KR20130132396A - Irak4 조절제로서 피라졸로[1,5a]피리미딘 및 티에노[3,2b]피리미딘 유도체 - Google Patents

Irak4 조절제로서 피라졸로[1,5a]피리미딘 및 티에노[3,2b]피리미딘 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물에 관한 것이다. 본 화합물은 IRAK-매개된 질환의 치료에 유용하다:
화학식 I
Figure pct00139

화학식 II
Figure pct00140

상기 식에서,
X, m, Ar, R1 및 R2는 본원에 정의된 바와 같다.

Description

IRAK4 조절제로서 피라졸로[1,5A]피리미딘 및 티에노[3,2B]피리미딘 유도체{PYRAZOLO[1,5A]PYRIMIDINE AND THIENO[3,2B]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS IRAK4 MODULATORS}
본 발명은 인터류킨-1 수용체 결합 키나제(IRAK)와 관련된 자가면역 및 염증성 질병의 치료에 유용한 화합물, 보다 구체적으로 IRAK-1 및/또는 IRAK-4의 기능을 조절하는 화합물에 관한 것이다.
TIR-도메인 함유 세포 표면 수용체, 예컨대 톨(Toll)형 수용체 및 IL-1 및 IL-18 수용체는 선천적인 면역성에서 중요한 역할을 하고, 자가면역의 발생에 영향을 준다. 예를 들어, TLR은 병원성 및 내인성 리간드를 인식하고, T 세포에 대한 항원 제공 및 수지상 세포 돌연변이에 필수적인 신호를 제공한다(13). 유사하게, 이러한 수용체로부터의 신호전달을 매개하는 단백질이 또한 자가면역 질환의 발병에 중요한 역할을 하는 것으로 나타났다. 예를 들어, MyD88의 마우스 결핍의 예에서, TIR 도메인과 직접 상호작용하는 어댑터 단백질은 세균, 진균 및 기생충 감염에 더욱 걸리기 쉽다. 또한, MyD88 결핍 마우스는 실험적인 자가면역 뇌척수염(EAE) 및 연쇄상구균 세포벽-유발된 관절염에 대한 내성이 있다(7, 11, 18).
인터류킨-1 수용체 결합 키나제(IRAK) 계열은 4개의 계열 구성원 IRAK-1, IRAK-2, IRAK-3/M 및 IRAK-4로 이루어진다. 이러한 단백질은 MyD88-계열 어댑터 단백질 및 중심에 위치된 키나제 도메인과의 상호작용을 매개하는 전형적인 N-말단 사멸 도메인에 의해 특징지어진다. IRAK-1 및 IRAK-4가 키나제 활성을 갖는 반면에, IRAK-2 및 IRAK-3/M은 촉매적으로 불활성이다. 이들의 업스트림 유사 수용체가 활성화되면, IRAK-4는 IRAK-1을 인산화시켜 IRAK-1의 자가인산화 및 다운스트림 기질의 후속 인산화를 야기하는 것으로 여겨진다. IRAK-1의 과인산화는 수용체 복합체로부터의 이의 해리 및 이의 우발적인 유비퀴틸레이션(ubiquitylation) 및 프로테아좀 분해를 지향한다. 다운스트림 기질, 예컨대 펠리노(Pellino)-2의 인산화는 궁극적으로 MAPK, 예컨대 p38 및 c-Jun N-말단 키나제(JNK) 및 NF-kB의 활성화, 및 이어서 전염증성 사이토카인, 케모카인 및 파괴성 효소의 생성을 야기한다(8, 10, 22).
선천적인 면역성 및 자가면역 질병의 발병에서의 IRAK-1 및 IRAK-4의 역할이 발휘된다. IRAK-4에서의 불안정화 또는 삭제 돌연변이를 갖는 환자는 TLR 신호전달 및 전염증성 사이토카인, 예컨대 IL-1 및 TNF(2, 3, 5, 17), 및 항바이러스성 사이토카인, 예컨대 IFNα 및 IFNβ(27)에서 결함을 나타낸다. 이러한 환자는, 이들이 비록 그램-음성 세균, 바이러스 및 진균 감염에 대해 일반적으로 내성이 있더라도, 그램-양성 세균 감염에 대한 증가된 감수성을 나타낸다. 유사하게, IRAK-4 결핍 마우스는 TLR- 및 IL-1-매개된 사이토카인 생산에서의 결함 및 감염에 대한 증가된 감수성을 갖는다. IRAK-1 결핍 마우스는 지다당류(LPS), IL-1, IL-18에 대한 반응성의 손실 및 손상된 Th1 발생을 나타냈다(9). 이러한 마우스는 실험적인 자가면역 뇌척수염에 대해 내성이었고, 이는 CNS 염증이 전혀 없거나 거의 없음을 나타낸다.
따라서, IRAK-1 및/또는 IRAK-4의 기능을 조절하는 화합물은 염증성, 세포 증식성 및 면역-관련 질환 및 IRAK-매개된 신호 변환과 관련된 질병, 예컨대 류마티스 관절염, 염증성 장 질병, 다발성 경화증, 당뇨병, 비만, 알러지 질병, 건선, 천식, 이식 거부, 암 및 패혈증의 치료용 치료제의 개발을 위한 매력적인 접근법을 나타낸다.
비장 티로신 키나제(SYK)의 활성화는 비만 세포의 활성화에 따른 신호 경로에서 중요하다(문헌[J. A. Taylor et al., Molec. and Cell Biol., 1995, 15, 4149]). SYK 활성화 및 활성은 비만 세포로부터의 매개자의 Fc 입실론 RI(고-친화도 IgE 수용체)-매개된 방출에 대해 고려된다. 따라서, SYK의 억제제는 알러지성 및 전염증성 매개자 및 사이토카인의 방출을 차단할 수 있고, 염증성 및 알러지 질환, 예컨대 천식, 만성 폐색성 폐 질병(COPD), 성인 호흡 곤란 증후군(ARDS), 궤양성 대장염, 크론병, 기관지염, 결막염, 건선, 강피증, 두드러기, 피부염 및 알러지성 비염의 치료에 잠재적으로 유용하다.
본 발명은 하기 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
[화학식 II]
Figure pct00002
상기 식에서,
X는 N 또는 CH이고;
m은 1 또는 2이고;
Ar은 선택적으로 치환된 아릴; 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
R1은 수소; C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시; 하이드록시; 하이드록시-C1 - 6알킬; C1 - 6알킬아미노; 아미노-C1 - 6알킬; 아미노-C1 - 6알킬아미노; 하이드록시-C1 - 6알킬아미노; C3 - 6사이클로알킬아미노; 아미노-C3 - 6사이클로알킬아미노; 아미노-C3 - 6헤테로사이클로알킬아미노; 아미노카보닐; 할로; 하이드록시-C1 - 6알킬; 또는 하이드록시-C1 - 6알콕시이고;
R2는 수소; 또는 C1 - 6알킬이다.
본 발명은 또한 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물, 화합물의 사용 방법 및 화합물의 제조 방법을 제공한다.
정의
달리 언급하지 않는 한, 명세서 및 청구범위를 비롯한 본원에 사용된 하기 용어는 하기 제공된 정의를 갖는다. 명세서 및 첨부된 청구범위에 사용된 바와 같이 단수형은 문맥상 명백하게 달리 지시되지 않는 한 복수형을 포함한다.
"알킬"은 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖고 탄소 및 수소 원자로만 이루어진 1가 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 잔기를 의미한다. "저급 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자로 이루어진 알킬 기, 즉 C1 - 6알킬을 지칭한다. 알킬 기의 예는 비제한적으로, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, n-헥실, 옥틸, 도데실 등을 포함한다.
"알케닐"은 하나 이상의 이중 결합을 함유하고 2 내지 6개의 탄소 원자로 이루어진 선형 1가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자로 이루어진 분지형 1가 탄화수소 라디칼, 예컨대 에테닐, 프로페닐 등을 의미한다.
"알키닐"은 하나 이상의 삼중 결합을 함유하고 2 내지 6개의 탄소 원자로 이루어진 선형 1가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자로 이루어진 분지형 1가 탄화수소 라디칼, 예컨대 에티닐, 프로피닐 등을 의미한다.
"알킬렌"은 1 내지 6개 탄소 원자로 이루어진 선형 포화 2가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자로 이루어진 분지형 포화 2가 탄화수소 라디칼, 예컨대 메틸렌, 에틸렌, 2,2-다이메틸에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 등을 의미한다.
"알콕시" 및 "알킬옥시"(상호교환적으로 사용될 수 있다)는 식 -OR의 잔기(이때, R은 본원에 정의된 알킬 잔기이다)를 의미한다. 알콕시 잔기는, 비제한적으로, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 등을 포함한다.
"알콕시알킬"은 식 Ra-O-Rb-의 잔기(이때, Ra는 본원에 정의된 알킬이고, Rb는 본원에 정의된 알킬렌이다)를 의미한다. 예시적인 알콕시알킬 기는, 예를 들어, 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 1-메틸-2-메톡시에틸, 1-(2-메톡시에틸)-3-메톡시프로필 및 1-(2-메톡시에틸)-3-메톡시프로필을 포함한다.
"알콕시알콕시"는 식 -O-R-R'의 기(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'는 본원에 정의된 알콕시이다)를 의미한다.
"알킬카보닐"은 식 -C(O)-R의 잔기(이때, R은 본원에 정의된 알킬이다)를 의미한다.
"알콕시카보닐"은 식 -C(O)-R의 기(이때, R은 본원에 정의된 알콕시이다)를 의미한다.
"알킬카보닐알킬"은 식 -R-C(O)-R의 기(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'는 본원에 정의된 알킬이다)를 의미한다.
"알콕시카보닐알킬"은 식 -R-C(O)-R의 기(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'는 본원에 정의된 알콕시이다)를 의미한다.
"알콕시카보닐알콕시"는 식 -O-R-C(O)-R'의 기(이때, R은 알킬렌이고, R'는 본원에 정의된 알콕시이다)를 의미한다.
"알킬카보닐아미노"는 식 -NRR'-C(O)-R"의 기(이때, R은 수소 또는 본원에 정의된 알킬이고, R'는 본원에 정의된 알킬렌이고, R"는 본원에 정의된 알킬이다)를 의미한다.
"하이드록시카보닐알콕시"는 식 -O-R-C(O)-OH의 기(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이다)를 의미한다.
"알킬아미노카보닐알콕시"는 식 -O-R-C(O)-NHR'의 기(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'는 본원에 정의된 알킬이다)를 의미한다.
"다이알킬아미노카보닐알콕시"는 식 -O-R-C(O)-NR'R"의 기(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R' 및 R"는 본원에 정의된 알킬이다)를 의미한다.
"알킬아미노알콕시"는 식 -O-R-NHR'의 기(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'는 본원에 정의된 알킬이다)를 의미한다.
"다이알킬아미노알콕시"는 식 -O-R-NR'R"의 기(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R' 및 R"는 본원에 정의된 알킬이다)를 의미한다.
"알킬설포닐"은 식 -SO2-R의 잔기(이때, R은 본원에 정의된 알킬이다)를 의미한다.
"알킬설포닐알킬"은 식 -R'-SO2-R"의 잔기(이때, R'는 본원에 정의된 알킬렌이고, R"는 본원에 정의된 알킬이다)를 의미한다.
"알킬설포닐알콕시"는 식 -O-R-SO2-R'의 기(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'는 본원에 정의된 알킬이다)를 의미한다.
"아미노"는 식 -NRR'의 잔기(이때, R 및 R'는 각각 독립적으로 수소 또는 본원에 정의된 알킬이다)를 의미한다. 따라서, "아미노"는 "알킬아미노"(이때, R 및 R'중 하나는 알킬이고, 나머지는 수소이다) 및 "다이알킬아미노"(이때, R 및 R'는 둘다 알킬이다)를 의미한다.
"하이드록시알킬아미노"는 식 -NRR'의 잔기(이때, R 및 R'는 수소 또는 본원에 정의된 알킬이거나, R'는 본원에 정의된 하이드록시알킬이다)를 의미한다.
"아미노카보닐"은 식 -C(O)-R의 기(이때, R은 본원에 정의된 아미노이다)를 의미한다.
"알콕시아미노"는 식 -NR-OR'의 잔기(이때, R은 수소 또는 본원에 정의된 알킬이고, R'는 본원에 정의된 알킬이다)를 의미한다.
"알킬설파닐"은 식 -SR의 잔기(이때, R은 본원에 정의된 알킬이다)를 의미한다.
"아미노알킬"은 기 -R-R'(이때, R'는 본원에 정의된 아미노이고, R은 본원에 정의된 알킬렌이다)를 의미한다. "아미노알킬"은 아미노메틸, 아미노에틸, 1-아미노프로필, 2-아미노프로필 등을 포함한다. "아미노알킬"의 아미노 잔기는 알킬로 1 또는 2회 치환되어 각각 "알킬아미노알킬" 및 "다이알킬아미노알킬"을 제공할 수 있다. "알킬아미노알킬"은 메틸아미노메틸, 메틸아미노에틸, 메틸아미노프로필, 에틸아미노에틸 등을 포함한다. "다이알킬아미노알킬"은 다이메틸아미노메틸, 다이메틸아미노에틸, 다이메틸아미노프로필, N-메틸-N-에틸아미노에틸 등을 포함한다.
"아미노알콕시"는 기 -OR-R'(이때, R'는 본원에 정의된 아미노이고, R은 본원에 정의된 알킬렌이다)를 의미한다.
"알킬설포닐아미도"는 식 -NR'SO2-R의 잔기(이때, R은 알킬이고, R'는 수소 또는 알킬이다)를 의미한다.
"아미노카보닐옥시알킬" 또는 "카바밀알킬"은 식 -R-O-C(O)-NR'R"의 기(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소 또는 본원에 정의된 알킬이다)를 의미한다.
"알키닐알콕시"는 식 -O-R-R'의 기(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'는 본원에 정의된 알키닐이다)를 의미한다.
"아릴"은 일환, 이환 또는 삼환 방향족 고리로 이루어진 1가 환형 방향족 탄화수소 잔기를 의미한다. 아릴 기는 본원에 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다. 아릴 잔기의 예는 비제한적으로 페닐, 나프틸, 페난트릴, 플루오레넬. 인데닐, 펜타레닐, 아줄레닐, 옥시다이페닐, 바이페닐, 메틸렌다이페닐, 아미노다이페닐, 다이페닐설피딜, 다이페닐설포닐, 다이페닐이소프로필리데닐, 벤조다이옥산일, 벤조푸라닐, 벤조다이옥실릴, 벤조피라닐, 벤족사지닐, 벤족사지노닐, 벤조피페라디닐, 벤조피페라진일, 벤조피롤리딘일, 벤조모폴린일, 메틸렌다이옥시페닐, 에틸렌다이옥시페닐 등, 및 이들의 부분적으로 수소화된 유도체를 포함하고, 이들 각각은 선택적으로 치환된다.
"아릴알킬" 및 "아르알킬"(상호교환적으로 사용될 수 있다)은 라디칼 -RaRb(이때, Ra는 본원에 정의된 알킬렌 기이고, Rb는 본원에 정의된 아릴 기이다)를 의미하고, 예컨대 페닐알킬, 예컨대 벤질, 페닐에틸, 3-(3-클로로페닐)-2-메틸펜틸 등이 아릴알킬의 예이다.
"아릴설포닐"은 식 -SO2-R의 기(이때, R은 본원에 정의된 아릴이다)를 의미한다.
"아릴옥시"는 식 -O-R의 기(이때, R은 본원에 정의된 아릴이다)를 의미한다.
"아르알킬옥시"는 식 -O-R-R'(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'는 본원에 정의된 아릴이다)를 의미한다.
"카복시" 또는 "하이드록시카보닐"(상호교환적으로 사용될 수 있다)은 식 -C(O)-OH의 기를 의미한다.
"시아노알킬"은 식 -R'-R"의 잔기(이때, R'는 본원에 정의된 알킬렌이고, R"는 시아노 또는 니트릴이다)를 의미한다.
"사이클로알킬"은 일환 또는 이환형 고리로 이루어진 1가 포화 탄소환형 잔기를 의미한다. 바람직한 사이클로알킬은 알킬로 치환되거나 치환되지 않는다. 사이클로알킬은 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고, 이때 각각의 치환기는, 달리 구체적으로 지시되지 않는 한, 독립적으로 하이드록시, 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 아미노, 모노알킬아미노 또는 다이알킬아미노이다. 사이클로알킬 잔기의 예는 비제한적으로, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등, 및 이들의 부분적으로 불포화된 (사이클로알케닐) 유도체를 포함한다.
"사이클로알킬알킬"은 식 -R'-R"의 잔기(이때, R'는 본원에 정의된 알킬렌이고, R"는 본원에 정의된 사이클로알킬이다)를 의미한다.
"사이클로알킬알콕시"는 식 -O-R-R'의 기(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'는 본원에 정의된 사이클로알킬이다)를 의미한다.
"헤테로알킬"은 1, 2 또는 3개의 수소 원자가 ORa, NRbRc 및 -S(O)nRd(이때, n은 0 내지 2의 정수이다)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 대체되고, 헤테로알킬 라디칼의 부착 지점이 탄소 원자인 것으로 이해되는 알킬 라디칼(이때, Ra는 수소, 아실, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이고; Rb 및 Rc는 서로 독립적으로 수소, 아실, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이고; n이 0인 경우, Rd는 수소, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이고, n이 1 또는 2인 경우, Rd는 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아미노, 아실아미노, 모노알킬아미노 또는 다이알킬아미노이다)을 의미한다. 대표적인 예는 비제한적으로, 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸, 2,3-다이하이드록시프로필, 1-하이드록시메틸에틸, 3-하이드록시부틸, 2,3-다이하이드록시부틸, 2-하이드록시-1-메틸프로필, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 2-메틸설포닐에틸, 아미노설포닐메틸, 아미노설포닐에틸, 아미노설포닐프로필, 메틸아미노설포닐메틸, 메틸아미노설포닐에틸, 메틸아미노설포닐프로필 등을 포함한다.
"헤테로아릴"은 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 갖고, 나머지는 C인 고리 원자이고, 헤테로아릴 라디칼의 부착 지점이 방향족 고리상일 것으로 이해되는, 5 내지 12개의 고리 원자로 이루어진 일환형 또는 이환형 라디칼을 의미한다. 헤테로아릴 고리는 본원에 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 잔기의 예는 비제한적으로, 선택적으로 치환된 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 피라진일, 티엔일, 벤조티엔일, 티오페닐, 푸란일, 피라닐, 피리딜, 피롤릴, 피라졸릴, 피리미딜, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 벤조푸릴, 벤조티오페닐, 벤조티오피라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조옥사다이아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아다이아졸릴, 벤조피라닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 트라이아졸릴, 트라이아진일, 퀴녹살린일, 푸린일, 퀴나졸린일, 퀴놀리진일, 나프티리딘일, 프테리딘일, 카바졸릴, 아제핀일, 다이아제핀일, 아크리딘일 등, 및 이들의 부분적으로 수소화된 유도체를 포함하고, 이들 각각은 선택적으로 치환된다.
"헤테로아릴알킬" 또는 "헤테로아르알킬"은 식 -R-R'의 기(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'는 본원에 정의된 헤테로아릴이다)를 의미한다.
"헤테로아릴설포닐"은 식 -SO2-R의 기(이때, R은 본원에 정의된 헤테로아릴이다)를 의미한다.
"헤테로아릴옥시"는 식 -O-R의 기(이때, R은 본원에 정의된 헤테로아릴이다)를 의미한다.
"헤테로아르알킬옥시"는 식 -O-R-R'의 기(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'는 본원에 정의된 헤테로아릴이다)를 의미한다.
용어 "할로", "할로겐" 및 "할라이드"(상호교환적으로 사용될 수 있다)는 치환기 플루오로, 클로로, 브로모 또는 테트라요오도를 지칭한다.
"할로알킬"은 하나 이상의 수소가 동일하거나 상이한 할로겐으로 대체된 본원에 정의된 알킬을 의미한다. 예시적인 할로알킬은 -CH2Cl, -CH2CF3, -CH2CCl3, 퍼플루오로알킬(예컨대 -CF3) 등을 포함한다.
"할로알콕시"는 식 -OR의 잔기(이때, R은 본원에 정의된 할로알킬 잔기이다)를 의미한다. 예시적인 할로알콕시는 다이플루오로메톡시이다.
"헤테로사이클로아미노"는 하나 이상의 고리 원자가 N, NH 또는 N-알킬이고, 나머지 고리 원자가 알킬렌 기를 형성하는 포화 고리를 의미한다.
"헤테로사이클릴"은 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자(질소, 산소 및 황으로부터 선택된다)를 포함하는 1 내지 3개의 고리로 이루어진 1가 포화 잔기를 의미한다. 헤테로사이클릴 고리는 본원에 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다. 헤테로사이클릴 잔기의 예는 비제한적으로, 선택적으로 치환된 피페리딘일, 피페라진일, 호모피페라진일, 아제핀일, 피롤리딘일, 피라졸리딘일, 이미다졸린일, 이미다졸리딘일, 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 옥사졸리딘일, 이속사졸리딘일, 모폴린일, 티아졸리딘일, 이소티아졸리딘일, 퀴누클리딘일, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 벤즈이미다졸릴, 티아다이아졸리딘일, 벤조티아졸리딘일, 벤조아졸리딘일, 다이하이드로푸릴, 테트라하이드로푸릴, 다이하이드로피라닐, 테트라하이드로피라닐, 티아모폴린일, 티아모폴린일설폭사이드, 티아모폴린일설폰, 다이하이드로퀴놀린일, 다이하이드로이소퀴놀린일, 테트라하이드로퀴놀린일, 테트라하이드로이소퀴놀린일 등을 포함한다.
"헤테로사이클릴알킬"은 식 -R-R'의 잔기(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'는 본원에 정의된 헤테로사이클릴이다)를 의미한다.
"헤테로사이클릴옥시"는 식 -OR의 잔기(이때, R은 본원에 정의된 헤테로사이클릴이다)를 의미한다.
"헤테로사이클릴알콕시"는 식 -OR-R'의 잔기(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'는 본원에 정의된 헤테로사이클릴이다)를 의미한다.
"하이드록시알콕시"는 식 -OR의 잔기(이때, R은 본원에 정의된 하이드록시알킬이다)를 의미한다.
"하이드록시알케닐"은 식 -R-OH의 잔기(이때, R은 본원에 정의된 알케닐이다)를 의미한다.
"하이드록시알킬아미노"는 식 -NR-R'의 잔기(이때, R은 수소 또는 본원에 정의된 알킬이고, R'는 본원에 정의된 하이드록시알킬이다)를 의미한다.
"하이드록시알킬아미노카보닐"은 식 -C(O)NR-R'의 잔기(이때, R은 수소 또는 본원에 정의된 알킬이고, R'는 본원에 정의된 하이드록시알킬이다)를 의미한다.
"하이드록시알킬아미노알킬"은 식 -R-NR'-R"의 잔기(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'는 수소 또는 본원에 정의된 알킬이고, R"는 본원에 정의된 하이드록시알킬이다)를 의미한다.
"하이드록시카보닐알킬" 또는 "카복시알킬"은 식 -R-(CO)-OH의 기(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이다)를 의미한다.
"하이드록시카보닐알콕시"는 식 -O-R-C(O)-OH의 기(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이다)를 의미한다.
"하이드록시알킬옥시카보닐알킬" 또는 "하이드록시알콕시카보닐알킬"은 식 -R-C(O)-O-R-OH의 기(이때, 각각의 R은 본원에 정의된 알킬렌이고, 동일하거나 상이할 수 있다)를 의미한다.
"하이드록시알킬"은 동일한 탄소 원자가 1개 초과의 하이드록시 기를 갖지 않는 조건하에, 하나 이상, 예컨대 1, 2 또는 3개의 하이드록시 기로 치환된 본원에 정의된 알킬 잔기를 의미한다. 대표적인 예는 비제한적으로, 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 3-하이드록시프로필, 1-(하이드록시메틸)-2-메틸프로필, 2-하이드록시부틸, 3-하이드록시부틸, 4-하이드록시부틸, 2,3-다이하이드록시프로필, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸, 2,3-다이하이드록시부틸, 3,4-다이하이드록시부틸 및 2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시프로필을 포함한다.
"하이드록시사이클로알킬"은 사이클로알킬 라디칼의 1, 2 또는 3개의 수소 원자가 하이드록시 치환기로 대체된 본원에 정의된 사이클로알킬 잔기를 의미한다. 대표적인 예는 비제한적으로, 2-, 3- 또는 4-하이드록시사이클로헥실 등을 포함한다.
"알콕시 하이드록시알킬" 및 "하이드록시 알콕시알킬"(상호교환적으로 사용될 수 있다)은 하이드록시로 1회 이상 및 알콕시로 1회 이상 치환된 본원에 정의된 알킬을 의미한다. 따라서, "알콕시 하이드록시알킬" 및 "하이드록시 알콕시알킬"은 예를 들어 2-하이드록시-3-메톡시-프로판-1-일 등을 포함한다.
"페닐아미노카보닐"은 식 -C(O)-NR-R'의 기(이때, R은 수소 또는 본원에 정의된 알킬이고, R'는 페닐이다)를 의미한다.
"우레아" 또는 "우레이도"는 식 -NR'-C(O)-NR"R"'의 기(이때, R', R" 및 R"'는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이다)를 의미한다.
"카바메이트"는 식 -O-C(O)-NR'R"의 기(이때, R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이다)를 의미한다.
"카복시"는 식 -O-C(O)-OH의 기를 의미한다.
"설폰아미도"는 식 -SO2-NR'R"의 기(이때, R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이다)를 의미한다.
"선택적으로 치환된"은, "아릴", 페닐", "헤테로아릴", "사이클로알킬" 또는 "헤테로사이클릴"과 결합하여 사용되는 경우, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로알킬, 하이드록시알킬, 할로, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 아실아미노, 모노-알킬아미노, 다이-알킬아미노, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로알킬, -COR, -SO2R(이때, R은 수소, 알킬, 페닐 또는 페닐알킬이다), -(CR'R")n-COOR(이때, n은 0 내지 5의 정수이고, R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 알킬이고, R은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬이다) 및 -(CR'R")n-CONRaRb(이때, n은 0 내지 5의 정수이고, R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 알킬이고, Ra 및 Rb는 서로 독립적으로, 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬이다)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 아릴, 페닐, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 의미한다. "아릴", 페닐", "헤테로아릴", "사이클로알킬" 또는 "헤테로사이클릴"을 위한 바람직하고 선택적인 특정 치환기는 알킬, 할로, 할로알킬, 알콕시, 시아노, 아미노 및 알킬설포닐을 포함한다. 더욱 바람직한 치환기는 메틸, 플루오로, 클로로, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 아미노 및 메탄설포닐이다.
"이탈기"는 합성 유기 화학 분야에서 통상적으로 관련된 의미를 갖는 기, 즉 치환 반응 조건하에 치환될 수 있는 원자 또는 기를 의미한다. 이탈기의 예는 비제한적으로, 할로겐, 알칸- 또는 아릴렌설포닐옥시, 예컨대 메탄설포닐옥시, 에탄설포닐옥시, 티오메틸, 벤젠설포닐옥시, 토실옥시 및 티엔일옥시, 다이할로포스피노일옥시, 선택적으로 치환된 벤질옥시, 이소프로필옥시, 아실옥시 등을 포함한다.
"조절제"는 표적과 상호작용하는 분자를 의미한다. 상호작용은 비제한적으로 본원에 적용된 작용제, 길항제 등을 포함한다.
"선택적인" 또는 "선택적으로"는 이어서 기술되는 사건 또는 상황이 필수적으로 일어날 수 있고, 이러한 기술은 사건 또는 상황이 발생하는 경우 및 발생하지 않는 경우를 포함함을 의미한다.
"질병" 및 "질병 상태"는 임의의 질병, 병태, 증상, 질환 또는 징후를 의미한다.
"불활성 유기 용매" 또는 "불활성 용매"는 이와 함께 기술된 반응 조건하에 불활성인 용매를 의미하고, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, N,N-다이메틸폼아미드, 클로로폼, 메틸렌 클로라이드 또는 다이클로로메탄, 다이클로로에탄, 다이에틸 에터, 에틸 아세테이트, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, tert-부탄올, 다이옥산, 피리딘 등을 포함한다. 달리 특정되지 않는 한, 본 발명의 방법에 사용된 용매는 불활성 용매이다.
"약학적으로 허용되는"은 일반적으로 안정하고 비독성이고, 생물학적으로나 달리 바람직하지 않지 않은 약학 조성물의 제조에 유용함을 의미하고, 인간 약학 용도뿐만 아니라 수의학 용도에 허용되는 것을 포함한다.
화합물의 "약학적으로 허용되는 염"은 본원에 정의된 약학적으로 허용되는 염, 및 모 화합물의 바람직한 약리 활성을 갖는 염을 포함한다. 이러한 염은 하기 염을 포함한다: 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등에 의해 형성되거나; 유기 산, 예컨대 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캠퍼설폰산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 하이드록시나프토산, 2-하이드록시에탄설폰산, 락트산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄설폰산, 무콘산, 2-나프탈렌설폰산, 프로피온산, 살리실산, 숙신산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산, 트라이메틸아세트산 등에 의해 형성된 염; 또는 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예컨대 알칼리 금속 이온, 알칼리토 이온 또는 알루미늄 이온에 의해 대체되거나, 유기 또는 무기 염기와 배위되는 경우에 형성되는 염. 허용되는 유기 염기는 다이에탄올아민, 에탄올아민, N-메틸글루카민, 트라이에탄올아민, 트로메타민 등을 포함한다. 허용되는 무기 염기는 알루미늄 하이드록사이드, 칼슘 하이드록사이드, 칼륨 하이드록사이드, 나트륨 카보네이트 및 나트륨 하이드록사이드를 포함한다.
바람직한 약학적으로 허용되는 염은 아세트산, 염산, 황산, 메탄설폰산, 말레산, 인산, 타르타르산, 시트르산, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 아연 및 마그네슘에 의해 형성된 염이다.
약학적으로 허용되는 염에 관한 모든 언급이 동일한 산 부가 염의 본원에 정의된 용매 부가 형태(용매화물) 또는 결정 형태(다형체)를 포함함이 이해되어야 한다.
"보호기"는 합성 화학 분야에서 통상적으로 관련된 의미로서, 다른 비보호된 반응 부위에서 화학 반응이 선택적으로 수행될 수 있도록 다작용성 화합물내의 하나의 반응성 부위를 선택적으로 차단하는 기를 의미한다. 본 발명의 특정 방법은 반응물에 존재하는 반응성 질소 및/또는 산소 원자를 차단하는 보호기에 의존한다. 예를 들어, 용어 "아미노-보호기" 및 "질소 보호기"는 본원에서 상호교환적으로 사용되고, 합성 과정중의 원치않는 반응으로부터 질소 원자를 보호하도록 의도된 유기 기를 지칭한다. 예시적인 질소 보호기는 비제한적으로, 트라이플루오로아세틸, 아세트아미도, 벤질(Bn), 벤질옥시카보닐(카보벤질옥시, CBZ), p-메톡시벤질옥시카보닐, p-니트로벤질옥시카보닐, tert-부톡시카보닐(BOC) 등을 포함한다. 당업자는 제거의 용이성 및 후속 반응을 막는 능력을 고려하여 기를 선택하는 법을 알 것이다.
"용매화물"은 화학량론 또는 비화학량론 양의 용매를 함유하는 용매 부가 형태를 의미한다. 일부 화합물은 결정질 고체 상태로 고정된 몰비의 용매 분자를 포획하는 경향을 갖고, 이에 따라 용매화물을 형성한다. 용매가 물인 경우, 형성된 용매화물은 수화물이고, 용매가 알콜인 경우, 형성된 용매화물을 알콜레이트이다. 수화물은 하나 이상의 수화물이 형성될 수 있도록 하나 이상의 물 분자와 물이 이의 분자 상태를 H2O로서 유지하는 하나의 물질의 조합에 의해 형성된다.
"대상"은 포유동물 및 비포유동물을 의미한다. 포유동물은 임의의 포유동물 부류의 구성원, 예컨대 비제한적으로, 인간; 비인간 영장류, 예컨대 침팬지 및 다른 유인원 및 원숭이 종; 농장 동물, 예컨대 소, 말, 양, 염소 및 돼지; 가축 동물, 예컨대 토끼, 개 및 고양이; 실험용 동물, 예컨대 설치류, 예컨대 래트, 마우스 및 기니아 피그 등을 포함한다. 비포유동물의 예는 비제한적으로 새 등을 포함한다. 용어 "대상"은 특정 연령 또는 성별을 나타내지 않는다.
"염증성 질병"은 염증성, 알러지성 및/또는 증식성 과정에 수반하는 질병 상태 또는 징후를 의미하고, 하기 질병을 포함할 수 있다:
(i) 폐 질병: 임의의 기원의 만성 폐색성 폐 질병, 구체적으로 기관지 천식 및 만성 폐색성 폐 질병(COPD); 성인 호흡 곤란 증후군(ARDS); 기관지확장증; 다양한 기원의 기관지염; 억제성 폐 질병의 모든 형태, 구체적으로 알러지성 폐포염; 폐 부종, 구체적으로 독성 폐 부종; 임의의 기원의 간질성 폐 질병의 모든 형태, 예컨대 방사성 폐렴; 및 유육종증 및 육아종증, 구체적으로 보엑 질병.
(ii) 류마티스성 질병 또는 자가면역 질병 또는 관절 질병: 류마티스성 질병의 모든 형태, 특히 류마티스 관절염, 급성 류마티스성 열, 다발성 근육통; 반응성 관절염; 류마티스성 연조직 질병; 다른 기원의 염증성 연조직 질병; 퇴행성 관절 질병의 관절염 증상(관절증); 외상성 관절염; 임의의 기원의 콜라겐증, 예컨대 전신 홍반성 루푸스, 강피증, 다발근육염, 피부근염, 쇠그렌 증후근, 스틸병 및 펠티 증후군;
(iii) 알러지성 질병: 알러지성 반응의 모든 형태, 예컨대 혈관신경성 부종, 건초열, 곤충 자창, 약물, 혈액 유도체, 조영제 등에 대한 알러지성 반응, 아나필락시스 쇼크(아나필락시스), 두드러기, 혈관신경성 부종 및 접촉성 피부염;
(iv) 혈관염 질병: 전층 동맥염, 다발성 동맥염, 측두 동맥염, 베그너 육아종증, 거대 세포 관절염 및 결절 홍반;
(v) 피부 질병: 아토피성 피부염, 구체적으로 소아의 아토피성 피부염; 건선; 모공성 홍색 비강진; 다양한 병독, 예컨대 광선, 화학물질, 범(bum) 등에 의해 유발된 홍반 질병; 수포성 피부병; 지의류 복합체의 질병; 소양증(예컨대, 알러지성 기원의 소양증); 지루 피부염; 장미증; 보통 천포창; 삼출 다형 홍반; 귀두염; 외음염; 예컨대, 원형탈모증에서 발생하는 모발 손상; 및 피부 T 세포 림프종;
(vi) 신장 질병: 신장 증후군; 및 모든 유형의 신장염, 예컨대 사구체 신염;
(vii) 간 질병: 급성 간 세포 붕괴; 다양한 기원의 간염, 예컨대 바이러스, 독성, 약물-유발된 간염; 및 만성 공격성 및/또는 만성 간헐성 간염;
(viii) 위장관 질병: 염증성 장 질병, 예컨대 국소 장염(크론병), 궤양성 대장염; 위염; 소화성 식도염(역류성 식도염); 및 다른 기원의 위장염, 예컨대 비열대성 스프루;
(ix) 직장 질병: 항문 습진; 열창; 치질; 및 특발성 직장염;
(x) 안 질병: 알러지성 각막염, 포도막염, 홍채염; 결막염; 안검염; 시신경 신경염(neuritis nervi optici); 맥락막염; 및 교감성 안염;
(xi) 귀, 코 및 인후(ENT) 영역의 질병: 알러지성 비염 또는 건초열; 예컨대, 접촉성 습진, 감염 등에 의해 유발된 외이도염; 및 중이염;
(xii) 신경 질병: 뇌 부종, 구체적으로 종양-관련 뇌 부종; 다발성 경화증; 급성 뇌척수염; 수막염; 급성 척수 손상; 뇌졸중; 및 다양한 형태의 발작, 예컨대 점두연축;
(xiii) 혈액 질병: 후천성 용혈 빈혈; 및 특발성 혈소판감소증;
(xiv) 종양 질병: 급성 림프성 백혈병; 악성 림프종; 림프육아종증; 림프육종; 구체적으로 유선, 기관지 및 전립선 암종의 광범위 전이;
(xv) 내분비 질병: 내분비 눈병; 내분비 눈확병증; 갑상선 중독 발작; 갑상선염; 하시모토 갑상선염; 갑상선 기능항진증; 육아종 갑상선염; 림프구성 갑상선종대증; 및 그레이브병;
(xvi) 기관 및 조직 이식 및 이식-대-숙주 질병;
(xvii) 쇼크의 심각한 상태, 예컨대 패혈 쇼크, 아나필락시스 쇼크 및 전신 염증성 반응 신드롬(SIRS);
(xviii) 선천성 원발성 부신 부전, 예컨대 부신성기 증후군; 후발성 원발성 부신 부전, 예컨대 애디손병, 감염, 종양, 전이 등 후의 자가면역 부신염; 선천성 속발성 부신 부전, 예컨대 선천성 뇌하수체 저하증; 및 예컨대, 감염, 종양, 전이 등 후의 후발성 속발성 부신 부전에서의 대용 요법;
(xix) 염증 기원의 통증, 예컨대 요통; 및
(xx) 다양한 다른 질병-상태 또는 병태, 예컨대 I형 당뇨병(인슐린-의존성 당뇨병), 골관절염, 길레인-바레 증후군, 경피 경혈관 심장동맥 확장술에 이은 재협착, 알츠하이머병, 급성 및 만성 통증, 죽상동맥경화증, 재관류 손상, 골 흡수 질병, 울혈성 심부전, 심근경색, 열 손상, 외상에 수반하는 다발성 기관 손상, 급성 고름 수막염, 괴사 소장결장염, 및 혈액 투석, 백혈구 분반술 및 과립세포 수혈과 관련된 증후군.
"관절염"은 관절에 대한 질병 또는 병태 손상, 및 이러한 관절 손상과 관련된 통증을 의미한다. 관절염은 류마티스 관절염, 골관절염, 건선성 관절염, 패혈 관절염 및 통풍성 관절염을 포함한다.
"통증"은 비제한적으로, 염증성 통증; 외과 통증; 내장 통증; 치통; 월경전 통증; 중추 통증; 화상에 기인한 통증; 편두통 또는 군발 두통; 신경 손상; 신경염; 신경통; 중독; 허혈 손상; 간질성 방광염; 암 통증; 바이러스, 기생충 또는 세균 감염; 외상 후 손상; 또는 과민성 장 증후군과 관련된 통증.
"치료 효과량"은 질병 상태의 치료를 위해 대상에게 투여되는 경우, 질병 상태의 치료에 효능이 있기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료 효과량"은 화합물, 치료될 질병 상태, 치료될 질병의 중증도, 대상의 연령 및 상대적인 건강, 투여 경로 및 형태, 주치의 또는 수의사의 판단 및 다른 인자에 따라 변할 수 있다.
변수에 대해 지칭되는 경우 용어 "상기 정의된 것" 및 "본원에 정의된 것"은 변수의 광범위한 정의, 및 존재하는 경우 바람직한, 더욱 바람직한 및 가장 바람직한 정의를 참고로서 포함한다.
질병 상태의 "치료"는 특히 질병 상태의 억제, 즉 질병 상태 또는 이의 임상적인 증상의 발병의 차단, 및/또는 질병 상태의 완화, 즉 질병 상태 또는 이의 임상적인 증상의 일시적 또는 영구적 퇴보의 유발을 포함한다.
화학 반응을 언급하는 경우, 용어 "처리", "접촉" 및 "반응"은 적절한 조건하에 2개 이상의 시약을 첨가하거나 혼합하여 지시되고/되거나 목적하는 생성물을 생성함을 의미한다. 지시되고/되거나 목적하는 생성물을 생성하는 반응이 필수적으로 초기에 첨가되는 2개의 시약의 조합으로부터 직접적으로 유발될 필요는 없고, 즉 궁극적으로 지시되고/되거나 목적하는 생성물의 형성을 야기하는 혼합물에서 생성되는 하나 이상의 중간체가 존재할 수 있음이 인정될 수 있다.
정의가 상기 제공된 화학적인 기에 바람직한 라디칼은 실시예에 구체적으로 예시된 것이다.
명명법 및 구조
일반적으로, 본원에 사용된 명명법은 IUPAC 시스템 명명법의 생성을 위한 바일스타인 인스티튜트(Beilstein Institute) 전산화된 시스템인 오토놈(AUTONOM, 상표명) v.4.0을 기초로 한다. 본원에 제시된 화학식은 ISIS(등록상표) 버전 2.2를 사용하여 생성되었다. 본원의 화학식의 탄소, 산소, 황 또는 질소 원자상에 나타나는 임의의 오픈 원자가는 달리 지시되지 않는 한 수소 원자의 존재를 나타낸다. 질소-함유 헤테로아릴 고리는 질소 원자상에 오픈 원자가를 갖는 것으로 도시되고, Ra, Rb 또는 Rc와 같은 변수가 헤테로아릴 고리상에 도시되고, 이러한 변수는 오픈 원자가 질소에 결합되거나 접합될 수 있다. 키랄 중심이 화학식에 존재하지만 특정 입체화학이 키랄 중심에 도시되지 않은 경우, 키랄 중심과 관련된 거울상 이성질체 둘다가 화학식에 포함된다. 본원에 도시된 화학식이 다중 호변이성질체 형태로 존재할 수 있는 경우, 이러한 모든 호변이성질체가 화학식에 포함된다. 본원에서 화학식에 표시된 원자는 이러한 원자의 모든 천연 발생 동위원소를 포괄하는 것으로 의도된다. 따라서, 예를 들어, 본원에 표시된 수소 원자는 중수소 및 삼중수소를 포함함을 의미하고, 탄소 원자는 C13 및 C14 동위원소를 포함함을 의미한다.
본원에 확인된 모든 특헌 및 공개문헌은 이의 내용이 참고로서 본원에 혼입된다.
본 발명의 화합물
본 발명은 하기 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
화학식 I
Figure pct00003
화학식 II
Figure pct00004
상기 식에서,
X는 N 또는 CH이고;
m은 1 또는 2이고;
Ar은 선택적으로 치환된 아릴; 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
R1은 수소; C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시; 하이드록시; 하이드록시-C1 - 6알킬; C1 - 6알킬아미노; 아미노-C1 - 6알킬; 아미노-C1 - 6알킬아미노; 하이드록시-C1 - 6알킬아미노; C3 - 6사이클로알킬아미노; 아미노-C3 - 6사이클로알킬아미노; 아미노-C3 - 6헤테로사이클로알킬아미노; 아미노카보닐; 할로; 하이드록시-C1 - 6알킬; 또는 하이드록시-C1 - 6알콕시이고;
R2는 수소; 또는 C1 - 6알킬이다.
특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 I의 화합물이다.
특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 II의 화합물이다.
화학식 II의 특정 양태에서, X는 N이다.
