KR20130109145A

KR20130109145A - 화학식 Ｉ의 ｐａｎ-ＣＤＫ 억제제의 제조 방법, 및 제조 중간체

Info

Publication number: KR20130109145A
Application number: KR1020137010236A
Authority: KR
Inventors: 요아힘 크뤼게르; 외르크 그리스; 카이 로비스; 요르마 하스펠트
Original assignee: 바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하
Priority date: 2010-09-23
Filing date: 2011-09-20
Publication date: 2013-10-07
Also published as: SG188967A1; RU2013118432A; PE20140182A1; BR112013006720A2; CU20130044A7; AU2011304365A1; AU2011304365B2; NZ608448A; EP2619186A1; MY160625A; UA110626C2; AR083171A1; JP5969993B2; CL2013000797A1; CR20130138A; SA111320775B1; US20130245261A1; HK1185615A1; US9359306B2; GT201300078A

Abstract

본 발명은 화학식 I의 pan-CDK 억제제의 신규한 제조 방법, 및 또한 제조 중간체에 관한 것이다.
<화학식 I>

Description

화학식 Ｉ의 ｐａｎ-ＣＤＫ 억제제의 제조 방법, 및 제조 중간체 {PROCESS FOR PREPARING PAN-CDK INHIBITORS OF THE FORMULA (I), AND INTERMEDIATES IN THE PREPARATION}

본 발명은 화학식 I의 pan-CDK 억제제의 신규한 제조 방법, 및 제조 중간체에 관한 것이다.

상기 신규한 방법은 화학식 I의 화합물, 특히 세포독성 메카니즘을 통해 항-종양 활성이 생긴 화합물 (2R,3R)-3-{[2-{[4-(S-시클로프로필술폰이미도일)페닐]아미노}-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]옥시}부탄-2-올 (화합물 A)에 관한 것이다.

대량화에 적합하고 이러한 물질 부류에 대한 선행 기술 제조 방법의 단점을 극복한, 화학식 I의 화합물의 제조 방법은 현재 알려져 있다:

<화학식 I>

(상기 식에서, R⁴는 C₁-C₆-알킬 기 또는 C₃-C₇-시클로알킬 고리이다)

이 제조 방법은 화합물 A에 특히 적합하다.

적용은 다음의 정의에 토대로 한다:

C ₁ - C ₆ - 알킬

C₁-C₆-알킬 기는 각각의 경우에 직쇄 또는 분지형 알킬 라디칼, 예컨대 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸 또는 헥실 라디칼을 의미하는 것으로 이해해야 한다.

C ₃ - C ₇ - 시클로알킬

C₃-C₇-시클로알킬 고리는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸 고리를 의미하는 것으로 이해해야 한다.

화학식 I의 화합물, 특히 또한 화합물 A 및 그의 제조 방법은, 그 개시내용이 가장 최근의 선행 기술을 구성하는 WO2010/046035A1에 개시되어 있다.

WO2010/046035A1에 따른 방법은 가장 긴 순서의 경우 약 7%의 전체 수율을 갖는 10-단계 수렴 방법이다.

WO2010/046035A1에 따른 방법은 다음 단계들 중 적어도 하나를 포함한다:

a) 화학식 I-1의 니트로페닐-술피드를 산화시켜 화학식 I-2의 니트로페닐-술폭시드를 제공하는 단계.

b₁) 화학식 I-2의 니트로페닐-술폭시드를 직접 이미노화시켜 화학식 I-3의 트리플루오로아세테이트-보호된 니트로페닐-술폭시민을 제공하는 단계.

b₂) 화학식 I-2의 니트로페닐-술폭시드를 이미노화시켜 화학식 I-11의 니트로페닐-술폭시민을 제공하고, 이후 보호기를 삽입하여 화학식 I-3의 트리플루오로아세테이트-보호된 니트로페닐-술폭시민을 제공하는 단계.

c) 화학식 I-3의 화합물을 환원시켜 화학식 I-4의 화합물을 제공하는 단계.

d) 화학식 I-5의 일-보호된 디올과의 반응에 의해 2,4-디클로로-5-아이오도피리미딘의 4-위치를 관능화시켜 화학식 I-6의 보호된 히드록시알콕시피리미딘을 형성하는 단계.

e) 보호된 5-CF₃ 중간체 I-7을 제조하는 단계.

f) 화학식 I-7 및 I-4의 화합물을 커플링시켜 화학식 I-8의 이중 보호된 아닐리노피리미딘을 제공하는 단계.

g) 보호기 (PG)를 절단하여 단일 보호된 아닐리노피리미딘 I-9를 형성하는 단계.

h) 술폭시민 상의 보호기를 절단하여 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계.

WO2010/046035A1에서

R¹은 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필 기이고,

R² 및 R³은 서로 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸 기이고,

R⁴는 C₁-C₆-알킬 기 또는 C₃-C₇-시클로알킬 고리이다.

화학식 I의 부분입체이성질체는 정제용 크로마토그래피에 의해 분리되었다. 실험 세부 사항은 WO2010/046035A1에 주어져 있다.

화합물 A의 경우, WO2010/046035A1에서, 각각의 합성 단계에 관한 다음의 조건이 개시되어 있다:

중간체의 제조

1- 시클로프로필술파닐 -4-니트로벤젠 (I-1-A)

THF/디에틸 에테르 중 시클로프로판티올을 조금씩 수소화나트륨과 혼합하고 실온에서 교반했다. 이어서 1-플루오로-4-니트로벤젠을 조금씩 첨가했다. 혼합물을 2 시간 동안 40℃에서 교반했다. 냉각 후, 혼합물을 물에 가하고 벤젠 (3번)으로 추출했다. 모은 유기 상을 증발에 의해 농축시키고 잔류물을 크로마토그래피 (헥산/아세트산 에스테르 95:5)에 의해 정제했다. (수율: 61%).

( RS )-1- 시클로프로판술피닐 -4-니트로벤젠 (I-2-A)

아세토니트릴 중 1-시클로프로필술파닐-4-니트로벤젠을 염화철(III)과 혼합하고 실온에서 교반했다. 이어서 과아이오딘산을 조금씩 첨가했다. 혼합물을 30 분간 교반한 후 냉각된 포화 티오황산나트륨 용액에 교반하면서 첨가했다. 아세트산 에스테르 (2번)를 사용하여 추출을 수행했다. 모은 유기 상을 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과하고, 증발에 의해 농축시켰다. 수득된 잔류물을 크로마토그래피 (헥산/아세트산 에스테르 1:1)에 의해 정제했다. (수율: 76%).

( RS )-S- 시클로프로필 -S-(4- 니트로페닐 )-N-( 트리플루오로아세틸 ) 술폭시미드 (I-3-A)

DCM 중 (RS)-1-시클로프로판술피닐-4-니트로벤젠, 트리플루오로아세트아미드, 아이오도벤젠 디아세테이트 및 산화마그네슘의 현탁액을 아르곤 하에 로듐(II) 아세테이트 이량체와 혼합하고, 밤새 실온에서 교반했다. 혼합물을 셀라이트 상에서 흡인 여과하고, 증발에 의해 농축시켰다. 남은 잔류물을 크로마토그래피 (헥산/아세트산 에스테르 2:1)에 의해 정제했다. (수율: 78%).

( RS )-S-(4- 아미노페닐 )-S- 시클로프로필 -N-( 트리플루오로아세틸 ) 술폭시미드 (I-4-A)

에탄올 및 THF 중 (RS)-S-시클로프로필-S-(4-니트로페닐)-N-(트리플루오로아세틸)술폭시미드의 용액을 탄소 상 팔라듐과 혼합하고 1 시간 동안 대기압 하에 25℃에서 수소화했다. 탄소 상 팔라듐을 다시 첨가하고 혼합물을 추가 4.5 시간 동안 대기압에서 수소화했다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 다시 탄소 상 팔라듐과 혼합하고 마지막으로 45 분간 수소화했다. 혼합물을 여과하고 증발에 의해 농축시켰다. (수율: 93%).

(2R,3R)-3- 벤질옥시부탄 -2-올 (I-5-A)

THF 중 (2R,3R)-부탄-2,3-디올의 용액을 실온에서 칼륨 tert-부틸레이트와 혼합하고 혼합물을 15 분간 환류시켰다. 혼합물을 약 50℃로 냉각하고 벤질 브로마이드와 혼합했다. 혼합물을 3 시간 동안 환류시킨 후, 밤새 실온에서 교반했다. 혼합물을 아세트산 에스테르 및 염화나트륨 용액으로 희석한 후, 1N 염화수소 용액 (1번) 및 염화나트륨 용액 (2번)으로 세척했다. 유기 상을 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과하고, 증발에 의해 농축시켰다. 수득된 잔류물을 크로마토그래피 (헥산/아세트산 에스테르 1:1)에 의해 정제했다. (수율: 43%).

