ES2936481T3 - 1H-Indazol-carboxamidas como inhibidores de la proteína cinasa 1 que interactúa con el receptor (RIPK1) - Google Patents

1H-Indazol-carboxamidas como inhibidores de la proteína cinasa 1 que interactúa con el receptor (RIPK1) Download PDF

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Guanglin Luo
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Abstract

Los compuestos que tienen la fórmula (I) y los enantiómeros y diastereómeros, estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos (I) son útiles como moduladores de quinasas, incluida la modulación de RIPK1. Todas las variables son como se definen aquí. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
IH-Indazol-carboxamidas como inhibidores de la proteína cinasa 1 que interactúa con el receptor (RIPK1)
Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos novedosos que inhiben proteínas cinasa que interactúan con el receptor y a métodos de preparación de los mismos. Específicamente, la presente invención se refiere a indazolcarboxamidas que son inhibidores de la proteína cinasa 1 que interactúan con el receptor (RIPK1).
Antecedentes de la invención
La apoptosis y necrosis representan dos mecanismos diferentes de muerte celular. La apoptosis es un proceso altamente regulado que implica a la familia de caspasas de cisteína proteasas, y caracterizado por la contracción celular, condensación de cromatina y degradación del ADN. Por el contrario, la necrosis está asociada con el hinchamiento celular y de orgánulos y la ruptura de la membrana plasmática con la consiguiente liberación del contenido intracelular y la inflamación secundaria (Kroemer et al., (2009) Cell Death Differ 16:3-11). La necrosis ha sido considerada una forma pasiva, no regulada, de muerte celular; sin embargo, pruebas recientes indican que parte de la necrosis puede ser inducida por rutas de transducción de señales reguladas, tal como las mediadas por proteínas cinasa que interactúan el receptor (RIPK), especialmente en condiciones en las que las caspasas están inhibidas o no pueden activarse eficazmente (Golstein P & Kroemer G (2007) Trends Biochem. Sci. 32:37-43; Festjens et al. (2006) Biochim. Biophys. Acta 1757:1371-1387). Se sabe que la estimulación de la familia de receptores de dominio de muerte (DR) Fas y TNFr media la apoptosis en la mayoría de los tipos celulares mediante la activación de la ruta extrínseca de las caspasas. Además, en determinadas células deficientes en caspasa-8 o tratadas con el inhibidor pan-caspasa Z-VAD, la estimulación de los receptores del dominio de muerte (DR) provoca una muerte celular necrótica programada dependiente de la proteína cinasa 1 que interactúa con el receptor (RIPK1) en lugar de apoptosis (Holler et al. (2000) Nat. Immunol. 1:489-495; Degterev et al. (2008) Nat. Chem. Biol. 4:313-321). Este mecanismo novedoso de muerte celular se denomina "necrosis programada" o "necroptosis" (Degterev et al., (2005) Nat Chem Biol 1:112-119).
La necroptosis puede desencadenarse por varios mecanismos, incluyendo la activación del receptor de TNF, el acoplamiento de receptores de tipo Toll, estrés genotóxico e infección vírica. Aguas abajo de los diversos estímulos, la ruta de señalización que da lugar a la necroptosis depende de la actividad de las cinasas RIPK1 y RIPK3. (He et al., (2009) Cell 137:1100-1111; Cho et. al., (2009) Cell 137:1112-1123; Zhang et al., (2009) Science 325:332-336).
La desregulación de la ruta de señalización de la necroptosis se ha relacionado con enfermedades inflamatorias tal como la necrosis de macrófagos en el desarrollo de la aterosclerosis, inflamación inducida por virus, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica y daño hepático inducido por etanol, neurodegeneración tal como desprendimiento de retina, isquemia, esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y enfermedad de Gaucher (Trichonas et al., (2010) Proc. Natl. Acad. Sci. 107, 21695-21700; Lin et al., (2013) Cell Rep. 3, 200-210; Cho et al., (2009) Cell, 137, 1112-1123; Duprez et al., (2011) Immunity 35, 908-918; Roychowdhury et al., Hepatology 57, 1773-1783; Vandenabeele et al., (2010) Nature 10, 700-714; Vandenabeele et al., (2010) Sci. Signalling 3, 1-8; Zhang et al., (2010) Cellular & Mol. Immunology 7, 243-249; Moriwaki et al., (2013) Genes Dev. 27, 1640-1649; Ito et al., (2016) Science 353, 603-608; Vitner et al., (2014) Nature Med. 20, 204-208).
Un inhibidor potente, selectivo y de molécula pequeña de la actividad de RIPK1 bloquearía la señalización proinflamatoria dependiente de RIPK1 y, de este modo, proporcionaría un beneficio terapéutico en enfermedades inflamatorias caracterizadas por una actividad cinasa RIPK1 aumentada y/o desregulada.
Amour et al han descrito un proceso de cuatro etapas de modelización de los datos existentes, deconstrucción e identificación de núcleos de sustitución y descubrimiento de una nueva serie oral de inhibidores de PI3K5 ((2016) J. Med. Chem., 59, 7239-7251). Takeshi Fukudi et al han descrito el diseño, la síntesis y las relaciones estructuraactividad de una serie de compuestos de indazol 4,6-disustituidos como inhibidores de la producción de hepcidina ((2017) Bioorg. Med. Chem. Letters, 27, 5252-5257). Julio Caballero et al informaron del acoplamiento de 3-amino-1H-indazoles complejados con glucógeno sintasa cinasa 3 beta (GSK3p) ((2011) Chem. Biol. Drug Des., 78, 631-641).
Sumario de la invención
La presente invención proporciona indazolcarboxamidas novedosas que incluyen estereoisómeros, tautómeros, isótopos, sales farmacéuticamente aceptables, sales o solvatos de los mismos, que pueden ser útiles como inhibidores de RIPK1.
La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable y al menos uno de los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, isótopos, sales farmacéuticamente aceptables, sales o solvatos de los mismos.
Los compuestos de la invención pueden usarse en el tratamiento y/o la profilaxis de afecciones asociadas con la actividad aberrante de RIPK1.
Los compuestos de la presente invención pueden usarse en terapia.
Los compuestos de la presente invención se pueden usar para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de una afección asociada a la actividad aberrante de RIPK1.
Los compuestos de la presente invención pueden usarse en un método para tratar enfermedades mediadas al menos parcialmente por enfermedades inflamatorias que incluyen RIPK1, isquemia, neurodegeneración y enfermedad de Gaucher, comprendiendo el método administrar a un paciente que necesita tal tratamiento un compuesto de la presente invención como se ha descrito anteriormente.
Los compuestos de la invención pueden usarse solos, en combinación con otros compuestos de la presente invención o en combinación con uno o más, preferentemente uno o dos agentes distintos.
Estas y otras características de la invención se expondrán ampliamente conforme continúe la divulgación.
Descripción detallada de realizaciones de la invención
En un aspecto, la presente invención proporciona, entre otras cosas, compuestos de Fórmula (I) o estereoisómeros, tautómeros, isótopos, sales, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, en donde
Figure imgf000003_0001
Ra es H, Cl, F, o alquilo C1-4, alcoxi C1-4 o deuteroalcoxi C1-4;
Rb es H, alquilo C1-3 o alcoxi C1-3; y
Rc es H o alquilo C1-4;
Rd es independientemente H, halo o alquilo C1-3;
Re, es independientemente en cada caso, H, alquilo C1-4 o deuteroalquilo C1-4;
R1 es alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, deuteroalquilo C1-6, alquil Co-3-cicloalquilo C3-6, alquil Co-3-piperidinilo, alquil Co-3-pirrolidinilo, alquil Co-3-morfolinilo, en donde el alquilo, cicloalquilo, piperidinilo, pirrolidinilo o morfolinilo están independientemente sustituidos con 0-2 de =O, halo, OH, alquilo C1-3, deuteroalquilo C1-3 o NR1e2;
R1e, es independientemente en cada caso, H, alquilo C1-4 o deuteroalquilo C1-4;
L es -C(O)NRe-; y
A es A1 o -A1-L1-, en donde A1 es alquilo C1-6 sustituido con 0-1 OH, deuteroalquilo C1-6 sustituido con 0-1 OH, haloalquilo C1-6 sustituido con 0-1 OH, alquil Co-3-ciclalquil C3-1o-alquilo C0-3, alquil Co-3-imidazolilo, alquil C0-3-pirrolidinilo, alquil Co-3-tetrahidropiranilo, alquil Co-3-piridinilo, en donde el pirrolidinilo está sustituido con 0-2 R8; L1 es -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)NRe, -SO2NH-, -NHSO2-, -C(O)O-, -NRe-C(O)-, -NRe-C(O)O-, -NRe-C(O)NRe-, -SO2- o -NH-Re-;
o como alternativa, -L-A- es
Figure imgf000003_0002
R2 es alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alquil Co-3-arilo C6-10, alquil Co-3-cicloalquilo C3-6 o un alquil Co-3-heterociclo de 3 a 6 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, S y O, en donde cualquiera de los grupos arilo, cicloalquilo o heterociclo están sustituidos con 0-3 R2a;
R2a es halo, CN, =O, alquilo C1-6, alcoxi C1.6, hidroxi-alcoxi C1.6, deuteroalquilo C1.6, deuteroalcoxi C1-6, haloalquilo C1.6, haloalcoxi C1.6, alquil Co-3-cicloalquil C3-6-alquilo C0-3, halocicloalquilo C3-6, cicloalcoxi C3-6, cicloalquil C3-6-alcoxi C1.6, arilo C6-10, fenil-alcoxi C1-3-, cicloalquil C3-6-deuteroalcoxi C1.3-, cicloalquil C3-6-haloalcoxi C1.3-, alcoxi C1.
6-alquil C1-3-, cicloalcoxi C3-6-alquil C1.3-, aril C6-10-O-, fenil C1.4 alquil-SO2-, cicloalquil C3-6-SO2-, aril C6-10-S-, NR6R6CO-, NHR6-(CH2)n-, R5-C(O)-, R5-OC(O)-, R5-C(O)O-, R6-NH-C(O)O-, R7-OC(O)NH-, R6-NH- C(O)NR6, R7-SO2-, R5-SO2NH-, R5-NHSO2-, heterociclo, heterociclo-O- o heterociclo-alquil Co-6-, en donde cada heterociclo es independientemente un anillo de 4-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados entre N, S y O, y en donde cada alquilo, cicloalquilo, fenilo o heterociclo está sustituido con 0-3 R2b;
R2b, en cada caso, es independientemente halo, OH, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, hidroxi-alcoxi C1-3, hidroxi-alquilo C1-3 ,
C=O, haloalquilo C1.3 o haloalcoxi C1.3;
R5 es, independientemente en cada caso, H, alquilo C1-6, alquil Cü.3-cicloalquilo C3-6, alquil Cü-3-fenilo o haloalquilo
C1-6;
R6 es, independientemente en cada caso, H, alquilo C1-6, alquil Cü-3-cicloalquilo C3-6, alquil Cü-3-fenilo;
R7 es, independientemente en cada caso, alquilo C1-6, alquil Cü-3-cicloalquilo C3-6, alquil Cü-3-fenilo;
R8 es, independientemente en cada caso, H, halo, C=O, alquilo C1-6, alcoxi C1.6, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-6, fenilo, un heterociclo de 3 a 6 miembros, -(CH2)n-NR6R6CO, -(CH2)n-NR6R6CONR6R6, -(CH2)n-NR6, -(CH2)n-C(O)-R5, -(CH2)n-C(O)O-R5, -(CH2)n-OC(O)-R5, -(CH2)n-OC(O)-NH-R6, -(CH2)n-NHC(O)-O-R7, -(CH2)n-SO2-R7, -(CH2)n-SO2NH-R5, -(CH2)n-NHSO2-R5, en donde cada heterociclo es independientemente un anillo de 4-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados entre N, S y O; y
n es 0, 1 o 2.
Otra realización proporciona un compuesto de Fórmula (I), o estereoisómeros, tautómeros, isótopos, sales, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, en donde
Rd es independientemente H o F;
R1 es alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, deuteroalquilo C1-6, alquil Co-3-cicloalquilo C3-6, alquil Co-3-piperidinilo, alquil Co-3-pirrolidinilo, alquil Co-3-morfolinilo, en donde el alquilo, cicloalquilo, piperidinilo, pirrolidinilo o morfolinilo están independientemente sustituidos con 0-2 de =O, halo, OH, alquilo C1-3 o deuteroalquilo C1-3;
L es -C(O)NRe-; y
A es A1 o -A1-L1-, en donde A1 es alquilo C1-6 sustituido con 0-1 OH, deuteroalquilo C1.6 sustituido con 0-1 OH, haloalquilo C1-6 sustituido con 0-1 OH, alquil C0-3-ciclalquil C3-10-alquilo C0-3, alquil C0-3-imidazolilo, alquil C0-3-pirrolidinilo, alquil C0-3-tetrahidropiranilo, alquil C0-3-piridinilo, en donde el pirrolidinilo está sustituido con 0-2 R8;
L1 es -O-, -C(O)-, -C(O)NRe, -SO2NH-, -C(O)O-, -NRe-C(O)-, -SO2- o -N-Re-;
o como alternativa, -L-A- es
Figure imgf000004_0001
R2 es alquilo C1.6, haloalquilo C1-6, alquil C0-3-fenilo, alquil C0-3-cicloalquilo C3-6, o un alquil C0-3-heterociclo de 3 a 6 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, S y O, en donde cualquiera de los grupos fenilo o heterociclo están sustituidos con 0-3 R2a;
R2a es halo, CN, =O, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, hidroxi-alcoxi C1-6, deuteroalquilo C1.6, deuteroalcoxi C1.6, haloalquilo
C1.6, haloalcoxi C1.6, alquil C1-3-cicloalquil C3-6-alquilo C0-3, halocicloalquilo C3-6, cicloalcoxi C3-6, ciclo alcoxi C1-3-, cicloalquil C3-6-deuteroalcoxi C1.3-, cicloalquil C3-6-haloalcoxi C1.3-, alcoxi C1-6-alquil C1.3-, cicloalcoxi C3-6-alquil C1.3-, fenil-O-, alquil C1-4-SO2-, cicloalquil C3-6-SO2-, aril C6-10-S-, NR6R6CO-, NR6-(cH 2)n-, R5-C(O)-, R6-NH-C(O)O-, R7-OC(O)NH-, R7-SO2-, R5-SO2n H-, heterociclo-, heterociclo-O-, heterociclo-CH2-, en donde cada heterociclo es independientemente un anillo de 4-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados entre N,
S y O, y en donde cada alquilo, cicloalquilo, fenilo o heterociclo está sustituido con 0-3 R2b;
R2b, en cada caso, es independientemente alquilo C1-3, alcoxi C1-3, hidroxi-alcoxi C1-3, halo, C=O, haloalquilo C1-3 o haloalcoxi C1.3;
R5 es, independientemente en cada caso, H, alquilo C1-6, alquil C0-3-cicloalquilo C3-6, alquil C0-3-fenilo;
R6 es, independientemente en cada caso, H, alquilo C1-6, alquil C0-3-cicloalquilo C3-6, alquil C0-3-fenilo;
R7 es, independientemente en cada caso, H, alquilo C1-6, alquil C0-3-cicloalquilo C3-6, alquil C0-3-fenilo;
R8 es F, =O o alquilo C1.3, y
n es 0, 1 o 2.
Otra realización proporciona un compuesto de Fórmula (I), o estereoisómeros, tautómeros, isótopos, sales, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, en donde
A1 es alquilo C1-6 sustituido con 0-1 OH, deuteroalquilo C1-6 sustituido con 0-1 OH, y alquil C0-3-cicloalquilo C3-6; y
L1 es -O-, -C(O)-, -C(O)NRe- y -SO2NH-.
Otra realización proporciona un compuesto de Fórmula (I), o estereoisómeros, tautómeros, isótopos, sales, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, en donde
Ra es H, alquilo C1-4, alcoxi C1-4 o deuteroalcoxi C1-4;
Rb es H o alquilo C1-3; y
Rc es H.
Otra realización proporciona un compuesto de Fórmula (I), o estereoisómeros, tautómeros, isótopos, sales, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, en donde
R1 es alquilo C1-3, deuteroalquilo C1-3 o alquil C0-1-ciclopropilo;
R2 es alquilo C1-6, fenilo, (CH2)n-cicloalquilo C3-6 o un (CH2)n-heterociclo de 3 a 6 miembros, en donde el heterociclo se selecciona entre morfolinilo, tetrahidro-2H-piranilo o pirrolidinilo, en donde cualquiera de los grupos fenilo o heterociclo están sustituidos con 0-3 R2a; y
R2a es F, Cl, CN, =O, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, deuteroalquilo C1-6, deuteroalcoxi C1-3, haloalquilo C1-2, alquil C1-3-cicloalquil C3-6-alquilo C0-3, cicloalcoxi C3-6, cicloalquil C3-6-alcoxi C1-3-, cicloalquil C3-6-deuteroalcoxi C1-3-, cicloalcoxi C3-6-alquil C1-3-, fenil C1-4 alquil-SO2-, cicloalquil C3-6-SO2-, NR6R6CO-, NR6-(CH2)n-, R5-C(O)-, R6-OC(O)-NH-, R7-NHC(O)-O-, R7-SO2-, R5-s 02NH-, -(CH2)n-piperizinilo, -(CH2)n-morfolinilo, en donde cada alquilo, cicloalquilo, fenilo o heterociclo está sustituido con 0-3 R2b
Otra realización proporciona un compuesto de Fórmula (I), o estereoisómeros, tautómeros, isótopos, sales, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, en donde -L-A- es
Figure imgf000005_0001
Otra realización proporciona un compuesto de Fórmula (I), o estereoisómeros, tautómeros, isótopos, sales, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, en donde
Ra es H, Cl, F, o alquilo C1-4, alcoxi C1-4 o deuteroalcoxi C1-4;
Rb es H, alquilo C1-3 o alcoxi C1-3; y
Rc es H o alquilo C1-4;
R1 es alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, deuteroalquilo C1.6, alquil Co-3-cicloalquilo C3-6, alquil Co-3-piperidinilo, alquil C0-3-pirrolidinilo, alquil Co-3-morfolinilo, alquil C0-3-pirrolidinilo, en donde el alquilo, cicloalquilo, piperidinilo, pirrolidinilo o morfolinilo están independientemente sustituidos con 0-2 de =O, halo, OH, alquilo C1-3, deuteroalquilo C1-3, NR1e2; R2 es alquil C0-3-fenilo, alquil C0-3-cicloalquilo C3-6 o un alquil C0-3-heterociclo de 3 a 6 miembros, en donde el heterociclo se selecciona entre morfolinilo, tetrahidro-2H-piranilo o pirrolidinilo, en donde cualquiera de los grupos fenilo o heterociclo están sustituidos con 0-3 R2a; y
R2a es F, Cl, CN, =O, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, deuteroalquilo C1.6, deuteroalcoxi C1-3, haloalquilo C1.2, alquil C1-3-cicloalquil C3-6-alquilo C0-3, cicloalcoxi C3-6, cicloalquil C3-6-alcoxi C1.3-, cicloalquil C3-6-deuteroalcoxi C1.3-, cicloalcoxi C3-6-alquil C1.3-, fenil C1.4 alquil-SO2-, cicloalquil C3-6-SO2-, NR6R6CO-, NR6-(CH2)n-, R5-C(O)-, R6-OC(O)-NH-, R7-NHC(O)-O-, R7-SO2-, R5-s O2NH-, -(CH2)n-piperizinilo, -(CH2)n-morfolinilo, en donde cada alquilo, cicloalquilo, fenilo o heterociclo está sustituido con 0-3 R2b
Otra realización proporciona un compuesto de Fórmula (I), o estereoisómeros, tautómeros, isótopos, sales, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos del mismo, en donde el compuesto se selecciona entre los ejemplos.
Otra realización proporciona un compuesto de Fórmula (I), o estereoisómeros, tautómeros, isótopos, sales, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, en donde R1 es ciclopropilo CH2, ciclopropilo, CH3, CD3, o CD2CD3.
Otra realización proporciona un compuesto de Fórmula (I), o estereoisómeros, tautómeros, isótopos, sales, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, en donde
L es -CONH-;
A es alquilo C1-6 sustituido con 0-1 OH, deuteroalquilo C1-6 sustituido con 0-1 OH;
R2 es fenilo sustituido con 0-3 R2a. Otra realización proporciona un compuesto de Fórmula (I), o estereoisómeros, tautómeros, isótopos, sales, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, en donde
R2a es F, CH3 , OCH3 , CF3 u OCF3.
Otra realización proporciona un compuesto de Fórmula (I), o estereoisómeros, tautómeros, isótopos, sales, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, en donde
L es -C(O)NH-;
A es A1, en donde A1 es alquilo C1-6 sustituido con 0-1 OH, deuteroalquilo C1-6 sustituido con 0-1 OH, haloalquilo C1-6 sustituido con 0-1 OH, deuteroalquilo C1-6, haloalquil C1.6-, alquil Cü.3-cidoalquil C3-10-alquil C0-3-, alquil C0-3-cicloalquil C3-6-alquilo C0-3, -alquil C0-3-imidazolil-, -alquil C0-3-pirrolidinil-, alquil C0-3-tetrahidropiranil-, -alquil C0-3-piridinil-, en donde el pirrolidinilo está sustituido con 0-2 R8
Otra realización proporciona un compuesto de Fórmula (I), o estereoisómeros, tautómeros, isótopos, sales, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, en donde R2a es halo, CN, =O, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1.6, haloalcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-6, cicloalquil C3-6-alcoxi C1.3-, fenil-O-, alquil C1.4-SO2-, cicloalquil C3-6-SO2-, -C(O)-R5, -NHC(O)-O-R7, -SO2-R7 , -SO2NH-R5 , heterociclo-, heterociclo-O-, heterociclo-CH2-, en donde el heterociclo se selecciona entre tetrahidro-2H-piranilo, morfolinilo, piperidinilo o piperazinilo, y en donde cada alquilo, cicloalquilo, fenilo o heterociclo está sustituido con 0-3 R2b.
Otra realización proporciona un compuesto de Fórmula (I), o estereoisómeros, tautómeros, isótopos, sales, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, en donde -L-A-R2 es:
Figure imgf000006_0003
y m es 0, 1, 2 o 3.
Otra realización proporciona un compuesto de Fórmula (I), o estereoisómeros, tautómeros, isótopos, sales, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, en donde
-L-A- es
Figure imgf000006_0001
y R2 es
Figure imgf000006_0002
y m es 0, 1, o 2.
Otra realización proporciona un compuesto de Fórmula (I), o estereoisómeros, tautómeros, isótopos, sales, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, en donde el compuesto se selecciona entre los ejemplos.
La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas útiles en el tratamiento de enfermedades asociadas con la modulación de cinasas, incluyendo la modulación de proteínas cinasa que interactúan con el receptor tal como RIPK1, que comprenden compuestos de fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
También se proporcionan compuestos de la presente invención para su uso en un métodos para el tratamiento de enfermedades proliferativas, enfermedades alérgicas, enfermedades autoinmunes y enfermedades inflamatorias y enfermedades fibróticas, que comprende administrar a un hospedador que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos.
Los compuestos de la presente invención pueden usarse también en un método para el tratamiento de una enfermedad, que comprende administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I), en donde la enfermedad es enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa, psoriasis, lupus eritematoso sistémico (LES), artritis reumatoide, esclerosis múltiple (EM), rechazo de trasplante, esteatohepatitis no alcohólica (NASH), o isquemia/reperfusión.
Los compuestos de la presente invención pueden usarse en un método para tratar una afección que comprende administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I), en donde la afección se selecciona entre lupus eritematoso sistémico (SLE), esclerosis múltiple (EM), rechazo de trasplante, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica, melanoma metastásico, sarcoma de Kaposi, mieloma múltiple, tumores sólidos, neovasculización ocular y hemangiomas infantiles, linfoma de linfocitos B, lupus eritematoso sistémico (LES), artritis psoriásica, vasculitis múltiple, púrpura trombocitopénica idiopática (ITP), miastenia grave, rinitis alérgica, esclerosis múltiple (EM), rechazo de trasplante, diabetes de tipo I, nefritis membranosa, anemia hemolítica autoinmune, tiroiditis autoinmune, enfermedades de la aglutinina de frío y calor, síndrome de Evan, síndrome urémico hemolítico/púrpura trombocitopénica trombótica (SUH/PTT), sarcoidosis, síndrome de Sjogren, neuropatías periféricas, pénfigo vulgar, asma, esteatohepatitis no alcohólica (NASH), o isquemia/reperfusión.
Los compuestos de la presente invención pueden usarse en un método para tratar una afección que comprende administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I), en donde la afección se selecciona entre necrosis de macrófagos en el desarrollo de la aterosclerosis, inflamación inducida por virus, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica y daño hepático inducido por etanol, neurodegeneración tal como desprendimiento de retina, degeneración de retina, degeneración macular húmeda y seca relacionada con la edad (AMD), isquemia, esclerosis lateral amiotrófica (ALS) y enfermedad de Gaucher.
Los compuestos de la presente invención pueden usarse en un método para tratar una afección que comprende administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I), en donde la afección se selecciona entre enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, psoriasis, artritis reumatoide (AR), insuficiencia cardiaca y esteatohepatitis no alcohólica (NASH).
Los compuestos de la presente invención pueden usarse en un método para tratar una afección que comprende administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I), en donde la afección se selecciona entre enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa y psoriasis.
Los compuestos de la presente invención pueden usarse en un método para tratar una afección que comprende administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I), en donde la afección se selecciona entre esteatohepatitis no alcohólica (NASH) e isquemia/reperfusión.
Los compuestos de la presente invención pueden usarse en un método para el tratamiento de artritis reumatoide, que comprende administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I),
Los compuestos de la presente invención pueden usarse en un método para tratar enfermedades, que comprende administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con otros agentes terapéuticos.
La presente invención también proporciona los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, isótopos, sales, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, para su uso en terapia.
En otra realización, los compuestos de fórmula (I), se seleccionan entre ejemplos ejemplificados o combinaciones de ejemplos ejemplificados u otras realizaciones en el presente documento.
Los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, isótopos, sales, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, pueden usarse para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cánceres, una enfermedad alérgica, una enfermedad autoinmunitaria o una enfermedad inflamatoria.
Lo siguiente son definiciones de términos usados en la presente memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas. La definición inicial proporcionada para un grupo o término en el presente documento se aplica a ese grupo o término a lo largo de la memoria descriptiva y de las reivindicaciones, individualmente o como parte de otro grupo, a menos que se indique otra cosa.
