KR20120138761A - 베툴린의 유도체 - Google Patents

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니안히 한
지민 진
팡신 닝
준 탕
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글락소스미스클라인 엘엘씨
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure pct00079

상기 식에서, R1, R2, R3, X, 및 Y는 본원에 정의된 바와 같다. 본 발명의 화합물은 HIV-1을 치료하는데 유용하다.

Description

베툴린의 유도체{DERIVATIVES OF BETULIN}
현재, 항바이러스 약물을 이용한 바이러스 복제의 장기간 억제는 HIV-1 감염을 치료하기 위해 선택적일 뿐이다. 지금까지, 수많은 승인된 약물이 환자의 생존을 대단히 증가시키는 것으로 나타났다. 그러나, 매우 활성인 항레트로바이러스 요법(HAART)으로 알려진 치료 계획은 종종 복잡한데, 그 이유는 내약성 HIV-1 변이체의 신속한 출현을 피하기 위해 상이한 약물들의 조합물을 환자에게 투여하여야 하기 때문이다. 환자 생존에 대한 HAART의 이로운 효과에도 불구하고, 내약성은 여전히 발생할 수 있다.
다약-내성 (MDR) HIV-1 단리물의 출현은 심각한 임상적 영향력을 지니며 구조 요법(salvage therapy)으로 알려진 신규한 약물 섭생으로 억제되어야 한다. 현행 지침은 구조 요법이 적어도 2개, 바람직하게는 3개의 충분히 활성인 약물을 포함할 것을 권장한다. 전형적으로, 제 일선의 요법은 바이러스 효소 RT 및 프로테아제 (PR)를 표적화하는 3개 내지 4개의 약물을 조합시킨다. 구조 요법을 위한 한 가지 선택은 내성 단리물에 대해 활성을 유지하는 동일한 기계론적 부류로부터의 약물들의 상이한 조합물을 투여하는 것이다. 그러나, 이러한 접근법의 선택은 종종 제한적인데, 내성 돌연변이가 종종 동일한 부류의 상이한 약물에 대해 광범한 교차-내성을 부여하기 때문이다. 융합, 진입, 및 인테그라제 (IN) 억제제의 개발로 대안적인 치료 전략이 최근에 이용가능해졌다. 그러나, 3개 모두의 신규한 약물 부류에 대한 내성이 시험관내 및 생체내 둘 모두에서 이미 보고되어 있다. 따라서, 항레트로바이러스 약물을 이용한 HIV-1-감염된 환자의 지속된 성공적인 치료는 새로운 작용 표적 및 메커니즘을 갖는 신규하고도 개선된 약물의 지속적인 개발을 필요로 할 것이다.
4개의 단백질 도메인인 매트릭스 (MA), 캡시드 (CA), 뉴클레오캡시드 (NC) 및 p6과 2개의 스페이서 펩티드인 SP1 및 SP2로 구성된 HIV Gag 다단백질 전구체 (Pr55Gag)는 새로운 치료 표적을 나타낸다. Gag 다단백질의 절단이 감염성 바이러스 입자 생산의 진행에 중추적 역할을 하는 것은 아니지만, 지금까지 이러한 메커니즘을 위한 어떠한 항레트로바이러스 약물도 승인된 바 없다.
대부분의 세포 유형에서, 어셈블리는 혈장 막에서 발생하고, Gag의 MA 도메인은 막 결합을 매개한다. 어셈블리는 세포로부터의 미성숙 입자의 발아(budding)에 의해 완성된다. 입자 방출과 함께, 바이러스에 의해 엔코딩된 PR은 Gag를 4개의 성숙 단백질 도메인인 MA, CA, NC 및 p6, 및 2개의 스페이서 펩티드인 SP1 및 SP2내로 절단한다. Gag-Pol도 PR에 의해 절단되어, 바이러스 효소 PR, RT 및 IN을 유리시킨다. Gag 단백질분해 공정은 성숙화라 불리는, 입자 내에서의 형태 재정렬을 유도한다. 성숙화는 미성숙 도넛형 입자를 성숙 비리온으로 전환시키는데, 성숙 비리온은 NC 및 바이러스 효소인 RT 및 IN과 함께 바이러스 RNA 유전체를 둘러싼 CA 셸을 포함하는 응축된 원뿔 코어를 함유한다. 성숙화는 새로운 세포를 감염시키기 위한 바이러스를 제조하고 입자 감염력에 절대적으로 필요하다.
베비리마트(Bevirimat)(PA-457)는 감염성 바이러스 입자의 형성에 필요한, 캡시드-SP1 (p25)에서 캡시드로의 전환인 Gag의 가공에서의 최종 단계를 억제하는 성숙화 억제제이다. 베비리마트는 ART-내성 및 야생형 HIV에 대한 활성을 갖고, 모든 부류로부터의 항레트로바이러스와 상승작용을 나타내었다. 베비리마트는 >=20 ㎍/mL의 최저치(trough level)를 달성하고 Q369, V370 또는 T371에서 중요한 기선 Gag 다형태 중 어떠한 것도 갖지 않는 환자에서 1.3　log10/mL의 평균치까지 HIV 바이러스 로드를 감소시켰다. 그러나, Q369, V370 또는 T371에서 Gag 다형태를 갖는 베비리마트 사용자들은 이러한 부위에 Gag 다형태가 없는 환자보다 현저히 낮은 로드 감소를 나타내었다.
따라서 성숙화 억제제인 대안적인 화합물을 발견하는 것이 당 분야를 향상시킬 것이다.
발명의 개요
첫 번째 양태에서, 본 발명은 하기 화학식을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00001
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, C1-C6-알킬, t-부틸옥시카르보닐, Me-SO2-, HOOCC(CH3)2CH2C(O)-, CH3C(O); (R4)2N-(CH2)m-, (R5)n-페닐-Q-, (R6)q-헤타릴-(CH2)p-, (R6)q-헤탈크-(CH2)r-, 또는 (R6)q-시클로알크-(CH2)p-이거나 R1 및 R2는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 메틸설포닐기 또는 2개 이하의 C1-C4-알킬기로 치환되거나 치환되지 않은 3- 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
R3은 HOOCC(CH3)2CH2C(O)- 또는 HOOCCH2C(CH3)2CH2C(O)-이고;
각각의 R4는 독립적으로 H 또는 C1-C6-알킬이고;
각각의 R5는 독립적으로 할로, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, CF3, OCF3, N(CH3)2, 또는 NO2이고;
각각의 R6은 독립적으로 할로, C1-C6-알킬, -COOH, -C(O)NH2, 디메틸아미노메틸, 또는 1-메틸-4-피페라지닐메틸이고;
X 및 Y는 각각 독립적으로 메틸렌 또는 카르보닐이고;
Q는 -(CH2)p-, -C(O)-, -NH-C(O)-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, 1,1-시클로프로필디일, 또는 1,1-시클로펜틸디일이고;
헤타릴은 5-6원 헤테로아릴기이고;
헤탈크는 3-7원 헤테로시클로알킬기이고;
시클로알크는 3-6원 시클로알킬기이고;
각각의 m은 독립적으로 2 또는 3이고;
각각의 n은 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
각각의 p는 독립적으로 0 또는 1이고;
각각의 q는 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
각각의 r은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
두 번째 양태에서, 본 발명은 a) 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 및 b) 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
세 번째 양태에서, 본 발명은 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 HIV-1으로 고통받는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 HIV-1을 치료하는 방법이다.
본 발명의 화합물은 HIV-1을 갖는 환자의 치료에 유용하다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure pct00002
상기 식에서, R1, R2, R3, X, 및 Y는 상기 정의된 바와 같다.
본원에서 사용된 대로, C1-C6-알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, n-펜틸, 및 n-헥실을 포함하는 선형 또는 분지형 알킬기를 지칭한다.
할로는 플루오로, 클로로, 또는 브로모를 지칭하기 위해 본원에서 사용된다.
헤타릴은 5-6원 헤테로아릴기를 지칭하며, 그 예는 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 티에닐, 푸릴, 및 피롤릴을 포함하나 이로 제한되지 않는다.
헤탈크는 3-7원 헤테로시클로알킬기를 지칭하며, 그 예는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, N-메틸피페리딘-4-일, 4-메틸피페라지닐, 모르폴리노, 및 티오모르폴리노를 포함한다.
시클로알크는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실을 의미하기 위해 본원에서 사용된다.
R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로시클로알킬기를 형성할 수 있고; 그러한 기의 예는 아제티디닐, 피페리디닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페라지닐, 4-메틸-피페라진-1-일, 4-메틸설포닐-피페라진-1-일, 2,4-디메틸-피페라진-1-일, 4-메틸-디아제판-1-일, 1-메틸-2-피페라지논-4-일, 티오모르폴린-1,1 디옥사이드-4-일; 및 피롤리디닐기를 포함하나 이로 제한되지 않는다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 헤타릴은 피리딜, 티에닐, 또는 푸릴이다.
또 다른 양태에서, R1은 H, 메틸, 디메틸아미노에틸, t-부틸옥시카르보닐; Me-SO2-, 또는 HOOCC(CH3)2CH2C(O)-이고; 또 다른 양태에서, R1은 H, CH3, 또는 디메틸아미노에틸이다.
또 다른 양태에서, R2는 H, (R5)n-페닐-Q-, (R6)q-푸라닐-(CH2)p-, (R6)q-피리딜-(CH2)p-, (R6)q-티에닐-(CH2)p-, 1-메틸 피라졸-3-일, 헤탈크-(CH2)r-, 또는 C3-C6-시클로알킬-(CH2)p-이고; 또 다른 양태에서, R2는 (R5)n-페닐-CH2; 티에닐-CH2-; 푸라닐-CH2; 피리디닐-CH2-이다.