4-((1R,2R)-2- 벤질옥시 -1- 메틸프로폭시 )-2- 클로로 -5-아이오도 피리미딘 (I-6-A)

디에틸 에테르 중 (2R,3R)-3-벤질옥시부탄-2-올을 조금씩 수소화나트륨과 0℃에서 교반하면서 혼합했다. 10 분 후, 빙조를 제거하고 혼합물을 추가 3 분간 실온에서 교반했다. 형성된 현탁액을 0℃에서 2,4-디클로로-5-아이오도피리미딘의 용액에 첨가했다. 혼합물을 4 시간 동안 40℃에서 교반한 후 묽은 염화나트륨 용액과 혼합했다. 혼합물을 아세트산 에스테르 (2번)로 추출했다. 모은 유기 상을 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과하고, 증발에 의해 농축시켰다. 생성된 잔류물을 크로마토그래피 (헥산/아세트산 에스테르 4:1)에 의해 정제했다. (수율: 41%).

4-((1R,2R)-2- 벤질옥시 -1- 메틸프로폭시 )-2- 클로로 -5- 트리플루오로메틸피리미딘 (I-7-A)

NMP 및 THF 중 4-((1R,2R)-2-벤질옥시-1-메틸프로폭시)-2-클로로-5-아이오도피리미딘의 용액을 실온에서 교반하면서 아이오딘화구리(I), 플루오린화칼륨 및 (트리플루오로메틸)트리메틸실란과 혼합했다. 혼합물을 5.5 시간 동안 80℃에서 교반했다. 냉각 후, 혼합물을 묽은 염화나트륨 용액에 첨가하고 아세트산 에스테르 (2번)로 추출했다. 모은 유기 상을 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과하고, 증발에 의해 농축시켰다. 얻은 잔류물을 크로마토그래피 (헥산/아세트산 에스테르 4:1)에 의해 정제했다. (수율: 54%).

( RS )-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-( 벤질옥시 )-1- 메틸프로필 ] 옥시 }-5-( 트리플루오로메틸 )피리미딘-2-일]아미노} 페닐 )-S- 시클로프로필 -N-( 트리플루오로아세틸 ) 술폭시미드 (I-8-A)

아세토니트릴 중 4-((1R,2R)-2-벤질옥시-1-메틸프로폭시)-2-클로로-5-트리플루오로메틸피리미딘 및 (RS)-S-(4-아미노페닐)-S-시클로프로필-N-(트리플루오로아세틸)술폭시미드를 디옥산 중 4N 염화수소 용액과 혼합하고 5 시간 동안 80℃에서 교반했다. 냉각 후, 혼합물을 아세트산 에스테르로 희석하고 포화 탄산수소나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과하고, 증발에 의해 농축시켰다. 얻은 잔류물을 크로마토그래피 (헥산/아세트산 에스테르 4:1)에 의해 정제했다. (수율: 56%).

( RS )-S- 시클로프로필 -S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-히드록시-1- 메틸프로필 ] 옥시 }-5-( 트리 플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노} 페닐 )-N-( 트리플루오로아세틸 ) 술폭시미드 (I-9-A)

에탄올 중 (RS)-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-(벤질옥시)-1-메틸프로필]옥시}-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-S-시클로프로필-N-(트리플루오로아세틸)술폭시미드의 용액을 탄소 상 팔라듐 (10%)과 혼합하고 대기압 하에 실온에서 수소화했다. 혼합물을 여과하고 증발에 의해 농축시켰다. (수율: 79%).

화합물 A의 제조

35 ㎖의 메탄올 중 (RS)-S-시클로프로필-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시}-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-N-(트리플루오로아세틸)술폭시미드를 탄산칼륨과 혼합하고 1.5 시간 동안 실온에서 교반했다. 혼합물을 포화 염화나트륨 용액으로 희석하고 아세트산 에스테르 (3번)로 추출했다. 모은 유기 상을 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과하고, 증발에 의해 농축시켰다.

부분입체이성질체 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 순수 입체이성질체로 분리했다:

칼럼: 키랄팩(Chiralpak) IA 5μ 250×30 ㎜

용리액: 헥산/에탄올 8:2

유량: 40.0 ㎖/분

검출기: UV 254 ㎚

온도: 실온

체류 시간: 10.8-13.4 분; 입체이성질체 1

13.6-18.5 분; 입체이성질체 2 (화합물 A)

WO2010/046035A1에 따른 화학식 I의 화합물의 이 제법은 제조 방법에 있어서 적합하지 않다.

가장 비판적인 점들은 다음과 같다:

- 대부분의 중간체는 크로마토그래피에 의해 정제된다. 이는 고가이고 보다 큰 규모에 있어서 복잡하다.

- 출발 물질 I-1을 시클로프로필 술피드로부터 제조했는데, 이는 대량으로는 시판되지 않는다.

- I-2의 제조를 위해 라세미 산화 방법을 사용했다. 따라서 입체이성질체는 합성 마지막에 크로마토그래피에 의해 분리되어야 한다. 오직 합성 마지막에 분리를 수행하기 때문에, 합성 순서에 있어서 전체 수율이 크게 감소한다.

- I-3의 제조에 있어서, 대량의 로듐(II) 아세테이트 이량체를 사용한다. 이는 고가이고 로듐은 활성 성분 중에 오염이 없도록 제거되어야 한다. 아이오도벤젠 디아세테이트는 대량으로는 매우 이용불가능하고 잠재적인 폭발성 물질이기 때문에 대량화에 적합하지 못하다.

- I-2를 거친 I-3 및 I-2/3에의 대안적 접근은, 나트륨 아지드 또는 o-메시틸렌술포닐히드록실아민 (MSH)과 같은 독성 및 폭발성 물질을 사용하기 때문에 안전상 이유로 수행하기에 쉽지 않다.

- I-5-A의 합성은 이중 알킬화가 또한 일어나기 때문에 선택적이지 못하다. 따라서 수율은 겨우 43%이다.

- I-6에서 I-7로의 순서는 트리플루오로메틸 기가 이미 피리미딘 빌딩 블록에 유입되지 않았기 때문에 수렴하지 못한다. 두 단계의 수율은 모두 낮다. 전환이 많은 부수적 성분의 형성과 함께 수행되기 때문에, 복잡한 크로마토그래피를 수행하는 것이 부가적으로 필요하다.

- 중간체 I-8은 크로마토그래피에 의해서만 오직 깨끗해질 수 있는 오일로서 생성된다. 산업적 규모 상에서, 오일은 겨우 간신히 취급될 수 있고 저장 안정성은 고체에 비해 나쁘다.

- 단계 I-9에서, 부분입체이성질체는 정제용 방법에 의해 분리된다. 이는 매우 복잡하고 비싸다. 또한, 분리가 오직 마지막 합성 단계에서 수행되기 때문에 많은 전체 수율이 손실된다.

이러한 측면은 합성을 수-g 또는 ㎏ 규모로 확대하는 과정에서 재작업되고/되거나 최적화되어야 한다.

따라서 본 발명의 목적은, 전술한 단점들을 갖지 않는 화학식 I의 pan-CDK 억제제, 특히 화합물 A의 제조 방법을 제공하는 것이었다.

I. 화학식 I의 화합물의 제조에 있어서 본 발명에 따른 방법 단계

본 발명에 따른 제조 방법은 여러 유리한 제조 단계 및 또한 중간체를 특징으로 한다.

화학식 I의 화합물의 제조에 있어서 본 발명에 따른 방법은 하기 단계들 중 적어도 하나를 특징으로 한다:

I.a). N-메틸-피롤리디논 (NMP) 중 탄산칼륨의 존재 하에 4-니트로티오페놀을 알킬화시켜 화학식 I-1의 니트로페닐-술피드를 제공하는 단계

(상기 식에서 X는 Br, Cl, I, O-SO₂-CH₃ 또는 O-SO₂-(4-메틸페닐)이다)

I.b). 화학식 I-1의 니트로페닐-술피드를 산화적 아미노화시켜 화학식 I-10의 트리플루오로아세테이트-보호된 니트로페닐-술필이민을 제공하는 단계

I.c). 화학식 I-10의 트리플루오로아세테이트-보호된 니트로페닐-술필이민을 산화시켜 화학식 I-3의 트리플루오로아세테이트-보호된 니트로페닐-술폭시민을 제공하고, 이후 탈보호시켜 화학식 I-11의 니트로페닐-술폭시민을 제공하는 단계

I.d). (+)-디-O-p-톨루오일-D-타르타르산의 도움 하에 화학식 I-11의 니트로페닐-술폭시민을 라세미체 분리(cleavage)하는 단계

(여기서 화학식 I-11-R의 니트로페닐-술폭시민의 R 거울상이성질체는 이후 염으로부터 방출되고, 트리플루오로아세테이트 보호기를 다시 삽입하여 화학식 I-3-R의 트리플루오로아세테이트-보호된 니트로페닐-술폭시민의 R 거울상이성질체를 형성한다)

