KR20160093698A - 신규한 아고멜라틴의 합성 방법 - Google Patents

신규한 아고멜라틴의 합성 방법 Download PDF

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라파엘 레베우프
빈센트 레바허
크리스토페 하르도우인
진-피어 레코우베
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르 라보레또레 쎄르비에르
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물의 산업적 합성을 위한 방법에 관한 것이다:

Description

신규한 아고멜라틴의 합성 방법{NOVEL METHOD FOR THE SYNTHESIS OF AGOMELATINE}
본 발명은 화학식 (I)의 아고멜라틴, 또는 N-[2-(7-메톡시-1-나프틸)에틸]아세트아미드의 산업적 합성을 위한 신규한 방법에 관한 것이다:
Figure pct00001
아고멜라틴, 또는 N-[2-(7-메톡시-1-나프틸)에틸]아세트아미드는 가치있는 약리학적 특성을 지닌다.
실제로, 아고멜라틴은 한 편으로는 멜라토닌계 수용체의 작용제이면서, 다른 한 편으로는 5-HT2C 수용체의 길항제인 이중적 특징을 지닌다. 이러한 특성은 중추신경계에서, 더욱 특히, 주요 우울증, 계절성 정서 장애, 수면 장애, 심혈관 병증, 소화기계의 병증, 불면증 및 시차로 인한 피로, 식욕 장애 및 비만의 치료에서 활성을 제공한다.
아고멜라틴, 이의 제법 및 이의 치료제로서의 용도는 유럽 특허 명세서 EP 0 447 285호 및 EP 1 564 202호에 개시되어 있다.
이러한 화합물의 약제학적 가치 측면에서, 용이하게 산업적 규모로 이동시킬 수 있고 양호한 수율 및 우수한 순도로 아고멜라틴을 생성시키는 효과적인 산업적 합성 방법에 의해 아고멜라틴을 얻을 수 있는 것이 중요하다.
특허 명세서 EP 0 447 285호에는 7-메톡시-1-테트랄론으로 출발하여 8 단계로 아고멜라틴을 얻는 것이 개시되어 있다. 특허 명세서 EP 1 564 202호에서, 출원인은 매우 재현가능한 방식으로 잘 규정된 결정질 형태의 아고멜라틴을 수득가능하게 하는 더욱 더 효과적이고 산업화가능한 합성 경로를 개발하였다. 그러나, 특히 7-메톡시-1-테트랄론보다 저렴한 출발 물질로부터 출발하는 새로운 합성 경로를 위한 연구가 여전히 진행중이다.
본 출원인은 이러한 연구를 계속하고, 7-메톡시-나프탈렌-2-올로부터 출발하는 아고멜라틴의 합성을 위한 신규한 공정을 개발하였고; 이러한 신규한 출발 물질은 간단하고 대용량 저비용으로 용이하게 수득가능하다는 이점을 지닌다. 7-메톡시-나프탈렌-2-올은 또한 이의 구조에 나프탈렌 고리 시스템을 지니는데, 이것이 산업적 관점으로부터 항상 문제가 되는 단계인 합성에서의 방향족화 단계의 도입을 방지한다는 이점을 지닌다.
이러한 신규한 공정은 더욱이 재현가능한 방식으로 수고로운 정제를 필요로 하지 않으면서 약리학적 활성 성분으로서의 이의 용도에 적합한 순도로 아고멜라틴을 수득할 수 있게 한다.
더욱 특히, 본 발명은 하기 화학식 (I) 화합물의 산업적 합성을 위한 방법으로서, 하기 화학식 (II)의 7-메톡시-나프탈렌-2-올을 반응에 사용하고, 화학식 (II)의 화합물의 위치 1에 기 -CH2-X(X는 -N(CH3)2, -CO-N(CH2-Ph)2, -CH2-OH, -CH=CH2 또는 -CO-NH2 기를 나타냄)를 도입하여 화학식 (III)의 화합물을 수득하고, 화학식 (III)의 화합물을 방향족 알콜에서 설포닐화 반응에 주어지게 하고, 화학식 (III)의 화합물의 치환체 X를 통상적인 화학적 반응에 의해 방향족 알콜 설포닐화 단계 전 또는 그 후에 개질시켜 화학식 (IV)의 화합물을 수득하고, 화학식 (IV)의 화합물을 전이 금속 및 환원제의 존재하에서 탈산소화 반응을 거치게 하여, X'가 기 -CH2-NH-CO-CH3를 나타내는 경우, 화학식 (I)의 화합물을 직접적으로 수득하고 이를 고체 형태로 분리하거나, 화학식 (V)의 화합물을 수득하고, 그 후에 화학식(V)의 화합물을 통상적인 화학적 반응에 주어지게 하여 화학식 (I)의 화합물을 수득하고, 이를 고체 형태로 분리함을 특징으로 하는 방법에 관한 것이다:
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
상기 화학식 (III)에서, X는 -N(CH3)2, -CO-N(CH2-Ph)2, -CH2-OH, -CH=CH2 또는 -CO-NH2 기를 나타내고,
상기 화학식 (IV)에서, X'는 -CN, -CO-NH2, -CH2-OH, -CH2-N(CH2-Ph)2, -CH2-NH-CO-CH3, -CH(OH)-CH2-OH, -CHO 또는 (2,5-디옥소피롤리딘-1-일)메틸 기를 나타내고, R은 CH3, -(CH2)2-CH3, -CF3 또는 톨릴 기를 나타내고;
상기 화학식 (V)에서, X"는 -CN, -CH2-N(CH2-Ph)2, -CH2-OH, -CO-NH2, -CH(OH)-CH2-OH 또는 (2,5-디옥소피롤리딘-1-일)메틸 기를 나타낸다.
산업적 합성 공정의 변형예는 기 X가 화학식 (III)의 화합물의 화학식 (IV)의 화합물로의 전환의 과정에서 개질되지 않는 것으로 구성된다. 그 후에, 방향족 알콜에서 설포닐화된 생성된 화합물을 전이 금속 및 환원제의 작용에 의해 탈산소화 반응을 거치게 한다. 이어서, 기 X를 통상적인 화학적 반응에 의해 개질시켜 화학식 (I)의 화합물을 수득하고, 이를 고체 형태로 분리한다.
화학식 (II)의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나, 통상적이거나 문헌에 기재된 화학적 반응을 이용하여 당업자에 의해 용이하게 수득가능하다.
본 발명에 따른 공정에서, 화학식 (II)의 화합물의 화학식 (III)의 화합물(X는 -N(CH3)2 기를 나타냄)의 전환은 디메틸아민의 존재하에서 포름알데하이드의 작용에 의해 만니히(Mannich) 반응에 따라 달성된다.
본 발명에 따른 공정에서, 화학식 (II)의 화합물의 화학식 (III)의 화합물(X는 -CH2-OH 기를 나타냄)의 전환은 화학식 (II)의 화합물이 글리옥살 (또는 에탄-1,2-디온)의 작용에 이어서 환원제의 작용에 주어지는 것으로 구성된다. 유리하게는, 환원제는 리튬 알루미늄 하이드라이드, 디이소부틸알루미늄 하이드라이드, 리튬 트리에틸보로하이드라이드 또는 보란 디메틸설파이드이다. 바람직하게는, 환원제는 리튬 알루미늄 하이드라이드이다.
본 발명에 따른 공정에서, 화학식 (II)의 화합물의 화학식 (III)의 화합물(X는 -CO-NH2 또는 -CO-N(CH2-Ph)2 기를 나타냄)로의 전환은 가열된 매질에서 글리옥살의 작용에 의해 이어서 화학식 NHR'R'의 화합물(R'는 H 또는 -CH2-Ph 기를 나타냄)의 작용에 의해 달성된다.
하기 화학식 (VI)의 중간체 락톤의 형성을 초래하는 글리옥살과의 상기 반응은 바람직하게는 두 단계로 수행된다:
Figure pct00007
첫 번째 단계에서, 화학식 (II)의 화합물을 글리옥살의 존재하에 염기성 매질에 용해시킨다. 염기는 바람직하게는 소듐 하이드록사이드 또는 포타슘 하이드록사이드, 더욱 특히 포타슘 하이드록사이드이다.
두 번째 단계에서, 중간체 생성물, 즉, 8-메톡시-1,2-디하이드로나프토[2,1-b]푸란-1,2-디올을 산 매질, 바람직하게는 염산에 직접적으로 용해시켜 화학식 (VI)의 중간체 락톤을 수득한다.
본 발명에 따른 공정에서, 화학식 (II)의 화합물의 화학식 (III)의 화합물(X는 -CH=CH2 기를 나타냄)로의 전환은 염기성 매질에서 알릴 브로마이드의 작용에 의한 시그마결합 클라이젠 자리옮김(sigmatropic Claisen rearrangement) 이어서 열적 자리옮김(thermal rearrangement)에 따라 달성된다. 알릴 브로마이드의 작용은 염기, 예컨대, 소듐 하이드라이드, 포타슘 3차-부톡사이드, 소듐 메톡사이드, 포타슘 하이드록사이드, 소듐 하이드록사이드, 포타슘 카보네이트 또는 소듐 카보네이트의 존재하에 수행된다. 유리한 구체예는 알릴 브로마이드와의 반응을 포함하는 단계에서 염기로서 포타슘 카보네이트를 사용하는 것으로 구성된다.
본 발명에 따른 공정에서, 화학식 (III)의 화합물의 화학식 (IV)의 화합물로의 전환은 방향족 알콜의 설포닐화의 단계 이어서 통상적인 화학적 반응에 의한 기 X(X는 상기 정의된 바와 같음)의 개질로 구성된다. 또 다른 유리한 구체예에서, 화학식 (III)의 화합물의 화학식 (IV)의 화합물로의 전환은 통상적인 화학적 반응에 의한 기 X(X는 상기 정의된 바와 같음)의 개질 이어서 방향족 알콜의 설포닐화의 단계로 구성된다.
상기 설포닐화 단계는 설포닐 클로라이드, 설폰산 무수물 또는 설폰이미드의 작용에 의해 달성된다. 바람직한 구체예에 따르면, 설포닐화의 단계는 토실 클로라이드, n-프로필설포닐 클로라이드, 트리플산 무수물 또는 페닐 트리플이미드 (또는 N,N-비스(트리플루오로-메틸설포닐)아닐린)의 작용에 의해 달성된다.
본 발명에 따른 공정에서, 화학식 (IV)의 화합물의 화학식 (V)의 화합물로의 전환은 전이 금속 또는 환원제의 존재하에 탈산소화 단계로 구성된다.
바람직하게는, 전이 금속은 니켈, 팔라듐 또는 플래티넘이다. 전이 금속은 염의 형태 또는 간단한 물질의 형태일 수 있다. 바람직하게는, 전이 금속 염은 니켈 염 또는 팔라듐 염, 더욱 바람직하게는 니켈 염이다.
유리하게는, 환원제는 하이드라이드, 예컨대, 소듐 보로하이드라이드 또는 리튬 알루미늄 하이드라이드; 또는 아미노보란, 예컨대, 디메틸아민 보란; 또는 알콕시실란, 예컨대, 디메톡시메틸실란; 또는 알킬실란, 예컨대, 트리에틸실란; 또는 알칼리 토금속, 예컨대, 마그네슘; 또는 디하이드로젠이다.
또 다른 바람직한 구체예에 따르면, 화학식 (IV)의 화합물의 화학식 (V)의 화합물로의 전환은 니켈, 특히 니켈 염, 및 하이드라이드, 바람직하게는 소듐 보로하이드라이드의 존재하에서 탈산소화 단계로 구성된다.
또 다른 바람직한 구체예에 따르면, 화학식 (IV)의 화합물의 화학식 (V)의 화합물로의 전환은 팔라듐 및 디하이드로젠의 존재하에서 탈산소화 단계로 구성된다. 디하이드로젠은 이의 가스 형태로 직접적으로 사용되거나, 암모늄 포메이트의 분해에 의해 간접적으로 수득된다.
또 다른 바람직한 구체예에 따르면, 화학식 (IV)의 화합물의 화학식 (V)의 화합물로의 전환은 팔라듐 및 알칼리 토금속, 바람직하게는 마그네슘의 존재하에서 탈산소화 단계로 구성된다.
또 다른 바람직한 구체예에 따르면, 화학식 (IV)의 화합물의 화학식 (V)의 화합물로의 전환은 전이 금속, 환원제 및 리간드의 존재하에서 탈산소화 단계로 구성된다. 리간드는 바람직하게는 포스핀 리간드, 더욱 특히 트리페닐포스핀이다.
특정 구체예에 따르면, 니켈, 특히 니켈 염, 및 하이드라이드, 바람직하게는 소듐 보로하이드라이드의 존재하에서, 또는 팔라듐 및 디하이드로젠의 존재하에서, 또는 팔라듐 및 알칼리 토금속의 존재하에서 수행되는, 화학식 (IV)의 화합물(X'는 -CH2-NH-CO-CH3 기를 나타냄)의 탈산소화 단계는 화학식 (I)의 화합물의 형성을 직접적으로 초래한다.
