KR20130124961A - 베바시주맙 병용 치료를 위한 마커로서의 agtr1 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 증식성 질환을 앓고 있는 환자에서 측정된 대조군 수준에 대한 안지오텐신 II 1형 수용체(AGTR1)의 발현 수준을 측정함으로써, 단독으로 또는 화학치료 요법과 함께, 혈관신생 억제제, 예를 들면, VEGF-결합제, 특히 베바시주맙(아바스틴(등록상표))에 대한 환자의 반응성 또는 민감성을 평가하는 방법을 제공한다. 특히, 본 발명은 증식성 질환을 앓고 있는 것으로 추정되거나 상기 질환에 걸리기 쉬운, 베바시주맙 치료에 반응하거나 민감한 환자를 확인하기 위한 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 상기 환자의 생체 샘플중 안지오텐신 II 1형 수용체(AGTR1)의 발현 수준을 측정하는 단계를 포함하며, 여기서 암을 앓고 있는 환자에서 측정된 대조군 수준에 비해 AGTR1의 증가된 발현 수준은 상기 환자가 베바시주맙 치료에 반응하거나 민감한 것을 나타낸다. 본 발명은 또한, 본원에 제공되고 개시된 방법에 의해 확인된 환자에서 증식성 질환의 치료에 사용하기 위한 혈관신생 억제제, 예를 들면, VEGF-결합제, 특히 베바시주맙(아바스틴(등록상표))을 포함하는 조성물, 본원에 제공되고 개시된 방법에 의해 확인된 환자에서 증식성 질환의 치료를 위한 약학 조성물을 제조하기 위한 혈관신생 억제제, 예를 들면, VEGF-결합제, 특히 베바시주맙(아바스틴(등록상표))의 용도, 및 본원에 제공되고 개시된 방법에 의해 확인된 대상에게 효과량의 혈관신생 억제제, 예를 들면, VEGF-결합제, 특히 베바시주맙(아바스틴(등록상표))을 투여하는 것을 포함하는 증식성 질환의 치료 방법을 제공한다.

Description

베바시주맙 병용 치료를 위한 마커로서의 AGTR1{AGTR1 AS A MARKER FOR BEVACIZUMAB COMBINATION THERAPIES}
본 발명은 증식성 질환을 앓고 있는 환자에서 측정된 대조군 수준에 대한 안지오텐신 II 1형 수용체(angiotensin II type 1 receptor, AGTR1)의 발현 수준을 측정함으로써, 단독으로 또는 화학치료 요법과 함께, 혈관신생 억제제, 예를 들면, VEGF-결합제, 특히 베바시주맙(아바스틴(등록상표))에 대한 환자의 반응성 또는 민감성을 평가하는 방법을 제공한다. 특히, 본 발명은 증식성 질환을 앓고 있는 것으로 추정되거나 상기 질환에 걸리기 쉬운, 베바시주맙 치료에 반응하거나 민감한 환자를 확인하기 위한 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 상기 환자의 생체 샘플중 안지오텐신 II 1형 수용체(AGTR1)의 발현 수준을 측정하는 단계를 포함하며, 여기서 암을 앓고 있는 환자에서 측정된 대조군 수준에 비해 AGTR1의 증가된 발현 수준은 상기 환자가 베바시주맙 치료에 반응하거나 민감한 것을 나타낸다. 본 발명은 또한, 본원에 제공되고 개시된 방법에 의해 확인된 환자에서 증식성 질환의 치료에 사용하기 위한 혈관신생 억제제, 예를 들면, VEGF-결합제, 특히 베바시주맙(아바스틴(등록상표))을 포함하는 조성물, 본원에 제공되고 개시된 방법에 의해 확인된 환자에서 증식성 질환의 치료를 위한 약학 조성물을 제조하기 위한 혈관신생 억제제, 예를 들면, VEGF-결합제, 특히 베바시주맙(아바스틴(등록상표))의 용도, 및 본원에 제공되고 개시된 방법에 의해 확인된 대상에게 효과량의 혈관신생 억제제, 예를 들면, VEGF-결합제, 특히 베바시주맙(아바스틴(등록상표))을 투여하는 것을 포함하는 증식성 질환의 치료 방법을 제공한다.
혈관신생은 암 발생에 필수적으로, 원발성 종양 크기 및 성장을 조절할 뿐 아니라 침습 및 전이 가능성에 영향을 미친다. 따라서, 혈관신생 과정을 매개하는 메카니즘은 유도된 항암 치료에 잠재적 표적으로서 연구되었다. 초기 혈관신생 조절인자의 연구에서, VEGF 신호전달 경로는 여러 암 유형에서 혈관신생 활성을 우선적으로 조절하는 것으로 밝혀졌으며, 다양한 시점에서 상기 경로를 조절하기 위해 다양한 치료제가 개발되었다. 상기 치료는 특히 베바시주맙, 서니티닙, 소라페닙 및 바탈라닙을 포함한다. 임상에서 혈관신생 억제제의 사용은 성과를 보였지만, 모든 환자가 혈관신생 억제제 치료에 반응하거나 또는 상기 치료에 완전히 반응하지 못하는 것은 아니다. 상기 불완전한 반응의 근본적인 메카니즘(들)은 알려져 있지 않다. 그러므로, 항-혈관신생 암 치료에 민감하거나 반응성인 환자 아군(subgroup)의 확인에 대한 필요가 증가하고 있다.
많은 혈관신생 억제제가 알려져 있지만, 가장 두드러진 혈관신생 억제제는 베바시주맙(아바스틴(등록상표))이다. 베바시주맙은 VEGF에 특이적으로 결합하고 그의 생물 효과를 차단하는 재조합 인간화 단클론성 IgG1 항체이다. VEGF는 종양 혈관신생 - 종양 성장 및 전이, 즉 신체 다른 부위로의 종양의 확산에 필요한 필수 과정의 핵심 유도인자이다. 아바스틴(등록상표)은 유럽에서, 포괄적으로 매년 250만명 이상의 사망을 야기하는 4가지 흔한 유형의 암: 대장암, 유방암, 비-소세포 폐암(NSCLC) 및 신장암의 진행 단계의 치료에 승인되어 있다. EMEA(European Medicine Agency, 유럽 의약국)에 따르면, 아바스틴(등록상표)은, '플루오로피리미딘'(예를 들면, 5-플루오로우라실)을 포함하는 화학치료와 함께, 결장 또는 직장(대장)의 전이성 암(EMEA에 따르면, '전이성'은 암이 신체의 다른 부위로 퍼진 것을 의미한다); 파클리탁셀 또는 도세탁셀과 함께, 전이성 유방암; '백금-계' 약물을 포함하는 화학치료와 함께, 암세포가 '편평상피' 유형이 아닌 환자에서 절제불가능한(수술만으로 제거될 수 없는) 진행성, 전이성 또는 재발성 비-소세포 폐암('진행성'은 암이 퍼지기 시작했다는 것을 의미하고, '재발성'은 암이 이전의 치료후에 다시 발생한 것을 의미한다); 및 인터페론 알파-2a와 함께, 진행성 또는 전이성 신장암을 치료하기 위해 다른 항암 약물들과 함께 사용될 수 있다. 미국에서, 아바스틴(등록상표)은 다형성 교모세포종을 치료하는데에도 또한 승인되어 있다. 지금까지 50 만명 이상의 환자가 아바스틴(등록상표)으로 치료되었으며, 450회 이상의 임상 시험을 포함한 종합적인 임상 프로그램이 상이한 배경(예를 들면, 진행 또는 초기 단계 질환)에서 다양한 암 유형(대장암, 유방암, 비-소세포 폐암, 뇌암, 위암, 난소암 및 전립선암 포함)의 치료에 아바스틴의 추가적 사용을 연구중이다. 중요하게, 아바스틴(등록상표)은 광범위한 화학치료 및 다른 항암 치료와 병용될 때 특별한 효능을 나타내어, 보조-치료제로서의 가능성을 보여 주었다. 베바시주맙과 표준 화학치료 요법을 병용한 유리한 효과를 나타내는 제 3상(phase-III) 연구들이 발표되었다(예를 들면, 문헌 [Kang, J Clin Oncol (2010), 28; 18s (suppl. abstr. LBA4007); Saltz, J Clin Oncol (2008), 26: 2013-2019; Yang, Clin Cancer Res (2008), 14: 5893-5899; Hurwitz, N Eng J Med (2004), 350: 2335-2342] 참조). 그러나, 혈관신생 억제제에 대한 이전의 연구에서와 같이, 상기 제 3상 연구의 일부는 일부 환자들이 화학치료 요법에 베바시주맙(아바스틴(등록상표))의 추가에 대해 불완전 반응을 경험함을 보여주었다.
따라서, 혈관신생 억제제를 포함하는 치료에 반응하거나 또는 반응하기 쉬운 환자를 결정하는 방법이 요구된다. 따라서, 본 발명의 기초가 되는 기술적 문제는 혈관신생 억제제에 의한 치료로부터 이익을 얻을 수 있는, 증식성 질환을 앓고 있거나 증식성 질환에 걸리기 쉬운 환자(들)을 확인하기 위한 수단 및 방법을 제공하는 것이다.
상기 기술적 문제는 특허청구범위에 규정된 태양들의 제공에 의해 해결된다.
그러므로, 본 발명은 증식성 질환을 앓고 있는 것으로 추정되거나 상기 질환에 걸리기 쉬운, 베바시주맙 치료에 반응하거나 민감한 환자를 확인하는 방법으로서, 상기 환자의 생체 샘플 중 안지오텐신 II 1형 수용체(AGTR1)의 발현 수준을 측정하는 단계를 포함하는 방법을 제공하며, 이때 동일한 증식성 질환을 앓고 있는 환자에서 측정된 대조군 수준에 비해 AGTR1의 증가된 발현 수준은 상기 환자가 베바시주맙 치료에 반응하거나 민감한 것을 나타낸다.
본 발명에 있어서, 생체 샘플은 본원에 기술된 바와 같은 증식성 질환을 앓고 있거나, 앓고 있는 것으로 추정되거나, 상기 질환에 걸리기 쉽거나 또는 상기 질환으로 진단된 환자의 생검물(예를 들면, 코어 생검(core biopsy)), 조직 절제물, 및 체액, 예를 들면, 암/종양 세포를 포함하는 혈액 샘플을 포함한다.
본 발명에 있어서, 단독으로 또는 특히 화학치료 요법과 함께, VEGF-결합제, 예를 들면, 베바시주맙(아바스틴(등록상표))과 같은 혈관신생 억제제에 대한 환자의 민감성 또는 반응성과 상관되는, 증식성 질환, 특히 유방암의 바이오마커가 확인되었다. 특정 양태에서, 본 발명은, 단독으로 또는 화학치료 요법과 함께 베바시주맙(아바스틴(등록상표))의 투여에 민감하거나 반응하는 환자를 확인하기 위해 유방암을 앓고 있는 환자에서 확정된 대조군에 대해 측정된 AGTR1의 종양 특이적 발현 수준에 관한 것이다.
그러므로, 본 발명은 증식성 질환을 앓고 있는 것으로 추정되거나 상기 질환에 걸리기 쉬운, 베바시주맙 치료에 반응하거나 민감한 환자를 확인하는 방법으로서, 상기 환자의 생체 샘플 중 안지오텐신 II 1형 수용체(AGTR1)의 발현 수준을 측정하는 단계를 포함하는 방법을 제공하며, 이때 동일한 증식성 질환을 앓고 있는 환자에서 측정된 대조군 수준에 비해 AGTR1의 증가된 발현 수준은 상기 환자가 베바시주맙 치료에 반응하거나 민감한 것을 나타내며, 상기 베바시주맙 치료는 화학치료를 포함하는 병용 치료에 포함된다.
본 발명은 또한, 베바시주맙을 단독으로 또는 화학치료 요법과 함께 투여함으로써 증식성 질환을 앓고 있는 환자의, 단독 또는 화학치료 요법과 병용되는 베바시주맙 치료의 치료 효과를 개선하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 (a) 상기 환자의 생체 샘플중 AGTR1의 발현 수준을 측정하고; (b) 동일한 증식성 질환으로 진단된 환자에서 측정된 대조군 발현 수준에 비해 AGTR1 증가된 발현 수준을 갖는 환자에게 베바시주맙을 단독으로 또는 화학치료 요법과 함께 투여하는 것을 포함한다.
