KR20130080814A - 페린도프릴의 아르기닌 염의 델타 결정형, 이의 제조 방법, 및 이를 함유하는 약학적 조성물 - Google Patents

페린도프릴의 아르기닌 염의 델타 결정형, 이의 제조 방법, 및 이를 함유하는 약학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 X-선 분말 회절 다이어그램을 특징으로 하는, 하기 화학식 (I)의 화합물의 델타 결정형, 및 이의 약제로서의 용도에 관한 것이다:
Figure pat00008

Description

페린도프릴의 아르기닌 염의 델타 결정형, 이의 제조 방법, 및 이를 함유하는 약학적 조성물{DELTA CRYSTALLINE FORM OF THE ARGININE SALT OF PERINDOPRIL, A PROCESS FOR ITS PREPARATION, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING IT}
본 발명은 하기 화학식 (I)의 페린도프릴 L-아르기닌 염의 델타 결정형, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다:
Figure pat00001
.
페린도프릴 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 더욱 특히 이의 아르기닌 염은 가치 있는 약리학적 특성을 갖는다. 이의 주요 특성은 안지오텐신 I 전환 효소(또는 키니나제 II)를 억제하여, 한편으로 데카펩티드 안지오텐신 I의 옥타펩티드 안지오텐신 II(혈관수축제)로의 전환 및 다른 한편으로 브라디키닌(혈관확장제)의 비활성 펩티드로의 분해를 방지할 수 있게 만드는 특성이다. 상기 두 작용은 심장혈관 질병, 더욱 특히 동맥 고혈압, 심부전 및 안정형 관상동맥 질병에서의 페린도프릴의 이로운 효과에 기여한다.
페린도프릴, 이의 제조 및 이의 치료제에서의 용도가 유럽 특허 명세서 EP 0 049 658호에 기재되어 있다.
페린도프릴의 아르기닌 염은 유럽 특허 명세서 EP　1　354　873호에 처음 기재되었다. 페린도프릴의 아르기닌 염의 알파 및 베타 결정형은 유럽 특허 명세서 EP 1 989 182호 및 EP 2 016 051호에 기재되어 있다. 페린도프릴의 아르기닌 염의 감마 결정형은 특허 출원 WO 2009/157018호에 기재되어 있다. 페린도프릴 아르기닌을 수득하기 위한 방법은 특허 명세서 SI　23001호에 기재되어 있다.
페린도프릴 아르기닌의 약학적 가치에 비추어, 우수한 안정성으로 이를 수득하는 것이 매우 중요하였다.
더욱 특히, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 델타 결정형에 관한 것이다.
본 발명에 따른 페린도프릴 아르기닌의 델타 결정형은 이의 도 1에 따른 X-선 회절도(diffractogram) 및/또는 이의 도 3에 따른 고체의 NMR 스펙트럼을 특징으로 할 수 있다.
부형제 및 불순물의 부재하에서, 본 발명에 따른 페린도프릴 아르기닌의 델타 결정형은 구리 대음극(anticathode)을 갖는 회절분석기를 이용하여 측정되고, 면간 거리 d, 브래그 각(Bragg's angle) 2 쎄타, 및 상대 강도(가장 강한 라인(line)에 관한 백분율로 표현됨)로 표현되는 하기 X-선 분말 회절 다이어그램을 특징으로 할 수 있다:
Figure pat00002
각각의 라인은 2-쎄타에서 ±0.2°의 정확도를 갖는 것으로 간주된다.
상대 강도는 정보 목적을 위해 제공된다.
X-선 분말 회절 스펙트럼을 하기 시험 조건하에서 측정하였다:
·패널리티컬 엑스퍼트 프로(Panalytical X'Pert Pro) 회절분석기;
·엑셀러레이터(X'Celerator) 검출기;
·구리 대음극, 전압 40kV, 전류 30mA;
·트랜스미션 마운팅(Transmission mounting); 고정된 샘플;
·온도: 주위 온도;
·측정 범위: 3° 내지 40°;
·각각의 측정 사이의 증분(Increment): 0.017°;
·단계 당 측정 시간: 49 s;
·내부 표준 없음;
·시험 데이터는 엑스퍼트 하이스코어(X'Pert Highscore) 소프트웨어(버전 2.2a)로 처리됨.
불순물 또는 부형제, 특히 락토스의 존재하에서, 본 발명에 따른 페린도프릴 아르기닌의 델타형의 특정 X-선 회절 피크는 차폐될 수 있다.