이러한 공정은 특히 하기 이유들 때문에 유리하다:
간단하고 저비용 출발 물질로부터 출발하여 산업적 규모 및 우수한 수율로 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 것을 가능하게 하고;
나프탈렌 고리 시스템이 출발 기재에 존재하기 때문에 산업적 관점으로부터 항상 문제가 되는 단계인 방향족화 단계를 방지할 수 있게 하고;
7-메톡시-나프탈렌-2-올로부터 출발하여 갯수가 감소된 단계로 아고멜라틴을 수득하는 것을 가능하게 한다.
본 발명의 공정에 따라 수득되는 화학식 (III), (IV) 및 (VI)의 화합물은 아고멜라틴의 합성에서 신규하며 중간체로서 유용하다.
본 발명의 공정에 따라 수득된 화학식 (V)의 화합물은 아고멜라틴의 합성에서 중간체로서 유용하다. 본 발명의 공정에 따라 수득된 화학식 (V)의 화합물은 (7-메톡시나프탈렌-1-일)아세토니트릴, N,N-디벤질-2-(7-메톡시나프탈렌-1-일)에탄-아민, 2-(7-메톡시나프탈렌-1-일)에탄올 및 2-(7-메톡시나프탈렌-1-일)아세트아미드를 제외하고 신규하다.
화학식 (III)의 바람직한 화합물은
1-[(디메틸아미노)메틸]-7-메톡시나프탈렌-2-올;
N,N-디벤질-2-(2-하이드록시-7-메톡시나프탈렌-1-일)아세트아미드;
1-(2-하이드록시에틸)-7-메톡시나프탈렌-2-올;
2-(2-하이드록시-7-메톡시나프탈렌-1-일)아세트아미드; 및
7-메톡시-1-(프로프-2-엔-1-일)나프탈렌-2-올이다.
화학식 (IV)의 바람직한 화합물은
1-(시아노메틸)-7-메톡시나프탈렌-2-일 트리플루오로메탄설포네이트;
1-[2-(아세틸아미노)에틸]-7-메톡시나프탈렌-2-일 4-메틸벤젠설포네이트;
1-[2-(디벤질아미노)에틸]-7-메톡시나프탈렌-2-일 트리플루오로메탄설포네이트;
1-[2-(아세틸아미노)에틸]-7-메톡시나프탈렌-2-일 프로판-1-설포네이트;
1-[2-(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)에틸]-7-메톡시나프탈렌-2-일 프로판-1-설포네이트;
1-(2-하이드록시에틸)-7-메톡시나프탈렌-2-일 4-메틸벤젠설포네이트;
1-(2-아미노-2-옥소에틸)-7-메톡시나프탈렌-2-일 4-메틸벤젠설포네이트;
7-메톡시-1-(2-옥소에틸)나프탈렌-2-일 4-메틸벤젠설포네이트;
1-(2,3-디하이드록시프로필)-7-메톡시나프탈렌-2-일 4-메틸벤젠설포네이트이다.
(2-하이드록시-7-메톡시나프탈렌-1-일)아세토니트릴, 7-메톡시-1-(2-{[(4-메틸페닐)-설포닐]옥시}에틸)나프탈렌-2-일 4-메틸벤젠설포네이트, 7-메톡시-1-{2-[(프로필설포닐)옥시]에틸}나프탈렌-2-일 프로판-1-설포네이트 및 1-[2-(아세틸아미노)에틸]-7-메톡시나프탈렌-2-일 아세테이트는 아고멜라틴의 합성에서 신규하며 중간체로서 유용하다.
이하의 실시예는 본 발명을 예시하는 것으로 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한하지 않는다.
반응 경로를 검증하기 위하여, 합성 중간체가 체계적으로 분리되었고, 특성화되었다. 그러나, 분리되는 중간체의 수를 제한함으로써 절차를 상당히 최적화하는 것이 가능하다.
요망되는 화합물의 구조를 유용한 분광 기술에 의해 확인하였다: 프로톤 NMR (s = 일중항; bs = 브로드 일중항; d = 이중항; t = 삼중항; dd = 이중항의 이중항; m = 다중항); 카본 NMR (s = 일중항; d = 이중항; t = 삼중항; q = 사중항); 전기분무 이온화 질량 분광기(electrospray ionisation mass spectrometry: ESI).
실시예 1 : N-[2-(7- 메톡시나프탈렌 -1-일)에틸]아세트아미드
단계 A: 1-[(디메틸아미노)메틸]-7-메톡시나프탈렌-2-올
에탄올 (10 mL) 중의 7-메톡시-나프탈렌-2-올 (1.74 g; 10 mmol)의 용액에 주위 온도에서 디메틸아민 (물 중의 40%; 1.52 mL; 12 mmol) 이후 포름알데하이드 (물 중의 37 %; 0.78 mL; 10.5 mmol)를 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 용매를 증발시켰다. 수득된 미정제 생성물 (정량적 수율)을 추가 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다.
1H NMR 분광 분석 (DMSO-d6, 300.13 MHz, δ ppm): 11.18 (bs, 1H); 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.6 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.23 (d, J = 2.3 Hz, 1H); 6.93 (dd, J = 8.8 및 2.3 Hz, 1H); 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 3.96 (s, 2H); 3.86 (s, 3H); 2.3 (s, 6H).
13C NMR 분광 분석 (DMSO-d6, 75.5 MHz, δ ppm): 157.7 (s); 156.1 (s); 134.3 (s); 129.9 (d); 128.5 (d); 123.3 (s); 116.0 (d); 114.2 (d); 112.0 (s); 101.6 (d); 55.8 (t); 55.0 (q); 44.3 (2 x q).
단계 B: (2-하이드록시-7-메톡시나프탈렌-1-일)아세토니트릴
포타슘 시아나이드 (390 mg; 6 mmol)의 존재하에 디메틸포름아미드 (5 mL) 중의 상기 단계 A의 생성물 (1.155 g; 5 mmol)의 용액을 80℃에서 30시간 동안 가열하였다. 에틸 아세테이트로 희석한 후, 2M HCl 수용액 (5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 교반한 후, NaHCO3 희석 용액을 첨가하여 중화시켰다. 두 개의 상을 분리하고, 유기 분획을 염수로 3회 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 증발시켜 미정제 생성물을 얻었고, 이후 이를 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피 (용리액: 에테르/페트롤륨 에테르 40/60)에 의해 정제하여 예상된 생성물을 수득하였다.
1H NMR 분광 분석 (아세톤-d6, 300.13 MHz, δ ppm): 9.25 (bs, 1H, OH); 7.74 (d, J = 9.1 Hz, 1H); 7.71 (d, J = 8.9 Hz, 1H); 7.31 (d, J = 2.5 Hz, 1H); 7.13 (d, J = 8.9 Hz, 1H); 7.03 (dd, J = 9.1 및 2.5 Hz, 1H); 4.21 (s, 2H); 3.96 (s, 3H).
13C NMR 분광 분석 (아세톤-d6, 75.5 MHz, δ ppm): 159.9 (s); 154.1 (s); 135.1 (s); 131.1 (d); 130.4 (d); 124.9 (s); 119.1 (s); 116.2 (d); 115.7 (d); 108.7 (s); 102.1 (d); 55.6 (q); 13.6 (t).
단계 C: 1-(시아노메틸)-7-메톡시나프탈렌-2-일 트리플루오로메탄설포네이트
디클로로메탄 (5 mL) 중의 상기 단계 B의 생성물 (120 mg; 0.52 mmol)의 용액에 N,N-비스(트리플루오로메틸설포닐)아닐린 (204 mg; 0.571 mmol) 및 트리에틸아민 (72 μL; 0.52 mmol)을 첨가하였다. 16시간 동안 교반한 후, 용매를 증발시키고, 잔여물을 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르, 10/90 내지 20/80의 구배)에 의해 정제하여 표제 생성물 (125 mg; 70 %)을 수득하였다.
1H NMR 분광 분석 (CDCl3, 300.13 MHz, δ ppm): 7.85-7.78 (m, 2H); 7.3-7.22 (m, 3H); 4.13 (s, 2H); 3.98 (s, 3H).
13C NMR 분광 분석 (CDCl3, 75.5 MHz, δ ppm): 159.9 (s); 145.6 (s); 133.2 (s); 131.2 (d); 130.8 (d); 128.0 (s); 125.0 (s); 120.3 (d); 118.6 (s, J = 318 Hz); 116.9 (s); 116.8 (d); 116.0 (s); 102.3 (d); 55.6 (q); 15.2 (t).
질량 분광기 (ESI; m/z(%)): 345(45) [M]+·; 212(100); 184(15); 169(34); 140(18).
단계 D: (7-메톡시나프탈렌-1-일)아세토니트릴
탄소 상 팔라듐 10 % (4.5 mg; 0.004 mmol) 및 트리에틸아민 (150 μL)의 존재하에서 무수 에탄올 (4 mL) 중의 상기 단계 C의 생성물 (73 mg; 0.212 mmol)의 용액을 주위 온도에서 20시간 동안 수소첨가하였다 (4바). 셀라이트 상에서 여과한 후, 에틸 아세테이트로 세척하고, 용매를 증발시키고, 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 15/85)에 의해 정제하여 표제 생성물 (28 mg; 67 %)을 수득하였다.
녹는점: 86-87℃.
1H NMR 분광 분석 (CDCl3, 300.13 MHz, δ ppm): 7.78 (d, J = 8.9 Hz, 1H); 7.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 7.52 (d, J = 7.1 Hz, 1H); 7.32 (dd, J = 7.8 및 7.1 Hz, 1H); 7.21 (dd, J = 8.9 및 2.4 Hz, 1H); 7.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 4.0 (s, 2H); 3.94 (s, 3H).
13C NMR 분광 분석 (CDCl3, 75.5 MHz, δ ppm): 158.5 (s); 132.0 (s); 130.6 (d); 129.1 (s); 128.8 (d); 127.1 (d); 124.4 (s); 123.2 (d); 118.8 (d); 117.7 (s); 101.3 (d); 55.4 (q); 21.9 (t).
단계 E: N-[2-(7-메톡시나프탈렌-1-일)에틸]아세트아미드
136 g의 라니 니켈, 2.06 L의 에탄올 및 0.23 L의 물을 8-L 반응기에 도입하였다. 70℃에서 그리고 30 바의 수소하에 교반하면서, 아세트산 무수물 (2.4 L)에 용해된 상기 단계 D에서 얻어진 화합물 (0.8 kg)을 서서히 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 수소하에 30 바에서 1시간 동안 교반한 후, 반응기를 감압하고, 리큐어(liquor)를 여과하였다. 혼합물의 농축 후, 잔여물을 에탄올/물 35/65의 혼합물로부터 결정화시켜 89 %의 수율로 99% 초과의 화학적 순도를 지니는 표제 생성물을 수득하였다.
녹는점: 108℃.
1H NMR 분광 분석 (CD3OD, 300.13 MHz, δ ppm): 8.21 (bs, 1H); 7.74 (d, J = 8.9 Hz, 1H); 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.52 (d, J = 2.5 Hz, 1H); 7.31-7.2 (m, 2H); 7.11 (dd, J = 8.9 및 2.5 Hz, 1H); 3.96 (s, 3H); 3.52-3.44 (m, 2H); 3.23-3.18 (m, 2H); 1.94 (s, 3H).
13C NMR 분광 분석 (CD3OD, 75.5 MHz, δ ppm): 173.4 (s); 159.4 (s); 135.1 (s); 134.6 (s); 131.2 (d); 130.8 (s); 128.2 (d); 127.9 (d); 124.2 (d); 119.3 (d); 103.2 (d); 55.9 (q); 41.4 (t); 34.2 (t); 22.6 (q).
실시예 2 : N-[2-(7- 메톡시나프탈렌 -1-일)에틸]아세트아미드
단계 A: 1-[(디메틸아미노)메틸]-7-메톡시나프탈렌-2-일 4-메틸벤젠-설포네이트
디메틸포름아미드 (8 mL) 중의 실시예 1의 단계 A에서 얻어진 생성물 (2.042 g; 8.84 mmol)의 용액에 포타슘 3차-부톡사이드 (1.091 g; 9.724 mmol)를 첨가한 후, 5분 뒤에 토실 클로라이드 (1.684 g; 8.84 mmol)를 첨가하였다. 6시간 동안 교반한 후, 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 2회 세척한 후, 염수로 세척하였다. 유기 상을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 얻어진 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르, 30/70 내지 70/30의 구배)에 의해 정제하여 고체 형태의 예상된 생성물 (1.94 g; 57 %)을 수득하였다.
녹는점: 115-118℃.
1H NMR 분광 분석 (CDCl3, 300.13 MHz, δ ppm) : 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 2H); 7.7 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.53 (d, J = 2.3 Hz, 1H); 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 2H); 7.14 (dd, J = 9.0 및 2.3 Hz, 1H); 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 3.93 (s, 3H); 3.67 (s, 2H); 2.47 (s, 3H); 2.24 (s, 3H).