또 다른 양태에서, R3는 HOOCC(CH3)2CH2C(O)-이다.
또 다른 양태에서, 각각의 R4는 메틸이고 m은 2이다.
또 다른 양태에서, 각각의 R5는 독립적으로 메틸, 메톡시, 할로, CF3, 또는 OCF3이다.
또 다른 양태에서, 각각의 R6은 독립적으로 메틸, F, 또는 Cl이다.
또 다른 양태에서, X 및 Y 둘 모두는 카르보닐이다.
또 다른 양태에서, X 및 Y 둘 모두는 메틸렌이다.
또 다른 양태에서, X는 카르보닐이고 Y는 메틸렌이다.
또 다른 양태에서, X는 메틸렌이고 X는 카르보닐이다.
또 다른 양태에서, q는 0 또는 1이다.
본 발명은 화합물뿐 아니라 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 따라서, "화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염"의 문맥에서 "또는"이라는 단어는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 (택일적), 또는 화합물과 이의 약학적으로 허용되는 염 (합쳐서) 중 어느 쪽을 지칭하는 것으로 이해된다.
본 발명의 화합물은 본원에서 하기 중간체 1로서 지칭된 베툴린의 유도체이다.
Figure pct00003
베툴린 (루프-20(29)-엔-3β,28-디올)은 일반적으로 자작나무의 껍질로부터 분리된 풍부한 자연 발생 트리테르펜이고; 베툴린은 추출물의 건조 중량의 30% 이하를 구성한다. 문헌[Green, Brian; Bentley, Michael D.; Chung, Bong Y.; Lynch, Nicholas G.; Jensen, Bruce L. (1985), "Isolation of Betulin and Rearrangement to Allobetulin A Biomimetic Natural Product Synthesis", J. Chem. Educ. 200: 7]을 참조하라.
본원에서 사용된 용어 "약학적으로 허용되는"이란 확고한 의학적 판단의 범위내에서 과도한 독성, 자극, 또는 그 밖의 문제나 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 이러한 화합물, 물질, 조성물, 및 투여 형태를 지칭한다. 당업자는 화학식 (I)에 따른 화합물의 약학적으로 허용되는 염이 제조될 수 있음을 이해할 것이다. 이러한 약학적으로 허용되는 염은 화합물의 최종 분리 및 정제 동안 동일반응계내에서, 또는 별도로 유리산 또는 유리 염기 형태의 정제된 화합물을 적합한 염기 또는 산과 각각 반응시킴에 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 적합한 산 또는 염기와의 반응에 의해 약학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 적합한 산은 무기산 및 유기산을 포함한다; 적합한 무기산의 예는 염산, 브롬화수소산, 인산, 메타인산, 질산, 및 황산을 포함하고; 적합한 유기산의 예는 타르타르산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말산, 락트산, 푸마르산, 벤조산, 포름산, 프로피온산, 글리콜산, 글루콘산, 말레산, 숙신산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 스테아르산, 벤젠설폰산, 브로모벤젠설폰산, 및 p-톨루엔설폰산을 포함한다. 적합한 염기는 예를 들어 NaOH, KOH, Na2CO3, K2CO3, NaH, 및 포타슘-t-부톡사이드를 포함하는 히드록사이드, 카르보네이트, 히드라이드, 및 알콕사이드를 포함한다.
상기 기재된 본 발명의 구체예는 단지 예시를 위한 것이다; 수많은 변화 및 변형이 당업자에게 자명할 것이다. 이러한 모든 변화 및 변형은 첨부된 어떠한 청구항에 정의된 본 발명의 범위내에 있을 것이 의도된다.
장비 설명
1H NMR 스펙트럼을 Bruker Avance-III 400 분광계 상에서 기록하였다. 화학적 이동을 백만분율 (ppm, δ 유닛)로 표시한다. 커플링 상수는 헤르츠 단위이다 (Hz). 스플리팅 패턴은 명백한 다중도이고 s (singlet), d (doublet), t (triplet), q (quartet), quint (quintet), m (multiplet), br (broad)로서 지정한다.
분석적 저-해상도 질량 스펙트럼 (MS)을 구배 용리 방법을 이용하여 SunFire C18, 4.6 x 50 mm, 3.5 ㎛를 이용한 Agilent 1200 HPLC/6110 또는 Agilent 1200 HPLC/6130 상에서 기록하였다.
용매 A: 물 중 0.01% 트리플루오로아세트산 (TFA);
용매 B: 아세토니트릴 중 0.01% TFA;
1.2분간의 일정한 A에 이어 4분에 걸쳐 5%-95% 또는 20%-95% B.
생물학적 검정
시험 화합물의 항바이러스 활성을 2개 세포 공동-배양 HIV 라이프사이클 검정으로 측정하였다. 이러한 검정에서, HIV-1 HxB2로 만성 감염된 Jurkat T-림프구를 변형된 HIV LTR-루시페라제 리포터를 포함하는 지시자 HOS 세포와 공동-배양하였다. 감염된 Jurkat 세포에 의해 생산된 바이러스는 HOS 세포를 감염시켜 루시페라제 리포터의 LTR-유도 발현을 초래할 수 있다. Jurkat 세포에서 바이러스 생산, 바이러스 성숙, HIV 라이프사이클에서의 진입 또는 진입-후 단계를 방해하는 화합물은 루시페라제 신호를 감소시킨다.
이러한 검정을 시작하기 전에, 감염된 Jurkat, J4HxB2, 세포의 동결된 스톡 바이알을 37℃ 수조에서 신속하게 해동시키고, 부드럽게 소용돌이치게 하면서 세포 배지 (10% 우태아혈청 및 젠타마이신을 함유하는 RPMI 1640 배지)를 이용하여 15 mL로 천천히 희석시켰다. 그 후, 세포를 37℃, 5% CO2에서 배양하에 두고 세포 배지를 첨가함에 의해 4일째에 30　mL 및 7일째에 60 mL로 증량시켰다.
검정이 시작된 당일에, HOS 세포를 신속하게 해동시키고, 세포 배양 배지에서 15　mL로 천천히 희석시키고, 1400 rpm에서 5분간 원심분리하고, 10　mL의 세포 배지에 재현탁시켰다. 2x107개 HOS 세포를 냉각된 (4℃) 세포 배지에서 1112 mL로 희석시키고, 교반 플레이트 상에 두었다. 배양액 중 6.7x107개 J4HxB2 세포를 1400 rpm에서 5분간 원심분리시킴에 의해 펠렛화하고, 냉각된 HOS 세포 현탁액내로 재현탁시켰다. HOS 및 J4HxB2 세포를 교반 플레이트 상에서 적어도 5분간 혼합시킨 후에 96- 또는 384-웰 플레이트로 플레이팅하였다. Multidrop (또는 유사한 장치)을 이용하여 시험 화합물을 함유하는 검정 플레이트로 세포를 분배시켰다. 96-웰 검정 포맷에서, 0.2 mL의 J4HxB2/HOS 세포 현탁액을 검정 플레이트에서 2 μL의 시험 화합물에 첨가하였다. 384-웰 검정 포맷의 경우, 0.05 mL의 세포 현탁액을 검정 플레이트에서 0.5 μL의 시험 화합물에 첨가하였다. 화합물을 10- 또는 11-포인트 연속 희석액으로서 시험하였다. 화합물 플레이트에 세포를 첨가시킨 후에, 플레이트가 30분 내지 1시간 동안 실온에 있도록 한 다음 5일간 습윤된 5% CO2 37℃ 인큐베이터로 이동시켰다. 5일의 끝에, 플레이트를 인큐베이터로부터 제거하고 30분 내지 1시간 동안 실온과 평형화시켰다. Promega Steady-Glo 시약을 제조자의 지시에 따라 제조하고 Multidrop (또는 유사한 장치)을 이용하여 플레이트에 첨가하였다. 0.02 mL의 Steady-Glo를 384-웰 플레이트의 웰에 첨가하였다. 96-웰 플레이트의 경우, 각각의 웰로부터 0.1 mL의 배지를 제거하고, 0.06 mL의 Steady-Glo를 첨가하였다. 그 후, Envision 또는 Topcount 마이크로플레이트 리더 또는 유사한 장치를 이용하여 발광을 검출하였다. 데이터 분석을 위해, DMSO 또는 HIV-1 억제제 (에파비렌즈(efavirenz), 브레카나버(brecanavir) 또는 유사한 항바이러스제)를 함유하는 웰에 상응하는 높은 신호 및 낮은 신호 대조군을 이용하여 데이터를 표준화하고, 그 후 이것을 IC50 값을 측정하기 위한 적합한 데이터 분석 패키지를 이용하여 비선형 회귀 모델에 핏팅시켰다.
반응식 및 실험 절차
하기 반응식 및 절차는 본 발명의 화합물이 어떻게 제조될 수 있는 지를 설명한다. 언급된 특정 용매 및 반응 조건도 역시 예시적인 것이며 제한하려는 것이 아니다. 기재되지 않은 화합물은 시판되거나 이용가능한 출발 물질을 이용하여 당업자에 의해 용이하게 제조된다. 본원에 기재된 실시예는 단지 예시가 목적이며 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니다. 모든 실시예는 본원에 기재된 검정을 이용하여 1 μM 내지 1 nM의 LHIV IC50 값을 나타내었다.
화학식 I 화합물에 대한 중간체 10의 합성:
Figure pct00004
Figure pct00005
단계 A: 중간체 2
CH2Cl2 (DCM, 100 mL) 중 중간체 1 (20 g, 45.2 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP, 1.66　g, 13.6 mmol), 및 Et3N (63 mL, 136 mmol)의 용액에 실온에서 아세트산 무수물 (Ac2O, 17.1 mL, 113 mmol)을 첨가하였다. 이것을 환류에서 밤새 가열시킨 후에, 실온으로 냉각시키고, 반응물을 물 (50 mL)로 켄칭시켰다. 그 후, 유기상을 물 (50 mL x 2)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 감압하에 대부분의 유기 용매를 제거한 후에, 무수 에탄올 (50 mL)을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과에 의해 백색 고형물 (중간체 2, 20 g, 84%)로서 수집하였다.
