ES2959460T3 - Forma sólida de agomelatina - Google Patents
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Abstract
La presente invención proporciona un cocristal de agomelatina con ácido pirúvico, métodos para su preparación y composiciones farmacéuticas que lo contienen. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Forma sólida de agomelatina
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una nueva forma sólida de N-[2-(7-metoxinaftalen-1-il)etil]acetamida de fórmula (I)
con ácido pirúvico de fórmula (II)
procesos para su preparación y composiciones farmacéuticas que la contienen.
Antecedentes de la invención
El compuesto farmacológico N-[2-(7-metoxinaftalen-1-il)etil]acetamida, también conocido por su denominación común internacional (DCI) agomelatina, es un agonista de los receptores de melatonina MT<1>y MT<2>y un antagonista del receptor de serotonina.<5>-HT<2>C. Se comercializa con los nombres comerciales Valdoxan, Thymanax® y Melitor® para el tratamiento de la depresión mayor en pacientes adultos.
La agomelatina, su preparación y su uso se han divulgado en el documento EP 0447285.
Aunque la agomelatina es fácilmente soluble (> 100 mg/ml) en diversos disolventes orgánicos (por ejemplo, etanol, metanol, cloruro de metileno), es prácticamente insoluble en agua purificada (< 0,1 mg/ml). Por lo tanto, sería ventajosa una forma sólida de agomelatina con propiedades de disolución mejoradas en un entorno fisiológico (es decir, acuoso) para su uso en una formulación farmacéutica de liberación inmediata.
La propiedad de algunos compuestos sólidos, como la agomelatina, de presentarse en diferentes formas cristalinas se llama polimorfismo. Una molécula particular puede dar lugar a una variedad de polimorfos con estructuras cristalinas distintas que dan como resultado propiedades físicas y fisicoquímicas distintas. Algunas de estas diferencias en las propiedades físicas se han usado ampliamente para distinguir formas polimórficas mediante la evaluación de comportamientos térmicos (medidos, por ejemplo, mediante análisis termogravimétrico (TGA) o calorimetría diferencial de barrido (DSC)), patrones de difracción de rayos X en polvo (PXRD), absorción de infrarrojos, huellas dactilares Raman y espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) de estado sólido. Otros, como diferentes higroscopicidades, solubilidades y propiedades mecánicas (por ejemplo, fluidez) pueden afectar a la estabilidad, biodisponibilidad y procesabilidad de un compuesto farmacéutico activo y, por tanto, dan motivos para buscar polimorfos aún desconocidos.
Se han descrito numerosas formas amorfas y cristalinas de agomelatina (por ejemplo, documentos WO 2007/015002, WO 2007/015003, WO 2007/015004, WO 2009/095555, WO 2010/102554, WO 2011/006387, WO 2012/093402, WO 2012/126385, WO 2012/126386, WO 2012/130837, CN 101955440, CN 102001959, CN 102030673). Sin embargo, la forma II, como se divulga en el documento WO 2005/077887, parece ser la forma termodinámicamente más estable. Todas las demás formas cristalinas de agomelatina descritas en las publicaciones mencionadas anteriormente revelan una disposición más o menos pronunciada a convertirse en la forma II y, por tanto, se descubrió que no eran reproducibles o físicamente inestables durante el almacenamiento. La inestabilidad física también se aplica a la forma I, que es la forma cristalina que resulta de la preparación de agomelatina descrita en el documento EP 0447285 (Tinant et al, Acta Cryst 1994, C50(6), 907-10).
Se han realizado varios intentos de establecer formas sólidas estables de agomelatina combinándola con uno o más compuestos adicionales en complejos moleculares. El documento WO 2012/146371, por ejemplo, describe cocristales de agomelatina con ácido cítrico, ácido maleico y ácido bencenosulfónico. El documento WO 2012/046253 describe cocristales de agomelatina con ácido oxálico. El documento WO 2012/168665 describe cocristales de agomelatina con ácido parahidroxibenzoico, ácido cítrico, ácido oxálico, ácido gálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido glutárico, ácido glicólico y ácido cetoglutárico. Zheng et al., Cryst Growth Des 2011, 11(2), 466-71, describen cocristales de agomelatina con ácido acético y etilenglicol. Yan et al., Cryst Growth Des 2012, 12(5), 2226-31, describen cocristales de agomelatina con urea, ácido glicólico, isonicotinamida y 4-hidroxibenzoato de metilo.
