CN103242413B - Lupane三萜系衍生物及其药学用途 - Google Patents

Lupane三萜系衍生物及其药学用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种Lupane三萜系衍生物及其药学用途，具体涉及一种如式（I）~（III）所示的Lupane三萜系衍生物，以及包含有效剂量的该三萜系衍生物或其药学上可接受盐的药物组合物、联合制剂，以及它们在用于制备抗HIV-1和艾滋病药物中的应用。

Description

Lupane三萜系衍生物及其药学用途
技术领域
本发明涉及一类新型的lupane三萜系衍生物及其药学用途，具体涉及一种如式（I）~(III)所示的lupane三萜系衍生物及其药学用途，以及包含有效剂量的该衍生物或其药学上可接受盐的药物组合物、联合制剂及其药学用途，特别是它们在用于制备治疗病毒感染如HIV感染和艾滋病药物中的应用。
背景技术
目前还没有一种有效的疫苗或切实可行的治疗手段来预防和治愈HIV/艾滋病，现行的方法是长期服用抗逆转录病毒药物抑制病毒的复制来延长人的生存时间。
虽然目前研究者们已经研制出了许多治疗艾滋病的药物，并通过联合使用核苷/核苷酸逆转录酶抑制剂、非核苷类逆转录酶抑制剂和/或蛋白裂解酶抑制剂来有效对抗HIV病毒。这些抑制剂通常以HIV病毒生命周期的不同阶段为目标来发挥抗HIV病毒作用，但同时也产生很多副作用。其中，最严重的是多重耐药病毒株的产生。即使近年来又推出了如融合、进入、整合酶（抑制剂）这样的新疗法，但是又有新的体外和体内耐药的病毒株产生的报道。因此，非常需要一种具有新作用机制的药物，以帮助解决目前治疗上越来越多耐药病毒株的问题。
HIV-1的成熟是HIV生命周期中非常关键的一步，它是将非感染性的HIV病毒体转化成成熟的、具有感染性的HIV病毒体的过渡阶段，因此它是一种极好的发展抗HIV病毒药物的靶点。
据文献报道，lupane三萜系化合物的一些衍生化合物具有抗HIV活性，它们是通过和HIV蛋白裂解酶的底物（Gag）结合来阻断HIV蛋白裂解酶将p25（CA-SPI）蛋白裂解成功能性的p24（CA）而导致P25（CA-SPI）的积累，最终形成非感染性的HIV病毒体，防止了下一轮HIV病毒感染从而产生抗HIV病毒的活性。具有这些药理活性的lupane三萜系化合物被称为HIV病毒成熟抑制剂(MI)，它们代表了一种对抗HIV病毒新的作用机制，可能对目前疗法耐药的HIV病人提供一种新治疗方法，但目前市场上还没有被批准以这一作用机制的药物。
Bevirimat（PA-457）是一种新的试验性的HIV病毒成熟抑制剂药物，它可阻断p25（CA-SPI）蛋白转化成功能性的P24(CA)。据报道，Bevirimat可减少患者中HIV病毒包括ART-耐药性和野生型的HIV病毒载量，并且和其他所有种类抗HIV病毒药物都有协同作用，但带有Gag多态性（Gag polymorphisms）的Q369，V370或T371患者对于该药物具有耐药性。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供一种新型的lupane三萜系衍生物及其药学用途，特别是该衍生物作为HIV病毒成熟抑制剂（HIV maturation inhibitor）方面的药学用途；尤其是它们在用于制备治疗HIV和AIDS药物方面中的应用。
本发明第一方面目的，在于提供一种如下式（I）所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：R1独立地为H，
X独立地为亚甲基，羰基，硫代羰基，CHF，或CF2；
L独立地为结合键，-NR4-，-乙烯基-，-乙炔基-，-(CH2)r-，-CHOH-，
Y独立地为结合键，-NR4-，-NR4CH2-，-CHOH-，-CH2-，-C(=O)-，-CH(CH3)-，-C(CH3)2-，1,1-环丙二基，1,1-环丁二基，或1,1-环戊二基；
Ar1为任意取代或未取代的烷基，任意取代或未取代的芳基，任意取代或未取代的杂环基，任意取代或未取代的杂芳基，或任意取代或未取代的胺烷基；当取代时，所述取代基为一个或多个独立基团，分别独立地选自：卤素，烷基，烷氧基，卤烷基，卤烷氧基，胺基，胺烷基，羟烷基，硫烷基，-NHC(O)NH2，-NHC(O)NH(R3)，-N(R3)C(O)NH(R3)，-NHC(O)N(R3)2，-N(R3)C(O)N(R3)2，-NHC(O)NH(芳基)，-NHC(O)NH(杂芳基)，-NHSO2(R3)，-N(R3)SO2(R3)，-OH，-NO2，-SH，-S(O)0-3H，-S(O)0-3(R3)，-SO2NH2，-SO2NH(R3)，-SO2N(R3)2，-(CH2)rS(=O)CH3，-(CH2)rS(=O)2CH3，-P(O)(OH)2，-P(O)(O-R3)OH，-P(O)(O-R3)2，-CN，-C(O)OH，-R3C(O)OH，HOOC-R3-C(O)-，-C(O)O-R3，-C(O)NH2，-C(O)NH(R3)，-C(O)N(R3)2，-(CH2)rCONH2，-(CH2)rCONHR3，或-(CH2)rCON(R3)2；
Ar2为任意取代或未取代的芳基，任意取代或未取代的的杂环基，或任意取代或未取代的的杂芳基；当取代时，所述取代基为一个或多个独立基团，分别独立地选自：卤素，卤烷基，卤烷氧基，胺基，-NHC(O)NH2，-NHC(O)NH(R3)，-N(R3)C(O)NH(R3)，-NHC(O)N(R3)2，-N(R3)C(O)N(R3)2，-NHC(O)NH(芳基)，-NHC(O)NH(杂芳基)，-NHSO2(R3)，-N(R3)SO2(R3)，-OH，-NO2，-SH，-S(O)0-3H，-S(O)0-3(R3)，-SO2NH2，-SO2NH(R3)，-SO2N(R3)2，-(CH2)rS(=O)CH3，-(CH2)rS(=O)2CH3，-P(O)(OH)2，-P(O)(O-R3)OH，-P(O)(O-R3)2，-CN，-C(O)OH，-R3C(O)OH，HOOC-R3-C(O)-，HOOCC(CH3)2CH2C(O)-，-C(O)O-R3，-C(O)-R3-NH2，-C(O)-R3-OH，-C(O)NH2，-C(O)NH(R3)，-C(O)N(R3)2，-(CH2)rCONH2，-(CH2)rCONHR3，-(CH2)rCON(R3)2，任意取代或未取代的胺烷基，任意取代或未取代的羟烷基，任意取代或未取代的烷基，任意取代或未取代的烯基，任意取代或未取代的炔基，任意取代或未取代的烷氧基，任意取代或未取代的芳氧基，任意取代或未取代的环烷基，任意取代或未取代的环烷基烷基，任意取代或未取代的杂环基，任意取代或未取代的杂环烷基，任意取代或未取代的芳基，任意取代或未取代的芳烷基，任意取代或未取代的杂芳基，或任意取代或未取代的杂芳烷基；
R3独立地为烷基，或两个R3与它们连接的氮原子一起形成3-至7元的杂环基，所形成的杂环基可任意地被烷基或甲磺酰基取代或未取代；
R4独立地为氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基，杂环基，杂环烷基，杂芳基，杂芳烷基，胺烷基，羟烷基，-S(O)0-3(R3)，-SO2NH2，-SO2NH(R3)，-(CH2)rS(=O)CH3，-(CH2)rS(=O)2CH3，-P(O)(O-R3)2，-R3C(O)OH，HOOC-R3-C(O)-，HOOCC(CH3)2CH2C(O)-，-C(O)O-R3，-C(O)-R3-NH2，-C(O)-R3-OH，-C(O)NH2，-C(O)NH(R3)，-C(O)N(R3)2，-(CH2)rCONH2，-(CH2)rCONHR3，或-(CH2)rCON(R3)2；
r为1到8的整数。
所述芳基为任意取代或未取代的苯基；所述杂环基为3-至7-元的杂环基，杂环原子选自N，O，S中的一个或多个；所述杂芳基为任意取代或未取代的5-元杂芳基团，或任意取代或未取代的6-元杂芳基团。各代表性例子参看后文所述。
进一步地，本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐，优选为如下式（II）所示：
其中：R1独立地为H，
X独立地为亚甲基，羰基，硫代羰基，CHF，或CF2；
L独立地为结合键，-(CH2)r-，-CHOH-，
Y独立地为结合键，-CH2-，-C(=O)-，-CH(CH3)-，-C(CH3)2-，1,1-环丙二基，1,1-环丁二基，或1,1-环戊二基；
R2独立地为氢，卤素，-OH，-NO2，胺基，烷基，卤烷基，羟烷基，胺烷基，-C(O)OH，-C(O)O-R3，-C(O)NH2，-C(O)NH(R3)，或-C(O)N(R3)2；
Ar1为任意取代或未取代的烷基，任意取代或未取代的芳基，任意取代或未取代的杂环基，任意取代或未取代的杂芳基，或任意取代或未取代的胺烷基；当取代时，所述取代基为一个或多个独立基团，分别独立地选自：卤素，烷基，烷氧基，卤烷基，卤烷氧基，胺基，胺烷基，羟烷基，硫烷基，-NHC(O)NH2，-NHC(O)NH(R3)，-N(R3)C(O)NH(R3)，-NHC(O)N(R3)2，-N(R3)C(O)N(R3)2，-NHC(O)NH(芳基)，-NHC(O)NH(杂芳基)，-NHSO2(R3)，-N(R3)SO2(R3)，-OH，-NO2，-SH，-S(O)0-3H，-S(O)0-3(R3)，-SO2NH2，-SO2NH(R3)，-SO2N(R3)2，-(CH2)rS(=O)CH3，-(CH2)rS(=O)2CH3，-P(O)(OH)2，-P(O)(O-R3)OH，-P(O)(O-R3)2，-CN，-C(O)OH，-R3C(O)OH，HOOC-R3-C(O)-，-C(O)O-R3，-C(O)NH2，-C(O)NH(R3)，-C(O)N(R3)2，-(CH2)rCONH2，-(CH2)rCONHR3，或-(CH2)rCON(R3)2；
R3独立地为烷基，或两个R3与它们连接的氮原子一起形成3-至7元的杂环基，所形成的杂环基可任意被烷基或甲磺酰基取代或未取代；
Z1独立地为O，S或NR4；
R4独立地为氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基，杂环基，杂环烷基，杂芳基，杂芳烷基，胺烷基，羟烷基，-S(O)0-3(R3)，-SO2NH2，-SO2NH(R3)，-(CH2)rS(=O)CH3，-(CH2)rS(=O)2CH3，-P(O)(O-R3)2，-R3C(O)OH，HOOC-R3-C(O)-，HOOCC(CH3)2CH2C(O)-，-C(O)O-R3，-C(O)-R3-NH2，-C(O)-R3-OH，-C(O)NH2，-C(O)NH(R3)，-C(O)N(R3)2；-(CH2)rCONH2，-(CH2)rCONHR3，或-(CH2)rCON(R3)2；
r为1~8的整数。
优选地，如上所述式（II）化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1独立地为
R2独立地为氢，Cl，或CH3；
X独立地为亚甲基，或羰基；
L独立地为结合键，或-CH2-；
Z1独立地为NR4；
R4独立地为-CH3，-C2H5，-CH2CH2NH2，或-CH2CH2N(CH3)2；
Y独立地为结合键，或-CH2-；
Ar1独立地为(R5)n-苯基-，(R5)n-苯基-CH2-，(R5)n-吡啶基-，(R5)n-吡啶基-CH2-，(R5)n-嘧啶基-，(R5)n-嘧啶基-CH2-，-CH2CH2N(CH3)2，-CH2COOH，-CH2CONH2，-CH2CONHCH3，或-CH2CON(CH3)2；
R5独立地为甲基，甲氧基，F，Cl，CN，或CF3，
n独立地为0，1，或2。
进一步地，本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐，优选为如下式（III）所示：
其中：R1独立地为H，
X独立地为亚甲基，羰基，硫代羰基，CHF或CF2；
L独立地为结合键，-NR4-，-乙烯基-，-乙炔基-，-(CH2)r-，-CHOH-，
Y独立地为结合键，-NR4-，-NR4CH2-，-CHOH-，-CH2-，-C(=O)-，-CH(CH3)-，-C(CH3)2-，1,1-环丙二基，1,1-环丁二基，或1,1-环戊二基；
Z2，Z3分别独立地为O，N或CH；Z4独立地为O，S，N或NR4；
Ar1为任意取代或未取代的芳基，任意取代或未取代的杂环基，或任意取代或未取代的杂芳基；当取代时，所述取代基为一个或多个独立基团，分别独立地选自：卤素，烷基，烷氧基，卤烷基，卤烷氧基，胺基，胺烷基，羟烷基，硫烷基，-NHC(O)NH2，-NHC(O)NH(R3)，-N(R3)C(O)NH(R3)，-NHC(O)N(R3)2，-N(R3)C(O)N(R3)2，-NHC(O)NH(芳基)，-NHC(O)NH(杂芳基)，-NHSO2(R3)，-N(R3)SO2(R3)，-OH，-NO2，-SH，-S(O)0-3H，-S(O)0-3(R3)，-SO2NH2，-SO2NH(R3)，-SO2N(R3)2，-(CH2)rS(=O)CH3，-(CH2)rS(=O)2CH3，-P(O)(OH)2，-P(O)(O-R3)OH，-P(O)(O-R3)2，-CN，-C(O)OH，-R3C(O)OH，HOOC-R3-C(O)-，-C(O)O-R3，-C(O)NH2，-C(O)NH(R3)，-C(O)N(R3)2，-(CH2)rCONH2，-(CH2)rCONHR3，或-(CH2)rCON(R3)2；
R3独立地为烷基，或两个R3与它们连接的氮原子一起形成3-至7元的杂环基，所形成的杂环基可任意地被烷基或甲磺酰基取代或未取代；
R4独立地为氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基，杂环基，杂环烷基，杂芳基，杂芳烷基，胺烷基，羟烷基，-S(O)0-3(R3)，-SO2NH2，-SO2NH(R3)，-(CH2)rS(=O)CH3，-(CH2)rS(=O)2CH3，-P(O)(O-R3)2，-R3C(O)OH，HOOC-R3-C(O)-，HOOCC(CH3)2CH2C(O)-，-C(O)O-R3，-C(O)-R3-NH2，-C(O)-R3-OH，-C(O)NH2，-C(O)NH(R3)，-C(O)N(R3)2，-(CH2)rCONH2，-(CH2)rCONHR3，或-(CH2)rCON(R3)2；
r为1~8的整数。
优选地，如上所述式（III）化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1独立地为
X独立地为亚甲基或羰基；
L独立地为结合键，-NR4-，-CHOH-，-CH2CHOH-，或-(CH2)r-；
Y独立地为结合键，-NR4-，-NR4CH2-，-CHOH-，-CH2-，-C(=O)-，-CH(CH3)-，-C(CH3)2-，1,1-环丙二基，1,1-环丁二基，或1,1-环戊二基；
R4独立地为H，或-CH2CH2N(CH3)2；
Z2，Z3分别独立地为N，Z4为O或S；即
Ar1独立地为(R5)n-苯基-，(R5)n-苯基-CH2-，(R5)n-吡啶基-，(R5)n-吡啶基-CH2-，(R5)n-嘧啶基-，(R5)n-嘧啶基-CH2-；
R5独立地为甲基，甲氧基，F，Cl，Br，CN，或CF3；
n独立地为0，1，或2。
优选地，如上所述式（III）化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1独立地为
X独立地为亚甲基或羰基；
L独立地为结合键，-CHOH-，或-CH2-；
Y独立地为结合键；
Z2，Z3分别独立地为N，Z4为NR4；即
R4独立地为甲基，-CH2CH2NH2，-CH2CH2NHCH3，或-CH2CH2N(CH3)2；
Ar1独立地为(R5)n-苯基-；
R5独立地为Cl；
n=1。
优选地，如上所述式（III）化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1独立地为
X独立地为亚甲基或羰基；
L独立地为结合键；
Y独立地为结合键；
Z2为N，Z3为CH，Z4为O；或Z2为CH，Z3为N，Z4为O；即
Ar1独立地为(R5)n-苯基-；
R5独立地为Cl；
n=1。
优选地，如上所述式（III）化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1独立地为
X独立地为亚甲基或羰基；
L独立地为结合键，或-CH2-；
Y独立地为结合键；
Z2为O，Z3，Z4分别独立地为N；或Z3为O，Z2，Z4分别独立地为N；即
Ar1独立地为(R5)n-苯基-；
R5独立地为Cl；
n=1。
本发明如上所述的式（I）~（III）化合物或其药学上可接受的盐，选自但不限于以下化合物：
本发明第二方面目的，在于提供一种包含有效剂量的任一种如式（I）~（III）所示的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、辅料、赋形剂或稀释剂的药物组合物。
本发明第三方面目的，在于提供任一种含有效剂量的任一种如式（I）~（III）所示的化合物或其药学上可接受的盐在用于制备预防或治疗HIV-1感染药物中的应用。
本发明第四方面的目的，在于提供一种联合制剂，其包含有效剂量的任一种如式（I）~（III）所示的化合物或其药学上可接受的盐，并与至少另一种治疗药物联用，用于抗HIV-1联合疗法。所述的另一种治疗药物包括但不限于：核苷/核苷酸逆转录酶抑制剂，非核苷类逆转录酶抑制剂，蛋白裂解酶抑制剂，融合抑制剂，进入抑制剂，和/或整合酶抑制剂。
本发明所述的式（I）~（III）化合物的药学用途是指用于抗病毒，特别是用于HIV和AIDS的治疗及其药物的制备。
本发明详述
除另有注明，本发明说明书和权利要求中的术语含义如下所示。
术语“烷基”是指饱和脂肪烃基团，包括C1-C20的直链和支链基团。优选地，烷基基团是中等数量的烷基，具有1~10个碳原子，如甲基，乙基，丙基，2-丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，戊基，正己基等；更优选地，是一种低级烷基，具有1~6个碳原子，如甲基，乙基，丙基，2-丙基，正丁基，异丁基或叔丁基，戊基，正己基等。
术语“烷基”可被任意取代，即该烷基在任何一个可取代点可被一至四个取代基独立地取代，这些取代基选自：卤素，环烷基，羟基，巯基，低级烷氧基，低级卤烷氧基，胺基（氨基），磺酰胺基，脲基，酰胺基，甲基亚磺酰基，甲基磺酰基，氨羰基，氰基，烯基，炔基，羧酸和羧酸酯，芳基（任意地被一个或多个独立地由卤素，氰基，羟基，羧酸基，低级烷基，低级卤烷氧基或低级烷氧基组成的基团取代），芳氧基（任意地被一个或多个独立地由卤素，氰基，羟基，羧酸基，低级烷基，低级卤烷氧基或低级烷氧基组成的基团取代），杂芳基（任意地被一个或多个独立地由卤素，氰基，羟基，羧酸基，低级烷基，低级卤烷氧基或低级烷氧基组成的基团取代），杂环烷基（任意地被一个或多个独立地由卤素，氰基，羟基，羧酸基，低级烷基，低级卤烷氧基或低级烷氧基组成的基团取代）。
