KR20130077390A - 단백질 키나아제 저해활성을 가지는 6-아미노-3-카복스아미도인다졸 유도체 - Google Patents

단백질 키나아제 저해활성을 가지는 6-아미노-3-카복스아미도인다졸 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규 6-아미노-3-카복스아미도인다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암질환의 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 약학적 조성물은 암질환을 유발하는 단백질 키나아제, 예를 들면 B-Raf 키나아제에 대하여 우수한 억제 효과를 나타내므로, 암질환의 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

Description

단백질 키나아제 저해활성을 가지는 6-아미노-3-카복스아미도인다졸 유도체{6-AMINO-3-CARBOXAMIDOINDAZOLE DERIVATIVES AS PROTEIN KINASE INHIBITORS}
본 발명은 신규 6-아미노-3-카복스아미도인다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 이를 유효성분으로 함유하는 단백질 키나아제 저해에 유효한 약학적 조성물에 관한 것이다.
단백질 키나아제는 단백질의 티로신, 세린 및 트레오닌 잔기에 위치하는 하이드록시 그룹의 인산화를 촉매하는 효소로서, 세포의 성장, 분화 및 증식을 유발하는 성장 인자 신호 전달에 중요한 역할을 담당하고 있다.
생체의 항상성 유지를 위해서 생체 내 신호 전달 체계는 켜짐과 꺼짐이 원활하게 균형을 이루어야 한다. 그러나 특정 단백질 키나아제의 돌연변이나 과발현은 정상적인 세포 내 신호 전달체계를 붕괴시켜서 (주로 생체 내 신호 전달이 계속 되는 상태) 암, 염증, 대사성 질환, 뇌질환 등 다양한 질병을 유발한다.
인간 단백질 키나아제는 인간 전체 유전자의 약 1.7%에 해당하는 518 종이 존재하는 것으로 추정되는데 (Manning et al, Science, 2002, 298, 1912), 크게 티로신 단백질 키나아제 (90 종 이상)와 세린/트레오닌 단백질 키나아제로 양분된다. 티로신 단백질 키나아제는 20개의 아과로 구분되는 58종의 수용체 티로신 키나아제와 10개의 아과로 구분되는 32종의 세포질/비수용체로 나눌 수 있다. 수용체 티로신 키나아제는 세포 표면에는 성장 인자를 수용할 수 있는 도메인과 세포질에는 티로신 잔기를 인산화 할 수 있는 활성부위를 갖고 있다. 성장 인자가 수용체 티로신 키나아제 세포 표면의 성장인자 수용체 자리에 결합되면, 수용체 티로신 키나아제는 중합체를 형성하고 세포질의 티로신 잔기는 자가인산화 된다. 그리고 하위 계열 단백질들의 순차적인 인산화를 통해 신호 전달이 핵 내로 진행되어서 종국에는 암을 유발하는 전사인자들이 과발현 된다.
Raf는 세린/트레오닌 (Ser/Thr) 단백질 키나아제이며, 세포막에서 활성화된 성장인자 수용체가 보내는 생체 신호를 핵 내로 전달하는 역할을 담당한다. 미토겐 활성화 단백질 키나아제 (mitogen-activated protein kinase; MAPK) 신호 전달 체계는 세포 증식, 분열, 생존, 세포사멸 등에 필수적이다. MAPK 신호 전달 체계는 크게 세 가지 키나아제의 인산화 과정에 의해 형성되는데, 즉 MAPK 키나아제 키나아제(MAPKKK), MAPK 키나아제(MAPKK), 그리고 MAPK의 순차적인 인산화 과정으로 형성된다. Raf는 MAPK 키나아제 키나아제 (MAPKKK)이고, MEK는 MAPK 키나아제(MAPKK) 이고, 세포 밖 신호 조절 키나아제 (extracellular signal-regulated kinase; ERK)는 MAPK이다. 수용체가 활성화 되면 작은 GTP 결합 단백질 (small GTP-binding protein)인 Ras가 활성화되고, Raf-MEK-ERK의 순차적인 인산화를 통해 핵 내로 MAPK 신호 전달이 된다.
항상 활성화 상태를 유지하는 Ras 종양유전자 (특히 k-Ras)는 췌장암 (약 90%), 직장암 (약 45%), 간암 (약 30%), 비소세포성 폐암 (약 35%), 신장암 (약 10%) 등의 고형암 유발과 밀접한 관계가 있다.
Raf-1이 활성화된 Ras와 결합하고 Raf-1의 338번 세린이 인산화 (Avruch, J. Recent Progress in Hormone Research, 2001, 56, 127) 되면 Raf-1이 활성화된다. 반면 259번 세린이 인산화된 Raf-1에 14-3-3 단백질이 결합하면 Raf-1은 비활성화 된다.
또한 Raf 키나아제는 핵인자-kB (NF-kB) 신호 전달 체계에도 관여하는데, 이는 면역반응, 염증에 중요한 역할을 한다 (Caraglia, M. et al, Annals of Oncology, 2006, 17, 124). 즉 Raf는 비활성화된 IkB 단백질을 인산화시키고, NFkB 단백질을 핵 내로 위치변경을 유도해서 궁극적으로 세포사멸을 억제하는 전사인자를 촉진한다.
Raf의 세포사멸 억제의 다른 기전은 다음과 같다. Raf는 Bcl-2와 이합체를 형성해서 미토콘드리아로 위치변경을 하고, 그 곳에서 Bad를 인산화시키고 치환하면 Bcl-2의 세포사멸 억제가 작동한다. 그래서 Raf는 Bcl-2와 함께 면역침강 (Yuryev, A. et al, Mol. Cell. Biol., 2000, 20, 4870) 한다.
Raf 단백질의 세 가지 아류형 (A-Raf, B-Raf, C-Raf/Raf-1)들은 N-말단 조절 도메인과 C-말단 키나아제 도메인에 3 개의 (CR1, CR2, CR3) 보존된 영역을 갖고 있다. CR1은 시스테인이 풍부한 도메인 (Cystein-rich domain, CRD)과 같은 Ras 결합 도메인 (Ras-binding domain, RBD)을 포함하며, CR2는 14-3-3 단백질이 결합하는 자리 (Raf-1의 259번 세린 등)를 갖고 있고, CR3는 촉매 도메인 (catalytic domain)을 함유 (Tran et al., J Biol Chem, 2005, 280, 16244)하는데, 두 개의 활성-단편 인산화 자리 (Raf-1의 491번 트레오닌과 494번 세린)를 보유 (Wellbrock, C. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 2004, 5, 875)하고 있다.
Raf 단백질의 세 가지 아류형들이 발현되는 조직이 다르다. C-Raf는 거의 모든 조직에서 발현되는 반면 A-Raf는 주로 비뇨생식기 조직 (신장, 자궁, 전립선)에서 발현되고 B-Raf는 신경, 비장, 조혈 조직에서 주로 발현된다 (Jaiswal, R.K. et al, J. Biol. Chem., 1966, 271, 23626).
B-Raf의 돌연변이는 인간 암 전체의 약 7% 정도로 연관이 있다. 특히 피부암의 일종인 흑색종에서 높은 (약 70%) 빈도로 B-Raf의 돌연변이가 관찰된다. B-Raf의 돌연변이 중에서 엑손 15번에 위치한 발린600번이 글루타민산으로 점돌연변이된 B-Raf-V600E 돌연변이종이 주로 (약 90%) 흑색종을 유발 (Davies, H. et al, Nature 2002, 417, 949) 한다. 야생형의 B-Raf와 비교하면, B-Raf-V600E의 시험관 키나아제 활성은 약 500배 높다. 따라서 야생형의 B-Raf와 비교해서 B-Raf-V600E는 MAPK 키나아제 신호전달체계의 과활성화를 유도해서 암을 유발하게 된다. B-Raf-V600E의 키나아제 활성이 높은 이유는 다음과 같다. 점돌연변이로 치환된 글루타민산 600번이 활성단편 (activation segment)에 위치한 인산화 자리 (트레오닌 598번과 세린 601번) 사이에서 인산기 모조 역할을 해서, 항상 활성된 B-Raf 키나아제 도메인의 입체배좌 (structural conformation)를 유발한다 (Tuveson, D.A., Cancer Cell, 2003, 4, 95). 한편 현재까지 확인된 B-Raf 돌연변이종은 약 40 개 (주로 키나아제 활성 도메인에 위치한 활성단편 부위와 글리신이 풍부한 G-루프에서 발생) 인데, V600E이외의 다른 돌연변이종의 발생 빈도는 현저하게 낮다. 직장암에서 B-Raf 돌연변이종의 약 10% 정도가 키나아제 도메인의 G-루프에서 발생 한다 (Rajagopalan et al., Nature 2002 418, 934).
B-Raf의 N-말단에는 자가억제 (auto-inhibition) 도메인이 존재하지만, 활성화된 H-Ras가 결합하면 B-Raf는 항상 활성화 상태가 된다. 이는 세린 445번의 인산화를 통해서 형성되는데, C-Raf 세린 338번의 인산화는 B-Raf 세린 445번의 인산화에 상응한다. B-Raf V600E 돌연변이종은 B-Raf의 자가억제 기전을 방해해서 항상 활성인 상태가 유지된다.
또한 B-Raf-V600E 돌연변이종은 소돌기성 갑상선암 (papillary thyroid cancer)에서 높은 (약 50%) 빈도로 발견된다 (Salvatore, G. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004, 89, 5175). 동시에 B-Raf-V600E 돌연변이종은 결장암 (약 20%), 자궁암 (약 30%) 유발과 밀접한 연관이 있다.
한편 종양유전적인 돌연변이종의 발현 없이, C-Raf의 과활성화는 신장암 (renal cell carcinoma)에서 약 50%, 그리고 간암 (HCC)에서 100% 정도 관찰된다.
Bayer와 Onyx 회사가 공동으로 개발한 소라페니브(Sorafenib) (BAY 43-9006, 상표명 Nexavar)는 C-Raf와 야생형 혹은 돌연변이종 B-Raf 모두를 강하게 억제한다. 또한 소라페니브(Sorafenib)는 수용체 티로신 키나아제인 혈소판유래성장인자수용체 (platelet-derived growth factor receptor), 혈관내피성장인자수용체 (vascular endothelial growth factor receptor 1/2/3), 섬유모세포성장인자수용체 (fibroblast growth factor receptor), Flt-3, c-Kit, RET 등의 키나아제 활성을 저해한다. 키나아제 도메인의 DGF모티프가 비활성화 배좌 (inactive conformation)를 갖도록 안정화 시키는 기전을 통해서 소라페니브(Sorafenib)는 키나아제를 저해 한다 (Wan, P.T. et.al. Cell, 2004, 116, 855). 소라페니브(Sorafenib)는 2005년에 진행성 신장암 (advanced renal cell carcinoma) 치료제로 승인을 받았다. 그런데 소라페니브(Sorafenib)의 신장암 치료 효과는 Raf 저해 보다 혈관내피성장인자수용체 (vascular endothelial growth factor receptor 1/2/3)를 비롯한 여러 키나아제들의 복합적 억제에 기인한다. 임상 2상 시험에서 소라페니브(Sorafenib)의 최대허용용량은 400 mg (하루 2회 투여)이었다. 600 mg (하루 2회 투여)의 소라페니브(Sorafenib)는 등급 3의 피부 독성 부작용을 유발한다. 소라페니브(Sorafenib)의 흔한 부작용은 손발의 피부가 벗겨지고 홍진, 부종 증상의 손발증후군 (hand-foot syndrome)이다. 한편 소라페니브(Sorafenib)는 2008년에 간세포암 (HCC, Hepatocellular Carcinoma) 치료제로 승인을 받았다. 또한 소라페니브(Sorafenib)는 임상 2 상 시험에서 갑상선암, 호르몬 난치성 전립선암과 유방암 치료 효능을 보였다. 그러나 소라페니브(Sorafenib)는 피부암인 흑색종 (melanoma)에 대한 치료 효능이 없다.
한편 플렉시콘 (Plexxikon)사의 7-아자인돌 유도체인 PLX4720은 1205Lu (Raf-V660E 과발현 세포주)와 같은 흑색종 세포주의 세포사멸을 유도한다 (Tsai, J. et.al. PNAS, 2008, 105, 3041). PLX4720은 Raf-V660E의 키나아제 활성을 강하게 (IC50 = 13 nM) 저해하고, 또한 A375 흑색종 세포주의 증식을 억제 (IC50 = 0.5 μM)한다.
노바티스(Novartis)/카이론(Chiron)사의 CHIR265 역시 B-Raf-V600E (IC50 = 19 nM), KDR (IC50 = 70 nM), PDGFR-b (IC50 = 30 nM), c-Kit (IC50 = 20 nM)의 키나아제 활성을 강하게 저해한다. CHIR265은 현재 흑색종 환자를 대상으로 임상 1상 시험 중이다.
현재까지 인다졸 구조를 모체로 하는 여러 화합물들이 합성된 바는 있으나, 본 발명에서와 같이 인다졸 모핵의 C3 위치에 카복스아미도 그룹, 및 C6 위치에 아미노 그룹이 치환된 인다졸 화합물이 합성된 바는 없으며, 더욱이 6-아미노-3-카복스아미도인다졸 화합물에 대한 단백질 키나아제의 저해활성을 확인하여 종양 치료 및 예방제로 사용할 수 있음에 대해서는 현재까지 어떠한 문헌에도 발표되어 있지 않고 있다.
본 발명의 목적은 신규 6-아미노-3-카복스아미도인다졸 유도체, 약학적으로 허용되는 이의 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 및 이의 이성질체로부터 선택된 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기한 신규의 화합물을 유효성분으로 함유하는 비정상 세포 성장 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 단백질 키나아제의 활성을 저해하는 하기 화학식 1로 표시되는 6-아미노-3-카복스아미도인다졸 유도체, 약학적으로 허용되는 이의 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 및 이의 이성질체로부터 선택된 화합물을 그 특징으로 한다.
[화학식 1]
Figure pat00001
상기 화학식 1에서,
Ar1은 5 내지 7각의 치환 또는 비치환된 아릴기; 5 내지 7각의 아릴기 2개가 결합된 치환 또는 비치환된 바이아릴기; 질소, 산소 및 황원자로부터 선택된 헤테로원자가 1 내지 3개 포함된 5 내지 7각의 치환 또는 비치환된 헤테로방향족고리기; 또는 질소, 산소 및 황원자로부터 선택된 헤테로원자가 1 내지 3개 포함된 5 내지 7각의 치환 또는 비치환된 헤테로지방족고리기; 를 나타내고,
Ar2는 단일결합이거나; 5 내지 7각의 치환 또는 비치환된 아릴기; 5 내지 7각의 아릴기 2개가 결합된 치환 또는 비치환된 바이아릴기; 질소, 산소 및 황원자로부터 선택된 헤테로원자가 1 내지 3개 포함된 5 내지 7각의 치환 또는 비치환된 헤테로방향족고리기; 또는 질소, 산소 및 황원자로부터 선택된 헤테로원자가 1 내지 3개 포함된 5 내지 7각의 치환 또는 비치환된 헤테로지방족고리기; 를 나타내고,
L은 단일결합이거나; -C(O)-; -NR5-; -NR5-C(O)-; -C(O)NR5-; -NR5-C(O)-NR6; -NR5-C(S)-NR6; 또는 -NR5-S(O)0- ; 을 나타내고;
R1은 수소원자; 직쇄, 분지형 또는 환형의 포화 또는 불포화된 C1-C10 알킬기; -NO2, -OR8, -NR5R6, -NR5C(O)R8, -C(O)OR8, 5 내지 7각의 치환 또는 비치환된 아릴기, 질소, 산소 및 황원자로부터 선택된 헤테로원자가 1 내지 3개 포함된 5 내지 7각의 치환 또는 비치환된 헤테로방향족고리기, 또는 질소, 산소 및 황원자로부터 선택된 헤테로원자가 1 내지 3개 포함된 5 내지 7각의 치환 또는 비치환된 헤테로지방족고리기로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환된 직쇄 또는 분지형 C1-C10 알킬기; 5 내지 7각의 치환 또는 비치환된 아릴기; 또는 질소, 산소 및 황원자로부터 선택된 헤테로원자가 1 내지 3개 포함된 5 내지 7각의 치환 또는 비치환된 헤테로방향족고리기; 를 나타내고,
R2는 수소원자; 직쇄, 분지형 또는 환형의 포화 또는 불포화된 C1-C10 알킬기; 또는 5 내지 7각의 치환 또는 비치환된 아릴기; 를 나타내고,
R3은 수소원자; 할로겐원자; 할로겐, 시아노, 니트로, 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환된 직쇄, 분지형 또는 환형의 C1-C10 알킬기; 할로겐원자가 1 내지 20개 치환된 직쇄 또는 분지형의 C1-C10 할로알킬기; 5 내지 7각의 치환 또는 비치환된 아릴기; 질소, 산소 및 황원자로부터 선택된 헤테로원자가 1 내지 3개 포함된 5 내지 7각의 치환 또는 비치환된 헤테로방향족고리기; 또는 질소, 산소 및 황원자로부터 선택된 헤테로원자가 1 내지 3개 포함된 5 내지 7각의 치환 또는 비치환된 헤테로지방족고리기; 를 나타내고,
R4는 수소원자; 또는 직쇄, 분지형 또는 환형의 포화 또는 불포화된 C1-C10 알킬기; 를 나타내고,
또는, 상기 R1과 R4는 서로 결합하여 질소, 산소 및 황원자로부터 선택된 헤테로원자가 1 내지 3개 포함된 5 내지 7각의 치환 또는 비치환된 헤테로방향족 또는 헤테로지방족고리기를 형성할 수 있으며,
상기한 아릴, 바이아릴기, 헤테로방향족고리기, 또는 헤테로지방족고리기는 각각 독립적으로 수소원자; 할로겐원자; 직쇄, 분지형 또는 환형의 포화 또는 불포화된 C1-C6 알킬기; 할로겐원자가 1 내지 10개 포함된 C1-C6 할로알킬기; 시아노기; -NO2; -OBoc; -OR8; -O(CH2)nNR5R6 (이때, n은 1 내지 6의 정수); -NR5R6; -NR5COR8; -NR5C(O)NR6R7; -C(O)R8; -C(O)OR8; -C(O)NR5R6; -C(O)NH(CH2)nNR5R6; -S(O)R8; -S(O)2R8; -S(O)2NR5R6; 5 내지 7각의 아릴기; 5 내지 7각의 아릴기 2개가 결합된 바이아릴기; 질소, 산소 및 황원자로부터 선택된 헤테로원자가 1 내지 3개 포함된 5 내지 7각의 헤테로방향족고리기; 또는 질소, 산소 및 황원자로부터 선택된 헤테로원자가 1 내지 3개 포함된 5 내지 7각의 헤테로지방족고리기; 로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환 또는 비치환되며,
R5, R6, R7 및 R8은 서로 같거나 다른 것으로서 수소원자; 또는 직쇄, 분지형 또는 환형의 포화 또는 불포화된 C1-C10 알킬기; 를 나타낸다.
본 발명의 신규 6-아미노-3-카복스아미도인다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 단백질 키나아제의 활성을 저해하는 능력이 우수하므로 비정상적인 세포 성장으로 유발되는 질환의 예방 및 치료제로서 유용하다.
본 발명에 따른 화합물로부터 예방 및 치료될 수 있는 비정상 세포 성장 질환은 위암, 폐암, 간암, 대장암, 소장암, 췌장암, 흑색종과 같은 피부암, 유방암, 자궁암, 자궁경부암, 갑상선암, 부갑상선암, 신장암, 전립선암, 요도암, 방광암, 다발성골수종, 골수이형성증후군과 같은 혈액암, 또는 호치킨병과 비호치킨림프종과 같은 림프종 등으로부터 선택된 각종 종양 질환이 포함될 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 6-아미노-3-카복스아미도인다졸 유도체의 약학적으로 허용 가능한 염은 당해 기술 분야에서 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 약학적으로 허용된 염은 인체에 독성이 낮고 모화합물의 생물학적 활성과 물리화학적 성질에 악영향을 주지 않아야 한다. 약학적으로 허용된 염은 약학적으로 사용 가능한 유리산과 화학식 1의 염기 화합물의 산부가염, 그리고 알칼리 금속염 (나트륨염 등)과 알칼리 토금속염 (칼슘염 등), 그리고 유기염과 화학식 1의 카르복실산의 유기염기부가염, 그리고 아미노산부가염으로 구성된다. 약학적으로 허용된 염 제조에 사용될 수 있는 유리산은 무기산과 유기산으로 나눌 수 있다. 무기산은 염산, 황산, 질산, 인산, 과염소산, 브롬산 등이 사용될 수 있다. 유기산은 초산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 푸마린산, 말레산, 말론산, 프탈산, 숙신산, 젖산, 구연산, 시트르산, 글루콘산, 타타르산, 살리실산, 말산, 옥살산, 벤조산, 엠본산, 아스파르트산, 글루탐산 등이 사용될 수 있다. 유기염기부가염 제조에 사용될 수 있는 유기염기는 트리스(하이드록시메틸)메틸아민, 디시클로헥실아민 등이다. 아미노산부가염기 제조에 사용될 수 있는 아미노산은 알라닌, 글라이신 등의 천연아미노산이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 6-아미노-3-카복스아미도인다졸 유도체는 상기한 약학적으로 허용된 염과 더불어 모든 수화물 그리고 용매화물도 포함한다. 상기한 약학적으로 허용된 염은 하기한 통상적인 방법으로 제조될 수 있다. 상기한 화학식 1의 염기 화합물을 메탄올, 에탄올, 아세톤, 1,4-디옥산과 같은 물과 섞일 수 있는 용매에 녹인 다음에 유리산 또는 유리염기를 가한 후에 결정화되거나 또는 재결정화될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 6-아미노-3-카복스아미도인다졸 유도체는 하나 또는 그 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있고, 이러한 화합물의 경우 거울상 이성질체 또는 부분입체이성질체가 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명은 각 이성질체 또는 이들 이성질체 혼합물을 포함한다. 상이한 이성질체는 통상의 방법에 의해 분리되거나 또는 분해될 수 있거나, 또는 임의의 소정 이성질체는 통상의 합성법에 의해 또는 입체특이적 또는 비대칭적 합성에 의해 수득할 수 있다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 방사성 유도체를 포함하며, 이들 방사성 화합물은 생체연구 분야에 유용하다.