Aun así, sigue habiendo una demanda de cocristales adicionales de agomelatina de pureza suficiente y estabilidad física y química superior que puedan usarse para la preparación de composiciones farmacéuticas.
Los cocristales se definen generalmente como estructuras cristalinas homogéneas que comprenden dos o más componentes que pueden ser átomos o moléculas en una relación estequiométrica definida. Al contrario que las sales, donde la disposición en la red cristalina se basa en el apareamiento iónico, los componentes de una estructura cocristalina interactúan mediante interacciones intermoleculares débiles no iónicas y también no covalentes, tales como enlaces de hidrógeno, fuerzas de Van der Waals e interacciones%.El término "cocristal", tal como se usa en esta solicitud, incluye solvatos, donde no todos los componentes de un cocristal existen como sólidos individuales en condiciones ambientales, e hidratos, donde el agua se encuentra entre los componentes de un cocristal. Es decir, los solvatos e hidratos se consideran como subgrupos del concepto general de cocristales.Resumen de la invención
En un primer aspecto, esta invención proporciona un cocristal de ácido pirúvico y agomelatina. La forma cristalina de este novedoso cocristal se puede caracterizar por un patrón de PXRD que tiene picos a 8,27°, 13,46°, 16,58°, 17,99° y un doble pico a 24,23°/24,43° 20 ± 0,2° 20. La forma cristalina de los cocristales de agomelatina y ácido pirúvico se puede caracterizar además por un patrón de PXRD que tiene uno o más picos adicionales seleccionados entre los picos a 14,72°/14,86°, 20,99°, 22,65° y 31,8° 20 ± 0,2° 20. Además, la forma cristalina de los cocristales de agomelatina y ácido pirúvico se puede caracterizar por un patrón de PXRD sustancialmente como se representa en la figura 1.
Como alternativa, la forma cristalina de los cocristales de agomelatina y ácido pirúvico se puede caracterizar por un perfil de DSC que tiene un pico endotérmico a 82,8 °C ± 1,5 °C con un inicio a 80,1 °C ± 1,5 °C. Además, la forma cristalina de los cocristales de agomelatina y ácido pirúvico se puede caracterizar mediante un perfil de DSC sustancialmente como se representa en la figura 2.
En otro aspecto, esta solicitud divulga métodos para la preparación de los novedosos cocristales de agomelatina y ácido pirúvico, ya sea disolviendo agomelatina directamente en ácido pirúvico o añadiendo ácido pirúvico a una solución de agomelatina en un disolvente orgánico polar, seguido de la adición de un antidisolvente adecuado y aislamiento de los cocristales de agomelatina y ácido pirúvico precipitados.
En un aspecto adicional, esta invención proporciona una composición farmacéutica que comprende cocristales de agomelatina y ácido pirúvico y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, y un proceso para la preparación de la composición farmacéutica combinando los cocristales de agomelatina y ácido pirúvico y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Breve descripción de los dibujos
Lafigura 1muestra un patrón de PXRD de cocristales de agomelatina y ácido pirúvico obtenidos de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1.
Lafigura 2muestra un perfil de DSC de cocristales de agomelatina y ácido pirúvico obtenidos de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1.
Lafigura 3muestra un diagrama de los valores promedio de la tabla 1. Muestra la disolución cinética en medio acuoso del cocristal de agomelatina y ácido pirúvico en comparación con la forma I de agomelatina.
Lafigura 4muestra la estructura del cocristal de agomelatina y ácido pirúvico con etiquetas y elipsoides con una probabilidad del 50 %.
Descripción detallada de la invención
Un primer aspecto de la invención se refiere a una nueva forma sólida de agomelatina de fórmula (I)
con ácido pirúvico de fórmula (II)
En particular, esta invención se refiere a cocristales sustancialmente puros de agomelatina y ácido pirúvico. Estos cocristales son estructuras cristalinas homogéneas de agomelatina y ácido pirúvico en una relación estequiométrica definida. Esta relación estequiométrica es 1:1.
