KR20130132575A - 나트륨-글루코스 공동수송체 1 및 2의 억제제를 포함하는 조성물, 및 그를 사용하는 방법 - Google Patents

나트륨-글루코스 공동수송체 1 및 2의 억제제를 포함하는 조성물, 및 그를 사용하는 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20130132575A
KR20130132575A KR1020137020505A KR20137020505A KR20130132575A KR 20130132575 A KR20130132575 A KR 20130132575A KR 1020137020505 A KR1020137020505 A KR 1020137020505A KR 20137020505 A KR20137020505 A KR 20137020505A KR 20130132575 A KR20130132575 A KR 20130132575A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
phenyl
chloro
pyran
tetrahydro
triol
Prior art date
Application number
KR1020137020505A
Other languages
English (en)
Other versions
KR102024204B1 (ko
Inventor
진링 첸
나세르 엔. 니암웨야
케네스 케이. 에이치. 옹
Original Assignee
렉시컨 파마슈티컬스 인코퍼레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=45507917&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20130132575(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 렉시컨 파마슈티컬스 인코퍼레이티드 filed Critical 렉시컨 파마슈티컬스 인코퍼레이티드
Publication of KR20130132575A publication Critical patent/KR20130132575A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102024204B1 publication Critical patent/KR102024204B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7032—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a polyol, i.e. compounds having two or more free or esterified hydroxy groups, including the hydroxy group involved in the glycosidic linkage, e.g. monoglucosyldiacylglycerides, lactobionic acid, gangliosides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

환자, 특히 제2형 당뇨병을 앓고 있는 환자의 심혈관 및/또는 대사 건강을 개선하는데 유용한 제약 투여 형태, 뿐만 아니라 그의 제조 방법이 개시되어 있다.