I.e). 철-도핑된 팔라듐 촉매를 사용하여 화학식 I-3-R의 트리플루오로아세테이트-보호된 니트로페닐-술폭시민을 수소화시켜 화학식 I-4-R의 트리플루오로아세테이트-보호된 아닐리노-술폭시민을 제공하는 단계

I.f). (4R,5R)-4,5-디메틸-2-페닐-1,3-디옥솔란 (I-12-A)을 거치는 2-단계 과정으로 (2R,3R)-3-(벤질옥시)부탄-2-올 (I-5-A)을 제조하는 단계 (여기서 첫 번째 단계를 톨루엔 중에서 피리디늄 p-톨루엔술포네이트를 사용하여 수행하고 이어서 디이소부틸알루미늄 히드라이드 환원을 톨루엔 중에서 수행한다)

I.g). 에테르성 용매 중 Li 염기를 사용하여 I-5-A를 2,4-디클로로-5-트리플루오로메틸피리미딘과 커플링시켜 4-{[(2R,3R)-3-(벤질옥시)부탄-2-일]옥시}-2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 (I-7-A)을 제공하는 단계

I.h). I-7-A 및 I-4-R의 벤젠술폰산-촉매화 커플링에 의해 화학식 I-8-R-BSA의 이중 보호된 아닐리노-피리미딘의 벤젠술폰산 염을 제조하는 단계

I.i). 메탄올 중 활성탄 상 팔라듐 및 수소를 사용한 수소화, 및 또한 메탄올 중 탄산칼륨을 사용한 처리에 의해 화학식 I-8-R-BSA의 이중 보호된 아닐리노-피리미딘의 벤젠술폰산 염에서의 보호기를 절단하여 화학식 I의 화합물을 제공하는 단계

화학식 I에 따른 화합물의 "위쪽 절반부 "의 제조 단계

I.a) 화학식 I-1의 니트로페닐 - 술피드의 제조

본 발명의 한 대상은 4-니트로페놀의 알킬화 단계에 관한 것이다.

출발 물질 I-1을 시클로프로필 술피드로부터 WO2010/046035A1에 따라 제조했다. 후자는 대량으로 시판되지 않는다. 따라서 본 발명자들은 보조 염기의 존재 하에 알킬화제 (X-R⁴) (여기서 X는 Br, Cl, I, O-SO₂-CH₃ 또는 O-SO₂-(4-메틸페닐)이다)를 이용하여 시판되는 4-니트로티오페놀의 알킬화로 전환시켰다. 적합한 염기는 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘이고, 탄산칼륨이 바람직하다. 적합한 용매는 N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리디논, 디메틸 술폭시드, N,N-디메틸아세트아미드이고, N-메틸피롤리디논이 바람직하다.

<반응식 1>

본 발명의 또 다른 대상은 화학식 I-10의 트리플루오로아세테이트-보호된 니트로페닐-술필이민을 제공하는 화학식 I-1의 니트로페닐-술피드의 산화적 아미노화 (반응식 2) 및 화학식 I-11의 니트로페닐-술폭시민으로의 후속적 산화 (반응식 3)에 관한 것이다.

I.b) 화학식 I-10의 트리플루오로아세테이트 -보호된 니트로페닐 - 술필이민의 제조

<반응식 2>

술필이민의 제조에 관한 기술 상태

목표는, 예를 들어 2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (CF₃CONH₂)와 같은 단순 출발 물질을 사용하여, 제조 목적에 쉽게 사용될 수 있는 트리플루오로아세테이트-보호된 술필이민을 제공하는 술피드의 직접 아미노화였다. 문헌 [Carreira et. al. Org. Lett. 1999, 1, 149-151]에는 리튬으로 처리된 TFA-히드록실아민 (그러나 이것은 미리 두 단계로 제조되어야 하고 시판되지 않는다)의 도움으로 트리플루오로아세테이트-보호된 술필이민을 제공하는 Cu-촉매화 직접 아미노화가 기재되어 있다. 이러한 반응을 화학량론적 양의 니트라이드-Mn 착체를 사용하여 거울상이성질 선택적으로 수행한다 (문헌 [Helv . Chim . Acta. 2002, 3773-3783]).

문헌 [Bolm et al. Tetrahedron Letters 2005]에는 술피드의 직접 금속-무함유 이미노화가 가능함이 보고되어 있다. p-니트로페닐술폰아미드 (노실아미드, Nos-NH₂) 및 (디아세톡시아이오도)벤젠 (PhI(OAc)₂)을 제안하고, 노실-보호된 술필이민이 16 h 동안 환류 후에 수득되었다. 그러나, 이들 조건은 p-니트로페닐술폰아미드 보호기가 겨우 간신히 제거될 수 있고 (디아세톡시아이오도)벤젠이 대량으로 시판되지 않기 때문에 대량화에는 매우 적합하지 않다.

반응식 2에서와 같이 본 발명에 따른 반응에서 적합한 산화제는, 특히 용매 메탄올, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란/물, 아세토니트릴, 아세토니트릴/물, 테트라히드로푸란 (THF), 프로피오니트릴, 메틸 tert-부틸 에테르, 1,4-디옥산, 클로로벤젠 중 염기 탄산세슘, 칼륨 tert-부틸레이트, 나트륨 tert-부틸레이트, 수성 수산화나트륨 용액, 나트륨 메탄올레이트, 나트륨 에탄올레이트, 수소화나트륨 (NaH)의 존재 하의 N-브로모숙신이미드, 아이오딘, 나트륨 히포브로마이드, 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인, N-클로로숙신이미드 및 트리클로로시아누르산이다.

바람직한 산화제는 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인이다.

바람직한 용매/염기 조합은 아세토니트릴/탄산세슘, 1,4-디옥산/수소화나트륨, 디클로로메탄/칼륨 tert-부틸레이트, 아세토니트릴/수소화나트륨, 테트라히드로푸란/수소화나트륨 또는 메틸 tert-부틸 에테르/수소화나트륨 조합이다.

목적하는 반응을 딱 20℃에서 촉매 첨가 없이 몇 시간 이내로 완료시까지 진행시킨다.

문헌에 공지된 경로에 비해, 반응식 2에 나타낸 바와 같은 신규한 산화적 아미노화는 다음의 이점을 제공한다:

ㆍ 고가인 잠재적 폭발-위험성 (디아세톡시아이오도)벤젠의 사용 및 또한 금속 염의 첨가를 생략할 수 있고;

ㆍ 임의의 술폭시드가 거의 형성되지 않고 반응이 온건한 조건 하에 딱 20℃에서 시판되는 빌딩 블록 및 시약을 사용하여 진행되고;

ㆍ 트리플루오로아세테이트 기가 매우 쉽게 가수분해될 수 있어 (예: 메탄올 중 탄산칼륨) 높은 제조 값을 갖는다.

단계 I.b)에 따라 산화적으로 아미노화될 수 있는 것은 화학식 I-1의 니트로페닐-술피드만이 아니다. 추가로 트리플루오로아세테이트-보호된 술필이민 또한 이 방법으로 제조될 수 있다.

표 1은 이 과정 단계를 사용하여 제조가능한 추가 술필이민을 나타낸다.

I.c) 화학식 I-11의 니트로페닐 - 술폭시민의 제조

니트로페닐-술폭시민 (I-11)을 제공하는 트리플루오로아세테이트-보호된 니트로페닐-술필이민 (I-10)의 산화를 바람직하게는 산화제로서 칼륨 퍼옥소모노술페이트 (옥손(Oxone)^®)를 사용하여 수행한다.

<반응식 3>

목적하는 산화를 특히 염기성 pH 범위에서 신속히 진행한다. 이들 조건 하에, 트리플루오로아세테이트 기가 동시에 절단되는데, 이는 임의로 이후에 수행되는 탈보호 단계가 원-포트(one-pot) 반응으로서 수행될 수 있음을 의미한다.

상기 반응을 메탄올/물 혼합물에서 특히 바람직하게 수행하고 테트라메틸렌술폰 (술폴란)을 가용성 촉진제로서 첨가한다. 칼륨 퍼옥소모노술페이트 (옥손^®)를 조금씩 첨가하고 각 투여 단계 후 pH를 pH 10으로 조절한다.

I.d) 화학식 I-11의 니트로페닐 - 술폭시민의 라세미체 분할

본 발명의 추가 대상은 화학식 I-11의 니트로페닐-술폭시민의 라세미체 분할에 관한 것이다.

라세미체 분할은 다음 단계에 토대로 한다:

<반응식 4>

놀랍게도, 예를 들어 화학식 I-11-A의 니트로페닐-술폭시민의 경우, (+)-디-O-p-톨루오일-D-타르타르산을 사용하면, 결정화물에서 95:5의 거울상이성질체 비가 얻어짐을 발견했다. 사용될 수 있는 용매로는 아세토니트릴, 프로피오니트릴 또는 톨루엔이 있다. 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴이 바람직하다.

