CN107428798A - 生产hiv成熟抑制剂的方法 - Google Patents

生产hiv成熟抑制剂的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN107428798A
CN107428798A CN201680021849.4A CN201680021849A CN107428798A CN 107428798 A CN107428798 A CN 107428798A CN 201680021849 A CN201680021849 A CN 201680021849A CN 107428798 A CN107428798 A CN 107428798A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
formula
contacted
compounds
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201680021849.4A
Other languages
English (en)
Inventor
A.奥尔蒂斯
M.索梅兰
S.A.萨瓦奇
N.A.斯特罗曼
M.D.伊斯特加特
M.W.哈利
J.候
J.A.尼
Z.许
S.基奥
T.本科维奇
Y.谭
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
ViiV Healthcare UK No 4 Ltd
Original Assignee
ViiV Healthcare UK No 4 Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ViiV Healthcare UK No 4 Ltd filed Critical ViiV Healthcare UK No 4 Ltd
Publication of CN107428798A publication Critical patent/CN107428798A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
    • C07J63/008—Expansion of ring D by one atom, e.g. D homo steroids

Abstract

本申请涉及使用桦木脑化学结构(I)作为起始原料并使用洛森重排技术制备HIV成熟抑制剂化合物的方法。

Description

生产HIV成熟抑制剂的方法
发明领域
本发明主要涉及生产HIV成熟抑制剂化合物和可用于制备该化合物的中间体的方法以及药物组合物和使用所述化合物治疗HIV的方法。
发明背景
HIV-1 (人体免疫缺损病毒-1)感染和AIDS (获得性免疫缺陷综合症)仍然为重大医疗疾病。根据UNAIDS，在2014年底，接近3千7百万人口罹患HIV。HIV事件的数目快速增加。在2005年，报道了接近5.0百万的新感染人口，并且310万人死于AIDS。因此，需要表现出不同的耐药模式和有利的药代动力学以及安全特征的新型抗HIV药剂来提供更多治疗选择。
用于治疗HIV的新兴化合物类型称为HIV成熟抑制剂。成熟是在HIV复制或HIV生命周期中多至十个或更多个步骤的最后阶段，其中由于在最终导致衣壳(CA)蛋白释放的gag蛋白中的一些HIV蛋白酶介导的断裂事件而HIV变为感染性。成熟抑制剂阻止HIV衣壳适当地组装和成熟、阻止形成防护性外部包衣、或阻止从人体细胞产生。代替地，产生非感染性病毒，阻止了随后的HIV感染的周期。
以下的式I的HIV成熟三萜化合物：
已经在2012年8月9日公开的PCT专利申请公开No. WO 2012/106190 A1和2013年2月7日公开的其美国等同美国专利申请No. US 2013/0035318 A1以及2014年9月30日公布的美国专利No. US 8,846,647 B2中提及和记载，这些文件并入本文中作为参考。这些文件记载并述及制备式I化合物的各种方法。这个化合物也称为IUPAC名称4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6, 7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]䓛-9-基)苯甲酸。