부형제 또는 불순물의 특성에 따라, 본 발명에 따른 페린도프릴 아르기닌의 델타 결정형은 구리 대음극을 갖는 회절분석기를 이용하여 측정되고, 각 2-쎄타(°): 4.3, 11.0, 11.1, 13.2, 14.6, 16.0 및 21.9; 또는 4.3, 11.0, 11.1, 11.9, 13.2, 14.6, 19.2, 21.9 및 22.6; 또는 4.3, 11.0, 11.1, 11.9, 12.5, 13.2, 14.6, 16.0, 19.2, 19.4, 21.9, 22.2 및 22.6으로 표현되는 X-선 분말 회절 피크를 특징으로 할 수 있다.
페린도프릴의 아르기닌 염의 델타 결정형이 또한 고체-상태 NMR 분광법에 의해 특성규명되었다.
고체-상태 13C NMR 스펙트럼이 하기 조건하에서 4 mm CP/MAS SB VTN 타입 프로브를 갖는 브루커 SB 어밴스(Bruker SB Avance) 분광계를 이용하여 주위 온도에서 기록되었다:
- 주파수: 125.76 MHz,
- 스펙트럼 폭: 40 kHz,
- 샘플의 매직 앵글 스피닝 레이트(Magic Angle Spinning Rate): 10 kHz,
- SPINAL64 분리(80 kHz의 분리력(decoupling power))를 갖는 CP(교차 편파(Cross Polarization)) 펄스 시퀀스,
- 반복 지연: 10 s,
- 획득 시간: 47 ms,
- 접촉 시간: 4 ms,
- 스캔의 수: 4096.
5 Hz 라인-확장(line-broadening)이 푸리에 전환(Fourier Transformation) 전에 적용되었다.
이에 의해 수득된 스펙트럼은 아다만탄의 샘플과 비교하여 언급되었다(아다만탄의 고 주파수 피크는 38.48 ppm으로 설정된다).
관찰된 피크는 하기 표에 정렬되었다(ppm ± 0.2 ppm으로 표현됨):
Figure pat00003
본 발명은 또한 20℃보다 높은 온도에서 아세토니트릴, 에틸 아세테이트 또는 메틸 3차-부틸 에테르 및 디메틸 설폭시드의 2성분 혼합물, 또는 아세토니트릴, 디메틸 설폭시드 및 톨루엔의 3성분 혼합물로부터의 페린도프릴 아르기닌 염의 결정화 또는 재결정화에 의해 페린도프릴의 아르기닌 염의 델타 결정형을 제조하는 방법에 관한 것이다.
결정화에 의한 방법의 경우, 페린도프릴의 아르기닌 염은 또 다른 페린도프릴 염, 예를 들어, 3차-부틸아민 염으로부터 시작하여, 이는 산과 반응되어 유리산 형태의 페린도프릴이 수득되고, 이는 아세토니트릴, 에틸 아세테이트 또는 메틸 3차-부틸 에테르 및 디메틸 설폭시드의 2성분 혼합물, 또는 아세토니트릴, 디메틸 설폭시드 및 톨루엔의 3성분 혼합물 중의 아르기닌에 의해 염으로 전환됨으로써 수득될 수 있다.
재결정화에 의한 방법의 경우, 시작 물질로서 사용되는 페린도프릴 아르기닌 염은 무수 또는 수화 형태, 무정형 또는 임의의 결정형일 수 있다.
아세토니트릴, 에틸 아세테이트 또는 메틸 3차-부틸 에테르 및 디메틸 설폭시드의 2성분 혼합물이 사용되는 경우, 아세토니트릴/디메틸 설폭시드, 에틸 아세테이트/디메틸 설폭시드 또는 메틸 3차-부틸 에테르/디메틸 설폭시드의 비는 바람직하게는 90/10 w/w 내지 10/90 w/w이다.
결정화 또는 재결정화 동안의 매질의 온도는 바람직하게는 25℃ 내지 80℃, 더욱 바람직하게는 60 내지 80℃이다.
혼합물은 유리하게는 냉각 단계 동안 시딩("시딩을 이용하는" 방식)될 수 있다.
혼합물이 시딩되지 않는 경우("시딩을 이용하지 않는" 방식), 용매의 혼합물과의 접촉 시간은 바람직하게는 6시간을 초과한다.