Description

나트륨-글루코스 공동수송체 1 및 2의 억제제를 포함하는 조성물, 및 그를 사용하는 방법 {COMPOSITIONS COMPRISING AND METHODS OF USING INHIBITORS OF SODIUM-GLUCOSE COTRANSPORTERS 1 AND 2}
본원은 2011년 1월 5일에 출원된 미국 가특허 출원 번호 61/430,027을 우선권 주장하며, 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
1. 발명의 분야
본 발명은 환자, 특히 제2형 당뇨병을 앓고 있는 환자의 심혈관 및/또는 대사 건강을 개선하는 방법, 및 그에 유용한 화합물 및 제약 조성물에 관한 것이다.
2. 배경기술
제2형 당뇨병 (T2DM)은 상승된 혈청 글루코스를 특징으로 하는 장애이다. 상기 질환을 앓고 있는 환자에서의 혈청 글루코스를 감소시키는 하나의 방법은 신장에서의 글루코스 재흡수의 억제에 의한 것이다. 글루코스가 대략 8 g/h의 속도로 사구체를 통해 여과되고, 나트륨-글루코스 공동수송체 (SGLT)를 통해 근위 세관에서 거의 완전히 재흡수되기 때문에, 신장은 글루코스의 전반적인 조절에 있어서 중요한 역할을 한다. 문헌 [Komoroski, B., et al., Clin Pharmacol Ther. 85(5):513-9 (2009)]. 나트륨-글루코스 공동수송체 2 (SGLT2)는 14가지 막횡단-도메인 SGLT 중의 하나이고, 사구체에서 여과된 글루코스의 대부분을 재흡수시키는 것을 담당한다. 따라서, SGLT2의 억제는 T2DM을 치료하는 합리적 접근법이다. 상기 동일 문헌.
다수의 SGLT2 억제제가 보고되었다. 예를 들어, 미국 특허 번호 6,414,126; 6,555,519; 및 7,393,836을 참조한다. 이들 중 하나인 다파글리플로진은 T2DM 환자에게 투여되어 유망한 결과를 보였다. 특히, 14일 연구에서 상기 화합물에 무작위화된 환자들은 위약과 비교하여, 감소된 공복 혈장 수준 및 개선된 글루코스 내성을 나타내었다. 문헌 [Komoroski at 513]. 12주 연구에서, 상기 화합물에 무작위화된 환자들은 위약과 비교하여, 헤모글로빈 A1c에서의 개선, 약간의 체중 감소 및 수축기 혈압에서의 약간의 개선을 나타내었다. 문헌 [List, J.F., et al., Diabetes Care. 32(4):650-7 (2009)].
SGLT2의 억제제의 발견 및 개발에 관한 대부분의 제약학적 노력들은 "SGLT2 수송체에 대해 선택적인 억제제의 고안에 집중되어 왔다". 문헌 [Washburn, W.N., Expert Opin. Ther. Patents 19(11):1485,1499, 1486 (2009)]. 이는 명백히, 적어도 부분적으로는, 기능적 SGLT2 유전자가 결핍된 인간은 - 높은 요글루코스 배출을 나타내는 것을 제외하고는 - 정상적인 삶을 사는 반면, SGLT1 유전자 돌연변이를 보유한 인간은 글루코스-갈락토스 흡수장애를 겪는 것으로 보이는 사실을 기초로 한다. 상기 동일 문헌. 전적으로 인간 신장에서만 발현되는 SGLT2와는 달리, SGLT1은 소장 및 심장에서도 또한 발현된다. 상기 동일 문헌.
3. 발명의 개요
본 발명은 부분적으로, 심혈관 및/또는 대사 건강의 개선을 필요로 하는 환자에게 안전하고 효능적인 양의 하기 화학식 I (이들의 다양한 치환기는 본원에 정의되어 있음)의 구조를 또한 갖는 나트륨-글루코스 공동수송체 1 및 2의 이중 억제제 ("이중 SGLT1/2 억제제") 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 환자의 심혈관 및/또는 대사 건강을 개선하는 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00001
특정한 실시양태에서, 환자는 또 다른 치료제, 예컨대 항당뇨병제, 항고혈당제, 혈중지질저하제/지질 강하제, 항비만제, 항고혈압제 또는 식욕 억제제를 동시에 복용한다.
본 발명의 한 실시양태에서, 상기 투여로 환자의 혈장 글루코스가 감소된다. 한 실시양태에서, 상기 투여로 환자에서의 경구 글루코스 내성이 개선된다. 한 실시양태에서, 상기 투여로 환자의 식후 혈장 글루코스 수준이 강하된다. 한 실시양태에서, 상기 투여로 환자의 혈장 프룩토사민 수준이 강하된다. 한 실시양태에서, 상기 투여로 환자의 HbA1c 수준이 강하된다. 한 실시양태에서, 상기 투여로 환자의 혈압 (예를 들어, 수축기 및 이완기)이 감소된다. 한 실시양태에서, 상기 투여로 환자의 트리글리세리드 수준이 감소된다.
본 발명의 특정한 실시양태에서, 이중 SGLT1/2 억제제는 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure pct00002
상기 식에서, 각각의 R1A는 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 또는 헤테로사이클이고; 각각의 R6은 독립적으로 수소, 히드록실, 아미노, 알킬, 아릴, 시아노, 할로겐, 헤테로알킬, 헤테로사이클, 니트로, C≡CR6A, OR6A, SR6A, SOR6A, SO2R6A, C(O)R6A, CO2R6A, CO2H, CON(R6A)(R6A), CONH(R6A), CONH2, NHC(O)R6A 또는 NHSO2R6A이고; 각각의 R6A는 독립적으로 알킬, 아릴 또는 헤테로사이클이고; 각각의 R7은 독립적으로 수소, 히드록실, 아미노, 알킬, 아릴, 시아노, 할로겐, 헤테로알킬, 헤테로사이클, 니트로, C≡CR7A, OR7A, SR7A, SOR7A, SO2R7A, C(O)R7A, CO2R7A, CO2H, CON(R7A)(R7A), CONH(R7A), CONH2, NHC(O)R7A 또는 NHSO2R7A이고; 각각의 R7A는 독립적으로 알킬, 아릴 또는 헤테로사이클이고; m은 1 내지 4이고; n은 1 내지 3이고; p는 0 내지 2이고; 여기서 각각의 알킬, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로사이클은 알콕시, 아미노, 시아노, 할로, 히드록실 또는 니트로 중 1개 이상으로 임의로 치환된다.
특정한 실시양태에서, 안전하고 효능적인 양은 300 mg/일 이하 (예를 들어, 250, 200, 150, 100 또는 50 mg/일 또는 그 미만)이다. 특정한 환자는 당뇨병 또는 당뇨병전기 환자이다.
4. 도면의 간단한 설명
본 발명의 특정 측면은 도면을 참조로 이해될 수 있다. 도 1 내지 10은 150 mg 및 300 mg 용량의 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)-6-(메틸티오)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올을 용액으로 제2형 당뇨병을 앓는 환자에게 1일 1회 경구 투여하는 무작위, 이중-맹검, 위약 대조된 제2a상 임상 시험으로부터 얻은 결과를 보여준다. 도 11은 화합물의 고체 및 액체 경구 투여 형태를 둘 다 제2형 당뇨병을 앓는 환자에게 투여하는 제1상 임상 시험으로부터 얻은 결과를 제공한다.
도 1은 제2a상 연구 과정에 걸친, 위약군 환자 및 150 mg/일 및 300 mg/일 처리군 환자에서의 혈장 글루코스 수준을 보여준다.
도 2는 연구 과정에 걸쳐 실시된 글루코스 내성 검사에서의 각 군의 평균 결과를 보여준다.
도 3은 연구 과정에 걸친, 각 군의 평균 글루코스 혈장 수준의 곡선하 면적 (AUC)을 보여준다.
도 4는 각 군의 평균 항상성 모델 평가 (HOMA) 값의 결과를 보여준다. 연구 시작 전에 측정치를 얻고, 제27일에 다시 측정치를 얻었다.
도 5는 연구 과정에 걸친, 각 군의 평균 식후 글루코스 수준의 측정치를 제공한다.
도 6은 연구 과정에 걸친, 각 군의 평균 혈장 프룩토사민 수준의 측정치를 제공한다.
도 7은 연구 과정에 걸친, 각 군의 헤모글로빈 A1c 수준에서의 평균 변화 백분율을 제공한다.
도 8은 연구 제28일에 측정된, 기준선과 비교한 각 군의 평균 이완기 혈압에서의 변화를 보여준다.
도 9는 연구 제28일에 측정된, 기준선과 비교한 각 군의 평균 수축기 혈압에서의 변화를 보여준다.
도 10은 연구 제28일에 측정된, 기준선과 비교한 각 군의 평균 동맥압에서의 변화를 보여준다.
도 11은 제1상 연구에서 결정된 바와 같은, 제2형 당뇨병을 앓는 환자의 총 GLP-1 수준에 대한 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)-6-(메틸티오)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올의 2개의 고체 제제 (6x50 mg 정제 또는 2x150 mg 정제) 및 액체 제제 중 하나의 단일 용량의 효과를 보여준다.
5. 상세한 설명
본 발명은 부분적으로, 150 mg/일 및 300 mg/일 용량의 본 발명의 화합물을 액체로 제2형 당뇨병을 앓는 환자에게 경구 투여하는 무작위, 이중-맹검, 위약 대조된 제2a상 임상 시험으로부터 얻은 결과를 기초로 한다. 상기 화합물은
Figure pct00003
의 구조를 갖는 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)-6-(메틸티오)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올이었다.
본 발명은 또한 화합물의 액체 및 고체 투여 형태를 비교한, 무작위, 이중-맹검, 위약 대조된 제1상 임상 시험으로부터 얻은 결과를 기초로 한다.
5.1. 정의
달리 나타내지 않는 한, 수치 값과 연관되어 사용되는 경우의 용어 "약"은, 값이 이를 얻거나 유도하는 것과 연관된 오차 (예를 들어, 표준 오차)를 포함하는 것으로 간주되어야 하는 것을 의미한다.
달리 나타내지 않는 한, 용어 "알케닐"은 2 내지 20개 (예를 들어, 2 내지 10개 또는 2 내지 6개)의 탄소 원자를 갖고 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 직쇄, 분지형 및/또는 시클릭 탄화수소를 의미한다. 대표적인 알케닐 모이어티는 비닐, 알릴, 1-부테닐, 2-부테닐, 이소부틸레닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-메틸-1-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 2,3-디메틸-2-부테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 1-헵테닐, 2-헵테닐, 3-헵테닐, 1-옥테닐, 2-옥테닐, 3-옥테닐, 1-노네닐, 2-노네닐, 3-노네닐, 1-데세닐, 2-데세닐 및 3-데세닐을 포함한다.
달리 나타내지 않는 한, 용어 "알콕시"는 -O-알킬 기를 의미한다. 알콕시 기의 예는 -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -O(CH2)3CH3, -O(CH2)4CH3 및 -O(CH2)5CH3을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
달리 나타내지 않는 한, 용어 "알킬"은 1 내지 20개 (예를 들어, 1 내지 10개 또는 1 내지 4개)의 탄소 원자를 갖는 직쇄, 분지형 및/또는 시클릭 ("시클로알킬") 탄화수소를 의미한다. 1 내지 4개의 탄소를 갖는 알킬 모이어티는 "저급 알킬"로서 지칭된다. 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 4,4-디메틸펜틸, 옥틸, 2,2,4-트리메틸펜틸, 노닐, 데실, 운데실 및 도데실을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 시클로알킬 모이어티는 모노시클릭 또는 멀티시클릭일 수 있고, 그 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 아다만틸을 포함한다. 알킬 모이어티의 추가적인 예는 선형, 분지형 및/또는 시클릭 부분을 갖는다 (예를 들어, 1-에틸-4-메틸-시클로헥실). 용어 "알킬"은 포화 탄화수소 뿐만 아니라 알케닐 및 알키닐 모이어티를 포함한다.
달리 나타내지 않는 한, 용어 "알킬아릴" 또는 "알킬-아릴"은 아릴 모이어티에 결합된 알킬 모이어티를 의미한다.
달리 나타내지 않는 한, 용어 "알킬헤테로아릴" 또는 "알킬-헤테로아릴"은 헤테로아릴 모이어티에 결합된 알킬 모이어티를 의미한다.
달리 나타내지 않는 한, 용어 "알킬헤테로사이클" 또는 "알킬-헤테로사이클"은 헤테로사이클 모이어티에 결합된 알킬 모이어티를 의미한다.
달리 나타내지 않는 한, 용어 "알키닐"은 2 내지 20개 (예를 들어, 2 내지 20개 또는 2 내지 6개)의 탄소 원자를 갖고 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 직쇄, 분지형 또는 시클릭 탄화수소를 의미한다. 대표적인 알키닐 모이어티는 아세틸레닐, 프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-메틸-1-부티닐, 4-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 5-헥시닐, 1-헵티닐, 2-헵티닐, 6-헵티닐, 1-옥티닐, 2-옥티닐, 7-옥티닐, 1-노니닐, 2-노니닐, 8-노니닐, 1-데시닐, 2-데시닐 및 9-데시닐을 포함한다.
달리 나타내지 않는 한, 용어 "아릴"은 탄소 및 수소 원자로 구성된 방향족 고리 또는 방향족 또는 부분 방향족 고리계를 의미한다. 아릴 모이어티는, 함께 결합되거나 또는 융합된 다수의 고리를 포함할 수 있다. 아릴 모이어티의 예는 안트라세닐, 아줄레닐, 비페닐, 플루오레닐, 인단, 인데닐, 나프틸, 페난트레닐, 페닐, 1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌 및 톨릴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
달리 나타내지 않는 한, 용어 "아릴알킬" 또는 "아릴-알킬"은 알킬 모이어티에 결합된 아릴 모이어티를 의미한다.
달리 나타내지 않는 한, 용어 "이중 SGLT1/2 억제제"는 약 75, 50 또는 25 미만의 SGLT2 IC50에 대한 SGLT1 IC50의 비를 갖는 화합물을 지칭한다.
달리 나타내지 않는 한, 용어 "할로겐" 및 "할로"는 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘을 포함한다.
달리 나타내지 않는 한, 용어 "헤테로알킬"은 탄소 원자 중 1개 이상이 헤테로원자 (예를 들어, N, O 또는 S)로 대체된 알킬 모이어티 (예를 들어, 선형, 분지형 또는 시클릭)를 지칭한다.
달리 나타내지 않는 한, 용어 "헤테로아릴"은 탄소 원자 중 1개 이상이 헤테로원자 (예를 들어, N, O 또는 S)로 대체된 아릴 모이어티를 의미한다. 그 예는 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조이소티아졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조퀴나졸리닐, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 푸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 프탈라지닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리미딜, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 테트라졸릴, 티아졸릴 및 트리아지닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
달리 나타내지 않는 한, 용어 "헤테로아릴알킬" 또는 "헤테로아릴-알킬"은 알킬 모이어티에 결합된 헤테로아릴 모이어티를 의미한다.
달리 나타내지 않는 한, 용어 "헤테로사이클"은, 탄소, 수소 및 1개 이상의 헤테로원자 (예를 들어, N, O 또는 S)로 구성된 방향족, 부분 방향족 또는 비-방향족 모노시클릭 또는 폴리시클릭 고리 또는 고리계를 지칭한다. 헤테로사이클은, 함께 융합되거나 또는 결합된 다수의 (즉, 2개 이상의) 고리를 포함할 수 있다. 헤테로사이클은 헤테로아릴을 포함한다. 그 예는 벤조[1,3]디옥솔릴, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐, 신놀리닐, 푸라닐, 히단토이닐, 모르폴리닐, 옥세타닐, 옥시라닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디노닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로피리디닐, 테트라히드로피리미디닐, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로티오피라닐 및 발레로락타밀을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
달리 나타내지 않는 한, 용어 "헤테로사이클알킬" 또는 "헤테로사이클-알킬"은 알킬 모이어티에 결합된 헤테로사이클 모이어티를 지칭한다.
달리 나타내지 않는 한, 용어 "헤테로시클로알킬"은 비-방향족 헤테로사이클을 지칭한다.
달리 나타내지 않는 한, 용어 "헤테로시클로알킬알킬" 또는 "헤테로시클로알킬-알킬"은 알킬 모이어티에 결합된 헤테로시클로알킬 모이어티를 지칭한다.
달리 나타내지 않는 한, 용어 "관리하다", "관리하는" 및 "관리"는 명시된 질환 또는 장애를 이미 앓았던 환자에서의 상기 질환 또는 장애의 재발을 방지하는 것 및/또는 상기 질환 또는 장애를 앓았던 환자가 완화 상태로 유지되는 시간을 연장시키는 것을 포함한다. 상기 용어는 상기 질환 또는 장애의 역치, 발달 및/또는 지속기간을 조절하는 것 또는 환자가 상기 질환 또는 장애에 반응하는 방식을 변화시키는 것을 포함한다.
달리 나타내지 않는 한, 용어 "제약상 허용되는 염"은, 제약상 허용되는 비-독성 산 또는 염기 (무기 산 및 무기 염기, 및 유기 산 및 유기 염기 포함)로부터 제조된 염을 지칭한다. 적합한 제약상 허용되는 염기 부가염은 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연으로부터 제조된 금속 염, 또는 리신, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민 (N-메틸글루카민) 및 프로카인으로부터 제조된 유기 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 적합한 비-독성 산은 무기 산 및 유기 산, 예컨대 아세트산, 알긴산, 안트라닐산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포르술폰산, 시트르산, 에텐술폰산, 포름산, 푸마르산, 푸로산, 갈락투론산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글리콜산, 브로민화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄술폰산, 뮤신산, 질산, 파모산, 판토텐산, 페닐아세트산, 인산, 프로피온산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 술파닐산, 황산, 타르타르산 및 p-톨루엔술폰산을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 구체적인 비-독성 산은 염산, 브로민화수소산, 인산, 황산 및 메탄술폰산을 포함한다. 따라서, 구체적인 염의 예는 히드로클로라이드 및 메실레이트 염을 포함한다. 다른 염은 당업계에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. (Mack Publishing, Easton PA: 1990)] 및 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th ed. (Mack Publishing, Easton PA: 1995)]을 참조한다.
달리 나타내지 않는 한, 용어 "방지하다", "방지하는" 및 "방지"는, 환자가 명시된 질환 또는 장애를 앓기 시작하기 전에 취하는, 질환 또는 장애의 중증도를 억제하거나 또는 감소시키는 조치를 고려한다. 즉, 상기 용어는 예방을 포함한다.
달리 나타내지 않는 한, 화합물의 "예방 유효량"은 질환 또는 상태, 또는 질환 또는 상태와 연관된 하나 이상의 증상을 방지하거나 또는 그의 재발을 방지하기에 충분한 양이다. 화합물의 "예방 유효량"은, 질환의 방지에 있어 예방적 이점을 제공하는, 단독의 또는 다른 작용제와 조합된 치료제의 양을 의미한다. 용어 "예방 유효량"은 전반적인 예방을 개선하거나 또는 또 다른 예방제의 예방적 효능을 증진시키는 양을 포함할 수 있다.
달리 나타내지 않는 한, 용어 "SGLT1 IC50"은 하기 실시예에 기재된 시험관내 인간 SGLT1 억제 검정을 이용하여 결정된 화합물의 IC50이다.
달리 나타내지 않는 한, 용어 "SGLT2 IC50"은 하기 실시예에 기재된 시험관내 인간 SGLT2 억제 검정을 이용하여 결정된 화합물의 IC50이다.
달리 나타내지 않는 한, 화학 구조 또는 모이어티의 기재에 사용되는 경우의 용어 "치환된"은, 수소 원자 중 1개 이상이 원자, 화학적 모이어티 또는 관능기, 예컨대, 비제한적으로 알콜, 알데히드, 알콕시, 알카노일옥시, 알콕시카르보닐, 알케닐, 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, t-부틸), 알키닐, 알킬카르보닐옥시 (-OC(O)알킬), 아미드 (-C(O)NH-알킬- 또는 -알킬NHC(O)알킬), 아미디닐 (-C(NH)NH-알킬 또는 -C(NR)NH2), 아민 (1급, 2급 및 3급 아민, 예컨대 알킬아미노, 아릴아미노, 아릴알킬아미노), 아로일, 아릴, 아릴옥시, 아조, 카르바모일 (-NHC(O)O-알킬- 또는 -OC(O)NH-알킬), 카르바밀 (예를 들어, CONH2 뿐만 아니라 CONH-알킬, CONH-아릴 및 CONH-아릴알킬), 카르보닐, 카르복실, 카르복실산, 카르복실산 무수물, 카르복실산 클로라이드, 시아노, 에스테르, 에폭시드, 에테르 (예를 들어, 메톡시, 에톡시), 구아니디노, 할로, 할로알킬 (예를 들어, -CCl3, -CF3, -C(CF3)3), 헤테로알킬, 헤미아세탈, 이민 (1급 및 2급), 이소시아네이트, 이소티오시아네이트, 케톤, 니트릴, 니트로, 산소 (즉, 옥소 기를 제공함), 포스포디에스테르, 술피드, 술폰아미도 (예를 들어, SO2NH2), 술폰, 술포닐 (알킬술포닐, 아릴술포닐 및 아릴알킬술포닐 포함), 술폭시드, 티올 (예를 들어, 술프히드릴, 티오에테르) 및 우레아 (-NHCONH-알킬-)로 대체된, 상기 구조 또는 모이어티의 유도체를 지칭한다. 특정한 실시양태에서, 상기 용어 "치환된"은, 수소 원자 중 1개 이상이 알콜, 알콕시, 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, t-부틸), 아미드 (-C(O)NH-알킬- 또는 -알킬NHC(O)알킬), 아미디닐 (-C(NH)NH-알킬 또는 -C(NR)NH2), 아민 (1급, 2급 및 3급 아민, 예컨대 알킬아미노, 아릴아미노, 아릴알킬아미노), 아릴, 카르바모일 (-NHC(O)O-알킬- 또는 -OC(O)NH-알킬), 카르바밀 (예를 들어, CONH2 뿐만 아니라 CONH-알킬, CONH-아릴 및 CONH-아릴알킬), 할로, 할로알킬 (예를 들어, -CCl3, -CF3, -C(CF3)3), 헤테로알킬, 이민 (1급 및 2급), 이소시아네이트, 이소티오시아네이트, 티올 (예를 들어, 술프히드릴, 티오에테르) 또는 우레아 (-NHCONH-알킬-)로 대체된, 상기 구조 또는 모이어티의 유도체를 지칭한다.
달리 나타내지 않는 한, 화합물의 "치료 유효량"은 질환 또는 상태의 치료 또는 관리에 있어 치료적 이점을 제공하거나, 또는 질환 또는 상태와 연관된 하나 이상의 증상을 지연시키거나 최소화하기에 충분한 양이다. 화합물의 "치료 유효량"은 질환 또는 상태의 치료 또는 관리에 있어 치료적 이점을 제공하는, 단독의 또는 다른 치료제와 조합된 치료제의 양을 의미한다. 용어 "치료 유효량"은, 전반적인 요법을 개선하거나, 또는 질환 또는 상태의 증상 또는 원인을 감소시키거나 또는 회피하거나, 또는 또 다른 치료제의 치료 효능을 증진시키는 양을 포함할 수 있다.
달리 나타내지 않는 한, 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는, 환자가 명시된 질환 또는 장애를 앓는 동안 취하는, 질환 또는 장애의 중증도를 감소시키거나, 또는 질환 또는 장애의 진행을 지연시키거나 늦추는 조치를 고려한다.
달리 나타내지 않는 한, 용어 "포함하다"는 "~을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다"와 동일한 의미를 갖는다. 유사하게, 용어 "예컨대"는 용어 "예컨대, 비제한적으로"와 동일한 의미를 갖는다.
달리 나타내지 않는 한, 일련의 명사 바로 앞의 하나 이상의 형용사는 각각의 명사에 적용되는 것으로서 해석되어야 한다. 예를 들어, 어구 "임의로 치환된 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴"은 "임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴"과 동일한 의미를 갖는다.
보다 큰 화합물의 일부를 형성하는 화학적 모이어티가, 단일 분자로 존재하는 경우에 흔히 부여되는 명칭 또는 그의 라디칼로서 흔히 부여되는 명칭을 사용하여 본원에 기재될 수 있음을 주목해야 한다. 예를 들어, 용어 "피리딘" 및 "피리딜"은 다른 화학적 모이어티에 부착된 모이어티를 기재하기 위해 사용되는 경우, 동일한 의미가 부여된다. 따라서, 하기 2개 어구 "X가 피리딜인 XOH" 및 "X가 피리딘인 XOH"는 동일한 의미가 부여되고, 화합물 피리딘-2-올, 피리딘-3-올 및 피리딘-4-올을 포함한다.
구조 또는 구조의 일부의 입체화학이, 예를 들어 볼드체 또는 파선으로 표시되지 않은 경우, 상기 구조 또는 구조의 일부는 그의 모든 입체이성질체를 포함하는 것으로서 해석되어야 함을 또한 주목해야 한다. 또한, 그림에 불충족 원자가를 갖는 것으로 나타난 임의의 원자는 충분한 수의 수소 원자에 부착되어 원자가를 충족하는 것으로 가정된다. 또한, 하나의 파선에 평행한 하나의 실선으로 도식화된 화학 결합은, 원자가가 허용되는 경우에 단일 및 이중 (예를 들어, 방향족) 결합 둘 모두를 포함한다.