13C NMR 분광 분석 (CDCl3, 75.5 MHz, δ ppm): 158.4 (s); 146.9 (s); 145.5 (s); 135.1 (s); 133.2 (s); 130.0 (2 x d); 129.9 (d); 129.1 (d); 128.6 (2 x d); 127.8 (s); 125.7 (s); 118.5 (d); 117.9 (d); 104.5 (d); 55.3 (q); 54.2 (t); 45.6 (2 x q); 21.9 (q).
단계 B: 1-(시아노메틸)-7-메톡시나프탈렌-2-일 4-메틸벤젠설포네이트
아이오도메탄 (267 μL; 4.29 mmol)을 디메틸포름아미드 (8 mL) 중의 상기 단계 A의 생성물 (1.5 g; 9.9 mmol)의 용액에 첨가하였다. 주위 온도에서 4시간 동안 교반한 후, 포타슘 시아나이드 (304 mg; 4.68 mmol)를 첨가하였다. 용액을 16시간 이상 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 그리고 염수로 3회 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 증발시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 이후 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 40/60)에 의해 정제하여 예상된 생성물 (1.276 g; 89 %)을 수득하였다.
1H NMR 분광 분석 (CDCl3, 300.13 MHz, δ ppm): 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 2H); 7.75 (d, J = 8.9 Hz, 1H); 7.69 (d, J = 8.9 Hz, 1H); 7.35 (d, J = 8.3 Hz, 2H); 7.22-7.15 (m, 2H); 7.01 (d, J = 8.9 Hz, 1H); 3.98 (s, 2H); 3.95 (s, 3H); 2.45 (s, 3H).
단계 C: 1-[2-(아세틸아미노)에틸]-7-메톡시나프탈렌-2-일 4-메틸벤젠-설포네이트
상기 단계 B의 생성물 (54 mg; 0.147 mmol), 니켈 클로라이드 6수화물 (35 mg; 0.147 mmol), 디클로로메탄 (1.5 mL) 및 메탄올 (1.5 mL)을 밀봉된 플라스크에 도입하였다. 그 후에, 아르곤을 용액 중에 5분 동안 버블링시킨 후, 소듐 보로하이드라이드 (100 mg; 2.94 mmol)를 소분획으로 주의하여 첨가하였다. 아르곤하에 주위 온도에서 30분 동안 교반한 후, 물을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 혼합물을 셀라이트 상에서 여과한 후, 디클로로메탄으로 세척하였다. 유기 분획을 소듐 설페이트 상에서 건조시킨 후, 여과하였다. 용매를 증발시킨 후, 얻어진 미정제 생성물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하면서 아세트산 무수물 (1 ml) 및 소듐 아세테이트 (50 mg)의 존재하에 두었다. 혼합물을 Na2CO3 희석 용액에 붓고, 생성물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 분획을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 증발시켜 미정제 생성물을 수득한 후, 이를 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 고체 형태의 예상된 생성물 (24 mg; 40 %)을 수득하였다.
1H NMR 분광 분석 (CDCl3, 300.13 MHz, δ ppm): 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 2H); 7.68 (d, J = 8.9 Hz, 1H); 7.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 7.55 (d, J = 8.9 Hz, 1H); 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 2H); 7.14 (dd, J = 8.9 및 2.4 Hz, 1H); 6.89 (d, J = 8.9 Hz, 1H); 5.97 (m, 1H); 4.01 (s, 3H); 3.53-3.46 (m, 2H); 3.22-3.17 (m, 2H); 2.46 (s, 3H); 1.95 (s, 3H).
13C NMR 분광 분석 (CDCl3, 75.5 MHz, δ ppm): 170.9 (s); 158.9 (s); 146.4 (s); 145.7 (s); 134.6 (s); 133.3 (s); 130.1 (2 x d); 130.0 (d); 128.5 (2 x d); 128.2 (d); 127.7 (s); 126.2 (s); 119.2 (d); 117.8 (d); 103.3 (d); 55.8 (q); 39.4 (t); 26.4 (t); 23.4 (q); 21.9 (q).
단계 D: N-[2-(7-메톡시나프탈렌-1-일)에틸]아세트아미드
상기 단계 C의 생성물 (83 mg; 0.2 mmol), 니켈 클로라이드 (26 mg; 0.2 mmol) 및 메탄올 (4 mL)을 밀봉된 플라스크에 도입하였다. 그 후에, 아르곤을 용액 중에 5분 동안 버블링시킨 후, 소듐 보로하이드라이드 (136 mg; 4 mmol)를 소분획으로 주의하여 첨가하였다. 아르곤하에 주위 온도에서 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 이후 이를 에틸 아세테이트로 세척하고, 용매를 증발시켰다. 얻어진 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 예상된 생성물 (39 mg; 80 %)을 수득하였다.
1H NMR 분광 분석 (CD3OD, 300.13 MHz, δ ppm): 8.21 (bs, 1H); 7.74 (d, J = 8.9 Hz, 1H); 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.52 (d, J = 2.5 Hz, 1H); 7.31-7.2 (m, 2H); 7.11 (dd, J = 8.9 및 2.5 Hz, 1H); 3.96 (s, 3H); 3.52-3.44 (m, 2H); 3.23-3.18 (m, 2H); 1.94 (s, 3H).
13C NMR 분광 분석 (CD3OD, 75.5 MHz, δ ppm): 173.4 (s); 159.4 (s); 135.1 (s); 134.6 (s); 131.2 (d); 130.8 (s); 128.2 (d); 127.9 (d); 124.2 (d); 119.3 (d); 103.2 (d); 55.9 (q); 41.4 (t); 34.2 (t); 22.6 (q).
실시예 3 : N-[2-(7- 메톡시나프탈렌 -1-일)에틸]아세트아미드
단계 A: 8-메톡시나프토[2,1-b]푸란-2(1H)-온
물 (80 mL) 중의 85 % 포타슘 하이드록사이드 (2.76 g; 40 mmol) 및 7-메톡시-나프탈렌-2-올 (6.96 g; 40 mmol) 수용액을 주위 온도에서 글리옥살 용액 (물 중의 40%; 28 mL; 240 mmol)에 적가하였다. 3시간 동안 교반한 후, 백색 침전물을 여과에 의해 수거하고, 물로 세척하였다. 얻어진 고형물 (8-메톡시-1,2-디하이드로나프토[2,1-b]푸란-1,2-디올)을 1,2-디클로로에탄 (160 mL)에 용해시키고, 이후 3M HCl 수용액 (300 mL)을 첨가하였다. 불균질 혼합물을 강하게 교반하면서 50℃에서 가열하였다. 1.5시간 후, 모든 고형물을 용해시키고, 두 개의 상을 분리하였다. 유기 상을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 미정제 생성물을 톨루엔으로 공비 증류에 의해 건조하여 표제 생성물 (8.69 g)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 바로 사용할 것이다.
1H NMR 분광 분석 (DMSO-d6, 300.13 MHz, δ ppm): 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.85 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.12-7.06 (m, 2H); 4.15 (s, 2H); 3.89 (s, 3H).
단계 B: N,N-디벤질-2-(2-하이드록시-7-메톡시나프탈렌-1-일)아세트아미드
상기 단계 A의 생성물 (1.976 g; 9.23 mmol) 및 디벤질아민 (4 mL; 20.3 mmol)을 플라스크에 도입한 후, 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 잔여물을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하였다. 2M HCl 수용액을 첨가하여 디벤질아민 하이드로클로라이드 염을 침전시킨 후, 이를 셀라이트 상에서 여과하였다. 유기 상을 2M HCl 수용액으로 세척한 후, 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 증발시킨 후, 얻어진 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 30/70)에 의해 정제하여 고체 형태의 예상된 생성물 (2.88 g; 76 %)을 수득하였다.
녹는점: 155-157℃.
1H NMR 분광 분석 (CDCl3, 300.13 MHz, δ ppm): 9.85 (bs, 1H); 7.66 (d, J = 8.7 Hz, 1H); 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H); 7.4-7.24 (m, 6H); 7.18-7.14 (m, 4H); 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 1H); 6.95-6.91 (m, 2H); 4.72 (s, 2H); 4.64 (s, 2H); 4.21 (s, 2H); 3.55 (s, 3H).
13C NMR 분광 분석 (CDCl3 75.5 MHz, δ ppm): 174.6 (s); 158.6 (s); 155.8 (s); 136.4 (s); 135.5 (s); 134.1 (s); 130.6 (d); 129.3 (d); 129.2 (2 x d); 128.9 (2 x d); 128.4 (2 x d); 128.1 (d); 127.8 (d); 126.4 (2 x d); 124.6 (s); 117.5 (d); 114.9 (d); 111.5 (s); 101.2 (d); 55.9 (q); 50.8 (t); 49.0 (t); 31.5 (t).
단계 C: 1-[2-(디벤질아미노)에틸]-7-메톡시나프탈렌-2-올
테트라하이드로푸란 (1.7 mL; 1.7 mmol) 중의 1M 보란-테트라하이드로푸란 복합물 용액을 테트라하이드로푸란 (10 mL) 중의 상기 단계 B의 생성물 (230 mg; 0.56 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류하에 가열한 후, 2M HCl 수용액 (10 mL)을 첨가하였다. 밤새 교반한 후, NaHCO3 포화 용액을 첨가하여 중성 pH를 달성하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 분획을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 얻어진 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 30/70)에 의해 정제하여 예상된 생성물 (150 mg; 72 %)을 수득하였다.
1H NMR 분광 분석 (CDCl3, 300.13 MHz, δ ppm): 12.09 (bs, 1H); 7.69 (d, J = 8.9 Hz, 1H); 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.44-7.26 (m, 10H); 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 7.0 (dd, J = 8.8 및 2.4 Hz, 1H); 3.93 (s, 3H); 3.79 (s, 4H); 3.21-3.18 (m, 2H); 3.01-2.98 (m, 2H).
단계 D: 1-[2-(디벤질아미노)에틸]-7-메톡시나프탈렌-2-일 트리플루오로메탄-설포네이트
트리플산 무수물 (135 μL; 0.801 mmol)을 0℃에서 디클로로메탄 (10 mL) 중의 상기 단계 C의 생성물 (303 mg; 0.763 mmol)의 용액에 첨가하였다. 그 온도에서 2시간 동안 교반한 후, 용매를 증발시켰다. 잔여물을 디에틸 에테르/NaHCO3 반포화 수용액의 혼합물에 취하였다. 분리 후, 유기 상을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 증발시킨 후, 얻어진 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 10/90)에 의해 정제하여 예상된 생성물 (306 mg; 76 %)을 수득하였다.
1H NMR 분광 분석 (CDCl3, 300.13 MHz, δ ppm): 7.73 (d, J = 8.9 Hz, 1H); 7.69 (d, J = 8.9 Hz, 1H); 7.44-7.4 (m, 4H); 7.35-7.22 (m, 7H); 7.15 (dd, J = 8.9 및 2.3 Hz, 1H); 6.99 (d, J = 2.3 Hz, 1H); 3.78 (s, 4H); 3.6 (s, 3H); 3.43-3.37 (m, 2H); 2.91-2.86 (m, 2H).
13C NMR 분광 분석 (CDCl3, 75.5 MHz, δ ppm): 158.9 (s); 146.1 (s); 139.8 (2 x s); 134.3 (s); 130.3 (d); 128.7 (4 x d); 128.6 (d); 128.3 (4 x d); 128.1 (s); 127.4 (s); 127.0 (2 x d); 119.5 (d); 118.7 (s, JC-F = 318 Hz); 116.8 (d); 102.8 (d); 58.3 (2 x t); 55.3 (q); 52.5 (t); 24.6 (t).
단계 E: N,N-디벤질-2-(7-메톡시나프탈렌-1-일)에탄아민
상기 단계 D의 생성물 (130 mg; 0.25 mmol), 팔라듐 아세테이트 (5.6 mg; 0.025 mmol), 트리페닐포스핀 (20 mg; 0.075 mmol), 암모늄 포메이트 (142 mg; 2.25 mmol) 및 디메틸포름아미드 (1 mL)를 플라스크에 도입하였다. 60℃에서 16시간 동안 교반한 후, 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 염수로 2회 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 증발시킨 후, 얻어진 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 10/90)에 의해 정제하여 백색 고체 형태의 표제 생성물 (93 mg; 98 %)을 수득하였다.
녹는점: 92-93℃.
1H NMR 분광 분석 (CDCl3, 300.13 MHz, δ ppm): 7.74 (d, J = 8.9 Hz, 1H); 7.65 (m, 1H); 7.43-7.39 (m, 4H); 7.35-7.22 (m, 8H); 7.11 (dd, J = 8.9 및 2.4 Hz, 1H); 7.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 3.76 (s, 4H); 3.67 (s, 3H); 3.29-3.23 (m, 2H); 2.92-2.86 (m, 2H).