La forma cristalina de los cocristales de agomelatina y ácido pirúvico se puede caracterizar por un patrón de PXRD que tiene picos a 8,27°, 13,46°, 16,58°, 17,99° y un pico doble a 24,23°/24,43° 20 ± 0,2° 20. La forma cristalina de los cocristales de agomelatina y ácido pirúvico se puede caracterizar además por un patrón de PXRD que tiene uno o más picos adicionales seleccionados entre los picos a 14,72/14,86°, 20,99°, 22,65° y 31,8° 20 ± 0,2° 20. Además, la forma cristalina de los cocristales de agomelatina y ácido pirúvico se puede caracterizar por un patrón de PXRD sustancialmente como se representa en la figura 1. El experto en la materia entenderá que dichas representaciones gráficas generalmente están influenciadas por factores tales como variaciones en la preparación y pureza de la muestra y variaciones en la respuesta del instrumento, que pueden dar como resultado pequeñas variaciones de las intensidades de los picos y las posiciones de los picos. Sin embargo, el experto en la materia sería capaz de evaluar fácilmente si dos conjuntos de datos están identificando la misma forma cristalina o dos formas diferentes comparando los datos gráficos divulgados en el presente documento con los datos gráficos generados para una muestra de comparación. Por lo tanto, la expresión "sustancialmente como se representa en la figura 1" incluye formas cristalinas caracterizadas por datos gráficos con pequeñas variaciones bien conocidas por el experto en la materia.
Como alternativa, la forma cristalina de los cocristales de agomelatina y ácido pirúvico se puede caracterizar por un perfil de DSC que tiene un pico endotérmico a 82,8 °C ± 1,5 °C con un inicio a 80,1 °C ± 1,5 °C. Además, la forma cristalina de los cocristales de agomelatina y ácido pirúvico se puede caracterizar mediante un perfil de DSC sustancialmente como se representa en la figura 2. El experto en la materia entenderá que dichas representaciones gráficas generalmente están influenciadas por factores tales como variaciones en la preparación y pureza de la muestra y variaciones en la respuesta del instrumento, que pueden dar como resultado pequeñas variaciones de las intensidades de los picos y las posiciones de los picos. Sin embargo, el experto en la materia sería capaz de evaluar fácilmente si dos conjuntos de datos identifican la misma forma cristalina o dos formas diferentes comparando los datos gráficos divulgados en el presente documento con los datos gráficos generados para una muestra de comparación. Por lo tanto, la expresión "sustancialmente como se representa en la figura 2" incluye formas cristalinas caracterizadas por datos gráficos con pequeñas variaciones bien conocidas por el experto en la materia. Como alternativa, la forma cristalina de los cocristales de agomelatina y ácido pirúvico se puede caracterizar mediante una estructura monocristalina de rayos X de un sistema monoclínico en el grupo espacial I2/a con aproximadamente los siguientes parámetros celulares a 293 K: a = 15,102(09) Á, b = 15,698(26) Á, c = 15,120(15) Á, p = 105,34(5)°, V = 3456,(83) Á3.
Los cocristales de agomelatina y ácido pirúvico se pueden preparar disolviendo agomelatina en ácido pirúvico, añadiendo agua antidisolvente y aislando los cocristales de agomelatina y ácido pirúvico precipitados. Como alternativa, los cocristales de agomelatina y ácido pirúvico se pueden preparar añadiendo ácido pirúvico a una solución de agomelatina en un disolvente orgánico polar, acetato de etilo, añadiendo un antidisolvente, que es un disolvente orgánico no polar, o un hidrocarburo líquido, o heptano, y aislando los cocristales de agomelatina y ácido pirúvico precipitados.