따라서, 본 발명은, AGTR1의 증가된 발현 수준이 본원에 기술되고 예시된 바와 같이 측정된 환자에게 베바시주맙을 단독으로 또는 화학치료 요법과 함께 투여함으로써, 본원에 기술된 바와 같은 증식성 질환, 특히 유방암, 예를 들면, 국소 진행성, 재발성 또는 전이성 HER2 음성 유방암을 앓고 있거나 상기 질환에 걸리기 쉬운 환자의, 단독으로 또는 화학치료 요법과 병용되는 베바시주맙 치료의 치료 효과를 개선시키는 방법에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은, 놀랍게도 증식성 질환으로 진단된 환자에서 측정된 대조군 수준에 대한 해당 환자에서 AGTR1의 발현 수준이 VEGF-결합제, 예를 들면, 베바시주맙과 같은 혈관신생 억제제를 사용한 상기 환자에서의 치료 효과와 상관되는 것으로 밝혀졌다는 점에서 상기 기술 문제를 해결한다. 본 발명에 따르면, 이것은 특히 베바시주맙 치료가 병용 치료 형태로 수행되거나 또는 병용 치료에 포함되는 경우에 적용된다.
도 1은 한 실험 프로토콜의 도식이다. Pts: 환자. PRF: 예측 반응 인자(바이오마커).
이미 언급한 바와 같이, 베바시주맙(아바스틴(등록상표))은 유럽에서 진행 단계의 4가지 흔한 유형의 암: 유방암, 대장암(CRC), 비-소세포 폐암(NSCLC) 및 신장암(예를 들면, 신세포암, RCC)의 치료에 승인되어 있다. 또한, 베바시주맙(아바스틴(등록상표))은 뇌암, 특히 다형성 교모세포종(GBM) 및 난소암의 치료에 효과적인 것으로 나타났다. 베바시주맙(아바스틴(등록상표))의 또 다른 가능한 용도는 전립선암(특히 거세-저항성 전립선암), 간암(특히 비-전이성 절제불가능 간암), 흑색종, 방광암, 자궁경부암, 위암, 카르시노이드 및 췌장암(전이성 또는 절제불가능한 국소 진행성 췌장암)의 치료이다.
따라서, 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "증식성 질환"은 유방암(예를 들면, 국소 진행성, 재발성 또는 전이성 HER2 음성 유방암), 대장암(CRC), 비-소세포 폐암(NSCLC), 신장암(예를 들면, 신세포암, RCC), 뇌암, 특히 다형성 교모세포종(GBM), 난소암, 전립선암(특히 거세-저항성 전립선암), 간암(특히 비-전이성 절제불가능 간암), 흑색종, 방광암, 자궁경부암, 위암, 카르시노이드 및 췌장암(전이성 또는 절제불가능한 국소 진행성 췌장암)을 말할 수 있다. 바람직하게, 본 발명에 있어서, 증식성 질환은 유방암, 특히 국소 진행성, 재발성 또는 전이성 HER2 음성 유방암이다.
본 발명에 있어서, 특히 AGTR1 과발현은 특히 화학치료 요법과 함께 베바시주맙(아바스틴(등록상표))으로 치료한 유방암 환자 중 높은 비율의 병리학적 완전 관해(pCR)와 상관되는 것으로 나타났다. 본 발명에 있어서, AGTR1의 발현 수준은 놀랍게도 특히 화학치료 요법과 병용되는 베바시주맙(아바스틴(등록상표))에 의한 치료에 대한 유방암 환자에서의 높은 비율의 pCR에 대한 바이오마커(예측 반응 인자, PRF)로서 확인되었다. 특히, 베바시주맙(아바스틴(등록상표))에 의한 치료에 반응성 또는 민감성을 나타내는 유방암 환자는 유방암을 앓고 있거나 유방암으로 진단된 환자의 생체 샘플에서 확정된 대조군 수준에 비해 AGTR1의 증가된 발현을 갖는 것으로 확인되었다. 용어 "바이오마커" 및 "예측 반응 인자(PRF)"는 상호교환적으로 사용될 수 있으며, 본원에서 기술되고 정의된 바와 같은 AGTR1의 발현 수준을 말한다.
따라서, 본 발명은 유방암을 앓고 있는 것으로 추정되거나 상기 질환에 걸리기 쉬운, 베바시주맙 치료에 반응하거나 민감한 환자를 확인하는 방법으로서, 상기 환자의 생체 샘플 중 안지오텐신 II 1형 수용체(AGTR1)의 발현 수준을 측정하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것으로, 이때 유방암을 앓고 있는 환자에서 측정된 대조군 수준에 비해 AGTR1의 증가된 발현 수준은 상기 환자가 베바시주맙 치료에 반응하거나 민감한 것을 나타내며, 상기 베바시주맙 치료는 본원에 기술된 바와 같은 화학치료를 포함하는 병용 치료에 포함된다.
본 발명에 있어서, "AGTR1"은, AT1으로도 알려져 있고 아미노산 서열번호: 2(스위스 프롯(Swiss Prot) 등록 번호 P30556.1 참조)로 예시된 안지오텐신 II 1형 수용체[Peach, Physiol Rev (1977) 57: 313-370]를 말하고; 본원에서 사용된 바와 같은 AGTR1의 mRNA/cDNA는 서열번호: 1(진뱅크(GenBank) 등록 번호 AY221090.1 참조)에 나타낸 뉴클레오티드 서열로 예시된다. 본원에 개시된 뉴클레오티드 서열은 뉴클레오티드 염기 아데닌(a), 구아닌(g), 시토신(c) 및 티민(t)을 사용하여 명시된 단백질의 완전 암호화 서열로서 나타낸다. 당해 분야에 숙련된 자라면 RNA 내에서 티민이 우라실(u)로 대체됨을 용이하게 알 것이다. 본원에 사용된 바와 같이, "AGTR1"은 또한, AGTR1의 동족체, 변이체 및 동형체(isoform)가 AGTR1의 발현을 측정하기에 적합한 약제, 예를 들면, AGTR1 cDNA 또는 mRNA의 뉴클레오티드 서열에 하이브리드화되는 AGTR1 단백질 또는 핵산 분자(예를 들면, 프로브 또는 프라이머)에 결합하는 항-AGTR1 결합제(예, 항체)에 의해 특이적으로 인식되거나 검출가능한 한, 상기 AGTR1의 동족체, 변이체 및 동형체를 포함한다. 상기 약제는 본원에 기술되어 있고/있거나 당해 분야에 공지되어 있다. 또한, 상기 약제를 사용하여 AGTR1 단백질 또는 mRNA의 발현을 측정하는 방법도 본원에 기술되어 있고/있거나 당해 분야에 공지되어 있다. 용어 "AGTR1"은 또한, 서열번호: 2의 아미노산 서열 또는 서열번호: 1의 뉴클레오티드 서열 각각에 대해, 또는 스플라이스 동형체를 포함하여 AGTR1 동족체, 변이체 및 동형체 중 하나 이상의 서열 및 상기 서열의 단편에 대해 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상 또는 95% 이상의 동일성을 갖는 단백질 또는 뉴클레오티드 서열을 포함하나, 단 상기 변이체 단백질(동형체 포함), 동족체 단백질 및/또는 단편은 AGTR1 단백질 또는 AGTR1 mRNA의 발현을 측정하기에 적합한 약제에 의해 인식되거나 검출가능해야 한다.
아미노산 또는 핵산 서열이 본원에 기술된 바와 같은 아미노산 또는 핵산 서열에 대해 일정한 정도의 동일성을 갖는지 여부를 측정하기 위해, 숙련된 자라면 수동으로 또는 당해 분야에 공지되거나 본원에 기술된 컴퓨터 프로그램을 사용하여, 당해 분야에 공지된 수단 및 방법, 예를 들면, 정렬을 이용할 수 있다.
본 발명에 따라서, 2개 이상의 아미노산 또는 핵산 서열의 맥락에서 용어 "동일한" 또는 "동일성"은, 동일한 2개 이상의 서열 또는 서브서열(subsequence), 또는 당해 분야에 공지된 바와 같은 서열 비교 알고리즘을 사용하여 또는 수동 정렬 및 육안 검사에 의해 측정할 때 비교창에 걸쳐 또는 지정된 영역에 걸쳐 최대 상응성에 대해 비교 및 정렬하는 경우, 동일한(예를 들면, 서열번호: 1 또는 서열번호: 2의 아미노산 서열과 70% 또는 75% 동일성, 바람직하게는 80 내지 95% 동일성, 보다 바람직하게는 95% 이상의 동일성) 아미노산 잔기 또는 뉴클레오티드의 특정 비율을 갖는 2개 이상의 서열 또는 서브서열을 말한다. 예를 들면, 70 내지 95% 이상의 서열 동일성을 갖는 서열들은 실질적으로 동일한 것으로 간주된다. 상기 정의는 또한 시험 서열의 보체에도 적용된다. 바람직하게, 기술된 동일성은 길이상 약 15 내지 25개 이상의 아미노산 또는 뉴클레오티드인 영역, 보다 바람직하게는 길이상 약 50 내지 100개 아미노산 또는 뉴클레오티드인 영역에 걸쳐 존재한다. 당해 분야에 기술을 가진 자라면, 예를 들면, 당해 분야에 공지된 바와 같이, CLUSTALW 컴퓨터 프로그램[Thompson, Nucl Acids Res (1994), 2:4673-4680] 또는 FASTDB[Brutlag, Comp App Biosci (1991), 6:237-245]를 기초로 하는 것과 같은 알고리즘을 이용하여 서열들 사이에서/중에서 동일성%를 측정하는 방법을 알 것이다.
FASTDB 알고리즘은 전형적으로 그 계산에서, 서열중 내부 비-매칭 결실 또는 부가, 즉 갭(gap)을 고려하지 않지만, 이것은 동일성%의 과대측정을 피하기 위해 수동으로 보정될 수 있다. 그러나, CLUSTALW는 서열 갭을 그의 동일성 계산에 고려한다. 또한, BLAST[Basic Local Alignment Search Tool] 및 BLAST 2.0 알고리즘[Altschul, Nucl Acids Res (1997), 25:3389-3402; Altschul, J Mol Evol (1997), 36:290-300; Altschul, J Mol Biol (1990), 215:403-410]도 당해 분야에 기술을 가진 자에게 이용가능하다. 핵산 서열에 대한 BLASTN 프로그램은 디폴트(default)로서 11의 단어 길이(W), 10의 기대값(E), M=5, N=4, 및 양쪽 가닥의 비교를 이용한다. 아미노산 서열의 경우, BLASTP 프로그램은 디폴트로서 3의 단어 길이(W) 및 10의 기대값(E)을 사용한다. BLOSUM62 점수 행렬(scoring matrix)[Henikoff (1989) PNAS 89:10915]은 50의 정렬값(B), 10의 기대값(E), M=5, N=4 및 양쪽 가닥의 비교를 사용한다.
상기에서 논의한 바와 같이, BLAST 알고리즘은 서열 유사성을 측정하기 위해 아미노산 및 뉴클레오티드 서열 둘 다의 정렬을 제공한다. 정렬의 부분적 성질로 인해, BLAST는 정확한 매치를 측정하거나 유사한 서열을 확인하는데 특히 유용하다. BLAST 알고리즘 출력의 기본 단위는 높은 점수 단편 쌍(High-scoring Segment Pair, HSP)이다. HSP는, 그 정렬이 부분적으로 최대이고 그에 대해 정렬 점수가 사용자에 의해 설정된 임계 또는 준거 점수를 충족하거나 초과하는, 임의적이지만 동일한 길이를 갖는 2개의 서열 단편들로 이루어진다. BLAST 접근방법은, 발견된 임의의 매치들의 통계적 유의도를 평가하고, 유의도의 사용자가 선택한 임계치를 만족시키는 매치만을 기록하기 위해, 쿼리(query) 서열과 데이터베이스 서열 사이에 HSP를 찾는 것이다. 파라미터 E는 데이터베이스 서열 매치를 기록하기 위한 통계적으로 의미있는 임계치를 확정한다. E는 전체 데이터베이스 검색의 맥락안에서 HSP(또는 HSP들의 세트)의 예상된 기회 발생 빈도의 상한으로서 해석된다. 매치가 E를 만족시키는 임의의 데이터베이스 서열이 프로그램 출력에 기록된다.
