CN110283104B - 一种精氨酸培哚普利的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物合成领域，涉及一种精氨酸培哚普利制备方法。本发明所述的精氨酸培哚普利制备方法为一种培哚普利的有机胺盐与L‑精氨酸反应得到精氨酸培哚普利。本发明制备精氨酸培哚普利性状为白色粉末，其纯度可达到99.9％以上，收率80％以上，工艺过程易抽滤，不会出现结块现象。

Description

一种精氨酸培哚普利的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种精氨酸培哚普利的制备方法。
背景技术
精氨酸培哚普利是法国施维雅公司推出的一款治疗轻中度原发性高血压药品，其与叔丁胺培哚普利相比化合物更加稳定，货架时间可延长至2年以上，且精氨酸培哚普利可与苯磺酸氨氯地平组成复方制剂用于治疗单药不能充分控制的高血压成人患者时有突出的疗效。
CN101389603涉及一种α晶形的制备方法，其采用DMSO、水、甲基环己烷为溶剂制备水合物；CN101389604涉及了一种β晶形的制备方法，其将精氨酸培哚普利α晶形通过甲苯或乙腈高温回流制备无水型的β晶形。
以上公开文献中都需要使用培哚普利作为原料与精氨酸反应，而培哚普利稳定性差不易制备纯化，且精氨酸培哚普利按上述文献后处理性状不理想不易工业化操作，所以需要开发一种更合适工艺化生产的制备精氨酸培哚普利的方法
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供一种工艺过程简单、操作方便、生产成本低廉、产物纯度高、工艺稳定、适合工业化生产精氨酸培哚普利的方法。
本发明涉及一种高纯度精氨酸培哚普利的制备方法：一种培哚普利的有机胺盐，与L-精氨酸反应得到精氨酸培哚普利。
更进一步地包括：
(1)将培哚普利的有机胺盐与L-精氨酸溶于水中；
(2)在真空负压条件下，在步骤(1)所得溶液中加入二甲基亚砜后升温；
(3)向步骤(2)所得混合溶液中加入有机溶剂并降温析晶；
(4)将步骤(3)所得固体用有机溶剂淋洗，淋洗后进行真空干燥；
(5)将步骤(4)所得固体搅洗后抽滤；
(6)将步骤(5)所得真空干燥后得到精氨酸培哚普利。
所述有机溶剂可以是，
进一步地，步骤(1)中所述培哚普利的有机胺盐与L-精氨酸用量摩尔比为1.0：0.8～1.05。
进一步地，步骤(2)中所述真空负压条件为真空负压不高于-0.07Mpa，持续时间不低于一小时。
进一步地，步骤(3)中析晶温度为0-25℃。
进一步地，步骤(4)中真空干燥温度控制40-50℃。
进一步地，步骤(3)和步骤(4)所述有机溶剂选自：乙酸乙酯、醋酸异丙酯、醋酸异丁酯、甲基叔丁基醚，优选乙酸乙酯。
进一步地，本发明所述培哚普利的有机胺盐选自培哚普利的叔丁胺盐、培哚普利的异丙胺盐、培哚普利的异丁胺盐、培哚普利的仲丁胺盐、培哚普利的二乙胺盐，优选培哚普利的叔丁胺盐。
本发明的有益效果在于：首先精氨酸培哚普利不易提纯，如果使用培哚普利和精氨酸反应成盐则需要控制好培哚普利在整个工艺过程中的降解；其次，因培哚普利为油状物要或得纯度较高的该化合物较困难。采用酸解叔丁胺培哚普利的方法萃取得到培哚普利不易制备高纯度高收率的培哚普利且该方法往往会导致过量的酸与精氨酸反应；本发明直接使用叔丁胺培哚普利转换为精氨酸培哚普利，因叔丁胺培哚普利为固体化合物，可以方便的或得高纯度该化合物，且工艺过程简单避免了化合物的降解，并通过负压方法抽去一部分叔丁胺保证反应正向进行，提高了产品收率。
具体实施方式
实施例(一)
于2L反应瓶中加入叔丁胺培哚普利70.0g，L-精氨酸26.2g(0.95eq)，纯化水210g，搅拌至反应液澄清，加入二甲基亚砜770g，升温至40-50℃反应，并保持负压<-0.07Mpa反应一小时，反应结束后加入乙酸乙酯273g，降温5-25℃析晶4小时，抽滤所得固体，固体用乙酸乙酯淋洗并置于真空干燥，所得固体再用乙酸乙酯搅洗2次并抽滤，最后至于真空干燥4h。收率82.3％，纯度99.96％。
实施例(二)
于5L反应瓶中加入异丙胺培哚普利100g，L-精氨酸39.4g(1eq)纯化水220g，搅拌至反应液澄清，加入二甲基亚砜660g，升温至40-50℃并保持负压<-0.07Mpa反应一小时，反应结束后加入甲基叔丁基醚，降温0-10℃析晶6h小时，抽滤所得固体，固体用甲基叔丁基醚淋洗并置于真空干燥，所得固体再用甲基叔丁基醚搅洗2次并抽滤，最后至于真空干燥6h收率87.5％，纯度99.94％。
实施例(三)
于2L反应瓶中加入二乙胺培哚普利50g，L-精氨酸17.8g(0.9eq)75g，搅拌至反应液澄清，加入二甲基亚砜350g，加入醋酸异丙酯，降温0-10℃析晶12h小时，抽滤所得固体，固体用醋酸异丙酯淋洗并置于真空干燥，所得固体再用醋酸异丙酯搅洗2次并抽滤，最后至于真空干燥6h收率83.3％，纯度99.92％。