Los cocristales de agomelatina y ácido pirúvico de acuerdo con la presente invención muestran una estabilidad y solubilidad superiores. Por lo tanto, los cocristales de agomelatina y ácido pirúvico son especialmente adecuados para su uso en la tecnología farmacéutica. Por consiguiente, esta invención abarca además una composición farmacéutica que comprende cocristales de agomelatina y ácido pirúvico, como se describió anteriormente, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, y un proceso para la preparación de la composición farmacéutica combinando los cocristales de agomelatina de ácido pirúvico, como se describió anteriormente, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Los cocristales de agomelatina y ácido pirúvico y la composición farmacéutica que los contiene pueden usarse como medicamento, por ejemplo para el tratamiento de la depresión.
Ejemplos
Difractometría de rayos X en polvo
Las mediciones se realizaron en un difractómetro X'Pert PRO PANalytical equipado con un tubo de rayos X PW3373/00 Cu LFF DK184511 y un detector X'Celerator RTMS (Real Time Multiple Strip) en las siguientes condiciones:
Tipo de medición: Escaneo único
Modo de muestra: Reflexión
Escaneo
Eje de escaneo: Gonio
Intervalo de escaneo: 3,0010 -39,9997° 20
Tamaño de etapa: 0,0167° 20
Tiempo de recuento: 12,7 s/etapa
N.° de puntos: 2214
Modo de escaneo: Continuo
Longitud de onda usada
Voltaje: 40 kV
Corriente: 40 mA
Tipo de longitud de onda prevista: CuKa1
Ka-i: 1,540598 A
Koa: 1,544426 A
Relación de intensidad Koa/Kon: 0,50
Ka: 1,541874 A
KP: 1,392250 A
Trayectoria del haz incidente
Radio: 240,0 mm
Análisis por DSC
El análisis por DSC se realizó con un Netzsch DSC 200 F3 Maia®. Se pesó una muestra de 2,38 mg de cocristales de agomelatina y ácido pirúvico de acuerdo con el ejemplo 1 en un crisol de alúmina cerrado y se calentó a 10 °C/min de 30 a 350 °C.
El cocristal de agomelatina y ácido pirúvico de acuerdo con la presente invención se caracteriza por un punto de fusión correspondiente a un pico endotérmico agudo a aproximadamente 83 °C con un inicio a aproximadamente 80 °C.
Ejemplo 1: Preparación de cocristales de agomelatina y ácido pirúvico
Se cargó 1 g (4,11 mmol) de agomelatina en un matraz de fondo redondo de 50 ml, equipado con una barra de agitación magnética. Se transfirieron 5 ml de ácido pirúvico al matraz de reacción y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta la disolución total del material de partida (aprox. 5 minutos). A la solución transparente obtenida se le añadieron 20 ml de H<2>O. Inmediatamente se observó la formación de un sólido ligeramente gris y se mantuvo la agitación durante 48 horas para obtener un polvo más fino. Después de eso, el precipitado se recuperó al vacío, se lavó tres veces con 10 ml de H<2>O y se secó a 40 °C durante 72 horas.
Se recuperaron 1,25 g de sólido blanquecino (Y = 91,9 %, pureza (HPLC) > 99,8 %).
Ejemplo 2: Preparación de cocristales de agomelatina y ácido pirúvico con acetato de etilo
Se disolvió 1 g (4,11 mmol) de agomelatina en 10 ml de acetato de etilo a 50 °C. A la solución se le añadieron aproximadamente 5 eq. de ácido pirúvico y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. A la solución transparente obtenida se le añadieron 60 ml de heptano con agitación. La suspensión resultante se agitó adicionalmente durante 24 horas a temperatura ambiente y el precipitado blanquecino se recuperó al vacío, se lavó con heptano (35 ml) y se secó a 35 °C al vacío durante 18 horas.
Se recuperaron 1,26 g de sólido blanquecino (Y = 92,6 %, pureza (HPLC) > 99,7 %).
Ejemplo 3: Pruebas de estabilidad
El cocristal de agomelatina y ácido pirúvico de acuerdo con el ejemplo 1 se sometió a pruebas de estabilidad durante siete días a 25 °C, 60 % de HR y 40 °C, 75 % de HR, respectivamente. Las muestras mostraron una excelente estabilidad química según lo determinado por HPLC.