진뱅크 또는 EMBL과 같은 단백질 또는 뉴클레오티드 데이터베이스에서 동일하거나 관련된 분자를 찾기 위해 BLAST를 사용한 유사한 컴퓨터 기술을 사용할 수 있다. 상기 분석은 다중 막-기초 하이브리드화보다 더 빠르다. 또한, 컴퓨터 검색의 민감도는 임의의 특정 매치가 정확하거나 유사한 것으로 분류되는지 여부를 결정하기 위해 조절될 수 있다. 검색의 기본은 다음과 같이 정의되고, 두 서열사이 유사성의 정도 및 서열 매치의 길이를 고려한 결과물 점수이다:
(%서열 동일성 x %최대 BLAST 점수)/100. 예를 들면, 40의 결과물 점수의 경우, 매치는 1 내지 2% 오차내에서 정확할 것이며; 70의 점수에서, 매치는 정확할 것이다. 유사한 분자들은 통상적으로 15 내지 40의 결과물 점수를 나타내는 것들을 선택함으로써 확인되지만, 더 낮은 점수도 관련 분자를 확인할 수 있다. 서열 정렬을 제공할 수 있는 프로그램에 대한 또 다른 예는 당해 분야에 공지되어 있는 바와 같은 CLUSTALW 컴퓨터 프로그램[Thompson, Nucl Acids Res (1994), 2:4673-4680] 또는 FASTBD[Brutlag, Comp App Biosci (1990), 6:237-245]이다.
본 발명에 따르면, 놀랍게도 보다 우수한 베바시주맙 치료 효과가 보다 높은 AGTR1 발현과 관련된 것으로 밝혀졌다. 특히, 비교적 더 높은 AGTR1 발현은 화학치료 요법 이외에 베바시주맙을 투여받은 환자에서 개선된 병리학적 완전 관해(pCR)와 연관되었다.
AGTR1 또는 그의 변이체, 동족체, 절두체(trucation) 또는 단편의 발현 수준은 환자 생체 샘플에서 특정 단백질 또는 mRNA 수준의 측정에 적합한, 당해 분야에 공지된 임의의 방법에 의해 평가될 수 있다. 한 태양에서, AGTR1 단백질의 발현 수준은 당해 분야에 공지되어 있고 또한 본원에 기술되고 예시된 바와 같은 AGTR1에 특이적인 항체를 사용하는 면역조직화학(immunohistochemical, IHC) 방법에 의해 측정된다. 또 다른 적합한 방법으로는 ICC(immunocytochemical, 면역세포화학), RIA(Radio Immuno Assay, 방사성 면역 분석법), 샌드위치(immunometric assay, 면역계수 분석법), 웨스턴 블롯(Western blot), IRMA(Immune Radioimmunometric Assay, 면역 방사성면역계수 분석법), EIA(Enzyme Immuno Assay, 효소 면역 분석법), ELISA(Enzyme Linked Immuno Assay, 효소 결합 면역 분석법), FIA(Fluorescent Immuno Assay, 형광 면역 분석법), CLIA(Chemioluminescent Immune Assay, 화학발광 면역 분석법)이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다. 상기 방법들은 당해 분야에 공지되어 있고 통상적으로 수행되며, 상응하는 항체 및/또는 키트는 용이하게 이용가능하고/하거나 이들은 당해 분야에 공지된 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 본원에 기술되고 정의된 바와 같은 AGTR1에 특이적인 상업적으로 시판하는 항체는, 예를 들면, 미국 밀리포어(Millipore, 등록상표)로부터(예를 들면, 항-AGTR1 항체 AB15552), 또는 미국 산타 크루즈 바이오테크놀로지(Santa Cruz Biotechnology)로부터(항체 sc-1173) 입수할 수 있다. 바람직하게, 본 발명의 마커/지표 단백질의 발현 수준은 항체 또는 키트 제조사의 시약 및/또는 프로토콜 권고사항을 이용하여 평가한다. 숙련된 자라면 또한 IHC와 같은 적합한 방법에 의해 AGTR1 단백질의 발현 수준을 측정하는 다른 수단 및 방법을 인지할 것이다. AGTR1 mRNA의 발현 수준을 측정하기 위해, 당해 분야에 공지된 방법이 적용될 수 있다. 상기 방법으로는 PCR, qPCR, RT-PCR, qRT-PCR, RT-qPCR, 서열분석(선택적으로 PCR, qPCR, RT-PCR, qRT-PCR 또는 RT-qPCR에 이어서), 라이트 사이클러(Light Cycler, 등록상표), 택맨(TaqMan, 등록상표) 플랫폼 및 어세이즈 또는 퀀티진(quantigene) 분석법[Zhou, Anal Biochem (2000), 282:46-53], 동일반응계내 하이브리드화 방법, 예를 들면, 형광성 동일반응계내 하이브리드화(fluorescent in situ hybridization, FISH), 발색성 동일반응계내 하이브리드화(chromogenic in situ hybridization, CISH) 또는 은 동일반응계내 하이브리드화(silver in situ hybridization, SISH), 노던 블롯(Norther blot), 점 블롯(dot blot), 마이크로어레이, 또는 차세대 서열분석[VanGuilder, Biotechniques (2008), 44(5):619-626; Elvidge, Pharmacogenomics (2006), 7:123-134; Metzker, Nat Rev Genet (2010), 11:31-46; Kafatos, NAR (1979), 7:1541-1552]이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다. 본 발명의 한 태양에서, AGTR1 mRNA의 발현 수준은 당해 분야에 공지되고 또한 본원에 기술되고 예시된 바와 같은 RT-PCR과 같은 PCR을 사용하여 측정된다. 그러므로, AGTR1 및/또는 당해 분야에 공지된 바와 같은 다른 마커/지표의 발현 수준은 과도한 부담없이 당해 분야에 숙련된 자에 의해 통상적으로 및 재현가능하게 측정될 수 있다. 그러나, 정확하고 재현가능한 결과를 보장하기 위해, 본 발명은 또한 시험 절차의 유효성을 보장할 수 있는 전문화된 실험실에서 환자 샘플의 검사를 포함한다.
바람직하게, AGTR1의 발현 수준은 암세포를 함유하거나 또는 함유하는 것으로 추정되는 생체 샘플에서 평가되며, 종양-특이적 방식으로 측정된다. 상기 샘플은 두 세포 유형, 즉, 종양 세포 및 비-암성 세포, 예를 들면, 비-악성 세포를 모두 포함할 수 있다. 일부 양태에서, AGTR1의 발현 수준의 측정은, 샘플에 존재할 수 있는 다른 세포 유형, 예를 들면, 비-암성/비-악성 세포와 대조적으로 암 세포만의 발현 수준의 측정과 관련된다. 다른 양태에서, AGTR1의 발현 수준의 측정은 암 세포 뿐 아니라 샘플에 존재할 수 있는 임의의 다른 세포-유형의 발현 수준의 측정과 관련된다. 숙련된 전문가라면 비-암성 세포로부터 암 세포를 용이하게 식별할 수 있다. 샘플은, 본원에 기술된 바와 같은 증식성 질환, 특히 유방암, 보다 특히는 국소 진행성, 재발성 또는 전이성 HER2 음성 유방암을 앓고 있거나, 앓고 있는 것으로 추정되거나, 상기 질환에 걸리기 쉽거나 또는 상기 질환으로 진단된 환자의 조직 생검물, 예를 들면, 코어 생검물, 또는 조직 절제물일 수 있다. 샘플은 또한 본원에 기술된 바와 같은 증식성 질환을 앓고 있거나, 앓고 있는 것으로 추정되거나, 상기 질환에 걸리기 쉽거나 또는 상기 질환으로 진단된 환자로부터 수득된 전이성 병변의 절제물 또는 생검물(예를 들면, 코어 생검물)일 수 있다. 본 발명에 있어서, 생체 샘플은 생검물(예를 들면, 코어 생검물), 조직 절제물 및 체액, 예를 들면, 당해 분야에 공지된 바와 같이, 암/종양 세포를 포함하는 혈액 샘플을 포함한다. 바람직하게, 본원에 제공되고 기술된 방법에서 언급된 증식성 질환이 유방암인 경우, 샘플은 유방 조직의 샘플이다. 이와 관련하여, 샘플은 또한 알고 있거나 추정되는 전이성 유방암 병변 또는 절편의 샘플, 또는 순환하는 암 세포, 예를 들어, 유방암 세포를 포함하는 것으로 알려지거나 추정되는 혈액 샘플, 예를 들면, 말초혈 샘플일 수 있다. 본 발명의 방법에 따른 샘플의 분석은 수동식이거나, 숙련된 전문가에 의해 수행되는 바와 같거나, 당해 분야에 공지된 바와 같거나, 또는 예를 들면, 조직 생검물 또는 절제물에서의 분석을 위해 병리 영상의 처리 및 분석을 위해 설계된 상업적으로 시판하는 소프트웨어(예를 들면, 미랙스 스캔(MIRAX SCAN), 칼 제이스 아게(Carl Zeiss AG), 독일 예나)를 사용하여 자동화될 수 있다. 본원에 기술되고 제공된 수단 및 방법과 관련하여, 샘플은 환자가 베바시주맙 및/또는 본원에 기술된 바와 같은 임의의 화학치료에 의해 치료되기 전 또는 후에 수거되었을 수 있다. 한 태양에서, 샘플은 환자가 베바시주맙 및/또는 본원에 기술된 바와 같은 임의의 화학치료에 의해 치료되기 전에 수거되었다.
본 발명과 관련하여 본원에 기술된 수단 및 방법에 따르면, 본원에 기술된 바와 같은 증식성 질환을 앓고 있는 것으로 추정되거나 상기 질환에 걸리기 쉬운 환자는 포유동물일 수 있다. 바람직하게, 환자는 인간, 특히 여성이다.
본 발명에 있어서, 베바시주맙 치료는 베바시주맙이 단독으로 투여되는 것, 또는 병용 치료에 포함되는 것, 즉, 베바시주맙이 하나 이상의 다른 치료제, 예를 들면, 당해 분야에 공지된 바와 같은 표준 화학치료 요법의 일부로서 투여되는 화학치료제에 더하여, 또는 상기 화학치료제와 보조-치료 또는 공동-치료로서 투여되는 것을 의미할 수 있다. 상기 화학치료제의 예로는 도세탁셀, 사이클로포스파미드, 에피루비신, 독소루비신, 플루오로우라실, 젤로다, 플루오로피리미딘, 시스플라틴, 안트라사이클린/탁산, 대사억제제, 항-호르몬 화합물, 티로신 키나제 억제제, raf 억제제, ras 억제제, 이중 티로신 키나제 억제제, 탁산, 5-플루오로우라실, 류코보린, 이리노테칸, 겜시타빈-에를로티닙, 카페시타빈, mTOR-억제제 및 백금-계 화학치료제, 예를 들면, 파클리탁셀/탁솔, 카보플라틴, 시스플라틴 및 옥살리플라틴이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
따라서, 본 발명은 유방암을 앓고 있는 것으로 추정되거나 유방암에 걸리기 쉬운, 베바시주맙 치료에 반응하거나 민감한 환자를 확인하는 방법으로서, 상기 환자의 생체 샘플 중 안지오텐신 II 1형 수용체(AGTR1)의 발현 수준을 측정하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것으로, 이때 유방암을 앓고 있는 환자에서 측정된 대조군 수준에 비해 AGTR1의 증가된 발현 수준은 상기 환자가 베바시주맙 치료에 반응하거나 민감한 것을 나타내며, 상기 베바시주맙 치료는 도세탁셀 치료와 같은 화학치료를 포함하는 병용 치료에 포함된다.