화학식 II의 특정 양태에서, X는 CH이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, R2는 수소이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, m은 1이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, m은 2이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, Ar은 선택적으로 치환된 아릴이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, Ar은 선택적으로 치환된 페닐 또는 선택적으로 치환된 나프틸이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, Ar은 치환된 페닐이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, Ar은 치환된 나프틸이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, Ar은 할로; C1-6알킬; 할로-C1-6알킬; C1-6알케닐; C1-6알콕시; 할로-C1-6알콕시; 하이드록시-C1-6알킬; 하이드록시-C1-6알킬아미노; C1-6알킬아미노; 하이드록시; 아미노; 아미노-C1-6알킬; 아미노카보닐; 하이드록시-C1-6알콕시; 하이드록시-C1-6알케닐; C1-6알콕시-C1-6알콕시; C1-6알킬설포닐; C1-6알킬설파닐; 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 피페리딘일; 페닐아미노카보닐; 하이드록시-C1-6알킬아미노; 사이클로헥실 잔기가 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬 또는 하이드록시-C1-6알킬로 선택적으로 치환된 사이클로헥실옥시; 사이클로펜틸 잔기가 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬 또는 하이드록시-C1-6알킬로 선택적으로 치환된 사이클로펜틸옥시; 피페리딘일 잔기가 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 피페리딘일옥시; 아미노, 하이드록시, 아미노-C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 페닐; 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 피롤리딘일; 피롤리딘일 잔기가 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 피롤리딘일옥시; C1-6알킬로 선택적으로 치환된 피페라진일; 옥사졸 잔기가 C1-6알킬로 선택적으로 치환된 옥사졸-C1-6알콕시; 모폴린일; 하이드록시-C1-6알킬아미노카보닐; C3-6사이클로알킬; 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 아제판일; 페닐 잔기가 아미노, 하이드록시, 아미노-C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 벤질; C1-6알콕시카보닐-C1-6알콕시; 및 C1-6알킬카보닐아미노로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3회 치환된 페닐이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, Ar은 할로; C1-6알킬; 할로-C1-6알킬; C1-6알케닐; C1-6알콕시; 할로-C1-6알콕시; 하이드록시-C1-6알킬; 하이드록시-C1-6알킬아미노; C1-6알킬아미노; 하이드록시; 아미노; 아미노-C1-6알킬; 아미노카보닐; 하이드록시-C1-6알콕시; 하이드록시-C1-6알케닐; C1-6알콕시-C1-6알콕시; C1-6알킬설포닐; C1-6알킬설파닐; 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 피페리딘일; 페닐아미노카보닐; 하이드록시-C1-6알킬아미노; 사이클로헥실 잔기가 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬 또는 하이드록시-C1-6알킬로 선택적으로 치환된 사이클로헥실옥시; 사이클로펜틸 잔기가 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬 또는 하이드록시-C1-6알킬로 선택적으로 치환된 사이클로펜틸옥시; 피페리딘일 잔기가 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 피페리딘일옥시; 아미노, 하이드록시, 아미노-C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 페닐; 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 피롤리딘일; 피롤리딘일 잔기가 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 피롤리딘일옥시; C1-6알킬로 선택적으로 치환된 피페라진일; 옥사졸 잔기가 C1-6알킬로 선택적으로 치환된 옥사졸-C1-6알콕시; 모폴린일; 하이드록시-C1-6알킬아미노카보닐; C3-6사이클로알킬; 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 아제판일; 페닐 잔기가 아미노, 하이드록시, 아미노-C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 벤질; C1-6알콕시카보닐-C1-6알콕시; 및 C1-6알킬카보닐아미노로부터 독립적으로 선택된 기로 1 또는 2회 치환된 페닐이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, Ar은 할로; C1-6알킬; 할로-C1-6알킬; C1-6알케닐; C1-6알콕시; 할로-C1-6알콕시; 하이드록시-C1-6알킬; 하이드록시-C1-6알킬아미노; C1-6알킬아미노; 하이드록시; 아미노; 아미노-C1-6알킬; 아미노카보닐; 하이드록시-C1-6알콕시; 하이드록시-C1-6알케닐; C1-6알콕시-C1-6알콕시; C1-6알킬설포닐; C1-6알킬설파닐; 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 피페리딘일; 페닐아미노카보닐; 하이드록시-C1-6알킬아미노; 사이클로헥실 잔기가 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬 또는 하이드록시-C1-6알킬로 선택적으로 치환된 사이클로헥실옥시; 사이클로펜틸 잔기가 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬 또는 하이드록시-C1-6알킬로 선택적으로 치환된 사이클로펜틸옥시; 피페리딘일 잔기가 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 피페리딘일옥시; 아미노, 하이드록시, 아미노-C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 페닐; 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 피롤리딘일; 피롤리딘일 잔기가 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 피롤리딘일옥시; C1-6알킬로 선택적으로 치환된 피페라진일; 옥사졸 잔기가 C1-6알킬로 선택적으로 치환된 옥사졸-C1-6알콕시; 모폴린일; 하이드록시-C1-6알킬아미노카보닐; C3-6사이클로알킬; 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 아제판일; 페닐 잔기가 아미노, 하이드록시, 아미노-C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 벤질; C1-6알콕시카보닐-C1-6알콕시; 및 C1-6알킬카보닐아미노로부터 독립적으로 선택된 기로 1회 및 할로로 1회 치환된 페닐이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, Ar은 2-(4-아미노메틸-피페리딘-1-일)-5-클로로-페닐; 2-(4-아미노메틸-피페리딘-1-일)-4-페닐카바모일-페닐; 5-클로로-2-[4-(1-하이드록시-에틸)-피페리딘-1-일]-페닐; 5-클로로-2-(4-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-페닐; 5-클로로-2-(4-하이드록시-사이클로헥실옥시)-페닐; 5-클로로-2-피페리딘-1-일-페닐; 2-(4-아미노메틸-피페리딘-1-일)-5-클로로-페닐; 2-[4-(1-아미노-에틸)-피페리딘-1-일]-5-클로로-페닐; 2-(4-카바모일-피페리딘-1-일)-5-클로로-페닐; 5-클로로-2-[3-(1-하이드록시-에틸)-피롤리딘-1-일]-페닐; 4'-아미노메틸-4-클로로-바이페닐-2-일; 5-클로로-2-메톡시-페닐; 3-아미노-2-(4-아미노메틸-피페리딘-1-일)-페닐; 3-아미노-2-피페리딘-1-일-페닐; 5-하이드록시메틸-2-피페리딘-1-일-페닐; 4-클로로-4'-하이드록시메틸-바이페닐-2-일; 5-클로로-2-이소프로폭시-페닐; 5-클로로-2-(3-하이드록시메틸-사이클로펜틸옥시)-페닐; 5-클로로-2-피롤리딘-1-일-페닐; 5-클로로-2-(3-하이드록시-사이클로펜틸옥시)-페닐; 5-클로로-2-(3-하이드록시-프로폭시)-페닐; 5-클로로-2-(4-하이드록시-부톡시)-페닐; 2-메톡시-4-페닐카바모일-페닐; 5-클로로-2-(3-하이드록시-피페리딘-1-일)-페닐; 5-클로로-2-(피페리딘-4-일옥시)-페닐; 4-클로로-4'-하이드록시-바이페닐-2-일; 5-클로로-2-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-페닐; 5-클로로-2-(3,4-다이하이드록시-부톡시)-페닐; 5-클로로-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐; 5-클로로-2-(옥사졸-5-일메톡시)-페닐; 5-클로로-2-모폴린-4-일-페닐; 4-클로로-바이페닐-2-일; 2-(3-아미노메틸-피롤리딘-1-일)-5-클로로-페닐; 5-클로로-2-(3-하이드록시-사이클로헥실옥시)-페닐; 4-(3-하이드록시-프로필카바모일)-2-메톡시-페닐; 5-클로로-2-(3-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-페닐; 5-클로로-2-다이플루오로메톡시-페닐; 5-클로로-2-다이메틸아미노-페닐; 2-(3-아미노-피롤리딘-1-일)-5-클로로-페닐; 5-클로로-2-메틸설파닐-페닐; 5-클로로-2-사이클로헥실-페닐; 3-(2-하이드록시-에틸아미노)-2-피페리딘-1-일-페닐; 5-클로로-2-(4-메틸-옥사졸-5-일메톡시)-페닐; 바이페닐-2-일; 5-클로로-2-(3-하이드록시-1,1-다이메틸-프로폭시)-페닐; 2-(4-아미노-사이클로헥실옥시)-5-클로로-페닐; 2-아제판-1-일-5-클로로-페닐; 4-(2-하이드록시-에틸카바모일)-2-메톡시-페닐; (4-하이드록시-사이클로헥실옥시)-페닐; 5-클로로-2-(2-메톡시-에톡시)-페닐; 4-클로로-3'-하이드록시-바이페닐-2-일; 5-브로모-2-메톡시-페닐; 5-클로로-2-[(2-하이드록시-에틸)-메틸아미노]-페닐; 5-클로로-2-(4-하이드록시-페녹시)-페닐; 4-카바모일-2-메톡시-페닐; 5-클로로-2-이소부톡시-페닐; 5-클로로-2-(2,3-다이하이드록시-프로폭시)-페닐; 5-클로로-2-(3-메톡시-프로폭시)-페닐; 5-클로로-2-(3-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-페닐; 5-클로로-2-(3-하이드록시-벤질옥시)-페닐; 5-클로로-2,4-다이메톡시-페닐; 2-메톡시-5-비닐-페닐; 3-(3-하이드록시-프로필아미노)-2-피페리딘-1-일-페닐; 5-클로로-2-(4-하이드록시-부틸)-페닐; 2-[3-(1-아미노-에틸)-피롤리딘-1-일]-5-클로로-페닐; 5-클로로-2-[(3-하이드록시-프로필)-메틸아미노]-페닐; 5-클로로-2-(4-메틸아미노메틸-피페리딘-1-일)-페닐; 5-(3-하이드록시-프로페닐)-2-메톡시-페닐; 5-클로로-2-에틸-페닐; 4-메탄설포닐-2-메톡시-페닐; 5-클로로-2-(3-하이드록시-페녹시)-페닐; 2,4-다이메톡시-페닐; 5-플루오로-2-메톡시-페닐; 5-클로로-2-페녹시-페닐; 5-(3-하이드록시-프로필)-2-메톡시-페닐; 5-클로로-2-(2-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-페닐; 5-클로로-2-(4-다이메틸아미노메틸-피페리딘-1-일)-페닐; 3-메톡시-바이페닐-4-일; 5-에틸-2-메톡시-페닐; 5-메톡시-2-메틸-바이페닐-4-일; 2-메톡시-3,5-다이메틸-페닐; 4-다이메틸카바모일-2-메톡시-페닐; 5-아세틸아미노-2-메톡시-페닐; 5-클로로-2-메톡시-4-페닐카바모일-페닐; 및 4-하이드록시메틸-2-메톡시-페닐; 3-(3-하이드록시-사이클로펜틸옥시)-나프탈렌-2-일; 3-(3-하이드록시-프로폭시)-나프탈렌-2-일; 7-하이드록시메틸-3-메톡시-나프탈렌-2-일; 3-(4-하이드록시-사이클로헥실옥시)-나프탈렌-2-일; 및 3-메톡시-나프탈렌-2-일로부터 선택된 치환된 아릴이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, Ar은 2-(4-아미노메틸-피페리딘-1-일)-5-클로로-페닐; 2-(4-아미노메틸-피페리딘-1-일)-4-페닐카바모일-페닐; 5-클로로-2-[4-(1-하이드록시-에틸)-피페리딘-1-일]-페닐; 5-클로로-2-(4-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-페닐; 5-클로로-2-(4-하이드록시-사이클로헥실옥시)-페닐; 5-클로로-2-피페리딘-1-일-페닐; 2-(4-아미노메틸-피페리딘-1-일)-5-클로로-페닐; 2-[4-(1-아미노-에틸)-피페리딘-1-일]-5-클로로-페닐; 2-(4-카바모일-피페리딘-1-일)-5-클로로-페닐; 5-클로로-2-[3-(1-하이드록시-에틸)-피롤리딘-1-일]-페닐; 4'-아미노메틸-4-클로로-바이페닐-2-일; 5-클로로-2-메톡시-페닐; 3-아미노-2-(4-아미노메틸-피페리딘-1-일)-페닐; 3-아미노-2-피페리딘-1-일-페닐; 5-하이드록시메틸-2-피페리딘-1-일-페닐; 4-클로로-4'-하이드록시메틸-바이페닐-2-일; 5-클로로-2-이소프로폭시-페닐; 5-클로로-2-(3-하이드록시메틸-사이클로펜틸옥시)-페닐; 5-클로로-2-피롤리딘-1-일-페닐; 5-클로로-2-(3-하이드록시-사이클로펜틸옥시)-페닐; 5-클로로-2-(3-하이드록시-프로폭시)-페닐; 5-클로로-2-(4-하이드록시-부톡시)-페닐; 2-메톡시-4-페닐카바모일-페닐; 5-클로로-2-(3-하이드록시-피페리딘-1-일)-페닐; 5-클로로-2-(피페리딘-4-일옥시)-페닐; 4-클로로-4'-하이드록시-바이페닐-2-일; 5-클로로-2-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-페닐; 5-클로로-2-(3,4-다이하이드록시-부톡시)-페닐; 5-클로로-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐; 5-클로로-2-(옥사졸-5-일메톡시)-페닐; 5-클로로-2-모폴린-4-일-페닐; 4-클로로-바이페닐-2-일; 2-(3-아미노메틸-피롤리딘-1-일)-5-클로로-페닐; 5-클로로-2-(3-하이드록시-사이클로헥실옥시)-페닐; 4-(3-하이드록시-프로필카바모일)-2-메톡시-페닐; 5-클로로-2-(3-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-페닐; 5-클로로-2-다이플루오로메톡시-페닐; 5-클로로-2-다이메틸아미노-페닐; 2-(3-아미노-피롤리딘-1-일)-5-클로로-페닐; 5-클로로-2-메틸설파닐-페닐; 5-클로로-2-사이클로헥실-페닐; 3-(2-하이드록시-에틸아미노)-2-피페리딘-1-일-페닐; 5-클로로-2-(4-메틸-옥사졸-5-일메톡시)-페닐; 바이페닐-2-일; 5-클로로-2-(3-하이드록시-1,1-다이메틸-프로폭시)-페닐; 2-(4-아미노-사이클로헥실옥시)-5-클로로-페닐; 2-아제판-1-일-5-클로로-페닐; 4-(2-하이드록시-에틸카바모일)-2-메톡시-페닐; (4-하이드록시-사이클로헥실옥시)-페닐; 5-클로로-2-(2-메톡시-에톡시)-페닐; 4-클로로-3'-하이드록시-바이페닐-2-일; 5-브로모-2-메톡시-페닐; 5-클로로-2-[(2-하이드록시-에틸)-메틸아미노]-페닐; 5-클로로-2-(4-하이드록시-페녹시)-페닐; 4-카바모일-2-메톡시-페닐; 5-클로로-2-이소부톡시-페닐; 5-클로로-2-(2,3-다이하이드록시-프로폭시)-페닐; 5-클로로-2-(3-메톡시-프로폭시)-페닐; 5-클로로-2-(3-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-페닐; 5-클로로-2-(3-하이드록시-벤질옥시)-페닐; 5-클로로-2,4-다이메톡시-페닐; 2-메톡시-5-비닐-페닐; 3-(3-하이드록시-프로필아미노)-2-피페리딘-1-일-페닐; 5-클로로-2-(4-하이드록시-부틸)-페닐; 2-[3-(1-아미노-에틸)-피롤리딘-1-일]-5-클로로-페닐; 5-클로로-2-[(3-하이드록시-프로필)-메틸아미노]-페닐; 5-클로로-2-(4-메틸아미노메틸-피페리딘-1-일)-페닐; 5-(3-하이드록시-프로페닐)-2-메톡시-페닐; 5-클로로-2-에틸-페닐; 4-메탄설포닐-2-메톡시-페닐; 5-클로로-2-(3-하이드록시-페녹시)-페닐; 2,4-다이메톡시-페닐; 5-플루오로-2-메톡시-페닐; 5-클로로-2-페녹시-페닐; 5-(3-하이드록시-프로필)-2-메톡시-페닐; 5-클로로-2-(2-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-페닐; 및 5-클로로-2-(4-다이메틸아미노메틸-피페리딘-1-일)-페닐로부터 선택된 치환된 페닐이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, Ar은 3-(3-하이드록시-사이클로펜틸옥시)-나프탈렌-2-일; 3-(3-하이드록시-프로폭시)-나프탈렌-2-일; 7-하이드록시메틸-3-메톡시-나프탈렌-2-일; 3-(4-하이드록시-사이클로헥실옥시)-나프탈렌-2-일; 및 3-메톡시-나프탈렌-2-일로부터 선택된 치환된 나프틸이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, Ar은 2-(4-아미노메틸-피페리딘-1-일)-5-클로로-페닐이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, Ar은 2-(4-아미노메틸-피페리딘-1-일)-4-페닐카바모일-페닐이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, Ar은 5-클로로-2-[4-(1-하이드록시-에틸)-피페리딘-1-일]-페닐이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, Ar은 5-클로로-2-(4-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-페닐이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, Ar은 5-클로로-2-(4-하이드록시-사이클로헥실옥시)-페닐이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, Ar은 5-클로로-2-피페리딘-1-일-페닐이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, Ar은 2-(4-아미노메틸-피페리딘-1-일)-5-클로로-페닐이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, Ar은 2-[4-(1-아미노-에틸)-피페리딘-1-일]-5-클로로-페닐이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, Ar은 2-(4-카바모일-피페리딘-1-일)-5-클로로-페닐이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, Ar은 5-클로로-2-[3-(1-하이드록시-에틸)-피롤리딘-1-일]-페닐이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, Ar은 4'-아미노메틸-4-클로로-바이페닐-2-일이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, Ar은 5-클로로-2-메톡시-페닐이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, Ar은 3-아미노-2-(4-아미노메틸-피페리딘-1-일)-페닐이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, Ar은 3-아미노-2-피페리딘-1-일-페닐이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, Ar은 5-하이드록시메틸-2-피페리딘-1-일-페닐이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, Ar은 3-(3-하이드록시-사이클로펜틸옥시)-나프탈렌-2-일이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, Ar은 4-클로로-4'-하이드록시메틸-바이페닐-2-일이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, Ar은 5-클로로-2-이소프로폭시-페닐이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, Ar은 5-클로로-2-(3-하이드록시메틸-사이클로펜틸옥시)-페닐이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, Ar은 5-클로로-2-피롤리딘-1-일-페닐이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, Ar은 3-(3-하이드록시-프로폭시)-나프탈렌-2-일이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, Ar은 7-하이드록시메틸-3-메톡시-나프탈렌-2-일이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, Ar은 5-클로로-2-(3-하이드록시-사이클로펜틸옥시)-페닐이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, Ar은 5-클로로-2-(3-하이드록시-프로폭시)-페닐이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, Ar은 3-(4-하이드록시-사이클로헥실옥시)-나프탈렌-2-일이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, Ar은 5-클로로-2-(4-하이드록시-부톡시)-페닐이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, Ar은 2-메톡시-4-페닐카바모일-페닐이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, Ar은 5-클로로-2-(3-하이드록시-피페리딘-1-일)-페닐이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, Ar은 5-클로로-2-(피페리딘-4-일옥시)-페닐이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, Ar은 4-클로로-4'-하이드록시-바이페닐-2-일이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, Ar은 5-클로로-2-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-페닐이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, Ar은 5-클로로-2-(3,4-다이하이드록시-부톡시)-페닐이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, Ar은 5-클로로-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, Ar은 5-클로로-2-(옥사졸-5-일메톡시)-페닐이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, Ar은 5-클로로-2-모폴린-4-일-페닐이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, Ar은 4-클로로-바이페닐-2-일이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, Ar은 2-(3-아미노메틸-피롤리딘-1-일)-5-클로로-페닐이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, Ar은 5-클로로-2-(3-하이드록시-사이클로헥실옥시)-페닐이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, Ar은 3-메톡시-나프탈렌-2-일이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, Ar은 4-(3-하이드록시-프로필카바모일)-2-메톡시-페닐이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, Ar은 5-클로로-2-(3-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-페닐이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, Ar은 5-클로로-2-다이플루오로메톡시-페닐이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, Ar은 5-클로로-2-다이메틸아미노-페닐이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, Ar은 2-(3-아미노-피롤리딘-1-일)-5-클로로-페닐이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, Ar은 5-클로로-2-메틸설파닐-페닐이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, Ar은 5-클로로-2-사이클로헥실-페닐이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, Ar은 3-(2-하이드록시-에틸아미노)-2-피페리딘-1-일-페닐이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, Ar은 5-클로로-2-(4-메틸-옥사졸-5-일메톡시)-페닐이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, Ar은 바이페닐-2-일이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, Ar은 5-클로로-2-(3-하이드록시-1,1-다이메틸-프로폭시)-페닐이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, Ar은 2-(4-아미노-사이클로헥실옥시)-5-클로로-페닐이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, Ar은 2-아제판-1-일-5-클로로-페닐이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, Ar은 4-(2-하이드록시-에틸카바모일)-2-메톡시-페닐이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, Ar은 (4-하이드록시-사이클로헥실옥시)-페닐이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, Ar은 5-클로로-2-(2-메톡시-에톡시)-페닐이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, Ar은 4-클로로-3'-하이드록시-바이페닐-2-일이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, Ar은 5-브로모-2-메톡시-페닐이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, Ar은 5-클로로-2-[(2-하이드록시-에틸)-메틸아미노]-페닐이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, Ar은 5-클로로-2-(4-하이드록시-페녹시)-페닐이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, Ar은 4-카바모일-2-메톡시-페닐이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, Ar은 5-클로로-2-이소부톡시-페닐이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, Ar은 5-클로로-2-(2,3-다이하이드록시-프로폭시)-페닐이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, Ar은 5-클로로-2-(3-메톡시-프로폭시)-페닐이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, Ar은 5-클로로-2-(3-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-페닐이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, Ar은 5-클로로-2-(3-하이드록시-벤질옥시)-페닐이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, Ar은 5-클로로-2,4-다이메톡시-페닐이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, Ar은 2-메톡시-5-비닐-페닐이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, Ar은 3-(3-하이드록시-프로필아미노)-2-피페리딘-1-일-페닐이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, Ar은 5-클로로-2-(4-하이드록시-부틸)-페닐이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, Ar은 2-[3-(1-아미노-에틸)-피롤리딘-1-일]-5-클로로-페닐이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, Ar은 5-클로로-2-[(3-하이드록시-프로필)-메틸아미노]-페닐이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, Ar은 5-클로로-2-(4-메틸아미노메틸-피페리딘-1-일)-페닐이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, Ar은 5-(3-하이드록시-프로페닐)-2-메톡시-페닐이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, Ar은 5-클로로-2-에틸-페닐이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, Ar은 4-메탄설포닐-2-메톡시-페닐이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, Ar은 5-클로로-2-(3-하이드록시-페녹시)-페닐이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, Ar은 2,4-다이메톡시-페닐이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, Ar은 5-플루오로-2-메톡시-페닐이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, Ar은 5-클로로-2-페녹시-페닐이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, Ar은 5-(3-하이드록시-프로필)-2-메톡시-페닐이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, Ar은 5-클로로-2-(2-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-페닐이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, Ar은 5-클로로-2-(4-다이메틸아미노메틸-피페리딘-1-일)-페닐이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, Ar은 3-메톡시-바이페닐-4-일이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, Ar은 5-에틸-2-메톡시-페닐이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, Ar은 5-메톡시-2-메틸-바이페닐-4-일이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, Ar은 2-메톡시-3,5-다이메틸-페닐이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, Ar은 4-다이메틸카바모일-2-메톡시-페닐이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, Ar은 5-아세틸아미노-2-메톡시-페닐이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, Ar은 5-클로로-2-메톡시-4-페닐카바모일-페닐이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, Ar은 4-하이드록시메틸-2-메톡시-페닐이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, Ar은 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, Ar은 각각 할로; C1-6알킬; 할로-C1-6알킬; C1-6알케닐; C1-6알콕시; 할로-C1-6알콕시; 하이드록시-C1-6알킬; 하이드록시-C1-6알킬아미노; C1-6알킬아미노; 하이드록시; 아미노; 아미노-C1-6알킬; 아미노카보닐; 하이드록시-C1-6알콕시; 하이드록시-C1-6알케닐; C1-6알콕시-C1-6알콕시; C1-6알킬설포닐; C1-6알킬설파닐; 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 피페리딘일; 페닐아미노카보닐; 하이드록시-C1-6알킬아미노; 사이클로헥실 잔기가 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬 또는 하이드록시-C1-6알킬로 선택적으로 치환된 사이클로헥실옥시; 사이클로펜틸 잔기가 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬 또는 하이드록시-C1-6알킬로 선택적으로 치환된 사이클로펜틸옥시; 피페리딘일 잔기가 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 피페리딘일옥시; 아미노, 하이드록시, 아미노-C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 페닐; 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 피롤리딘일; 피롤리딘일 잔기가 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 피롤리딘일옥시; C1-6알킬로 선택적으로 치환된 피페라진일; 옥사졸 잔기가 C1-6알킬로 선택적으로 치환된 옥사졸-C1-6알콕시; 모폴린일; 하이드록시-C1-6알킬아미노카보닐; C3-6사이클로알킬; 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 아제판일; 페닐 잔기가 아미노, 하이드록시, 아미노-C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 벤질; C1-6알콕시카보닐-C1-6알콕시; 및 C1-6알킬카보닐아미노로부터 독립적으로 선택된 기로 1 또는 2회 선택적으로 치환된 피리딘일; 벤조[1,3]다이옥솔릴; 퀴놀린일; 2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌릴; 인돌릴; 벤즈이미다졸릴; 또는 인다졸릴로부터 선택된 헤테로아릴이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, Ar은 각각 할로; C1-6알킬; 할로-C1-6알킬; C1-6알케닐; C1-6알콕시; 할로-C1-6알콕시; 하이드록시-C1-6알킬; 하이드록시-C1-6알킬아미노; C1-6알킬아미노; 하이드록시; 아미노; 아미노-C1-6알킬; 아미노카보닐; 하이드록시-C1-6알콕시; 하이드록시-C1-6알케닐; C1-6알콕시-C1-6알콕시; C1-6알킬설포닐; C1-6알킬설파닐; 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 피페리딘일; 페닐아미노카보닐; 하이드록시-C1-6알킬아미노; 사이클로헥실 잔기가 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬 또는 하이드록시-C1-6알킬로 선택적으로 치환된 사이클로헥실옥시; 사이클로펜틸 잔기가 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬 또는 하이드록시-C1-6알킬로 선택적으로 치환된 사이클로펜틸옥시; 피페리딘일 잔기가 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 피페리딘일옥시; 아미노, 하이드록시, 아미노-C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 페닐; 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 피롤리딘일; 피롤리딘일 잔기가 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 피롤리딘일옥시; C1-6알킬로 선택적으로 치환된 피페라진일; 옥사졸 잔기가 C1-6알킬로 선택적으로 치환된 옥사졸-C1-6알콕시; 모폴린일; 하이드록시-C1-6알킬아미노카보닐; C3-6사이클로알킬; 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 아제판일; 페닐 잔기가 아미노, 하이드록시, 아미노-C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 벤질; C1-6알콕시카보닐-C1-6알콕시; 및 C1-6알킬카보닐아미노로부터 독립적으로 선택된 기로 1 또는 2회 선택적으로 치환된 퀴놀린일; 2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌릴; 인돌릴; 벤즈이미다졸릴; 또는 인다졸릴로부터 선택된 헤테로아릴이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, Ar은 각각 C1-6알킬; C1-6알콕시; 하이드록시-C1-6알콕시; 하이드록시-C1-6알킬아미노; 아미노-C1-6알콕시; 사이클로헥실 잔기가 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬 또는 하이드록시-C1-6알킬로 선택적으로 치환된 사이클로헥실옥시; 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 피페리딘일; 피페리딘일 잔기가 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 피페리딘일옥시; 사이클로펜틸 잔기가 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬 또는 하이드록시-C1-6알킬로 선택적으로 치환된 사이클로펜틸옥시; 및 피롤리딘일 잔기가 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 피롤리딘일옥시로부터 독립적으로 선택된 기로 1 또는 2회 선택적으로 치환된 퀴놀린일; 2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌릴; 인돌릴; 벤즈이미다졸릴; 또는 인다졸릴로부터 선택된 헤테로아릴이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, Ar은 각각 C1-6알킬; C1-6알콕시; 하이드록시-C1-6알콕시; 하이드록시-C1-6알킬아미노; 아미노-C1-6알콕시; 사이클로헥실 잔기가 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬 또는 하이드록시-C1-6알킬로 선택적으로 치환된 사이클로헥실옥시; 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 피페리딘일; 피페리딘일 잔기가 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 피페리딘일옥시; 사이클로펜틸 잔기가 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬 또는 하이드록시-C1-6알킬로 선택적으로 치환된 사이클로펜틸옥시; 및 피롤리딘일 잔기가 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 피롤리딘일옥시로부터 독립적으로 선택된 기로 1 또는 2회 선택적으로 치환된 퀴놀린일; 2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌릴; 인돌릴; 벤즈이미다졸릴; 및 인다졸릴로부터 선택된 헤테로 아릴이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, Ar은 C1-6알킬; C1-6알콕시; 하이드록시-C1-6알콕시; 하이드록시-C1-6알킬아미노; 아미노-C1-6알콕시; 사이클로헥실 잔기가 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬 또는 하이드록시-C1-6알킬로 선택적으로 치환된 사이클로헥실옥시; 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 피페리딘일; 피페리딘일 잔기가 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 피페리딘일옥시; 사이클로펜틸 잔기가 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬 또는 하이드록시-C1-6알킬로 선택적으로 치환된 사이클로펜틸옥시; 및 피롤리딘일 잔기가 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 피롤리딘일옥시로부터 독립적으로 선택된 기로 1 또는 2회 선택적으로 치환된 퀴놀린일이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, Ar은 C1-6알킬; C1-6알콕시; 하이드록시-C1-6알콕시; 하이드록시-C1-6알킬아미노; 아미노-C1-6알콕시; 사이클로헥실 잔기가 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬 또는 하이드록시-C1-6알킬로 선택적으로 치환된 사이클로헥실옥시; 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 피페리딘일; 피페리딘일 잔기가 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 피페리딘일옥시; 사이클로펜틸 잔기가 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬 또는 하이드록시-C1-6알킬로 선택적으로 치환된 사이클로펜틸옥시; 및 피롤리딘일 잔기가 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 피롤리딘일옥시로부터 독립적으로 선택된 기로 1 또는 2회 선택적으로 치환된 2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌릴이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, Ar은 C1-6알킬; C1-6알콕시; 하이드록시-C1-6알콕시; 하이드록시-C1-6알킬아미노; 아미노-C1-6알콕시; 사이클로헥실 잔기가 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬 또는 하이드록시-C1-6알킬로 선택적으로 치환된 사이클로헥실옥시; 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 피페리딘일; 피페리딘일 잔기가 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 피페리딘일옥시; 사이클로펜틸 잔기가 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬 또는 하이드록시-C1-6알킬로 선택적으로 치환된 사이클로펜틸옥시; 및 피롤리딘일 잔기가 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 피롤리딘일옥시로부터 독립적으로 선택된 기로 1 또는 2회 선택적으로 치환된 인돌릴이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, Ar은 C1-6알킬; C1-6알콕시; 하이드록시-C1-6알콕시; 하이드록시-C1-6알킬아미노; 아미노-C1-6알콕시; 사이클로헥실 잔기가 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬 또는 하이드록시-C1-6알킬로 선택적으로 치환된 사이클로헥실옥시; 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 피페리딘일; 피페리딘일 잔기가 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 피페리딘일옥시; 사이클로펜틸 잔기가 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬 또는 하이드록시-C1-6알킬로 선택적으로 치환된 사이클로펜틸옥시; 및 피롤리딘일 잔기가 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 피롤리딘일옥시로부터 독립적으로 선택된 기로 1 또는 2회 선택적으로 치환된 인다졸릴이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, Ar은 C1-6알킬; C1-6알콕시; 하이드록시-C1-6알콕시; 하이드록시-C1-6알킬아미노; 아미노-C1-6알콕시; 사이클로헥실 잔기가 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬 또는 하이드록시-C1-6알킬로 선택적으로 치환된 사이클로헥실옥시; 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 피페리딘일; 피페리딘일 잔기가 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 피페리딘일옥시; 사이클로펜틸 잔기가 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬 또는 하이드록시-C1-6알킬로 선택적으로 치환된 사이클로펜틸옥시; 및 피롤리딘일 잔기가 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 피롤리딘일옥시로부터 독립적으로 선택된 기로 1 또는 2회 선택적으로 치환된 벤즈이미다졸릴이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, Ar은 C1-6알킬; C1-6알콕시; 하이드록시-C1-6알콕시; 하이드록시-C1-6알킬아미노; 아미노-C1-6알콕시; 사이클로헥실 잔기가 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬 또는 하이드록시-C1-6알킬로 선택적으로 치환된 사이클로헥실옥시; 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 피페리딘일; 피페리딘일 잔기가 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 피페리딘일옥시; 사이클로펜틸 잔기가 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬 또는 하이드록시-C1-6알킬로 선택적으로 치환된 사이클로펜틸옥시; 및 피롤리딘일 잔기가 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 피롤리딘일옥시로부터 독립적으로 선택된 기로 1 또는 2회 선택적으로 치환된 퀴놀린-6-일이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, Ar은 C1-6알킬; C1-6알콕시; 하이드록시-C1-6알콕시; 하이드록시-C1-6알킬아미노; 아미노-C1-6알콕시; 사이클로헥실 잔기가 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬 또는 하이드록시-C1-6알킬로 선택적으로 치환된 사이클로헥실옥시; 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 피페리딘일; 피페리딘일 잔기가 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 피페리딘일옥시; 사이클로펜틸 잔기가 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬 또는 하이드록시-C1-6알킬로 선택적으로 치환된 사이클로펜틸옥시; 및 피롤리딘일 잔기가 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 피롤리딘일옥시로부터 독립적으로 선택된 기로 7-위치 및 선택적으로 2-위치에서 치환된 퀴놀린-6-일이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, Ar은 7-(4-아미노메틸-피페리딘-1-일)-퀴놀린-6-일; 2-(2-하이드록시-에틸아미노)-7-메톡시-퀴놀린-6-일; 7-(4-하이드록시-사이클로헥실옥시)-퀴놀린-6-일; 7-메톡시-퀴놀린-6-일; 7-피페리딘-1-일-퀴놀린-6-일; 7-(3-하이드록시-사이클로펜틸옥시)-퀴놀린-6-일; 7-(3-하이드록시-1-메틸-부톡시)-퀴놀린-6-일; 7-(3-하이드록시-부톡시)-퀴놀린-6-일; 7-(피페리딘-4-일옥시)-퀴놀린-6-일; 7-(3-하이드록시-1,1-다이메틸-프로폭시)-퀴놀린-6-일; 7-(3-아미노-프로폭시)-퀴놀린-6-일; 7-(3-하이드록시-사이클로펜틸옥시)-퀴놀린-6-일; 7-(피페리딘-4-일옥시)-퀴놀린-6-일; 7-(3-하이드록시-프로폭시)-퀴놀린-6-일; 7-(피롤리딘-3-일옥시)-퀴놀린-6-일; 7-(4-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-퀴놀린-6-일; 7-(4-아미노메틸-피페리딘-1-일)-퀴놀린-6-일; 퀴놀린-6-일; 5-(4-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-일; 5-(4-하이드록시메틸-페닐)-2-메틸-1H-인돌-6-일; 2-옥소-5-피페리딘-1-일-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-일; 6-메톡시-1H-인다졸-5-일; 5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-6-일; 5-메톡시-1H-인돌-6-일; 및 1-(3-하이드록시-프로필)-1H-벤조이미다졸-2-일로부터 선택된 헤테로아릴이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, Ar은 7-(4-아미노메틸-피페리딘-1-일)-퀴놀린-6-일; 2-(2-하이드록시-에틸아미노)-7-메톡시-퀴놀린-6-일; 7-(4-하이드록시-사이클로헥실옥시)-퀴놀린-6-일; 7-메톡시-퀴놀린-6-일; 7-피페리딘-1-일-퀴놀린-6-일; 7-(3-하이드록시-사이클로펜틸옥시)-퀴놀린-6-일; 7-(3-하이드록시-1-메틸-부톡시)-퀴놀린-6-일; 7-(3-하이드록시-부톡시)-퀴놀린-6-일; 7-(피페리딘-4-일옥시)-퀴놀린-6-일; 7-(3-하이드록시-1,1-다이메틸-프로폭시)-퀴놀린-6-일; 7-(3-아미노-프로폭시)-퀴놀린-6-일; 7-(3-하이드록시-사이클로펜틸옥시)-퀴놀린-6-일; 7-(피페리딘-4-일옥시)-퀴놀린-6-일; 7-(3-하이드록시-프로폭시)-퀴놀린-6-일; 7-(피롤리딘-3-일옥시)-퀴놀린-6-일; 7-(4-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-퀴놀린-6-일; 7-(4-아미노메틸-피페리딘-1-일)-퀴놀린-6-일; 5-(4-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-일; 5-(4-하이드록시메틸-페닐)-2-메틸-1H-인돌-6-일; 2-옥소-5-피페리딘-1-일-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-일; 6-메톡시-1H-인다졸-5-일; 5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-6-일; 5-메톡시-1H-인돌-6-일; 및 1-(3-하이드록시-프로필)-1H-벤조이미다졸-2-일로부터 선택된 헤테로아릴이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, Ar은 7-(4-아미노메틸-피페리딘-1-일)-퀴놀린-6-일; 2-(2-하이드록시-에틸아미노)-7-메톡시-퀴놀린-6-일; 7-(4-하이드록시-사이클로헥실옥시)-퀴놀린-6-일; 7-메톡시-퀴놀린-6-일; 7-피페리딘-1-일-퀴놀린-6-일; 7-(3-하이드록시-사이클로펜틸옥시)-퀴놀린-6-일; 7-(3-하이드록시-1-메틸-부톡시)-퀴놀린-6-일; 7-(3-하이드록시-부톡시)-퀴놀린-6-일; 7-(피페리딘-4-일옥시)-퀴놀린-6-일; 7-(3-하이드록시-1,1-다이메틸-프로폭시)-퀴놀린-6-일; 7-(3-아미노-프로폭시)-퀴놀린-6-일; 7-(3-하이드록시-사이클로펜틸옥시)-퀴놀린-6-일; 7-(피페리딘-4-일옥시)-퀴놀린-6-일; 7-(3-하이드록시-프로폭시)-퀴놀린-6-일; 7-(피롤리딘-3-일옥시)-퀴놀린-6-일; 7-(4-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-퀴놀린-6-일; 7-(4-아미노메틸-피페리딘-1-일)-퀴놀린-6-일; 및 퀴놀린-6-일로부터 선택된 퀴놀린일이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, Ar은 7-(4-아미노메틸-피페리딘-1-일)-퀴놀린-6-일; 2-(2-하이드록시-에틸아미노)-7-메톡시-퀴놀린-6-일; 7-(4-하이드록시-사이클로헥실옥시)-퀴놀린-6-일; 7-메톡시-퀴놀린-6-일; 7-피페리딘-1-일-퀴놀린-6-일; 7-(3-하이드록시-사이클로펜틸옥시)-퀴놀린-6-일; 7-(3-하이드록시-1-메틸-부톡시)-퀴놀린-6-일; 7-(3-하이드록시-부톡시)-퀴놀린-6-일; 7-(피페리딘-4-일옥시)-퀴놀린-6-일; 7-(3-하이드록시-1,1-다이메틸-프로폭시)-퀴놀린-6-일; 7-(3-아미노-프로폭시)-퀴놀린-6-일; 7-(3-하이드록시-사이클로펜틸옥시)-퀴놀린-6-일; 7-(피페리딘-4-일옥시)-퀴놀린-6-일; 7-(3-하이드록시-프로폭시)-퀴놀린-6-일; 7-(피롤리딘-3-일옥시)-퀴놀린-6-일; 7-(4-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-퀴놀린-6-일; 및 7-(4-아미노메틸-피페리딘-1-일)-퀴놀린-6-일로부터 선택된 퀴놀린일이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, R1은 수소; C1-6알킬; C1-6알콕시; 하이드록시; 하이드록시-C1-6알킬; C1-6알킬아미노; 아미노-C1-6알킬; 아미노-C1-6알킬아미노; 하이드록시-C1-6알킬아미노, C3-6사이클로알킬아미노; 아미노카보닐; 할로; 하이드록시-C1-6알킬; 또는 하이드록시-C1-6알콕시이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, 각각의 R1은 독립적으로 수소; C1-6알킬; C1-6알콕시; 하이드록시; 하이드록시-C1-6알킬; C1-6알킬아미노; 아미노-C1-6알킬; 아미노-C1-6알킬아미노; 하이드록시-C1-6알킬아미노; C3-6사이클로알킬아미노; 할로; 또는 아미노카보닐이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, R1은 수소이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, R1은 C1-6알킬이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, R1은 C1-6알콕시이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, R1은 하이드록시이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, R1은 하이드록시-C1-6알킬이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, R1은 C1-6알킬아미노이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, R1은 아미노-C1-6알킬이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, R1은 아미노-C1-6알킬아미노이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, R1은 하이드록시-C1-6알킬아미노이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, R1은 C3-6사이클로알킬아미노이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, R1은 아미노카보닐이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, R1은 할로이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, R1은 하이드록시-C1-6알킬이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, R1은 하이드록시-C1-6알콕시이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, R1은 수소; 하이드록시; (2-아미노-에틸)-메틸아미노; 2-아미노-에틸아미노; 메틸; 메톡시; (2-하이드록시-에틸)-메틸아미노; 하이드록시메틸; 2-하이드록시-1-메틸-에틸아미노; 2-사이클로프로필아미노; 2-하이드록시-에틸아미노; 2,3-다이하이드록시-프로필아미노; 3-아미노-프로필아미노; 아미노카보닐; (2-하이드록시-에틸)-이소프로필아미노; 브로모; 이소부틸아미노; 이소프로필-메틸아미노; 3-하이드록시-프로필아미노; 1-하이드록시메틸-프로필아미노; 2-하이드록시-에틸; 2-아세틸아미노-에틸아미노; 3-하이드록시-프로필; 또는 이소프로필아미노이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, R1은 하이드록시이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, R1은 (2-아미노-에틸)-메틸아미노이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, R1은 2-아미노-에틸아미노이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, R1은 메틸이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, R1은 메톡시이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, R1은 (2-하이드록시-에틸)-메틸아민이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, R1은 하이드록시메틸이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, R1은 2-하이드록시-1-메틸-에틸아미노이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, R1은 2-사이클로프로필아미노이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, R1은 2-하이드록시-에틸아미노이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, R1은 2,3-다이하이드록시-프로필아미노이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, R1은 3-아미노-프로필아미노이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, R1은 아미노카보닐이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, R1은 (2-하이드록시-에틸)-이소프로필아미노이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, R1은 브로모이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, R1은 이소부틸아미노이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, R1은 이소프로필-메틸아미노이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, R1은 3-하이드록시-프로필아미노이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, R1은 1-하이드록시메틸-프로필아미노이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, R1은 2-하이드록시-에틸이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, R1은 2-아세틸아미노-에틸아미노이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, R1은 3-하이드록시-프로필이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 양태에서, R1은 이소프로필아미노이다.
특정 양태에서, 화학식 I 및 II의 화합물은 각각 하기 화학식 Ia 또는 IIa의 화합물이다:
[화학식 Ia]
Figure pct00005
[화학식 IIa]
Figure pct00006
상기 식에서,
R3 및 R4는 각각 독립적으로 할로; C1 - 6알킬; 할로-C1 - 6알킬; C1 - 6알케닐; C1 - 6알콕시; 할로-C1 - 6알콕시; 하이드록시-C1 - 6알킬; 하이드록시-C1 - 6알킬아미노; C1 - 6알킬아미노; 하이드록시; 아미노; 아미노-C1 - 6알킬; 아미노카보닐; 하이드록시-C1 - 6알콕시; 하이드록시-C1 - 6알케닐; C1 - 6알콕시-C1 - 6알콕시; C1 - 6알킬설포닐; C1 - 6알킬설파닐; 하이드록시, 아미노, 아미노-C1 - 6알킬, 하이드록시-C1 - 6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 피페리딘일; 페닐아미노카보닐; 하이드록시-C1 - 6알킬아미노; 사이클로헥실 잔기가 하이드록시, 아미노, 아미노-C1 - 6알킬 또는 하이드록시-C1 - 6알킬로 선택적으로 치환된 사이클로헥실옥시; 사이클로펜틸 잔기가 하이드록시, 아미노, 아미노-C1 - 6알킬 또는 하이드록시-C1 - 6알킬로 선택적으로 치환된 사이클로펜틸옥시; 피페리딘일 잔기가 하이드록시, 아미노, 아미노-C1 - 6알킬, 하이드록시-C1 - 6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 피페리딘일옥시; 아미노, 하이드록시, 아미노-C1 - 6알킬, 하이드록시-C1 - 6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 페닐; 하이드록시, 아미노, 아미노-C1 - 6알킬, 하이드록시-C1 - 6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 피롤리딘일; 피롤리딘일 잔기가 하이드록시, 아미노, 아미노-C1 - 6알킬, 하이드록시-C1 - 6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 피롤리딘일옥시; C1 - 6알킬로 선택적으로 치환된 피페라진일; 옥사졸 잔기가 C1 - 6알킬로 선택적으로 치환된 옥사졸-C1 - 6알콕시; 모폴린일; 하이드록시-C1 - 6알킬아미노카보닐; C3 - 6사이클로알킬; 하이드록시, 아미노, 아미노-C1 - 6알킬, 하이드록시-C1 - 6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 아제판일; 페닐 잔기가 아미노, 하이드록시, 아미노-C1 - 6알킬, 하이드록시-C1 - 6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 벤질; C1 - 6알콕시카보닐-C1 - 6알콕시; 또는 C1 - 6알킬카보닐아미노이고;
R1은 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 Ia 또는 화학식 IIa의 특정 양태에서, R4는 할로이다.
화학식 Ia 또는 화학식 IIa의 특정 양태에서, R4는 클로로이다.
화학식 Ia 또는 화학식 IIa의 특정 양태에서, R3은 할로이다.
화학식 Ia 또는 화학식 IIa의 특정 양태에서, R3은 C1-6알킬이다.
화학식 Ia 또는 화학식 IIa의 특정 양태에서, R3은 할로-C1-6알킬이다.
화학식 Ia 또는 화학식 IIa의 특정 양태에서, R3은 C1 - 6알케닐이다.
화학식 Ia 또는 화학식 IIa의 특정 양태에서, R3은 C1-6알콕시이다.
화학식 Ia 또는 화학식 IIa의 특정 양태에서, R3은 할로-C1-6알콕시이다.
화학식 Ia 또는 화학식 IIa의 특정 양태에서, R3은 하이드록시-C1-6알킬이다.
화학식 Ia 또는 화학식 IIa의 특정 양태에서, R3은 하이드록시-C1-6알킬아미노이다.
화학식 Ia 또는 화학식 IIa의 특정 양태에서, R3은 C1-6알킬아미노이다.
화학식 Ia 또는 화학식 IIa의 특정 양태에서, R3은 하이드록시아미노이다.
화학식 Ia 또는 화학식 IIa의 특정 양태에서, R3은 아미노-C1-6알킬이다.
화학식 Ia 또는 화학식 IIa의 특정 양태에서, R3은 아미노카보닐이다.
화학식 Ia 또는 화학식 IIa의 특정 양태에서, R3은 하이드록시-C1-6알콕시이다.
화학식 Ia 또는 화학식 IIa의 특정 양태에서, R3은 하이드록시-C1-6알케닐이다.
화학식 Ia 또는 화학식 IIa의 특정 양태에서, R3은 C1-6알콕시-C1-6알콕시이다.
화학식 Ia 또는 화학식 IIa의 특정 양태에서, R3은 C1-6알킬설포닐이다.
화학식 Ia 또는 화학식 IIa의 특정 양태에서, R3은 C1-6알킬설파닐이다.
화학식 Ia 또는 화학식 IIa의 특정 양태에서, R3은 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 피페리딘일이다.
화학식 Ia 또는 화학식 IIa의 특정 양태에서, R3은 페닐아미노카보닐이다.