Ejemplo 4: Pruebas de disolución cinética
Las pruebas se realizaron por duplicado en comprimidos de 13 mm que contenían 200 mg de agomelatina (forma I) o cocristal de agomelatina y ácido pirúvico, que se prepararon en una prensa hidráulica digital con una fuerza de aproximadamente 8 toneladas métricas. Los comprimidos se colocaron en 100 ml de solución salina en un aparato con paletas a 100 rpm y 37 °C ± 0,5 °C. Se extrajo una muestra de 3 ml de cada recipiente en puntos de tiempo fijos, se filtró a través de un filtro de 0,45 |im (descartando el primer ml), se analizó mediante HPLC y se comparó con una curva de calibración estándar de referencia previamente preparada. Inmediatamente después de cada muestreo, las soluciones de los recipientes se rellenaron con 3 ml de solución salina. La tabla 1 a continuación y la figura 3 muestran la solubilidad superior en medio acuoso del cocristal de agomelatina y ácido pirúvico en comparación con la forma I de agomelatina.
Tabla 1:
Claims (14)
1. Cocristal de agomelatina y ácido pirúvico, en donde la relación estequiométrica es 1:1.
2. El cocristal de agomelatina y ácido pirúvico de acuerdo con la reivindicación 1,caracterizado poruna estructura monocristalina de rayos X de un sistema monoclínico en el grupo espacial I2/a con aproximadamente los siguientes parámetros celulares a 293 K: a = 15,102(09) A, b = 15,698(26) A, c = 15,120(15) A, p = 105,34(5)°, V = 3456,(83) A3.
3. El cocristal de agomelatina y ácido pirúvico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2,caracterizado porun patrón de difracción de rayos X en polvo (PXRD) que tiene un pico a 24,4° 20 ± 0,2° 20.
4. El cocristal de agomelatina y ácido pirúvico de acuerdo con la reivindicación 3,caracterizado porun patrón de PXRD que tiene uno o más picos adicionales seleccionados entre los picos a 8,3°, 13,5° y 18° 20 ± 0,2° 20.
5. El cocristal de agomelatina y ácido pirúvico de acuerdo con la reivindicación 4,caracterizado porun patrón de PXRD que tiene uno o más picos adicionales seleccionados entre los picos a 14,9°, 16,6°, 21°, 22,7° y 31,8° 20 ± 0,2° 20.
6. El cocristal de agomelatina y ácido pirúvico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2,caracterizado porun patrón de PXR<d>sustancialmente como se representa en la figura 1.
7. El cocristal de agomelatina y ácido pirúvico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores,caracterizado porun perfil de calorimetría diferencial de barrido (DSC) que tiene un pico endotérmico a 82,8 °C ± 1,5 °C con un inicio a 80,1 °C ± 1,5 °C.
8. El cocristal de agomelatina y ácido pirúvico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6,caracterizado porun perfil de DSC sustancialmente como se representa en la figura 2.
9. Un proceso para la preparación del cocristal de agomelatina y ácido pirúvico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende las etapas de
a) disolver agomelatina en ácido pirúvico;
b) añadir un antidisolvente, en donde el antidisolvente es agua; y
c) aislar el cocristal de agomelatina y ácido pirúvico precipitado.
10. Un proceso para la preparación del cocristal de agomelatina y ácido pirúvico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que comprende las etapas de
a) proporcionar una solución de agomelatina en un disolvente orgánico polar, en donde el disolvente orgánico polar es acetato de etilo;
b) añadir ácido pirúvico a la solución obtenida en la etapa a);
c) añadir un antidisolvente, en donde el antidisolvente es un disolvente orgánico no polar, o un hidrocarburo líquido, o heptano; y
d) aislar el cocristal de agomelatina y ácido pirúvico precipitado.
11. Una composición farmacéutica que comprende el cocristal de agomelatina y ácido pirúvico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
12. Un proceso para la preparación de una composición farmacéutica que comprende combinar el cocristal de agomelatina y ácido pirúvico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
13. El cocristal de agomelatina y ácido pirúvico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o la composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11 para su uso como medicamento.
14. El cocristal de agomelatina y ácido pirúvico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o la composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11 para su uso en el tratamiento de la depresión.
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