术语“烯基”是指如上述定义的烷基其至少含有2个碳原子和至少有一个碳-碳双键。代表性的例子包括但不限于：乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，1-丁烯，2-丁烯，3-丁烯基，等等。所述“烯基”可被任意取代，即该烯基可以被一个或多个独立地选自卤素，氰基，低级烷基或低级烷氧基基团取代。
术语“炔基”是指如上述定义的烷基其至少含有2个碳原子和至少一个碳-碳三键。代表性的例子包括但不限于：乙炔基，1-丙炔，2-丙炔，1-丁炔，2-丁炔，3-丁炔，等等。所述“炔基”可被任意取代，即该炔基可以被一个或多个独立地选自卤素，氰基，低级烷基或低级烷氧基团取代。
术语“环烷基”是指3至8元全碳单环，代表性例子包括但不限于：环丙基，环丁基，环戊基，环戊烯基，环己基，环己二烯基，环庚基，环庚三烯基等等。所述“环烷基”可被任意取代，即指该环烷基可任意地被一个或多个独立的基团取代。当取代时，所述取代基可以为一个或多个，分别独立地选自：低级烷基，卤烷基，卤素，羟基，羟烷基，胺烷基，羧酸基，低级烷氧基，低级卤烷氧基，胺基（氨基），氨羰基，磺酰胺基，脲基，酰胺基，甲基亚磺酰基，甲基磺酰基，氰基，酰胺基，巯酰基，O-氨甲酰基，N-氨甲酰基，O-硫代氨甲酰基，N-硫代氨甲酰基，巯基，硝基，芳基（可任意地被一个或多个独立地由卤素，氰基，羟基，羧酸基，低级烷基，低级卤烷氧基，或低级烷氧基组成的基团取代）；芳氧基（可任意地被一个或多个独立地由卤素，氰基，羟基，低级烷基，羧酸基，低级卤烷氧基，或低级烷氧基组成的基团取代）；6元杂芳基（即该芳基的环上含有1~3个氮原子，环上碳原子任意地被一个或多个独立地由卤素，氰基，羟基，羧酸基，低级烷基，低级卤烷氧基，或低级烷氧基组成的基团取代）；5元杂芳基（即该杂芳基含有1~3个选自氮，氧和硫组成的杂原子，基团的碳和氮原子可任意地由一个或多个独立地由卤素，氰基，羟基，羧酸基，低级烷基，低级卤烷氧基，或低级烷氧基组成的基团取代）；5-或6-元杂环烷基[即该杂烷基含有1~3个选自氮，氧和硫组成的杂原子，基团的碳和氮原子（如果存在）可任意地由一个或多个独立地由卤素，氰基，羟基，羧酸基，低级烷基，低级卤烷氧基，或低级烃氧基]；或芳巯基（可任意地由一个或多个独立地由卤素，氰基，羟基，羧酸基，低级烷基，低级卤烷氧基，或低级烃氧基组成的基团取代)。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘，优选氟或氯。
术语“氰基”是指-C≡N基团。
术语“羟基”指的是-OH基团。
术语“羧酸基”指的是-COOH基团。
术语“硫烷基”是指-(烷基)-SH和-(未取代的环烷基)-SH基团，代表性的例子包括但不限于：硫甲基，硫乙基，硫丙基，硫丁基，硫环丙基，硫环丁基，硫环戊基，硫环己基等等。
术语“杂环基”是指被任意取代或未取代的含3～7个环原子的单杂环（优选5，或6元单杂环），其中一个或一个以上的环原子可独立地选自N，O和S(O)n（n为0到2的整数），其余环原子为碳。另外，环中也可以有一个或多个双键，但没有完全共轭的π电子***。所述杂环基的代表性例子包括但不限于：杂丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-甲基-哌嗪基、4-甲基-哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。所述的杂环基可被取代或不被取代。当被取代时，取代基团优选为一个或多个，特别优选一个、二个或三个基团，更优选一个或二个基团，各取代基分别独立地选自：低级烷基，环烷基，低级羟烷基，卤烷基，卤素，羟基，胺烷基，羧酸基，低级烷氧基，低级卤烷氧基，氰基，胺基（氨基），磺酰胺基，甲基亚磺酰基，甲基磺酰基，脲基，和酰胺基。
术语“芳基”是指被任意取代或未取代的苯环。当取代时，取代基可以为一种或多种基团，分别独立地选自：-烷基-C(O)OH，羧酸基，卤素，烷基，卤烷基，羟基，羟烷基，硫烷基，SH，硝基，胺基，胺烷基，氰基，烷氧基，或卤烷氧基等，烷基如前文所定义。被取代的芳基的例子包括但不限于：(R5)n-苯基-，(R5)n-苯基-CH2-等，其中R5独立地为甲基，甲氧基，F，Cl，CN或CF3，n独立地为0，1或2。
术语“杂芳基”是指含有1～4个选自N，O或S作为环杂原子的芳香环基团，剩余环原子为碳，所述杂芳基的环为5-或6-元环，可被任意取代。当取代时，取代基可以为一种，或多种基团并独立地选自：-(CH2)2S(O)CH3，-(CH2)2S(O)2CH3，-烷基-C(O)OH，羧酸基，酰胺基，-CH2-酰胺基，卤素，烷基，卤烷基，羟基，羟烷基，硫烷基，SH，硝基，胺基，胺烷基，氰基，烷氧基，或卤烷氧基。所述杂芳基的例子包括但不限于：呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,3,4-噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、三氮唑基、四氮唑基、噁***基、哒嗪基、三嗪基、(R5)n-吡啶基-，(R5)n-吡啶基-CH2-，(R5)n-嘧啶基-，(R5)n-嘧啶基-CH2-等，其中，Y，Ar1，R2，R4，R5，n如前文所定义（优选地R4独立地为甲基、乙基、或）。这些代表性的杂芳基可被任意取代，取代基如前所述。
术语“环烷基烷基”是指式-RaRb基团，其中Ra是如上所定义的烷基，Rb是如上所定义的环烷基。烷基和环烷基可如上所述被任意地取代。
术语“芳烷基”是指式-RaRc基团，其中Ra是如上所定义的烷基，Rc是如上所定义的芳基，如：苯甲基、二苯甲基等。芳基可如上所述被任意地取代。
术语“杂环烷基”是指式-RaRd基团，其中Ra是如上所定义的烷基，Rd是如上所定义的杂环基。若杂环基是含氮的杂环基，该杂环基可与烷基Ra在其氮原子或碳原子上结合。杂环烷基中的烷基部分可如上所述被烷基任意取代。杂环烷基中的杂环基部分可如上所述被任意取代。
术语“杂芳烷基”是指式-RaRe基团，其中Ra是如上所定义的烷基，Re是如上所定义的杂芳基。其中，所述杂芳烷基中的杂芳基可如上所述被任意取代，杂芳烷基中的烷基可如上所述被任意取代。
术语“亚甲基”是指CH2基团。
术语“羰基”是指C(=O)基团。
术语“硫代羰基”是指C(=S)基团。
术语“胺基”是指取代或未取代的胺基，如–NH2，-NHCH3，-N(CH3)2，-NH环丙基，-NHPh，-NH吡啶基、吡咯烷基、哌嗪基、N-甲基-哌嗪基、4-甲基哌嗪基、吗啉基、哌啶基等。
术语“酰胺基”是指–C(=O)NRfRf’，其中Rf和Rf’指取代或未取代的胺基基团，Rf可以与Rf’相同，也可以不同，取代基可以独立地为氢，烷基，芳基，或杂芳基(烷基，芳基，和杂芳基定义如上所述)。代表性的酰胺基基团包括但不限于：-C(=O)NH2，-C(=O)NHCH3，-C(=O)N(CH3)2，-C(=O)NCH3CH2CH3。Rf和Rf’与连接的氮原子还可以形成一个杂环，如吗啉基、哌嗪基、哌啶基等。
术语“氨羰基”包括但不限于：–NHC(=O)CH3，-NCH3C(=O)CH3，-NHC(=O)CH2CH3，-NCH3C(=O)CH2CH3，-NHC(=O)-环丙基，-NCH3C(=O)-环丙基，-NHC(=O)Ph，-NCH3C(=O)Ph等。
术语“磺酰胺基”的结构为–NRgS(=O)2Rg’，其中Rg可以独立地为氢或烷基，Rg’独立地为烷基，芳基，或杂芳基，其中烷基，芳基和杂芳基定义如上所述。
术语“脲基”是指–NRhC(O)NRh’Rh”，其中Rh，Rh’和Rh”独立地为氢或烷基，烷基如上述所定义；或Rh’和Rh”与连接的氮原子还可以形成一个杂环，如吗啉基、哌嗪基、哌啶基等。
术语“胺烷基”是指-烷基-胺基基团，烷基部分可如上所述被任意取代或未取代，胺基部分可如上所述被任意取代或未取代。代表性的例子包括但不限于： 等，R4可如上所述。
术语“羟烷基”是指-烷基-OH基团，烷基部分可如上所述被任意取代或未取代。代表性的例子包括但不限于：-CH2CH2OH，-CH2C(CH3)2OH。
术语“卤烷基”是指卤原子-烷基基团，其中卤素和烷基如上所述定义。所述卤烷基代表性例子包括但不限于：-CF3，-CH2F或-CHF2等。
术语“烷（低级烷）氧基”是指既有-O-[烷基（低级烷基）]和-O-（未取代的环烷基）的基团，其中烷基（低级烷基）、环烷基定义如上所述。所述烷（低级烷）氧基代表性的例子包括但不限于：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。
术语“芳氧基”是指-O-(芳基)，其中芳基如上述定义。
术语“卤烷（低级卤烷）氧基”是指-O-[卤烷基（低级卤烷基）]基团，卤素和烷基（低级烷）如上述所定义。代表性的例子包括但不限于：氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三溴代甲氧基或三溴甲氧基等。
所述的两个R3基团与其所连接的氮原子一起形成3-至7-元的杂环基，其代表性例子包括但不限于：吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-甲基-哌嗪基、4-甲基-哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。
所述的Ar2代表性例子包括但不限于如下结构：
其中，R2优选为H，Cl，或甲基；R4优选H、甲基、乙基、
所述“r”为1到8的整数，优选1~3的整数，更优选为1或2。
所述“n”为0，1或2。
所述“Lupane三萜系衍生物”是指白桦脂醇（Betulin）衍生物。
所述“任意的”或“任意地”是指其后描述的事件或环境可能会或可能不会发生，该描述包括可能发生或可能不发生事件或环境的实例。例如，“芳基可任意地被烷基取代”，意为烷基可能会或可能不会存在，说明的情况包括芳基被烷基基团取代和芳基不被烷基基团取代的情况。
术语“水合物”是指本发明化合物及其盐通过非共价键和等化学当量计量或不确定量的水分子形成分子间的结合物。
术语“溶剂合物”是指本发明化合物及其盐（或其溶解物的离子）和一个或多个溶剂分子形成的结合物。如果溶剂是水，则溶剂合物指水合物，如一水合物，二水合物，三水合物，等等。
术语“异构体（isomer）”是指本发明化合物可以有不对称中心如对映异构体，非对映异构体，和外消旋体、外消旋混合物，等等。本发明如式（I）~（III）所示的Lupane三萜系衍生物化合物的立体手性C与天然化合物白桦脂醇的立体手性C相对应，具体如下：
术语“前药”是指化合物在体内代谢后转换成原始活性化合物。代表性地讲，前药为非活性物质，或者比活性母体化合物活性小，但可以提供方便的操作、给药或者改善代谢特性。
术语“药学上可接受的盐”在Berge,et al.，″pharmaceutically acceptable salts",J.Pharm.Sci.,66,1-19(1977)中有讨论，并对药物化学家来说显而易见，如基本上它们是非毒性的，并提供所需药代动力学特性如口感、吸收、分布、代谢或***。其他因素也很重要，如在性质上更加实用、原料成本、易于结晶性、产率、稳定性、结果产物的吸湿性和流动性等。
术语“药物组合物”是指包含一种或多种如本发明式（I）~（III）所示的化合物、水合物、溶剂化物、异构体或生理/制药上可接受的盐、其前体药物，以及其他化学组分如生理学/制药上能接受的载体和受体的混合物。该药物组合物的目的是使化合物给予热血动物和人体更加方便。
本发明化合物的制备
本发明所述化合物是从市售的如下结构的天然化合物白桦脂醇1（Betulin）作为关键中间体开始制得。其中关键中间体化合物6，12，和15的合成，参看下述反应式：
化合物2的合成
将化合物1（即白桦脂醇，20g，45.18mmol）溶于甲苯（30ml），一次性加入醋酐（42.4ml，451.5mmol），在100°C搅拌反应3小时，反应所得混合液（含化合物2）无需处理直接用于下一步反应。
化合物3的合成
将33%氢溴酸/乙酸溶液（40ml）加入到预先加热至105°C的上述溶液含化合物2（23.8g，45.18mmol），再加入甲苯（40ml），醋酐（40ml）和乙酸（40ml)，反应溶液在此温度下加热搅拌1.5小时。冷却至室温，加入8g醋酸钠并蒸干，呈褐色的残渣物加入水（80ml），研碎，过滤所得固体分别用水（15ml×2），95%乙醇（15ml×2）和石油醚（15ml×2）洗涤得类白色固体化合物3（17.8g，收率75%），无需纯化直接用于下步反应。
m/z:[M+Na]+549.3
化合物4的合成
将化合物3（17g，32.3mmol），醋酸钠（18.5g，225.9mmol）和重铬酸钠（9.3g，35.5mmol）溶于甲苯（50ml），醋酐（24.2ml，258.4mmol）和乙酸（50ml）的混合溶剂溶液中，加热60°C搅拌过夜。冷却至室温，加入水（150ml）和乙酸乙酯（100ml），分液所得有机层连续用水（100ml×2），饱和碳酸钠溶液（100ml×3）和饱和食盐水（100ml×3）洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得黄色固体残渣，用甲醇充分研碎，过滤得化合物4（14.65g，收率84%），为白色固体，无需纯化直接用于下步反应。
m/z:[M+Na]+563.4
化合物5的合成
将化合物4（14g，25.89mmol）溶于混合溶剂乙醇（80ml）和甲苯（80ml)中，加入氢氧化钾固体（1.6g，28.48mmol），室温搅拌30分钟。然后反应液用2N盐酸溶液中和至中性，浓缩得固体残渣用水和丙酮充分研碎，过滤收集固体，减压干燥得化合物5（10.6g，收率82%），为类白色固体，无需纯化直接用于下步反应。
m/z:[M+H]+499.5
化合物6的合成
将化合物5（10g，20.0mmol）溶于二氯甲烷（200ml）中，加入氯铬酸吡啶盐（PCC）（8.64g，40.1mmol）和硅胶（10g）室温搅拌反应2小时。加入水（100ml）后分离得有机层用饱和碳酸氢钠溶液（120ml）、饱和食盐水洗，无水硫酸钠浓缩得黄色油状残渣，粗品用胶柱层析纯化（用乙酸乙酯:石油醚=1:8~1:4的混合液洗脱）得化合物6（7.2g，收率72%），为白色固体。
m/z:[M+H]+497.4
化合物7的合成
将化合物6（20g，40.26mmol）溶于硝基甲烷（60ml）中，加入三乙胺（20ml，144mmol），室温搅拌过夜。浓缩溶剂得残余物用石油醚研碎并过滤得化合物7（19.6g，收率87%），为白色固体，无需纯化直接用于下步反应。
m/z:[M+H]+558.4
化合物8的合成
将化合物7（19g，34.1mmol）溶于醋酐（100ml）中，加入对甲苯磺酸（1.47g，8.5mmol），室温搅拌过夜。反应加入乙酸乙酯（200ml）并用饱和碳酸氢钠溶液（100ml×3）、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得化合物8（20.5g，收率100%），为淡黄色固体，无需纯化直接用于下步反应。
m/z:[M+H]+600.4
化合物9的合成
将化合物8（20g，33.3mmol）溶于甲醇（200ml）中，冷却至0°C，分批加入硼氢化钠（5.05g，133.4mmol），加完后，反应室温搅拌1小时。反应加入水（100ml），乙酸乙酯（200ml×3）萃取，合并有机层并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得粗品，粗品用硅胶柱层析纯化（石油醚:乙酸乙酯=8:1~5:1）得化合物9（12.8g，收率71%），为白色固体。
m/z:[M+H]+542.5
化合物10的合成
将化合9（12g，22.1mmol）溶于二甲亚砜（60ml）中，加入亚硝酸钠（7.6g，0.11mol）和乙酸（6.77ml，0.36mol），反应室温搅拌过夜。用2N盐酸溶液调节pH至3.0，然后加入水（150ml），用乙酸乙酯（200ml×3）萃取，合并有机层用水（100ml×2）以及饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得粗品，粗品用石油醚研碎并过滤得化合物10（7.6g，收率65%），为淡黄色固体，无需纯化直接用于下步反应。
m/z:[M+H]+527.3
化合物11的合成
将化合物10（100mg，0.19mmol）溶于二氯甲烷（5ml）中，加入草酰氯（72mg，0.57mmol）和一滴N,N-二甲基甲酰胺，反应搅拌1小时，浓缩得化合物11（103mg，收率100%），为黄色固体，无需纯化直接用于下步反应。
化合物12的合成
将水合肼（9mg，85%(aq)0.38mmol）溶于二氯甲烷（5ml），冷却至0°C，滴加上步得到的粗产品化合物11（103mg，溶于1ml二氯甲烷中，0.19mmol），反应0°C搅拌半小时，浓缩所得残余物用石油醚研碎并过滤得化合物12（60mg，59%），为黄色固体，无需纯化直接用于下步反应。
m/z:[M+H]+541.4
化合物13的合成
将化合物6（1.0g，2.0mmol）和2-甲基-2-丁烯（0.5ml，6mmol）溶于叔丁醇（10ml）中，缓慢滴加入含有磷酸二氢钠（1.2g，10mmol）和亚氯酸钠（546mg，6.0mmol）溶于水（3ml）的溶液，加完后，反应室温搅拌1小时。加入水（20ml）并用乙酸乙酯（20ml×3）萃取，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩所得残余物用石油醚研碎并过滤得化合物13（0.68g，收率66%），为黄色固体，无需纯化直接用于下步反应。
m/z:[M+H]+513.4
化合物14的合成
将化合物13（300mg，0.59mmol）溶于二氯甲烷（10ml）中，0°C下加入草酰氯（220mg，1.76mmol）和一滴N,N-二甲基甲酰胺，反应0°C搅拌0.5小时，浓缩得化合物14（319mg，粗品收率100%），为淡黄色固体，无需纯化直接用于下步反应。
化合物15的合成
将水合肼（68mg，85%(aq)1.16mmol）溶于二氯甲烷（10ml），冷却至0°C，滴加化合物14（319mg，溶于2ml二氯甲烷中，0.59mmol），反应0°C搅拌1小时，浓缩所得残余物用石油醚研碎并过滤得化合物15（300mg，收率98%），为黄色固体，无需纯化直接用于下步反应。
m/z:[M+H]+527.3
方法1：参看下述反应式1制备目标化合物22-1~22-18。
反应式1
方法2：参看下述反应式2，制备目标化合物27-1~27-14。
反应式2
方法3：参看下述反应式3，制备目标化合物33。
反应式3
方法4：参看下述反应式4，制备目标化合物38。
反应式4
方法5：参看如下反应式5，制备目标化合物54-1~54-2。
反应式5
方法6：参看如下反应式6，制备目标化合物59-1~59-3。
反应式6
方法7：参看如下反应式7，制备目标化合物65。
方法8：参看如下反应式8，制备目标化合物70。
方法9：参看如下反应式9，制备目标化合物77。
方法10：参看如下反应式10，制备目标化合物89-1~89-7，89’-1，91-1~91-9和91’-1。
反应式10