본 발명에 따른 화합물을 정의하기 위해 사용된 치환기에 대해 보다 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명에서의 '할로겐 원자'라 함은 클로로, 플루오로, 브로모, 요오도를 의미한다.
본 발명에서의 '알킬기'라 함은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 싸이클로프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸, 싸이클로부틸, 싸이클로프로필메틸, n-펜틸, i-펜틸, 네오펜틸, t-펜틸, 싸이클로펜틸, 싸이클로부틸메틸, n-헥실, i-헥실, 싸이클로헥실, 싸이클로펜틸메틸, 헵틸, 싸이클로헥실메틸, 옥틸 등을 포함하는 1개에서 10개까지의 탄소원자를 가지는 지방족 포화 탄화수소기를 의미한다.
본 발명에서의'할로알킬기'라 함은 트라이플루오르메틸기와 같이 한개 이상의 할로겐 원자에 의해 수소원자가 치환된 알킬기를 의미한다.
본 발명에서의 '알콕시기'라 함은 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, t-부톡시를 포함하는, C1-C10의 알킬기에서 선택된 치환체에 의해 수소원자가 치환된 하이드록시기를 의미한다.
본 발명에서의 '아릴기'라 함은 페닐, 나프틸, 안트라니릴, 페난트리닐 등을 포함하여, 단일고리, 두고리, 또는 세고리 방향족 탄화수소기를 의미한다.
본 발명에서의 '바이아릴기'라 함은 바이페닐, 페녹시페닐, 벤조일페닐, 또는 페닐디아제닐페닐을 포함하여, 5 내지 7각형의 두 개의 아릴기가 결합된 방향족 탄화수소기를 의미한다.
본 발명에서의 '헤테로방향족고리기'라 함은 피롤릴, 퓨라닐, 싸이오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 싸이아졸릴, 이소싸이아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 싸이아디아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 트리아졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조퓨라닐, 벤조퓨라자닐, 다이벤조퓨라닐, 이소벤조퓨라닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이소옥사졸릴, 벤조싸이아졸릴, 다이벤조싸이오페닐, 나프티리딜, 벤즈이소싸이아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 치놀리닐, 퀴나졸리닐 등을 포함하여, 헤테로원자가 1개 이상 포함된 5 내지 7각형의 단일고리, 두고리, 또는 세고리 방향족 헤테로탄화수소기를 의미한다.
본 발명에서의 '헤테로지방족고리기'라 함은 몰포리닐, 피페리딘기, 피페라지닐, N-보호된 피페라지닐 등을 포함하여, 헤테로원자가 1개 이상 포함된 5 내지 7각형의 지방족 헤테로탄화수소 고리기를 의미한다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 6-아미노-3-카복스아미도인다졸 유도체에 있어서, 바람직하기로는 다음과 같다.
상기 Ar1 및 Ar2는 서로 같거나 다른 것으로서 5 내지 7각의 치환 또는 비치환된 아릴기; 또는 질소, 산소 및 황원자로부터 선택된 헤테로원자가 1 내지 3개 포함된 5 내지 7각의 치환 또는 비치환된 헤테로방향족고리기; 를 나타내고,
상기 L은 단일결합이거나; -NR5-C(O)-; -C(O)NR5-; -NR5-C(O)-NR6; 또는 -NR5-S(O)0-; 를 나타내고,
상기 X는 단일결합이거나; 또는 -NR5-; 를 나타내고,
상기 R1은 수소원자; 직쇄, 분지형 또는 환형의 포화 또는 불포화된 C1-C10 알킬기; 또는 -OR8, 질소 및 산소원자로부터 선택된 헤테로원자가 1 내지 3개 포함된 5 내지 7각의 치환 또는 비치환된 헤테로방향족고리기, 및 질소 및 산소원자로부터 선택된 헤테로원자가 1 내지 3개 포함된 5 내지 7각의 치환 또는 비치환된 헤테로지방족고리기로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환된 직쇄 또는 분지형 C1-C10 알킬기; 5 내지 7각의 치환 또는 비치환된 아릴기; 또는 질소, 산소 및 황원자로부터 선택된 헤테로원자가 1 내지 3개 포함된 5 내지 7각의 치환 또는 비치환된 헤테로방향족고리기; 를 나타내고,
상기 R2는 수소원자; 또는 직쇄, 분지형 또는 환형의 포화 또는 불포화된 C1-C10 알킬기; 를 나타내고,
상기 R3은 수소원자; 할로겐원자; 할로겐, 시아노, 니트로, 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환된 직쇄, 분지형 또는 환형의 C1-C10 알킬기; 할로겐원자가 1 내지 20개 치환된 직쇄 또는 분지형의 C1-C10 할로알킬기; 5 내지 7각의 치환 또는 비치환된 아릴기; 질소, 산소 및 황원자로부터 선택된 헤테로원자가 1 내지 3개 포함된 5 내지 7각의 치환 또는 비치환된 헤테로방향족고리기; 또는 질소, 산소 및 황원자로부터 선택된 헤테로원자가 1 내지 3개 포함된 5 내지 7각의 치환 또는 비치환된 헤테로지방족고리기; 를 나타내고,
상기 R4는 수소원자; 또는 직쇄, 분지형 또는 환형의 포화 또는 불포화된 C1-C10 알킬기; 를 나타내고,
상기한 아릴기, 헤테로방향족고리기, 또는 헤테로지방족고리기는 각각 독립적으로 수소원자; 할로겐원자; 직쇄, 분지형 또는 환형의 포화 또는 불포화된 C1-C6 알킬기; 할로겐원자가 1 내지 10개 포함된 C1-C6 할로알킬기; 시아노기; 히드록시기; 및 직쇄, 분지형 또는 환형의 포화 또는 불포화된 C1-C6 알콕시기; 로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환 또는 비치환된다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 6-아미노-3-카복스아미도인다졸 유도체에 있어서, 보다 바람직하기로는 다음과 같다.
상기 Ar1 및 Ar2는 서로 같거나 다른 것으로서 페닐기; 클로로, 플루오로, 브로모, 메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체가 1 내지 2개 치환된 페닐기; 피라지닐기; 메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체가 1 내지 2개 치환된 피라지닐기; 이미다졸기; 메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체가 1 내지 2개 치환된 이미다졸기; 옥사졸기; 이소옥사졸기; 티아졸기; 또는 퓨라닐기; 를 나타내고,
상기 L은 단일결합이거나; -NHC(O)-; -C(O)NH-; -NH-C(O)-NH; 또는 -NHS02-; 를 나타내고,
상기 X는 단일결합이거나; 또는 -NH-를 나타내고,
상기 R1은 수소원자; 메틸기; 에틸기; 프로필기; 이소프로필기; 시클로프로필기; 히드록시에틸기; 몰포리노에틸기; 또는 피리디닐기; 를 나타내고,
상기 R2는 수소원자; 또는 메틸기; 를 나타내고,
상기 R3은 수소원자; 클로로원자; 플루오로원자; 브로모원자; 메틸기; 트리플루오로메틸기; 시아노프로필기; 페닐기; 4-클로로페닐기; 4-플루오로페닐기; 4-메톡시페닐기; 4-히드록시페닐기; 피리디닐기; 피페라지닐기; 4-메틸피페라지닐기; 이미다졸기; 2-메틸이미다졸기; 4-메틸이미다졸기; 2,4-디메틸이미다졸기; 피롤리디닐기; 3-디메틸아미노피롤리디닐기; 몰포리노기; 피페리디닐기; 4-히드록시피페리디닐기; 또는 4-메틸피페리디닐기; 를 나타내고,
상기 R4는 수소원자; 또는 메틸기; 를 나타낸다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 6-아미노-3-카복스아미도인다졸 유도체를 구체적으로 예시하면 다음과 같다 :
실시예 1: 6-(5-(3-(2-시아노프로판-2-일)벤즈아미도)-2-메틸페닐아미노)-N-메틸-1H-인다졸-3-카복스아미드;
실시예 2. 6-(5-(3-(2-시아노프로판-2-일)벤즈아미도)-2-메틸페닐아미노)-N-(2-몰포리노에틸)-1H-인다졸-3-카복스아미드;
실시예 3. 6-(5-(3-(2-시아노프로판-2-일)벤즈아미도)-2-메틸페닐아미노)-N-(2-히드록시에틸)-1H-인다졸-3-카복스아미드;
실시예 4. 6-(5-(3-(2-시아노프로판-2-일)벤즈아미도)-2-메틸페닐아미노)-N-(피리딘-4-일)-1H-인다졸-3-카복스아미드;
실시예 5. 6-(2-메틸-5-(3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐아미노)-N-(피리딘-4-일)-1H-인다졸-3-카복스아미드;
실시예 6. N-시클로프로필-6-(2-메틸-5-(3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐아미노)-1H-인다졸-3-카복스아미드;
실시예 7. N-(2-히드록시에틸)-6-(2-메틸-5-(3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐아미노)-1H-인다졸-3-카복스아미드;
실시예 8. 6-(2-메틸-5-(3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐아미노)-N-(2-몰포리노에틸)-1H-인다졸-3-카복스아미드;
실시예 9. N-메틸-6-((2-메틸-5-(3-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐)아미노)-1H-인다졸-3-카복스아미드;
실시예 10. 6-((5-(4-(4-플루오로페닐)-2-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-5-카복스아미도)-2-메틸페닐)아미노)-N-메틸-1H-인다졸-3-카복스아미드;
실시예 11. N-메틸-6-(메틸(2-메틸-5-(3-몰포리노-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐)아미노)-1H-인다졸-3-카복스아미드;
실시예 12. N-메틸-6-(메틸(4-(3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐)아미노)-1H-인다졸-3-카복스아미드;
실시예 13. 6-((4-(3-브로모페닐설폰아미도)페닐)(메틸)아미노)-N-메틸-1H-인다졸-3-카복스아미드;
실시예 14. 6-((5-(3-(1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-2-메틸페닐)(메틸)아미노)-N-메틸-1H-인다졸-3-카복스아미드;
실시예 15. N-메틸-6-(메틸(2-메틸-5-(3-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(트리믈루오로메틸)벤즈아미도)페닐)아미노)-1H-인다졸-3-카복스아미드;
실시예 16. 6-((5-(3-(4-히드록시피페리딘-1-일)-5-(트리믈루오로메틸)벤즈아미도)-2-메틸페닐)(메틸)아미노)-N-메틸-1H-인다졸-3-카복스아미드;
실시예 17. N-메틸-6-(메틸(2-메틸-5-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐)아미노)-1H-인다졸-3-카복스아미드;
실시예 18. N-메틸-6-(메틸(2-메틸-5-(3-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐)아미노)-1H-인다졸-3-카복스마이드
실시예 19. 6-((5-(3-(2,4-디메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-2-메틸페닐)(메틸)아미노)-N-메틸-1H-인다졸-3-카복스아미드;
실시예 20. (S)-6-((5-(3-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-2-메틸페닐)(메틸)아미노)-N-메틸-1H-인다졸-3-카복스아미드;
실시예 21. N-메틸-6-(메틸(2-메틸-5-(4-(4-메틸피페라진-1-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐)아미노)-1H-인다졸-3-카복스아미드;
실시예 22. 6-((5-(3-(2-시아노프로판-2-일)벤즈아미도)-2-메틸페닐)(메틸)아미노)-N-메틸-1H-인다졸-3-카복스아미드;
실시예 23. N-메틸-6-(메틸(2-메틸-5-(3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐)아미노)-1H-인다졸-3-카복스아미드;
실시예 24. 6-((5-(1-(4-메톡시페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복스아미도)-2-메틸페닐)(메틸)아미노)-N-메틸-1H-인다졸-3-카복스아미드;
실시예 25. 5-(4-클로로페닐)-N-(4-메틸-3-(메틸(3-(메틸카바모일)-1H-인다졸-6-일)아미노)페닐)이소옥사졸-3-카복스아미드;
실시예 26. 6-((5-(5-(4-메톡시페닐)퓨란-2-카복스아미도)-2-메틸페닐)(메틸)아미노)-N-메틸-1H-인다졸-3-카복스아미드;
실시예 27. N-(4-메틸-3-(메틸(3-(메틸카바모일)-1H-인다졸-6-일)아미노)페닐)-2-(피리딘-4-일)티아졸-5-카복스아미드;
실시예 28. N-메틸-6-(메틸(4-(3-몰포리노-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐)아미노)-1H-인다졸-3-카복스아미드;
실시예 29. 6-((4-(3-(1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐)(메틸)아미노)-N-메틸-1H-인다졸-3-카복스아미드;
실시예 30. N-메틸-6-(메틸(4-(3-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐)아미노)-1H-인다졸-3-카복스아미드;
실시예 31. 6-((4-(3-(4-히드록시피페리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐)(메틸)아미노)-N-메틸-1H-인다졸-3-카복스아미드;
실시예 32. N-메틸-6-(메틸(4-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐)아미노)-1H-인다졸-3-카복스아미드;
실시예 33. (S)-6-((4-(3-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐)(메틸)아미노)-N-메틸-1H-인다졸-3-카복스아미드;
실시예 34. N-메틸-6-(메틸(4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐)아미노)-1H-인다졸-3-카복스아미드;
실시예 35. 6-((4-(3-(2-시아노프로판-2-일)벤즈아미도)페닐)(메틸)아미노)-N-메틸-1H-인다졸-3-카복스아미드;
실시예 36. 5-메틸-N-(4-(메틸(3-(메틸카바모일)-1H-인다졸-6-일)아미노)페닐)이소옥사졸-3-카복스아미드;
실시예 37. N-(4-(메틸(3-(메틸카바모일)-1H-인다졸-6-일)아미노)페닐)티아졸-4-카복스아미드;
실시예 38. N-메틸-6-(메틸(4-(5-메틸피라진-2-카복스아미도)페닐)아미노)-1H-인다졸-3-카복스아미드;
실시예 39. N-메틸-6-(메틸(4-(3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)아미노)-1H-인다졸-3-카복스아미드;
실시예 40. 6-((5-(3-(4-클로로-3-플루오로페닐)우레이도)-2-메틸페닐)(메틸)아미노)-N-메틸-1H-인다졸-3-카복스아미드;
실시예 41. 6-((5-(3-(4-클로로페닐)우레이도)-2-메틸페닐)(메틸)아미노)-N-메틸-1H-인다졸-3-카복스아미드;
실시예 42. 6-(2-메틸-5-(4-몰포리노페닐카바모일)페닐아미노)-N-(4-몰포리노페닐)-1H-인다졸-3-카복스아미드.
한편, 상기 화학식 1로 표시되는 6-아미노-3-카복스아미도인다졸 유도체, 약학적으로 허용되는 이의 염, 이의 용매화물, 이의 수화물이 Raf와 같은 단백질 키나아제에 대한 우수한 억제 활성을 나타내므로, 본 발명은 비정상적인 세포 성장에 의해 유발되는 질환의 예방제 또는 치료제로 사용될 수 있다. 비정상적인 세포 성장에 의해 유발되는 질환의 예는 위암, 폐암, 간암, 대장암, 소장암, 췌장암, 뇌암, 뼈암, 흑색종, 유방암, 경화성선종, 자궁암, 자궁경부암, 두경부암, 식도암, 갑상선암, 부갑상선암, 신장암, 육종, 전립선암, 요도암, 방광암, 백혈병, 다발성골수종, 골수이형성증후군과 같은 혈액암, 호치킨병과 비호치킨림프종과 같은 림프종, 또는 섬유선종 등의 각종 종양 질환이 포함될 수 있다.
따라서, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 6-아미노-3-카복스아미도인다졸 유도체, 약학적으로 허용되는 이의 염, 이의 용매화물, 이의 수화물을 유효성분으로 포함하는 약제조성물과, 비정상적인 세포 성장에 의해 유발되는 각종 종양 질환의 예방 및 치료제를 특징으로 한다.
본 발명의 약제조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 6-아미노-3-카복스아미도인다졸 유도체, 약학적으로 허용되는 이의 염, 이의 용매화물, 이의 수화물을 유효성분으로 함유하고, 여기에 통상의 무독성 약제학적으로 허용 가능한 담체, 보강제 및 부형제 등을 첨가하여 약제학적 분야에서 통상적인 제제, 예를 들면 정제, 캅셀제, 트로키제, 액제, 현탁제 등의 경구투여용 제제 또는 비경구투여용 제제로 제제화할 수 있다.
본 발명의 약제 조성물에 사용될 수 있는 부형제로는 감미제, 결합제, 용해제, 용해보조제, 습윤제, 유화제, 등장화제, 흡착제, 붕해제, 산화방지제, 방부제, 활탁제, 충진제, 방향제 등이 포함될 수 있다. 예를 들면 락토스, 덱스트로스, 슈크로스, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로오스, 글라이신, 실리카, 탈크, 스테아린산, 스테린, 마그네슘 스테아린산염, 마그네슘 알루미늄 규산염, 녹말, 젤라틴, 트라가칸트 고무, 알지닌산, 소디움 알진산염, 메틸셀룰로오스, 소디움 카르복실메틸셀룰로오스, 아가, 물, 에탄올, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 염화나트륨, 염화칼슘, 오렌지 엣센스, 딸기 엣센스, 바닐라 향 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화합물의 인체에 대한 투여용량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 70kg인 성인환자를 기준으로 할 때 일반적으로 0.01 ∼ 1,000 mg/일이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
이상에서 설명한 바와 같은 본 발명은 하기 제조예, 실시예, 제제예, 및 실험예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 하기의 제조예, 실시예, 제제예, 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들에 의해 한정되는 것은 아니다.
[제조예] 원료물질의 합성
제조예 1. 에틸 6-(2-메틸-5-니트로페닐아미노)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-카르복실레이트의 제조
Figure pat00002