Cuando cualquier variable (por ejemplo, R3) aparece más de una vez en cualquier constituyente o fórmula de un compuesto, su definición cada vez que aparece es independiente de su definición en cualquier otra aparición. Por lo tanto, por ejemplo, si se muestra que un grupo está sustituido con 0-2 R3, entonces dicho grupo puede estar opcionalmente sustituido hasta con dos grupos R3 y, en cada caso, R3 se selecciona independientemente entre la definición de R3. Asimismo, solo se permiten combinaciones de sustituyentes y/o variables si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables.
Cuando se muestra que un enlace a un sustituyente cruza un enlace que conecta dos átomos en un anillo, entonces dicho sustituyente puede unirse a cualquier átomo del anillo. Cuando se relaciona un sustituyente sin indicar el átomo mediante el cual dicho sustituyente se une al resto del compuesto de una fórmula dada, entonces dicho sustituyente puede estar unido a través de cualquier átomo de dicho sustituyente. Solo se permiten combinaciones de sustituyentes y/o variables si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables.
En los casos en los que hay átomos de nitrógeno (por ejemplo, aminas) en los compuestos de la presente invención, estos se pueden convertir en N-óxidos mediante tratamiento con un agente oxidante (por ejemplo, MCPBA y/o peróxidos de hidrógeno) para proporcionar otros compuestos de esta invención. Por lo tanto, se considera que todos los átomos de nitrógeno mostrados y reivindicados incluyen tanto el nitrógeno mostrado como su derivado de N-óxido (N -O ).
De acuerdo con una convención usada en la técnica,
Figure imgf000008_0001
se usa en fórmulas estructurales del presente documento para representar el enlace que es el punto de unión del resto o sustituyente al núcleo o estructura principal.
Se usa un guion que no está entre dos letras o símbolos para indicar un punto de unión para un sustituyente. Por ejemplo, -CONH2 está unido a través del átomo de carbono.
La expresión "opcionalmente sustituido" en referencia a un resto particular del compuesto de Fórmula (I), (por ejemplo, un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido) se refiere a un resto que tiene 0, 1,2 o más sustituyentes. Por ejemplo, "alquilo opcionalmente sustituido" abarca tanto "alquilo" como "alquilo substituido" como se define posteriormente. Los expertos en la materia entenderán, con respecto a cualquier grupo que contenga uno o más sustituyentes, que dichos grupos no pretenden introducir ninguna sustitución o patrón de sustitución que sea estéricamente irrealizable, sintéticamente no factible y/o inherentemente inestable.
Como se usa en el presente documento, el término "alquilo" o "alquileno" pretende incluir grupos hidrocarburo alifáticos saturados, tanto de cadena ramificada como lineal, que tienen el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, "alquilo C1-10" (o alquileno), pretende incluir los grupos alquilo C1, C2 , C3 , C4, C5, Ce, C7, C8, Cg y C10. De manera adicional, por ejemplo, "alquilo C1-C6" indica alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los grupos alquilo pueden estar no sustituidos o sustituidos de forma que uno o más de sus átomos de hidrógeno se han sustituido por otro grupo químico. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero sin limitación, metilo (Me), etilo (Et), propilo (por ejemplo, n-propilo e isopropilo), butilo (por ejemplo, n-butilo, isobutilo, t-butilo), pentilo (por ejemplo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo), y similares.
Cuando se usa el término "alquilo", junto con otro grupo, tal como en "arilalquilo", esta conjunción define con más especificidad al menos uno de los sustituyentes que contendrá el alquilo sustituido. Por ejemplo, "arilalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido como se ha definido anteriormente, donde al menos uno de los sustituyentes es un arilo, tal como bencilo. Por lo tanto, el término aril-alquilo (C0-4) incluye un alquilo inferior sustituido que tiene al menos un sustituyente arilo y también incluye un arilo directamente unido a otro grupo, es decir, aril(Co)alquilo. El término "heteroarilalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido como se ha definido anteriormente, donde al menos uno de los sustituyentes es un heteroarilo.
"Alquenilo" o "alquenileno" pretende incluir cadenas de hidrocarburo en configuración tanto lineal como ramificada, y que tienen uno o más dobles enlaces carbono-carbono que pueden aparecer en cualquier punto estable a lo largo de la cadena. Por ejemplo, "alquenilo C2-6" (o alquenileno), pretende incluir los grupos alquenilo C2 , C3, C4, C5 y C6. Los ejemplos de alquenilo incluyen, pero sin limitación, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 3, pentenilo, 4-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 2-metil-2-propenilo, 4-metil-3-pentenilo, y similares.
"Alquinilo" o "alquenileno" pretende incluir cadenas de hidrocarburo en configuración tanto lineal como ramificada, y que tiene uno o más triples enlaces carbono-carbono que pueden aparecer en cualquier punto estable a lo largo de la cadena. Por ejemplo, "alquinilo C2-6" (o alquinileno), pretende incluir los grupos alquinilo C2 , C3, C4 , C5 y C6; tal como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo y similares.
Cuando se hace referencia a un grupo alquenilo, alquinilo, alquileno, alquenileno o alquinileno sustituido, estos grupos están sustituidos con uno a tres sustituyentes como se ha definido anteriormente para los grupos alquilo sustituidos.
El término "alcoxi" se refiere a un átomo de oxígeno sustituido por alquilo o alquilo sustituido, como se define en el presente documento. Por ejemplo, el término "alcoxi" incluye el grupo -O-alquilo C1-6 tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentoxi, 2-pentiloxi, isopentoxi, neopentoxi, hexoxi, 2-hexoxi, 3-hexoxi, 3-metilpentoxi, y similares. "Alcoxi inferior" se refiere a grupos alcoxi que tienen de uno a cuatro átomos de carbono.
Debe entenderse que las selecciones para todos los grupos, incluyendo, por ejemplo, alcoxi, tioalquilo y aminoalquilo, serán realizadas por un experto en el campo, proporcionando compuestos estables.
El término "sustituido", como se usan en el presente documento, significa que uno cualquiera o más átomos de hidrógeno en el átomo o grupo designado está reemplazado con una selección del grupo indicado, a condición de que no se exceda la valencia normal del átomo designado. Cuando un sustituyente es oxo o ceto, (es decir, =O), entonces se reemplazan 2 átomos de hidrógeno en el átomo. Los sustituyentes ceto no están presentes en restos aromáticos. A menos que se especifique otra cosa, los sustituyentes se nombran en la estructura del núcleo. Por ejemplo, debe entenderse que cuando se enumera (cicloalquil)alquilo como posible sustituyente, el punto de unión de este sustituyente a la estructura del núcleo está en la parte alquilo. Los dobles enlaces de anillo, como se usan en el presente documento, son dobles enlaces que se forman entre dos átomos adyacentes del anillo (por ejemplo, C=C, C=N o N=N).
Las combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles solo si dichas combinaciones dan lugar a compuestos estables o productos intermedios sintéticos útiles. Un compuesto estable o una estructura estable pretende implicar un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento de una mezcla de reacción a un grado útil de pureza, y la formulación subsiguiente en un agente terapéutico eficaz. Se prefiere que los compuestos enumerados ahora no contengan un grupo N-halo, S(O)2H o S(O)H.
El término "carbociclil" o "carbocíclico" se refiere a un anillo monocíclico o bicíclico saturado o insaturado, o parcialmente insaturado, en el que todos los átomos de todos los anillos son carbono. Por lo tanto, el término incluye anillos de cicloalquilo y arilo. Los carbociclos monocíclicos tienen de 3 a 6 átomos de anillo, aún más normalmente 5 o 6 átomos de anillo. Los carbociclos bicíclicos tienen de 7 a 12 átomos de anillo, por ejemplo, dispuestos como un sistema biciclo [4,5], [5,5], [5,6] o [6,6], o 9 o 10 átomos de anillo dispuestos como un sistema biciclo [5,6] o [6,6]. Los ejemplos de dichos carbociclos incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclobutenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, cicloheptenilo, cicloheptilo, cicloheptenilo, adamantilo, ciclooctilo, ciclooctenilo, ciclooctadienilo, [3.3.0]biciclooctano, [4.3.0]biciclononano, [4.4.0]biciclodecano, [2.2.2]biciclooctano, fluorenilo, fenilo, naftilo, indanilo, adamantilo, antracenilo y tetrahidronaftilo (tetralina). Como se ha mostrado anteriormente, los anillos con puente también están incluidos en la definición de carbociclo (por ejemplo, [2.2.2]biciclooctano). Los carbociclos pueden incluir ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y fenilo. Cuando se usa el término "carbociclo", se pretende incluir "arilo". Un anillo con puente se produce cuando uno o más átomos de carbono unen dos átomos de carbono no adyacentes. Los puentes preferidos son uno o dos átomos de carbono. Obsérvese que un puente siempre convierte un anillo monocíclico en un anillo bicíclico. Cuando un anillo está puenteado, los sustituyentes citados para el anillo también pueden estar presentes en el puente.
El término "arilo" se refiere a grupos hidrocarburo aromático monocíclicos o bicíclicos que tienen de 6 a 12 átomos de carbono en la parte del anillo, tales como grupos fenilo y naftilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido. Un grupo arilo preferido es fenilo opcionalmente sustituido.
El término "cicloalquilo" se refiere a grupos alquilo ciclados, incluyendo sistemas de anillo mono-, bi- o policíclicos. Cicloalquilo C3.7 pretende incluir grupos cicloalquilo C3, C4 , C5 , C6 y C7. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, norbornilo, y similares, que opcionalmente puede estar sustituido en cualquier átomo disponible del/de los anillo/s.
Los términos "heterocicloalquilo", "heterociclo", "heterociclo", "heterocíclico" o "heterociclilo" pueden usarse indistintamente y se refieren a grupos monocíclicos de 3 a 7 miembros sustituidos y no sustituidos, aromáticos o no aromáticos, grupos bicíclicos de 7 a 11 miembros y grupos tricíclicos de 10 a 15 miembros, en los que al menos uno de los anillos tiene al menos un heteroátomo (O, S o N), dicho anillo que contiene el heteroátomo tiene preferentemente 1 ,2 o 3 heteroátomos seleccionados de O, S y N. Cada anillo de dicho grupo que contiene un heteroátomo puede contener uno o dos átomos de oxígeno o azufre y/o de uno a cuatro átomos de nitrógeno, siempre que el número total de heteroátomos de cada anillo sea de cuatro o inferior, y además siempre que el anillo contenga al menos un átomo de carbono. Los átomos de nitrógeno y azufre pueden estar oxidados opcionalmente y los átomos de nitrógeno pueden estar opcionalmente cuaternizados. Los anillos condensados que completan los grupos bicíclicos y tricíclicos pueden contener solo átomos de carbono y pueden estar saturados, parcialmente saturados o insaturados. El grupo heterociclo puede estar unido a cualquier átomo de nitrógeno o carbono disponible. El término "heterociclo" incluye grupos "heteroarilo". Según lo permita la valencia, si dicho anillo adicional es cicloalquilo o heterociclo, está opcionalmente sustituido con =O (oxo).
Los grupos heterociclilo monocíclicos ilustrativos incluyen azetidinilo, pirrolidinilo, oxetanilo, imidazolinilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidilo, 2-oxopirrolodinilo, 2-oxoazepinilo, azepinilo, 1 -piridonilo, 4-piperidonilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, sulfóxido de tiamorfolinilo, tiamorfolinil-sulfona, 1,3-dioxolano y tetrahidro-1,1-dioxotienilo y similares, incluyendo los grupos ilustrativos enumerados ben "heteroarilo". Los grupos heterociclo bicíclicos ilustrativos incluyen quinuclidinilo.
El término "heteroarilo" se refiere a grupos monocíclicos sustituidos y no sustituidos aromáticos de 5 o 6 elementos, grupos bicíclicos de 9 o 10 elementos y grupos tricíclicos de 11 a 14 elementos que tienen al menos un heteroátomo (O, S o N) en al menos uno de los anillos, dicho anillo que contiene el heteroátomo tiene preferentemente 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de O, S y N. Cada anillo del grupo heteroarilo que contiene un heteroátomo puede contener uno o dos átomos de oxígeno o átomos de azufre y/o de uno a cuatro átomos de nitrógeno siempre que el número total de heteroátomos de cada anillo sea de cuatro o inferior y cada anillo tenga al menos un átomo de carbono. Los anillos condensados que completan los grupos bicíclicos y tricíclicos pueden contener solo átomos de carbono y pueden estar saturados, parcialmente saturados o insaturados. Los átomos de nitrógeno y azufre pueden estar oxidados opcionalmente y los átomos de nitrógeno pueden estar opcionalmente cuaternizados. Los grupos heteroarilo que son bicíclicos o tricíclicos deben incluir al menos un anillo completamente aromático, pero el otro anillo o anillos condensados pueden ser aromáticos o no aromáticos. El grupo heteroarilo puede estar unido a cualquier átomo de nitrógeno o de carbono disponible de cualquier anillo. Según lo permita la valencia, si dicho anillo adicional es cicloalquilo o heterociclo, está opcionalmente sustituido con =O (oxo).
Los ejemplos de grupos heteroarilo monocíclicos incluyen pirrolilo, pirazolilo, pirazolinilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, furanilo, tienilo, oxadiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo y similares.
Los grupos heteroarilo bicíclicos ilustrativos incluyen indolilo, benzotiazolilo, benzodioxolilo, benzoxazolilo, benzotienilo, quinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, benzoimidazolilo, benzopiranilo, indolizinilo, benzofuranilo, cromonilo, cumarinilo, benzopiranilo, cinolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridilo, dihidroisoindolilo, tetrahidroquinolinilo y similares.
Los ejemplos de grupos heteroarilo tricíclicos incluyen carbazolilo, benzindolilo, fenantrolinilo, acridinilo, fenantridinilo, xantenilo y similares.
A menos que se indique otra cosa, cuando se hace referencia a un arilo nombrado específicamente (p. ej., fenilo), cicloalquilo (por ejemplo, ciclohexilo), heterociclo (porejemplo., pirrolidinilo, piperidinilo y morfolinilo) o heteroarilo (por ejemplo, tetrazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tiazolilo y furilo) la referencia pretende incluir anillos que tienen de 0 a 3, preferiblemente 0-2, sustituyentes, según sea adecuado.
El término "halo" o "halógeno" se refiere a cloro, bromo, fluoro y yodo.
El término "haloalquilo" significa un alquilo sustituido que tiene uno o más sustituyentes halo. Por ejemplo, "haloalquilo" incluye mono-, b i-y trifluorometilo.
El término "haloalquilo" significa un alquilo sustituido que tiene uno o más sustituyentes halo. Por ejemplo, "haloalquilo" incluye mono-, b i-y trifluorometilo.
El término "haloalcoxi" significa un grupo alcoxi que tiene uno o más sustituyentes halo. Por ejemplo, "haloalcoxi" incluye OCF3.
El término "deuteroalquilo" significa un alquilo sustituido que tiene uno o más átomos de deuterio. Por ejemplo, el término "deuteroalquilo" incluye mono-, b i-y trideuterometilo.
El término "heteroátomos" debe incluir oxígeno, azufre y nitrógeno.
Cuando el término "insaturado" se usa en el presente documento para referirse a un anillo o grupo, el anillo o grupo puede estar totalmente insaturado o parcialmente insaturado.
Un experto en el campo entenderá que, cuando se usa la designación "CO2" en el presente documento, esta pretende referirse al grupo
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A lo largo de la memoria descriptiva, los grupos y sustituyentes de los mismos pueden ser escogidos por un experto en el campo, proporcionando restos y compuestos estables y compuestos útiles como compuestos farmacéuticamente aceptables y/o compuestos intermedios útiles en la fabricación de compuestos farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en forma libre (sin ionización) o pueden formar sales, que también están dentro del alcance de esta invención. A menos que se indique otra cosa, se entiende que la referencia a un compuesto de la invención incluye una referencia a la forma libre y a sus sales. El término "sal/sales" representa sales ácidas y/o básicas formadas con ácidos y bases inorgánicas y/u orgánicas. Además, el término "sal/sales" pueden incluir zwitteriones (sales internas), por ejemplo, cuando un compuesto de fórmula (I), contiene tanto un resto básico, tal como una amina o una piridina o un anillo de imidazol, como un resto ácido, tal como un ácido carboxílico. Se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables), tal como, por ejemplo, sales de metal y amina aceptables en las que el catión no contribuye significativamente a la toxicidad o la actividad biológica de la sal. Sin embargo, pueden ser útiles otras sales, por ejemplo, en etapas de aislamiento o purificación, que pueden emplearse durante la preparación y, por lo tanto, se contemplan dentro del alcance de la invención. Se pueden formar sales de los compuestos de Fórmula (I), por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (I) con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el que la sal precipita o en un medio acuoso seguido de liofilización.
Las sales de adición de ácido ilustrativas incluyen acetatos (tal como los formados con ácido acético o ácido trihaloacético, por ejemplo, ácido trifluoroacético), adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, alcanforatos, alcanforsulfonatos, ciclopentanopropionatos, digluconatos, dodecilsulfatos, etanosulfonatos, fumaratos, glucoheptanoatos, glicerofosfatos, hemisulfatos, heptanoatos, hexanoatos, clorhidratos (formados con ácido clorhídrico), bromhidratos (formados con bromuro de hidrógeno), yodhidratos, 2-hidroxietanosulfonatos, lactatos, maleatos (formados con ácido maleico), metanosulfonatos (formados con ácido metanosulfónico), 2-naftalenosulfonatos, nicotinatos, nitratos, oxalatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos (tal como los formados con ácido sulfúrico), sulfonatos (tal como los mencionados en el presente documento), tartratos, tiocianatos, toluenosulfonatos tales como tosilatos, undecanoatos y similares.
Las sales básicas a modo de ejemplo incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos, tales como sales de sodio, litio y potasio; sales de metales alcalinotérreos, tales como sales de calcio y magnesio; bario, sales de cinc y aluminio; sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como trialquilaminas tales como trietilamina, procaína, dibencilamina, N-bencil-p-fenetilamina, 1-efenamina, N,N'-dibenciletilen-diamina, deshidroabietilamina, N-etilpiperidina, bencilamina, diciclohexilamina o aminas farmacéuticamente aceptables similares y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y similares. Los grupos que contienen nitrógeno básico pueden cuaternizarse con agentes, tal como haluros de alquilo inferior (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo), sulfatos de dialquilo (por ejemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo), haluros de cadena larga (por ejemplo, clorurosbromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo) y otros. En una realización, las sales incluyen sales de monoclorhidrato, hidrogenosulfato, metanosulfonato, fosfato o nitrato.
La expresión "farmacéuticamente aceptable" se emplea en el presente documento para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas farmacéuticas que son, dentro del alcance del criterio médico razonable, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin producir demasiada toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otros problemas o complicaciones, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable.
Como se usa en el presente documento, "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos divulgados en los que el compuesto original se modifica mediante la preparación de sales ácidas o básicas del mismo. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, sales de ácidos minerales u orgánicos de grupos básicos tales como aminas; y sales alcalinas u orgánicas de grupos ácidos tales como ácidos carboxílicos. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto precursor formadas, por ejemplo, de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos. Por ejemplo, tales sales no tóxicas convencionales incluyen aquellas derivadas de ácidos inorgánicos tales como, clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico y nítrico; y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos, tales como acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etanodisulfónico, oxálico e isetiónico y similares.
Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden sintetizarse por métodos convencionales a partir del compuesto parental que contiene un resto básico o ácido. En general, tales sales se pueden preparar haciendo reaccionar las formas de ácido o base libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de los dos; generalmente, se prefieren los medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Se pueden encontrar listas de las sales adecuadas en "Remington's Pharmaceutical Sciences", 18.a ed., Mack Publishing Company, Easton, Pensilvania, 1990.
Se contemplan todos los estereoisómeros de los compuestos de la presente invención, tanto en premezcla como en forma pura o sustancialmente pura. Los estereoisómeros pueden incluir compuestos que son isómeros ópticos mediante la posesión de uno o más átomos quirales, así como compuestos que son isómeros ópticos en virtud de una rotación limitada de aproximadamente uno o más enlaces (atropisómeros). La definición de compuestos de acuerdo con la invención abarca todos los posibles estereoisómeros y sus mezclas. Abarca muy especialmente las formas racémicas y los isómeros ópticos aislados que tienen actividad específica. Las formas racémicas se pueden resolver por métodos físicos, tal como, por ejemplo, cristalización fraccionada, separación o cristalización de derivados diastereoméricos mediante cromatografía en columna quiral. Los isómeros ópticos individuales se pueden obtener a partir de los racematos por los métodos convencionales, tal como, por ejemplo, formación de la sal con un ácido ópticamente activo seguido de cristalización.
Se pretende que la presente invención incluya todos los isótopos de los átomos que se encuentran en los presentes compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números másicos. A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen deuterio y tritio. Como ejemplo, un sustituyente alquilo está previsto para cubrir grupos alquilo que tienen o bien hidrógeno, deuterio, y/o alguna combinación de los mismos. Los isótopos de carbono incluyen 13C y 14C. Los compuestos marcados isotópicamente de la invención se pueden preparar generalmente mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la materia o mediante procesos análogos a los descritos en el presente documento, usando un reactivo marcado con isótopos apropiado en lugar del reactivo no marcado empleado de otro modo.
Se contemplan también solvatos de los compuestos inventivos. Los compuestos de Fórmula (I) y sus sales pueden existir en su forma tautomérica, en la que los átomos de hidrógeno se transponen a otras partes de las moléculas y los enlaces químicos entre los átomos de las moléculas se reordenan en consecuencia. Se ha de entender que todas las formas tautoméricas, en la medida en que puedan existir, se incluyen dentro de la invención.
Los compuestos de la presente invención pueden tener uno o más centros asimétricos. A menos que se indique otra cosa, todas las formas quirales (enantioméricas y diastereoméricas) y racémicas de los compuestos de la presente invención están incluidas en la presente invención. Muchos isómeros geométricos de olefinas, dobles enlaces C=N y similares también pueden estar presentes en los compuestos, y todos estos isómeros estables están contemplados en la presente invención. Se describen los isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente invención y pueden aislarse en forma de una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas. Los presentes compuestos se pueden aislar en formas ópticamente activas o racémicas. En la técnica, se sabe bien cómo preparar formas ópticamente activas, tales como por resolución de formas racémicas o por síntesis de materiales de partida ópticamente activos. Están contempladas todas las formas quirales (enantioméricas y diastereoméricas) y racémicas y todas las formas de isómeros geométricos de una estructura, salvo que se indique específicamente la estereoquímica o forma isomérica concretas. Todos los isómeros geométricos, tautómeros, atropisómeros, hidratos, solvatos, polimorfos y formas marcadas isotópicamente de los compuestos mencionados en el presente documento, y mezclas de los mismos, se consideran dentro del alcance de la presente invención. Los métodos de solvatación se conocen generalmente en la técnica.
UTILIDAD
Los compuestos de la invención se pueden usar para modular la actividad cinasa, incluyendo la modulación de RIPK1. Por consiguiente, los compuestos de fórmula (I) tienen utilidad en el tratamiento de afecciones asociadas con la modulación de la actividad cinasa y, en particular la inhibición selectiva de la actividad de RIPK1. Los compuestos de fórmula (I) pueden tener selectividad ventajosa para la actividad de RIPK1, preferiblemente desde al menos 20 veces hasta más de 1.000 más selectivos en comparación con otras cinasas.
Como se usa en el presente documento, los términos "tratar" o "tratamiento" abarcan el tratamiento de una patología en un mamífero, particularmente en un ser humano, e incluyen: (a) prevenir o retrasar la aparición de la patología en un mamífero, en particular, cuando dicho mamífero tiene predisposición a la patología pero aún no se ha diagnosticado que la tenga; (b) inhibir la patología, es decir, detener su desarrollo; y/o (c) conseguir una reducción completa o parcial de los síntomas de la patología y/o aliviar, mejorar, disminuir o curar la enfermedad o trastorno y/o sus síntomas.
A la vista de su actividad como inhibidores selectivos de RIPK1, los compuestos de Fórmula (I) pueden ser útiles en el tratamiento de afecciones asociadas con RIPK1, incluyendo, pero sin limitación, enfermedades inflamatorias tal como enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, enfermedad inflamatoria intestinal, asma, enfermedad de injerto contra hospedador, enfermedad pulmonar obstructiva crónica; enfermedades autoinmunes tal como enfermedad de Graves, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, psoriasis; trastornos óseos destructivos tales como enfermedad de reabsorción ósea, artrosis, osteoporosis, trastorno óseo relacionado con el mieloma múltiple; trastornos proliferativos tales como leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica; trastornos angiogénicos tales como trastornos angiogénicos que incluyen tumores sólidos, neovasculización ocular y hemangiomas infantiles; enfermedades infecciosas tal como septicemia, choque séptico y Shigelosis; enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, ELA, isquemias cerebrales o enfermedad neurodegenerativa provocada por una lesión traumática, enfermedades oncológicas y víricas tales como melanoma metastásico, sarcoma de Kaposi, mieloma múltiple e infección por VIH y retinitis por CMV, SIDA; afecciones fibróticas tal como, esteatohepatitis no alcohólica (NASH); y afecciones cardíacas tal como, isquemia/reperfusión; respectivamente.
Más particularmente, las afecciones o enfermedades específicas que pueden tratarse con los compuestos de la invención incluyen, sin limitación, pancreatitis (aguda o crónica), asma, alergias, síndrome de dificultad respiratoria en adultos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, glomerulonefritis, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, esclerodermia, tiroiditis crónica, enfermedad de Graves, gastritis autoinmune, diabetes, anemia hemolítica autoinmune, neutropenia autoimmune, trombocitopenia, dermatitis atópica, hepatitis activa crónica, miastenia grave, ELA, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria intestinal, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, psoriasis, enfermedad de injerto contra hospedador, reacción inflamatoria inducida por endotoxinas, tuberculosis, aterosclerosis, degeneración muscular, caquexia, artritis psoriásica, síndrome de Reiter, gota, artritis traumática, artritis por rubéola, sinovitis aguda, enfermedad de células p pancreáticas; enfermedades caracterizadas por la infiltración masiva de neutrófilos; espondilitis alquilosante, artritis gotosa y otras afecciones artríticas, paludismo cerebral, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, silicosis, sarcoisosis pulmonar, enfermedad de reabsorción ósea, rechazos de aloinjertos, fiebre y mialgias debidas a una infección, caquexia secundaria a infección, formación mieloide, formación de tejido cicatricial, colitis ulcerosa, piresis, gripe, osteoporosis, artrosis, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica, melanoma metastásico, sarcoma de Kaposi, mieloma múltiple, septicemia, choque séptico y Shigelosis; enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, isquemias cerebrales o enfermedad neurodegenerativa provocada por lesión traumática; trastornos angiogénicos que incluyen tumores sólidos, neovasculización ocular y hemangiomas infantiles; enfermedades víricas incluyendo infección por hepatitis aguda (incluyendo hepatitis A, hepatitis B y hepatitis C), infección por VIH y retinitis por CMV, SIDA, CRS o neoplasia maligna y herpes; ictus, isquemia miocárdica, isquemia en los ataques cardíacos isquémicos, hipoxia orgánica, hiperplasia vascular, lesión por reperfusión cardíaca y renal, trombosis, hipertrofia cardíaca, agregación plaquetaria inducida por trombina, endotoxemia y/o síndrome de choque tóxico, afecciones asociadas con la prostaglandina endoperoxidasa sindasa-2 y pénfigo vulgar. Los métodos de tratamiento preferidos son aquellos en los que la afección se selecciona entre enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, rechazo de aloinjertos, artritis reumatoide, psoriasis, espondilitis anquilosante, artritis psoriática, y pénfigo vulgar, y esteatohepatitis no alcohólica (NASH), e isquemia/reperfusión. Preferiblemente, la afección que se va a tratar se selecciona entre lesión por isquemia/reperfusión, incluyendo lesión por isquemia cerebral y reperfusión debida a ictus y lesión por isquemia cardíaca y reperfusión debida al infarto de miocardio.