5.2. 화합물
본 발명은 부분적으로, 하기 화학식을 또한 갖는 이중 SGLT1/2 억제제 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물, 및 그를 사용하는 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00004
상기 식에서, A는 임의로 치환된 아릴, 시클로알킬 또는 헤테로사이클이고; X는 O, S 또는 NR3이고; X가 O인 경우, R1은 OR1A, SR1A, SOR1A, SO2R1A 또는 N(R1A)2이고; X가 S인 경우, R1은 수소, OR1A, SR1A, SOR1A 또는 SO2R1A이고; X가 NR3인 경우, R1은 OR1A, SR1A, SOR1A, SO2R1A 또는 R1A이고; 각각의 R1A는 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 알킬, 아릴 또는 헤테로사이클이고; R2는 플루오로 또는 OR2A이고; 각각의 R2A, R2B 및 R2C는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, C(O)알킬, C(O)아릴 또는 아릴이고; R3은 수소, C(O)R3A, CO2R3A, CON(R3B)2, 또는 임의로 치환된 알킬, 아릴 또는 헤테로사이클이고; 각각의 R3A는 독립적으로 임의로 치환된 알킬 또는 아릴이고; 각각의 R3B는 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 알킬 또는 아릴이다. 이들 화합물은 당업계에 공지되어 있는 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 출원 공개 번호 20080113922 및 20080221164를 참조한다.
특정한 화합물은 하기 화학식의 화합물이다.
Figure pct00005
일부는 하기 화학식의 화합물이다.
Figure pct00006
일부는 하기 화학식의 화합물이다.
Figure pct00007
본 발명의 한 실시양태는 하기 화학식의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
Figure pct00008
상기 식에서, A는 임의로 치환된 아릴, 시클로알킬 또는 헤테로사이클이고; B는 임의로 치환된 아릴, 시클로알킬 또는 헤테로사이클이고; X는 O, S 또는 NR3이고; Y는 O, S, SO, SO2, NR4, (C(R5)2)p, (C(R5)2)q-C(O)-(C(R5)2)q, (C(R5)2)q-C(O)O-(C(R5)2)q, (C(R5)2)q-OC(O)-(C(R5)2)q, (C(R5)2)q-C(O)NR4-(C(R5)2)q, (C(R5)2)q-NR4C(O)-(C(R5)2)q 또는 (C(R5)2)q-NR4C(O)NR4-(C(R5)2)q이고; X가 O인 경우, R1은 OR1A, SR1A, SOR1A, SO2R1A 또는 N(R1A)2이고; X가 S인 경우, R1은 수소, OR1A, SR1A, SOR1A 또는 SO2R1A이고; X가 NR3인 경우, R1은 OR1A, SR1A, SOR1A, SO2R1A 또는 R1A이고; 각각의 R1A는 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 알킬, 아릴 또는 헤테로사이클이고; R2는 플루오로 또는 OR2A이고; 각각의 R2A, R2B 및 R2C는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, C(O)알킬, C(O)아릴 또는 아릴이고; R3은 수소, C(O)R3A, CO2R3A, CON(R3B)2, 또는 임의로 치환된 알킬, 아릴 또는 헤테로사이클이고; 각각의 R3A는 독립적으로 임의로 치환된 알킬 또는 아릴이고; 각각의 R3B는 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 알킬 또는 아릴이고; 각각의 R4는 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 알킬이고; 각각의 R5는 독립적으로 수소, 히드록실, 할로겐, 아미노, 시아노, OR5A, SR5A 또는 임의로 치환된 알킬이고; 각각의 R5A는 독립적으로 임의로 치환된 알킬이고; p는 0 내지 3이고; 각각의 q는 독립적으로 0 내지 2이다.
특정한 화합물은 하기 화학식의 화합물이다.
Figure pct00009
일부는 하기 화학식의 화합물이다.
Figure pct00010
일부는 하기 화학식의 화합물이다.
Figure pct00011
일부는 하기 화학식의 화합물이다.
Figure pct00012
상기 식에서, 각각의 R6은 독립적으로 수소, 히드록실, 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로, C≡CR6A, OR6A, SR6A, SOR6A, SO2R6A, C(O)R6A, CO2R6A, CO2H, CON (R6A)(R6A), CONH(R6A), CONH2, NHC(O)R6A, NHSO2R6A, 또는 임의로 치환된 알킬, 아릴 또는 헤테로사이클이고; 각각의 R6A는 독립적으로 임의로 치환된 알킬, 아릴 또는 헤테로사이클이고; 각각의 R7은 독립적으로 수소, 히드록실, 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로, C≡CR7A, OR7A, SR7A, SOR7A, SO2R7A, C(O)R7A, CO2R7A, CO2H, CON(R7A)(R7A), CONH(R7A), CONH2, NHC(O)R7A, NHSO2R7A, 또는 임의로 치환된 알킬, 아릴 또는 헤테로사이클이고; 각각의 R7A는 독립적으로 임의로 치환된 알킬, 아릴 또는 헤테로사이클이고; m은 1 내지 3이고; n은 1 내지 3이다.
일부는 하기 화학식의 화합물이다.
Figure pct00013
일부는 하기 화학식의 화합물이다.
Figure pct00014
일부는 하기 화학식의 화합물이다.
Figure pct00015
본 발명의 한 실시양태는 하기 화학식 II의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
<화학식 II>
Figure pct00016
상기 식에서, A는 임의로 치환된 아릴, 시클로알킬 또는 헤테로사이클이고; X는 O 또는 NR3이고; R2는 플루오로 또는 OR2A이고; 각각의 R2A, R2B 및 R2C는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, C(O)알킬, C(O)아릴 또는 아릴이고; R3은 수소, 또는 임의로 치환된 알킬, 아릴 또는 헤테로사이클이고; R8은 수소 또는 C(O)R8A이고; R8A는 수소, 또는 임의로 치환된 알킬, 알콕시 또는 아릴이고; R9A 및 R9B는 각각 독립적으로 OR9C 또는 SR9C이거나, 또는 함께 O, S 또는 NR9C를 제공하고; 각각의 R9C는 독립적으로 임의로 치환된 알킬, 아릴 또는 헤테로사이클이다.
적용가능한 경우, 본원에 개시된 다양한 화학식에 관하여, 본 발명의 특정한 화합물은, A가 임의로 치환된 6-원 아릴 또는 헤테로사이클이 되도록 하는 화합물이다. 다른 경우에, A는 임의로 치환된 5-원 헤테로사이클이다. 일부 경우에, A는 임의로 치환된 융합된 비시클릭 헤테로사이클이다.
일부 경우에, B는 임의로 치환된 6-원 아릴 또는 헤테로사이클이다. 다른 경우에, B는 임의로 치환된 5-원 헤테로사이클이다. 다른 경우에, B는 임의로 치환된 융합된 비시클릭 헤테로사이클이다.
일부 경우에, X는 O이다. 다른 경우에, X는 S이다. 다른 경우에, X는 NR3이다.
일부 경우에, Y는 (C(R4)2)p이고, 예를 들어 p는 1이다. 일부 경우에, Y는 (C(R5)2)q-C(O)-(C(R5)2)q이고, 예를 들어 각각의 q는 독립적으로 0 또는 1이다.
일부 경우에, R1은 OR1A이다. 다른 경우에, R1은 SR1A이다. 다른 경우에, R1은 SOR1A이다. 다른 경우에, R1은 SO2R1A이다. 다른 경우에, R1은 N(R1A)2이다. 다른 경우에, R1은 수소이다. 다른 경우에, R1은 R1A이다.
일부 경우에, R1A는 수소이다. 다른 경우에, R1A는 임의로 치환된 알킬 (예를 들어, 임의로 치환된 저급 알킬)이다.
일부 경우에, R2는 플루오로이다. 다른 경우에, R2는 OR2A이다.
일부 경우에, R2A는 수소이다.
일부 경우에, R2B는 수소이다.
일부 경우에, R2C는 수소이다.
일부 경우에, R3은 수소이다. 다른 경우에, R3은 임의로 치환된 저급 알킬 (예를 들어, 임의로 치환된 메틸)이다.
일부 경우에, R4는 수소 또는 임의로 치환된 저급 알킬이다.
일부 경우에, 각각의 R5는 수소 또는 임의로 치환된 저급 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, CF3)이다.
일부 경우에, R6은 수소, 히드록실, 할로겐, OR6A 또는 임의로 치환된 저급 알킬 (예를 들어, 임의로 할로겐화된 메틸, 에틸 또는 이소프로필)이다. 일부 경우에, R6은 수소이다. 일부 경우에, R6은 할로겐 (예를 들어, 클로로)이다. 일부 경우에, R6은 히드록실이다. 일부 경우에, R6은 OR6A (예를 들어, 메톡시, 에톡시)이다. 일부 경우에, R6은 임의로 치환된 메틸 (예를 들어, CF3)이다.
일부 경우에, R7은 수소, C≡CR7A, OR7A 또는 임의로 치환된 저급 알킬 (예를 들어, 임의로 할로겐화된 메틸, 에틸 또는 이소프로필)이다. 일부 경우에, R7은 수소이다. 일부 경우에, R7은 C≡CR7A이고, R7A는 예를 들어, 임의로 치환된 (예를 들어, 저급 알킬 또는 할로겐으로 임의로 치환된) 모노시클릭 아릴 또는 헤테로사이클이다. 일부 경우에, R7은 OR7A (예를 들어, 메톡시, 에톡시)이다. 일부 경우에, R7은 아세틸레닐, 또는 임의로 치환된 메틸 또는 에틸이다.
본 발명의 특정한 화합물은 하기 화학식 I(a)의 화합물이다.
<화학식 I(a)>
Figure pct00017
다른 화합물은 하기 화학식 I(b)의 화합물이다.
<화학식 I(b)>
Figure pct00018
다른 화합물은 하기 화학식 I(c)의 화합물이다.
<화학식 I(c)>
Figure pct00019
다른 화합물은 하기 화학식 I(d)의 화합물이다.
<화학식 I(d)>
Figure pct00020
다른 화합물은 하기 화학식 I(e)의 화합물이다.
<화학식 I(e)>
Figure pct00021
다른 화합물은 하기 화학식 I(f)의 화합물이다.
<화학식 I(f)>
Figure pct00022
화학식 I(a)-(d)의 특정한 화합물에서, X는 O이다. 다른 경우에, X는 S이다. 다른 경우에, X는 NR3이고, R3은 예를 들어 수소이다. 화학식 I(a)-(f)의 특정한 화합물에서, R1A는 수소이다. 다른 경우에, R1A는 임의로 치환된 메틸 또는 에틸이다.
본 발명의 구체적인 화합물은
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)-6-(메틸티오)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)-6-(메틸술포닐)-테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올;
(2S,3R,4R,5S)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-6-메톡시-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;
(3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-테트라히드로-피란-2,3,4,5-테트라올;
(2S,3R,4R,5S)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-6-에톡시-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;
(2S,3R,4R,5S,6S)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-6-이소프로폭시-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-6-이소프로폭시-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-6-메톡시-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;
(2S,3R,4R,5S,6S)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-6-메톡시-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;
N-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일}-N-프로필-아세트아미드;
(2R,3S,4S,5S)-5-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-2,3,4,5-테트라히드록시-펜탄알 옥심;
(3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-온 옥심;
(2S,3R,4R,5R)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-5-플루오로-6-메톡시-테트라히드로-피란-3,4-디올;
(2S,3R,4R,5S)-2-[4-클로로-3-(4-히드록시-벤질)-페닐]-6-메톡시-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;
(2S,3R,4S,5R)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;
(2S,3S,4S,5R)-2-[4-클로로-3-(4-히드록시-벤질)-페닐]-피페리딘-3,4,5-트리올;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-6-에탄술피닐-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-6-에탄술포닐-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;
아세트산 (2R,3S,4R,5S,6S)-4,5-디아세톡시-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-2-메틸술파닐-테트라히드로-피란-3-일 에스테르;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-6-메탄술포닐-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;
1-{(2S,3S,4S,5R)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-피페리딘-1-일}-에타논;
(2S,3S,4S,5R)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-피페리딘-1-카르복실산 메틸 에스테르;
(2S,3S,4S,5R)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-피페리딘-1-카르복실산 알릴 아미드;
(2S,3S,4S,5R)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-1-메틸-피페리딘-3,4,5-트리올;
(2S,3S,4R,5R,6R)-2-[3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-6-히드록시메틸-1-메틸-피페리딘-3,4,5-트리올;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)-6-메톡시테트라히드로-2H-티오피란-3,4,5-트리올;
(2S,3S,4R,5R,6R)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-6-히드록시메틸-피페리딘-3,4,5-트리올;
(2S,3S,4R,5R,6R)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-6-히드록시메틸-1-메틸-피페리딘-3,4,5-트리올;
(2S,3R,4R,5S)-2-[3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-6-메톡시-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;
(2S,3R,4R,5S,6S)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-6-(2-히드록시-에톡시)-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;
(3S,4R,5R,6S)-2-벤질옥시-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;
(2S,3R,4R,5S)-2-(4'-에톡시-비페닐-3-일)-6-메톡시-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;
(2S,3R,4R,5S)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;
(2S,3R,4R,5S)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-6-(2-메톡시-에톡시)-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;
(2S,3R,4R,5S)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-6-(2-디메틸아미노-에톡시)-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;
(2S,3R,4R,5S)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-6-프로필술파닐-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;
(2S,3R,4R,5S)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-6-이미다졸-1-일-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;
{(3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일옥시}-아세트산 메틸 에스테르;
(2S,3R,4R,5S)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-6-(4-메틸-피페리딘-1-일)-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;
(2S,3R,4R,5S)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-6-(5-메틸-티아졸-2-일아미노)-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-6-페녹시-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;
N-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일}-N-메틸-아세트아미드;
아세트산 (2S,3S,4R,5S,6S)-4,5-디아세톡시-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-2-메톡시-테트라히드로-피란-3-일 에스테르;
(2S,3R,4R,5S)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-페녹시)-페닐]-6-메톡시-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;
(2S,3R,4R,5S)-2-[4-클로로-3-(4-메톡시-페닐술파닐)-페닐]-6-메톡시-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;
(2S,3R,4R,5S)-2-[4-클로로-3-(4-메톡시-벤젠술피닐)-페닐]-6-메톡시-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;
(2S,3R,4R,5S)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-6-(3-히드록시-프로폭시)-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-6-(2-히드록시-에틸술파닐)-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;
(2S,3R,4R,5S)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-6-(2-메르캅토-에톡시)-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;
(2S,3R,4R,5S)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-6-(2,3-디히드록시-프로폭시)-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;
(2S,3R,4R,5S)-2-{4-클로로-3-[4-(2-메톡시-에톡시)-벤질]-페닐}-6-메톡시-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-6-에틸술파닐-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-6-메틸술파닐-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;
[2-클로로-5-((2S,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리히드록시-6-메톡시-테트라히드로-피란-2-일)-페닐]-(4-에톡시-페닐)-메타논;
(2S,3R,4R,5S,6S)-2-{4-클로로-3-[(4-에톡시-페닐)-히드록시-메틸]-페닐}-6-메톡시-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;
(2S,3R,4R,5S)-2-[3-(4-에톡시-벤질)-4-메틸-페닐]-6-메톡시-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;
(2S,3R,4R,5S)-2-{4-클로로-3-[4-(2-메틸술파닐-에톡시)-벤질]-페닐}-6-메톡시-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;
(2S,3R,4R,5S)-2-{4-클로로-3-[4-(피리딘-4-일옥시)-벤질]-페닐}-6-메톡시-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;
(2S,3R,4R,5S,6S)-2-(4-클로로-3-{(4-에톡시-페닐)-[(Z)-프로필이미노]-메틸}-페닐)-6-메톡시-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;
(2S,3R,4R,5S)-2-{4-클로로-3-[4-(티아졸-2-일옥시)-벤질]-페닐}-6-메톡시-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;
(2S,3R,4R,5S)-2-{4-클로로-3-[4-(피리미딘-5-일옥시)-벤질]-페닐}-6-메톡시-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;
(2S,3R,4R,5S)-2-{4-클로로-3-[4-(2,6-디메톡시-피리미딘-4-일옥시)-벤질]-페닐}-6-메톡시-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;
2-{(2R,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일술파닐}-아세트아미드;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-6-(푸란-2-일메틸술파닐)-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;
(2S,3R,4R,5S,6S)-2-{4-클로로-3-[(4-에톡시-페닐)-이미노-메틸]-페닐}-6-메톡시-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;
(2S,3R,4R,5S,6S)-2-{3-[(4-에톡시-페닐)-히드록시-메틸]-페닐}-6-메톡시-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;
(2S,3S,4S,5R)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-피페리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르;
(2S,3S,4S,5R)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-피페리딘-1-카르복실산 알릴아미드;
N-(2-{(2R,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일술파닐}-에틸)-아세트아미드;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-6-(2,2,2-트리플루오로-에틸술파닐)-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;
(2S,3R,4R,5S,6S)-2-{4-클로로-3-[1-(4-에톡시-페닐)-1-히드록시-에틸]-페닐}-6-메톡시-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;
디메틸-티오카르밤산 O-{4-[2-클로로-5-((2S,3R,4R,5S)-3,4,5-트리히드록시-6-메톡시-테트라히드로-피란-2-일)-벤질]-페닐} 에스테르;
(2S,3R,4R,5S,6S)-2-{3-[1-(4-에톡시-페닐)-에틸]-페닐}-6-메톡시-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;
디에틸-디티오카르밤산 (2R,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일 에스테르;