尽管用于生产式I化合物的领域中已知的方法是可用的，但需要能够提高生产该化合物的功效的新型方法。
发明概述
根据本发明，提供了制备式I化合物的方法。根据本发明，其目前能够以可行和有效的方式使用桦木脑作为起始原料生产式I化合物。另外，还提供了生产可用于生产式I化合物的中间体的方法。此外，提供了包含式I化合物的药物组合物和通过给予式I化合物治疗疾病的方法。
发明详述
单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数形式，除非上下文中另外指明。
在适当的情况下，当没有具体说明取代基时，理解为其为氢。
在本文中没有具体述及的那些术语意在具有在本领域中通常理解和接受的含义。在本文中的一些情况下，化学试剂和/或基团通过它们在本领域中已知的通常接受的字母缩写识别。
本发明意在包括本文中公开的化合物例如式I化合物的全部药学上可接受的盐形式。药学上可接受的盐是其中反离子不会明显增强化合物的生理活性或毒性并因此充当药理学等同物的那些。
本发明意在包括本文中公开的化合物例如式I化合物的全部多晶形式。本文中使用的术语“多晶型物”或“多晶形式”是指化学组成相同但形成晶体的分子、原子和/或离子的空间排布不同的结晶形式。
本发明意在包括存在于本文中公开的化合物例如式I化合物中的原子的全部同位素。同位素包括具有相同原子数但不同质量数的那些原子。通过一般性举例而非限制的方式，氢同位素包括氘和氚。碳同位素包括13C和14C。本发明的同位素标记的化合物一般可以使用合适的同位素标记的试剂代替以其他方式使用的非标记试剂通过本领域技术人员已知的常规技术或通过类似于本文中所述的那些方法制备。此类化合物可以具有各种潜在的用途，例如在测定生物活性中作为标准和试剂。在稳定的同位素的情况下，此类化合物可以具有有利地改变生物性质、药理学性质或药代动力学性质的潜能。
本文中所使用的术语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内适合与人体和动物的组织接触而没有过度毒性、刺激性、过敏反应或其他问题并发症并与合理的效益/风险比匹配的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
本文中使用的术语“治疗有效量”意在包括当单独或联合给药以治疗HIV时有效的式I化合物的量。
本文中使用的术语“治疗”是指：(i)在可能易患疾病、病症和/或病况但尚未诊断患有所述疾病、病症和/或病况的患者中预防所述疾病、病症或病况发生；(ii)抑制所述疾病、病症或病况，即阻止其发展；和/或(iii)缓解疾病、病症或病况，即导致所述疾病、病症和/或病况减弱。
本文中使用的术语“烷基”是指包括1至10个碳和优选1至6个碳的直链或支链饱和烃。
本文中使用的术语“芳基”是指包括1-3个稠合和/或键合的环并且其中至少一个或其组合为芳族的碳环基团。非芳族碳环部分，在存在的情况下，包括C3至C7烷基。芳基的实例包括但不限于苯基、联苯、环丙基苯基、茚满、萘和四氢化萘。芳基可以通过基团中任何可取代的碳原子连接至母体结构并且该芳基可以被本领域技术人员已知的取代基所取代。
在本发明的一个方面，提供了一种制备式I化合物的方法：
其包括：
(a) 氧化桦木脑以形成式1化合物
(b) 在试剂存在下，使化合物1与式2a化合物接触
以形成式2b化合物
(c) 在PdCl2Xantphos和含水K3PO4存在下，使化合物2b与式3a化合物接触
以形成式3b化合物
(d) 使化合物3b与羟胺接触以形成式4化合物
(e) 使化合物4与氧化剂接触以形成式5化合物
(f) 使化合物5与TFAA和水接触以形成式6b化合物
(g) 使化合物6b与碱和热接触以形成式7化合物
(h) 使化合物7与式8化合物以及i-Pr2NEt和CH2Cl2接触
以形成式9化合物
(i) 使化合物9与水性碱接触以形成式I化合物。
在本发明的一个方面，步骤(a)中的氧化在二氯甲烷中包含碳二亚胺和二甲亚砜(DMSO)的溶剂存在下进行。在本发明的一个方面，碳二亚胺选自1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺 (EDC)、二异丙基碳二亚胺 (DIC)和二环己基碳二亚胺 (DCC)。在本发明的一个方面，碳二亚胺为乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺。