단계 1. 3-아이오도-6-니트로-1H-인다졸의 제조
6-니트로-1H-인다졸 (5 g)과 다이옥세인 (50 mL)을 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 여기에 3 N NaOH 용액 (25 mL)을 가하고 교반하였다. 혼합물에 I2 (8.5 g)을 가해주었다. 4 시간 후에, 물 (100 mL)을 가해 반응을 종결하였다. 물을 가하여 생긴 생성물은 여과를 하여 노란색 고체 생성물을 얻었다. 생성물은 물로 닦아주고 질소 기체 하에서 건조하여 생성물 7.1 g (80%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 14.69 (bs, 1H), 8.97 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 8.9, 1.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.9 Hz, 1H), MS m/z [M+H] 290.
단계 2. 6-니트로-1H-인다졸-3-카보니트릴의 제조
3-아이오도-6-니트로-1H-인다졸 (5 g)과 DMF (58 mL)를 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 혼합물에 CuCN (7.5 g)을 넣어주고 250 ℃로 가열하였다. 2 시간 후에 혼합물을 여과하여 부유물을 제거하였다. 여과용액은 감압증류로 용매를 제거하여 고체 생성물을 얻었다. 목적화합물을 정제 없이 다음 반응에 사용하였다. MS m/z [M+H] 189.
단계 3. 6-니트로-1H-인다졸-3-카르복실산의 제조
6-니트로-1H-인다졸-3-카보니트릴 (3 g)에 물 (10 mL)을 가하였다. 혼합물에 KOH (9.5 g)을 가하고 100 ℃로 가열하였다. 5 시간 후에 혼합물의 온도를 낮추고 6 N HCl로 용액을 중화하였다. 얻어진 고체 생성물을 고체여과를 통해 얻었다. 생성물은 물로 닦아주고 질소 기체 하에서 건조하여 생성물 2.6 g (37.3%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 14.89 (bs, 1H), 8.58 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.9, 1.8 Hz, 1H). MS m/z [M+H] 208.
단계 4. 에틸 6-니트로-1H-인다졸-3-카르복실레이트의 제조
6-니트로-1H-인다졸-3-카르복실산 (280 mg)과 EtOH (4.5 mL)을 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 혼합물에 진한 H2SO4 (0.04 mL)을 넣어주고 100 ℃로 가열하였다. 3 시간 후에 감압증류로 용매를 제거하고, 1N NaOH로 혼합액을 중성으로 중화하였다. 중화해서 얻어진 고체 생성물은 고체여과를 통해 얻었다. 생성물은 물로 닦아주고 질소 기체 하에서 건조하여 생성물 300 mg (94%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 14.67 (bs, 1H), 8.58 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 9.0, 1.8 Hz, 1H), 4.43 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H), MS m/z [M+H] 236.
단계 5. 에틸 6-니트로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-카르복실레이트의 제조
에틸 6-니트로-1H-인다졸-3-카르복실레이트 (130 mg)과 아세토나이트릴 (1.8 mL)를 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 혼합물에 TsOH·H2O (10 mg)과 3,4-디히드로-2H-피란 (0.1 mL)을 넣어 주었다. 3 시간 후에 감압증류로 용매를 제거하고, 탄산수소나트륨 수용액을 사용하고 에틸아세테이트로 추출한 다음에 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 여과하였다. 용매를 감압 증류로 제거한 후 획득한 잔사를 관 크로마토그래피 (EtOAc:n-hexane=1:4)를 통해 정제하여 목적화합물 에틸 6-니트로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-카르복실레이트 130 mg (72%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.89 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.9, 1.8 Hz, 1H), 6.40 (d J = 9.1 Hz, 1H), 4.45 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.89 (m, 2H), 2.38 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.62 (m, 2H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H), MS m/z [M+H] 320.
단계 6. 에틸 6-아미노-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-카르복실레이트의 제조
에틸 6-니트로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-카르복실레이트 (90 mg)를 MeOH에 용해시킨 다음, 10% Pd/C를 넣고 수소 기체 하에서 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응이 종결하면 규조토 패드로 여과한 후 여과액을 감압 증류로 제거하여 목적화합물 에틸 6-아미노-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-카르복실레이트 75 mg (93%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.69(d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.71 (m, 2H), 5.67 (dd, J = 9.6, 2.5 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.89 (m, 1H), 3.70(m, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.58 (m, 2H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS m/z [M+H] 290.
단계 7. 에틸 6-(2-메틸-5-니트로페닐아미노)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-카르복실레이트의 제조
에틸 6-아미노-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-카르복실레이트 (1000 mg, 3.4 mmol)와 2-브로모-1-메틸-4-니트로벤젠 (730 mg, 3.6 mmol), x-phos (140 mg, 0.30 mmol), NaOt-Bu (650 mg, 6.8 mmol)을 톨루엔 (15 mL)에 녹여 탈기한 후 Pd2(dba)3 (186 mg, 0.20 mmol)을 넣고 90 ℃에서 가열하였다. 5 시간 후 반응이 종결하면 규조토 패드로 여과한 후 에틸아세테이트와 물로 추출하고 모아진 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 여과하였다. 용매를 감압 증류로 제거한 다음에 획득한 잔사를 관 크로마토그래피 (실리카겔, EtOAc:n-hexane = 1:4 → 1:2)를 통해 정제하여 목적화합물인 에틸 6-(2-메틸-5-트로페닐아미노)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-카르복실레이트 (980 mg, 68%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.20 (s, 1H), 8.01 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 2.3, 8.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 1.7, 8.8 Hz, 1H), 5.80 (dd, J = 2.3, 9.5 Hz, 1H), 4.40 (q, J = 2.9 Hz, 2H), 3.87 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.99 (m, 3H), 1.74 (m, 1H), 1.57 (m, 2H), 1.38 (t, J = 7.1, 3H), MS m/z [M+H] 425.
제조예 2. 에틸 6-(2-메틸-5-니트로페닐아미노)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-카르복실레이트의 제조
Figure pat00003