결정화 과정은 메탄올 중 탄산칼륨으로 I-3에서 트리플루오로아세테이트 보호기를 절단하고, 조 니트로페닐-술폭시민 (I-11)을 (+)-디-O-p-톨루오일-D-타르타르산과 반응시켜 I-11-R-D-Tol-Tart.를 제공함으로써 제조 과정으로 통합될 수 있다.

<반응식 5>

톨루오일-D-타르타르산을 염기성 추출에 의해 염으로부터 제거하고 광학 활성인 화학식 I-11-R의 니트로페닐-술폭시민을 원-포트 과정으로 트리에틸아민의 존재 하에 트리플루오로아세트산 무수물로 보호하여 I-3-R을 제공할 수 있다.

<반응식 6>

I.e) 화학식 I-4-R의 트리플루오로아세테이트 -보호된 아닐리노 - 술폭시민을 제공하는 화학식 I-3-R의 트리플루오로아세테이트 -보호된 니트로페닐 - 술폭시민의 수소화

본 발명의 추가 대상은 철-도핑된 팔라듐 촉매의 존재 하에 트리플루오로아세테이트-보호된 니트로페닐-술폭시민 (I-3-R)을 수소화시켜 화학식 I-4-R의 트리플루오로아세테이트-보호된 아닐리노-술폭시민을 제공하는 것에 관한 것이다.

화합물 I-3-R에서의 니트로 기의 상응하는 아닐린 I-4-R로의 환원을 고정화 팔라듐 촉매를 사용한 수소화에 의해 효율적으로 수행한다. 탄소 상 철-도핑된 팔라듐 촉매가 바람직하다. 사용될 수 있는 용매로는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 테트라히드로푸란 또는 아세트산이 있다. 메탄올이 바람직하다.

<반응식 7>

화학식 I의 화합물의 "아래쪽 절반부 "의 제조 단계

I.f) (R,R)- 디메틸디옥솔란 (I-12-A) 및 (R,R)- 벤질부탄디올 (I-5-A)의 제조

본 발명의 추가 대상은 화학식 I의 화합물의 "아래쪽 절반부"에 있어서 (4R,5R)-4,5-디메틸-2-페닐-1,3-디옥솔란 (I-12-A) 및 (2R,3R)-3-(벤질옥시)부탄-2-올 (I-5-A)의 제조에 관한 것이다.

WO2010/046035A1에 따라, 시판되는 (R,R)-부탄-2,3-디올을 벤질 클로라이드를 사용하여 1 단계로 모노벤질화물 (I-5-A)로 전환시킨다. 예상한 바와 같이, 상기 전환은 모노 화합물을 제공하는데 선택적으로 진행되지 않아, 반응 혼합물을 크로마토그래피에 의해 정제해야 하고, 따라서 수율은 50% 미만이다.

대안책으로서, 2-단계 과정을 제시하였다 (문헌 [Bioorg . Med . Chem . Lett . 2006, 16, 186 190]).

<반응식 8>

본 발명의 한 대상은 완전한 전환, 및 또한 산업적 규모에 적합한 단순 단리와 정제를 위한 실험 조건의 설명이다. 중간체 (4R,5R)-4,5-디메틸-2-페닐-1,3-디옥솔란 (I-12-A)은 용매로서 톨루엔 중 피리디늄 p-톨루엔술포네이트의 존재 하에 벤즈알데히드 디메틸 아세탈 및 과량의 (2R,3R)-부탄-2,3-디올을 반응시킴으로써 적합한 방법으로 수득된다. 반응은 50℃에서 3 h 이내에 완료되었고, 그 동안에 메탄올은 감압에서 연속해서 증류되어야 한다.

수성 후처리 과정에서, 과량의 디올은 추출에 의해 제거되었다. 남은 톨루엔 상은 후속적 단계에서 바로 사용할 수 있다.

디이소부틸알루미늄 히드라이드를 사용한 후속적 환원의 경우, 톨루엔 중 디이소부틸알루미늄 히드라이드 1.5 M 용액을 55-60℃에서 사용했다. 후처리를 위해, 황산나트륨 10수화물을 계량투입하고 용매를 여과 후 증류시켰다. 이로써 화합물 I-5-A를 우수한 순도 및 수율로 제공했다. 생성물을 후속적 단계에서 추가 정제 없이 사용할 수 있다.

I.g) 4-{[(2R,3R)-3-( 벤질옥시 )부탄-2-일] 옥시 }-2- 클로로 -5-( 트리플루오로메틸 )피리미딘 (I-7-A)의 제조

시판되는 2,4-디클로로-5-트리플루오로메틸피리미딘을 제공하는 염소 원자의 친핵성 일치환을 바람직하게 2-위치에서 진행한다.

<반응식 9>

놀랍게도 상기 치환은 조건을 달리함으로써 목적하는 4-위치로 조정될 수 있음이 발견되었다. 에테르성 용매 중 Li 염기가 -30℃에서 우수한 전환을 생성하고, 최상의 경우에는 1.2:1의 4-이성질체/2-이성질체 비를 생성하는 것으로 나타났다. 사용될 수 있는 용매로는, 예를 들어 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산, 메틸 tert-부틸 에테르, 디이소프로필 에테르, n-디부틸 에테르, 2-메틸테트라히드로푸란 또는 시클로펜틸 메틸 에테르가 있다. 테트라히드로푸란이 바람직하다. 사용될 수 있는 염기로는 예를 들어 리튬 헥사메틸디실라지드, n-부틸리튬, 리튬 디이소프로필아미드 또는 리튬-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘이 있다. 리튬 헥사메틸디실라지드가 바람직하다. 온도 범위는 -78℃ 내지 +20℃이다. 본 발명에 따른 방법 단계는 이것으로부터 유도되었고, -30℃에서 테트라히드로푸란 중 리튬 헥사메틸디실라지드로 작동되고, 크로마토그래피 실시 후 목적하는 이성질체 I-7-A를 46% 이하의 수율 및 95 면적% 초과의 순도로 생성한다.

화학식 I에 따른 화합물의 위쪽과 아래쪽 절반부의 커플링 및 제조

I.h) 화학식 I-8-R-BSA의 아닐리노 -피리미딘의 제조

두 빌딩 블록 I-7-A 및 I-4-R을 커플링시켜 I-8-R을 수득한다. 이 반응은 산-매개된다. 적합한 산으로는, 예를 들어 염산, p-톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 메탄술폰산이 있다. 벤젠술폰산이 바람직하다.

유리 염기 I-8-R은 대체로 오일인데, 이는 정제 및 또한 저장을 더욱 복잡하게 만든다. 놀랍게도, 벤젠술폰산을 사용하는 경우, 생성되는 벤젠술폰산 염 I-8-R-BSA가 반응 혼합물로부터 결정화되는 것이 발견되었다. 상기 염 I-8-R-BSA는 결정화에 의해 정제될 수 있고 저장-안정성이다.

<반응식 10>

대안적으로, 톨루엔술폰산 또는 메탄술폰산을 사용할 수 있다.

I.i) 화학식 I의 화합물의 제조

마지막 두 단계에서, 보호기를 절단한다 (반응식 11).

<반응식 11>

대기압에서의 수소화를 메탄올 중 팔라듐/탄소 및 수소를 사용하여 몇 시간 이내로 수행하여 화학식 I-9-R-BSA의 중간체를 제공한다.

화학식 I-9-R-BSA의 중간체를 바로 추가 반응시켜 마지막 단계를 제공할 수 있다. 기의 절단은 탄산칼륨을 사용하여 완료할 수 있고 마지막 단계의 결정화를 에틸 아세테이트/n-헵탄으로부터 수행한다.

II . 중간체

본 발명의 추가 대상은 다음의 중간체들이다.

II.a) 화학식 I-10의 트리플루오로아세테이트-보호된 니트로페닐-술필이민, 특히 I-10-A

II.b) 화학식 I-11-R의 니트로페닐-술폭시민, 특히 I-11-A 및 I-11-A-R

II.c) 화학식 I-3-R의 트리플루오로아세테이트-보호된 니트로페닐-술폭시민의 (R)-거울상이성질체, 특히 I-3-A-R

II.d) (+)-디-O-p-톨루오일-D-타르타르산을 사용한 화학식 I-11-R의 니트로페닐-술폭시민의 염 I-11-R-D-Tol-Tart., 특히 I-11-A-R-D-Tol-Tart.

II.e) 화학식 I-8-R-BSA의 아닐리노피리미딘, 특히 I-8-A-R-BSA

(상기 식에서 R⁴는 각각의 경우에 C₁-C₆-알킬 기 또는 C₃-C₇-시클로알킬 고리이다)

I-A. 화합물 A의 제조

화합물 A의 "위쪽 절반부 "의 제조

I-A.a) 시클로프로필 - 니트로페닐 - 술피드 (I-1-A)의 제조

반응 순서의 첫 번째 단계에서, 4-니트로티오페놀을 탄산칼륨의 존재 하에 브로모시클로프로판으로 알킬화한다. 목적하는 반응을 N-메틸피롤리디논 (NMP)에서 8-10 h 이내로 135℃의 바람직한 온도에서 진행한다.