Figure pct00006
단계 B: 중간체 3
아세트산 (40 mL, 33%) 중 HBr을 105℃에서 사전에 가열된 톨루엔 (40 mL), Ac2O (40 mL), 및 아세트산 (AcOH, 40　mL) 중 중간체 2 (20 g, 38　mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고, 이러한 온도에서 1.5시간 동안 가열시켰다. 냉각시킨 후에, 소듐 아세테이트 (24 g)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 증발 건조시켰다. 옅은 갈색을 띤 잔류물을 DCM (200 mL)에 취하고 유기상을 물로 세척하고 (100 mL x 3), 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 증발 건조시켜 잔류물을 수득하였고, 이것을 95% 에탄올 및 DCM으로부터 재결정화시켜 중간체 3 (13.8 g, 69%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure pct00007
단계 C: 중간체 4
무수 톨루엔 (90　mL), AcOH (119 mL), 및 Ac2O (29 mL) 중 중간체 3 (7 g, 13.29 mmol), 소듐 아세테이트 (NaOAc, 6.21 g, 76　mmol) 및 소듐 디크로메이트 이수화물 (4.75 g, 15.95 mmol)의 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 물 (150 mL)과 에틸 아세테이트 (EtOAc, 250 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기상을 물 (100 mL), 소듐 카르보네이트의 포화 용액 (100 mL x 2) 및 염수 (100 mL x 2)로 연속하여 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 점착성 오일을 수득하였다. 점착성 오일을 메탄올 (MeOH, 250 mL)로 분말화하고, 침전물을 중간체 4 (6 g, 11.1 mmol, 83% 수율)로서 백색 고형물로서 수집하였다.
Figure pct00008
단계 D: 중간체 5
1:1 에탄올 (EtOH) 및 톨루엔 (400 mL)의 혼합물 중 중간체 4 (7 g, 12.94 mmol) 및 포타슘 히드록사이드 (KOH, 0.872 g, 15.5　mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 강하게 교반시켰다. 반응 혼합물을 수성 HCl (1N)로 pH=7로 중화시키고 증발 건조시켰다. 수득된 잔류물을 물과 소량의 아세톤에 취하였다. 침전물을 수집한 다음 물로 세척하고, 진공에서 건조시켜 중간체 5 (6.0 g, 93%)를 백색 고형물로서 수득하였다. LC/MS: m/z 계산치 498.4, 실측치 499.3 (M+1)+.
단계 E: 중간체 6
DCM (300 mL) 중 중간체 5 (5.1 g, 10.23 mmol)의 용액에 실온에서 피리디늄 클로로크로메이트 (PCC, 6.61 g, 30.7 mmol), 및 실리카겔 (6.6 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭시킨 후에, 유기상을 소듐 비카르보네이트 포화 용액 (100 mL)으로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였고, 이것을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (EtOAc: PE = 1:10 내지 1:5) 중간체 6 (4.2 g, 83%)을 백색 고형물로서 수득하였다. LC/MS: m/z 계산치 496.4, 실측치 497.2 (M+1)+.
단계 F: 중간체 7
무수 테트라히드로푸란 (THF, 60 mL) 중 1,3-디티안 (5.7 g, 47.4 mmol)의 용액에 질소 대기하에 -40℃에서 n-BuLi (27 mL, 67.5 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가로 2시간 동안 -20℃에서 교반시킨 후에, 무수 THF (40 mL) 중 중간체 6 (4.2 g, 8.46　mmol)의 용액을 질소 대기하에 -70℃에서 천천히 첨가하였다. 그 후, 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반시킨 후에 NaHCO3의 포화 용액으로 켄칭시켰다. EtOAc으로 추출을 수행하고, 유기상을 물 (50 mL), 포화 염수 (50 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였으며, 이것을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (PE:EtOAc = 8:1 내지 4:1) 중간체 7 (3.0　g, 5.22 mmol, 61.7%)을 수득하였다. LC/MS: m/z 계산치 574.4, 실측치 575.0 (M+1)+.
단계 G: 중간체 8
DCM (40 mL) 중 중간체 7 (3.5 g, 6.09 mmol), Et3N (2.55 mL, 18.26 mmol), 및 DMAP (0.149 g, 1.218 mmol)의 용액에 실온에서 Ac2O (3.45 mL, 36.5 mmol)를 첨가하였다. 50℃에서 2시간 동안 교반시킨 후에, 반응물을 물로 켄칭시켰다. 유기상을 물 (100 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켜 중간체 8 (3.41 g, 85%)을 수득하였다. LC/MS: m/z 계산치 658.4, 실측치 659.1 (M+1)+.
단계 H: 중간체 9
아세토니트릴 (160 mL) 및 물 (40　mL) 중 중간체 8 (4.5 g, 6.83 mmol)의 용액에 실온에서 N-브로모숙신이미드 (NBS, 7.29 g, 41.0 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 10분간 교반시킨 후에, 반응물을 물로 켄칭시켰다. 유기층을 소듐 설파이트 포화 용액 (200 mL)으로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켜 중간체 9 (3.2g, 82%)를 수득하였다. LC/MS: m/z 계산치 568.4, 실측치 569.3 (M+1)+.
단계 I: 중간체 10
t-부탄올 (300 mL), THF (60 mL), 및 2-메틸-2-부텐 (2 mL) 중 중간체 9 (3.2 g, 5.63 mmol)의 빙냉 용액에 물 (60 mL) 중 NaClO2 (7.19 g, 67.5 mmol) 및 NaH2PO4 (6.75 g, 56.3 mmol)의 용액을 15분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 0℃에서 10분간 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 추가로 30분간 교반시킨 후에 EtOAc로 희석시켰다. 유기상을 물 (100 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 수득된 잔류물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (DCM: MeOH = 50:1 내지 10:1) 중간체 10 (2.8 g, 81%)을 백색 고형물로서 수득하였다. LC/MS: m/z 계산치 584.4, 실측치 585.3 (M+1)+.
하기 실시예는 단지 예시 목적이며 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니다. 실시예 1의 뒤에 온 반응식에서, R1NHR2는 아제티디닐기를 나타내고; R3은 HOOCC(CH3)2CH2C(O)O-이다.
실시예 1: 4-{[(3 aR ,5 aR ,5 bR ,7 aR ,9S,11 aR ,11 bR ,13 aS )-3a-[1-아제티디닐(옥소)아세틸]-5a,5b,8,8,11a- 펜타메틸 -1-(1- 메틸에틸 )-2-옥소-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카히드로-2H- 시클로펜 타[ a]크리센 -9-일] 옥시 }-2,2-디메틸-4- 옥소부탄산
Figure pct00009
단계 A: 중간체 11
DCM (5 mL) 중 중간체 10 (680 mg, 1.163 mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드 (3 mL, 35.5 mmol) 및 몇 방울의 DMF를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 감압하에 증발시켜 중간체 11을 밝은 황색 고형물로서 수득하였다.
단계 B: 중간체 12-1
DCM (10 mL) 중 중간체 11 (430 mg, 0.713 mmol), DMAP (100.0mg, 0.819 mmol) 및 Et3N (2 mL, 14.35 mmol)의 용액에 실온에서 아제티딘 (200 mg, 3.5　mmol)을 첨가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반시킨 후에, 반응물을 DCM (50 mL)으로 희석시켰다. 유기상을 물 (50　mL), 수성 염산 (2 N, 50 mL)으로 세척한 다음, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였고, 이것을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (PE:EtOAc = 5:1 내지 1:1) 중간체 12-1 (300 mg, 67.5%)을 백색 고형물로서 수득하였다. LC/MS: m/z 계산치 623.4, 실측치 624.3 (M+1)+.
단계 C: 중간체 13-1
1:1 EtOH 및 톨루엔 (12 mL)의 혼합물 중 중간체 12-1 (350 mg, 0.561 mmol) 및 KOH (19 mg, 0.353 mmol)의 혼합물을 실온에서 15분간 강하게 교반시켰다. 반응 혼합물을 수성 HCl (1 N)로 pH=7로 중화시켰다. 물의 첨가 후에, 반응물을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 중간체 13-1 (320 mg, 97%)을 밝을 황색 고형물로서 수득하였다. LC/MS: m/z 계산치 581.4, 실측치 582.3 (M+1)+.
단계 D: 중간체 14-1
디메틸설폭사이드 (DMSO, 8 mL) 중 중간체 13-1 (430 mg, 0.74 mmol)의 용액에 실온에서 2-아이오독시벤조산 (IBX, 1.1 g, 3.93 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반시킨 후에, 반응물을 물로 켄칭시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하였고, 이것을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (PE:EA = 5:1 내지 3:1) 중간체 14-1 (300 mg, 70%)을 백색 고형물로서 수득하였다. LC/MS: m/z 계산치 579.4, 실측치 580.3 (M+1)+.
단계 E: 중간체 18-1
1,4-디옥산 (15 mL) 및 농축된 HCl (5 mL) 중 중간체 14-1 (300 mg, 0.52 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물 (30 mL)로 켄칭시키고, EtOAc (60 mL)로 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켜 잔류물을 수득하였고, 이것을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (PE:EtOAc = 5:1 내지 3:1) 중간체 18-1 (70 mg, 25%)을 백색 고형물로서 수득하였다. LC/MS: m/z 계산치 537.4, 실측치 538.3 (M+1)+.