단계 1. 6-브로모-1H-인다졸-3-카르복실산의 제조
1 N 수산화나트륨 (48 mL)에 녹인 6-브로모이사틴 (10 g, 22 mmol) 용액을 50 ℃에서 1 시간 동안 교반하고 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 내리고, 물 (11 mL)에 녹인 아질산나트륨 (3 g, 22 mmol)을 10-15분 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 하에서 물 (90 mL)와 황산 (4.6 mL)의 혼합 용액의 표면 아래로 10-15분 동안 적가하면서 격렬하게 교반하였다. 적가가 끝난 후, 발생한 디아조늄 수용액을 진한 염산 (40 mL)에 녹인 염화주석 (53 mmol, 24 g; SnCl2·2H2O) 수용액에 천천히 적가하면서 격렬하게 교반하였다. 1 시간 동안 교반 후 발생한 침전물을 여과하였다. 걸러진 침전물을 물로 세척하고 건조하여 목적화합물인 6-브로모-1H-인다졸-3-카르복실산 (8.98 g)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.76 (bs, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), MS m/z [M+H] 242, 244.
단계 2. 에틸 6-브로모-1H-인다졸-3-카르복실레이트의 제조
에탄올 (160 mL)에 녹인 6-브로모-1H-인다졸-3-카르복실산 (5 g, 21 mmol) 용액에 0 ℃에서 황산 (2 mL)을 천천히 첨가하였다. 이 혼합물을 4 시간 동안 환류 교반한 후 실온으로 냉각하여 감압 하에서 농축하여 잔류 에탄올을 제거하였다. 잔사에 물을 넣어 묽힌 후 생성된 고체 화합물을 여과하여 건조하였다. 건조된 고체 화합물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 메틸렌클로라이드:메탄올=9:1)로 정제하여 목적 화합물인 에틸-6-브로모-1H-인다졸-3-카르복실레이트 (2.8 g)를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 14.04 (br s, 1 H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.91 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J = 1.5, 8.7 Hz, 1 H), 4.39 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), MS m/z [M+H] 270, 272.
단계 3. 에틸 6-브로모-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인타졸-3-카르복실레이트의 제조
에틸-6-브로모-1H-인다졸-3-카르복실레이트 (385 mg, 1.43 mmol)와 3,4-디하이드로-2H-피란 (0.26 mL, 2.86 mmol), p-톨루엔 설폰산 (27 mg, 0. 14 mmol)을 아세토니트릴 (4.5 mL)에 녹이고 실온에서 교반하였다. 3 시간 후 반응이 종결하면 탄산수소나트륨 수용액을 사용하고 에틸아세테이트로 추출한 다음에 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 여과하였다. 용매를 감압 증류로 제거하여 농축하여 목적화합물 6-브로모-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인타졸-3-카르복실레이트 (501 mg, 99%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.21 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.7 Hz, 1H) 7.52 (dd, J = 1.6, 8.6 Hz, 1H), 6.02 (dd, J = 2.5, 9.8 Hz, 1H), 4.41 (1, J = 7.3 Hz, 2H), 3.88 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 2.01 (m, 2H), 2.33 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.59 (m, 2H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H), MS m/z [M+H] 354, 356.
단계 4. 에틸 6-(2-메틸-5-니트로페닐아미노)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-카르복실레이트의 제조
6-브로모-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인타졸-3-카르복실레이트 (1.7 g, 4.81 mmol)와 2-메틸-5-니트로아닐린 (659 mg, 4.33 mmol), x-phos (206 mg, 0.43 mmol), K2CO3 (3.3 g, 24.1 mmol)을 2-부탄올 (20 mL)에 녹여 탈기한 후 Pd2(dba)3 (264 mg, 0.29 mmol)을 넣고 90 ℃에서 가열하였다. 5 시간 후 반응이 종결하면 규조토 패드로 여과한 후 에틸아세테이트와 물로 추출하고 모아진 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 여과하였다. 용매를 감압 증류로 제거한 다음에 획득한 잔사를 관 크로마토그래피 (실리카겔, EtOAc:n-hexane = 1:4 → 1:2)를 통해 정제하여 목적화합물인 에틸 6-(2-메틸-5-트로페닐아미노)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-카르복실레이트 (998 mg, 49%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.20 (s, 1H), 8.01 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 2.3, 8.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 1.7, 8.8 Hz, 1H), 5.80 (dd, J = 2.3, 9.5 Hz, 1H), 4.40 (q, J = 2.9 Hz, 2H), 3.87 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.99 (m, 3H), 1.74 (m, 1H), 1.57 (m, 2H), 1.38 (t, J = 7.1, 3H), MS m/z [M+H] 425.
[실시예] 화학식 1 화합물의 합성
실시예 1: 6-(5-(3-(2-시아노프로판-2-일)벤즈아미도)-2-메틸페닐아미노)-N-메틸-1H-인다졸-3-카복스아미드 제조
Figure pat00004

단계 1: 에틸 6-(5-아미노-2-메틸페닐아미노)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-카르복실레이트의 제조
에틸 6-(2-메틸-5-트로페닐아미노)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-카르복실레이트 (998 mg, 2.35 mmol)를 MeOH (10 mL)에 용해시킨 다음 10% Pd/C (100 mg)을 넣고 수소 기체 하에서 4 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응이 종결하면 규조토 패드로 여과한 후 여과액을 감압 증류로 제거하여 목적화합물인 에틸 6-(5-아미노-2-메틸페닐아미노)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-카르복실레이트 (780 mg, 84%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7. 67 (s, 1H), 6.97 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.89 (m, 1H), 6.51 (m, 1H), 6.25 (m, 1H), 5.70 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.37 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.87 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.33 (m, 2H), 1.72 (m, 1H), 1.55 (m, 3H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H), MS m/z [M+H] 395.
단계 2: 에틸 6-(5-(3-(2-시아노프로판-2-일)벤즈아미도)-2-메틸페닐아미노)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-카르복실레이트의 제조
에틸 6-(5-아미노-2-메틸페닐아미노)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-카르복실레이트 (151 mg, 0.38 mmol), 3-(2-시아노프로판-2-일)벤조산 (87 mg, 0.46 mmol), HATU (433 mg, 1.14 mmol), DIPEA (0.2 mL, 1.14 mmol)를 DMF (1.5 mL)에 녹인 후 실온에서 교반하였다. 2 시간 후 반응이 종결하면 염화나트륨 수용액을 사용하고 에틸아세테이트로 추출한 다음에 모아진 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 여과하였다. 용매를 감압 증류로 제거한 후 획득한 잔사를 관 크로마토그래피 (실리카겔, EtOAc:n-hexane = 1:2)를 통해 정제하여 목적화합물인 에틸 6-(5-(3-(2-시아노프로판-2-일)벤즈아미도)-2-메틸페닐아미노)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-카르복실레이트 (212 mg, 98%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.89 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.9, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.11 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.19 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 3.68 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 1.80 (m, 3H), 1.55 (s, 6H), 1.36 (m, 2H), 1.18 (t, J = 14.2 Hz, 3H), MS m/z [M+H] 566.
단계 3: 6-(5-(3-(2-시아노프로판-2-일)벤즈아미도)-2-메틸페닐아미노)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-카르복실산의 제조
에틸 6-(5-(3-(2-시아노프로판-2-일)벤즈아미도)-2-메틸페닐아미노)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-카르복실레이트 (212 mg, 0.37 mmol)와 THF (1 mL), MeOH (1 mL), H2O (1 mL)을 넣고 리튬히드록사이드 일수화물 (155 mg, 3.7 mmol)을 첨가하였다. 40 ℃에서 15 시간 동안 교반시킨 후 반응이 종료되면 용매를 감압 증류하여 제거한 후 0 ℃로 냉각시키고, 물 (3.0 mL)을 넣고, 1N HCl 수용액으로 중화하였다. 생기는 고체는 필터하고 건조시켜 목적화합물인 6-(5-(3-(2-시아노프로판-2-일)벤즈아미도)-2-메틸페닐아미노)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-카르복실산 (130 mg)을 얻었다. MS m/z [M+H] 538.
단계 4. 6-(5-(3-(2-시아노프로판-2-일)벤즈아미도)-2-메틸페닐아미노)-N-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-카복스아미드의 제조
6-(5-(3-(2-시아노프로판-2-일)벤즈아미도)-2-메틸페닐아미노)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-카르복실산 (15 mg, 0.028 mmol), 메틸아민 염화수소 (9.5 mg, 0.14 mmol), HATU (31.8 mg, 0.084 mmol), DIPEA (14 ㎕, 0.084 mmol)를 DMF (1 mL)에 녹인 후 실온에서 교반하였다. 2 시간 후 반응이 종결하면 염화나트륨 수용액을 사용하고 에틸아세테이트로 추출한 다음에 모아진 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 여과하였다. 용매를 감압 증류로 제거하여 목적화합물인 6-(5-(3-(2-시아노프로판-2-일)벤즈아미도)-2-메틸페닐아미노)-N-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-카복스아미드 (12 mg)를 얻어 더 이상의 정제 없이 다음 반응을 진행하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD-d 4) δ 8.06 (m, 1H), 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.87 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.54 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.22 (s, 2H), 7.16 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 1.7, 8.8 Hz, 1H), 5.73 (dd, J = 2.5, 9.7 Hz, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.51 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.06 (m, 1H), 2.00 (m, 2H), 1.76 (s, 6H), 1.61 (m, 2H), MS m/z [M+H] 551.
단계 5. 6-(5-(3-(2-시아노프로판-2-일)벤즈아미도)-2-메틸페닐아미노)-N-메틸-1H-인다졸-3-카복스아미드의 제조
6-(5-(3-(2-시아노프로판-2-일)벤즈아미도)-2-메틸페닐아미노)-N-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-카복스아미드 (12 mg)를 MeOH (1 mL)에 녹이고, 4M HCl/디옥산 (1 mL)을 첨가하여 실온에서 8 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결하면 용매를 감압 증류하여 제거한 후 탄산수소나트륨 수용액을 사용하고 에틸아세테이트로 추출한 다음에 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 여과하였다. 용매를 감압 증류로 제거하여 농축하였다. Prep HPLC로 정제하여 목적화합물인 6-(5-(3-(2-시아노프로판-2-일)벤즈아미도)-2-메틸페닐아미노)-N-메틸-1H-인다졸-3-카복스아미드 (6.4 mg, 49%)을 얻었다. MS m/z [M+H] 467.
상기 실시예 1의 제조방법에 의하여 하기 표 1의 화합물을 합성하였다.
구 분 화합물명/ 구조확인자료 화학구조