13C NMR 분광 분석 (CDCl3, 75.5 MHz, δ ppm): 157.6 (s); 139.9 (2 x s); 135.3 (s); 133.2 (s); 130.3 (d); 129.3 (s); 128.7 (4 x d); 128.3 (4 x d); 127.3 (d); 127.0 (2 x d); 126.5 (d); 123.3(d); 118.2 (d); 102.2 (d); 58.6 (2 t); 55.2 (q); 54.2 (t); 31.5 (t).
단계 F: N-[2-(7-메톡시나프탈렌-1-일)에틸]아세트아미드
상기 단계 E의 생성물 (66 mg; 0.173 mmol), 탄소상 팔라듐 하이드록사이드 (20 % Pd, 60 % 수분; 10 mg), 에탄올 (2 mL) 및 에틸 아세테이트 (2 mL)를 오토클레이브에 위치된 플라스크에 도입하였다. 오토클레이브를 가압된 수소 (5 바)로 충전하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 그 후에, 용액을 셀라이트 상에서 여과하고, 에탄올로 세척하고, 용매를 증발시켰다. 아세트산 무수물 (500 μL) 및 소듐 아세테이트 (100 mg)를 미정제 반응 생성물에 첨가하였다. 4시간 동안 교반한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 상을 2M 소듐 하이드록사이드 수용액 및 염수로 2회 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 증발시킨 후, 예상된 생성물 (41 mg; 98 %)을 순수한 상태로 얻었다.
1H NMR 분광 분석 (CD3OD, 300.13 MHz, δ ppm): 8.21 (bs, 1H); 7.74 (d, J = 8.9 Hz, 1H); 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.52 (d, J = 2.5 Hz, 1H); 7.31-7.2 (m, 2H); 7.11 (dd, J = 8.9 및 2.5 Hz, 1H); 3.96 (s, 3H); 3.52-3.44 (m, 2H); 3.23-3.18 (m, 2H); 1.94 (s, 3H).
13C NMR 분광 분석 (CD3OD, 75.5 MHz, δ ppm): 173.4 (s); 159.4 (s); 135.1 (s); 134.6 (s); 131.2 (d); 130.8 (s); 128.2 (d); 127.9 (d); 124.2 (d); 119.3 (d); 103.2 (d); 55.9 (q); 41.4 (t); 34.2 (t); 22.6 (q).
실시예 4 : N-[2-(7- 메톡시나프탈렌 -1-일)에틸]아세트아미드
단계 A: 1-(2-하이드록시에틸)-7-메톡시나프탈렌-2-올
실시예 3의 단계 A에서 얻어진 생성물 (8.96 g; 40 mmol)을 테트라하이드로푸란 (160 mL)에 용해시킨 후, 리튬 알루미늄 하이드라이드 (1.52 ; 40 mmol)를 분획으로 질소 유동하에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반한 후, 반응을 에틸 아세테이트 이후 물의 첨가와 함께 0℃에서 중단하였다. 1M 황산 수용액 (80 mL)을 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 불균질 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 디캔팅(decanting) 및 분리 후, 유기 상을 물로 이후 염수로 세척하였다. 용액을 실리카 박층을 통해 다시 여과하고, 용매를 증발시켜 추가 정제 없이 표제 생성물 (8.21 g; 7-메톡시-나프탈렌-2-올로부터 출발하여 94 %)을 수득하였다.
1H NMR 분광 분석 (DMSO-d6, 300.13 MHz, δ ppm): 7.6 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.25 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 6.9 (dd, J = 8.8 및 2.4 Hz, 1H); 3.9 (s, 3H); 3.79-3.73 (m, 2H); 3.31-3.25 (m, 2H).
단계 B: 7-메톡시-1-(2-{[(4-메틸페닐)설포닐]옥시}에틸)나프탈렌-2-일 4-메틸벤젠설포네이트
상기 단계 A의 생성물 (436 mg; 2 mmol), 디클로로메탄 (10 mL), 트리에틸아민 (670 μL; 4.8 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (12 mg; 0.1 mmol)을 플라스크에 도입하였다. 0℃로 냉각시킨 후, 토실 클로라이드 (800 mg; 4 mmol)를 모두 한 번에 첨가하고, 용액을 0℃에서 2시간 동안 이후 주위 온도에서 14시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔여물을 에틸 아세테이트 및 물에 취하였다. 유기 분획을 물 및 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 증발시킨 후, 얻어진 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르, 20/80 내지 30/70의 구배)에 의해 정제하여 표제 생성물 (728 mg; 69 %)을 수득하였다.
1H NMR 분광 분석 (CDCl3, 300.13 MHz, δ ppm): 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 2H); 7.69 (d, J = 9.1 Hz, 1H); 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 2H); 7.59 (d, J = 8.9 Hz, 1H); 7.35 (d, J = 8.3 Hz, 2H); 7.26 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 7.23 (d, J = 8.3 Hz, 2H); 7.15 (dd, J = 8.9 및 2.4 Hz, 1H); 7.03 (d, J = 9.1 Hz, 1H); 4.2 (t, J = 7.7 Hz, 2H); 3.94 (s, 3H); 3.34 (d, J = 7.7 Hz, 2H); 2.47 (s, 3H); 2.39 (s, 3H).
단계 C: 1-[2-(아세틸아미노)에틸]-7-메톡시나프탈렌-2-일 4-메틸벤젠-설포네이트
상기 단계 B의 생성물 (124 mg; 0.236 mmol), 아세토니트릴 (1 mL) 및 35 % 암모니아 수용액 (1 mL)를 밀봉된 플라스크에 도입하였다. 플라스크를 110℃에서 가열된 배쓰에 넣고, 용액을 3.5시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, NaHCO3 희석 용액으로 세척하고, 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 증발시킨 후, 미정제 생성물을 아세트산 무수물 (1 mL)에 용해시킨 후, 소듐 아세테이트 (300 mg)를 첨가하였다. 14시간 동안 교반한 후, 혼합물을 NaHCO3 희석 용액에 부었다. 30분 동안 교반한 후, 생성물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 증발시킨 후, 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 생성물 (84 mg; 86 %)을 수득하였다.
1H NMR 분광 분석 (CDCl3, 300.13 MHz, δ ppm): 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 2H); 7.68 (d, J = 8.9 Hz, 1H); 7.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 7.55 (d, J = 8.9 Hz, 1H); 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 2H); 7.14 (dd, J = 8.9 및 2.4 Hz, 1H); 6.89 (d, 8.9 Hz, 1H); 5.97 (m, 1H); 4.01 (s, 3H); 3.53-3.46 (m, 2H); 3.22-3.17 (m, 2H); 2.46 (s, 3H); 1.95 (s, 3H).
13C NMR 분광 분석 (CDCl3, 75.5 MHz, δ ppm): 170.9 (s); 158.9 (s); 146.4 (s); 145.7 (s); 134.6 (s); 133.3 (s); 130.1 (2 x d); 130.0 (d); 128.5 (2 x d); 128.2 (d); 127.7 (s); 126.2 (s); 119.2 (d); 117.8 (d); 103.3 (d); 55.8 (q); 39.4 (t); 26.4 (t); 23.4 (q); 21.9 (q).
단계 D: N-[2-(7-메톡시나프탈렌-1-일)에틸]아세트아미드
출발 시약으로서 상기 단계 C의 생성물을 사용하여 실시예 2의 단계 D에 기재된 공정에 따라 표제 생성물을 얻었다.
1H NMR 분광 분석 (CD3OD, 300.13 MHz, δ ppm): 8.21 (bs, 1H); 7.74 (d, J = 8.9 Hz, 1H); 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.52 (d, J = 2.5 Hz, 1H); 7.31-7.20 (m, 2H); 7.11 (dd, J = 8.9 및 2.5 Hz, 1H); 3.96 (s, 3H); 3.52-3.44 (m, 2H); 3.23-3.18 (m, 2H); 1.94 (s, 3H).
13C NMR 분광 분석 (CD3OD, 75.5 MHz, δ ppm): 173.4 (s); 159.4 (s); 135.1 (s); 134.6 (s); 131.2 (d); 130.8 (s); 128.2 (d); 127.9 (d); 124.2 (d); 119.3 (d); 103.2 (d); 55.9 (q); 41.4 (t); 34.2 (t); 22.6 (q).
실시예 5 : N-[2-(7- 메톡시나프탈렌 -1-일)에틸]아세트아미드
단계 A: 7-메톡시-1-{2-[(프로필설포닐)옥시]에틸}나프탈렌-2-일 프로판-1-설포네이트
실시예 4의 단계 A에서 얻어진 생성물 (2.45 g; 11.238 mmol)을 디클로로메탄 (60 mL)에 용해시킨 후, 트리에틸아민 (3.7 mL; 26.4 mmol)을 첨가하였다. 0℃로 냉각시킨 후, n-프로필설포닐 클로라이드 (2.8 mL; 24.6 mmol)를 적가하였다. 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 후, 용매를 증발시켰다. 얻어진 잔여물을 디에틸 에테르 및 물에 넣었다. 분리 후, 유기 상을 희석용 HCl 수용액으로, 물로, 및 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 증발시킨 후, 얻어진 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 20/80)에 의해 정제하여 고체 형태의 표제 생성물 (3.335 g; 7-메톡시-나프탈렌-2-올로부터 출발하여 3 단계로 66 % 초과)을 수득하였다.
1H NMR 분광 분석 (CDCl3, 300.13 MHz, δ ppm): 7.72 (m, 2H); 7.37 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 7.31 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.17 (dd, J = 9.0 및 2.4 Hz, 1H); 4.48 (t, J = 8.0 Hz, 2H); 3.96 (s, 3H); 3.6 (t, J = 8.0 Hz, 2H); 3.45-3.4 (m, 2H); 3.04-2.98 (m, 2H); 2.1 (m, 2H); 1.8 (m, 2H); 1.17 (t, J = 7.3 Hz, 3H); 0.99 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
단계 B: 1-[2-(아세틸아미노)에틸]-7-메톡시나프탈렌-2-일 프로판-1-설포네이트
상기 단계 A의 생성물 (532 mg; 1.237 mmol), 아세토니트릴 (18 mL) 및 35 % 암모니아 수용액 (18 mL)을 밀봉된 플라스크에 도입하였다. 그 후에, 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 가열된 배쓰에 넣었다. 그 후에, 용매를 감압 하에 증발시켜 에탄올로 공비 증류를 수행하였다. 미정제 생성물을 아세트산 무수물 (5 mL)에 용해시키고, 그 후에, 소듐 아세테이트 (500 mg)를 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 용액을 에틸 아세테이트로 희석한 후, NaHCO3 포화 수용액에 주의하여 부었다. 15분 동안 교반한 후, 두 개의 상으로 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 분획을 합하고, 물 이후 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 증발시킨 후, 얻어진 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 생성물 (289 mg; 64 %)을 수득하였다.
1H NMR 분광 분석 (CDCl3, 300.13 MHz, δ ppm): 7.73 (d, J = 8.9 Hz, 1H); 7.68 (d, J = 8.9 Hz, 1H); 7.62 (d, J = 2.5 Hz, 1H); 7.27 (d, J = 8.9 Hz, 1H); 7.16 (dd, J = 8.9 및 2.5 Hz, 1H); 5.95 (m, 1H); 4.02 (s, 3H); 3.62-3.54 (m, 2H); 3.43-3.32 (m, 2H); 2.09 (m, 2H); 1.17 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
13C NMR 분광 분석 (CDCl3, 75.5 MHz, δ ppm): 170.9 (s); 159.0 (s); 145.6 (s); 134.7 (s); 130.2 (d); 128.6 (d); 127.7 (s); 126.0 (s); 119.2 (d); 118.1 (d); 103.3 (d); 55.9 (q); 53.6 (t); 39.4 (t); 26.5 (t); 23.4 (q); 17.6 (t); 13.1 (q).
단계 C: N-[2-(7-메톡시나프탈렌-1-일)에틸]아세트아미드
상기 단계 B의 생성물 (327 mg; 0.896 mmol), 암모늄 아세테이트 (1.19 g; 15.54 mmol), 탄소 상 팔라듐 10 % (95 mg ; 0.09 mmol), 에탄올 (3 mL) 및 분말 마그네슘 (83 mg; 3.584 mmol)을 플라스크에 도입하였다. 16시간 동안 교반한 후, 불균질 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 용매를 증발시킨 후, 얻어진 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 생성물 (190 mg; 87 %)을 수득하였다.
1H NMR 분광 분석 (CD3OD, 300.13 MHz, δ ppm): 8.21 (bs, 1H); 7.74 (d, J = 8.9 Hz, 1H); 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.52 (d, J = 2.5 Hz, 1H); 7.31-7.2 (m, 2H); 7.11 (dd, J = 8.9 및 2.5 Hz, 1H); 3.96 (s, 3H); 3.52-3.44 (m, 2H); 3.23-3.18 (m, 2H); 1.94 (s, 3H).
