KR101406736B1 - 아고멜라틴 히드로브로마이드 히드레이트 및 이의 제법 - Google Patents

아고멜라틴 히드로브로마이드 히드레이트 및 이의 제법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 X가 Br인 하기 화학식 (I)의 아고멜라틴 히드로브로마이드 히드레이트, 이의 제조 방법 및 용도 뿐만 아니라 이를 함유하는 약학적 조성물을 제공한다:
Figure 112012083636777-pct00008

본 발명의 방법에 의해 수득되는 아고멜라틴 히드로브로마이드 히드레이트의 용해도는 아고멜라틴의 용해도보다 유의하게 높다. 따라서, 이는 약학적 제형을 제조하는데 더욱 적합하다. 또한, 상기 생성물은 보다 높은 안정성 및 순도를 갖는다. 높은 순도의 본 발명의 생성물은 복잡한 단계를 갖는 방법이 아닌 간단한 방법을 통해 수득될 수 있다.

Description

아고멜라틴 히드로브로마이드 히드레이트 및 이의 제법{AGOMELATINE HYDROBROMIDE HYDRATE AND PREPARATION THEREOF}
기술 분야
본 발명은 아고멜라틴 히드로브로마이드 히드레이트 및 이의 제법 및 용도, 및 이를 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
기술 배경
아고멜라틴, 또는 N-[2-(7-메톡시-1-나프틸)에틸]-아세트아미드는 하기 화학식 II의 구조를 갖는다. 이는 멜라토닌 효능제 및 5HT2C 수용체의 길항제로서 프랑스 회사 세르비에르(Servier)에 의해 발독산(Valdoxan)의 상품명으로 시판된다. 이는 수면 및 성기능을 개선시키는 우울증에 대해 지정된 첫번째 멜라토닌 유형 항우울제이다.
Figure 112012083636777-pct00001
이의 약학적 가치를 고려하여, 보다 나은 순도, 용해도 및 재현성을 갖는 화합물 또는 이의 착물을 생성시키는 것이 중요하다.
발명의 개요
본 발명의 목적은 우수한 용해도, 안정성 및 순도를 특징으로 하여, 아고멜라틴을 함유하는 약학적 제형의 제조에서 사용하기에 유리하게 만드는 아고멜라틴 히드로브로마이드 히드레이트를 제공하는 것이다.
본 발명자들이 아고멜라틴 생성물을 정제하려고 시도하는 경우에, 본 발명자들은 놀랍게도 아고멜라틴이 브롬화수소산(HBr)과 혼합되는 경우 물리적 및 화학적으로 안정적인 아고멜라틴 히드로브로마이드 히드레이트를 형성할 수 있는 것을 발견하였다. 상기 아고멜라틴 히드로브로마이드 히드레이트는 약학적 제형의 제조에 적합하다. 다른 통상적인 무기산(예를 들어, 황산, 인산, 과염소산) 또는 유기산(예를 들어, 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 푸마르산)이 사용되는 경우, 불안정한 물리적 및 화학적 특성을 갖는 수화물 또는 수화물들을 생성하여 수득하는 것이 용이하지 않았다.
본 발명은 X가 Br인 하기 화학식 I의 하기 구조를 갖는 아고멜라틴 히드로브로마이드 히드레이트를 제공한다:
Figure 112012083636777-pct00002
본 발명은 상기 아고멜라틴 히드로브로마이드 히드레이트의 제조를 위한 방법을 추가로 제공하며, 상기 아고멜라틴은 임의의 형태의 HBr과 반응되어 아고멜라틴 히드로브로마이드 히드레이트가 생성된다. 다음과 같은 두 방법이 존재할 수 있다. 아고멜라틴은 HBr 가스가 거품을 발생시키기 전에 수성 유기 용매에 용해될 수 있고, 침전된 결정이 헹구어지고 건조되거나; 아고멜라틴은 HBr을 함유하는 용매에 첨가될 수 있고, 이후 침전된 결정이 헹구어지고 건조된다. 반복된 실험으로부터의 결과는 첫번째 방법에서 HBr의 공급과잉이 단지 낮은 수율을 발생시키는 반면, 두번째 방법에서 용매 중의 HBr의 양을 조절하는 것이 용이한 것을 나타낸다. 따라서, 두번째 방법이 바람직하다.