本发明的一个方面进一步包括在步骤(a)中使用催化酸。在本发明的一个方面，所述催化酸选自对甲苯磺酸 (p-TSA)、对甲苯磺酸吡啶盐 (PPTS)、二氯乙酸和H3PO4。在本发明的一个方面，所述催化酸为对甲苯磺酸吡啶盐。
在本发明的一个方面，步骤(b)中的试剂选自二异丙基氨基锂 (LDA)和M-HMDS(六甲基二硅氮烷)，其中M选自Na、K或Li。在本发明的一个方面，所述试剂为六甲基二硅基氨基钠 (NaHMDS)。
在本发明的一个方面，步骤(c)在溶剂存在下进行。在本发明的一个方面，所述溶剂为四氢呋喃(THF)。
在本发明的一个方面，步骤(e)中的氧化剂为(双)三氟乙酸碘苯 (PIFA)。
在本发明的一个方面，步骤(g)中的碱为1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。
在本发明的一个方面，步骤(i)中的碱为异丙醇(IPA)或THF中的n-Bu4NOH。
在本发明的一个方面，步骤(a)中的氧化使用改性Parikh-Doering氧化进行，所述氧化在三乙胺(TEA)碱存在下使用作为溶剂的二氯甲烷或THF中的SO3三乙胺和DMSO。在本发明的一个方面，步骤(a)中的氧化使用改性Parikh-Doering氧化进行，所述氧化使用选自SO3.吡啶、SO3-Me3N和P2O5的活化剂。在本发明的一个方面，所述碱选自二异丙基乙胺(DIPEA)和N,N-二环己基甲胺。在本发明的一个方面，步骤(a)中的氧化使用有氧氧化(aerobic oxidation)进行，所述氧化在O2或空气下在CH3CN和DCM中使用铜(I) /二甲氧基联吡啶/ 8-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮/ TEMPO / NMI催化剂***进行。
在本发明的一个方面，所述活化剂为SO3-Me3N，碱为1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 (DBU)或2-叔丁基 1,1,3,3-四甲基胍(t-Bu TMG)。
在本发明的一个方面，步骤(i)中的碱为二异丙基乙胺(DIPEA)。
在本发明的一个方面，提供一种制备式I化合物的方法：
其包括：
(a) 氧化桦木脑以形成式1化合物
(b) 在试剂的存在下，使化合物1与式2a化合物接触
以形成式2b化合物
(c) 使化合物2b与式3a’化合物接触
其中R1选自烷基、芳基和被取代的芳基， R2选自硼酸、硼酸频哪醇酯或硼酸异丙酯，所述接触在PdCl2Xantphos和含水K3PO4的存在下进行以形成式3b’化合物
(d) 使化合物3b’与羟胺接触以形成式4’化合物
(e) 使化合物4’与氧化剂接触以形成式5’化合物
(f) 使化合物5’与TFAA和水接触以形成式6b’化合物
(g) 使化合物6b与碱和热接触以形成式7’化合物
(h) 使化合物7’与式8’化合物接触
其中X选自甲磺酸酯、苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、全氟丁磺酸酯、甲苯磺酸酯、氯、溴和碘，以形成式9’化合物
(i) 使化合物9’与水性碱接触以形成式I化合物。
在本发明的一个方面，提供了一种制备式7’化合物的方法：
其中R1选自烷基、芳基和被取代的芳基，其包括：
(a) 使化合物4’与氧化剂接触以形成化合物5’
(b) 使化合物5’与TFAA和水接触以形成化合物6b’
(c) 使化合物6b’与碱和热接触以形成式7化合物。
描述了另一方式，本发明的一个方面涉及一种制备式I化合物的方法：
其包括：
(1) 氧化起始化合物
以产生化合物1；
(2) 使化合物1与试剂2a在溶液中接触
以产生化合物2b；
(3a) 使化合物2b与化合物3a以及PdCl2Xantphos和含水K3PO4在溶剂中接触，
以产生3b，
(3b) 使化合物3b与羟胺接触以产生化合物4
(4a) 使化合物4与氧化剂接触以产生化合物5
(4b) 使化合物5与TFAA和水反应以产生化合物6b，