실시예 1		 6-(5-(3-(2-시아노프로판-2-일)벤즈아미도)-2-메틸페닐아미노)-N-메틸-1H-인다졸-3-카복스아미드

MS m/z [M+H] 467
Figure pat00005


실시예 2		 6-(5-(3-(2-시아노프로판-2-일)벤즈아미도)-2-메틸페닐아미노)-N-(2-몰포리노에틸)-1H-인다졸-3-카복스아미드

MS m/z [M+H] 566.
Figure pat00006


실시예 3		 6-(5-(3-(2-시아노프로판-2-일)벤즈아미도)-2-메틸페닐아미노)-N-(2-히드록시에틸)-1H-인다졸-3-카복스아미드

MS m/z [M+H] 497
Figure pat00007


실시예 4		 6-(5-(3-(2-시아노프로판-2-일)벤즈아미도)-2-메틸페닐아미노)-N-(피리딘-4-일)-1H-인다졸-3-카복스아미드

MS m/z [M+H] 530
Figure pat00008


실시예 5		 6-(2-메틸-5-(3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐아미노)-N-(피리딘-4-일)-1H-인다졸-3-카복스아미드

MS m/z [M+H] 531
Figure pat00009


실시예 6		 N-시클로프로필-6-(2-메틸-5-(3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐아미노)-1H-인다졸-3-카복스아미드

MS m/z [M+H] 494
Figure pat00010


실시예 7		 N-(2-히드록시에틸)-6-(2-메틸-5-(3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐아미노)-1H-인다졸-3-카복스아미드

MS m/z [M+H] 498
Figure pat00011


실시예 8		 6-(2-메틸-5-(3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐아미노)-N-(2-몰포리노에틸)-1H-인다졸-3-카복스아미드

MS m/z [M+H] 567
Figure pat00012


실시예 9		 N-메틸-6-((2-메틸-5-(3-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐)아미노)-1H-인다졸-3-카복스아미드

MS m/z [M+H] 566
Figure pat00013


실시예 10		 6-((5-(4-(4-플루오로페닐)-2-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-5-카복스아미도)-2-메틸페닐)아미노)-N-메틸-1H-인다졸-3-카복스아미드

MS m/z [M+H] 552
Figure pat00014

실시예 11. N-메틸-6-(메틸(2-메틸-5-(3-몰포리노-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐)아미노)-1H-인다졸-3-카복스아미드의 제조
Figure pat00015

단계 1. 에틸 6-(메틸(2-메틸-5-니트로페닐)아미노)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-카르복실레이트의 제조
에틸 6-(2-메틸-5-니트로페닐아미노)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-카르복실레이트 (540 mg, 1.27 mmol)와 DMF (5 mL)를 넣고 0 ℃에서 60% NaH (76.3 mg, 1.91 mmol)을 천천히 첨가하였다. 30 분이 경과한 후에 MeI (87 ㎕, 1.40 mmol)을 넣고 1 시간 동안 교반한 후 물 (0.5 mL)을 천천히 첨가하여 반응을 종결시켰다. 염화나트륨 수용액을 사용하고 에틸아세테이트로 추출한 다음에 모아진 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 여과하였다. 용매를 감압 증류로 제거한 후 획득한 잔사를 관 크로마토그래피 (EtOAc:N-hexane=1:2)를 통해 정제하여 목적화합물인 에틸 6-(메틸(2-메틸-5-니트로페닐)아미노)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-카르복실레이트 (382 mg, 69 %)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3 -d) δ 8.07 (dd, J = 2.4, 10.8 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 2.1, 9.0 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 2.8, 9.3 Hz, 1H), 4.47 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.03 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.55 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.15 (m, 2H), 1.70 (m, 3H), 1.44 (t, J = 8.5 Hz, 3H), MS m/z [M+H] 567.
단계 2. 6-(메틸(2-메틸-5-니트로페닐)아미노)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-카르복실산의 제조
에틸 6-(메틸(2-메틸-5-니트로페닐)아미노)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-카르복실레이트 (380 mg, 0.87 mmol)와 THF (1 mL), MeOH (1 mL), H2O (1 mL)을 넣고 리튬 히드록사이드 일수화물 (364 mg, 8,67 mmol)를 첨가하였다. 40 ℃에서 4 시간 동안 교반한 후 반응이 종료되면 용매를 감압 증류하여 제거한 후 0 ℃로 냉각시키고, 물 (3.0 mL)을 넣고, 1N HCl 수용액으로 중화하였다. 에틸아세테이트로 추출하고 모아진 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 여과한 후 용매를 감압 증류로 제거하여 6-(메틸(2-메틸-5-니트로페닐)아미노)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-카르복실산 (346 mg, 97%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.11 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.45 (dd, J = 2.0, 9.0 Hz, 1H), 5.90 (dd, J = 2.4, 9.6 Hz, 1H), 3.88 (m, 1H), 3. 77 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.06 (m, 1H), 1. 97 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.58 (s, 3H), MS m/z [M+H] 411.
단계 3. N-메틸-6-(메틸(2-메틸-5-니트로페닐)아미노)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-카복스아미드의 제조
6-(메틸(2-메틸-5-니트로페닐)아미노)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-카르복실산 (346 mg, 0.84 mmol), 메틸아민 염화수소 (284 mg, 4.2 mmol), HATU (958 mg, 2.52 mmol), DIPEA (0.42 mL, 2.52 mmol)을 DMF (4 mL)에 녹인 후 실온에서 교반하였다. 2 시간 후 반응이 종결하면 염화나트륨 수용액을 사용하고 에틸아세테이트로 추출한 다음에 모아진 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 여과하였다. 용매를 감압 증류로 제거하여 N-메틸-6-(메틸(2-메틸-5-니트로페닐)아미노)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-카복스아미드 (352 mg)를 얻어 더 이상의 정제 없이 다음 반응을 진행하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.8 (s, 1H), 8.77 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.24 (d, 8.6 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.94 (d, 7.6 Hz, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 2.83 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.06 (m, 1H), 2.00 (m, 2H), 1. 74 (m, 1H), 1.58 (m, 2H), 1.24 (s, 3H), MS m/z [M+H] 424.
단계 4. 6-((5-아미노-2-메틸페닐)(메틸)아미노)-N-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-카복스아미드의 제조
N-메틸-6-(메틸(2-메틸-5-니트로페닐)아미노)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-카복스아미드 (352 mg, 0.83 mmol)를 MeOH (4 mL)에 용해시킨 다음, 10% Pd/C (35 mg)를 넣고 수소 기체 하에서 5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응이 종결하면 규조토 패드로 여과한 후 여과액을 감압 증류로 제거하여 목적화합물6-((5-아미노-2-메틸페닐)(메틸)아미노)-N-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-카복스아미드 (325 mg, 99%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.76 (dd, J = 1.3, 4.4 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 1.3, 8.4 Hz, 1H), 8.11 (m, 1H), 7.76 (m, 1H), 6.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.48 (m, 1H), J = 6.34 (m, 2H), 5,82 (d, J = 9.48 Hz, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 2.79 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.08 (m, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.80 (m, 2H), 1.57 (m, 3H), MS m/z [M+H] 394.
단계 5. 6-((5-아미노-2-메틸페닐)(메틸)아미노)-N-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-카복스아미드의 제조
6-((5-아미노-2-메틸페닐)(메틸)아미노)-N-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-카복스아미드 (20 mg, 0.051 mmol), 3-몰포리노-5-(트리플루오로메틸)벤조산 (16.8 mg, 0.061 mmol), HATU (58.2 mg, 0.15 mmol), DIPEA (25 ㎕, 0.15 mmol)를 DMF (1 mL)에 녹인 후 실온에서 교반하였다. 4 시간 후 반응이 종결하면 염화나트륨 수용액을 사용하고 에틸아세테이트로 추출한 다음에 모아진 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 여과하였다. 용매를 감압 증류로 제거하여 6-((5-아미노-2-메틸페닐)(메틸)아미노)-N-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-카복스아미드 (24 mg)를 얻어 더 이상의 정제 없이 다음 반응을 진행하였다. MS m/z [M+H] 651.
단계 6. N-메틸-6-(메틸(2-메틸-5-(3-몰포리노-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐)아미노)-1H-인다졸-3-카복스아미드의 제조
6-((5-아미노-2-메틸페닐)(메틸)아미노)-N-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-카복스아미드 (24 mg)을 MeOH (1 mL)에 녹이고 4M HCl/디옥산 (1 mL)를 첨가하여 실온에서 8 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결하면 용매를 감압 증류하여 제거한 후 탄산수소나트륨 수용액을 사용하고 에틸아세테이트로 추출한 다음에 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 여과하였다. 용매를 감압 증류로 제거하여 농축하였다. Prep HPLC로 정제 하여 목적화합물 N-메틸-6-(메틸(2-메틸-5-(3-몰포리노-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐)아미노)-1H-인다졸-3-카복스아미드 (9.7 mg)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.94 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 8.17 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.36 (m, 2H), 6.52 (m, 2H), 3.75 (m, 4H), 3.24 (m, 4H), 2.77 (m, 3H), 2.09 (m, 3H), 1.23 (m, 3H), MS m/z [M+H] 567.
실시예 12. N-메틸-6-(메틸(4-(3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐)아미노)-1H-인다졸-3-카복스아미드의 제조
단계 1. 6-((4-아미노페닐)(메틸)아미노)-N-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-카복스아미드의 제조
Figure pat00016
상기 제조예 1의 단계 7 또는 상기 제조예 2의 단계 4의 방법으로 얻은 에틸 6-(4-니트로페닐아미노)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-카복실레이트를 상기 실시예 11의 단계 1부터 4까지 반복하여 6-((4-아미노페닐)(메틸)아미노)-N-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-카복스아미드를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.71 (m, 1H), 8.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.11 (m, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (m, 1H), 6.87 (m, 2H), 6.60 (s, 2H), 5.81 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.08 (m, 3H), 1.92 (m, 2H), 1.75 (m, 3H), 1.58 (s, 3H), MS m/z [M+H] 380.
단계 2. N-메틸-6-(메틸(4-(3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐)아미노)-1H-인다졸-3-카복스아미드의 제조
Figure pat00017
6-((4-아미노페닐)(메틸)아미노)-N-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-카복스아미드 (20 mg, 0.053 mmol), 3-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드 (13.3 mg, 0.064 mmol)를 메틸렌클로라이드 (1 mL)에 녹인 후 피리딘 (21.4㎕, 0.27 mmol)를 첨가하여 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결하면 용매를 감압 증류하여 제거한 후 1N HCl 수용액 수용액을 사용하고 에틸아세테이트로 추출한 다음에 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 여과하였다. 용매를 감압 증류로 제거하여 농축하여 목적화합물 N-메틸-6-(메틸(4-(3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐)아미도)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-카복스아미드를 얻었다. 이 얻은 화합물을 MeOH (1 mL)에 녹이고 4M HCl/디옥산 (1 mL)를 첨가하여 실온에서 7 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결하면 용매를 감압 증류하여 제거한 후 탄산수소나트륨 수용액을 사용하고 에틸아세테이트로 추출한 다음에 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 여과하였다. 용매를 감압 증류로 제거하여 농축하였다. 농축 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 메틸렌클로라이드/메탄올=97:3)로 정제하여 목적 화합물인 N-메틸-6-(메틸(4-(3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐)아미노)-1H-인다졸-3-카복스아미드 (4.7 mg)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.09 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 8.28 (m, 2H), 8.24 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 7.5, 17.7 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.79 (d, J = 4.7 Hz, 3H), MS m/z [M+H] 468.
실시예 13. 6-((4-(3-브로모페닐설폰아미도)페닐)(메틸)아미노)-N-메틸-1H-인다졸-3-카복스아미드의 제조
Figure pat00018
6-((4-아미노페닐)(메틸)아미노)-N-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-카복스아미드 (20 mg, 0.053 mmol), 3-브로모벤젠-1-설포닐 클로라이드 (16.3 mg, 0.064 mmol)를 메틸렌클로라이드 (1 mL)에 녹인 후 피리딘 (21.4 ㎕, 0.27 mmol)를 첨가하여 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결하면 용매를 감압 증류하여 제거한 후 1N HCl 수용액 수용액을 사용하고 에틸아세테이트로 추출한 다음에 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 여과하였다. 용매를 감압 증류로 제거하여 6-((4-(3-브로모페닐설폰아미도)페닐)(메틸)아미노)-N-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-카복스아미드을 얻었다. 이 화합물을 정제 없이 MeOH (1 mL)에 녹이고 4M HCl/디옥산 (1 mL)을 첨가하여 실온에서 7 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결하면 용매를 감압 증류하여 제거한 후 탄산수소나트륨 수용액을 사용하고 에틸아세테이트로 추출한 다음에 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 여과하였다. 용매를 감압 증류로 제거하여 농축하였다. 농축 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 메틸렌클로라이드/메탄올=97:3)로 정제하여 목적 화합물인 6-((4-(3-브로모페닐설폰아미도)페닐)(메틸)아미노)-N-메틸-1H-인다졸-3-카복스아미드 (4.9 mg)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.10 (s, 1H), 8.22 (q, J = 4.8 Hz 1H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz 1H), 7.84-7.82 (m, 2H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98-6.96 (m, 4H), 6.88 (m, 1H), 6.76 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.78 (d, J = 4.8 Hz, 3H), MS m/z [M+H] 515, 517.
상기 실시예 14 내지 38의 제조방법에 의하여 하기 표 2의 화합물을 합성하였다.
구 분 화합물명/구조확인데이터 화학구조
실시예 14 6-((5-(3-(1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-2-메틸페닐)(메틸)아미노)-N-메틸-1H-인다졸-3-카복스아미드

1H NMR (400 MHz, DMSO-d) δ 12.94 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.51 (m, 1H), 8.31 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.18 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.62 (m, 1H), 14.8 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.52 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.78 (d, J = 4.7 Hz, 3H), MS m/z [M+H] 548
Figure pat00019
실시예 15. N-메틸-6-(메틸(2-메틸-5-(3-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(트리믈루오로메틸)벤즈아미도)페닐)아미노)-1H-인다졸-3-카복스아미드