Claims (8)

1.一种精氨酸培哚普利的制备方法，其特征在于：
(1)将培哚普利的有机胺盐与L-精氨酸溶于水中；
(2)在真空负压条件下，在步骤(1)所得溶液中加入二甲基亚砜后升温；
(3)向步骤(2)所得混合溶液中加入有机溶剂并降温析晶；
(4)将步骤(3)所得固体用有机溶剂淋洗，淋洗后进行真空干燥；
(5)将步骤(4)所得固体搅洗后抽滤；
(6)将步骤(5)所得真空干燥后得到精氨酸培哚普利；
所述步骤(3)和步骤(4)所述有机溶剂选自乙酸乙酯、醋酸异丙酯、醋酸异丁酯、甲基叔丁基醚中的一种。
2.根据权利要求1所述的精氨酸培哚普利的制备方法，其特征在于：步骤(1)中培哚普利的有机胺盐与L-精氨酸用量摩尔比为1.0：0.8～1.05。
3.根据权利要求1所述的精氨酸培哚普利的制备方法，其特征在于：步骤(2)中所述真空负压条件为真空负压不高于-0.07Mpa，持续时间不低于一小时。
4.根据权利要求1所述的精氨酸培哚普利的制备方法，其特征在于：步骤(3)中析晶温度为0-25℃。
5.根据权利要求1所述的精氨酸培哚普利的制备方法，其特征在于：步骤(4)中真空干燥温度控制40-50℃。
6.根据权利要求1所述的精氨酸培哚普利的制备方法，其特征在于：步骤(3)和步骤(4)所述有机溶剂为乙酸乙酯。
7.根据权利要求1-6任一项所述的精氨酸培哚普利的制备方法，其特征在于：所述培哚普利的有机胺盐选自培哚普利的叔丁胺盐、培哚普利的异丙胺盐、培哚普利的异丁胺盐、培哚普利的仲丁胺盐、培哚普利的二乙胺盐。
8.根据权利要求7所述的精氨酸培哚普利的制备方法，其特征在于：所述培哚普利的有机胺盐为培哚普利的叔丁胺盐。
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