단계 F: 화합물 19-1
피리딘(3 mL) 중 중간체 18-1 (70 mg, 0.13 mmol)의 용액에 3,3-디메틸디히드로-2,5-푸란디온 (159 mg, 1.302 mmol) 및 DMAP (334 mg, 2.6　mmol)를 첨가하였다. 이것을 90℃에서 밤새 가열시킨 후에, 반응 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기상을 HCl (2 N, 25 mL), 물 (50 mL x 2)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켜 잔류물을 수득하였고, 이것을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (PE:EtOAc = 3:1 내지 2:1) 화합물 19-1 (30 mg, 34.6%)을 백색 고형 생성물로서 수득하였다.
Figure pct00010
실시예 2: 2,2-디메틸-4-옥소-4-({(3 aR ,5 aR ,5 bR ,7 aR ,9S,11 aR ,11 bR ,13 aS )-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(1- 메틸에틸 )-3a-[[4-( 메틸설포닐 )-1- 피페라지닐 ](옥소)아세틸]-2-옥소-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a- 옥타데카히드로 -2H- 시클로펜타[a]크리센 -9-일} 옥시 )부탄산
Figure pct00011
중간체 12-2
DMF (8 mL) 중 중간체 10 (600　mg, 1.026 mmol), 디이소프로필에틸아민 (DIPEA, 2 g, 15.47 mmol), 및 2-(1H-7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 우로늄 헥사플루오로포스페이트 메탄아미늄 (HATU, 1.4 g, 3.68 mmol)의 혼합물에 실온에서 1-(메틸설포닐)피페라진 (700 mg, 4.26 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반시킨 후에, 반응물을 물 (100 mL)로 켄칭시키고, EtOAc (200 mL)로 추출하였다. 유기상을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켜 잔류물을 수득하였고, 이것을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (DCM:MeOH = 100:1 내지 30:1) 중간체 12-2 (650 mg, 87%)를 백색 고형물로서 수득하였다. LC/MS: m/z 계산치 730.4, 실측치 731.3 (M+1)+.
화합물 19-2
화합물 19-2를 실시예 1에 사용된 것과 유사한 절차를 이용하여 중간체 12-2로부터 백색 고형물로서 제조하였고, 여기에서 R1NHR2는 메틸설포닐피페라진이다.
Figure pct00012
실시예 3: 2,2-디메틸-4-옥소-4-({(3 aR ,5 aR ,5 bR ,7 aR ,9S,11 aR ,11 bR ,13 aS )-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(1- 메틸에틸 )-3a-[(4- 메틸 -1- 피페라지닐 )(옥소)아세틸]-2-옥소-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a- 옥타데카히드로 -2H-시클로펜타[ a]크리센 -9-일} 옥시 )부탄산
Figure pct00013
실시예 2의 화합물을 제조하는데 사용된 유사한 절차에 따라서 표제 화합물을 밝은 황색 고형물로서 제조하였다. 이러한 경우에, R1NHR2는 1-메틸피페라진이다.
Figure pct00014
실시예 4: 4-{[(3 aR ,5 aR ,5 bR ,7 aR ,9S,11 aR ,11 bR ,13 aS )-3a-[[(4- 플루오로페닐 )아미노](옥소)아세틸]-5a,5b,8,8,11a- 펜타메틸 -1-(1- 메틸에틸 )-2-옥소-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카히드로-2H- 시클로펜타[a]크리센 -9-일] 옥시 }-2,2-디메틸-4- 옥소부탄산
Figure pct00015
Figure pct00016
단계 A: 중간체 15
EtOH (2 mL) 및 톨루엔 (2 mL) 중 중간체 10 (500 mg, 0.855 mmol)의 용액에 실온에서 KOH (192 mg, 3.42 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 30분간 교반시킨 후에, 반응물을 DCM (100 mL)으로 희석시켰다. 유기상을 수성 NH4Cl (50　mL x 2) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켜 중간체 15 (400 mg, 86%)를 수득하였다. LC/MS: m/z 계산치 542.4, 실측치 543.1 (M+1)+.
단계 B: 중간체 16
DMSO (6 mL) 중 중간체 15 (290 mg, 0.534 mmol)의 용액에 실온에서 IBX (1496 mg, 5.34 mmol)를 첨가하였다. 이것을 50℃에서 3시간 동안 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 DCM (100 mL)으로 희석시켰다. 유기상을 물 (50 mL x 4)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켜 중간체 16 (234　mg, 81%)을 황색 고형물로서 수득하였다. LC/MS: m/z 계산치 540.4, 실측치 541.1 (M+1)+.
단계 C: 중간체 17
DCM (8 mL) 중 중간체 16 (350 mg, 0.664 mmol)의 용액에 질소 대기하에 0℃에서 옥살릴 클로라이드 (1.4 mL, 15.99 mmol)를 5분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 이것을 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 증발 건조시켜 중간체 17을 밝은 황색 고형물로서 수득하였다.
단계 D: 중간체 14-4
DCM (7 mL) 중 4-플루오로아닐린 (221 mg, 1.992 mmol) 및 Et3N (0.463 mL, 3.32 mmol)의 혼합물에 실온에서 중간체 17 (371 mg, 0.664 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 DCM (50 mL)으로 희석하였다. 유기상을 물 (50 mL), 염수 (25 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켜 잔류물을 수득하였고, 이것을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (PE:EtOAc = 5:1 내지 1:1) 중간체 14-4 (150 mg, 36%)를 백색 고형물로서 수득하였다. LC/MS: m/z 계산치 634.4, 실측치 635.3 (M+1)+.
화합물 19-4
화합물 19-4를 실시예 1에서 사용된 유사한 절차를 이용하여 중간체 14-4로부터 황색 고형물로서 제조하였다.
Figure pct00017
실시예 5: 2,2-디메틸-4-옥소-4-[((3 aR ,5 aR ,5 bR ,7 aR ,9S,11 aR ,11 bR ,13 aS )-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(1- 메틸에틸 )-2-옥소-3a-{옥소[(2- 티에닐메틸 )아미노]아세틸}-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a- 옥타데카히드로 -2H-시 클로펜타[a]크리센 -9-일) 옥시 ]부탄산
Figure pct00018
Figure pct00019
중간체 14-5
DMF (10 mL) 중 중간체 16 (220 mg, 0.407 mmol), HATU (309 mg, 0.814 mmol), 및 DIPEA (0.36 mL, 2.1 mmol)의 용액에 실온에서 (2-티에닐메틸)아민 (46 mg, 0.407 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, DCM으로 희석시켰다. 유기상을 물 (50　mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 증발 건조시켜 잔류물을 수득하였고, 이것을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (PE:EtOAc = 20:1 내지 4:1) 중간체 14-5 (60 mg, 23%)를 황색 고형물로서 수득하였다. LC/MS: m/z 계산치 636.4, 실측치 637.3 (M+1)+.
화합물 19-5
화합물 19-5를 실시예 1에 사용된 유사한 절차를 이용하여 중간체 14-5로부터 황색을 띤 고형물로서 제조하였다.
Figure pct00020
실시예 6: 4-{[(3 aR ,5 aR ,5 bR ,7 aR ,9S,11 aR ,11 bR ,13 aS )-3a-[{[(4- 클로로페닐 )메틸]아미노}(옥소)아세틸]-5a,5b,8,8,11a- 펜타메틸 -1-(1- 메틸에틸 )-2-옥소-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카히드로-2H- 시클로펜 타[ a]크리센 -9-일] 옥시 }-2,2-디메틸-4- 옥소부탄산
Figure pct00021
실시예 2에 기재된 바와 같은 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 밝은 황색 고형물로서 제조하였고, 여기에서 R1NHR2는 [(4-클로로페닐)메틸]아민이다.
Figure pct00022
실시예 7: 4-{[(3 aR ,5 aR ,5 bR ,7 aR ,9S,11 aR ,11 bR ,13 aS )-3a-[{[(2- 클로로페닐 )메틸]아미노}(옥소)아세틸]-5a,5b,8,8,11a- 펜타메틸 -1-(1- 메틸에틸 )-2-옥소-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카히드로-2H- 시클로펜 타[ a]크리센 -9-일] 옥시 }-2,2-디메틸-4- 옥소부탄산
Figure pct00023
실시예 2에 기재된 바와 같은 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 밝은 황색 고형물로서 제조하였고, 여기에서 R1NHR2는 [(2-클로로페닐)메틸]아민이다.
Figure pct00024
표 1에 나열된 하기 화합물들을 상기 나열된 것들과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. 각각의 경우에, X 및 Y는 각각 카르보닐이다.
Figure pct00025
표 1
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
실시예 8: 4-{[(3 aR ,5 aR ,5 bR ,7 aR ,9S,11 aR ,11 bR ,13 aS )-3a-({[(4- 클로로페닐 )메틸]아미노}아세틸)-5a,5b,8,8,11a- 펜타메틸 -1-(1- 메틸에틸 )-2-옥소-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카히드로-2H- 시클로펜타[a]크리센 -9-일] 옥시 }-2,2-디메틸-4- 옥소부탄산
Figure pct00029
Figure pct00030
단계 A: 중간체 20
중간체 6 (300 mg, 0.604 mmol) 및 MeNO2 (7.5 mL, 139　mmol)의 혼합물에 실온에서 Et3N (0.6 mL, 4.30 mmol)을 첨가하였다. 밤새 교반시킨 후에, 반응물을 물 (1.0 mL)로 켄칭시키고, EtOAc (50 mL)와 물 (25 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기상을 포화 염수 (50 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공으로 증발 건조시켰다. 수득된 잔류물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (Hex:EtOAc = 4:1) 중간체 20 (335 mg, 99%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
단계 B: 중간체 21
MeOH (125 mL) 중 NiCl2?6H2O (0.929 g, 7.17 mmol)의 용액에 소듐 보로히드라이드 (0.271 g, 7.17mmol)를 0℃에서 부분씩 첨가하였다. 30분간 교반시킨 후에, 중간체 20 (2 g, 3.59 mmol)을 첨가하고, 이어서 또 다른 부분의 소듐 보로히드라이드 (2.44 g, 64.53 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 추가로 30분간 교반시키고, 여과를 수행하여 불용성 물질을 제거하였다. 여액을 진공으로 농축 건조시켰다. 수득된 잔류물을 EtOAc (100 mL)내로 용해시키고, 유기상을 물 (40 mL), 염수 (40 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공으로 증발 건조시켜 중간체 21 (1.79 g, 95%)을 오프-화이트(off-white) 고형물로서 수득하였다. LC/MS: m/z 계산치 527.3, 실측치 528.2 (M+1)+.