화학식 Ia 또는 화학식 IIa의 특정 양태에서, R3은 하이드록시-C1-6알킬아미노이다.
화학식 Ia 또는 화학식 IIa의 특정 양태에서, R3은 사이클로헥실 잔기가 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬 또는 하이드록시-C1-6알킬로 선택적으로 치환된 사이클로헥실옥시이다.
화학식 Ia 또는 화학식 IIa의 특정 양태에서, R3은 사이클로펜틸 잔기가 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬 또는 하이드록시-C1-6알킬로 선택적으로 치환된 사이클로펜틸옥시이다.
화학식 Ia 또는 화학식 IIa의 특정 양태에서, R3은 피페리딘일 잔기가 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 피페리딘일옥시이다.
화학식 Ia 또는 화학식 IIa의 특정 양태에서, R3은 아미노, 하이드록시, 아미노-C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 페닐이다.
화학식 Ia 또는 화학식 IIa의 특정 양태에서, R3은 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 피롤리딘일이다.
화학식 Ia 또는 화학식 IIa의 특정 양태에서, R3은 피롤리딘일 잔기가 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 피롤리딘일옥시이다.
화학식 Ia 또는 화학식 IIa의 특정 양태에서, R3은 C1-6알킬로 선택적으로 치환된 피페라진일이다.
화학식 Ia 또는 화학식 IIa의 특정 양태에서, R3은 옥사졸 잔기가 C1-6알킬로 선택적으로 치환된 옥사졸-C1-6알콕시이다.
화학식 Ia 또는 화학식 IIa의 특정 양태에서, R3은 모폴린일이다.
화학식 Ia 또는 화학식 IIa의 특정 양태에서, R3은 하이드록시-C1-6알킬아미노카보닐이다.
화학식 Ia 또는 화학식 IIa의 특정 양태에서, R3은 C3-6사이클로알킬이다.
화학식 Ia 또는 화학식 IIa의 특정 양태에서, R3은 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 아제판일이다.
화학식 Ia 또는 화학식 IIa의 특정 양태에서, R3은 페닐 잔기가 아미노, 하이드록시, 아미노-C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 벤질이다.
화학식 Ia 또는 화학식 IIa의 특정 양태에서, R3은 C1-6알콕시카보닐-C1-6알콕시이다.
화학식 Ia 또는 화학식 IIa의 특정 양태에서, R3은 C1-6알킬카보닐아미노이다.
특정 양태에서, 화학식 I 및 II의 화합물은 각각 하기 화학식 Ib 또는 IIb의 화합물일 수 있다:
[화학식 Ib]
Figure pct00007
[화학식 IIb]
Figure pct00008
상기 식에서,
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소; 할로; C1 - 6알킬; 할로-C1 - 6알킬; C1 - 6알케닐; C1-6알콕시; 할로-C1 - 6알콕시; 하이드록시-C1 - 6알킬; 하이드록시-C1 - 6알킬아미노; C1 - 6알킬아미노; 하이드록시; 아미노; 아미노-C1 - 6알킬; 아미노카보닐; 하이드록시-C1 - 6알콕시; 하이드록시-C1 - 6알케닐; C1 - 6알콕시-C1 - 6알콕시; C1 - 6알킬설포닐; C1 - 6알킬설파닐; 하이드록시, 아미노, 아미노-C1 - 6알킬, 하이드록시-C1 - 6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 피페리딘일; 페닐아미노카보닐; 하이드록시-C1 - 6알킬아미노; 사이클로헥실 잔기가 하이드록시, 아미노, 아미노-C1 - 6알킬 또는 하이드록시-C1 - 6알킬로 선택적으로 치환된 사이클로헥실옥시; 사이클로펜틸 잔기가 하이드록시, 아미노, 아미노-C1 - 6알킬 또는 하이드록시-C1 - 6알킬로 선택적으로 치환된 사이클로펜틸옥시; 피페리딘일 잔기가 하이드록시, 아미노, 아미노-C1 - 6알킬, 하이드록시-C1 - 6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 피페리딘일옥시; 아미노, 하이드록시, 아미노-C1 - 6알킬, 하이드록시-C1 - 6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 페닐; 하이드록시, 아미노, 아미노-C1 - 6알킬, 하이드록시-C1 - 6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 피롤리딘일; 피롤리딘일 잔기가 하이드록시, 아미노, 아미노-C1 - 6알킬, 하이드록시-C1 - 6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 피롤리딘일옥시; C1 - 6알킬로 선택적으로 치환된 피페라진일; 옥사졸 잔기가 C1 - 6알킬로 선택적으로 치환된 옥사졸-C1-6알콕시; 모폴린일; 하이드록시-C1 - 6알킬아미노카보닐; C3 - 6사이클로알킬; 하이드록시, 아미노, 아미노-C1 - 6알킬, 하이드록시-C1 - 6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 아제판일; 페닐 잔기가 아미노, 하이드록시, 아미노-C1 - 6알킬, 하이드록시-C1-6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 벤질; C1 - 6알콕시카보닐-C1 - 6알콕시; 또는 C1 - 6알킬카보닐아미노이고;
R1은 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 Ib 또는 화학식 IIb의 특정 양태에서, R5 및 R6은 각각 독립적으로 할로; C1-6알킬; 할로-C1-6알킬; C1-6알케닐; C1-6알콕시; 할로-C1-6알콕시; 하이드록시-C1-6알킬; 하이드록시-C1-6알킬아미노; C1-6알킬아미노; 하이드록시; 아미노; 아미노-C1-6알킬; 아미노카보닐; 하이드록시-C1-6알콕시; 하이드록시-C1-6알케닐; C1-6알콕시-C1-6알콕시; C1-6알킬설포닐; C1-6알킬설파닐; 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 피페리딘일; 페닐아미노카보닐; 하이드록시-C1-6알킬아미노; 사이클로헥실 잔기가 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬 또는 하이드록시-C1-6알킬로 선택적으로 치환된 사이클로헥실옥시; 사이클로펜틸 잔기가 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬 또는 하이드록시-C1-6알킬로 선택적으로 치환된 사이클로펜틸옥시; 피페리딘일 잔기가 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 피페리딘일옥시; 아미노, 하이드록시, 아미노-C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 페닐; 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 피롤리딘일; 피롤리딘일 잔기가 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 피롤리딘일옥시; C1-6알킬로 선택적으로 치환된 피페라진일; 옥사졸 잔기가 C1-6알킬로 선택적으로 치환된 옥사졸-C1-6알콕시; 모폴린일; 하이드록시-C1-6알킬아미노카보닐; C3-6사이클로알킬; 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 아제판일; 페닐 잔기가 아미노, 하이드록시, 아미노-C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 벤질; C1-6알콕시카보닐-C1-6알콕시; 또는 C1-6알킬카보닐아미노이다.
화학식 Ib 또는 화학식 IIb의 특정 양태에서, R5는 수소이다.
화학식 Ib 또는 화학식 IIb의 특정 양태에서, R5는 할로이다.
화학식 Ib 또는 화학식 IIb의 특정 양태에서, R5는 C1-6알킬이다.
화학식 Ib 또는 화학식 IIb의 특정 양태에서, R5는 할로-C1-6알킬이다.
화학식 Ib 또는 화학식 IIb의 특정 양태에서, R5는 C1-6알케닐이다.
화학식 Ib 또는 화학식 IIb의 특정 양태에서, R5는 C1-6알콕시이다.
화학식 Ib 또는 화학식 IIb의 특정 양태에서, R5는 할로-C1-6알콕시이다.
화학식 Ib 또는 화학식 IIb의 특정 양태에서, R5는 하이드록시-C1-6알킬이다.
화학식 Ib 또는 화학식 IIb의 특정 양태에서, R5는 하이드록시-C1-6알킬아미노이다.
화학식 Ib 또는 화학식 IIb의 특정 양태에서, R5는 C1-6알킬아미노이다.
화학식 Ib 또는 화학식 IIb의 특정 양태에서, R5는 하이드록시아미노이다.
화학식 Ib 또는 화학식 IIb의 특정 양태에서, R5는 아미노-C1-6알킬이다.
화학식 Ib 또는 화학식 IIb의 특정 양태에서, R5는 아미노카보닐이다.
화학식 Ib 또는 화학식 IIb의 특정 양태에서, R5는 하이드록시-C1-6알콕시이다.
화학식 Ib 또는 화학식 IIb의 특정 양태에서, R5는 하이드록시-C1-6알케닐이다.
화학식 Ib 또는 화학식 IIb의 특정 양태에서, R5는 C1-6알콕시-C1-6알콕시이다.
화학식 Ib 또는 화학식 IIb의 특정 양태에서, R5는 C1-6알킬설포닐이다.
화학식 Ib 또는 화학식 IIb의 특정 양태에서, R5는 C1-6알킬설파닐이다.
화학식 Ib 또는 화학식 IIb의 특정 양태에서, R5는 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 피페리딘일이다.
화학식 Ib 또는 화학식 IIb의 특정 양태에서, R5는 페닐아미노카보닐이다.
화학식 Ib 또는 화학식 IIb의 특정 양태에서, R5는 하이드록시-C1-6알킬아미노이다.
화학식 Ib 또는 화학식 IIb의 특정 양태에서, R5는 사이클로헥실 잔기가 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬 또는 하이드록시-C1-6알킬로 선택적으로 치환된 사이클로헥실옥시이다.
화학식 Ib 또는 화학식 IIb의 특정 양태에서, R5는 사이클로펜틸 잔기가 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬 또는 하이드록시-C1-6알킬로 선택적으로 치환된 사이클로펜틸옥시이다.
화학식 Ib 또는 화학식 IIb의 특정 양태에서, R5는 피페리딘일 잔기가 하이드록시, 아미노, 아미노-C1 - 6알킬, 하이드록시-C1 - 6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 피페리딘일옥시이다.
화학식 Ib 또는 화학식 IIb의 특정 양태에서, R5는 아미노, 하이드록시, 아미노-C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 페닐이다.
화학식 Ib 또는 화학식 IIb의 특정 양태에서, R5는 하이드록시, 아미노, 아미노-C1 - 6알킬, 하이드록시-C1 - 6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 피롤리딘일이다.
화학식 Ib 또는 화학식 IIb의 특정 양태에서, R5는 피롤리딘일 잔기가 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 피롤리딘일옥시이다.
화학식 Ib 또는 화학식 IIb의 특정 양태에서, R5는 C1-6알킬로 선택적으로 치환된 피페라진일이다.
화학식 Ib 또는 화학식 IIb의 특정 양태에서, R5는 옥사졸 잔기가 C1-6알킬로 선택적으로 치환된 옥사졸-C1-6알콕시이다.
화학식 Ib 또는 화학식 IIb의 특정 양태에서, R5는 모폴린일이다.
화학식 Ib 또는 화학식 IIb의 특정 양태에서, R5는 하이드록시-C1-6알킬아미노카보닐이다.
화학식 Ib 또는 화학식 IIb의 특정 양태에서, R5는 C3-6사이클로알킬이다.
화학식 Ib 또는 화학식 IIb의 특정 양태에서, R5는 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 아제판일이다.
화학식 Ib 또는 화학식 IIb의 특정 양태에서, R5는 페닐 잔기가 아미노, 하이드록시, 아미노-C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 벤질이다.
화학식 Ib 또는 화학식 IIb의 특정 양태에서, R5는 C1-6알콕시카보닐-C1-6알콕시이다.
화학식 Ib 또는 화학식 IIb의 특정 양태에서, R5는 C1-6알킬카보닐아미노이다.
화학식 Ib 또는 화학식 IIb의 특정 양태에서, R6은 수소이다.
화학식 Ib 또는 화학식 IIb의 특정 양태에서, R6은 할로이다.
화학식 Ib 또는 화학식 IIb의 특정 양태에서, R6은 C1-6알킬이다.
화학식 Ib 또는 화학식 IIb의 특정 양태에서, R6은 할로-C1-6알킬이다.
화학식 Ib 또는 화학식 IIb의 특정 양태에서, R6은 C1-6알케닐이다.
화학식 Ib 또는 화학식 IIb의 특정 양태에서, R6은 C1-6알콕시이다.
화학식 Ib 또는 화학식 IIb의 특정 양태에서, R6은 할로-C1-6알콕시이다.
화학식 Ib 또는 화학식 IIb의 특정 양태에서, R6은 하이드록시-C1-6알킬이다.
화학식 Ib 또는 화학식 IIb의 특정 양태에서, R6은 하이드록시-C1-6알킬아미노이다.
화학식 Ib 또는 화학식 IIb의 특정 양태에서, R6은 C1-6알킬아미노이다.
화학식 Ib 또는 화학식 IIb의 특정 양태에서, R6은 하이드록시아미노이다.
화학식 Ib 또는 화학식 IIb의 특정 양태에서, R6은 아미노-C1-6알킬이다.
화학식 Ib 또는 화학식 IIb의 특정 양태에서, R6은 아미노카보닐이다.
화학식 Ib 또는 화학식 IIb의 특정 양태에서, R6은 하이드록시-C1-6알콕시이다.
화학식 Ib 또는 화학식 IIb의 특정 양태에서, R6은 하이드록시-C1-6알케닐이다.
화학식 Ib 또는 화학식 IIb의 특정 양태에서, R6은 C1-6알콕시-C1-6알콕시이다.
화학식 Ib 또는 화학식 IIb의 특정 양태에서, R6은 C1-6알킬설포닐이다.
화학식 Ib 또는 화학식 IIb의 특정 양태에서, R6은 C1-6알킬설파닐이다.
화학식 Ib 또는 화학식 IIb의 특정 양태에서, R6은 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 피페리딘일이다.
화학식 Ib 또는 화학식 IIb의 특정 양태에서, R6은 페닐아미노카보닐이다.
화학식 Ib 또는 화학식 IIb의 특정 양태에서, R6은 하이드록시-C1-6알킬아미노이다.
화학식 Ib 또는 화학식 IIb의 특정 양태에서, R6은 사이클로헥실 잔기가 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬 또는 하이드록시-C1-6알킬로 선택적으로 치환된 사이클로헥실옥시이다.
화학식 Ib 또는 화학식 IIb의 특정 양태에서, R6은 사이클로펜틸 잔기가 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬 또는 하이드록시-C1-6알킬로 선택적으로 치환된 사이클로펜틸옥시이다.
화학식 Ib 또는 화학식 IIb의 특정 양태에서, R6은 피페리딘일 잔기가 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 피페리딘일옥시이다.
화학식 Ib 또는 화학식 IIb의 특정 양태에서, R6은 아미노, 하이드록시, 아미노-C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 페닐이다.
화학식 Ib 또는 화학식 IIb의 특정 양태에서, R6은 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 피롤리딘일이다.
화학식 Ib 또는 화학식 IIb의 특정 양태에서, R6은 피롤리딘일 잔기가 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 피롤리딘일옥시이다.
화학식 Ib 또는 화학식 IIb의 특정 양태에서, R6은 C1-6알킬로 선택적으로 치환된 피페라진일이다.
화학식 Ib 또는 화학식 IIb의 특정 양태에서, R6은 옥사졸 잔기가 C1-6알킬로 선택적으로 치환된 옥사졸-C1-6알콕시이다.
화학식 Ib 또는 화학식 IIb의 특정 양태에서, R6은 모폴린일이다.
화학식 Ib 또는 화학식 IIb의 특정 양태에서, R6은 하이드록시-C1-6알킬아미노카보닐이다.
화학식 Ib 또는 화학식 IIb의 특정 양태에서, R6은 C3-6사이클로알킬이다.
화학식 Ib 또는 화학식 IIb의 특정 양태에서, R6은 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 아제판일이다.
화학식 Ib 또는 화학식 IIb의 특정 양태에서, R6은 페닐 잔기가 아미노, 하이드록시, 아미노-C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 벤질이다.
화학식 Ib 또는 화학식 IIb의 특정 양태에서, R6은 C1-6알콕시카보닐-C1-6알콕시이다.
화학식 Ib 또는 화학식 IIb의 특정 양태에서, R6은 C1-6알킬카보닐아미노이다.
R1, R2, R3, R4, R5 및 R6중 어느 하나가 알킬이거나, 알킬 잔기를 함유하는 경우, 이러한 알킬은 바람직하게는 저급 알킬, 즉 C1 - 6알킬이고, 많은 양태에서 C1-4알킬이다.
본 발명은 하기 화학식 I' 또는 화학식 II'의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 I']
Figure pct00009
[화학식 II']
Figure pct00010
상기 식에서,
X는 N 또는 CH이고;
m은 1 또는 2이고;
Ar은 선택적으로 치환된 아릴; 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
R1은 수소; C1-6알킬; C1-6알콕시; 하이드록시; 하이드록시-C1-6알킬; C1-6알킬아미노; 아미노-C1-6알킬; 아미노-C1-6알킬아미노; 하이드록시-C1-6알킬아미노; C3-6사이클로알킬아미노; 아미노카보닐; 할로; 하이드록시-C1-6알킬; 또는 하이드록시-C1-6알콕시이고;
R2는 수소; 또는 C1-6알킬이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 효과량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여함을 포함하는, IRAK 수용체에 의해 매개되거나 달리 관련된 질병 또는 질환의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 효과량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여함을 포함하는, SYK 수용체에 의해 매개되거나 달리 관련된 질병 또는 질환의 치료 방법을 제공한다.
질병은 염증성 질병, 예컨대 관절염, 더욱 구체적으로 류마티스 관절염, 골관절염, 건선, 알러지성 피부염, 천식, 만성 폐색성 폐 질병, 기도 과반응성, 패혈 쇼크, 사구체 신염, 과민성 장 질병 및 크론병일 수 있다.
질병은 통증 병태, 예컨대 염증성 통증; 외과 통증; 내장 통증; 치통; 월경전 통증; 중추 통증; 화상에 기인한 통증; 편두통 또는 군발 두통; 신경 손상; 신경염; 신경통; 중독; 허혈 손상; 간질성 방광염; 암 통증; 바이러스, 기생충 또는 세균 감염; 외상후 손상; 또는 과민성 장 증후군과 관련된 통증일 수 있다.
질병은 호흡기 질환, 예컨대 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 천식, 기관지경련, 또는 위장관(GI) 질환, 예컨대 과민성 장 증후군(IBS), 염증성 장 질병(IBD), 담도산통 및 다른 담도 질환, 신산통, 설사-지배 IBS, GI 팽창과 관련된 통증일 수 있다.
본원은 염증성 질환 또는 자가면역 질환을 치료하기 위한 상기 화합물을 제공한다.
본원은 상기 언급한 병태중 하나를 치료하기 위한 상기 화합물을 제공한다.
본 발명의 방법에 따른 대표적인 화합물이 하기 실시예를 참고하여 선택된 화합물에 관한 IRAK1, IRAK4 및 SYK에 대한 IC50 값(μM)과 함께 하기 표 1에 제시된다.
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
합성
본 발명의 화합물은 하기 제시되고 기술된 예시적인 합성 반응식에 도시된 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다.
이러한 화합물의 제조에 사용된 출발 물질 및 시약은 일반적으로 상업적인 공급자, 예컨대 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.)로부터 이용가능하거나, 예컨대 문헌[Fieser and Fieser's Regeants for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals; and Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40]에 설명된 과정에 따라 당업자에게 공지된 방법으로 제조된다. 하기 합성 반응식은 단지 본 발명의 화합물이 합성될 수 있는 일부 방법의 예시이고, 이러한 합성 반응식에 대한 다양한 개질이 수행될 수 있고, 본원에 포함된 개시내용을 참고하여 당업자에게 시사될 수 있다.
합성 반응식의 출발 물질 및 중간체는 통상적인 기술, 예컨대 비제한적으로 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 사용하여 필요에 따라 단리되고 정제될 수 있다. 이러한 물질은 통상적인 수단, 예컨대 물리적인 상수 및 스펙트럼 데이터에 의해 특징지어 질 수 있다.
달리 특정되지 않는 한, 본원에 기술된 반응은 바람직하게는 불활성 대기하에 대기압에서 약 -78℃ 내지 약 150℃, 더욱 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 125℃, 가장 바람직하고 편리하게는 대략 실온(또는 상온), 예컨대 약 20℃의 반응 온도에서 수행된다.
하기 반응식 A는 R이 각각의 경우에 동일하거나 상이할 수 있는 저급 알킬이고 Ar 및 R1 및 R2가 본원에 정의된 바와 같은 특정 화학식 I의 화합물의 제조에 유용한 하나의 합성 과정을 예시한다.
[반응식 A]
Figure pct00044
반응식 A의 단계 A에서, 아미노피라졸 에스터 a가 아미노엔알 화합물 b와 염기의 존재하에 반응하여 피라졸로피리미딘 에스터 화합물 c를 제공하는 환화 반응이 수행된다. 반응은 극성 비양성자성 용매 조건하에 나트륨 수소화물의 존재하에 수행될 수 있다. 단계 B에서, 피라졸로피리미딘 에스터 c가 가수분해되어 상응하는 피라졸로피리미딘 카복실산 d를 제공한다. 단계 C에서, 아미드 커플링 반응은 화합물 d와 아릴 아민 e의 반응에 의해 수행되어 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물인 피라졸로피리미딘 아미드 화합물 f를 제공한다. 단계 C의 아미드 커플링은 화합물 d를 티오닐 클로라이드로 처리하여 산 클로라이드를 형성함으로써 수행될 수 있거나, 카보다이이미드 또는 다른 아미드 커플링 시약에 의해 수행될 수 있다.
하기 반응식 B는 R이 저급 알킬이고, Ar 및 R1 및 R2가 본원에 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물의 다른 제조 과정을 예시한다.
[반응식 B ]
Figure pct00045
반응식 B의 단계 A에서, 티에닐 에스터 g가 폼아미드로 처리되어 옥소-티에노피리미딘 화합물 h를 제공하는 환화 반응이 수행된다. 화합물 h가 단계 B에서 인 옥시클로라이드 또는 유사한 염화제로 처리되어 클로로-티에노피리미딘 화합물 i를 제공한다. 단계 C에서, 클로로-티에노피리미딘 화합물은 촉매의 존재하의 수소화에 의한 환원적 탈염화에 의해 티에노피리미딘 화합물 j를 형성한다. 제1 산화가 티에노피리미딘 화합물 j의 메틸 기가 알데하이드로 산화되는 단계 D에서 수행되어 티에노피리미딘 카복스알데하이드 화합물 k를 제공한다. 단계 E에서, 제2 산화 반응이 티에노피리미딘 카복스알데하이드 화합물 k상에서 수행되어 티에노피리미딘 카복실산 화합물 m을 제공한다. 단계 E의 산화는, 예를 들어, 나트륨 클로라이트의 존재하에 설팜산을 이용할 수 있다. 단계 F에서, 화합물 m은 아미드 커플링 반응으로 아릴 아민 e로 처리되어 본 발명에 따른 화학식 II의 화합물인 티에노피리미딘 아미드 화합물 n을 제공한다. 반응식 A에 기술된 다양한 아미드 커플링 시약이 본 단계에 사용될 수 있다.
반응식 A 및 반응식 B의 과정에 대한 많은 변형이 가능하고, 이들 자체가 당업자에게 시사될 것이다. 본 발명의 화합물의 제조를 위한 구체적인 사항은 하기 실시예에 기술된다.
유용성
본 발명의 화합물은 광범위한 염증성 질병 및 병태, 예컨대 관절염, 예컨대 비제한적으로, 류마티스 관절염, 척추관절증, 통풍성 관절염, 골관절염, 전신 홍반성 루푸스 및 청소년 관절염, 골관절염, 통풍성 관절염 및 다른 관절염성 병태의 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물은 폐 질환 또는 폐 염증, 예컨대 성인 호흡 곤란 증후군, 폐 유육종증, 천식, 규폐증, 기관지경련 및 만성 폐 염증성 질병, 예컨대 만성 폐색성 폐 질환(COPD)의 치료에 유용할 것이다. 본 발명의 화합물은 또한 염증성 장 질병, 다발성 경화증, 당뇨병, 비만, 알러지 질병, 건선, 천식, 이식 거부, 암 및 패혈증의 치료에 유용할 수 있다.
투여 및 약학 조성물
본 발명은 하나 이상의 본 발명의 화합물, 또는 개별적인 이성질체, 이성질체의 라세미 또는 비라세미 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 및 선택적으로 다른 치료적 및/또는 예방적 성분과 함께 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 유사한 유용성을 제공하는 약품에 허용되는 투여 방식중 하나에 의해 치료 효과량으로 투여될 수 있다. 적합한 투여량 범위는 치료될 질병의 중증도, 대상의 연령 및 상대적인 건강, 사용될 화합물의 효능, 투여 경로 및 형태, 투여가 지향하는 적응증 및 참여하는 의료진의 경험 및 선호도에 따라 전형적으로 매일 1 내지 500mg, 바람직하게는 매일 1 내지 100mg, 가장 바람직하게는 매일 1 내지 30mg이다. 이러한 질병을 치료하는 당업자는 과도한 실험 없이 개인적인 지식 및 본원에 개시내용을 참고하여 소정 질병을 위한 본 발명의 화합물의 치료 효과량을 알아낼 수 있을 것이다.
본 발명의 화합물은 약학 제형, 예컨대 경구(예컨대 협측 및 설하), 직장, 비강, 국소, 폐, 질 또는 비경구(예컨대, 근육내, 복강내, 두개내, 피하 및 정맥내) 투여에 적합한 제형, 또는 흡입 또는 흡인에 의한 투여에 적합한 형태로서 투여될 수 있다. 바람직한 투여 방식은 일발적으로 고통의 정도에 따라 조정될 수 있는 편리한 일일 투여량 섭생법을 사용하는 경구 투여이다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 통상적인 보조제, 담체 또는 희석제와 함께 약학 조성물의 형태 및 단위 투여형에 위치될 수 있다. 약학 조성물 및 단위 투여형은 부가적인 활성 화합물 또는 성분의 존재 또는 부재하에 통상적인 비율의 통상적인 성분으로 이루어질 수 있고, 단위 투여형은 사용될 의도된 일일 투여량 범위에 부합하는 임의의 적합한 효과량의 활성 성분을 함유할 수 있다. 약학 조성물은 고체, 예컨대 정제 또는 충전된 캡슐, 반고체, 분말, 서방성 제형, 또는 액체, 예컨대 용액, 현탁액, 에멀젼, 엘릭서 또는 경구 용도를 위한 충전된 캡슐; 또는 직장 또는 질 투여를 위한 좌제의 형태; 또는 비경구 용도를 위한 멸균 주사용 용액의 형태로서 사용될 수 있다. 따라서, 정제당 약 1mg, 더욱 광범위하게는 약 0.01 내지 약 100mg의 활성 성분을 함유하는 제형이 적합한 대표적인 단위 투여형이다.
본 발명의 화합물은 광범위한 경구 투여 투여형으로 제형화될 수 있다. 약학 조성물 및 투여형은 활성 성분으로서 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함할 수 있다. 약학적으로 허용되는 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태 제제는 분말, 정제, 환제, 캡슐, 샤쉐, 좌제 및 분산성 과립을 포함한다. 고체 담체는 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁화제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제 또는 캡슐화 물질로서 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다. 분말에서, 담체는 일반적으로 다른 미분된 활성 성분과의 혼합물인 미분 고체이다. 정제에서, 활성 성분은 일반적으로 필수 결합 능력을 갖는 담체와 적합한 비율로 혼합되고, 목적하는 형상 및 크기로 압축된다. 분말 및 정제는 바람직하게는 약 1 내지 약 70%의 활성 화합물을 함유한다. 적합한 담체는 비제한적으로 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 당, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 저용융 왁스, 코코아 버터 등을 포함한다. 용어 "제제"는 담체로서 캡슐화 물질을 갖는 활성 화합물의 제형을 포함하는 것으로 의도되고, 담체가 존재하거나 부재하는 활성 성분이 담체에 의해 둘러싸이고, 이에 결합되는 캡슐을 제공한다. 유사하게, 샤쉐 및 로젠지가 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 환제, 샤쉐 및 로젠지는 경구 투여에 적합한 고체일 수 있다.
경구 투여에 적합한 다른 형태는 액체 형태 제제, 예컨대 에멀젼, 시럽, 엘릭서, 수용액, 수성 현탁액, 또는 사용 직전에 액체 형태 제제로 전환될 목적의 고체 형태 제제를 포함한다. 에멀젼은 용액, 예를 들어, 프로필렌 글리콜 수용액중에서 제조될 수 있거나, 에멀젼화제, 예를 들어, 레시틴, 소비탄 모노올리에이트 또는 아카시아를 함유할 수 있다. 수용액은 활성 성분을 물에 용해시키고, 적합한 착색제, 향미제, 안정화제 및 증점제를 첨가함으로써 제조될 수 있다. 수성 현탁액은 미분 활성 성분을 점성 물질, 예컨대 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 및 다른 널리 공지된 현탁화제를 갖는 물에 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 고체 형태 제제는 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함하고, 활성 성분 외에 착색제, 향미제, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 비경구 투여(예컨대, 주사에 의한, 예를 들어 볼루스 주사 또는 연속 주입)를 위해 제형화될 수 있고, 앰풀, 사전-충전된 주사기, 소 부피 주입기내의 단위 투여형, 또는 방부제가 첨가된 다중-투여 용기에 존재할 수 있다. 조성물은 현탁액, 용액, 또는 유성 또는 수성 비히클중 에멀젼, 예를 들어 수성 폴리에틸렌 글리콜중 용액과 같은 형태를 취할 수 있다. 유성 또는 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일(예컨대, 올리브유), 및 주사용 유기 에스터(예컨대, 에틸 올리에이트)를 포함하고, 제형화제, 예컨대 방부제, 습윤제, 에멀젼화제 또는 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 멸균 고체의 무균 단리 또는 사용 전에 적합한 비히클, 예컨대 멸균의 발열원-부재 물과 구성하기 위한 동결건조에 의해 수득된 분말 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 연고, 크림 또는 로션, 또는 경피 패치로서 표피에 국소 투여하기 위해 제형화될 수 있다. 연고 및 크림은, 예를 들어 적합한 증점제 및/또는 겔화제의 첨가에 의해 수성 또는 유성 베이스와 함께 제형화될 수 있다. 로션은 수성 또는 유성 베이스와 함께 제형화될 수 있고, 일반적으로 하나 이상의 에멀젼화제, 안정화제, 분산제, 현탁화제, 증점제 또는 착색제를 또한 함유할 수 있다. 구강내의 국소 투여에 적합한 제형은 향이 나는 베이스, 통상적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트중에 활성제를 포함하는 로젠지; 불활성 베이스, 예컨대 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아카시아중에 활성 성분을 포함하는 패스틸; 및 적합한 액체 담체중에 활성 성분을 포함하는 구강 세척액을 포함한다.
본 발명의 화합물은 좌제로서 투여하기 위해 제형화될 수 있다. 저용융 왁스, 예컨대 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물이 먼저 용융되고, 활성 성분은, 예를 들어 교반에 의해 균질하게 분산된다. 용융된 균질한 혼합물은 이어서 편리한 크기의 주형에 부어지고, 냉각되고, 고체화된다.
본 발명의 화합물은 질 투여를 위해 제형화될 수 있다. 활성 성분 외에 상기 담체를 함유하는 패서리, 탬폰, 크림 겔, 페이스트, 포말 또는 비말이 적절한 것으로 당해 분야에 공지되어 있다.
본 발명의 화합물은 비강 투여를 위해 제형화될 수 있다. 용액 또는 현탁액이 적절한 수단, 예를 들어 점적기, 피펫 또는 스프레이에 의해 비강에 직접 살포된다, 제형이 단일 또는 다중-투여 형태로 제공될 수 있다. 점적기 또는 피펫의 경우, 환자가 적절한 소정 부피의 용액 또는 현탁액을 투여함으로써 달성될 수 있다. 스프레이의 경우, 예를 들어 분무화 스프레이 펌프를 칭량함으로써 달성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 구체적으로 호흡관으로의 에어로졸 투여 및 비강내 투여를 위해 제형화될 수 있다. 화합물은 일반적으로, 예를 들어 약 5㎛ 이하의 작은 입자 크기를 갖는다. 이러한 입자 크기는 당해 분야에 공지된 수단, 예를 들어 마이크로화에 의해 수득될 수 있다. 활성 성분은 적합한 추진제, 예컨대 클로로플루오로탄소(CFC), 예를 들어, 다이클로로다이플루오로메탄, 트라이클로로플루오로메탄 또는 다이클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체와 함께 가압 팩에 제공된다. 에어로졸은 편리하게는 계면활성제, 예컨대 레시틴을 함유할 수 있다. 약물의 투여량은 칭량된 밸브에 의해 조절될 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 무수 분말, 예를 들어 적합한 분말 베이스, 예컨대 락토스, 전분, 전분 유도체, 예컨대 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리딘(PVP)중 화합물의 분말 믹스의 형태로 제공될 수 있다. 분말 담체는 비강내에 겔을 형성할 것이다. 분말 조성물은, 예를 들어 분말이 흡입기에 의해 투여될 수 있는, 예컨대 젤라틴 또는 플리스터 팩의 캡슐 또는 카트리지중 단일 투여 형태로 제공될 수 있다.
필요에 따라, 제형은 활성 성분의 지연되거나 조절된 방출 투여를 위해 변경된 장용 코팅에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 피하 또는 경피 약물 전달 장치내에 제형화될 수 있다. 이러한 전달 시스템은 화합물의 지연된 방출이 필요한 경우 및 치료 섭생법을 받는 환자 순응도가 중요한 경우에 유리하다. 경피 전달 시스템내의 화합물은 빈번하게 피부-접착성 고체 지지체에 부착된다. 해당 화합물은 또한 침투 강화제, 예컨대 아존(Azone)(1-도데실아자사이클로헵탄-2-온)과 조합될 수 있다. 지연된 방출 전달 시스템은 외과술 또는 주사에 의해 경피 층에 경피적으로 삽입된다. 경피 이식물은 지용성 막, 예컨대 실리콘 고무 또는 생분해성 중합체, 예컨대 폴리락트산내에 화합물을 캡슐화한다.
약학 제제는 바람직하게는 단위 투여형이다. 이러한 형태에서, 제제는 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 투여형으로 세분된다. 단위 투여 형태는 패키징된 제제, 별개의 양의 제제를 함유하는 패키지, 예컨대 패킹된 정제, 캡슐, 및 바이알 또는 앰풀중 분말일 수 있다. 또한, 단위 투여 형태는 캡슐, 정제, 교갑 또는 로젠지 자체일 수 있거나, 패키징된 형태내에 이들중 임의의 것이 적절한 수로 존재할 수 있다.
다른 적합한 약학 담체 및 이들의 제형화는 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania]에 기술되어 있다. 본 발명의 화합물을 함유하는 대표적인 약학 제형이 하기 기술된다.
실시예
하기 제조예 및 실시예는 당업자가 본 발명을 더욱 명확히 이해하고 실시하도록 하기 위해 제공된다. 이들은 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 간주되지 않아야 하고, 단지 이를 예시하고 대표하는 것으로 간주되어야 한다.
달리 언급하지 않는 한, 융점(즉, MP)을 비롯한 모든 온도는 섭씨 온도(℃)이다. 지시되고/되거나 목적하는 생성물을 생성하는 반응이 필수적으로 초기에 첨가되는 2개의 시약의 조합으로부터 직접적으로 유발될 필요는 없고, 즉 궁극적으로 지시되고/되거나 목적하는 생성물의 형성을 야기하는 혼합물에서 생성되는 하나 이상의 중간체가 존재할 수 있음이 인정될 수 있다. 하기 약어가 제조예 및 실시예에 사용될 수 있다.
약어의 목록
AcOH 아세트산
AIBN 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴)
Atm. 대기
(BOC)2O 다이-tert-부틸 다이카보네이트
DCM 다이클로로메탄/메틸렌 클로라이드
DIAD 다이이소프로필 아조다이카복실레이트
DIPEA 다이이소프로필에틸아민
DMAP 4-다이메틸아미노피리딘
DME 1,2-다이메톡시에탄
DMF N,N-다이메틸폼아미드
DMSO 다이메틸 설폭사이드
Et2O 다이에틸 에터
EtOH 에탄올/에틸 알콜
EtOAc 에틸 아세테이트
HBTU O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HOBT 1-하이드록시벤조트라이아졸
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
i-PrOH 이소프로판올/이소프로필 알콜
MeOH 메탄올/메틸 알콜
MW 마이크로파
NBS N-브로모숙신이미드
NMP 1-메틸-2-피롤리딘온
PSI 인치 제곱당 파운드
RT 실온
TBDMS tert-부틸다이메틸실릴
TFA 트라이플루오로아세트산
THF 테트라하이드로푸란
TLC 박막 크로마토그래피
제조예 1: 6-폼일- 피라졸로[1,5- a ]피리미딘 -3- 카복실산의 합성
6-폼일-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산의 합성을 하기 반응식 1에 제시된 과정에 따라 수행하였다.
[반응식 1]
Figure pct00046
수성 염산(6M, 2㎖)중 3-아미노피라졸-4-카복실산(100mg, 0.787mmol) 및 2-다이메틸아미노메틸렌-말론알데하이드(문헌[Synthesis 1989 (11), 856-860])(100mg, 0,787mmol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 생성된 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 가열한 후, 실온에서 64시간 동안 교반하였다. 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물, 메탄올 및 다이에틸 에터로 2회 세척하고, 진공 오븐중에 건조하여 75mg(50% 수율)의 6-폼일-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산을 연갈색 고체로서 추가 정제 없이 수득하였다.
제조예 2: 2-[4-( tert -부틸-다이메틸-실란일옥시)-사이클로헥실옥시]-5-클로로-페닐아민의 합성
2-[4-(tert-부틸-다이메틸-실란일옥시)-사이클로헥실옥시]-5-클로로-페닐아민의 합성을 반응식 2에 제시된 과정에 따라 수행하였다.
[반응식 2]
Figure pct00047
단계 A: 4-( tert -부틸-다이메틸-실란일옥시)-사이클로헥산올의 합성
무수 N,N-다이메틸폼아미드(5㎖)중 tert-부틸다이메틸실릴 클로라이드(1.5g, 9.9mmol)의 용액을 0℃에서 무수 테트라하이드로푸란(5㎖)중 1,4-사이클로헥산다이올(1.0g, 8.6mmol) 및 이미다졸(1.5g, 22.0mmol)의 용액에 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 염수를 첨가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 조질 잔사를 실리카 겔 플러그(헥산/EtOAc, 80/20)상에서 정제하여 1.3g(66% 수율)의 4-(tert-부틸-다이메틸-실란일옥시)-사이클로헥산올을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 B: tert -부틸-[4-(4-클로로-2-니트로-페녹시)-사이클로헥실옥시]-다이메틸-실란의 합성
무수 테트라하이드로푸란(5㎖)중 다이이소프로필아자다이카복실레이트(1.65g, 8.16mmol)의 용액을 0℃에서 무수 테트라하이드로푸란(10㎖)중 4-클로로-2-니트로페놀(0.75g, 4.32mmol), 4-(tert-부틸-다이메틸-실란일옥시)-사이클로헥산올(1.2g, 5.21mmol) 및 트라이페닐포스핀(2.27g, 8.65mmol)의 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 및 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 이어서 20분 동안 실온에서 및 30분 동안 40℃에서 초음파처리하고, 이어서 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트 및 나트륨 바이카보네이트(5%)의 수용액 사이에 분배하고, 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 황색 유성 잔사를 실리카 겔 플러그(헥산/EtOAc, 99/1 → 90/10)상에서 정제하여 황색 오일을 수득하였다. 이러한 물질을 에틸 아세테이트 및 헥산(1/1)의 혼합물에 용해시키고, 생성된 용액을 나트륨 하이드록사이드(3M)의 수용액으로 2회 및 염수로 1회 세척하고, 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켜 1.28g(79% 수율)의 tert-부틸-[4-(4-클로로-2-니트로-페녹시)-사이클로헥실옥시]-다이메틸-실란을 연황색 오일로서 수득하였다.
단계 C: 2-[4-( tert -부틸-다이메틸-실란일옥시)-사이클로헥실옥시]-5-클로로-페닐아민의 합성
주석 클로라이드(3.2g, 16.98mmol)를 에탄올 및 에틸 아세테이트(1/1, 40㎖)의 혼합물중 tert-부틸-[4-(4-클로로-2-니트로-페녹시)-사이클로헥실옥시]-다이메틸-실란(1.28g, 3.32mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 얼음 및 나트륨 바이카보네이트(5%, 150㎖)의 수용액을 첨가하고, 형성된 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 폐기하였다. 여과액의 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 셀라이트(CELITE, 상표) 패드를 통해 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 황색 유성 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc/헥산, 5/95 → 80/20)로 정제하여 황색 오일인 0.5g(42% 수율)의 2-[4-(tert-부틸-다이메틸-실란일옥시)-사이클로헥실옥시]-5-클로로-페닐아민 및 803mg(16% 수율)의 4-(2-아미노-4-클로로-페녹시)-사이클로헥산올을 수득하였다.
적절한 출발 물질 및 상기 과정을 이용하여 하기 화합물을 제조하였다:
시스-2-[4-(tert-부틸-다이메틸-실란일옥시)-사이클로헥실옥시]-5-클로로-페닐아민;
트랜스-2-[4-(tert-부틸-다이메틸-실란일옥시)-사이클로헥실옥시]-5-클로로-페닐아민;
2-[3-(tert-부틸-다이메틸-실란일옥시)-사이클로펜틸옥시]-5-클로로-페닐아민;
3-(6-아미노-퀴놀린-7-일옥시)-3-메틸-부탄-1-올(단계 B 및 단계 C);
3-(2-아미노-4-클로로-페녹시)-3-메틸-부탄-1-올(단계 B 및 단계 C);
5-클로로-2-사이클로헥실옥시-페닐아민(단계 B 및 단계 C);
5-클로로-2-이소프로폭시-페닐아민(단계 B 및 단계 C);
5-클로로-2-((S)-2,2-다이메틸-[1,3]다이옥솔란-4-일메톡시)-페닐아민(단계 B 및 단계 C);
5-클로로-2-((R)-2,2-다이메틸-[1,3]다이옥솔란-4-일메톡시)-페닐아민(단계 B 및 단계 C);
[3-(2-아미노-4-클로로-페녹시)-사이클로펜틸]-메탄올(단계 B 및 단계 C);
3-(2-아미노-4-클로로-페녹시)-사이클로헥산올(단계 B 및 단계 C);
1-(2-아미노-4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-올(단계 B 및 단계 C);
2-[3-(tert-부틸-다이메틸-실란일옥시)-프로폭시]-5-클로로-페닐아민;
2-[2-(tert-부틸-다이메틸-실란일옥시)-에톡시]-5-클로로-페닐아민;
[4-(2-아미노-4-클로로-페녹시)-사이클로헥실]-카밤산 tert-부틸 에스터(단계 B 및 단계 C);
5-클로로-2-[2-(2,2-다이메틸-[1,3]다이옥솔란-4-일)-에톡시]-페닐아민(단계 B 및 단계 C); 및
4-(2-아미노-페녹시)-사이클로헥산올(단계 B 및 단계 C).
제조예 3: 4-아미노-3-메톡시-벤조산 메틸 에스터의 합성
4-아미노-3-메톡시-벤조산 메틸 에스터의 합성을 반응식 3에 제시된 과정에 따라 수행하였다.
[반응식 3]
Figure pct00048
단계 A: 3-메톡시-4-니트로-벤조산 메틸 에스터의 합성
보론 트라이플루오라이드 다이에틸 에터레이트(2㎖, 16.3mmol)를 무수 메탄올(15㎖)중 3-메톡시-4-니트로벤조산(1.0g, 5.07mmol)의 현탁액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 24시간 동안 환류하에 가열하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔사를 물 및 다이클로로메탄 사이에 분배하고, 수성 층을 다이클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 플러그(EtOAc/헥산 40/60 → 50/50)상에서 정제하여 1.09g의 3-메톡시-4-니트로-벤조산 메틸 에스터를 연황색 고체로서 수득하였다.
단계 B: 4-아미노-3-메톡시-벤조산 메틸 에스터의 합성
탄소상 팔라듐(10%, 촉매량)을 메탄올(40㎖) 및 다이클로로메탄(몇개의 점적)의 혼합물중 3-메톡시-4-니트로-벤조산 메틸 에스터(1.08g, 5.11mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 대기(볼룬 압력)하에 밤새 교반하였다. 촉매를 셀라이트(상표) 패드상에서 여과 제거하고, 용매를 증발시켜 0.929g의 4-아미노-3-메톡시-벤조산 메틸 에스터를 황색 고체로서 수득하였다.
상기 과정 및 적절한 출발 물질을 이용하여 3-메톡시-4-니트로-N-페닐-벤즈아미드를 환원시켜 4-아미노-3-메톡시-N-페닐-벤즈아미드를 수득하였다.
제조예 4: 4-( tert -부틸- 다이메틸 - 실란일옥시메틸 )-2- 메톡시 - 페닐아민의 합성
4-(tert-부틸-다이메틸-실란일옥시메틸)-2-메톡시-페닐아민의 합성을 반응식 4에 제시된 과정에 따라 수행하였다.
[반응식 4]
Figure pct00049
단계 A: tert -부틸-(3-메톡시-4-니트로-벤질옥시)-다이메틸-실란의 합성
tert-부틸다이메틸실릴 클로라이드(0.9g, 5.97mmol)를 무수 다이클로로메탄(15㎖)중 2-메톡시-4-니트로벤질알콜(1.0g, 5.46mmol) 및 이미다졸(0.9g, 13.2mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 이어서 물 및 다이클로로메탄 사이에 분배하고, 유기 층을 분리하고, 수성 층을 다이클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 조질 잔사를 실리카 겔 플러그(헥산/EtOAc, 80/20)상에서 정제하여 1.58g(97% 수율)의 tert-부틸-(3-메톡시-4-니트로-벤질옥시)-다이메틸-실란을 연황색 고체로서 수득하였다.