(2S,3R,4R,5S,6S)-2-(4-클로로-3-{4-[(R)-(테트라히드로-푸란-3-일)옥시]-벤질}-페닐)-6-메톡시-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-6-에탄술피닐-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;
(2S,3R,4R,5S)-2-{4-클로로-3-[4-((S)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-벤질]-페닐}-6-메톡시-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;
(2S,3R,4R,5S)-2-{4-클로로-3-[4-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-벤질]-페닐}-6-메톡시-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;
(2S,3R,4R,5S)-2-(4-클로로-3-{4-히드록시-3-[1-(2-메틸아미노-에틸)-알릴]-벤질}-페닐)-6-메톡시-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;
(2S,3R,4R,5S)-2-{4-클로로-3-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤질]-페닐}-6-메톡시-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-6-메탄술피닐-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;
(2S,3S,4S,5R)-1-벤질-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-피페리딘-3,4,5-트리올;
(2S,3R,4R,5S)-2-{3-[4-(2-벤질옥시-에톡시)-벤질]-4-클로로-페닐}-6-메톡시-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;
(2S,3R,4R,5S)-2-{3-[4-(2-히드록시-에톡시)-벤질]-페닐}-6-메톡시-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;
(2S,3R,4R,5S)-2-{4-클로로-3-[4-(2-히드록시-에톡시)-벤질]-페닐}-6-메톡시-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;
2-{(2S,3S,4S,5R)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-피페리딘-1-일}-아세트아미드;
(2S,3S,4S,5R)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-1-이소부틸-피페리딘-3,4,5-트리올;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-6-(2-메틸-테트라히드로-푸란-3-일술파닐)-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;
(R)-2-아미노-3-{(2R,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일술파닐}-프로피온산;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-6-시클로펜틸술파닐-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-6-시클로헥실술파닐-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-6-(3-메틸-부틸술파닐)-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;
(2S,3R,4R,5S)-2-[3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-6-메톡시-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;
1-{(2S,3S,4S,5R)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-피페리딘-1-일}-에타논;
(2S,3S,4S,5R)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-피페리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르;
(2S,3S,4S,5R)-1-벤질-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-피페리딘-3,4,5-트리올;
2-{(2S,3S,4S,5R)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-피페리딘-1-일}-아세트아미드;
(2S,3S,4S,5R)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-1-이소부틸-피페리딘-3,4,5-트리올;
(3S,4R,5R)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-6-히드록시메틸-피페리딘-3,4,5-트리올;
및 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
특정한 이중 SGLT1/2 억제제는 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)-6-(메틸티오)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올 및 그의 제약상 허용되는 염이다. 본 출원인은 이 화합물이 약 20의 SGLT1 IC50 : SGLT2 IC50 비를 갖는다는 것을 발견하였다. 이 화합물의 결정질 고체 형태는 국제 출원 공개 번호 WO 2010/009197에 기재되어 있고, 무수 형태 1 및 2를 포함한다.
결정질 무수 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)-6-(메틸티오)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올 형태 1은 약 124℃에서 시차 주사 열량측정법 (DSC) 흡열을 갖는다. 이와 관련하여, 용어 "약"은 ± 5.0℃를 의미한다. 한 실시양태에서, 상기 형태는 약 4.0, 8.1, 9.8, 14.0 및/또는 19.3도 2θ 중 하나 이상에서의 피크를 함유하는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 제공한다. 이와 관련하여, 용어 "약"은 ± 0.3도를 의미한다.
결정질 무수 형태 2는 약 134℃에서 DSC 흡열을 갖는다. 이와 관련하여, 용어 "약"은 ± 5.0℃를 의미한다. 한 실시양태에서, 상기 형태는 약 4.4, 4.8, 14.5, 14.7, 15.5, 21.2, 22.1 및/또는 23.8도 2θ 중 하나 이상에서의 피크를 함유하는 XRPD 패턴을 제공한다. 이와 관련하여, 용어 "약"은 ± 0.3도를 의미한다.
5.3. 사용 방법
본 발명은 심혈관 및/또는 대사 건강의 개선을 필요로 하는 환자에게 안전하고 효능적인 양의 본 발명의 이중 SGLT1/2 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 심혈관 및/또는 대사 건강을 개선하는 방법을 포함한다.
이러한 개선을 필요로 하는 환자는 아테롬성동맥경화증, 심혈관 질환, 당뇨병 (제1형 및 제2형), 혈액농축과 연관된 장애 (예를 들어, 혈색소침착증, 진성 적혈구증가증), 고혈당증, 고혈압, 저마그네슘혈증, 저나트륨혈증, 지질 장애, 비만, 신부전 (예를 들어, 제1 단계, 제2 단계 또는 제3 단계 신부전) 및 증후군 X와 같은 질환 또는 장애를 앓는 환자를 포함한다. 특정한 환자는 제2형 당뇨병을 앓고 있거나 또는 이를 앓을 위험이 있다.
본 발명의 한 실시양태에서, 상기 투여로 환자의 혈장 글루코스가 감소된다. 한 실시양태에서, 상기 투여로 환자에서의 경구 글루코스 내성이 개선된다. 한 실시양태에서, 상기 투여로 환자의 식후 혈장 글루코스 수준이 강하된다. 한 실시양태에서, 상기 투여로 환자의 혈장 프룩토사민 수준이 강하된다. 한 실시양태에서, 상기 투여로 환자의 HbA1c 수준이 강하된다. 한 실시양태에서, 상기 투여로 환자의 혈압 (예를 들어, 수축기 혈압 및 이완기 혈압)이 감소된다. 한 실시양태에서, 상기 투여로 환자의 트리글리세리드 수준이 감소된다.
특정한 실시양태에서, 환자는 또 다른 치료제를 공동으로 복용한다. 다른 치료제는 항당뇨병제; 항고혈당제; 혈증지질저하제/지질 강하제; 항비만제; 항고혈압제 및 식욕 억제제를 비롯한, 상기 언급된 장애의 치료에 유용한 공지되어 있는 치료제를 포함한다.
적합한 항당뇨병제의 예는 비구아니드 (예를 들어, 메트포르민, 펜포르민), 글루코시다제 억제제 (예를 들어, 아카르보스, 미글리톨), 인슐린 (인슐린 분비촉진제 및 인슐린 감작제 포함), 메글리티니드 (예를 들어, 레파글리니드), 술포닐우레아 (예를 들어, 글리메피리드, 글리부리드, 글리클라지드, 클로로프로파미드 및 글리피지드), 비구아니드/글리부리드 조합 (예를 들어, 글루코반스(Glucovance)), 티아졸리딘디온 (예를 들어, 트로글리타존, 로시글리타존 및 피오글리타존), PPAR-알파 효능제, PPAR-감마 효능제, PPAR 알파/감마 이중 효능제, 글리코겐 포스포릴라제 억제제, 지방산 결합 단백질 (aP2)의 억제제, 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1) 또는 GLP-1 수용체의 다른 효능제, 및 디펩티딜 펩티다제 IV (DPP4) 억제제를 포함한다.
메글리티니드의 예는 나테글리니드 (노파르티스(Novartis)) 및 KAD1229 (PF/키세이(Kissei))를 포함한다.
티아졸리딘디온의 예는 미츠비시(Mitsubishi)의 MCC-555 (미국 특허 번호 5,594,016에 개시되어 있음), 글락소-웰컴(Glaxo-Welcome)의 GL-262570, 엔글리타존 (CP-68722, 화이자(Pfizer)), 다르글리타존 (CP-86325, 화이자), 이사글리타존 (MIT/J＆J), JTT-501 (JPNT/P＆U), L-895645 (머크(Merck)), R-119702 (산쿄(Sankyo)/WL), NN-2344 (닥터 레디(Dr. Reddy)/NN) 또는 YM-440 (야마노우치(Yamanouchi))을 포함한다.
PPAR-알파 효능제, PPAR-감마 효능제 및 PPAR 알파/감마 이중 효능제의 예는 무라글리타자르, 펠리글리타자르, AR-HO39242 (아스트라/제네카(Astra/Zeneca)), GW-409544 (글락소-웰컴), GW-501516 (글락소-웰컴), KRP297 (교린 머크(Kyorin Merck)) 뿐만 아니라 문헌 [Murakami et al., Diabetes 47, 1841-1847 (1998)], WO 01/21602 및 미국 특허 번호 6,653,314에 개시되어 있는 것들을 포함한다.
aP2 억제제의 예는 1999년 9월 7일에 출원된 미국 출원 일련 번호 09/391,053 및 2000년 3월 6일에 출원된 미국 출원 일련 번호 09/519,079에 개시되어 있는 것들 (본원에 제시된 투여량 사용)을 포함한다.
DPP4 억제제의 예는 시타글립틴 (자누비아(Janiuvia)®, 머크), 빌다글립틴 (갈부스(Galvus)®, 노파르티스), 삭사글립틴 (온글리자(Onglyza)®, BMS-477118), 리나글립틴 (BI-1356), 듀토글립틴 (PHX1149T), 게미글립틴 (엘지 라이프 사이언시스(LG Life Sciences)), 알로글립틴 (SYR-322, 다케다(Takeda)), WO99/38501, WO99/46272, WO99/67279 (프로바이오드러그(PROBIODRUG)), WO99/67278 (프로바이오드러그) 및 WO99/61431 (프로바이오드러그)에 개시되어 있는 것들, 문헌 [Hughes et al., Biochemistry, 38(36), 11597-11603, 1999]에 개시되어 있는 NVP-DPP728A (1-[[[2-[(5-시아노피리딘-2-일)아미노]에틸]아미노]아세틸]-2-시아노-(S)-피롤리딘) (노파르티스), TSL-225 (트립토필-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-카르복실산 (문헌 [Yamada et al., Bioorg. ＆ Med. Chem. Lett. 8 (1998) 1537-1540]에 개시되어 있음), 문헌 [Ashworth et al., Bioorg. ＆ Med. Chem. Lett., Vol. 6, No. 22, pp 1163-1166 and 2745-2748 (1996)]에 개시되어 있는 2-시아노피롤리딘 및 4-시아노피롤리딘, 미국 출원 일련 번호 10/899,641, WO 01/868603 및 미국 특허 번호 6,395,767에 개시되어 있는 화합물 (상기 문헌에 제시된 투여량 사용)을 포함한다.
항고혈당제의 예는 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1), GLP-1(1-36) 아미드, GLP-1(7-36) 아미드, GLP-1(7-37) (미국 특허 번호 5,614,492에 개시되어 있음), 엑세나티드 (아밀린(Amylin)/릴리(Lilly)), LY-315902 (릴리), 리라글루티드 (노보노르디스크(NovoNordisk)), ZP-10 (질랜드 파마슈티칼스 A/S(Zealand Pharmaceuticals A/S)), CJC-1131 (콘쥬켐 인크(Conjuchem Inc)) 및 WO 03/033671에 개시되어 있는 화합물을 포함한다.
혈중지질저하제/지질 강하제의 예는 MTP 억제제, HMG CoA 리덕타제 억제제, 스쿠알렌 신타제 억제제, 피브르산 유도체, ACAT 억제제, 리폭시게나제 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, Na+/담즙산 공동수송체 억제제, LDL 수용체 활성의 상향-조절제, 담즙산 격리제, 콜레스테롤 에스테르 전달 단백질 (예를 들어, CETP 억제제, 예컨대 CP-529414 (화이자) 및 JTT-705 (아크로스 파마(Akros Pharma))), 및 니코틴산 및 그의 유도체를 포함한다.
MTP 억제제의 예는 미국 특허 번호 5,595,872, 미국 특허 번호 5,739,135, 미국 특허 번호 5,712,279, 미국 특허 번호 5,760,246, 미국 특허 번호 5,827,875, 미국 특허 번호 5,885,983 및 미국 특허 번호 5,962,440에 개시되어 있는 것들을 포함한다.
HMG CoA 리덕타제 억제제의 예는 메바스타틴 및 관련 화합물 (미국 특허 번호 3,983,140에 개시되어 있음), 로바스타틴 (메비놀린) 및 관련 화합물 (미국 특허 번호 4,231,938에 개시되어 있음), 프라바스타틴 및 관련 화합물 (예컨대, 미국 특허 번호 4,346,227에 개시되어 있음), 심바스타틴 및 관련 화합물 (미국 특허 번호 4,448,784 및 4,450,171에 개시되어 있음)을 포함한다. 본원에 사용될 수 있는 다른 HMG CoA 리덕타제 억제제는 플루바스타틴 (미국 특허 번호 5,354,772에 개시되어 있음), 세리바스타틴 (미국 특허 번호 5,006,530 및 5,177,080에 개시되어 있음), 아토르바스타틴 (미국 특허 번호 4,681,893, 5,273,995, 5,385,929 및 5,686,104에 개시되어 있음), 아타바스타틴 (닛산(Nissan)/산쿄의 니스바스타틴 (NK-104)) (미국 특허 번호 5,011,930에 개시되어 있음), 비사스타틴 (시오노기(Shionogi)-아스트라/제네카 (ZD-4522)) (미국 특허 번호 5,260,440에 개시되어 있음), 및 미국 특허 번호 5,753,675에 개시되어 있는 관련 스타틴 화합물, 메발로노락톤 유도체의 피라졸 유사체 (미국 특허 번호 4,613,610에 개시되어 있음), 메발로노락톤 유사체의 인덴 유사체 (PCT 출원 WO 86/03488에 개시되어 있음), 6-[2-(치환된-피롤-1-일)-알킬)피란-2-온 및 그의 유도체 (미국 특허 번호 4,647,576에 개시되어 있음), 설(Searle)의 SC-45355 (3-치환된 펜탄디오산 유도체) 디클로로아세테이트, 메발로노락톤의 이미다졸 유사체 (PCT 출원 WO 86/07054에 개시되어 있음), 3-카르복시-2-히드록시-프로판-포스폰산 유도체 (프랑스 특허 번호 2,596,393에 개시되어 있음), 2,3-이치환된 피롤, 푸란 및 티오펜 유도체 (유럽 특허 출원 번호 0221025에 개시되어 있음), 메발로노락톤의 나프틸 유사체 (미국 특허 번호 4,686,237에 개시되어 있음), 옥타히드로나프탈렌 (예컨대, 미국 특허 번호 4,499,289에 개시되어 있음), 메비놀린의 케토 유사체 (로바스타틴) (유럽 특허 출원 번호 0142146 A2에 개시되어 있음), 및 퀴놀린 및 피리딘 유도체 (미국 특허 번호 5,506,219 및 5,691,322에 개시되어 있음)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
혈중지질저하제의 예는 프라바스타틴, 로바스타틴, 심바스타틴, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 세리바스타틴, 아타바스타틴 및 ZD-4522를 포함한다.
HMG CoA 리덕타제의 억제에 유용한 포스핀산 화합물의 예는 GB 2205837에 개시되어 있는 것들을 포함한다.
스쿠알렌 신타제 억제제의 예는 미국 특허 번호 5,712,396에 개시되어 있는 α-포스포노-술포네이트, 문헌 [Biller et al., J. Med. Chem. 1988, Vol. 31, No. 10, pp 1869-1871]에 개시되어 있는 것들 (이소프레노이드 (포스피닐-메틸)포스포네이트 포함), 뿐만 아니라 다른 공지된 스쿠알렌 신타제 억제제 (예를 들어, 미국 특허 번호 4,871,721 및 4,924,024 및 문헌 [Biller, S. A., et al., Current Pharmaceutical Design. 2, 1-40 (1996)]에 개시되어 있음)를 포함한다.
본원에서 사용하기에 적합한 추가의 스쿠알렌 신테타제 억제제의 예는 테르페노이드 피로포스페이트 (문헌 [P. Ortiz de Montellano et al., J. Med. Chem., 1977, 20, 243-249]에 개시되어 있음), 파르네실 디포스페이트 유사체 A 및 프리스쿠알렌 피로포스페이트 (PSQ-PP) 유사체 (문헌 [Corey and Volante, J. Am. Chem. Soc. 1976, 98, 1291-1293]에 개시되어 있음), 문헌 [McClard, R. W. et al., J.A.C.S., 1987, 109, 5544]에 보고된 포스피닐포스포네이트 및 문헌 [Capson, T. L., PhD dissertation, June, 1987, Dept. Med. Chem. U of Utah, Abstract, Table of Contents, pp 16, 17, 40-43, 48-51, Summary]에 보고된 시클로프로판을 포함한다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 피브르산 유도체의 예는 페노피브레이트, 겜피브로질, 클로피브레이트, 베자피브레이트, 시프로피브레이트, 클리노피브레이트 등, 프로부콜 및 관련 화합물 (미국 특허 번호 3,674,836에 개시되어 있음) (프로부콜 및 겜피브로질이 바람직함), 담즙산 격리제 (예컨대, 콜레스티라민, 콜레스티폴 및 DEAE-세파덱스 (세콜렉스(Secholex), 폴리섹시드(Policexide)), 뿐만 아니라 리포스타빌 (롱-프랑(Rhone-Poulenc)), 에이사이(Eisai) E-5050 (N-치환된 에탄올아민 유도체), 이마닉실 (HOE-402), 테트라히드로립스타틴 (THL), 이스티그마스타닐포스포릴콜린 (SPC, 로슈(Roche)), 아미노시클로덱스트린 (다나베 세이요쿠(Tanabe Seiyoku)), 아지노모토(Ajinomoto) AJ-814 (아줄렌 유도체), 멜리나미드 (스미토모(Sumitomo)), 산도즈(Sandoz) 58-035, 아메리칸 시아나미드(American Cyanamid) CL-277,082 및 CL-283,546 (이치환된 우레아 유도체), 니코틴산, 아시피목스, 아시프란, 네오마이신, p-아미노살리실산, 아스피린, 폴리(디알릴메틸아민) 유도체 (예컨대, 미국 특허 번호 4,759,923에 개시되어 있음), 4급 아민 폴리(디알릴디메틸암모늄 클로라이드) 및 아이오넨 (예컨대, 미국 특허 번호 4,027,009에 개시되어 있음), 및 다른 공지된 혈청 콜레스테롤 강하제를 포함한다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 ACAT 억제제의 예는 문헌 [Drugs of the Future 24, 9-15 (1999)], (아바시미브(Avasimibe)); [Nicolosi et al., Atherosclerosis (Shannon, Irel). (1998), 137(1), 77-85]; [Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc. Drug Rev. (1998), 16(1), 16-30]; [Smith, C., et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(1), 47-50]; [Krause et al., Editor(s): Ruffolo, Robert R., Jr.; Hollinger, Mannfred A., Inflammation: Mediators Pathways (1995), 173-98, Publisher: CRC, Boca Raton, Fla.]; [Sliskovic et al., Curr. Med. Chem. (1994), 1(3), 204-25]; [Stout et al., Chemtracts: Org. Chem. (1995). 8(6), 359-62]에 개시되어 있는 것들, 또는 TS-962 (다이쇼 파마슈티칼 캄파니 리미티드(Taisho Pharmaceutical Co. Ltd))를 포함한다.
혈중지질저하제의 예는 LD2 수용체 활성의 상향-조절제, 예컨대 MD-700 (다이쇼 파마슈티칼 캄파니 리미티드) 및 LY295427 (일라이 릴리(Eli Lilly))을 포함한다.
콜레스테롤 흡수 억제제의 예는 SCH48461 (쉐링-플라우(Schering-Plough)) 뿐만 아니라, 문헌 [Atherosclerosis 115, 45-63 (1995)] 및 [J. Med. Chem. 41, 973 (1998)]에 개시되어 있는 것들을 포함한다.
회장 Na+/담즙산 공동수송체 억제제의 예는 문헌 [Drugs of the Future, 24, 425-430 (1999)]에 개시되어 있는 화합물을 포함한다.
리폭시게나제 억제제의 예는 15-리폭시게나제 (15-LO) 억제제, 예컨대 벤즈이미다졸 유도체 (WO 97/12615에 개시되어 있음), 15-LO 억제제 (WO 97/12613에 개시되어 있음), 이소티아졸론 (WO 96/38144에 개시되어 있음) 및 15-LO 억제제 (문헌 [Sendobry et al., Brit. J.Pharmacology (1997) 120, 1199-1206] 및 [Cornicelli et al., Current Pharmaceutical Design, 1999, 5, 11-20]에 개시되어 있음)를 포함한다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 항고혈압제의 예는 베타 아드레날린성 차단제, 칼슘 채널 차단제 (L-유형 및 T-유형; 예를 들어, 딜티아젬, 베라파밀, 니페디핀, 암로디핀 및 미베프라딜), 이뇨제 (예를 들어, 클로로티아지드, 히드로클로로티아지드, 플루메티아지드, 히드로플루메티아지드, 벤드로플루메티아지드, 메틸클로로티아지드, 트리클로로메티아지드, 폴리티아지드, 벤즈티아지드, 에타크린산 티크리나펜, 클로르탈리돈, 푸로세미드, 무솔리민, 부메타미드, 트리암테렌, 아밀로리드, 스피로놀락톤), 레닌 억제제, ACE 억제제 (예를 들어, 캅토프릴, 조페노프릴, 포시노프릴, 에날라프릴, 세라노프릴, 실라조프릴, 델라프릴, 펜토프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 리시노프릴), AT-1 수용체 길항제 (예를 들어, 로사르탄, 이르베사르탄, 발사르탄), ET 수용체 길항제 (예를 들어, 시탁센탄, 아트라센탄 및, 미국 특허 번호 5,612,359 및 6,043,265에 개시되어 있는 화합물), 이중 ET/AII 길항제 (예를 들어, WO 00/01389에 개시되어 있는 화합물), 중성 엔도펩티다제 (NEP) 억제제, 바소펩티다제 억제제 (이중 NEP-ACE 억제제) (예를 들어, 오마파트릴라트 및 게모파트릴라트) 및 니트레이트를 포함한다.
항비만제의 예는 베타 3 아드레날린성 효능제, 리파제 억제제, 세로토닌 (및 도파민) 재흡수 억제제, 티로이드 수용체 베타 약물, 5HT2C 효능제 (예컨대, 아레나(Arena) APD-356); MCHR1 길항제 (예컨대, 시냅틱(Synaptic) SNAP-7941 및 다케다 T-226926), 멜라노코르틴 수용체 (MC4R) 효능제, 멜라닌-농축 호르몬 수용체 (MCHR) 길항제 (예컨대, 시냅틱 SNAP-7941 및 다케다 T-226926), 갈라닌 수용체 조절제, 오렉신 길항제, CCK 효능제, NPY1 또는 NPY5 길항제, NPY2 및 NPY4 조절제, 코르티코트로핀 방출 인자 효능제, 히스타민 수용체-3 (H3) 조절제, 11-베타-HSD-1 억제제, 아디노펙틴 수용체 조절제, 모노아민 재흡수 억제제 또는 방출제, 섬모 신경영양 인자 (CNTF, 예컨대 레게네론(Regeneron)에 의한 악소킨(AXOKINE)), BDNF (뇌-유래 신경영양 인자), 렙틴 및 렙틴 수용체 조절제, 칸나비노이드-1 수용체 길항제 (예컨대, SR-141716 (사노피(Sanofi)) 또는 SLV-319 (솔베이(Solvay))), 및/또는 식욕억제제를 포함한다.