단계 C: 중간체 22-1 및 23-1
MeOH (30 mL) 중 중간체 21 (450 mg, 0.853 mmol) 및 4-클로로벤즈알데히드 (120 mg, 0.853 mmol)의 현탁액에 실온에서 ZnCl2 (69.7 mg, 0.083 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후에, 소듐 시아노보로히드라이드 (107 mg, 0.25 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 추가로 2시간 동안 교반시켜 22-1을 수득하였다.
상기 수득된 반응 혼합물에 Boc2O (0.297 mL, 1.279 mmol) 및 Et3N (0.238 mL, 1.705 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반시킨 후에, 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압하에 농축 건조시켰다. 수득된 잔류물을 EtOAc (50 mL)내로 용해시키고, 유기상을 물 (25 mL), 염수 (25 m)로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 진공으로 증발 건조시켜 잔류물을 수득하였고, 이것을 Prep-TLC에 의해 정제시켜 중간체 23-1 (164 mg, 25.6%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
단계 D: 중간체 24-1
DCM (5mL) 중 중간체 23-1 (130 mg, 0.173 mmol)의 용액에 PCC (372 mg, 1.728 mmol) 및 실리카겔 (120 mg)을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 8시간 동안 교반시킨 후에, 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압하에 농축 건조시켰다. 수득된 잔류물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (Hex:EtOAc = 1:6) 중간체 24-1 (92 mg, 71%)을 백색 고형물로서 수득하였다. LC/MS: m/z 계산치 785.4, 실측치 686.0 (M?Boc+1)+.
단계 E: 중간체 25-1
1,4-디옥산 (2.5 mL) 중 중간체 24-1 (28 mg, 0.037mmol)의 용액에 농축 HCl (1.0 mL, 32.9 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석시키고, 소듐 비카르보네이트 포화 용액으로 중화시키고, EtOAc (50mL)와 포화 소듐 비카르보네이트 (25 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기상을 포화 소듐 비카르보네이트 (25 mL), 염수 (25mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공으로 증발 건조시켜 중간체 25-1 (22.3 mg, 98%)을 무색 오일로서 수득하였다. LC/MS: m/z 계산치 607.3, 실측치 608.1 (M+1)+.
단계 F: 중간체 26-1
DCM (5 mL) 중 중간체 25-1 (79 mg, 0.13 mmol) 및 Boc2O (28.3 mg, 0.13　mmol)의 용액에 Et3N (18 μL, 0.13 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후에, 반응물을 물 (1.0 mL)로 켄칭시키고, EtOAc (25 mL)와 물 (10 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기상을 포화 소듐 비카르보네이트 (10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공으로 증발 건조시켜 잔류물을 수득하였고, 이것을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (Hex:EtOAc = 5:1) 중간체 26-1 (57　mg, 62%)을 백색 포움으로서 수득하였다.
단계 G: 중간체 27-1
무수 피리딘(2 mL) 중 중간체 26-1 (26 mg, 0.037 mmol)의 용액에 DMAP (22.42 mg, 0.184 mmol) 및 3,3-디메틸디히드로-2,5-푸란디온 (47 mg, 0.367 mmol)을 첨가하였다. 이것을 80℃에서 밤새 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 EtOAc (30 mL)로 희석시켰다. 유기상을 수성 HCl (2 N, 10 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공으로 증발 건조시켜 잔류물을 수득하였고, 이것을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (Hex:EtOAc 4:1) 중간체 27-1 (15 mg, 48.9%)을 백색 포움으로서 수득하였다. LC/MS: m/z 계산치 835.4, 실측치 858.4 (M + Na)+.
단계 H: 화합물 28-1
DCM (1.0 mL) 중 중간체 27-1 (27 mg, 0.032 mmol)의 용액에 TFA (0.5 mL, 6.49 mmol)를 적가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 수성 소듐 비카르보네이트 (25 mL)에 의해 중화시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL)와 수성 소듐 비카르보네이트 (25　mL) 사이에서 분배시키고 유기상을 염수 (25 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공으로 증발 건조시켜 잔류물을 수득하였고, 이것을 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 표제 화합물 28-1 (9 mg, 29.5%)을 수득하였다. LC/MS: m/z 계산치 735.3, 실측치 736.3 (M+1)+.
실시예 9: 4-{[(3 aR ,5 aR ,5 bR ,7 aR ,9S,11 aR ,11 bR ,13 aS )-3a-{[(2- 푸라닐메틸 )아미노]아세틸}-5a,5b,8,8,11a- 펜타메틸 -1-(1- 메틸에틸 )-2-옥소-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카히드로-2H- 시클로펜타[a]크리센 -9-일] 옥시 }-2,2-디메틸-4- 옥소부탄산
Figure pct00031
Figure pct00032
중간체 24-2
실시예 8의 설명에 따라 제조된 DMSO (10 mL) 중 중간체 23-2 (1.46 g, 1.24 mmol)의 용액에 IBX (2 g, 7.14 mmol)를 첨가하였다. 이것을 60℃에서 2시간 동안 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석시켰다. 유기상을 물 (30 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공으로 증발 건조시켜 잔류물을 수득하였고, 이것을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (PE:　EtOAc = 100:0 내지 85:15) 중간체 24-2 (180 mg, 20.6%)를 백색 고형물로서 수득하였다. LC/MS: m/z 계산치 727.3, 실측치 728.3 (M+1)+.
화합물 28-2
화합물 28-2를 실시예 8에 사용된 유사한 절차에 의해 중간체 24-2로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
Figure pct00033
실시예 10: 2,2-디메틸-4-옥소-4-[((3 aR ,5 aR ,5 bR ,7 aR ,9S,11 aR ,11 bR ,13 aS )-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(1- 메틸에틸 )-2-옥소-3a-{[(3- 피리디닐메틸 )아미노]아세틸}-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥 타데카히드로 -2H- 시클로펜타[a]크리센 -9-일) 옥시 ]부탄산
Figure pct00034
실시예 8 및 9에 기재된 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 밝은 황색 고형물로서 수득하였다.
Figure pct00035
실시예 11: 2-2,디메틸-4-옥소-4-({(3 aR ,5 aR ,5 bR ,7 aR ,9S,11 aR ,11 bR ,13 aS )-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(1- 메틸에틸 )-2-옥소-3a-[({[3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]메틸}아미노)아세틸]-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9, 10,11,11a,11b,12,13,13a- 옥타데카히드로 -2H- 시클로펜타[a]크리센 -9-일} 옥시 )부탄산
Figure pct00036
실시예 8 및 9에 기재된 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00037
실시예 12: 4-((3 aR ,5 aR ,5 bR ,7 aR ,9S,11 aR ,11 bR ,13 aS )-1- 이소프스틱킬(isopstickyl) -5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-3a-(2-(4- 메틸피페라진 -1-일)아세틸)-2-옥소-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카히드로-2H- 시클로펜 타[ a]크리센 -9- 일옥시 )-2,2-디메틸-4- 옥소부탄산
Figure pct00038
Figure pct00039
단계 A: 중간체 29
톨루엔 (20 mL) 및 EtOH (20 mL)의 1:1 혼합물 중 중간체 8 (863 mg, 1.31 mmol) 및 KOH (367 mg, 6.55 mmol)의 현탁액을 실온에서 1시간 동안 강하게 교반하였다. 이것을 수성 HCl (1N)로 중화시킨 후에, 반응 혼합물을 증발 건조시켰다. 수득된 잔류물을 DCM (200 mL)에 취하고, 유기상을 물 (200 mL), 소듐 비카르보네이트 포화 용액 (100 mL x 2)으로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공으로 증발 건조시켜 잔류물을 수득하였고, 이것을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (EtOAc:PE = 1:30 내지 1:15) 중간체 29 (464 mg, 57.4%)를 백색 고형물로서 수득하였다. LC/MS: m/z 계산치 616.3, 실측치 617.0 (M+1)+.
단계 B: 중간체 30
아세토니트릴 (20 mL) 및 물 (5 mL) 중 NBS (803 mg, 4.51 mmol)의 용액에 실온에서 중간체 29 (464 mg, 0.752 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 0.5시간 동안 교반시킨 후에, 반응물을 수성 소듐 설파이트로 켄칭시키고, 농축시켰다. 수득된 잔류물을 에테르(30 mL)내로 용해시키고, 유기상을 염수 (15 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 증발 건조시켜 중간체 30 (541 mg, 96%)을 백색 고형물로서 수득하였다. LC/MS: m/z 계산치 526.3, 실측치 527.1 (M+1)+.
단계 C: 중간체 31-1
MeOH (20 mL) 중 중간체 30 (450 mg, 0.598 mmol), 1-메틸피페라진 (0.133 mL, 1.196 mmol), 및 징크 클로라이드 (48.9 mg, 0.359 mmol)의 현탁액을 70℃에서 0.5시간 동안 가열시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 소듐 시아노보로히드라이드 (225　mg, 3.59 mmol)를 한 부분으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가로 17시간 동안 실온에서 교반시킨 후에 EtOAc (50 mL)로 희석시켰다. 유기상을 소듐 비카르보네이트 포화 수용액 (30 mL)으로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공으로 증발 건조시켜 잔류물을 수득하였고, 이것을 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 중간체 31-1 (291 mg, 80%)을 백색 고형물로서 수득하였다. LC/MS: m/z 계산치 610.3, 실측치 611.4 (M+1)+.