Cuando las expresiones "afección asociada a RIPK1" o "enfermedad o trastorno asociado a IRAK1" se usan en el presente documento, cada una pretende abarcar todas las afecciones anteriormente identificadas como si se repitiera en toda su longitud, así como cualquier otra afección que se vea afectada por la actividad cinasa de RIPK1.
Los compuestos de la presente invención se pueden usar en métodos para el tratamiento de afecciones de este tipo, comprendiendo los métodos administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo. "Cantidad terapéuticamente eficaz" pretende incluir una cantidad de un compuesto de la presente invención que es eficaz cuando se administra solo o en combinación para inhibir RIPK1.
Los métodos para tratar afecciones asociadas a la cinasa RIPK1 pueden comprender administrar compuestos de Fórmula (I) solos o junto con cada uno de otro y/u otros agentes terapéuticos útiles para tratar dichas afecciones. Por consiguiente, "cantidad terapéuticamente eficaz" pretende incluir también una cantidad de la combinación de compuestos reivindicada que es eficaz para inhibir RIPK1 y/o tratar enfermedades asociadas con RIPK1.
Los ejemplos de dichos otros agentes terapéuticos incluyen corticosteroides, rolipram, calfostina, fármacos antinflamatorios supresores de citocinas (los AISC), Interleucina-10, glucocorticoides, salicilatos, óxido nítrico y otros inmunosupresores; inhibidores de la translocación nuclear, tales como desoxipergualina (DSG); fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) tales como ibuprofeno, celecoxib y rofecoxib; esteroides tales como prednisona o dexametasona; anticuerpos antiinflamatorios tal como vedolizumab y ustekinumab, inhibidores de cinasa antiinflamatorios tal como inhibidores de TYK2, agentes antivíricos tal como abacavir; agentes antiproliferativos tal como metotrexato, leflunomida, FK506 (tacrolimus, Prograf); fármacos citotóxicos tal como azatiprina y ciclofosfamida; inhibidores de TNF-a tal como tenidap, anticuerpos anti-TNF o receptor de TNF soluble, rapamicina (sirolimus o Rapamune) o derivados de los mismos, y agonistas de FGF21.
Los otros agentes terapéuticos anteriores, cuando se emplean en combinación con los compuestos de la presente invención, se pueden usar, por ejemplo, en las cantidades indicadas en Physicians' Desk Reference (PDR) o según lo determine un experto en la materia. En los métodos de la presente invención, dichos uno o más agentes terapéuticos diferentes pueden administrarse antes, simultáneamente o después de la administración de los compuestos de la invención. La presente invención puede también proporcionar composiciones farmacéuticas capaces de tratar afecciones asociadas con la cinasa RlPK1, que incluyen afecciones mediadas por IL-1, IL-6, IL-8, IFNy y TNF-a, como se ha descrito anteriormente.
Las composiciones de la invención pueden contener otros agentes terapéuticos como se ha descrito anteriormente y se pueden formular, por ejemplo, empleando vehículos o diluyentes sólidos o líquidos convencionales, así como aditivos farmacéuticos de un tipo adecuado para el modo de administración deseado (pe /, excipientes, aglutinantes, conservantes, estabilizantes, aromas, etc.) de acuerdo con técnicas tales como aquellas bien conocidas en el campo de la formulación farmacéutica.
Por consiguiente, la presente invención incluye además composiciones que comprenden uno o más compuestos de fórmula (I) y un portador farmacéuticamente aceptable.
Un "portador farmacéuticamente aceptable" se refiere a medios generalmente aceptados en la materia para la administración de agentes biológicamente activos a animales, en particular, a mamíferos. Los portadores farmacéuticamente aceptables se formulan de acuerdo con un número de factores bien dentro del alcance de los expertos en la materia. Estos incluyen, sin limitación, el tipo y la naturaleza del agente activo que se está formulando; el sujeto al que se va a administrar la composición que contiene el agente; la vía de administración prevista de la composición; y, la indicación terapéutica considerada como objetivo. Los transportadores farmacéuticamente aceptables incluyen medios líquidos tanto acuosos como no acuosos, así como diversas formas farmacéuticas sólidas y semisólidas. Dichos portadores pueden incluir una serie de ingredientes y aditivos diferentes además del principio activo, incluyéndose dichos ingredientes adicionales en la formulación por diversos motivos, por ejemplo, estabilización del agente activo, aglutinantes, etc., bien conocidos por los expertos en la materia. Las descripciones de portadores farmacéuticamente aceptables adecuados y de los factores implicados en su selección, se encuentran en diversas fuentes fácilmente disponibles tales como, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a ed., 1985.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden administrar por cualquier medio adecuado para la afección que se va a tratar, que puede depender de la necesidad de tratamiento específico de sitio o la cantidad de fármaco a administrar. La administración tópica se prefiere en general para enfermedades relacionadas con la piel, y el tratamiento sistémico se prefiere para afecciones cancerosas o precancerosas, aunque se contemplan otras vías de administración. Por ejemplo, los compuestos pueden administrarse por vía oral, tal como en forma de comprimidos, cápsulas, gránulos, polvos, o formulaciones líquidas que incluyen jarabes; por vía tópica, tal como en forma de soluciones, suspensiones, geles o pomadas; por vía sublingual; por vía bucal; por vía parenteral, tal como mediante inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular o intraesternal, o técnicas de infusión (por ejemplo, como soluciones o suspensiones inyectables estériles o no ac.); por vía nasal tal como mediante pulverizador de inhalación; por vía tópica, tal como en forma de una crema o ungüento; por vía rectal tal como en forma de supositorios; o por vía liposómica. Pueden administrarse formulaciones unitarias que contengan portadores o diluyentes no tóxicos y farmacéuticamente aceptables. Los compuestos pueden administrarse en una forma adecuada para la liberación inmediata o la liberación extendida. La liberación inmediata o la liberación prolongada se pueden conseguir con composiciones farmacéuticas adecuadas o, particularmente en el caso de la liberación extendida, con dispositivos tales como implantes subcutáneos o bombas osmóticas.
Las composiciones ilustrativas para administración tópica incluyen un portador tópico tal como PLASTIBASE® (aceite mineral gelificado con polietileno).
Las composiciones ilustrativas para administración oral incluyen suspensiones que pueden contener, por ejemplo, celulosa microcristalina para conferir volumen, ácido algínico o alginato de sodio como agente de suspensión, metilcelulosa como potenciador de la viscosidad y edulcorantes o aromatizantes tales como los conocidos en la técnica; y comprimidos de liberación inmediata que pueden incluir, por ejemplo, celulosa microcristalina, fosfato de dicalcio, almidón, estearato de magnesio y/o lactosa y/u otros excipientes, aglutinantes, agentes de liberación prolongada, disgregantes, diluyentes y lubricantes tales como los conocidas en la técnica. Los compuestos de la invención también pueden administrarse mediante administración sublingual y/o bucal, por ejemplo, con comprimidos moldeados, comprimidos o liofilizados. Las composiciones ilustrativas pueden incluir diluyentes de disolución rápida tales como manitol, lactosa, sacarosa y/o ciclodextrinas. En dichas formulaciones también se pueden incluir excipientes de elevado peso molecular tales como celulosas (AVICEL®) o polietilenglicoles (PEG); un excipiente para ayudar a la adhesión a mucosas tales como hidroxipropil celulosa (HPC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), carboximetilcelulosa de sodio (SCMC) y/o copolímero de anhídrido maleico (p.ej., GANTREZ®); y agentes para controlar la liberación tal como copolímero poliacrílico (p.ej., CARBOPOL 934®). Lubricantes, deslizantes, aromas, agentes colorantes y estabilizadores también se pueden añadir para facilitar la fabricación y el uso.
Las composiciones ilustrativas para administración mediante aerosol o inhalación nasal incluyen soluciones que pueden contener, por ejemplo, alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de la absorción para potenciar la absorción y/o la biodisponibilidad, y/u otros agentes de solubilización o dispersión tales como los conocidos en la materia.
Las composiciones ilustrativas para administración parenteral incluyen soluciones o suspensiones inyectables que pueden contener, por ejemplo, diluyentes o disolventes no tóxicos, parenteralmente aceptables, adecuados, tal como manitol, 1,3-butanodiol, agua, solución de Ringer, una solución isotónica de cloruro sódico, u otros agentes dispersantes o humectantes, y agentes de suspensión, incluyendo monoglicéridos o diglicéridos sintéticos y ácidos grasos, incluido ácido oleico.
Las composiciones ilustrativas para administración rectal incluyen supositorios que pueden contener, por ejemplo, excipientes no irritantes adecuados, tal como manteca de cacao, ésteres de glicérido sintético o polietilenglicoles, que son sólidos a temperaturas ordinarias, pero que se licuan y/o se disuelven en la cavidad rectal para liberar el fármaco.
Un experto habitual en la materia puede determinar la cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, e incluye cantidades de dosificación de ejemplo para un mamífero de aproximadamente 0,05 a 1000 mg/kg; 1-1000 mg/kg; 1-50 mg/kg; 5-250 mg/kg; 250-1000 mg/kg de peso corporal de principio activo al día, que se pueden administrar en una sola dosis, o en forma de dosis individuales divididas, tales como de 1 a 4 veces al día. Se entenderá que el nivel de dosis específico y la frecuencia de la dosis para cualquier sujeto concreto se pueden variar y dependerán de diversos factores, que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la duración de la acción de ese compuesto, la especie, la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo y la alimentación del sujeto, el modo y la frecuencia de administración, la tasa de excreción, la combinación de fármacos, y la gravedad de la afección particular. Los sujetos preferidos para el tratamiento incluyen animales, con máxima preferencia especie de mamífero tales como seres humanos y animales domésticos tales como perros, gatos, caballos, y similares. Por lo tanto, cuando el término "paciente" se usa en el presente documento, este término pretende incluir todos los sujetos, lo más preferible especies de mamífero, que están afectados por la mediación de los niveles de enzima RIPK1.
Ensayo de alto contenido de fosforilación de MLKL
Se mantuvieron células de adenocarcinoma colorectal humano HT29-L23 en medio RPMI 1640 que contenía FBS inactivado por calor al 10 %, penicilina-estreptomicina al 1 % y HEPES 10 mM. Las células se sembraron a 2.000 células/pocillo en microplacas tratadas con cultivo tisular de 384 pocillos (Greiner n.° 781090-3B) y se incubaron a 37 °C (CO2 al 5 %/O2 al 95 %) durante 2 d. En el día del ensayo, las células se trataron con compuestos de prueba a concentraciones finales de 6,25 a 0,106 pM durante 30 min a 37 °C (CO2 al 5 %/O2 al 95 %). Se indujo necroptopsis usando una mezcla de TNFa humano (35 ng/ ml) (Peprotech n.° 300-01A), mimético de SMAC (de US 2015/0322111 A1) (700 nM) y Z-VAD (140 nM) (BD pharmingen n.° 51-6936). Tras 6 h de incubación a 37 °C (CO2 al 5 %/O2 al 95 %), se fijaron las células con formaldehído al 4 % (ACROS 11969-0010) durante 15 min a ta, entonces se permeabilizaron con solución salina tamponada con fosfato (PBS) que contenía Triton-X-100 al 0,2 % durante 10 min. La fosforilación de MLKL se detectó usando anticuerpo anti-MLKL (fosfo S358) (Abcam n.° ab187091) (dilución 1:1000 en tampón de bloqueo [PBS suplementado con BSA al 0,1 %]) con incubación ON a 4 °C. Después de lavar tres veces en PBS, se añadieron durante 1 h a ta anticuerpo de cabra anti-conejo Alexa-488 (dilución 1:1000) (Life Technologies, A11008) y Hoechst 33342 (Life Technologies, H3570) (dilución 1:2000) en tampón de bloqueo. Tras otros tres ciclos de lavados en PBS, se sellaron las microplacas y se adquirieron imágenes celulares en el en aparato de obtención de imágenes de alto contenido Cellomics ArrayScan VTI equipado con una cámara X1. Se tomaron imágenes fluorescentes usando un objetivo de 10x y los conjuntos de filtros 386-23 BGRFRN_BGRFRN y 485-20 BGRFRN_BGRFRN, para núcleos y fosforilación de MLKL, respectivamente. Los conjuntos de imágenes se analizaron usando el software Compartmental Analysis Bioapplication (Cellomics). El nivel de fosforilación de MLKL se cuantificó como la relación MEAN_CircRingAvgIntenRatio. La respuesta inhibidora máxima se definió mediante la actividad inducida por Nec1s (n.° de CAS: 852391-15-2, 6,25 pM). El valor de CI50 se definió como la concentración de compuesto que produce el 50 % de la inhibición máxima. Los datos se ajustaron usando la ecuación logística de 4 parámetros para calcular los valores de CI50 e Ymax.
Ensayo de HTRF de unión a RIPK1
Se preparó una solución que contenía anticuerpo anti GST-Tb 0,2 nM (Cisbio, 61GSTTLB), sonda 90,6 nM y His-GST-TVMV-hRIPK1(1-324) 1 nM en tampón FRET (HEPES 20 mM, MgCl2 10 mM, Brij-35 al 0,015 %, DTT 4 mM, BSA 0,05 mg/ml). Usando Formulatrix Tempest, se dosificó la solución de anticuerpo de detección/enzima/sonda (2 ml) en pocillos de una placa 1536 (Black Low Binding Polyestyrene 1536 Plate (Corning, 3724)) que contenía 10 nl de compuestos de interés a una concentración apropiada en DMSO. La placa se incubó a ta durante 1 h. FRET se midió usando el lector de placas EnVision (Excitación: 340 nM, Emisión: 520 nM/495 nM). La señal total (0 % de inhibición) se calculó a partir de pocillos que contenían solamente 10 nl de DMSO. La señal de blanco (100 % de inhibición) se calculó a partir de pocillos que contenían 10 nl de estaurosporina 15 nM y controles internos.
Clonación y expresión de baculovirus de constructo de RIPK1
La región codificante de RIPK1 (1-324) humana flanqueada por el sitio Ndel en el extremo 5' y codón de parada TGA y sitio Xhol en el extremo 3' se optimizó en los codones y se sintetizaron genes en GenScript USA Inc. (Piscataway, NJ) y se subclonaron en un vector pFastBacI modificado (Invitrogen, Carlsbad, CA) con etiqueta His-GST-TVMV N-terminal, para generar His-GST-TVMV-hRIPK1(1-324)-pFB. La fidelidad del fragmento sintético se confirmó mediante secuenciación.
Se generó baculovirus para el constructo usando el sistema de expresión de baculovirus Bac-to-Bac (Invitrogen) de acuerdo con el protocolo del fabricante. En resumen, se aisló bacmid recombinante a partir de células competentes transformadas de E.coli DH10Bac (Invitrogen) y se usaron para transfectar células de insecto de Spodoptera frugiperda (Sf9) (Invitrogen). El baculovirus se recogió 72 horas después de la transfección y se preparó una solución madre de virus infectando células Sf9 nuevas a una relación de 1/1000 (v/v) durante 66 horas.
Para la producción de proteínas a gran escala, células Sf9 (Sistema de Expresión, Davis, CA) cultivadas en medio de insectos ESF921 (Sistema de Expresión) se infectaron a 2 x 106 células/ml con solución madre de virus a una relación de 1/100 (v/v) 66 horas. La producción se realizó o bien a una escala de 10 l en una bolsa celular de 22 l (GE Healthcare Bioscience, Pittsburgh, PA) o a una escala de 20 l en una bolsa celular de 50 l usando el sistema WAVE-Bioreactor System 20/50 (GE Healthcare Bioscience). Las células infectadas se recogieron mediante centrifugado a 2000 rpm durante 20 min a 4 °C en una centrífuga SORVALL® RC12BP. Los sedimentos celulares se almacenaron a -70 °C antes de que se purificara la proteína.
Purificación de His-GST-TVMV-hRIPK1(1-324)
La pasta celular que contenía RIPK1 se suspendió de nuevo en Tris 50 mM pH 7,5, NaCl 150 mM, imidazol 10 mM, glicerol al 5%, MgSO4 5 mM, TCEP 1 mM, benzonasa 25 U/ml, y comprimidos de Complete Protease Inhibitor (1/50 ml, Roche Diagnostics, Indianapolis, IN). Las células se lisaron mediante cavitación con nitrógeno usando un recipiente a presión sin agitar a 525 PSI (Parr Instrument Company, Moline, IL). La suspensión se clarificó mediante centrifugado a 136.000 x g durante 40 min, a 4 °C. El lisado se decantó del sedimento y se pasó a través de un cartucho de 5 ml de NiNTA Superflow (Qiagen,Valencia, CA) usando un AKTA Pure (GE Healthcare). La columna se eluyó con gradiente lineal 10 CV en Tris 7,550 mM, NaCl 150 mM, imidazol 500 mM, glicerol al 5 %, Tc EP 1 mM. Las fracciones de pico se recogieron y se cargaron directamente en una columna de 5 ml GSTrap 4B (GE Healthcare). La columna se lavó con Tris 7,0 50 mM, NaCl 150 mM, glicerol al 5 %, DTT 1 mM y se eluyó en gradiente lineal 10 CV en Tris 8,0 50 mM, NaCl 150 mM, glutatión reducido 20 mM, glicerol al 5 %, DTT 1 mM. Las fracciones que mediante SDS-PAGE se identificó que contenían RIPK1 se recogieron y se concentraron usando concentradores de centrifugado de 30 kDa MWCo (Amicon Ultra-15, Millipore, Billerica, MA) y se cargaron en una columna HiLoad 26/600 Superdex 200 (GE Healthcare) equilibrada en Tris 7,525 mM, NaCl 150 mM, TCEP 2 mM, glicerol al 5 %. La proteína RIPK1 se separó por elución como dímero de la columna de SEC.
El rendimiento fue ~8 mg/l con una pureza >95 % tal como se determina mediante análisis de gel de SDS-PAGE con tinción con Coomassie. El análisis de LCMS de la proteína mostró que la proteína había perdido la metionina N-terminal, tenía un sitio fosforilado y estaba parcialmente acetilada. Se tomaron alícuotas de la proteína y se almacenó a -80 °C.
Usando estos ensayos, se determinaron los valores de CI50 de los siguientes compuestos. Véase la Tabla A.
Tabla A
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Métodos de preparación
Compuestos de Fórmula (I), y productos intermedios usados en la preparación de compuestos de Fórmula (I), pueden prepararse usando procedimientos mostrados en los ejemplos siguientes y procedimientos relacionados. Los métodos y condiciones usados en estos ejemplos, y los compuestos reales preparados en estos ejemplos, no pretenden ser limitantes, sino que pretenden demostrar cómo se pueden preparar los compuestos de fórmula (I). Los materiales de partida y los reactivos usados en estos ejemplos, cuando no se preparan mediante un procedimiento descrito en el presente documento, en general, están disponibles en el mercado o se informan en la bibliografía de química o se pueden preparar usando procedimientos descritos en la bibliografía de química.
Las abreviaturas como se usan en el presente documento, se definen como sigue a continuación: "1 x" para una vez, "2 x" para dos veces, "3 x" para tres veces, "aq" o "ac." para acuoso, "°C" para grados Celsius, "equiv." para equivalente o equivalentes, "g" para gramo o gramos, "mg" para miligramo o miligramos, "l" para litro o litros, "ml" para mililitro o mililitros, "|jl" para microlitro o microlitros, "N" para normal, "M" para molar, "mmol" para milimol o milimoles, "min" para minuto o minutos, "h" para hora u horas, "ta" para temperatura ambiente, "UN" para durante una noche, "TR" para tiempo de retención, "atm" para atmósfera, "kPa, psi" para kilopascal (libras por pulgada cuadrada), "conc." para concentrado, "sat." o "saturado" para saturado, "CVs" volúmenes de columna, "PM" para peso molecular, "pf" para punto de fusión, "ee" para exceso enantiomérico, "MS" o "Espec. Masas" para espectrometría de masas, "ESI" para espectroscopía de masas con ionización por electropulverización, "HR" para alta resolución, "HRMS" para espectrometría de masas de alta resolución, "LCMS" o "LC/MS" para cromatografía de líquidos acoplada a espectrometría de masas, "HPLC" para cromatografía líquida de alta presión, "RP HPLC" para HPLc de fase inversa, "TLC" o "tlc" para cromatografía de capa fina, "SFC" cromatografía de fluido supercrítico, "RMN" para espectroscopía de resonancia magnética nuclear, "nOe" para espectroscopía nuclear de efecto Overhauser, "1H" para protón, "8" para delta, "s" para singlete, "d" para doblete, "t" para triplete, "c" para cuartete, "m" para multiplete, "a" para ancho, "MHz" para megaherzio, y "a", "p", "R", "S", "E" y "Z" son denominaciones estereoquímicas familiares para un experto en la materia.
Me metilo
Et etilo
Pr propilo
i-Pr isopropilo
Bu butilo
i-Bu isobutilo
f-Bu ferc-butilo
Ph fenilo
Bn bencilo
Boc ferc-butiloxicarbonilo
AcOH u HOAc ácido acético
Ac2O anhídrido acético
Boc (ferc-butoxi)carbonilo
BOP hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio
CBz carbobenciloxi
CH2CI2 diclorometano
CH3CN o ACN acetonitrilo
CDCI3 deutero-cloroformo
CHCl3 cloroformo
CS2CO3 carbonato de cesio
DCE 1,2 dicloroetano
DCM diclorometano
DIEA/DIPEA/base de Hunig diisopropiletilamina
DMAP 4-dimetilaminopiridina
DME 1,2-dimetoxietano
DMF dimetilformamida
DMSO dimetilsulfóxido
Et3N o TEA trietilamina
EtOAc acetato de etilo
Et2O éter dietílico
EtOH etanol
HCl ácido clorhídrico
Hex hexano
K2CO3 carbonato potásico
KOAc acetato de potasio
K3PO4 fosfato potásico
LiOH hidróxido de litio
MeOH metanol
Mel yodometano
MgSO4 sulfato de magnesio
NaCl cloruro sódico
NaH hidruro de sodio
NaHCO3 bicarbonato de sodio
Na2CO3 carbonato sódico
NaOH hidróxido sódico
Na2SO3 sulfito sódico
Na2SO4 sulfato de sodio
NBS N-bromosuccinimida
NCS N-clorosuccinimida
NH3 amoniaco
NH4Cl cloruro de amonio
NH4OH hidróxido de amonio
Pd/C paladio sobre carbono
PdCh(dppf) [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio (II)
PG grupo protector
i-PrOH o IPA isopropanol
SiO2 óxido de sílice
TBAI yoduro de tetra-n-butilamonio
TFA ácido trifluoroacético
THF tetrahidrofurano
Los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse mediante diversos métodos disponibles para los expertos en la técnica de la química orgánica (Maffrand, J. P. et al., Heterocycles, 16(1):35-7 (1981)). A continuación se describen esquemas de síntesis generales para preparar compuestos de la presente invención. Estos esquemas son ilustrativos y no pretenden limitar las posibles técnicas que un experto en la materia puede usar para preparar los compuestos desvelados en el presente documento. Serán evidentes para los expertos en la materia métodos diferentes para preparar los compuestos de la presente invención. De manera adicional, las diversas etapas de la síntesis pueden realizarse en una secuencia alternativa, dando el compuesto o los compuestos deseados.
Los ejemplos de compuestos de la presente invención preparados por los métodos descritos en los esquemas generales se dan en las secciones de intermedios y ejemplos expuestas en lo sucesivo en el presente documento. Los compuestos de ejemplo se preparan de forma típica como mezclas racémicas. La preparación de ejemplos homoquirales puede realizarse por técnicas conocidas por un experto en la materia. Por ejemplo, pueden prepararse compuestos homoquirales por separación de productos racémicos por HPLC preparativa de fase quiral. Como alternativa, los compuestos de ejemplo pueden prepararse mediante métodos conocidos, dando productos enantioméricamente enriquecidos. Estos incluyen, pero sin limitación, la incorporación de funcionalidades auxiliares quirales a intermedios racémicos que sirven para controlar la diastereoselectividad de las transformaciones, proporcionando productos enantioenriquecidos tras la escisión del auxiliar quiral.
El Esquema 1 ilustra un enfoque para la síntesis de compuestos ejemplificados mediante 6. La formación de amida de material de partida 1 puede conseguirse a través de reacción de acoplamiento de BOP para producir 2. Otros reactivos de acoplamiento conocidos para los expertos en la materia, incluyendo anhídridos mixtos o cloruros de ácido carboxílico, podrían usarse también para la transformación. La protección de 2 puede realizarse usando BOC2O junto con base para producir 3. Una reacción de acoplamiento de Suzuki (Miyaura, N. y Suzuki, A. Chemical Reviews, 95:2457-2483, 1995) de 3 y 7 puede proporcionar el compuesto 4. Si 4 fuera un éster en lugar de un ácido carboxílico, se podría realizar una etapa de hidrólisis después de la reacción de Suzuki. Las bases adecuadas pueden incluir hidróxido de litio monohidrato, hidróxido de sodio u otro conocido por los expertos en la materia. Los compuestos ejemplificados mediante 6 se pueden formar mediante un acoplamiento de amida mediado por reactivo BOP tal como se muestra en el esquema o un reactivo de acoplamiento de amida alternativo. El uso de un anhídrido o cloruro de ácido carboxílico puede efectuar también esta transformación.
Esquema 1
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El Esquema 2 ilustra un enfoque para la síntesis de compuestos ejemplificados mediante 10. La reacción de Suzuki puede realizarse a través de conversión in situ de 7 para dar su respectivo éster boronato o ácido borónico, seguido de acoplamiento con 3. Además, el aislamiento discreto del boronato derivado de 7 podría usarse también en la transformación. Si 9 fuera un éster en lugar de un ácido carboxílico, se podría realizar una etapa de hidrólisis después de la reacción de Suzuki. Las bases adecuadas pueden incluir hidróxido de litio monohidrato, hidróxido de sodio u otro conocido por los expertos en la materia. Los compuestos ejemplificados mediante 10 se pueden formar mediante un acoplamiento de amida mediado por reactivo BOP tal como se muestra en el esquema o un reactivo de acoplamiento de amida alternativo. El uso de un anhídrido o cloruro de ácido carboxílico puede efectuar también esta transformación.