단계 B: 4-( tert -부틸-다이메틸-실란일옥시메틸)-2-메톡시-페닐아민의 합성
tert-부틸-(3-메톡시-4-니트로-벤질옥시)-다이메틸-실란을 제조예 3 단계 B에 기술된 수소화에 의해 환원시켜 4-(tert-부틸-다이메틸-실란일옥시메틸)-2-메톡시-페닐아민을 수득하였다.
제조예 5: 3-메톡시-바이페닐-4-일아민의 합성
3-메톡시-바이페닐-4-일아민의 합성을 반응식 5에 제시된 과정에 따라 수행하였다.
[반응식 5]
Figure pct00050
단계 A: 3-메톡시-4-니트로-바이페닐의 합성
무수 메탄올(5㎖)중 칼륨 메톡사이드(0.56g, 7.98mmol)의 용액을 0℃에서 무수 톨루엔(20㎖)중 5-클로로-2-니트로아니솔(0.5g, 2.66mmol), 페닐보론산(0.42g, 3.44mmol), 비스(다이벤릴리덴아세톤)팔라듐(47mg, 0.082mmol), 1,3-비스(2,6-다이이소프로필페닐)이미다졸륨 클로라이드(35mg, 0.082mmol) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드(86mg, 0.267mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 24시간 동안 교반하고, 이어서 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 조질 잔사를 실리카 겔 플러그(EtOAc/헥산, 20/80)상에서 정제하여 0.7g의 3-메톡시-4-니트로-바이페닐을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 B: 3-메톡시-바이페닐-4-일아민의 합성
3-메톡시-4-니트로-바이페닐을 제조예 3 단계 B에 기술된 수소화에 의해 환원시켜 3-메톡시-바이페닐-4-일아민을 수득하였다.
4-클로로-바이페닐-2-일아민을 적절한 출발 물질 및 상기 과정을 이용하여 합성하고, 환원 단계를 제조예 9 단계 D에 기술된 바와 같이 주석 클로라이드의 존재하에 수행하였다.
제조예 6: 6-카바모일-피라졸로[1,5- a ]피리미딘-3-카복실산의 합성
6-카바모일-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산의 합성을 반응식 6에 제시된 과정에 따라 수행하였다.
[반응식 6]
Figure pct00051
단계 A: 6-시아노-피라졸로[1,5- a ]피리미딘-3-카복실산 에틸 에스터의 합성
나트륨 수소화물(광유중 60% 분산액, 0.52g, 13.0mmol)을 0℃에서 무수 테트라하이드로푸란(30㎖)중 3-아미노-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터(0.9g, 5.8mmol) 및 3-다이메틸아미노-2-폼일-아크릴로니트릴(0.72g, 5.8mmol)의 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온까지 가온하면서 밤새 교반하였다. 얼음-물을 첨가하고, 생성된 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 황색 조질 잔사를 실리카 겔 플러그(EtOAc/헥산)상에서 2회 정제하여 0.4g(32% 수율)의 6-시아노-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 에틸 에스터를 수득하였다.
단계 B: 6-카바모일-피라졸로[1,5- a ]피리미딘-3-카복실산의 합성
나트륨 하이드록사이드(10%, 5㎖)의 수용액을 에탄올(5㎖)중 6-시아노-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 에틸 에스터(0.35mg, 1.62mmol)의 현탁액에 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 가열하였다. 얼음-물을 첨가하고, 염산(3M) 수용액을 첨가하여 생성된 혼합물을 pH 1 미만까지 산성화시켰다. 분쇄된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물, 메탄올 및 다이에틸 에터로 2회 세척하고, 감압하에 건조하여 0.25g(75% 수율)의 6-카바모일-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산을 수득하였다.
제조예 7: 2-메톡시-벤젠-1,3-다이아민의 합성
2-메톡시-벤젠-1,3-다이아민의 합성을 반응식 7에 제시된 과정에 따라 수행하였다.
[반응식 7]
Figure pct00052
단계 A: 2-메톡시-1,3-다이니트로-벤젠의 합성
메탄올(25%, 2.25㎖)중 나트륨 메톡사이드의 용액을 무수 메탄올(30㎖)중 2-클로로-2,3-다이니트로벤젠(3.26g)의 현탁액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 형성된 연황색 고체를 여과에 의해 수집하여 1.59g의 2-메톡시-1,3-다이니트로-벤젠을 추가 정제 없이 수득하였다.
단계 B: 2-메톡시-벤젠-1,3-다이아민의 합성
에탄올(75㎖)중 2-메톡시-1,3-다이니트로-벤젠(1.49g) 및 탄소상 팔라듐(10%, 150mg)의 혼합물을 수소 대기(1 atm.)하에 밤새 교반하였다. 촉매를 셀라이트(상표) 패드상에서 여과 제거하고, 필터 케이크를 에탄올로 세척하였다. 여과액을 감압하에 증발시켜 1.1g의 2-메톡시-벤젠-1,3-다이아민을 연황색 고체로서 추가 정제 없이 수득하였다.
제조예 8: 3-(3-아미노-2-피페리딘-1-일-페닐아미노)-프로판-1-올의 합성
3-(3-아미노-2-피페리딘-1-일-페닐아미노)-프로판-1-올의 합성을 반응식 8에 제시된 과정에 따라 수행하였다.
[반응식 8]
Figure pct00053
단계 A: 1-(2,6-다이니트로-페닐)-피페리딘의 합성
피페리딘(1.96㎖, 19.75mmol)을 무수 다이클로로메탄(80㎖)중 2-클로로-2,3-다이니트로벤젠(2.0g, 9.87mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 주황색 고체 잔사를 물로 세척하여 건조 후에 2.31g의 1-(2,6-다이니트로-페닐)-피페리딘을 연주황색 고체로서 추가 정제 없이 수득하였다.
단계 B: 2-피페리딘-1-일-벤젠-1,3-다이아민의 합성
에탄올(80㎖)중 1-(2,6-다이니트로-페닐)-피페리딘(2.31g) 및 탄소상 팔라듐(10%, 230mg)의 혼합물을 수소 대기(1 atm.)하에 실온에서 40시간 동안 교반하였다. 촉매를 셀라이트(상표) 패드상에서 여과 제거하였다. 여과액을 감압하에 증발시키고, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(헥산/EtOAc, 80/20)로 정제하여 1.29g의 2-피페리딘-1-일-벤젠-1,3-다이아민을 주황색 고체로서 추가 정제 없이 수득하였다.
상기 과정 및 적절한 출발 물질을 이용하여 하기 화합물을 제조하였다:
[1-(2,6-다이아미노-페닐)-피페리딘-4-일메틸]-카밤산 tert-부틸 에스터; 및
5-클로로-2-피페리딘-1-일-페닐아민.
단계 C: 3-(3-아미노-2-피페리딘-1-일-페닐아미노)-프로판-1-올의 합성
N,N-다이메틸폼아미드(4㎖)중 2-피페리딘-1-일-벤젠-1,3-다이아민(300mg, 1.57mmol)의 용액에 나트륨 수소화물(광유중 60% 현탁액, 63mg, 1.57mmol) 및 이어서 3-브로모-1-프로판올(0.14㎖, 1.57mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 이어서 에틸 아세테이트(150㎖)로 세척하고, 유기 층을 물(80㎖)로 2회 및 염수(80㎖)로 1회 세척하고, 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 조질 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(헥산/EtOAc, 60/40)로 정제하여 22mg의 3-(3-아미노-2-피페리딘-1-일-페닐아미노)-프로판-1-올을 수득하였다.
2-(3-아미노-2-피페리딘-1-일-페닐아미노)-에탄올을 상기 과정 및 적절한 출발 물질을 이용하여 제조하였다.
제조예 9: 4-아미노-2-클로로-5-메톡시- N -페닐-벤즈아미드의 합성
4-아미노-2-클로로-5-메톡시-N-페닐-벤즈아미드의 합성을 반응식 9에 제시된 과정에 따라 수행하였다.
[반응식 9]
Figure pct00054
단계 A: 1-클로로-4-메톡시-2-메틸-5-니트로-벤젠의 합성
(트라이메틸실릴)다이아조메탄(헥산중 2.0M, 13.3㎖, 26.6mmol)의 용액을 무수 메탄올 및 무수 아세토니트릴(1/1, 50㎖)의 혼합물중 4-클로로-5-메틸-2-니트로-페놀(1.0g, 5.33mmol) 및 다이이소프로필에틸아민(1.04㎖, 6.13mmol)의 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 빙초산(5개의 점적)을 이어서 첨가하고, 생성된 혼합물을 감압하에 증발시켰다. 잔사를 다이에틸 에터(100㎖) 및 물(50㎖) 사이에 분배하고, 유기 층을 분리하고, 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켜 1.07g의 1-클로로-4-메톡시-2-메틸-5-니트로-벤젠을 연주황색 고체로서 추가 정제 없이 수득하였다.
2-메톡시-1,5-다이메틸-3-니트로-벤젠을 상기 과정 및 적절한 출발 물질을 이용하여 제조하였다.
단계 B: 2-클로로-5-메톡시-4-니트로-벤조산의 합성
피리딘 및 물(1/2, 15㎖)의 혼합물중 1-클로로-4-메톡시-2-메틸-5-니트로-벤젠(1.05g, 5.21mmol)의 현탁액을 97℃까지 가열하고, 이어서 칼륨 퍼망간에이트(4.53g, 28.64mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 가열하고, 피리딘/물(1/1, 10㎖)의 혼합물의 제2 분취량을 첨가하고, 이어서 칼륨 퍼망간에이트(1g)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 100℃까지 밤새 가열하였다. 고온 반응 혼합물을 셀라이트(상표) 패드를 통해 여과하고, 필터 케이크를 고온수로 세척하고, 염산(6M) 수용액을 첨가하여 여과액을 pH 1까지 산성화시켰다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 연황색 고체 잔사(903mg)를 작은 분취량의 다이클로로메탄으로 2회 세척하여 2-클로로-5-메톡시-4-니트로-벤조산을 회백색 고체로서 추가 정제 없이 수득하였다.
단계 C: 2-클로로-5-메톡시-4-니트로- N -페닐-벤즈아미드의 합성
아세토니트릴(10㎖)중 2-클로로-5-메톡시-4-니트로-벤조산(200mg, 0.86mmol)의 용액에 HBTU(327mg, 0.86mmol) 및 이어서 아닐린(0.08㎖, 0.86mmol) 및 다이이소프로필에틸아민(0.56㎖, 3.20mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 이어서 60℃에서 24시간 동안 가열하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(50㎖) 및 물(50㎖) 사이에 분배하고, 유기 층을 분리하고, 물(50㎖) 및 염수(50㎖)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 조질 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(헥산/EtOAc, 75/25)로 정제하여 182mg의 2-클로로-5-메톡시-4-니트로-N-페닐-벤즈아미드를 연황색 고체로서 수득하였다.
단계 D: 4-아미노-2-클로로-5-메톡시- N -페닐-벤즈아미드의 합성
주석 클로라이드(334mg, 1.76mmol)를 에틸 아세테이트 및 에탄올(1/1, 8㎖)의 혼합물중 2-클로로-5-메톡시-4-니트로-N-페닐-벤즈아미드(180mg, 0.59mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(50㎖) 및 칼륨 카보네이트(5%, 30㎖) 수용액 사이에 분배하고, 유기 층을 분리하고, 염수(30㎖)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 조질 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(헥산/EtOAc, 70/30)로 정제하여 82 mg의 4-아미노-2-클로로-5-메톡시-N-페닐-벤즈아미드를 회백색 고체로서 수득하였다.
제조예 10: 4-아미노-3-메톡시- N , N -다이메틸-벤즈아미드의 합성
4-아미노-3-메톡시-N,N-다이메틸-벤즈아미드의 합성을 반응식 10에 제시된 과정에 따라 수행하였다.
[반응식 10]
Figure pct00055
단계 A: 3-메톡시- N , N -다이메틸-4-니트로-벤즈아미드의 합성
N,N-다이메틸포스포르아미도다이클로리데이트(1.8㎖, 15.22mmol)를 무수 1,2-다이메톡시에탄(15㎖)중 3-메톡시-4-니트로벤조산(300mg, 1.52mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 약 110시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 이어서 냉각하고, 얼음-물(50㎖)에 붓고, 생성된 혼합물을 다이에틸 에터(50㎖)로 추출하고, 유기 층을 분리하고, 수성 층을 다이클로로메탄(50㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 감압하에 농축하고, 잔사를 다이클로로메탄에 용해시키고, 물(30㎖)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 갈색 액체 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH, 98/2)로 정제하여 185mg의 3-메톡시-N,N-다이메틸-4-니트로-벤즈아미드를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 B: 4-아미노-3-메톡시- N , N -다이메틸-벤즈아미드의 합성
에탄올(6㎖)중 3-메톡시-N,N-다이메틸-4-니트로-벤즈아미드(185mg) 및 탄소상 팔라듐(10%, 20mg)의 혼합물을 수소 대기(볼룬 압력)하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(상표) 패드상에서 여과하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 조질 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH, 98/2)로 정제하여 60mg의 4-아미노-3-메톡시-N,N-다이메틸-벤즈아미드를 수득하였다.
2-메톡시-1,5-다이메틸-3-니트로-벤젠을 상기 과정을 이용하여 환원시켜 2-메톡시-3,5-다이메틸-페닐아민을 수득하였다.
제조예 11: 6-클로로-티에노[2,3- b ]피리딘-3-카복실산의 합성
6-클로로-티에노[2,3-b]피리딘-3-카복실산의 합성을 반응식 11에 제시된 과정에 따라 수행하였다.
[반응식 11]
Figure pct00056
단계 A: 3-메틸-4 H -티에노[3,2- b ]피리딘-5,7-다이온의 합성
에틸 말론일 클로라이드(4.29g, 28mmol)를 다이클로로메탄(50㎖)중 메틸 3-아미노-4-메틸티오펜-2-카복실레이트(4g, 23mmol) 및 트라이에틸아민(4.2㎖, 30mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 나트륨 에톡사이드(25㎖의 EtOH중 0.5g)의 새로이 제조된 에탄올계 용액을 유성 잔사에 첨가하고, 반응 혼합물을 환류하에 밤새 가열하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 물(50㎖)을 잔사에 첨가하고, 이어서 나트륨 하이드록사이드(1.5g)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류하에 밤새 가열하고, 이어서 냉각하고, 염산(6M) 수용액을 첨가하여 산성화시켰다. 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 감압하에 건조하여 2.0g의 3-메틸-4H-티에노[3,2-b]피리딘-5,7-다이온을 수득하였다.
단계 B: 5,7-다이클로로-3-메틸-티에노[3,2- b ]피리딘의 합성
3-메틸-4H-티에노[3,2-b]피리딘-5,7-다이온(0.8g) 및 인 옥시클로라이드(2.5㎖)의 혼합물을 마이크로파 반응기에서 15분 동안 180℃까지 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 얼음-물 및 에틸 아세테이트의 혼합물에 붓고, 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 조질 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(DCM)로 정제하여 5,7-다이클로로-3-메틸-티에노[3,2-b]피리딘을 수득하였다.
단계 C: 5-클로로-3-메틸-티에노[3,2- b ]피리딘의 합성
에틸 아세테이트(50㎖)중 5,7-다이클로로-3-메틸-티에노[3,2-b]피리딘(1.2g), 탄소상 팔라듐 하이드록사이드(20%, 600mg) 및 나트륨 아세테이트(1.0g)의 혼합물을 수소 대기(55PSI)하에 62시간 동안 파르 장치에서 진탕하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트(상표) 패드상에서 여과하고, 필터 케이크를 다이클로로메탄으로 세척하고, 여과액을 감압하에 증발시켰다. 조질 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(아세톤/헥산)로 정제하여 0.4g의 5-클로로-3-메틸-티에노[3,2-b]피리딘 및 0.2g의 3-메틸-티에노[3,2-b]피리딘을 수득하였다.
단계 D: 5-클로로-티에노[3,2- b ]피리딘-3-카브알데하이드의 합성
탄소 테트라클로라이드(3㎖)중 5-클로로-3-메틸-티에노[3,2-b]피리딘(0.5g, 2.7mmol), N-브로모숙신이미드(0.48g, 2.7mmol) 및 벤조일 퍼옥사이드(50mg)의 혼합물을 100℃까지 마이크로파 반응기에서 15분 동안 가열하였다. 상청액을 경사분리하고, 감압하에 증발시키고, 잔사를 톨루엔(3㎖)에 현탁시키고, 피리딘-N-옥사이드(0.5g)를 첨가하고, 이어서 나트륨 바이카보네이트(0.4g) 및 다이이소프로필에틸아민(3개의 점적)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 150℃에서 마이크로파 반응기에서 5분 동안 가열하고, 이어서 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 조질 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc/헥산, 20/80)로 정제하여 150mg의 5-클로로-티에노[3,2-b]피리딘-3-카브알데하이드를 수득하였다.
단계 E: 6-클로로-티에노[2,3- b ]피리딘-3-카복실산의 합성
설팜산(150mg)을 테트라하이드로푸란, tert-부탄올 및 물(1/1/1, 6㎖)의 혼합물중 5-클로로-티에노[3,2-b]피리딘-3-카브알데하이드(150mg, 0.76mmol)의 용액에 첨가하였다. 물(2㎖)중 나트륨 클로라이트(100mg) 및 칼륨 이수소 포스페이트(300mg)의 용액을 이어서 첨가하고, 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 이어서 감압하에 농축하여 휘발성 물질을 제거하고, 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 및 에틸 아세테이트로 세척하고, 진공 오븐중에 건조하여 70mg의 6-클로로-티에노[2,3-b]피리딘-3-카복실산을 추가 정제 없이 수득하였다.
제조예 12: 티에노[3,2- d ]피리미딘-7-카복실산의 합성
티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산의 합성을 반응식 12에 제시된 과정에 따라 수행하였다.
[반응식 12]
Figure pct00057
단계 A: 7-메틸-3 H -티에노[3,2- d ]피리미딘-4-온의 합성
3-아미노-4-메틸-티오펜-2-카복실산 메틸 에스터(3.0g) 및 폼아미드(50㎖)의 혼합물을 150℃까지 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 이어서 냉각하고, 물로 희석하였다. 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 감압하에 건조하여 2.1g의 7-메틸-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온을 추가 정제 없이 수득하였다.
단계 B: 4-클로로-7-메틸-티에노[3,2- d ]피리미딘의 합성
인 옥시클로라이드(10㎖)중 7-메틸-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온(2.1g)의 현탁액을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 이어서 냉각하고, 얼음-물 및 에틸 아세테이트의 혼합물에 부었다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 조질 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(DCM)로 정제하여 2.0g의 4-클로로-7-메틸-티에노[3,2-d]피리미딘을 수득하였다.
단계 C: 7-메틸-티에노[3,2- d ]피리미딘의 합성
에틸 아세테이트 및 이소프로판올(5/1, 30㎖)의 혼합물중 4-클로로-7-메틸-티에노[3,2-d]피리미딘(2g), 탄소상 팔라듐 하이드록사이드(20%, 1g) 및 나트륨 아세테이트(2g)의 혼합물을 수소 대기(50PSI)하에 파르 장치에서 밤새 진탕하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트(상표) 패드상에서 여과하고, 필터 케이크를 다이클로로메탄으로 세척하고, 여과액을 감압하에 증발시켰다. 조질 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(아세톤/DCM, 3/97)로 정제하여 1g의 7-메틸-티에노[3,2-d]피리미딘을 수득하였다.
단계 D: 티에노[3,2- d ]피리미딘-7-카브알데하이드의 합성
탄소 테트라클로라이드(50㎖)중 7-메틸-티에노[3,2-d]피리미딘(1.2g) 및 N-브로모숙신이미드(2.9g)의 혼합물을 환류하에 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 이어서 냉각하고, 형성된 고체를 여과 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 물(10㎖)에 현탁시키고, 현탁액을 환류하에 1시간 동안 가열하였다. 나트륨 바이카보네이트의 포화 수용액을 첨가하여 생성된 혼합물을 염기성화시키고, 다이클로로메탄(100㎖)으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 고체 잔사를 에틸 아세테이트 및 헥산으로 마쇄하고, 이어서 여과에 의해 수집하여 0.8g의 티에노[3,2-d]피리미딘-7-카브알데하이드를 수득하였다.
단계 E: 티에노[3,2- d ]피리미딘-7-카복실산의 합성
티에노[3,2-d]피리미딘-7-카브알데하이드를 제조예 11 단계 E에 기술된 과정을 사용하여 산화시켜 상응하는 카복실산을 수득하였다.
제조예 13: 2-클로로-티에노[3,2- d ]피리미딘-7-카복실산의 합성
2-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산의 합성을 반응식 13에 제시된 과정에 따라 수행하였다.
[반응식 13]
Figure pct00058
단계 A: 7-메틸-1 H -티에노[3,2- d ]피리미딘-2,4-다이온의 합성
트라이클로로아세틸 이소시안에이트(2.0g)를 아세토니트릴(10㎖)중 메틸 3-아미노-4-메틸티오펜-2-카복실레이트(1.3g)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 분쇄된 고체를 여과에 의해 수집하고, 메탄올(5㎖)에 현탁시키고, 메탄올(7M, 5㎖)중 암모니아의 용액을 이어서 첨가하고, 생성된 혼합물을 70℃에서 15분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 감압하에 건조하여 0.8g의 7-메틸-1H-티에노[3,2-d]피리미딘-2,4-다이온을 수득하였다.
단계 B: 2,4-다이클로로-7-메틸-티에노[3,2- d ]피리미딘의 합성
7-메틸-1H-티에노[3,2-d]피리미딘-2,4-다이온(2.8g) 및 인 옥시클로라이드(5㎖)의 혼합물을 2개의 분획으로 나누고, 2개의 분획을 180℃에서 마이크로파 반응기에서 15분 동안 가열하였다. 합한 반응 혼합물을 냉각하고, 얼음-물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 조질 잔사를 헥산으로 마쇄하고, 고체를 여과에 의해 수집하여 2.5g의 2,4-다이클로로-7-메틸-티에노[3,2-d]피리미딘을 수득하였다.
단계 C: 2-클로로-7-메틸-티에노[3,2- d ]피리미딘의 합성
에틸 아세테이트(40㎖) 및 이소프로필 알콜(5㎖)의 혼합물중 2,4-다이클로로-7-메틸-티에노[3,2-d]피리미딘(2.5g), 탄소상 팔라듐 하이드록사이드(20%, 0.5g) 및 나트륨 아세테이트(2.0g)의 혼합물을 수소 대기(50PSI)하에 파르 장치에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(상표) 패드상에서 여과하고, 여과액을 감압하에 증발시켰다. 조질 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(DCM)로 정제하여 1.8g의 2-클로로-7-메틸-티에노[3,2-d]피리미딘을 수득하였다.
단계 D: 2-클로로-티에노[3,2- d ]피리미딘-7-카브알데하이드의 합성
탄소 테트라클로라이드(50㎖)중 2-클로로-7-메틸-티에노[3,2-d]피리미딘(1.8g), N-브로모숙신이미드(1.8g), 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴)(0.1g)의 혼합물을 환류하에 1시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 냉각하고, 고체를 여과 제거하고, 여과액을 감압하에 증발시켰다. 잔사를 아세토니트릴(20㎖)에 용해시키고, 다이이소프로필에틸아민(2.0㎖)을 첨가하고, 이어서 피리딘-N-옥사이드(3g)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 100℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 조질 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(헥산/EtOAc)로 정제하여 0.25g의 2-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카브알데하이드 및 1g의 2-클로로-7-메틸-티에노[3,2-d]피리미딘 출발 물질을 수득하였다.
단계 E: 2-클로로-티에노[3,2- d ]피리미딘-7-카복실산의 합성
tert-부탄올/테트라하이드로푸란/물(1/1/1, 45㎖)의 혼합물중 2-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카브알데하이드(0.6g)의 용액에 설팜산(1.0g) 및 이어서 물(10㎖)중 나트륨 클로라이트(0.9g) 및 칼륨 이수소 포스페이트(3.0g)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 이어서 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트로 마쇄하고, 고체를 여과에 의해 수집하여 0.5g의 2-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산을 수득하였다.
제조예 14: 5-메틸-피라졸로[1,5- a ]피리미딘-3-카복실산의 합성
5-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산의 합성을 반응식 14에 제시된 과정에 따라 수행하였다.
[반응식 14]
Figure pct00059
톨루엔(5㎖)중 에틸 3-아미노-4-피라졸카복실레이트(1.0g, 6.4mmol) 및 아세틸아세트알데하이드 다이메틸 아세탈(1.7g, 13mmol)의 혼합물을 환류하에 밤새 가열하였다. 생성된 혼합물을 냉각하고, 플래쉬 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 0.7g의 에스터를 수득하였다. 에스터를 이어서 메탄올 및 물(1/1, 10㎖) 및 나트륨 하이드록사이드(0.7g)의 혼합물에 용해시키고, 환류하에 밤새 교가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 염산(6M) 수용액으로 pH 7까지 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켜 5-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산을 추가 정제 없이 수득하였다.
제조예 15: 7-메틸-피라졸로[1,5- a ]피리미딘-3-카복실산의 합성
7-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산의 합성을 반응식 15에 제시된 과정에 따라 수행하였다.
[반응식 15]
Figure pct00060
에틸 3-아미노-4-피라졸카복실레이트(250mg), 아세틸아세트알데하이드 다이메틸 아세탈(200㎕) 및 농축 염산(0.5㎖)의 혼합물을 60℃에서 15분 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 냉각하고, 분쇄된 고체를 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 진공 오븐중에 건조하여 200mg의 7-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산을 수득하였다.
제조예 16: (E)-3-(4-메톡시-3-니트로-페닐)-아크릴산 메틸 에스터의 합성
(E)-3-(4-메톡시-3-니트로-페닐)-아크릴산 메틸 에스터의 합성을 반응식 16에 제시된 과정에 따라 수행하였다.
[반응식 16]
Figure pct00061
단계 A: (E)-3-(4-메톡시-3-니트로-페닐)-아크릴산 메틸 에스터의 합성
테트라하이드로푸란(30㎖)중 4-메톡시-3-니트로벤즈알데하이드(1.5g, 8.2mmol) 및 메틸 (트라이페닐포스포란일리덴)아세테이트(4.4g, 13mmol)의 혼합물을 환류하에 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 감압하에 증발시키고, 조질 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(아세톤/헥산, 20/80)로 정제하여 0.5g의 (E)-3-(4-메톡시-3-니트로-페닐)-아크릴산 메틸 에스터를 수득하였다.
단계 B: (E)-3-(3-아미노-4-메톡시-페닐)-아크릴산 메틸 에스터의 합성
다이클로로메탄(5㎖)중 (E)-3-(4-메톡시-3-니트로-페닐)-아크릴산 메틸 에스터(0.5g)의 용액에 아연 더스트(2g) 및 이어서 아세트산(1㎖)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 다이클로로메탄으로 세척하였다. 여과액을 감압하에 증발시키고, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(DCM/아세톤, 95/5)로 정제하여 (E)-3-(3-아미노-4-메톡시-페닐)-아크릴산 메틸 에스터를 수득하였다.
단계 C: (E)-3-(3-아미노-4-메톡시-페닐)-프로프-2-엔-1-올의 합성
리튬 알루미늄 수소화물(THF중 1M, 4㎖)의 용액을 0℃에서 테트라하이드로푸란(10㎖)중 (E)-3-(3-아미노-4-메톡시-페닐)-아크릴산 메틸 에스터(400mg)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 암모늄 클로라이드의 포화 수용액을 첨가하여 반응 혼합물을 이어서 급랭시키고, 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액을 분리하고, 유기 층을 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켜 90mg의 (E)-3-(3-아미노-4-메톡시-페닐)-프로프-2-엔-1-올을 추가 정제 없이 수득하였다.
단계 D: 3-(3-아미노-4-메톡시-페닐)-프로판-1-올의 합성
에틸 아세테이트(10㎖)중 (E)-3-(3-아미노-4-메톡시-페닐)-프로프-2-엔-1-올(250mg) 및 탄소상 팔라듐 하이드록사이드(20%, 50mg)의 혼합물을 수소 대기(볼룬 압력)하에 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트(상표) 패드상에서 여과하고, 필터 케이크를 다이클로로메탄으로 세척하고, 여과액을 감압하에 증발시켜 100mg의 3-(3-아미노-4-메톡시-페닐)-프로판-1-올을 추가 정제 없이 수득하였다.
제조예 17: 5-에틸-2-메톡시-페닐아민의 합성
5-에틸-2-메톡시-페닐아민의 합성을 반응식 17에 제시된 과정에 따라 수행하였다.
[반응식 17]
Figure pct00062
단계 A: 1-메톡시-2-니트로-4-비닐-벤젠의 합성
테트라하이드로푸란(10㎖)중 4-메톡시-3-니트로벤즈알데하이드(0.6g)의 용액에 나트륨 수소화물(광유중 50% 현탁액, 0.5g) 및 이어서 메틸트라이페닐포스포늄 브로마이드(1.8g)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 환류하에 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 물로 희석하고, 염수로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 조질 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(헥산/EtOAc, 90/10)로 정제하여 150mg의 1-메톡시-2-니트로-4-비닐-벤젠을 수득하였다.
단계 B: 5-에틸-2-메톡시-페닐아민의 합성
에틸 아세테이트(10㎖)중 1-메톡시-2-니트로-4-비닐-벤젠(150mg) 및 탄소상 팔라듐(10%, 25mg)의 혼합물을 수소 대기(볼룬 압력)하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(상표) 패드상에서 여과하고, 여과액을 증발시켜 5-에틸-2-메톡시-페닐아민을 추가 정제 없이 수득하였다.
제조예 18: 2-메톡시-5-비닐-페닐아민의 합성
2-메톡시-5-비닐-페닐아민의 합성을 반응식 18에 제시된 과정에 따라 수행하였다.
[반응식 18]
Figure pct00063
다이클로로메탄(2㎖)중 1-메톡시-2-니트로-4-비닐-벤젠(100mg)의 용액에 아연 더스트(큰 과량), 및 이어서 아세트산(0.5㎖)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 다이클로로메탄으로 세척하고, 폐기하였다. 여과액을 감압하에 증발시키고, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(헥산/EtOAc, 90/10)로 정제하여 50mg의 2-메톡시-5-비닐-페닐아민을 수득하였다.
제조예 19: [1-(2-아미노-4-클로로-페닐)-피페리딘-4-일]-메탄올의 합성
[1-(2-아미노-4-클로로-페닐)-피페리딘-4-일]-메탄올의 합성을 반응식 19에 제시된 과정에 따라 수행하였다.
[반응식 19]
Figure pct00064
단계 A: [1-(4-클로로-2-니트로-페닐)-피페리딘-4-일]-메탄올의 합성
N,N-다이메틸폼아미드(10㎖)중 2,5-다이클로로니트로벤젠(0.7g), 4-피페리딘메탄올(0.6g) 및 칼륨 카보네이트(1g)의 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 조질 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(DCM/아세톤, 90/10)로 정제하여 0.8g의 [1-(4-클로로-2-니트로-페닐)-피페리딘-4-일]-메탄올을 수득하였다.
단계 B: [1-(2-아미노-4-클로로-페닐)-피페리딘-4-일]-메탄올의 합성
[1-(4-클로로-2-니트로-페닐)-피페리딘-4-일]-메탄올(200mg)을 제조예 16 단계 B에 기술된 과정에 따라 환원시켜 90mg의 [1-(2-아미노-4-클로로-페닐)-피페리딘-4-일]-메탄올을 수득하였다.
상기 과정 및 적절한 출발 물질을 이용하여, 하기 화합물을 제조하였다:
[1-(2-아미노-4-클로로-페닐)-피페리딘-4-일메틸]-카밤산 tert-부틸 에스터;
1-(2-아미노-4-클로로-페닐)-피페리딘-4-카복실산 아미드;
[1-(2-아미노-4-클로로-페닐)-피페리딘-3-일]-메탄올;
2-아제판-1-일-5-클로로-페닐아민;
(3-아미노-4-피페리딘-1-일-페닐)-메탄올;
5-클로로-2-피롤리딘-1-일-페닐아민;
[1-(2-아미노-4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메탄올;
5-클로로-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아민;
4-(2-아미노-4-클로로-페녹시)-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터;
2-[4-(tert-부틸-다이메틸-실란일옥시메틸)-피페리딘-1-일]-5-클로로-페닐아민;
5-클로로-2-피페리딘-1-일-페닐아민;
2-[(2-아미노-4-클로로-페닐)-메틸아미노]-에탄올;
1-(2-아미노-4-클로로-페닐)-피페리딘-4-올;
1-(2-아미노-4-클로로-페닐)-피페리딘-3-올;
[1-(2-아미노-4-클로로-페닐)-피페리딘-2-일]-메탄올;
3-[(2-아미노-4-클로로-페닐)-메틸아미노]-프로판-1-올; 및
1-[1-(2-아미노-4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄올.
제조예 20: 3-(2-아미노-4-클로로-페녹시)-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터의 합성
3-(2-아미노-4-클로로-페녹시)-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터의 합성을 반응식 20에 제시된 과정에 따라 수행하였다.
[반응식 20]
Figure pct00065
단계 A: 3-(4-클로로-2-니트로-페녹시)-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터의 합성
다이클로로메탄(10㎖)중 1,4-다이클로로-2-니트로-벤젠(190mg, 1.1mmol), 3-하이드록시-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터(180mg, 1.14mmol), 트라이페닐포스핀(448mg) 및 DIAD(345mg)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 이어서 감압하에 증발시키고, 조질 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 280mg의 3-(4-클로로-2-니트로-페녹시)-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터를 수득하였다.
단계 B: 3-(2-아미노-4-클로로-페녹시)-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터의 합성
다이클로로메탄(20㎖)중 3-(4-클로로-2-니트로-페녹시)-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터(280mg)의 용액에 아연 더스트(2g) 및 이어서 빙초산(1㎖)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 다이클로로메탄으로 세척하고, 폐기하였다. 여과액을 감압하에 증발시키고, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(헥산/아세톤, 80/20)로 정제하여 200mg의 3-(2-아미노-4-클로로-페녹시)-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터를 수득하였다.
1-메톡시-나프탈렌-2-일아민을 상기 과정 및 적절한 출발 물질을 이용하여 제조하였다.
제조예 21: 피롤로[2,1- f ][1,2,4]트라이아진-7-카복실산의 합성
피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-카복실산의 합성을 반응식 21에 제시된 과정에 따라 수행하였다.
[반응식 21]
Figure pct00066
단계 A: 1 H -피롤-2,5- 다이카복실산 2-에틸 에스터 5- 메틸 에스터의 합성
tert-부탄올/테트라하이드로푸란/물(1/1/1, 60㎖)의 혼합물중 5-폼일-1H-피롤-2-카복실산 에틸 에스터(1g, 6mmol)의 용액에 설팜산(1.0g, 9mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 물(5㎖)중 나트륨 클로라이트(0.76g, 8.4mmol) 및 칼륨 이수소 포스페이트(1.6g, 12mmol)의 용액을 이어서 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 이어서 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔사를 다이클로로메탄(20㎖)에 용해시키고, 트라이메티실리다이아조메탄(헥산중 2M, 5㎖)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 기체 배출이 중단될 때까지 교반하였다. 빙초산(몇개의 점적)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 감압하에 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(헥산/EtOAc, 85/15)로 정제하여 0.7g의 1H-피롤-2,5-다이카복실산 2-에틸 에스터 5-메틸 에스터를 수득하였다.
단계 B: 1-아미노-1 H -피롤-2,5-다이카복실산 2-에틸 에스터 5-메틸 에스터의 합성
나트륨 수소화물(광유중 60% 현탁액, 90mg)을 N,N-다이메틸폼아미드(2㎖)중 1H-피롤-2,5-다이카복실산 2-에틸 에스터 5-메틸 에스터(100mg)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 2,4,6-트라이메틸-벤젠설포닐하이드록실아민(문헌[JOC 1973, 1239]에 기술된 바와 같이 0.5g의 메시틸렌 옥사메이트로부터 제조된다)을 이어서 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 물을 첨가하여, 반응 혼합물을 이어서 급랭시키고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 조질 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(헥산/EtOAc, 90/10)로 정제하여 100mg의 1-아미노-1H-피롤-2,5-다이카복실산 2-에틸 에스터 5-메틸 에스터를 수득하였다.
단계 C: 4-옥소-3,4-다이하이드로-피롤로[2,1- f ][1,2,4]트라이아진-7-카복실산 에틸 에스터의 합성
1-아미노-1H-피롤-2,5-다이카복실산 2-에틸 에스터 5-메틸 에스터(140mg) 및 폼아미드(1㎖)의 혼합물을 140℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 이어서 냉각하고, 물로 희석하고, 분쇄된 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공하에 건조하여 60mg의 4-옥소-3,4-다이하이드로-피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-카복실산 에틸 에스터를 수득하였다.
단계 D: 4-클로로-피롤로[2,1- f ][1,2,4]트라이아진-7-카복실산 에틸 에스터의 합성
4-옥소-3,4-다이하이드로-피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-카복실산 에틸 에스터(300mg) 및 인 옥시클로라이드(1㎖)의 혼합물을 160℃에서 15분 동안 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 생성된 혼합물을 냉각하고, 얼음-물 및 에틸 아세테이트의 혼합물에 부었다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(헥산/EtOAc, 90/10)로 정제하여 4-클로로-피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-카보니트릴을 함유하는 120mg의 4-클로로-피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-카복실산 에틸 에스터를 수득하였다.
단계 E: 피롤로[2,1- f ][1,2,4]트라이아진-7-카복실산 에틸 에스터의 합성
에틸 아세테이트 및 이소프로판올(5/1, 12㎖)중 4-클로로-피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-카복실산 에틸 에스터(120mg), 탄소상 팔라듐 하이드록사이드(20%, 40mg) 및 나트륨 아세테이트(600mg)의 혼합물을 실온에서 수소 대기(볼룬 압력)하에 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 셀라이트(상표) 패드, 여과액을 감압하에 증발시켰다. 조질 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 45mg의 피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-카복실산 에틸 에스터를 수득하였다.
단계 F: 피롤로[2,1- f ][1,2,4]트라이아진-7-카복실산의 합성
테트라하이드로푸란 및 메탄올(1/1, 1㎖)의 혼합물중 피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-카복실산 에틸 에스터(40mg) 및 나트륨 하이드록사이드(6M, 1㎖) 수용액의 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 이어서 냉각하고, 염산(6M) 수용액을 첨가하여 산성화시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔사를 다이클로로메탄 및 물(10/1, 5.5㎖)의 혼합물에 용해시키고, 유기 층을 분리하고, 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켜 15mg의 피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-카복실산을 수득하였다.
제조예 22: 6-아미노-5-피페리딘-1-일-1,3-다이하이드로-인돌-2-온의 합성
6-아미노-5-피페리딘-1-일-1,3-다이하이드로-인돌-2-의 합성을 반응식 22에 제시된 과정에 따라 수행하였다.
[반응식 22]
Figure pct00067
단계 A: 2-(5-클로로-2,4-다이니트로-페닐)-말론산 tert -부틸 에스터 에틸 에스터의 합성
나트륨 수소화물(광유중 60% 현탁액, 1.60mmol) 및 이어서 1,5-다이클로로-2,4-다이니트로벤젠(0.45g)을 1-메틸-2-피롤리딘온(3㎖)중 tert-부틸 에틸 말론에이트(300mg)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반하고, 이어서 염산의 희석 수용액을 첨가하여 급랭시켰다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc/헥산, 5/95 → 15/85)로 정제하여 0.4g의 2-(5-클로로-2,4-다이니트로-페닐)-말론산 tert-부틸 에스터 에틸 에스터를 수득하였다.
단계 B: (5-클로로-2,4-다이니트로-페닐)-아세트산 에틸 에스터의 합성
다이클로로메탄(3㎖) 및 트라이플루오로아세트산(0.5㎖)의 혼합물중 2-(5-클로로-2,4-다이니트로-페닐)-말론산 tert-부틸 에스터 에틸 에스터(0.4g)의 용액을 밀봉된 관에서 70℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 이어서 감압하에 증발시키고, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(EtOac/헥산, 10/90)로 정제하여 150mg의 (5-클로로-2,4-다이니트로-페닐)-아세트산 에틸 에스터를 수득하였다.
단계 C: 6-아미노-5-피페리딘-1-일-1,3-다이하이드로-인돌-2-온의 합성
피페리딘(120mg)을 다이클로로메탄(5㎖)중 (5-클로로-2,4-다이니트로-페닐)-아세트산 에틸 에스터(150mg)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 빙초산(0.3㎖) 및 아연 더스트(1 숟갈)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트(상표) 패드를 통해 여과하고, 필터 케이크를 다이클로로메탄으로 세척하고, 여과액을 감압하에 증발시켰다. 잔사를 이어서 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켜 (2,4-다이아미노-5-피페리딘-1-일-페닐)-아세트산 에틸 에스터를 수득하였다. 이러한 물질을 톨루엔(2.5㎖)에 용해시키고, 150℃에서 마이크로파 반응기에서 10분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 이어서 냉각하고, 감압하에 증발시키고, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH, 95/5)로 정제하여 30mg의 6-아미노-5-피페리딘-1-일-1,3-다이하이드로-인돌-2-온을 수득하였다. MS = 232 [M+H]+.
6-아미노-5-(4-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-1,3-다이하이드로-인돌-2-온을 상기 과정에 따라 적절한 출발 물질을 이용하여 제조하였다.
제조예 23: [4-(6-아미노-2-메틸-1 H -인돌-5-일)-페닐]-메탄올의 합성
[4-(6-아미노-2-메틸-1H-인돌-5-일)-페닐]-메탄올의 합성을 반응식 23에 제시된 과정에 따라 수행하였다.
[반응식 23]
Figure pct00068
단계 A: (5'-메틸-2',4'-다이니트로-바이페닐-4-일)-메탄올의 합성
1,4-다이옥산 및 물(10/1, 11㎖)의 혼합물중 5-클로로-2,4-다이니트로톨루엔(1.0g), 4-(하이드록시메틸)페닐보론산(0.84g), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(150mg) 및 칼륨 카보네이트(2.0g)의 혼합물을 170℃에서 마이크로파 반응기에서 10분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 이어서 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 조질 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(아세톤/DCM, 3/97)로 정제하여 0.6g의 (5'-메틸-2',4'-다이니트로-바이페닐-4-일)-메탄올을 수득하였다.
단계 B: 1-(4'-하이드록시메틸-4,6-다이니트로-바이페닐-3-일)-프로판-2-온의 합성
N,N-다이메틸아세트아미드 다이메틸아세탈(5㎖)중 (5'-메틸-2',4'-다이니트로-바이페닐-4-일)-메탄올(0.6g)의 용액을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 이어서 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 염산의 희석된 수용액으로 세척하고, 물 및 염수, 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 조질 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(아세톤/DCM, 3/97)로 정제하여 1-(4'-하이드록시메틸-4,6-다이니트로-바이페닐-3-일)-프로판-2-온을 수득하였다.
단계 C: [4-(6-아미노-2-메틸-1 H -인돌-5-일)-페닐]-메탄올의 합성
에틸 아세테이트중 1-(4'-하이드록시메틸-4,6-다이니트로-바이페닐-3-일)-프로판-2-온(200mg) 및 탄소상 팔라듐(10%, 80mg)의 혼합물을 수소 대기(50PSI)하에 파르 장치에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 이어서 셀라이트(상표) 패드상에서 여과하고, 여과액을 감압하에 증발시키고, 조질 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 [4-(2-메틸-6-니트로-1H-인돌-5-일)-페닐]-메탄올 및 [4-(6-하이드록시아미노-2-메틸-1H-인돌-5-일)-페닐]-메탄올을 수득하였다. 2개의 생성물의 합하고, 다이클로로메탄(5㎖)에 용해시켰다. 아연 더스트(큰 과량) 및 빙초산(1㎖)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 70℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 이어서 셀라이트(상표) 패드상에서 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 조질 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(MeOH/DCM, 5/95)로 정제하여 55mg의 [4-(6-아미노-2-메틸-1H-인돌-5-일)-페닐]-메탄올을 수득하였다. MS = 253 [M+H]+.
제조예 24: 티에노[3,2- b ]피리딘-3,6-다이카복실산 6-에틸 에스터의 합성
티에노[3,2-b]피리딘-3,6-다이카복실산 6-에틸 에스터의 합성을 반응식 24에 제시된 과정에 따라 수행하였다.
[반응식 24]
Figure pct00069
단계 A: 3-메틸-티에노[3,2- b ]피리딘-6-카복실산 에틸 에스터의 합성
3-메틸-7-옥소-4,7-다이하이드로-티에노[3,2-b]피리딘-6-카복실산 에틸 에스터(국제특허공개 제WO 2003/059878 A2호)(1.0g) 및 인 옥시클로라이드(3㎖)의 혼합물을 150℃에서 15분 동안 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 반응 혼합물을 이어서 냉각하고, 얼음-물 및 에틸 아세테이트의 혼합물에 부었다. 생성된 혼합물을 10분 동안 교반하고, 유기 층을 분리하고, 물(50㎖)로 2회 및 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 에틸 아세테이트 및 이소프로판올(10/1, 55㎖)의 혼합물에 용해된 고체 잔사에 나트륨 아세테이트 삼수화물(2.0g) 및 탄소상 팔라듐 하이드록사이드(20%, 0.3g)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 수소 대기(50PSI)하에 파르 장치에서 밤새 진탕하였다. 반응 혼합물을 이어서 셀라이트(상표) 패드상에서 여과하고, 여과액을 감압하에 증발시키고, 조질 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc/헥산, 10/90)로 정제하여 0.78g의 3-메틸-티에노[3,2-b]피리딘-6-카복실산 에틸 에스터를 수득하였다.
