CN102690209A - 阿戈美拉汀的混晶(形式-ⅷ)、其制备方法、应用和包含其的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了阿戈美拉汀混晶(形式-VIII)、其制备方法、应用和包含其的药物组合物,其中所述混晶主要含阿戈美拉汀VI晶型。该混晶晶型稳定且重现性好,通过稳定性实验发现在稳定性方面优于VI晶型。因此,本发明的形式-VIII在制剂方面具有优势。
Description
技术领域
本发明涉及阿戈美拉汀或N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺的一种混晶、其制备方法、应用和包含其的药物组合物。
背景技术
阿戈美拉汀(agomelatine),化学名为N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺,商品名Valdoxan,化学结构如下式(I):
它具有双重作用,不仅是褪黑激素能***受体的激动剂,还有拮抗5HT2C受体的作用,其性质使其在中枢神经***具备活性,尤其在严重抑郁症、季节性情感障碍、睡眠障碍、心血管疾病、消化***疾病、飞行时差引起的失眠和疲劳、食欲紊乱和肥胖症的治疗中具有活性。它是第一个褪黑激素类抗抑郁药,能有效治疗抑郁症,改善睡眠参数和不影响性功能。
阿戈美拉汀、其制备及其治疗用途在欧洲专利说明书EP0447285中已有报道。
鉴于该化合物的药学价值,获得纯度好、晶形稳定且重现性好的该化合物是重要的,使其在制剂方面具有优势,并且足够稳定可以长期存储,且对温度、光、湿度或氧气水平没有特定要求。
对于阿戈美拉汀已有多篇文献报道,例如在专利CN200510071611.6、CN200610108396.7、CN200610108394.8、CN200610108395.2、CN200910047329.2、CN200910245029.5等公开了阿戈美拉汀的多种晶形及其制备方法。
其中,CN200910047329.2专利公开的晶型VI通过醋酸和水重结晶所 得,在溶解度方面优于目前公开的大多数晶型,因此在制剂具有独特的价值,但晶型VI在极端恶劣条件下(高温60℃)放置10天,会发生少量晶型转变。为了寻找出稳定性更好的,而不降低溶解度的晶型或混晶,成为研究人员又一关注点。
令人欣喜的是,本发明人通过制备工艺的摸索,通过稳定性对比,发现了一种在恶劣条件下稳定性更优于晶型VI的一种混晶。该混晶不仅没降低晶型VI溶解度优良的特性,而且稳定性更好,制备方法重现好,制备的制剂在恶劣条件下的稳定性均良好,因此大大增加了其成药的可能性。
发明内容
本发明的目的是提供一种阿戈美拉汀的一种混晶(形式-VIII),并提供其制备方法,且该形式-VIII与VI晶型比较在高温条件下更加稳定,在制剂方面显示出有价值的特性。
本发明的阿戈美拉汀的混晶(形式-VIII)可用于治疗褪黑素能***疾病、睡眠障碍、紧张、焦虑症、季节性情感障碍、严重抑郁症、心血管疾病、消化***疾病、飞行时差引起的失眠或疲劳、精神***症、恐惧症、抑郁症。
本发明的另一目的是提供阿戈美拉汀的形式-VIII制备方法,该制备方法操作简单,重现性好。
本发明的又一目的是提供药物组合物,其包含本发明的阿戈美拉汀的混晶(形式-VIII)以及可药用辅料或赋形剂。
可配制所述药物组合物以用于各种施用途径,尤其是用于口服施用或注射。
可根据疾病的性质和严重性、施用途径以及患者的年龄及体重调节施用剂量。剂量在每天0.1mg至1g之间变化,可以一次或分多次施用。
本发明的阿戈美拉汀的形式-VIII以下列的X射线衍射图表征,并以晶面间距d、布拉格2θ角和相对强度(I%)来表示:
用X射线衍射测定本发明的结晶时,有时由于测定的仪器或测定的条件,对于所测得的峰而言稍有测定误差,具体来说,例如,2θ值的测定误差有时为约±0.2,即使使用非常精密的设备时,有时也会产生约±0.1的误差。因此,在确定每种结晶结构时,应该将此误差考虑在内。
本发明所述阿戈美拉汀的形式-VIII的XRD测试条件:
仪器型号:Bruker D8 ADVANCE X射线衍射仪
实验参数:
检测器:LynxEye检测器
光源:CuKα 40kV 40mA
单色器:Ni滤片
发散狭缝:1°
DivH.L.Slit:1.0mm
探测器:LynxEye探测器
扫描方式:θ-θ连续扫描
扫描范围:3°~45°
步长:0.02°
扫描速度:8.0°/min
扫描温度:室温
本发明所述阿戈美拉汀的形式-VIII的DSC吸热转变图谱的测试条件为:
仪器型号:NETZSCH DSC 204F1
实验条件:
坩埚类型:铝坩埚(针刺穿孔)