MS m/z [M+H] 580
Figure pat00020
실시예 16 6-((5-(3-(4-히드록시피페리딘-1-일)-5-(트리믈루오로메틸)벤즈아미도)-2-메틸페닐)(메틸)아미노)-N-메틸-1H-인다졸-3-카복스아미드

MS m/z [M+H] 581
Figure pat00021
실시예 17 N-메틸-6-(메틸(2-메틸-5-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐)아미노)-1H-인다졸-3-카복스아미드

MS m/z [M+H] 562
Figure pat00022
실시예 18 N-메틸-6-(메틸(2-메틸-5-(3-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐)아미노)-1H-인다졸-3-카복스마이드

1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.37 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.87 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.60 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.53 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), MS m/z [M+H] 562
Figure pat00023
실시예 19 6-((5-(3-(2,4-디메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-2-메틸페닐)(메틸)아미노)-N-메틸-1H-인다졸-3-카복스아미드

1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.51 (s, 1H), 8.28 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 8.17 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.51 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.64 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.10 (d, J = 2.98 Hz, 6H), MS m/z [M+H] 576
Figure pat00024
실시예 20 (S)-6-((5-(3-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-2-메틸페닐)(메틸)아미노)-N-메틸-1H-인다졸-3-카복스아미드

1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.94 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 8.18 (d, J = 4.43 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.49 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.13 (s, 1H), 2.87 (s, 6H), 2.78 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.21 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.23 (m, 2H), 1.10 (m, 1H), 0.85 (m, 1H), MS m/z [M+H] 594
Figure pat00025
실시예 21 N-메틸-6-(메틸(2-메틸-5-(4-(4-메틸피페라진-1-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐)아미노)-1H-인다졸-3-카복스아미드

MS m/z [M+H] 580
Figure pat00026
실시예 22 6-((5-(3-(2-시아노프로판-2-일)벤즈아미도)-2-메틸페닐)(메틸)아미노)-N-메틸-1H-인다졸-3-카복스아미드

MS m/z [M+H] 481
Figure pat00027
실시예 23 N-메틸-6-(메틸(2-메틸-5-(3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐)아미노)-1H-인다졸-3-카복스아미드

MS m/z [M+H] 482
Figure pat00028
실시예 24 6-((5-(1-(4-메톡시페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복스아미도)-2-메틸페닐)(메틸)아미노)-N-메틸-1H-인다졸-3-카복스아미드

MS m/z [M+H] 578
Figure pat00029
실시예 25 5-(4-클로로페닐)-N-(4-메틸-3-(메틸(3-(메틸카바모일)-1H-인다졸-6-일)아미노)페닐)이소옥사졸-3-카복스아미드

MS m/z [M+H] 515
Figure pat00030
실시예 26 6-((5-(5-(4-메톡시페닐)퓨란-2-카복스아미도)-2-메틸페닐)(메틸)아미노)-N-메틸-1H-인다졸-3-카복스아미드

1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.04 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 7.28 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 6.99 (m, 3H), 6.84 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.47 (m, 2H), 6.15 (m, 3H), 5.64 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.92 (d, J = 7.9 Hz, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.90 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 1.21 (s, 3H), MS m/z [M+H] 510

Figure pat00031
실시예 27 N-(4-메틸-3-(메틸(3-(메틸카바모일)-1H-인다졸-6-일)아미노)페닐)-2-(피리딘-4-일)티아졸-5-카복스아미드

MS m/z [M+H] 498
실시예 28 N-메틸-6-(메틸(4-(3-몰포리노-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐)아미노)-1H-인다졸-3-카복스아미드

MS m/z [M+H] 553
Figure pat00033
실시예 29 6-((4-(3-(1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐)(메틸)아미노)-N-메틸-1H-인다졸-3-카복스아미드

1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.15 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.22(m, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.18 (m, 3H), 6.92 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.79 (d, J = 4.8 Hz, 3H), MS m/z [M+H] 534

Figure pat00034
실시예 30 N-메틸-6-(메틸(4-(3-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐)아미노)-1H-인다졸-3-카복스아미드

1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.12 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 8.23 (d, J = 4.59 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.72 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.83 (dd, J = 1.8, 8.9 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.88 (m, 4H), 2.79 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.23 (m, 4H), MS m/z [M+H] 566

Figure pat00035
실시예 31 6-((4-(3-(4-히드록시피페리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐)(메틸)아미노)-N-메틸-1H-인다졸-3-카복스아미드

MS m/z [M+H] 567
Figure pat00036
실시예 32 N-메틸-6-(메틸(4-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐)아미노)-1H-인다졸-3-카복스아미드

MS m/z [M+H] 548
Figure pat00037
실시예 33 (S)-6-((4-(3-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐)(메틸)아미노)-N-메틸-1H-인다졸-3-카복스아미드

MS m/z [M+H] 580
Figure pat00038
실시예 34. N-메틸-6-(메틸(4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐)아미노)-1H-인다졸-3-카복스아미드

1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.11 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 9.82 (br, 1H), 8.28 (m, 2H), 8.23 (m, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.82 (d, 8.9 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.91 (m, 4H), 2.79 (m, 4H), MS m/z [M+H] 566


Figure pat00039
실시예 35 6-((4-(3-(2-시아노프로판-2-일)벤즈아미도)페닐)(메틸)아미노)-N-메틸-1H-인다졸-3-카복스아미드

1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.11 (br, 1H), 10.31 (s, 1H), 8.22 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.95-7.91 (m, 3H), 7.71 (m, 2H), 7.60 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.88 (m, 1H), 6.83 (d, 8.9 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), MS m/z [M+H] 467


Figure pat00040
실시예 36 5-메틸-N-(4-(메틸(3-(메틸카바모일)-1H-인다졸-6-일)아미노)페닐)이소옥사졸-3-카복스아미드

MS m/z [M+H] 405
Figure pat00041
실시예 37 N-(4-(메틸(3-(메틸카바모일)-1H-인다졸-6-일)아미노)페닐)티아졸-4-카복스아미드

1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.09 (br, 1H), 9,51 (s, 1H), 8.43 (d, J = 2 Hz 1H), 7.65 (d, J = 2 Hz 1H), 7.39 (q, J = 2.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.29 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.03-5.98 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.95 (d, J = 4.8 Hz, 3H), MS m/z [M+H] 407

Figure pat00042
실시예 38 N-메틸-6-(메틸(4-(5-메틸피라진-2-카복스아미도)페닐)아미노)-1H-인다졸-3-카복스아미드

1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.67 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.16 (m, 1H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.17 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 2.79 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.64 (s, 3H), MS m/z [M+H] 416

Figure pat00043

실시예 39. N-메틸-6-(메틸(4-(3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)아미노)-1H-인다졸-3-카복스아미드의 제조
단계 1. N-메틸-6-(메틸(4-(3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)아미노)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-카복스아미드의 제조
Figure pat00044
6-((4-아미노페닐)(메틸)아미노)-N-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-카복스아미드 (20 mg, 0.053 mmol), 1-이소시아나토-3-(트리플루오로메틸)벤젠 (10.5 mg, 0.056 mmol)을 THF (1 mL)에 녹인 후 DIPEA (12.6 ㎕, 0.077 mmol)를 첨가하여 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결하면 용매를 감압 증류하여 제거한 후 1N HCl 수용액 수용액을 사용하고 에틸아세테이트로 추출한 다음에 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 여과하였다. 용매를 감압 증류로 제거하여 N-메틸-6-(메틸(4-(3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)아미노)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-카복스아미드 (26 mg)를 얻어 더 이상의 정제 없이 다음 반응을 진행하였다. MS m/z [M+H] 567.
단계 2. N-메틸-6-(메틸(4-(3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)아미노)-1H-인다졸-3-카복스아미드의 제조
Figure pat00045
N-메틸-6-(메틸(4-(3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)아미노)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-카복스아미드 (26 mg)를 MeOH (1 mL)에 녹이고 4M HCl/디옥산 (1 mL)를 첨가하여 실온에서 8 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결하면 용매를 감압 증류하여 제거한 후 탄산수소나트륨 수용액을 사용하고 에틸아세테이트로 추출한 다음에 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 여과하였다. 용매를 감압 증류로 제거하여 농축하였다. Prep HPLC로 정제하여 목적화합물 N-메틸-6-(메틸(4-(3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)아미노)-1H-인다졸-3-카복스아미드 (6.8 mg)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.04 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.29 (q, J = 4.8 Hz 1H), 8.03 (s, 1H), 7.87 (d, J = 9.6 Hz 1H), 7.59 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 7.50-7.47 (m, 3H), 7.30 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.76 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.78 (d, J = 4.8 Hz, 3H), MS m/z [M+H] 567.
실시예 40. 6-((5-(3-(4-클로로-3-플루오로페닐)우레이도)-2-메틸페닐)(메틸)아미노)-N-메틸-1H-인다졸-3-카복스아미드의 제조
단계 1. 4-니트로페닐 4-메틸-3-(메틸(3-(메틸카바모일)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-6-일)아미노)페닐카바메이트의 제조
Figure pat00046
6-((5-아미노-2-메틸페닐)(메틸)아미노)-N-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-카복스아미드 (40 mg, 0.10 mmol), 피리딘 (12.1 ㎕, 0.15 mmol)을 메틸렌클로라이드 (1 mL)에 녹인 후 4-니트로페닐 카보노크로리데이트 (20.2 mg, 0.10 mmol)을 첨가하여 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응이 종결하면 용매를 감압 증류하여 제거하여 1N HCl 수용액 수용액을 사용하고 에틸아세테이트로 추출한 다음에 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 여과하였다. 용매를 감압 증류로 제거하여 4-니트로페닐 4-메틸-3-(메틸(3-(메틸카바모일)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-6-일)아미노)페닐카바메이트 (53 mg, 94%)를 얻어 더 이상의 정제 없이 다음 반응을 진행하였다. MS m/z [M+H] 559.
단계 2. 6-((5-(3-(4-클로로-3-플루오로페닐)우레이도)-2-메틸페닐)(메틸)아미노)-N-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-카복스아미드의 제조
Figure pat00047
4-메틸-3-(메틸(3-(메틸카바모일)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-6-일)아미노)페닐카바메이트 (28 mg, 0.05 mmol), 4-클로로-3-플루오로아닐린 (9 mg, 0.06 mmol), DIPEA (12.4 ㎕, 0.08 mmol)를 THF (1 mL) 에 녹여 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결하면 용매를 감압 증류하여 제거하고 1N HCl 수용액 수용액을 사용하고 에틸아세테이트로 추출한 다음에 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 여과하였다. 용매를 감압 증류로 제거하여 6-((5-(3-(4-클로로-3-플루오로페닐)우레이도)-2-메틸페닐)(메틸)아미노)-N-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-카복스아미드 (23 mg)를 얻어 더 이상의 정제 없이 다음 반응을 진행하였다. MS m/z [M+H] 566.
단계 3. 6-((5-(3-(4-클로로-3-플루오로페닐)우레이도)-2-메틸페닐)(메틸)아미노)-N-메틸-1H-인다졸-3-카복스아미드의 제조
Figure pat00048
6-((5-(3-(4-클로로-3-플루오로페닐)우레이도)-2-메틸페닐)(메틸)아미노)-N-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-카복스아미드 (23 mg)를 MeOH (1 mL) 에 녹이고 4M HCl/디옥산 (1 mL)를 첨가하여 실온에서 8 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결하면 용매를 감압 증류하여 제거한 후 탄산수소나트륨 수용액을 사용하고 에틸아세테이트로 추출한 다음에 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 여과하였다. 용매를 감압 증류로 제거하여 농축하였다. Prep HPLC로 정제 하여 6-((5-(3-(4-클로로-3-플루오로페닐)우레이도)-2-메틸페닐)(메틸)아미노)-N-메틸-1H-인다졸-3-카복스아미드 (9.3 mg)를 얻었다. MS m/z [M+H] 481.
실시예 41. 6-((5-(3-(4-클로로페닐)우레이도)-2-메틸페닐)(메틸)아미노)-N-메틸-1H-인다졸-3-카복스아미드의 제조
Figure pat00049
상기 실시예 40과 같은 방법으로 화합물을 합성하였다. MS m/z [M+H] 463.
실시예 42. 6-(2-메틸-5-(4-몰포리노페닐카바모일)페닐아미노)-N-(4-몰포리노페닐)-1H-인다졸-3-카복스아미드의 제조
Figure pat00050