단계 B: 3-폼일-티에노[3,2- b ]피리딘-6-카복실산 에틸 에스터의 합성
탄소 테트라클로라이드(50㎖)중 3-메틸-티에노[3,2-b]피리딘-6-카복실산 에틸 에스터(1.2g)의 용액에 N-브로모숙신이미드(2.4g) 및 이어서 AIBN(50mg)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 환류하에 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 고체를 여과에 의해 제거하고, 탄소 테트라클로라이드로 충분히 세척하였다. 여과액을 감압하에 증발시키고, 잔사를 다이메틸 설폭사이드(20㎖)에 용해시키고, 생성된 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 물로 희석하고, 나트륨 바이카보네이트의 포화 수용액을 첨가하여 염기성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(아세톤/DCM, 5/95)로 정제하여 0.8g의 3-폼일-티에노[3,2-b]피리딘-6-카복실산 에틸 에스터를 수득하였다.
단계 C: 티에노[3,2- b ]피리딘-3,6-다이카복실산 6-에틸 에스터의 합성
tert-부탄올/테트라하이드로푸란/물(1/1/1, 60㎖)의 혼합물중 3-폼일-티에노[3,2-b]피리딘-6-카복실산 에틸 에스터(0.8g, 3.4mmol) 및 설팜산(0.66g, 6.8mmol)의 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 물(5㎖)중 나트륨 클로라이트(0.55g, 6mmol) 및 칼륨 이수소 포스페이트(1.36g, 10mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 황색 용액을 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트, 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공 오븐에서 60℃에서 건조하였다. 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켜 사전에 수집된 고체와 조합된 0.5g의 티에노[3,2-b]피리딘-3,6-다이카복실산 6-에틸 에스터를 수득하였다.
제조예 25: 5-클로로-2-에틸-페닐아민의 합성
5-클로로-2-에틸-페닐아민의 합성을 반응식 25에 제시된 과정에 따라 수행하였다.
[반응식 25]
Figure pct00070
단계 A: N -(4-에틸-페닐)-아세트아미드의 합성
아세트산 무수물(4.3㎖, 45.45mmol)을 4-에틸아닐린(5.0g, 41.32mmol) 및 피리딘(20㎖)의 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄 및 염산 수용액 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켜 6.857g의 N-(4-에틸-페닐)-아세트아미드를 갈색 고체로서 추가 정제 없이 수득하였다.
단계 B: N -(4-에틸-3-니트로-페닐)-아세트아미드의 합성
농축 황산(8㎖)에 N-(4-에틸-페닐)-아세트아미드(2.0g, 12.27mmol)를 분할식으로 첨가하고, 혼합물을 -15℃까지 냉각하고, 훈증 질산(0.505㎖, 12.27mmol)을 이어서 적가하였다. 반응 혼합물을 -20 내지 -10℃의 온도에서 75분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 이어서 얼음에 붓고, 나트륨 카보네이트를 첨가하여 중화시키고, 다이에틸 에터로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 조질 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(헥산/EtOAc, 100/0 → 70/30)로 정제하여 2.231g(88% 수율)의 N-(4-에틸-3-니트로-페닐)-아세트아미드를 수득하였다.
단계 C: 4-에틸-3-니트로-페닐아민의 합성
N-(4-에틸-3-니트로-페닐)-아세트아미드(1.0g) 및 농축 염산(5㎖)의 혼합물을 환류하에 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 이어서 냉각하고, 나트륨 하이드록사이드를 첨가하여 염기성화시키고, 다이에틸 에터로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켜 0.601g의 4-에틸-3-니트로-페닐아민을 추가 정제 없이 수득하였다. MS = 167 [M+H]+.
단계 D: 4-클로로-1-에틸-2-니트로-벤젠(제32042-86면)의 합성
물(1㎖)중 나트륨 니트라이트(0.11g, 1.32mmol)의 용액을 0℃에서 농축 염산(2㎖) 및 물(4㎖)의 혼합물중 4-에틸-3-니트로-페닐아민(80%, 0.25g, 1.20mmol)의 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하고, 이어서 우레아(15mg, 0.24mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 10분 동안 교반하고, 이어서 농축 염산(1.5㎖) 및 물(0.6㎖)의 혼합물중 제1 구리 클로라이드(0.18g, 1.8mmol)의 현탁액에 80℃에서 부었다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 나트륨 하이드록사이드(1M)의 수용액 및 물로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켜 200mg(90% 수율)의 4-클로로-1-에틸-2-니트로-벤젠을 오일로서 수득하였다.
4-클로로-1-(4-메톡시-부틸)-2-니트로-벤젠을 상기 과정 및 적절한 출발 물질을 이용하여 제조하였다.
단계 E: 5-클로로-2-에틸-페닐아민의 합성
에틸 아세테이트 및 에탄올(1/1, 30㎖)의 혼합물중 4-클로로-1-에틸-2-니트로-벤젠(0.57g, 3.08mmol)의 용액에 주석 클로라이드(1.7g, 9.24mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 이어서 물에 붓고, 칼륨 카보네이트를 첨가하여 pH 10 초과까지 염기성화시켰다. 생성된 혼합물을 다이클로로메탄으로 추출하고, 유기 추출물을 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 조질 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 0.503g의 5-클로로-2-에틸-페닐아민을 갈색 오일로서 수득하였다.
제조예 26: (7-아미노-6-메톡시-나프탈렌-2-일)-메탄올의 합성
(7-아미노-6-메톡시-나프탈렌-2-일)-메탄올의 합성을 반응식 26에 제시된 과정에 따라 수행하였다.
[반응식 26]
Figure pct00071
단계 A: 7- 브로모 -3- 메톡시 -나프탈렌-2- 카복실산 메틸 에스터의 합성
아세톤(50㎖)중 7-브로모-3-하이드록시-나프탈렌-2-카복실산(문헌[J. Med. Chem. 1990, 33(1), 171])(5.3g, 19.85mmol), 칼륨 카보네이트(13.7g, 99.25mmol) 및 다이메틸설페이트(3.8㎖, 45.66mmol)의 혼합물을 환류하에 3.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 이어서 여과하고, 여과액을 물(5㎖)로 처리하고, 생성된 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔사를 다이클로로메탄에 용해시키고, 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켜 5.946g의 7-브로모-3-메톡시-나프탈렌-2-카복실산 메틸 에스터를 추가 정제 없이 수득하였다.
단계 B: 7-브로모-3-메톡시-나프탈렌-2-카복실산의 합성
물(30㎖)중 나트륨 하이드록사이드(1.6g, 40mmol)의 용액을 에탄올(100㎖)중 7-브로모-3-메톡시-나프탈렌-2-카복실산 메틸 에스터(5.9g, 20mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 환류하에 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 이어서 냉각하고, 감압하에 농축하였다. 염산 수용액을 첨가하여 잔사를 약 pH 3까지 산성화시켰다. 생성된 혼합물을 다이클로로메탄으로 2회 추출하고, 합한 유기 추출물을 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켜 5.329g의 7-브로모-3-메톡시-나프탈렌-2-카복실산을 크림색 고체로서 수득하였다.
단계 C: 7-브로모-3-메톡시-나프탈렌-2-일아민의 합성
7-브로모-3-메톡시-나프탈렌-2-카복실산(1.0g, 3.56mmol) 및 티오닐 클로라이드(5㎖)의 혼합물을 환류하에 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔사를 아세톤(30㎖)에 용해시켰다. 물(0.5㎖)중 나트륨 아자이드(0.23g)의 용액을 상기 용액에 적가하고, 생성된 혼합물을 15분 동안 실온에서 교반하였다. 물(100㎖)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 벤젠(50㎖)으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 1시간 동안 가열 환류하였다. 칼륨 하이드록사이드(50%, 100㎖)의 수용액을 이어서 첨가하고, 생성된 혼합물을 환류하에 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 유기 층을 분리하고, 수성 층을 다이클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 조질 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(헥산/EtOAc)로 정제하여 0.678g의 7-브로모-3-메톡시-나프탈렌-2-일아민을 크림색 고체로서 수득하였다.
단계 D: N -(7-브로모-3-메톡시-나프탈렌-2-일)-아세트아미드의 합성
7-브로모-3-메톡시-나프탈렌-2-일아민(2.2g, 8.76mmol), 아세트산 무수물(1.4g, 13.14mmol) 및 피리딘(20㎖)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 물(300㎖)을 첨가하고, 고체 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 충분히 세척하였다. 고체 잔사를 다이클로로메탄에 용해시키고, 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켜 2.569g의 N-(7-브로모-3-메톡시-나프탈렌-2-일)-아세트아미드를 연분홍색 고체로서 수득하였다.
단계 E: N -(7-시아노-3-메톡시-나프탈렌-2-일)-아세트아미드의 합성
물 및 N,N-다이메틸폼아미드(3/1, 40㎖)의 사전에 탈기된 혼합물중 N-(7-브로모-3-메톡시-나프탈렌-2-일)-아세트아미드(1.2g, 4.0mmol)의 용액에 아연 시아나이드(0.28g, 2.4mmol) 및 이어서 트리스(다이벤릴리덴아세톤)다이팔라듐(0)(0.18g, 0.22mmol) 및 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센(0.27g, 0.48mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 120℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 물로 3회 세척하고, 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 조질 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(헥산/EtOAc)로 정제하여 0.621g의 N-(7-시아노-3-메톡시-나프탈렌-2-일)-아세트아미드를 크림색 고체로서 수득하였다. MS = 241 [M+H]+.
단계 F: 7-아미노-6-메톡시-나프탈렌-2-카복실산의 합성
나트륨 하이드록사이드(0.17g, 4.17mmol)를 에틸렌 글리콜(2㎖)중 N-(7-시아노-3-메톡시-나프탈렌-2-일)-아세트아미드(0.2g, 0.83mmol)의 현탁액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 환류하에(195℃) 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 이어서 냉각하고, 물을 첨가하고, pH를 4로 조정하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 건조하여 0.156g의 7-아미노-6-메톡시-나프탈렌-2-카복실산 갈색 고체로서 수득하였다. MS = 218 [M+H]+.
단계 G: (7-아미노-6-메톡시-나프탈렌-2-일)-메탄올의 합성
보란 테트라하이드로푸란 복합물(1㎖, 0.92mmol)을 0℃에서 무수 테트라하이드로푸란(2㎖)중 7-아미노-6-메톡시-나프탈렌-2-카복실산(0.1g, 0.46mmol)의 현탁액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올의 첨가에 의해 급랭시키고, 이어서 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축하고, 다이클로로메탄 및 나트륨 바이카보네이트의 포화 수용액 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켜 (7-아미노-6-메톡시-나프탈렌-2-일)-메탄올을 추가 정제 없이 수득하였다. MS = 204 [M+H]+.
제조예 27: 1-(4-메톡시-부틸)-4-니트로-벤젠의 합성
1-(4-메톡시-부틸)-4-니트로-벤젠의 합성을 반응식 27에 제시된 과정에 따라 수행하였다.
[반응식 27]
Figure pct00072
4-(4-니트로페닐)-1-부탄올(2g, 10.26mmol)을 무수 테트라하이드로푸란중 나트륨 수소화물(광유중 60% 분산액, 0.49g, 12.30mmol)의 현탁액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 메틸 요도다이드(2㎖)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 62시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔사를 다이클로로메탄 및 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc/헥산, 1/1)로 정제하여 1.996g의 1-(4-메톡시-부틸)-4-니트로-벤젠을 오일로서 수득하였다.
제조예 28: 4-(4-클로로-2-니트로-페닐)-부탄-1-올의 합성
4-(4-클로로-2-니트로-페닐)-부탄-1-올의 합성을 반응식 28에 제시된 과정에 따라 수행하였다.
[반응식 28]
Figure pct00073
보론 트라이브로마이드(1.24g, 4.925mmol)를 다이클로로메탄(10㎖)중 4-클로로-1-(4-메톡시-부틸)-2-니트로-벤젠(0.2g, 0.995mmol)의 냉각된 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 추출물을 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켜 80mg의 4-(4-클로로-2-니트로-페닐)-부탄-1-올을 오일로서 추가 정제 없이 수득하였다.
제조예 29: 7- 메톡시 -퀴놀린-6- 일아민의 합성
7-메톡시-퀴놀린-6-일아민의 합성을 반응식 29에 제시된 과정에 따라 수행하였다.
[반응식 29]
Figure pct00074
단계 A: 아세트산 3-아세틸아미노-페닐 에스터의 합성
아세트산 무수물(53㎖, 572.0mmol)을 피리딘(100㎖)중 3-아미노페놀(25g, 225.0mmol) 및 4-다이메틸아미노피리딘(촉매량)의 혼합물에 0℃에서 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 62시간 동안 교반하였다. 물(1ℓ)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 염산 수용액, 나트륨 바이카보네이트의 포화 수용액 및 물로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켜 21.79g의 아세트산 3-아세틸아미노-페닐 에스터를 고체로서 추가 정제 없이 수득하였다. 이러한 물질의 제2 회분(2.978g)은 방치 시 수성 층으로부터 분쇄되고, 여과에 의해 수집된다.
단계 B: 아세트산 5-아세틸아미노-2-니트로-페닐 에스터의 합성
아세트산 3-아세틸아미노-페닐 에스터(21.7g, 112.4mmol)를, 온도를 -10℃ 미만으로 유지하면서, -15℃에서 훈증 질산(109㎖)에 분할식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 -10℃에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 얼음에 부었다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 조질 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc/헥산, 1/1)로 정제하여 20.608g(77% 수율)의 아세트산 5-아세틸아미노-2-니트로-페닐 에스터를 크림색 고체로서 수득하였다.
단계 C: N -(3-하이드록시-4-니트로-페닐)-아세트아미드의 합성
메탄올(200㎖)중 아세트산 5-아세틸아미노-2-니트로-페닐 에스터(20.5g, 85.77mmol) 및 칼륨 카보네이트(26g, 188.4mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 물(250㎖)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 농축 염산의 첨가에 의해 산성화시켰다. 분쇄된 고체를 마쇄하고, 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공하에 건조하여 N-(3-하이드록시-4-니트로-페닐)-아세트아미드를 수득하였다.
단계 D: N -(3-메톡시-4-니트로-페닐)-아세트아미드의 합성
무수 N,N-다이메틸폼아미드(5㎖)중 N-(3-하이드록시-4-니트로-페닐)-아세트아미드(2g, 10.15mmol)의 용액에 칼륨 카보네이트(2.6g, 18.88mmol) 및 이어서 메틸 요도다이드(0.71㎖, 11.16mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 메틸 요도다이드(0.15㎖)의 제2 분취량을 이어서 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(100㎖) 및 염수(100㎖)를 첨가하고, 유기 층을 분리하고, 물로 2회 세척하고, 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켜 N-(3-메톡시-4-니트로-페닐)-아세트아미드를 수득하였다.
단계 E: 3-메톡시-4-니트로-페닐아민의 합성
N-(3-메톡시-4-니트로-페닐)-아세트아미드(16.6g, 78.67mmol) 및 염산 수용액(1.5M, 200㎖)의 혼합물을 투명한 용액이 수득될 때까지 환류하였다. 반응 혼합물을 칼륨 카보네이트의 수용액의 첨가에 의해 염기성화시키고, 이어서 다이클로로메탄(200㎖)으로 4회 추출하고, 합한 유기 추출물을 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켜 13.56g(정량적인 수율)의 3-메톡시-4-니트로-페닐아민을 황색 고체로서 수득하였다. MS = 169 [M+H]+.
단계 F: 7-메톡시-6-니트로-퀴놀린의 합성
3-메톡시-4-니트로-페닐아민(13.4g, 80.0mmol), 비소 펜톡사이드(11.0g, 48.0mmol) 및 글리세롤(33㎖, 216.0mmol)의 혼합물에 100℃에서 농축 황산(4.7㎖, 88.0mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 이어서 150 내지 160℃의 온도에서 2시간 동안 가열하고, 이어서 냉각하였다. 물(200㎖)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 4회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 조질 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc)로 정제하여 9.00g(61% 수율)의 7-메톡시-6-니트로-퀴놀린 주황색 고체로서 수득하였다.
단계 G: 7-메톡시-퀴놀린-6-일아민의 합성
에탄올 및 물(3/1, 160㎖)의 혼합물중 7-메톡시-6-니트로-퀴놀린(5g, 24.0mmol), 철 분말(9.8g, 172mmol) 및 암모늄 클로라이드(9.1g, 172mmol)의 혼합물을 환류하에 밤새 가열하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트(상표) 패드를 통해 여과하고, 여과액을 감압하에 증발시키고, 잔사를 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc)로 정제하여 3.551g의 7-메톡시-퀴놀린-6-일아민을 회색 고체로서 수득하였다.
제조예 30: N 2 -[2-( tert -부틸-다이메틸-실란일옥시)-에틸]-7-메톡시-퀴놀린-2,6-다이아민의 합성
N 2-[2-(tert-부틸-다이메틸-실란일옥시)-에틸]-7-메톡시-퀴놀린-2,6-다이아민의 합성을 반응식 30에 제시된 과정에 따라 수행하였다.
[반응식 30]
Figure pct00075
단계 A: (E)-3-에톡시- N -(3-메톡시-4-니트로-페닐)-아크릴아미드의 합성
티오닐 클로라이드(1㎖)를 3,3-다이에톡시-프로피온산(문헌[Eur. J. Org. Chem. 2001, 2041])(0.20g, 1.10mmol)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 이어서 감압하에 증발시키고, 잔사를 다이클로로메탄(2㎖)에 용해시켰다. 생성된 용액을 다이클로로메탄(5㎖)중 3-메톡시-4-니트로-페닐아민(0.13g, 0.77mmol) 및 피리딘(0.12g, 1.54mmol)의 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 pH를 염산(6M) 수용액의 첨가에 의해 중화시켰다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합한 유기 추출물을 물로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켜 225mg의 (E)-3-에톡시-N-(3-메톡시-4-니트로-페닐)-아크릴아미드를 주황색 고체로서 수득하였다.
단계 B: 7-메톡시-6-니트로-1 H -퀴놀린-2-온의 합성
농축 황산(1㎖)을 냉각하면서 (E)-3-에톡시-N-(3-메톡시-4-니트로-페닐)-아크릴아미드(225mg)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 이어서 얼음-물에 붓고, 1시간 동안 교반하였다. 분쇄된 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공하에 건조하여 142mg의 7-메톡시-6-니트로-1H-퀴놀린-2-온을 갈색 고체로서 수득하였다. MS = 221 [M+H]+.
단계 C: 2-클로로-7-메톡시-6-니트로-퀴놀린의 합성
7-메톡시-6-니트로-1H-퀴놀린-2-온(0.13g) 및 인 옥시클로라이드(1㎖)의 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 이어서 냉각하고, 얼음에 부었다. 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공하에 건조하여 0.119g의 2-클로로-7-메톡시-6-니트로-퀴놀린을 갈색 고체로서 수득하였다.
단계 D: 2-(7-메톡시-6-니트로-퀴놀린-2-일아미노)-에탄올의 합성
무수 1,4-다이옥산(5㎖)중 2-클로로-7-메톡시-6-니트로-퀴놀린(0.1g, 0.42mmol) 및 2-아미노에탄올(38㎕, 0.63mmol)의 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 2-아미노에탄올(38㎕, 0.63mmol)의 제2 분취량을 첨가하고, 생성된 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 이어서 감압하에 농축하고, 잔사를 물로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켜 70mg의 2-(7-메톡시-6-니트로-퀴놀린-2-일아미노)-에탄올을 고체로서 추가 정제 없이 수득하였다. MS = 264 [M+H]+.
단계 E: 2-(6-아미노-7-메톡시-퀴놀린-2-일아미노)-에탄올의 합성
에탄올 및 물(3/1, 16㎖)의 혼합물중 2-(7-메톡시-6-니트로-퀴놀린-2-일아미노)-에탄올(0.5g, 1.90mmol), 철 분말(0.32g, 5.70mmol) 및 암모늄 클로라이드(0.32g, 5.70mmol)의 혼합물을 환류하에 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 이어서 셀라이트(상표) 패드를 통해 여과하고, 여과액을 감압하에 증발시키고, 잔사를 다이클로로메탄 및 메탄올(9/1, 50㎖)로 10회 마쇄하였다. 잔사를 감압하에 농축하여 0.425g의 2-(6-아미노-7-메톡시-퀴놀린-2-일아미노)-에탄올을 갈색 고체로서 수득하였다.
단계 F: N 2 -[2-( tert -부틸-다이메틸-실란일옥시)-에틸]-7-메톡시-퀴놀린-2,6-다이아민의 합성
다이클로로메탄(20㎖)중 2-(6-아미노-7-메톡시-퀴놀린-2-일아미노)-에탄올(0.4g, 1.72mmol), tert-부틸다이메틸클로로실란(0.8g, 5.15mmol) 및 이미다졸(0.4g, 5.15mmol)의 혼합물을 실온에서 62시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물로 세척하고, 유기 층을 분리하고, 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 조질 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc/헥산, 3/7)로 정제하여 206mg의 N 2-[2-(tert-부틸-다이메틸-실란일옥시)-에틸]-7-메톡시-퀴놀린-2,6-다이아민을 갈색 오일로서 수득하였다. MS = 348 [M+H]+.
제조예 31: (2'-아미노-4'-클로로-바이페닐-4-일)-메탄올의 합성
(2'-아미노-4'-클로로-바이페닐-4-일)-메탄올의 합성을 반응식 31에 제시된 과정에 따라 수행하였다.
[반응식 31]
Figure pct00076
단계 A: (4'-클로로-2'-니트로-바이페닐-4-일)-메탄올의 합성
질소를 무수 1,2-다이메톡시에탄(30㎖)중 1-브로모-4-클로로-2-니트로-벤젠(1.25g, 5.3mmol), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(90mg, 0.13mmol) 및 칼륨 포스페이트 삼염기(4.2g, 19.7mmol)의 혼합물을 통해 15분 동안 발포시켰다. 무수 1,2-다이메톡시에탄(1.5㎖)중 4-(하이드록시메틸)페닐보론산 (0.8g, 5.3mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 이어서 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 조질 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(헥산/EtOAc, 70/30)로 정제하여 0.367g의 (4'-클로로-2'-니트로-바이페닐-4-일)-메탄올을 고체로서 수득하였다.
단계 B: (2'-아미노-4'-클로로-바이페닐-4-일)-메탄올의 합성
(4'-클로로-2'-니트로-바이페닐-4-일)-메탄올을 제조예 9 단계 D에 기술된 과정을 이용하여 환원시켰다.
상기 과정 및 적절한 출발 물질을 이용하여, 하기 화합물을 제조하였다:
(2'-아미노-4'-클로로-바이페닐-3-일)-메탄올; 및
(2'-아미노-4'-클로로-바이페닐-4-일메틸)-카밤산 tert-부틸 에스터.
제조예 32: 6-(3-하이드록시-프로필)-피라졸로[1,5- a ]피리미딘-3-카복실산의 합성
6-(3-하이드록시-프로필)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산의 합성을 반응식 32에 제시된 과정에 따라 수행하였다.
[반응식 32]
Figure pct00077
단계 A: 6-(3-하이드록시-프로필)-피라졸로[1,5- a ]피리미딘-3-카복실산 에틸 에스터의 합성
나트륨 수소화물(광유중 60% 현탁액, 350mg, 8.78mmol)을 0℃에서 무수 N,N-다이메틸폼아미드(10㎖)중 5-아미노-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터(1.4g, 8.9mmol) 및 5,6-다이하이드로-4H-피란-3-카브알데하이드(0.5g, 4.5mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 유기 층을 분리하고, 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 조질 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 0.24g의 6-(3-하이드록시-프로필)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 에틸 에스터를 백색 고체로서 수득하였다. MS = 250 [M+H]+.
단계 B: 6-(3-하이드록시-프로필)-피라졸로[1,5- a ]피리미딘-3-카복실산의 합성
6-(3-하이드록시-프로필)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 에틸 에스터(5mg) 및 나트륨 하이드록사이드의 수용액(5개의 점적)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 이어서 염산 수용액(3M)의 첨가에 의해 산성화시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하여 6-(3-하이드록시-프로필)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산을 수득하였다. MS = 222 [M+H]+.
제조예 33: 6-벤질옥시-피라졸로[1,5- a ]피리미딘-3-카복실산의 합성
6-벤질옥시-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산의 합성을 반응식 33에 제시된 과정에 따라 수행하였다.
[반응식 33]
Figure pct00078
-78℃에서 냉각된 무수 다이클로로메탄(15㎖)중 옥살릴 클로라이드(0.6㎖, 6.87mmol)의 용액에 다이클로로메탄(2㎖)중 무수 다이메틸 설폭사이드(1.2㎖, 16.5mmol)의 용액을 적가하고, 생성된 혼합물을 10분 동안 -78℃에서 교반하였다. 다이클로로메탄(2㎖)중 2-벤질옥시-1,3-프로판다이올(0.5g, 2.75mmol)의 용액을 이어서 -78℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 트라이에틸아민(4.6㎖, 33mmol)을 이어서 -78℃에서 적가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 냉각 욕을 제거하고, 염산 수용액(6M, 6㎖, 36mmol)을 첨가하고, 이어서 5-아미노-1H-피라졸-4-카복실산(0.35g, 2.75mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공하에 건조하였다. 고체 잔사(0.53g)를 이어서 다이클로로메탄으로 세척하여 65mg(9% 수율)의 6-벤질옥시-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산을 수득하였다. MS = 270 [M+H]+.
제조예 34: 5-클로로-2-(3-메톡시-프로폭시)-페닐아민의 합성
5-클로로-2-(3-메톡시-프로폭시)-페닐아민의 합성을 반응식 34에 제시된 과정에 따라 수행하였다.
[반응식 34]
Figure pct00079
단계 A: 4-클로로-1-(3-메톡시-프로폭시)-2-니트로-벤젠의 합성
나트륨 수소화물(광유중 60% 현탁액, 0.15g, 3.75mmol)을 실온에서 무수 N,N-다이메틸폼아미드(15㎖)중 4-클로로-2-니트로페놀(0.5g, 2.88mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 1-브로모-3-메톡시-프로판 (0.485g, 3.17mmol)을 이어서 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 62시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 나트륨 하이드록사이드 수용액(3M) 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 유기 층을 분리하고, 나트륨 하이드록사이드 수용액(3M)으로 2회 및 염수로 1회 세척하고, 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 조질 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(헥산/EtOAc, 90/10 → 50/50)로 정제하여 0.455g(64% 수율)의 4-클로로-1-(3-메톡시-프로폭시)-2-니트로-벤젠을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 B: 5-클로로-2-(3-메톡시-프로폭시)-페닐아민의 합성
주석 클로라이드(1.04g, 5.49mmol)를 에탄올 및 에틸 아세테이트(1/1, 20㎖)의 혼합물중 4-클로로-1-(3-메톡시-프로폭시)-2-니트로-벤젠(0.448g, 1.82mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가의 주석 클로라이드(0.76g, 4mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1일 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 나트륨 바이카보네이트 수용액(5%) 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 수용액을 분리하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 황색 유성 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(헥산/EtOAc, 80/20 → 60/40)로 정제하여 0.29g(74% 수율)의 5-클로로-2-(3-메톡시-프로폭시)-페닐아민을 황색 오일로서 수득하였다.
하기 화합물을 상기 과정 및 적절한 출발 물질을 이용하여 제조하였다:
5-클로로-2-(2-메톡시-에톡시)-페닐아민; 및
5-클로로-2-이소부톡시-페닐아민.
제조예 35: 4-(2-아미노-4-클로로-페녹시)-피페리딘-1-카복실산 tert -부틸 에스터의 합성
4-(2-아미노-4-클로로-페녹시)-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터의 합성을 반응식 35에 제시된 과정에 따라 수행하였다.
[반응식 35]
Figure pct00080
단계 A: 4-(4-클로로-2-니트로-페녹시)-피페리딘-1-카복실산 tert -부틸 에스터의 합성
무수 테트라하이드로푸란(5㎖)중 다이이소프로필아조다이카복실레이트(3.4㎖, 17.55mmol)의 용액을 0℃에서 무수 테트라하이드로푸란(25㎖)중 4-클로로-2-니트로페놀(2.0g, 11.52mmol), 1-BOC-4-하이드록시피페리딘(3.48g, 17.3mmol) 및 트라이페닐포스핀(4.6g, 17.5mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고, 잔사를 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 조질 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(헥산/EtOAc, 90/10 → 70/30)로 정제하여 유성 잔사를 수득하고, 헥산으로 세척하여 6.5g의 회백색 고체 물질을 수득하였다. 이러한 고체 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 재정제하여 3.61g(88% 수율)의 4-(4-클로로-2-니트로-페녹시)-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 B: 4-(2-아미노-4-클로로-페녹시)-피페리딘-1-카복실산 tert -부틸 에스터의 합성
4-(4-클로로-2-니트로-페녹시)-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터를 제조예 37 단계 E에 기술된 과정에 따라 환원시켜 4-(2-아미노-4-클로로-페녹시)-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터를 연황색 오일로서 76% 수율로 수득하였다.
4-(6-아미노-퀴놀린-7-일옥시)-부탄-2-올;
4-(2-아미노-4-클로로-페녹시)-페놀; 및
3-(2-아미노-4-클로로-페녹시)-페놀.
제조예 36: 3'-( tert -부틸-다이메틸-실란일옥시)-4-클로로-바이페닐-2-일아민의 합성
상기 과정 및 적절한 출발 물질을 이용하여 하기 화합물을 제조하였다:
3'-(tert-부틸-다이메틸-실란일옥시)-4-클로로-바이페닐-2-일아민의 합성을 반응식 36에 제시된 과정에 따라 수행하였다.
[반응식 36]
Figure pct00081
단계 A: tert -부틸-(4'-클로로-2'-니트로-바이페닐-3-일옥시)-다이메틸-실란의 합성
tert-부틸다이메틸클로로실란(0.82g, 5.44mmol)을 실온에서 무수 N,N-다이메틸폼아미드(30㎖)중 4'-클로로-2'-니트로-바이페닐-3-올(1.05g, 4.21mmol) 및 이미다졸(0.58, 8.52mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 이어서 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 조질 잔사를 실리카 겔 플러그(헥산/EtOAc, 90/10)상에서 정제하여 1.43g(94% 수율)의 tert-부틸-(4'-클로로-2'-니트로-바이페닐-3-일옥시)-다이메틸-실란을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 B: 3'-( tert -부틸-다이메틸-실란일옥시)-4-클로로-바이페닐-2-일아민의 합성
tert-부틸-(4'-클로로-2'-니트로-바이페닐-3-일옥시)-다이메틸-실란을 제조예 37 단계 E에 기술된 과정에 따라 환원시켜 3'-(tert-부틸-다이메틸-실란일옥시)-4-클로로-바이페닐-2-일아민을 88% 수율의 무색 오일로서 수득하였다.
4'-(tert-부틸-다이메틸-실란일옥시)-4-클로로-바이페닐-2-일아민을 상기 과정에 따라 적절한 출발 물질을 이용하여 제조하였다.
제조예 37: [1-(2-아미노-5-페닐카바모일-페닐)-피페리딘-4-일메틸]-카밤산 tert -부틸 에스터의 합성
[1-(2-아미노-5-페닐카바모일-페닐)-피페리딘-4-일메틸]-카밤산 tert-부틸 에스터의 합성을 반응식 37에 제시된 과정에 따라 수행하였다.
[반응식 37]
Figure pct00082
단계 A: 2- 클로로 -4- 메틸 -1-니트로-벤젠의 합성
농축 질산(16㎖)을 0℃에서 빙초산(20㎖)중 3-클로로톨루엔(3㎖, 25.4mmol) 및 농축 황산(6㎖)의 용액에 천천히 첨가하고, 생성된 혼합물을 24시간 동안 교반하여 온도가 실온까지 상승하도록 하였다. 반응 혼합물을 이어서 얼음-물에 붓고, 물 및 다이에틸 에터 사이에 분배하였다. 수성 상을 분리하고, 다이에틸 에터로 2회 추출하고, 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 황색 유성 잔사를 실리카 겔 플러그상에서 정제하고, 플래쉬 크로마토그래피로 2회 정제하여 황색 오일로서 1.22g(14% 수율)의 2-클로로-4-메틸-1-니트로-벤젠 및 3.39g(39% 수율)의 4-클로로-2-메틸-1-니트로-벤젠을 수득하였다.
단계 B: 3-클로로-4-니트로-벤조산의 합성
물 및 피리딘(2/1, 30㎖)의 혼합물중 2-클로로-4-메틸-1-니트로-벤젠(1.2g, 6.99mmol)을 90℃에서 가열하고, 이어서 칼륨 퍼망간에이트(5.2g, 32.9mmol)를 4개의 분획으로 1.5시간의 간격으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 8시간 동안 가열하고, 이어서 추가의 칼륨 퍼망간에이트(2g)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 추가의 칼륨 퍼망간에이트(2g)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하고, 고체를 셀라이트(상표) 패드상에서 여과 제거하였다. 물(50㎖)을 여과액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 pH 2 미만까지 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켜 1.19g(84% 수율)의 3-클로로-4-니트로-벤조산을 연황색 고체로서 추가 정제 없이 수득하였다.
단계 C: 3-클로로-4-니트로- N -페닐-벤즈아미드의 합성
다이이소프로필에틸아민(0.65㎖, 3.7mmol)을 아세토니트릴(20㎖)중 3-클로로-4-니트로-벤조산(0.2g, 0.992mmol), 아닐린(0.1㎖, 1.1mmol) 및 HBTU(0.42g, 1.1mmol)의 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 8시간 동안 교반하고, 이어서 실온에서 62시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 이어서 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 조질 잔사를 실리카 겔 플러그(헥산/EtOAc, 80/20)상에서 정제하여 135mg(49% 수율)의 3-클로로-4-니트로-N-페닐-벤즈아미드를 황색 고체로서 수득하였다.
단계 D: [1-(2-니트로-5-페닐카바모일-페닐)-피페리딘-4-일메틸]-카밤산 tert -부틸 에스터의 합성
N,N-다이메틸폼아미드(10㎖)중 3-클로로-4-니트로-N-페닐-벤즈아미드(0.13g, 0.47mmol)의 용액에 피페리딘-4-일메틸-카밤산 tert-부틸 에스터(0.12g, 0.56mmol) 및 칼륨 카보네이트(0.1g, 0.72mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 50℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 이어서 80℃에서 8시간 동안 가열하고, 이어서 추가의 피페리딘-4-일메틸-카밤산 tert-부틸 에스터(0.33mmol) 및 칼륨 카보네이트(0.14g, 1mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 85℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 조질 잔사를 실리카 겔 플러그(헥산/EtOAc, 20/80 → 40/60)상에서 정제하여 0.13g(61% 수율)의 [1-(2-니트로-5-페닐카바모일-페닐)-피페리딘-4-일메틸]-카밤산 tert-부틸 에스터를 주황색 고체로서 수득하였다.
단계 E: [1-(2-아미노-5-페닐카바모일-페닐)-피페리딘-4-일메틸]-카밤산 tert -부틸 에스터의 합성
에탄올(8㎖), 에틸 아세테이트(3㎖) 및 물(3㎖)의 혼합물중 [1-(2-니트로-5-페닐카바모일-페닐)-피페리딘-4-일메틸]-카밤산 tert-부틸 에스터(0.13g, 0.286mmol)의 용액에 암모늄 클로라이드(0.12g, 7.6mmol) 및 철 분말(0.12g, 7.5mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(상표) 패드를 통해 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액을 나트륨 바이카보네이트 수용액(5%) 및 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켜 0.12g(정량적인 수율)의 [1-(2-아미노-5-페닐카바모일-페닐)-피페리딘-4-일메틸]-카밤산 tert-부틸 에스터를 연황색 포말로서 수득하였다.
제조예 38: 7-[4-( tert -부틸-다이메틸-실란일옥시)-사이클로헥실옥시]-퀴놀린-6-일아민의 합성
7-[4-(tert-부틸-다이메틸-실란일옥시)-사이클로헥실옥시]-퀴놀린-6-일아민의 합성을 반응식 38에 제시된 과정에 따라 수행하였다.
[반응식 38]
Figure pct00083
단계 A: 6-니트로-퀴놀린-7-올의 합성
7-메톡시-6-니트로-퀴놀린(1.5g, 7.35mmol) 및 피리딘 하이드로클로라이드(2.6g, 22.58mmol)의 혼합물을 150℃에서 약 5시간 동안 가열하였다. 잔사를 나트륨 하이드록사이드 수용액(3M)에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 나트륨 하이드록사이드 수용액(3M)으로 2회 세척하고, 이어서 폐기하였다. 합한 수성 층을 농축 염산의 첨가에 의해 중화시키고(pH 7), 에틸 아세테이트로 4회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 황색 고체 잔사를 실리카 겔 플러그상에서 정제하여 1.29g(69% 수율)의 6-니트로-퀴놀린-7-올을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 B: 7-[4-( tert -부틸-다이메틸-실란일옥시)-사이클로헥실옥시]-6-니트로-퀴놀린의 합성
7-[4-(tert-부틸-다이메틸-실란일옥시)-사이클로헥실옥시]-6-니트로-퀴놀린을 제조예 2 단계 B.에 기술된 과정에 따라 합성하였다.
단계 C: 7-[4-( tert -부틸-다이메틸-실란일옥시)-사이클로헥실옥시]-퀴놀린-6-일아민의 합성
7-[4-(tert-부틸-다이메틸-실란일옥시)-사이클로헥실옥시]-6-니트로-퀴놀린을 제조예 37 단계 E에 기술된 바와 같이 환원시켜 7-[4-(tert-부틸-다이메틸-실란일옥시)-사이클로헥실옥시]-퀴놀린-6-일아민을 31% 수율로 수득하였다.
상기 과정 및 적절한 출발 물질을 이용하여 하기 화합물을 제조하였다:
7-[3-(tert-부틸-다이메틸-실란일옥시)-사이클로펜틸옥시]-퀴놀린-6-일아민;
7-[3-(tert-부틸-다이메틸-실란일옥시)-1-메틸-부톡시]-퀴놀린-6-일아민;
7-[3-(tert-부틸-다이메틸-실란일옥시)-프로폭시]-퀴놀린-6-일아민;
[3-(6-아미노-퀴놀린-7-일옥시)-프로필]-카밤산 tert-부틸 에스터;
3-(6-아미노-퀴놀린-7-일옥시)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터;
트랜스-7-[4-(tert-부틸-다이페닐-실란일옥시)-사이클로헥실옥시]-퀴놀린-6-일아민(4-(트랜스-tert-부틸-다이페닐-실란일옥시)-사이클로헥산올 및 시스-tert-부틸-다이페닐-실란일옥시)-사이클로헥산올을 제조예 2 단계 A에 기술된 바와 같이 제조하고, 플래쉬- 크로마토그래피(EtOAc/헥산, 1/1)에 의해 분리하였다); 및
시스-7-[4-(tert-부틸-다이페닐-실란일옥시)-사이클로헥실옥시]-퀴놀린-6-일아민.
제조예 39: 4-아미노- N -[2-( tert -부틸-다이메틸-실란일옥시)-에틸]-3-메톡시-벤즈아미드의 합성
4-아미노-N-[2-(tert-부틸-다이메틸-실란일옥시)-에틸]-3-메톡시-벤즈아미드의 합성을 반응식 39에 제시된 과정에 따라 수행하였다.
[반응식 39]
Figure pct00084
단계 A: N -(2-하이드록시-에틸)-3-메톡시-4-니트로-벤즈아미드의 합성
티오닐 클로라이드(20㎖) 및 N,N-다이메틸폼아미드(2개의 점적)중 3-메톡시-4-니트로-벤조산(1.5g, 7.61mmol)의 현탁액을 환류하에 2시간 동안 가열하였다. 용매를 이어서 감압하에 증발시켜 연황색 고체를 수득하였다. 이러한 잔사의 부분(3.8mmol)을 아세톤(사전에 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하였다)(20㎖)에 용해시키고, 얼음 욕에서 냉각하였다. 이어서, 물(10㎖)중 에틸렌다이아민(0.46㎖, 7.62mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 수성 상을 분리하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 조질 잔사를 실리카 겔 플러그(EtOAc/MeOH, 100/0 → 98/2)상에서 정제하여 0.42g(46% 2 단계 수율)의 N-(2-하이드록시-에틸)-3-메톡시-4-니트로-벤즈아미드를 수득하였다.
단계 B: N -[2-( tert -부틸-다이메틸-실란일옥시)-에틸]-3-메톡시-4-니트로-벤즈아미드의 합성
N-[2-(tert-부틸-다이메틸-실란일옥시)-에틸]-3-메톡시-4-니트로-벤즈아미드를 제조예 36 단계 A에 기술된 바와 같이 적절한 출발 물질을 이용하여 합성하였고, 정량적인 수율의 연황색 고체로서 수득하였다.
단계 C: 4-아미노- N -[2-( tert -부틸-다이메틸-실란일옥시)-에틸]-3-메톡시-벤즈아미드의 합성
N-[2-(tert-부틸-다이메틸-실란일옥시)-에틸]-3-메톡시-4-니트로-벤즈아미드를 제조예 37 단계 E에 기술된 바와 같이 적절한 출발 물질을 이용하여 환원시켜 4-아미노-N-[2-(tert-부틸-다이메틸-실란일옥시)-에틸]-3-메톡시-벤즈아미드를 무색 오일로서 91% 수율로 수득하였다.
4-아미노-N-[3-(tert-부틸-다이메틸-실란일옥시)-프로필]-3-메톡시-벤즈아미드를 상기 과정 및 적절한 출발 물질을 이용하여 제조하였다.
제조예 40: 2-[3-( tert -부틸-다이메틸-실란일옥시)-프로폭시]-5-클로로-페닐아민의 합성
2-[3-(tert-부틸-다이메틸-실란일옥시)-프로폭시]-5-클로로-페닐아민의 합성을 반응식 40에 제시된 과정에 따라 수행하였다.
[반응식 40]
Figure pct00085
단계 A: 3-(4-클로로-2-니트로-페녹시)-프로판-1-올의 합성
3-(4-클로로-2-니트로-페녹시)-프로판-1-올을 제조예 2 단계 B에 기술된 과정에 따라 적절한 출발 물질을 이용하여 합성하고, 황색 오일로서 48% 수율로 수득하였다.
단계 B: tert -부틸-[3-(4-클로로-2-니트로-페녹시)-프로폭시]-다이메틸-실란의 합성
tert-부틸-[3-(4-클로로-2-니트로-페녹시)-프로폭시]-다이메틸-실란을 제조예 36 단계 A에 기술된 바와 같이 적절한 출발 물질을 이용하여 합성하였고, 82% 수율의 황색 오일로서 수득하였다.
단계 C: 3-(2-아미노-4-클로로-페녹시)-프로판-1-올의 합성
에탄올(10㎖) 및 물(3㎖)의 혼합물중 tert-부틸-[3-(4-클로로-2-니트로-페녹시)-프로폭시]-다이메틸-실란(0.37g, 1.07mmol)의 용액에 암모늄 클로라이드(0.3g, 5.37mmol) 및 철 분말(0.3g, 5.6mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 고체를 셀라이트(상표) 패드를 통해 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액을 물 및 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 조질 잔사를 실리카 겔 플러그상에서 정제하여 0.188g(87% 수율)의 3-(2-아미노-4-클로로-페녹시)-프로판-1-올을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 D: 2-[3-( tert -부틸-다이메틸-실란일옥시)-프로폭시]-5-클로로-페닐아민의 합성
2-[3-(tert-부틸-다이메틸-실란일옥시)-프로폭시]-5-클로로-페닐아민을 제조예 36 단계 A에 기술된 바와 같이 적절한 출발 물질을 이용하여 합성하였다.
제조예 41: [1-(6-아미노-퀴놀린-7-일)-피페리딘-4-일메틸]-카밤산 tert -부틸 에스터의 합성
[1-(6-아미노-퀴놀린-7-일)-피페리딘-4-일메틸]-카밤산 tert-부틸 에스터의 합성을 반응식 41에 제시된 과정에 따라 수행하였다.
[반응식 41]
Figure pct00086
단계 A: N -(3-클로로-4-니트로-페닐)-아세트아미드의 합성
훈증 질산(150㎖)을 -50℃에서 50분의 기간에 걸쳐 N-(3-클로로-페닐)-아세트아미드(45g)에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -20℃까지 가온하고, 이어서 얼음-물에 부었다. 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 감압하에 건조하였다. 잔사를 다이클로로메탄으로 세척하고, 감압하에 건조하여 14g의 N-(3-클로로-4-니트로-페닐)-아세트아미드를 연분홍색 고체로서 수득하였다.
단계 B: 3-클로로-4-니트로-페닐아민의 합성
N-(3-클로로-4-니트로-페닐)-아세트아미드(18.55g, 86.4mmol) 및 염산 수용액(6M, 120㎖)의 혼합물을 환류하에 2시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 냉각하고, 물(800㎖)에 붓고, 분쇄된 황색 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 감압하에 건조하여 5g의 3-클로로-4-니트로-페닐아민을 수득하였다. 수 층을 칼륨 카보네이트의 첨가에 의해 pH 8까지 염기성화시키고, 이어서 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켜 7.2g의 3-클로로-4-니트로-페닐아민을 수득하였다.
단계 C: 7-클로로-6-니트로-퀴놀린의 합성
100℃의 3-클로로-4-니트로-페닐아민(10.6g, 61.4mmol), 비소 펜톡사이드(8.79g, 38.2mmol) 및 글리세롤(26㎖, 172.1mmol)의 혼합물에 농축 황산(10.5㎖, 197.6mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 150℃에서 2시간 동안 가열하고, 이어서 80℃에서 냉각하였다. 물(300㎖)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켜 8.7g의 갈색 고체 잔사를 수득하였다. 이러한 조질 물질의 분획(2.7g)을 플래쉬 크로마토그래피(DCM)로 정제하여 연황색 고체로서 974mg의 7-클로로-6-니트로-퀴놀린 및 1.108g의 5-클로로-6-니트로-퀴놀린을 수득하였다.