<반응식 12>

반응 혼합물을 얼음-물에 계량투입하여 I-1-A를 단리하였고, 82-87%의 수율과 통상적으로 89-93 면적%의 우수한 순도로 조 결정화물을 단리하였다.

I-A.b) 트리플루오로아세테이트 -보호된 시클로프로필 - 니트로페닐 - 술필이민 (I-10-A)의 제조

<반응식 13>

두 번째 단계에서, 트리플루오로아세테이트-보호된 시클로프로필-니트로페닐-술필이민 (I-10-A)을 제공하는 산화적 아미노화를 수행한다.

광범위 스크리닝에서, 트리플루오로아세테이트-보호된 시클로프로필-니트로페닐-술필이민 (I-10-A)으로의 시클로프로필-니트로페닐-술피드 (I-1-A)의 전환을 조사했다. 반응식 13에서와 같이 본 발명에 따른 반응에 적합한 산화제는 용매 디클로로메탄, 테트라히드로푸란 또는 아세토니트릴 중 염기 칼륨 tert-부틸레이트, 수소화나트륨의 존재 하의 N-브로모숙신이미드, 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인이다. 목적하는 반응을 0-50℃ (20℃가 바람직함)의 온도 범위에서 진행한다.

시험한 산화제는 용매 메탄올, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란/물, 아세토니트릴, 아세토니트릴/물, 테트라히드로푸란, 프로피오니트릴, 메틸 tert-부틸 에테르, 디옥산, 클로로벤젠 중 염기 칼륨 tert-부틸레이트, 나트륨 tert-부틸레이트, 수성 수산화나트륨 용액, 수산화나트륨, 나트륨 메탄올레이트, 수소화나트륨의 존재 하의 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인, N-클로로숙신이미드 및 트리클로로시아누르산이었다.

<반응식 14>

반응 과정에서, 테트라히드로푸란 중 수소화나트륨을 초기 충전물로서 도입하고 시클로프로필-니트로페닐-술피드 (I-1-A)를 트리플루오로아세트아미드와 함께 적가했다. 냉각하면서, 테트라히드로푸란 중 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인의 용액을 계량투입하고 혼합물을 실온에서 교반했다. 환원성 (아황산나트륨) 방법에 의해 후처리를 수행하고, 디이소프로필 에테르/n-헵탄으로부터 결정화를 수행했다. 이로써 생성물 I-10-A를 우수한 수율 및 순도로 제공했다.

I-A.c) 1-( 시클로프로필술폰이미도일 )-4-니트로벤젠 (I-11-A)의 제조

1-(시클로프로필술폰이미도일)-4-니트로벤젠 (I-11-A)을 제공하는 트리플루오로아세테이트-보호된 니트로페닐-술필이민 (I-10-A)의 산화를 바람직하게는 산화제로서 칼륨 퍼옥소모노술페이트 (옥손^®)를 사용하여 수행한다.

<반응식 15>

반응을 메탄올/물 혼합물에서 수행했고 테트라메틸렌술폰 (술폴란)을 가용성 촉진제로서 첨가했다. 칼륨 퍼옥소모노술페이트 (옥손^®)를 조금씩 첨가하고 각 투여 단계 후에 pH를 pH 10으로 조정했다.

5 h 후, 목적하는 라세미 1-(시클로프로필술폰이미도일)-4-니트로벤젠 (I-11-A)로의 99% 전환이 이미 관찰되었다. 수성 (아황산나트륨) 방법에 의해 후처리를 수행하고 n-헵탄으로부터의 황산마그네슘 상에서의 건조 후 생성물을 유기 상 (메틸렌 클로라이드)로부터 결정화한다.

I-A.d) 1-( 시클로프로필술폰이미도일 )-4-니트로벤젠 (I-11-A)의 라세미체 분할

라세미체 분할은 다음 단계를 토대로 한다:

<반응식 16>

놀랍게도, 아세토니트릴 중 (+)-디-O-p-톨루오일-D-타르타르산을 사용하면, 결정화물에서 적어도 95:5의 거울상이성질체 비가 얻어짐을 발견했다. 수율은 40-45%였다. 아세토니트릴 대신에, 프로피오니트릴을 또한 사용할 수 있다. 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴로부터의 재결정화에 의해 광학 순도를 추가로 개선할 수 있다.

결정화 과정은 메탄올 중 탄산칼륨으로 I-3-A에서 트리플루오로아세테이트 보호기를 절단하고 조 니트로페닐-술폭시민 (I-11-A)을 (+)-디-O-p-톨루오일-D-타르타르산과 아세토니트릴 중에서 반응시켜 I-11-A-D-Tart.를 제공함으로써 제조 과정으로 통합될 수 있다.

광학 활성인 니트로페닐-술폭시민은 염기성 추출에 의해 방출된 후 트리에틸아민의 존재 하에 트리플루오로아세트산 무수물로 원-포트 과정으로 보호되어 I-3-A-R을 제공한다.

<반응식 17>

WO2010/046035A1에 기재된 트리플루오로아세테이트-보호된 니트로페닐-술폭시민 I-3-A의 경로에 의해 위쪽 빌딩 블록을 라세미체로서 생성한다.

I-A.e) 트리플루오로아세테이트 -보호된 아닐리노 - 술폭시민 (I-4-A-R)을 제공하는 수소화

<반응식 18>

화합물 I-3-A-R에서의 니트로 기의 상응하는 아닐린 I-4-A-R로의 전환을 고정화 팔라듐 촉매를 사용한 수소화를 통해 수행한다. 탄소 상 철-도핑된 팔라듐 촉매를 사용함으로써 특별히 깨끗한 생성물이 수득된다. 메탄올이 용매로서 바람직하다. 트리플루오로아세테이트-보호된 아닐리노-술폭시민 (I-4-A-R)은 결정화 후 적어도 88%의 수율로 단리될 수 있다.

화합물 A의 "아래쪽 절반부 "의 제조

I.g) 및 I.f)에서와 같이 본 발명에 따라 화합물 A의 아래쪽 절반부의 제조를 수행한다.

위쪽 및 아래쪽 절반부의 커플링

I-A.h) N-[(4-{[4-{[(2R,3R)-3-( 벤질옥시 )부탄-2-일] 옥시 }-5-( 트리플루오로메틸 )피리미딘-2-일]아미노} 페닐 )( 시클로프로필 ) 옥시도 - 람다 ⁶ - 술파닐리덴 ]-2,2,2- 트리플루오로아세트아미드 벤젠술폰산 염 (I-8-A-R- BSA )의 제조

첫 번째 단계에서, 두 빌딩 블록 I-7-A 및 I-4-A-R을 커플링시켜 I-8-A-R을 제공한다. 이 반응은 산-매개된다. 유리 염기 I-8-A-R은 오일이다. 놀랍게도, 1,4-디옥산을 용매로서 사용한 경우, 생성되는 벤젠술폰산 염 I-8-A-R-BSA가 반응 혼합물로부터 결정화되는 것이 발견되었다.

<반응식 19>

결정화는 n-헵탄으로 완료될 수 있고, 목적하는 N-[(4-{[4-{[(2R,3R)-3-(벤질옥시)부탄-2-일]옥시}-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)(시클로프로필)옥시도-람다⁶-술파닐리덴]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 벤젠술폰산 염이 우수한 수율로 수득된다. 염 I-8-A-R-BSA는 결정질이고 저장가능하며 약 90 면적%의 통상적인 순도로 단리된다.

I-A.i) 화합물 A의 제조

마지막 두 단계에서, 보호기를 절단한다 (반응식 20).

<반응식 20>

중간체 I-9-A-R-BSA를 단리하지 않았지만, 마지막 단계를 제공하도록 바로 추가 반응시켰다. 트리플루오로아세테이트 기의 절단을 메탄올 중 탄산칼륨을 사용하여 완료했고 에틸 아세테이트/헵탄 혼합물로부터 마지막 단계의 결정화를 수행했다.

7. 편람

실시예

1-( 시클로프로필술파닐 )-4-니트로벤젠 (I-1-A)의 제조

400 ㎖의 N-메틸피롤리디논 (NMP) 중 80 g (0.51 mol)의 4-니트로티오페놀의 용액 (80%)을 30 분에 걸쳐 400 ㎖의 NMP 중 92.6 g (0.67 mol)의 탄산칼륨의 현탁액에 첨가했다. 이 동안에 온도를 30℃로 올렸다.