方法11：参看如下反应式11，制备目标化合物96-1~96-2，96’-1，98-1~98-8，和98’-1~98’-2。
反应式11
方法12：参看如下反应式12，制备目标化合物102。
反应式12
方法13：参看如下反应式13，制备目标化合物108-1~108-2。
反应式13
方法14：参看反应式14，制备目标化合物116-1~116-4。
反应式14
方法15：参看反应式15，制备目标化合物127-1~127-5。
反应式15
方法16：参看反应式16，制备目标化合物133-1~133-3。
反应式16
方法17：参看反应式17，制备目标化合物141-1~141-3。
反应式17
方法18：参看反应式18，制备目标化合物153-1，153'-1，155-1~155-2，155'-1，156-1~156-2，和156'-1。
反应式18
方法19：参看如下反应式19，制备目标化合物164-1~164-2和165-1~165-2。
反应式19
本发明的化合物可以是结晶体或非结晶体，或者是以不同的多态体（polymorphic forms）存在。如果是晶体应可以随意水合或溶剂合，包括等化学当量计量的水合物和不确定量的水合物。
本发明所述化合物的药学上可接受的盐包括一般无毒的盐，如从无毒无机酸或者有机酸反应而来。从无机酸得来的无毒盐包括如从盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸，或硝酸等反应而得；从有机酸制备得来的无毒有机酸盐如从乙酸、丙酸、苯甲酸、琥珀酸、乙醇酸、葡萄糖酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸、水杨酸、抗坏血酸、扑酸、对氨基苯磺酸、邻乙酰基苯甲酸、富马酸、蚁酸、2-萘磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙磺酸，或三氟醋酸等制得。本发明化合物药学上可接受的盐也可由无机碱或碱性物质制得，代表性例子包括但不限于：氢氧化钠，碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸钾，氢氧化钾等。
一般而言，药学上可接受的盐可以通过游离碱或酸在一种合适的溶剂或溶剂组合情况下与一种等化学当量或过量的无机或有机酸或碱来形成盐。
具体实施方式
以下结合具体实施例进一步详细描述本发明的技术方案，但所述实施例不限制本发明的保护范围。应当说明的是，以下实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围中。
本发明所有化合物的结构均通过核磁共振（1HNMR）和质谱测定（MS）鉴定。1HNMR化学位移（δ）以PPM记录（10-6）。NMR通过Bruker AVANCE-400光谱仪进行。合适的溶剂是氘代氯仿（CDCl3），氘代二甲亚砜（DMSO-d6）和氘代甲醇（CD3OD），四甲基硅烷（TMS）作为内标，化学位移以ppm（10-6）记录。
低分辨率质谱（MS）由Agilent1200HPLC/6110质谱仪测定，使用SunFire C18，4.6×50mm，3.5μm，梯度洗脱条件：80-5%溶剂A和20-95%溶剂B1.8分钟，然后95%溶剂B和5%溶剂A3分钟以上。
溶剂A：0.01%三氟乙酸（TFA）水溶液
溶剂B：0.01%三氟乙酸乙腈溶液
薄层硅胶是烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板。柱层析一般使用烟台黄海200-300目硅胶作为载体。
本发明还使用以下缩写：
DMSO-D6：氘代二甲基亚砜
CDCl3：氘代氯仿
CD3OD：氘代甲醇
THF：四氢呋喃
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
EtOAc：乙酸乙酯
MeOH：甲醇
EtOH：乙醇
MeCN：乙腈
DMSO：二甲基亚砜
DIEA：二异丙基乙胺
TEA：三乙胺
DCM：二氯甲烷
MeI：碘甲烷
NaH：氢化钠
Ac2O：乙酸酐
AcOH：乙酸
HBr：氢溴酸
NaOAc：乙酸钠
K2CO3：碳酸钾
NaOH：氢氧化钠
KOH：氢氧化钾
LiOH：氢氧化锂
NaNO2：亚硝酸钠
TsCl：对甲基苯磺酰氯
TsOH：对甲基苯磺酸
Na2Cr2O7：重铬酸钠
K2Cr2O7：重铬酸钾
NaClO2：亚氯酸钠
NaH2PO4：磷酸二氢钠
DMAP：4-二甲氨基吡啶
POCl3：三氯氧磷
NaBH4：硼氢化钠
NaBH3CN：氰基硼氢化钠
HATU：2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯
HBTU：苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐
EDCI：1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
HOBT：1-羟基苯并***
PCC：氯铬酸吡啶盐
Ph3P：三苯基膦
DIAD：偶氮二甲酸二异丙酯
实施例1-18（参看方法1和反应式1，用不同的酸中间体如16等来分别制备目标化合物22-1~22-18）
化合物17-1的合成
将化合物12（100mg，0.18mmol）溶于二氯甲烷（5ml)中，氮气保护下加入4-氯苯甲酸18（43mg，0.28mmol），2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯（102mg，0.27mol）和N,N-二异丙基乙胺（46mg，0.36mmol），反应室温搅拌1小时，反应液直接用于下一步反应。
m/z:[M+Na]+701.3
化合物18-1的合成
于上述溶液中（5ml），加入对甲苯磺酰氯（102mg，0.54mmol）和N,N-二异丙基乙胺（116mg，0.9mmol），反应室温搅拌过夜，所得反应液直接用硅胶制备板纯化（石油醚:乙酸乙酯=3:1）得化合物18-1（39mg，32%，两步收率），为类白色固体。
m/z:[M+H]+661.4
化合物19-1的合成
将化合物18-1（39mg，0.058mmol）溶于甲醇（2ml）、四氢呋喃（1ml）和水的混合溶剂中，加入氢氧化钠固体（7mg，0.17mmol），反应室温搅拌3小时。反应加水（10ml）稀释，用二氯甲烷（10ml×3）萃取，合并有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得化合物19-1（33mg，收率90%），为白色固体，无需纯化直接用于下步反应。
m/z:[M+H]+619.3
化合物21-1的合成
将化合物19-1（33mg，0.053mmol），4-叔丁氧基-3,3-二甲基-4-氧丁酸20（32mg，0.16mmol），4-二甲氨基吡啶（19mg，0.16mmol）和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（50mg，0.26mmol）溶于二氯甲烷（5ml），反应室温搅拌过夜，所得反应溶液直接用于下步反应。
化合物22-1的合成
于上述溶液中（5ml），加入三氟乙酸（0.5ml），反应室温搅拌3小时。加水（10ml）稀释，用二氯甲烷（10ml×3）萃取，合并有机层并用饱和碳酸氢钠溶液（10ml）和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥并浓缩，粗品用硅胶制备板纯化（甲醇:二氯甲烷=1:20）得化合物22-1（28mg，收率71%），为类白色固体。
m/z:[M+H]+747.4
1HNMR(CDCl3):δ7.91-7.88(2H,m),7.48-7.45(2H,m),4.53-4.49(1H,m),3.38(1H,d,J=14.4Hz),3.11(1H,d,J=14.4Hz),3.07-2.97(2H,m),2.74-2.56(4H,m).2.10-0.79(45H,m)
同样，按照上述方法1制得化合物22-2，为类白色固体。
m/z:[M+H]+713.4
同样，按照上述方法1制得化合物22-3，为类白色固体。
m/z:[M+H]+748.4
同样，按照上述方法1制得化合物22-4，为类白色固体。
m/z:[M+H]+731.2
同样，按照上述方法1制得化合物22-5，为类白色固体。
m/z:[M+H]+747.2
同样，按照上述方法1制得化合物22-6，为类白色固体。
m/z:[M+H]+715.5
同样，按照上述方法1制得化合物22-7，为类白色固体。
m/z:[M+H]+747.5
同样，按照上述方法1制得化合物22-8，为类白色固体。
m/z:[M+H]+781.5
同样，按照上述方法1制得化合物22-9，为类白色固体。
m/z:[M+H]+714.5
同样，按照上述方法1制得化合物22-10，为类白色固体。
m/z:[M+H]+703.5
同样，按照上述方法1制得化合物22-11，为类白色固体。
m/z:[M+H]+753.4
同样，按照上述方法1制得化合物22-12，为类白色固体。
m/z:[M+H]+782.4
同样，按照上述方法1制得化合物22-13，为类白色固体。
m/z:[M+H]+765.3
同样，按照上述方法1制得化合物22-14，为类白色固体。
m/z:[M+H]+792.4
同样，按照上述方法1制得化合物22-15，为白色固体。
m/z:[M+H]+739.5
同样，按照上述方法1制得化合物22-16，为白色固体（2-羧基-5-氯嘧啶可根据以下方法制备US2007270438A1和WO200528452A1)。
m/z:[M+H]+749.4
H1NMR(CDCl3)δ:8.88(2H,s),4.53-4.51(1H,m),3.30(2H,s),3.10-2.89(3H,m),2.71-2.56(3H,m),2.13-0.80(45H,m)
同样，按照上述方法1制得化合物22-17，为类白色固体。
m/z:[M+H]+744.5
同样，按照上述方法1制得化合物22-18，为类白色固体。
m/z:[M+H]+732.4
实施例19-32（参看方法2和反应式2用不同的酸中间体如16等来分别制备目标化合物27-1~27-14）
化合物23-1的合成
将化合物15（150mg，0.28mmol）溶于二氯甲烷（5ml）中，氮气保护下加入4-氯苯甲酸18（68mg，0.43mmol），2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯（159mg，0.43mol）和N,N-二异丙基乙胺（72mg，0.56mmol），反应室温搅拌1小时，反应液（含化合物23-1）直接用于下一步反应。
m/z:[M+Na]+687.3
化合物24-1的合成
于上述溶液中（5ml），加入对甲苯磺酰氯（159mg，0.84mmol）和N,N-二异丙基乙胺（180mg，1.4mmol），反应室温搅拌过夜，所得反应液直接用硅胶制备板纯化（石油醚:乙酸乙酯=3:1）得化合物24-1（61mg，34%，两步收率），为类白色固体。
m/z:[M+Na]+669.2
化合物25-1的合成
将化合物24-1（61mg，0.094mmol）溶于甲醇（2ml）、四氢呋喃（1ml）和水（0.5ml）的混合溶剂中，加入氢氧化钠固体（11mg，0.28mmol），反应室温搅拌3小时。反应加水（10ml）稀释，用二氯甲烷（10ml×3）萃取，合并有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得化合物25-1（55mg，收率96%），为白色固体，无需纯化直接用于下步反应。
m/z:[M+H]+605.4
化合物26-1的合成
将化合物25-1（55mg，0.090mmol），4-叔丁氧基-3,3-二甲基-4-氧丁酸20（55mg，0.27mmol），4-二甲氨基吡啶（33mg，0.27mmol）和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（85mg，0.45mmol）溶于二氯甲烷（5ml），反应室温搅拌过夜。所得反应溶液（含化合物26-1）直接用于下步反应。
化合物27-1的合成
于上述溶液中（5ml），加入三氟乙酸（0.5ml），反应室温搅拌3小时。加水（10ml）稀释，用二氯甲烷（10ml×3）萃取，合并有机层并用饱和碳酸氢钠溶液（10ml）、1N盐酸溶液（10ml）和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥并浓缩，粗品用硅胶制备板纯化（甲醇:二氯甲烷=1:20）得化合物27-1（54mg，收率82%），为类白色化合物。
m/z:[M+H]+733.3
1HNMR(CDCl3)δ:7.94-7.90(2H，m),7.50-7.47(2H,m),4.51-4.47(1H,m),3.30-3.26(1H,m),2.81-2.38(6H,m),2.16-0.76(44H,m)
同样，按照上述方法2制得化合物27-2，为类白色固体。
m/z:[M+H]+699.4
同样，按照上述方法2制得化合物27-3，为类白色固体。
m/z:[M+H]+734.4
同样，按照上述方法2制得化合物27-4，为类白色固体。
m/z:[M+H]+733.2
同样，按照上述方法2制得化合物27-5，为类白色固体。
m/z:[M+H]+717.5
同样，按照上述方法2制得化合物27-6，为类白色固体。
m/z:[M+H]+701.5
同样，按照上述方法2制得化合物27-7，为类白色固体。
m/z:[M+H]+733.5
同样，按照上述方法2制得化合物27-8，为类白色固体。
m/z:[M+H]+767.5
同样，按照上述方法2制得化合物27-9，为类白色固体。
m/z:[M+H]+700.5
同样，按照上述方法2制得化合物27-10，为白色固体。
m/z:[M+H]+739.2
同样，按照上述方法2制得化合物27-11，为类白色固体。
m/z:[M+H]+768.2
同样，按照上述方法2制得化合物27-12，为类白色固体。
m/z:[M+H]+751.3
同样，按照上述方法2制得化合物27-13，为类白色固体。
m/z:[M+H]+700.5
同样，按照上述方法2制得化合物27-14，为类白色固体。
m/z:[M+H]+735.3
实施例33（参看方法3和反应式3制备目标化合物33）
化合物29的合成
将化合物12（100mg，0.18mmol），对氯苯乙酸28（45mg，0.27mmol），1-羟基苯并***（36mg，0.27mmol），1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（69mg，0.36mmol）和N,N-二异丙基乙胺（46mg，0.36mmol）溶于二氯甲烷（5ml）中，反应室温搅拌1小时，所得反应液直接用硅胶制备板纯化（甲醇:二氯甲烷=1:20）得化合物29（100mg，收率78%），为白色固体。
m/z:[M+Na]+715.4
化合物30的合成
将化合物29（100mg，0.14mmol）溶于乙腈（5ml）中，加入三氯氧磷（221mg，1.4mmol），回流反应2小时。冷却至室温然后加入碎冰，搅拌半小时，用乙酸乙酯（20ml×3）萃取，合并有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩用硅胶制备板纯化（石油醚:乙酸乙酯=3:1）得化合物30（30mg，收率31%），为白色固体。
m/z:[M+H]+675.3
化合物31的合成
将化合物30（30mg，0.044mmol）溶于甲醇（2ml）、四氢呋喃（1ml）和水（0.5ml）的混合溶剂中，加入氢氧化钠固体（5mg，0.13mmol），反应室温搅拌3小时。反应加水（10ml）稀释，用二氯甲烷（10ml×3）萃取，合并有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得化合物31（29mg，粗品收率100%），为白色固体，无需纯化直接用于下步反应。
m/z:[M+H]+633.3
化合物32的合成
将化合物31（29mg，0.046mmol），4-叔丁氧基-3,3-二甲基-4-氧丁酸20（28mg，0.13mmol），4-二甲氨基吡啶（17mg，0.13mmol）和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDCI）（44mg，0.23mmol）溶于二氯甲烷（5ml），反应室温搅拌过夜，所得反应溶液（含化合物32）直接用于下步反应。
化合物33的合成
于上述溶液中（5ml），加入三氟乙酸（0.5ml），反应室温搅拌3小时。加水（10ml）稀释，用二氯甲烷（10ml×3）萃取，合并有机层并用饱和碳酸氢钠溶液（10ml）和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥并浓缩，粗品用硅胶制备板纯化（石油醚:乙酸乙酯=1:1）得化合物33（13mg，收率37%），为类白色泡沫状固体。
m/z:[M+Na]+783.4
实施例34（参看方法4和反应式4制备目标化合物38）
化合物34的合成
将化合物15（100mg，0.19mmol），对氯苯乙酸28（48mg，0.28mmol），1-羟基苯并***（38mg，0.28mmol），1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（72mg，0.38mmol）和N,N-二异丙基乙胺（44mg，0.38mmol）溶于二氯甲烷（5ml）中，反应室温搅拌过夜，所得反应液直接用硅胶制备板纯化（石油醚:乙酸乙酯=1:1）得化合物34（80mg，收率62%），为白色固体。
m/z:[M+Na]+701.3
化合物35的合成
将化合物34（80mg，0.12mmol）溶于乙腈（5ml）中，加入三氯氧磷（180mg，1.1mmol），回流反应1小时。反应液浓缩然后用硅胶制备板纯化（石油醚:乙酸乙酯=1:1）得化合物35（50mg，收率64%），为白色固体。
m/z:[M+H]+661.4
化合物36的合成
将化合物35（50mg，0.075mmol）溶于甲醇（2ml）、四氢呋喃（1ml）和水（0.5ml）的混合溶剂中，加入氢氧化钠固体（9mg，0.23mmol）,反应室温搅拌3小时。反应加水（10ml）稀释，用二氯甲烷（10ml×3）萃取，合并有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得化合物36（46mg，收率98%），为白色固体，无需纯化直接用于下步反应。
m/z:[M+H]+619.4
化合物37的合成
将化合物36（46mg，0.074mmol），4-叔丁氧基-3,3-二甲基-4-氧丁酸20（45mg，0.22mmol），4-二甲氨基吡啶（27mg，0.22mmol）和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（71mg，0.37mmol）溶于二氯甲烷（5ml），反应室温搅拌过夜，所得反应溶液（含化合物37）直接用于下步反应。
化合物38的合成