베타 3 아드레날린성 효능제의 예는 AJ9677 (다케다/다이니폰(Dainippon)), L750355 (머크) 또는 CP331648 (화이자), 또는 다른 공지된 베타 3 효능제 (미국 특허 번호 5,541,204, 5,770,615, 5,491,134, 5,776,983 및 5,488,064에 기재되어 있음)를 포함한다.
리파제 억제제의 예는 오를리스타트 및 ATL-962 (알리짐(Alizyme))를 포함한다.
세로토닌 (및 도파민) 재흡수 억제제 (또는 세로토닌 수용체 효능제)의 예는 BVT-933 (바이오비트룸(Biovitrum)), 시부트라민, 토피라메이트 (존슨 ＆ 존슨(Johnson ＆ Johnson)) 및 악소킨 (레게네론)을 포함한다.
티로이드 수용체 베타 화합물의 예는 티로이드 수용체 리간드, 예컨대 WO97/21993 (U. Cal SF), WO99/00353 (카로바이오(KaroBio)) 및 GB98/284425 (카로바이오)에 개시되어 있는 것들을 포함한다.
모노아민 재흡수 억제제의 예는 펜플루라민, 덱스펜플루라민, 플루복사민, 플루옥세틴, 파록세틴, 세르트랄린, 클로르펜테르민, 클로포렉스, 클로르테르민, 피실로렉스, 시부트라민, 덱스암페타민, 펜테르민, 페닐프로판올아민 및 마진돌을 포함한다.
식욕 억제제의 예는 덱스암페타민, 펜테르민, 페닐프로판올아민 및 마진돌을 포함한다.
5.4. 제약 제제
본 발명은, 하나 이상의 본 발명의 이중 SGLT1/2 억제제를 임의로 하나 이상의 제2 활성 성분, 예컨대 상기 섹션 5.3에 기재된 것들과 조합하여 포함하는 제약 조성물을 포함한다.
특정한 이중 SGLT1/2 억제제는 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)-6-(메틸티오)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올이다. 상기 화합물을 포함하는 투여 형태는 바람직하게는 본원에 기재된 결정질 고체 형태, 예를 들어 결정질 무수 형태 1 또는 2를 사용하여 만들어진다.
특정 제약 조성물은 환자에의 경구 투여용으로 적합한 단일 단위 투여 형태이다. 경구 투여용으로 적합한 개별 투여 형태는 정제 (예를 들어, 저작성 정제), 캐플릿, 캡슐 및 액체 (예를 들어, 향미첨가 시럽)를 포함한다. 이러한 투여 형태는 예정량의 활성 성분을 함유하고, 당업자에게 널리 공지되어 있는 조제 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. (Mack Publishing, Easton PA: 1990)]을 참조한다.
전형적인 경구 투여 형태는 통상적인 제약 배합 기술에 따라, 친밀한 혼합물의 활성 성분(들)을 하나 이상의 부형제와 조합함으로써 제조된다. 정제 및 캡슐의 투여 용이성으로 인해, 이들은 가장 유리한 경구 투여 단위 형태를 나타낸다. 바람직한 경우에, 정제는 표준 수성 또는 비수성 기술에 의해 코팅될 수 있다. 이러한 투여 형태는 통상적인 조제 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 제약 조성물 및 투여 형태는, 활성 성분을 제약상 허용되는 부형제 및/또는 희석제와 균일하게 그리고 친밀하게 혼합한 다음, 필요한 경우에, 생성물을 목적하는 형태로 성형함으로써 제조된다. 붕해제는 신속한 용해를 용이하게 하기 위해 고체 투여 형태에 혼입될 수 있다. 윤활제 또한 투여 형태 (예를 들어, 정제)의 제조를 용이하게 하기 위해 혼입될 수 있다.
6. 실시예
6.1. 시험관내 인간 SGLT2 억제 검정
인간 나트륨/글루코스 공동수송체 유형 2 (SGLT2; 등록 번호 P31639; GI:400337)을 포유동물 발현용 pIRESpuro2 벡터 내로 클로닝하였다 (구축물: HA-SGLT2-pIRESpuro2).
HEK293 세포를 인간 HA-SGLT2-pIRESpuro2 벡터로 형질감염시키고, 안정한 벌크 세포주를 0.5 ㎍/ml의 퓨로마이신의 존재 하에 선택하였다. 인간 HA-SGLT2 세포를 10% FBS, 1% GPS 및 0.5 ㎍/ml의 퓨로마이신을 함유하는 DMEM 배지에서 유지시켰다.
인간 HA-SGLT2를 발현하는 HEK293 세포를 384 웰 플레이트 (30,000개 세포/웰)에서 10% FBS, 1% GPS 및 0.5 ㎍/ml의 퓨로마이신을 함유하는 DMEM 배지에 시딩한 다음, 37℃, 5% CO2에서 밤새 인큐베이션하였다. 이어서, 세포를 흡수 완충제 (140 mM NaCl, 2 mM KCl, 1 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 10 mM HEPES, 5 mM 트리스, 1 mg/ml 소 혈청 알부민 (BSA), pH 7.3)로 세척하였다. 시험 화합물을 함유하거나 또는 함유하지 않는 20 ㎕의 흡수 완충제를 세포에 첨가하였다. 이어서, 14C-AMG (100 nCi)를 함유하는 20 ㎕의 흡수 완충제를 세포에 첨가하였다. 세포 플레이트를 37℃, 5% CO2에서 1 내지 2시간 동안 인큐베이션하였다. 세포를 흡수 완충제로 세척한 후, 섬광 유체 (40 ㎕/웰)를 첨가하고, 섬광 쿨터 (탑쿨터(TopCoulter) NXT; 팩커드 인스트루먼츠(Packard Instruments))를 이용하여 방사능을 계수함으로써 14C-AMG 흡수를 측정하였다.
6.2. 시험관내 인간 SGLT1 억제 검정
인간 나트륨/글루코스 공동수송체 유형 1 (SGLT1; 등록 번호 NP_000334; GI: 4507031)을 포유동물 발현용 pIRESpuro2 벡터 내로 클로닝하였다 (구축물: HA-SGLT1-pIRESpuro2).
HEK293 세포를 인간 HA-SGLT1-pIRESpuro2 벡터로 형질감염시키고, 안정한 벌크 세포주를 0.5 ㎍/ml의 퓨로마이신의 존재 하에 선택하였다. 인간 HA-SGLT1 세포를 10% FBS, 1% GPS 및 0.5 ㎍/ml의 퓨로마이신을 함유하는 DMEM 배지에서 유지시켰다.
인간 HA-SGLT1을 발현하는 HEK293 세포를 384 웰 플레이트 (30,000개 세포/웰)에서 10% FBS, 1% GPS 및 0.5 ㎍/ml의 퓨로마이신을 함유하는 DMEM 배지에 시딩한 다음, 37℃, 5% CO2에서 밤새 인큐베이션하였다. 이어서, 세포를 흡수 완충제 (140 mM NaCl, 2 mM KCl, 1 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 10 mM HEPES, 5 mM 트리스, 1 mg/ml 소 혈청 알부민 (BSA), pH 7.3)로 세척하였다. 시험 화합물을 함유하거나 또는 함유하지 않는 20 ㎕의 흡수 완충제를 세포에 첨가하였다. 이어서, 14C-AMG (100 nCi)를 함유하는 20 ㎕의 흡수 완충제를 또한 세포에 첨가하였다. 세포 플레이트를 37℃, 5% CO2에서 1 내지 2시간 동안 인큐베이션하였다. 세포를 흡수 완충제로 세척한 후, 섬광 유체 (40 ㎕/웰)를 첨가하고, 섬광 쿨터 (탑쿨터 NXT; 팩커드 인스트루먼츠)를 이용하여 방사능을 계수함으로써 14C-AMG 흡수를 측정하였다.
6.1. ((3aS,5R,6S,6aS)-6-히드록시-2,2-디메틸테트라히드로푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일)(모르폴리노)메타논의 합성
기계적 교반기, 온도 탐침을 갖는 고무 격막 및 기체 버블러를 구비한 12L 3구 둥근 바닥 플라스크에 L-(-)-크실로스 (504.40 g, 3.360 mol), 아세톤 (5L, 시약 등급) 및 무수 MgSO4 분말 (811.23g, 6.740 mol/2.0 당량)을 채웠다. 현탁액을 주위 온도에서 교반하고, 이어서 진한 H2SO4 (50 mL, 0.938 mol/0.28 당량)를 첨가하였다. 느리고 온화한 발열이 관찰되었고 (온도가 약 1시간에 걸쳐 24℃로 상승함), 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 16.25시간 후, TLC 확인 결과 모든 L-크실로스가 소모된 것으로 나타났으며, 주요 생성물은 비스-아세토니드와 약간의 (3aS,5S,6R,6aS)-5-(히드록시메틸)-2,2-디메틸테트라히드로푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-6-올이었다. 반응 혼합물을 여과하고, 수집된 고체를 아세톤으로 2회 세척하였다 (세척당 500 mL). 교반 중인 황색 여과물을 진한 NH4OH 용액 (39 mL)을 사용하여 pH=8.7로 중화시켰다. 10분 동안 교반한 후, 현탁된 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 농축시켜 조 비스-아세토니드 중간체를 황색 오일로서 수득하였다 (725.23 g). 황색 오일을 기계적 교반기, 온도 탐침을 갖는 고무 격막 및 기체 버블러를 구비한 5L 3구 둥근 바닥 플라스크에서 교반 중인 물 2.5 L에 현탁시켰다. 1N 수성 HCl (142 mL)을 사용하여 pH를 9에서 2로 조정하고, 실온에서 6시간 동안 GC에 의해 비스-아세토니트 중간체가 (3aS,5S,6R,6aS)-5-(히드록시메틸)-2,2-디메틸테트라히드로푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-6-올로 충분히 전환된 것으로 나타날 때까지 교반하였다. 반응물을 50% w/w 수성 K2HPO4를 첨가하여 pH=7까지 중화시켰다. 이어서, 용매를 증발시키고 에틸 아세테이트 (1.25L)를 첨가하여 백색 현탁액을 얻었으며, 이를 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 얻은 오렌지색 오일을 1 L 메틸 tert-부틸 에테르에 용해시켰다. 이 용액은 KF 0.23 중량% 물을 함유하였으며, 이를 농축시켜 (3aS,5S,6R,6aS)-5-(히드록시메틸)-2,2-디메틸테트라히드로푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-6-올을 오렌지색 오일로서 수득하였다 (551.23g, 86% 수율, GC에 의해 96.7 면적% 순수).
Figure pct00023
아세톤 (375 mL, 15X) 및 H2O (125 mL, 5X) 중 (3aS,5S,6R,6aS)-5-(히드록시메틸)-2,2-디메틸테트라히드로푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-6-올 (25.0g, 131 mmol)의 용액에, 20℃에서 NaHCO3 (33.0g, 3.0 당량), NaBr (2.8g, 20 mol%) 및 TEMPO (0.40g, 2 mol%)를 첨가하였다. 혼합물을 0-5℃로 냉각시키고 고체 트리클로로이소시아누린산 (TCCA, 30.5 g, 1.0 당량)을 조금씩 첨가하였다. 이 현탁액을 20℃에서 24시간 동안 교반하였다. 메탄올 (20 mL)을 첨가하고 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 시점에서 백색 현탁액이 형성되었다. 혼합물을 여과하고, 아세톤으로 세척하였다 (50 mL, 2X). 유기 용매를 진공 하에 제거하고 수성 층을 EtOAc (300 mL, 12X x3)로 추출한 다음, 합한 유기 층을 농축시켜 약간의 고체 잔류물을 함유하는 유성 혼합물을 수득하였다. 아세톤 (125 mL, 5X)을 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 이어서, 아세톤 용액을 농축시켜서, 목적하는 산 ((3aS,5R,6S,6aS)-6-히드록시-2,2-디메틸테트라히드로푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-5-카르복실산)을 황색 고체로서 수득하였다 (21.0 g, 79%).
Figure pct00024
THF (100 mL, 20X) 중 (3aS,5R,6S,6aS)-6-히드록시-2,2-디메틸테트라히드로푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-5-카르복실산 (5.0g, 24.5 mmol)의 용액에 TBTU (11.8g, 1.5 당량), N-메틸모르폴린 (NMM, 4.1 mL, 1.5 당량)을 첨가하고, 그 혼합물을 20℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 모르폴린 (3.2 mL, 1.5 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 20℃에서 추가로 6시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 여과하고, 케이크를 THF (10 mL, 2X x2)로 세척하였다. 유기 용액을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:EtOAc, 1:4에서 4:1)로 정제하여 목적하는 모르폴린 아미드 4.3 g (64%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00025
6.2. ((3aS,5R,6S,6aS)-6-히드록시-2,2-디메틸테트라히드로푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일)(모르폴리노)메타논의 대안적 합성
아세토니트릴 (5.38 kg, 65% w/w, 3.50 kg 활성, 18.40 mol), 아세토니트릴 (10.5 L) 및 TEMPO (28.4 g, 1 mol%) 중 디올 (3aS,5S,6R,6aS)-5-(히드록시메틸)-2,2-디메틸테트라히드로푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-6-올의 용액을, 물 (10.5 L) 중 K2HPO4 (0.32 kg, 1.84 mol) 및 KH2PO4 (1.25 kg, 9.20 mol)의 용액에 첨가하였다. 물 (7.0 L) 중 NaClO2 (3.12 kg, 80% w/w, 27.6 mole, 1.50 당량)의 용액 및 물 (3.0 L) 중 K2HPO4 (2.89 kg, 0.90 당량)의 용액을 냉각 하에 제조하였다. 표백제 (3.0 L, 대략 6% 가정용 등급)를 상기 K2HPO4 용액과 혼합하였다. 대략 20%의 NaClO2 용액 (1.6 L) 및 표백제/K2HPO4 용액 (400 mL, ~1 mol%)을 첨가하였다. 상기 두 용액의 잔량을 동시에 첨가하였다. 반응 혼합물은 암적갈색으로 변하였으며, 완만한 발열이 관찰되었다. NaClO2 용액의 첨가 속도는 약 40 mL/분 (3-4시간 첨가)이었으며, 표백제/K2HPO4 용액의 첨가 속도는 약 10-12 mL/분 (10시간 첨가)이었고, 첨가하는 동안에 배치는 15-25℃로 유지시켰다. TEMPO (14.3g, 0.5 mol%)의 추가 공급을, 반응이 완료될 때까지 5-6시간마다 수행하였다 (보통 2회 공급이면 충분하다). 수성 분위기를 갖는 스크러버에 대해 헤드스페이스에 질소를 통과시켜 용기내에 녹황색 기체가 축적되는 것을 방지하였다. 반응 혼합물을 < 10℃로 냉각시키고, 1시간에 걸쳐 Na2SO3 (1.4 kg, 0.6 당량)으로 3번에 나누어 켄칭하였다. 이어서, 반응 혼합물을 5-15℃에서 pH가 2.0-2.1이 될 때까지 H3PO4로 산성화시켰다 (2.5-2.7L). 층을 분리하고, 수성 층을 아세토니트릴로 추출하였다 (10.5 L x 3). 합한 유기 층을 < 35℃ (28-32℃ 증기, 45-50℃ 조)에서 진공 하에 (~100-120 torr) 저 부피 (~ 6-7 L)로 농축시키고, 이어서 아세토니트릴을 사용하여 약 12-15L 부피로 희석시 용액의 KF가 < 1%에 도달할 때까지 아세토니트릴 (40 L)로 플러싱하였다. 모르폴린 (1.61 L, 18.4 mol, 1.0 당량)을 4-6시간에 걸쳐 첨가하고, 슬러리를 밤새 질소 하에 숙성시켰다. 혼합물을 0-5℃로 냉각시키고 3시간 동안 숙성시킨 후에 여과하였다. 필터 케이크를 아세토니트릴 (10 L)로 세척하였다. 질소 유동 하에서 건조시켜 (3aS,5R,6S,6aS)-6-히드록시-2,2-디메틸테트라히드로푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-5-카르복실산의 모르폴린 염 4.13 kg을 백색 고체로서 수득하였으며 (1,4-디메톡시벤젠을 내부 표준으로 사용한 1H NMR에 기반하여 92-94% 순수), 순도에 대해 보정한 수율은 72-75%였다.
Figure pct00026
(3aS,5R,6S,6aS)-6-히드록시-2,2-디메틸테트라히드로푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-5-카르복실산의 모르폴린 염 (7.85 kg, 26.9 mol), 모르폴린 (2.40 L, 27.5 mol) 및 붕산 (340 g, 5.49 mol, 0.2 당량)을 톨루엔 (31 L)에 첨가하였다. 생성된 슬러리를 탈기시키고 질소 하에 딘-스타크 트랩으로 환류 하에 12시간 동안 가열한 후에 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 여과하여 불용성 물질을 제거하고, 필터 케이크를 톨루엔 (5 L)으로 세척하였다. 여과물을 약 14 L로 농축시키고, 톨루엔 (~80 L)으로 플러싱하여 잉여 모르폴린을 제거하였다. 최종 부피가 ~12 L가 되었을 때, 헵탄 (14 L)을 천천히 60-70℃에서 첨가하였다. 생성된 슬러리를 서서히 실온으로 냉각시키고 3시간 동안 숙성시켰다. 이어서, 이를 여과하고 헵탄 (12 L)으로 세척하고 질소 하에 건조시켜 연분홍색 고체를 수득하였다 (6.26 kg, 97% 순수, 98% 수율). m.p.: 136℃ (DSC).
Figure pct00027
6.3. 1-클로로-2-(4-에톡시벤질)-4-아이오도벤젠의 합성
기계적 교반기, 온도 탐침을 갖는 고무 격막 및 기체 버블러를 갖는 등압 첨가 깔때기를 구비한 2L 3구 둥근 바닥 플라스크에 2-클로로-5-아이오도벤조산 (199.41 g, 0.706 mol), 디클로로메탄 (1.2L, KF = 0.003 중량% 물)을 채우고, 현탁액을 주위 온도에서 교반하였다. 이어서, N,N-디메틸포름아미드 (0.6 mL, 1.1 mol%)를 첨가한 후에, 옥살릴 클로라이드 (63 mL, 0.722 mol, 1.02 당량)를 11분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하자 용액이 되었다. 18.75시간 후, 추가의 옥살릴 클로라이드 (6 mL, 0.069 mol, 0.10 당량)를 첨가하여 미반응된 출발 물질을 소모하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 조 2-클로로-5-아이오도벤질 클로라이드를 담황색 발포체로서 수득하였으며, 이를 다음 단계에 사용하였다.
기계적 교반기, 온도 탐침을 갖는 고무 격막 및 기체 버블러를 갖는 등압 첨가 깔때기를 구비한 재킷 2L 3구 둥근 바닥 플라스크에, 염화알루미늄 (97.68 g, 0.733 mol, 1.04 당량), 디클로로메탄 (0.65 L, KF = 0.003 중량% 물)을 채우고, 현탁액을 질소 하에 교반하고, 약 6℃로 냉각시켰다. 이어서, 에톡시벤젠 (90 mL, 0.712 mol, 1.01 당량)을 내부 온도를 9℃ 미만으로 유지시키면서 7분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 오렌지색 용액을 디클로로메탄 (75mL)으로 희석하고 -7℃로 냉각시켰다. 이어서, 디클로로메탄 350 mL 중 2-클로로-5-아이오도벤조일 클로라이드 (≤ 0.706 mol)의 용액을 내부 온도를 +3℃ 미만으로 유지시키면서 13분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 약간 가온하고 +5℃에서 2시간 동안 유지하였다. HPLC 분석에서 반응이 완료된 것으로 나타났고, 반응물을 재킷 둥근 바닥 플라스크에서 교반하면서 450mL 예냉 (~5℃) 2N 수성 HCl로 켄칭하였다. 이러한 켄칭을 내부 온도를 28℃ 미만으로 유지시키면서 10분에 걸쳐 조금씩 수행하였다. 켄칭된 2상 혼합물을 20℃에서 45분 동안 교반하고, 하부의 유기 상을 1N 수성 HCl (200mL)로, 포화 수성 중탄산나트륨으로 2회 (세척당 200mL), 그리고 포화 수성 염화나트륨 (200mL)으로 세척하였다. 세척된 추출물을 회전 증발기 상에서 농축시켜 조 (2-클로로-5-아이오도페닐)(4-에톡시페닐)메타논을 회백색 고체로서 수득하였다 (268.93g, 220nm에서 HPLC에 의해 99.0 면적%, 200nm에서 1.0 면적% 위치이성질체, "그 자체" 수율 98.5%).
기계적 교반기, 온도 탐침을 갖는 고무 격막 및 기체 버블러를 구비한 재킷 1 L 3구 둥근 바닥 플라스크에 조 (2-클로로-5-아이오도페닐)(4-에톡시페닐)메타논 (30.13 g, 77.93 mmol), 아세토니트릴 (300mL, KF = 0.004 중량% 물)을 채우고, 현탁액을 질소 하에 교반하고, 약 5℃로 냉각시켰다. 이어서, 트리에틸실란 (28mL, 175.30 mmol, 2.25 당량)을 첨가한 후에, 보론 트리플루오라이드-디에틸에테레이트 (24mL, 194.46mmol, 2.50 당량)를 약 30초에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 30분에 걸쳐 주위 온도로 가온하고 17시간 동안 교반하였다. 반응물을 tert-부틸 에테르 (150mL)로 희석한 후에, 포화 수성 중탄산나트륨 (150mL)을 약 1분에 걸쳐 첨가하였다. 온화한 기체 발생이 관찰되었으며, 2상 용액을 주위 온도에서 45분 동안 교반하였다. 상부 유기 상을 포화 수성 중탄산나트륨 (100 mL)으로, 및 포화 수성 염화나트륨 (50mL)으로 세척하였다. 세척된 추출물을 회전 증발기 상에서 원래 부피의 약 1/2로 농축시키고, 물 (70 mL)로 희석하였다. 45℃에서 진공 하에 백색 프릴이 형성될 때까지 추가로 농축시키고, 이를 교반하면서 주위 온도로 냉각되도록 하였다. 주위 온도에서 약 30분 후에, 현탁된 고체를 여과에 의해 분리하여, 물 (30 mL)로 세척하고, 45℃에서 진공 하에 건조시켰다. 약 2.5시간 후에, 1-클로로-2-(4-에톡시벤질)-4-아이오도벤젠을 약간 왁스질인 백색 과립 분말로서 수득하였다 (28.28 g, 220nm에서 HPLC에 의해 98.2 면적%, "그 자체" 수율 97.4%).
6.4. (4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)((3aS, 5R,6S,6aS)-6-히드록시-2,2-디메틸테트라히드로푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일)메타논의 합성
THF (5.0 mL) 중 1-클로로-2-(4-에톡시벤질)-4-아이오도벤젠 (500mg, 1.34 mmol)의 용액에, 0-5℃에서 i-PrMgCl (THF 중 2.0M, 1.0 mL, 2.00 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1.5시간 동안 0-5℃에서 교반하였다. THF (1.0 mL) 중 (3aS,5R,6S,6aS)-6-히드록시-2,2-디메틸테트라히드로푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일)(모르폴리노)메타논 (146.5 mg, 0.536 mmol)의 용액을 0-5℃에서 적가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반 하에 유지하고, 20℃로 가온하고, 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, MTBE로 추출하고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 케톤 (178 mg, 76%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00028
6.5. (4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)((3aS, 5R,6S,6aS)-6-히드록시-2,2-디메틸테트라히드로푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일)메타논의 대안적 합성
기계적 교반기, 온도 제어기 및 질소 유입구가 구비된 20 L 반응기에 아이오다이드 (3.00 kg, 8.05 mol) 및 THF (8 L, 모르폴리노아미드에 대하여 4X)를 실온에서 채우고, -5℃로 냉각시켰다. 상기 용액에 THF 중 i-PrMgCl의 용액 (알드리치(Aldrich), 2 M, 4.39 L, 8.82 mol)을 3시간에 걸쳐 -5℃에서 적가하였다. 상기 그리냐르(Grignard) 용액을 하기 케톤 형성에 사용하였다.
기계적 교반기, 온도 제어기 및 질소 유입구를 구비한 50 L 반응기에, 모르폴리노아미드 (HPLC 순도= 97 중량%, 2.01 kg, 7.34 mol) 및 THF (11 L, 5.5X)를 실온에서 채우고, 45분 동안 실온에서, 및 15분 동안 30℃에서 교반하였다. 이어서, 균질 용액을 -25℃로 냉각시켰다. 이 용액에 THF 중 t-BuMgCl의 용액 (알드리치, 1 M, 7.32 L, 7.91 mol)을 -25℃에서 3시간에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, 상기 그리냐르 용액을 상기 용액에 -20℃에서 41분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 용액을 -20℃에서 추가 교반한 후, 켄칭하였다. 반응 혼합물을 10 중량% 수성 NH4Cl(10L, 5X)에 0℃에서 격렬한 교반 하에 첨가하고, 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물에, 0℃에서 6 N HCl (4 L, 2X)을 천천히 첨가하여 투명한 용액을 얻고, 이 용액을 10℃에서 30분 동안 교반하였다. 상을 분리한 후에, 유기 층을 25 중량% 수성 NaCl (5 L, 2.5X)로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 200 mbar, 조 온도 50℃의 조건 하에 3X 용액으로 농축시켰다. EtOAc (24 L, 12X)를 첨가하고, 150 mbar, 조 온도 50℃의 조건하에 3X 용액으로 증발시켰다. 연마 여과에 의해 고체를 제거한 후, EtOAc (4L, 2X)를 첨가하고 농축 건조시켰다 (150 mbar, 조 온도 50℃). 이어서, 습윤 케이크를 기계적 교반기, 온도 제어기 및 질소 주입구가 구비된 50 L 반응기로 옮겼다. EtOAc를 첨가한 후, 현탁액을 70℃에서 가열하여 2.5X 균질 용액을 얻었다. 생성된 균질 용액에 동일한 온도에서 헵탄 (5 L, 2.5X)을 천천히 첨가하였다. 균질 용액을 시딩하고, 헵탄 (15 L, 7.5X)을 70℃에서 약간 흐린 용액에 천천히 첨가하였다. 0.5시간 동안 70℃에서 교반한 후에, 현탁액을 천천히 60℃로 냉각시키고, 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 현탁액을 천천히 실온으로 냉각시키고, 동일한 온도에서 14시간 동안 교반하였다. 결정을 수집하고, 헵탄 (8 L, 4X)으로 세척하고, 진공 하에 45℃에서 건조시켜 목적하는 케톤을 솜털모양 고체로서 수득하였다 (2.57 kg, HPLC에 의해 100 중량%, 순도-조정 수율: 81%).