단계 D: 중간체 32-1
DMSO (5 mL) 중 중간체 31-1 (50 mg, 0.082 mmol), 및 IBX (68.8 mg, 0.246 mmol)의 용액을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 그 후에, 반응 혼합물을 EtOAc (30 mL)로 희석시키고, 유기상을 포화 소듐 비카르보네이트 (15　mL), 물 (15 mL), 염수 (15 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공으로 증발 건조시켜 중간체 32-1 (42 mg, 84%)을 백색 포움으로서 수득하였다. LC/MS: m/z 계산치 608.3, 실측치 609.3 (M+1)+.
단계 E: 중간체 33-1
1,4-디옥산 (4 mL) 및 농축 HCl (2 mL, 65.8 mmol) 중 중간체 32-1 (42 mg, 0.069 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후에, 반응 혼합물을 증발 건조시켰다. 수득된 잔류물을 EtOAc (30 mL)내로 용해시키고, 유기상을 포화 소듐 비카르보네이트 (15 mL), 염수 (15 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공으로 증발시켜 중간체 33-1 (42　mg, 97%)을 백색 포움으로서 수득하였다. LC/MS: m/z 계산치 566.3, 실측치 567.4 (M+1)+.
단계 F: 화합물 28-5
피리딘(0.8 mL) 중 중간체 33-1 (80 mg, 0.141 mmol), 3,3-디메틸-디히드로푸란-2,5-디온 (362 mg, 2.82 mmol) 및 DMAP (86 mg, 0.706 mmol)의 용액을 질소 대기하에 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 EtOAc (30 mL)로 희석시켰다. 유기상을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 수득된 잔류물을 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 화합물 28-5 (50 mg, 38%)를 백색 포움으로서 수득하였다.
Figure pct00040
표 2의 화합물을 상기 지시된 절차와 유사한 방식으로 제조하였다. 각각의 경우에, X는 카르보닐이고 Y는 CH2이다.
Figure pct00041
표 2
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
실시예 13: 4-((3 aS ,5 aR ,5 bR ,7 aR ,9S,11 aR ,11 bR ,13 aS )-3a-(2-(4- 클로로벤질아미노 )아세틸)-1- 이소프스틱킬 -5a,5b,8,8,11a- 펜타메틸 -3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카히드로-2H- 시클로펜 타[ a]크리센 -9- 일옥시 )-2,2-디메틸-4- 옥소부탄산
Figure pct00046
Figure pct00047
단계 A: 중간체 34
EtOH (100 mL) 및 톨루엔 (100　mL) 중 중간체 3 (5 g, 7.59 mmol)의 용액에 KOH (0.51 g, 9.11 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 물 (500 mL)과 EtOAc (500 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기상을 물 (200 mL x 3), 염수 (100　mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 제거시켜 잔류물을 수득하였고, 이것을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (Hex:EtOAc = 6:1 내지 4:1) 중간체 34 (2.5 g, 67.9%)를 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure pct00048
단계 B: 중간체 35
DCM (75 mL) 중 중간체 34 (3 g, 6.19 mmol)의 용액에 실온에서 PCC (4 g, 18.57 mmol) 및 실리카겔 (3.0 g)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후에, 반응물을 물 (100 mL)로 켄칭시켰다. 유기상을 포화 소듐 비카르보네이트 (50 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공으로 농축시켜 잔류물을 수득하였고, 이것을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (Hex:EtOAc = 10:1) 중간체 35 (3 g, 100%)를 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure pct00049
단계 C: 중간체 36
MeNO2 (128 mL, 2382 mmol) 중 중간체 36 (5 g, 10.36 mmol)의 용액에 Et3N (10.11 mL, 72.5 mmol)을 첨가하였다. 이것을 60℃에서 밤새 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 물과 EtOAc (각각 100 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기상을 물 (20 mL x 3), 염수 (20 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 제거시켜 잔류물을 수득하였고, 이것을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (헥산:EtOAc = 10:1 내지 6:1) 중간체 36 (2.8 g, 49.7%)을 백색 분말로서 수득하였다. LC/MS: m/z 계산치 543.4, 실측치 566.3 (M+Na+)+.
단계 D: 중간체 37
MeOH (166 mL) 중 중간체 36 (2.8 g, 5.15 mmol)의 용액에 니켈(II) 클로라이드 (1.67 g, 12.87 mmol) 및 소듐 보로히드라이드 (4.87 g, 129 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 10분간 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 물과 EtOAc (각각 200 mL) 사이에서 분배시키고, 유기상을 물 (100　mL x 3), 염수 (50 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 제거시켜 중간체 37 (2.65 g, 100%)을 고형물로서 수득하였다. LC/MS: m/z 계산치 513.4, 실측치 514.3 (M+1)+.
단계 E: 중간체 39
MeOH (15 mL) 및 디클로로에탄 (DCE, 15 mL) 중 중간체 37 (350 mg, 0.613 mmol) 및 4-클로로벤즈알데히드 (86 mg, 0.613 mmol)의 용액에 징크 클로라이드 (50.1　mg, 0.368 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반시킨 후에 실온으로 냉각시키고, 소듐 시아노보로히드라이드 (57.8 mg, 0.92　mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 추가로 1시간 동안 교반시켜 중간체 38을 수득하였다.
상기 수득된 반응 혼합물에 Et3N (0.18 mL, 1.38 mmol) 및 디-3차-부틸 디카르보네이트 (0.157 mL, 0.674 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 30분간 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 물 (20 mL)과 EtOAc (100 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기상을 물 (30 mL x 3), 염수 (20 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 제거시켜 잔류물을 수득하였고, 이것을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (Hex:EtOAc = 15:1) 중간체 39 (125 mg, 27.6%)를 백색 고형물로서 수득하였다.
단계 F: 중간체 40
DCM (10 mL) 중 중간체 39 (120 mg, 0.162 mmol)의 용액에 PCC (35 mg, 0.162 mmol) 및 실리카겔 (100 mg)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후에, 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고, 여액을 농축시켜 중간체 40 (110 mg, 92%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
단계 G: 중간체 41
MeOH (1 mL), THF (1 mL), 및 물 (0.5 mL) 중 NaOH (597 mg, 14.94 mmol)의 용액에 중간체 40 (110 mg, 0.149 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후에, 반응물을 물 (20 mL)로 희석시키고, EtOAc (50 mL)로 추출하였다. 유기상을 염수 (20 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공으로 증발시켜 중간체 41 (100 mg, 96%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
단계 H: 중간체 42
무수 피리딘(2 mL) 중 중간체 41 (100 mg, 0.144 mmol)의 용액에 DMAP (106 mg, 0.864 mmol) 및 3,3-디메틸디히드로-2,5-푸란디온 (369 mg, 2.88 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 가열시킨 후에, 용매를 진공으로 제거하고, 잔류물을 DCM (50 mL)에 취하였다. 유기상을 수성 HCl (0.5 N , 20 mL), 물 (2 x 30 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공으로 증발시켜 잔류물을 수득하였고, 이것을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (Hex: EtOAc = 15:1) 중간체 42 (56 mg, 44.9%)를 백색 포움으로서 수득하였다.
단계 I: 화합물 43-1
DCM (1 mL) 중 중간체 42 (45 mg, 0.055 mmol)의 용액에 TFA (0.5 mL, 6.49 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후에, 용매를 제거시켜 잔류물을 수득하였고, 이것을 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 화합물 43-1 (38 mg, 77%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure pct00050
실시예 14: 4-((3 aS ,5 aR ,5 bR ,7 aR ,9S,11 aR ,11 bR ,13 aS )-3a-(2-(4- 플루오로벤질아미노 )아세틸)-1- 이소프스틱킬 -5a,5b,8,8,11a- 펜타메틸 -3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카히드로-2H- 시클로펜 타[ a]크리센 -9- 일옥시 )-2,2-디메틸-4- 옥소부탄산
Figure pct00051
실시예 13에 기재된 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 제조하였다.
Figure pct00052
실시예 15: 4-((3 aS ,5 aR ,5 bR ,7 aR ,9S,11 aR ,11 bR ,13 aS )-3a-(2-(푸란-2- 일메틸 아미노)아세틸)-1- 이소프스틱킬 -5a,5b,8,8,11a- 펜타메틸 -3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카히드로-2H- 시클로펜타[a]크리센 -9- 일옥시 )-2,2-디메틸-4- 옥소부탄산
Figure pct00053
실시예 13에 기재된 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 제고하였다.
Figure pct00054
실시예 16: 4-((3 aS ,5 aR ,5 bR ,7 aR ,9S,11 aR ,11 bR ,13 aS )-3a-(2-( 시클로펜틸아미노 )아세틸)-1- 이소프스틱킬 -5a,5b,8,8,11a- 펜타메틸 -3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카히드로-2H- 시클로펜타[a]크리센 -9- 일옥시 )-2,2-디메틸-4- 옥소부탄산
Figure pct00055
실시예 13에 기재된 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 제고하였다.