단계 1. 에틸 6-(5-(에톡시카보닐)-2-메틸페닐아미노)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-카복실레이트의 제조
6-브로모-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인타졸-3-카르복실레이트 (200 mg, 0.57 mmol)와 에틸 3-아미노-4-메틸벤조에이트 (102 mg, 0.57 mmol), x-phos (24.5 mg, 0.05 mmol), K2CO3 (394 mg, 2.85 mmol)를 2-부탄올 (2 mL)에 녹여 탈기한 후 Pd2(dba)3 (31.3 mg, 0.03 mmol)를 넣고 90 ℃에서 가열하였다. 5 시간 후 반응이 종결하면 규조토 패드로 여과한 후 에틸아세테이트와 물로 추출하고 모아진 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 여과하였다. 용매를 감압 증류로 제거한 다음에 획득한 잔사를 관 크로마토그래피 (실리카겔, EtOAc:n-Hexane = 1:10 → 1:4)를 통해 정제하여 목적화합물인 에틸 6-(5-(에톡시카보닐)-2-메틸페닐아미노)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-카복실레이트 (107 mg, 42%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.04 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.06 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.38 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.26 (m, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.00 (m, 3H), 1.74 (m, 2H), 1.56 (m, 3H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H), MS m/z [M+H] 452.
단계 2. 6-(5-카복시-2-메틸페닐아미노)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-카복실산의 제조
에틸 6-(5-(에톡시카보닐)-2-메틸페닐아미노)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-카복실레이트 (107 mg, 0.24 mmol)와 THF (1 mL), MeOH (1 mL), H2O (1 mL)를 넣고 리튬 히드록사이드 일수화물 (101 mg, 2.4 mmol)를 첨가하였다. 40 ℃에서 4 시간 동안 교반한 후 반응이 종료되면 용매를 감압 증류하여 제거한 후 0 ℃로 냉각시키고, 물 (3.0 mL)를 넣고, 1N HCl 수용액으로 중화하였다. 에틸아세테이트로 추출하고 모아진 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 여과한 후 용매를 감압 증류로 제거하여 6-(5-카복시-2-메틸페닐아미노)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-카복실산 (86 mg, 91%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.98 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.51 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.52 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.70 (m, 1H), 1.51 (m, 2H), MS m/z [M+H] 396.
단계 3. 6-(2-메틸-5-(4-몰포리노페닐카바모일)페닐아미노)-N-(4-몰포리노페닐)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-카복스아미드의 제조
6-(5-카복시-2-메틸페닐아미노)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-카복실산 (86 mg, 0.22 mmol), 4-몰포리노아닐린 (118 mg, 0.66 mmol), HATU (251 mg, 0.66 mmol), DIPEA (0.11 mL, 0.66 mmol)를 DMF (1mL)에 녹인 후 실온에서 교반하였다. 2 시간 후 반응이 종결하면 염화나트륨 수용액을 사용하고 에틸아세테이트로 추출한 다음에 모아진 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 여과하였다. 용매를 감압 증류로 제거하여 6-(2-메틸-5-(4-몰포리노페닐카바모일)페닐아미노)-N-(4-몰포리노페닐)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-카복스아미드 (127 mg)를 얻어 더 이상의 정제 없이 다음 반응을 진행하였다. MS m/z [M+H] 716.
단계 4. 6-(2-메틸-5-(4-몰포리노페닐카바모일)페닐아미노)-N-(4-몰포리노페닐)-1H-인다졸-3-카복스아미드의 제조
6-(2-메틸-5-(4-몰포리노페닐카바모일)페닐아미노)-N-(4-몰포리노페닐)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-카복스아미드 (127 mg)를 MeOH (1 mL) 에 녹이고 4M HCl/디옥산 (1 mL)를 첨가하여 실온에서 8 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결하면 용매를 감압 증류하여 제거한 후 탄산수소나트륨 수용액을 사용하고 에틸아세테이트로 추출한 다음에 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 여과하였다. 용매를 감압 증류로 제거하여 농축하였다. Prep HPLC로 정제 하여 목적화합물 6-(2-메틸-5-(4-몰포리노페닐카바모일)페닐아미노)-N-(4-몰포리노페닐)-1H-인다졸-3-카복스아미드 (60 mg)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.12 (s, 1H), 10.00 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.74 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6. 94 (t, J = 8.7 Hz, 4H), 6.83 (m, 1H), 3.74 (m, 8H), 3.07 (m, 8H), 2.54 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), MS m/z [M+H] 632.
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 신규 화합물은 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 다음은 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
[제제예]
제제예 1. 정제(직접 가압)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 14.1 ㎎, 크로스포비돈 USNF 0.8 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 ㎎을 혼합하고 가압하여 정제로 만들었다.
제제예 2. 정제(습식 조립)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 16.0 ㎎과 녹말 4.0 ㎎을 섞었다. 폴리솔베이트 80 0.3 ㎎을 순수한 물에 녹인 후 이 용액의 적당량을 첨가한 다음, 미립화하였다. 건조 후에 미립을 체질한 후 콜로이달 실리콘 디옥사이드 2.7 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 2.0 ㎎과 섞었다. 미립을 가압하여 정제로 만들었다.
제제예 3. 분말과 캡슐제
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후에, 락토스 14.8 ㎎, 폴리비닐 피롤리돈 10.0 ㎎, 마그네슘 스테아레이트 0.2 ㎎와 함께 섞었다. 혼합물을 적당한 장치를 사용하여 단단한 No. 5 젤라틴 캡슐에 채웠다.
제제예 4. 주사제
활성성분으로서 100 mg을 함유시키고, 그 밖에도 만니톨 180 mg, Na2HPO4·12H2O 26 mg 및 증류수 2974 mg를 함유시켜 주사제를 제조하였다.
[실험예]
실험예 1. A375P 세포주 (흑색종)에 대한 증식 억제 활성 측정
ATCC에서 구입한 A375P 세포주를 DMEM 배양액 [10% FBS, 1% 페니실린/스트렙토마이신 포함]으로 5% CO2 존재 하에서 37 ℃에서 배양하였다. 배양된 A375P 세포주를 0.05% 트립신-0.02% EDTA로 취하여 한 개 웰(well) 당 5 × 103개의 세포를 96-well 플레이트에 넣었다.
세포의 생존 능력을 측정하기 위해서 다음과 같이 MTT [3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide] 활성 검색법 (CellTiter 96 Assay, Promega)을 사용하였다. 한 개의 well 당 15 μL 염료를 넣고 2 시간 동안 배양한 다음에 스톱용액(stop solution) 100 μL를 처리하고 24 시간 뒤에 흡광도를 측정하였다. 플레이팅한 후 하루 뒤에 화합물을 처리하였다. 화합물 처리 시에는 10 mM의 원료용액을 준비하였으며, 디메틸설폭사이드(DMSO)에 3분의 1로 멸균 희석하여 12 point로 실험용 화합물 플레이트를 준비하여 0.5 μL 첨가하였다 (최종농도 DMSO 0.5%). EnVision2103을 사용해 590 nm 파장에서 판독하였으며, GI50 값은 GraphPad Prism 4.0 소프트웨어를 사용하여 계산하였다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물들은 B-Raf-V600E 돌연변이종이 과발현된 인간흑색종 세포주인 A375P의 증식을 억제하는 활성을 나타내었으며, GI50 범위는 0.001 내지 10 μM 이었다. 본 발명에 따른 몇몇 대표 화합물들의 A375P의 증식 억제활성은 하기 표 3에 나타내었다.
실험화합물 A375P세포주증식 억제활성 (GI50, uM) 실험화합물 A375P세포주증식 억제활성 (GI50, uM)
실시예 1 <50 실시예 2 <50
실시예 3 <50 실시예 4 <50
실시예 5 <50 실시예 6 <50
실시예 7 <50 실시예 8 <50
실시예 9 <50 실시예 10 <50
실시예 11 <50 실시예 12 <50
실시예 13 <50 실시예 14 <50
실시예 15 <50 실시예 16 <50
실시예 17 <50 실시예 18 <50
실시예 19 <50 실시예 20 <50
실시예 21 <50 실시예 22 <50
실시예 23 <50 실시예 24 <50
실시예 25 <50 실시예 26 <50
실시예 27 <50 실시예 28 <50
실시예 29 <50 실시예 30 <50
실시예 31 <50 실시예 32 <50
실시예 33 <50 실시예 34 <50
실시예 34 <50 실시예 36 <50
실시예 37 <50 실시예 38 <50
실시예 39 <50 실시예 40 <50
실시예 41 <50 실시예 42 <50

실험예 2. HCT116 세포주 (대장암)에 대한 증식 억제 활성 측정
ATCC에서 구입한 HCT116 세포주를 DMEM 배양액 [10% FBS, 1% 페니실린/스트렙토마이신 포함]으로 5% CO2 존재 하에서 37 ℃에서 배양하였다. 배양된 A375P 세포주를 0.05% 트립신-0.02% EDTA로 취하여 한 개 웰(well) 당 5 × 103개의 세포를 96-well 플레이트에 넣었다.
세포의 생존 능력을 측정하기 위해서 다음과 같이 MTT [3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide] 활성 검색법 (CellTiter 96 Assay, Promega)을 사용하였다. 한 개의 well 당 15 μL 염료를 넣고 2 시간 동안 배양한 다음에 스톱용액(stop solution) 100 μL를 처리하고 24 시간 뒤에 흡광도를 측정하였다. 플레이팅한 후 하루 뒤에 화합물을 처리하였다. 화합물 처리 시에는 10 mM의 원료용액을 준비하였으며, 디메틸설폭사이드(DMSO)에 3분의 1로 멸균 희석하여 12 point로 실험용 화합물 플레이트를 준비하여 0.5 μL 첨가하였다 (최종농도 DMSO 0.5%). EnVision2103을 사용해 590 nm 파장에서 판독하였으며, GI50 값은 GraphPad Prism 4.0 소프트웨어를 사용하여 계산하였다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물들은 대장암 세포주인 HCT116의 증식을 억제하는 활성을 나타내었으며, GI50 범위는 0.001 내지 10 μM 이었다. 본 발명에 따른 몇몇 대표 화합물들의 HCT116의 증식 억제활성은 하기 표 4에 나타내었다.
실험화합물 HCT116 세포주증식 억제활성
(GI50, uM)
실시예 9 <50
실시예 10 <50

실험예 3. B-Raf 키나아제 효소활성 측정: 단계적 어세이(Kinase Cascade Assay)
(1) B-Raf에 의한 MAP Kinase 2/Erk2의 활성화 과정
마그네슘/ATP 용액(500 μM ATP, 75 mM MgCl2)을 10 μL씩 분주하였다. 희석된 B-Raf-V600E 효소를 2.5 μL 씩 분주하고 (최종농도 1 ng/mL) 비활성화된 MEK1을 1.6 μL 처리하였다 (최종농도 0.4 μg/mL). 그리고 비활성화된 MAP Kinase 2/Erk2를 4 μL 처리하였다 (최종농도 1.0 μg/mL). 디메틸설폭사이드(DMSO)에 녹인 시험 화합물 용액 (10 mM)을 순차적으로 희석하여 1 μL씩 처리하였다 (DMSO 2.6%). 어세이 희석 용액[Assay Dilution Buffer I (ADBI)]을 첨가하여 최종 부피를 38 μL로 맞춘 다음에 30 ℃에서 30분 동안 반응시켰다. 이 혼합액 5 μL를 취하여 다음 과정을 수행하였다.
(2) 미엘린베이직단백질(MBP)의 인산화 과정
상기 단계에서 취한 5 μL 혼합액에 어세이 희석 용액 10 μL를 처리하고 미엘린베이직단백질 (Myelin basic protein, MBP 기질, 2 mg/mL) 10 μL를 처리하였다. 1/10로 희석된 [감마-32P] ATP(100 μCi/용기)를 10 μL씩 처리하고 30ㅀC에서 10분 동안 반응시켰다. P81 종이에 천천히 25 μL 씩 점을 찍은 후 섬광전용 용기 (scintillation vial)에 넣고 0.75% 인산으로 10분씩 네 번 그리고 아세톤으로 5분 동안 한 번 세척하였다. 이 섬광전용 용기에 5 mL의 섬광전용 용액(scintillation cocktail)을 넣고 섬광 측정기(scintillation counter)로 신호를 판독하였다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물들은 B-Raf 키나아제 저해 활성을 나타내었으며, IC50의 범위는 0.12 내지 20 μM 이었다. 본 발명에 따른 몇몇 대표 화합물들의 B-Raf 키나아제 저해 활성은 하기 표 5와 같다.
실험
화합물		 B-Raf-V600E
키나아제 저해 활성 (IC50, uM)		 실험
화합물		 B-Raf-V600E
키나아제 저해 활성 (IC50, uM)
실시예 1 <10 실시예 2 <10
실시예 6 <10 실시예 9 <10

Claims (8)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 6-아미노-3-카복스아미도인다졸 유도체, 약학적으로 허용되는 이의 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 및 이의 이성질체로부터 선택된 화합물 :
    [화학식 1]
    Figure pat00051