단계 D: [1-(6-니트로-퀴놀린-7-일)-피페리딘-4-일메틸]-카밤산 tert -부틸 에스터의 합성
N,N-다이메틸폼아미드(25㎖)중 7-클로로-6-니트로-퀴놀린(974mg, 4.67mmol)의 용액에 칼륨 카보네이트(1.93g, 14.01mmol) 및 피페리딘-4일메틸-카밤산 tert-부틸 에스터(1.00g, 4.67mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 물(500㎖) 및 에틸 아세테이트(300㎖) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 물(500㎖)로 2회 세척하고, 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 조질 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 2회 정제하여 415mg의 [1-(6-니트로-퀴놀린-7-일)-피페리딘-4-일메틸]-카밤산 tert-부틸 에스터를 주황색 고체로서 수득하였다.
단계 E: [1-(6-아미노-퀴놀린-7-일)-피페리딘-4-일메틸]-카밤산 tert -부틸 에스터의 합성
[1-(6-니트로-퀴놀린-7-일)-피페리딘-4-일메틸]-카밤산 tert-부틸 에스터를 제조예 37 단계 E에 기술된 바와 같이 환원시켜 [1-(6-아미노-퀴놀린-7-일)-피페리딘-4-일메틸]-카밤산 tert-부틸 에스터를 연황색 고체로서 93% 수율로 수득하였다.
상기 과정 및 적절한 출발 물질을 이용하여 하기 화합물을 제조하였다:
7-피페리딘-1-일-퀴놀린-6-일아민;
[1-(2-아미노-4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-카밤산 tert-부틸 에스터(단계 D 및 단계 E);
[1-(2-아미노-4-클로로-페닐)-피페리딘-4-일메틸]-카밤산 tert-부틸 에스터(단계 D 및 단계 E); 및
[1-(6-아미노-퀴놀린-7-일)-피페리딘-4-일]-메탄올(단계 D 및 단계 E).
제조예 42: 3-(2-아미노-4-클로로-페녹시)-프로판-1-올의 합성
3-(2-아미노-4-클로로-페녹시)-프로판-1-올의 합성을 반응식 42에 제시된 과정에 따라 수행하였다.
[반응식 42]
Figure pct00087
단계 A: 2-[3-( tert -부틸-다이메틸-실란일옥시)-프로폭시]-5-클로로-페닐아민의 합성
2-[3-(tert-부틸-다이메틸-실란일옥시)-프로폭시]-5-클로로-페닐아민을 제조예 2 단계 B에 기술된 바와 같이 적절한 출발 물질을 이용하여 합성하였고, 연황색 오일로서 71% 수율로 수득하였다.
단계 B: 3-(2-아미노-4-클로로-페녹시)-프로판-1-올의 합성
2-[3-(tert-부틸-다이메틸-실란일옥시)-프로폭시]-5-클로로-페닐아민을 제조예 34 단계 B에 기술된 바와 같이 환원시켜 3-(2-아미노-4-클로로-페녹시)-프로판-1-올을 황색 오일로서 42% 수율로 수득하였다.
제조예 43: 5-클로로-2-(2-트라이이소프로필실란일-옥사졸-5-일메톡시)-페닐아민의 합성
5-클로로-2-(2-트라이이소프로필실란일-옥사졸-5-일메톡시)-페닐아민의 합성을 반응식 43에 제시된 과정에 따라 수행하였다.
[반응식 43]
Figure pct00088
단계 A: 5-(4-클로로-2-니트로-페녹시메틸)-2-트라이이소프로필실란일-옥사졸의 합성
나트륨보론 수소화물(200mg, 5.5mmol)을 메탄올 및 테트라하이드로푸란(1/1, 20㎖)의 혼합물중 2-트라이이소프로필실릴-옥사졸-5-카복스알데하이드(0.7g, 2.7mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 이어서 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켜 (2-트라이이소프로필실란일-옥사졸-5-일)-메탄올을 추가 정제 없이 수득하였다. 이러한 물질을 제조예 20 단계 A에 기술된 바와 같이 4-클로로-2-니트로-페놀로 처리하여 0.7g의 5-(4-클로로-2-니트로-페녹시메틸)-2-트라이이소프로필실란일-옥사졸을 수득하였다.
단계 B: 5-클로로-2-(2-트라이이소프로필실란일-옥사졸-5-일메톡시)-페닐아민의 합성
5-(4-클로로-2-니트로-페녹시메틸)-2-트라이이소프로필실란일-옥사졸을 제조예 20 단계 B에 기술된 바와 같이 아연 더스트를 이용하여 환원시켜 100mg의 5-클로로-2-(2-트라이이소프로필실란일-옥사졸-5-일메톡시)-페닐아민을 수득하였다.
제조예 44: 3-[4-(tert-부틸-다이메틸-실란일옥시)-사이클로헥실옥시]-나프탈렌-2-일아민의 합성
3-[4-(tert-부틸-다이메틸-실란일옥시)-사이클로헥실옥시]-나프탈렌-2-일아민의 합성을 반응식 44에 제시된 과정에 따라 수행하였다.
[반응식 44]
Figure pct00089
단계 A: (3-하이드록시-나프탈렌-2-일)-카밤산 tert -부틸 에스터의 합성
다이-tert-부틸다이카보네이트(1.37g, 6.28mmol)를 테트라하이드로푸란(15㎖)중 3-아미노-2-나프톨(0.5g, 3.14mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 62시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 이어서 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 조질 잔사를 실리카 겔 플러그(헥산/EtOAc, 80/20)상에서 정제하여 갈색 고체를 수득하고, 헥산으로 2회 세척하여 0.69g(85% 수율)의 (3-하이드록시-나프탈렌-2-일)-카밤산 tert-부틸 에스터를 회색 고체로서 수득하였다.
단계 B: [3-(4-하이드록시-사이클로헥실옥시)-나프탈렌-2-일]-카밤산 tert -부틸 에스터의 합성
[3-(4-하이드록시-사이클로헥실옥시)-나프탈렌-2-일]-카밤산 tert-부틸 에스터(무색 오일)를 제조예 2 단계 B에 기술된 과정에 따라 수득하였다(68% 수율).
단계 C: 4-(3-아미노-나프탈렌-2-일옥시)-사이클로헥산올의 합성
다이클로로메탄(5㎖)중 [3-(4-하이드록시-사이클로헥실옥시)-나프탈렌-2-일]-카밤산 tert-부틸 에스터(0.15g, 0.58mmol) 및 트라이플루오로아세트산(0.2㎖)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 나트륨 하이드록사이드 수용액의 첨가에 의해 염기성화시키고, 다이클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 조질 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(헥산/EtOAc, 75/25)로 정제하여 38mg의 4-(3-아미노-나프탈렌-2-일옥시)-사이클로헥산올 및 66mg의 트라이플루오로-아세트산 4-(3-아미노-나프탈렌-2-일옥시)-사이클로헥실 에스터를 수득하였다. 트라이플루오로아세테이트를 에탄올(2㎖) 및 물중 나트륨 하이드록사이드(11mg)의 용액으로 처리하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 물 및 다이클로로메탄 사이에 분배하고, 유기 층을 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켜 추가로 40mg의 4-(3-아미노-나프탈렌-2-일옥시)-사이클로헥산올을 수득하였다.
상기 과정 및 적절한 출발 물질을 이용하여, 하기 화합물을 제조하였다:
3-(3-아미노-나프탈렌-2-일옥시)-프로판-1-올; 및
3-(3-아미노-나프탈렌-2-일옥시)-사이클로펜탄올.
제조예 45: [3-(2-아미노-4-클로로-페녹시)-사이클로펜틸]-메탄올의 합성
[3-(2-아미노-4-클로로-페녹시)-사이클로펜틸]-메탄올의 합성을 반응식 45에 제시된 과정에 따라 수행하였다.
[반응식 45]
Figure pct00090
리튬 알루미늄 수소화물(1M, 3㎖)의 용액을 테트라하이드로푸란(5㎖)중 3-(2-아미노-4-클로로-페녹시)-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터(0.2g)의 냉각된(0℃) 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 이어서 암모늄 클로라이드의 포화 수용액의 첨가에 의해 급랭시키고, 여과하였다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하고, 여과액을 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켜 180mg의 [3-(2-아미노-4-클로로-페녹시)-사이클로펜틸]-메탄올을 추가 정제 없이 수득하였다.
제조예 46: 6-메톡시-1 H -인다졸-5-일아민의 합성
6-메톡시-1H-인다졸-5-일아민의 합성을 반응식 46에 제시된 과정에 따라 수행하였다.
[반응식 46]
Figure pct00091
단계 A: N -(5-메톡시-2-메틸-페닐)-아세트아미드의 합성
아세트산 무수물(5.6g, 54.66mmol)을 피리딘(30㎖)중 5-메톡시-2-메틸-페닐아민(5.0g, 36.44mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 염산 수용액(3M)의 첨가에 의해 pH를 5까지 조정하였다. 생성된 혼합물을 다이클로로메탄으로 추출하고, 유기 층을 분리하고, 나트륨 바이카보네이트의 포화 수용액 및 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켜 5.93g의 N-(5-메톡시-2-메틸-페닐)-아세트아미드를 백색 고체로서 추가 정제 없이 수득하였다.
단계 B: N -(5-메톡시-2-메틸-4-니트로-페닐)-아세트아미드의 합성
질산(70%, 2.5㎖, 25.14mmol)을 5 내지 10℃의 온도에서 빙초산(20㎖)중 N-(5-메톡시-2-메틸-페닐)-아세트아미드(3.0g, 16.76mmol) 및 농축 황산(10㎖)의 혼합물에 적가하고, 생성된 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음-물에 붓고, 형성된 고체를 여과에 의해 수지하였다. 잔사를 다이클로로메탄에 용해시키고, 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켜 2.135g의 N-(5-메톡시-2-메틸-4-니트로-페닐)-아세트아미드를 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 C: 6-메톡시-5-니트로-1 H -인다졸의 합성
클로로폼(20㎖)중 N-(5-메톡시-2-메틸-4-니트로-페닐)-아세트아미드(0.5g, 2.23mmol), 칼륨 카보네이트(0.26g, 2.68mmol), 빙초산(0.15㎖, 2.68mmol) 및 아세트산 무수물(0.42㎖, 4.46mmol)의 혼합물에 40℃에서 이소아밀 니트릴(0.6㎖, 4.46mmol)을 적가하고, 생성된 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 이어서 나트륨 바이카보네이트의 포화 수용액을 첨가하여 염기성화시키고, 다이클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 염산 수용액(3M, 10㎖) 및 메탄올(10㎖)의 혼합물을 상기 잔사에 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 나트륨 바이카보네이트의 포화 수용액을 첨가하여 염기성화시키고, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 조질 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc/헥산, 0/100 → 70/30)로 정제하여 169mg의 6-메톡시-5-니트로-1H-인다졸을 주황색 고체로서 수득하였다.
단계 D: 6-메톡시-1 H -인다졸-5-일아민의 합성
6-메톡시-5-니트로-1H-인다졸(0.16g, 0.83mmol), 염산 수용액(6M, 5㎖) 및 농축 염산(2㎖)의 혼합물에 0℃에서 주석 클로라이드(0.31g, 1.66mmol)를 분획으로 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온까지 가온하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 이어서 나트륨 바이카보네이트의 포화 수용액의 첨가에 의해 급랭시켰다. 생성된 혼합물을 다이클로로메탄으로 추출하고, 유기 추출물을 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 조질 잔사를 다이클로로메탄으로 마쇄하여 6-메톡시-1H-인다졸-5-일아민 및 3-클로로-6-메톡시-1H-인다졸-5-일아민의 2/1 혼합물을 수득하였다.
제조예 47: 6-[2-( tert -부틸-다이메틸-실란일옥시)-에틸]-피라졸로[1,5- a ]피리미딘-3-카복실산의 합성
6-[2-(tert-부틸-다이메틸-실란일옥시)-에틸]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산의 합성을 반응식 47에 제시된 과정에 따라 수행하였다.
[반응식 47]
Figure pct00092
단계 A: 6-(2-하이드록시-에틸)-피라졸로[1,5- a ]피리미딘-3-카복실산의 합성
다이클로로메탄(2㎖)중 3-다이에톡시메틸-2-에톡시-테트라하이드로-푸란(국제특허공개 제WO2005/095317호에 따라 제조하였다)(350mg, 1.61mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 염산 수용액(6M, 2㎖) 및 이어서 5-아미노-1H-피라졸-4-카복실산(250mg, 1.97mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 점진적으로 가열하였다. 유기 용매를 가열하면서 증발시키고, 형성된 고체를 수성 층의 여과에 의해 수집하여 50mg의 5-아미노-1H-피라졸-4-카복실산 잔사를 수득하였다. 여과액을 다이에틸 에터로 반복적으로 마쇄하고, 경사분리하고, 동결건조하여 6-(2-하이드록시-에틸)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산을 수득하였다.
단계 B: 6-[2-( tert -부틸-다이메틸-실란일옥시)-에틸]-피라졸로[1,5- a ]피리미딘-3-카복실산의 합성
6-(2-하이드록시-에틸)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산을 제조예 2 단계 A에 기술된 과정에 따라 보호하였다.
제조예 48: 6-메틸-피라졸로[1,5- a ]피리미딘-3-카복실산의 합성
6-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산의 합성을 반응식 48에 제시된 과정에 따라 수행하였다.
[반응식 48]
Figure pct00093
염산 수용액(6M, 1.3㎖)중 5-아미노-1H-피라졸-4-카복실산(271mg, 2.1mmol) 및 1,1,3,3-테트라에톡시-2-메틸-프로판(문헌[JACS 126(7), 2004, 2194]에 기술된 과정에 따라 제조하였다)(0.5g, 2.1mmol)의 현탁액을 밀봉된 관에서 95℃에서 가열하였다. 고체 물질은 온도가 82℃에 도달하는 경우 완전히 용해되고, 이어서 고체 침전물이 용액으로부터 분쇄되고, 교반을 5분 동안 계속하였다. 생성된 혼합물을 실온까지 냉각하고, 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세정하고, 진공 오븐에서 건조하여 305.1mg(81% 수율)의 6-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산을 수득하였다.
제조예 49: 6-메톡시-피라졸로[1,5- a ]피리미딘-3-카복실산의 합성
6-메톡시-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산의 합성을 반응식 49에 제시된 과정에 따라 수행하였다.
[반응식 49]
Figure pct00094
-78℃에서 냉각된 다이클로로메탄(65㎖)중 옥살릴 클로라이드(6.9㎖)의 용액에 다이클로로메탄(16㎖)중 다이메틸 설폭사이드(13㎖)의 용액을 적가하고, 생성된 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 다이클로로메탄(16㎖)중 2-O-메틸-글리세롤(3.3g, 31.5mmol)의 용액을 이어서 적가하고, 반응 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 트라이에틸아민(52㎖)을 이어서 적가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온하고, 염산 수용액(6M, 35㎖)을 첨가하고, 이어서 5-아미노-1H-피라졸-4-카복실산(4g, 31.5mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 95℃까지 20분에 걸쳐 가열하고, 온도를 95℃에서 20분 동안 유지하였다. 생성된 혼합물을 실온까지 냉각하고, 실온에서 24시간 동안 및 4℃에서 62시간 동안 저장하였다. 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공 오븐에서 건조하여 1.087g(18% 수율)의 6-메톡시-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산을 수득하였다.
제조예 50: 6-브로모-피라졸로[1,5- a ]피리미딘-3-카복실산의 합성
6-브로모-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산의 합성을 반응식 50에 제시된 과정에 따라 수행하였다.
[반응식 50]
Figure pct00095
염산 수용액(6M, 20㎖)중 5-아미노-1H-피라졸-4-카복실산(1g, 7.8mmol) 및 2-브로모말론알데하이드(1.2g, 7.8mmol)의 현탁액을 95℃에서 15분 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 실온까지 냉각하고, 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세정하고, 진공 오븐에서 건조하여 6-브로모-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산을 수득하였다.
제조예 51: 1-피롤리딘-3-일-에탄올 트라이플루오로아세테이트의 합성
1-피롤리딘-3-일-에탄올 트라이플루오로아세테이트의 합성을 반응식 51에 제시된 과정에 따라 수행하였다.
[반응식 51]
Figure pct00096
메틸마그네슘 요도다이드(Et2O중 3.0M, 10㎖, 30mmol)의 용액을 질소 대기하에 테트라하이드로푸란(15㎖)중 3-폼일-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(2g, 10.0mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 테트라하이드로푸란(55㎖)의 제2 분취량을 이어서 첨가하였다. 반응 혼합물을 암모늄 클로라이드의 포화 수용액의 첨가에 의해 고체가 용해될 때까지 급랭시켰다. 휘발성 물질을 감압하에 증발시키고, 잔사를 다이클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 나트륨 바이카보네이트의 포화 수용액으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켜 2.149g의 3-(1-하이드록시-에틸)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터를 수득하였다. 이러한 물질의 분획(875mg, 4.1mmol)에 트라이플루오로아세트산(DCM중 5%, 10㎖)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 이어서 감압하에 증발시켜 1-피롤리딘-3-일-에탄올 트라이플루오로아세테이트를 수득하고, 추가 정제 없이 사용하였다.
제조예 52: {1-[1-(2-아미노-4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸}-카밤산 tert -부틸 에스터의 합성
{1-[1-(2-아미노-4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸}-카밤산 tert-부틸 에스터의 합성을 반응식 52에 제시된 과정에 따라 수행하였다.
[반응식 52]
Figure pct00097
단계 A: 메탄설폰산 1-[1-(4-클로로-2-니트로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸 에스터의 합성
다이클로로메탄(15㎖)중 1-[1-(2-아미노-4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄올(320.7mg, 1.2mmol), 트라이에틸아민(0.5㎖) 및 p-톨루엔설포닐클로라이드(272mg)의 혼합물을 질소 대기하에 실온에서 62시간 동안 교반하였다. 4-다이메틸아미노피리딘(촉매량)을 이어서 첨가하고, 반응 혼합물을 환류하에 3시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔사를 피리딘에 용해시키고, 추가의 p-톨루엔설포닐클로라이드(272mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 감압하에 증발시켰다. 잔사를 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 다이클로로메탄(15㎖)중 이러한 물질의 용액에 트라이에틸아민(0.5㎖) 및 이어서 메탄설포닐클로라이드(0.26㎖)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 질소 대기하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 2회 세척하고, 수성 층을 다이클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 조질 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(헥산/EtOAc, 90/10 → 50/50)로 정제하여 285.9mg의 메탄설폰산 1-[1-(4-클로로-2-니트로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸 에스터 및 55.2mg의 톨루엔-4-설폰산 1-[1-(4-클로로-2-니트로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸 에스터를 수득하였다.
단계 B: 3-(1-아지도-에틸)-1-(4-클로로-2-니트로-페닐)-피롤리딘의 합성
N,N-다이메틸폼아미드(약 5㎖)중 메탄설폰산 1-[1-(4-클로로-2-니트로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸 에스터(285.9mg), 톨루엔-4-설폰산 1-[1-(4-클로로-2-니트로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸 에스터(55.2mg) 및 나트륨 아자이드(185mg)의 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 조질 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(헥산/EtOAc, 90/10)로 정제하여 214mg(76% 수율)의 3-(1-아지도-에틸)-1-(4-클로로-2-니트로-페닐)-피롤리딘을 수득하였다.
단계 C: 1-[1-(4-클로로-2-니트로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸아민의 합성
테트라하이드로푸란(20㎖)중 3-(1-아지도-에틸)-1-(4-클로로-2-니트로-페닐)-피롤리딘(214mg, 0.7mmol), 트라이페닐포스핀(500mg) 및 물(0.171㎖)의 혼합물을 50℃에서 밤새 가열하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 2회 및 염수로 1회 세척하고, 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 조질 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH)로 정제하여 127mg(65% 수율)의 1-[1-(4-클로로-2-니트로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸아민을 수득하였다.
단계 D: {1-[1-(4-클로로-2-니트로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸}-카밤산 tert -부틸 에스터의 합성
0℃에서 냉각된 다이클로로메탄(약 5㎖)중 1-[1-(4-클로로-2-니트로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸아민(127mg, 0.47mmol)의 혼합물에 다이-tert-부틸-다이카보네이트(113mg)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 이어서 실온까지 가온하고, 2.5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 나트륨 바이카보네이트의 포화 수용액 및 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 조질 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(헥산/EtOAc, 90/10 → 50/50)로 정제하여 146mg(84% 수율)의 {1-[1-(4-클로로-2-니트로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸}-카밤산 tert-부틸 에스터를 수득하였다.
단계 E: {1-[1-(2-아미노-4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸}-카밤산 tert -부틸 에스터의 합성
{1-[1-(4-클로로-2-니트로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸}-카밤산 tert-부틸 에스터를 제조예 20 단계 B에 기술된 과정에 따라 환원시켜 {1-[1-(2-아미노-4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸}-카밤산 tert-부틸 에스터를 정량적인 수율로 수득하였다.
실시예 1: 피라졸로[1,5- a ]피리미딘-3-카복실산 [5-클로로-2-(4-하이드록시-사이클로헥실옥시)-페닐]-아미드의 합성
피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [5-클로로-2-(4-하이드록시-사이클로헥실옥시)-페닐]-아미드의 합성을 반응식 53에 제시된 과정에 따라 수행하였다.
[반응식 53]
Figure pct00098
다이이소프로필에틸아민(0.35㎖, 2.01mmol)을 실온에서 무수 아세토니트릴(15㎖)중 4-(2-아미노-4-클로로-페녹시)-사이클로헥산올(127mg, 0.525mmol), 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(85mg, 0.521mmol) 및 HBTU(0.21g, 0.55mmol)의 현탁액에 첨가하고, 생성된 용액을 80℃에서 밤새 가열하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 및 나트륨 바이카보네이트 수용액(5%) 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 갈색 유성 잔사를 실리카 겔 플러그상에서 정제하고 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH/NH4OH)로 정제하여 연황색 고체를 수득하고, 다이클로로메탄 및 메탄올로 세척하여 75mg(38% 수율)의 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [5-클로로-2-(4-하이드록시-사이클로헥실옥시)-페닐]-아미드를 백색 분말로서 수득하였다. MS = 387 [M+H]+.
유사한 방식으로, 적절한 출발 물질을 이용하여 하기 화합물을 제조하였다:
3-메톡시-4-[(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카보닐)-아미노]-벤조산 메틸 에스터;
피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [4-(tert-부틸-다이메틸-실란일옥시메틸)-2-메톡시-페닐]-아미드;
6-폼일-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 {2-[4-(tert-부틸-다이메틸-실란일옥시)-사이클로헥실옥시]-5-클로로-페닐}-아미드;
피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 (3-메톡시-바이페닐-4-일)-아미드(연황색 고체); MS = 345 [M+H]+;
피라졸로[1,5-a]피리미딘-3,6-다이카복실산 6-아미드 3-({2-[4-(tert-부틸-다이메틸-실란일옥시)-사이클로헥실옥시]-5-클로로-페닐}-아미드);
3-메톡시-4-니트로-N-페닐-벤즈아미드;
피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 (2-메톡시-4-페닐카바모일-페닐)-아미드(연황색 결정질 고체); MS = 388 [M+H]+;
피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 (3-아미노-2-메톡시-페닐)-아미드(연황색 분말); MS = 284 [M+H]+;
피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [3-(3-하이드록시-프로필아미노)-2-피페리딘-1-일-페닐]-아미드(연황색 분말); MS = 395 [M+H]+;
피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [3-(2-하이드록시-에틸아미노)-2-피페리딘-1-일-페닐]-아미드(연황색 분말); MS = 381 [M+H]+;
피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 (5-클로로-2-메톡시-4-페닐카바모일-페닐)-아미드(백색 분말); MS = 422 [M+H]+;
피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 (4-다이메틸카바모일-2-메톡시-페닐)-아미드(백색 분말); MS = 340 [M+H]+;
피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 (2-메톡시-3,5-다이메틸-페닐)-아미드(연황색 분말); MS = 297 [M+H]+;
5-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 {2-[4-(tert-부틸-다이메틸-실란일옥시)-사이클로헥실옥시]-5-클로로-페닐}-아미드;
7-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 {2-[4-(tert-부틸-다이메틸-실란일옥시)-사이클로헥실옥시]-5-클로로-페닐}-아미드;
피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [5-(3-하이드록시-프로필)-2-메톡시-페닐]-아미드(연갈색 결정질 고체); MS = 327 [M+H]+; MP = 189.7-190.2℃;
피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 (2-메톡시-5-비닐-페닐)-아미드(연황색 고체); MS = 295 [M+H]+;
피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 (5-에틸-2-메톡시-페닐)-아미드(분홍색 분말); MS = 297 [M+H]+;
피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [5-클로로-2-(4-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-페닐]-아미드(회백색 고체); MS = 386 [M+H]+;
(1-{4-클로로-2-[(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카보닐)-아미노]-페닐}-피페리딘-4-일메틸)-카밤산 tert-부틸 에스터;
피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-카복실산 [5-클로로-2-(4-하이드록시-사이클로헥실옥시)-페닐]-아미드(회백색 고체); MS = 386 [M+H]+;
2-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 (7-메톡시-퀴놀린-6-일)-아미드;
피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 (2-옥소-5-피페리딘-1-일-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-일)-아미드(흑색 고체); MS = 377 [M+H]+;
피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 (5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-6-일)-아미드(황색 고체); MS = 322 [M+H]+;
3-(7-메톡시-퀴놀린-6-일카바모일)-티에노[3,2-b]피리딘-6-카복실산 에틸 에스터;
티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 [2-(2-하이드록시-에틸아미노)-7-메톡시-퀴놀린-6-일]-아미드 하이드로클로라이드(하이드로클로라이드 염을 Et2O중 HCl을 이용하여 발생시켰다)(황색 분말); MS = 396 [M+H]+; MP = 265.1-269.9℃;
4-{4-클로로-2-[(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카보닐)-아미노]-페녹시}-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터;
피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [3'-(tert-부틸-다이메틸-실란일옥시)-4-클로로-바이페닐-2-일]-아미드;
(1-{5-페닐카바모일-2-[(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카보닐)-아미노]-페닐}-피페리딘-4-일메틸)-카밤산 tert-부틸 에스터;
피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 {7-[4-(tert-부틸-다이메틸-실란일옥시)-사이클로헥실옥시]-퀴놀린-6-일}-아미드;
(1-{2-아미노-6-[(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카보닐)-아미노]-페닐}-피페리딘-4-일메틸)-카밤산 tert-부틸 에스터;
피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [5-클로로-2-(4-하이드록시-부톡시)-페닐]-아미드(백색 분말); MS = 361 [M+H]+;
피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 (3-아미노-2-피페리딘-1-일-페닐)-아미드(회백색 분말); MS = 337 [M+H]+;
피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 (4-클로로-바이페닐-2-일)-아미드(연황색 분말); MS = 349 [M+H]+;
피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 (7-피페리딘-1-일-퀴놀린-6-일)-아미드 하이드로클로라이드(주황색 분말)(3당량의 Et2O중 HCl을 다이클로로메탄 및 메탄올의 1/1 혼합물중 유리 염기의 용액에 첨가함으로써 하이드로클로라이드 염을 제조하였다); MS = 373 [M+H]+; MP = 285-287℃;
피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 (2-메톡시-페닐)-아미드(연황색 분말); MS = 268 [M]+;
피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 (2,4-다이메톡시-페닐)-아미드(연황색 분말); MS = 298 [M]+;
피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 (2-메톡시-4-메틸-페닐)-아미드(연황색 분말); MS = 283 [M+H]+;
피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 (5-클로로-2-플루오로-페닐)-아미드(연황색 분말); MS = 291 [M+H]+;
피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 (2-메톡시-5-메틸-페닐)-아미드(연황색 고체); MS = 283 [M+H]+;
피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 (5-플루오로-2-메톡시-페닐)-아미드(연황색 분말); MS = 287 [M+H]+;
피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [5-클로로-2-(3-메톡시-프로폭시)-페닐]-아미드(회백색 분말); MS = 361 [M+H]+;
피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 (5-메톡시-2-메틸-바이페닐-4-일)-아미드(연황색 분말); MS = 359 [M+H]+;
피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 (2,5-다이메톡시-페닐)-아미드(연황색 결정질 고체); MS = 299 [M+H]+;
피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 (7-메톡시-퀴놀린-6-일)-아미드(회백색 분말); MS = 320 [M+H]+; MP = 256-257.3℃;
피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카복실산 (5-클로로-2-피페리딘-1-일-페닐)-아미드(백색 결정질 고체); MS = 355 [M+H]+; MP = 186.4-188.5℃;
피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카복실산 (7-메톡시-퀴놀린-6-일)-아미드 하이드로클로라이드(황색 분말)(3당량의 Et2O중 HCl을 다이클로로메탄 및 메탄올의 1/1 혼합물중 유리 염기의 용액에 첨가함으로써 하이드로클로라이드 염을 제조하였다); MS = 319 [M+H]+;
시스-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 [5-클로로-2-(4-하이드록시-사이클로헥실옥시)-페닐]-아미드(연황색 분말); MS = 404 [M+H]+;
트랜스-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 [5-클로로-2-(4-하이드록시-사이클로헥실옥시)-페닐]-아미드(황색 분말); MS = 404 [M+H]+;
피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 {4-[2-(tert-부틸-다이메틸-실란일옥시)-에틸카바모일]-2-메톡시-페닐}-아미드;
티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 {4-[2-(tert-부틸-다이메틸-실란일옥시)-에틸카바모일]-2-메톡시-페닐}-아미드;
티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 {4-[3-(tert-부틸-다이메틸-실란일옥시)-프로필카바모일]-2-메톡시-페닐}-아미드;
피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 {4-[3-(tert-부틸-다이메틸-실란일옥시)-프로필카바모일]-2-메톡시-페닐}-아미드;
(1-{4-클로로-2-[(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카보닐)-아미노]-페닐}-피페리딘-4-일)-카밤산 tert-부틸 에스터;
피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [2-(4-카바모일-피페리딘-1-일)-5-클로로-페닐]-아미드(회백색 분말); MS = 399 [M+H]+;
{4'-클로로-2'-[(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카보닐)-아미노]-바이페닐-4-일메틸}-카밤산 tert-부틸 에스터;
피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [3-(3-하이드록시-사이클로펜틸옥시)-나프탈렌-2-일]-아미드(회백색 고체); MS = 389 [M+H]+;
피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 (1-메톡시-나프탈렌-2-일)-아미드(회백색 고체); MS = 319 [M+H]+;
피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [5-(4-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-일]-아미드(흑색 고체); MS = 407 [M+H]+;
피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 (5-브로모-2-메톡시-페닐)-아미드(연갈색 분말); MS = 347 [M+H]+;
피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 바이페닐-2-일아미드(연황색 분말); MS = 315 [M+H]+;
피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 (5-클로로-2-모폴린-4-일-페닐)-아미드(백색 분말); MS = 358 [M+H]+;
피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 (5-클로로-2-메틸설파닐-페닐)-아미드 (연황색 침상체); MS = 319 [M+H]+;
(1-{6-[(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카보닐)-아미노]-퀴놀린-7-일}-피페리딘-4-일메틸)-카밤산 tert-부틸 에스터;
티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 (7-피페리딘-1-일-퀴놀린-6-일)-아미드(연황색 분말); MS = 390 [M+H]+; MP = 234.0-236.0℃;
티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 [7-(3-하이드록시-1,1-다이메틸-프로폭시)-퀴놀린-6-일]-아미드 하이드로클로라이드(Et2O중 HCl을 이용하여 하이드로클로라이드 염을 제조하였다)(연황색 분말); MS = 400 [M+H]+; MP > 300℃;
티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 [7-(3-하이드록시-부톡시)-퀴놀린-6-일]-아미드(연황색 분말); MS = 395 [M+H]+; MP = 256.0-257.0℃;
티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 [5-클로로-2-(3-하이드록시-1,1-다이메틸-프로폭시)-페닐]-아미드(황색 왁스성 고체); MS = 392 [M+H]+; MP = 52.0-54.0℃;
티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 (5-클로로-2-사이클로헥실옥시-페닐)-아미드(백색 분말); MS = 388 [M+H]+; MP = 153.4-155.7℃;
티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 (5-클로로-2-이소프로폭시-페닐)-아미드(백색 분말); MS = 348 [M+H]+; MP = 149.6-150.6℃;
피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [2-(2-하이드록시-에틸아미노)-7-메톡시-퀴놀린-6-일]-아미드(연갈색 분말); MS = 379 [M+H]+; MP = 261.3-264.8℃;
피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [5-클로로-2-(3-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-페닐]-아미드(황색 분말); MS = 372 [M+H]+; MP = 174.4-175.9℃;
피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [7-(4-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-퀴놀린-6-일]-아미드(연황색 분말); MS = 403 [M+H]+; MP = 247.7-249.0℃;
피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [3-(3-하이드록시-프로폭시)-나프탈렌-2-일]-아미드(연갈색 고체); MS = 363 [M+H]+; MP = 227.7-230.2℃;
피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [3-(4-하이드록시-사이클로헥실옥시)-나프탈렌-2-일]-아미드(연갈색 고체); MS = 403 [M+H]+;
피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [5-클로로-2-(3-하이드록시-사이클로펜틸옥시)-페닐]-아미드(연갈색 분말); MS = 373 [M+H]+; MP = 256.9-258.4℃;
피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [5-클로로-2-(3-하이드록시메틸-사이클로펜틸옥시)-페닐]-아미드(회백색 고체); MS = 387 [M+H]+;
피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [5-클로로-2-(3-하이드록시-사이클로헥실옥시)-페닐]-아미드(회백색 고체); MS = 387 [M+H]+;
티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 (5-클로로-2-메톡시-페닐)-아미드(주황색 결정질 고체); MS = 320 [M+H]+; MP = 213.1-214.0℃;
피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [5-클로로-2-(3-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-페닐]-아미드(암갈색 고체); MS = 386 [M+H]+;
피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 (2-아제판-1-일-5-클로로-페닐)-아미드(분홍색 고체); MS = 370 [M+H]+;
피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 (5-하이드록시메틸-2-피페리딘-1-일-페닐)-아미드(연황색 고체); MS = 352 [M+H]+; MP = 196.6-197.9℃;
티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 [5-클로로-2-(4-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-페닐]-아미드(회백색 고체); MS = 403 [M+H]+;
티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 (2-메톡시-페닐)-아미드(주황색 고체); MS = 286 [M+H]+;
티에노[3,2-b]피리딘-3-카복실산 (5-클로로-2-메톡시-페닐)-아미드(연황색 분말); MS = 319 [M+H]+;
피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 (5-클로로-2-피롤리딘-1-일-페닐)-아미드(결정질 회백색 고체); MS = 342 [M+H]+;
피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [5-(4-하이드록시메틸-페닐)-2-메틸-1H-인돌-6-일]-아미드(주황색 반고체); MS = 398 [M+H]+;
피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 (5-메톡시-1H-인돌-6-일)-아미드(연녹색 분말); MS = 308 [M+H]+;
티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 (5-메톡시-1H-인돌-6-일)-아미드(연녹색 분말); MS = 325 [M+H]+;
피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [5-클로로-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아미드(회백색 고체); MS = 371 [M+H]+;
피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [5-클로로-2-(4-메틸-옥사졸-5-일메톡시)-페닐]-아미드(회백색 고체); MS = 384 [M+H]+; MP = 240.9-242.5℃;
티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 [5-클로로-2-(4-메틸-옥사졸-5-일메톡시)-페닐]-아미드(연갈색 결정질 고체); MS = 401 [M+H]+; MP = 233.3-234.3℃;
피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [5-클로로-2-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-페닐]-아미드(회백색 고체); MS = 358 [M+H]+;
(1-{6-[(티에노[3,2-b]피리딘-3-카보닐)-아미노]-퀴놀린-7-일}-피페리딘-4-일메틸)-카밤산 tert-부틸 에스터;
피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 {5-클로로-2-[3-(2,2,2-트라이플루오로-아세틸아미노)-피롤리딘-1-일]-페닐}-아미드;
피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 (5-클로로-2-메톡시-페닐)-아미드(결정질 회백색 고체); MS = 303 [M+H]+;
피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 {2-[3-(tert-부틸-다이메틸-실란일옥시)-프로폭시]-5-클로로-페닐}-아미드;
피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 {2-[2-(tert-부틸-다이메틸-실란일옥시)-에톡시]-5-클로로-페닐}-아미드;
피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [5-클로로-2-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-아미드(회백색 고체); MS = 347 [M+H]+;
피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 (5-클로로-2-에틸-페닐)-아미드(회백색 분말); MS = 301 [M+H]+;
피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 (5-클로로-2-이소부톡시-페닐)-아미드(회백색 분말); MS = 345 [M+H]+;
피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [5-클로로-2-(4-하이드록시-부틸)-페닐]-아미드(백색 분말); MS = 345 [M+H]+;
피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 (5-클로로-2-사이클로헥실-페닐)-아미드(백색 분말); MS = 355 [M+H]+;
피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 (4-클로로-4'-하이드록시메틸-바이페닐-2-일)-아미드(회백색 분말); MS = 379 [M+H]+;
피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 (7-하이드록시메틸-3-메톡시-나프탈렌-2-일)-아미드(회백색 분말); MS = 349 [M+H]+;
피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 (4-메탄설포닐-2-메톡시-페닐)-아미드(회백색 분말)(4-메탄설포닐-2-메톡시-페닐아민을 문헌[Eur. J. Med. Chem. 37, 2002, 461]에 보고된 과정에 따라 제조하였다); MS = 347 [M+H]+;
피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 (6-메톡시-1H-인다졸-5-일)-아미드(황색 분말); MS = 309 [M+H]+;
티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 (7-메톡시-퀴놀린-6-일)-아미드(회백색 분말); MS = 337 [M+H]+; MP = 249.0-252.2℃;
시스-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 {7-[4-(tert-부틸-다이페닐-실란일옥시)-사이클로헥실옥시]-퀴놀린-6-일}-아미드;
3-{6-[(티에노[3,2-d]피리미딘-7-카보닐)-아미노]-퀴놀린-7-일옥시}-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터;
(3-{6-[(티에노[3,2-d]피리미딘-7-카보닐)-아미노]-퀴놀린-7-일옥시}-프로필)-카밤산 tert-부틸 에스터;
티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 {7-[3-(tert-부틸-다이메틸-실란일옥시)-프로폭시]-퀴놀린-6-일}-아미드;
4-{6-[(티에노[3,2-d]피리미딘-7-카보닐)-아미노]-퀴놀린-7-일옥시}-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터;
(1-{6-[(티에노[3,2-d]피리미딘-7-카보닐)-아미노]-퀴놀린-7-일}-피페리딘-4-일메틸)-카밤산 tert-부틸 에스터;
(1-{6-[(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카보닐)-아미노]-퀴놀린-7-일}-피페리딘-4-일메틸)-카밤산 tert-부틸 에스터;
티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 {7-[4-(tert-부틸-다이메틸-실란일옥시)-사이클로헥실옥시]-퀴놀린-6-일}-아미드;
(4-{4-클로로-2-[(티에노[3,2-d]피리미딘-7-카보닐)-아미노]-페녹시}-사이클로헥실)-카밤산 tert-부틸 에스터;
4-{6-[(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카보닐)-아미노]-퀴놀린-7-일옥시}-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터;
6-(3-하이드록시-프로필)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [5-클로로-2-(4-하이드록시-사이클로헥실옥시)-페닐]-아미드(회백색 분말); MS = 445 [M+H]+; MP = 236.7-237.7℃;
6-[2-(tert-부틸-다이메틸-실란일옥시)-에틸]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 {2-[4-(tert-부틸-다이메틸-실란일옥시)-사이클로헥실옥시]-5-클로로-페닐}-아미드;
피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 (2-{4-[1-(tert-부틸-다이메틸-실란일옥시)-에틸]-피페리딘-1-일}-5-클로로-페닐)-아미드(1-피페리딘-4-일-에탄올을 국제특허공개 제WO 2005/080394호에 기술된 과정에 따라 제조하였다);
[1-(1-{4-클로로-2-[(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카보닐)-아미노]-페닐}-피페리딘-4-일)-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터(1-피페리딘-4-일-에틸아민을 국제특허공개 제WO 2005/080394호에 기술된 과정에 따라 제조하였다);
피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 (5-아세틸아미노-2-메톡시-페닐)-아미드(연갈색 분말); MS = 326 [M+H]+; MP = 232.3-233.8℃;
피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 (3-메톡시-나프탈렌-2-일)-아미드(연황색 분말); MS = 319 [M+H]+; MP = 202.3-205.0℃;
피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 (5-클로로-2,4-다이메톡시-페닐)-아미드(연갈색 분말); MS = 333 [M+H]+; MP = 243.0-247.0℃;
피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 (5-클로로-2-페녹시-페닐)-아미드(백색 분말); MS = 365 [M+H]+; MP = 184.5-186.0℃;
피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 (5-클로로-2-피페리딘-1-일-페닐)-아미드(연황색 분말); MS = 356 [M+H]+; MP = 171.2-172.5℃;
피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 {5-클로로-2-[(2-하이드록시-에틸)-메틸아미노]-페닐}-아미드(회백색 분말); MS = 346 [M+H]+; MP = 150.2-151.7℃;
피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 (5-클로로-2-다이메틸아미노-페닐)-아미드(회백색 분말); MS = 316 [M+H]+; MP = 179.8-180.6℃;
피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [5-클로로-2-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-페닐]-아미드(회백색 분말); MS = 372 [M+H]+; MP = 130.7-132.0℃;
피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [5-클로로-2-(3-하이드록시-피페리딘-1-일)-페닐]-아미드(회백색 분말); MS = 372 [M+H]+; MP = 185.7-186.9℃;
피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [5-클로로-2-(2-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-페닐]-아미드(회백색 분말); MS = 386 [M+H]+; MP = 232.0-235.0℃;
피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [5-클로로-2-(4-하이드록시-페녹시)-페닐]-아미드(백색 분말); MS = 381 [M+H]+; MP = 284.7-285.4℃;
피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [5-클로로-2-(3-하이드록시-페녹시)-페닐]-아미드(회백색 분말); MS = 381 [M+H]+; MP = 245.3-247.0℃;
(1-{4-클로로-2-[(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카보닐)-아미노]-페닐}-피페리딘-4-일메틸)-카밤산 tert-부틸 에스터;
피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 {5-클로로-2-[(3-하이드록시-프로필)-메틸아미노]-페닐}-아미드(백색 분말); MS = 360 [M+H]+;
6-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [5-클로로-2-(4-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-페닐]-아미드(회백색 분말); MS = 400 [M+H]+;
6-메톡시-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 {2-[4-(tert-부틸-다이메틸-실란일옥시)-사이클로헥실옥시]-5-클로로-페닐}-아미드;
6-브로모-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 {2-[4-(tert-부틸-다이메틸-실란일옥시)-사이클로헥실옥시]-5-클로로-페닐}-아미드;
이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복실산 {2-[4-(tert-부틸-다이메틸-실란일옥시)-사이클로헥실옥시]-5-클로로-페닐}-아미드;
6-메톡시-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 (5-클로로-2-피페리딘-1-일-페닐)-아미드;
[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-8-카복실산 {2-[4-(tert-부틸-다이메틸-실란일옥시)-사이클로헥실옥시]-5-클로로-페닐}-아미드;
6-메톡시-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [5-클로로-2-(4-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-페닐]-아미드(백색 고체); MS = 416 [M+H]+; MP = 257.5-258.3℃;
(1-{4-클로로-2-[(6-메톡시-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카보닐)-아미노]-페닐}-피페리딘-4-일메틸)-카밤산 tert-부틸 에스터;
(1-{4-클로로-2-[(6-메톡시-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카보닐)-아미노]-페닐}-피페리딘-4-일메틸)-카밤산 tert-부틸 에스터;
피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 {5-클로로-2-[3-(1-하이드록시-에틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-아미드(연황색 고체); MS = 386 [M+H]+; MP = 175.5-175.9℃;
피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 (5-클로로-2-다이플루오로메톡시-페닐)-아미드(백색 고체); MS = 339 [M+H]+; MP = 228.0-230.5℃;
[1-(1-{4-클로로-2-[(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카보닐)-아미노]-페닐}-피롤리딘-3-일)-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터;
티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 [1-(3-하이드록시-프로필)-1H-벤조이미다졸-2-일]-아미드(황색 포말)(3-(2-아미노-벤조이미다졸-1-일)-프로판-1-올을 국제특허공개 제WO 03/030902 A1호에 기술된 과정에 따라 제조하였다); MS = 354 [M+H]+; 및
티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 {7-[4-(tert-부틸-다이메틸-실란일옥시)-사이클로헥실옥시]-퀴놀린-6-일}-아미드.
실시예 2: {4-클로로-2-[(피라졸로[1,5- a ]피리미딘-3-카보닐)-아미노]-페녹시}-아세트산 메틸 에스터의 합성
{4-클로로-2-[(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카보닐)-아미노]-페녹시}-아세트산 메틸 에스터의 합성을 반응식 54에 제시된 과정에 따라 수행하였다.
[반응식 54]
Figure pct00099
단계 A: 피라졸로[1,5- a ]피리미딘-3-카복실산 (5-클로로-2-하이드록시-페닐)-아미드의 합성
피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(0.5g, 3.06mmol)을 티오닐 클로라이드(25㎖)에 현탁시키고, 생성된 혼합물을 85℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 이어서 고 진공하에 증발시키고, 잔사를 피리딘(25㎖)에 현탁시켰다. 2-아미노-4-클로로페놀(0.46g, 3.2mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 환류하에 밤새 교반하였다. 휘발성 물질을 이어서 고 진공하에 증발시키고, 물 및 다이클로로메탄을 잔사에 첨가하고, 혼합물을 감압하에 증발시켰다. 고체 잔사를 다이클로로메탄 및 메탄올(96/4)의 혼합물로 세척하여 0.588g(67% 수율)의 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 (5-클로로-2-하이드록시-페닐)-아미드를 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 4-클로로-2-[(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카보닐)-아미노]-페닐 에스터와의 혼합물로 수득하였다.