13C NMR 분광 분석 (CD3OD, 75.5 MHz, δ ppm): 173.4 (s); 159.4 (s); 135.1 (s); 134.6 (s); 131.2 (d); 130.8 (s); 128.2 (d); 127.9 (d); 124.2 (d); 119.3 (d); 103.2 (d); 55.9 (q); 41.4 (t); 34.2 (t); 22.6 (q).
실시예 6 : N-[2-(7- 메톡시나프탈렌 -1-일)에틸]아세트아미드
단계 A: 1-[2-(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)에틸]-7-메톡시나프탈렌-2-일 프로판-1-설포네이트
실시예 5의 단계 A에서 얻어진 생성물 (240 mg; 0.558 mmol), 포타슘 카보네이트 (231 mg; 1.674 mmol), 석신이미드 (66 mg; 0.67 mmol) 및 디메틸포름아미드 (2 mL)를 플라스크에 도입하였다. 100℃에서 16시간 동안 교반한 후, 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 희석용 HCl 수용액, 물 및 염수로 세척한 후, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 증발시킨 후, 얻어진 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 70/30)에 의해 정제하여 표제 생성물 (123 mg; 57 %)을 수득하였다.
1H NMR 분광 분석 (CDCl3, 300.13 MHz, δ ppm): 7.74 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.7 (d, J = 8.9 Hz, 1H); 7.6 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 7.38 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.16 (dd, J = 8.9 및 2.4 Hz, 1H); 4.05 (s, 3H); 3.86-3.8 (m, 2H); 3.58-3.52 (m, 2H); 3.33-3.27 (m, 2H); 2.72 (s, 4H); 2.14 (m, 2H); 1.2 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
13C NMR 분광 분석 (CDCl3, 75.5 MHz, δ ppm): 177.3 (2 x s); 159.1 (s); 145.3 (s); 134.4 (s); 130.4 (d); 128.8 (d); 127.7 (s); 124.2 (s); 119.2 (d); 118.4 (d); 102.4 (d); 55.8 (q); 53.5 (t); 37.7 (t); 28.4 (2 x t); 24.7 (t); 17.5 (t); 13.1 (q).
단계 B: N-[2-(7-메톡시나프탈렌-1-일)에틸]아세트아미드
상기 단계 A의 생성물 (65 mg; 0.16 mmol), 암모늄 아세테이트 (240 mg; 3.12 mmol), 탄소 상 팔라듐 10 % (16.5 mg; 0.016 mmol), 메탄올 (0.7 mL) 및 분말 마그네슘 (8 mg; 0.36 mmol)을 한번에 플라스크에 도입하였다. 30℃에서 12시간 동안 교반한 후, 불균질 혼합물을 셀라이트 상에서 여과한 후, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 용매를 증발시킨 후, 미정제 생성물을 밀봉된 튜브에서 에탄올 (2 mL)에 용해시킨 후, 소듐 하이드록사이드 수용액 (180 mg; 1 mL의 물 중의 4.5 mmol)을 첨가하였다. 그 후에, 혼합물을 아세트산 무수물 (5 mL)로 희석하고, 소듐 아세테이트 (500 mg)를 도입하였다. 1시간 동안 교반한 후, 용액을 에틸 아세테이트로 희석한 후, NaHCO3 포화 수용액에 주의하여 부었다. 15분 동안 교반한 후, 두 개의 상으로 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 분획을 합하고, 물 및 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 증발시킨 후, 얻어진 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 생성물 (14.4 mg; 37 %)을 수득하였다.
1H NMR 분광 분석 (CD3OD, 300.13 MHz, δ ppm): 8.21 (bs, 1H); 7.74 (d, J = 8.9 Hz, 1H); 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.52 (d, J = 2.5 Hz, 1H); 7.31-7.2 (m, 2H); 7.11 (dd, J = 8.9 및 2.5 Hz, 1H); 3.96 (s, 3H); 3.52-3.44 (m, 2H); 3.23-3.18 (m, 2H); 1.94 (s, 3H).
13C NMR 분광 분석 (CD3OD, 75.5 MHz, δ ppm): 173.4 (s); 159.4 (s); 135.1 (s); 134.6 (s); 131.2 (d); 130.8 (s); 128.2 (d); 127.9 (d); 124.2 (d); 119.3 (d); 103.2 (d); 55.9 (q); 41.4 (t); 34.2 (t); 22.6 (q).
실시예 7 : N-[2-(7- 메톡시나프탈렌 -1-일)에틸]아세트아미드
단계 A: 1-(2-하이드록시에틸)-7-메톡시나프탈렌-2-일 4-메틸벤젠설포네이트
테트라하이드로푸란 (2.5 mL) 중의 실시예 4의 단계 A에서 얻어진 생성물 (109 mg; 0.5 mmol)의 용액에 0℃에서 포타슘 3차-부톡사이드 (56.4 mg; 0.5 mmol)를 이후 5분 뒤에 토실 클로라이드 (95 mg; 0.5 mmol)를 첨가하였다. 3시간 동안 교반한 후, 용액이 주위 온도로 되돌아가게 하고, 15분 이상 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 얻어진 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 50/50)에 의해 정제하여 88:12 비율의 두 개의 부분입체이성질체의 혼합물 (116 mg; 62 %)을 수득하였다. 혼합물을 어떠한 다른 정제 없이 그대로 사용하였다.
1H NMR 분광 분석 (CDCl3, 300.13 MHz, δ ppm): 7.83 (d, J = 8.2 Hz, 2H); 7.71 (d, J = 9.1 Hz, 1H); 7.59 (d, J = 8.9 Hz, 1H); 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 2H); 7.29 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 7.15 (dd, J = 8.9 및 2.4 Hz, 1H); 7.04 (d, J = 9.1 Hz, 1H); 3.91 (s, 3H); 3.87 (t, J = 7.1 Hz, 2H); 3.23 (t, J = 7.1 Hz, 2H); 2.46 (s, 3H).
13C NMR 분광 분석 (CDCl3, 75.5 MHz, δ ppm): 158.6 (s); 146.7 (s); 145.7 (s); 134.5 (s); 133.3 (s); 130.3 (d); 130.1 (2 x d); 128.5 (2 x d); 128.2 (d); 127.8 (s); 125.7 (s); 118.5 (d); 118.3 (d); 103.4 (d); 62.1 (t); 55.5 (q); 29.7 (t); 21.9 (q).
단계 B: 2-(7-메톡시나프탈렌-1-일)에탄올
상기 단계 A에서 얻어진 부분입체이성질체들의 혼합물 (80 mg; 0.176 mmol의 적절한 이성질체), 니켈 클로라이드 6수화물 (51 mg; 0.215 mmol), 디클로로메탄 (2 mL) 및 메탄올 (2 mL)을 밀봉된 플라스크에 도입하였다. 그 후에, 아르곤을 용액 중에 5분 동안 버블링시킨 후, 소듐 보로하이드라이드 (146 mg; 4.3 mmol)를 소분획으로 주의하여 첨가하였다. 아르곤하에 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 희석용 HCl 수용액을 첨가하였다. 4시간 동안 교반한 후, 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 에탄올로 세척하였다. 용매를 증발시키고, 얻어진 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 40/60)에 의해 정제하여 표제 생성물 (22 mg; 62 %)을 수득하였다.
1H NMR 분광 분석 (CDCl3, 300.13 MHz, δ ppm): 7.72 (d, J = 9.1 Hz, 1H); 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 7.3-7.21 (m, 3H); 7.13 (dd, J = 9.1 및 2.6 Hz, 1H); 3.93 (t, J = 6.7 Hz, 2H); 3.88 (s, 3H); 3.24 (d, J = 6.7 Hz, 2H); 1.99 (bs, 1H).
13C NMR 분광 분석 (CDCl3, 75.5 MHz, δ ppm): 157.8 (s); 133.2 (s); 133.0 (s); 130.4 (d); 129.4 (s); 127.7 (d); 127.1 (d); 123.3 (d); 118.1 (d); 102.5 (d); 62.7 (t); 55.4 (q); 36.4 (t).
질량 분광기 (ESI; m/z(%)): 202(29) [M] +· ; 171(100).
단계 C: 2-(7-메톡시나프탈렌-1-일)에틸 메탄설포네이트
디클로로메탄 (7 mL) 중의 상기 단계 B의 생성물 (275 mg; 1.361 mmol)의 용액에 0℃에서 트리에틸아민 (227 μL; 1.633 mmol) 및 메실설포닐 클로라이드 (116 μL ; 1.498 mmol)를 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 용매를 증발시키고, 잔여물을 디에틸 에테르 및 물에서 취하였다. 분리 후, 유기 상을 물로 3회 그리고 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 증발시켜 어떠한 다른 추가 정제 없이 깨끗한 예상된 생성물 (356 mg; 93 %)을 수득하였다.
1H NMR 분광 분석 (CDCl3, 300.13 MHz, δ ppm): 7.72 (d, J = 9.1 Hz, 1H); 7.66 (d, J = 8.9 Hz, 1H); 7.31-7.21 (m, 3H); 7.13 (dd, J = 9.1 및 2.5 Hz, 1H); 4.47 (t, J = 7.4 Hz, 2H); 3.92 (s, 3H); 3.45 (d, J = 7.4 Hz, 2H); 2.77 (s, 3H).
13C NMR 분광 분석 (CDCl3, 75.5 MHz, δ ppm): 158.2 (s); 133.0 (s); 133.0 (s); 130.6 (s); 130.4 (d); 129.3 (s); 128.0 (d); 127.7 (d); 123.2 (d); 118.4 (d); 101.9 (d); 67.9 (t); 55.5 (q); 37.4 (q); 33.3 (t).
단계 D: N-[2-(7-메톡시나프탈렌-1-일)에틸]아세트아미드
상기 단계 C의 생성물 (356 mg; 1.271 mmol), 아세토니트릴 (7 mL) 및 35 % 암모니아 수용액 (5 mL)을 플라스크에 도입하였다. 플라스크를 110℃로 가열된 배쓰에 넣고, 용액을 3시간 동안 교반하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 2M 소듐 하이드록사이드 수용액, 물, 및 염수로 세척한 후, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 증발시킨 후, 미정제 생성물을 소듐 아세테이트 (500 mg)의 존재하에서 아세트산 무수물 (2 mL)에 용해시켰다. 1시간 동안 교반한 후, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 15분 동안 교반한 후, 유기 상을 2M 소듐 하이드록사이드 수용액으로 2회 세척하고, 물 및 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 증발시키고, 얻어진 미정제 생성물을 이후 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 생성물 (230 mg; 74 %)을 수득하였다.
1H NMR 분광 분석 (CD3OD, 300.13 MHz, δ ppm): 8.21 (bs, 1H); 7.74 (d, J = 8.9 Hz, 1H); 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.52 (d, J = 2.5 Hz, 1H); 7.31-7.2 (m, 2H); 7.11 (dd, J = 8.9 및 2.5 Hz, 1H); 3.96 (s, 3H); 3.52-3.44 (m, 2H); 3.23-3.18 (m, 2H); 1.94 (s, 3H).
13C NMR 분광 분석 (CD3OD, 75.5 MHz, δ ppm): 173.4 (s); 159.4 (s); 135.1 (s); 134.6 (s); 131.2 (d); 130.8 (s); 128.2 (d); 127.9 (d); 124.2 (d); 119.3 (d); 103.2 (d); 55.9 (q); 41.4 (t); 34.2 (t); 22.6 (q).
실시예 8 : N-[2-(7- 메톡시나프탈렌 -1-일)에틸]아세트아미드
단계 A: 2-(2-하이드록시-7-메톡시나프탈렌-1-일)아세트아미드
7N 메탄올 암모니아 용액 (10 mL; 70 mmol) 및 실시예 3의 단계 A에서 얻어진 생성물 (1.5 g; 7 mmol)을 밀봉된 플라스크에 도입하였다. 100℃에서 18시간 동안 교반한 후, 용매를 증발시켜 미정제 표제 생성물 (1.58 g; 98 %)을 수득하고, 이를 어떠한 다른 추가 정제 없이 바로 사용하였다.
1H NMR 분광 분석 (DMSO-d6, 300.13 MHz, δ ppm) : 9.87 (bs, 1H); 7.68 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 1H); 7.36 (bs, 1H); 7.18 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 7.01 (d, J = 8.7 Hz, 1H); 7.01 (bs, 1H); 6.94 (dd, J = 9.0 및 2.4 Hz, 1H); 3.84 (s, 3H); 3.79 (s, 2H).
단계 B: 1-[2-(아세틸아미노)에틸]-7-메톡시나프탈렌-2-일 아세테이트
리튬 알루미늄 하이드라이드 (396 mg; 10.432 mmol)를 테트라하이드로푸란 (25 mL) 중의 상기 단계 A의 생성물 (1.205 g; 5.216 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 8시간 동안 환류하에 교반한 후, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물 (40 mL) 이후 시트르산 (10 g)을 첨가하였다. 14시간 동안 교반한 후, 혼합물을 NaHCO3 포화 수용액을 이용하여 중화시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물 및 염수로 세척한 후, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 증발 후, 미정제 생성물 (802 mg)을 소듐 아세테이트 (500 mg)의 존재하에서 아세트산 무수물 (3 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 16시간 동안 교반한 후, 희석용 NaHCO3 수용액에 부었다. 생성물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 유기 상을 합하고, 물 및 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 증발시킨 후, 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트/메탄올, 100/0 내지 95/5의 구배)에 의해 정제하여 백색 고체 형태의 표제 생성물 (337 mg; 21 %)을 수득하였다.