특히, HBr을 함유하는 용매가 적가되기 전에 아고멜라틴은 또한 수성 유기 용매에 첨가될 수 있고, 침전된 결정이 헹구어지고 건조된다.
대안적으로, HBr 수용액이 적가되기 전에 아고멜라틴은 유기 용매에 용해되고, 침전된 결정이 헹구어지고 건조된다.
본 발명에서의 반응 온도는 용매의 비등점보다 낮은 한 당 분야에서의 상기 반응을 위한 통상적인 온도일 수 있다. 수율을 증가시키기 위해, 실온 또는 이보다 낮은 온도가 바람직하고, 실온 아래의 온도가 더욱 바람직하고, 0-20℃가 가장 바람직하다.
상기 아고멜라틴 히드로브로마이드 히드레이트를 위한 상기 언급된 제조 방법에서, 유기 용매는 시작 물질 아고멜라틴 및 HBr을 용해시킬 수 있고, 상기 아고멜라틴 히드로브로마이드 히드레이트가 침전되는 것을 가능케 하는 한 특별히 제한되지 않는다. 사용될 수 있는 적합한 용매는 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 아세톤, 아세토니트릴 등을 포함하며, 에틸 아세테이트가 바람직하다. 보다 높은 극성을 갖는 유기 용매, 예를 들어, 알콜(에탄올 및 메탄올 등), DMF, DMSO는 덜 바람직하다.
본 발명은 본 발명자들이 매우 많은 통상적인 산 중에서, 아고멜라틴이 HBr과 반응하여 안정적인 아고멜라틴 히드로브로마이드 히드레이트를 형성할 수 있고, 이의 물리적 특성, 예를 들어, 안정성, 용해도 및 흡습성이 아고멜라틴과 임의의 다른 통상적인 산의 생성물보다 다은 것을 발견했다는 점에서 유리하다. 상기 방법은 또한 다른 산이 사용되는 경우보다 덜 복잡하다.
본 발명의 방법에 따라 생성된 아고멜라틴 히드로브로마이드 히드레이트는 아고멜라틴 그 자체보다 유의하게 증가된 용해도를 가지며, 이에 따라 약학적 제형을 제조하는데 더욱 적합하다. 생성물은 보다 높은 안정성, 순도 및 용해도를 갖는다. 또한, 보다 높은 순도를 갖는 생성물은 임의의 복잡한 단계가 없는 간단한 방법을 통해 수득될 수 있다.
아고멜라틴 히드로브로마이드 히드레이트의 약리학적 시험은 멜라토닌 작용계(melatoninergic system) 장애, 수면장애, 스트레스, 불안, 계절성 정동장애, 주요우울증, 심장혈관 질병, 소화계 질병, 시차로 인한 불면증 및 피로, 정신분열병, 공포증 또는 우울증 장애의 치료에 사용될 수 있는 것을 나타내었다.
본 발명은 약학적으로 허용되는 애쥬번트 또는 부형제와 결합된 본 발명의 아고멜라틴 히드로브로마이드 히드레이트를 포함하는 약학적 조성물을 추가로 제공한다.
약학적 조성물은 다양한 경로의 투여, 특히 경구 투여 또는 주사용으로 제형화될 수 있다.
유용한 투여량은 치료되는 질병의 특성 및 중증도, 투여 방식, 및 환자의 연령 및 체중에 따라 조정될 수 있다. 일일 투여량은 0.1 mg 내지 1 g으로 다양하며, 단일 용량 또는 여럿으로 나누어진 용량으로 투여될 수 있다.
도면의 간단한 설명
본 발명의 대표적 예는 본 발명의 목적, 특징, 및 장점을 보다 잘 전하기 위해 도면과 함께 예시된다.