단계 B: {4-클로로-2-[(피라졸로[1,5- a ]피리미딘-3-카보닐)-아미노]-페녹시}-아세트산 메틸 에스터의 합성
무수 N,N-다이메틸폼아미드(15㎖)중 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 (5-클로로-2-하이드록시-페닐)-아미드(200mg, 0.693mmol)의 용액에 칼륨 카보네이트(1.0g, 7.2mmol) 및 이어서 메틸 브로모아세테이트(0.2㎖, 2.11mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 60℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 유기 층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 조질 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH/NH4OH 및 헥산/EtOAc)로 2회 정제하여 80mg의 갈색 고체를 수득하였다. 이러한 물질을 아세토니트릴, 다이에틸 에터 및 에틸 아세테이트로 세척하여 28mg의 {4-클로로-2-[(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카보닐)-아미노]-페녹시}-아세트산 메틸 에스터를 연분홍색 분말로서 수득하였따. MS = 361 [M+H]+.
피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [2-(3-하이드록시-벤질옥시)-페닐]-아미드를 상기 과정 및 적절한 출발 물질을 이용하여 제조하였다.
실시예 3: 피라졸로[1,5- a ]피리미딘-3-카복실산 (4-카바모일-2-메톡시-페닐)-아미드의 합성
피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 (4-카바모일-2-메톡시-페닐)-아미드의 합성을 반응식 55에 제시된 과정에 따라 수행하였다.
[반응식 55]
Figure pct00100
3-메톡시-4-[(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카보닐)-아미노]-벤조산 메틸 에스터(5mg) 및 암모늄 하이드록사이드 수용액(농축, 1㎖)의 혼합물 및 3-메톡시-4-[(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카보닐)-아미노]-벤조산 메틸 에스터(5mg) 및 암모니아 용액(MeOH중 2M, 1㎖)의 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 2개의 혼합물을 이어서 합하고, 다이메틸 설폭사이드(1㎖) 및 이어서 아세토니트릴(1㎖)을 첨가하였다. 암모니아 용액(MeOH중 2M, 1㎖) 및 암모늄 하이드록사이드 수용액(농축, 2㎖)을 이어서 첨가하고, 생성된 혼합물을 50℃까지 24시간 동안 가열하였다. 3-메톡시-4-[(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카보닐)-아미노]-벤조산 메틸 에스터의 제2 분획(35mg) 및 이어서 다이메틸 설폭사이드(5㎖), 아세토니트릴(5㎖), 암모니아 용액(MeOH중 2M, 5㎖) 및 암모늄 하이드록사이드 수용액(농축, 5㎖)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 85℃까지 3일 동안 가열하였다. 형성된 백색 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물, 메탄올 및 다이에틸 에터로 세척하고 건조하여 15mg(35% 수율)의 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 (4-카바모일-2-메톡시-페닐)-아미드를 연황색 고체로서 수득하였다. MS = 312 [M+H]+.
실시예 4: 피라졸로[1,5- a ]피리미딘-3-카복실산 (2-메톡시-4-메톡시메틸-페닐)-아미드의 합성
피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 (2-메톡시-4-메톡시메틸-페닐)-아미드의 합성을 반응식 56에 제시된 과정에 따라 수행하였다.
[반응식 56]
Figure pct00101
염산 용액(Et2O중 1M, 2㎖)을 다이클로로메탄(20㎖)중 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [4-(tert-부틸-다이메틸-실란일옥시메틸)-2-메톡시-페닐]-아미드(160mg, 0.388mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 염산 용액의 제2 분취량(Et2O중 1M, 2㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 증발시키고, 황색 고체 잔사를 헥산, 에틸 아세테이트, 다이에틸 에터 및 다이클로로메탄으로 세척하였다. 고체 및 여과액을 이어서 합하고, 다이클로로메탄 및 나트륨 바이카보네이트 수용액(5%) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 다이클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 황색 고체 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH/NH4OH)로 정제하여 80mg의 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 (2-메톡시-4-메톡시메틸-페닐)-아미드 및 40mg의 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 (4-하이드록시메틸-2-메톡시-페닐)-아미드를 수득하였다. 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 (2-메톡시-4-메톡시메틸-페닐)-아미드 화합물을 분취용 TLC(DCM/MeOH/NH4OH)로 재정제하고, 다이에틸 에터 및 헥산으로 세척하고, 진공 오븐에서 건조하여 64mg의 백색 고체를 수득하였다. MS = 313 [M+H]+.
실시예 5: 피라졸로[1,5- a ]피리미딘-3-카복실산 (4-하이드록시메틸-2-메톡시-페닐)-아미드의 합성
피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 (4-하이드록시메틸-2-메톡시-페닐)-아미드의 합성을 반응식 57에 제시된 과정에 따라 수행하였다.
[반응식 57]
Figure pct00102
염산 용액(Et2O중 1M, 3㎖)을 다이클로로메탄(20㎖)중 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [4-(tert-부틸-다이메틸-실란일옥시메틸)-2-메톡시-페닐]-아미드(150mg, 0.364mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 얼음 및 물을 이어서 첨가하고, 혼합물의 pH를 나트륨 하이드록사이드 수용액(5%)의 첨가에 의해 중화시켰다. 생성된 혼합물을 다이클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 조질 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 및 분취용 TLC로 정제하여 황색 고체를 수득하고, 물, 메탄올, 다이클로로메탄, 헥산 및 다이에틸 에터로 세척하고, 건조하여 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 (4-하이드록시메틸-2-메톡시-페닐)-아미드를 연황색 고체로서 수득하였다. MS = 299 [M+H]+.
상기 과정 및 적절한 출발 물질을 이용하여 하기 화합물을 제조하였다:
피라졸로[1,5-a]피리미딘-3,6-다이카복실산 6-아미드 3-{[5-클로로-2-(4-하이드록시-사이클로헥실옥시)-페닐]-아미드}(황색 분말); MS = 430 [M+H]+;
피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 (4-클로로-3'-하이드록시-바이페닐-2-일)-아미드(회백색 분말); MS = 365 [M+H]+;
피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [7-(4-하이드록시-사이클로헥실옥시)-퀴놀린-6-일]-아미드(백색 분말); MS = 404 [M+H]+; MP = 273.8-275.1℃;
피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 (4-클로로-4'-하이드록시-바이페닐-2-일)-아미드(연황색 분말); MS = 365 [M+H]+;
피라졸로[1,5-a]피리미딘-3,6-다이카복실산 6-아미드 3-{[5-클로로-2-(4-시스-하이드록시-사이클로헥실옥시)-페닐]-아미드}(황색 분말); MS = 430 [M+H]+;
티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 [7-((1R,3R)-3-하이드록시-사이클로펜틸옥시)-퀴놀린-6-일]-아미드 하이드로클로라이드(연황색 분말); MS = 407 [M+H]+;
티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 [7-((1R,3S)-3-하이드록시-사이클로펜틸옥시)-퀴놀린-6-일]-아미드 하이드로클로라이드 염(연황색 분말); MS = 407 [M+H]+;
티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 [7-(3-하이드록시-1-메틸-부톡시)-퀴놀린-6-일]-아미드 비스하이드로클로라이드 염(회백색 분말); MS = 409 [M+H]+;
티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 [5-클로로-2-(3-하이드록시-사이클로펜틸옥시)-페닐]-아미드 하이드로클로라이드 염(황색 분말); MS = 390 [M+H]+; MP = 220.0-221.5℃;
티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 [5-클로로-2-(3-하이드록시-프로폭시)-페닐]-아미드 하이드로클로라이드 염(황색 분말); MS = 364 [M+H]+; MP = 215.5-218.0℃;
피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [4-(2-하이드록시-에틸카바모일)-2-메톡시-페닐]-아미드(갈색 분말); MS = 356 [M+H]+; MP = 267.5-268.5℃;
티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 [4-(2-하이드록시-에틸카바모일)-2-메톡시-페닐]-아미드 하이드로클로라이드(황색 분말); MS = 373 [M+H]+; MP = 223-226℃;
티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 [4-(3-하이드록시-프로필카바모일)-2-메톡시-페닐]-아미드(백색 분말); MS = 387 [M+H]+; MP = 229.3-229.8℃;
피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [4-(3-하이드록시-프로필카바모일)-2-메톡시-페닐]-아미드(백색 분말); MS = 370 [M+H]+; MP = 230.8-232.3℃;
피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [5-클로로-2-(3-하이드록시-프로폭시)-페닐]-아미드(백색 분말); MS = 347 [M+H]+;
피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [5-클로로-2-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아미드(백색 분말); MS = 333 [M+H]+;
티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 [7-(4-하이드록시-사이클로헥실옥시)-퀴놀린-6-일]-아미드(회백색 분말); MS = 421 [M+H]+;
티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 [7-(3-하이드록시-프로폭시)-퀴놀린-6-일]-아미드 하이드로클로라이드(황색 결정질 고체); MS = 381 [M+H]+; MP = 269.9-271.0℃;
시스-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 [7-(4-하이드록시-사이클로헥실옥시)-퀴놀린-6-일]-아미드 하이드로클로라이드(백색 분말); MS = 421 [M+H]+; MP = 281.1-283.6℃;
6-(2-하이드록시-에틸)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [5-클로로-2-(4-하이드록시-사이클로헥실옥시)-페닐]-아미드(연황색 분말); MS = 431 [M+H]+;
피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 {5-클로로-2-[4-(1-하이드록시-에틸)-피페리딘-1-일]-페닐}-아미드(회백색 분말); MS = 400 [M+H]+; MP = 180.6-181.8℃;
6-메톡시-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [5-클로로-2-(4-하이드록시-사이클로헥실옥시)-페닐]-아미드(회백색 고체); MS = 417 [M+H]+; MP = 258.9-260.7℃;
6-브로모-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [5-클로로-2-(4-하이드록시-사이클로헥실옥시)-페닐]-아미드(회백색 고체); MS = 465 [M+H]+; MP = 289.4-290.8℃;
[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-8-카복실산 [5-클로로-2-(4-하이드록시-사이클로헥실옥시)-페닐]-아미드(황색 고체); MS = 387 [M+H]+; MP = 216.3-217.3℃;
6-하이드록시-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [5-클로로-2-(4-하이드록시-사이클로헥실옥시)-페닐]-아미드(황색 고체); MS = 403 [M+H]+; 및
티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 [7-(4-하이드록시-사이클로헥실옥시)-퀴놀린-6-일]-아미드 하이드로클로라이드(회백색 분말); MS = 421 [M+H]+.
실시예 6: 6-하이드록시메틸-피라졸로[1,5- a ]피리미딘-3-카복실산 [5-클로로-2-(4-하이드록시-사이클로헥실옥시)-페닐]-아미드의 합성
6-하이드록시메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [5-클로로-2-(4-하이드록시-사이클로헥실옥시)-페닐]-아미드의 합성을 반응식 58에 제시된 과정에 따라 수행하였다.
[반응식 58]
Figure pct00103
단계 A: 6-하이드록시메틸-피라졸로[1,5- a ]피리미딘-3-카복실산 {2-[4-( tert -부틸-다이메틸-실란일옥시)-사이클로헥실옥시]-5-클로로-페닐}-아미드의 합성
나트륨 보로하이드라이드(30mg, 0.079mmol)를 테트라하이드로푸란(1.5㎖) 및 물(0.1㎖)의 혼합물중 6-폼일-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 {2-[4-(tert-부틸-다이메틸-실란일옥시)-사이클로헥실옥시]-5-클로로-페닐}-아미드(20mg, 0.038mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켜 6-하이드록시메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 {2-[4-(tert-부틸-다이메틸-실란일옥시)-사이클로헥실옥시]-5-클로로-페닐}-아미드 유성 잔사를 수득하였다.
단계 B: 6-하이드록시메틸-피라졸로[1,5- a ]피리미딘-3-카복실산 [5-클로로-2-(4-하이드록시-사이클로헥실옥시)-페닐]-아미드의 합성
6-하이드록시메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 {2-[4-(tert-부틸-다이메틸-실란일옥시)-사이클로헥실옥시]-5-클로로-페닐}-아미드를 실시예 5에 기술된 바와 같이 탈보호하여 6-하이드록시메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [5-클로로-2-(4-하이드록시-사이클로헥실옥시)-페닐]-아미드를 황색 분말로서 수득하였다. MS = 417 [M+H]+.
실시예 7: 피라졸로[1,5- a ]피리미딘-3-카복실산 [5-클로로-2-(3-하이드록시-벤질옥시)-페닐]-아미드의 합성
피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [5-클로로-2-(3-하이드록시-벤질옥시)-페닐]-아미드의 합성을 반응식 59에 제시된 과정에 따라 수행하였다.
[반응식 59]
Figure pct00104
나트륨 하이드록사이드 수용액(2M, 0.14㎖, 0.28mmol)을 에탄올 및 물(1/1, 6㎖)의 혼합물중 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [2-(3-하이드록시-벤질옥시)-페닐]-아미드(70mg, 0.14mmol)의 현탁액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 1.5시간 동안 가열하고, 이어서 감압하에 증발시켰다. 잔사를 염산 수용액(1M)의 첨가에 의해 산성화시키고(pH 5), 다이클로로메탄(50㎖)으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 조질 잔사를 분취용 TLC(DCM/MeOH, 96/4)로 정제하여 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [5-클로로-2-(3-하이드록시-벤질옥시)-페닐]-아미드를 백색 고체로서 수득하였다. MS = 395.
실시예 8: 티에노[3,2- d ]피리미딘-7-카복실산 [5-클로로-2-(4-메틸아미노메틸-피페리딘-1-일)-페닐]-아미드의 합성
티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 [5-클로로-2-(4-메틸아미노메틸-피페리딘-1-일)-페닐]-아미드의 합성을 반응식 60에 제시된 과정에 따라 수행하였다.
[반응식 60]
Figure pct00105
물(1㎖)중 티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 [2-(4-아미노메틸-피페리딘-1-일)-5-클로로-페닐]-아미드(70mg, 0.17mmol)의 현탁액에 폼산(22㎕, 0.59mmol) 및 이어서 폼알데하이드(36% 물 용액, 0.4㎖)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 나트륨 하이드록사이드 수용액(2M)의 첨가에 의해 pH 14까지 염기성화시키고, 이어서 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 조질 잔사를 분취용 TLC(DCM/MeOH+NH4OH, 93/7+0.5)로 수회 정제하여 연황색 고체로서 25mg의 티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 [5-클로로-2-(4-메틸아미노메틸-피페리딘-1-일)-페닐]-아미드(MS = 416 [M+H]+; MP = 190.0-193.3℃) 및 백색 분말로서 3mg의 티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 [5-클로로-2-(4-다이메틸아미노메틸-피페리딘-1-일)-페닐]-아미드(MS = 430 [M+H]+)를 수득하였다.
상기 과정 및 적절한 출발 물질을 이용하여 하기 화합물을 제조하였다:
피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [5-클로로-2-(4-다이메틸아미노메틸-피페리딘-1-일)-페닐]-아미드(백색 분말); MS = 413 [M+H]+; 및
피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [5-클로로-2-(4-메틸아미노메틸-피페리딘-1-일)-페닐]-아미드(연황색 분말); MS = 399 [M+H]+; MP = 139.0-146.5℃.
실시예 9: 7-메틸-피라졸로[1,5- a ]피리미딘-3-카복실산 [5-클로로-2-(4-하이드록시-사이클로헥실옥시)-페닐]-아미드의 합성
7-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [5-클로로-2-(4-하이드록시-사이클로헥실옥시)-페닐]-아미드의 합성을 반응식 61에 제시된 과정에 따라 수행하였다.
[반응식 61]
Figure pct00106
염산(농축, 5개의 점적)을 메탄올(3㎖)중 7-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 {2-[4-(tert-부틸-다이메틸-실란일옥시)-사이클로헥실옥시]-5-클로로-페닐}-아미드(약 0.22mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃에서 30분 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 냉각하고, 나트륨 하이드록사이드 수용액(4M, 몇개의 점적)의 첨가에 의해 염기성화시키고, 감압하에 증발시켰다. 조질 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 28mg의 7-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [5-클로로-2-(4-하이드록시-사이클로헥실옥시)-페닐]-아미드(회백색 고체)를 수득하였다. MS = 401 [M+H]+.
5-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [5-클로로-2-(4-하이드록시-사이클로헥실옥시)-페닐]-아미드(백색 고체)를 상기 과정 및 적절한 출발 물질을 이용하여 제조하였다; MS = 401 [M+H]+; MP = 179-182℃.
실시예 10: 피라졸로[1,5- a ]피리미딘-3-카복실산 [5-((E)-3-하이드록시-프로페닐)-2-메톡시-페닐]-아미드의 합성
피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [5-((E)-3-하이드록시-프로페닐)-2-메톡시-페닐]-아미드의 합성을 반응식 62에 제시된 과정에 따라 수행하였다.
[반응식 62]
Figure pct00107
무수 아세토니트릴(5㎖)중 다이이소프로필에틸아민(0.25㎖), (E)-3-(3-아미노-4-메톡시-페닐)-프로프-2-엔-1-올(90mg), 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(65mg), HOBT(85mg) 및 HBTU(0.20g)의 혼합물을 80℃까지 밤새 가열하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 조질 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(MeOH/EtOAc, 3/97)로 정제하여 오일을 수득하였다. 이러한 잔사를 에틸 아세테이트로 마쇄하고, 1시간 동안 방치하여 여과에 의해 수집된 20mg의 (E)-3-(3-아미노-4-메톡시-페닐)-프로프-2-엔-1-올을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS = 325 [M+H]+.
실시예 11: 피라졸로[1,5- a ]피리미딘-3-카복실산 [2-(4-아미노메틸-피페리딘-1-일)-5-클로로-페닐]-아미드의 합성
피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [2-(4-아미노메틸-피페리딘-1-일)-5-클로로-페닐]-아미드의 합성을 반응식 63에 제시된 과정에 따라 수행하였다.
[반응식 63]
Figure pct00108
트라이플루오로아세트산(1㎖)을 다이클로로메탄(2㎖)중 (1-{4-클로로-2-[(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카보닐)-아미노]-페닐}-피페리딘-4-일메틸)-카밤산 tert-부틸 에스터(80mg)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔사를 다이클로로메탄에 용해시키고, 카보네이트 수지(2.8mmol/g, 200mg)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 여과액을 감압하에 증발시키고, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH/NH4OH)로 정제하여 40mg의 포말을 수득하였다. 이러한 물질을 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합물(1/1)로 마쇄하고, 고체를 여과에 의해 수집하고, 다이클로로메탄 및 메탄올의 혼합물에 용해시키고, 혼합물을 감압하에 증발시켜 20mg의 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [2-(4-아미노메틸-피페리딘-1-일)-5-클로로-페닐]-아미드를 연황색 포말로서 수득하였다. MS = 385 [M+H]+.
하기 화합물을 상기 과정 및 적절한 출발 물질을 이용하여 제조하였다:
피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [2-(3-아미노메틸-피롤리딘-1-일)-5-클로로-페닐]-아미드(연황색 왁스성 고체)(트라이플루오로아세테이트 염을 나트륨 하이드록사이드 수용액(2M)으로 처리하여 중화시켰다); MS = 371 [M+H]+;
티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 [2-(4-아미노메틸-피페리딘-1-일)-5-클로로-페닐]-아미드(주황색 포말); MS = 403 [M+H]+;
티에노[3,2-b]피리딘-3-카복실산 [2-(4-아미노메틸-피페리딘-1-일)-5-클로로-페닐]-아미드(분홍색 포말); MS = 401 [M+H]+;
티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 [5-클로로-2-(피페리딘-4-일옥시)-페닐]-아미드 트라이플루오로아세테이트(회백색 고체); MS = 389 [M+H]+; MP > 300℃;
티에노[3,2-b]피리딘-3-카복실산 [7-(4-아미노메틸-피페리딘-1-일)-퀴놀린-6-일]-아미드(회백색 고체); MS = 418 [M+H]+;
피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [2-(4-아미노메틸-피페리딘-1-일)-5-클로로-페닐]-아미드 트라이플루오로아세테이트(백색 고체); MS = 385 [M+H]+; MP = 110.0-112.1℃; 및
6-메톡시-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [2-(4-아미노메틸-피페리딘-1-일)-5-클로로-페닐]-아미드(연황색 고체); MS = 415 [M+H]+; MP = 210.0-214.4℃.
실시예 12: 2-이소프로필아미노-티에노[3,2- d ]피리미딘-7-카복실산 (7-메톡시-퀴놀린-6-일)-아미드의 합성
2-이소프로필아미노-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 (7-메톡시-퀴놀린-6-일)-아미드의 합성을 반응식 64에 제시된 과정에 따라 수행하였다.
1,4-다이옥산(5㎖)중 2-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 (7-메톡시-퀴놀린-6-일)-아미드(200mg) 및 이소프로필아민(200㎕)의 혼합물을 100℃에서 20시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 이어서 냉각하고, 분쇄된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 및 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액을 물 및 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 조질 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(아세톤/DCM)로 정제하고, 사전에 수득된 고체와 합하고, 진공하에 60℃에서 건조하여 137mg의 2-이소프로필아미노-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 (7-메톡시-퀴놀린-6-일)-아미드를 수득하였다. MS = 394 [M+H]+; MP = 221.4-222.7℃.
상기 과정 및 적절한 출발 물질을 이용하여, 하기 화합물을 제조하였다:
5-(2-하이드록시-에틸아미노)-티에노[3,2-b]피리딘-3-카복실산 (5-클로로-2-메톡시-페닐)-아미드(주황색 반고체); MS = 378 [M+H]+;
2-(2-하이드록시-에틸아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 (5-클로로-2-메톡시-페닐)-아미드(황색 분말); MS = 379 [M+H]+;
2-(3-하이드록시-프로필아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 (5-클로로-2-메톡시-페닐)-아미드(연황색 분말); MS = 393 [M+H]+; MP = 178.0-181.0℃;
2-(2-하이드록시-에틸아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 퀴놀린-6-일아미드(연황색 고체); MS = 366 [M+H]+; MP > 300℃;
2-[(2-하이드록시-에틸)-메틸아미노]-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 (5-클로로-2-메톡시-페닐)-아미드(황색 고체); MS = 393 [M+H]+; MP = 185.0-188.0℃;
2-(2-하이드록시-에틸아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 (7-메톡시-퀴놀린-6-일)-아미드(연황색 고체); MS = 396 [M+H]+; MP = 227.0-229.0℃;
2-((S)-1-하이드록시메틸-프로필아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 (5-클로로-2-메톡시-페닐)-아미드(연황색 고체); MS = 407 [M+H]+; MP = 195.5-197.0℃;
2-[(2-하이드록시-에틸)-메틸아미노]-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 (7-메톡시-퀴놀린-6-일)-아미드(연황색 분말); MS = 410 [M+H]+; MP = 205.0-207.0℃;
2-사이클로프로필아미노-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 (7-메톡시-퀴놀린-6-일)-아미드(황색 고체); MS = 392 [M+H]+; MP = 256.6-260.1℃;
2-[(2-하이드록시-에틸)-이소프로필아미노]-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 (7-메톡시-퀴놀린-6-일)-아미드(연황색 고체); MS = 438 [M+H]+;
2-(2,3-다이하이드록시-프로필아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 (7-메톡시-퀴놀린-6-일)-아미드(자주색 고체); MS = 426 [M+H]+;
2-이소프로필아미노-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 (7-메톡시-퀴놀린-6-일)-아미드(황색 고체); MS = 394 [M+H]+;
2-(이소프로필-메틸아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 (7-메톡시-퀴놀린-6-일)-아미드(회백색 고체); MS = 408 [M+H]+;
2-이소부틸아미노-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 (7-메톡시-퀴놀린-6-일)-아미드(황색 고체); MS = 408 [M+H]+; MP = 194.4-198.9℃;
2-이소프로필아미노-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 [5-클로로-2-(4-하이드록시-사이클로헥실옥시)-페닐]-아미드(회백색 고체); MS = 460 [M]+; MP = 112.9-113.9℃;
2-((R)-2-하이드록시-1-메틸-에틸아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 (7-메톡시-퀴놀린-6-일)-아미드(연황색 고체); MS = 410 [M+H]+;
2-(2-아미노-에틸아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 (5-클로로-2-메톡시-페닐)-아미드(백색 고체); MS = 378 [M+H]+;
2-(2-아세틸아미노-에틸아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 (5-클로로-2-메톡시-페닐)-아미드(연황색 고체); MS = 420 [M+H]+; MP = 238.0-240.9℃;
2-[(2-아미노-에틸)-메틸아미노]-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 (5-클로로-2-메톡시-페닐)-아미드(회백색 고체); MS = 392 [M+H]+; MP = 144.0-147.6℃;
2-[(2-아미노-에틸)-메틸아미노]-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 (7-메톡시-퀴놀린-6-일)-아미드(연갈색 고체); MS = 409 [M+H]+; MP = 195.0-197.0℃;
2-(3-아미노-프로필아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 (7-메톡시-퀴놀린-6-일)-아미드(회백색 고체); MS = 409 [M+H]+; 및
2-(2-아미노-에틸아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 (7-메톡시-퀴놀린-6-일)-아미드(주황색 고체); MS = 395 [M+H]+.
실시예 13: 6-하이드록시메틸-티에노[3,2- b ]피리딘-3-카복실산 (7-메톡시-퀴놀린-6-일)-아미드의 합성
6-하이드록시메틸-티에노[3,2-b]피리딘-3-카복실산 (7-메톡시-퀴놀린-6-일)-아미드의 합성을 반응식 65에 제시된 과정에 따라 수행하였다.
[반응식 65]
Figure pct00109
리튬 알루미늄 수소화물(톨루엔중 3.5M, 0.1㎖)의 용액을 테트라하이드로푸란(2㎖)중 3-(7-메톡시-퀴놀린-6-일카바모일)-티에노[3,2-b]피리딘-6-카복실산 에틸 에스터(30mg)의 현탁액에 첨가하고, 생성된 주황색 용액을 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 이어서 암모늄 클로라이드의 포화 수용액의 첨가에 의해 급랭시켰다. 생성된 혼합물을 셀라이트(상표) 패드를 통해 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액을 분리하고, 유기 층을 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 조질 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH, 97/3)로 정제하여 8mg의 6-하이드록시메틸-티에노[3,2-b]피리딘-3-카복실산 (7-메톡시-퀴놀린-6-일)-아미드를 회백색 고체로서 수득하였다. MS = 365 [M+H]+.
실시예 14: 6-하이드록시-피라졸로[1,5- a ]피리미딘-3-카복실산 [7-(4-아미노메틸-피페리딘-1-일)-퀴놀린-6-일]-아미드 하이드로클로라이드의 합성
6-하이드록시-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [7-(4-아미노메틸-피페리딘-1-일)-퀴놀린-6-일]-아미드 하이드로클로라이드의 합성을 반응식 66에 제시된 과정에 따라 수행하였다.
[반응식 66]
Figure pct00110
단계 A: (1-{6-[(6-벤질옥시-피라졸로[1,5- a ]피리미딘-3-카보닐)-아미노]-퀴놀린-7-일}-피페리딘-4-일메틸)-카밤산 tert -부틸 에스터의 합성
티오닐 클로라이드(0.27㎖, 3.7mmol)를 6-벤질옥시-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(0.25g, 0.94mmol)에 실온에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 투명한 용액이 수득될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 다이클로로메탄(10㎖)을 잔사에 첨가하고, 이어서 다이클로로메탄(2㎖)중 [1-(6-아미노-퀴놀린-7-일)-피페리딘-4-일메틸]-카밤산 tert-부틸 에스터(0.33g, 0.94mmol) 및 다이이소프로필에틸아민(0.16㎖, 0.94mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 6시간 동안 가열하고, 이어서 물 및 다이클로로메탄 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc/헥산, 1/1)로 정제하여 0.420g의 (1-{6-[(6-벤질옥시-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카보닐)-아미노]-퀴놀린-7-일}-피페리딘-4-일메틸)-카밤산 tert-부틸 에스터를 고체로서 수득하였다.
단계 B: (1-{6-[(6-하이드록시-피라졸로[1,5- a ]피리미딘-3-카보닐)-아미노]-퀴놀린-7-일}-피페리딘-4-일메틸)-카밤산 tert -부틸 에스터의 합성
에탄올(20㎖)중 (1-{6-[(6-벤질옥시-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카보닐)-아미노]-퀴놀린-7-일}-피페리딘-4-일메틸)-카밤산 tert-부틸 에스터(0.4g) 및 탄소상 팔라듐(10%, 50mg)의 혼합물을 수소 대기(볼룬 압력)하에 2일 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트(상표) 패드상에서 여과하고, 여과액을 감압하에 증발시켰다. 조질 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 0.220g의 (1-{6-[(6-하이드록시-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카보닐)-아미노]-퀴놀린-7-일}-피페리딘-4-일메틸)-카밤산 tert-부틸 에스터를 황색 고체로서 수득하였다.
상기 과정 및 적절한 출발 물질의 이용하여 하기 화합물을 제조하였다:
6-하이드록시-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 (7-메톡시-퀴놀린-6-일)-아미드(연황색 분말); MS = 336 [M+H]+; MP = 265-268℃; 및
6-하이드록시-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [5-클로로-2-(4-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-페닐]-아미드(회백색 분말); MS = 402 [M+H]+.
단계 C: 6-하이드록시-피라졸로[1,5- a ]피리미딘-3-카복실산 [7-(4-아미노메틸-피페리딘-1-일)-퀴놀린-6-일]-아미드 하이드로클로라이드의 합성
염산 용액(Et2O중 1M, 5㎖)을 다이클로로메탄 및 메탄올(1/1, 10㎖)의 혼합물중 (1-{6-[(6-하이드록시-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카보닐)-아미노]-퀴놀린-7-일}-피페리딘-4-일메틸)-카밤산 tert-부틸 에스터(0.22g)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 에탄올로 세척하고, 감압하에 건조하여 224mg의 6-하이드록시-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [7-(4-아미노메틸-피페리딘-1-일)-퀴놀린-6-일]-아미드 하이드로클로라이드를 연황색 분말로서 수득하였다. MS = 418 [M+H]+; MP > 300℃.
6-하이드록시-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [2-(4-아미노메틸-피페리딘-1-일)-5-클로로-페닐]-아미드 비스하이드로클로라이드(백색 분말)를 상기 과정 및 적절한 출발 물질을 이용하여 수득하였다; 단계 A를 실시예 1에 기술된 바와 같이 수행하였다. MS = 401 [M+H]+; MP = 285.0-288.0℃.
실시예 15: 피라졸로[1,5- a ]피리미딘-3-카복실산 [5-클로로-2-(피페리딘-4-일옥시)-페닐]-아미드 하이드로클로라이드의 합성
피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [5-클로로-2-(피페리딘-4-일옥시)-페닐]-아미드 하이드로클로라이드의 합성을 반응식 67에 제시된 과정에 따라 수행하였다.
[반응식 67]
Figure pct00111
염산 용액(E2O중 1M, 10㎖)을 실온에서 다이클로로메탄(5㎖)중 4-{4-클로로-2-[(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카보닐)-아미노]-페녹시}-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(0.2g, 0.424mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 60시간 동안 교반하였다. 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 다이클로로메탄으로 1회, 메탄올로 3회, 다이클로로메탄으로 다시 1회 및 헥산으로 1회 세척하고, 이어서 진공 오븐에서 60℃에서 건조하여 125mg(72% 수율)의 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [5-클로로-2-(피페리딘-4-일옥시)-페닐]-아미드 하이드로클로라이드 염을 회백색 고체로서 수득하였다. MS = 372 [M+H]+.
상기 과정 및 적절한 출발 물질을 이용하여 하기 화합물을 제조하였다:
피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [2-(4-아미노메틸-피페리딘-1-일)-4-페닐카바모일-페닐]-아미드 비스하이드로클로라이드(연황색 분말); MS = 470 [M+H]+;
피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [3-아미노-2-(4-아미노메틸-피페리딘-1-일)-페닐]-아미드 트라이하이드로클로라이드(회백색 분말); MS = 366 [M+H]+;
피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [2-(4-아미노-피페리딘-1-일)-5-클로로-페닐]-아미드(회백색 분말); MS = 371 [M+H]+; MP = 213.5-232.4℃;
피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 (4'-아미노메틸-4-클로로-바이페닐-2-일)-아미드 하이드로클로라이드(백색 분말); MS = 378 [M+H]+; MP = 286.1-288.7℃;
피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [7-(4-아미노메틸-피페리딘-1-일)-퀴놀린-6-일]-아미드 비스하이드로클로라이드(연황색 분말); MS = 402 [M+H]+; MP = 197.0-198.0℃;
티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 [7-(4-아미노메틸-피페리딘-1-일)-퀴놀린-6-일]-아미드 하이드로클로라이드(황색 분말); MS = 419 [M+H]+; MP = 255.9-260.0℃;
티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 [7-(피페리딘-4-일옥시)-퀴놀린-6-일]-아미드 하이드로클로라이드(백색 분말); MS = 406 [M+H]+; MP > 300℃;
티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 [7-(3-아미노-프로폭시)-퀴놀린-6-일]-아미드 하이드로클로라이드(백색 분말); MS = 380 [M+H]+; MP = 234.0-237.0℃;
티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 [7-(피롤리딘-3-일옥시)-퀴놀린-6-일]-아미드 하이드로클로라이드(백색 분말); MS = 392 [M+H]+; MP > 300℃;
티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 [2-(4-아미노-사이클로헥실옥시)-5-클로로-페닐]-아미드 하이드로클로라이드(회백색 분말); MS = 403 [M+H]+; MP = 284.9-288.1℃;
피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [7-(피페리딘-4-일옥시)-퀴놀린-6-일]-아미드(회백색 분말); MS = 389 [M+H]+; MP > 300℃;
피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 {2-[4-(1-아미노-에틸)-피페리딘-1-일]-5-클로로-페닐}-아미드(백색 분말); MS = 399 [M+H]+; MP = 178.8-179.7℃; 및
피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 {2-[3-(1-아미노-에틸)-피롤리딘-1-일]-5-클로로-페닐}-아미드(주황색 고체); MS = 385 [M+H]+; MP = 228.0-229.0℃.
실시예 16: 피라졸로[1,5- a ]피리미딘-3-카복실산 [5-클로로-2-(옥사졸-5-일메톡시)-페닐]-아미드의 합성
피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [5-클로로-2-(옥사졸-5-일메톡시)-페닐]-아미드의 합성을 반응식 68에 제시된 과정에 따라 수행하였다.
[반응식 68]
Figure pct00112
5-클로로-2-(2-트라이이소프로필실란일-옥사졸-5-일메톡시)-페닐아민을 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산과 HBTU의 존재하에 실시예 1에 기술된 바와 같이 커플링시켰다. 메탄올중 나트륨 하이드록사이드 수용액과 함께 2시간 동안 가열하여 생성물을 탈보호하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하였다. 조질 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 18mg의 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [5-클로로-2-(옥사졸-5-일메톡시)-페닐]-아미드를 회백색 고체로서 수득하였다. MS = 370 [M+H]+.
실시예 17: 티에노[3,2- d ]피리미딘-7-카복실산 아미드의 합성
티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 아미드의 합성을 반응식 69에 제시된 과정에 따라 수행하였다.
[반응식 69]
Figure pct00113
단계 A: 티에노[3,2- d ]피리미딘-7-카복실산 메틸 에스터
트라이메틸실릴다이아조메탄(헥산중 2M, 1㎖)을 다이클로로메탄 및 메탄올(95/5, 1㎖)중 티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산(50mg)의 현탁액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 이어서 감압하에 증발시키고, 조질 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH, 97/3)로 정제하여 40mg의 티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 메틸 에스터를 수득하였다.
단계 B: 티에노[3,2- d ]피리미딘-7-카복실산 아미드의 합성
암모늄 하이드록사이드(농축, 2㎖)를 1,4-다이옥산(2㎖)중 티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 메틸 에스터(40mg)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 밀봉된 관에서 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 이어서 냉각하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 조질 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH, 95/5)로 정제하여 12mg의 티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 아미드를 연갈색 고체로서 수득하였다. MS = 180 [M+H]+.
실시예 18: 피라졸로[1,5- a ]피리미딘-3-카복실산 [5-클로로-2-((R)-2,3-다이하이드록시-프로폭시)-페닐]-아미드의 합성
피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [5-클로로-2-((R)-2,3-다이하이드록시-프로폭시)-페닐]-아미드의 합성을 반응식 70에 제시된 과정에 따라 수행하였다.
[반응식 70]
Figure pct00114
테트라하이드로푸란(5㎖)중 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [5-클로로-2-((S)-2,2-다이메틸-[1,3]다이옥솔란-4-일메톡시)-페닐]-아미드(40mg) 및 염산 수용액(2M, 5㎖)의 혼합물을 70℃에서 15분 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 냉각하고, 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 희석된 나트륨 하이드록사이드 수용액 및 물로 세척하고, 진공 오븐중에 건조하여 30mg의 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [5-클로로-2-((R)-2,3-다이하이드록시-프로폭시)-페닐]-아미드를 백색 고체로서 수득하였다. MS = 362 [M]+.
상기 과정 및 적절한 출발 물질을 이용하여 하기 화합물을 제조하였다:
피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [5-클로로-2-((S)-2,3-다이하이드록시-프로폭시)-페닐]-아미드(회백색 고체); MS = 362 [M]+; 및
피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [5-클로로-2-(3,4-다이하이드록시-부톡시)-페닐]-아미드(백색 분말); MS = 377 [M+H]+; MP = 223.0-224.5℃.
실시예 19: 피라졸로[1,5- a ]피리미딘-3-카복실산 [2-(3-아미노-피롤리딘-1-일)-5-클로로-페닐]-아미드의 합성
피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [2-(3-아미노-피롤리딘-1-일)-5-클로로-페닐]-아미드의 합성을 반응식 71에 제시된 과정에 따라 수행하였다.
[반응식 71]
Figure pct00115
피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 {5-클로로-2-[3-(2,2,2-트라이플루오로-아세틸아미노)-피롤리딘-1-일]-페닐}-아미드(50mg), 메탄올(2㎖) 및 나트륨 하이드록사이드 수용액(4M, 1㎖)의 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켜 30mg의 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [2-(3-아미노-피롤리딘-1-일)-5-클로로-페닐]-아미드(연황색 포말)를 추가 정제 없이 수득하였다. MS = 356 [M]+.
실시예 20: 6-하이드록시-피라졸로[1,5- a ]피리미딘-3-카복실산 (5-클로로-2-피페리딘-1-일-페닐)-아미드의 합성
6-하이드록시-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 (5-클로로-2-피페리딘-1-일-페닐)-아미드의 합성을 반응식 72에 제시된 과정에 따라 수행하였다.
[반응식 72]
Figure pct00116
N,N-다이메틸폼아미드(약 2㎖)중 6-메톡시-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 (5-클로로-2-피페리딘-1-일-페닐)-아미드(100mg) 및 나트륨 메탄티올레이트(45mg)의 혼합물을 밀봉된 관에서 160℃에서 48시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔사를 클로로폼 및 메탄올의 혼합물에 용해시키고, 실리카 겔상에 흡착시키고, 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH/AcOH)로 정제하여 25.4mg(26% 수율)의 6-하이드록시-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 (5-클로로-2-피페리딘-1-일-페닐)-아미드를 황색 고체로서 수득하였다. MS = 372 [M+H]+; MP > 300℃.
6-하이드록시-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 {2-[4-(tert-부틸-다이메틸-실란일옥시)-사이클로헥실옥시]-5-클로로-페닐}-아미드를 상기 과정 및 적절한 출발 물질을 이용하여 합성하였다.
실시예 21: 6-하이드록시-피라졸로[1,5- a ]피리미딘-3-카복실산 [5-클로로-2-(4-다이메틸아미노메틸-피페리딘-1-일)-페닐]-아미드의 합성
6-하이드록시-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [5-클로로-2-(4-다이메틸아미노메틸-피페리딘-1-일)-페닐]-아미드의 합성을 반응식 73에 제시된 과정에 따라 수행하였다.
[반응식 73]
Figure pct00117
N,N-다이메틸폼아미드(약 3㎖)중 1-{4-클로로-2-[(6-메톡시-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카보닐)-아미노]-페닐}-피페리딘-4-일메틸)-카밤산 tert-부틸 에스터(120mg, 0.23mmol) 및 나트륨 메탄티올레이트(164mg)의 혼합물을 밀봉된 관에서 220℃에서 마이크로파 반응기에서 20분 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔사를 다이클로로메탄 및 메탄올의 혼합물에 용해시키고, 실리카 겔상에 흡착시키고, 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH)로 정제하여 32.0mg의 6-하이드록시-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [5-클로로-2-(4-다이메틸아미노메틸-피페리딘-1-일)-페닐]-아미드를 갈색 고체로서 수득하였다. MS = 429 [M+H]+.
2-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산
Figure pct00118
단계 a
437㎖의 아세트산 및 45㎖의 물중 15.0g(87.6mmol)의 메틸 3-아미노-4-메틸티오펜-2-카복실레이트의 용액에 71㎖의 물중 21.6g(263mmol)의 칼륨 시안에이트를 첨가 깔대기를 통해 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 75%의 용매를 제거하였다. 침전을 관찰하고, 여과하였다. 450㎖의 6% 수성 나트륨 하이드록사이드를 첨가하였다. 혼합물을 130℃에서 4시간 동안 환류하고, 이어서 냉각하고, 60㎖의 12N 염산으로 pH 6까지 산성화시켰다. 침전을 관찰하고, 여과하고, 물로 세척하고, 고 진공에서 밤새 건조하여 10.55g의 7-메틸티에놀[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 b
10.0g(54.9mmol)의 7-메틸티에놀[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온 및 140㎖의 인 옥시클로라이드를 밤새 환류하고, 이어서 감압하에 농축하였다. 잔사를 얼음-물에 천천히 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 헥산-에틸 아세테이트(구배 100:0 - 80:20)로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 9.5g의 2,4-다이클로로-7-메틸-티에놀[3,2-d]피리미딘을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 c
80㎖의 에틸 아세테이트 및 10㎖의 이소프로판올중 4.8g(21.9mmol)의 2,4-다이클로로-7-메틸-티에놀[3,2-d]피리미딘의 용액에 3.95g(48.2mmol)의 나트륨 아세테이트 및 0.97g(6.91mmol)의 팔라듐 하이드록사이드를 첨가하였다. 혼합물을 45PSI 수소에서 밤새 파르 진탕기에 위치시켰다. 반응물을 셀라이트 케이크를 통해 여과하고, 다이클로로메탄으로 세척하고, 감압하에 제거하였다. 잔사를 헥산-에틸 아세테이트(구배 100:0 - 75:25)로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 4.28g의 2-클로로-7-메틸-티에놀[3,2-d]피리미딘을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 d
72㎖의 무수 탄소 테트라클로라이드중 2.00g(10.8mmol)의 2-클로로-7-메틸-2-클로로-티에놀[3,2-d]피리미딘의 용액에 1.99g(11.2mmol)의 N-브로모숙신이미드 및 0.142g(0.867mmol)의 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴)을 각각 첨가하였다. 혼합물을 8시간 동안 가열 환류하고, 냉각하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 수율 4.23g의 7-브로모메틸-2-클로로-티에놀[3,2-d]피리미딘을 황색 오일로서 수득하고, 후속 단계에서 사용하였다.
단계 e
72㎖의 무수 아세토니트릴중 2.85g(10.8mmol)의 7-브로모메틸-2-클로로-티에놀[3,2-d]피리미딘의 용액에 2.83㎖(16.2mmol)의 N,N-다이이소프로필에틸아민 및 3.59g(37.8mmol)의 피리딘-N-옥사이드를 각각 첨가하였다. 혼합물을 100℃까지 밤새 가열하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 헥산-에틸 아세테이트(구배 100:0 - 60:40)로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 0.640g의 2-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카브알데하이드를 황색 고체로서 수득하였다.
단계 f
20㎖의 테트라하이드로푸란, 10㎖의 tert-부탄올 및 10㎖의 물중 0.640g(3.22mmol)의 2-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카브알데하이드의 현탁액에 1.25g(12.9mmol)의 설팜산을 첨가하였다. 24㎖의 물중 0.729g(8.06mmol)의 나트륨 클로라이트 및 3.33g(24.5mmol)의 칼륨 이수소 포스페이트의 용액을 첨가 깔대기를 통해 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 고체 잔사를 밤새 고 진공하에 건조하여 0.660g의 2-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산을 황색 고체로서 수득하였다. MH+/Z=215.
실시예 22: 2-(시스-2-아미노-사이클로헥실아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 퀴놀린-8-일아미드의 합성
Figure pct00119
단계 a
0.050g(0.235mmol)의 2-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산, 0.034g(0.235mmol)의 8-아미노퀴놀린 및 0.12㎖(0.7mmol)의 다이이소프로필에틸아민 및 2㎖의 다이메틸폼아미드의 용액에 0.12g(0.28mmol)의 O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-비스(테트라메틸렌)우로늄 헥사플루오로포스페이트를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 수성 나트륨 카보네이트를 첨가하고, CH2Cl2로 추출하고, 유기 층을 나트륨 카보네이트, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 연황색 고체로서 80mg의 2-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 퀴놀린-8-일아미드 및 2-(벤조트라이아졸-1-일옥시)-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 퀴놀린-8-일아미드의 혼합물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
단계 b
다이옥산(3㎖)중 80mg의 2-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 퀴놀린-8-일아미드 및 2-(벤조트라이아졸-1-일옥시)-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 퀴놀린-8-일아미드 및 0.17g(1.41mmol)의 시스-1,2-다이아미노사이클로헥산(단계 a)의 혼합물의 현탁액을 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 냉각하고, CH2Cl2로 희석하고, 수성 Na2CO3, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4상에서 건조하고, 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 40g, 0% → 30% CH2Cl2중 MeOH(0.7N))로 정제하여 40mg의 2-(시스-2-아미노-사이클로헥실아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 퀴놀린-8-일아미드를 연황색 고체로서 수득하였다. MH+/Z=419.