于上述溶液中（5ml），加入三氟乙酸（0.5ml），反应室温搅拌3小时。加水（10ml）稀释，用二氯甲烷（10ml×3）萃取，合并有机层并用饱和碳酸氢钠溶液（10ml）和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥并浓缩，粗品用硅胶制备板纯化（石油醚:乙酸乙酯=1:1）得化合物38（20mg，收率36%），为白色泡沫状固体。
m/z:[M+H]+747.4
1HNMR(CDCl3)δ:7.31-7.29(2H,m),7.20-7.18(2H,m),4.51-4.47(1H,m),4.15(2H,dd，J=16Hz，J=36Hz),3.24-3.17(1H,m),2.70-0.73(50H,m)
实施例35-36（参看方法5和反应式5制备目标化合物54-1~54-2）
关键中间体化合物40-1，40-2，46和49的合成：
化合物39的合成
化合物3（18g，34.1mmol）溶解于乙醇（100ml）和甲苯（100ml）的混合溶剂中，加入氢氧化钾固体（2.1g，37.5mmol），室温搅拌反应3小时。反应用稀盐酸（2N）调节至中性，浓缩干，固体用水和丙酮研碎，减压抽滤，干燥得化合物39（15g，收率91%），为白色固体，直接用于下步反应。
m/z:[M+Na]+507.4
化合物40-1的合成
化合物39（10g，20.6mmol）溶于二氯甲烷中（200ml），加入氯铬酸吡啶盐（8.8g，40.1mmol）和硅胶（10g），室温搅拌反应2小时。加水（100ml）并用二氯甲烷（100ml×2）萃取，合并有机相用饱和碳酸氢溶液（120ml）和饱和食盐水（100ml）洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗产品，该粗品用硅胶柱层析纯化（石油醚:乙酸乙酯=10:1）得化合物40-1（5.8g，收率58%），为白色固体。
m/z:[M+Na]+505.4
化合物40-1’的合成
将(甲氧基甲基)三苯基氯化磷鎓（4.69g，13.67mmol）悬浮于四氢呋喃（40ml）中，冰浴冷却下滴加2.5M的正丁基锂的正己烷溶液。反应溶液在室温下搅拌15分钟后冰浴冷却，一次性加入化合物40-1（5.5g，11.39mmol）。反应溶液在室温下搅拌30分钟后直接用硅胶拌样，粗品用硅胶柱层析纯化（乙酸乙酯:石油醚=1:100）得化合物40-1’（1.95g，收率34%），为白色固体。
化合物40-2的合成
将化合物40-1’（1.90g，3.72mmol）溶于二氯甲烷（20ml），依次加入三氟乙酸（0.2ml）和水（0.2ml）。反应溶液在室温下搅拌24小时后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干，粗品用硅胶柱层析纯化（乙酸乙酯:石油醚=1:100~1:10）得化合物40-2（0.8g，收率43%），为白色固体。
化合物41的合成
化合物40-1（5.0g，10.36mmol）溶于三乙胺（20.0ml）和硝基甲烷（20ml)中，加热至70°C反应过夜，加压浓缩溶剂得粗产品，该粗品用硅胶柱层析纯化（石油醚:乙酸乙酯=10:1~7:1）得化合物41（2.5g，收率44%），为白色固体。
m/z:[M+Na]+566.8
化合物42的合成
化合物41（2.5g，4.60mmol）溶于醋酐（10ml）和乙酸乙酯中（10ml），加对甲苯磺酸（0.21g，1.15mmol），加热至50°C反应过夜，溶剂减压浓缩干，残余物溶解于二氯甲烷（100ml）中，分别用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩的粗产品化合物42（2.65g，粗品收率100%），为黄色油状物,无需纯化直接用于下步反应。
m/z:[M+Na]+608.5
化合物43的合成
上述所得化合物42（2.65g，4.52mmol）溶于甲醇（25ml）中，加入硼氢化钠（0.68g，18.09mmol），室温搅拌2小时后，减压蒸干溶剂，剩余残渣用二氯甲烷溶解，用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗产品，该粗品用硅胶柱层析纯化（石油醚:乙酸乙酯=20:1~3:1）得化合物43（1.0g，收率42%），为白色固体。
化合物44的合成
将化合43（1g，22.1mmol）溶于二甲亚砜（10ml）中，加入亚硝酸钠（0.65g，9.47mmol）和乙酸（1.88g，31.2mmol），加热至100°C反应8小时。冷却至室温，然后加入水（30ml），用二氯甲烷（30ml×3）萃取，合并有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得粗品，粗品用硅胶柱层析纯化（石油醚:乙酸乙酯=10:1~5:1）得化合物44（220mg，收率23%），为淡黄色固体。
m/z:[M+Na]+535.5
化合物45的合成
将化合44（220mg，0.43mmol）溶于二氯甲烷（5ml）中，加入草酰氯（163mg，1.29mmol）和一滴N,N-二甲基甲酰胺，反应搅拌1小时，浓缩得淡黄色固体为化合物45（227mg，粗品收率100%），无需纯化直接用于下步反应。
化合物46的合成
将水合肼（75mg，85%(aq)，1.28mmol）溶于二氯甲烷（5ml），冷却至0°C，滴加化合物45（227mg，溶于1ml二氯甲烷中，0.43mmol），反应0°C搅拌0.5小时，浓缩所得残余物用石油醚研碎并过滤得化合物46（200mg，收率89%）为黄色固体，无需纯化直接用于下步反应。
m/z:[M+H]+527.5
化合物47的合成
将化合物40-1（2.0g，2.0mmol）和2-甲基-2-丁烯（12ml，12.4mmol）溶于叔丁醇（20ml)中，缓慢滴加入含有磷酸二氢钠（1.49g，12.4mmol）和亚氯酸钠（1.12g，12.4mmol）溶于水（5ml）的溶液，加完后，反应室温搅拌1小时。加入水（20ml）并用乙酸乙酯（30ml×3）萃取，合并有机层，用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩所得残余物用石油醚研碎并过滤得化合物47（1.8g，收率87%），为黄色固体，无需纯化直接用于下步反应。
m/z:[M+Na]+521.3
化合物48的合成
将化合物47（500mg，1.0mmol）溶于二氯甲烷（10ml）中，0°C下加入草酰氯（0.25ml，3.0mmol）和一滴N,N-二甲基甲酰胺，反应0°C搅拌1小时，浓缩得淡黄色固体为化合物48（518mg，粗品收率100%），无需纯化直接用于下步反应。
化合物49的合成
将水合肼（177mg，85%(aq)，3.0mmol）溶于二氯甲烷（10ml），冷却至0°C，滴加化合物48（518mg，溶于5ml二氯甲烷中，1.0mmol），反应0°C搅拌半小时，浓缩所得残余物用石油醚研碎并过滤得化合物49（500mg，粗品97%），为黄色固体，无需纯化直接用于下步反应。
m/z:[M+H]+513.4
化合物50-1的合成
将化合物46（100mg，0.19mmol），对氯苯甲酸16（45mg，0.28mmol），1-羟基苯并***（38mg，0.28mmol）和N,N-二异丙基乙胺（49mg，0.36mmol）和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（68mg，0.36mmol）溶于二氯甲烷（5ml）中，反应室温搅拌3小时，加入二氯甲烷（50ml）稀释，用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩得粗产品化合物50-1（126mg，粗品收率100%），为淡黄色固体，无需纯化直接用于下一步反应。
m/z:[M+Na]+687.5
化合物51-1的合成
将化合物50-1（126mg，0.19mmol）溶于二氯甲烷（5ml）中，加入对甲苯磺酰氯（108mg，0.57mmol）和N,N-二异丙基乙胺（122mg，0.95mmol），反应室温搅拌过夜，所得反应液直接用硅胶制备板纯化（石油醚:乙酸乙酯=5:1）得化合物51-1（25mg，收率20%），为类白色固体。
m/z:[M+H]+647.3
化合物52-1的合成
将化合物51-1（25mg，0.038mmol）溶于甲醇（2ml）、四氢呋喃（1ml）和水（0.5ml）的混合溶剂中，加入氢氧化钠固体（5mg，0.20mmol），反应室温搅拌3小时。反应加水（10ml）稀释，用二氯甲烷（10ml×3）萃取，合并有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得化合物52-1（25mg，收率100%），为白色固体，无需纯化直接用于下步反应。
m/z:[M+H]+605.3
化合物53-1的合成
将化合物52-1（25mg，0.043mmol），4-叔丁氧基-3,3-二甲基-4-氧丁酸20（25mg，0.12mmol），4-二甲氨基吡啶（15mg，0.12mmol）和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（39mg，0.2mmol）溶于二氯甲烷（5ml）。反应室温搅拌过夜，所得反应溶液（含化合物53-1）直接用于下步反应。
化合物54-1的合成
于上述溶液（含化合物53-1）中（5ml），加入三氟乙酸（0.5ml），反应室温搅拌3小时。加二氯甲烷（30ml）稀释，用水（10ml×3）和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥并浓缩，粗品用硅胶制备板纯化（石油醚:乙酸乙酯=3:1）得化合物54-1（21mg，收率68%），为类白色固体。
m/z:[M+H]+733.5
1HNMR(CDCl3)δ:7.95-7.92(2H,m),7.49-7.46(2H,m),4.54-4.50(1H,m),3.13-2.91(3H,m),2.71-2.53(4H,m),2.21-0.64(48H,m)
同样，根据上述方法5用吡啶酸中间体制得化合物54-2，为类白色固体。
m/z:[M+H]+734.5
实施例37-39（参看方法6和反应式6用不同的酸中间体如16等来制备目标化合物59-1~59-3）
化合物55-1的合成
将化合物49（100mg，0.19mmol），对氯苯甲酸16（46mg，0.29mmol），1-羟基苯并***（40mg，0.29mmol）和N,N-二异丙基乙胺（50mg，0.39mmol）和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（75mg，0.39mmol）溶于二氯甲烷（5ml）中，反应室温搅拌3小时，加入二氯甲烷（50ml）稀释，用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得粗产品化合物55-1（127mg，收率100%），为淡黄色固体，无需纯化直接用于下步反应。
m/z:[M+H]+651.2
化合物56-1的合成
将化合物55-1（127mg，0.15mmol）溶于二氯甲烷（5ml）中，加入对甲苯磺酰氯（111mg，0.58mmol）和N,N-二异丙基乙胺（126mg，0.97mmol），反应室温搅拌过夜，所得反应液直接用硅胶制备板纯化（石油醚:乙酸乙酯=5:1）得化合物56-1（43mg，收率35%），为类白色固体。
m/z:[M+H]+633.5
化合物57-1的合成
将化合物56-1（43mg，0.068mmol）溶于甲醇（2ml）、四氢呋喃（1ml）和水（0.5ml）的混合溶剂中，加入氢氧化钠固体（8mg，0.20mmol），反应室温搅拌4小时。反应加水（10ml）稀释，用二氯甲烷（10ml×3）萃取，合并有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得化合物57-1（40mg，收率99%），为白色固体，无需纯化直接用于下步反应。
m/z:[M+H]+591.3
化合物58-1的合成
将化合物57-1（40mg，0.069mmol），4-叔丁氧基-3,3-二甲基-4-氧丁酸20（42mg，0.21mmol），4-二甲氨基吡啶（25mg，0.21mmol）和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（66mg，0.352mmol）溶于二氯甲烷（5ml），反应室温搅拌过夜，所得反应溶液（含化合物58-1）直接用于下步反应。
化合物59-1的合成
于上述溶液（含化合物58-1）中（5ml），加入三氟乙酸（0.5ml），反应室温搅拌3小时。加二氯甲烷（50ml）稀释，用水（10ml×3）和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，粗品用硅胶制备板纯化（石油醚:乙酸乙酯=5:1）得化合物59-1（26mg，收率60%），为类白色化合物。
m/z:[M+H]+719.5
1HNMR(CDCl3)δ:7.95-7.92(2H,m),7.49-7.45(2H,m),4.54-4.48(1H,m),3.28-3.21(1H,m),2.69-0.76(52H,m)
同样，根据上述方法6制得化合物59-2，为类白色固体。
m/z:[M+H]+720.5
同样，根据上述方法6制得化合物59-3，为类白色固体。
m/z:[M+H]+733.5
实施例40（参看方法7和反应式7制备目标化合物65）
化合物61的合成
将化合物13（100mg，0.19mmol），2-氨基-4'-氯苯乙酮盐酸盐60（44mg，0.21mmol），1-羟基苯并***（40mg，0.29mmol），1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（75mg，0.39mmol）和N,N-二异丙基乙胺（50mg，0.39mmol）溶于二氯甲烷（5ml）中，反应室温搅拌1小时，所得反应液直接用硅胶柱层析纯化（石油醚:乙酸乙酯=3:1）得化合物61（100mg，收率77%），为白色固体。
m/z:[M+H]+664.5
化合物62的合成
将化合物61（100mg，0.15mmol）溶于乙腈（5ml）中，加入三氯氧磷（230mg，1.5mmol），回流反应1小时。冷却至室温然后加入饱和碳酸氢钠溶液（10ml）中和，用乙酸乙酯（20ml×3）萃取，合并有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩用硅胶柱层析纯化（石油醚:乙酸乙酯=10:1~5:1）得化合物62（25mg，收率26%），为白色固体。
m/z:[M+H]+646.5
化合物63的合成
将化合物62（25mg，0.039mmol）溶于甲醇（2ml）、四氢呋喃（1ml）和水（0.5ml）的混合溶剂中，加入氢氧化钠固体（5mg，0.12mmol），反应室温搅拌3小时。反应加乙酸乙酯（30ml）稀释，用水（10ml×3）、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得化合物63（23mg，收率98%），为类白色固体，无需纯化直接用于下步反应。
m/z:[M+H]+604.4
化合物64的合成
将化合物63（23mg，0.038mmol），4-叔丁氧基-3,3-二甲基-4-氧丁酸20（23mg，0.11mmol），4-二甲氨基吡啶（14mg，0.11mmol）和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（36mg，0.19mmol）溶于二氯甲烷（5ml），反应室温搅拌过夜，所得反应溶液（含化合物64）直接用于下步反应。
化合物65的合成
于上述溶液(含化合物64)中（5ml），加入三氟乙酸（0.5ml），反应室温搅拌3小时。加二氯甲烷（30ml）稀释，用水（10ml×2）、饱和碳酸氢钠溶液（10ml）和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥并浓缩，粗品用硅胶制备板纯化（石油醚:乙酸乙酯=3:1）得化合物65（14mg，50%，两步收率），为类白色固体。
m/z:[M+H]+732.5
实施例41（参看方法8和反应式8制备目标化合物70）
化合物66的合成
将化合物47（400mg，0.8mmol），2-氨基-4'-氯苯乙酮盐酸盐60（247mg，1.2mmol），1-羟基苯并***（162mg，1.2mmol），1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（75mg，1.6mmol）和N,N-二异丙基乙胺（204mg，1.6mmol）溶于二氯甲烷（20ml）中，反应室温搅拌1小时，反应液浓缩并用硅胶柱层析纯化（石油醚:乙酸乙酯=5:1）得化合物66（500mg，收率96%），为白色固体。
1HNMR(CDCl3)δ:7.94-7.91(2H,m),7.49-7.46(2H,m),6.90-6.88(1H,m),4.72(2H,d,J=4.8Hz),4.50-4.46(1H,m),3.34-3.29(1H,m),2.54-2.35(4H,m).2.09-1.94(4H,m),1.75-0.78(39H,m)
化合物67的合成
将化合物66（140mg，0.22mmol）溶于乙腈（10ml）中，加入三氯氧磷（330mg，2.2mmol），回流反应2小时。冷却至室温然后加入饱和碳酸氢钠溶液（10ml）中和，加水（20ml）稀释，用乙酸乙酯（20ml×3）萃取，合并有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩用硅胶制备板纯化（石油醚:乙酸乙酯=20:1）得化合物67（22mg，收率16%），为淡黄色固体。
1HNMR(CDCl3)δ:7.51-7.48(2H,m),7.38-7.35(2H,m),7.23(1H,s),4.49-4.45(1H,m),3.29-3.19(1H,m),2.57-0.77(47H,m)
化合物68的合成
将化合物67（90mg，0.14mmol）溶于甲醇（2ml)、四氢呋喃（1ml）和水（0.5ml）的混合溶剂中，加入氢氧化钠固体（17mg，0.42mmol）。反应室温搅拌3小时。反应加二氯甲烷（30ml）稀释，用水（10ml×2）、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得化合物68（75mg，收率89%），为白色固体，无需纯化直接用于下步反应。
m/z:[M+H]+590.3
化合物69的合成
将化合物68（75mg，0.13mmol），4-叔丁氧基-3,3-二甲基-4-氧丁酸20（77mg，0.38mmol），4-二甲氨基吡啶（46mg，0.38mmol）和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（121mg，0.64mmol）溶于二氯甲烷（5ml），反应室温搅拌过夜，所得反应溶液直接倒入硅胶柱中用石油醚:乙酸乙酯=20:1~10:1混合液洗脱得化合物69（63mg，收率64%），为白色固体。
化合物70的合成