도 1은 본 발명에서의 실시예 1의 생성물의 TGA 써모그램(thermogram)을 도시한다.
도 2는 본 발명의 아고멜라틴 히드로브로마이드 히드레이트의 단일-결정 3-D 구조의 투영도이다.
도 3은 본 발명의 아고멜라틴 히드로브로마이드 히드레이트의 단위 셀(cell) 패킹의 투영도를 도시한다.
실시예
실시예 1
1 g의 아고멜라틴을 교반과 함께 10 ml의 EtOAc에 용해시키고, 10℃에서 HBr 수용액(0.92g, 40%)을 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 여과시키고, 고체를 1 ml의 EtOAc로 2회 헹구고, 40℃에서 건조시켜 1.1 g의 백색 고체(순도: 99.6%; 수율: 78.2%)를 생성시켰다.
분석 결과: (C15H17N02·HBr·H2O):
계산치: Br% (23.35 wt%)
실측치: Br% (23.27 wt%)
Mp: 88-90℃
실시예 2
10 g의 아고멜라틴을 교반과 함께 100 ml의 EtOAc에 용해시키고, 저온에서 HBr 수용액(8.32g, 40%)을 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 여과시키고, 고체를 10 ml의 EtOAc로 2회 헹구고, 40℃에서 건조시켜 11.2 g의 백색 고체(순도: 99.7%; 수율: 84%)를 생성시켰다.
분석 결과: (C15H17N02·HBr·H2O)
계산치: Br% (23.35%)
실측치: Br% (23.19%)
Mp: 87-89℃
실시예 3
1 g의 아고멜라틴을 교반과 함께 10 ml의 EtOAc에 용해시키고, 농축된 H2SO4를 실온에서 적가하였다. 전체 과정 동안 고체가 침전되지 않았다.
실시예 4
1 g의 아고멜라틴을 교반과 함께 10 ml의 EtOAc에 용해시키고, 농축된 H2SO4를 -10℃에서 적가하였다. 전체 과정 동안 고체가 침전되지 않았다.
실시예 5
1 g의 아고멜라틴을 교반과 함께 10 ml의 EtOAc에 용해시키고, 빙초산을 -10℃에서 적가하였다. 전체 과정 동안 고체가 침전되지 않았다.
실시예 6
1 g의 아고멜라틴을 교반과 함께 10 ml의 EtOAc에 용해시키고, 푸마르산을 -10℃에서 적가하였다. 전체 과정 동안 고체가 침전되지 않았다.
실시예 7
100 g의 아고멜라틴을 교반과 함께 800 ml의 EtOAc에 용해시키고, 실온보다 낮은 온도에서 HBr 수용액(84 g, 40%)을 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 여과시키고, 고체를 100 ml의 EtOAc로 2회 헹구고, 40℃에서 건조시켜 120 g의 백색 고체(순도: 99.9%; 수율: 85.3%)를 생성시켰다.
분석 결과: (C15H17N02·HBr·H2O)
계산치: Br% (23.35%)
실측치: Br% (23.21%)
Mp: 88-90℃
상기 실시예에 사용된 아고멜라틴은 시판되거나, 당 분야에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
실시예 8: 약학적 조성물
Figure 112012083636777-pct00003
검출 방법 및 결과
1. 샘플의 순도
크로마토그래피 조건: C18 컬럼; 이동상: 10 mmol/L 포스페이트 완충액(NaOH로 pH 7.0으로 조정됨): 아세토니트릴 = 2:7(v/v); 컬럼 온도: 40℃; 검출 파장: 220 nm; 실시예 1 및 2의 생성물에 대해 내부 표준 방법을 이용하였다.
1 mg/mL의 생성물의 용액을 이동상으로 제조하였다. 10 μL의 각각의 용액을 액체 크로마토그래피 시스템으로 주입하고, 크로마토그램을 기록하였다. 순도의 결과가 실시예 1 및 2에 제시된다.