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El esquema 3 señala otra ruta disponible para acceder a compuestos ejemplificados mediante 18. Derivados de nicotinato tal como 11 pueden experimentar hidrólisis con hidróxido de litio monohidrato o hidróxido de sodio para producir un derivado de ácido nicotínico. Además del acoplamiento de amida en varias condiciones, se puede acceder a 12 a través del acoplamiento del anhídrido o cloruro de ácido. La conversión de 12 en el éster boronato 13 correspondiente puede tener lugar en condiciones anhidras de Suzuki. 13 puede aislarse por separado o usarse in situ en la reacción de Suzuki posterior con 15 para producir el compuesto 16. Tal como en ejemplos anteriores, el compuesto 16 puede hidrolizarse para dar compuestos tal como 17. Los compuestos ejemplificados mediante 18 se pueden formar mediante un acoplamiento de amida mediado por reactivo BOP tal como se muestra en el esquema o un reactivo de acoplamiento de amida alternativo.
Esquema 3
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Como se muestra en el esquema 3, el compuesto 2 puede convertirse en 19 en condiciones de Suzuki con 20. Una reacción de alquilación con bromuro de alquilo en condiciones básicas puede proporcionar compuestos ejemplificados mediante 21.
Esquema 4
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La purificación de intermedios y productos finales se realizó por cromatografía de fase normal o inversa. La cromatografía de fase normal en un sistema ISCO se realizó usando cartuchos de SiO2 preempaquetados eluyendo o bien con gradientes de hexanos y acetato de etilo o bien diclorometano y metanol a menos que se indique otra cosa. La HPLC preparativa de fase inversa o LCMS se realizó usando columnas C18 eluyendo con gradientes de Disolvente A (agua al 90 %, 10 % de metanol, TFA al 0,1 %) y Disolvente B (10 % de agua, 90 % de metanol, TFA al 0,1 %, UV 220 nm), o con gradientes de Disolvente A (95 % de agua, 5 % de acetonitrilo, TFA al 0,1 %) y Disolvente B (5 % de agua, 95 % de acetonitrilo, TFA al 0,1 %, UV 220 nm), o con gradientes de Disolvente A (98 % de agua, 2 % de acetonitrilo, TFA al 0,05 %) y Disolvente B (98 % de acetonitrilo, 2 % de agua, TFA al 0,05 %, UV 254 nm), o con gradientes de Disolvente A (95 % de agua, 5 % de acetonitrilo con acetato de amonio 10 mM) y Disolvente B (95 % de acetonitrilo, 5 % de agua con acetato de amonio 10 mM).
En la mayoría de los ejemplos, se usaron dos inyecciones de LCMS analíticas para determinar la pureza final.
Método A: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 * 50 mm, partículas de 1,7 pM; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0-100 % de B durante 3 minutos, después una retención de 0,75 minutos a 100 % de B; Flujo: 1,11 ml/min; Detección: UV a 220 nm.
Método B: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 * 50 mm, partículas de 1,7 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con TFA al 0,1 %; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con TFA al 0,1 %; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0-100 % de B durante 3 min, entonces una parada de 0,75 min al 100 % de B; Flujo: 1,11 ml/min; Detección: UV a 220nm. En una minoría de los ejemplos se usaron inyecciones de HPLC analítica para determinar la pureza final.
Método C: Columna: Sunfire C18, 3,0 x 150 mm, partículas de 3,5 pM; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con TFA al 0,1 %; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con TFA al 0,1 %; Gradiente: 0-100 % de B durante 10 minutos; Flujo: 1 ml/min; Detección: UV a 220 y 254 nm
Método D: Columna: Xbridge Phenyl, 3,0 x 150 mm, partículas de 3,5 pM; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con TFA al 0,1 %; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con TFA al 0,1 %; Gradiente: 0-100 % de B durante 10 minutos; Flujo: 1 ml/min; Detección: UV a 220 y 254 nm
Método E: Columna: XBridge C18, 3,0 x 150 mm, partículas de 3,5 pM; Fase móvil A: 5:95 de metanol:agua con bicarbonato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de metanol:agua con bicarbonato de amonio 10 mM; Gradiente: 0­ 100 % de B durante 15 minutos; Flujo: 1 ml/min; Detección: UV a 220 y 254 nm.
Método F: Columna: XBridge Phenyl, 3,0 x 150 mm, partículas de 3,5 pM; Fase móvil A: 5:95 de metanol:agua con bicarbonato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de metanol:agua con bicarbonato de amonio 10 mM; Gradiente: 0­ 100 % de B durante 15 minutos; Flujo: 1 ml/min; Detección: UV a 220 y 254 nm.
Una mayoría de pases de espectro de masas fue: CLEM (IEN) m/z: [M+H]+ BEH C18, 2,11 x 50 mm, 1,7 pm; Fase móvil A: 2:98 de agua:acetonitrilo con TFA al 0,1 %; Fase móvil B: 98:2 de acetonitrilo:agua con TFA al 0,1 %; Gradiente: 0-100 % de B durante 2 minutos; Flujo: 0,8 ml/min; Detección: UV a 220 nm.
Los espectros de RMN se realizaron con supresión de agua, a menos que se indique otra cosa. Cuando la supresión de agua afectaba a la caracterización de los compuestos mediante RMN, no está anotado en el texto.
Ejemplo 1 N-[(1,1,2,2,2-deuteroetil]-6-(5-{[(1S)-1-[2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil](2,2,2-deutero)etil]carbamoil}-6-(deutero)metoxipiridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida
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1A: (S,E)-N-(2-fluoro-5-(trifluorometoxi)bencilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida: Se añadió isopropóxido de titanio(lV) (5,69 ml, 19,22 mmol) a una solución de THF (20 ml) de 2-fluoro-5-(trifluorometoxi)benzaldehído (2,0 g, 9,61 mmol) y (S)-(-)-2-metil-2-propoanosulfinamida (1,165 g, 9,61 mmol) a ta y se agitó durante 72 h. La reacción se interrumpió mediante la adición de salmuera (10 ml) y hexanos (10 ml) a 0 °C. La mezcla se filtró a través de una capa de Celite la capa se aclaró con acetato de etilo (2 x 10 ml). Las soluciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida para dar el producto en bruto que se purificó sobre una columna de gel de sílice con Hexanos/EtOAc (de 100/0 a 50/50) para dar (S,E)-N-(2-fluoro-5-(trifluorometoxi)bencilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (2,83 g, 8,73 mmol, 91 % de rendimiento).
MS ESI m/z 312,0 (M+H)
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 88,83 (s, 1H), 7,90 (dd, J=4,7, 3,4 Hz, 1H), 7,64-7,53 (m, 1H), 7,48-7,35 (m, 1H), 1,30 (s, 9H).
1B: (S)-N-((R)-1-(2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil)etil-2,2,2-d3)-2-metilpropano-2-sulfinamida (a) y (S)-N-((S)-1-(2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil)etil-2,2,2-d3)-2-metilpropano-2-sulfinamida (b): A una solución de (S,E)-N-(2-fluoro-5-(trifluorometoxi)bencilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (2,827 g, 9,08 mmol) en THF (40 ml) se añadió yoduro de metil-d3-magnesio (1 M en Et2O) (13,62 ml, 13,62 mmol) gota a gota a -40 °C que se mantuvo durante 6 h, entonces se calentó a 23 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró hasta un volumen de 10 ml y se inactivó con solución saturada de NH4Cl (50 ml) a 0 °C. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (50 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml) y se secaron sobre Na2SO4. La filtración y concentración produjeron (S)-N-((R,S)-1-(2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil)etil-2,2,2-d3)-2-metilpropano-2-sulfinamida (3,2 g, 9,12 mmol, 100% de rendimiento). (S)-N-((R.S)-1-(2-Fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil)etil-2,2,2-d3)-2-metilpropano-2-sulfinamida (3,2 g, 9,12 mmol) se separó a través de SFC preparativa con las siguientes condiciones: Columna preparativa: (R,R)Whelk-O1 (5 x50 cm, 10 |jm), presión BPR: 100 bar, Temperatura: 49 °C, Caudal: 320 ml/min, Fase móvil: CO2/ IPA:heptano [60:40 (v/v)] (85/15), Longitud de onda del detector: 215 nm. Las fracciones del pico 1 se combinaron para producir (S)-N-((R)-1-(2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil)etil-2,2,2-d3)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,61 g, 4,84 mmol, 50% de rendimiento, pureza quiral: 99,9 %).
MS ESI m/z 331,0 (M+H).
Las fracciones del pico 2 se combinaron para producir (S)-N-((S)-1-(2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil)etil-2,2,2-d3)-2-metilpropano-2-sulfinamida (0,97 g, 2,87 mmol, 30 % de rendimiento, pureza quiral: 99,9 %).
MS ESI m/z 331,0 (M+H).
1C(a): (R)-1-(2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil)etan-2,2,2-d3-1-amina, HCl: Una solución de (S)-N-((R)-1-(2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil)etil-2,2,2-d3)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,61 g, 4,87 mmol) y HCl (4 M en dioxano) (7,30 ml, 29,2 mmol) en THF (10 ml) se agitó a 23 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró y se trituró en éter (10 ml). El sólido se recogió como (R)-1-(2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil)etan-2,2,2-d3-1-amina, HCl (996 mg, 3,79 mmol, 78 % de rendimiento).
MS ESI m/z 227,1 (M+H)
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 87,57 - 7,34 (m, 3H), 4,75 (s, 1H).
(b): (S)-1-(2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil)etan-2,2,2-d3-1-amina, HCl: Una solución de (S)-N-((S)-1-(2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil)etil-2 ,2 ,2 -d3)-2 -metilpropano-2 -sulfinamida (0,97 g, 2,94 mmol) y HCl (4 M en dioxano) (4,40 ml, 17,62 mmol) en THF (8 ml) se agitó a 23 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró y se trituró en éter (10 ml). El sólido se recogió como (S)-1-(2-fluoro-5-(trifluorometoxi) fenil)etan-2,2,2-d3-1-amina, HCl (592 mg, 2,25 mmol, 77 % de rendimiento).
MS ESI m/z 227,1 (M+H).
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 57,50 (dd, J=5,8, 2,8 Hz, 1H), 7,47-7,42 (m, 1H), 7,41-7,34 (m, 1H), 4,75 (s, 1H).
1D: 2-etil d5-isoindolin-1 ,3 -diona: Una solución de ftalamida de potasio (1,0 g, 5,40 mmol) y yodoetano-ds (0,446 ml, 5,40 mmol) en NMP (15 ml) se calentó a 150 °C durante 60 min en microondas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (120 ml), entonces se lavó con agua (50 ml), solución de LiCl al 10 % (50 ml) y salmuera (50 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4. La filtración y concentración produjeron un producto en bruto que se purificó sobre una columna de gel de sílice con hexanos/EtOAc(de 100/0 a 50/50) para proporcionar 2-etil d5-isoindolin-1 ,3 -diona (637,3 mg, 3,54 mmol, 6 6 % de rendimiento).
MS ESI m/z 181,1 (M+H).
1E: Etan-d5-1 -amina, HCl: Una solución de 2-etil d5-isoindolin-1 ,3 -diona (637,3 mg, 3,54 mmol) en HCl (solución 6 N) (0,589 ml, 3,54 mmol) se calentó a 160 °C durante 60 min en microondas. La mezcla de reacción se filtró y la fase acuosa se concentró. El material en bruto se trituró en éter (20 ml). El sólido se recogió como etan-d5-1 -amina, HCl (319,3 mg, 3,69 mmol, 100 % de rendimiento).
1F: 6 -bromo-N-(etil-d5)-1 H-indazol-3 -carboxamida: A una solución de ácido 6-bromo-1H-indazol-3-carboxílico (0,5 g, 2,074 mmol), etan-d5-1 -amina, HCl (0,180 g, 2,074 mmol) y DIPEA (0,906 ml, 5,19 mmol) en DMF (10 ml) se añadió BOP (1,147 g, 2,59 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 23 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró y se transfirió a un embudo de decantación con EtOAc (100 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con agua (20 ml x 2) y salmuera (20 ml) y se secaron sobre Na2SO4. La filtración y concentración produjeron un producto en bruto que se trituró en MeOH (3 ml) El sólido se recogió como el producto deseado. El filtrado se concentró y se purificó sobre columna de gel de sílice con hexanos/EtOAc (de 100/0 a 0/100) para producir el segundo lote de producto deseado. El producto se combinó como 6 -bromo-N-(etil-d5)-1 H-¡ndazol-3 -carboxam¡da (416 mg, 1,52 mmol, 74% de rendimiento).
MS ESI m/z 273,1 (M+H).
1G: 6 -bromo-3 -((etil-d5)carbamoil)-1 H-indazol-1 -carboxilato de ferc-butilo: A una solución de 6-bromo-N-(etil-ds)-1H-indazol-3-carboxamida (416 mg, 1,523 mmol), DMAP (18,61 mg, 0,152 mmol) y TEA (0,212 ml, 1,523 mmol) en C ^ C h ( 6 ml) se añadió anhídrido de Boc (0,354 ml, 1,523 mmol) a 0 °C, y la mezcla de reacción se calentó a 23 °C y se agitó durante 6 h. La mezcla de reacción se concentró y se purificó sobre columna de gel de sílice con hexanos/EtOAc(de 100/0 a 0/100) para producir 6 -bromo-3 -((etil-d5)carbamoil)-1 H-indazol-1 -carboxilato de ferc-butilo (430 mg, 1,149 mmol, 75 % de rendimiento). MS ESI m/z 373,1 (M+H)
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 58,38 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,22 (d, J=8 , 6 Hz, 1H), 7,60 (dd, J=8 ,6 , 1,6 Hz, 1H), 1,76 (s, 9H).
1H: Metil d35-bromo-2-metoxi d3-nicotinato: Se añadió sodio (1,156 g, 50,3 mmol) a CD3OD (20 ml) y se agitó hasta que se completó la reacción. A la mezcla se le añadió 5-bromo-2-cloronicotinato de metilo (4,5 g, 17,97 mmol) y la agitación se continuó durante 16 h. La mezcla de reacción se acidificó con solución concentrada de HCl hasta pH 7. La solución se diluyó con CH2Ch (100 ml) y se lavó con agua (20 ml) y salmuera (20 ml) y se secó sobre Na2SO4. La filtración y concentración produjeron d3 5-bromo-2-metoxi d3-nicotinato de metilo (4,189 g, 15,99 mmol, 89% de rendimiento). MS ESI m/z 251,1 (M+H).
1I: Metil-d3 2-(metoxi-d3)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)nicotinato: Una solución desgasificada de d3 5-bromo-2-metoxi d3-nicotinato de metilo (330 mg, 1,309 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (399 mg, 1,571 mmol), acetato potásico (193 mg, 1,964 mmol) y aducto de PdCh(dppf)-CH2Ch (6 4 , 1 mg, 0,079 mmol) en dioxano ( 6 ml) se calentó a 65 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite. La solución se concentró para proporcionar el producto que se usó tal cual.
MS ESI m/z 218,1 (M+H de ácido borónico).
1J: 3 -((etil-d5)carbamoil)-6 -(6 -(metoxi-d3)-5 -((metoxi-d3)carbonil)piridin-3 -il)-1 H-indazol-1 -carboxilato de ferc-butilo: Una solución desgasificada de 6 -bromo-3 -((etil-d5)carbamoil)-1 H-indazol-1 -carboxilato de ferc-butilo (430 mg, 1,152 mmol), ácido (6 -metoxi d3-5 -(metoxi d3-carbonil)piridin-3 -il)borónico (275 mg, 1,267 mmol), aducto de PdCh(dppf)-CH2Cl2 (56,4 mg, 0,069 mmol) y fosfato potásico tribásico, solución 2 M (1,728 ml, 3,46 mmol) en DMF ( 6 ml) se agitó a 23 °C durante 2 h. EtOAc (100 ml) se añadió a la mezcla de reacción. Los extractos orgánicos se lavaron con solución de LiCl al 10 % (20 ml x 2) y salmuera (20 ml) y se secaron sobre Na2SO4. La filtración y concentración produjeron un producto en bruto que se purificó sobre una columna de gel de sílice con CH2Ch/MeOH (de 100/0 a 90/10) para dar 3 -((etil-d5)carbamoil)-6 -(6 -(metoxi-d3)-5 -((metoxi-d3)carbonil)piridin-3 -il)-1 H-indazol-1 -carboxilato de ferc-butilo (536 mg, 1,152 mmol, 1 0 0 % de rendimiento).
MS ESI m/z 466,3 (M+H).
1K: Ácido 5-(3-((etil-d5)carbamoil)-1H-indazol-6-il)-2-(metoxi-d3)nicotínico, sal de sodio: Una solución de 3-((etil d5)carbamoil)-6-(6-(metoxi-d3)-5-((metoxi-d3)carbonil)piridin-3-il)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo (536 mg, 1,151 mmol) y NaOH (solución 1 M) (2,88 ml, 2,88 mmol) en MeOH (10 ml) se calentó a 110 °C durante 15 min en microondas. La mezcla de reacción se concentró para producir ácido 5-(3-((etil-d5)carbamoil)-1H-indazol-6-il)-2-(metoxi-d3)nicotínico, sal de sodio (651 mg, 1,76 mmol, rendimiento bruto cuantitativo).
MS ESI m/z 349,1 (M+H).
1: A una solución de ácido 5-(3-((etil-d5)carbamoil)-1H-indazol-6-il)-2-(metoxi-d3)nicotínico, sal de sodio (20 mg, 0,057 mmol), (S)-1-(2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil)etan-2,2,2-d3-1-amina, Hc I (15,08 mg, 0,057 mmol) y DIPEA (0,030 ml, 0,172 mmol) en DMF (1 ml) se añadió BOP (30,5 mg, 0,069 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 23 °C durante 2 h. El material en bruto se purificó a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 34-74 % de B durante 20 min, entonces una parada de 4 min al 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación por centrifugación. Se aisló N-[(1,1,2,2,2-deutero)etil]-6-(5-{[(1S)-1-[2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil](2,2,2-deutero)etil]carbamoil}-6-(deutero)metoxipiridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida (7,3 mg, 13,1 pmol, 23 % de rendimiento).
MS ESI m/z 557,3 (M+H) RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 88,89 (d a, J=7,6 Hz, 1H), 8,72 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,31-8,23 (m, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,62-7,53 (m, 2H), 7,42-7,29 (m, 2H), 5,37 (d a, J = 7,3 Hz, 1H).
Ejemplo 2 (R)-N-(etil-d5)-6-(6-(metoxi-d3)-5-((1-(2-(trifluorometoxi)fenil)etil) carbamoil)piridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida
Figure imgf000026_0001
2A : (R,E)-2-metil-N-(2-(trifluorometoxi)bencilideno)propano-2-sulfinamida: Un método sustancialmente similar al descrito en 1A, se usó para proporcionar (R,E)-2-metil-N-(2-(trifluorometoxi)bencilideno)propano-2-sulfinamida (2,61 g, 8,89 mmol, 85 % de rendimiento).
MS ESI m/z 294,1 (M+H)
RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) 88,93 (s, 1H), 8,12 (dd, J=7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,64-7,51 (m, 1H), 7,47-7,33 (m, 2H), 1,30 (s, 9H).
2B : (R)-2-metil-N-((S)-1-(2-(trifluorometoxi)fenil)etil)propano-2-sulfinamida (a) y (R)-2-metil-N-((R)-1-(2-(trifluorometoxi)fenil)etil)propano-2-sulfinamida (b): Un método sustancialmente similar al descrito en 1B, se usó para proporcionar (R)-2-metil-N-((S)-1-(2-(trifluorometoxi)fenil)etil)propano-2-sulfinamida (a) (1,67 g, 5,40 mmol, 60% de rendimiento, pureza quiral: 99,8 %)
MS ESI m/z 310,1 (M+H)
RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) 87,51-7,46 (m, 1H), 7,34 - 7,25 (m, 3H se fusiona con cloroformo), 4,98 (dd, J=6,7, 4,6 Hz, 1H), 1,59-1,55 (m, 3H), 1,21 (s, 9H).
(R)-2-metil-N-((R)-1-(2-(trifluorometoxi)fenil)etil)propano-2-sulfinamida (b) (0,773 g, 2,474 mmol, 27 % de rendimiento, pureza quiral: 98,5 %.
MS ESI m/z 310,1 (M+H)
RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) 87,55-7,48 (m, 1H), 7,36 - 7,25 (m, 3H se fusiona con cloroformo), 4,92 (cd, J = 6,6, 4,6 Hz, 1H), 3,55-3,42 (m, 1H), 1,53 (d, J=6,6 Hz, 3H), 1,25 (s, 9H).
2C (a): (S)-1-(2-(trifluorometoxi)fenil)etanamina, HCl: Un método sustancialmente similar al descrito en 2C, se usó para proporcionar (S)-1-(2-(trifluorometoxi)fenil)etanamina, HCl (1,3 g, 5,38 mmol, 100 % de rendimiento).
MS ESI m/z 206,1 (M+H)
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 87,66 (dd, J=7,5, 2,0 Hz, 1H), 7,60-7,49 (m, 2H), 7,48-7,44 (m, 1H), 4,80 (c, J = 6,8 Hz, 1H), 1,64 (d, J=7,0 Hz, 3H).
(b): (R)-1-(2-(trifluorometoxi)fenil)etanamina, HCl: (R)-1-(2-(trifluorometoxi)fenil)etanamina, HCl (548 mg, 2,27 mmol, 91 % de rendimiento).
MS ESI m/z 206,1 (M+H)
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 87,66 (dd, J=7,5, 2,0 Hz, 1H), 7,60-7,49 (m, 2H), 7,48-7,44 (m, 1H), 4,81 (c, J = 6,8 Hz, 1H), 1,64 (d, J = 6,8 Hz, 3H)
2: A una solución de ácido 5-(3-((etil-d5)carbamoil)-1H-indazol-6-il)-2-(metoxi-d3)nicotínico (1H) (20 mg, 0,057 mmol), (R)-1-(2-(trifluorometoxi)fenil)etan-1-amina, HCl (2C-b) (13,87 mg, 0,057 mmol) y DIPEA (0,030 ml, 0,172 mmol) en DMF (1 ml) se añadió BOP (30,5 mg, 0,069 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 23 °C durante 2 h. El material en bruto se purificó a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 34-74 % de B durante 20 minutos, entonces una parada de 4 minutos al 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación por centrifugación. Se aisló (R)-N-(etil-d5)-6-(6-(metoxi-d3)-5-((1-(2-(trifluorometoxi)fenil)etil)carbamoil)piridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida (9,2 mg, 17,2 pmol, 30 % de rendimiento). MS ESI m/z 536,2 (M+H)
RMN de 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 88,80 (d a, J = 7,6 Hz, 1H), 8,71 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,33 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,26 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,71-7,66 (m, 1H), 7,58 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,46-7,40 (m, 2H), 7,38 (s a, 1H), 5,44 (t a, J = 7,2 Hz, 1H), 1,48 (d, J = 7,0 Hz, 3H)
Ejemplo 3 (R)-6-(6-(metoxi-d3)-5-((1-(3-(trifluorometil)fenil)etil)carbamoil)piridin-3-il)-N-(metil-d3)-1H-indazol-3-carboxamida
Figure imgf000027_0001
3A : (R)-1-(3-(trifluorometil)fenil)etan-1-amina, HCl: Se usaron los protocolos similares que conducen a 1C(a) para proporcionar (R)-1-(3-(trifluorometil)fenil)etan-1-amina, HCl (201 mg, 0,836 mmol, 80 % de rendimiento).
MS ESI m/z 190,1 (M+H)
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 87,83 (s, 1H), 7,79-7,74 (m, 2H), 7,73-7,66 (m, 1H), 4,59 (c, J = 6,8 Hz, 1H), 1,67 (d, J=6,8 Hz, 3H).
3B : Ácido 2-(metoxi-d3)-5-(3-((metil-d3)carbamoil)-1H-indazol-6-il)nicotínico: Se usaron protocolos similares que conducen a 1H para proporcionar ácido 2-(metoxi-d3)-5-(3-((metil-d3)carbamoil)-1H-indazol-6-il)nicotínico (283 mg, 0,852 mmol).
3: Un método sustancialmente similar al mencionado en 1, se usó para proporcionar (R)-6-(6-(metoxi-d3)-5-((1-(3-(trifluorometil)fenil)etil)carbamoil)piridin-3-il)-N-(metil-d3)-1H-indazol-3-carboxamida (10,9 mg, 21,6 pmol, 48% de rendimiento).
MS ESI m/z 504,3 (M+H)
RMN de 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 88,85 (d a, J =7,9 Hz, 1H), 8,70 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,28 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,25 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,76 (d a, J = 6,7 Hz, 1H), 7,66-7,56 (m, 3H), 5,26 (quint., J = 7,2 Hz, 1H), 1,52 (d, J=7,0 Hz, 3H).
Ejemplo 4 (R)-6-(5-((1-(2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)etil-2,2,2-d3)carbamoil)-6-(metoxi-d3)piridin-3-il)-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida, TFA
Figure imgf000028_0001
4A: (R)-1-(2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)etan-2,2,2-d3-1-amina, HCl: Se usaron los protocolos similares que conducen a 1C(a) para proporcionar (R)-1-(2-fluoro-5-(trifluorometil) fenil)etan-2,2,2-d3-1-amina, HCl (624 mg, 2,472 mmol, 98 % de rendimiento).
MS ESI m/z 211,1 (M+H)
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 87,91 (d a, J=6,6 Hz, 1H), 7,88-7,82 (m, 1H), 7,48 (t, J=9,4 Hz, 1H), 4,82 (s, 1H). 4B : Ácido 2-(metoxi-d3)-5-(3-(metilcarbamoil)-1H-indazol-6-il)nicotínico: Se usaron los protocolos similares que conducen a 1H para proporcionar ácido 2-(metoxi-d3)-5-(3-(metilcarbamoil)-1H-indazol-6-il)nicotínico (266 mg, 0,808 mmol).
MS ESI m/z 330,1 (M+H).
4: Un método sustancialmente similar al mencionado en 1, se usó para proporcionar (R)-6-(5-((1-(2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)etil-2,2,2-d3)carbamoil)-6-(metoxi-d3)piridin-3-il)-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida, TFA (7,2 mg, 11,3 |jmol, rendimiento del 25 %).