(4c) 使化合物6与碱和热接触以产生化合物7作为骨架重排产物；
(5) 使化合物7和化合物8和碱在溶剂中接触
以产生化合物9
(6) 使化合物9与水性碱接触以进行甲酯的水解从而获得式I化合物。
在本发明的一个方面，提供了中间化合物，其选自
其中R1选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基和苯基。
本发明还可以根据下文的非限定性化学流程图示例：
在另一方面，本发明还涉及上文的各子步骤1、2、3a-b、4a-b、5、6和7的每一个中的一个或多个，单独地或联合地(in tandem)。
在本发明的另一方面，还提供了中间体化合物1、2b、3b、4、5、6、7和9中的每一个。
本发明的另一方面涉及式I化合物，其根据本文中所述的一个或多个方法制备。
实施例
仅通过示例方式提供下文的实施例，并且不应该理解为限制本发明的范围。
步骤1：化合物1的制备
这个方法涉及两个羟基都存在于起始原料（桦木脑）中以生产期望的酮-醛1的氧化。已经开发了三个氧化方法以获得期望的初始转化：[1] 使用作为溶剂的二氯甲烷中的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺 (EDC)和二甲亚砜(DMSO) 以及催化酸的Moffatt氧化。可以使用各种碳二亚胺，包括例如二异丙基碳二亚胺 (DIC)和二环己基碳二亚胺(DCC)。活化催化酸的类型(identity)也可以变化，包括对甲苯磺酸(p-TSA)、对甲苯磺酸吡啶盐 (PPTS)、二氯乙酸或H3PO4。其中，PPTS是优选的。[2]在O2或空气下在CH3CN和DCM中使用铜(I) /二甲氧基联吡啶/ 8-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮/TEMPO/ NMI催化剂体系的有氧氧化。也可以使用其他配体例如联吡啶或N-苄基咪唑。其他可能的催化剂包括ABNO、酮-ABNO、AZADO和AZADOL，但8-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮是优选的。应该注意到，对于商业生产，由于其制备（2个步骤）的容易性和其改善的稳定性特征，使用8-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮作为氧化催化剂前体相比于亚硝酰自由基前体例如ABNO、酮-ABNOAZADO或AZADOL是优选的。[3]在三乙胺(TEA)碱存在下使用作为溶剂的二氯甲烷或THF中的SO3.三乙胺(SO3-Et3N)和DMSO的改性的Parikh-Doering氧化。尽管SO3.三乙胺在这个转化中是优选的，但也可以使用各种其他的活化剂例如SO3-Me3N、SO3.吡啶和P2O5。另外，还可以使用其他碱例如2-叔丁基 1,1,3,3-四甲基胍 (t-Bu TMG, Barton氏碱)、二异丙基乙胺(DIPEA)和N,N-二环己基甲胺，不过三甲胺(TEA)是优选的。
反应方案可以总结如下：
方案1:
步骤2：化合物2的制备
随后的转化包括酮-醛化合物1转化成烯醇-三氟甲磺酸酯化合物2。在优化的方法中，将1和2a溶解到溶剂(典型地，四氢呋喃(THF)或甲基叔丁基醚 (MTBE))中，冷却到约-5℃。然后，通过添加强碱，这个混合物中的酮选择性地烯醇化。优选使用碱二异丙基氨基锂(LDA)或M-HMDS (六甲基二硅氮烷)，其中M = Na、K或Li进行这个反应。在不受任何特定理论束缚的情况下，存在这个反应的两个特定方面：(1) 一个羰基相对于另一个的优势（即在醛存在下与酮进行的反应），其消除了潜在的保护基的需要，和 (2) 试剂2a的使用，其能够进行选择性和非低温反应。优选不使用其他三氟甲磺酸酯试剂例如三氟甲磺酸酐，因为它们与用于烯醇化的碱反应。
方案2:
步骤3：化合物3的制备
在这个子步骤中，硼酸3a通过钯催化的Suzuki偶联反应偶联至烯醇-三氟甲磺酸酯化合物2b。下文所示的产物中间体通过子步骤叠缩(telescoped)，其中在从含水异丙醇(IPA)结晶之后羟胺与醛基缩合以提供肟4。对于这个转化，优选的pH为7.0-7.5，并且通过使用温和有机酸例如乙酸进行pH调节获得。这个钯参与的交联在Xantphos配体、含水K3PO4作为碱和THF作为溶剂的影响下进行。用于钯催化剂的很多二齿和单齿膦配体为可行的，但优选PdCl2Xantphos。