또한, 본원에 기술되고 제공된 수단 및 방법에 있어서, 베바시주맙 치료는 베바시주맙 치료와 화학치료의 병용인 병용 치료에 포함될 수 있다. 언급한 바와 같이, 화학치료는 도세탁셀, 사이클로포스파미드, 에피루비신, 독소루비신, 플루오로우라실, 젤로다, 플루오로피리미딘, 시스플라틴, 안트라사이클린/탁산, 대사억제제, 항-호르몬 화합물, 티로신 키나제 억제제, raf 억제제, ras 억제제, 이중 티로신 키나제 억제제, 탁산, 및 보조 (항-) 호르몬 약물, 5-플루오로우라실, 류코보린, 이리노테칸, 겜시타빈-에를로티닙, 카페시타빈 및 백금-계 화학치료제, 예를 들면, 파클리탁셀/탁솔, 카보플라틴, 시스플라틴 및 옥살리플라틴으로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개 이상을 사용한 치료일 수 있다. 한 태양에서, 화학치료는 도세탁셀 치료이다. 또한, 본 발명의 방법과 관련하여 화학치료는 도세탁셀과 사이클로포스파미드의 병용, 플루오로피리미딘과 시스플라틴의 병용, 도세탁셀과 파클리탁셀/탁솔의 병용, 에피루비신과 사이클로포스파미드의 병용, 독소루비신과 사이클로포스파미드의 병용, 에피루비신과 플루오로우라실의 병용, 및 독소루비신과 플루오로우라실의 병용으로 이루어진 군에서 선택된 병용 치료일 수 있다. 한 태양에서, 화학치료는 독소루비신 치료와 사이클로포스파미드 치료의 병용이다. 또 다른 태양에서, 화학치료는 도세탁셀 치료, 독소루비신 치료 및 사이클로포스파미드 치료의 병용이다.
따라서, 본 발명은 유방암을 앓고 있는 것으로 추정되거나 유방암에 걸리기 쉬운, 베바시주맙 치료에 반응하거나 민감한 환자를 확인하는 방법으로서, 상기 환자의 생체 샘플 중 안지오텐신 II 1형 수용체(AGTR1)의 발현 수준을 측정하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것으로, 이때 유방암을 앓고 있는 환자에서 측정된 대조군 수준에 비해 AGTR1의 증가된 발현 수준은 상기 환자가 베바시주맙 치료에 반응하거나 민감한 것을 나타내며, 상기 베바시주맙 치료는 독소루비신/사이클로포스파미드 치료와 같은 병용 화학치료로 상기 환자를 치료한 후 수행되는 도세탁셀 치료와 같은 화학치료를 포함하는 병용 치료에 포함된다.
일반적으로, 본원에 기술되고 제공된 수단 및 방법에 있어서, 베바시주맙 치료는 단독으로 또는 화학치료제와 같은 다른 치료제와 함께, 화학치료 전 또는 후에 수행되거나 적용될 수 있다. 예를 들면, 본원에 기술된 바와 같은 증식성 질환을 앓고 있는 것으로 추정되거나 상기 질환에 걸리기 쉬운 환자는, 본원에 기술된 바와 같은 베바시주맙을 포함하지 않는 화학치료(예를 들면, 독소루비신 및/또는 사이클로포스파미드를 사용한 치료)에 이어서, 베바시주맙과 화학치료제(예를 들면, 도세탁셀)의 병용에 의해 치료될 수 있다. 또한, 본원에 기술된 바와 같은 증식성 질환을 앓고 있는 것으로 추정되거나 상기 질환에 걸리기 쉬운 환자는 본원에 기술된 바와 같은 베바시주맙을 포함하지 않는 화학치료(예를 들면, 독소루비신 및/또는 사이클로포스파미드를 사용한 치료)에 앞서 베바시주맙과 화학치료제(예를 들면, 도세탁셀)의 병용에 의해 치료될 수 있다. 한 태양에서, 환자는 먼저 베바시주맙을 포함하지 않는 화학치료(예를 들면, 독소루비신과 사이클로포스파미드의 병용에 의한 치료)로 치료한 다음, 베바시주맙 단독으로 또는 베바시주맙과 도세탁셀의 병용으로 치료된다. 본 발명에 따라서, AGTR1의 발현 수준은 환자가 베바시주맙 및/또는 화학치료로 치료되기 전이나 후에 측정될 수 있다. 한 태양에서, AGTR1 발현 수준은 환자가 베바시주맙 및/또는 화학치료에 의해 치료되기 전에 측정된다.
일반적으로, 베바시주맙 또는 본원에 기술된 바와 같은 화학치료제의 투여는 비경구, 경구, 정맥내, 복강내, 피하, 근육내, 국소, 피내, 비강내 또는 기관지내(예를 들면, 흡입에 의해 수행되는 바와 같이) 경로에 의해 적용될 수 있다. 일반적인 투여 방식은 볼루스(bolus) 용량으로 또는 정해진 시간동안 주입액으로서 비경구 투여, 예를 들면, 10 분, 20 분, 30 분, 40 분, 50 분, 60 분, 75 분, 90 분, 105 분, 120 분, 3 시간, 4 시간, 5 시간 또는 6 시간에 걸쳐 전체 일일 용량의 투여를 포함한다. 예를 들면, 2.5 내지 15 mg/kg 체중의 베바시주맙(아바스틴(등록상표))을 치료되는 암의 유형에 따라서, 매주, 2 주마다 또는 3 주마다 투여할 수 있다. 투여량의 예로는 매주, 2주마다 또는 3주마다 제공되는 2.5 mg/kg 체중, 5 mg/kg 체중, 7.5 mg/kg 체중, 10 mg/kg 체중 및 15 mg/kg 체중이 포함된다. 투여량의 또 다른 예는 2주마다 5 mg/kg 체중, 2주마다 10 mg/kg, 3주마다 7.5 mg/kg 체중 및 3주마다 15 mg/kg 체중이다. 본원에 기술된 본 발명의 맥락에서, 저용량 베바시주맙은, 예를 들면, 매주 2.5 mg/kg 체중, 2주마다 5 mg/kg 체중 및 3주마다 7.5 mg/kg 체중의 투여량을 포함한다. 본원에 기술된 본 발명에 있어서, 고용량 베바시주맙은, 예를 들면, 매주 5 mg/kg 체중, 2주마다 10 mg/kg 체중 및 3주마다 15 mg/kg 체중의 투여량을 포함한다. 유방암, 특히 국소 진행성, 재발성 또는 전이성 HER2 음성 유방암의 치료를 위해, 투여량은 저용량 베바시주맙, 특히 3주마다 7.5 mg/kg 체중, 및 고용량 베바시주맙, 특히 3주마다 1회 제공되는 15 mg/kg 체중을 포함한다. 숙련된 자라면 특정 환자 및 화학치료 요법에 의해 결정되는 바와 같이 베바시주맙의 다른 투여 방식이 본 발명에 포함되며, 특정 투여 방식 및 치료제 투여량은 당해 분야에 공지된 방법에 따라 치료하는 의사에 의해 가장 잘 결정됨을 인지할 것이다.
또한, 본 발명에 있어서, 환자는 하나 이상의 추가의 항암 치료, 예를 들면, 방사선 치료와 공동-치료될 수 있다.
일반적으로, 본원에 기술되고 제공된 수단 및 방법과 관련하여, 베바시주맙에 의한 치료 및/또는 화학치료제와 같은 추가의 치료제를 포함하는 임의의 병용 치료는 수술전보조(neoadjuvant) 또는 보조 치료일 수 있다, 바람직하게는 수술전보조 치료이다.
본 발명에 있어서, AGTR1의 발현 수준은 환자가 베바시주맙, 및/또는 화학치료제와 같은 다른 치료제를 포함하는 임의의 병용 치료로 치료되기 전("기준선에서") 또는 후(예를 들면, 수술시)에 측정될 수 있다. 한 태양에서, AGTR1의 발현 수준은 환자가 베바시주맙, 및/또는 화학치료제와 같은 다른 치료제를 포함하는 임의의 병용 치료로 치료되기 전에 측정된다, 즉, AGTR1 발현 수준은 기준선에서 측정된다. 또한, AGTR1 발현 수준은 본원에 기술된 바와 같은 수술전보조 또는 보조 치료 전 또는 후에 측정될 수 있다. 한 태양에서, AGTR1 발현 수준은 수술전보조 치료 전에 측정된다.
본원에 기술되고 예시된 바와 같이, 독소루비신/사이클로포스파미드-기본 화학치료에 이어진 도세탁셀-기본 화학치료 요법에 베바시주맙의 부가는 유사한 상황의 환자에서 확정된 대조군 수준에 비해 종양 샘플중 AGTR1의 증가된 발현을 갖는 유방암 환자에서 병리학적 완전 관해(pCR)의 비율의 증가를 가져왔다.
본 발명은 또한 AGTR1의 발현 수준을 측정하기에 적합한 올리고뉴클레오티드 또는 폴리펩티드를 포함하는 조성물 또는 키트에 관한 것이다. 본원에서 상술한 바와 같이, DNA, RNA, 또는 DNA 및 RNA 프로브의 혼합물과 같은 올리고뉴클레오티드는 AGTR1의 mRNA 수준을 검출하는데 유용할 수 있는 반면, 폴리펩티드(예를 들면, 항체)는 특이적 단백질-단백질 상호작용을 통한 마커/지표 단백질의 단백질 수준을 직접 검출하는데 유용할 수 있다. 본 발명의 바람직한 양태에서, AGTR1의 발현 수준에 대한 프로브로서 포함되고 본원에 기술된 키트 또는 조성물에 포함된 폴리펩티드는 AGTR1에 특이적이거나, 또는 그의 동족체, 변이체 및/또는 절두체에 특이적인 항체이다.
따라서, 본 발명의 또 다른 태양은, AGTR1의 발현 수준을 측정할 수 있는 올리고뉴클레오티드 또는 폴리펩티드를 포함하는, 본원에 기술되고 제공된 방법을 수행하는데 유용한 키트를 제공한다. 바람직하게, 상기 올리고뉴클레오티드는 본원에 정의되고 기술된 바와 같은 AGTR1을 암호화하는 mRNA에 특이적인 프라이머 및/또는 프로브를 포함하고, 폴리펩티드는 AGTR1과 특이적 상호작용할 수 있는 단백질, 예를 들면, 마커/지표 특이적 항체 또는 항체 단편을 포함한다.
본원에는 또한, 본원에 기술되고 제공된 바와 같은 방법에 의해 확인된 환자에서 본원에 기술된 바와 같은 증식성 질환의 치료에 사용하기 위한 베바시주맙을 포함하는 조성물이 제공된다. 상기 조성물은 당해 분야에 공지된 바와 같은 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 희석제를 추가로 포함하는 약학 조성물일 수 있다. 일반적으로, 적합한 약학적 담체의 예는 당해 분야에 공지되어 있으며, 포스페이트 완충 식염수 용액, 물, 유화액, 예를 들면, 오일/물 유화액, 다양한 유형의 습윤제, 비수성 및 수성 용액, 멸균 용액 등을 포함한다. 상기 담체를 포함하는 조성물은 공지된 통상적인 방법에 의해 제형화될 수 있다. 비-수성 용매의 예는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 오일, 및 에틸 올리에이트와 같은 주사가능한 유기 에스터이다. 수성 담체로는 식염수 및 완충 매질을 포함하여, 물, 알콜성/수성 용액, 유화액 또는 현탁액이 포함된다. 비경구용 비히클은 염화나트륨 용액, 링커(Ringer) 덱스트로스, 덱스트로스 및 염화나트륨, 락테이트화 링거액 또는 불휘발성 오일을 포함한다. 정맥내 비히클은 체액 및 영양소 보충제, 전해질 보충제(예를 들면, 링거 덱스트로스를 기재로 하는 것들) 등을 포함한다. 예를 들면, 항균제, 산화방지제, 킬레이트화제 및 불활성 가스 등과 같은 방부제 및 기타 첨가제도 또한 존재할 수 있다. 또한, 본 발명은 본원에 기술되고 제공된 바와 같은 방법에 의해 확인된 환자에서 본원에 기술된 바와 같은 증식성 질환의 치료를 위한 약제 또는 약학 조성물을 제조하기 위한 베바시주맙의 용도에 관한 것이다. 또한, 본원에는 본원에 기술되고 제공된 바와 같은 방법에 의해 확인된 환자에서 본원에 기술된 바와 같은 증식성 질환의 치료 방법이 제공된다.
