JP6057718B2 - ベバシズマブ併用治療のための腫瘍組織に基づくバイオマーカー - Google Patents
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Description
CD31は内皮細胞を染色し、より多い血管数はより多い内皮細胞数に相関するため、サンプルにおける血管数はまた腫瘍特異的CD31発現レベルに直接相関する。このように、本発明は、胃腸癌を患っている患者の無進行生存を改善する方法であって、前記患者における腫瘍特異的血管数及び/又は腫瘍特異的CD31発現レベルの決定、及び胃腸癌、特にmCRCと診断された患者において決定されたコントロールレベルと比較して増加した血管数(及び/又は増加したCD31発現)を有する患者への、化学療法レジメンを併用したベバシズマブの投与を含んでなる方法を包含する。同様に本発明は、化学療法レジメンへのベバシズマブの追加に対し応答性又は感受性である患者の識別のためのインビトロ法であって、前記患者における腫瘍特異的血管数及び/又は腫瘍特異的CD31発現レベルの決定を含んでなり、これにより胃腸癌、特にmCRCと診断された患者において決定されたコントロールレベルと比較した前記患者からの腫瘍サンプルにおける増加した血管数(及び/又は増加したCD31発現)が、前記レジメンへのベバシズマブの追加に対する患者の感受性の指標である方法を包含する。
配列同一性(%)x 最大BLASTスコア(%)
100
として定義される生成スコアであり、2配列間の類似度と配列マッチ長の両方を考慮に入れる。例えば、40の生成スコアの場合、そのマッチは1〜2%の誤差の範囲内で完全マッチであるだろう;70で、そのマッチは、完全マッチであろう。類似分子は、通常、15と40の間の生成スコアを示すものを選択することによって同定されるが、より低いスコアによって関連分子が同定されることがある。配列アラインメントを生成することができるプログラムについてのもう1つの例は、当分野において公知であるような、CLUSTALWコンピュータプログラム(Thompson (1994) Nucl. Acids Res. 2:4673-4680)又はFASTDB(Brutlag (1990) Comp. App. Biosci. 6:237-245)である。
転移性結腸直腸癌の治療に関し第一選択オキサリプラチン化学療法レジメンXELOX及びFOLFOX4へのベバシズマブの追加の結果を比較するランダム化第III相試験に参加する患者から組織サンプルを採取した(NO16966試験、Saltz等, 2008, J. Clin. Oncol. 26:2013-2019 (“Saltz”)及びHurwitz等, 2004, N. Engl. J. Med. 350:2335-2342 (“Hurwitz”)を参照)。血管新生及び腫瘍形成に関連するバイオマーカーのステータスの調査は、全患者集団において決定されたコントロールレベルと比較した4つのバイオマーカーの発現レベルが改善した治療パラメーターと相関することを明らかにした。特に、全患者集団において決定されたコントロールレベルと比較して増加発現レベルのVEGFA、増加発現レベルのCD31、低下発現レベルのHER2及び低下発現レベルのニューロピリンの内一又は複数を示す患者は、XELOX又はFOLFOX4レジメンのどちらかに対するベバシズマブの追加に応答して無進行生存の延長を示した。
全部で1401の患者がNO169966試験に参加し、参加者の内247人からの腫瘍サンプルをバイオマーカー分析のために入手した。バイオマーカー分析における247人の患者のベースライン特徴を表1に示し、この特徴は試験集団全体の特徴に概して類似した(Saltz;上掲を参照)。
腫瘍マーカーに対するHスコアを使用してバイオマーカーの全体分布を示した。検査したマーカーの数は限られ、各々は生物学的合理性によって裏付けされた;複数試験について公式な補正はなかった。タンパク質発現レベルについて先験カットオフを使用した:中央値(下、上)及び三分位値(低、中、高)。
Claims (22)