6.6. (2S,3S,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)-6-(메틸티오)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트의 합성
MeOH (2 L, 17X) 중 케톤 (4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)((3aS,5R,6S,6aS)-6-히드록시-2,2-디메틸테트라히드로푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일)메타논 (114.7 g, 0.265 mol)의 용액에, CeCl3·7H2O (118.5g, 1.2 당량)를 첨가하고, 혼합물을 모든 고체가 용해될 때까지 20℃에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, NaBH4 (12.03g, 1.2 당량)를 반응 온도가 -70℃를 초과하지 않도록 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 천천히 0℃로 가온하고, 포화 수성 NH4Cl (550 mL, 5X)로 켄칭하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 MeOH를 제거한 후에 EtOAc (1.1L, 10X x2)로 추출하고, 염수 (550 mL, 5X)로 세척하였다. 합한 유기 층을 진공 하에 농축시켜 목적하는 알콜을 무색 오일로서 수득하였다 (조 물질, 115g). 상기 무색 오일에 AcOH (650 mL) 및 H2O (450 mL)를 첨가하고, 혼합물을 100℃로 가열하고 15시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온 (20℃)으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켜 황색 오일을 수득하였다 (조 물질, ~118 g). 상기 조 오일에, 피리딘 (500 mL)을 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, Ac2O (195 mL, ~8.0 당량)를 첨가하고, 혼합물을 20℃로 가온하고, 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O (500 mL)로 켄칭하고 EtOAc (1000 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고 진공 하에 농축시켜 EtOAc와 피리딘을 제거하였다. 잔류물을 EtOAc (1000 mL)로 희석하고 수성 NaHSO4 (1N, 500 mL, x2) 및 염수 (300 mL)로 세척하였다. 유기 층을 농축시켜 목적하는 테트라아세테이트 중간체를 황색 발포체로서 수득하였다 (~133g).
디옥산 (530 mL, 4X) 중 테트라아세테이트 (133 g, 0.237 mol, 순수하다고 가정) 및 티오우레아 (36.1, 2.0 당량)의 용액에, 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 (TMSOTf) (64.5 mL, 1.5 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 3.5시간 동안 80℃로 가열하였다. 혼합물을 20℃로 냉각시키고 MeI (37 mL, 2.5 당량) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (DiPEA) (207 mL, 5.0 당량)을 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 메틸 3급-부틸 에테르 (MTBE) (1.3 L, 10X)로 희석하고 H2O (650 mL, 5X x2)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 진공 하에 농축시켜 황색 고체를 수득하였다. 이 황색 고체에 MeOH (650 mL, 5X)를 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 다시 슬러리로 만든 후에, 0℃로 냉각시키고 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 케이크를 MeOH (0℃, 70 mL, x3)로 세척하였다. 케이크를 진공 하에 45℃에서 밤새 건조시켜 목적하는 트리아세테이트 (2S,3S,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)-6-(메틸티오)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트를 담황색 고체로서 수득하였다 (88 g, 4 단계에 걸쳐 60%).
Figure pct00029
6.7. (2S,3S,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)-6-(메틸티오)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트의 대안적 합성
질소 분위기 하에 50 L 반응기에 40 L MeOH에 이어서 케톤 (2.50 kg, 5.78 mol) 및 CeCl3·7H2O (2.16 kg, 1.0 당량)를 채웠다. 메탄올 (7.5 L)을 세정제로서 첨가하였다 (총 47.5 L, 19X). 수성 1N NaOH (250 mL) 중 NaBH4 (87.5 g, 0.4 당량)의 새로 제조한 용액을 15-25℃에서 천천히 (35분) 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 HPLC 분석은 대략 90:10 부분입체이성질체 비를 나타내었다. 10 중량% 수성 NH4Cl (2.5L, 1X)로 반응물을 켄칭하고, 혼합물을 진공 하에 5X로 농축시키고, 물 (10 L, 4X) 및 MTBE (12.5L, 5X)로 희석하였다. 혼합물을 10℃로 냉각시키고, 혼합물의 pH가 2.0에 도달할 때까지 6 N 수성 HCl을 첨가하였다. 10분 동안 교반을 계속하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 H2O (5L, 2X)로 세척하였다. 합한 수성 층을 MTBE (12.5 L, 5X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2.5 L, 1X)로 세척하고, 진공 하에서 3X로 농축시켰다. MeCN (15 L, 6X)을 첨가하였다. 혼합물을 다시 10 L (4X)로 농축시키고, 임의의 고체 잔류물을 연마 여과에 의해 제거하였다. 케이크를 최소량의 MeCN으로 세척하였다.
유기 여과물을 50 L 반응기로 옮기고, 사전 제조된 20 mol% H2SO4 수용액 (61.8 mL 98% 진한 H2SO4 및 5 L H2O)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 80℃로 가열한 후에, 20℃로 냉각시켰다. 반응물을 포화 수성 K2CO3 (5 L, 2X)으로 켄칭하고 MTBE (15 L, 6X)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 염수 (5 L, 2X)로 세척하고, 진공 하에 5 L (2X)로 농축시켰다. MeCN (12.5 L, 5X)을 첨가하고 혼합물을 7.5 L (3X)로 농축시켰다.
상기 (3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)테트라히드로-2H-피란-2,3,4,5-테트라올의 MeCN 용액을 10℃로 냉각시키고, 디메틸아미노피리딘 (17.53 g, 2.5 mol%)을 첨가한 후에, 아세트산 무수물 (3.23 L, 6.0 당량) 및 트리에틸아민 (5 L, 2X, 6.0 당량)을 혼합물의 온도가 20℃ 미만으로 유지되도록 천천히 첨가하였다. 이어서, 반응물을 20℃로 가온하고 1시간 동안 교반하고, MTBE (15 L, 6X)로 희석하였다. 혼합물을 물 (7.5 L, 3X)로 천천히 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 수성 KHCO3 (5L, 2X), 1 N NaHSO4 (5 L, 2X) 및 염수 (5 L, 2X)로 차례로 세척하였다.
이어서, 유기 층을 진공 하에 5 L (2X)로 농축시켰다. MeCN (12.5 L, 5X)을 첨가하고, 용액을 7.5 L (3X) (KF = 0.08%)로 농축시켰다. 디옥산 (12.5 L, 5X)을 첨가하고, 용액을 7.50 L (3X) (KF = 0.02%)로 농축시켰다. 잔류 고체를 연마 여과에 의해 제거하고, 케이크를 최소량의 디옥산 (500 mL)으로 세척하였다.
상기 여과물에 티오우레아 (880 g, 2.0 당량) 및 TMSOTf (1.57 L, 1.5 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 80℃로 가열하였다 (>97% 전환). 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 메틸 아이오다이드 (541 mL, 1.5 당량) 및 디에틸이소프로필아민 (3.02 L, 3.0 당량)을 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 18시간 동안 교반하였다. 추가의 아이오다이드 공급물 (90 mL, 0.25 당량)을 첨가하고 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 MTBE (25 L, 10X)로 희석하고 물 (12.5 L, 5X x2)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고 진공 하에 ~5 L (2X)로 농축시켰다. MeOH (12.5 L, 5X)를 첨가하고 혼합물을 5X로 농축시켜 슬러리를 수득하였다. 이어서, 혼합물을 1시간 동안 60℃에서 가열하고 0℃로 냉각시키고 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 케이크를 MeOH (0℃, 2.5 L, 1X x2, 1.0 L, 0.4X)로 세척하였다. 케이크를 진공 하에 45℃에서 밤새 건조시켜 목적하는 트리아세테이트 (1.49 kg, 4 단계에 걸쳐 47%)를 담황색/회백색 고체로서 수득하였다.
6.8. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)-6-(메틸티오)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올의 합성
MeOH (900 mL, 10X) 중 (2S,3S,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)-6-(메틸티오)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 (90.0 g, 0.164 mol)의 슬러리에 20℃에서 MeOH 중 NaOMe (25 중량%, 18 mL, 0.2X)를 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 모든 고체가 사라질 때까지 교반하였다. 이어서, 혼합물을 300 mL로 농축시키고, H2O (1 L)에 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고 H2O (100 mL, x3)로 세척하고 케이크를 진공 하에 45℃에서 밤새 건조시켜 목적하는 메틸 티올레이트 (67.0g, 95%)를 수득하였다.
Figure pct00030
6.9. 결정질 무수 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)-6-(메틸티오)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올 형태 1의 제조
약한 질소 양압 하에 50 L 반응기에 MeOH (12 L) 및 트리아세테이트 (1.70 Kg, 3.09 mol)를 채웠다. 메탄올 (5L)을 세정제로서 첨가하였다. 이어서, 슬러리를 20℃에서 15분 내에 MeOH 중 NaOMe (25 중량%, 340 mL, 0.2X)에 첨가하고 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 모든 고체가 사라질 때까지 교반하였다. 혼합물에 물 (25.5 L, 15X)을 45분 내에 서서히 첨가하고 5g을 시딩하였다 (DSC 123℃). 고체가 석출되었으며 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하고 0℃로 냉각시키고 30분 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 물 (1.7 L, 1X, x2)로 세척하고, 케이크를 진공 하에 45℃에서 밤새 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다 (m.p. ~123℃, DSC 피크에 의함; 1.28 Kg, 97.7% 수율).
6.10. 결정질 무수 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)-6-(메틸티오)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올 형태 2의 제조
약한 질소 양압 하에 50 L 반응기에 MEK (2-부타논, 4 L) 및 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)-6-(메틸티오)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올 형태 1 (1.49 Kg)을 채웠다. MEK (3.45 L)를 세정제로서 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 가열하고 헵탄 (14.9 L, 10X)을 천천히 1.5시간 내에 첨가하였다. 고체가 석출되기 시작하였고, 6시간 내에 혼합물에 헵탄 (14.9 L, 10X)을 충전하였다. 그 혼합물을 80℃에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 3시간 내에 20℃로 냉각시키고 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고 케이크를 MEK/헵탄 (2.5:7.5, v/v, 1.49 L, 1X x2)으로 세척하고, 질소 하에 12시간 동안, 및 진공 하에 50℃에서 24시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (m.p.= ~ 134℃, DSC 피크에 의함; 1.48 Kg, 98% 회수).
6.11. 결정질 무수 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)-6-(메틸티오)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올 형태 2의 대안적 제조
250 L 반응기에 트리아세테이트 (10 kg) 및 메탄올 (75 kg)을 채웠다. 나트륨 메톡시드 (1.6 kg, 30% 용액)를 5 kg의 메탄올 세정제와 함께 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 이상 동안 또는 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 목탄 (다르코(Darco) G-60, 1 kg)을 5 kg의 메탄올 세정제와 함께 첨가하였다. 상기 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 케이크를 메탄올 (10 kg)로 세척하였다. 물 (100 kg)을 첨가하고 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. MTBE (200 kg) 및 물 (50 kg)을 첨가하고 상을 분리하였다. 유기 층을 물 (100 kg)로 세척하고 진공 하에 농축시켰다. MEK (100 kg)를 첨가하고 동일한 양의 용매를 진공 하에 증류시켰다. 이와 같은 MEK 첨가 및 증류를 반복하여 용액을 건조시켰다. 충분한 MEK를 첨가하여 50 L MEK 중 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)-6-(메틸티오)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올의 용액을 생성하였다. 상기 용액을 연마 여과하고 헵탄 (100 L)을 약 80℃에서 첨가하였다. 형태 2의 시드 (0.1 kg)를 첨가한 후에 헵탄 (100 L)을 80℃에서 천천히 첨가하였다. 80℃에서 8시간 더 가열을 계속하고 3시간 이상에 걸쳐 20℃로 냉각시키고, 이 온도에서 2시간 이상 동안 유지시시키고, 여과하고 MEK/헵탄으로 세척하였다. 케이크를 50℃에서 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (6.6 kg, 86% 수율).
6.12. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)-6-(메틸티오)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올의 고체 경구 투여 형태
활성 제약 성분 (API), (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)-6-(메틸티오)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올을 포함하는 정제를 하기 표 1에 기재된 통상의 블렌드로부터 제조하였고, 이를 블렌딩하고 제조의 제1 단계에서 롤러 압축하였다.
Figure pct00031
API (결정질 무수 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)-6-(메틸티오)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올 형태 2)를 032R 스크린이 구비된 원뿔형 밀을 이용하여 분쇄하였다. 분쇄된 약물 물질을 V-블렌더를 이용하여 10분 동안 과립내 부형제 크로스카르멜로스 나트륨, 콜로이드성 이산화규소 및 미세결정질 셀룰로스 (아비셀 PH 102)와 블렌딩하였다. 이어서, 스테아르산마그네슘의 과립내 부분을 물질에 첨가하고, 추가로 2분 동안 블렌딩하였다. 이어서, 과립내 블렌드를 과립화를 위해 롤러 압축기를 통해 통과시켰다. 롤러 압축된 리본을 79G 스크린이 구비된 원뿔형 밀을 이용하여 밀링하였다. 이어서, 밀링된 과립을 보다 미세한 55R 스크린을 이용하여 두 번째로 원뿔형 밀을 통해 통과시켜, 목적하는 과립 입자 크기를 얻었다.
이어서, 미세결정질 셀룰로스 (아비셀 PH 200)의 부분을 20 메쉬 스크린을 통해 통과시키고, V-블렌드 내로 충전하였다. 생성된 통상의 내부과립화 블렌드의 적절한 양을 20 메쉬 스크린을 통해 통과시키고, V-블렌더 내로 충전하였다. 필요한 양의 과립외 부형제 크로스카르멜로스 나트륨, 콜로이드성 이산화규소, 활석 및 나머지 미세결정질 셀룰로스 (아비셀 PH 200)를 20 메쉬 스크린을 통해 통과시키고, 동일한 V-블렌더 내로 충전하고, 10분 동안 블렌딩하였다. 이어서, 스테아르산마그네슘의 과립외 부분을 V-블렌더에 첨가하고, 추가로 2분 동안 블렌딩하였다. 최종 블렌드를 50 mg 및 150 mg 정제로 압축하였다. 후속으로, 정제 코어를 오파드라이 II 클리어(Opadry II Clear)의 수성 현탁액으로 코팅하였다 (대략 3% 중량 증가). 표 2 및 3은 각각 50 및 150 mg 정제에 대한 배치 배합비를 제공한다.
Figure pct00032
Figure pct00033
6.13. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)-6-(메틸티오)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올의 액체 경구 투여 형태의 약리학
제2형 당뇨병을 앓는 환자 (n = 36)에게 28일 동안 2가지 경구 용량 (1일 1회 150 mg 또는 300 mg으로서 주어짐) 중 하나의 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)-6-(메틸티오)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올, 또는 매칭되는 위약을 용액으로 제공하였다. 예비 데이터는, 위약과 비교하여, 상기 둘 모두의 용량 수준에 대해서 28일 투여 기간에 걸친 유의하고 지속적인 당뇨를 나타내었다. 유해 사례는 일반적으로 경미했고, 이는 위약을 비롯한 모든 용량 군 전체에 걸쳐 균일하게 분포되었으며, 용량-제한 독성에 대한 어떠한 증거도 관찰되지 않았다.
본 연구에서, 메트포르민을 복용 중인 환자는 제0일 (처음 투여 시작일) 전 16일 동안 상기 약물을 중단하였다. 도 1에 나타낸 바와 같이, 위약군 및 150 mg/일 처리군 및 300 mg/일 처리군의 환자에서의 혈장 글루코스 수준은 상기 기간 동안에 증가하였다. 처리 시, 처리군 둘 모두의 환자는 통계적으로 유의한, 혈장 글루코스 수준에서의 급격한 감소를 나타내었다.
연구 과정에 걸쳐, 환자의 글루코스 내성을 통상적인 방식으로 시험하였다. 도 2에 나타낸 바와 같이, 처리군 둘 모두의 환자는 위약군에서의 글루코스 내성보다 큰 글루코스 내성을 나타내었다.
도 3은 환자의 평균 글루코스 혈장 수준의 곡선하 면적 (AUC)을 나타낸다. 처리 1일 후 만에, 150 mg/일 처리군 및 300 mg/일 처리군 둘 모두가, 통계적으로 유의한, 이들의 평균 혈장 글루코스 AUC에서의 감소를 나타내었다.
도 4에 나타낸 바와 같이, 150 mg/일 처리군 및 300 mg/일 처리군에 무작위화로 노출된 환자들은 위약과 비교하여 개선된 인슐린 감수성을 나타내었다. 이 도면은 상기 군들의 항상성 모델 평가 (HOMA) 값의 개요를 제공한다.
도 5에 나타낸 바와 같이, 처리군 둘 모두의 환자는 위약과 비교하여 통계적으로 유의한, 식후 글루코스 수준에서의 급격한 감소를 나타내었다.
프룩토사민 (당화 알부민)은 대체로 혈당의 단기 조절을 평가하기 위해 측정된다. 도 6은 상기 화합물이 환자의 평균 혈장 프룩토사민 수준에 대한 효과를 나타낸다.
도 7은 환자의 당화 헤모글로빈 (헤모글로빈 A1c; HbA1c) 수준에서의 평균 변화 백분율을 나타낸다. HbA1c는 연장된 기간에 걸친 평균 혈장 글루코스 농도를 확인하기 위해 주로 사용되는 헤모글로빈의 형태이다. 상기 연구를 단지 4주 동안 지속하였음에도 불구하고, 150 mg/일 처리군 및 300 mg/일 처리군에 무작위로 노출된 환자들은 그들의 평균 HbA1c 수준에서의 현저한 감소를 나타내었다.
놀랍게도, 150 mg/일 처리군 및 300 mg/일 처리군의 환자는 위약과 비교하여 투여 28일 후, 감소된 평균 이완기 및 수축기 혈압을 또한 나타내었다. 도 8 및 9를 참조한다. 또한 도 10에 나타낸 바와 같이, 두 처리군 모두의 환자의 평균 동맥압 또한 감소하였다.
하기 표 4에 나타낸 바와 같이, 상기 화합물의 투여가 또한 환자의 혈청 트리글리세리드 수준을 저하시키고, 체중을 감소시킨다는 것이 밝혀졌다.
Figure pct00034
이러한 결과는, 4주 처리 기간 내에 상기 화합물을 제공받은 환자들이 혈압 조절, 체중 감소, 및 혈당 파라미터에서의 개선과 연관된 트리글리세리드 수준에서의 개선을 나타내었음을 입증한다.
6.14. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)-6-(메틸티오)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올의 고체 경구 투여 형태의 약리학
제2형 당뇨병을 앓는 환자 (n = 12)에게 조식 전에 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)-6-(메틸티오)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올 300 mg의 다음 3가지 경구 제제: 2개의 150 mg 정제, 6개의 50 mg 정제 또는 10 mg/ml 용액 30 mL 중 하나를 투여 사이에 5-일의 약효세척을 두면서 라틴 스퀘어(Latin Square) 교차 설계를 시행하여 무작위 순서로 제공하였다.
3가지 제제의 약동학은 유사하였고, 유해 사례는 드물었다. 요글루코스 배출, 공복 혈장 글루코스 (FPG), 인슐린, 식후 글루코스 (PPG), 펩티드 YY (PYY) 및 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1)에서의 변화를 제-1일, 제1일, 제6일 및 제11일에 측정하였다. 하기 표 5에 제공된 결과에 의해 입증된 바와 같이, 단일 용량의 화합물은 환자의 FPG 및 PPG 수준을 두드러지게 개선하였고, 상기 효과는 상승된 GLP-1 및 PYY 수준과 연관되었다.
Figure pct00035
도 11은 또한 환자의 총 GLP-1 수준에 대한 2 x 150 mg 정제, 6 x 50 mg 정제 및 액체 투여 형태의 효과를 설명하며, 여기서 별표는 0.05 미만의 기준선 p 값으로부터의 곡선하 면적 차이를 나타낸다. 모든 3가지 형태에 의해 달성된 증가된 수준은 SGLT1 억제로 인한 것으로 여겨진다.
상기 인용된 모든 공보 (예를 들어, 특허 및 특허 출원)는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