녹는점: 149-151℃.
1H NMR 분광 분석 (CDCl3, 300.13 MHz, δ ppm): 7.73 (d, J = 8.9 Hz, 1H); 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.42 (d, J = 2.2 Hz, 1H); 7.14 (dd, J = 8.8 및 2.2 Hz, 1H); 7.01 (d, J = 8.9 Hz, 1H); 5.75 (bs, 1H); 3.97 (s, 3H); 3.52 (m, 2H); 3.19 (t, J = 6.7 Hz, 2H); 2.39 (s, 3H); 1.9 (s, 3H).
13C NMR 분광 분석 (CDCl3, 75.5 MHz, δ ppm): 170.7 (s); 170.6 (s); 158.6 (s); 147.5 (s); 134.3 (s); 130.3 (d); 128.2 (d); 127.5 (s); 124.1 (s); 119.0 (d); 118.2 (d); 102.9 (d); 55.6 (q); 39.1 (t); 25.9 (t); 23.4 (q); 21.1 (q).
단계 C: 1-[2-(아세틸아미노)에틸]-7-메톡시나프탈렌-2-일 4-메틸벤젠-설포네이트
상기 단계 B의 생성물 (230 mg; 0.764 mmol)을 무수 에탄올 (10 mL) 중의 소듐 하이드록사이드 (61 mg; 1.528 mmol)의 용액에 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 용매를 증발시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트/희석용 염산 용액의 혼합물에서 취하였다. 분리 후, 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 이후 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 증발시킨 후, 미정제 생성물을 트리에틸아민 (150 μL; 2.47 mmol) 및 토실 클로라이드 (174 mg; 0.917 mmol)의 존재하에서 디클로로메탄 (4 mL)에 용해시켰다. 주위 온도에서 16시간 동안 교반한 후, 용매를 증발시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트 및 물에서 취하였다. 분리 후, 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 증발시킨 후, 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 생성물 (261 mg; 83 %)을 수득하였다.
1H NMR 분광 분석 (CDCl3, 300.13 MHz, δ ppm): 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 2H); 7.68 (d, J = 8.9 Hz, 1H); 7.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 7.55 (d, J = 8.9 Hz, 1H); 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 2H); 7.14 (dd, J = 8.9 및 2.4 Hz, 1H); 6.89 (d, 8.9 Hz, 1H); 5.97 (m, 1H); 4.01 (s, 3H); 3.53-3.46 (m, 2H); 3.22-3.17 (m, 2H); 2.46 (s, 3H); 1.95 (s, 3H).
13C NMR 분광 분석 (CDCl3, 75.5 MHz, δ ppm): 170.9 (s); 158.9 (s); 146.4 (s); 145.7 (s); 134.6 (s); 133.3 (s); 130.1 (2 x d); 130.0 (d); 128.5 (2 x d); 128.2 (d); 127.7 (s); 126.2 (s); 119.2 (d); 117.8 (d); 103.3 (d); 55.8 (q); 39.4 (t); 26.4 (t); 23.4 (q); 21.9 (q).
단계 D: N-[2-(7-메톡시나프탈렌-1-일)에틸]아세트아미드
출발 시약으로서 상기 단계 C의 생성물을 사용하여 실시예 2의 단계 D에서 기재된 공정에 따라 표제 생성물을 얻었다.
1H NMR 분광 분석 (CD3OD, 300.13 MHz, δ ppm): 8.21 (bs, 1H); 7.74 (d, J = 8.9 Hz, 1H); 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.52 (d, J = 2.5 Hz, 1H); 7.31-7.2 (m, 2H); 7.11 (dd, J = 8.9 및 2.5 Hz, 1H); 3.96 (s, 3H); 3.52-3.44 (m, 2H); 3.23-3.18 (m, 2H); 1.94 (s, 3H).
13C NMR 분광 분석 (CD3OD, 75.5 MHz, δ ppm): 173.4 (s); 159.4 (s); 135.1 (s); 134.6 (s); 131.2 (d); 130.8 (s); 128.2 (d); 127.9 (d); 124.2 (d); 119.3 (d); 103.2 (d); 55.9 (q); 41.4 (t); 34.2 (t); 22.6 (q).
실시예 9 : N-[2-(7- 메톡시나프탈렌 -1-일)에틸]아세트아미드
단계 A: 1-(2-아미노-2-옥소에틸)-7-메톡시나프탈렌-2-일 4-메틸벤젠-설포네이트
소듐 하이드라이드 (미네랄 오일 중의 60 %; 78 mg; 1.953 mmol)를 0℃에서 디메틸포름아미드 (3 mL) 중의 실시예 8의 단계 A에서 얻어진 생성물 (376 mg; 1.628 mmol)의 용액에 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 토실 클로라이드 (341 mg; 1.79 mmol)를 한 번에 도입하였다. 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석한 후, 물로 2회 그리고 염수로 2회 세척하였다. 유기 상을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 증발시킨 후, 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트/디클로로메탄 30/70)에 의해 정제하여 백색 고체 형태의 표제 생성물 (260 mg; 40 %)을 수득하였다.
1H NMR 분광 분석 (CDCl3, 300.13 MHz, δ ppm): 7.89 (d, J = 7.9 Hz, 2H); 7.72 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.66 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.4 (d, J = 7.9 Hz, 2H); 7.37 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 7.17 (dd, J = 9.0 및 2.4 Hz, 1H); 7.01 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 6.02 (bs, 1H); 5.48 (bs, 1H); 3.93 (s, 2H); 3.91 (s, 3H); 2.50 (s, 3H).
단계 B: 2-(7-메톡시나프탈렌-1-일)아세트아미드
상기 단계 A에서 얻어진 생성물 (50 mg; 0.13 mmol), 니켈 클로라이드 6수화물 (31 mg; 0.13 mmol), 디클로로메탄 (1.3 mL) 및 메탄올 (1.3 mL)을 밀봉된 플라스크에 도입하였다. 그 후에, 아르곤을 용액 중에 5분 동안 버블링시킨 후, 소듐 보로하이드라이드 (88 mg; 2.6 mmol)를 소분획으로 주의하여 첨가하였다. 주위 온도에서 아르곤하에 1시간 동안 교반한 후, 물을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 혼합물을 셀라이트 상에서 여과한 후, 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트로 세척하였다. 유기 분획을 소듐 설페이트 상에서 건조시킨 후, 여과하였다. 용매를 증발시킨 후, 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 생성물 (8 mg; 29 %)을 수득하였다.
1H NMR 분광 분석 (DMSO-d6, 300.13 MHz, δ ppm): 7.84 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.62 (bs, 1H); 7.41-7.36 (m, 2H); 7.28 (dd, J = 8.0 및 7.1 Hz, 1H); 7.18 (dd, J = 9.0 및 2.4 Hz, 1H); 7.02 (bs, 1H); 3.88 (s, 3H); 3.82 (s, 2H).
13C NMR 분광 분석 (DMSO-d6, 75.5 MHz, δ ppm): 172.3 (s); 157.3 (s); 133.2 (s); 131.8 (s); 130.0 (d); 128.7 (s); 128.4 (d); 126.7 (d); 123.1 (d); 117.7 (d); 103.4 (d); 55.2 (q); 40.2 (t).
단계 C: (7-메톡시나프탈렌-1-일)아세토니트릴
출발 시약으로서 상기 단계 B의 생성물을 사용하여 특허 명세서 EP 0 447 285호의 제법 1의 단계 F에 기재된 프로토콜에 따라 표제 생성물을 얻었다.
녹는점: 86-87℃.
1H NMR 분광 분석 (CDCl3 300.13 MHz, δ ppm): 7.78 (d, J = 8.9 Hz, 1H); 7.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 7.52 (d, J = 7.1 Hz, 1H); 7.32 (dd, J = 7.8 및 7.1 Hz, 1H); 7.21 (dd, J = 8.9 및 2.4 Hz, 1H); 7.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 4.0 (s, 2H); 3.94 (s, 3H).
13C NMR 분광 분석 (CDCl3, 75.5 MHz, δ ppm): 158.5 (s); 132.0 (s); 130.6 (d); 129.1 (s); 128.8 (d); 127.1 (d); 124.4 (s); 123.2 (d); 118.8 (d); 117.7 (s); 101,3 (d); 55.4 (q); 21.9 (t).
단계 D: N-[2-(7-메톡시나프탈렌-1-일)에틸]아세트아미드
상기 단계 C의 생성물의 생성물을 사용하여 실시예 1의 단계 E에 기재된 공정에 따라 표제 생성물을 얻었다.
녹는점: 108℃.
1H NMR 분광 분석 (CD3OD, 300.13 MHz, δ ppm): 8.21 (bs, 1H); 7.74 (d, J = 8.9 Hz, 1H); 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.52 (d, J = 2.5 Hz, 1H); 7.31-7.2 (m, 2H); 7.11 (dd, J = 8.9 및 2.5 Hz, 1H); 3.96 (s, 3H); 3.52-3.44 (m, 2H); 3.23-3.18 (m, 2H); 1.94 (s, 3H).
13C NMR 분광 분석 (CD3OD, 75.5 MHz, δ ppm): 173.4 (s); 159.4 (s); 135.1 (s); 134.6 (s); 131.2 (d); 130.8 (s); 128.2 (d); 127.9 (d); 124.2 (d); 119.3 (d); 103.2 (d); 55.9 (q); 41.4 (t); 34.2 (t); 22.6 (q).
실시예 10 : N-[2-(7- 메톡시나프탈렌 -1-일)에틸]아세트아미드
단계 A: 2-메톡시-7-(프로프-2-엔-1-일옥시)나프탈렌
알릴 브로마이드 (4.4 mL; 50.56 mmol)를 아세톤 (33 mL) 중의 7-메톡시-나프탈렌-2-올 (5.865 g; 33.71 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (13.96 g ; 101.12 mmol)의 용액에 첨가하였다. 65℃에서 16시간 동안 교반한 후, 혼합물을 주위 온도에서 냉각시키고, 물 (60 mL)을 첨가하였다. 3시간 동안 교반한 후, 생성물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 분획을 합하고, 물로 2회 이후 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 증발시켜 미정제 생성물 (7.963 g)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다.
1H NMR 분광 분석 (CDCl3, 300.13 MHz, δ ppm): 7.68 (d, J = 8.9 Hz, 1H); 7.67 (d, J = 8.9 Hz, 1H); 7.08-6.99 (m, 3H); 6.13 (m, 1H); 5.48 (m, 1H); 5.34 (m, 1H); 4.65 (m, 1H); 3.92 (s, 3H).
단계 B: 7-메톡시-1-(프로프-2-엔-1-일)나프탈렌-2-올
플라스크를 사용하여 상기 단계 A의 생성물 (7.963 g; 33.71 mmol)을 200℃로 가열된 배쓰에서 2.5 시간 동안 두었다. 냉각시킨 후, 미정제 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다.
1H NMR 분광 분석 (CDCl3, 300.13 MHz, δ ppm): 7.69 (d, J = 8.9 Hz, 1H); 7.6 (d, J = 8.7 Hz, 1H); 7.2 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 7.03 (dd, J = 8.9 및 2.4 Hz, 1H); 6.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H); 6.08 (m, 1H); 5.28 (s, 1H); 5.14 (m, 1H); 5.1 (m, 1H); 3.93 (s, 3H); 3.8 (m, 1H).
단계 C: 7-메톡시-1-(프로프-2-엔-1-일)나프탈렌-2-일 4-메틸벤젠설포네이트
트리에틸아민 (1.95 mL; 14.02 mmol) 및 토실 클로라이드 (2.23 g; 11.68 mmol)를 디클로로메탄 (22 mL) 중의 상기 단계 B의 생성물 (2.5 g; 11.68 mmol)의 용액에 첨가하였다. 주위 온도에서 16시간 동안 교반한 후, 용매를 증발시키고, 잔여물을 에틸 아세테이트 및 물로 취하였다. 분리 후, 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 증발시킨 후, 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르, 10/90 내지 20/80의 구배)에 의해 정제하여 표제 생성물 (3.79 g; 88 %)을 수득하였다.
1H NMR 분광 분석 (CDCl3, 300.13 MHz, δ ppm): 7.8 (d, J = 8.3 Hz, 2H); 7.71 (d, J = 8.9 Hz, 1H); 7.6 (d, J = 8.9 Hz, 1H); 7.33 (d, J = 8.3 Hz, 2H); 7.24 (d, J = 2.5 Hz, 1H); 7.14 (dd, J = 8.9 및 2.5 Hz); 7.1 (d, J = 8.9 Hz, 1H); 5.79 (m, 1H); 5.02-4.95 (m, 2H); 3.88 (s, 3H); 3.68 (d, J = 5.9 Hz, 2H); 2.46 (s, 3H).