- 転移性結腸直腸癌を患っているヒト患者の治療のための、ベバシズマブを含む薬学的組成物であって、前記薬学的組成物は転移性結腸直腸癌を患っているヒト患者の無進行生存を、化学療法レジメンにベバシズマブを加えることによって改善する方法で用いるために調製され、前記方法は、
(a)前記患者から得られたサンプルにおける、VEGFAの発現レベルを決定する工程;及び
(b)転移性結腸直腸癌と診断された患者において決定されたコントロールレベルと比較して増加レベルのVEGFAを有する患者に、化学療法レジメンと併用してベバシズマブを投与する工程
を含み、前記化学療法レジメンはカペシタビンを併用したオキサリプラチンのレジメン、又はロイコボリン及び5-フルオロウラシルを併用したオキサリプラチンのレジメンである、薬学的組成物。 - VEGFAのタンパク質発現レベルが検出される請求項1に記載の組成物。
- 前記タンパク質発現レベルが免疫組織化学法(IHC)によって検出される請求項2に記載の組成物。
- 前記サンプルが、転移性病変である請求項1−3の何れか一項に記載の組成物。
- カペシタビンを併用したオキサリプラチンのレジメンがXELOXレジメンである請求項1−4の何れか一項に記載の組成物。
- ロイコボリン及び5-フルオロウラシルを併用したオキサリプラチンのレジメンがFOLFOX4レジメンである請求項1−4の何れか一項に記載の組成物。
- 前記患者が一又は複数の抗癌療法によって併用治療されている請求項1−6の何れか一項に記載の組成物。
- 前記抗癌療法が放射線である請求項7に記載の組成物。
- 前記サンプルが、ネオアジュバント又はアジュバント療法の前に得られる請求項1−8の何れか一項に記載の組成物。
- 改善された無進行生存により測定される、化学療法レジメンへのベバシズマブ治療の追加に応答性又は感受性であるヒト患者の識別のためのインビトロ法であって:
転移性結腸直腸癌を患っていると疑われる又は転移性結腸直腸癌を患い易いヒト患者から得られたサンプルにおけるVEGFAの発現レベルを決定する工程を含んでなり、
転移性結腸直腸癌を患っている患者において決定されたコントロールレベルと比較して増加レベルのVEGFAが、改善された無進行生存により測定される前記レジメンへのベバシズマブの追加に対する患者の感受性の指標であり、前記化学療法レジメンはカペシタビンを併用したオキサリプラチンのレジメン、又はロイコボリン及び5-フルオロウラシルを併用したオキサリプラチンのレジメンである、前記方法。 - VEGFAのタンパク質発現レベルが検出される請求項10に記載の方法。
- 前記タンパク質発現レベルが免疫組織化学法(IHC)によって検出される請求項11に記載の方法。
- 前記サンプルが、転移性病変である請求項10−12の何れか一項に記載の方法。
- カペシタビンを併用したオキサリプラチンのレジメンがXELOXレジメンである請求項10−13の何れか一項に記載の方法。
- ロイコボリン及び5-フルオロウラシルを併用したオキサリプラチンのレジメンがFOLFOX4レジメンである請求項10−13の何れか一項に記載の方法。
- 前記患者が一又は複数の抗癌療法によって併用治療されている請求項10−15の何れか一項に記載の方法。
- 前記抗癌療法が放射線である請求項16に記載の方法。
- 前記サンプルが、ネオアジュバント又はアジュバント療法の前に得られる請求項10−17の何れか一項に記載の方法。
- VEGFAの発現レベルを決定することが可能なオリゴヌクレオチド又はポリペプチドを含んでなる、請求項10−18の何れか一項に記載の方法を実施するためのキット。
- 請求項10−18の何れか一項に記載の方法における、VEGFAの発現レベルを決定するためのオリゴヌクレオチド又はポリペプチドの使用。
- VEGFAの発現レベルを決定することが可能なポリペプチドを含んでなり、前記ポリペプチドが免疫組織化学法における使用に適している及び/又はVEGFAに特異的な抗体である請求項19に記載のキット。
- VEGFAの発現レベルを決定することが可能なポリペプチドを含んでなり、前記ポリペプチドが免疫組織化学法における使用に適している及び/又はVEGFAに特異的な抗体である請求項20に記載の使用。
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