Claims (15)

  1. 결정질 무수 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)-6-(메틸티오)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올인 API, 및 크로스카르멜로스 나트륨 또는 미세결정질 셀룰로스 중 적어도 하나를 포함하는 고체 투여 형태.
  2. 제1항에 있어서, API가 결정질 무수 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)-6-(메틸티오)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올 형태 1인 고체 투여 형태.
  3. 제1항에 있어서, API가 결정질 무수 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)-6-(메틸티오)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올 형태 2인 고체 투여 형태.
  4. 제1항에 있어서, API가 300 mg 이하의 양으로 존재하는 것인 고체 투여 형태.
  5. 제1항에 있어서, 이산화규소를 추가로 포함하는 고체 투여 형태.
  6. 제1항에 있어서, 정제인 고체 투여 형태.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 항당뇨병제, 항고혈당제, 혈중지질저하제/지질 강하제, 항비만제, 항고혈압제 또는 식욕 억제제인 제2 치료제를 추가로 포함하는 고체 투여 형태.
  8. 제7항에 있어서, 제2 치료제가 DPP-4 억제제 (예를 들어, 시타글립틴, 듀토글립틴)인 고체 투여 형태.
  9. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)-6-(메틸티오)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올인 API, 및 크로스카르멜로스 나트륨, 콜로이드성 이산화규소 및 미세결정질 셀룰로스 중 적어도 하나를 포함하는 과립.
  10. 제9항에 있어서, API가 결정질 무수 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)-6-(메틸티오)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올 형태 1인 과립.
  11. 제9항에 있어서, API가 결정질 무수 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)-6-(메틸티오)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올 형태 2인 과립.
  12. 환자의 심혈관 및 대사 건강을 개선하기 위한 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 투여 형태의 용도.
  13. 환자에서 당뇨병을 치료하기 위한 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 투여 형태의 용도.
  14. 제13항에 있어서, 환자가 항당뇨병제, 항고혈당제, 혈중지질저하제/지질 강하제, 항비만제, 항고혈압제 또는 식욕 억제제인 제2 치료제를 복용했거나 또는 현재 복용하고 있는 것인 용도.
  15. 제14항에 있어서, 제2 의약이 비구아니드 (예를 들어, 메트포르민, 펜포르민)인 용도.
KR1020137020505A 2011-01-05 2012-01-03 나트륨-글루코스 공동수송체 1 및 2의 억제제를 포함하는 조성물, 및 그를 사용하는 방법 KR102024204B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161430027P 2011-01-05 2011-01-05
US61/430,027 2011-01-05
PCT/US2012/020042 WO2012094293A1 (en) 2011-01-05 2012-01-03 Compositions comprising and methods of using inhibitors of sodium-glucose cotransporters 1 and 2