13CNMR 분광 분석 (CDCl3, 75.5 MHz, δ ppm): 158.3 (s); 146.1 (s); 145.5 (s); 135.5 (d); 134.4 (s); 133.3 (s); 130.1 (d); 130.0 (2 x d); 128.5 (2 x d); 128.0 (d); 127.7 (s); 126.6 (s); 118.5 (d); 118.4 (d); 116.1 (t); 103.9 (d); 55.4 (q); 30.5 (t); 21.8 (q).
단계 D: 1-(2,3-디하이드록시프로필)-7-메톡시나프탈렌-2-일 4-메틸벤젠-설포네이트
4-메틸모르폴린 N-옥사이드 수화물 (1.666 g; 12.35 mmol) 및 오스뮴 테트록사이드 (물 중의 4 %; 653 μL; 0.01 mmol)를 아세톤 (40 mL) 및 탈이온수 (10 mL) 중의 상기 단계 C의 생성물 (3.786 g; 10.29 mmol)의 용액에 첨가하였다. 주위 온도에서 20시간 동안 교반한 후, 소듐 티오설페이트 5수화물 (1 g)을 첨가하였다. 추가 시간 동안 교반한 후, 용매를 증발시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트로 취하고, 유기 상을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 증발시킨 후, 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 백색 고체 형태의 표제 생성물 (3.617 g; 87 %)을 수득하였다.
1H NMR 분광 분석 (CDCl3, 300.13 MHz, δ ppm): 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 2H); 7.69 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.58 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.33 (d, J = 8.3 Hz, 2H); 7.13 (dd, J = 9.0 및 2.4, 1H); 7.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 4.01 (m, 1H); 3.88 (s, 3H); 3.63-3.47 (m, 2H); 3.11 (d, J = 7.0 Hz, 2H); 2.9 (bs, 1H); 2.62 (bs, 1H); 2.44 (s, 3H).
13C NMR 분광 분석 (CDCl3, 75.5 MHz, δ ppm): 158.6 (s); 146.8 (s); 145.8 (s); 134.6 (s); 133.1 (s); 130.2 (d); 130.1 (2 x d); 128.4 (2 x d); 128.3 (d); 127.7 (s); 125.4 (s); 118.6 (d); 118.0 (d); 103.6 (d); 72.0 (d); 65.8 (t); 55.5 (q); 30.1 (t); 21.8 (q).
단계 E: 7-메톡시-1-(2-옥소에틸)나프탈렌-2-일 4-메틸벤젠설포네이트
소듐 페리오데이트 (785 mg; 3.671 mmol) 및 2M HCl 수용액 (1.8 mL)을 테트라하이드로푸란 (12 mL) 및 물 (3 mL) 중의 상기 단계 D의 생성물 (1.23 g; 3.06 mmol)의 용액에 첨가하였다. 30분 후, 혼합물을 희석용 NaHCO3 수용액으로 중화시키고, 생성물을 이후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 분획을 합하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 증발시켜 깨끗한 백색 고체 형태의 표제 생성물 (1.13 g; 100 %)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다.
녹는점: 101-103℃.
1H NMR 분광 분석 (CDCl3, 300.13 MHz, δ ppm): 9.43 (t, J = 2.6 Hz, 1H); 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 2H); 7.74 (d, J = 8.9 Hz, 1H); 7.68 (d, J = 8.9 Hz, 1H); 7.35 (d, J = 8.3 Hz, 2H); 7.17 (dd, J = 8.9 및 2.4 Hz, 1H); 7.04 (d, J = 8.9 Hz, 1H); 6.97 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 3.98 (d, J = 2.6 Hz, 2H); 3.88 (s, 3H); 2.46 (s, 3H).
13C NMR 분광 분석 (CDCl3, 75.5 MHz, δ ppm): 199.2 (d); 159.1 (s); 146.8 (s); 146.0 (s); 134.7 (s); 132.7 (s); 130.4 (d); 130.2 (2 x d); 129.4 (d); 128.6 (2 x d); 127.6 (s); 120.1 (s); 119.1 (d); 118.6 (d); 102.9 (d); 55.5 (q); 41.7 (t); 21.9 (q).
단계 F: 2-(7-메톡시나프탈렌-1-일)에탄올
메탄올 (13 mL) 중의 상기 단계 E의 생성물 (950 mg; 2.567 mmol)의 용액에 아르곤하에서 니켈 클로라이드 (366 mg; 2.824 mmol) 및 소듐 보로하이드라이드 (1.3 g; 38.2 mmol)를 소분획으로 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 2M HCl 수용액 (80 mL)으로 가수분해시킨 후, 에틸 아세테이트의 존재하에서 30분 동안 교반하였다. 불균질 용액을 셀라이트 상에서 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 두 개의 상을 분리하고, 유기 분획을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 증발시킨 후, 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 40/60)에 의해 정제하여 백색 고체 형태의 표제 생성물 (442 mg; 85 %)을 수득하였다.
1H NMR 분광 분석 (CDCl3, 300.13 MHz, δ ppm): 7.72 (d, J = 9.1 Hz, 1H); 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 7.3-7.21 (m, 3H); 7.13 (dd, J = 9.1 및 2.6 Hz, 1H); 3.93 (t, J = 6.7 Hz, 2H); 3.88 (s, 3H); 3.24 (d, J = 6.7 Hz, 2H); 1.99 (bs, 1H).
13C NMR 분광 분석 (CDCl3, 75.5 MHz, δ ppm): 157.8 (s); 133.2 (s); 133.0 (s); 130.4 (d); 129.4 (s); 127.7 (d); 127.1 (d); 123.3 (d); 118.1 (d); 102.5 (d); 62.7 (t); 55.4 (q); 36.4 (t).
질량 분광기 (ESI; m/z(%)): 202(29) [M]+·; 171(100).
단계 G: 2-(7-메톡시나프탈렌-1-일)에틸 메탄설포네이트
출발 시약으로서 상기 단계 F의 생성물을 사용하여 실시예 7의 단계 C에 기재된 공정에 따라 표제 생성물을 얻었다.
1H NMR 분광 분석 (CDCl3, 300.13 MHz, δ ppm): 7.72 (d, J = 9.1 Hz, 1H); 7.66 (d, J = 8.9 Hz, 1H); 7.31-7.21 (m, 3H); 7.13 (dd, J = 9.1 및 2.5 Hz, 1H); 4.47 (t, J = 7.4 Hz, 2H); 3.92 (s, 3H); 3.45 (d, J = 7.4 Hz, 2H); 2.77 (s, 3H).
13C NMR 분광 분석 (CDCl3, 75.5 MHz, δ ppm): 158.2 (s); 133.0 (s); 133.0 (s); 130.6 (s); 130.4 (d); 129.3 (s); 128.0 (d); 127.7 (d); 123.2 (d); 118.4 (d); 101.9 (d); 67.9 (t); 55.5 (q); 37.4 (q); 33.3 (t).
단계 H: N-[2-(7-메톡시나프탈렌-1-일)에틸]아세트아미드
출발 시약으로서 상기 단계 G의 생성물을 사용하여 실시예 7의 단계 D에 기재된 공정에 따라 표제 생성물을 얻었다.
1H NMR 분광 분석 (CD3OD, 300.13 MHz, δ ppm): 8.21 (bs, 1H); 7.74 (d, J = 8.9 Hz, 1H); 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.52 (d, J = 2.5 Hz, 1H); 7.31-7.2 (m, 2H); 7.11 (dd, J = 8.9 및 2.5 Hz, 1H); 3.96 (s, 3H); 3.52-3.44 (m, 2H); 3.23-3.18 (m, 2H); 1.94 (s, 3H).
13C NMR 분광 분석 (CD3OD, 75.5 MHz, δ ppm): 173.4 (s); 159.4 (s); 135.1 (s); 134.6 (s); 131.2 (d); 130.8 (s); 128.2 (d); 127.9 (d); 124.2 (d); 119.3 (d); 103.2 (d); 55.9 (q); 41.4 (t); 34.2 (t); 22.6 (q).
실시예 11 : N-[2-(7- 메톡시나프탈렌 -1-일)에틸]아세트아미드
단계 A: 3-(7-메톡시나프탈렌-1-일)프로판-1,2-디올
실시예 10의 단계 D에서 얻어진 생성물 (44 mg; 0.11 mmol), 니켈 클로라이드 (16 mg; 0.12 mmol) 및 메탄올 (1 mL)을 아르곤하에서 밀봉된 플라스크에 도입하였다. 그 후에, 소듐 보로하이드라이드 (74 mg; 2.19 mmol)를 소분획으로 주의하여 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 물 (1 mL) 이후 과산화수소 (물 중의 35 %; 1 mL)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 그 후에, 염수를 첨가하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 증발시켜 추가 정제를 필요로 하지 않는 깨끗한 생성물 (22 mg; 86 %)을 수득하였다.
1H NMR 분광 분석 (CDCl3, 300.13 MHz, δ ppm): 7.75 (d, J = 9.1 Hz, 1H); 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 7.32-7.23 (m, 3H); 7.16 (dd, J = 9.1 및 2.4 Hz, 1H); 4.11 (m, 1H); 3.92 (s, 3H); 3.72-3.55 (m, 2H); 3.25-3.1 (m, 2H); 2.54 (bs, 2H, OH).
단계 B: (7-메톡시나프탈렌-1-일)아세트알데하이드
1-(2,3-디하이드록시프로필)-7-메톡시-나프탈렌-2-일 4-메틸벤젠설포네이트 대신에 상기 단계 A의 생성물을 사용하여 실시예 10의 단계 E에 기재된 공정에 따라 표제 생성물을 얻었다.
1H NMR 분광 분석 (CDCl3, 300.13 MHz, δ ppm): 9.74 (t, J = 2.6 Hz, 1H); 7.74-7.84 (m, 2H); 7.38 (d, J = 6.0 Hz, 1H); 7.32 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.19 (dd, J = 9.0 Hz 및 2.4 Hz, 1H); 7.1 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 4.05 (d, J = 2.6 Hz, 2H); 3.92 (s, 3H).
13C NMR 분광 분석 (CDCl3, 75.5 MHz, δ ppm): 199.85; 158.29; 133.54; 130.44; 129.32; 129.07; 128.23; 126.83; 123.36; 118.63; 102.12; 55.36; 48.83.
단계 C: 2-(7-메톡시나프탈렌-1-일)에탄올
소듐 보로하이드라이드 (38 mg; 1 mmol)를 에탄올 (1 mL) 중의 상기 단계 B의 생성물 (20 mg; 0.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 2M HCl 수용액 (2 mL)으로 가수 분해한 후, 에틸 아세테이트 (1 mL)의 존재하에 30분 동안 교반하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 4회 추출하였다. 유기 분획을 합하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 증발시킨 후, 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 20/80)에 의해 정제하여 백색 고체 형태의 표제 생성물 (19.8 mg; 98 %)을 수득하였다.
1H NMR 분광 분석 (CDCl3, 300.13 MHz, δ ppm): 7.72 (d, J = 9.1 Hz, 1H); 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 7.3-7.21 (m, 3H); 7.13 (dd, J = 9.1 및 2.6 Hz, 1H); 3.93 (t, J = 6.7 Hz, 2H); 3.88 (s, 3H); 3.24 (d, J = 6.7 Hz, 2H); 1.99 (bs, 1H).
13C NMR 분광 분석 (CDCl3, 75.5 MHz, δ ppm): 157.8 (s); 133.2 (s); 133.0 (s); 130.4 (d); 129.4 (s); 127.7 (d); 127.1 (d); 123.3 (d); 118.1 (d); 102.5 (d); 62.7 (t); 55.4 (q); 36.4 (t).
질량 분광기 (ESI; m/z(%)): 202(29) [M]+·; 171(100).
단계 D: 2-(7-메톡시나프탈렌-1-일)에틸 메탄설포네이트
출발 시약으로서 상기 단계 C의 생성물을 사용하여 실시예 7의 단계 C에 기재된 공정에 따라 표제 생성물을 얻었다.
1H NMR 분광 분석 (CDCl3, 300.13 MHz, δ ppm): 7.72 (d, J = 9.1 Hz, 1H); 7.66 (d, J = 8.9 Hz, 1H); 7.31-7.21 (m, 3H); 7.13 (dd, J = 9.1 및 2.5 Hz, 1H); 4.47 (t, J = 7.4 Hz, 2H); 3.92 (s, 3H); 3.45 (d, J = 7.4 Hz, 2H); 2.77 (s, 3H).
13C NMR 분광 분석 (CDCl3, 75.5 MHz, δ ppm): 158.2 (s); 133.0 (s); 133.0 (s); 130.6 (s); 130.4 (d); 129.3 (s); 128.0 (d); 127.7 (d); 123.2 (d); 118.4 (d); 101.9 (d); 67.9 (t); 55.5 (q); 37.4 (q); 33.3 (t).