본 발명은 또한 활성 성분으로서 화학식 (I)의 화합물의 델타 결정형과 함께 하나 이상의 적절한 비독성의 비활성 부형제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 약학적 조성물 중에서, 경구, 비경구(정맥내 또는 피하) 또는 비내 투여에 적합한 것, 정제 또는 당의정, 설하 정제, 캡슐, 로젠지, 좌약, 크림, 연고, 피부용 젤, 주사용 제조물 및 음용성 현탁액이 더욱 특히 언급될 수 있다. 정제 형태의 약학적 조성물은 바람직하게는 직접 압착에 의해 제조된다. 유용한 투여량은 장애의 특성 및 중증도, 투여 경로 및 또한 환자의 연령 및 체중에 따라 변경될 수 있다. 유용한 투여량은 1회 이상의 투여로 하루 당 1 mg 내지 20 mg, 바람직하게는 하루 당 1회 투여로 2.5 내지 10 mg으로 다양하다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 또한 이뇨제, 예를 들어, 인다파미드(indapamide), 칼슘 길항제, 예를 들어, 암로디핀(amlodipine) 및 If 커런트 억제제(If current inhibitor), 예를 들어, 이바브라딘(ivabradine)으로부터 선택된 하나 이상의 다른 활성 성분을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물이 또한 인다파미드를 포함하는 경우, 인다파미드의 양은 바람직하게는 0.625 내지 2.5 mg이다. 본 발명에 따른 약학적 조성물이 또한 암로디핀을 포함하는 경우, 암로디핀의 양은 바람직하게는 5 내지 10 mg이다. 본 발명에 따른 약학적 조성물이 또한 이바브라딘을 포함하는 경우, 이바브라딘의 양은 바람직하게는 5 내지 30 mg이다.
하기 실시예는 본 발명을 예시한다. 하기 실시예 1 내지 4에서, 시작 물질로서 사용되는 페린도프릴 아르기닌 염은 약 3 내지 4%의 물 함량을 가졌다.
도 1: 페린도프릴 아르기닌의 델타형의 회절도.
도 2: 아세토니트릴/디메틸 설폭시드의 2성분 혼합물 중의 페린도프릴 아르기닌의 델타형의 상 다이어그램.
도 3: 페린도프릴 아르기닌의 델타형의 고체의 NMR 스펙트럼.
약어 :
CPMAS 교차 편파 매직 앵글 스피닝
(Cross Polarization Magic Angle Spinning)
DMSO 디메틸 설폭시드
w/w 중량/중량으로 표현된 비
NMR 핵 자기 공명
실시예 1 : 페린도프릴의 아르기닌 염의 델타 결정형( 아세토니트릴 /디메틸 설 폭시드 25/75 w/w의 2성분 혼합물, " 시딩을 이용하지 않는" 방식)
55.32 g의 페린도프릴 아르기닌 염, 297.50 g의 디메틸 설폭시드 및 94.49 g의 아세토니트릴을 반응기에 도입시켰다.
혼합물을 7시간 동안 70℃에서 교반과 함께 가열한 후, 1℃/분으로 40℃로 냉각시켰다. 40℃에서 30분 후, 혼합물을 유리 프릿(frit) 상에서 여과시켰다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하고, 팬-순환 오븐에서 50℃에서 밤새 건조시켜, 54%의 수율로 페린도프릴 아르기닌의 델타 결정형을 생성시켰다.
실시예 2 : 페린도프릴의 아르기닌 염의 델타 결정형( 아세토니트릴 /디메틸 설 폭시드 25/75 w/w의 2성분 혼합물, " 시딩을 이용하는" 방식)
52.2 g의 페린도프릴 아르기닌 염, 216 g의 디메틸 설폭시드 및 76 g의 아세토니트릴을 반응기에 도입시켰다.
혼합물을 교반과 함께 70℃로 가열하였다. 70℃에서, 결정화를 개시시키기 위해 0.52 g의 페린도프릴 아르기닌의 델타형을 첨가하였다.
혼합물을 5시간 동안 70℃에서 가열한 후(혼탁도 곡선의 안정화까지), 0.5℃/분으로 40℃로 냉각시켰다. 40℃에서 30분 후, 혼합물을 1L 스테인레스-강철 셀에서 여과 매질(직경 = 5 cm, 여과 역치 = 20　마이크론)을 통해 여과시켰다.
여과 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하고, 팬-순환 오븐에서 50℃에서 밤새 건조시켰다.
페린도프릴 아르기닌의 델타 결정형을 72%의 수율(시드 공제)로 수득하였다.
실시예 3 : 페린도프릴의 아르기닌 염의 델타 결정형( 아세토니트릴 /디메틸 설 폭시드 10/90 w/w의 2성분 혼합물, " 시딩을 이용하는" 방식)
280 g의 페린도프릴 아르기닌 염, 950 g의 디메틸 설폭시드 및 97 g의 아세토니트릴을 2L 반응기에 도입시켰다.