Figure pct00056
실시예 17: 4-((3 aS ,5 aR ,5 bR ,7 aR ,9S,11 aR ,11 bR ,13 aS )-1- 이소프스틱킬 -5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-3a-(2-(4- 메틸피페라진 -1-일)아세틸)-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카히드로-2H- 시클로펜 타[ a]크리센 -9- 일옥시 )-2,2-디메틸-4- 옥소부탄산
Figure pct00057
Figure pct00058
단계 A: 중간체 44
무수 THF (50 mL) 중 소듐 히드라이드 (60%, 250 mg, 6.25 mmol)의 현탁액에 질소 대기하에 트리메틸설폭소늄 아이오다이드 (900 mg, 4.09 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시키고 60℃로 냉각시킨 후에, 무수 THF (2 mL) 중 중간체 35 (750 mg, 1.554 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반시킨 다음 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후 반응물을 포화된 수성 소듐 비카르보네이트 (50 mL)로 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 DCM (200 mL)으로 희석시키고, 유기상을 물 (50 mL x 3), 포화 염수 (50 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공으로 증발시켜 잔류물을 수득하였고, 이것을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (Hex:EtOAc = 10:1) 중간체 44 (300　mg, 42.5%)를 백색 고형물로서 수득하였다.
단계 B: 중간체 45
DCM (10 mL) 중 중간체 44 (300 mg, 0.66 mmol)의 혼합물에 DMAP (7.25 mg, 0.059 mmol), 아세트산 무수물 (0.182 mL, 1.781 mmol) 및 Et3N (0.494 mL, 3.56 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 얼음물 (20 mL)로 희석시키고, DCM (100 mL)으로 추출하였다. 유기상을 물 (40 mL x 3), 염수 (40 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공으로 증발시켜 옅은 황색 고형물을 수득하였다. 고형물을 MeOH (5 mL)에 취하고, 침전물을 수집하고 찬 MeOH (5　mL)로 세정하여 중간체 45 (250 mg, 85%)를 백색 고형물로서 수득하였다.
단계 C: 화합물 46
1-메틸피페라진 (5 mL) 중 중간체 45 (250 mg, 0.503 mmol)의 용액에 아세트산 (0.014 mL, 0.252 mmol)을 첨가하였다. 이것을 150℃에서 밤새 교반시키고 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 물 (50 mL)과 DCM (100 mL) 사이에서 분배시켰다. 그 후, 유기상을 분리시키고, 포화 암모늄 클로라이드 (40 mL), 포화 소듐 비카르보네이트 (40 mL), 물 (100 mL x 3), 염수 (50 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 제거시켜 중간체 46 (270 mg, 84%)을 밝은 황색 고형물로서 수득하였다. LC/MS: m/z 계산치 596.5, 실측치 597.4 (M+1)+.
단계 D: 중간체 47
DMSO (20 mL) 중 IBX (1.178 g, 4.21 mmol)의 용액에 중간체 46 (270 mg, 0.421 mmol)을 첨가하였다. 이것을 50℃에서 1시간 동안 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 물 (150 mL)과 DCM (50 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기상을 분리시키고, 물 (20 mL x 3), 염수 (20 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 제거시켜 중간체 47 (200 mg, 80%)을 밝은 황색 고형물로서 수득하였다. LC/MS: m/z 계산치 594.5, 실측치 595.4 (M+1)+.
단계 E: 중간체 48
MeOH (3 mL) THF (3　mL), 및 물 (1.5 mL) 중 중간체 47 (200 mg, 0.336 mmol)의 용액에 NaOH (1076 mg, 26.9 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 물 (150 mL)과 DCM (100　mL) 사이에서 분배시켰다. 유기상을 분리시키고, 물 (20　mL x 3), 염수 (20 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공으로 증발시켜 잔류물을 수득하였고. 이것을 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 중간체 48 (77.7 mg, 37.7%)을 오프-화이트 고형물로서 수득하였다. LC/MS: m/z 계산치 552.5, 실측치 553.2 (M+1)+.
단계 F: 화합물 43-5
무수 피리딘(3 mL) 중 중간체 48 (100 mg, 0.181 mmol)의 용액에 3,3-디메틸-디히드로푸란-2,5-디온 (232 mg, 1.809 mmol) 및 DMAP (66.3 mg, 0.543 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 마이크로파하에 1.5시간 동안 가열시킨 후에, 용매를 진공으로 제거하고, 잔류물을 EtOAc (50 mL)에 취하였다. 유기상을 수성 HCl (0.5 N, 20 mL), 물 (30 mL x 2), 염수 (30 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공으로 증발 건조시켜 잔류물을 수득하였고, 이것을 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 화합물 43-5 (32 mg, 18.74%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure pct00059
표 3의 화합물을 상기 지시된 절차와 유사한 방식으로 제조하였다. 각각의 경우에, X 및 Y는 각각 CH2이다.
Figure pct00060
표 3
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
실시예 18: 4-((3 aS ,5 aR ,5 bR ,7 aR ,9S,11 aR ,11 bR ,13 aS )-1- 이소프스틱킬 -5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-3a-(2-(4- 메틸피페라진 -1-일)-2- 옥소아세틸 )-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카히드로-2H- 시클로펜타[a]크리센 -9- 일옥시 )-2,2-디메틸-4- 옥소부탄산
Figure pct00065
Figure pct00066
단계 A: 중간체 49
무수 THF (50 mL) 중 1,3-디티안 (4 g, 33.2 mmol)의 용액에 n-BuLi (THF 중 2.5 M (18 mL, 45 mmol)) -20℃에서 아르곤 대기하에 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -20℃에서 2시간 동안 교반하였다. -78℃로 냉각시킨 후에, 무수 THF (5 mL) 중 중간체 35 (3 g, 6.21 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 추가로 1시간 동안 -78℃에서 교반시킨 후에 소듐 비카르보네이트의 10% 용액 (10 mL)을 첨가시켜 반응물을 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 DCM (100 mL)으로 희석시키고, 유기상을 분리시키고, 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공으로 증발 건조시켜 잔류물을 수득하였고, 이것을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (Hex:EtOAc = 10:1) 중간체 49 (1.7 g, 48.8%)를 백색 고형물로서 수득하였다. LC/MS: m/z 계산치 560.3, 실측치 583.3 (M+Na)+.
단계 B: 중간체 50
DCM (100 mL) 중 중간체 49 (1 g, 1.78 mmol), Et3N (0.743 mL, 5.35 mmol) 및 DMAP (65.3 mg, 0.535 mmol)의 용액에 아세트산 무수물 (0.184 mL, 1.961 mmol)을 첨가하였다. 이것을 0℃에서 4시간 동안 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 물 (50 mL)과 DCM (100 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기상을 분리시키고, 물, 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 제거시켜 잔류물을 수득하였고, 이것을 EtOH 및 DCM으로부터 재결정화시켜 중간체 50 (510 mg, 47.4%)을 백색 고형물로서 수득하였다. LC/MS: m/z 계산치 602.9, 실측치 625.3 (M+Na)+.
단계 C: 중간체 51
EtOH (45 mL) 및 물 (5 mL) 중 중간체 50 (2 g, 3.32 mmol)의 용액에 실버 니트레이트 (5.63 g, 33.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반시킨 후에, 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고, DCM으로 세척하였다 (100 mL x 3). 유기상을 물 (100 mL x 3), 염수 (100 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 감압하에 증발시켜 중간체 51 (1.5 g, 88%)을 황색 고형물로서 수득하였다. LC/MS: m/z 계산치 512.8, 실측치 535.2 (M+Na)+.
단계 D: 중간체 52
DMSO (25 mL) 중 중간체 51 (700 mg, 1.37 mmol)의 용액에 IBX (3823 mg, 13.65 mmol)를 첨가하였다. 30℃에서 1시간 동안 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 물 (20 mL)과 DCM (300 mL) 사이에서 분배시켰다. 그 후, 유기상을 분리시키고, 물, 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 제거시켜 중간체 52 (370 mg, 51.5%)를 백색 고형물로서 수득하였다. LC/MS: m/z 계산치 526.3, 실측치 525.3 (M-1)-.
단계 E: 중간체 53
DCM (10 mL) 중 중간체 52 (260 mg, 0.494 mmol)의 용액에 옥살릴 디클로라이드 (0.418 mL, 4.94 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 진공으로 증발 건조시켜 중간체 53 (269　mg, 100%)을 황색 고형물로서 수득하였다.
단계 F: 중간체 54
DCM (10 mL) 중 중간체 53 (270 mg, 0.495 mmol), 및 Et3N (551 mg, 5.45　mmol)의 용액에 1-메틸피페라진 (496 mg, 4.95 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 물 (20 mL)과 DCM (150 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기상을 분리시키고, 물 (20　mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공으로 증발 건조시켜 중간체 54 (220 mg, 73%)를 황색 고형물로서 수득하였다. LC/MS: m/z 계산치 608.4, 실측치 609.4 (M+1)+.
단계 G: 중간체 55
THF (2 mL), MeOH (2 mL), 및 물 (1 mL) 중 중간체 54 (220 mg, 0.361 mmol)의 용액에 NaOH (1.1 g, 28.9 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 물 (20 mL)과 DCM (150 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기상을 분리시키고, 물 (20 mL), 염수 (10　mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공으로 증발 건조시켜 중간체 55 (150 mg, 73.2%)를 황색 고형물로서 수득하였다. LC/MS: m/z 계산치 566.4, 실측치 567.3 (M+1)+.