단계 E: N-[2-(7-메톡시나프탈렌-1-일)에틸]아세트아미드
출발 시약으로서 상기 단계 D의 생성물을 사용하여 실시예 7의 단계 D에 기재된 공정에 따라 표제 생성물을 얻었다.
1H NMR 분광 분석 (CD3OD, 300.13 MHz, δ ppm): 8.21 (bs, 1H); 7.74 (d, J = 8.9 Hz, 1H); 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.52 (d, J = 2.5 Hz, 1H); 7.31-7.2 (m, 2H); 7.11 (dd, J = 8.9 및 2.5 Hz, 1H); 3.96 (s, 3H); 3.52-3.44 (m, 2H); 3.23-3.18 (m, 2H); 1.94 (s, 3H).
13C NMR 분광 분석 (CD3OD, 75.5 MHz, δ ppm): 173.4 (s); 159.4 (s); 135.1 (s); 134.6 (s); 131.2 (d); 130.8 (s); 128.2 (d); 127.9 (d); 124.2 (d); 119.3 (d); 103.2 (d); 55.9 (q); 41.4 (t); 34.2 (t); 22.6 (q).

Claims (29)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물의 산업적 합성을 위한 방법으로서,
    하기 화학식 (II)의 7-메톡시-나프탈렌-2-올을 반응에 사용하고, 화학식 (II)의 화합물의 위치 1에 기 -CH2-X(X는 -N(CH3)2, -CO-N(CH2-Ph)2, -CH2-OH, -CH=CH2 또는 -CO-NH2 기를 나타냄)를 도입하여 화학식 (III)의 화합물을 수득하고, 화학식 (III)의 화합물을 방향족 알콜에서 설포닐화 반응에 주어지게 하고, 화학식 (III)의 화합물의 치환체 X를 통상적인 화학적 반응에 의해 방향족 알콜 설포닐화 단계 전 또는 그 후에 개질시켜 화학식 (IV)의 화합물을 수득하고, 화학식 (IV)의 화합물을 전이 금속 및 환원제의 존재하에서 탈산소화 반응을 거치게 하여, X'가 기 -CH2-NH-CO-CH3를 나타내는 경우, 화학식 (I)의 화합물을 직접적으로 수득하고 이를 고체 형태로 분리하거나, 화학식 (V)의 화합물을 수득하고, 화학식(V)의 화합물을 통상적인 화학적 반응에 주어지게 하여 화학식 (I)의 화합물을 수득하고, 이를 고체 형태로 분리함을 특징으로 하는 방법:
    Figure pct00008

    Figure pct00009

    Figure pct00010

    Figure pct00011

    Figure pct00012

    상기 화학식 (III)에서, X는 -N(CH3)2, -CO-N(CH2-Ph)2, -CH2-OH, -CH=CH2 또는 -CO-NH2 기를 나타내고,
    상기 화학식 (IV)에서, X'는 -CN, -CO-NH2, -CH2-OH, -CH2-N(CH2-Ph)2, -CH2-NH-CO-CH3, -CH(OH)-CH2-OH, -CHO 또는 (2,5-디옥소피롤리딘-1-일)메틸 기를 나타내고, R은 CH3, -(CH2)2-CH3, -CF3 또는 톨릴 기를 나타내고;
    상기 화학식 (V)에서, X"는 -CN, -CH2-N(CH2-Ph)2, -CH2-OH, -CO-NH2, -CH(OH)-CH2-OH 또는 (2,5-디옥소피롤리딘-1-일)메틸 기를 나타낸다.
  2. 제 1항에 있어서, 화학식 (II)의 화합물의 화학식 (III)의 화합물로의 전환이 포름알데하이드 및 디메틸아민의 작용에 의해 달성되어 X가 N(CH3)2를 나타내는 화학식 (III)의 화합물을 수득함을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 화합물의 산업적 합성을 위한 방법.
  3. 제 1항에 있어서, 화학식 (II)의 화합물의 화학식 (III)의 화합물로의 전환이 글리옥살의 작용 이어서 환원제의 작용에 의해 달성되어 X가 -CH2-OH를 나타내는 화학식 (III)의 화합물을 수득함을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 화합물의 산업적 합성을 위한 방법.
  4. 제 1항에 있어서, 화학식 (II)의 화합물의 화학식 (III)의 화합물로의 전환이 글리옥살의 작용 이어서 화학식 NHR'R'(R'은 H 또는 -CH2- Ph 기를 나타냄)의 화합물의 작용에 의해 달성되어 X가 -CO-NH2 또는 -CO-N(CH2-Ph)2를 나타내는 화학식 (III)의 화합물을 수득함을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 화합물의 산업적 합성을 위한 방법.
  5. 제 1항에 있어서, 화학식 (II)의 화합물의 화학식 (III)의 화합물로의 전환이 알릴 브로마이드의 작용에 이어서 열적 자리옮김 (thermal rearrangement)에 의해 달성되어 X가 -CH=CH2를 나타내는 화학식 (III)의 화합물을 수득함을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 화합물의 산업적 합성을 위한 방법.
  6. 제 1항에 있어서, 화학식 (III)의 화합물의 화학식 (IV)의 화합물로의 전환에서 설포닐화 단계가 설포닐 클로라이드, 설폰산 무수물 또는 설폰이미드의 작용에 의해 달성됨을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 화합물의 산업적 합성을 위한 방법.
  7. 제 1항에 있어서, 화학식 (III)의 화합물의 화학식 (IV)의 화합물로의 전환에서 방향족 알콜의 설포닐화의 단계에 이어서 통상적인 화학적 반응에 의한 기 X(X는 화학식 (III)에 대하여 정의된 바와 같음)의 개질로 구성됨을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 화합물의 산업적 합성을 위한 방법.
  8. 제 1항에 있어서, 화학식 (III)의 화합물의 화학식 (IV)의 화합물로의 전환이 통상적인 화학적 반응에 의한 기 X(X는 화학식 (III)에 대하여 정의된 바와 같음)의 개질 이어서 방향족 알콜의 설포닐화의 단계로 구성됨을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 화합물의 산업적 합성을 위한 방법.
  9. 제 1항에 있어서, 화학식 (IV)의 화합물의 화학식 (V)의 화합물로의 전환이 니켈 및 하이드라이드의 존재하에서 수행됨을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 화합물의 산업적 합성을 위한 방법.
  10. 제 1항에 있어서, 화학식 (IV)의 화합물의 화학식 (V)의 화합물로의 전환이 팔라듐 및 디하이드로젠의 존재하에서 수행됨을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 화합물의 산업적 합성을 위한 방법.
  11. 제 1항에 있어서, 화학식 (IV)의 화합물의 화학식 (V)의 화합물로의 전환이 팔라듐 및 알칼리 토금속의 존재하에 달성됨을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 화합물의 산업적 합성을 위한 방법.
  12. 제 1항에 있어서, X'가 -CH2-NH-CO-CH3 기를 나타내는 화학식 (IV)의 화합물의 화학식 (I)의 화합물로의 전환이 니켈 및 하이드라이드의 존재하에 달성됨을 특징으로 하는, 상기 화학식 (I)의 화합물의 산업적 합성을 위한 방법.
  13. 제 1항에 있어서, X'가 -CH2-NH-CO-CH3 기를 나타내는 화학식 (IV)의 화합물의 화학식 (I)의 화합물로의 전환이 팔라듐 및 디하이드로젠의 존재하에 달성됨을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 화합물의 산업적 합성을 위한 방법.
  14. 제 1항에 있어서, X'가 -CH2-NH-CO-CH3 기를 나타내는 화학식 (IV)의 화합물의 화학식 (I)의 화합물로의 전환이 팔라듐 및 알칼리 토금속의 존재하에 달성됨을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 화합물의 산업적 합성을 위한 방법.
  15. 화학식 (I)의 아고멜라틴의 합성에서 중간체로서 사용하기 위한 제 1항에 따른 화학식 (III)의 화합물.
  16. 제 15항에 있어서,
    - 1-[(디메틸아미노)메틸]-7-메톡시나프탈렌-2-올;
    - N,N-디벤질-2-(2-하이드록시-7-메톡시나프탈렌-1-일)아세트아미드;
    - 1-(2-하이드록시에틸)-7-메톡시나프탈렌-2-올;
    - 2-(2-하이드록시-7-메톡시나프탈렌-1-일)아세트아미드; 및
    - 7-메톡시-1-(프로프-2-엔-1-일)나프탈렌-2-올의 화합물로부터 선택되는, 화학식 (III)의 화합물.
  17. 화학식 (I)의 아고멜라틴의 합성에서 제 15항 또는 제 16항에 따른 화학식 (III)의 화합물의 용도.
  18. 화학식 (I)의 아고멜라틴의 합성에서 중간체로서 사용하기 위한 제 1항에 따른 화학식 (IV)의 화합물.
  19. 제 18항에 있어서,
    - 1-(시아노메틸)-7-메톡시나프탈렌-2-일 트리플루오로메탄설포네이트;
    - 1-[2-(아세틸아미노)에틸]-7-메톡시나프탈렌-2-일 4-메틸벤젠설포네이트;
    - 1-[2-(디벤질아미노)에틸]-7-메톡시나프탈렌-2-일 트리플루오로메탄설포네이트;
    - 1-[2-(아세틸아미노)에틸]-7-메톡시나프탈렌-2-일 프로판-1-설포네이트;
    - 1-[2-(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)에틸]-7-메톡시나프탈렌-2-일 프로판-1-설포네이트;
    - 1-(2-하이드록시에틸)-7-메톡시나프탈렌-2-일 4-메틸벤젠설포네이트;
    - 1-(2-아미노-2-옥소에틸)-7-메톡시나프탈렌-2-일 4-메틸벤젠설포네이트;
    - 7-메톡시-1-(2-옥소에틸)나프탈렌-2-일 4-메틸벤젠설포네이트; 및
    - 1-(2,3-디하이드록시프로필)-7-메톡시나프탈렌-2-일 4-메틸벤젠설포네이트로부터 선택되는, 화학식 (IV)의 화합물.
  20. 화학식 (I)의 아고멜라틴의 합성에서 제 18항 또는 제 19항에 따른 화학식 (IV)의 화합물의 용도.
  21. 화학식 (I)의 아고멜라틴의 합성에서 중간체로서 사용하기 위한
    - 1-[2-(7-메톡시나프탈렌-1-일)에틸]피롤리딘-2,5-디온; 및
    - 3-(7-메톡시나프탈렌-1-일)프로판-1,2-디올의 화합물로부터 선택되는 제 1항에 따른 화학식 (V)의 화합물.
  22. 화학식 (I)의 아고멜라틴의 합성에서 제 21항에 따른 화학식 (V)의 화합물의 용도.
  23. 화학식 (I)의 아고멜라틴의 합성에서 중간체로서 사용하기 위한 (2-하이드록시-7-메톡시나프탈렌-1-일)아세토니트릴, 7-메톡시-1-(2-{[(4-메틸-페닐)설포닐]옥시}에틸)나프탈렌-2-일 4-메틸벤젠설포네이트, 7-메톡시-1-{2-[(프로필설포닐)옥시]에틸}나프탈렌-2-일 프로판-1-설포네이트 및 1-[2-(아세틸아미노)에틸]-7-메톡시나프탈렌-2-일 아세테이트.
  24. 화학식 (I)의 아고멜라틴의 합성에서 제 23항에 따른 (2-하이드록시-7-메톡시나프탈렌-1-일)아세토니트릴, 7-메톡시-1-(2-{[(4-메틸페닐)설포닐]옥시}에틸)나프탈렌-2-일 4-메틸벤젠설포네이트, 7-메톡시-1-{2-[(프로필설포닐)옥시]에틸}나프탈렌-2-일 프로판-1-설포네이트 및 1-[2-(아세틸아미노)에틸]-7-메톡시나프탈렌-2-일 아세테이트의 용도.
  25. 화학식 (I)의 아고멜라틴의 합성에서 중간체로서 사용하기 위한 하기 화학식 (VI)의 화합물:
    Figure pct00013
  26. 화학식 (I)의 아고멜라틴의 합성에서의 제 25항에 따른 화학식 (VI)의 화합물의 용도.
  27. 화학식 (I)의 아고멜라틴의 합성에서의 제 1항에 따른 화학식 (II)의 화합물의 용도.
  28. 화학식 (III)의 화합물로부터 출발하는 제 1항에 따른 아고멜라틴의 합성 방법으로서, 화학식 (III)의 화합물이 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 따른 합성 방법에 의해 수득됨을 특징으로 하는, 아고멜라틴의 합성 방법.
  29. 화학식 (IV)의 화합물로부터 출발하는 제 1항에 따른 아고멜라틴의 합성 방법으로서, 화학식 (IV)의 화합물이 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 따른 합성 방법에 의해 수득됨을 특징으로 하는, 아고멜라틴의 합성 방법.
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