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20130132575A true KR20130132575A (ko) 2013-12-04
KR102024204B1 KR102024204B1 (ko) 2019-09-24

Family

ID=45507917

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020137020505A KR102024204B1 (ko) 2011-01-05 2012-01-03 나트륨-글루코스 공동수송체 1 및 2의 억제제를 포함하는 조성물, 및 그를 사용하는 방법

Country Status (22)

Country Link
US (6) US20120172320A1 (ko)
EP (1) EP2661256B1 (ko)
JP (3) JP2014501780A (ko)
KR (1) KR102024204B1 (ko)
CN (1) CN103458875A (ko)
AR (1) AR084781A1 (ko)
AU (1) AU2012204567B9 (ko)
BR (1) BR112013017314B1 (ko)
CA (1) CA2823736C (ko)
DK (1) DK2661256T3 (ko)
ES (1) ES2710341T3 (ko)
HU (1) HUE041364T2 (ko)
IL (1) IL295438A (ko)
MX (1) MX360554B (ko)
PL (1) PL2661256T3 (ko)
PT (1) PT2661256T (ko)
RU (1) RU2669921C2 (ko)
SG (2) SG191865A1 (ko)
TR (1) TR201901262T4 (ko)
TW (1) TWI631963B (ko)
WO (1) WO2012094293A1 (ko)
ZA (1) ZA201304694B (ko)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK2925735T3 (da) * 2012-11-20 2019-06-17 Lexicon Pharmaceuticals Inc Inhibitorer for natriumglucose-cotransporter 1
JP6727419B2 (ja) * 2016-05-25 2020-07-22 クリスタル ファーマシューティカル（スーチョウ）カンパニー，リミテッド ナトリウム−グルコース共輸送体阻害薬の新規な結晶形及びその製造方法並びに用途
WO2018231702A1 (en) 2017-06-13 2018-12-20 The Regents Of The University Of California Methods of improving cell-based therapy
CN107540685B (zh) * 2017-09-04 2020-05-05 杭州科巢生物科技有限公司 一种Sotagliflozin的制备方法及其中间体
EP3456320A1 (de) 2017-09-15 2019-03-20 Stada Arzneimittel Ag Dpp-4-inhibitor-mono-zusammensetzung
AU2019205072B2 (en) * 2018-01-05 2021-03-04 Shandong Danhong Pharmaceutical Co., Ltd. SGLTs inhibitor and application thereof
CN110117304A (zh) * 2018-04-23 2019-08-13 中国科学院成都生物研究所 一种钠-葡萄糖协同转运蛋白1和2抑制剂的药物用途
CN110818722B (zh) * 2018-08-14 2022-12-02 苏州鹏旭医药科技有限公司 三种化合物及其制备方法和在合成索格列净中的用途
KR20220030930A (ko) 2019-07-05 2022-03-11 산동 단홍 파머수티컬 컴퍼니., 리미티드. SGLTs 억제제의 결정형 및 그 응용
MX2022001029A (es) 2019-07-26 2022-05-24 Dongbao Purple Star Hangzhou Biopharmaceutical Co Ltd Inhibidor de sglts/dpp4 y aplicación del mismo.
JP2022554344A (ja) * 2019-11-07 2022-12-28 インクレベット，インコーポレイティド コンパニオンアニマルにおける慢性腎疾患、高血圧、及び心不全の管理のためのナトリウム－グルコース共輸送体阻害剤
WO2022144465A1 (en) 2021-01-04 2022-07-07 Charité-Universitätsmedizin Berlin Sotagliflozin for improving left atrial function
WO2022155303A1 (en) 2021-01-14 2022-07-21 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Sotagliflozin for treating or preventing cardiovascular diseases

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20090123964A (ko) * 2007-03-22 2009-12-02 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 다파글리플로진 프로필렌 글리콜 수화물을 함유하는 제약 제형
KR20100009197A (ko) * 2008-07-18 2010-01-27 현대자동차주식회사 차량용 트위터 스피커

Family Cites Families (77)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB284425A (en) 1926-11-22 1928-02-02 James Last Improvements in and relating to sand or like moulds for making castings
US3674836A (en) 1968-05-21 1972-07-04 Parke Davis & Co 2,2-dimethyl-{11 -aryloxy-alkanoic acids and salts and esters thereof
US4027009A (en) 1973-06-11 1977-05-31 Merck & Co., Inc. Compositions and methods for depressing blood serum cholesterol
JPS5612114B2 (ko) 1974-06-07 1981-03-18
US4231938A (en) 1979-06-15 1980-11-04 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation
DK149080C (da) 1980-06-06 1986-07-28 Sankyo Co Fremgangsmaade til fremstilling af derivater af ml-236b-carboxylsyre
US4450171A (en) 1980-08-05 1984-05-22 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
US4448784A (en) 1982-04-12 1984-05-15 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 1-(Aminoalkylphenyl and aminoalkylbenzyl)-indoles and indolines and analgesic method of use thereof
US5354772A (en) 1982-11-22 1994-10-11 Sandoz Pharm. Corp. Indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
US4499289A (en) 1982-12-03 1985-02-12 G. D. Searle & Co. Octahydronapthalenes
CA1327360C (en) 1983-11-14 1994-03-01 William F. Hoffman Oxo-analogs of mevinolin-like antihypercholesterolemic agents
US4613610A (en) 1984-06-22 1986-09-23 Sandoz Pharmaceuticals Corp. Cholesterol biosynthesis inhibiting pyrazole analogs of mevalonolactone and its derivatives
US4686237A (en) 1984-07-24 1987-08-11 Sandoz Pharmaceuticals Corp. Erythro-(E)-7-[3'-C1-3 alkyl-1'-(3",5"-dimethylphenyl)naphth-2'-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acids and derivatives thereof
US4647576A (en) 1984-09-24 1987-03-03 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(substitutedpyrrol-1-yl)alkyl]-pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
ATE60571T1 (de) 1984-12-04 1991-02-15 Sandoz Ag Inden-analoga von mevalonolakton und ihre derivate.
US4668794A (en) 1985-05-22 1987-05-26 Sandoz Pharm. Corp. Intermediate imidazole acrolein analogs
EP0221025A1 (en) 1985-10-25 1987-05-06 Sandoz Ag Heterocyclic analogs of mevalonolactone and derivatives thereof, processes for their production and their use as pharmaceuticals
FR2596393B1 (fr) 1986-04-01 1988-06-03 Sanofi Sa Derives de l'acide hydroxy-3 dihydroxyoxophosphorio-4 butanoique, leur procede de preparation, leur application comme medicament et les compositions les renfermant
US5614492A (en) 1986-05-05 1997-03-25 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone GLP-1 (7-36) and uses thereof
US4681893A (en) 1986-05-30 1987-07-21 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
DK277488A (da) 1987-05-22 1988-11-23 Squibb & Sons Inc Phosporholdige hmg-coa-reduktaseinhibitorer, deres anvendelse og fremstilling samt mellemprodukter ved fremstillingen
US4759923A (en) 1987-06-25 1988-07-26 Hercules Incorporated Process for lowering serum cholesterol using poly(diallylmethylamine) derivatives
JP2569746B2 (ja) 1987-08-20 1997-01-08 日産化学工業株式会社 キノリン系メバロノラクトン類
US4924024A (en) 1988-01-11 1990-05-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus-containing squalene synthetase inhibitors, new intermediates and method
US4871721A (en) 1988-01-11 1989-10-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus-containing squalene synthetase inhibitors
NO177005C (no) 1988-01-20 1995-07-05 Bayer Ag Analogifremgangsmåte for fremstilling av substituerte pyridiner, samt mellomprodukter til bruk ved fremstillingen
US5506219A (en) 1988-08-29 1996-04-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyridine anchors for HMG-CoA reductase inhibitors
US5753675A (en) 1989-03-03 1998-05-19 Novartis Pharmaceuticals Corporation Quinoline analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
US5177080A (en) 1990-12-14 1993-01-05 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyridyl-dihydroxy-heptenoic acid and its salts
JP2648897B2 (ja) 1991-07-01 1997-09-03 塩野義製薬株式会社 ピリミジン誘導体
US5595872A (en) 1992-03-06 1997-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Nucleic acids encoding microsomal trigyceride transfer protein
US5712396A (en) 1992-10-28 1998-01-27 Magnin; David R. α-phosphonosulfonate squalene synthetase inhibitors
US5594016A (en) 1992-12-28 1997-01-14 Mitsubishi Chemical Corporation Naphthalene derivatives
CA2150372C (en) 1993-01-19 2002-08-20 Nancy L. Mills Stable oral ci-981 formulation and process of preparing same
US5739135A (en) 1993-09-03 1998-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US5776983A (en) 1993-12-21 1998-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Catecholamine surrogates useful as β3 agonists
US5488064A (en) 1994-05-02 1996-01-30 Bristol-Myers Squibb Company Benzo 1,3 dioxole derivatives
US5385929A (en) 1994-05-04 1995-01-31 Warner-Lambert Company [(Hydroxyphenylamino) carbonyl] pyrroles
US5612359A (en) 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
US5491134A (en) 1994-09-16 1996-02-13 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonic, phosphonic or phosphiniic acid β3 agonist derivatives
US5541204A (en) 1994-12-02 1996-07-30 Bristol-Myers Squibb Company Aryloxypropanolamine β 3 adrenergic agonists
US5620997A (en) 1995-05-31 1997-04-15 Warner-Lambert Company Isothiazolones
AU6966696A (en) 1995-10-05 1997-04-28 Warner-Lambert Company Method for treating and preventing inflammation and atherosclerosis
DE69636677D1 (de) 1995-12-13 2006-12-14 Univ California Kristalle der mit einem Ligand komplexierten Ligandenbindedomäne des Schilddrüsenhormonrezeptors
US5770615A (en) 1996-04-04 1998-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Catecholamine surrogates useful as β3 agonists
US5962440A (en) 1996-05-09 1999-10-05 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic phosphonate ester inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US5827875A (en) 1996-05-10 1998-10-27 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US5885983A (en) 1996-05-10 1999-03-23 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US5760246A (en) 1996-12-17 1998-06-02 Biller; Scott A. Conformationally restricted aromatic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
TW536540B (en) 1997-01-30 2003-06-11 Bristol Myers Squibb Co Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe
GB9713739D0 (en) 1997-06-27 1997-09-03 Karobio Ab Thyroid receptor ligands
JP2002501889A (ja) 1998-02-02 2002-01-22 トラスティーズ オブ タフツ カレッジ グルコース代謝を調節する方法、およびそれに関連する試薬
JP2002506075A (ja) 1998-03-09 2002-02-26 フォンダテッヒ・ベネルクス・ナムローゼ・フェンノートシャップ セリンペプチダーゼ調節剤
DE19823831A1 (de) 1998-05-28 1999-12-02 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen
DE19828113A1 (de) 1998-06-24 2000-01-05 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Prodrugs von Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
DE19828114A1 (de) 1998-06-24 2000-01-27 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Produgs instabiler Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
AU767456B2 (en) 1998-07-06 2003-11-13 Bristol-Myers Squibb Company Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists
CO5200844A1 (es) * 1999-09-17 2002-09-27 Novartis Ag Una combinacion que comprende nateglinida y cuando por menos otro compuesto antidiabetico usada para el tratamiento de desordenes metabolicos, especialmente diabetes, o de una enfermedad o condicion asociada con dibetes
US6414002B1 (en) 1999-09-22 2002-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
TWI302149B (en) 1999-09-22 2008-10-21 Bristol Myers Squibb Co Substituted acid derivatives useful as antiodiabetic and antiobesity agents and method
PH12000002657B1 (en) * 1999-10-12 2006-02-21 Bristol Myers Squibb Co C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors
US6515117B2 (en) * 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
US6555519B2 (en) 2000-03-30 2003-04-29 Bristol-Myers Squibb Company O-glucosylated benzamide SGLT2 inhibitors and method
YU31004A (sh) 2001-10-18 2006-08-17 Bristol-Myers Squibb Company Mimetici humanog glukagonu sličnog peptida-1 i njihova upotreba u lečenju dijabetesa i srodnih stanja
UA80991C2 (en) * 2002-10-07 2007-11-26 Solid preparation containing an insulin resistance improving drug and an active ingredient useful as a remedy for diabetes
US7393836B2 (en) * 2004-07-06 2008-07-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-xylopyranosyl-substituted phenyl derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
TWI499414B (zh) 2006-09-29 2015-09-11 Lexicon Pharmaceuticals Inc 鈉與葡萄糖第２型共同運輸體（ｃｏ-ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ２）的抑制物與其應用方法
WO2008109591A1 (en) 2007-03-08 2008-09-12 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Phlorizin analogs as inhibitors of sodium glucose co-transporter 2
CL2008003653A1 (es) * 2008-01-17 2010-03-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica.
TWI472521B (zh) * 2008-07-17 2015-02-11 Lexicon Pharmaceuticals Inc （２ｓ，３ｒ，４ｒ，５ｓ，６ｒ）－２－（４－氯－３－（４－乙氧苄基）苯基）－６－（甲硫）四氫－２ｈ－哌喃－３，４，５－三醇的固體形態與其使用方法
CN102307577A (zh) * 2009-02-13 2012-01-04 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 包含sglt2抑制剂、dpp-iv抑制剂和任选的另一种抗糖尿病药的药物组合物及其用途
PE20120002A1 (es) * 2009-02-13 2012-02-12 Boehringer Ingelheim Int Derivados de benceno sustituido con glucopiranosilo como inhibidores de sglt2
US20110077212A1 (en) * 2009-09-25 2011-03-31 Theracos, Inc. Therapeutic uses of sglt2 inhibitors
ES2689107T3 (es) * 2009-11-13 2018-11-08 Astrazeneca Ab Formulaciones de tabletas bicapa
TWI562775B (en) * 2010-03-02 2016-12-21 Lexicon Pharmaceuticals Inc Methods of using inhibitors of sodium-glucose cotransporters 1 and 2

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20090123964A (ko) * 2007-03-22 2009-12-02 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 다파글리플로진 프로필렌 글리콜 수화물을 함유하는 제약 제형
KR20100009197A (ko) * 2008-07-18 2010-01-27 현대자동차주식회사 차량용 트위터 스피커

Also Published As

Publication number Publication date
RU2669921C2 (ru) 2018-10-17
IL295438A (en) 2022-10-01
SG191865A1 (en) 2013-08-30
US20180311266A1 (en) 2018-11-01
KR102024204B1 (ko) 2019-09-24
CA2823736C (en) 2018-12-04
JP6682460B2 (ja) 2020-04-15
BR112013017314B1 (pt) 2019-10-22
AU2012204567B2 (en) 2016-12-08
DK2661256T3 (en) 2019-02-25
TWI631963B (zh) 2018-08-11
NZ612116A (en) 2015-09-25
US20150111840A1 (en) 2015-04-23
CA2823736A1 (en) 2012-07-12
MX360554B (es) 2018-11-07
CN103458875A (zh) 2013-12-18
US20230218650A1 (en) 2023-07-13
PT2661256T (pt) 2019-02-06
HUE041364T2 (hu) 2019-05-28
ZA201304694B (en) 2014-09-25
RU2013136384A (ru) 2015-02-10
US20120172320A1 (en) 2012-07-05
TR201901262T4 (tr) 2019-02-21
EP2661256A1 (en) 2013-11-13
PL2661256T3 (pl) 2019-05-31
JP2017105814A (ja) 2017-06-15
US20210038626A1 (en) 2021-02-11
MX2013007826A (es) 2013-09-06
AR084781A1 (es) 2013-06-26
JP2014501780A (ja) 2014-01-23
US20160296547A1 (en) 2016-10-13
AU2012204567B9 (en) 2016-12-22
WO2012094293A1 (en) 2012-07-12
SG10201602670QA (en) 2016-05-30
JP2019048866A (ja) 2019-03-28
AU2012204567A1 (en) 2013-07-11
EP2661256B1 (en) 2018-11-14
TW201309345A (zh) 2013-03-01
BR112013017314A2 (pt) 2017-10-31
ES2710341T3 (es) 2019-04-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20230218650A1 (en) Compositions comprising and methods of using inhibitors of sodium-glucose cotransporters 1 and 2
EP2542236B1 (en) Combinations comprising 6-benzylphenyl-2- sulfurterahydropyran-3,4,5-triol derivatives as inhibitors of sodium -glucose cotransporters 1 and 2 for use in diabetic patients
KR20150085067A (ko) 나트륨 글루코스 공동수송체 1의 억제제
NZ612116B2 (en) Compositions comprising and methods of using inhibitors of sodium-glucose cotransporters 1 and 2

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
AMND Amendment
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
AMND Amendment
X701 Decision to grant (after re-examination)
GRNT Written decision to grant