用于步骤3的反应方案可以总结如下：
方案3：
在本发明的其他方面，化合物3b和4可以表示如下：
其中R1选自–烷基、-芳基和被取代的芳基，其中甲基为优选的。
在本发明的其他方面，化合物3a可以表示如下：
其中R1选自–烷基、-芳基和被取代的芳基，其中甲基为优选的，并且其中R2为硼酸、硼酸频哪醇酯或硼酸异丙酯。
步骤4：化合物6的制备
这是三个子步骤的方法，包括：[1]肟(4)与高价碘(III)试剂的选择性氧化以生成氧化腈(5)，[2] 使用三氟乙酸酐(TFAA, 0℃)选择性水合氧化腈以产生双-TFA-衍生物6a，[3]两个TFA基团的水解脱除以提供异羟肟酸6b。这个选择性顺序能够进行肟基团的定点氧化(PIFA)和水合(TFAA)以生产优异收率的异羟肟酸6b(典型地约85-95%收率)。
在这个第一子步骤(步骤4a)中，优选使用[双(三氟乙酰氧基)碘]苯(PIFA)作为化学计量氧化剂(约1.0-1.25 eq)并在0℃至室温下在乙腈、THF、丙酮或其他酮溶剂中进行。丙酮或THF是优选的溶剂。其他氧化剂可以用于4至5的转化。这些试剂可以包括：二乙酸碘苯 (PIDA)、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)、N-氯代琥珀酰亚胺 (NCS)、Chloramine-T、I2O5，但PIFA为优选的。通过添加TFAA引发步骤4b。所述反应在0℃至室温并在与步骤4a相同的溶剂中进行。在反应完成之后，添加H2O以淬灭该反应并促进异羟肟酸6b的结晶。
方案4：
步骤4的反应方案可以总结如下：
步骤5：化合物7的制备
步骤5包括异羟肟酸(6b)的碱参与的脱羧重排(洛森重排)以产生伯胺中间体7。在非常温和的条件(DBU, CH3CN, 70℃)下进行这个碱参与的洛森重排(DBU, CH3CN, 70℃)。申请人已经出乎预料地发现，对于通过自传导机制(self-propagating mechanism)进行的期望的重排，CH3CN既作为溶剂又作为引发剂。
步骤5通过添加碱催化。可以使用各种有机或无机碱，但1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 (DBU)是优选的。该反应可以在各种溶剂和助溶剂（其中优选乙腈）中和升高的温度（典型地> 70℃）下进行。典型的收率为约90-95%（总收率）。据信，对于在生物学上重要的桦木脑骨架上引入C-17氮而言，这个顺序(步骤4+5)代表独特的和前所未有的方法。
用于步骤5的反应方案可以总结如下：
方案5:
步骤6：化合物9的制备
这是倒数第二个步骤，包括在碱存在下7与8的N-烷基化。然后，产物9以游离碱或各种盐形式分离。
方案6:
在本发明的其他方面，化合物8可以表示如下：
其中X可以为任意数量的离去基，例如甲磺酸酯、苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、全氟丁磺酸酯、甲苯磺酸酯、氯、溴和碘，其中甲磺酸酯是优选的。
关于碱的类型，已经证明i-Pr2Net、三乙胺、2,4,6 可力丁、2,6-卢剔啶、2,3-卢剔啶、二叔丁基吡啶、N-甲基吡咯烷、2,6-二甲基哌啶、2-皮考啉、三烯丙基胺、二乙基氨基乙腈、三丁胺、N,N-二环己基甲胺、DBU和TMSOK为合适的碱。由于最好的稳定性和可操作性，甲磺酸酯8 和i-Pr2NEt在DCM中的组合是优选的选择。
步骤7：化合物I的制备
这是最后步骤，包括使用IPA/H2O或THF中的含水n-Bu4NOH进行的甲酯的皂化。在这个方法中也可以使用其他碱包括NaOH、KOH和LiOH，但n-Bu4NOH是优选的。使用乙腈作为THF/H2O混合物的一部分用于最终的结晶在生成和分离期望的单-HCl盐/单-水合物形式中是重要的。来自这个方法的产物提供式I化合物。
方案7：
意欲当在本文中涉及含有式I化合物的药物组合物的制备和涉及通过给予式I化合物治疗患者时，式I化合物意欲包括式I化合物的药学上可接受的盐和多晶形式。