MS ESI m/z 522,2 (M+H)
RMN de 1H (500 MHz, DMSO-da) 88,92 (d, J=7,6 Hz, 1H), 8,66 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,34 (d a, J = 4,9 Hz, 1H), 8,25-8,18 (m, 2H), 7,90 (d a, J = 5,2 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,74-7,66 (m, 1H), 7,53 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,43 (t, J=9,3 Hz, 1H), 5,37 (d, J=7,6 Hz, 1H), 2,80 (d, J=4,6 Hz, 3H).
Ejemplo 5 (S)-6-(5-((1-(2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil)etil) carbamoil)-6-(metoxi-d3)piridin-3-il)-N-(metil-d3)-1H-indazol-3-carboxamida
Figure imgf000028_0002
5A : (S)-1-(2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil)etan-1-amina, HCl: Se usaron protocolos similares que conducen a 1C(b) para proporcionar (S)-1-(2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil)etan-1-amina, HCl.
5: Un método sustancialmente similar al descrito en 1 se usó para proporcionar (S)-6-(5-((1-(2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil)etil)carbamoil)-6-(metoxi-d3)piridin-3-il)-N-(metil-d3)-1H-indazol-3-carboxamida (10,4 mg, 19,3 jmol, 43 % de rendimiento).
MS ESI m/z 538,2 (M+H)
RMN de 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 88,90 (d a, J = 7,6 Hz, 1H), 8,72 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,30-8,24 (m, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,61-7,51 (m, 2H), 7,44-7,30 (m, 2H), 5,39 (t a, J = 7,2 Hz, 1 H), 1,50 (d, J=7,0 Hz, 3H).
Ejemplo 6 (R)-6-(5-((1-(2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil) etil)carbamoil)-6-(metoxi-d3)piridin-3-il)-N-(metil- d3)-1H indazol-3-carboxamida
Figure imgf000029_0001
6A: (R)-1-(2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)etan-1-amina, HCl: Se usaron protocolos similares que conducen a 1C(a) para proporcionar (R)-1-(2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)etan-1-amina, HCl.
6: Un método sustancialmente similar al descrito en 1 se usó para proporcionar (R)-6-(5-((1-(2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil) etil)carbamoil)-6-(metoxi-d3)piridin-3-il)-N-(metil-d3)-1H-indazol-3-carboxamida (9,2 mg, 17,6 |jmol, 39 % de rendimiento).
MS ESI m/z 522,3 (M+H)
RMN de 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 88,96 (d a, J = 7,6 Hz, 1H), 8,72 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,30-8,19 (m, 2H), 7,96 (d a, J = 5,2 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,75 (d a, J = 3,1 Hz, 1H), 7,58 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,48 (t a, J = 9,3 Hz, 1H), 5,44 (t a, J = 7,3 Hz, 1H), 1,51 (d, J=7,0 Hz, 3H).
Ejemplo 7 (R)-6-(6-(metoxi-d3)-5-((1-(2-(trifluorometoxi)fenil) etil)carbamoil)piridin-3-il)-N-(metil-d3)-1H-indazol-3-carboxamida
Figure imgf000029_0002
Un método sustancialmente similar al descrito en 1 se usó para proporcionar (R)-6-(6-(metoxi-d3)-5-((1-(2-(trifluorometoxi)fenil) etil)carbamoil)piridin-3-il)-N-(metil-d3)-1H-indazol-3-carboxamida (21,1 mg, 40,6 jmol, 90% de rendimiento).
MS ESI m/z 520,4 (M+H)
RMN de 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 88,80 (d a, J = 7,6 Hz, 1H), 8,71 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,37-8,30 (m, 2H), 8,26 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,71-7,65 (m, 1H), 7,58 (d a, J = 8,5 Hz, 1H), 7,46-7,40 (m, 2H), 7,38 (s a, 1H), 5,49-5,38 (m, 1H), 1,48 (d, J=7,0 Hz, 3H).
Ejemplo 8 (R)-6-(6-(metoxi-d3)-5-((1-(3-(trifluorometoxi) fenil)etil)carbamoil)piridin-3-il)-N-(metil-d3)-1H-indazol-3-carboxamida, TFA
Figure imgf000029_0003
8A: (R)-1-(3-(trifluorometoxi)fenil)etan-1-amina, HCl: Se usaron protocolos similares que conducen a 1C(a) para proporcionar (R)-1-(3-(trifluorometoxi)fenil)etan-1-amina, HCl (R)-1-(3-(trifluorometoxi)fenil)etan-1-amina, HCl (542 mg, 2,158 mmol, 90 % de rendimiento).
MS ESI m/z 206,1 (M+H)
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 87,65 - 7,56 (m, 1H), 7,50 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,38 (d a, J = 8,2 Hz, 1H), 4,56 (c, J = 6,8 Hz, 1H), 1,66 (d, J=6,8 Hz, 3H).
8: Un método sustancialmente similar al descrito en 1 se usó para proporcionar (R)-6-(6-(metoxi-d3)-5-((1-(3-(trifluorometoxi) fenil)etil)carbamoil)piridin-3-il)-N-(metil-d3)-1H-indazol-3-carboxamida, TFA (11 mg, 17,4 jmol, rendimiento del 39 %).
MS ESI m/z 520,2 (M+H)
RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 8,72-8,64 (m, 2H), 8,31 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,27 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,56 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,54-7,46 (m, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,24 (d a, J = 7,5 Hz, 1H), 5,29-5,17 (m, 1H), 1,52 (d, J=7,1 Hz, 3H).
Ejemplo 9 (R)-6-(5-((1-(2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil)etil-2,2,2-d3)carbamoil)-6-(metoxi-d3)piridin-3-il)-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida, TFA
Figure imgf000030_0001
Un método sustancialmente similar al descrito en 1 se usó para proporcionar (R)-6-(5-((1-(2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil)etil-2,2,2-d3)carbamoil)-6-(metoxi-d3)piridin-3-il)-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida, TFA (3,1 mg, 4,8 jmol, rendimiento del 10 %).
MS ESI m/z 537,9 (M+H)
RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 88,89 (d, J=7,6 Hz, 1H), 8,71 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,38 (d a, J = 4,9 Hz, 1H), 8,30-8,23 (m, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,63-7,51 (m, 2H), 7,43-7,33 (m, 2H), 5,37 (d, J=7,6 Hz, 1H), 2,84 (d, J=4,6 Hz, 3H).
Ejemplo 10 (S)-6-(5-((1-(2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil)etil-2,2,2-d3)carbamoil)-6-(metoxi-d3)piridin-3-il)-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida
Figure imgf000030_0002
Un método sustancialmente similar al descrito en 1 se usó para proporcionar (S)-6-(5-((1-(2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil)etil-2,2,2-d3)carbamoil)-6-(metoxi-d3)piridin-3-il)-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida (5 mg, 9,3 |jmol, 20 % de rendimiento).
MS ESI m/z 538 (M+H)
RMN de 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 88,89 (d a, J = 7,6 Hz, 1H), 8,72 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,38 (d a, J = 4,9 Hz, 1H), 8,30-8,20 (m, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,62-7,54 (m, 2H), 7,44-7,32 (m, 2H), 5,37 (d a, J = 7,6 Hz, 1H), 2,85 (d, J=4,6 Hz, 3H).
Ejemplo 11 (R)-6-(6-(metoxi-d3)-5-((1-(3-(trifluorometoxi)fenil) etil-2,2,2-d3)carbamoil)piridin-3-il)-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida, TFA
Figure imgf000031_0001
11A: (R)-1-(3-(trifluorometoxi)fenil)etan-2,2,2-d3-1-amina: Se usaron protocolos similares para acceder a 1C(a) para proporcionar (R)-1-(3-(trifluorometoxi) fenil)etan-2,2,2-d3-1-amina (345,2 mg, 1,636 mmol, 90 % de rendimiento).
MS ESI m/z 209,1 (M+H)
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,64 - 7,57 (m, 1H), 7,49 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,37 (dt, J = 8,2, 1,1 Hz, 1H), 4,53 (s, 1H).
11: Un método sustancialmente similar al descrito en 1 se usó para proporcionar (R)-6-(6-(metoxi-d3)-5-((1-(3-(trifluorometoxi)fenil) etil-2,2,2-d3)carbamoil)piridin-3-il)-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida, TFA (7,6 mg, 12 pmol, rendimiento del 25 %).
MS ESI m/z 520,2 (M+H)
RMN de 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 8,78 (d a, J = 7,9 Hz, 1H), 8,70 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,37 (d a, J = 4,6 Hz, 1H), 8,31-8,22 (m, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,58 (d a, J = 8,5 Hz, 1H), 7,54-7,40 (m, 3H), 7,26 (d a, J = 7,3 Hz, 1H), 5,20 (d a, J = 7,6 Hz, 1H), 2,84 (d, J = 4,9 Hz, 3H).
Ejemplo 12 6-(5-(((3R,4S)-1-(3,3-difluorociclobutanocarbonil)-4-fluoropirrolidin-3-il)carbamoil)-6-metoxi d3-piridin-3-il)-N-metil d3-1H-indazol-3-carboxamida
Figure imgf000031_0002
12A: 3-metil 6-bromo-1H-indazol-1,3-dicarboxilato de 1-ferc-butilo: A una solución de 6-bromo-1H-indazol-3-carboxilato de metilo (0,5 g, 1,960 mmol), DMAP (0,024 g, 0,196 mmol) y TEA (0,478 ml, 3,43 mmol) en CH2Ch (14 ml) se añadió anhídrido de Boc (0,683 ml, 2,94 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó hasta 23 °C y se agitó durante 24 h. La mezcla de reacción se concentró y se trituró en MeOH (5 ml). El sólido se recogió como 3-metil-6-bromo-1H-indazol-1,3-dicarboxilato de 1-ferc-butilo (520 mg, 1,45 mmol, 74 % de rendimiento).
MS ESI m/z 355,1 (M+H)
12B: Metil d35-bromo-2-metoxi d3-nicotinato: Se añadió sodio (0,51 g, 22,36 mmol) a CD3OD (10 ml) y se agitó hasta que se completó la reacción. A la mezcla de reacción se añadió 5-bromo-2-cloronicotinato de metilo (2,0 g, 7,98 mmol) y la agitación se continuó durante 16 h. La mezcla de reacción se acidificó con solución concentrada de HCl y se diluyó con diclorometano (100 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con agua (20 ml) y salmuera (20 ml) y se secaron sobre Na2SO4. La filtración y concentración produjeron metil d3 5-bromo-2-metoxi d3-nicotinato (1,67 g, 6,62 mmol, 83 % de rendimiento).
MS ESI m/z 251,1 (M+H)
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 88,40 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,28 (d, J=2,6 Hz, 1H).
12C: Ácido 5-bromo-2-metoxi d3-nicotínico, sal de sodio: Una solución de metil d3 5-bromo-2-metoxi d3-nicotinato (800 mg, 3,17 mmol) y NaOH (4,76 ml, 4,76 mmol) en MeOH (15 ml) se calentó a 100 °C durante 30 min en microondas. La mezcla de reacción se concentró para producir ácido 5-bromo-2-metoxi d3-nicotínico, sal de sodio. El material se usó tal cual en una reacción posterior.
MS ESI m/z 236,9 (M+H).
12D: 3-(5-bromo-2-metox d3-inicotinamido)-4-fluoropirrolidin-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo: A una solución de ácido 5-bromo-2-metoxi d3-nicotínico, sal de sodio (750 mg, 3,19 mmol), cis-1-boc-3-amino-4-fluoropirrolidina (652 mg, 3,19 mmol) y DIPEA (0,669 ml, 3,83 mmol) en DMF (15 ml) se añadió BOP (1693 mg, 3,83 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 23 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró. Se añadió EtOAc (150 ml) al material en bruto. Los extractos orgánicos se lavaron con agua (50 ml) y salmuera (50 ml) y se secaron sobre Na2SO4. La filtración y concentración produjeron un producto en bruto que se trituró en agua (50 ml). El sólido se recogió como 3-(5-bromo-2-metox d3-inicotinamido)-4-fluoropirrolidin-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo (1,23 g, 2,92 mmol, 92% de rendimiento) como la mezcla de isómeros cis.
MS ESI m/z 421,1 (M+H)
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 68,43 - 8,31 (m, 2H), 5,34-5,07 (m, 1H), 4,80-4,64 (m, 1H), 3,99-3,85 (m, 1H), 3,78­ 3,54 (m, 2H), 3,22 (td, J = 10,3, 4,8 Hz, 1H), 1,49 (s, 9H).
La mezcla racémica se separó usando condiciones de SFC quiral para producir dos picos, 12D-1 (414,6 mg, 0,984 mmol) y 12D-2 (426,0 mg, 1,011 mmol). 12D-2 se transfirió a la química posterior.
12D-1:
MS ESI m/z 421,1 (M+H)
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 68,41 - 8,39 (m, 1H), 8,38 (d, J=2,6 Hz, 1H), 5,33-5,11 (m, 1H), 4,81-4,65 (m, 1H), 3,98-3,87 (m, 1H), 3,77-3,55 (m, 2H), 3,22 (td, J = 10,3, 5,0 Hz, 1H), 1,49 (s, 9H).
12D-2:
MS ESI m/z 421,1 (M+H)
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 68,41 - 8,39 (m, 1H), 8,38 (d, J=2,6 Hz, 1H), 5,33-5,08 (m, 1H), 4,80-4,64 (m, 1H), 3,97-3,88 (m, 1H), 3,77-3,55 (m, 2H), 3,22 (td, J = 10,4, 5,0 Hz, 1H), 1,49 (s, 9H).
12E: 5-bromo-N-((3R,4S)-4-fluoropirrolidin-3-il)-2-metoxi d3-nicotinamida, TFA: A una solución de 3-(5-bromo-2-metoxi d3-nicotinamido)-4-fluoropirrolidin-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo (200 mg, 0,475 mmol) en CH2Ch (2 ml) se añadió TFA (0,914 ml, 11,87 mmol). Después de agitar a 23 °C durante 1 h, la mezcla de reacción se concentró y se trituró en éter dietílico (5 ml). El sólido se recogió como 5-bromo-N-((3R,4S)-4-fluoropirrolidin-3-il)-2-metoxi d3-nicotinamida, TFA.
MS ESI m/z 320,9 (M+H).
12F: 5-bromo-N-((3R,4S)-1-(3,3-difluorociclobutanocarbonil)-4-fluoropirrolidin-3-il)-2-metoxi d3-nicotinamida: A una solución de 5-bromo-N-((3R,4S)-4-fluoropirrolidin-3-il)-2-metoxi d3-nicotinamida, TFA (207 mg, 0,476 mmol), ácido 3,3-difluorociclobutanocarboxílico (64,7 mg, 0,476 mmol) y DIPEA (0,291 ml, 1,665 mmol) en DMF (3 ml) se añadió BOP (252 mg, 0,571 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta UN. La mezcla de reacción se concentró y se transfirió a un embudo de decantación con EtOAc (80 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con agua (20 ml x 3) y salmuera (20 ml) y se secaron sobre Na2SO4. La filtración y concentración produjeron un producto en bruto que se purificó sobre una columna de gel de sílice con Hexanos/EtOAc (de 100/0 a 0/100) para producir 5-bromo-N-((3R,4S)-1-(3,3-difluorociclobutanocarbonil)-4-fluoropirrolidin-3-il)-2-metoxi d3-nicotinamida (183 mg, 0,417 mmol, 88% de rendimiento).
MS ESI m/z 439,1 (M+H)
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 68,43 - 8,35 (m, 2H), 5,40-5,14 (m, 1H), 4,82-4,68 (m, 1H), 4,14-4,02 (m, 1H), 3,95­ 3,63 (m, 2H), 3,44 (t, J=10,2 Hz, 1H), 3,24-3,10 (m, 1H), 2,92-2,76 (m, 4H).
12G: N-((3R,4S)-1-(3,3-difluorociclobutanocarbonil)-4-fluoropirrolidin-3-il)-2-metoxi d3-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)nicotinamida: Una solución desgasificada de 5-bromo-N-((3R,4S)-1-(3,3-difluorociclobutanocarbonil)-4-fluoropirrolidin-3-il)-2-metoxi d3-nicotinamida (183 mg, 0,417 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (138 mg, 0,542 mmol), acetato potásico (65,4 mg, 0,667 mmol) y aducto de PdCh(dppf)-CH2Cl2 (27,2 mg, 0,033 mmol) en dioxano (3 ml) se calentó a 65 °C durante 8 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite. La solución se concentró para proporcionar el producto que se usó tal cual.
MS ESI m/z 405,1 (M+H de ácido borónico).
12H: 3-metil-6-(5-(((3R,4S)-1-(3,3-difluorociclobutanocarbonil)-4-fluoropirrolidin-3-il)carbamoil)-6-metoxi d3-piridin-3-il)-1H-indazol-1,3-dicarboxilato de 1-ferc-butilo: Una solución desgasificada de N-((3R,4S)-1-(3,3-difluorociclobutanocarbonil)-4-fluoropirrolidin-3-il)-2-metoxi d3-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)nicotinamida (205 mg, 0,421 mmol), 3-metil-6-bromo-1H-indazol-1,3-dicarboxilato de 1-ferc-butilo (136 mg, 0,383 mmol), solución de fosfato potásico tribásico 2M (0,57 ml, 1,149 mmol) y complejo de dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II) diclorometano (18,76 mg, 0,023 mmol) en DMF (3 ml) se agitó a 23 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró. Se añadió EtOAc (80 ml) al residuo que se lavó con agua (20 ml) y salmuera (20 ml) y se secó sobre Na2SO4. La filtración y concentración produjeron un producto en bruto que se trituró con MeOH (2 ml). El sólido se recogió como 3-metil-6-(5-(((3R,4S)-1-(3,3-difluorociclobutanocarbonil)-4-fluoropirrolidin-3-il)carbamoil)-6-metoxi d3-piridin-3-il)-1H-indazol-1,3-dicarboxilato de 1-ferc-butilo (167,6 mg, 0,264 mmol, 69% de rendimiento).
MS ESI m/z 635,1 (M+H)
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 88,78 (dd, J=5,1, 2,6 Hz, 1H), 8,57 (dd, J=10,0, 7,9 Hz, 1H), 8,45 (dd, J=7,0, 2,6 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,27 (dd, J=8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,91 (d, J=8,6 Hz, 1H), 5,46-5,18 (m, 1H), 4,92-4,61 (m, 1H), 4,09­ 3,58 (m, 6H), 3,42-3,26 (m, 1H se fusiona con agua), 3,24-3,11 (m, 1H), 2,92-2,70 (m, 4H), 1,71 (s, 9H).
12I: Ácido 6-(5-(((3R,4S)-1-(3,3-difluorociclobutanocarbonil)-4-fluoropirrolidin-3-il)carbamoil)-6-metoxi d3-piridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxílico: Un método sustancialmente similar al descrito en 1H se usó para proporcionar ácido 6-(5-(((3R,4S)-1-(3,3-difluorociclobutanocarbonil)-4-fluoropirrolidin-3-il)carbamoil)-6-metoxi d3-piridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxílico (130 mg, 0,245 mmol, 93 % de rendimiento).
MS ESI m/z 521,1 (M+H)
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 88,71 (t, J=3,0 Hz, 1H), 8,68-8,63 (m, 1H), 8,32 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,59 (d, J=8,6 Hz, 1H), 5,45-5,23 (m, 1H), 4,94 - 4,81 (m, 1H se fusiona con MeOH), 4,21-3,68 (m, 4H), 3,28-3,18 (m, 1H), 2,91-2,78 (m, 4H).
12: Un método sustancialmente similar al descrito en 1 se usó para proporcionar 6-(5-(((3R,4S)-1-(3,3-difluorociclobutanocarbonil)-4-fluoropirrolidin-3-il)carbamoil)-6-metoxi d3-piridin-3-il)-N-metil d3-1H-indazol-3-carboxamida (3,9 mg, 7,3 pmol, 38 % de rendimiento).
MS ESI m/z 537,3 (M+H)
RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 88,72 (dd, J=5,5, 2,4 Hz, 1H), 8,49 (dd a, J = 11,9, 7,7 Hz, 1H), 8,44 (dd, J=8,6, 2,5 Hz, 1H), 8,27 (dd, J=8,4, 2,4 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,57 (d a, J = 8,4 Hz, 1H), 5,42-5,22 (m, 1H), 4,87­ 4,62 (m, 1H), 4,12-3,29 (m, 4H bajo el pico del agua), 3,24-3,11 (m, 1H), 2,87-2,71 (m, 4H).
Ejemplo 13 (R)-N-ciclopropil-6-(6-metoxi d3-5-((1-(2-(trifluorometoxi)fenil)etil)carbamoil)piridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida
Figure imgf000033_0001
Se usaron protocolos similares para acceder a 1 para proporcionar (R)-N-ciclopropil-6-(6-metoxi d3-5-((1-(2-(trifluorometoxi)fenil)etil)carbamoil)piridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida (6,5 mg, 12 pmol, 29 % de rendimiento). MS ESI m/z 543,3 (M+H)
RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 8,81 (d, J=7,7 Hz, 1H), 8,70 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,45 (d, J=4,4 Hz, 1H), 8,31 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,25 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,69-7,65 (m, 1H), 7,58 (dd, J=8,5, 1,0 Hz, 1H), 7,46-7,39 (m, 2H), 7,36 (dd, J=3,8, 1,7 Hz, 1H), 5,43 (t, J=7,2 Hz, 1H), 2,95-2,85 (m, 1H), 1,47 (d, J=7,0 Hz, 3H), 0,74-0,62 (m, 4H). Ejemplo 14 (R)-6-(6-metoxi d3-5-((1-(3-(trifluorometoxi)fenil) etil)carbamoil)piridin-3-il)-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida
Figure imgf000034_0001
Se usaron protocolos similares para acceder a 8 para proporcionar (R)-6-(6-metoxi d3-5-((1-(3-(trifluorometoxi)fenil) etil)carbamoil)piridin-3-il)-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida (25,8 mg, 50 |jmol, 26 % de rendimiento).
MS ESI m/z 517,1 (M+H)
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 68,66 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,49 (d, J=2,6 Hz, 1H), 8,33 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,56 (dd, J=8,5, 1,4 Hz, 1H), 7,52-7,44 (m, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,24-7,17 (m, 1H), 5,31 (c, J = 7,1 Hz, 1H), 3,00 (s, 3H), 1,62 (d, J=7,1 Hz, 3H).
Ejemplo 156-(6-metoxi d3-5-((1-(2-(trifluorometoxi)fenil) etil)carbamoil)piridin-3-il)-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida, homoquiral, enantiómero desconocido
Figure imgf000034_0002
15A: (+/-)-1-(2-(trifluorometoxi)fenil)etanamina, HCl: Una solución de 1-(2-(trifluorometoxi)fenil)etanona (3,82 g, 18,71 mmol), acetato de amonio (8,65 g, 112 mmol) y cianoborohidruro sódico (2,94 g, 46,8 mmol) en etanol (37 ml) se calentó a 80 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró para eliminar el sólido y el filtrado se concentró. Se añadió una solución saturada de salmuera (80 ml). La capa acuosa se extrajo con éter (50 ml x 3). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4. La filtración y concentración produjeron un producto en bruto. El producto en bruto se disolvió en éter (100 ml). A la mezcla de reacción se añadió HCl 4,0 M en 1,4-dioxano (7,02 ml, 28,1 mmol) y se agitó durante 30 min. El sólido de color blanco se recogió como (+/-)-1-(2-(trifluorometoxi)fenil)etanamina, HCl (1,36 g, 5,63 mmol, 30 % de rendimiento).
MS ESI m/z 206,1 (M+H)
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 6 7,66 (dd, J=7,6, 2,0 Hz, 1H), 7,60-7,49 (m, 2H), 7,48-7,44 (m, 1H), 4,84-4,78 (m, 1H), 1,64 (d, J=6,8 Hz, 3H).
15: Se usaron protocolos similares que conducen a 1 para proporcionar (+/-)-6-(6-metoxi d3-5-((1-(2-(trifluorometoxi)fenil)etil)carbamoil)piridin-3-il)-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida (123 mg, 0,237 mmol, 65% de rendimiento).
MS ESI m/z 517,4 (M+H)
RMN de 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 68,79 (d a, J = 7,6 Hz, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,38 (d a, J = 4,6 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,23 (d a, J = 8,5 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,64 (d a, J = 4,6 Hz, 1H), 7,56 (d a, J = 8,2 Hz, 1H), 7,45-7,30 (m, 3H), 5,41 (t a, J = 7,2 Hz, 1H), 2,83 (d a, J = 4,3 Hz, 3H), 1,46 (d a, J = 7,0 Hz, 3H).
6-(6-metoxi d3-5-((1-(2-(trifluorometoxi)fenil)etil)carbamoil)piridin-3-il)-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida (123 mg, 0,237 mmol,) se separó a través de SFC preparativa con las siguientes condiciones: Cellulose-4 (3 x25cm, 5|jm, n.° 637399), presión BPR: 100 bar, Temperatura: 35 °C, Caudal: 200 ml/min, Fase móvil: CO2/ MeoH (65/35), Longitud de onda del detector: 220 nm. Las fracciones del pico 1 se combinaron para producir 6-(6-metoxi d3-5-((1-(2-(trifluorometoxi) fenil) etil)carbamoil)piridin-3-il)-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida (26,9 mg, 52,1 jmol, 22,1 %, pureza quiral: 99,5 %).
MS ESI m/z 517,1 (M+H)
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 88,67 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,54 (d, J=2,6 Hz, 1H), 8,33 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,65-7,60 (m, 1H), 7,56 (dd, J=8,6, 1,4 Hz, 1H), 7,43-7,31 (m, 3H), 5,57 (c, J = 7,0 Hz, 1H), 3,00 (s, 3H), 1,61 (d, J=7,0 Hz, 3H).
Ejemplo 16 6-(6-metoxi D3-5-((2-(trifluorometoxi)bencilo D2) carbamoil)piridin-3-il)-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida
Figure imgf000035_0001
Un método sustancialmente similar al descrito en 1 se usó para proporcionar 6-(6-metoxi D3-5-((2-(trifluorometoxi)bencilo D2) carbamoil)piridin-3-il)-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida (7,8 mg, 12,6 jmol, 27% de rendimiento).
MS ESI m/z 505 (M+H)
RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 88,92 (s, 1H), 8,73 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,46 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,38 (d a, J = 4,6 Hz, 1H), 8,26 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,58 (d a, J = 8,5 Hz, 1H), 7,53 (dd, J=7,0, 1,8 Hz, 1H), 7,45-7,36 (m, 3H), 2,84 (d, J=4,6 Hz, 3H).