현탁액을 80℃로 가열하고, 용액으로 통과하는 것을 관찰하였다. 혼합물을 5분 동안 80℃에서 유지시킨 후, 0.5℃/분의 속도로 70℃로 냉각시켰다. 혼합물의 온도가 70℃가 된 후, 아세토니트릴을 첨가하였다(197 g, 붓는 시간 = 20분). 첨가 종료시, 혼합물은 투명하게 유지되었다. 용액에 6 g의 페린도프릴 아르기닌의 델타형을 시딩하였다. 70℃에서의 단계를 45분 동안 적용시켰다.
현탁액을 0.5℃/분의 속도로 25℃로 냉각시켰다. 25℃에서의 접촉 시간은 2L 셀을 이용한 여과 전에 4시간이었다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하고, 팬-순환 오븐에서 50℃에서 밤새 건조시켰다. 페린도프릴 아르기닌의 델타 결정형을 91%의 수율(시드 공제)로 수득하였다.
실시예 4 : 페린도프릴의 아르기닌 염의 델타 결정형( 아세토니트릴 /디메틸 설 폭시드 10/90 w/w의 2성분 혼합물, "25℃에서의" 방식)
25 g의 페린도프릴 아르기닌 염 및 90 g의 2성분 혼합물 아세토니트릴/디메틸 설폭시드 10/90 (w/w)을 기계적 교반과 함께 반응기에 도입시켰다. 교반과 함께 25℃에서 72시간 동안 접촉시킨 후, 델타형으로의 전이가 완료되었다. 이후, 반응 혼합물을 여과시켜 79%의 수율로 페린도프릴 아르기닌의 델타 결정형을 분리시켰다.
실시예 5 : 아세토니트릴 / DMSO 25/75의 2성분 혼합물 중의 페린도프릴(유리산)으로부터 시작하는 페린도프릴의 아르기닌 염의 델타 결정형
페린도프릴(12.5 g, 1 eq.) 및 L-아르기닌(5.32 g - 0.9 eq)을 아세토니트릴(20 g, d = 0.787) 및 DMSO(61 g, d = 1.100)의 혼합물에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 밤새 50℃에서 가열하였다. 이후, 생성물을 프릿 상에서의 여과에 의해 분리시켰다. 필터 케이크를 세척하고, 건조시켰다.
페린도프릴 아르기닌의 델타 결정형을 페린도프릴에 비해 79%의 수율로 수득하였다.
실시예 6 : 페린도프릴의 아르기닌 염의 델타 결정형(에틸 아세테이트/디메틸 설폭시드 70/30 w/w의 2성분 혼합물, " 시딩을 이용하는" 방식)
15 g의 페린도프릴 아르기닌 및 43.6 g의 DMSO를 0.5L 반응기에 도입시켰다. 혼합물 중 페린도프릴 아르기닌의 농도는 25.6%(중량%)였다. 혼합물을 약 70℃로 가열한 후, 102 g의 에틸 아세테이트를 20분에 걸쳐 첨가하였다(에틸 아세테이트/DMSO의 비:70/30 w/w).
혼합물에 0.3 g의 델타 결정형을 70℃에서 시딩하였다. 시딩 후, 혼합물을 2시간 동안 교반과 함께 70℃에서 유지시켰다. 0.2℃/분의 속도에서의 20℃로의 냉각을 적용시킨 후, 16시간의 접촉 시간을 적용시켰다.
생성물의 분리를 셀 중 여과 매질(다공도 0.41 ㎛) 상에서 수행하였다. 고체를 에틸 아세테이트/DMSO의 혼합물로 1회 세척하고, 에틸 아세테이트로 2회 세척하고, 50℃에서 진공하에서 오븐 중에서 건조시켰다.
페린도프릴 아르기닌의 델타 결정형을 93%의 수율(시드 공제)로 수득하였다.
실시예 7 : 약학적 조성물
5 mg의 활성 성분을 각각 함유하는 1000개의 제형의 제조를 위한 식:
페린도프릴 아르기닌의 델타형...................................5 g
히드록시프로필셀룰로스.........................................2 g
밀 전분.......................................................10 g
락토스.......................................................100 g
마그네슘 스테아레이트..........................................3 g
탤크(Talc).....................................................3 g
실시예 8 : 약학적 조성물
100 mg의 최종 중량을 갖는, 10 mg의 페린도프릴 아르기닌을 함유하는 정제:
페린도프릴 아르기닌의 델타형.................................10 mg
락토스 모노히드레이트......................................64.2 mg
미정질 셀룰로스..............................................25 mg
마그네슘 스테아레이트.......................................0.5 mg
무수 콜로이드성 실리카......................................0.3 mg
실시예 9 : 열 안정성
개방 플라스크 내에서 110℃에서의 델타형의 열 안정성을 종래의 형태의 열 안정성과 비교하였다.