2. 안정성 시험
실시예 1의 생성물을 30일 동안 40℃에서 인큐베이터에 두어, HPLC로 이의 안정성을 결정하였다. 결과는 하기 표 1에 제시된다.
표 1
Figure 112012083636777-pct00004
AG = 아고멜라틴 C15H17NO2
3. 물 용해도
외부 표준 방법을 이용하여, 실시예 1의 생성물을 HPLC로 시험하였고, 아고멜라틴 결정형 II와 비교하였다. 결과는 하기 표 2에 제시된다.
표 2
Figure 112012083636777-pct00005
관찰될 수 있는 바와 같이, 본 발명의 아고멜라틴 히드로브로마이드 히드레이트는 물 중, 인간 위액과 유사한 0.1N HCl, 또는 pH 7.0 완충액 중 아고멜라틴 그 자체보다 나은 용해도를 갖는다. 이는 본 발명의 아고멜라틴 히드로브로마이드 히드레이트가 아고멜라틴 그 자체보다 높은 생체이용율의 잠재성을 갖는 것을 의미한다.
4. 결정성 물 분석
C15H17N02·HBr·H20에서 계산된 물 함량은 5.26 wt%이다.
4.1. 피셔 방법(Fischer's Method)(부록 VIII M, 중국 약전, 2010)
실시예 1의 생성물을 상기 피셔 방법에 따라 분석하였고, 물 함량이 5.10 wt%인 것으로 밝혀졌다.
실시예 7의 생성물을 상기 피셔 방법에 따라 분석하였고, 물 함량이 5.25 wt%인 것으로 밝혀졌다.
4.2. 열 중량 분석(부록 VIII Q, 중국 약전, 2010)
실시예 1의 생성물을 상기 TGA 방법에 따라 분석하였고, 물 손실이 5.70 wt%인 것으로 밝혀졌고, 이는 생성물 내 결정성 물 함량이 5.70 wt%인 것을 의미한다. 도 1은 TGA 써모그램을 도시한다.
TGA 방법에 대한 측정 조건은 다음과 같다:
기계 유형: NETZSCH TG 209F1
도가니(Crucible) 유형: Al2O3
플러싱(Flushing) 가스: N2 20 ml/분
보호 가스: N2 10 ml/분
온도 범위: 실온~300℃
가열 속도: 10℃/분
5. 결정 구조 분석
5.1. 회절 분석
결정의 제조: 메탄올 중 아고멜라틴 히드로브로마이드 히드레이트의 포화 용액을 자연적으로 결정화시키고, 시험에 필요한 결정을 골라내었다.
크기 0.10 x 0.20 x 0.40 mm의 백색의 투명한 고체 결정을 회절 분석에서 사용하였다. 결정은 단사정계 결정 시스템, 공간군 P21/c에 속하고, 격자 파라미터 a = 7.5943 (7), b = 23.4046 (19), c = 9.6438 (8) Å, β = 1613.9 (2)°, V (부피)= 1476.28 (5) Å3, Z (단위 셀 당 화학식 단위) = 4를 갖는다.
CuKα 방출 및 흑연 단색화 장치(momochromater)를 갖는 Bruker SMART APEX-II 회절분석기를 사용하여 회절 강도 데이터를 기록하였다(단일-용기 직경: Φ = 0.50 mm; 결정 및 CCD 검출기 사이의 거리: d = 60.3 mm; 용기 전압: 40 kV; 용기 전류: 30 mA; 스캐닝 모드: Φ/ω 모드; 2154개의 독립적 반영 포인트를 기록하였고, 2074개의 포인트가 관찰가능하였다(|F|2≥2σ|F|2)).
5.2. 구조 분석
결정 구조를 직접적 방법(Shelxs97)에 따라 결정하였다. 모든 20개의 비-수소 원자의 위치를 E 그래프로부터 수득하였다. 구조 파라미터를 정련시키고, 원자 부류를 최소-자승 방법으로 확인하였다. 모든 수소 원자의 위치를 기하학적 계산 및 R1 = 0.0302, wR2 = 0.0868 (w=1/σ|F|2), S = 1.092를 이용한 상위 푸리에(difference Fourier) 방법으로 수득하였다. 비대칭 단위에서 화학식이 C15H17N02·HBr·H2O인 것으로 결정되었다. 결정의 밀도는 1.404 g/cm3인 것으로 계산되었다.