Ejemplo 17 6-(6-metoxi-5-((3-pivalamidociclohexil)carbamoil) piridin-3-il)-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida, quiral, isómero desconocido
Figure imgf000035_0002
17A: (3-(2-metoxi-5-(3-(metilcarbamoil)-1H-indazol-6-il)nicotinamido)ciclohexil)carbamato de ferc-butilo (mezcla diastereomérica): A una solución de ácido 2-metoxi-5-(3-(metilcarbamoil)-1H-indazol-6-il)nicotínico (300 mg, 0,919 mmol), 1-N-Boc-1,3-ciclohexildiamina (236 mg, 1,10 mmol) y DIPEA (0,482 ml, 2,76 mmol) en DMF (4 ml) se añadió BOP (488 mg, 1,103 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 23 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró para producir un producto en bruto que se trituró en agua (30 ml). El sólido se recogió como (3-(2-metoxi-5-(3-(metilcarbamoil)-1H-indazol-6-il)nicotinamido) ciclohexil)carbamato de ferc-butilo (mezcla diastereomérica)
MS ESI m/z 523,1 (M+H)
17B: 6-(5-((3-aminociclohexil)carbamoil)-6-metoxipiridin-3-il)-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida, 2 TFA (mezcla diastereomérica): A una solución de (3-(2-metoxi-5-(3-(metilcarbamoil)-1H-indazol-6-il)nicotinamido) ciclohexil)carbamato de ferc-butilo (480 mg, 0,918 mmol) en CH2CI2 (5 ml) se añadió TFA (1,769 ml, 22,96 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 23 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró para producir 6-(5-((3-aminociclohexil)carbamoil)-6-metoxipiridin-3-il)-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida, 2 TFA (mezcla diastereomérica, 517 mg, 0,793 mmol, rendimiento 8 6 %).
MS ESI m/z 423,3 (M+H).
17: Un método sustancialmente similar al descrito en 1 se usó para proporcionar 6-(6-metoxi-5-((3-pivalamidociclohexil)carbamoil)piridin-3-il)-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida (mezcla diastereomérica, 331 mg, 0,653 mmol).
La mezcla en bruto se separó a través de SFC preparativa con las siguientes condiciones IC quiral (3x25 cm, 5 um), presión BPR: 100 bar, temperatura: 35 °C, caudal: 250 ml/min, fase móvil: CO2/MeOH (65/35), longitud de onda del detector: 220 nm. Las fracciones del pico 3 se combinaron para producir 6-(6-metoxi-5-((3-pivalamidociclohexil)carbamoil)piridin-3-il)-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida (32,7 mg, 65 pmol, 9,88%, pureza quiral: 92 %).
MS ESI m/z 507,4 (M+H)
RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 8,71 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,40 (d a, J = 2,3 Hz, 2H), 8,34 (d a, J = 7,2 Hz, 1H), 8,25 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,58 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,17 (d a, J = 4,8 Hz, 1H), 4,25 (s a, 1H), 4,08 (s, 3H), 3,99­ 3,90 (m, 1H), 2,83 (d, J = 4,6 Hz, 3H), 1,77 (d a, J = 13,0 Hz, 1H), 1,70-1,52 (m, 6 H), 1,35 (d a, J = 9,5 Hz, 1H), 1,11­ 1,07 (m, 9H).
Ejemplo 18 6-(6-metoxi-5-(2-(1-fenilpropil)-2H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida, homoquiral, enantiómeros desconocidos
Figure imgf000036_0001
18A: (rac)-(1-bromopropil)benceno: Una solución de 1-fenilpropan-1-ol (0,5 g, 3,67 mmol) y tribromuro de fósforo (0,693 ml, 7,34 mmol) en CHCh (10 ml) se calentó a 70 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se inactivó con hielo (20 ml) y se diluyó con acetato de etilo (100 ml). La capa orgánica se separó y se lavó con agua (20 ml) seguido de salmuera (20 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron al vacío para obtener el producto en bruto que se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice con Hexanos/CH2Ch (4/1) para proporcionar (rac)-(1-bromopropil)benceno (540 mg, 2,71 mmol, 74 % de rendimiento).
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8 7,45-7,29 (m, 5H), 4,91 (dd, J=7,9, 7,0 Hz, 1H), 2,41-2,12 (m, 2H), 1,03 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
18B: 5-bromo-2-metoxi-3-(1H-tetrazol-5-il)piridina: Una solución de 5-bromo-2-metoxinicotinonitrilo (1,09 g, 5,12 mmol) y azidotributilestaño (1,402 ml, 5,12 mmol) en DMF (15 ml) se calentó a 150 °C durante 2,5 h en microondas. La mezcla de reacción se concentró y se diluyó con una mezcla de MeOH (19 ml) / agua (13,5 ml) / HOAc (5,5 ml). Precipitó un sólido de color blanco. La mezcla se agitó a ta durante 1 h. El sólido se recogió y se trituró en tolueno (10 ml). El sólido de color blanco se recogió como 5-bromo-2-metoxi-3-(1H-tetrazol-5-il)piridina (1,172 g, 4,45 mmol, 87 % de rendimiento).
MS ESI m/z 256,0 (M+H)
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,57-8,53 (m, 2H), 4,04 (s, 3H).
18C: (rac)-(5-bromo-2-metoxi-3-(2-(1-fenilpropil)-2H-tetrazol-5-il)piridina: Una solución de 5-bromo-2-metoxi-3-(1H-tetrazol-5-il)piridina (300 mg, 1,172 mmol), (+/-)-(1-bromopropil)benceno (292 mg, 1,465 mmol) y K2CO3 (243 mg, 1,757 mmol) en DMF ( 8 ml) se agitó a 23 °C durante 24 h. La mezcla de reacción se concentró y se diluyó con EtOAc (100 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con solución de LiCl al 10 % (30 ml) y salmuera (30 ml) y se secaron sobre Na2SO4. La filtración y concentración produjeron un producto en bruto que se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice con Hexanos/EtOAc (2/1) para producir (rac)-(5-bromo-2-metoxi-3-(2-(1-fenilpropil)-2H-tetrazol-5-il)piridina (286,7 mg, 0,738 mmol, 63 % de rendimiento).
MS ESI m/z 374,0 (M+H)
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 88,41 (d, J=2,6 Hz, 1H), 8,33 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,54-7,47 (m, 2H), 7,43-7,31 (m, 3H), 5,87 (dd, J=8,9, 6,8 Hz, 1H), 4,08 (s, 3H), 2,76-2,57 (m, 1H), 2,50-2,30 (m, 1H), 0,98 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
18D: (rac)-2-metoxi-3-(2-(1-fenilpropil)-2H-tetrazol-5-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina: Una solución desgasificada de (rac)-5-bromo-2-metoxi-3-(2-(1-fenilpropil)-2H-tetrazol-5-il)piridina (276 mg, 0,738 mmol), bis(pinacolato)diboro (225 mg, 0,885 mmol), acetato potásico (109 mg, 1,106 mmol) y complejo de dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II) diclorometano (60,2 mg, 0,074 mmol) en dioxano (5 ml) se calentó a 80 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró y se purificó sobre una columna de gel de sílice con Hexanos/EtOAc (de 100/0 a 60/40) para producir (rac)-2-metoxi-3-(2-(1-fenilpropil)-2H-tetrazol-5-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (312 mg, 0,741 mmol, 100 % de rendimiento).
MS ESI m/z 422,1 (M+H)
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 8 8,60 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,54 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,56-7,50 (m, 2H), 7,45-7,28 (m, 3H), 6,01 (dd, J=8,9, 6,6 Hz, 1H), 4,08 (s, 3H), 2,76-2,26 (m, 2H), 1,39 (s, 12H), 0,97 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
18E: 6-bromo-3-(metilcarbamoil)-1H-indazol-1-carboxilato de ferc-butilo: Se usaron protocolos similares que conducen a 1G para proporcionar 6-bromo-3-(metil carbamoil)-1H-indazol-1-carboxilato de ferc-butilo (346 mg, 0,978 mmol, 34 % de rendimiento).
MS ESI m/z 354,1 (M+H)
18: (rac)-6-(6-metoxi-5-(2-(1-fenilpropil)-2H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida: Una solución desgasificada de 6-bromo-3-(metilcarbamoil)-1H-indazol-1-carboxilato de ferc-butilo (130 mg, 0,367 mmol), 2-metoxi-3-(2-(1-fenilpropil)-2H-tetrazol-5-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (155 mg, 0,367 mmol), aducto de pdch(dppf)-CH2Cl2 (17,98 mg, 0,022 mmol) y solución de fosfato potásico tribásico 2 M (0,551 ml, 1,101 mmol) en DMF (2 ml) se calentó a 100 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró y se purificó en un Combiflash RF200 con Columna: 100 g C18 RediSep Rf High performance Gold, disolvente A: TFA al 0,1 % en agua/MeOH (90/10), disolvente B: TFA al 0,1 % en agua/MeOH (10/90), caudal: 60 ml/min, % inicial de B: 10 %, % final de B: 100 %, longitud de onda 1: 254, longitud de onda 1: 220 para producir (rac)-6-(6-metoxi-5-(2-(1-fenilpropil)-2H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida (92,7 mg, 0,198 mmol, 54 % de rendimiento).
MS ESI m/z 469,0 (M+H)
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 87,85 (d, J=2,6 Hz, 1H), 7,80 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,53 (dd, J=8,5, 0,7 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,78 (dd, J=8,4, 1,5 Hz, 1H), 6,76-6,72 (m, 2H), 6,65-6,53 (m, 3H), 5,23 (dd, J=8,9, 6,7 Hz, 1H), 3,32 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,95-1,81 (m, 1H), 1,65 (dt, J = 14,2, 6,9 Hz, 1H), 0,18 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
El material se separó a través de SFC preparativa con las siguientes condiciones: chiralcel OJ-H (3x25 cm, 5 pm), presión BPR: 100 bar, temperatura: 40 °C, caudal: 160 ml/min, fase móvil: CO2/ MeOH con NH4OH al 0,1 % (78/22), longitud de onda del detector: 250 nm.
18-1: Las fracciones del pico 1 se combinaron para producir 6-(6-metoxi-5-(2-(1-fenilpropil)-2H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida (a) (32 mg, 0,068 mmol, 35 %, pureza quiral: 99,5 %).
MS ESI m/z 469,1 (M+H)
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 88,66 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,61 (d, J=2,6 Hz, 1H), 8,35 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,62-7,53 (m, 3H), 7,45-7,35 (m, 3H), 6,04 (dd, J=9,0, 6,7 Hz, 1H), 4,13 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 2,74-2,64 (m, 1H), 2,52­ 2,40 (m, 1H), 0,99 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
18-2: Las fracciones del pico 2 se combinaron para producir 6-(6-metoxi-5-(2-(1-fenilpropil)-2H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida (b) (32 mg, 0,068 mmol, 35 %, pureza quiral: 99,4 %).
MS ESI m/z 469,1 (M+H)
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 88,77 (d, J=2,6 Hz, 1H), 8,57 (d, J=2,6 Hz, 1H), 8,37 (c, J = 4,4 Hz, 1H), 8,26 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,61 (dd, J=8,6, 1,5 Hz, 1H), 7,55-7,49 (m, 2H), 7,46-7,34 (m, 3H), 6,17 (dd, J=8,8, 6,6 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 2,84 (d, J=4,8 Hz, 3H), 2,62 - 2,50 (m, 1H se fusiona con DMSO), 2,41-2,29 (m, 1H), 0,90 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 19 6-(5-(2-(1-(4-fluorofenil)etil)-2H-tetrazol-5-il)-6-metoxipiridin-3-il)-N-(metil-d3)-1H-indazol-3-carboxamida, homoquiral, enantiómeros desconocidos
Figure imgf000038_0001
19A: 6-bromo-N-(metil-d3)-1H-indazol-3-carboxamida: Se usaron protocolos similares que conducen a IF para proporcionar 6-bromo-N-(metil-d3)-1H-indazol-3-carboxamida (231 mg, 0,895 mmol).
MS ESI m/z 257,1 (M+H)
19B: 6-bromo-3-((metil-d3)carbamoil)-1H-indazol-1-carboxilato de ferc-butilo: Se usaron protocolos similares que conducen a 1G para proporcionar 6-bromo-3-((metil-d3)carbamoil)-1H-indazol-1-carboxilato de ferc-butilo (149 mg, 0,414 mmol, 79 % de rendimiento).
MS ESI m/z 357,0 (M+H)
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 88,43 - 8,37 (m, 1H), 8,26-8,19 (m, 1H), 7,61 (dd, J=8,6, 1,6 Hz, 1H), 1,76 (s, 9H).
19C: 6-(5-ciano-6-metoxipiridin-3-il)-N-(metil-d3)-1H-indazol-3-carboxamida: Un método sustancialmente similar al descrito en 1L se usó para proporcionar 6-(5-ciano-6-metoxipiridin-3-il)-N-(metil-d3)-1H-indazol-3-carboxamida (97 mg, 0,305 mmol, 73 % de rendimiento).
MS ESI m/z 311,1 (M+H)
19D: 6-(6-metoxi-5-(1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)-N-(metil-d3)-1H-indazol-3-carboxamida: Un método sustancialmente similar al descrito en 18B se usó para proporcionar 6-(6-metoxi-5-(1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)-N-(metil- d3)-1H-indazol-3-carboxamida (32 mg, 0,091 mmol, 29 % de rendimiento).
MS ESI m/z 354,1 (M+H)
19E: (+/-)-6-(5-(2-(1-(4-fluorofenil)etil)-2H-tetrazol-5-il)-6-metoxipiridin-3-il)-N-(metil-d3)-1H-indazol-3-carboxamida: Un método sustancialmente similar al descrito en 18C se usó para proporcionar (+/-)-6-(5-(2-(1-(4-fluorofenil)etil)-2H-tetrazol-5-il)-6-metoxipiridin-3-il)-N-(metil-d3)-1H-indazol-3-carboxamida (16 mg, 0,033 mmol, 37 % de rendimiento). MS ESI m/z 476,1 (M+H).
19-1: Un método sustancialmente similar al descrito en 180 se usó para proporcionar 6-(5-(2-(1-(4-fluorofenil)etil)-2H-tetrazol-5-il)-6-metoxipiridin-3-il)-N-(metil-d3)-1H-indazol-3-carboxamida PK1 (a) (2,1 mg, 0,0042 mmol, 13% de rendimiento).
MS ESI m/z 476,1 (M+H)
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 810,41 (s a, 1H), 8,57 (c, J = 2,5 Hz, 2H), 8,51 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,56 (dd, J=8,5, 1,3 Hz, 1H), 7,50-7,44 (m, 2H), 7,14-7,00 (m, 3H), 6,18 (c, J = 7,2 Hz, 1H), 4,15 (s, 3H), 2,15 (d, J=7,1 Hz, 3H).
19-2: PK2 (b): 6-(5-(2-(1-(4-fluorofenil)etil)-2H-tetrazol-5-il)-6-metoxipiridin-3-il)-N-(metil-d3)-1H-indazol-3-carboxamida PK2(b) (4,6 mg, 0,0097 mmol, 29 % de rendimiento).
MS ESI m/z 476,1 (M+H)
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 88,65 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,59 (d, J=2,6 Hz, 1H), 8,33 (dd, J=8,4, 0,6 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,61-7,51 (m, 3H), 7,19-7,12 (m, 2H), 6,32 (c, J = 7,1 Hz, 1H), 4,11 (s, 3H), 2,12 (d, J=7,1 Hz, 3H).
Ejemplo 20 6-[5-(2-bencil-2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)-6-metoxipiridin-3-il]-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida
Figure imgf000039_0001
Se usaron protocolos similares que conducen a 19 para proporcionar 6-[5-(2-bencil-2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)-6-metoxipiridin-3-il]-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida (6,0 mg, 0,0l3 mmol, 19c % de rendimiento).
MS ESI m/z 441,2 (M+H)
RMN de 1H (500 MHz, DMSO-da) 8 13,69 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,41 (d a, J = 4,5 Hz, 1H), 8,26 (d a, J = 8,3 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,61 (d a, J = 8,4 Hz, 1H), 7,47-7,33 (m, 5H), 6,04 (s, 2H), 4,01 (s, 3H), 2,83 (d a, J = 4,4 Hz, 3H).
Ejemplo 21 6-{6-metoxi-5-[(3-fenilciclohexil)carbamoil]piridin-3-il}-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida, homoquiral, isómeros desconocidos
Figure imgf000039_0002
21A: Ácido 2-metoxi-5-(3-(metilcarbamoil)-1H-indazol-6-il)nicotínico: Se usaron protocolos similares que conducen a 1H para proporcionar ácido 2-metoxi-5-(3-(metilcarbamoil)-1H-indazol-6-il)nicotínico (735 mg, 2,072 mmol, 96 % de rendimiento).
MS ESI m/z 327,1 (M+H)
21: Un método sustancialmente similar al descrito en 1 se usó para proporcionar 6-{6-metoxi-5-[(3-fenilciclohexil)carbamoil]piridin-3-il}-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida (mezcla diastereomérica, 251 mg, 0,510 mmol, rendimiento 83 %). La mezcla en bruto se separó a través de SFC preparativa con las siguientes condiciones chiralpak OD (3 x25 cm, 5 |jm), presión BPR: 100 bar, temperatura: 40 °C, caudal: 170 ml/min, fase móvil: CO2/ MeOH (68/32), longitud de onda del detector: 220 nm.
21-1: Las fracciones del pico 1 se combinaron para producir 6-{6-metoxi-5-[(3-fenilciclohexil)carbamoil]piridin-3-il}-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida (78 mg, 158 jmol, 30 %, pureza quiral: 98,7 %).
MS ESI m/z 484,1 (M+H)
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 813,65 (s a, 1H), 8,72 (d, J=2,6 Hz, 1H), 8,44-8,34 (m, 3H), 8,26 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,59 (dd, J=8,5, 1,4 Hz, 1H), 7,35-7,25 (m, 4H), 7,23-7,15 (m, 1H), 4,37-4,26 (m, 1H), 4,10 (s, 3H), 2,96­ 2,80 (m, 4H), 2,02-1,47 (m, 8H).
21-2: Las fracciones del pico 3 se combinaron para producir 6-{6-metoxi-5-[(3-fenilciclohexil)carbamoil] piridin-3-il}-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida (11,4 mg, 24 jmol, 4,5 %, pureza quiral: 99,5 %).
MS ESI m/z 484,1 (M+H)
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 813,64 (s a, 1H), 8,68 (d, J=2,6 Hz, 1H), 8,40-8,32 (m, 2H), 8,27-8,22 (m, 1H), 8,19 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,57 (dd, J=8,5, 1,4 Hz, 1H), 7,36-7,24 (m, 4H), 7,23-7,16 (m, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,97 (dc, J = 11,7, 3,9 Hz, 1H), 2,83 (d, J=4,8 Hz, 3H), 2,75-2,65 (m, 1H), 2,09-1,95 (m, 2H), 1,93-1,85 (m, 1H), 1,83-1,76 (m, 1H), 1,58-1,32 (m, 4H).
21-3: Las fracciones del pico 2 se combinaron para producir 6-{6-metoxi-5-[(3-fenilciclohexil)carbamoil] piridin-3-il}-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida (63 mg, 130 jmol, 25 %, pureza quiral: 98,7 %).
MS ESI m/z 484,1 (M+H)
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 13,65 (s, 1H), 8,72 (d, J=2,6 Hz, 1H), 8,44-8,34 (m, 3H), 8,26 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,59 (dd, J=8,5, 1,4 Hz, 1H), 7,35-7,25 (m, 4H), 7,22-7,15 (m, 1H), 4,36-4,28 (m, 1H), 4,11 (s, 3H), 2,84 (d, J=4,8 Hz, 4H), 2,01-1,47 (m, 8H).
21-4: Las fracciones del pico 4 se combinaron para producir 6-{6-metoxi-5-[(3-fenilciclohexil)carbamoil] piridin-3-il}-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida (8,4 mg, 17 |jmol, 3,4 %, pureza quiral: 92,6 %).
MS ESI m/z 484,1 (M+H)
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 813,64 (s a, 1H), 8,68 (d, J=2,6 Hz, 1H), 8,43-8,31 (m, 2H), 8,27-8,22 (m, 1H), 8,19 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,57 (dd, J=8,6, 1,5 Hz, 1H), 7,35-7,24 (m, 4H), 7,23-7,16 (m, 1H), 4,02 (s, 3H), 4,00­ 3,91 (m, 1H), 2,83 (d, J=4,8 Hz, 3H), 2,76-2,65 (m, 1H), 2,10-1,94 (m, 2H), 1,93-1,85 (m, 1H), 1,83-1,76 (m, 1H), 1,59­ 1,10 (m, 4H).
Ejemplo 22 (rac)-N-isopropil-6-(6-metoxi d3-5-((1-(2-(trifluorometoxi)fenil)etil)carbamoil)piridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida
Figure imgf000040_0001
22A: Ácido 5-(3-(isopropilcarbamoil)-1H-indazol-6-il)-2-metoxi d3-nicotínico: Se usaron protocolos similares que conducen a 1H para proporcionar ácido 5-(3-(isopropilcarbamoil)-1H-indazol-6-il)-2-metoxi d3-nicotínico (273 mg). MS ESI m/z 358,2 (M+H)
22: Un método sustancialmente similar al descrito en 1 se usó para proporcionar (rac)-N-isopropil-6-(6-metoxi d3-5-((1-(2-(trifluorometoxi)fenil)etil)carbamoil)piridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida (5,1 mg, 8,99 pmol, 21 % de rendimiento).
MS ESI m/z 545,1 (M+H)
RMN de 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 88,79 (d a, J = 7,3 Hz, 1H), 8,69 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,31 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,24 (d a, J = 8,2 Hz, 1H), 8,10 (d a, J = 8,2 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,70-7,62 (m, 1H), 7,56 (d a, J = 8,5 Hz, 1H), 7,45­ 7,28 (m, 4H), 5,48-5,36 (m, 1H), 4,18 (dc, J = 13,7, 6,5 Hz, 1H), 1,47 (d a, J = 7,0 Hz, 3H), 1,21 (d a, J = 6,7 Hz, 6H). Ejemplo 23 N-(4-(dimetil d6-amino)ciclohexil)-6-(6-metoxi d3-5-((1-(3-(trifluorometoxi)fenil)etil)carbamoil)piridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida (mezcla diastereomérica)
Figure imgf000040_0002
23A: (4-(bis(metil-d3)amino)ciclohexil)carbamato de ferc-butilo (mezcla diastereomérica): A una solución de N-4-Bocaminociclohexanona (100 mg, 0,469 mmol), dimetil d6-amina (103 mg, 1,172 mmol) y trietilamina (0,163 ml, 1,172 mmol) en MeOH (2 ml) y THF (2 ml) a 23 °C se añadió cianoborohidruro sódico (73,7 mg, 1,172 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 16 h y se concentró. El residuo se repartió entre EtOAc (30 ml) y solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (20 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (20 ml) y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La solución secada se filtró, y el filtrado se concentró al vacío para producir (4-(bis(metil-d3)amino)ciclohexil)carbamato de terc-butilo (mezcla diastereomérica, 93 mg, 372 pmol, rendimiento 79 %).
MS ESI m/z 249,4 (M+H)
23B: N1,N1-bis(metil-d3)ciclohexano-1,4-diamina (mezcla diastereomérica): Una solución de (4-(dimetil d6-amino)ciclohexil)carbamato de tere-butilo (92,5 mg, 0,372 mmol) y TFA (0,717 ml, 9,31 mmol) en C ^ C h (2 ml) se agitó a 23 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró para producir N1,N1-bis(metil-d3)ciclohexano-1,4-diamina (mezcla diastereomérica, 148 mg, 393 pmol, rendimiento 100 %).
23C: Ácido 5-(3-((4-(bis(metil-d3)amino)ciclohexil)carbamoil)-1H-indazol-6-il)-2-(metoxi-d3)nicotínico (mezcla diastereomérica): Se usaron protocolos similares que conducen a 1H para proporcionar ácido 5-(3-((4-(bis(metild3)amino)ciclohexil)carbamoil)-1H-indazol-6-il)-2-(metoxi-d3)nicotínico (mezcla diastereomérica, 93 mg).
MS ESI m/z 447,1 (M+H)
23: Un método sustancialmente similar al descrito en 1 se usó para proporcionar N-(4-(bis(metil-d3)amino)ciclohexil)-6-(6-(metoxi-d3)-5-((1-(3-(trifluorometoxi)fenil)etil)carbamoil)piridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida (mezcla diastereomérica, 4,4 mg, 6,80 pmol, rendimiento 17 %).
MS ESI m/z 634,3 (M+H)
RMN de 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 88,79 (d a, J = 7,6 Hz, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,36-8,04 (m, 3H), 7,87 (d a, J = 7,0 Hz, 1H), 7,63-7,56 (m, 1H), 7,53-7,42 (m, 3H), 7,25 (d a, J = 7,3 Hz, 1H), 5,21 (t a, J = 7,2 Hz, 1H), 4,27-3,82 (m, 1H), 2,10-1,93 (m, 3H), 1,90-1,76 (m, 2H), 1,76-1,44 (m, 7H).
Ejemplo 24 4-fluoro-6-[6-metoxi-5-({1-[2-(trifluorometoxi)fenil]etil}carbamoil)piridin-3-il]-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida
Figure imgf000041_0001
Un método sustancialmente similar al descrito en 1 se usó para proporcionar 4-fluoro-6-[6-metoxi-5-({1-[2-(trifluorometoxi)fenil]etil}carbamoil)piridin-3-il]-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida (racemato, 6,3 mg, 11 pmol, rendimiento 34 %).
MS ESI m/z 532,3 (M+H)
RMN de 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 88,80 (d a, J = 7,6 Hz, 1H), 8,72 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,38 (d a, J = 4,6 Hz, 1H), 8,32 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,67-7,63 (m, 1H), 7,46-7,33 (m, 4H), 5,47-5,36 (m, 1H), 4,04 (s, 3H), 2,82 (d, J=4,6 Hz, 3H), 1,47 (d, J=7,0 Hz, 3H).
Tabla 1. Los compuestos en la Tabla 1 se fabricaron de una manera similar al ejemplo 1. La estereoquímica no delineada es racémica a menos ue se indi ue otra cosa en el texto.
Figure imgf000042_0001
continuación
Figure imgf000043_0001
Tabla 2. Los compuestos en la Tabla 2 se fabricaron en de una manera similar al ejemplo 1. La estereoquímica no delineada es racémica o diastereomérica a menos que se indique otra cosa en el texto. En los casos en los que R1 n hi r n l min m l m r n l l mn l r R
Figure imgf000043_0002
continuación
Figure imgf000044_0001
continuación
Figure imgf000045_0001
continuación
Figure imgf000046_0001
continuación
Figure imgf000047_0001
continuación
Figure imgf000048_0001
continuación
Figure imgf000049_0001
continuación
Figure imgf000050_0001
continuación
Figure imgf000051_0001
continuación
Figure imgf000052_0001
continuación
Figure imgf000053_0001
continuación
Figure imgf000054_0001
continuación
Figure imgf000055_0001
continuación
Figure imgf000056_0001
Tabla 3. Los compuestos en la Tabla 3 se fabricaron en de una manera similar al ejemplo 26. La estereoquímica no delineada es racémica o diastereomérica a menos ue se indi ue otra cosa en el texto.