첨부된 실시예에 기록된 바와 같이, 본 발명은 놀랍게도, 증식성 질환(예를 들면, 유방암)으로 진단된 환자에서 측정된 대조군 수준에 대한 해당 환자에서 AGTR1의 발현 수준이, 특히 화학치료 요법과 함께 베바시주맙을 투여한 환자에서의 치료 효과와 상관되는 것을 밝힐 수 있었다는 점에서, 확인된 기술 문제를 해결한다. 특히, 본 발명과 관련하여, 증식성 질환, 특히 유방암을 가지며 AGTR1의 증가된 발현 수준을 갖는 환자는 특히 화학치료 요법과 함께 베바시주맙으로 치료된 후에 보다 쉽게 병리학적 완전 관해(pCR)되는 것으로 밝혀졌다. 본원에 예시된 바와 같이, 이것은 특히 국소 진행성 유방암으로 진단된 HER2 음성 환자에게 적용된다. 따라서, 본 발명에 따라서 밝혀진 바와 같이, 본원에 기술된 바와 같은 증식성 질환을 앓고 있는 것으로 추정되거나 상기 질환에 걸리기 쉽고 AGTR1의 증가된 발현 수준을 갖는 환자는, 단독으로 또는 본원에 기술된 바와 같은 화학치료 요법과 함께 베바시주맙 치료에 반응하거나 민감한 것으로 간주된다.
본 발명에 있어서, "반응하는"이란 어구는 본원에 기술된 바와 같은 증식성 질환을 앓고 있거나 앓고 있는 것으로 추정되거나 상기 질환에 걸리기 쉽거나 상기 질환으로 진단된 환자가 특히 화학치료 요법을 포함하는 병용 치료에 포함된 베바시주맙 치료에 반응을 나타내는 것을 의미한다. 숙련된 자는 본 발명의 방법에 따라 베바시주맙으로 치료된 사람이 반응을 나타내는지 여부를 용이하게 결정할 수 있을 것이다. 예를 들면, 반응은, 증식성 질환으로부터의 감소된 고통, 예를 들어, 감소되고/되거나 중단된 종양 성장, 종양 크기의 감소 및/또는 증식성 질환의 하나 이상의 증상의 개선에 의해 반영될 수 있다.
본 발명에 있어서, "민감한"이란 어구는 본원에 기술된 바와 같은 증식성 질환을 앓고 있거나 앓고 있는 것으로 추정되거나 상기 질환에 걸리기 쉽거나 상기 질환으로 진단된 환자가 특히 화학치료 요법과 함께 베바시주맙에 의한 치료에 어떻게든 양성 반응을 나타내는 것을 의미한다. 예를 들면, 종양 성장 또는 전이 지표에서의 감소가 측정될 수 없고/없거나 단독으로 또는 화학치료 요법과 함께 베바시주맙에 대한 환자의 반응이 단지 일시적 성질의 것, 즉 종양의 성장 및/또는 전이가 단지 일시적으로 감소 또는 중단될 수 있을지라도, 환자는 질환과 관련된 고통이 덜한 것을 경험할 수 있다.
본 발명에 따라서, "앓고 있는 환자"란 어구는 본원에 기술된 바와 같은 증식성 질환, 특히 유방암의 임상 징후를 나타내는 환자를 말한다. 증식성 질환과 관련하여 "영향받기 쉬운" 또는 "걸리기 쉬운"이란 어구는, 예를 들면, 가능한 유전적 소인, 위험하고/하거나 발암성 화합물에 대한 사전- 또는 돌발적 노출, 또는 방사선과 같은 발암성 물리적 위험요소에 대한 노출을 기준으로 한, 환자에서의 적응증 질환을 말한다.
본원에서 사용된 바와 같은 어구 "치료 효과"는 특히 당해 분야에 공지된 바와 같이 병리적 완전 관해(pCR)의 비율과 관련된다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "투여" 또는 "투여하는"은, VEGF-결합제, 예를 들면, 베바시주맙(아바스타틴(등록상표))과 같은 혈관신생 억제제, 및/또는 VEGF-결합제, 예를 들면, 베바시주맙(아바스타틴(등록상표))과 같은 혈관신생 억제제를 포함하는 약학 조성물/치료 요법을 치료 항체의 투여를 위해 당해 분야에 공지된 임의의 적합한 수단에 의해 상기 치료 또는 의학적 개입을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 의미한다. 비-제한 투여 경로로는 경구, 정맥내, 복강내, 피하, 근육내, 국소, 피내, 비강내 또는 기관지내(예를 들면, 흡입에 의해 수행되는 바와 같은) 경로가 포함된다. 본 발명에 있어서 비경구 투여, 예를 들면, 정맥내 투여가 특히 바람직하다.
용어 "항체"는 본원에서 가장 광의로 사용되며, 목적하는 생물 활성, 특히 AGTR1 또는 본원에 기술된 바와 같은 그의 동족체, 변이체, 단편 및/또는 동형체 중 하나 이상의 대한 특이적 결합을 나타내는 단클론성 및 다클론성 항체, 다중특이성 항체(예를 들면, 이중특이성 항체), 키메라 항체, CDR 그라프트 항체, 인간화 항체, 카멜화 항체, 단일쇄 항체 및 항체 단편 및 단편 구성체, 예를 들면, F(ab')2 단편, Fab-단편, Fv-단편, 단일쇄 Fv-단편(scFv), 이중특이성 ScFv, 디아바디(diabody), 단일 영역 항체(dAb) 및 미니바디(minibody)를 포함하나, 이로 한정되지는 않는다.
상기에 제공된 예들 이외에, 본 발명의 맥락에서, 화학치료제는 항암 치료 효과를 제공할 수 있는 임의의 활성제를 포함하며, 특히 암 또는 종양 세포와 간섭할 수 있는 화학 약제 또는 생물 약제일 수 있다. 상기 활성제는 악성 세포의 발생, 성숙 또는 증식을 억제 또는 방지하는 항-신생물(화학독성 또는 화학조절(chemostatic)) 약제로 작용하는 것들일 수 있다. 화학치료제의 비-제한 예로는 다음이 포함된다: 알킬화제, 예를 들면, 질소 머스타드(예, 메클로레타민, 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 멜팔란 및 클로람부실), 니트로소우레아(예, 카무스틴(BCNU), 로무스틴(CCNU) 및 세무스틴(메틸-CCNU)), 에틸렌이민/메틸멜라민(예, 트라이에틸렌멜라민(TEM), 트라이에틸렌, 티오포스포라미드(티오테파), 헥사메틸멜라민(HMM, 알트레타민)), 알킬 설포네이트(예, 부설판), 및 트라이아진(예, 다카바진(DTIC)); 항대사물질, 예를 들면, 폴산 유사체(예, 메토트렉세이트, 트라이메트렉세이트), 피리미딘 유사체(예, 5-플루오로우라실, 플루오로데옥시우리딘, 겜시타빈, 시토신 아라비노시드(AraC, 시타라빈), 5-아자사이티딘, 2,2'-다이플루오로데옥시시티딘, 및 피리미딘 유사체 전구약물, 예를 들면, 카페시타빈), 퓨린 유사체(예, 6-머캅토퓨린, 6-티오구아닌, 아자티오프린, 2'-데옥시포르마이신(펜토스타틴), 에리트로하이드록시노닐아데닌(EHNA), 플루다라빈 포스페이트 및 2-클로로데옥시아데노신(클라드리빈, 2-CdA)); 천연 산물로부터 개발된 유사분열억제 약물(예를 들면, 파클리탁셀, 빈카알칼로이드(예, 빈블라스틴(VLB), 빈크리스틴 및 비노렐빈), 탁소테어, 에스트라무스틴 및 에스트라무스틴 포스페이트), 에피포도필로톡신(예, 에토포시드, 테니포시드), 항생물질(예, 액티모마이신 D, 다우노마이신(루비도마이신), 독소루비신, 미토잔트론, 이다루비신, 블레오마이신, 플리카마이신(미트라마이신), 미토마이신C, 액티노마이신), 효소(예, L-아스파라기나제) 및 생물 반응 조절제(예, 인터페론-알파, IL-2, G-CSF, GM-CSF); 백금 배위 착물을 포함하는 복합제(miscellaneous agent)(예, 시스플라틴, 카보플라틴), 아트라센디온(예, 미토잔트론), 치환된 우레아(즉, 하이드록시우레아), 메틸하이드라진 유도체(예, N-메틸하이드라진(MIH), 프로카바진), 부신피질 억제제(예, 미토테인(o,p'-DDD), 아미노글루테티미드); 호르몬 및 부신피질스테로이드 길항물질을 포함한 길항물질(예, 프레드니손 및 등가물, 덱사메타손, 아미노글루테티미드), 프로게스틴(예, 하이드록시프로게스테론 카프로에이트, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메게스트롤 아세테이트), 에스트로겐(예, 다이에틸스틸베스트롤, 에티닐 에스트라디올 및 그의 등가물); 항에스트로겐(예, 타목시펜), 안드로겐(예, 테스토스테론 프로피오네이트, 플루옥시메스테론 및 그의 등가물), 항안드로겐(예, 플루타미드, 고나도트로핀-방출 호르몬 유사체, 류프롤리드) 및 비-스테로이드성 항안드로겐(예, 플루타미드).
당해 분야에 공지된 바와 같이, 용어 "폴리펩티드"는 아미노산 잔기가 공유 펩티드 결합에 의해 연결된, 주어진 길이의 아미노산 쇄를 포함하는 펩티드, 단백질, 올리고펩티드 또는 폴리펩티드에 관한 것이다. 그러나, 아미노산(들) 및/또는 펩티드 결합(들)이 작용성 유사체, 예를 들면, 20개의 유전자-암호화된 아미노산 중 하나가 아닌 다른 아미노산 잔기, 예를 들면, 셀레노시스테인으로 치환된, 상기 단백질/폴리펩티드의 펩티드모방체(peptidomimetic)도 또한 본 발명에 포함된다. 펩티드, 올리고펩티드 및 단백질을 폴리펩티드로 칭할 수 있다. 용어 폴리펩티드 및 단백질은 본원에서 상호교환적으로 사용된다. 용어 폴리펩티드는 또한 폴리펩티드의 변형, 예를 들면, 글리코실화, 아세틸화, 포스포릴화 등을 말하며 이들을 배제하지 않는다. 상기 변형은 기본 교재 및 보다 상세한 논문과 방대한 연구 문헌들에 잘 기술되어 있다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "치료하는" 및 "치료"는 질환 또는 그의 임의의 파라미터 또는 증상의 개선, 호전, 중증도의 경감, 또는 시간경과에 따른 감소를 말한다.
상기 언급한 바와 같이, 본 발명에 따른 AGTR1의 증가된 발현은 AGTR1 단백질 또는 mRNA의 발현 수준의 측정에서 반영될 수 있다. 일반적으로, 본원에 기술된 수단 및 방법에 있어서, AGTR1 단백질의 발현 수준은, AGTR1 단백질이 IHC와 같은 검출 방법에 의해 환자의 생체 샘플(예를 들면, 유방 조직 코어 생검물)에서 검출될 수 있는 반면, 대조군 샘플에서 AGTR1 단백질이 동일 검출 방법을 사용하여 측정될 수 없는 경우 "증가" 또는 "과발현"된 것으로 간주될 수 있다. 또한, 본 발명에 있어서, AGTR1 mRNA의 발현 수준은, 본원에 기술된 바와 같은 방법에 의해 측정될 때 AGTR1의 mRNA 수준이 대조군 샘플에서 동일 방법에 의해 측정된 AGTR1 mRNA 수준에 비해 환자의 생체 샘플(예를 들면, 유방 조직 코어 생검물)에서 1.5배 이상 또는 2배 이상 더 높은 경우 "증가"된 것으로 간주될 수 있다.
베바시주맙의 사용으로 특정하게 예시되었지만, 본 발명은 표준 화학치료 요법과 함께 사용하기 위해 당해분야에 공지된 VEGF-결합제와 같은 다른 혈관신생 억제제의 사용을 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "혈관신생 억제제"는 혈관신생(예를 들면, 혈관을 형성하는 과정)을 변형시키는 모든 약제를 말하며, 혈관의 형성을 차단하고/하거나 혈관의 성장을 중단 또는 지연시키는 약제를 포함한다. 혈관신생 억제제의 비-제한 예로는 베바시주맙 이외에, 페가프타닙, 서니티닙, 소라페닙 및 바탈라닙이 포함된다. 바람직하게, 본 발명의 방법에 따라 사용하기 위한 혈관신생 억제제는 베바시주맙이다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "베바시주맙"은 미국, 유럽 및 일본으로 이루어진 국가 또는 지역들의 군에서 선택된 국가 또는 영역에서 동일한 또는 바이오시밀러(biosimilar) 제품으로서 마케팅 허가를 얻기 위해 필수적인 필요조건을 충족시키는, 모든 상응하는 항-VEGF 항체 또는 항-VEGF 항체 단편을 포함한다.