保护气:高纯氮,20ml/min
吹扫气:高纯氮,60ml/min
升温速度:10℃/min
温度范围:室温~140℃
本发明所述的DSC吸热转变以图谱中吸热主峰的onset值表征,onset值的范围在97-98℃,且吸热主峰的面积不低于90%,优选的比率为95-99%。
用DSC测定本发明的结晶时,有时由于测定的仪器或测定的条件,对于所测得的峰而言稍有测定误差,具体来说,例如,onset值的测定误差有时为约±1℃,即使使用非常精密的设备时,有时也会产生约±0.5℃的误差。因此,在确定每种结晶结构时,应该将此误差考虑在内。
在本发明中TGA测试条件为:
仪器型号NETZSCH TG 209F1
实验条件
坩埚类型:Al2O3
吹扫气:N220ml/min;保护气:N210ml/min
温度范围:室温~300℃
升温速率:10℃/min
本发明的形式-VIII的制备方法,该方法是将式II的阿戈美拉汀复合物(Agomelatine-HCl-H2O)溶于醋酸,然后向其中加入醋酸钠,通过向所得到的反应液中滴加水并在7-13℃进行搅拌,使结晶析出,然后将结晶与液相分离。
本发明所述的醋酸,其加入量无特殊要求,以能溶解原料为准,并可根据需求适当加热助溶。
式II的阿戈美拉汀复合物与醋酸钠的摩尔比优选为1∶1-1.5,特别优选1∶1-1.1。
本发明所述制备方法中,醋酸与水的体积份数比为1∶15-30。
本发明的阿戈美拉汀的形式-VIII的制备方法的一个优选的实施方案中,在所得到的反应液为12-18℃、特别是在约15℃时,通过向其中滴加水使结晶析出。
在另一个优选的实施方案中,通过向所得到的反应液中滴加水并在约10℃进行搅拌,例如搅拌1.5小时,使结晶析出。
在另一个优选的实施方案中,在加入醋酸钠后将反应液加热至40-80℃,任选地向其中加入适量的活性炭并进行搅拌、而后过滤;然后使该溶液自然冷却,通过向其中滴加水使结晶析出。
本发明所提供的阿戈美拉汀的形式-VIII,可与药学上的各种辅料或赋性 剂一起制得各种药物剂型。
本发明得到了一种阿戈美拉汀的形式-VIII,稳定性优于VI晶型,在制剂方面具有稳定性良好的优势。
根据中国专利申请CN 201010126254.X,上述式II阿戈美拉汀复合物可通过以下的制备方法来制备,该方法是将阿戈美拉汀与各种形式的HCl反应形成水合物。具体步骤为两种:先将阿戈美拉汀溶解于含水有机溶剂,然后通入HCl气体,再将结晶析出的固体洗涤、干燥;或者将阿戈美拉汀加入到含有HCl的溶剂中,再将结晶析出的固体洗涤、干燥。如果使用第一种方法通入HCl过多反而会造成收率降低,而第二种方法对于溶剂中HCl的量则容易控制,所以优选第二种方法。
其中,也可以将阿戈美拉汀加入到含水有机溶剂中,再滴加含HCl的溶剂,再将结晶析出的固体洗涤、干燥。
同样也可以将阿戈美拉汀加入到有机溶剂中,再滴加HCl水溶液,再将结晶析出的固体洗涤、干燥。
所引用或提及的参考文献的全部内容引入本申请作为参考。
附图说明
图1是本发明实施例1所得的形式-VIII的X射线衍射图谱;
图2是本发明实施例1所得的形式-VIII的DSC吸热转变图谱;
图3是本发明实施例2所得的形式-VIII的X射线衍射图谱;
图4是本发明实施例2所得的形式-VIII的DSC吸热转变图谱;
图5是本发明实施例3所得的形式-VIII的X射线衍射图谱;
图6是本发明实施例3所得的形式-VIII的DSC吸热转变图谱;
图7为本发明实施例5产物进行热重分析的TGA曲线图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明,但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
实施例1:
将式II阿戈美拉汀复合物(14g)溶于醋酸(55ml)溶液中,加入醋酸钠(4.5g);加热至60℃,加入活性炭(0.5g),搅拌2小时,过滤;当滤液达到15℃时,开始滴加水(1L),溶液逐渐变浑浊,同时在~10℃搅拌1.5小时;过滤,用水洗涤滤饼,45℃下真空干燥至恒重,得到白色固体9.6g;
(X射线衍射图谱见图1;DSC吸热转变图谱见图2)
实施例2:
将式II阿戈美拉汀复合物(140g)溶于醋酸(490ml)溶液中,加入醋酸钠(60g);加热至60℃,加入活性炭(1.4g),搅拌1小时,过滤;当滤液达到15℃时,开始滴加水(8.8L),溶液逐渐变浑浊,同时在~10℃搅拌1.5小时;过滤,用水洗涤滤饼,45℃下真空干燥至恒重,得到白色固体94g;
(X射线衍射图谱见图3;DSC吸热转变图谱见图4)
实施例3:
将式II阿戈美拉汀复合物(66g)溶于醋酸(230ml)溶液中,加入醋酸钠(21g);加热至60℃,加入活性炭(1.3g),搅拌1小时,过滤;当滤液达到到15℃时,开始滴加水(6.9L),溶液逐渐变浑浊,同时在~10℃搅拌1.5小时;过滤,用水洗涤滤饼,50℃下真空干燥至恒重,得到白色固体49g;
(X射线衍射图谱见图5;DSC吸热转变图谱见图6)
实施例4:
将阿戈美拉汀的晶型VI和形式-VIII(得自实施例2)分别放入40℃的恒温箱中,放置20天,通过高效液相色谱法对这些样品的稳定性进行研究。
1、样品纯度测定
色谱条件:用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以10mmol/L磷酸缓冲盐(用氢氧化钠调节pH至7.0)和乙腈体积比为2∶7的混合溶液作为流动相;柱温为40℃;检测波长为220nm。通过内标法测定纯度。
用流动相分别将晶型VI和形式-VIII配置成1mg/mL的溶液,各取10μL注入液相色谱仪,记录色谱图。
2、样品含量测定
测定方法参考样品纯度测定的方法,用外标法进行测定,结果见表一:
表一
3、水溶性测定
测定方法采用HPLC方法,用外标法进行测定。结果如下表二:
表二
样品名称 | 晶型VI | 形式-VIII |
溶解度(mg/ml) | 0.336 | 0.335 |
4、晶型稳定性测定
测定方法采用药典中稳定性考核方法:
1)影响因素实验(敞口10天):高温(60℃),光照(4500lx),高湿(92.5%RH,25℃)
2)加速实验(密闭6个月):温度为30℃,湿度为65%RH
3)长期实验(密闭6个月):温度为25℃,湿度为60%RH
表三
根据测试结果看到,本发明的阿戈美拉汀的形式-VIII在高温条件下的在稳定性优于晶型VI,并且溶解度上也与晶型VI相当;制备方法的重现性好,在制剂方面显示出有价值的特性。
5、药物组合物的制备及稳定性研究
按照药典稳定性考核研究方法,经过影响因素实验(敞口10天):高温(60℃),光照(4500lx),高湿(92.5%RH,25℃);加速实验(密闭6个月):温度为30℃,湿度为65%RH;长期实验(密闭6个月):温度为25℃,湿度为60%RH,考核结果均稳定,原料药与胶囊的稳定性考核结果显示形式-VIII具有优良的成药前景。
实施例5:式II阿戈美拉汀复合物
将10g阿戈美拉汀加入到100ml乙酸乙酯溶液中,10℃条件下逐滴加入HCl(36%)水溶液4.6g,搅拌1个小时;过滤,固体用乙酸乙酯10ml洗涤两次,40℃下干燥得到式II的白色固体10.2g;纯度:99.8%,收率:88.7%。
Cl元素分析:
理论计算值:Cl含量为11.91wt%
实测值:Cl含量为11.86wt%
式II阿戈美拉汀复合物结晶水含量测定:
根据计算得C15H17NO2·HCl·H2O中结晶水的理论含量为6.06wt%。
5.1费休氏法(《中国药典》2010版附录VIII M)
取实施例5产物按照所述费休氏法测试,实测结晶水含量:6.15wt%
5.2热重分析(《中国药典》2010版附录VIII Q)
取实施例5产物按照所述热分析法测试,测得结晶水损失量6.67wt%,即原产物中含有结晶水6.67wt%。TGA曲线请参见图7。
Claims (10)
2.如权利要求1所述的阿戈美拉汀的混晶,其特征在于:在其DSC吸热转变图谱中,onset值的范围在97-98℃,且主峰面积比率不低于90%;优选的比率为95-99%。
4.如权利要求3所述的制备方法,其中,式II阿戈美拉汀复合物与醋酸钠的摩尔比为1∶1-1.5,特别是1∶1-1.1。
5.如权利要求3或4所述的制备方法,其中,醋酸与水的体积份数比为1∶15-30。
6.如权利要求3-5中任意一项所述的制备方法,其中,在所得到的反应液为12-18℃、特别是15℃时,通过向其中滴加水使结晶析出。
7.如权利要求3-6中任意一项所述的制备方法,其中,通过向所得到的反应液中滴加水并在10℃进行搅拌,使结晶析出。
8.如权利要求3-7中任意一项所述的制备方法,其中,在加入醋酸钠后将反应液加热至40-80℃;然后使该溶液自然冷却,通过向其中滴加水使结晶析出。
9.药物组合物,其包含如权利要求1或2所述的阿戈美拉汀的混晶以及可药用辅料或赋形剂。
10.如权利要求1或2所述的阿戈美拉汀的混晶在制备药物中的应用,所述药物用于治疗褪黑素能***疾病、睡眠障碍、紧张、焦虑症、季节性情感障碍、严重抑郁症、心血管疾病、消化***疾病、飞行时差引起的失眠或疲劳、精神***症、恐惧症、抑郁症。