化合物69（20mg，0.026mmol）溶于二氯甲烷（5ml）中，加入三氟乙酸(0.5ml)，反应室温搅拌3小时。加二氯甲烷(30ml)稀释，用水（10ml）、饱和碳酸氢钠溶液(10ml）和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥并浓缩，粗品用硅胶制备板纯化（石油醚:乙酸乙酯=4:1）得化合物70（14mg，76%，两步收率)，为类白色化合物。
m/z:[M+H]+718.2
实施例42（参看方法9和反应式9制备目标化合物77）
化合物71的合成
化合物7（6g，10.76mmol）溶于30ml甲醇中，加入六水合氯化镍（3.05g，12.91mmol），然后冷却至0°C，分批加入硼氢化钠（2.03g，53.79mmol），加毕，反应0°C搅拌1小时。反应加入乙酸乙酯（200ml）和饱和氯化铵溶液（50ml），然后室温搅拌过夜直至水层变成蓝色，有机层分离后用水（50ml×3）、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥并浓缩干，加入石油醚，研碎过滤收集固体得化合物71（5.1g，收率90%），为白色固体，无需纯化直接用于下步反应。
m/z:[M+H]+528.5
化合物72的合成
将化合物71（130mg，0.24mmol），4-氯苯甲酸16(42mg，0.27mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（140mg，0.37mmol）和N,N-二异丙基乙胺（64mg，0.49mmol）溶于二氯甲烷（10ml）中，反应室温搅拌1小时，反应液（含化合物72）直接用于下一步反应。
化合物73的合成
上述反应液（含化合物72）中（10ml），加入氯铬酸吡啶盐(161mg，0.75mmol)和硅胶（200mg），室温搅拌反应过夜。反应液浓缩，用硅胶柱层析纯化（石油醚:乙酸乙酯=10:1~5:1）得化合物73（105mg，收率65%），为白色固体。
m/z:[M+H]+664.5
化合物74的合成
将化合物73（105mg，0.16mmol）溶于乙腈（5ml）中，加入三氯氧磷（242mg，1.6mmol），回流反应1小时。冷却至室温然后加入饱和碳酸氢钠溶液（10ml）中和，加水（20ml）稀释，用乙酸乙酯（20ml×3）萃取，合并有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩用硅胶制备板纯化（石油醚:乙酸乙酯=10:1）得化合物74（16mg，收率16%），为淡黄色固体。
m/z:[M+H]+646.5
化合物75的合成
将化合物74（16mg，0.24mmol）溶于甲醇（2ml）、四氢呋喃（1ml）和水（0.5ml）的混合溶剂中，加入氢氧化钠固体（3mg，0.74mmol），反应室温搅拌3小时。反应加二氯甲烷（30ml）稀释，用水（10ml×2）、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得化合物75（15mg，粗品收率100%），为白色固体，无需纯化直接用于下步反应。
m/z:[M+H]+604.3
化合物76的合成
将化合物75（15mg，0.025mmol），4-叔丁氧基-3,3-二甲基-4-氧丁酸20（15mg，0.075mmol），4-二甲氨基吡啶（9mg，0.075mmol）和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（24mg，0.125mmol）溶于二氯甲烷（5ml)，反应室温搅拌过夜，所得反应溶液（含化合物76）直接用于下一步反应。
化合物77的合成
于上述溶液（含化合物76）中，加入三氟乙酸（0.5ml），反应室温搅拌3小时。加二氯甲烷（30ml）稀释，用水（10ml）、饱和碳酸氢钠溶液(10ml）和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥并浓缩，粗品用硅胶制备板纯化（石油醚:乙酸乙酯=3:1）得77（5mg，28%，两步收率)，为类白色化合物。
m/z:[M+H]+732.5
实施例43-60（参看方法10和反应式10用不同的烃化剂中间体如86等来分别制备目标化合物89-1~89-7，89’-1，91-1~91-9和91’-1）
关键中间体化合物81-1和85-1的合成：
化合物79-1的合成
活性锌粉（1.02g，15.5mmol）（锌粉活化：连续用20%盐酸溶液、水、丙酮和甲基叔丁基醚洗涤并减压干燥而得）溶于无水四氢呋喃（20ml)中，加热至回流，回流状态中加入溴乙酸叔丁酯（1.69ml，10.36mmol），在1分钟内，加入化合物40-1（2.0g，4.14mol）再回流30分钟。冷却至室温，反应用2N盐酸溶液（10ml）和水（20ml）淬灭，乙酸乙酯（20ml×3）萃取。合并的有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得化合物79-1（2.1g，收率85%），为泡沫状类白色固体，无需纯化直接用于下步反应。
m/z:[M+Na]+621.5
化合物80-1的合成
将化合物79-1（2.1g，3.51mmol）溶于二氯甲烷（20ml）中，加入氯铬酸吡啶盐（2.27g，10.5mmol）和硅胶（3g），室温搅拌反应过夜。反应液直接倒入硅胶柱层析纯化（石油醚:乙酸乙酯=10:1洗脱），得化合物80-1（1.2g，收率57%），为白色固体。
m/z:[M+Na]+619.5
化合物81-1的合成
将化合物80-1（500mg，0.84mmol）溶于二氯甲烷（10ml）中，加入三氟乙酸（1ml），室温搅拌反应3小时。加水（20ml）稀释，用二氯甲烷（20ml×3）萃取，合并有机层分别用饱和碳酸氢钠溶液（5ml）、2N盐酸溶液（15ml）和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠，过滤浓缩剩余物用石油醚研碎得化合物81-1（317mg，收率70%），为白色固体，无需纯化直接用于下步反应。
m/z:[M+Na]+563.5
化合物83-1的合成
将化合物81-1（300mg，0.55mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（5ml）中，冷却至0°C，加入1-叔丁氧羰基-1-甲基肼82-1（121mg，0.83mmol）和N,N-二异丙基乙胺（143mg，1.11mmol）和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯（316mg，0.83mmol），0°C下搅拌反应0.5小时。加乙酸乙酯（50ml）稀释，用水（20ml×3）和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗产品，该粗品用硅胶柱层析纯化（石油醚:乙酸乙酯=10:1~5:1）得化合物83-1（208mg，收率56%），为类白色泡沫状固体。
m/z:[M+Na]+691.5
化合物84-1的合成
将化合物83-1（208mg，0.31mmol）溶于二氯甲烷（5ml）中，加入三氟乙酸（1ml），室温搅拌反应1小时，浓缩得化合物84-1粗品，无需纯化直接用于下步反应。
m/z:[M+H]+569.5
化合物85-1的合成
将上述化合物84-1粗品溶解于无水乙醇（5ml）中，加入催化量的对甲苯磺酸，加热回流2小时，冷却至室温，加二氯甲烷（50ml）稀释，用水（20ml×2）和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得化合物85-1（170mg，粗品收率100%），为淡黄色泡沫状固体，无需纯化直接用于下步反应。
m/z:[M+H]+551.4
1HNMR(DMSO-d6)δ:9.22(1H,s),5.26(1H,s),4.38-4.34(1H,m),3.47（3H,s）3.19-3.13(1H,m),2.57-0.77(47H,m)
化合物87-1的合成
化合物85-1（100mg，0.18mmol）溶于二甲亚砜（5ml）中，加入60%的氢化钠（36mg，0.91mmol），然后加入对氯苄氯（44mg，0.27mmol），加热至50°C反应8小时。冷却至室温，反应用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，乙酸乙酯（20ml×3）萃取，合并有机层用水（20ml×2），饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠过滤并浓缩得化合物87-1（115mg，粗品收率100%），为黄色固体，无需纯化直接用于下步反应。
m/z:[M+H]+633.5
化合物88-1的合成
将化合物87-1（110mg，0.17mmol），4-叔丁氧基-3,3-二甲基-4-氧丁酸20（105mg，0.52mmol），4-二甲氨基吡啶（64mg，0.52mmol）和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（166mg，0.87mmol）溶于二氯甲烷（10ml），反应室温搅拌过夜，所得反应溶液直接倒入硅胶柱中用石油醚:乙酸乙酯=8:1~5:1的混合液洗脱得化合物88-1（63mg，收率45%），为类白色固体。
化合物89-1的合成
将化合物88-1（20mg，0.024mmol）溶于二氯甲烷（5ml）中，加入三氟乙酸（0.5ml），室温搅拌反应3小时，加入二氯甲烷（20ml）稀释，分别用水（10ml×2）饱和碳酸氢钠溶液（10ml）和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠，过滤浓缩得粗品，该粗品用硅胶制备板纯化（石油醚:乙酸乙酯=3:1）得化合物89-1（12mg，粗品收率64%），为类白色泡沫状固体。
m/z:[M+H]+761.5
同样，根据上述方法10制得化合物89-2，为类白色固体。
m/z:[M+H]+727.5
1HNMR(CDCl3)δ:7.45-7.30(5H,m),5.50(1H,s),5.15(2H,dd，J1=12Hz，J2=14Hz),4.50-4.47(1H,m),3.65(3H,s),3.20-3.17(1H,m),2.67(1H,d,J=15.6Hz)，2.56(1H,d,J=16.0Hz),2.47-0.73(50H,m)
同样，根据上述方法10制得化合物89-3，为类白色固体。
m/z:[M+H]+708.5
同样，根据上述方法10制得化合物89-4，为粉红色固体。
m/z:[M+H]+745.5
同样，根据上述方法10制得化合物89-5，为白色固体。
m/z:[M+H]+694.5
同样，根据上述方法10制得化合物89-6，为白色固体。
m/z:[M+H]+708.5
同样，根据上述方法10制得化合物89-7，为白色固体。
m/z:[M+H]+722.5
同样，根据上述方法10制得化合物89’-1，为白色固体。
m/z:[M+H]+775.5
化合物90-1的合成
将化合物88-1（40mg，0.049mmol），醋酸钠（40mg，0.49mmol）和重铬酸钾（14mg，0.058mmol）溶于溶液混合溶剂甲苯（0.5ml），醋酐（0.5ml）和乙酸（0.5ml）中，加热60°C搅拌过夜。冷却至室温，加入水（20ml）和乙酸乙酯（50ml），水层用乙酸乙酯（10ml×2）萃取，饱和碳酸钠溶液（20ml×3）和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得化合物90-1（50mg，粗品收率100%），为淡黄色固体，无需纯化直接用于下步反应。
化合物91-1的合成
将化合物90-1（50mg，0.06mmol）溶于二氯甲烷（5ml）中，加入三氟乙酸（0.5ml），室温搅拌反应3小时，加入水（10ml）和乙酸乙酯（30ml)，水层用乙酸乙酯（10ml×2）萃取，合并有机层分别用饱和碳酸氢钠溶液（10ml）和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗品，该粗品用硅胶制备板纯化（甲醇:二氯甲烷=1:20）得化合物91-1（12mg，收率26%）为类白色固体。
m/z:[M+H]+775.5
1HNMR(CDCl3)δ:7.38-7.32(4H,m),5.62(1H,s),5.12(2H,dd，J=12Hz，J=17.2Hz),4.51-4.47(1H,m),3.47(3H,s),3.25-3.22(1H,m),2.70-0.73(50H,m)
同样，根据上述方法10制得化合物91-2，为类白色固体。
m/z:[M+H]+741.5
同样，根据上述方法10制得化合物91-3，为类白色固体。
m/z:[M+H]+759.5
同样，根据上述方法10制得化合物91-4，为类白色固体。
m/z:[M+H]+722.5
同样，根据上述方法10制得化合物91-5，为粉红色固体。
m/z:[M+H]+709.4
同样，根据上述方法10制得化合物91-6，为白色固体。
m/z:[M+H]+708.4
同样，根据上述方法10制得化合物91-7，为白色固体。
m/z:[M+H]+722.5
同样，根据上述方法10制得化合物91-8，为类白色固体。
m/z:[M+H]+736.5
同样，根据上述方法10制得化合物91-9，为类白色固体。
m/z:[M+H]+776.5
同样，根据上述方法10制得化合物91’-1，为白色固体。
m/z:[M+H]+789.5
实施例61-73（参看方法11和反应式11用不同的硼酸中间体如92等来分别制备目标化合物96-1~96-2，96’-1，98-1~98-8，和98’-1~98’-2）
化合物93-1的合成
化合物85-1（75mg，0.14mmol）对氯苯硼酸92（42mg，0.27mol），无水醋酸铜（30mg，0.20mmol）溶于二氯甲烷（5ml）和吡啶（21mg，0.27mmol）中，加热回流反应2小时。冷却至室温，加水（20ml）和二氯甲烷（30ml），水相用二氯甲烷（10ml×2）萃取，合并有机层用水（10ml×3）、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得粗品化合物93-1（150mg，粗品收率100%）为类白色固体，无需纯化直接用于下步反应。
m/z:[M+H]+661.5
化合物94-1的合成
将化合物93-1（150mg，0.23mmol）溶于甲醇（2ml）、四氢呋喃（2ml）和水（0.5ml）的混合溶剂中，加入氢氧化钠固体（27mg，0.68mmol），反应室温搅拌3小时。反应加入二氯甲烷（50ml）稀释，用水（10ml×2）、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得化合物94-1（140mg，粗品收率100%），为白色固体，无需纯化直接用于下步反应。
m/z:[M+H]+619.5
化合物94-8的合成
将化合物94-1（60mg，0.099mmol）溶于氯仿（5ml）中，加入N-氯代丁二酰亚胺（14mg，0.107mmol），反应搅拌回流过夜。反应加入二氯甲烷（50ml）稀释，用水（10ml×2）、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得化合物94-8（60mg，粗品收率95%），为淡黄色固体，无需纯化直接用于下步反应。
m/z:[M+H]+653.4
化合物95-1的合成
将化合物94-1（110mg，0.17mmol），4-叔丁氧基-3,3-二甲基-4-氧丁酸20（137mg，0.67mmol），4-二甲氨基吡啶（82mg，67mmol）和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（217mg，1.13mmol）溶于二氯甲烷（10ml），反应室温3小时，所得反应溶液直接倒入硅胶柱中用石油醚:乙酸乙酯=8:1~5:1混合液洗脱得化合物95-1（116mg，收率80%），为白色固体。
m/z:[M+H]+803.5
化合物96-1的合成
将化合物95-1（25mg，0.031mmol）溶于二氯甲烷（5ml）中，加入三氟乙酸（0.5ml），室温搅拌反应3小时，加入二氯甲烷（30ml）稀释，分别用水（10ml）饱和碳酸氢钠溶液（10ml）和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠，过滤浓缩得粗品，该粗品用硅胶制备板纯化（甲醇:二氯甲烷=1:20）得化合物96-1（20mg，收率86%），为类白色固体。
m/z:[M+H]+747.2
同样，根据上述方法11制得化合物96-2，为类白色固体。
m/z:[M+H]+731.5
同样，根据上述方法11制得化合物96’-1，为白色固体。
m/z:[M+H]+761.5
化合物97-1的合成
将化合物95-1（90mg，0.11mmol），醋酸钠（92mg，1.1mmol）和重铬酸钾（32mg，0.13mmol）溶于溶液混合溶剂甲苯（1.0ml），醋酐（1.0ml)和乙酸（1.0ml）中，加热60°C搅拌过夜。冷却至室温，加入水（30ml）用二氯甲烷（20ml×3）萃取，饱和碳酸钠溶液（10ml×3）和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得化合物97-1（83mg，收率91%），为淡黄色固体，无需纯化直接用于下步反应。
化合物98-1的合成
将化合物97-1（83mg，0.1mmol）溶于二氯甲烷（5ml）中，加入三氟乙酸（0.5ml），室温搅拌反应3小时，加入二氯甲烷（30ml），水分别用水（10ml）饱和碳酸氢钠溶液（10ml）和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠，过滤浓缩得粗品，该粗品用硅胶制备板纯化（甲醇:二氯甲烷=1:12.5）得化合物98-1（40mg，收率52%），为白色固体。
m/z:[M+H]+761.4
1HNMR(CDCl3)δ:7.46-7.44(2H,m),7.28-7.26(2H,m),5.75(1H,br),4.51-4.47(1H,m),3.30-3.23(1H,m),2.96(3H,s),2.72-0.76(50H,m)
同样，根据上述方法11制得化合物98-2，为类白色固体。
m/z:[M+H]+758.6
同样，根据上述方法11制得化合物98-3，为类白色固体。
m/z:[M+H]+745.5
同样，根据上述方法11制得化合物98-4，为类白色固体。
m/z:[M+H]+752.5
同样，根据上述方法11制得化合物98-5，为淡黄色固体。
m/z:[M+H]+775.4
同样，根据上述方法11制得化合物98-6，为类白色固体。
m/z:[M+H]+776.5
同样，根据上述方法11制得化合物98-7，为白色固体。
m/z:[M+H]+762.5
同样，根据上述方法11由94-8代替94-1制得化合物98-8，为橘红色固体。
m/z:[M+H]+795.4