본원에 기술된 검출 방법에서 사용하기 위해, 숙련된 자는 본 발명에 포함되는 폴리펩티드 또는 올리고뉴클레오티드를 표지화하는 능력을 갖는다. 당해 분야에서 통상적으로 실행되는 바와 같이, IHC 방법에 사용하기 위해 mRNA 수준 및/또는 항체 또는 항체 단편을 검출하는데 사용하기 위한 하이브리드화 프로브는 당해 분야에 공지된 표준 방법에 따라 표지화되고 가시화될 수 있다. 통상적으로 사용되는 시스템의 비-제한 예로는 방사성표지, 효소 표지, 형광 태그, 비오틴-아비딘 복합체, 화학발광체 등의 사용이 포함된다.
당해 분야에 숙련된 자는 베바시주맙을 단독으로 또는 화학치료 요법과 함께 본원에 기술된 바와 같이 선택되거나 확인된 환자/환자 군에게 용이하게 투여할 수 있다. 특정 맥락에서, 숙련된 자는 그/그녀의 전문 경험에 따라 베바시주맙과 화학치료 요법에 대한 투여 계획을 변형, 변화 또는 수정할 수 있다.
본 발명은 유방암을 앓고 있는 것으로 추정되거나 상기 질환에 걸리기 쉬운, 베바시주맙 치료에 반응하거나 민감한 환자를 확인하는 방법으로서, 상기 환자의 생체 샘플 중 안지오텐신 II 1형 수용체(AGTR1)의 발현 수준을 측정하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것으로, 이때 유방암을 앓고 있는 환자에서 측정된 대조군 수준에 비해 AGTR1의 증가된 발현 수준은 상기 환자가 베바시주맙 치료에 반응하거나 민감한 것을 나타낸다.
본 발명은 유방암을 앓고 있는 것으로 추정되거나 상기 질환에 걸리기 쉬운, 베바시주맙 치료에 반응하거나 민감한 HER2 음성 환자를 확인하는 방법으로서, 상기 환자의 생체 샘플 중 안지오텐신 II 1형 수용체(AGTR1)의 발현 수준을 측정하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것으로, 이때 유방암을 앓고 있는 환자에서 측정된 대조군 수준에 비해 AGTR1의 증가된 발현 수준은 상기 환자가 베바시주맙 치료에 반응하거나 민감한 것을 나타낸다.
본 발명은 국소 진행성 유방암을 앓고 있는 것으로 추정되거나 상기 질환에 걸리기 쉬운, 베바시주맙 치료에 반응하거나 민감한 HER2 음성 환자를 확인하는 방법으로서, 상기 환자의 생체 샘플 중 안지오텐신 II 1형 수용체(AGTR1)의 발현 수준을 측정하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것으로, 이때 국소 진행성 유방암을 앓고 있는 환자에서 측정된 대조군 수준에 비해 AGTR1의 증가된 발현 수준은 상기 환자가 베바시주맙 치료에 반응하거나 민감한 것을 나타낸다.
본 발명은 증식성 질환을 앓고 있는 것으로 추정되거나 상기 질환에 걸리기 쉬운, 베바시주맙 치료에 반응하거나 민감한 환자를 확인하는 방법으로서, 상기 환자의 생체 샘플 중 안지오텐신 II 1형 수용체(AGTR1)의 발현 수준을 측정하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것으로, 이때 동일한 증식성 질환을 앓고 있는 환자에서 측정된 대조군 수준에 비해 AGTR1의 증가된 발현 수준은 상기 환자가 베바시주맙 치료에 반응하거나 민감한 것을 나타내며, 상기 베바시주맙 치료는 화학치료를 포함하는 병용 치료에 포함된다.
본 발명은 유방암을 앓고 있는 것으로 추정되거나 상기 질환에 걸리기 쉬운, 베바시주맙 치료에 반응하거나 민감한 환자를 확인하는 방법으로서, 상기 환자의 생체 샘플 중 안지오텐신 II 1형 수용체(AGTR1)의 발현 수준을 측정하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것으로, 이때 유방암을 앓고 있는 환자에서 측정된 대조군 수준에 비해 AGTR1의 증가된 발현 수준은 상기 환자가 베바시주맙 치료에 반응하거나 민감한 것을 나타내며, 상기 베바시주맙 치료는 화학치료를 포함하는 병용 치료에 포함된다.
본 발명은 유방암을 앓고 있는 것으로 추정되거나 상기 질환에 걸리기 쉬운, 베바시주맙 치료에 반응하거나 민감한 HER2 음성 환자를 확인하는 방법으로서, 상기 환자의 생체 샘플 중 안지오텐신 II 1형 수용체(AGTR1)의 발현 수준을 측정하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것으로, 이때 유방암을 앓고 있는 환자에서 측정된 대조군 수준에 비해 AGTR1의 증가된 발현 수준은 상기 환자가 베바시주맙 치료에 반응하거나 민감한 것을 나타내며, 상기 베바시주맙 치료는 화학치료를 포함하는 병용 치료에 포함된다.
본 발명은 국소 진행성 유방암을 앓고 있는 것으로 추정되거나 상기 질환에 걸리기 쉬운, 베바시주맙 치료에 반응하거나 민감한 HER2 음성 환자를 확인하는 방법으로서, 상기 환자의 생체 샘플 중 안지오텐신 II 1형 수용체(AGTR1)의 발현 수준을 측정하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것으로, 이때 국소 진행성 유방암을 앓고 있는 환자에서 측정된 대조군 수준에 비해 AGTR1의 증가된 발현 수준은 상기 환자가 베바시주맙 치료에 반응하거나 민감한 것을 나타내며, 상기 베바시주맙 치료는 화학치료를 포함하는 병용 치료에 포함된다.
본 발명은 증식성 질환을 앓고 있는 것으로 추정되거나 상기 질환에 걸리기 쉬운, 베바시주맙 치료에 반응하거나 민감한 환자를 확인하는 방법으로서, 상기 환자의 생체 샘플 중 안지오텐신 II 1형 수용체(AGTR1)의 발현 수준을 측정하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것으로, 이때 동일한 증식성 질환을 앓고 있는 환자에서 측정된 대조군 수준에 비해 AGTR1의 증가된 발현 수준은 상기 환자가 베바시주맙 치료에 반응하거나 민감한 것을 나타내며, 상기 베바시주맙 치료는 도세탁셀을 사용한 치료를 포함하는 병용 치료에 포함된다.
본 발명은 유방암을 앓고 있는 것으로 추정되거나 상기 질환에 걸리기 쉬운, 베바시주맙 치료에 반응하거나 민감한 환자를 확인하는 방법으로서, 상기 환자의 생체 샘플 중 안지오텐신 II 1형 수용체(AGTR1)의 발현 수준을 측정하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것으로, 이때 유방암을 앓고 있는 환자에서 측정된 대조군 수준에 비해 AGTR1의 증가된 발현 수준은 상기 환자가 베바시주맙 치료에 반응하거나 민감한 것을 나타내며, 상기 베바시주맙 치료는 도세탁셀을 사용한 치료를 포함하는 병용 치료에 포함된다.
본 발명은 유방암을 앓고 있는 것으로 추정되거나 상기 질환에 걸리기 쉬운, 베바시주맙 치료에 반응하거나 민감한 HER2 음성 환자를 확인하는 방법으로서, 상기 환자의 생체 샘플 중 안지오텐신 II 1형 수용체(AGTR1)의 발현 수준을 측정하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것으로, 이때 유방암을 앓고 있는 환자에서 측정된 대조군 수준에 비해 AGTR1의 증가된 발현 수준은 상기 환자가 베바시주맙 치료에 반응하거나 민감한 것을 나타내며, 상기 베바시주맙 치료는 도세탁셀을 사용한 치료를 포함하는 병용 치료에 포함된다.
본 발명은 국소 진행성 유방암을 앓고 있는 것으로 추정되거나 상기 질환에 걸리기 쉬운, 베바시주맙 치료에 반응하거나 민감한 HER2 음성 환자를 확인하는 방법으로서, 상기 환자의 생체 샘플 중 안지오텐신 II 1형 수용체(AGTR1)의 발현 수준을 측정하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것으로, 이때 국소 진행성 유방암을 앓고 있는 환자에서 측정된 대조군 수준에 비해 AGTR1의 증가된 발현 수준은 상기 환자가 베바시주맙 치료에 반응하거나 민감한 것을 나타내며, 상기 베바시주맙 치료는 도세탁셀을 사용한 치료를 포함하는 병용 치료에 포함된다.
본 발명은 증식성 질환을 앓고 있는 것으로 추정되거나 상기 질환에 걸리기 쉬운, 베바시주맙 치료에 반응하거나 민감한 환자를 확인하는 방법으로서, 상기 환자의 생체 샘플 중 안지오텐신 II 1형 수용체(AGTR1)의 발현 수준을 측정하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것으로, 이때 동일한 증식성 질환을 앓고 있는 환자에서 측정된 대조군 수준에 비해 AGTR1의 증가된 발현 수준은 상기 환자가 베바시주맙 치료에 반응하거나 민감한 것을 나타내며, 상기 베바시주맙 치료는 화학치료를 포함하는 병용 치료에 포함되고, 상기 베바시주맙 치료 전에, 환자는 베바시주맙 치료를 포함하지 않는 화학치료에 의해 치료되었다.
본 발명은 유방암을 앓고 있는 것으로 추정되거나 상기 질환에 걸리기 쉬운, 베바시주맙 치료에 반응하거나 민감한 환자를 확인하는 방법으로서, 상기 환자의 생체 샘플 중 안지오텐신 II 1형 수용체(AGTR1)의 발현 수준을 측정하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것으로, 이때 유방암을 앓고 있는 환자에서 측정된 대조군 수준에 비해 AGTR1의 증가된 발현 수준은 상기 환자가 베바시주맙 치료에 반응하거나 민감한 것을 나타내며, 상기 베바시주맙 치료는 화학치료를 포함하는 병용 치료에 포함되고, 상기 베바시주맙 치료 전에, 환자는 베바시주맙 치료를 포함하지 않는 화학치료에 의해 치료되었다.
본 발명은 유방암을 앓고 있는 것으로 추정되거나 상기 질환에 걸리기 쉬운, 베바시주맙 치료에 반응하거나 민감한 HER2 음성 환자를 확인하는 방법으로서, 상기 환자의 생체 샘플 중 안지오텐신 II 1형 수용체(AGTR1)의 발현 수준을 측정하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것으로, 이때 유방암을 앓고 있는 환자에서 측정된 대조군 수준에 비해 AGTR1의 증가된 발현 수준은 상기 환자가 베바시주맙 치료에 반응하거나 민감한 것을 나타내며, 상기 베바시주맙 치료는 화학치료를 포함하는 병용 치료에 포함되고, 상기 베바시주맙 치료 전에, 환자는 베바시주맙 치료를 포함하지 않는 화학치료에 의해 치료되었다.
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본 발명은 유방암을 앓고 있는 것으로 추정되거나 상기 질환에 걸리기 쉬운, 베바시주맙 치료에 반응하거나 민감한 환자를 확인하는 방법으로서, 상기 환자의 생체 샘플 중 안지오텐신 II 1형 수용체(AGTR1)의 발현 수준을 측정하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것으로, 이때 유방암을 앓고 있는 환자에서 측정된 대조군 수준에 비해 AGTR1의 증가된 발현 수준은 상기 환자가 베바시주맙 치료에 반응하거나 민감한 것을 나타내며, 상기 베바시주맙 치료는 도세탁셀 치료와 같은 화학치료를 포함하는 병용 치료에 포함되고, 상기 베바시주맙 치료 전에, 환자는 베바시주맙 치료를 포함하지 않는 화학치료에 의해 치료되었다.