Figure imgf000057_0001
Tabla 4. Compuestos en la Tabla 4 se fabricaron de una manera similar a los ejemplos 1 y 12. La estereoquímica no delineada es racémica o diastereomérica a menos ue se indi ue otra cosa en el texto.
Figure imgf000057_0002
continuación
Figure imgf000058_0001
Tabla 5. Los compuestos en la Tabla 5 se fabricaron en de una manera similar al ejemplo 1. La estereoquímica no delineada es racémica o diastereomérica a menos ue se indi ue otra cosa en el texto.
Figure imgf000058_0002
continuación
Figure imgf000059_0001
Tabla 6. Los compuestos en la Tabla 6 se fabricaron en de una manera similar al ejemplo 1. La estereoquímica no delineada es racémica o diastereomérica a menos ue se indi ue otra cosa en el texto.
Figure imgf000059_0002
continuación
Figure imgf000060_0001
Tabla 7. Los compuestos en la Tabla 7 se fabricaron en de una manera similar al ejemplo 1. La estereoquímica no delineada es racémica o diastereomérica a menos ue se indi ue otra cosa en el texto.
Figure imgf000060_0002
Tabla 8. Compuestos en la Tabla 8 se fabricaron de una manera similar a los ejemplos 1 y 12. La estereoquímica no delineada es racémica o diastereomérica a menos ue se indi ue otra cosa en el texto.
Figure imgf000061_0001
Tabla 9. Compuestos en la Tabla 9 se fabricaron de una manera similar a los ejemplos 24 y 25. La estereoquímica no delineada es racémica o diastereomérica a menos ue se indi ue otra cosa en el texto.
Figure imgf000061_0002
continuación
Figure imgf000062_0001
continuación
Figure imgf000063_0001
Tabla 10. Compuestos en la Tabla 10 se fabricaron de una manera similar a los ejemplos 12, 24 y 25. Todos los com uestos son homo uirales.
Figure imgf000064_0001
Tabla 11. Compuestos en la Tabla 11 se fabricaron de una manera similar a los ejemplos 1 y 12. La estereoquímica no delineada es racémica o diastereomérica a menos ue se indi ue otra cosa en el texto.
Figure imgf000064_0002
continuación
Figure imgf000065_0001
continuación
Figure imgf000066_0001
Tabla 12. Compuestos en la Tabla 12 se fabricaron de una manera similar a los ejemplos 1 y 12. La estereoquímica no delineada es racémica o diastereomérica a menos ue se indi ue otra cosa en el texto.
Figure imgf000067_0001
(continuación)
Figure imgf000068_0001
Tabla 13. Compuestos en la Tabla 13 se fabricaron de una manera similar a los ejemplos 1 y 12. La estereoquímica no delineada es racémica o diastereomérica a menos ue se indi ue otra cosa en el texto.
Figure imgf000068_0002
continuación
Figure imgf000069_0001
continuación
Figure imgf000070_0001

Claims (11)

REIVINDICACIONES
1. Compuestos que tienen la formula (I), o sal de los mismos, en donde
Figure imgf000071_0001
Ra es H, Cl, F o alquilo C1-4, alcoxi C1-4 o deuteroalcoxi C1-4;
Rb es H, alquilo C1-3 o alcoxi C1-3; y
Rc es H o alquilo C1-4;
Rd es independientemente H, halo o alquilo C1-3;
Re, es independientemente en cada caso, H, alquilo C1-4 o deuteroalquilo C1-4;
R1 es alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, deuteroalquilo C1-6, alquil Co-3-cicloalquilo C3-6, alquil Co-3-piperidinilo, alquilpirrolidinilo C0-3, alquil Co-3-morfolinilo, en donde los alquilo, cicloalquilo, piperidinilo, pirrolidinilo o morfolinilo están independientemente sustituidos con 0-2 de =O, halo, Oh , alquilo C1-3, deuteroalquilo C1-3 o NR1e2 ;
R1e, es independientemente en cada caso, H, alquilo C1-4 o deuteroalquilo C1.4;
L es -C(O)NRe-; y
A es A1 o -A1-L1-, en donde A1 es alquilo C1-6 sustituido con 0-1 OH, deuteroalquilo C1.6 sustituido con 0-1 OH, haloalquilo C1-6 sustituido con 0-1 OH, alquil C0-3-ciclalquil C3-10-alquilo C0-3, alquil C0-3-imidazolilo, alquilpirrolidinilo C0-3, alquil C0-3-tetrahidropiranilo, alquil C0-3-piridinilo, en donde el pirrolidinilo está sustituido con 0-2 R8;
L1 es -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)NRe, -SO2NH-, -NHSO2-, -C(O)O-, -NRe-C(O)-, -NRe-C(O)O-, -NRe-C(O)NRe-, -SO2- o -NH-Re-;
o como alternativa, -L-A- es
Figure imgf000071_0002
R2 es alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alquil C0-3-arilo C6-10, alquil C0-3-cicloalquilo C3-6 o un alquil C0-3-heterociclo de 3 a 6 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, S y O, en donde cualquiera de los grupos arilo, cicloalquilo o heterociclo están sustituidos con 0-3 R2a;
R2a es halo, CN, =O, alquilo C1-6, alcoxi C1.6, hidroxi-alcoxi C1.6, deuteroalquilo C1.6, deuteroalcoxi C1-6, haloalquilo C1.6, haloalcoxi C1.6, alquil C0-3-cicloalquil C3-6-alquilo C0-3, halocicloalquilo C3-6, cicloalcoxi C3-6, cicloalquil C3-6-alcoxi C1.6, arilo C6-10, fenil-alcoxi C1-3-, cicloalquil C3-6-deuteroalcoxi C1.3-, cicloalquil C3-6-haloalcoxi C1.3-, alcoxi C1.
6-alquil C1-3-, cicloalcoxi C3-6-alquil C1.3-, aril C6-10-O-, fenil C1.4 alquil-SO2-, cicloalquil C3-6-SO2-, aril C6-10-S-, NR6R6CO-, NHR6-(CH2)n-, R5-C(O)-, R5-OC(O)-, R5-C(O)O-, R6-NH-C(O)O-, R7-OC(O)NH-, R6-NH-C(O)NR6, R7-SO2-, R5-SO2NH-, R5-NHSO2-, heterociclo, heterociclo-O- o heterociclo-alquil C0-6-, en donde cada heterociclo es independientemente un anillo de 4-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados entre N, S y O, y en donde cada alquilo, cicloalquilo, fenilo o heterociclo está sustituido con 0-3 R2b;
R2b, en cada caso, es independientemente halo, OH, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, hidroxi-alcoxi C1-3, hidroxi-alquilo C1-3 , C=O, haloalquilo C1.3 o haloalcoxi C1-3;
R5 es, independientemente en cada caso, H, alquilo C1-6, alquil C0-3-cicloalquilo C3-6, alquil C0-3-fenilo o haloalquilo C1-6;
R6 es, independientemente en cada caso, H, alquilo C1-6, alquil C0-3-cicloalquilo C3-6, alquil C0-3-fenilo;
R7 es, independientemente en cada caso, alquilo C1-6, alquil C0-3-cicloalquilo C3-6, alquil C0-3-fenilo;
R8 es, independientemente en cada caso, H, halo, C=O, alquilo C1-6, alcoxi C1.6, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-6, fenilo, un heterociclo de 3 a 6 miembros, -(CH2)n-NR6R6CO, -(CH2)n-NR6R6CONR6R6, -(CH2)n-NR6, -(CH2)n-C(O)-R5, -(CH2)n-C(O)O-R5, -(CH2)n-OC(O)-R5, -(CH2)n-OC(O)-NH-R6, -(CH2)n-NHC(O)-OR7, -(CH2)n-SO2-R7, -(CH2)n-SO2NH-R5, -(CH2)n-NHSO2-R5, en donde cada heterociclo es independientemente un anillo de 4-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados entre N, S y O; y
n es 0, 1 o 2.
2. Un compuesto de la reivindicación 1, o sal del mismo, en donde
Rd es independientemente H o F;
R1 es alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, deuteroalquilo C1-6, alquil Co-3-cidoalquilo C3-6, alquil Co-3-piperidinilo, alquilpirrolidinilo C0-3, alquil C0-3-morfolinilo, en donde los alquilo, cicloalquilo, piperidinilo, pirrolidinilo o morfolinilo están independientemente sustituidos con 0-2 de =O, halo, Oh , alquilo C1-3 o deuteroalquilo C1-3;
L es -C(O)NRe-; y
A es A1 o -A1-L1-, en donde A1 es alquilo C1-6 sustituido con 0-1 OH, deuteroalquilo C1-6 sustituido con 0-1 OH, haloalquilo C1.6 sustituido con 0-1 OH, alquil C0-3-ciclalquil C3-10-alquilo C0-3, alquil C0-3-imidazolilo, alquilpirrolidinilo C0-3, alquil C0-3-tetrahidropiranilo, alquil C0-3-piridinilo, en donde el pirrolidinilo está sustituido con 0-2 R8;
L1 es -O-, -C(O)-, -C(O)NRe, -SO2NH-, -C(O)O-, -NRe-C(O)-, -SO2- o -N-Re-;
o como alternativa, -L-A- es --
Figure imgf000072_0001
R2 es alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alquil C0-3-fenilo, alquil C0-3-cicloalquilo C3-6 o un alquil C0-3-heterociclo de 3 a 6 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, S y O, en donde cualquiera de los grupos fenilo o heterociclo están sustituidos con 0-3 R2a;
R2a es halo, CN, =O, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, hidroxi-alcoxi C1.6, deuteroalquilo C1.6, deuteroalcoxi C1.6, haloalquilo C1.6, haloalcoxi C1.6, alquil C1-3-cicloalquil C3-6-alquilo C0-3, halocicloalquilo C3-6, cicloalcoxi C3-6, cicloalquil C3-6-alcoxi C1.3-, cicloalquil C3-6-deuteroalcoxi C1.3-, cicloalquil C3-6-haloalcoxi C1.3-, alcoxi C1_6-alquil C1.3-, cicloalcoxi C3-6-alquil C1.3-, fenil-O-, alquil C1.4-SO2-, cicloalquil C3-6-SO2-, aril C6-10-S-, NR6R6CO-, NHR6-(CH2)n-, R5-C(O)-, R6-NH-C(O)O-, R7-OC(O)NH-, R7-SO2-, R5-SO2Nh-, heterociclo-, heterociclo-O-, heterociclo-CH2-, en donde cada heterociclo es independientemente un anillo de 4-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados entre N, S y O, y en donde cada alquilo, cicloalquilo, fenilo o heterociclo está sustituido con 0-3 R2b;
R2b, en cada caso, es independientemente alquilo C1-3, alcoxi C1-3, hidroxi-alcoxi C1-3, halo, C=O, haloalquilo C1-3 o haloalcoxi C1.3;
R5 es, independientemente en cada caso, H, alquilo C1-6, alquil C0-3-cicloalquilo C3-6, alquil C0-3-fenilo;
R6 es, independientemente en cada caso, H, alquilo C1-6, alquil C0-3-cicloalquilo C3-6, alquil C0-3-fenilo;
R7 es, independientemente en cada caso, H, alquilo C1-6, alquil C0-3-cicloalquilo C3-6, alquil C0-3-fenilo;
R8 es F, =O o alquilo C1-3, y n es 0, 1 o 2.
3. Un compuesto de las reivindicaciones 1-2, o sal del mismo, en donde
A1 es alquilo C1-6 sustituido con 0-1 OH, deuteroalquilo C1-6 sustituido con 0-1 OH, o alquil C0-3-cicloalquilo C3-6; y L1 es -O-, -C(O)-, -C(O)NRe- o -SO2NH-.
4. Un compuesto de las reivindicaciones 1-3, o sal del mismo, en donde
Ra es H, alquilo C1-4, alcoxi C1-4 o deuteroalcoxi C1.4;
Rb es H o alquilo C1-3; y
Rc es H.
5. Un compuesto de la reivindicación 4, o sal del mismo, en donde
R1 es alquilo C1-3, deuteroalquilo C1-3 o alquil C0-1-ciclopropilo;
R2 es alquilo C1.6, fenilo, (CH2)n-cicloalquilo C3-6 o un (CH2)n-heterociclo de 3 a 6 miembros, en donde el heterociclo se selecciona entre morfolinilo, tetrahidro-2H-piranilo o pirrolidinilo, en donde cualquiera de los grupos fenilo o heterociclo está sustituido con 0-3 R2a; y
R2a es F, Cl, CN, =O, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, deuteroalquilo C1.6, deuteroalcoxi C1-3, haloalquilo C1.2, alquil C1-3-cicloalquil C3-6-alquilo C0-3, cicloalcoxi C3-6, cicloalquil C3-6-alcoxi C1.3-, cicloalquil C3-6-deuteroalcoxi C1-3-, cicloalcoxi C3-6-alquil C1.3-, fenilo, alquil C1.4-SO2-, cicloalquil C3-6-SO2-, NR6R6CO-, NHR6-(CH2)n-, R5-C(O)-, R6-OC(O)-NH-, R7-Nh C(O)-O-, R7-SO2-, R5-SO2NH-, -(CH2)n-piperizinilo, -(CH2)n-morfolinilo, en donde cada alquilo, cicloalquilo, fenilo o heterociclo está sustituido con 0-3 R2b
6. Un compuesto de la reivindicación 1, o sal del mismo, en donde
-L-A- es -
Figure imgf000073_0001
7. Un compuesto de la reivindicación 6, o sal del mismo, en donde
Ra es H, Cl, F o alquilo C1-4, alcoxi C1-4 o deuteroalcoxi C1-4;
Rb es H, alquilo C1-3 o alcoxi C1-3; y
Rc es H o alquilo C1-4;
R1 es alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, deuteroalquilo C1-6, alquil Co-3-cicloalquilo C3-6, alquil Co-3-piperidinilo, alquil Co-3-pirrolidinilo, alquil Co-3-morfolinilo, en donde los alquilo, cicloalquilo, piperidinilo, pirrolidinilo o morfolinilo están independientemente sustituidos con 0-2 de =O, halo, OH, alquilo C1-3, deuteroalquilo C1.3 o N(R1e)2;
R2 es alquil Co-3-fenilo, alquil Co-3-cicloalquilo C3-6 o un alquil Co-3-heterociclo de 3 a 6 miembros, en donde el heterociclo se selecciona entre morfolinilo, tetrahidro-2H-piranilo o pirrolidinilo, en donde cualquiera de los grupos fenilo o heterociclo están sustituidos con o-3 R2a; y
R2a es F, Cl, CN, =O, alquilo C1-6, alcoxi C1.6, deuteroalquilo C1.6, deuteroalcoxi C1.3, haloalquilo C1.2, alquil C1-3-cicloalquil C3-6-alquilo Co-3, cicloalcoxi C3-6, cicloalquil C3-6-alcoxi C1.3-, cicloalquil C3-6-deuteroalcoxi C1.3-, cicloalcoxi C3-6-alquil C1.3-, fenil C1.4 alquil-SO2-, cicloalquil C3-6-SO2-, NR6R6CO-, NR6-(CH2)n-, R5-C(O)-, R6-OC(O)-NH-, R7-NHC(O)-O-, R7-SO2-, R5-s 02NH-, -(CH2)n-piperizinilo o -(CH2)n-morfolinilo, en donde cada alquilo, cicloalquilo, fenilo o heterociclo está sustituido con o-3 R2b.
8. Un compuesto de la reivindicación 1, o sal del mismo, en donde el compuesto se selecciona entre
N-[(1,1,2,2,2-deuteroetil]-6-(5-{[(1S)-1-[2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil](2,2,2-deutero)etil]carbamoil}-6-(deutero)metoxipiridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida;
(R)-N-(etil-d5)-6-(6-(metoxi-d3)-5-((1-(2-(trifluorometoxi)fenil)etil)carbamoil)piridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida; (R)-6-(6-(metoxi-d3)-5-((1-(3-(trifluorometil)fenil)etil)carbamoil)piridin-3-il)-N-(metil-d3)-1H-indazol-3-carboxamida; (R) -6-(5-((1-(2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)etil-2,2,2-d3)carbamoil)-6-(metoxi-d3)piridin-3-il)-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida;
(S) -6-(5-((1-(2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil)etil)carbamoil)-6-(metoxi-d3)piridin-3-il)-N-(metil-d3)-1H-indazol-3-carboxamida;
(R)-6-(5-((1-(2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)etil)carbamoil)-6-(metoxi-d3)piridin-3-il)-N-(metil-d3)-1H-indazol-3-carboxamida;
(R)-6-(6-(metoxi-d3)-5-((1-(2-(trifluorometoxi)fenil)etil)carbamoil)piridin-3-il)-N-(metil-d3)-1H-indazol-3-carboxamida;
(R)-6-(6-(metoxi-d3)-5-((1-(3-(trifluorometoxi) fenil)etil)carbamoil)piridin-3-il)-N-(metil-d3)-1H-indazol-3-carboxamida;
(R) -6-(5-((1-(2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil)etil-2,2,2-d3)carbamoil)-6-(metoxi-d3)piridin-3-il)-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida;
(S) -6-(5-((1-(2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil)etil-2,2,2-d3)carbamoil)-6-(metoxi-d3)piridin-3-il)-N-metil-1H-indazol-3- carboxamida;
(R)-6-(6-(metoxi-d3)-5-((1-(3-(trifluorometoxi)fenil)etil-2,2,2-d3)carbamoil)piridin-3-il)-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida;
6-(5-(((3R,4S)-1-(3,3-difluorociclobutanocarbonil)-4-fluoropirrolidin-3-il)carbamoil)-6-metoxi d3-piridin-3-il)-N-metil d3-1H-indazol-3-carboxamida;
(R)-N-ciclopropil-6-(6-metoxi d3-5-((I-(2-(trifluorometoxi)fenil)etil)carbamoil)piridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida; (R)-6-(6-metoxi d3-5-((1-(3-(trifluorometoxi)fenil)etil)carbamoil)piridin-3-il)-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida; 6-(6-metoxi d3-5-((1-(2-(trifluorometoxi)fenil)etil)carbamoil)piridin-3-il)-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida;
6-(6-metoxi D3-5-((2-(trifluorometoxi)bencil D2) carbamoil)piridin-3-il)-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida;
6-(6-metoxi-5-((3-pivalamidociclohexil)carbamoil) piridin-3-il)-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida;
6-(6-metoxi-5-(2-(1-fenilpropil)-2H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida;
6-(5-(2-(1-(4-fluorofenil)etil)-2H-tetrazol-5-il)-6-metoxipiridin-3-il)-N-(metil-d3)-1H-indazol-3-carboxamida;
6-[5-(2-bencil-2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)-6-metoxipiridin-3-il]-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida;
6-{6-metoxi-5-[(3-fenilciclohexil)carbamoil]piridin-3-il}-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida;
(rac)-N-isopropil-6-(6-metoxi d3-5-((1-(2-(trifluorometoxi)fenil)etil)carbamoil)piridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida; N-(4-(dimetil d6-amino)ciclohexil)-6-(6-metoxi d3-5-((1-(3-(trifluorometoxi)fenil)etil)carbamoil)piridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida;
4- fluoro-6-[6-metoxi-5-({1-[2-(trifluorometoxi)fenil]etil}carbamoil)piridin-3-il]-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida; 6-[6-(deutero)metoxi-5-{[(1S)-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil]carbamoil}piridin-3-il]-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida;
3-{[2-(deutero)metoxi-5-[3-(metilcarbamoil)-1H-indazol-6-il]piridin-3-il]formamido}propanoato de ferc-butilo; 6-(5-{[(3S)-3-(4-dorofenil)-3-hidroxipropil]carbamoil}-6-(deutero)metoxipiridin-3-il)-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida;
3-{[2-(deutero)metoxi-5-[3-(metilcarbamoil)-1H-indazol-6-il]piridin-3-il]formamido}-2,2-dimetilpropanoato de terc-butilo;
(3R)-3-{[2-(deutero)metoxi-5-[3-(metilcarbamoil)-1H-indazol-6-il]piridin-3-il]formamido}butanoato de terc-butilo; 6-(5-{[(1R)-1-[2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil]etil]carbamoil}-6-(deutero)metoxipiridin-3-il)-N-metil- 1H-indazol-3-carboxamida;
6-(5-{[(1R)-1-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]etil]carbamoil}-6-(deutero)metoxipiridin-3-il)-N-metil- 1H-indazol-3-carboxamida;
6-(5-{[(1S)-1-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]etil]carbamoil}-6-(deutero)metoxipiridin-3-il)-N-metil- 1H-indazol-3-carboxamida;
6-[6-(deutero)metoxi-5-{[(1R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]etil]carbamoil}piridin-3-il]-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida; 6-[6-(deutero)metoxi-5-{[(1R)-1-[3-(trifluorometil)fenil]etil]carbamoil}piridin-3-il]-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida; 6-[6-(deutero)metoxi-5-{[(1s)-1-[3-(trifluorometil)fenil]etil]carbamoil}piridin-3-il]-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida; 6-[5-({1-[5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]etil}carbamoil)-6-(deutero)metoxipiridin-3-il]-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida;
6-{6-metoxi-5-[(3-fenilbutil)carbamoil]piridin-3-il}-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida;
6-(5-{[3-hidroxi-3-(4-metoxifenil)propil]carbamoil}-6-metoxipiridin-3-il)-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida;
6-(5-{[3-(3,4-difluorofenil)-3-hidroxipropil]carbamoil}-6-metoxipiridin-3-il)-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida; 6-(5-{[3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]carbamoil}-6-metoxipiridin-3-il)-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida;
6-(5-{[3-(4-fluorofenil)butil]carbamoil}-6-metoxipiridin-3-il)-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida;
6-[5-({[2-(3-fluorofenil)ciclopropil]metil}carbamoil)-6-metoxipiridin-3-il]-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida;
6-[5-({[(1S,2S)-2-(4-fluorofenil)ciclopropil]metil}carbamoil)-6-metoxipiridin-3-il]-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida; 6-[5-({[(1S,2S)-2-(4-fluorofenil)ciclopropil]metil}carbamoil)-6-metoxipiridin-3-il]-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida; 6-(6-metoxi-5-{[(1R,2S)-2-fenilciclopropil]carbamoil}piridin-3-il)-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida;
6-(6-metoxi-5-{[(1S,2R)-2-fenilciclopropil]carbamoil}piridin-3-il)-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida;
6-(6-metoxi-5-{[2-(femlsulfaiT ioil)etil]carbaiTioil}pindin-3-il)-N-iT ietiMH-indazol-3-carboxaiT iida;
6-[5-({[2-(3-fluorofenil)ciclopropil]metil}carbamoil)-6-metoxipiridin-3-il]-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida, cis; 6-[5-({[2-(3-fluorofenil)ciclopropil]metil}carbamoil)-6-metoxipiridin-3-il]-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida, cis; 6-[5-({[4-fluoro-2-(oxan-4-iloxi)fenil]metil}carbamoil)-6-metoxipiridin-3-il]-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida;
6-[6-metoxi-5-({[(1S,2R)-2-fenilciclopropil]metil}carbamoil)piridin-3-il]-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida;
6-[6-metoxi-5-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropil]metil}carbamoil)piridin-3-il]-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida;
6-[6-metoxi-5-({[2-(morfolin-4-il)fenil]metil}carbamoil)piridin-3-il]-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida;
6-{5-[({2-[(dimetilamino)metil]fenil}metil)carbamoil]-6-metoxipiridin-3-il}-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida;
6-{6-metoxi-5-[(3-fenoxipropil)carbamoil]piridin-3-il}-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida;
6-{5-[(2-hidroxi-3-fenoxipropil)carbair ioilj-6-iTietoxipindin-3-il}-N-iTietiMH-indazol-3-carboxaiT iida;
6-{5-[({2-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]fenil}metil)carbamoil]-6-metoxipiridin-3-il}-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida;
6-(6-metoxi-5-{[(2-metoxifenil)metil]carbamoil}piridin-3-il)-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida;
6-[6-metoxi-5-({[2-(2-metilpropoxi)fenil]metil}carbamoil)piridin-3-il]-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida;
6-(5-{[3-(terc-butoxi)propil]carbamoil}-6-metoxipiridin-3-il)-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida;
6-(6-metoxi-5-{[3-(oxan-2-iloxi)propil]carbaiTioil}pindin-3-il)-N-iT ietiMH-indazol-3-carboxaiT iida;
6-(5-{[3-(ciclohexiloxi)propil]carbaiT ioil}-6-iTietoxipindin-3-ii)-N-iT ietiMH-indazol-3-carboxaiT iida;
6-(5-{[3-(4-fluorofenoxi)propil]carbamoil}-6-metoxipiridin-3-il)-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida;
6-(6-metoxi-5-{[3-(2-metilpropoxi)propil]carbamoil}piridin-3-il)-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida;
6-(5-{[3-(5-cloropiridin-2-il)-3-hidroxipropil]carbamoil}-6-metoxipiridin-3-il)-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida; 6-(5-{[(2-metanosulfonilfenil)metil]carbamoil}-6-metoxipiridin-3-il)-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida;
6-(6-metoxi-5-{[(1S,3R)-3-fenilciclopentil]carbamoil}piridin-3-il)-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida;
6-[6-metoxi-5-({[1-(fenoximetil)ciclopropil]metil}carbamoil)piridin-3-il]-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida;
6-[6-metoxi-5-({[2-(propano-1-sulfonil)fenil]metil}carbamoil)piridin-3-il]-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida;
6-[5-({[(1R,2R)-2-(4-fluorofenil)ciclopropil]metil}carbamoil)-6-metoxipiridin-3-il]-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida, trans;
6-[5-({[1-(4-fluorofenil)ciclopropil]metil}carbamoil)-6-metoxipiridin-3-il]-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida;
6-{6-metoxi-5-[({1-[2-(trifluorometoxi)fenil]ciclopropil}metil)carbamoil]piridin-3-il}-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida;
N-{2-[({2-metoxi-5-[3-(metilcarbamoil)-1H-indazol-6-il]piridin-3-il}formamido)metil]fenil} carbamato de terc-butilo; 3-({2-metoxi-5-[3-(metilcarbamoil)-1H-indazol-6-il]piridin-3-il}formamido)propanoato de terc-butilo;
6-[6-metoxi-5-({[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]metil}carbamoil)piridin-3-il]-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida;
6-[6-metoxi-5-({[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]metil}carbamoil)piridin-3-il]-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida; N-[(1R,2S)-2-[({2-metoxi-5-[3-(metilcarbamoil)-1H-indazol-6-il]piridin-3-il}formamido)metil]ciclohexil]carbamato de terc-butilo;