93.6 g (0.77 mol)의 시클로프로필 브로마이드를 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 8 h 동안 135-140℃에서 교반했다. 혼합물을 20℃로 냉각하고 4.0 g의 활성탄과 혼합했다. 이어서 다음을 수행했다: 65℃로 가열하고, 한 시간 동안 교반하고, 여과한 후 80 ㎖의 NMP로 세척했다. 혼합물을 20℃로 냉각하고 1 h에 걸쳐 3 ℓ의 물에 계량투입했다. 여과를 수행하고 필터 케이크를 각 경우에 400 ㎖의 물로 세 번 세척했다. 이어서 혼합물을 800 ㎖의 1M 수성 염산과 함께 교반하고 다시 여과하고, 필터 케이크를 각 경우에 400 ㎖의 물로 세 번 세척했다. 마지막으로, 진공 속 40℃에서 건조시켜, 86.6 g (86%)의 표제 화합물 I-1-A를 91.2 면적%의 순도로 제공했다.

조 물질을 추가 정제할 수 있다. 이 경우 90 g의 조 물질을 700 ㎖의 n-헵탄에 용해시키고, 65℃로 가열하고, 약 400 ㎖의 n-헵탄을 증류시키고 시드 결정을 20℃로 냉각하면서 첨가했다. 혼합물을 한 시간 동안 0-5℃에서 교반하고 여과하고, 잔류물을 100 ㎖의 차가운 n-헵탄으로 세척했다. 건조 후, 81 g의 표제 화합물 I-1-A를 100 면적%의 순도로 수득했다.

NMR 및 MS 분석: 뤼킹, 울리히(Luecking, Ulrich); 크뤼거, 마틴(Krueger, Martin); 야우텔라트, 로프(Jautelat, Rolf); 지마이스터, 게르하르트(Siemeister, Gerhard).

사이클린 의존성 키나제 ( CDK ) 및/또는 혈관 내피 성장 인자 ( VEGF ) 억제제로서의 피리미디닐아미노아릴술폭시민의 제조: WO 2005037800, page 105.

HPLC 방법 A: 칼럼 조르박스(Zorbax) SB-Aq 150 x 3 ㎜, 3.5 μM; 구배: 95% 수성 포스페이트 완충액 pH 2.4/5% 아세토니트릴에서 20% 수성 포스페이트 완충액 pH 2.4/80% 아세토니트릴까지 0-20 분, 유량: 0.5 ㎖/분, 210 ㎚에서 검출, T = 45℃;

방법 A를 이용한 I-1-A의 체류 시간: 16.7 분

N-[ 시클로프로필 (4- 니트로페닐 )- 람다 ⁴ - 술파닐리덴 ]-2,2,2- 트리플루오로아세트아미드 (I-10-A)의 제조

46 ㎖의 테트라히드로푸란 (THF) 중 11.5 g (58.9 mmol)의 1-(시클로프로필술파닐)-4-니트로벤젠 (I-1-A) 및 10.0 g (88.4 mmol)의 2,2,2-트리플루오로아세트아미드의 용액을 0-5℃에서 30 분에 걸쳐 50 ㎖의 테트라히드로푸란 중 2.1 g (53 mmol)의 수소화나트륨 (광유 중 60%)의 현탁액으로 계량투입했다.

86 ㎖의 테트라히드로푸란 중 25.3 g (88.4 mmol)의 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인의 용액을 반응 혼합물에 20-25℃에서 15 분에 걸쳐 첨가한 후 혼합물을 14 h 동안 교반했다.

후처리의 경우, 70 ㎖의 25% 강도 아황산나트륨 용액 및 140 ㎖의 톨루엔을 첨가했다. 유기 상을 각 경우에 140 ㎖의 물로 세 번 세척하고, 진공에서 약 80 g까지 농축시키고, 40 ㎖의 n-헵탄과 혼합한 후, 1.5 h 동안 20℃에서 교반했다. 다음을 수행했다: 여과, 각 경우 25 ㎖의 n-헵탄을 사용한 두 번 세척, 및 40℃에서의 진공 속 건조. 이로써 14.5 g의 표제 화합물 I-10-A을 100 면적%의 순도로 제공했다. 이는 80.8%의 수율에 해당했다.

더 큰 규모:

320 ㎖의 THF 중 80.0 g (409.8 mmol)의 1-(시클로프로필술파닐)-4-니트로벤젠 (I-1-A) 및 69.5 g (614.6 mmol)의 2,2,2-트리플루오로아세트아미드의 용액을 0-5℃에서 45 분에 걸쳐 360 ㎖의 THF 중 14.8 g (368.8 mmol)의 수소화나트륨 (광유 중 60%)의 현탁액으로 계량투입했다.

이어서 550 ㎖의 THF 중 175.7 g (614.6 mmol)의 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인의 용액을 0-5℃에서 45 분에 걸쳐 첨가했다. 혼합물을 20℃로 해동하고 14 h 동안 방치해 두었다. 후처리의 경우, 560 ㎖의 10% 시트르산 용액 및 1.1 ℓ의 톨루엔을 첨가했다. 유기 상을 560 ㎖의 25% 아황산나트륨 용액 그리고 각 경우에 650 ㎖의 물로 세 번 세척했다. 유기 상을 진공에서 약 750 g까지 농축시키고 525 g의 n-헵탄과 혼합했다. 다음을 수행했다: 1 h 동안 실온에서 교반한 후, 흡인 여과하고 50 ㎖의 1:1 톨루엔/헵탄 혼합물로 세척했다. 진공에서 건조시켜 90.7 g (72% 수율)의 표제 화합물 I-10-A를 99.1 면적% 순도로 제공했다.

HPLC 방법 A: I-10-A에 대한 체류 시간: 14.8 분

1-(S- 시클로프로필술폰이미도일 )-4-니트로벤젠 (I-11-A)의 제조

850 ㎖의 메탄올 중 100.0 g (326.5 mmol)의 I-10-A의 용액에, 130 ㎖의 테트라메틸렌술폰 (술폴란) 및 590 ㎖의 물을 첨가하고 341.2 g (555.1 mmol)의 칼륨 퍼옥소모노술페이트 (옥손^®)를 8 번에 걸쳐 25℃에서 살포했다. 각 첨가 후, pH를 47% 수성 탄산칼륨 용액을 사용하여 pH 10으로 조정했다. 전체, 약 350 ㎖의 탄산칼륨 용액을 사용했다. 1 시간 후에 25℃에서 전환을 완료했다. 960 ㎖의 디클로로메탄을 첨가하고 혼합물을 1 h 동안 20℃에서 교반했다. 흡인에 의해 여과하고 잔류물을 각 경우에 400 ㎖의 디클로로메탄으로 두 번 세척했다. 모은 유기 상을 400 ㎖의 10% 수성 아황산나트륨 용액 그리고 각 경우에 1 ℓ의 물로 네 번 세척했다. 상 분리 후, 황산마그네슘 상에서 건조를 수행하고 약 450 g까지 농축시켰다. 100 ㎖의 n-헵탄을 첨가하고, 혼합물을 진공에서 약 400 ㎖까지 농축시킨 후 한 시간 동안 0-5℃에서 교반했다. 흡인에 의해 여과하고 잔류물을 각 경우에 100 ㎖의 차가운 n-헵탄으로 두 번 세척했다. 마지막으로, 혼합물을 진공 속 40℃에서 건조시켜, 68.5 g (92.8%)의 표제 화합물 I-11-A를 100 면적%의 순도로 제공했다.

HPLC 방법 A: I-11-A에 대한 체류 시간: 9.5 분

(2S,3S)-2,3-비스[(4- 메틸벤조일 ) 옥시 ] 부탄디오산 -N-[(R)-시클로프로필(4- 니트로페닐 ) 옥시도 - 람다 ⁶ - 술파닐리덴 ]-2,2,2- 트리플루오로아세트아미드 (1:1) (I-11-A-R-D-Tol-Tart.)의 제조

20℃에서, 116.4 g (301.2 mmol)의 디-p-톨루오일-D-타르타르산을 1.3 ℓ의 아세토니트릴 중 64.9 g (286.8 mmol)의 I-11-A의 현탁액에 첨가하고 혼합물을 16 h 동안 20℃에서 교반했다. 혼합물을 흡인에 의해 여과하고 잔류물을 각 경우에 90 ㎖의 아세토니트릴로 두 번 세척했다. 진공 속 40℃에서 건조한 상태까지 건조시켜, 71.1 g의 I-11-A-R-D-Tol-Tart.를 제공했다. 이는 40.4%의 수율에 해당했다.

HPLC 방법 A: I-11-A-D-Tart에 대한 체류 시간: 9.6 분 (36.2%) & 14.7 분 (63.8%).

HPLC 방법 B (L159-16EE): 키랄팩 IC (DAICEL) 길이: 250 ㎜, 내경: 4.6 ㎜, 입도: 5 ㎛, 구배: 1:1 n-헵탄/이소프로판올 등용매; 유량: 1.0 ㎖/분, 252 ㎚에서 검출, T = 35℃

R 거울상이성질체에 대한 체류 시간: 9.3 분; S 거울상이성질체에 대한 체류 시간: 8.4 분; 거울상이성질체 과잉률 (ee): 99.6%.