    상기 화학식 1에서,
    Ar1은 5 내지 7각의 치환 또는 비치환된 아릴기; 5 내지 7각의 아릴기 2개가 결합된 치환 또는 비치환된 바이아릴기; 질소, 산소 및 황원자로부터 선택된 헤테로원자가 1 내지 3개 포함된 5 내지 7각의 치환 또는 비치환된 헤테로방향족고리기; 또는 질소, 산소 및 황원자로부터 선택된 헤테로원자가 1 내지 3개 포함된 5 내지 7각의 치환 또는 비치환된 헤테로지방족고리기; 를 나타내고,
    Ar2는 단일결합이거나; 5 내지 7각의 치환 또는 비치환된 아릴기; 5 내지 7각의 아릴기 2개가 결합된 치환 또는 비치환된 바이아릴기; 질소, 산소 및 황원자로부터 선택된 헤테로원자가 1 내지 3개 포함된 5 내지 7각의 치환 또는 비치환된 헤테로방향족고리기; 또는 질소, 산소 및 황원자로부터 선택된 헤테로원자가 1 내지 3개 포함된 5 내지 7각의 치환 또는 비치환된 헤테로지방족고리기; 를 나타내고,
    L은 단일결합이거나; -C(O)-; -NR5-; -NR5-C(O)-; -C(O)NR5-; -NR5-C(O)-NR6; -NR5-C(S)-NR6; 또는 -NR5-S(O)0- ; 를 나타내고;
    R1은 수소원자; 직쇄, 분지형 또는 환형의 포화 또는 불포화된 C1-C10 알킬기; -NO2, -OR8, -NR5R6, -NR5C(O)R8, -C(O)OR8, 5 내지 7각의 치환 또는 비치환된 아릴기, 질소, 산소 및 황원자로부터 선택된 헤테로원자가 1 내지 3개 포함된 5 내지 7각의 치환 또는 비치환된 헤테로방향족고리기, 또는 질소, 산소 및 황원자로부터 선택된 헤테로원자가 1 내지 3개 포함된 5 내지 7각의 치환 또는 비치환된 헤테로지방족고리기로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환된 직쇄 또는 분지형 C1-C10 알킬기; 5 내지 7각의 치환 또는 비치환된 아릴기; 또는 질소, 산소 및 황원자로부터 선택된 헤테로원자가 1 내지 3개 포함된 5 내지 7각의 치환 또는 비치환된 헤테로방향족고리기; 를 나타내고,
    R2는 수소원자; 직쇄, 분지형 또는 환형의 포화 또는 불포화된 C1-C10 알킬기; 또는 5 내지 7각의 치환 또는 비치환된 아릴기; 를 나타내고,
    R3은 수소원자; 할로겐원자; 할로겐, 시아노, 니트로, 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환된 직쇄, 분지형 또는 환형의 C1-C10 알킬기; 할로겐원자가 1 내지 20개 치환된 직쇄 또는 분지형의 C1-C10 할로알킬기; 5 내지 7각의 치환 또는 비치환된 아릴기; 질소, 산소 및 황원자로부터 선택된 헤테로원자가 1 내지 3개 포함된 5 내지 7각의 치환 또는 비치환된 헤테로방향족고리기; 또는 질소, 산소 및 황원자로부터 선택된 헤테로원자가 1 내지 3개 포함된 5 내지 7각의 치환 또는 비치환된 헤테로지방족고리기; 를 나타내고,
    R4는 수소원자; 또는 직쇄, 분지형 또는 환형의 포화 또는 불포화된 C1-C10 알킬기; 를 나타내고,
    또는, 상기 R1과 R4는 서로 결합하여 질소, 산소 및 황원자로부터 선택된 헤테로원자가 1 내지 3개 포함된 5 내지 7각의 치환 또는 비치환된 헤테로방향족 또는 헤테로지방족고리기를 형성할 수 있으며,
    상기한 아릴, 바이아릴기, 헤테로방향족고리기, 또는 헤테로지방족고리기는 각각 독립적으로 수소원자; 할로겐원자; 직쇄, 분지형 또는 환형의 포화 또는 불포화된 C1-C6 알킬기; 할로겐원자가 1 내지 10개 포함된 C1-C6 할로알킬기; 시아노기; -NO2; -OBoc; -OR8; -O(CH2)nNR5R6 (이때, n은 1 내지 6의 정수); -NR5R6; -NR5COR8; -NR5C(O)NR6R7; -C(O)R8; -C(O)OR8; -C(O)NR5R6; -C(O)NH(CH2)nNR5R6; -S(O)R8; -S(O)2R8; -S(O)2NR5R6; 5 내지 7각의 아릴기; 5 내지 7각의 아릴기 2개가 결합된 바이아릴기; 질소, 산소 및 황원자로부터 선택된 헤테로원자가 1 내지 3개 포함된 5 내지 7각의 헤테로방향족고리기; 또는 질소, 산소 및 황원자로부터 선택된 헤테로원자가 1 내지 3개 포함된 5 내지 7각의 헤테로지방족고리기; 로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환 또는 비치환되며,
    R5, R6, R7 및 R8은 서로 같거나 다른 것으로서 수소원자; 또는 직쇄, 분지형 또는 환형의 포화 또는 불포화된 C1-C10 알킬기; 를 나타낸다.
  2. 청구항 1에 있어서,
    상기 Ar1 및 Ar2는 서로 같거나 다른 것으로서 5 내지 7각의 치환 또는 비치환된 아릴기; 또는 질소, 산소 및 황원자로부터 선택된 헤테로원자가 1 내지 3개 포함된 5 내지 7각의 치환 또는 비치환된 헤테로방향족고리기; 를 나타내고,
    상기 L은 단일결합이거나; -NR5-C(O)-; -C(O)NR5-; -NR5-C(O)-NR6; 또는 -NR5-S(O)0-; 를 나타내고,
    상기 X는 단일결합이거나; 또는 -NR5-; 를 나타내고,
    상기 R1은 수소원자; 직쇄, 분지형 또는 환형의 포화 또는 불포화된 C1-C10 알킬기; 또는 -OR8, 질소 및 산소원자로부터 선택된 헤테로원자가 1 내지 3개 포함된 5 내지 7각의 치환 또는 비치환된 헤테로방향족고리기, 및 질소 및 산소원자로부터 선택된 헤테로원자가 1 내지 3개 포함된 5 내지 7각의 치환 또는 비치환된 헤테로지방족고리기로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환된 직쇄 또는 분지형 C1-C10 알킬기; 5 내지 7각의 치환 또는 비치환된 아릴기; 또는 질소, 산소 및 황원자로부터 선택된 헤테로원자가 1 내지 3개 포함된 5 내지 7각의 치환 또는 비치환된 헤테로방향족고리기; 를 나타내고,
    상기 R2는 수소원자; 또는 직쇄, 분지형 또는 환형의 포화 또는 불포화된 C1-C10 알킬기; 를 나타내고,
    상기 R3은 수소원자; 할로겐원자; 할로겐, 시아노, 니트로, 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환된 직쇄, 분지형 또는 환형의 C1-C10 알킬기; 할로겐원자가 1 내지 20개 치환된 직쇄 또는 분지형의 C1-C10 할로알킬기; 5 내지 7각의 치환 또는 비치환된 아릴기; 질소, 산소 및 황원자로부터 선택된 헤테로원자가 1 내지 3개 포함된 5 내지 7각의 치환 또는 비치환된 헤테로방향족고리기; 또는 질소, 산소 및 황원자로부터 선택된 헤테로원자가 1 내지 3개 포함된 5 내지 7각의 치환 또는 비치환된 헤테로지방족고리기; 를 나타내고,
    상기 R4는 수소원자; 또는 직쇄, 분지형 또는 환형의 포화 또는 불포화된 C1-C10 알킬기; 를 나타내고,
    상기한 아릴기, 헤테로방향족고리기, 또는 헤테로지방족고리기는 각각 독립적으로 수소원자; 할로겐원자; 직쇄, 분지형 또는 환형의 포화 또는 불포화된 C1-C6 알킬기; 할로겐원자가 1 내지 10개 포함된 C1-C6 할로알킬기; 시아노기; 히드록시기; 및 직쇄, 분지형 또는 환형의 포화 또는 불포화된 C1-C6 알콕시기; 로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환 또는 비치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 청구항 1에 있어서,
    상기 Ar1 및 Ar2는 서로 같거나 다른 것으로서 페닐기; 클로로, 플루오로, 브로모, 메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체가 1 내지 2개 치환된 페닐기; 피라지닐기; 메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체가 1 내지 2개 치환된 피라지닐기; 이미다졸기; 메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체가 1 내지 2개 치환된 이미다졸기; 옥사졸기; 이소옥사졸기; 티아졸기; 또는 퓨라닐기; 를 나타내고,
    상기 L은 단일결합이거나; -NHC(O)-; -C(O)NH-; -NH-C(O)-NH; 또는 -NHS02-; 를 나타내고,
    상기 X는 단일결합이거나; 또는 -NH-; 를 나타내고,
    상기 R1은 수소원자; 메틸기; 에틸기; 프로필기; 이소프로필기; 시클로프로필기; 히드록시에틸기; 몰포리노에틸기; 또는 피리디닐기; 를 나타내고,
    상기 R2는 수소원자; 또는 메틸기; 를 나타내고,
    상기 R3은 수소원자; 클로로원자; 플루오로원자; 브로모원자; 메틸기; 트리플루오로메틸기; 시아노프로필기; 페닐기; 4-클로로페닐기; 4-플루오로페닐기; 4-메톡시페닐기; 4-히드록시페닐기; 피리디닐기; 피페라지닐기; 4-메틸피페라지닐기; 이미다졸기; 2-메틸이미다졸기; 4-메틸이미다졸기; 2,4-디메틸이미다졸기; 피롤리디닐기; 3-디메틸아미노피롤리디닐기; 몰포리노기; 피페리디닐기; 4-히드록시피페리디닐기; 또는 4-메틸피페리디닐기; 를 나타내고,
    상기 R4는 수소원자; 또는 메틸기; 를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 청구항 1에 있어서,
    6-(5-(3-(2-시아노프로판-2-일)벤즈아미도)-2-메틸페닐아미노)-N-메틸-1H-인다졸-3-카복스아미드;
    6-(5-(3-(2-시아노프로판-2-일)벤즈아미도)-2-메틸페닐아미노)-N-(2-몰포리노에틸)-1H-인다졸-3-카복스아미드;
    6-(5-(3-(2-시아노프로판-2-일)벤즈아미도)-2-메틸페닐아미노)-N-(2-히드록시에틸)-1H-인다졸-3-카복스아미드;
    6-(5-(3-(2-시아노프로판-2-일)벤즈아미도)-2-메틸페닐아미노)-N-(피리딘-4-일)-1H-인다졸-3-카복스아미드;
    6-(2-메틸-5-(3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐아미노)-N-(피리딘-4-일)-1H-인다졸-3-카복스아미드;
    N-시클로프로필-6-(2-메틸-5-(3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐아미노)-1H-인다졸-3-카복스아미드;
    N-(2-히드록시에틸)-6-(2-메틸-5-(3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐아미노)-1H-인다졸-3-카복스아미드;
    6-(2-메틸-5-(3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐아미노)-N-(2-몰포리노에틸)-1H-인다졸-3-카복스아미드;
    N-메틸-6-((2-메틸-5-(3-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐)아미노)-1H-인다졸-3-카복스아미드;
    6-((5-(4-(4-플루오로페닐)-2-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-5-카복스아미도)-2-메틸페닐)아미노)-N-메틸-1H-인다졸-3-카복스아미드;
    N-메틸-6-(메틸(2-메틸-5-(3-몰포리노-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐)아미노)-1H-인다졸-3-카복스아미드;
    N-메틸-6-(메틸(4-(3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐)아미노)-1H-인다졸-3-카복스아미드;
    6-((4-(3-브로모페닐설폰아미도)페닐)(메틸)아미노)-N-메틸-1H-인다졸-3-카복스아미드;
    6-((5-(3-(1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-2-메틸페닐)(메틸)아미노)-N-메틸-1H-인다졸-3-카복스아미드;
    N-메틸-6-(메틸(2-메틸-5-(3-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(트리믈루오로메틸)벤즈아미도)페닐)아미노)-1H-인다졸-3-카복스아미드;
    6-((5-(3-(4-히드록시피페리딘-1-일)-5-(트리믈루오로메틸)벤즈아미도)-2-메틸페닐)(메틸)아미노)-N-메틸-1H-인다졸-3-카복스아미드;
    N-메틸-6-(메틸(2-메틸-5-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐)아미노)-1H-인다졸-3-카복스아미드;
    N-메틸-6-(메틸(2-메틸-5-(3-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐)아미노)-1H-인다졸-3-카복스마이드
    6-((5-(3-(2,4-디메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-2-메틸페닐)(메틸)아미노)-N-메틸-1H-인다졸-3-카복스아미드;
    (S)-6-((5-(3-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-2-메틸페닐)(메틸)아미노)-N-메틸-1H-인다졸-3-카복스아미드;
    N-메틸-6-(메틸(2-메틸-5-(4-(4-메틸피페라진-1-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐)아미노)-1H-인다졸-3-카복스아미드;
    6-((5-(3-(2-시아노프로판-2-일)벤즈아미도)-2-메틸페닐)(메틸)아미노)-N-메틸-1H-인다졸-3-카복스아미드;
    N-메틸-6-(메틸(2-메틸-5-(3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐)아미노)-1H-인다졸-3-카복스아미드;
    6-((5-(1-(4-메톡시페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복스아미도)-2-메틸페닐)(메틸)아미노)-N-메틸-1H-인다졸-3-카복스아미드;
    5-(4-클로로페닐)-N-(4-메틸-3-(메틸(3-(메틸카바모일)-1H-인다졸-6-일)아미노)페닐)이소옥사졸-3-카복스아미드;
    6-((5-(5-(4-메톡시페닐)퓨란-2-카복스아미도)-2-메틸페닐)(메틸)아미노)-N-메틸-1H-인다졸-3-카복스아미드;
    N-(4-메틸-3-(메틸(3-(메틸카바모일)-1H-인다졸-6-일)아미노)페닐)-2-(피리딘-4-일)티아졸-5-카복스아미드;
    N-메틸-6-(메틸(4-(3-몰포리노-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐)아미노)-1H-인다졸-3-카복스아미드;
    6-((4-(3-(1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐)(메틸)아미노)-N-메틸-1H-인다졸-3-카복스아미드;
    N-메틸-6-(메틸(4-(3-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐)아미노)-1H-인다졸-3-카복스아미드;
    6-((4-(3-(4-히드록시피페리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐)(메틸)아미노)-N-메틸-1H-인다졸-3-카복스아미드;
    N-메틸-6-(메틸(4-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐)아미노)-1H-인다졸-3-카복스아미드;
    (S)-6-((4-(3-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐)(메틸)아미노)-N-메틸-1H-인다졸-3-카복스아미드;
    N-메틸-6-(메틸(4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐)아미노)-1H-인다졸-3-카복스아미드;
    6-((4-(3-(2-시아노프로판-2-일)벤즈아미도)페닐)(메틸)아미노)-N-메틸-1H-인다졸-3-카복스아미드;
    5-메틸-N-(4-(메틸(3-(메틸카바모일)-1H-인다졸-6-일)아미노)페닐)이소옥사졸-3-카복스아미드;
    N-(4-(메틸(3-(메틸카바모일)-1H-인다졸-6-일)아미노)페닐)티아졸-4-카복스아미드;
    N-메틸-6-(메틸(4-(5-메틸피라진-2-카복스아미도)페닐)아미노)-1H-인다졸-3-카복스아미드;
    N-메틸-6-(메틸(4-(3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)아미노)-1H-인다졸-3-카복스아미드;
    6-((5-(3-(4-클로로-3-플루오로페닐)우레이도)-2-메틸페닐)(메틸)아미노)-N-메틸-1H-인다졸-3-카복스아미드;
    6-((5-(3-(4-클로로페닐)우레이도)-2-메틸페닐)(메틸)아미노)-N-메틸-1H-인다졸-3-카복스아미드; 및
    6-(2-메틸-5-(4-몰포리노페닐카바모일)페닐아미노)-N-(4-몰포리노페닐)-1H-인다졸-3-카복스아미드;
    중에서 선택된 화합물.
  5. 상기 청구항 1 내지 4항 중에서 선택된 어느 한 항의 화합물이 유효성분으로 함유된 것을 특징으로 하는 암질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물.
  6. 청구항 5에 있어서,
    단백질 키나아제의 저해 기전을 통해 비정상 세포 성장으로 유발되는 질환의 예방 및 치료에 사용되는 약학적 조성물.
  7. 청구항 5에 있어서,
    위암, 폐암, 간암, 대장암, 소장암, 췌장암, 피부암, 유방암, 자궁암, 갑상선암, 부갑상선암, 신장암, 전립선암, 방광암, 혈액암, 림프종인 것을 특징으로 하는 암질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물.
  8. 상기 청구항 1 내지 4항 중에서 선택된 어느 한 항의 화합물이 유효성분으로 함유된 것을 특징으로 하는 종양 예방 및 치료제.
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