단계 H: 화합물 56-1
피리딘(2 mL) 중 중간체 55 (678 mg, 5.29 mmol) 및 DMAP (97 mg, 0.794 mmol)의 용액에 3,3-디메틸-디히드로푸란-2,5-디온 (678 mg, 5.29 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 교반시킨 후에, 용매를 진공으로 제거하고, 잔류물을 EtOAc (50 mL)에 취하였다. 유기상을 수성 HCl (0.5 N , 20 mL), 물 (30 mL x 2), 염수 (30　mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공으로 증발 건조시켜 잔류물을 수득하였고, 이것을 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 표제 화합물 56-1 (30 mg, 14.01%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure pct00067
실시예 19: 4-((3 aS ,5 aR ,5 bR ,7 aR ,9S,11 aR ,11 bR ,13 aS )-1- 이소프스틱킬 -5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-3a-(2-옥소-2-(2- 페닐프로판 -2- 일아미노 )아세틸)-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카히드로-2H- 시클로펜타[a]크리센 -9- 일옥시 )-2,2-디메틸-4- 옥소부탄산
Figure pct00068
실시예 18에 기재된 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00069
실시예 20: 4-((3 aS ,5 aR ,5 bR ,7 aR ,9S,11 aR ,11 bR ,13 aS )-3a-(2-((4- 클로로벤질 )( 메틸 )아미노)-2- 옥소아세틸 )-1- 이소프스틱킬 -5a,5b,8,8,11a- 펜타메틸 -3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카히드로-2H- 시클로펜 타[ a]크리센 -9- 일옥시 )-2,2-디메틸-4- 옥소부탄산
Figure pct00070
실시예 18에 기재된 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00071

Claims (12)

  1. 하기 화학식을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00072

    상기 식에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, C1-C6-알킬, t-부틸옥시카르보닐, Me-SO2-, HOOCC(CH3)2CH2C(O)-, CH3C(O); (R4)2N-(CH2)m-, (R5)n-페닐-Q-, (R6)q-헤타릴-(CH2)p-, (R6)q-헤탈크-(CH2)r-, 또는 (R6)q-시클로알크-(CH2)p-이거나; R1 및 R2는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 메틸설포닐기 또는 2개 이하의 C1-C4-알킬기로 치환되거나 치환되지 않은 3- 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
    R3은
    Figure pct00073
    또는
    Figure pct00074
    이고;
    각각의 R4는 독립적으로 H 또는 C1-C6-알킬이고;
    각각의 R5는 독립적으로 할로, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, CF3, OCF3, N(CH3)2, 또는 NO2이고;
    각각의 R6은 독립적으로 할로, C1-C6-알킬, -COOH, -C(O)NH2, 디메틸아미노메틸, 또는 1-메틸-4-피페라지닐메틸이고;
    X 및 Y는 각각 독립적으로 메틸렌 또는 카르보닐이고;
    Q는 -(CH2)p-, -C(O)-, -NH-C(O)-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, 1,1-시클로프로필디일, 또는 1,1-시클로펜틸디일이고;
    헤타릴은 5-6원 헤테로아릴기이고;
    헤탈크는 3-7원 헤테로시클로알킬기이고;
    시클로알크는 3-6원 시클로알킬기이고;
    각각의 m은 독립적으로 2 또는 3이고;
    각각의 n은 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
    각각의 p는 독립적으로 0 또는 1이고;
    각각의 q는 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
    각각의 r은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
  2. 제 1항에 있어서,
    R1이 H, 메틸, 디메틸아미노에틸, t-부틸옥시카르보닐; Me-SO2-, 또는 HOOCC(CH3)2CH2C(O)-이고;
    R2가 H; (R5)n-페닐-Q-, (R6)q-푸라닐-(CH2)p-, (R6)q-피리딜-(CH2)p-, (R6)q-티에닐-(CH2)p-, 1-메틸 피라졸-3-일, 헤탈크-(CH2)r-, 또는 C3-C6-시클로알킬-(CH2)p-이거나,
    R1 및 R2가 이들이 부착된 질소 원자 함께 아제티디닐, 피페리디닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페라지닐, 4-메틸-피페라진-1-일, 4-메틸설포닐-피페라진-1-일, 2,4-디메틸-피페라진-1-일, 4-메틸-디아제판-1-일, 1-메틸-2-피페라지논-4-일, 티오모르폴린-1,1 디옥사이드-4-일; 또는 피롤리디닐을 형성하고;
    각각의 R5가 독립적으로 메틸, 메톡시, 할로, CF3, 또는 OCF3이고;
    각각의 R6이 독립적으로 메틸, F, 또는 Cl인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  3. 제 1항에 있어서,
    X가 메틸렌이고 Y가 메틸렌이며;
    R1이 H, 메틸, t-부틸옥시카르보닐; Me-SO2-, 또는 디메틸아미노에틸이고;
    R2가 H, (R5)n-페닐-(CH2)p-, (R6)n-푸라닐-(CH2)q-, (R6)n-피리딜-(CH2)q-, (R6)q-티에닐-(CH2)p-, 1-메틸 피라졸-3-일, 피롤리디닐-(CH2)r-, 4-메틸피페라지닐; N-메틸피페리딘-4-일; 시클로프로필-(CH2)p-, 시클로헥실-(CH2)p-, 또는 시클로펜틸-(CH2)p-이거나;
    R1 및 R2가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 아제티디닐, 피페라지닐, 4-메틸-피페라진-1-일, 4-메틸설포닐-피페라진-1-일, 2,4-디메틸-피페라진-1-일, 4-메틸-디아제판-1-일, 티오모르폴린-1,1 디옥사이드-4-일; 또는 피롤리디닐을 형성하고;
    R5가 메틸, 메톡시, F, Cl, CF3, 또는 OCF3이고;
    q가 0 또는 1인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  4. 제 1항에 있어서,
    X가 메틸렌이고 Y가 카르보닐이며;
    R1이 H, 메틸, t-부틸옥시카르보닐; Me-SO2-, 또는 디메틸아미노에틸이고;
    R2가 H, (R5)n-페닐-(CH2)p-, (R6)n-푸라닐-(CH2)q-, (R6)n-피리딜-(CH2)q-, (R6)q-티에닐-(CH2)p-, 1-메틸 피라졸-3-일, 피롤리디닐-(CH2)r-, 4-메틸피페라지닐; N-메틸피페리딘-4-일; 시클로프로필-(CH2)p-, 시클로헥실-(CH2)p-, 또는 시클로펜틸-(CH2)p-이거나;
    R1 및 R2가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 아제티디닐, 피페라지닐, 4-메틸-피페라진-1-일, 4-메틸설포닐-피페라진-1-일, 2,4-디메틸-피페라진-1-일, 4-메틸-디아제판-1-일, 티오모르폴린-1,1 디옥사이드-4-일; 또는 피롤리디닐을 형성하고;
    R5가 메틸, 메톡시, F, Cl, CF3, 또는 OCF3이고;
    q가 0 또는 1인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  5. 제 1항에 있어서,
    X가 카르보닐이고 Y가 카르보닐이며;
    R1이 H, 메틸, t-부틸옥시카르보닐; Me-SO2-, 또는 디메틸아미노에틸이고;
    R2가 H, (R5)n-페닐-(CH2)p-, (R6)n-푸라닐-(CH2)q-, (R6)n-피리딜-(CH2)q-, (R6)q-티에닐-(CH2)p-, 1-메틸 피라졸-3-일, 피롤리디닐-(CH2)r-, 4-메틸피페라지닐; N-메틸피페리딘-4-일; 시클로프로필-(CH2)p-, 시클로헥실-(CH2)p-, 또는 시클로펜틸-(CH2)p-이거나;
    R1 및 R2가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 아제티디닐, 피페라지닐, 4-메틸-피페라진-1-일, 4-메틸설포닐-피페라진-1-일, 2,4-디메틸-피페라진-1-일, 4-메틸-디아제판-1-일, 티오모르폴린-1,1 디옥사이드-4-일; 또는 피롤리디닐을 형성하고;
    R5가 메틸, 메톡시, F, Cl, CF3, 또는 OCF3이고;
    q가 0 또는 1인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  6. 제 1항에 있어서,
    X가 카르보닐이고 Y가 메틸렌이며;
    R1이 H, 메틸, t-부틸옥시카르보닐; Me-SO2-, 또는 디메틸아미노에틸이고;
    R2가 H, (R5)n-페닐-(CH2)p-, (R6)n-푸라닐-(CH2)q-, (R6)n-피리딜-(CH2)q-, (R6)q-티에닐-(CH2)p-, 1-메틸 피라졸-3-일, 피롤리디닐-(CH2)r-, 4-메틸피페라지닐; N-메틸피페리딘-4-일; 시클로프로필-(CH2)p-, 시클로헥실-(CH2)p-, 또는 시클로펜틸-(CH2)p-이거나;
    R1 및 R2가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 아제티디닐, 피페라지닐, 4-메틸-피페라진-1-일, 4-메틸설포닐-피페라진-1-일, 2,4-디메틸-피페라진-1-일, 4-메틸-디아제판-1-일, 티오모르폴린-1,1 디옥사이드-4-일; 또는 피롤리디닐을 형성하고;
    R5가 메틸, 메톡시, F, Cl, CF3, 또는 OCF3이고;
    q가 0 또는 1인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  7. 제 3항에 있어서,
    R1이 H, CH3, 또는 디메틸아미노에틸이고;
    R2가 (R5)n-페닐-CH2; 티에닐-CH2-; 푸라닐-CH2; 피리디닐-CH2-이고;
    R3가
    Figure pct00075
    인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  8. 제 4항에 있어서,
    R1이 H, CH3, 또는 디메틸아미노에틸이고;
    R2가 (R5)n-페닐-CH2; 티에닐-CH2-; 푸라닐-CH2; 피리디닐-CH2-이고;
    R3가
    Figure pct00076
    인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  9. 제 5항에 있어서,
    R1이 H, CH3, 또는 디메틸아미노에틸이고;
    R2가 (R5)n-페닐-CH2; 티에닐-CH2-; 푸라닐-CH2; 피리디닐-CH2-이고;
    R3가
    Figure pct00077
    인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  10. 제 6항에 있어서,
    R1이 H, CH3, 또는 디메틸아미노에틸이고;
    R2가 (R5)n-페닐-CH2; 티에닐-CH2-; 푸라닐-CH2; 피리디닐-CH2-이고;
    R3가
    Figure pct00078
    인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  11. a) 제 1항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 및 2) 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 조성물.
  12. 유효량의 제 1항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 HIV-1으로 고통받는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 HIV-1을 치료하는 방법.
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