N-[(R)- 시클로프로필(4-니트로페닐)옥시도 - 람다 ⁶ - 술파닐리덴 ]-2,2,2- 트리플루오로아 세트아미드 (I-3-A-R)의 제조

720 ㎖의 디클로로메탄 중 72.1 g (117.7 mmol)의 I-11-A-R-D-Tol-Tart.의 용액을 60 분 동안 350 ㎖의 물 중 24.4 g의 탄산칼륨 용액과 함께 20℃에서 교반했다. 수성 상을 360 ㎖의 디클로로메탄으로 추출하고 모은 유기 상을 720 ㎖의 물로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과하고 여과물을 49 ㎖ (353.1 mmol)의 트리에틸아민 및 이어서 49.9 ㎖ (353.1 mmol)의 트리플루오로아세트산 무수물과 40 분에 걸쳐 20-25℃에서 혼합했다. 이후 10 분간 교반하고 이어서 1.1 ℓ의 포화 탄산수소나트륨 용액에 첨가했다. 상 분리 후, 1.0 ℓ의 물을 사용한 세척을 수행하고, 이어서 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 증류시켰다. 잔류물을 120 ㎖의 이소프로판올에 녹이고 생성된 현탁물을 1 시간 동안 0-5℃에서 교반했다. 여과하고 잔류물을 각 경우에 30 ㎖의 차가운 이소프로판올로 두 번 세척했다. 진공 속 40℃에서 건조시켜, 27.3 g (75%)의 I-3-A-R을 제공했다.

HPLC 방법 A: I-3-A-R에 대한 체류 시간: 16.4 분 (99.6%).

HPLC 방법 C (L159-10EE): 키랄팩 IC (DAICEL) 길이: 250 ㎜, 내경: 4.6 ㎜, 입도: 5 ㎛, 구배: 1:1 n-헵탄/에탄올 등용매; 유량: 1.0 ㎖/분, 240 ㎚에서 검출, T = 35℃

R 거울상이성질체 I-3-A-R에 대한 체류 시간: 4.5 분; S 거울상이성질체에 대한 체류 시간: 3.7 분; 거울상이성질체 과잉률 (ee): 100%.

N-[(R)-(4- 아미노페닐 )( 시클로프로필 ) 옥시도 - 람다 ⁶ - 술파닐리덴 ]-2,2,2- 트리플루오로 아세트아미드 (I-4-A-R)의 제조:

800 ㎖의 메탄올 중 40.0 g (124.1 mmol)의 I-3-A-R 및 10.0 g의 탄소 상 팔라듐 (Pd/C: 5% Pd, 1% Fe, 55% 물)의 현탁액을 7 시간 동안 2.5 bar에서 수소화했다. 혼합물을 규조토 상에서 여과한 후 각 경우에 200 ㎖의 메탄올로 두 번 세척했다. 여과물을 진공에서 농축시키고 이어서 800 ㎖의 물을 첨가했다. 혼합물을 한 시간 동안 교반하고, 여과하고 각 경우에 400 ㎖의 물로 두 번 세척했다. 결정을 진공 속 40℃에서 건조시켰다. 이로써 33.4 g (292.3 mmol)의 목적하는 아닐린 I-4-A-R을 제공했다. 이는 92%의 수율에 해당했다.

HPLC 방법 A: I-4-A-R에 대한 체류 시간: 14.4 분 (96.1%).

HPLC 방법 C: R 거울상이성질체 I-4-A-R에 대한 체류 시간: 13.7 분; S 거울상이성질체에 대한 체류 시간: 12.2 분; 거울상이성질체 과잉률 (ee): 100%.

(4R,5R)-4,5-디메틸-2- 페닐 -1,3- 디옥솔란 (I-12-A)의 제조

1.2 ℓ의 톨루엔 중 300 g (3.33 mol)의 2R,3R-부탄디올, 422 g (2.78 mol)의 벤즈알데히드 디메틸 아세탈 및 7.0 g (27.7 mmol)의 피리디늄 p-톨루엔술포네이트의 용액을 50℃로 가열했다. 600-800 mbar에서, 약 400 ㎖의 증류액을 3 시간에 걸쳐 빼냈다. 냉각하고 반응 혼합물을 500 ㎖의 1M 수산화나트륨 용액에 첨가했다. 상을 분리하고, 유기 상을 각 경우에 500 ㎖의 물로 두 번 세척했다. 약 250 ㎖의 톨루엔을 증류시키면서, 유기 상을 공비 증류로 건조시켰다.

이 방법으로 수득된 톨루엔 중 생성물 (1061 g)을 그 다음 단계에서 바로 사용했다. 분석을 위해, 일부분 양을 건조한 상태로 증발시켰다.

화합물 I-12-A의 제조는 또한 특히 문헌 [Chemistry Letters (1995), 4, 263-4]; [Journal of Organic Chemistry (2003), 68(9), 3413-3415], [Tetrahedron (1989), 45(2), 507-16]; [Journal of Organic Chemistry (2005), 70(20), 8009-8016]; [Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2006), 16(1), 186-190]; [Journal of Organic Chemistry (1999), 64(20), 7594-7600]에 따라 수행될 수 있다.

GC 방법 A: 칼럼 RTX-50 (용융 실리카, 100% 메틸페닐폴리실록산)

길이: 30 m, 내경: 0.32 ㎜, 막 두께: 1.0 ㎛; 유량: 3 ㎖/분; 운반 기체 수소; 검출기 FID 320℃, 주입기 온도 280℃; 분석 프로그램: T=80℃, 유지 시간 2 분, 가열 속도 T=300℃까지 10℃/분, 유지 시간 6 분.

체류 시간 (I-12-A): 12.1 분 (98%), 톨루엔 3.3 분.

(2R,3R)-3-( 페닐메톡시 )-2- 부탄올 (I-5-A)의 제조

이전 단계로부터 수득된 I-12-A의 톨루엔 용액을 나누어 두 배치에서 추가 반응시켰다:

530 g의 I-12-A 용액을 500 ㎖의 톨루엔으로 희석하고, 55℃로 가열하고, 한 시간에 걸쳐 2.2 ℓ의 톨루엔 중 1.5M 디이소부틸알루미늄 용액과 혼합했다. 혼합물을 세 시간 동안 50-60℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 한 시간에 걸쳐 20-25℃에서 500 ㎖의 톨루엔 중 500 g의 황산나트륨 10수화물의 현탁액에 첨가했다. 여과를 수행한 후, 이어서 각 경우에 500 ㎖의 톨루엔으로 열 번 세척했다. 모은 유기 상을 규조토 상에서 여과하고 용매를 진공에서 증류시켰다. 이로써 부분 전환된 230 g (1.27 mol)의 I-5-A를 제공했다. 이는 두 단계를 거친 약 76%의 수율에 해당했다.

화합물 I-5-A의 제조는 또한 특히 문헌 [Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2006), 16(1), 186-190]; [EP 1291336A2]; [Journal of the American Chemical Society (1997), 119(19), 4541-4542]; [Journal of Organic Chemistry (1990), 55(10), 3129-37]에 따라 수행될 수 있다.

HPLC 방법 A: 체류 시간 (I-5-A): 12.5 분 (97.4%).

4-{[(2R,3R)-3-( 벤질옥시 )부탄-2-일] 옥시 }-2- 클로로 -5-( 트리플루오로메틸 )-피리미딘 (I-7-A)의 제조

-35℃에서 30 분에 걸쳐, 680 ㎖의 1M 리튬 헥사메틸 디실라지드를 1.0 ℓ의 THF 중 140.4 g (647.3 mmol)의 2,4-디클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 및 122.5 g (679.6 mmol)의 I-5-A의 용액으로 계량투입했다. 혼합물을 세 시간 동안 -30℃에서 교반했다. 0℃까지 가열하고 1.0 ℓ의 물과 15 분에 걸쳐 혼합했다. 1.0 ℓ의 아세트산 에스테르를 첨가하고, 상을 분리하고, 수성 상을 300 ㎖의 아세트산 에스테르로 추출했다. 모은 유기 상을 진공 속 증발에 의해 약 1.5 ℓ의 부피까지 농축시키고 1.0 ℓ의 물로 세척했다. 황산나트륨 상에서 건조시키고, 규조토 상에서 흡인에 의해 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 이로써 238.4 g의 조 생성물을 갈색 오일로서 제공했다. 동일한 규모의 두 번째 배치는 추가 236 g의 조 생성물을 생성했다.

두 배치를 모아 470 ㎖의 헵탄/아세트산 에스테르 1:1에 용해시켰다. 혼합물을 실리카 겔 60 상에서 흡입에 의해 여과하고 각 경우에 1.0 ℓ의 아세트산 에스테르로 두 번 세척했다. 모은 여과물을 규조토 상에서 여과하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 진공에서 증류시켰다. 잔류물을 15 ㎏의 실리카 겔 60 상에서 n-헵탄/아세트산 에스테르 15:1을 사용하여 크로마토그래피를 수행했다. 이로써 171 g의 I-7-A (35%) 및 여전히 58 면적%를 포함한 63 g의 혼합된 분획 I-7-A를 제공했다.