同样，根据上述方法11制得化合物98’-1，为类白色固体。
m/z:[M+H]+775.4
同样，根据上述方法11制得化合物98’-2，为淡黄色固体。
m/z:[M+H]+776.4
实施例74（参看方法12和反应式12制备目标化合物102）
化合物99的合成
化合物23-1（38mg，0.057mol）溶于甲苯（3ml）中，加入劳森试剂（69mg，0.17mmol），反应回流两天，反应液浓缩并用硅胶制备板纯化（石油醚:乙酸乙酯=5:1）得化合物99（6mg，收率16%），为类白色固体。
m/z:[M+H]+663.3
化合物100的合成
将化合物99（6mg，0.009mmol）溶于甲醇（2ml）、四氢呋喃（1ml）和水（0.5ml）的混合溶剂中，加入氢氧化钠固体（1mg，0.027mmol），反应室温搅拌3小时。反应加水（10ml）稀释，用二氯甲烷（10ml×3）萃取，合并有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得化合物100（6mg，粗品收率100%）为白色固体，无需纯化直接用于下步反应。
m/z:[M+H]+621.3
化合物101的合成
将化合物100（6mg，0.010mmol），4-叔丁氧基-3,3-二甲基-4-氧丁酸20（6mg，0.030mmol），4-二甲氨基吡啶（3mg，0.030mmol）和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（9mg，0.050mmol）溶于二氯甲烷（5ml），反应室温搅拌过夜。所得反应溶液（含化合物101粗品）直接用于下步反应。
化合物102的合成
于上述溶液（含化合物101粗品）中（5ml）加入三氟乙酸（0.5ml），反应室温搅拌3小时。加水（10ml）稀释，用二氯甲烷（10ml×3）萃取，合并有机层并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥并浓缩，粗品用硅胶制备板纯化（甲醇:二氯甲烷=1:20）得化合物102（5mg，收率67%），为类白色化合物。
m/z:[M+H]+749.5
实施例75-76（参看方法13和反应式13制备目标化合物108-1~108-2）
化合物104的合成
对氯苯腈103（450mg，3.27mmol）溶于乙醇（5ml）中，加入5M盐酸羟胺溶液（0.74ml，3.7mmol）和氢氧化钠溶液（10M，0.37ml，3.75mmol）反应回流搅拌3小时，用乙酸乙酯（50ml)稀释，分别用水（10ml×3）饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得化合物104（380mg，收率68%），无需纯化直接用于下步反应。
化合物105-1的合成
化合物104（20mg，0.11mol）和N,N-二异丙基乙胺（25mg，0.19mmol）溶于二氧六环（3ml）中，在0°C下滴加化合物14（51mg，0.096mmol，溶于2ml二氧六环中），加毕，反应室温搅拌30分钟，反应液120°C回流过夜，浓缩并用硅胶制备板纯化（石油醚:乙酸乙酯=5:1）得化合物105-1（30mg，收率48%），为类白色泡沫状固体。
1HNMR(CDCl3)δ:8.05-8.01(2H,m),7.49-7.45(2H,m),4.49-4.45(1H,m),3.29-3.25(1H,m),2.77-2.62(3H,m),2.42-2.37(1H,m),2.08-0.78(41H,m)
化合物106-1的合成
将化合物105-1（30mg，0.046mmol）溶于甲醇（2ml）、四氢呋喃（1ml）和水（0.5ml）的混合溶剂中，加入氢氧化钠固体（18mg，0.46mmol），反应室温搅拌过夜。反应加二氯甲烷（20ml）稀释，用水（10ml×3）、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得化合物106-1（24mg，收率85%），为白色固体，无需纯化直接用于下步反应。
化合物107-1的合成
将化合物106-1（24mg，0.04mmol），4-叔丁氧基-3,3-二甲基-4-氧丁酸20（24mg，0.12mmol），4-二甲氨基吡啶（14mg，0.12mmol）和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（38mg，0.20mmol）溶于二氯甲烷（5ml），反应室温搅拌过夜，所得反应溶液（含化合物107-1）直接用于下步反应。
化合物108-1的合成
于上述溶液（含化合物107-1）中（5ml），加入三氟乙酸（0.5ml），反应室温搅拌过夜。加二氯甲烷（20ml）稀释，用水（10ml×3）和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥并浓缩，粗品用硅胶制备板纯化（甲醇:二氯甲烷=1:20）得108-1（20mg，68%，两步收率），类白色化合物。
m/z:[M+H]+733.5
1HNMR(CDCl3)δ:8.06-8.04(2H,m),7.50-7.48(2H,m),4.54-4.50(1H,m),3.30-3.23(1H,m),2.77-0.76(50H,m)
同样，根据上述方法13制得化合物108-2，为类白色固体。
m/z:[M+H]+747.4
实施例77-80（参看方法14和反应式14制备目标化合物116-1到116-4）
化合物109的合成
将化合物16（1.0g，6.39mmol）溶于二氯甲烷（10ml）中，加入草酰氯（2.4g，19.1mmol）和0.1ml的N,N-二甲基甲酰胺，室温搅拌反应过夜，浓缩得化合物109（1.12g，粗品收率100%），为无色液体，无需纯化直接用于下步反应。
化合物111-1的合成
将N,N-二甲基乙二胺(110-1)（0.62g，7.04mmol）和三乙胺（0.97g，9.6mmol）溶于二氯甲烷（10ml），冷却至0°C，滴加化合物109（1.12g），溶于5ml二氯甲烷中（6.4mmol），反应0°C搅拌0.5小时，加水（50ml）稀释，用二氯甲烷（20ml×3）萃取，合并有机层并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥并浓缩得化合物111-1（1.25g，收率86%），为白色固体，无需纯化直接用于下步反应。
化合物112-1的合成
化合物111-1（300mg，1.32mol）溶于甲苯（5ml）中，加入劳森试剂（267mg，0.66mmol），反应回流3小时，反应液浓缩并用硅胶柱层析纯化（2%-5%甲醇二氯甲烷）得化合物112-1（180mg，收率56%），为黄色油状物，无需纯化直接用于下步反应。
m/z:[M+H]+243.3
化合物113-1的合成
化合物12（150mg，0.28mmol）和112-1（101mg，0.42mmol）溶于二氯甲烷（10ml）中，加入苯甲酸银（190mg，0.83mmol）和乙酸（50mg，0.83mmol），反应室温搅拌48小时，反应液浓缩并用硅胶柱层析纯化（2%-5%甲醇二氯甲烷）得化合物113-1（57mg，收率28%），为白色固体。
m/z:[M+H]+731.5
化合物114-1的合成
将化合物113-1（57mg，0.078mmol）溶于甲醇（2ml）、四氢呋喃（1ml）和水（0.5ml）的混合溶剂中，加入氢氧化钠固体（31mg，0.77mmol），反应室温搅拌3小时。反应加水（20ml）稀释，用二氯甲烷（10ml×3）萃取，合并有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得化合物114-1（34mg，收率63%），为白色固体，无需纯化直接用于下步反应。
m/z:[M+H]+689.5
化合物115-1的合成
将化合物114-1（34mg，0.049mmol），4-叔丁氧基-3,3-二甲基-4-氧丁酸20（29mg，0.14mmol），4-二甲氨基吡啶（17mg，0.14mmol）和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（47mg，0.25mmol）溶于二氯甲烷（5ml），反应室温搅拌过夜，所得反应溶液（含化合物115-1）直接用于下步反应。
化合物116-1的合成
于上述溶液（含化合物115-1）中（5ml），加入三氟乙酸（0.5ml)，反应室温搅拌过夜。加二氯甲烷（20ml）稀释，用水（10ml×3）和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥并浓缩，粗品用硅胶制备板纯化（甲醇:二氯甲烷=1:20）得116-1（2.3mg，二步收率6%），类白色化合物。
m/z:[M+H]+817.5
同样，根据上述方法14制得化合物116-2，为白色固体。
m/z:[M+H]+803.5
同样，根据上述方法14制得化合物116-3，为白色固体。
m/z:[M+H]+803.5
同样，按照上述方法14制得化合物116-4，为白色固体。
m/z:[M+H]+789.5
实施例81-85（参看方法15和反应式15用不同的酰肼中间体如119等来分别制备目标化合物127-1~127-5）
关键中间体118的合成
化合物117的合成
将化合物7（6g，10.8mmol）溶于二氯甲烷（150ml）中，加入戴斯-马丁试剂（6.8g，16.1mmol），室温搅拌1小时，固体过滤，滤液旋干后加入乙酸乙酯500ml，用水（300ml×3）和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥并浓缩，得到化合物117（4.8g，收率80%）为淡黄色固体，无需纯化直接用于下步反应。
m/z:[M+H]+556.3
化合物118的合成
将化合物117（2g，3.6mmol）溶于二甲亚砜（20ml）中，依次加入亚硝酸纳（1g，14.4mmol）、醋酸（4ml，72.0mmol），室温搅拌过夜，用2N盐酸调pH值到2～3后加入水（100ml），过滤，滤饼用水（200ml）洗涤，将滤饼重新溶于100ml的二氯甲烷中，用食盐水洗涤，无水硫酸纳干燥并浓缩至5ml，加入石油醚（100ml），超声震荡，过滤，得到化合物118（1.4g，收率72%）为淡黄色固体，无需纯化直接用于下步反应。
m/z:[M+H]+541.3
化合物120的合成
将化合物119（92mg，0.44mmol）和N,N-二异丙基乙胺（96mg，0.74mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（5ml）中，加入化合物118（200mg，0.37mmol）和苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（250mg，0.66mmol），室温搅拌反应过夜，用二氯甲烷（100ml）稀释，水（20ml×3）、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩的粗品化合物120（256mg，收率100%）为淡黄色固体，无需纯化直接用于下步反应。
m/z:[M+H]+693.4
化合物121的合成
化合物120（256mg，0.37mmol）溶于二氯甲烷（10ml）中，加入对甲苯磺酰氯（211mg，1.11mmol）和N,N-二异丙基乙胺（238mg，1.85mmol），反应室温搅拌3小时，所得反应液直接倒入硅胶柱层析纯化（石油醚:乙酸乙酯=15:1~10:1）得化合物121（200mg，收率80%），为类白色固体。
化合物122-1和122-2的合成
化合物121（200mg，0.296mmol）溶于四氢呋喃（2ml）和甲醇（4ml）混合液中，冷却至0°C，分批加入硼氢化钠（34mg，0.88mmol），加毕，反应0°C搅拌0.5小时，反应加入水（20ml），并用二氯甲烷（30ml×3）萃取，合并有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到混合物，用硅胶柱层析纯化（石油醚:乙酸乙酯=5:1~3:1）得化合物122-1（40mg，收率20%)和化合物122-2（76mg，收率38%），均为白色固体。
122-1：1HNMR(CDCl3)δ:7.91-7.88(2H,m),7.50-7.47(2H,m),5.60(1H,d，J=5.2Hz),4.52-4.48(1H,m),3.51(2H,d，J=5.2Hz)，3.15-0.62(44H,m)
122-2：1HNMR(CDCl3)δ:8.01-7.95(2H,m),7.53-7.50(2H,m),5.61(1H,d，J=4.4Hz),4.53-4.49(1H,m),3.51(2H,d，J=5.2Hz)，3.27-0.80(46H,m)
化合物123-1的合成
将化合物122-1（40mg，0.059mmol）溶于甲醇（2ml）、四氢呋喃（1ml）和水（0.5ml）的混合溶剂中，加入氢氧化钠固体（24mg，0.6mmol），反应室温搅拌过夜。反应加二氯甲烷（100ml）稀释，用水（20ml×3）、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得化合物123-1（35mg，收率93%）为类白色固体，无需纯化直接用于下步反应。
m/z:[M+H]+635.4
化合物124-1的合成
将化合物123-1（35mg，0.055mmol）溶于二氯甲烷（10ml），加入三乙胺（7mg，0.066mmol）和催化量的4-二甲氨基吡啶，冷却至0°C，滴加入醋酐二氯甲烷溶液（0.45ml，0.044mmol，10mg/ml），反应0°C搅拌1h。反应加二氯甲烷（100ml）稀释，用水（10ml×3）、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得化合物124-1（40mg，收率100%）为类白色固体，无需纯化直接用于下步反应。
m/z:[M+H]+677.3
化合物125-1的合成
将化合物124-1（40mg，0.059mmol），4-叔丁氧基-3,3-二甲基-4-氧丁酸20（36mg，0.17mmol），4-二甲氨基吡啶（22mg，0.17mmol）和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（56mg，0.29mmol）溶于二氯甲烷（5ml），反应室温搅拌过夜，所得反应溶液浓缩并用硅胶制备板纯化（石油醚:乙酸乙酯=5:1）得化合物125-1（35mg，收率69%），为白色固体。
化合物126-1的合成
将化合物125-1（35mg，0.041mmol）溶于混合溶剂乙醇（1ml）和甲苯（1ml）中，加入氢氧化钾乙醇溶液（10mg/ml，0.27ml，0.048mmol）。室温搅拌1小时后，加入1滴三氟乙酸并浓缩得到残余物化合物126-1粗品直接用于下步反应。
化合物127-1的合成
将上述所得残余物（含126-1粗品）溶于二氯甲烷（5ml），加入三氟乙酸（0.5ml），反应室温搅拌3小时。加二氯甲烷（30ml）稀释，用水（10ml×2）、饱和碳酸氢钠溶液（10ml）和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥并浓缩，粗品用硅胶制备板纯化（5%甲醇二氯甲烷）得化合物127-1（14mg，收率45%），为粉红色固体。
m/z:[M+H]+763.3
1HNMR(CDCl3)δ:7.89-7.87(2H,m),7.48-7.45(2H,m),5.60(1H,s)4.51-4.47(1H,m),3.49(1H,s),3.13(1H,d,J=19.2Hz),2.97-2.87(2H,m),2.70(1H,d,J=16.0Hz),2.57(1H,d,J=16.0Hz),2.45-0.59(45H,m)
同样，根据上述方法15中制得化合物127-2，为类白色固体。
m/z:[M+H]+763.5
1HNMR(CDCl3)δ:7.95-7.93(2H,m),7.48-7.45(2H,m),5.61(1H,s)4.53-4.49(1H,m),3.49(1H,s)，3.29-3.22(1H,m)，3.01-3.94(2H,m),2.74(1H,d,J=16.0Hz),2.56(1H,d,J=16.0Hz),2.45-0.59(45H,m)
同样，根据上述方法15制得化合物127-3，为类白色固体。
m/z:[M+H]+764.4
同样，根据上述方法15制得化合物127-4，为类白色固体。
m/z:[M+H]+764.4
同样，根据上述方法15制得化合物127-5，为黄色固体。
m/z:[M+H]+765.4
实施例86-88（参看方法16和反应式16制备目标化合物133-1~133-3）
化合物129的合成
将化合物15（150mg，0.29mmol）和化合物128（87mg，0.57mmol）溶于甲苯（5ml）中，室温搅拌1小时后用乙酸乙酯（50ml）稀释，用水（20ml×3）和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥并浓缩，粗品用硅胶制备板纯化（二氯甲烷:甲醇=40:1）得到化合物129（100mg，收率52%）为白色固体。
m/z:[M+H]+680.3
化合物130-1的合成
将化合物129（80mg，0.12mmol）溶于乙腈（5ml）中，加入三氯氧磷（140mg，1.18mmol），反应80°C搅拌2小时后用乙酸乙酯（50ml）稀释，用碳酸氢钠饱和溶液（30ml×2）和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥并浓缩，粗品用硅胶制备板纯化（二氯甲烷:甲醇=30:1）得到化合物130-1（30mg，收率39%）为白色固体。
m/z:[M+H]+662.3
化合物131-1的合成
将化合物130-1（30mg，0.04mmol）溶于甲醇（1ml）、四氢呋喃（0.5ml）和水（0.5ml）的混合溶剂中，加入氢氧化锂固体（9.5mg，0.39mmol），反应室温搅拌过夜。反应加水（10ml）稀释，用二氯甲烷（10ml×3）萃取，合并有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得化合物131-1（25mg，收率88%)为白色固体，无需纯化直接用于下步反应。
m/z:[M+H]+620.3
化合物132-1的合成
将化合物131-1（15mg，0.024mmol），4-叔丁氧基-3,3-二甲基-4-氧丁酸20（12.23mg，0.061mmol），4-二甲氨基吡啶（4.43mg，0.036mmol）和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDCI）（13.91mg，0.073mmol）溶于二氯甲烷（2ml）。反应室温搅拌过夜，所得反应溶液（含化合物132-1）直接用于下步反应。
化合物133-1的合成