결과는 아래와 같다:
Figure pat00004
이러한 결과는 페린도프릴 아르기닌 염의 델타 결정형이 다른 공지된 형태에 비해 개선된 열 안정성을 갖는 것을 나타낸다.
도 1: 페린도프릴 아르기닌의 델타형의 회절도.
도 2: 아세토니트릴/디메틸 설폭시드의 2성분 혼합물 중의 페린도프릴 아르기닌의 델타형의 상 다이어그램.
도 3: 페린도프릴 아르기닌의 델타형의 고체의 NMR 스펙트럼.

Claims (16)

  1. 구리 대음극(anticathode)을 갖는 회절분석기를 이용하여 측정되고, 브래그각(Bragg's angle) 2 쎄타(°): 4.3, 11.0, 11.1, 13.2, 14.6, 16.0 및 21.9로 표현되는 X-선 분말 회절 피크를 특징으로 하는, 하기 화학식 (I)의 페린도프릴 L-아르기닌 염의 델타 결정형:
    Figure pat00005
    .
  2. 제 1항에 있어서, 구리 대음극을 갖는 회절분석기를 이용하여 측정되고, 브래그각 2 쎄타: 4.3, 11.0, 11.1, 11.9, 12.5, 13.2, 14.6, 16.0, 19.2, 19.4, 20.0, 21.9, 22.2 및 22.6으로 표현되는 X-선 분말 회절 피크를 특징으로 하는, 화학식 (I)의 화합물의 델타 결정형.
  3. 제 1항에 있어서, 구리 대음극을 갖는 회절분석기를 이용하여 측정되고, 면간 거리 d, 브래그 각 2 쎄타, 및 가장 강한 라인(line)에 관한 백분율로 표현되는 상대 강도로 표현되는 하기 X-선 분말 회절 다이어그램을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 화합물의 델타 결정형:
    Figure pat00006
  4. 제 1항에 있어서, ppm으로 표현되는 하기 피크를 갖는 고체-상태 13C CPMAS NMR 스펙트럼을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 화합물의 델타 결정형:
    Figure pat00007
  5. 20℃보다 높은 온도에서 아세토니트릴, 에틸 아세테이트 또는 메틸 3차-부틸 에테르 및 디메틸 설폭시드의 2성분 혼합물, 또는 아세토니트릴, 디메틸 설폭시드 및 톨루엔의 3성분 혼합물로부터의 결정화 또는 재결정화에 의한, 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 델타 결정형을 제조하는 방법.
  6. 제 5항에 있어서, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트 또는 메틸 3차-부틸 에테르 및 디메틸 설폭시드의 2성분 혼합물이 90/10 w/w 내지 10/90 w/w 범위의 아세토니트릴/디메틸 설폭시드, 에틸 아세테이트/디메틸 설폭시드 또는 메틸 3차-부틸 에테르/디메틸 설폭시드의 비를 갖는 방법.
  7. 제 5항 또는 제 6항에 있어서, 매질의 온도가 25 내지 80℃인 방법.
  8. 제 7항에 있어서, 혼합물이 60 내지 80℃의 온도로 가열되는 방법.
  9. 제 5항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, 혼합물에 델타 결정형이 시딩되는 방법.
  10. 하나 이상의 비활성의 비독성인 약학적으로 허용되는 담체와 조합된, 활성 성분으로서 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
  11. 제 10항에 있어서, 이뇨제, 칼슘 길항제 또는 If 커런트 억제제(If current inhibitor)를 또한 포함함을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  12. 제 11항에 있어서, 이뇨제가 인다파미드(indapamide)임을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  13. 제 11항에 있어서, 칼슘 길항제가 암로디핀(amlodipine)임을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  14. 제 11항에 있어서, If 커런트 억제제가 이바브라딘(ivabradine)임을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  15. 심장혈관 질병의 치료에 사용하기 위한 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  16. 동맥 고혈압(arterial hypertension), 심부전(heart failure) 및 안정형 관상동맥 질병(stable coronary disease)의 치료에 사용하기 위한 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
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