HPLC 방법 A: 체류 시간 (I-7-A) (4-이성질체) 21.6 분 (95%); 2-이성질체에 대한 체류 시간: 21.0 분

N-[(4-{[4-{[(2R,3R)-3-( 벤질옥시 )부탄-2-일] 옥시 }-5-( 트리플루오로메틸 )피리미딘-2-일]아미노} 페닐 )( 시클로프로필 ) 옥시도 - 람다 ⁶ - 술파닐리덴 ]-2,2,2- 트리플루오로아세 트아미드 벤젠술폰산 염 (1:1) (I-8-A-R- BSA )의 제조:

842 ㎖의 디옥산 중 52.0 g (144 mmol)의 I-7-A, 42.1 g (144 mmol)의 I-4-A-R 및 22.8 g (144 mmol)의 벤젠술폰산의 현탁액을 16 h 동안 20℃에서 교반했다. 이어서 혼합물을 55-60℃에서 19 시간 동안 가열했다. 단리를 위해, 시드 결정과 20℃에서 혼합하고 1.68 ℓ의 n-헵탄으로 희석했다. 한 시간 동안 교반하고, 흡인에 의해 여과하고, 240 ㎖의 디옥산/n-헵탄 (1:1) 및 240 ㎖의 n-헵탄으로 세척했다. 진공 속 40℃에서 일정한 중량까지 건조시켰다. 이로써 113.7 g (100%)의 목적하는 생성물을 베이지색 결정으로서 제공했다.

HPLC 방법 A: 체류 시간 (I-8-A-R-BSA) 22.3 분 (94%); 이미 부분적으로 탈보호된 트리플루오로아세테이트 절단 생성물에 대한 체류 시간 19.1 분 (2.4%).

(2R,3R)-3-{[2-{[4-(S- 시클로프로필술폰이미도일 ) 페닐 ]아미노}-5-( 트리플루오로메 틸)피리미딘-4-일] 옥시 }부탄-2-올 (화합물 A)의 제조

640 g의 메탄올 중 120 g의 I-8-A-R-BSA 및 60 g의 10% Pd/C의 현탁액을 통해 6 h 동안 대기압에서 수소 기포를 발생시켰다. 규조토 상에서 각 경우에 100 g의 메탄올로 두 번 세척을 수행했다. 53 g의 탄산칼륨을 여과물에 첨가하고 혼합물을 1 h 동안 20℃에서 교반했다.

후처리의 경우, 900 g의 물 및 700 g의 디클로로메탄을 첨가했다. 수성 상을 700 g의 디클로로메탄으로 추출하고 모은 유기 상을 900 g의 물로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과를 수행한 후, 이어서 400 g의 디클로로메탄으로 세척했다. 용매를 진공에서 증류시켰다. 잔류물을 10 g의 아세트산 에스테르에 용해시키고 125 g의 n-헵탄과 혼합했다. 혼합물을 10 분간 20℃에서 교반하고 다시 125 g의 n-헵탄과 혼합했다. 20℃에서 두 시간 동안 교반하고, 여과하고, n-헵탄 (70 g)/아세트산 에스테르 (45 g)의 혼합물 및 100 g의 n-헵탄으로 세척하는 것을 수행했다. 진공 속 30℃에서 일정한 질량까지 건조를 수행했다. 이로써 47 g (69%)의 목표 화합물을 제공했다.

HPLC 방법 A: 체류 시간 화합물 A 14.24 분 (100%).

Claims

하기 단계들 중 적어도 하나를 특징으로 하는 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
<화학식 I>

(상기 식에서 R⁴는 C₁-C₆-알킬 기 또는 C₃-C₇-시클로알킬 고리이다)
I.a). N-메틸-피롤리디논 (NMP) 중 탄산칼륨의 존재 하에 4-니트로티오페놀을 알킬화시켜 화학식 I-1의 니트로페닐-술피드를 제공하는 단계

(상기 식에서 X는 Br, Cl, I, O-SO₂-CH₃ 또는 O-SO₂-(4-메틸페닐)이다)
I.b). 화학식 I-1의 니트로페닐-술피드를 산화적 아미노화시켜 화학식 I-10의 트리플루오로아세테이트-보호된 니트로페닐-술필이민을 제공하는 단계

I.c). 화학식 I-10의 트리플루오로아세테이트-보호된 니트로페닐-술필이민을 산화시켜 화학식 I-3의 트리플루오로아세테이트-보호된 니트로페닐-술폭시민을 제공하고, 이후 탈보호시켜 화학식 I-11의 니트로페닐-술폭시민을 제공하는 단계

I.d). (+)-디-O-p-톨루오일-D-타르타르산의 도움 하에 화학식 I-11의 니트로페닐-술폭시민을 라세미체 분리(cleavage)하는 단계

(여기서 화학식 I-11-R의 니트로페닐-술폭시민의 R 거울상이성질체는 이후 염으로부터 방출되고, 트리플루오로아세테이트 보호기를 다시 삽입하여 화학식 I-3-R의 트리플루오로아세테이트-보호된 니트로페닐-술폭시민의 R 거울상이성질체를 형성한다)
I.e). 철-도핑된 팔라듐 촉매를 사용하여 화학식 I-3-R의 트리플루오로아세테이트-보호된 니트로페닐-술폭시민을 수소화시켜 화학식 I-4-R의 트리플루오로아세테이트-보호된 아닐리노-술폭시민을 제공하는 단계

I.f). (4R,5R)-4,5-디메틸-2-페닐-1,3-디옥솔란 (I-12-A)을 거치는 2-단계 과정으로 (2R,3R)-3-(벤질옥시)부탄-2-올 (I-5-A)을 제조하는 단계 (여기서 첫 번째 단계를 톨루엔 중에서 피리디늄 p-톨루엔술포네이트를 사용하여 수행하고 이어서 디이소부틸알루미늄 히드라이드 환원을 톨루엔 중에서 수행한다)

I.g). 에테르성 용매 중 Li 염기를 사용하여 I-5-A를 2,4-디클로로-5-트리플루오로메틸피리미딘과 커플링시켜 4-{[(2R,3R)-3-(벤질옥시)부탄-2-일]옥시}-2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 (I-7-A)을 제공하는 단계

I.h). I-7-A 및 I-4-R의 벤젠술폰산-촉매화 커플링에 의해 화학식 I-8-R-BSA의 이중 보호된 아닐리노-피리미딘의 벤젠술폰산 염을 제조하는 단계

I.i). 메탄올 중 활성탄 상 팔라듐 및 수소를 사용한 수소화, 및 또한 메탄올 중 탄산칼륨을 사용한 처리에 의해 화학식 I-8-R-BSA의 이중 보호된 아닐리노-피리미딘의 벤젠술폰산 염에서의 보호기를 절단하여 화학식 I의 화합물을 제공하는 단계
제1항에 있어서, 단계 I.b)에서 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인을 산화제로서 사용하고 트리플루오로아세트아미드를 시약으로서 사용하는 것인 방법.
제1항에 있어서, 단계 I.c)에서, 칼륨 퍼옥소모노술페이트 (옥손(Oxone)^®)를 사용하여 산화를 수행하는 것인 방법.
제1항에 있어서, 단계 I.d)에서, 화학식 I-11의 니트로페닐-술폭시민을 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴 중에서 (+)-디-O-p-톨루오일-D-타르타르산으로 결정화하는 것인 방법.
제1항에 있어서, 단계 I.g)에서, 사용된 리튬 염기가 리튬 헥사메틸디실라지드이고 사용된 에테르성 용매가 테트라히드로푸란인 방법.
하기 화학식 I-10 및 I-10-A의 중간체.

(상기 식에서 R⁴는 C₁-C₆-알킬 기 또는 C₃-C₇-시클로알킬 고리이다)
하기 화학식 I-11-R, I-11-A 및 I-11-A-R의 중간체.

(상기 식에서 R⁴는 C₁-C₆-알킬 기 또는 C₃-C₇-시클로알킬 고리이다)
하기 화학식 I-3-R 및 I-3-A-R의 중간체.

(상기 식에서 R⁴는 C₁-C₆-알킬 기 또는 C₃-C₇-시클로알킬 고리이다)
(+)-디-O-p-톨루오일-D-타르타르산을 사용한 화학식 I-11-R의 니트로페닐-술폭시민의 하기 화학식 I-11-R-D-Tol-Tart.의 염 및 하기 화학식 I-11-A-R-D-Tol-Tart.의 염.

(상기 식에서 R⁴는 C₁-C₆-알킬 기 또는 C₃-C₇-시클로알킬 고리이다)
하기 화학식 I-8-R-BSA 및 I-8-A-R-BSA의 중간체.

(상기 식에서 R⁴는 C₁-C₆-알킬 기 또는 C₃-C₇-시클로알킬 고리이다)