于上述溶液（含化合物132-1）中（5ml），加入三氟乙酸(0.5ml)，反应室温搅拌3小时。加二氯甲烷(30ml)稀释，用水（10ml×3）和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥并浓缩，粗品用硅胶制备板纯化（二氯甲烷:甲醇=30:1）得化合物133-1（10mg，两步收率56%），为白色固体。
m/z:[M+H]+748.4
化合物130-2的合成
将化合物130-1（12mg，0.02mmol），N,N-二甲基乙基氯（6mg，0.06mmol）和催化量的碘化钠溶于N,N-二甲基甲酰胺（3ml)中，反应室温搅拌过夜。反应加水（20ml）稀释，用二氯甲烷（20ml×3）萃取，合并有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得化合物130-2（10mg，收率75%)为黄色固体，无需纯化直接用于下步反应。
m/z:[M+H]+733.4
化合物131-2的合成
将化合物130-2（10mg，0.014mmol）溶于甲醇（1ml）、四氢呋喃（0.5ml）和水（0.5ml）的混合溶剂中，加入氢氧化锂固体（3mg，0.14mmol)，反应室温搅拌过夜。反应加水（10ml）稀释，用二氯甲烷（10ml×3）萃取，合并有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得化合物131-2（8mg，收率85%）为白色固体，无需纯化直接用于下步反应。
化合物132-2的合成
将化合物131-1（8mg，0.012mmol），4-叔丁氧基-3,3-二甲基-4-氧丁酸20（5.85mg，0.029mmol），4-二甲氨基吡啶（2.12mg，0.017mmol）和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDCI）（6.65mg，0.035mmol）溶于二氯甲烷（2ml）。反应室温搅拌过夜，所得反应溶液（含化合物132-2）直接用于下步反应。
化合物133-2的合成
于上述溶液（含化合物132-2）中（5ml），加入三氟乙酸（0.5ml），反应室温搅拌3小时。加二氯甲烷（30ml）稀释，用水（10ml×3）和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥并浓缩，粗品用硅胶制备板纯化（二氯甲烷:甲醇=20:1）得化合物133-2（3mg，收率32%），为白色固体。
m/z:[M+H]+819.5
同样，根据上述方法16制得化合物133-3，为类白色固体。
m/z:[M+H]+728.4
实施例89-91（参看方法17和反应式17用不同的酰肼中间体如136-1，136-2和136-3等来制备目标化合物141-1~141-3）
关键中间体135的合成
化合物134的合成
将化合物13（500mg，0.98mmol）溶于甲苯（7.5ml）中，依次加入三乙胺（0.16ml，1.17mmol），叠氮磷酸二苯酯（0.25ml，1.17mmol），室温搅拌3小时。浓缩后，粗品用硅胶柱层析纯化（石油醚:乙酸乙酯＝15:1到10:1）得到化合物134（380mg，收率72%），为白色粉状固体。
m/z:[M+H]+538.5
化合物135的合成
将化合物134（380mg，0.71mmol）溶于甲苯（8ml）中，加热至80°C反应2小时。浓缩溶剂得到化合物135（340mg，收率94%）为白色粉末状固体。
m/z:[M+H]+510.4
化合物137-1的合成
将化合物135（130mg，0.26mmol）溶于甲苯（5ml）中，加入化合物136-1（45.6mg，0.27mmol），加热至80°C反应20分钟，浓缩溶剂得到化合物137-1（170mg，收率98%），为白色粉末状固体，无需纯化直接用于下步反应。
m/z:[M+Na]+702.3
化合物138-1的合成
将化合物137-1（120mg，0.18mmol）溶于二氯甲烷（5ml）中，加入对甲苯磺酰氯（100mg，0.53mmol）和N,N-二异丙基乙胺（91mg，0.71mmol），反应室温搅拌过夜，浓缩后，粗品用硅胶柱层析纯化（二氯甲烷:甲醇＝200:1~100:1）得到化合物138-1（100mg，收率86%），为白色泡沫状固体。
m/z:[M+H]+662.3
化合物139-1的合成
将化合物138-1（100mg，0.15mmol）溶于甲醇（2ml)、四氢呋喃（4ml）和水（2ml）的混合溶剂中，加入氢氧化锂固体（36mg，1.51mmol），反应室温搅拌过夜。反应加水（10ml）稀释，用二氯甲烷（10ml×3）萃取，合并有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得化合物139-1（90mg，收率96%），为白色固体，无需纯化直接用于下步反应。
m/z:[M+H]+620.3
化合物140-1的合成
将化合物139-1（90mg，0.15mmol），4-叔丁氧基-3,3-二甲基-4-氧丁酸20（73mg，0.36mmol），4-二甲氨基吡啶（27mg，0.22mmol）和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（84mg，0.44mmol）溶于二氯甲烷（5ml）。反应室温搅拌过夜，所得反应溶液（含化合物140-1）直接用于下步反应。
化合物141-1的合成
于上述溶液（含化合物140-1）中（5ml），加入三氟乙酸（0.5ml），反应室温搅拌3小时。加二氯甲烷（30ml）稀释，用水（10ml×3）和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥并浓缩，粗品用硅胶制备板纯化（二氯甲烷:甲醇=40:1）得化合物141-1（53mg，收率47%）为白色固体。
m/z:[M+H]+748.5
1HNMR(CDCl3)δ:7.75-7.72(2H,m),7.42-7.38(2H,m),6.91(1H,br),4.51-4.47(1H,m),3.49(1H,s),3.23-3.16(1H,m),2.96-2.92(1H,m),2.72-0.77(48H,m)
同样，根据上述方法17制得化合物141-2，为类白色固体。
m/z:[M+H]+749.3
同样，根据上述方法17制得化合物141-3，为类白色固体。
m/z:[M+H]+750.3
1HNMR(CDCl3)δ:8.77(2H,s),7.27(1H,br),4.52-4.48(1H,m),3.24-3.17(1H,m),2.93-2.90(1H,m),2.73-2.67(2H,m),2.57-2.41(3H,m),2.09-0.80(44H,m)
实施例92-99（参看方法18和反应式18分别制备目标化合物153-1，153'-1；155-1，155-2，155'-1；156-1，156-2和156’-1）
化合物143-1的合成
将化合物81-1（2.00g，3.70mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（10ml）中，冷却至0°C，加入1-叔丁氧羰基-1-（2-羟基乙基）肼(142)（716mg，4.07mmol）和N,N-二异丙基乙胺（955mg，7.40mmol）和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯（1.69g，4.44mmol），0°C下搅拌反应0.5小时，升至室温。加乙酸乙酯（50ml）稀释，用水（20ml×3）和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得化合物143-1（2.50g，收率97%），为类白色泡沫状固体。
m/z:[M+Na]+721.5
化合物144-1的合成
将化合物143-1（2.50g，3.58mmol）溶于二氯甲烷（20ml)中，加入三氟乙酸（2ml），室温搅拌反应1小时，浓缩得化合物144-1粗品，无需纯化直接用于下步反应。
化合物145-1的合成
将上述化合物144-1粗品溶解于无水乙醇（20ml）中，加入催化量的对甲苯磺酸，加热回流过夜，冷却至室温，加二氯甲烷（50ml）稀释，用水（20ml×2）和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗产品，该粗产品用硅胶柱层析（二氯甲烷:甲醇=100:1~20:1）得化合物145-1（1.40g，收率67%），为类白色泡沫状固体。
m/z:[M+H]+581.5
化合物147-1的合成
将化合物145-1（1.4g，2.41mmol），三苯基膦（0.82g，3.13mmol）和邻苯二甲酰亚胺146（461mg，3.13mmol）溶于四氢呋喃（15ml）中，冰浴冷却下滴加DIAD（0.62ml，3.13mmol）。体系升至室温反应1小时，加乙酸乙酯（50ml）稀释，用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗品，该粗产品用硅胶柱层析（石油醚:乙酸乙酯=10:1~5:1）得化合物147-1（1.6g，收率94%），为类白色泡沫状固体。
m/z:[M+H]+710.5
化合物148-1的合成
化合物147-1（1.6g，2.25mmol）对氯苯硼酸92（881mg，5.63mol），无水醋酸铜（614mg，3.38mmol）溶于1，2-二氯乙烷（15ml）和吡啶（0.5ml，4.51mmol）中，加热60°C反应过夜。冷却至室温，加水（50ml）和二氯甲烷（50ml），水相用二氯甲烷（20ml×2）萃取，合并有机层用水（20ml×3）、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得粗品，该粗产品用硅胶柱层析（石油醚:乙酸乙酯=6:1~3:1）得化合物148-1（912mg，收率49%），为淡黄色泡沫状固体。
m/z:[M+H]+820.5
化合物149-1的合成
化合物148-1（70mg，0.085mmol）和85%水合肼（25mg，0.43mmol）溶于乙醇（5ml）中，加热回流2小时，冷却至室温，不溶物过滤除去，滤液用二氯甲烷（50ml）稀释，用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得化合物149-1（60mg，收率100%），为类白色泡沫状固体。
m/z:[M+H]+690.5
化合物150-1的合成
将化合物149-1（168mg，0.24mmol）溶于二氯甲烷（5ml）中，依次加入三乙胺（49mg，0.48mmol）和二碳酸二叔丁酯（58mg，0.27mmol）。该反应液室温搅拌3小时，用二氯甲烷（50ml）稀释，用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得化合物150-1（64mg，收率33%），为类白色泡沫状固体。
m/z:[M+H]+790.5
化合物151-1的合成
将化合物150-1（64mg，0.081mmol）溶于甲醇（1ml)、四氢呋喃（1ml）和水（0.5ml）的混合溶剂中，加入氢氧化钠固体（32mg，0.81mmol），反应室温搅拌3小时。反应加入二氯甲烷（50ml）稀释，用水（10ml×2）、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得化合物151-1（63mg，粗品收率100%），为白色固体。
m/z:[M+H]+748.5
化合物151-2的合成
将化合物151-1（90mg，0.12mmol）溶于氯仿（5ml）中，加入N-氯代丁二酰亚胺（24mg，0.18mmol），反应50°C搅拌过夜。反应加入二氯甲烷（50ml)稀释，用水（10ml×2）、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得化合物151-2（73mg，粗品收率81.1%），为类白色固体，无需纯化直接用于下步反应。
m/z:[M+H]+782.5
化合物152-1的合成
将化合物151-1（63mg，0.084mmol），4-叔丁氧基-3,3-二甲基-4-氧丁酸20（68mg，0.34mmol），4-二甲氨基吡啶（31mg，0.25mmol）和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（149mg，0.84mmol）溶于二氯甲烷（2ml），室温反应3小时，所得反应溶液直接硅胶制备板纯化(石油醚:乙酸乙酯=3:1）得化合物152-1（50mg，收率64%），为白色固体。
化合物153-1的合成
将化合物152-1（5mg，0.006mmol）溶于二氯甲烷（2ml）中，加入三氟乙酸（0.2ml），室温搅拌反应3小时，加入二氯甲烷（30ml）稀释，分别用水（10ml）饱，碳酸氢钠溶液（10ml）和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠，过滤浓缩后的固体溶于甲醇（5ml）中，加入37%的甲醛水溶液（3mg，37%，0.038mmol），该反应液室温搅拌0.5小时后加入氰基硼氢化钠（2mg，0.030mmol）。反应室温搅拌2小时，用乙酸乙酯（30ml）稀释，用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗品，该粗品用硅胶制备板纯化（甲醇:二氯甲烷=1:20）得化合物153-1（2mg，收率43%），为类白色固体。
m/z:[M+H]+804.5
同样，根据上述方法18制得化合物153'-1，为类白色固体。
m/z:[M+H]+818.5
化合物154-1的合成
将化合物152-1（40mg，0.043mmol），醋酸钠（35mg，0.43mmol）和重铬酸钾（15mg，0.051mmol）溶于溶液混合溶剂甲苯（0.5ml），醋酐（0.5ml）和乙酸（0.5ml）中，加热60°C搅拌过夜。冷却至室温，加入水（30ml）用二氯甲烷（20ml×3）萃取，饱和碳酸钠溶液（10ml×3）和饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥，浓缩得化合物154-1（40mg，收率98%），为淡黄色固体。
m/z:[M+H]+946.7
化合物155-1的合成
将化合物154-1（30mg，0.032mmol）溶于二氯甲烷（5ml）中，加入三氟乙酸（0.5ml），室温搅拌反应3小时，加入二氯甲烷（10ml），水分别用水（10ml）饱和碳酸氢钠溶液（10ml）和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠，过滤浓缩化合物并用硅胶制备板纯化（甲醇:二氯甲烷=1:15）得化合物155-1（15mg，收率60%），为黄色固体。
m/z:[M+H]+790.5
同样，根据上述方法18由151-2代替151-1制得化合物155-2，为类白色固体
m/z:[M+H]+824.5
同样，根据上述方法18制得化合物155'-1，为类白色固体。
m/z:[M+H]+804.5
化合物156-1的合成
将化合物155-1（12mg，0.015mmol）溶于甲醇（2ml）中，加入37%甲醛水溶液（6mg，37%，0.076mmol），该反应液室温搅拌0.5小时后加入氰基硼氢化钠（4mg，0.060mmol）。反应室温搅拌2小时，用乙酸乙酯（30ml）稀释，用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗品，该粗品用硅胶制备板纯化（甲醇:二氯甲烷=1:20）得化合物156-1（8mg，收率64%），为类白色泡沫状固体。
m/z:[M+H]+818.5
同样，根据上述方法18由151-2代替151-1制得化合物156-2，为类白色固体。
m/z:[M+H]+852.5
同样，根据上述方法18制得化合物156'-1，为类白色固体。
m/z:[M+H]+832.5
实施例100-103（参看方法19和反应式19分别制备目标化合物164-1，164-2，165-1和165-2）。
中间体161合成
化合物157的合成
将Boc-肼（73mg，0.55mmol）和N,N-二异丙基乙胺（109mg，0.92mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（5ml）中，加入化合物118（250mg，0.46mmol）和苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（262mg，0.69mmol），室温搅拌反应过夜，用二氯甲烷（100ml）稀释，水（20ml×3）、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩的粗品化合物157（310mg，收率100%）为淡黄色固体，直接用于下步反应。
化合物158的合成
化合物157（310mg，0.47mmol）溶于四氢呋喃（1ml）和甲醇（4ml）混合液中，冷却至0°C，分批加入硼氢化钠（53mg，1.42mmol），加毕，反应0°C搅拌0.5小时，反应加入水（20ml），并用二氯甲烷（30ml×3）萃取，合并有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到化合物158（310mg，收率100%）为淡黄色固体，直接用于下步反应。
化合物159的合成
将化合物158（310mg，0.47mmol）溶于甲醇（2ml）、四氢呋喃（1ml）和水（0.5ml）的混合溶剂中，加入氢氧化钠固体（24mg，0.59mmol），反应室温搅拌过夜。反应加二氯甲烷（100ml）稀释，用水（20ml×3）、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得化合物159（235mg，收率81%）为淡黄色固体，无需纯化直接用于下步反应。
化合物160的合成
将化合物159（235mg，0.38mmol）溶于二氯甲烷（10ml)，加入三乙胺（42mg，0.42mmol）和催化量的4-二甲氨基吡啶，冷却至0°C，滴加入醋酐（31mg，0.31mmol），反应0°C搅拌1h。反应加二氯甲烷（50ml）稀释，用水（10ml×3）、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并用硅胶柱层析纯化（石油醚:乙酸乙酯=10:1~5:1）得化合物160（250mg，收率100%），为类白色固体。
化合物161的合成
将化合物160（250mg，0.38mmol）溶于二氯甲烷（5ml）中，加入三氟乙酸（1ml），室温搅拌反应3小时。加水（20ml）稀释，用二氯甲烷（20ml×3）萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠，过滤浓缩得化合物161（210mg，收率99%），为类白色固体，无需纯化直接用于下步反应。
m/z:[M+H]+557.5
化合物162的合成
化合物161（300mg，0.54mmol）和112-4（195mg，0.59mmol）溶于二氯甲烷（10ml）中，加入苯甲酸银（380mg，1.62mmol）和乙酸（97mg，1.62mmol），反应室温搅拌48小时，反应液浓缩并用硅胶柱层析纯化（2%-5%甲醇二氯甲烷）得化合物162（150mg，收率34%），为类白色固体。