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이미 언급한 바와 같이, 본 발명에 따르면, AGTR1의 발현 수준은 환자가 베바시주맙 및/또는 임의의 화학치료 요법으로 치료되지 전에 측정될 수 있다.
본 발명을 하기의 비-제한 실시예로 더 예시한다.
실시예
환자
국소 진행성 유방암으로 진단된 72명의 HER2 음성 환자(중간 연령 46세)가 임상 시험에 포함되었다. 치료는 21 일동안 독소루비신/사이클로포스파미드(60/600 mg/m2)의 4 주기 후, 21 일동안 베바시주맙(15 mg/kg) + 도세탁셀(75 mg/m2)의 4 주기로 구성되었다.
종양 평가
종양의 물리적 평가는 3 주마다 수행하였다. 중간 종양 크기는 4.75 cm이었다. 80.6%는 호르몬-수용체 양성이었다(E: 에스트로겐 수용체; P: 프로게스테론 수용체): E+/P+ 59.7%, E+/P- 16.7%, E-/P+ 4.2%. 국제암연맹(Union Internationale Contre le Cancer, UICC) 분류에 따르면, 20.8%는 병기 IIA 단계, 43.1%는 병기 IIB 단계, 23.6%는 병기 IIIA 단계, 8.3%는 병기 IIIB 단계, 4.2%는 병기 IIIC 단계였다. 영상 평가는 12 주마다 유방촬영술 및 유방 초음파 및/또는 자기 공명(MR)에 의해 수행하였다.
종양 샘플
종양 샘플은 바이오마커 및 병리학적 완전 관해(pCR)와의 그의 관계 분석을 위해 치료 전에 수거하였다.
환자는 종양의 진단 및 생물학적 특성화를 위해 원발성 종양의 코어-생검을 시행하였다. 통상적인 병리학적 검사, 면역조직화학적 연구 및 분자 분석을 위해 3 내지 4개 이상의 코어를 수집해야 했다. 종양 조직의 1개 이상의 코어를 액체 질소에 순간-냉동시키고 중앙 실험실로 옮길 때까지 -80 ℃에서 보관하였다. 다른 코어들은 포르말린-고정시키고 정밀 진단을 위해 지역 실험실로 보냈다.
파라핀 삽입 시편들은 중앙 실험실로 보냈다(블록 또는 슬라이스로서 - 10개 이상).
가능한 예측 반응 인자들의 탐구 분석
분석 결과를 나타낸 표 1 내지 3은 기준선 생검물 중 여러 바이오마커와 연구 치료에 대한 병리학적 반응 사이의 연관성을 나타내기 위해 작성하였다. 절차에 대한 개관은 도 1에 나타내었다.
하기에 개시된 본 발명에 사용된 바이오마커의 뉴클레오티드 및 아미노산 서열은 다음과 같다: 서열번호 1 및 2는 각각 인간 AGTR1의 뉴클레오티드 및 아미노산 서열이고; 서열번호 3 및 4는 각각 인간 KISS1의 뉴클레오티드 및 아미노산 서열이고; 서열번호 5 및 6은 각각 인간 KISS1R의 뉴클레오티드 및 아미노산 서열이며; 서열번호 7 및 8은 각각 인간 VEGF-A의 뉴클레오티드 및 아미노산 서열이고; 서열번호 9 및 10은 각각 인간 VEGFR1의 뉴클레오티드 및 아미노산 서열이고; 서열번호 11 및 12는 각각 인간 HIF의 뉴클레오티드 및 아미노산 서열이며; 서열번호 13 및 14는 각각 인간 eNOS의 뉴클레오티드 및 아미노산 서열이다.
평가된 유전자/단백질은 다음과 같다:
인간 AGTR1 mRNA: 진뱅크 등록번호 AY221090.1
Figure pct00001
(서열번호 1)
인간 AGTR1 단백질: 스위스 프롯 등록번호 P30556.1
Figure pct00002
(서열번호 2)
인간 KISS1 mRNA: 진뱅크 등록번호 AY117143.1
Figure pct00003
(서열번호 3)
인간 KISS1 단백질: 스위스 프롯 등록번호 Q15726.4
Figure pct00004
(서열번호 4)
인간 KISS1R mRNA: 진뱅크 등록번호 EU883577.1
Figure pct00005
(서열번호 5)
인간 KISS1R 단백질: 스위스 프롯 등록번호 Q969F8.2
Figure pct00006
(서열번호 6)
인간 VEGF-A mRNA: 진뱅크 등록번호 M32977.1
Figure pct00007
(서열번호 7)
인간 VEGF-A 단백질: 스위스 프롯 등록번호 P15692.2
Figure pct00008
(서열번호 8)
인간 VEGFR1 mRNA: 진뱅크 등록번호 AF063657.2
Figure pct00009
Figure pct00010
(서열번호 9)
인간 VEGFR1 단백질: 진뱅크 등록번호 AF063657.2
Figure pct00011
(서열번호 10)
인간 HIF mRNA: 진뱅크 등록번호 BT009776.1
Figure pct00012
(서열번호 11)
인간 HIF 단백질: 스위스 프롯 등록번호 Q16665.1
Figure pct00013
Figure pct00014
(서열번호 12)
인간 eNOS mRNA: 진뱅크 등록번호 AF400594.1
Figure pct00015
Figure pct00016
(서열번호 13)
인간 eNOS 단백질: 스위스 프롯 등록번호 P29474.3
Figure pct00017
Figure pct00018
(서열번호 14)
표 1에 나타낸 바와 같은 바이오마커 증폭은 FISH(형광성 동일반응계내 하이브리드화)에 의해 측정하였다. 단백질 발현은 IHC(면역조직화학) 분석에 의해 측정하였다.
면역조직화학( IHC )은 다음과 같이 수행하였다.
조직 절편을 표준 절차에 따라서 포르말린에 고정시키고 파라핀 블록에 삽입하였다. 유리 슬라이드를 95% 에탄올로 세정하고, 서빙(subbing) 용액으로 처리하고 공기 건조시켰다. 또는, 미리처리된 슬라이드를 사용할 수 있다. 이어서, 4 내지 6 마이크론 두께의 조직 절편을 절제하고, 슬라이드에 붙이고, 각각 5 분동안 3가지 변화를 이용하여 자일렌중에서 탈파라핀화시켰다. 절편들을 농도구배(graded) 알콜을 통해 점진적으로 수화시켰다: 100% 에탄올에서 10 분동안 2회 세척한 후, 95% 에탄올에서 10 분동안 2회 세척한 후, 교반하에 탈이온화 H2O 중에서 1 분동안 세척하였다. 과량의 액체를 슬라이드로부터 흡입시켰다.
항원 노출(unmasking)(열처리): 슬라이드를 마이크로파 오븐 내의 용기에 넣고 EDTA 1mM(pH 8.0)로 덮었다.
면역형광 염색: 각 단계후에, 시약을 흡입시켜 제거하였다. 충분한 시약을 사용하여 시편을 확실하게 덮었다(슬라이드당 약 100 내지 500 ㎕). 이어서, 시편들을 PBS 중의 10% 정상 차단 혈청(2차 항체로서 동일종으로부터 유도된)과 함께 20 분간 배양하여 IgG의 비-특이적 결합을 억제한 후, 60 분간 1차 항체(산타 크루즈 바이오테크놀로지, 미국, 항체 sc-1173)와 함께 배양한 후, 5 분동안 PBS로 3회 세척하고, 암실에서 알렉사플루오르(AlexaFluor)-488(몰레큘라 프로브즈(Molecular Provesz), 인비트로겐(Invitrogen))과 함께 45 분동안 배양하고 PBS로 광범위하게 세척하였다. 이어서, 4 ℃에서 30 분동안 DAPI와 함께 커버슬립을 탑재하였다.
유전자 발현( mRNA )은 다음과 같이 RT - PCR 분석으로 측정하였다.
샘플 전체 RNA 추출: 키아겐의 추출 프로토콜 "RNeasy FFPE 키트"를 사용하여 RNA를 추출하였다. 추출 과정은 자동 로봇 키아큐브(Qiacube)에 의해 수행하였다. 모든 샘플은 5 마이크론의 10개 절편으로 절제하였다.
추출된 RNA의 정량화는 나노드롭(Nanodrop, 등록상표) 분광광도계를 사용하여 수행하였다. 1.8 이상의 A260/A280 비의 값을 나타내는 샘플 및 1.7 이상의 A260/230 비의 값을 나타내는 샘플을 발현 연구에 적절한 것으로 간주하였다.
내인성 유전자 또는 항존 유전자의 선택을 위해, 12개의 내인성 유전자들의 총 8개 샘플에 대해 하나의 단일 플레이트의 증폭을 허용하는 미국 에스에이바이오사이언시즈(SABiosciences)로부터의 발현 어레이(array)를 수행하였다(하우스키핑 진 PCR 어레이 휴먼 하우스키핑 진 RT2(Housekeeping Genes PCR Array Human Housekeeping Genes RT2), ref 103PAHS-000A-2, SABiosciences). 항존유전자의 탐색에 사용된 샘플은 에스에이바이오사이언시즈로부터 입수한 프라이머 "인간 항존 유전자 RT2 FFPE PreAMP를 위한 프라이머 믹스(Primer Mix for Human Housekeeping Genes RT2 FFPE PreAMP)"를 사용하여 미리 증폭시켰다.
게놈 DNA 클리닝, 추출된 RNA의 역전사, 연구에서 제시된 유전자의 사전-증폭 및 RT-PCR은 키트 "RT2 FFPE PreAMP cDNA 합성 키트 FFPE RNA 샘플"(C-07, SA바이오사이언시즈에서 구입), 맞춤형 발현 플레이트 103CAPH09806A-12(에스에이바이오사이언시즈에서 구입) 및 사전-증폭을 위한 맞춤형 프라이머 "RT2 커스톰 나노 PreAMP 프라이머 믹스(RT2 Custom Nano PreAMP Primer Mix), ref CAPH09806-12"(에스에이바이오사이언시즈에서 구입)를 사용하여 수행하였다. 상기 과정은 모든 샘플에 대해 500 ng의 RNA로부터 출발하여 수행하였다.
실시간 PCR 과정은 ABI프리즘 7000 서열 검출기 시스템(ABIPrism 7000 Sequence Detector System)으로 수행하였다.
[표 1]
바이오마커 증폭
Figure pct00019
[표 2a]
바이오마커 단백질 발현
Figure pct00020
[표 2b]
AGTR1 유전자 발현
Figure pct00021
분석된 경우의 수가 상당히 작은 경우, 안지오텐신 II 1형 수용체(AGTR1) 단백질 과발현과 베바시주맙으로 치료된 pCR 환자 사이에 통계학적으로 의미있는 연관성이 존재한다.