3-D 분자 구조의 투영도가 도 2에 제시되고, 단위 셀 패킹의 투영도가 도 3에 제시된다.
6. 아고멜라틴 히드로브로마이드 히드레이트의 안정성 시험
중국 약전에 기재된 바와 같은 안정성 시험을 위한 방법을 본 시험에 이용하였다.
1) 영향을 미치는 요인 시험(10일 동안 개방된 용기 중): 높은 온도(60℃), 강한 광(4500lx) 하에서의 광안전성, 높은 습도(25℃에서 92.5%RH)
2) 가속화 시험(6개월 동안 폐쇄된 용기 중): 40℃, 습도: 75%RH
3) 장기간 시험(9개월 동안 폐쇄된 용기 중): 25℃, 습도: 60%RH
결과는 하기 표 3에 제시되어 있다.
표 3
Figure 112012083636777-pct00006
따라서, 본 발명의 아고멜라틴 히드로브로마이드 히드레이트는 안정적이며, 이는 이의 제조에 유리하다.

Claims (13)

  1. 삭제
  2. X가 Br인, 하기 화학식 I의 아고멜라틴 히드로브로마이드 히드레이트의 결정형으로서:
    Figure 112014032133179-pct00012

    공간군(space group) P21/c, 격자 파라미터 a = 7.5943 (7), b = 23.4046 (19), c = 9.6438 (8) Å, β = 1613.9 (2)°의 결정 파라미터를 나타내는, 결정형.
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. (a) 아고멜라틴을 유기 용매에 용해시키는 단계;
    (b) HBr 수용액을 첨가하여 생성물의 결정을 침전시키는 단계; 및
    (c) 결정화 후에 고체의 아고멜라틴을 헹구고 건조시키는 단계를 포함하는, 제 2항의 아고멜라틴 히드로브로마이드 히드레이트의 결정형을 제조하는 방법으로서,
    상기 유기 용매가 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 아세톤 및 아세토니트릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법.
  6. 제 5항에 있어서, 상기 HBr 수용액이 적가되는, 아고멜라틴 히드로브로마이드 히드레이트의 결정형을 제조하는 방법.
  7. (a) HBr을 함유하는 수성 유기 용매를 제조하는 단계;
    (b) 아고멜라틴을 HBr을 함유하는 수성 유기 용매에 첨가하여 생성물의 결정을 침전시키는 단계; 및
    (c) 결정화 후에 고체의 아고멜라틴을 헹구고 건조시키는 단계를 포함하는, 제 2항의 아고멜라틴 히드로브로마이드 히드레이트의 결정형을 제조하는 방법으로서,
    상기 유기 용매가 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 아세톤 및 아세토니트릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법.
  8. 삭제
  9. 제 5항 또는 제 7항에 있어서, 반응 온도가 0-20℃인, 아고멜라틴 히드로브로마이드 히드레이트의 결정형을 제조하는 방법.
  10. 삭제
  11. 제 5항 또는 제 7항에 있어서, 상기 유기 용매가 에틸 아세테이트인, 아고멜라틴 히드로브로마이드 히드레이트의 결정형을 제조하는 방법.
  12. 삭제
  13. 제 2항의 아고멜라틴 히드로브로마이드 히드레이트의 결정형을 유효 성분으로 함유하고, 멜라토닌 작용계(melatoninergic system) 장애, 수면장애(sleep disorders), 스트레스(stress), 불안(anxiety), 계절성 정동장애(seasonal affective disorder), 주요우울증(major depression), 시차로 인한 불면증 및 피로(insomnia and fatigue caused by jet lag), 공포증(phobia) 또는 우울증 장애(depression disorders)에 치료 효과를 가지는 약학적 조성물.
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