m/z:[M+H]+891.4
化合物163-1和163-2的合成
将化合物162（150mg，0.18mmol），4-叔丁氧基-3,3-二甲基-4-氧丁酸20（111mg，0.55mmol），4-二甲氨基吡啶（67mg，0.55mmol）和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（350mg，1.8mmol）溶于二氯甲烷（5ml），反应室温搅拌过夜，反应用二氯甲烷(100ml)稀释，饱和氯化铵溶液洗涤（10ml×2）和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并用硅胶制备板纯化得化合物163-1（58mg，收率31%）和163-2（63mg，收率34%），均为类白色固体。
化合物164-1
将化合物163-1（58mg，0.057mmol）溶于1,4-二氧六环（5ml）中，加入浓盐酸（1ml），40°C搅拌反应过夜。加水（20ml）稀释，饱和碳酸氢钠调节PH值至中性，5%甲醇二氯甲烷溶液萃取（10ml×5），有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠，过滤浓缩并用硅胶制备板纯化得化合物164-1（25mg，收率54%），为白色固体。
m/z:[M+H]+805.5
根据上述方法19制得化合物164-2，为白色固体。
m/z:[M+H]+805.5
化合物165-1
将化合物164-1（15mg，0.019mmol）溶于甲醇（2ml）中，加入1滴37%甲醛溶液和催化量的氯化锌，室温搅拌30分钟，加入氰基硼氢化钠（6mg，0.095mmol），反应室温搅拌过夜，反应液直接用硅胶制备板纯化（8%甲醇二氯甲烷）得化合物165-1（5mg，收率32%），为类白色固体。
m/z:[M+H]+833.5
根据上述方法19制得化合物165-2，为类白色固体。
m/z:[M+H]+833.5
药理实验
本发明的三萜系化合物的体外抗HIV-1病毒作用
MT-2细胞，传代人T淋巴细胞，在含10%胎牛血清RPMI1640培养基中，于37℃、5%CO2下连续传代培养，3-4天传代1次。实验开始前1天，1:2传代，以保证细胞处于对数生长期。TZM bl细胞，含10%胎牛血清DMEM培养基中培养，1:3传代，每周2次。
HIV-1III B毒株，实验室长期传代适应的HIV-1B亚型毒株
1．细胞培养
实验开始前1天，MT-2细胞1:2传代，以保证细胞处于对数生长期。采用血球计数板和Trypan Blue染色排除法进行总细胞数和细胞活力定量，用于实验的细胞活力大于95%。
2．化合物配制
检测化合物用DMSO溶解，配制成40mM的溶液。从1uM开始，按1:3稀释共11个梯度，每孔10μl加入384孔细胞培养板备用。
3．药物的细胞毒性检测
1）将MT-2细胞用新鲜的生长培养基悬浮，吹打混匀，Trypan Blue染色后计数，确定细胞浓度，活细胞百分数必须>95%方可用于下一步实验。
2）稀释MT-2细胞悬液至所需浓度。
3）将上述细胞悬液90μl加入384孔细胞培养板，37℃、5%CO2与被检测化合物共培养3天。
4）使用Luminescent Cell Viability Assay试剂盒（Promega Corp.，WI，USA）检测Luciferase活性。
4．药物的抗病毒活性检测
细胞水平的筛选是通过将感染HIV-1的MT-2细胞与不同浓度的药物共培养，然后检测HIV-1的复制情况。为了定量监测HIV-1的复制，将培养3天的上清加入TZM bl细胞。TZM bl，也被称为JC53-bl，能够稳定表达大量的HIV-1受体和辅助受体-CD4分子和CXCR4、CCR5辅助受体，可以被各种HIV-1毒株感染。细胞还被整合了HIV-1长末端重复序列（LTR）控制的荧光素酶和β-gal两种报告基因，HIV感染后表达产生的Tat蛋白就可以激活HIV-1LTR控制下的报告基因的表达，其表达量与感染的HIV-1的量成正比。BVM作为阳性对照药物。
1）将MT-2细胞用新鲜的生长培养基悬浮，吹打混匀，Trypan Blue染色后计数，确定细胞浓度，活细胞百分数必须>95%方可用于下一步实验。
2）取所需量的MT-2细胞，加入HIV-1IIIB病毒培养上清，使其感染性倍数（multiplicity ofinfection，MOI）为0.01TCID50，稀释MT-2细胞悬液至所需浓度。
3）将上述细胞悬液90μl加入384孔细胞培养板，37℃、5%CO2与被检测化合物共培养3天。
4）转移10μl的培养上清至一新的黑色384孔细胞培养板。
5）调整TZM bl细胞浓度，每孔加入40μl，37℃、5%培养24小时。
6）检测β-Gal活性。
结果处理：
药物的抗病毒活性表示为：药物的抗病毒活性%=（测试值–最低均值）/（最高均值–最低均值）×100，用Median Equation方法计算IC50。量效关系曲线采用Graphpad Prismv5.03软件生成。
实验结果用如下术语描述：TC50是指测试样品对MT-2细胞产生50%毒性时的浓度；IC50是指测试样品抑制50%病毒时的浓度；治疗指数（TI）=TC50/IC50，TI数值越大越好，测定结果参看表1。
表1本发明示例化合物在MT-2细胞上对HIV-1的抑制作用的实验结果
序号 化合物 TC50(μM) SD IC50(μM) SD TI
1 22-1 46 1.5 0.0033 0 13939
2 22-2 28 0.61 0.0017 0 16470
3 22-3 36 3.60 0.0016 0 22500
4 22-9 33 11.1 0.0043 0.0003 7674
5 22-12 31 4.73 0.0004 0.0002 77500
6 22-13 35 13.6 0.0017 0.001 20588
7 22-14 200 0 0.00017 0 1176470
8 22-15 34 1.95 0.0021 0.0006 16191
9 22-16 39 11.42 0.00048 0.0001 81250
10 22-17 200 0 0.0028 0.0007 71429
11 22-18 48 9.4 0.0017 0.0009 28235
12 27-1 50 8.5 0.0033 0 15151
13 27-2 100 0 0.0020 0.00022 50000
14 27-3 36 2.49 0.0015 0.00062 24000
15 27-9 200 0 0.0088 0.00075 22727
16 27-11 23 1.9 0.025 0.023 920
17 27-13 200 0 0.017 0.011 11765
18 27-14 46 18 0.0049 0.0016 9388
19 33 18 0.94 0.0016 0 11250
20 38 100 0 0.0016 0 62500
21 65 17.68 2.64 0.058 0.009 305
22 77 200 0 0.159 0.05 1258
23 89-2 37 2.39 0.0584 0.007 633
24 91-1 41 0.44 0.0047 0.00003 8723
25 91-5 160 56 2.11 0.29 76
26 91-6 48 9.78 0.002 0.0002 24000
27 91-7 68 2.4 0.0007 0.0002 97143
28 91-8 48 11.93 0.0033 0.001 14546
29 91-9 26 0.816 0.00017 0 152941
30 91’-1 22 0.64 0.059 0.013 373
31 96-1 17 1.54 0.033 0.007 525
32 98-1 24 1.83 0.0016 0 14117
33 98-2 44 4.93 0.003 0.002 14667
34 98-3 42 9.16 0.00046 0.00022 91304
35 98-4 36 4.8 0.00081 0.0005 44444
36 98-5 13 3.62 0.00017 0 76471
37 98-6 13 1.72 0.00017 0 76471
38 98-7 200 0 0.00017 0 1176471
39 98’-1 62 0.097 0.00017 0 364706
40 98’-2 56 5.53 0.00037 0.0002 151351
41 102 9.93 1.49 0.175 0.047 56.7
42 108-2 26 13.2 0.16 0.04 163
43 116-1 35 13.56 0.00017 0 205882
44 116-2 27 8.1 0.0048 0.0002 5625
45 116-3 33 9.73 0.00055 0.0003 60000
46 116-4 33 14.2 0.0025 0.0026 13200
47 127-1 200 0 0.0016 0.0003 125000
48 127-2 45 3.14 0.025 0.003 1800
49 127-3 33 11.8 0.0006 0.0002 55000
50 127-4 200 0 0.038 0.006 5263
51 127-5 38 6.2 0.001 0.0002 38000
52 133-1 21 5.1 0.01 0.004 2100
53 133-2 47 5.3 0.00017 0 276471
54 141-1 26 12.5 0.0055 0.0007 4727
55 141-2 24 10.2 0.00026 0.00013 92307
56 141-3 22 4.99 0.0017 0.0005 12941
57 155-1 78 2.08 0.0016 0.0004 48750
58 156-1 19 2.08 0.00017 0 111765
59 BVM 64 1.40 0.005 0.00022 12800
另外，除了上述表1所示的其他示例化合物，本发明仅单独测定了它们的IC50值，其中化合物91-4，98-8，155-2，156-2，164-1和165-1的IC50均低于0.002uM，89-3的IC50低于0.005uM，而其他示例化合物的IC50值均在0.5uM~0.001uM范围内。
注：“BVM”为Bevirimat（PA-457）的简写，是一种新的试验性的成熟抑制剂药物，在本发明中作为阳性对照物使用。

Claims (12)

1.如下式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：R1独立地为H，
X独立地为亚甲基，羰基；
L独立地为结合键，-NR4-，-(CH2)r-，
Y独立地为结合键，-NR4-，-CH2-，-C(＝O)-，-CH(CH3)-，-C(CH3)2-；
Ar1为任意取代或未取代的芳基，或任意取代或未取代的杂芳基；当取代时，所述取代基为一个或多个独立的基团，分别独立地选自：卤素，烷基，烷氧基，卤代烷基，卤代烷氧基，-NH2，-NHCH3，-N(CH3)2，NH2烷基-，NH(CH3)烷基-，N(CH3)2烷基-，羟基烷基，-OH，-NO2，-SH，-CN，-C(O)OH，-C(O)O-R3，-C(O)NH2，-C(O)NH(R3)，-C(O)N(R3)2；
Ar2为任意取代或未取代的杂芳基；当取代时，所述取代基为一个或多个独立的基团，分别独立地选自：卤素，卤代烷基，卤代烷氧基，-NH2，-NHCH3，-N(CH3)2，-OH，-NO2，-SH，-(CH2)rS(＝O)CH3，-(CH2)rS(＝O)2CH3，-CN，-C(O)OH，-C(O)O-R3，-C(O)NH2，-C(O)NH(R3)，-C(O)N(R3)2，-(CH2)rCONH2，-(CH2)rCONHR3，-(CH2)rCON(R3)2，NH2烷基-，NH(CH3)烷基-，N(CH3)2烷基-，羟基烷基，烷基，烷氧基；
R3独立地为烷基，或两个R3与它们连接的氮原子一起形成3-至7元的杂环基；
R4独立地为氢，烷基，环烷基烷基，杂环烷基，NH2烷基-，NH(CH3)烷基-，N(CH3)2烷基-，羟基烷基，-(CH2)rS(＝O)CH3，-(CH2)rS(＝O)2CH3，-(CH2)rCONH2，-(CH2)rCONHR3，或-(CH2)rCON(R3)2；
r为1到8的整数；
所述芳基选自苯基，所述杂芳基是指含有1-4个选自N、O、S作为环杂原子的5-6元芳香环基团；
所述烷基是指具有1-6个碳原子的烷基，所述环烷基是指3至8元全碳单环。
2.如下式(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：R1独立地为H，
X独立地为亚甲基，羰基；
L独立地为结合键，-(CH2)r-，
Y独立地为结合键，-CH2-，-C(＝O)-，-CH(CH3)-，-C(CH3)2-；
R2独立地为氢，卤素，-NH2，-NHCH3，-N(CH3)2，烷基，卤代烷基，NH2烷基-，NH(CH3)烷基-，N(CH3)2烷基-；
Ar1为任意取代或未取代的芳基，或任意取代或未取代的杂芳基；当取代时，所述取代基为一个或多个独立的基团，分别独立地选自：卤素，烷基，烷氧基，卤代烷基，卤代烷氧基，-NH2，-NHCH3，-N(CH3)2，NH2烷基-，NH(CH3)烷基-，N(CH3)2烷基-，羟基烷基，-OH，-NO2，-SH，-CN，-C(O)OH，-C(O)O-R3，-C(O)NH2，-C(O)NH(R3)，-C(O)N(R3)2；
R3独立地为烷基，或两个R3与它们连接的氮原子一起形成3-至7元的杂环基；
Z1独立地为O，S或NR4；
R4独立地为氢，烷基，环烷基烷基，杂环烷基，NH2烷基-，NH(CH3)烷基-，N(CH3)2烷基-，羟基烷基，-(CH2)rS(＝O)CH3，-(CH2)rS(＝O)2CH3，-(CH2)rCONH2，-(CH2)rCONHR3，或-(CH2)rCON(R3)2；
r为1-8的整数；
所述芳基选自苯基，所述杂芳基是指含有1-4个选自N、O、S作为环杂原子的5-6元芳香环基团；
所述烷基是指具有1-6个碳原子的烷基，所述环烷基是指3至8元全碳单环。
3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1独立地为
R2独立地为氢，Cl，或CH3；
X独立地为亚甲基，或羰基；
L独立地为结合键，或-(CH2)-；
Z1独立地为NR4；
R4独立地为-CH3，-C2H5，-CH2CH2NH2或-CH2CH2N(CH3)2；
Y独立地为结合键，或-CH2-；
Ar1独立地为(R5)n-苯基-，(R5)n-吡啶基-，(R5)n-嘧啶基-；
R5独立地为甲基，甲氧基，F，Cl，CN，或CF3，
n独立地为0，1，或2。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有如下式(III)所示的结构式：
其中：R1独立地为H，
X独立地为亚甲基，羰基；
L独立地为结合键，-NR4-，-(CH2)r-，
Y独立地为结合键，-NR4-，-CH2-，-C(＝O)-，-CH(CH3)-，-C(CH3)2-；
Z2，Z3分别独立地为O，N或CH；Z4独立地为O，S，N或NR4；
Ar1为任意取代或未取代的芳基，或任意取代或未取代的杂芳基；当取代时，所述取代基为一个或多个独立的基团，分别独立地选自：卤素，烷基，烷氧基，卤代烷基，卤代烷氧基，-NH2，-NHCH3，-N(CH3)2，NH2烷基-，NH(CH3)烷基-，N(CH3)2烷基-，羟基烷基，-OH，-NO2，-SH，-CN，-C(O)OH，-C(O)O-R3，-C(O)NH2，-C(O)NH(R3)，-C(O)N(R3)2；
R3独立地为烷基，或两个R3与它们连接的氮原子一起形成3-至7元的杂环基；
R4独立地为氢，烷基，环烷基烷基，杂环烷基，NH2烷基-，NH(CH3)烷基-，N(CH3)2烷基-，羟基烷基，-(CH2)rS(＝O)CH3，-(CH2)rS(＝O)2CH3，-(CH2)rCONH2，-(CH2)rCONHR3，或-(CH2)rCON(R3)2；
r为1～8的整数；
所述烷基是指具有1-6个碳原子的烷基，所述环烷基是指3至8元全碳单环。
5.根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1独立地为
X独立地为亚甲基或羰基；
L独立地为结合键，-NR4-，或-CH2-；
Y独立地为结合键，-NR4-或-CH2-；
R4独立地为H或-CH2CH2N(CH3)2；
Z2，Z3分别独立地为N，Z4为O或S；
Ar1独立地为(R5)n-苯基-，(R5)n-吡啶基-，(R5)n-嘧啶基-；
R5独立地为甲基，甲氧基，F，Cl，Br，CN，或CF3；
n独立地为0，1，或2。
6.根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1独立地为
X独立地为亚甲基或羰基；
L独立地为结合键，或-CH2-；
Y独立地为结合键；
Z2，Z3分别独立地为N，Z4为NR4；
R4独立地为甲基，-CH2CH2NH2，-CH2CH2NHCH3或-CH2CH2N(CH3)2；
Ar1独立地为(R5)n-苯基-；
R5独立地为Cl；
n＝1。
7.根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1独立地为
X独立地为亚甲基或羰基；
L独立地为结合键；
Y独立地为结合键；
Z2为N，Z3为CH，Z4为O；或Z2为CH，Z3为N，Z4为O；
Ar1独立地为(R5)n-苯基-；
R5独立地为Cl；
n＝1。
8.根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1独立地为
X独立地为亚甲基或羰基；
L独立地为结合键或-CH2-；
Y独立地为结合键；
Z2为O，Z3，Z4分别独立地为N；或Z3为O，Z2，Z4分别独立地为N；
Ar1独立地为(R5)n-苯基-；
R5独立地为Cl；
n＝1。
9.如下所示的化合物：
10.一种药物组合物，包含有效剂量的权利要求1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。
11.权利要求1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗HIV-1感染药物中的应用。
12.一种用于抗HIV-1治疗的联合制剂，包含有效剂量的权利要求1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及与至少另一种治疗药物联用，所述的另一种治疗药物选自：核苷/核苷酸逆转录酶抑制剂，非核苷类逆转录酶抑制剂，蛋白裂解酶抑制剂，融合抑制剂，进入抑制剂，和/或整合酶抑制剂。
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