[표 3a]
바이오마커 유전자 발현(항존유전자 표준 값에 대해)
Figure pct00022
[표 3b]
eNOS 유전자 발현
Figure pct00023
<110> F. Hoffmann-La Roche AG <120> AGTR1 as a Marker for Bevacizumab Combination Therapies <130> S3377 PCT S3 <140> PCT/EP2011/072026 <141> 2011-12-07 <150> EP10 19 4391.8 <151> 2010-12-09 <150> EP10 38 2332.4 <151> 2010-12-09 <160> 14 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 1080 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> mRNA <222> (1)..(1080) <223> /note= description of mRNA: human AGTR1 mRNA: GenBank Accession No. AY221090.1 <400> 1 atgattctca actcttctac tgaagatggt attaaaagaa tccaagatga ttgtcccaaa 60 gctggaaggc ataattacat atttgtcatg attcctactt tatacagtat catctttgtg 120 gtgggaatat ttggaaacag cttggtggtg atagtcattt acttttatat gaagctgaag 180 actgtggcca gtgtttttct tttgaattta gcactggctg acttatgctt tttactgact 240 ttgccactat gggctgtcta cacagctatg gaataccgct ggccctttgg caattaccta 300 tgtaagattg cttcagccag cgtcagtttc aacctgtacg ctagtgtgtt tctactcacg 360 tgtctcagca ttgatcgata cctggctatt gttcacccaa tgaagtcccg ccttcgacgc 420 acaatgcttg tagccaaagt cacctgcatc atcatttggc tgctggcagg cttggccagt 480 ttgccagcta 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Gln Pro Asp Pro Trp 465 470 475 480 Lys Gly Ser Ala Ala Lys Gly Thr Gly Ile Thr Arg Lys Lys Thr Phe 485 490 495 Lys Glu Val Ala Asn Ala Val Lys Ile Ser Ala Ser Leu Met Gly Thr 500 505 510 Val Met Ala Lys Arg Val Lys Ala Thr Ile Leu Tyr Gly Ser Glu Thr 515 520 525 Gly Arg Ala Gln Ser Tyr Ala Gln Gln Leu Gly Arg Leu Phe Arg Lys 530 535 540 Ala Phe Asp Pro Arg Val Leu Cys Met Asp Glu Tyr Asp Val Val Ser 545 550 555 560 Leu Glu His Glu Thr Leu Val Leu Val Val Thr Ser Thr Phe Gly Asn 565 570 575 Gly Asp Pro Pro Glu Asn Gly Glu Ser Phe Ala Ala Ala Leu Met Glu 580 585 590 Met Ser Gly Pro Tyr Asn Ser Ser Pro Arg Pro Glu Gln His Lys Ser 595 600 605 Tyr Lys Ile Arg Phe Asn Ser Ile Ser Cys Ser Asp Pro Leu Val Ser 610 615 620 Ser Trp Arg Arg Lys Arg Lys Glu Ser Ser Asn Thr Asp Ser Ala Gly 625 630 635 640 Ala Leu Gly Thr Leu Arg Phe Cys Val Phe Gly Leu Gly Ser Arg Ala 645 650 655 Tyr Pro His Phe Cys Ala Phe Ala Arg Ala Val Asp Thr Arg Leu Glu 660 665 670 Glu Leu Gly Gly Glu Arg Leu Leu Gln Leu Gly Gln Gly Asp Glu Leu 675 680 685 Cys Gly Gln Glu Glu Ala Phe Arg Gly Trp Ala Gln Ala Ala Phe Gln 690 695 700 Ala Ala Cys Glu Thr Phe Cys Val Gly Glu Asp Ala Lys Ala Ala Ala 705 710 715 720 Arg Asp Ile Phe Ser Pro Lys Arg Ser Trp Lys Arg Gln Arg Tyr Arg 725 730 735 Leu Ser Ala Gln Ala Glu Gly Leu Gln Leu Leu Pro Gly Leu Ile His 740 745 750 Val His Arg Arg Lys Met Phe Gln Ala Thr Ile Arg Ser Val Glu Asn 755 760 765 Leu Gln Ser Ser Lys Ser Thr Arg Ala Thr Ile Leu Val Arg Leu Asp 770 775 780 Thr Gly Gly Gln Glu Gly Leu Gln Tyr Gln Pro Gly Asp His Ile Gly 785 790 795 800 Val Cys Pro Pro Asn Arg Pro Gly Leu Val Glu Ala Leu Leu Ser Arg 805 810 815 Val Glu Asp Pro Pro Ala Pro Thr Glu Pro Val Ala Val Glu Gln Leu 820 825 830 Glu Lys Gly Ser Pro Gly Gly Pro Pro Pro Gly Trp Val Arg Asp Pro 835 840 845 Arg Leu Pro Pro Cys Thr Leu Arg Gln Ala Leu Thr Phe Phe Leu Asp 850 855 860 Ile Thr Ser Pro Pro Ser Pro Gln Leu Leu Arg Leu Leu Ser Thr Leu 865 870 875 880 Ala Glu Glu Pro Arg Glu Gln Gln Glu Leu Glu Ala Leu Ser Gln Asp 885 890 895 Pro Arg Arg Tyr Glu Glu Trp Lys Trp Phe Arg Cys Pro Thr Leu Leu 900 905 910 Glu Val Leu Glu Gln Phe Pro Ser Val Ala Leu Pro Ala Pro Leu Leu 915 920 925 Leu Thr Gln Leu Pro Leu Leu Gln Pro Arg Tyr Tyr Ser Val Ser Ser 930 935 940 Ala Pro Ser Thr His Pro Gly Glu Ile His Leu Thr Val Ala Val Leu 945 950 955 960 Ala Tyr Arg Thr Gln Asp Gly Leu Gly Pro Leu His Tyr Gly Val Cys 965 970 975 Ser Thr Trp Leu Ser Gln Leu Lys Pro Gly Asp Pro Val Pro Cys Phe 980 985 990 Ile Arg Gly Ala Pro Ser Phe Arg Leu Pro Pro Asp Pro Ser Leu Pro 995 1000 1005 Cys Ile Leu Val Gly Pro Gly Thr Gly Ile Ala Pro Phe Arg Gly 1010 1015 1020 Phe Trp Gln Glu Arg Leu His Asp Ile Glu Ser Lys Gly Leu Gln 1025 1030 1035 Pro Thr Pro Met Thr Leu Val Phe Gly Cys Arg Cys Ser Gln Leu 1040 1045 1050 Asp His Leu Tyr Arg Asp Glu Val Gln Asn Ala Gln Gln Arg Gly 1055 1060 1065 Val Phe Gly Arg Val Leu Thr Ala Phe Ser Arg Glu Pro Asp Asn 1070 1075 1080 Pro Lys Thr Tyr Val Gln Asp Ile Leu Arg Thr Glu Leu Ala Ala 1085 1090 1095 Glu Val His Arg Val Leu Cys Leu Glu Arg Gly His Met Phe Val 1100 1105 1110 Cys Gly Asp Val Thr Met Ala Thr Asn Val Leu Gln Thr Val Gln 1115 1120 1125 Arg Ile Leu Ala Thr Glu Gly Asp Met Glu Leu Asp Glu Ala Gly 1130 1135 1140 Asp Val Ile Gly Val Leu Arg Asp Gln Gln Arg Tyr His Glu Asp 1145 1150 1155 Ile Phe Gly Leu Thr Leu Arg Thr Gln Glu Val Thr Ser Arg Ile 1160 1165 1170 Arg Thr Gln Ser Phe Ser Leu Gln Glu Arg Gln Leu Arg Gly Ala 1175 1180 1185 Val Pro Trp Ala Phe Asp Pro Pro Gly Ser Asp Thr Asn Ser Pro 1190 1195 1200

Claims (27)

  1. 증식성 질환을 앓고 있는 것으로 추정되거나 상기 질환에 걸리기 쉬운, 베바시주맙 치료에 반응하거나 민감한 환자를 확인하는 방법으로서, 상기 환자의 생체 샘플 중 안지오텐신 II 1형 수용체(AGTR1)의 발현 수준을 측정하는 단계를 포함하고, 암을 앓고 있는 환자에서 측정된 대조군 수준에 비해 증가된 AGTR1의 발현 수준은 상기 환자가 베바시주맙 치료에 반응하거나 민감한 것을 나타내는 방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 증식성 질환이 유방암; 국소 진행성, 재발성 또는 전이성 HER2 음성 유방암; 대장암(CRC); 비-소세포 폐암(NSCLC); 신장암; 신세포암(RCC); 뇌암; 특히 다형성 교모세포종(GBM); 난소암; 전립선암; 거세-저항성 전립선암; 간암; 비-전이성 절제불가능 간암; 흑색종; 방광암; 자궁경부암; 위암; 카르시노이드; 췌장암; 및 전이성 또는 절제불가능한 국소 진행성 췌장암으로 이루어진 군에서 선택되는 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 증식성 질환이 유방암인 방법.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 베바시주맙 치료가 병용 치료에 포함되는 방법.
  5. 제 4 항에 있어서,
    상기 병용 치료가 베바시주맙 치료와 화학치료의 병용인 방법.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 베바시주맙 치료가 화학치료 전 또는 후에 수행되는 방법.
  7. 제 5 항 또는 제 6 항에 있어서,
    상기 화학치료가 도세탁셀, 사이클로포스파미드, 에피루비신, 독소루비신, 플루오로우라실, 젤로다, 플루오로피리미딘, 시스플라틴, 안트라사이클린/탁산, 대사억제제, 항-호르몬 화합물, 티로신 키나제 억제제, raf 억제제, ras 억제제, 이중 티로신 키나제 억제제, 탁산, 및 보조 (항-) 호르몬 약물, 5-플루오로우라실, 류코보린, 이리노테칸, 겜시타빈-에를로티닙, 카페시타빈, mTOR-억제제 및 백금-계 화학치료제, 예를 들면, 파클리탁셀, 카보플라틴, 시스플라틴 및 옥살리플라틴으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상을 사용한 치료인 방법.
  8. 제 7 항에 있어서,
    상기 화학치료가 도세탁셀과 사이클로포스파미드의 병용, 플루오로피리미딘과 시스플라틴의 병용, 도세탁셀과 파클리탁셀/탁솔의 병용, 에피루비신과 사이클로포스파미드의 병용, 독소루비신과 사이클로포스파미드의 병용, 에피루비신과 플루오로우라실의 병용, 독소루비신과 플루오로우라실의 병용, 및 도세탁셀, 독소루비신 및 사이클로포스파미드의 병용으로 이루어진 군에서 선택된 병용 치료인 방법.
  9. 제 5 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화학치료가 도세탁셀 치료인 방법.
  10. 제 5 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화학치료가 독소루비신 치료와 사이클로포스파미드 치료의 병용인 방법.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    AGTR1의 상기 발현 수준이 단백질 수준 또는 mRNA 수준에 대해 측정되는 방법.
  12. 제 11 항에 있어서,
    AGTR1의 상기 단백질 수준이 면역조직화학(IHC) 방법 또는 ELISA 방법에 의해 측정되는 방법.
  13. 제 11 항에 있어서,
    AGTR1의 상기 mRNA 수준이 동일반응계내 하이브리드화(ISH) 방법 또는 PCR 방법에 의해 측정되는 방법.
  14. 제 13 항에 있어서,
    상기 동일반응계내 하이브리드화가 형광성 동일반응계내 하이브리드화(FISH), 발색성 동일반응계내 하이브리드화(CISH) 및 은 동일반응계내 하이브리드화(SISH)로 이루어진 군에서 선택되는 방법.
  15. 제 3 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 환자가 HER2 음성 환자인 방법.
  16. 제 3 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 생체 샘플이 유방 조직 생검 샘플 또는 유방 조직 절제 샘플인 방법.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 환자가 하나 이상의 항암 치료와 공동-치료되는 방법.
  18. 제 17 항에 있어서,
    상기 항암 치료가 방사선인 방법.
  19. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 환자가 인간인 방법.
  20. 제 19 항에 있어서,
    상기 인간이 여성인 방법.
  21. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 생체 샘플이 수술전보조 또는 보조 치료 전에 수득된 것인 방법.
  22. 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항의 방법에 의해 확인된 환자에서 증식성 질환의 치료에 사용하기 위한, 베바시주맙을 포함하는 조성물.
  23. 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항의 방법에 의해 확인된 환자에서 증식성 질환의 치료를 위한 약학 조성물을 제조하기 위한 베바시주맙의 용도.
  24. 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항의 방법에 의해 확인된 환자에게 효과량의 베바시주맙을 투여하는 것을 포함하는, 증식성 질환의 치료 방법.
  25. 제 22 항, 제 23 항 또는 제 24 항에 있어서,
    베바시주맙이 비경구, 경구, 정맥내, 복강내, 피하, 근육내, 국소, 피내, 비강내 또는 기관지내 경로 중 어느 하나에 의해 투여되는 조성물, 용도 또는 방법.
  26. 제 22 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 증식성 질환이 유방암; 국소 진행성, 재발성 또는 전이성 HER2 음성 유방암; 대장암(CRC); 비-소세포 폐암(NSCLC); 신장암; 신세포암(RCC); 뇌암; 특히 다형성 교모세포종(GBM); 난소암; 전립선암; 거세-저항성 전립선암; 간암; 비-전이성 절제불가능 간암; 흑색종; 방광암; 자궁경부암; 위암; 카르시노이드; 췌장암; 및 전이성 또는 절제불가능한 국소 진행성 췌장암으로 이루어진 군에서 선택되는 조성물, 용도 또는 방법.
  27. 제 26 항에 있어서,
    상기 증식성 질환이 유방암인 조성물, 용도 또는 방법.
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