실시예 23: 2-(시스-2-아미노-사이클로헥실아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 벤조[1,3]다이옥솔-5-일아미드의 합성
Figure pct00120
단계 a
0.050g(0.235mmol)의 2-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산, 0.032g(0.235mmol)의 3,4-(메틸렌다이옥시)아닐린 및 0.12㎖(0.7mmol)의 다이이소프로필에틸아민 및 2㎖의 다이메틸폼아미드의 용액에 0.12g(0.28mmol)의 O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-비스(테트라메틸렌)우로늄 헥사플루오로포스페이트를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 수성 나트륨 카보네이트를 첨가하고, CH2Cl2로 추출하고, 유기 층을 나트륨 카보네이트, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 80mg의 2-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 벤조[1,3]다이옥솔-5-일아미드 및 2-(벤조트라이아졸-1-일옥시)-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 벤조[1,3]다이옥솔-5-일아미드의 혼합물을 연황색 고체로서 수득하고, 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
단계 b
다이옥산(3㎖)중 80mg의 2-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 벤조[1,3]다이옥솔-5-일아미드 및 2-(벤조트라이아졸-1-일옥시)-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 벤조[1,3]다이옥솔-5-일아미드(단계 a) 및 0.17g(1.41mmol)의 시스-1,2-다이아미노사이클로헥산의 혼합물의 현탁액을 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 냉각하고, CH2Cl2로 희석하고, 수성 Na2CO3, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4상에서 건조하고, 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 40g, 0% → CH2Cl2중 30% MeOH (0.7N))로 정제하여 40mg의 2-(시스-2-아미노-사이클로헥실아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 벤조[1,3]다이옥솔-5-일아미드를 연황색 고체로서 수득하였다. MH+/Z=412.
실시예 24: 2-(시스-2-아미노-사이클로헥실아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 (3,4-다이메톡시-페닐)-아미드의 합성
Figure pct00121
단계 a
0.050g(0.235mmol)의 2-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산, 0.032g(0.235mmol)의 3,4-다이메톡시아닐린 및 0.12㎖(0.7mmol)의 다이이소프로필에틸아민 및 2㎖의 다이메틸폼아미드의 용액에 0.12g(0.28mmol)의 O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-비스(테트라메틸렌)우로늄 헥사플루오로포스페이트를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 수성 나트륨 카보네이트를 첨가하고, CH2Cl2로 추출하고, 유기 층을 나트륨 카보네이트, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 85mg의 2-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 (3,4-다이메톡시-페닐)-아미드 및 2-(벤조트라이아졸-1-일옥시)-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 (3,4-다이메톡시-페닐)-아미드의 혼합물을 연황색 고체로서 수득하고, 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
단계 b
다이옥산(3㎖)중 85mg의 2-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 (3,4-다이메톡시-페닐)-아미드 및 2-(벤조트라이아졸-1-일옥시)-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 (3,4-다이메톡시-페닐)-아미드(단계 a) 및 0.17g(1.41mmol)의 시스-1,2-다이아미노사이클로헥산의 혼합물의 현탁액을 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 냉각하고, CH2Cl2로 희석하고, 수성 Na2CO3, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4상에서 건조하고, 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 40g, 0% → 30% CH2Cl2중 MeOH(0.7N))로 정제하여 50mg의 2-(시스-2-아미노-사이클로헥실아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 (3,4-다이메톡시-페닐)-아미드를 연황색 고체로서 수득하였다. MH+/Z=428.
실시예 25: 2-(시스-2-아미노-사이클로헥실아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 (1-메틸-1H-벤조이미다졸-4-일)-아미드의 합성
Figure pct00122
단계 a
0.050g(0.233mmol) 2-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산, 0.0686g(0.466mmol)의 1-메틸-1H-벤졸[d]이미다졸-4-아민, 0.122㎖(0.699mmol)의 N,N-다이이소프로필에틸아민 및 1.55㎖의 다이메틸폼아미드의 용액에 0.111g(0.256mmol)의 O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-비스(테트라메틸렌)우로늄 헥사플루오로포스페이트를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 및 다이클로로메탄을 첨가하였다. 수성 층을 다이클로로메탄으로 3회 세척하였다. 합한 유기 층을 수성 나트륨 카보네이트, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 헥산-에틸 아세테이트(구배 50:50 - 0:100)로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 0.042g의 2-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 (1-메틸-1H-벤조이미다졸-4-일)-아미드를 황색 고체로서 수득하였다.
단계 b
1.19㎖의 다이옥산중 0.041g(0.119mmol)의 2-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 (1-메틸-1H-벤조이미다졸-4-일)-아미드의 용액에 0.082g(0.716mmol)의 시스-사이클로헥산-1,2-다이아민을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 물 및 다이클로로메탄을 첨가하고, 분리하였다. 수성 층을 다이클로로메탄으로 2회 세척하였다. 유기 층을 수성 나트륨 카보네이트, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 다이클로로메탄-메탄올중 0.7N 암모니아 용액(구배 100:0 - 90:10)으로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 0.019g의 2-(시스-2-아미노-사이클로헥실아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 (1-메틸-1H-벤조이미다졸-4-일)-아미드를 연황색 고체로서 수득하였다. MH+/Z=422.
실시예 26: 2-( 시스 -2-아미노- 사이클로헥실아미노 )- 티에노[3,2-d]피리미딘 -7-카 복실 산 (2,4- 다이메톡시 - 페닐 )-아미드의 합성
Figure pct00123
단계 a
0.050g(0.233mmol) 2-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산, 0.0714g(0.466mmol)의 1-메틸-1H-벤졸[d]이미다졸-4-아민, 0.122㎖ (0.699mmol)의 N,N-다이이소프로필에틸아민 및 1.55㎖의 다이메틸폼아미드의 용액에 0.111g(0.256mmol)의 O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-비스(테트라메틸렌)우로늄 헥사플루오로포스페이트를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 및 다이클로로메탄을 첨가하였다. 수성 층을 다이클로로메탄으로 3회 세척하였다. 합한 유기 층을 수성 나트륨 카보네이트, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 헥산-에틸 아세테이트(구배 100:0 - 60:40)로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 0.050g의 2-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 (2,4-다이메톡시-페닐)-아미드를 황색 고체로서 수득하였다.
단계 b
1.34㎖의 다이옥산중 0.047g(0.134mmol) 2-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 (2,4-다이메톡시-페닐)-아미드의 용액에 0.0967㎖(0.806mmol)의 (시스-사이클로헥산-1,2-다이아민을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 다이클로로메탄을 첨가하고, 수성 나트륨 바이카보네이트로 세척하였다. 수성 층을 다이클로로메탄으로 2회 세척하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 다이클로로메탄-메탄올중 0.7N 암모니아 용액(구배 100:0 - 90:10)으로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 0.052g의 2-(시스-2-아미노-사이클로헥실아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 (2,4-다이메톡시-페닐)-아미드를 황색 고체로서 수득하였다. MH+/Z=428.
실시예 27: 2-( 시스 -2-아미노- 사이클로헥실아미노 )- 티에노[3,2-d]피리미딘 -7-카 복실 산 (5,6- 다이메톡시 -피리딘-2-일)-아미드의 합성
Figure pct00124
단계 a
0.050g(0.233mmol) 2-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산, 0.0718g(0.466mmol)의 5,6-다이메톡시피리딘-2-아민, 0.122㎖(0.699mmol)의 N,N-다이이소프로필에틸아민 및 1.55㎖의 다이메틸폼아미드의 용액에 0.111g(0.256mmol)의 O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-비스(테트라메틸렌)우로늄 헥사플루오로포스페이트를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 및 다이클로로메탄을 첨가하였다. 수성 층을 다이클로로메탄으로 3회 세척하였다. 합한 유기 층을 수성 나트륨 카보네이트, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 고 진공하에 건조하여 2-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 (5,6-다이메톡시-피리딘-2-일)-아미드를 흑색 고체로서 수득하였다.
단계 b
2.33㎖의 다이옥산중 0.0817g(0.233mmol) 2-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 (5,6-다이메톡시-피리딘-2-일)-아미드의 용액에 0.168㎖(1.4mmol)의 시스-사이클로헥산-1,2-다이아민을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 물 및 다이클로로메탄을 첨가하고, 분리하였다. 수성 층을 다이클로로메탄으로 2회 세척하였다. 유기 층을 수성 나트륨 카보네이트, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 다이클로로메탄-메탄올중 0.7N 암모니아 용액(구배 100:0 - 90:10)으로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 0.048g의 2-(시스-2-아미노-사이클로헥실아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 (5,6-다이메톡시-피리딘-2-일)-아미드를 연황색 고체로서 수득하였다. MH+/Z=429.
실시예 28: 2-( 시스 -2-아미노- 사이클로헥실아미노 )- 티에노[3,2-d]피리미딘 -7-카 복실 산 (3,4,5- 트라이메톡시 - 페닐 )-아미드의 합성
Figure pct00125
단계 a
0.050g(0.233mmol)의 2-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산, 0.0854g(0.466mmol)의 3,4,5-트라이메톡시아닐린, 0.122㎖(0.699mmol)의 N,N-다이이소프로필에틸아민 및 1.55㎖의 다이메틸폼아미드의 용액에 0.111g(0.256mmol)의 O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-비스(테트라메틸렌)우로늄 헥사플루오로포스페이트를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물 및 다이클로로메탄을 첨가하였다. 수성 층을 다이클로로메탄으로 3회 세척하였다. 합한 유기 층을 수성 나트륨 카보네이트, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 고 진공하에 건조하여 2-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 (3,4,5-트라이메톡시-페닐)-아미드를 황색 고체로서 수득하였다.
단계 b
2.33㎖의 다이옥산중 0.0885g(0.233mmol)의 2-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 (3,4,5-트라이메톡시-페닐)-아미드의 용액에 0.168㎖(1.4mmol)의 시스-사이클로헥산-1,2-다이아민을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 물 및 다이클로로메탄을 첨가하고, 분리하였다. 수성 층을 다이클로로메탄으로 2회 세척하였다. 유기 층을 수성 나트륨 카보네이트, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 다이클로로메탄-메탄올중 0.7N 암모니아 용액(구배 100:0 - 90:10)으로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 0.064g의 2-(시스-2-아미노-사이클로헥실아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 (3,4,5-트라이메톡시-페닐)-아미드를 연황색 고체로서 수득하였다. MH+/Z=458.
실시예 29: 2-(시스-2-아미노-사이클로헥실아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 퀴놀린-6-일아미드의 합성
Figure pct00126
단계 a
0.050g(0.233mmol)의 2-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산, 0.0672g(0.466mmol)의 퀴놀린-6-아민, 0.122㎖(0.699mmol)의 N,N-다이이소프로필에틸아민 및 1.55㎖의 다이메틸폼아미드의 용액에 0.111g(0.256mmol)의 O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-비스(테트라메틸렌)우로늄 헥사플루오로포스페이트를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물 및 다이클로로메탄을 첨가하였다. 수성 층을 다이클로로메탄으로 3회 세척하고. 합한 유기 층을 수성 나트륨 카보네이트, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 고 진공하에 건조하여 2-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 퀴놀린-6-일아미드를 황색-녹색 고체로서 수득하였다.
단계 b
2.33㎖의 다이옥산중 0.0794g(0.233mmol)의 2-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 퀴놀린-6-일아미드의 용액에 0.168㎖(1.4mmol)의 시스-사이클로헥산-1,2-다이아민을 수득하였다. 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 물 및 다이클로로메탄을 첨가하고, 분리하였다. 수성 층을 다이클로로메탄으로 2회 세척하였다. 유기 층을 수성 나트륨 카보네이트, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 다이클로로메탄-메탄올중 0.7N 암모니아 용액(구배 100:0 - 90:10)으로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 0.054g의 2-(시스-2-아미노-사이클로헥실아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 퀴놀린-6-일아미드를 연황색 고체로서 수득하였다. MH+/Z=419.
실시예 30: 제형
다양한 경로에 의한 전달을 위한 약학 제제는 하기 표에 제시된 바와 같이 제형화된다. 하기 표에 사용된 "활성 성분" 또는 "활성 화합물"은 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 의미한다.
경구 투여를 위한 조성물
Figure pct00127
상기 성분은 혼합되고, 각각 약 100mg을 함유하는 캡슐로 조제되고, 하나의 캡슐은 대략 총 일일 투여량일 것이다.
경구 투여를 위한 조성물
Figure pct00128
상기 성분은 조합되고, 용매, 예컨대 메탄올을 사용하여 과립화된다. 이어서, 상기 제형은 건조되고, 적절한 정제 기계에 의해 정제(약 20mg의 활성 화합물을 함유한다)로 제형화된다.
경구 투여를 위한 조성물
Figure pct00129
상기 성분은 혼합되어 경구 투여를 위한 현탁액을 형성한다.
비경구 제형
Figure pct00130
활성 성분을 주사용 물의 분획에 용해시켰다. 충분한 양의 나트륨 클로라이드를 이어서 교반하에 첨가하여 용액을 등장성으로 만들었다. 상기 용액을 보충하여 주사용 물의 잔량을 칭량하고, 0.2㎛ 막 필터를 통해 여과하고, 멸균 조건하에 패키징하였다.
좌제 제형
Figure pct00131
성분을 함께 용융하고, 스트림 욕상에서 혼합하고, 2.5g의 총 중량을 함유하는 주형에 부었다.
국소 제형
Figure pct00132
물을 제외한 모든 성분을 합하고, 교반하에 약 60℃까지 가열하였다. 이어서, 격렬한 교반하에 약 60℃의 충분한 물을 첨가하여 성분을 에멀젼화시키고, 이어서, 물을 약 100g이 되는 양까지 첨가하였다.
비강 스프레이 제형
약 0.025 내지 0.5%의 활성 화합물을 함유하는 다수의 수성 현탁액을 비강 스프레이 제형으로서 제조하였다. 제형은 선택적으로 불활성 성분, 예컨대, 미세결정질 셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 덱스트로스 등을 함유하였다. 염산을 첨가하여 pH를 조정하였다. 비강 스프레이 제형은 전형적으로 작동 당 약 50 내지 100㎕의 제형을 전달하는 비강 스프레이 칭량된 펌프를 통해 전달될 수 있다. 전형적인 투여 계획은 4 내지 12시간 당 2 내지 4회의 스프레이이다.
실시예 31: 시험관내 IRAK-1 및 IRAK-4 어세이
정제된 재조합 IRAK-4 단백질을 지정된 시간 동안 20mM MOPS pH7.2, 25mM 베타 글리세롤 포스페이트, 5mM EGTA, 1mM 나트륨 오르토바나데이트, 1mM DTT, 50㎛ ATP, 20mM MgCl2, 10μCi γ-33P, 0.1% BSA를 포함하는 30㎕의 키나제 완충제중에서 250㎛ 합성 펩티드(KKARFSRFAGSSPSQSSMVAR)와 함께 항온처리하였다. 정제된 재조합 IRAK-1 단백질 키나제 어세이의 경우에, 50㎛ ATP를 사용하였다. 반응 혼합물의 25㎕ 분취량은 p81 포스포셀룰로스 스퀘어(업스테이트 바이오테크놀로지(Upstate Biotechnology, 미국 뉴욕주 레이크 플라시드 소재)상에서 형정전환되었다. 어세이 스퀘어를 0.75% 인산으로 3회 및 아세톤으로 1회 세척하였다. 효소 활성을 액체 섬광 계수에 의해 결합된 방사능을 측정함으로써 측정하였다.
실시예 32: 시험관내 SYK 키나제 어세이
비장 티로신 키나제(SYK)는 B 세포 신호 형질도입에서 중요한 역할을 하는 티로신 키나제이다. SYK 활성은 [감마-33P]ATP를 갖는 펩티드 기질(바이오틴-EPEGDYEEVLE)의 인산화에 의해 측정된다. 효소 반응은 50mM 헤페스(Hepes), pH 7.2, 1mM 다이티오트레이톨, 10mM MgCl2, 100μM Na3VO4, 0.1% BSA 및 10% DMSO를 함유하는 완충제중 40㎕의 최종 부피에서 0.05μCi [감마-33P]ATP(40㎕ 어세이의 경우 2μCi)를 갖는 20μM ATP 및 10μM 펩티드 기질에서 수행하였다. 효소 어세이를 10개의 화합물 농도의 존재 또는 부재하에 인간 전장 SYK를 사용하여 수행하였다. SYK 및 화합물을 10분 동안 사전에 항온처리하였다. 이어서, 효소 반응을 ATP 및 펩티드의 첨가에 의해 개시하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 항온처리하였다. 항온처리의 종결 시, 반응은 100mM EDTA를 함유하는 100㎕의 10% 스트렙타비딘 슬러리로의 25㎕의 반응 혼합물의 형질전환에 의해 종결되었다. 반응 생성물을 친화성 수지상에 포획하고, 후속적으로 2M NaCl, 1% 인산 및 물중 2M NaCl을 갖는 여과 플레이트(밀리포어(Millipore), MABVNOB50)상에서 세척하여 유리 방사선 뉴클레오티드를 제거하였다. 이어서, 펩티드 기질로의 33P의 혼입을 마이크로플레이트 섬광 계수기상에서 정량화시켰다. SYK에 대한 화합물 억제 효능을 3-파라미터 모델로 정합된 10개의 농도 억제 곡선으로부터 생성된 IC50 값에 의해 측정하였다: % 억제 = 최대치/(1+ (IC50/[억제제])기울기). 데이터를 파라미터 평가를 위해 마이크로소프트 엑셀(Microsoft Excel)로 분석하였다.
본 발명이 이의 구체적인 양태를 참고하여 기술되었지만, 다양한 변화가 수행될 수 있고, 등가물이 본 발명의 진정한 사상 및 범주를 벗어남이 없이 치환될 수 있음이 당업자에게 이해되어야 한다. 또한, 많은 개질이 본 발명의 객관적인 사상 및 범주로 구체적인 상황, 물질, 대상 조성물, 방법, 공정 단계를 적용하도록 수행될 수 있다. 이러한 모든 개질은 본원에 첨부된 청구범위의 범위에 속하도록 의도된다.

Claims (29)

  1. 하기 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    화학식 I
    Figure pct00133

    화학식 II
    Figure pct00134

    상기 식에서,
    X는 N 또는 CH이고;
    m은 1 또는 2이고;
    Ar은 선택적으로 치환된 아릴; 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
    R1은 수소; C1-6알킬; C1-6알콕시; 하이드록시; 하이드록시-C1-6알킬; C1-6알킬아미노; 아미노-C1-6알킬; 아미노-C1-6알킬아미노; 하이드록시-C1-6알킬아미노; C3-6사이클로알킬아미노; 아미노-C3-6사이클로알킬아미노; 아미노-C3-6헤테로사이클로알킬아미노; 아미노카보닐; 할로; 하이드록시-C1-6알킬; 또는 하이드록시-C1-6알콕시이고;
    R2는 수소; 또는 C1-6알킬이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 수소; C1-6알킬; C1-6알콕시; 하이드록시; 하이드록시-C1-6알킬; C1-6알킬아미노; 아미노-C1-6알킬; 아미노-C1-6알킬아미노; 하이드록시-C1-6알킬아미노, C3-6사이클로알킬아미노; 아미노카보닐; 할로; 하이드록시-C1-6알킬; 또는 하이드록시-C1-6알콕시인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R2가 수소인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항중 어느 한 항에 있어서,
    m이 1인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항중 어느 한 항에 있어서,
    Ar이 치환된 페닐인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항중 어느 한 항에 있어서,
    Ar이 할로; C1-6알킬; 할로-C1-6알킬; C1-6알케닐; C1-6알콕시; 할로-C1-6알콕시; 하이드록시-C1-6알킬; 하이드록시-C1-6알킬아미노; C1-6알킬아미노; 하이드록시; 아미노; 아미노-C1-6알킬; 아미노카보닐; 하이드록시-C1-6알콕시; 하이드록시-C1-6알케닐; C1-6알콕시-C1-6알콕시; C1-6알킬설포닐; C1-6알킬설파닐; 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 피페리딘일; 페닐아미노카보닐; 하이드록시-C1-6알킬아미노; 사이클로헥실 잔기가 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬 또는 하이드록시-C1-6알킬로 선택적으로 치환된 사이클로헥실옥시; 사이클로펜틸 잔기가 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬 또는 하이드록시-C1-6알킬로 선택적으로 치환된 사이클로펜틸옥시; 피페리딘일 잔기가 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 피페리딘일옥시; 아미노, 하이드록시, 아미노-C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 페닐; 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 피롤리딘일; 피롤리딘일 잔기가 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 피롤리딘일옥시; C1-6알킬로 선택적으로 치환된 피페라진일; 옥사졸 잔기가 C1-6알킬로 선택적으로 치환된 옥사졸-C1-6알콕시; 모폴린일; 하이드록시-C1-6알킬아미노카보닐; C3-6사이클로알킬; 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 아제판일; 페닐 잔기가 아미노, 하이드록시, 아미노-C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 벤질; C1-6알콕시카보닐-C1-6알콕시; 및 C1-6알킬카보닐아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 기로 1, 2 또는 3회 치환된 페닐인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항중 어느 한 항에 있어서,
    Ar이 할로; C1-6알킬; 할로-C1-6알킬; C1-6알케닐; C1-6알콕시; 할로-C1-6알콕시; 하이드록시-C1-6알킬; 하이드록시-C1-6알킬아미노; C1-6알킬아미노; 하이드록시; 아미노; 아미노-C1-6알킬; 아미노카보닐; 하이드록시-C1-6알콕시; 하이드록시-C1-6알케닐; C1-6알콕시-C1-6알콕시; C1-6알킬설포닐; C1-6알킬설파닐; 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 피페리딘일; 페닐아미노카보닐; 하이드록시-C1-6알킬아미노; 사이클로헥실 잔기가 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬 또는 하이드록시-C1-6알킬로 선택적으로 치환된 사이클로헥실옥시; 사이클로펜틸 잔기가 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬 또는 하이드록시-C1-6알킬로 선택적으로 치환된 사이클로펜틸옥시; 피페리딘일 잔기가 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 피페리딘일옥시; 아미노, 하이드록시, 아미노-C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 페닐; 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 피롤리딘일; 피롤리딘일 잔기가 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 피롤리딘일옥시; C1-6알킬로 선택적으로 치환된 피페라진일; 옥사졸 잔기가 C1-6알킬로 선택적으로 치환된 옥사졸-C1-6알콕시; 모폴린일; 하이드록시-C1-6알킬아미노카보닐; C3-6사이클로알킬; 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 아제판일; 페닐 잔기가 아미노, 하이드록시, 아미노-C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 벤질; C1-6알콕시카보닐-C1-6알콕시; 및 C1-6알킬카보닐아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 1회 및 할로로 1회 치환된 페닐인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항중 어느 한 항에 있어서,
    Ar이 2-(4-아미노메틸-피페리딘-1-일)-5-클로로-페닐; 2-(4-아미노메틸-피페리딘-1-일)-4-페닐카바모일-페닐; 5-클로로-2-[4-(1-하이드록시-에틸)-피페리딘-1-일]-페닐; 5-클로로-2-(4-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-페닐; 5-클로로-2-(4-하이드록시-사이클로헥실옥시)-페닐; 5-클로로-2-피페리딘-1-일-페닐; 2-(4-아미노메틸-피페리딘-1-일)-5-클로로-페닐; 2-[4-(1-아미노-에틸)-피페리딘-1-일]-5-클로로-페닐; 2-(4-카바모일-피페리딘-1-일)-5-클로로-페닐; 5-클로로-2-[3-(1-하이드록시-에틸)-피롤리딘-1-일]-페닐; 4'-아미노메틸-4-클로로-바이페닐-2-일; 5-클로로-2-메톡시-페닐; 3-아미노-2-(4-아미노메틸-피페리딘-1-일)-페닐; 3-아미노-2-피페리딘-1-일-페닐; 5-하이드록시메틸-2-피페리딘-1-일-페닐; 4-클로로-4'-하이드록시메틸-바이페닐-2-일; 5-클로로-2-이소프로폭시-페닐; 5-클로로-2-(3-하이드록시메틸-사이클로펜틸옥시)-페닐; 5-클로로-2-피롤리딘-1-일-페닐; 5-클로로-2-(3-하이드록시-사이클로펜틸옥시)-페닐; 5-클로로-2-(3-하이드록시-프로폭시)-페닐; 5-클로로-2-(4-하이드록시-부톡시)-페닐; 2-메톡시-4-페닐카바모일-페닐; 5-클로로-2-(3-하이드록시-피페리딘-1-일)-페닐; 5-클로로-2-(피페리딘-4-일옥시)-페닐; 4-클로로-4'-하이드록시-바이페닐-2-일; 5-클로로-2-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-페닐; 5-클로로-2-(3,4-다이하이드록시-부톡시)-페닐; 5-클로로-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐; 5-클로로-2-(옥사졸-5-일메톡시)-페닐; 5-클로로-2-모폴린-4-일-페닐; 4-클로로-바이페닐-2-일; 2-(3-아미노메틸-피롤리딘-1-일)-5-클로로-페닐; 5-클로로-2-(3-하이드록시-사이클로헥실옥시)-페닐; 4-(3-하이드록시-프로필카바모일)-2-메톡시-페닐; 5-클로로-2-(3-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-페닐; 5-클로로-2-다이플루오로메톡시-페닐; 5-클로로-2-다이메틸아미노-페닐; 2-(3-아미노-피롤리딘-1-일)-5-클로로-페닐; 5-클로로-2-메틸설파닐-페닐; 5-클로로-2-사이클로헥실-페닐; 3-(2-하이드록시-에틸아미노)-2-피페리딘-1-일-페닐; 5-클로로-2-(4-메틸-옥사졸-5-일메톡시)-페닐; 바이페닐-2-일; 5-클로로-2-(3-하이드록시-1,1-다이메틸-프로폭시)-페닐; 2-(4-아미노-사이클로헥실옥시)-5-클로로-페닐; 2-아제판-1-일-5-클로로-페닐; 4-(2-하이드록시-에틸카바모일)-2-메톡시-페닐; (4-하이드록시-사이클로헥실옥시)-페닐; 5-클로로-2-(2-메톡시-에톡시)-페닐; 4-클로로-3'-하이드록시-바이페닐-2-일; 5-브로모-2-메톡시-페닐; 5-클로로-2-[(2-하이드록시-에틸)-메틸아미노]-페닐; 5-클로로-2-(4-하이드록시-페녹시)-페닐; 4-카바모일-2-메톡시-페닐; 5-클로로-2-이소부톡시-페닐; 5-클로로-2-(2,3-다이하이드록시-프로폭시)-페닐; 5-클로로-2-(3-메톡시-프로폭시)-페닐; 5-클로로-2-(3-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-페닐; 5-클로로-2-(3-하이드록시-벤질옥시)-페닐; 5-클로로-2,4-다이메톡시-페닐; 2-메톡시-5-비닐-페닐; 3-(3-하이드록시-프로필아미노)-2-피페리딘-1-일-페닐; 5-클로로-2-(4-하이드록시-부틸)-페닐; 2-[3-(1-아미노-에틸)-피롤리딘-1-일]-5-클로로-페닐; 5-클로로-2-[(3-하이드록시-프로필)-메틸아미노]-페닐; 5-클로로-2-(4-메틸아미노메틸-피페리딘-1-일)-페닐; 5-(3-하이드록시-프로페닐)-2-메톡시-페닐; 5-클로로-2-에틸-페닐; 4-메탄설포닐-2-메톡시-페닐; 5-클로로-2-(3-하이드록시-페녹시)-페닐; 2,4-다이메톡시-페닐; 5-플루오로-2-메톡시-페닐; 5-클로로-2-페녹시-페닐; 5-(3-하이드록시-프로필)-2-메톡시-페닐; 5-클로로-2-(2-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-페닐; 5-클로로-2-(4-다이메틸아미노메틸-피페리딘-1-일)-페닐; 3-메톡시-바이페닐-4-일; 5-에틸-2-메톡시-페닐; 5-메톡시-2-메틸-바이페닐-4-일; 2-메톡시-3,5-다이메틸-페닐; 4-다이메틸카바모일-2-메톡시-페닐; 5-아세틸아미노-2-메톡시-페닐; 5-클로로-2-메톡시-4-페닐카바모일-페닐; 4-하이드록시메틸-2-메톡시-페닐; 3-(3-하이드록시-사이클로펜틸옥시)-나프탈렌-2-일; 3-(3-하이드록시-프로폭시)-나프탈렌-2-일; 7-하이드록시메틸-3-메톡시-나프탈렌-2-일; 3-(4-하이드록시-사이클로헥실옥시)-나프탈렌-2-일; 및 3-메톡시-나프탈렌-2-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환된 아릴인 화합물.
  9. 제1항 내지 제3항중 어느 한 항에 있어서,
    Ar이 2-(4-아미노메틸-피페리딘-1-일)-5-클로로-페닐; 2-(4-아미노메틸-피페리딘-1-일)-4-페닐카바모일-페닐; 5-클로로-2-[4-(1-하이드록시-에틸)-피페리딘-1-일]-페닐; 5-클로로-2-(4-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-페닐; 5-클로로-2-(4-하이드록시-사이클로헥실옥시)-페닐; 5-클로로-2-피페리딘-1-일-페닐; 2-(4-아미노메틸-피페리딘-1-일)-5-클로로-페닐; 2-[4-(1-아미노-에틸)-피페리딘-1-일]-5-클로로-페닐; 2-(4-카바모일-피페리딘-1-일)-5-클로로-페닐; 5-클로로-2-[3-(1-하이드록시-에틸)-피롤리딘-1-일]-페닐; 4'-아미노메틸-4-클로로-바이페닐-2-일; 5-클로로-2-메톡시-페닐; 3-아미노-2-(4-아미노메틸-피페리딘-1-일)-페닐; 3-아미노-2-피페리딘-1-일-페닐; 5-하이드록시메틸-2-피페리딘-1-일-페닐; 4-클로로-4'-하이드록시메틸-바이페닐-2-일; 5-클로로-2-이소프로폭시-페닐; 5-클로로-2-(3-하이드록시메틸-사이클로펜틸옥시)-페닐; 5-클로로-2-피롤리딘-1-일-페닐; 5-클로로-2-(3-하이드록시-사이클로펜틸옥시)-페닐; 5-클로로-2-(3-하이드록시-프로폭시)-페닐; 5-클로로-2-(4-하이드록시-부톡시)-페닐; 2-메톡시-4-페닐카바모일-페닐; 5-클로로-2-(3-하이드록시-피페리딘-1-일)-페닐; 5-클로로-2-(피페리딘-4-일옥시)-페닐; 4-클로로-4'-하이드록시-바이페닐-2-일; 5-클로로-2-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-페닐; 5-클로로-2-(3,4-다이하이드록시-부톡시)-페닐; 5-클로로-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐; 5-클로로-2-(옥사졸-5-일메톡시)-페닐; 5-클로로-2-모폴린-4-일-페닐; 4-클로로-바이페닐-2-일; 2-(3-아미노메틸-피롤리딘-1-일)-5-클로로-페닐; 5-클로로-2-(3-하이드록시-사이클로헥실옥시)-페닐; 4-(3-하이드록시-프로필카바모일)-2-메톡시-페닐; 5-클로로-2-(3-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-페닐; 5-클로로-2-다이플루오로메톡시-페닐; 5-클로로-2-다이메틸아미노-페닐; 2-(3-아미노-피롤리딘-1-일)-5-클로로-페닐; 5-클로로-2-메틸설파닐-페닐; 5-클로로-2-사이클로헥실-페닐; 3-(2-하이드록시-에틸아미노)-2-피페리딘-1-일-페닐; 5-클로로-2-(4-메틸-옥사졸-5-일메톡시)-페닐; 바이페닐-2-일; 5-클로로-2-(3-하이드록시-1,1-다이메틸-프로폭시)-페닐; 2-(4-아미노-사이클로헥실옥시)-5-클로로-페닐; 2-아제판-1-일-5-클로로-페닐; 4-(2-하이드록시-에틸카바모일)-2-메톡시-페닐; (4-하이드록시-사이클로헥실옥시)-페닐; 5-클로로-2-(2-메톡시-에톡시)-페닐; 4-클로로-3'-하이드록시-바이페닐-2-일; 5-브로모-2-메톡시-페닐; 5-클로로-2-[(2-하이드록시-에틸)-메틸아미노]-페닐; 5-클로로-2-(4-하이드록시-페녹시)-페닐; 4-카바모일-2-메톡시-페닐; 5-클로로-2-이소부톡시-페닐; 5-클로로-2-(2,3-다이하이드록시-프로폭시)-페닐; 5-클로로-2-(3-메톡시-프로폭시)-페닐; 5-클로로-2-(3-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-페닐; 5-클로로-2-(3-하이드록시-벤질옥시)-페닐; 5-클로로-2,4-다이메톡시-페닐; 2-메톡시-5-비닐-페닐; 3-(3-하이드록시-프로필아미노)-2-피페리딘-1-일-페닐; 5-클로로-2-(4-하이드록시-부틸)-페닐; 2-[3-(1-아미노-에틸)-피롤리딘-1-일]-5-클로로-페닐; 5-클로로-2-[(3-하이드록시-프로필)-메틸아미노]-페닐; 5-클로로-2-(4-메틸아미노메틸-피페리딘-1-일)-페닐; 5-(3-하이드록시-프로페닐)-2-메톡시-페닐; 5-클로로-2-에틸-페닐; 4-메탄설포닐-2-메톡시-페닐; 5-클로로-2-(3-하이드록시-페녹시)-페닐; 2,4-다이메톡시-페닐; 5-플루오로-2-메톡시-페닐; 5-클로로-2-페녹시-페닐; 5-(3-하이드록시-프로필)-2-메톡시-페닐; 5-클로로-2-(2-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-페닐; 및 5-클로로-2-(4-다이메틸아미노메틸-피페리딘-1-일)-페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환된 페닐인 화합물.
  10. 제1항 내지 제4항중 어느 한 항에 있어서,
    Ar이 선택적으로 치환된 헤테로아릴인 화합물.
  11. 제1항 내지 제4항 및 제10항중 어느 한 항에 있어서,
    Ar이 각각 할로; C1-6알킬; 할로-C1-6알킬; C1-6알케닐; C1-6알콕시; 할로-C1-6알콕시; 하이드록시-C1-6알킬; 하이드록시-C1-6알킬아미노; C1-6알킬아미노; 하이드록시; 아미노; 아미노-C1-6알킬; 아미노카보닐; 하이드록시-C1-6알콕시; 하이드록시-C1-6알케닐; C1-6알콕시-C1-6알콕시; C1-6알킬설포닐; C1-6알킬설파닐; 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 피페리딘일; 페닐아미노카보닐; 하이드록시-C1-6알킬아미노; 사이클로헥실 잔기가 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬 또는 하이드록시-C1-6알킬로 선택적으로 치환된 사이클로헥실옥시; 사이클로펜틸 잔기가 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬 또는 하이드록시-C1-6알킬로 선택적으로 치환된 사이클로펜틸옥시; 피페리딘일 잔기가 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 피페리딘일옥시; 아미노, 하이드록시, 아미노-C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 페닐; 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 피롤리딘일; 피롤리딘일 잔기가 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 피롤리딘일옥시; C1-6알킬로 선택적으로 치환된 피페라진일; 옥사졸 잔기가 C1-6알킬로 선택적으로 치환된 옥사졸-C1-6알콕시; 모폴린일; 하이드록시-C1-6알킬아미노카보닐; C3-6사이클로알킬; 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 아제판일; 페닐 잔기가 아미노, 하이드록시, 아미노-C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 벤질; C1-6알콕시카보닐-C1-6알콕시; 및 C1-6알킬카보닐아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 기로 1 또는 2회 선택적으로 치환된 피리딘일; 벤조[1,3]다이옥솔릴; 퀴놀린일; 2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌릴; 인돌릴; 벤즈이미다졸릴; 및 인다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴인 화합물.
  12. 제1항 내지 제4항, 제10항 및 제11항중 어느 한 항에 있어서,
    Ar이 C1-6알킬; C1-6알콕시; 하이드록시-C1-6알콕시; 하이드록시-C1-6알킬아미노; 아미노-C1-6알콕시; 사이클로헥실 잔기가 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬 또는 하이드록시-C1-6알킬로 선택적으로 치환된 사이클로헥실옥시; 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 피페리딘일; 피페리딘일 잔기가 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 피페리딘일옥시; 사이클로펜틸 잔기가 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬 또는 하이드록시-C1-6알킬로 선택적으로 치환된 사이클로펜틸옥시; 및 피롤리딘일 잔기가 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 피롤리딘일옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 기로 1 또는 2회 선택적으로 치환된 퀴놀린일인 화합물.
  13. 제1항 내지 제4항 및 제10항 내지 제12항중 어느 한 항에 있어서,
    Ar이 C1-6알킬; C1-6알콕시; 하이드록시-C1-6알콕시; 하이드록시-C1-6알킬아미노; 아미노-C1-6알콕시; 사이클로헥실 잔기가 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬 또는 하이드록시-C1-6알킬로 선택적으로 치환된 사이클로헥실옥시; 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 피페리딘일; 피페리딘일 잔기가 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 피페리딘일옥시; 사이클로펜틸 잔기가 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬 또는 하이드록시-C1-6알킬로 선택적으로 치환된 사이클로펜틸옥시; 및 피롤리딘일 잔기가 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 피롤리딘일옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 기로 7-위치 및 선택적으로 2-위치에서 치환된 퀴놀린-6-일인 화합물.
  14. 제1항 내지 제4항 및 제10항 내지 제13항중 어느 한 항에 있어서,
    Ar이 7-(4-아미노메틸-피페리딘-1-일)-퀴놀린-6-일; 2-(2-하이드록시-에틸아미노)-7-메톡시-퀴놀린-6-일; 7-(4-하이드록시-사이클로헥실옥시)-퀴놀린-6-일; 7-메톡시-퀴놀린-6-일; 7-피페리딘-1-일-퀴놀린-6-일; 7-(3-하이드록시-사이클로펜틸옥시)-퀴놀린-6-일; 7-(3-하이드록시-1-메틸-부톡시)-퀴놀린-6-일; 7-(3-하이드록시-부톡시)-퀴놀린-6-일; 7-(피페리딘-4-일옥시)-퀴놀린-6-일; 7-(3-하이드록시-1,1-다이메틸-프로폭시)-퀴놀린-6-일; 7-(3-아미노-프로폭시)-퀴놀린-6-일; 7-(3-하이드록시-사이클로펜틸옥시)-퀴놀린-6-일; 7-(피페리딘-4-일옥시)-퀴놀린-6-일; 7-(3-하이드록시-프로폭시)-퀴놀린-6-일; 7-(피롤리딘-3-일옥시)-퀴놀린-6-일; 7-(4-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-퀴놀린-6-일; 7-(4-아미노메틸-피페리딘-1-일)-퀴놀린-6-일; 퀴놀린-6-일; 5-(4-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-일; 5-(4-하이드록시메틸-페닐)-2-메틸-1H-인돌-6-일; 2-옥소-5-피페리딘-1-일-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-일; 6-메톡시-1H-인다졸-5-일; 5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-6-일; 5-메톡시-1H-인돌-6-일; 및 1-(3-하이드록시-프로필)-1H-벤조이미다졸-2-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴인 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 각각 독립적으로 수소; C1-6알킬; C1-6알콕시; 하이드록시; 하이드록시-C1-6알킬; C1-6알킬아미노; 아미노-C1-6알킬; 아미노-C1-6알킬아미노; 하이드록시-C1-6알킬아미노; C3-6사이클로알킬아미노; 할로; 또는 아미노카보닐인 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 각각 독립적으로 수소; 하이드록시; (2-아미노-에틸)-메틸아미노; 2-아미노-에틸아미노; 메틸; 메톡시; (2-하이드록시-에틸)-메틸아미노; 하이드록시메틸; 2-하이드록시-1-메틸-에틸아미노; 2-사이클로프로필아미노; 2-하이드록시-에틸아미노; 2,3-다이하이드록시-프로필아미노; 3-아미노-프로필아미노; 아미노카보닐; (2-하이드록시-에틸)-이소프로필아미노; 브로모; 이소부틸아미노; 이소프로필-메틸아미노; 3-하이드록시-프로필아미노; 1-하이드록시메틸-프로필아미노; 2-하이드록시-에틸; 2-아세틸아미노-에틸아미노; 3-하이드록시-프로필; 또는 이소프로필아미노인 화합물.
  17. 제1항에 있어서,
    하기 화학식 Ia 또는 화학식 IIa의 화합물:
    화학식 Ia
    Figure pct00135

    화학식 IIa
    Figure pct00136

    상기 식에서,
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 할로; C1-6알킬; 할로-C1-6알킬; C1-6알케닐; C1-6알콕시; 할로-C1-6알콕시; 하이드록시-C1-6알킬; 하이드록시-C1-6알킬아미노; C1-6알킬아미노; 하이드록시; 아미노; 아미노-C1-6알킬; 아미노카보닐; 하이드록시-C1-6알콕시; 하이드록시-C1-6알케닐; C1-6알콕시-C1-6알콕시; C1-6알킬설포닐; C1-6알킬설파닐; 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 피페리딘일; 페닐아미노카보닐; 하이드록시-C1-6알킬아미노; 사이클로헥실 잔기가 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬 또는 하이드록시-C1-6알킬로 선택적으로 치환된 사이클로헥실옥시; 사이클로펜틸 잔기가 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬 또는 하이드록시-C1-6알킬로 선택적으로 치환된 사이클로펜틸옥시; 피페리딘일 잔기가 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 피페리딘일옥시; 아미노, 하이드록시, 아미노-C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 페닐; 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 피롤리딘일; 피롤리딘일 잔기가 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 피롤리딘일옥시; C1-6알킬로 선택적으로 치환된 피페라진일; 옥사졸 잔기가 C1-6알킬로 선택적으로 치환된 옥사졸-C1-6알콕시; 모폴린일; 하이드록시-C1-6알킬아미노카보닐; C3-6사이클로알킬; 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 아제판일; 페닐 잔기가 아미노, 하이드록시, 아미노-C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 벤질; C1-6알콕시카보닐-C1-6알콕시; 또는 C1-6알킬카보닐아미노이고;
    R1은 제1항, 제2항, 제15항 및 제16항중 어느 한 항에 정의된 바와 같다.
  18. 제17항에 있어서,
    R4가 할로인 화합물.
  19. 제1항에 있어서,
    하기 화학식 Ib 또는 IIb의 화합물:
    화학식 Ib
    Figure pct00137

    화학식 IIb
    Figure pct00138

    상기 식에서,
    R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소; 할로; C1-6알킬; 할로-C1-6알킬; C1-6알케닐; C1-6알콕시; 할로-C1-6알콕시; 하이드록시-C1-6알킬; 하이드록시-C1-6알킬아미노; C1-6알킬아미노; 하이드록시; 아미노; 아미노-C1-6알킬; 아미노카보닐; 하이드록시-C1-6알콕시; 하이드록시-C1-6알케닐; C1-6알콕시-C1-6알콕시; C1-6알킬설포닐; C1-6알킬설파닐; 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 피페리딘일; 페닐아미노카보닐; 하이드록시-C1-6알킬아미노; 사이클로헥실 잔기가 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬 또는 하이드록시-C1-6알킬로 선택적으로 치환된 사이클로헥실옥시; 사이클로펜틸 잔기가 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬 또는 하이드록시-C1-6알킬로 선택적으로 치환된 사이클로펜틸옥시; 피페리딘일 잔기가 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 피페리딘일옥시; 아미노, 하이드록시, 아미노-C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 페닐; 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 피롤리딘일; 피롤리딘일 잔기가 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 피롤리딘일옥시; C1-6알킬로 선택적으로 치환된 피페라진일; 옥사졸 잔기가 C1-6알킬로 선택적으로 치환된 옥사졸-C1-6알콕시; 모폴린일; 하이드록시-C1-6알킬아미노카보닐; C3-6사이클로알킬; 하이드록시, 아미노, 아미노-C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 아제판일; 페닐 잔기가 아미노, 하이드록시, 아미노-C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 벤질; C1-6알콕시카보닐-C1-6알콕시; 또는 C1-6알킬카보닐아미노이고;
    R1은 제1항, 제2항, 제15항 및 제16항중 어느 한 항에 정의된 바와 같다.
  20. 제1항에 있어서,
    표 1에 기술된 화합물 1 내지 193으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  21. (a) 약학적으로 허용되는 담체; 및
    (b) 제1항 내지 제20항중 어느 한 항에 따른 화합물
    을 포함하는 약학 조성물.
  22. 제1항 내지 제20항중 어느 한 항에 따른 화합물의 효과량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여함을 포함하는, 관절염의 치료 방법.
  23. 제1항 내지 제20항중 어느 한 항에 따른 화합물의 효과량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여함을 포함하는, 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 천식 및 기관지경련으로 이루어진 군으로부터 선택되는 호흡기 질환의 치료 방법.
  24. 제1항 내지 제20항중 어느 한 항에 따른 화합물의 효과량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여함을 포함하는, 인터류킨-1 수용체 결합 키나제(IRAK) 수용체에 의해 매개되거나 관련된 질병 또는 질환의 치료 방법.
  25. 제1항 내지 제20항중 어느 한 항에 따른 화합물의 효과량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여함을 포함하는, 비장 티로신 키나제(SYK) 수용체에 의해 매개되거나 관련된 질병 또는 질환의 치료 방법.
  26. 제1항 내지 제20항중 어느 한 항에 있어서,
    염증성 질환 또는 자가면역 질환의 치료를 위한 화합물.
  27. 제1항 내지 제20항중 어느 한 항에 있어서,
    제23항에 기술된 질환중 어느 하나의 치료를 위한 화합물.
  28. 염증성 질환 또는 자가면역 질환의 치료용 약제의 제조에 있어서, 제1항 내지 제20항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  29. 상기한 바와 같은 발명.
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