6-[5-({[2-(difluorometoxi)fenil]metil}carbamoil)-6-metoxipiridin-3-il]-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida;
6-(6-metoxi-5-{[(2-feniloxan-3-il)metil]carbamoil}piridin-3-il)-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida;
6-[6-metoxi-5-({[2-(propano-2-sulfonil)fenil]metil}carbamoil)piridin-3-il]-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida;
6-(5-{[(2,2-dimetilciclohexil)metil]carbamoil}-6-metoxipiridin-3-il)-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida;
6-(5-{[(2-etilfenil)metil]carbamoil}-6-metoxipiridin-3-il)-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida; 6-(5-{[(2-ferc-butiloxan-3-il)metil]carbaiT ioil}-6-iTietoxipindin-3-il)-N-iTietiMH-indazol-3-carboxa iT iida;
6-(5-{[(2-cianofenil)metil]carbamoil}-6-metoxipiridin-3-il)-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida;
6-[5-({[2-(cidopropilsulfamoil)fenil]metil}carbamoil)-6-metoxipiridin-3-il]-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida;
6-[5-({[2-(cidobutilmetoxi)fenil]metil}carbamoil)-6-metoxipiridin-3-il]-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida;
6-(6-metoxi-5-{[3-(2,2,2-trifluoroetoxi)ddohexii]carbaiTioil}pindin-3-il)-N-iT ietiMH-indazol-3-carboxaiT iida;
3-({2-metoxi-5-[3-(metilcarbaiT ioil)-1H-indazol-6-il]pindin-3-il}fonTia iT iido)-2,2-diiT ietilpropanoato de etilo;
6-(5-{[(3,5-difluoro-2-metoxifenil)metil]carbamoil}-6-metoxipiridin-3-il)-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida;
3-({2-metoxi-5-[3-(metilcarbamoil)-1H-indazol-6-il]piridin-3-il}formamido)-2,2-dimetilpropanoato de ferc-butilo; 6-{5-[(2-{[(4-fluorofenil)metil]carbamoil}-2,2-dimetiletil)carbamoil]-6-metoxipiridin-3-il}-N-metil- 1H-indazol-3-carboxamida;
6-[6-metoxi-5-({[3-(trifluorometoxi)fenil]metil}carbamoil)piridin-3-il]-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida;
-[6-metoxi-5-({[2-(propan-2-iloxi)fenil]metil}carbamoil)piridin-3-il]-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida;
6-(6-metoxi-5-{[(2-metoxipiridin-3-il)metil]carbamoil}piridin-3-il)-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida;
6-{6-metoxi-5-[(3-feniladamantan-1-il)carbamoil]piridin-3-il}-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida;
6-[6-metoxi-5-({[1-(3,3,3-trifluoro-2,2-diiT ietilpropanoil)pirrolidin-2-il]iTietil}carbaiTioil)pindin-3-il]-N-iTietiMH-indazol-3- carboxamida;
6-[6-metoxi-5-({1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}carbamoil)piridin-3-il]-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida;
6-(6-metoxi-5-{[3-(morfolin-4-carbonil)ciclohexil]carbamoil}piridin-3-il)-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida;
6-(6-metoxi-5-{[3-(pirrolidin-1-carbonil)ciclohexil]carbamoil}piridin-3-il)-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida;
6-[6-metoxi-5-({l-[3-(trifluorometil)fenil]etil}carbamoil)piridin-3-il]-N-metil-1H-indazol-3 -carboxamida;
6-[6-metoxi-5-({[3-(trifluorometil)fenil]metil}carbamoil)piridin-3-il]-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida;
6-(5-{[2,2-difluoro-3-(propan-2-iloxi)propil]carbamoil}-6-metoxipiridin-3-il)-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida; 6-[5-({[4-fluoro-3-(trifluorometil)feml]metil}carbamoil)-6-metoxipiridin-3-il]-N-metiMH-indazol-3-carboxamida; 6-[5-({1-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]etil}carbamoil)-6-metoxipiridin-3-il]-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida; 6-[5-({[3-(ciclopropilmetoxi)fenil]metil}carbamoil)-6-metoxipiridin-3-il]-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida;
6-[5-({[3-(ddopentiloxi)feml]metil}carbamoil)-6-metoxipiridin-3-il]-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida;
6-[6-metoxi-5-({[2-(trifluorometil)fenil]metil}carbamoil)piridin-3-il]-N-metil-1H-indazol-3 -carboxamida;
6-[6-metoxi-5-({1-[2-(trifluorometil)fenil]etil}carbamoil)piridin-3-il]-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida;
6-[5-({[2-(ciclopentilmetoxi)fenil]metil}carbamoil)-6-metoxipiridin-3-il]-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida;
6-[6-metoxi-5-({[3-(propan-2-iloxi)fenil]metil}carbamoil)piridin-3-il]-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida;
6-[5-({[2-(ciclobutilmetoxi)piridin-3-il]metil}carbamoil)-6-metoxipiridin-3-il]-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida; 6-[5-({[2-(ciclohexiloxi)fenil]metil}carbamoil)-6-metoxipiridin-3-il]-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida;
6-[5-({[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]metil}carbamoil)-6-metoxipiridin-3-il]-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida; 6-[5-({[3-(ciclobutilmetoxi)fenil]metil}carbamoil)-6-metoxipiridin-3-il]-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida;
6-(5-{[(2,2-dimetilciclopentil)metil]carbamoil}-6-metoxipiridin-3-il)-N-metil-1H-indazol-3 -carboxamida;
6-[5-({[3-(ciclobutilmetoxi)piridin-2-il]metil}carbamoil)-6-metoxipiridin-3-il]-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida; 6-{6-metoxi-5-[(3-fenoxiciclohexil)carbamoil]piridin-3-il}-N-metil-1H-indazol-3 -carboxamida;
6-[5-({[2-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil]metil}carbamoil)-6-metoxipiridin-3-il]-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida; 6-(5-{[3-(dimetilcarbamoil)ciclohexil]carbamoil}-6-metoxipiridin-3-il)-N-metil-1H-indazol-3 -carboxamida;
6-(5-{[3-(dietilcarbamoil)ciclohexil]carbamoil}-6-metoxipiridin-3-il)-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida;
6-[5-({3-[etil(metil)carbamoil]ciclohexil}carbamoil)-6-metoxipiridin-3-il]-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida;
6-[5-({3-[(ciclopropilmetil)(propil)carbamoil]ciclohexil}carbamoil)-6-metoxipiridin-3-il]-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida;
6-[5-({3-[(ciclobutilmetil)(etil)carbamoil]ciclohexil}carbamoil)-6-metoxipiridin-3-il]-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida;
6-[5-({3-[ciclopropil(metil)carbamoil]ciclohexil}carbamoil)-6-metoxipiridin-3-il]-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida; 6-[5-({[3,5-difluoro-2-(propan-2-iloxi)fenil]metil}carbamoil)-6-metoxipiridin-3-il]-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida; 6-[5-({[2-fluoro-6-(propan-2-iloxi)fenil]metil}carbamoil)-6-metoxipiridin-3-il]-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida; 6-[5-({[2-(ciclopropilmetoxi)-3,5-difluorofenil]metil}carbamoil)-6-metoxipiridin-3-il]-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida;
6-[6-metoxi-5-({1-[2-(trifluorometil)fenil]etil}carbamoil)piridin-3-il]-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida;
6-[5-({[5-fluoro-2-(propan-2-iloxi)fenil]metil}carbamoil)-6-metoxipiridin-3-il]-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida; 6-{6-metoxi-5-[({2-[(3-metilciclopentil)oxi]fenil}metil)carbamoil]piridin-3-il}-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida; 6-(5-{[3-(3,3-difluoroazetidin-1-carbonil)ciclohexil]carbamoil}-6-metoxipiridin-3-il)-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida;
1-[({2-metoxi-5-[3-(metilcarbamoil)-1H-indazol-6-il]piridin-3-il}formamido)metil]ciclopropano-1-carboxilato de ciclohexilo;
6-{5-[(3S)-3-[(4-fluorofenil)metil]piperidin-l-carbonil]-6-metoxipiridin-3-il}-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida;
4- ({2-metoxi-5-[3-(metilcarbamoil)-1H-indazol-6-il]piridin-3-il}formamido)butanoato de ferc-butilo;
(3 S)-3-{2-metoxi-5-[3-(metilcarbamoil)-1H-indazol-6-il]piridin-3-amido}pirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo;
6-[5-({[2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil]metil}carbamoil)-6-metoxipiridin-3-il]-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida; 6-{5-[(ciclohexilmetil)carbamoil]-6-metoxipiridin-3-il}-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida;
(3S)-3-({2-metoxi-5-[3-(metilcarbamoil)-1H-indazol-6-il]piridin-3-il}formamido)butanoato de ferc-butilo;
1-[({2-metoxi-5-[3-(metilcarbamoil)-1H-indazol-6-il]piridin-3-il}formamido)metil]ciclopropano-1-carboxilato de ciclopentilo;
(3R)-3-({2-metoxi-5-[3-(metilcarbamoil)-1H-indazol-6-il]piridin-3-il}formamido)butanoato de ferc-butilo; 6-[5-({3-[cidopropil(cidopropilmetil)carbamoil]propil}carbamoil)-6-metoxipiridin-3-il]-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida;
6-[6-metoxi-5-({[4-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}carbamoil)piridin-3-il]-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida;
3- ({5-[4-fluoro-3-(metilcarbamoil)-1H-indazol-6-il]-2-metoxipiridin-3-il}formamido)-2,2-dimetilpropanoato de terc-butilo;
6-(5-{[(3S)-3-(4-clorofenil)-3-hidroxipropil]carbamoil}-6-metoxipiridin-3-il)-4-fluoro-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida;
(3S)-3-({5-[4-fluoro-3-(metilcarbamoil)-1H-indazol-6-il]-2-metoxipiridin-3-il}formamido)butanoato de terc-butilo; 4- fluoro-6-[6-metoxi-5-({1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}carbamoil)piridin-3-il]-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida; 3- [(2-metoxi-5-{3-[(deutero)metilcarbamoil]-1H-indazol-6-il}piridin-3-il)formamido]-2,2-dimetilpropanoato de oxan-4- ilo;
3-[(2-metoxi-5-{3-[(deutero)metilcarbamoil]-1H-indazol-6-il}piridin-3-il)formamido]-2,2-dimetilpropanoato de tercbutilo;
3-[(2-metoxi-5-{3-[(deutero)metilcarbamoil]-1H-indazol-6-il}piridin-3-il)formamido]propanoato de terc-butilo;
6-[6-metoxi-5-({1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}carbamoil)piridin-3-il]-N-(deutero)metil-1H-indazol-3-carboxamida; 6-[6-metoxi-5-({1-[2-(trifluorometoxi)fenil]etil}carbamoil)piridin-3-il]-N-(deutero)metil-1H-indazol-3-carboxamida; 6-[6-metoxi-5-({[2-(trifluorometoxi)fenil]metil}carbamoil)piridin-3-il]-N-(deutero)metil-1H-indazol-3-carboxamida; N-metil-6-(6-metil-5-{[(1S,3R)-3-fenilciclopentil]carbamoil}piridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida;
N-metil-6-[6-metil-5-({l-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}carbamoil)piridin-3-il]-1H-indazol-3-carboxamida;
N-metil-6-[6-metil-5-({1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}carbamoil)piridin-3-il]-1H-indazol-3-carboxamida;
6-[5-({[2-(d d opentiloxi)-5-fluorofem l]iTietil}carbaiT ioil)-6-iTietilpiridin-3-il]-N-iTietiMH-indazol-3-carboxa iT iida;
6-[6-metoxi-2-metil-5-({l-[2-(trifluorometoxi)fenil]etil}carbamoil)piridin-3-il]-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida;
6-(5-{[(2,2-dimetilciclopentil)metil]carbamoil}-6-metoxi-2-metilpiridin-3-il)-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida;
6-[6-metoxi-2-metil-5-({[3-(trifluorometoxi)fenil]metil}carbamoil)piridin-3-il]-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida;
6-[5-({[2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil]metil}carbamoil)-6-metoxi-2-metilpiridin-3-il]-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida;
6-[2,6-dimetil-5-({1-[2-(trifluorometoxi)fenil]etil}carbamoil)piridin-3-il]-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida;
6-[2,6-dimetil-5-({1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}carbamoil)piridin-3-il]-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida;
6-[2,6-dimetil-5-({1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}carbamoil)piridin-3-il]-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida;
3-[(5-{3-[(ciclopropilmetil)carbamoil]-1H-indazol-6-il}-2-(deutero)metoxipiridin-3-il)formamido]propanoato de tercbutilo;
N-(ciclopropilmetil)-6-[6-(deutero)metoxi-5-({1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}carbamoil)piridin-3-il]- 1H-indazol-3-carboxamida;
6-(5-{[(3S)-3-(4-clorofenil)-3-hidroxipropil]carbamoil}-6-(deutero)metoxipiridin-3-il)-N-(ciclopropilmetil)-1H-indazol-3-carboxamida;
N-(ciclopropilmetil)-6-[6-(deutero)metoxi-5-({1-[2-(trifluorometoxi)fenil]etil}carbamoil)piridin-3-il]- 1H-indazol-3-carboxamida;
N-etil-6-[6-metoxi-5-({[2-(trifluorometoxi)fenil]metil}carbamoil)piridin-3-il]-1H-indazol-3-carboxamida;
N-[(1R)-1-ciclopropiletil]-6-[6-metoxi-5-({[2-(trifluorometoxi)fenil]metil}carbamoil)piridin-3-il]-1H-indazol-3-carboxamida;
N-(ciclopropilmetil)-6-[6-metoxi-5-({[2-(trifluorometoxi)fenil]metil}carbamoil)piridin-3-il]-1H-indazol-3-carboxamida; 6-[6-metoxi-5-({[2-(trifluorometoxi)fenil]metil}carbamoil)piridin-3-il]-N-[3-(morfolin-4-il)propil]-1H-indazol-3-carboxamida;
N-ciclopropil-6-[6-metoxi-5-({[2-(trifluorometoxi)fenil]metil}carbamoil)piridin-3-il]-1H-indazol-3-carboxamida;
N-butil-6-[6-metoxi-5-({[2-(trifluorometoxi)fenil]metil}carbamoil)piridin-3-il]-1H-indazol-3-carboxamida;
6-[6-metoxi-5-({[2-(trifluorometoxi)fenil]metil}carbamoil)piridin-3-il]-N-propil-1H-indazol-3-carboxamida;
6-[6-metoxi-5-({[2-(trifluorometoxi)fenil]metil}carbamoil)piridin-3-il]-N-[3-(2-oxopirrolidin-1-il)propil]-1H-indazol-3-carboxamida;
6-[6-metoxi-5-({[2-(trifluorometoxi)fenil]metil}carbamoil)piridin-3-il]-N-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-carboxamida; 6-[6-metoxi-5-({[2-(trifluorometoxi)fenil]metil}carbamoil)piridin-3-il]-N-(propan-2-il)-1H-indazol-3-carboxamida;
6-[6-metoxi-5-({[2-(trifluorometoxi)fenil]metil}carbamoil)piridin-3-il]-N-[5-oxo-1-(propan-2-il)pirrolidin-3-il]-1H-indazol-3-carboxamida;
N-(2-hidroxietil)-6-[6-metoxi-5-({[2-(trifluorometoxi)fenil]metil}carbamoil)piridin-3-il]-1H-indazol-3-carboxamida; N-[(1,1,2,2,2-deutero)etil]-6-[6-metoxi-5-({[2-(trifluorometoxi)fenil]metil}carbamoil)piridin-3-il]-1H-indazol-3-carboxamida;
N-[4-(dietilamino)ciclohexil]-6-[6-metoxi-5-({[2-(trifluorometoxi)fenil]metil}carbamoil)piridin-3-il]-1H-indazol-3-carboxamida;
N-[4-(dimetilamino)ciclohexil]-6-[6-metoxi-5-({[2-(trifluorometoxi)fenil]metil}carbamoil)piridin-3-il]-1H-indazol-3-carboxamida;
6-[6-metoxi-5-({[2-(trifluorometoxi)fenil]metil}carbamoil)piridin-3-il]-N-(1-metil-5-oxopirrolidin-3-il)-1H-indazol-3 -carboxamida;
N-{4-[di(deutero)metilamino]ciclohexil}-6-[6-metoxi-5-({[2-(trifluorometoxi)fenil]metil}carbamoil)piridin-3-il]-1H-indazol-3-carboxamida;
6-[6-metoxi-5-({[2-(trifluorometoxi)fenil]metil}carbamoil)piridin-3-il]-N-[(1r,4r)-4-hidroxiciclohexil]-1H-indazol-3 -carboxamida;
N-ciclopropil-6-(5-{[(3R,4S)-1-(3,3-difluorociclobutanocarbonil)-4-fluoropirrolidin-3-il]carbamoil}-6(deutero)metoxipiridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida;
6-(5-{[(3R,4S)-1-(3,3-difluorocidobutanocarbonil)-4-fluoropirrolidin-3-il]carbamoil}-6-(deutero)metoxipiridin-3-il)-N-(3,3-difluorocidobutil)-1H-indazol-3-carboxamida;
6-(5-{[(3R,4S)-1-(3,3-difluorocidobutanocarbonil)-4-fluoropirrolidin-3-il]carbamoil}-6-(deutero)metoxipiridin-3-il)-N-[(1,1,2,2,2-deutero)etil]-1H-indazol-3-carboxamida;
6-(5-{[(3R,4S)-1-(3,3-difluorocidobutanocarbonil)-4-fluoropirrolidin-3-il]carbamoil}-6-(deutero)metoxipiridin-3-il)-N-(2-fluoro-2-metilpropil)-1H-indazol-3-carboxamida;
N-cidopropil-6-(5-{[(1S)-1-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]etil]carbamoil}-6-(deutero)metoxipiridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida;
(3S)-3-({5-[3-(cidopropilcarbamoil)-1H-indazol-6-il]-2-(deutero)metoxipiridin-3-il}formamido)butanoato de terc-butilo;
(3R)-3-({5-[3-(cidopropilcarbamoil)-1H-indazol-6-il]-2-(deutero)metoxipiridin-3-il}formamido)butanoato de terc-butilo;
N-cidopropil-6-[6-(deutero)metoxi-5-({1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}carbamoil)piridin-3-il]-1H-indazol-3-carboxamida;
6-(5-{[(3S)-3-(4-clorofenil)-3-hidroxipropil]carbamoil}-6-(deutero)metoxipiridin-3-il)-N-ciclopropil-1H-indazol-3-carboxamida;
N-ciclopropil-6-(5-{[(3R,4S)-1-(3,3-difluorocidopentanocarbonil)-4-fluoropirrolidin-3-il]carbamoil}-6-(deutero)metoxipiridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida;
3-({5-[3-(ciclopropilcarbamoil)-1H-indazol-6-il]-2-(deutero)metoxipiridin-3-il}formamido)-2,2-dimetilpropanoato de terc-butilo;
N-ciclopropil-6-(5-{[(1R)-1-[2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil]etil]carbamoil}-6-(deutero)metoxipiridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida;
N-ciclopropil-6-[6-(deutero)metoxi-5-{[(1R)-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil]carbamoil}piridin-3-il]-1H-indazol-3-carboxamida;
N-ciclopropil-6-(5-{[3-(3,3-difluoropirrolidin-1-carbonil)cidohexil]carbamoil}-6-(deutero)metoxipiridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida;
N-ciclopropil-6-[6-(deutero)metoxi-5-{[3-(pirrolidin-1-carbonil)ciclohexil]carbamoil}piridin-3-il]-1H-indazol-3-carboxamida;
N-ciclopropil-6-[6-(deutero)metoxi-5-{[(1R)-1-[3-(trifluorometoxi)fenil](2,2,2-deutero)etil]carbamoil}piridin-3-il]-1H-indazol-3-carboxamida;
N-ciclopropil-6-(5-{[(1S)-1-[2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil](2,2,2-deutero)etil]carbamoil}-6-(deutero)metoxipiridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida;
N-ciclopropil-6-(5-{[(1R)-1-[2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil](2,2,2-deutero)etil]carbamoil}-6-(deutero)metoxipiridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida;
N-ciclopropil-6-(5-{[(1S)-1-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil](2,2,2-deutero)etil]carbamoil}-6-(deutero)metoxipiridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida;
N-ciclopropil-6-[6-(deutero)metoxi-5-{[(1R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]etil]carbamoil}piridin-3-il]-1H-indazol-3-carboxamida;
N-ciclopropil-6-[6-(deutero)metoxi-5-{ [(1R)-1-[3-(trifluorometil)fenil]etil]carbamoil}piridin-3-il]-1H-indazol-3-carboxamida;
N-ciclopropil-6-[6-(deutero)metoxi-5-{[(1S)-1-[3-(trifluorometil)fenil]etil]carbamoil}piridin-3-il]-1H-indazol-3-carboxamida;
6-[5-({1-[5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]etil}carbamoil)-6-(deutero)metoxipiridin-3-il]-N-(deutero)metil-1H-indazol-3-carboxamida;
6-(5-{[(1S)-1-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]etil]carbamoil}-6-(deutero)metoxipiridin-3-il)-N-(deutero)metil-1H-indazol-3-carboxamida;
6-[6-(deutero)metoxi-5-{[(1S)-1-[3-(trifluorometil)fenil]etil]carbamoil}piridin-3-il]-N-(deutero)metil-1H-indazol-3-carboxamida;
6-(5-{[(1R)-1-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil](2,2,2-deutero)etil]carbamoil}-6-(deutero)metoxipiridin-3-il)-N-(deutero)metil-1H-indazol-3-carboxamida;
6-(5-{[(lR)-1-[2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil](2,2,2-deutero)etil]carbamoil}-6-(deutero)metoxipiridin-3-il)-N-(deutero)metil-1H-indazol-3-carboxamida;
6-[6-(deutero)metoxi-5-{[(1R)-1-[3-(trifluorometoxi)fenil](2,2,2-deutero)etil]carbamoil}piridin-3-il]-N-(deutero)metillH-indazol-3-carboxamida;
6-(5-{[(1R)-1-[2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil]etil]carbamoil}-6-(deutero)metoxipiridin-3-il)-N-(deutero)metil-1H-indazol-3-carboxamida;
6-[6-(deutero)metoxi-5-{[(1R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]etil]carbamoil}piridin-3-il]-N-(deutero)metil-1H-indazol-3-carboxamida;
6-[6-(deutero)metoxi-5-{[(1S)-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil]carbamoil}piridin-3-il]-N-(deutero)metil- 1H-indazol-3-carboxamida;
6-[6-(deutero)metoxi-5-{[(1S)-1-[3-(trifluorometoxi)fenil](2,2,2-deutero)etil]carbamoil}piridin-3-il]-N-(deutero)metillH-indazol-3-carboxamida;
6-(5-{[(1S)-1-[2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil](2,2,2-deutero)etil]carbamoil}-6-(deutero)metoxipiridin-3-il)-N-(deutero)metil-1H-indazol-3-carboxamida;
6-(5-{[(lS)-1-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil](2,2,2-deutero)etil]carbamoil}-6-(deutero)metoxipiridin-3-il)-N(deutero)metil-1H-indazol-3-carboxamida;
N-[(1,1,2,2,2-deutero)etil]-6-(5-{[(1S)-1-[2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil]etil]carbamoil}-6-(deutero)metoxipiridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida;
N-[(1,1,2,2,2-deutero)etil]-6-(5-{[(1R)-1-[2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil]etil]carbamoil}-6-(deutero)metoxipiridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida;
N-[(1,1,2,2,2-deutero)etil]-6-(5-{[(1S)-1-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]etil]carbamoil}-6-(deutero)metoxipiridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida;
N-[(1,1,2,2,2-deutero)etil]-6-(5-{[(1R)-1-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]etil]carbamoil}-6-(deutero)metoxipiridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida;
N-[(1,1,2,2,2-deutero)etil]-6-[5-({1-[5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]etil}carbamoil)-6-(deutero)metoxipiridin-3-il]-1H-indazol-3-carboxamida;
N-[(1,1,2,2,2-deutero)etil]-6-[6-(deutero)metoxi-5-{ [(1R)-1-[3-(trifluorometil)fenil]etil]carbamoil}piridin-3-il]-1H-indazol-3-carboxamida;
N-[(1,1,2,2,2-deutero)etil]-6-[6-(deutero)metoxi-5-{[(1S)-1-[3-(trifluorometil)fenil]etil]carbamoil}piridin-3-il]-1H-indazol-3-carboxamida;
N-[(1,1,2,2,2-deutero)etil]-6-[6-(deutero)metoxi-5-{[(lR)-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil]carbamoil}piridin-3-il]-1H-indazol-3-carboxamida;
N-[(1,1,2,2,2-deutero)etN]-6-[6-(deutero)metoxi-5-{[(1R)-1-[3-(trifluorometoxi)fenil](2,2,2-deutero)etil]carbamoil}piridin-3-il]-1H-indazol-3-carboxamida;
N-[(1,1,2,2,2-deutero)etN]-6-(5-{[(1R)-1-[2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenN](2,2,2-deutero)etN]carbamoil}-6-(deutero)metoxipiridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida;
N-[(1,1,2,2,2-deutero)etN]-6-(5-{[(1R)-1-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenN](2,2,2-deutero)etN]carbamoN}-6-(deutero)metoxipiridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida;
N-[(1,1,2,2,2-deutero)etil]-6-[6-(deutero)metoxi-5-{[(1R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]etil]carbamoil}piridin-3-il]-1H-indazol-3-carboxamida;
N-[(1,1,2,2,2-deutero)etN]-6-(5-{[(1S)-1-[2-fluoro-5-(trifluorometN)fenN](2,2,2-deutero)etN]carbamoN}-6-(deutero)metoxipiridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida;
6-(5-{[(3R)-3-(4-dorofenil)-3-hidroxipropil]carbamoil}-6-(deutero)metoxipiridin-3-il)-N-[(1,1,2,2,2-deutero)etil]-1H-indazol-3-carboxamida; y
(3S)-3-{[5-(3-{[(1,1,2,2,2-deutero)etil]carbamoN}-1H-indazol-6-N)-2-(deutero)metoxipiridin-3-il]formamido}butanoato de ferc-butilo.
9. Una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
10. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia.
11. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad, en donde la enfermedad se selecciona de enfermedad inflamatoria intestinal, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, psoriasis, artritis reumatoide (AR) e insuficiencia cardíaca.
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