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EP12761142.4A EP2690088B1 (en) | 2011-03-23 | 2012-03-22 | Mixed crystal agomelatine (form-viii), preparation method and use thereof and pharmaceutical composition containing same |
PL12761142T PL2690088T3 (pl) | 2011-03-23 | 2012-03-22 | Mieszana krystaliczna agomelatyna (postać - viii), sposób wytwarzania i jej zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna ją zawierająca |
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104529804A (zh) * | 2014-12-11 | 2015-04-22 | 连云港金康医药科技有限公司 | 阿戈美拉汀的新晶型 |
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---|---|---|---|---|
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Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5225442A (en) * | 1990-02-27 | 1993-07-06 | Adir Et Compagnie | Compounds having a naphthalene structure |
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WO2011006387A1 (zh) * | 2009-07-11 | 2011-01-20 | 浙江华海药业股份有限公司 | 阿戈美拉汀的制备方法、阿戈美拉汀晶形及其制备方法 |
CN101723844A (zh) * | 2009-11-21 | 2010-06-09 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种阿戈美拉汀晶形b、它的制备方法和包含它的药物组合物 |
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Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5225442A (en) * | 1990-02-27 | 1993-07-06 | Adir Et Compagnie | Compounds having a naphthalene structure |
CN101955440A (zh) * | 2009-07-17 | 2011-01-26 | 北京德众万全药物技术开发有限公司 | 一种阿戈美拉汀新晶型及其制备方法 |
CN101792400A (zh) * | 2010-03-16 | 2010-08-04 | 华东师范大学 | 一种阿戈美拉汀的合成方法 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
BERNARD TINANT ET AL.: "N-[2-(7-Methoxy-l-naphthyl)ethyl]-acetamide, a Potent Melatonin Analog", 《ACTA CRYSTALLOGRAPHICA SECTION C》 * |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105473547A (zh) * | 2013-07-29 | 2016-04-06 | 法国施维雅药厂 | 阿戈美拉汀和磺酸的新复合物、其制备方法和包含其的药物组合物 |
CN105473547B (zh) * | 2013-07-29 | 2019-10-15 | 法国施维雅药厂 | 阿戈美拉汀和磺酸的新复合物、其制备方法和包含其的药物组合物 |
CN104529804A (zh) * | 2014-12-11 | 2015-04-22 | 连云港金康医药科技有限公司 | 阿戈美拉汀的新晶型 |
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