在此类组合物中的活性成分，即式I化合物，典型地占该组合物的0.1 wt%至99.9wt%，并通常占约5-95 wt%。在一些情况下，可以采用药学上可接受的改性剂（例如碳酸钙和氧化镁）调节制剂的pH以提高配制的化合物或其递送形式的稳定性。本公开的化合物的制剂也可以含有用于提高吸收和生物利用度的添加剂。
可以口服、肠胃外（包括皮下注射、静脉内、肌肉内、胸骨内注射或灌输技术）、通过吸入喷射或直肠并通过其他方式以本领域技术人员可获得的包含无毒药学上可接受的载体、赋形剂和稀释剂的剂量单位制剂给予式I化合物。也可以包括一种或多种佐剂。
用于上述组合物的其他合适的载体可以在标准药物课本中，例如在"Remington'sPharmaceutical Sciences", 第19版, Mack Publishing Company, Easton, Penn.,1995.中找到。涉及本公开的药物组合物的合适的递送形式的设计和制备的其他细节对于本领域技术人员是已知的。
当将所述化合物与药学上可接受的载体一起配制时，所得组合物可以体内给予哺乳动物，例如人类，以抑制或治疗或预防HIV病毒感染。
因此，根据本发明，进一步提供用于治疗病毒感染，如HIV感染和AIDS的治疗方法和药物组合物。该治疗涉及给予需要此类治疗的患者含有抗病毒有效量的式I的化合物连同一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。本文所用的术语“抗病毒有效量”是指足以表现出有意义的患者益处，即抑制、改善或治愈急性病况（以HIV感染的抑制为特征）的该组合物和方法的各活性组分的总量。当应用于单独给药的个体活性成分时，该术语指单独的该成分。当应用于组合时，该术语指产生治疗效果的活性成分的组合量，无论连续地还是同时地以联用方式给药。如本文中及权利要求书中所使用的术语“治疗”指预防、改善或治愈与HIV感染相关的疾病。
本发明的药物组合物可以是可口服给药的混悬剂或片剂；以及喷鼻剂、无菌可注射制品，例如无菌可注射水性或油性混悬剂或栓剂的形式。在该药物组合物中可以使用药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂，并且是药物制品领域中使用的那些。
当以混悬剂形式口服给药时，这些组合物根据药物制剂领域中通常已知的技术制备并可含有用于赋予体积的微晶纤维素、作为悬浮剂的藻酸或藻酸钠、作为粘度增强剂的甲基纤维素和本领域中已知的甜味剂/调味剂。作为速释片剂，这些组合物可含有微晶纤维素、磷酸二钙、淀粉、硬脂酸镁和乳糖和/或本领域中已知的其它赋形剂、粘合剂、增量剂、崩解剂、稀释剂和润滑剂。
当口服给药时，本发明的药物组合物可以任何口服可接受的剂型给药，包括但不限于胶囊剂、片剂和水性混悬剂和溶液剂。在口服用片剂的情况下，常规使用的载体包括乳糖和玉米淀粉。还可以添加润滑剂，例如硬脂酸镁。对于胶囊剂形式的口服给药，可用的载体/稀释剂包括乳糖、高和低分子量聚乙二醇和干玉米淀粉。当口服给予水性混悬剂时，活性成分与乳化剂和悬浮剂组合。如果期望的话，可以添加某些甜味剂和/或调味剂和/或着色剂。
式I化合物可以每公斤体重约1至100 mg的剂量范围，以分次剂量向人类口服给药，通常经历较长时段，例如若干天、若干周、若干月或甚至若干年。一个优选的剂量范围为每公斤体重约1至10 mg，以分次剂量口服。另一优选的剂量范围为每公斤体重约1至20 mg，以分次剂量。然而，将理解，用于任何具体患者的特定剂量水平及给药频率可改变，且将视多种因素而定，包括所用特定化合物的活性、该化合物的代谢稳定性及作用时长、年龄、体重、一般健康情况、性别、饮食、给药模式及时间、***速率、药物组合、具体病况的严重性及经受治疗的主体。
药物组合物可以为无菌可注射制品的形式，例如作为无菌可注射的水性或油性混悬剂。这种混悬剂可以根据本领域已知的技术使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂配制。关于此类化合物的制品的细节是本领域技术人员已知的。
可注射溶液剂或混悬剂可以根据已知技术使用合适的无毒、肠道外可接受的稀释剂或溶剂，如甘露醇、1,3-丁二醇、水、林格氏溶液或等渗氯化钠溶液，或合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂，如无菌、温和、不挥发油，包括合成甘油单酯或甘油二酯，和脂肪酸，包括油酸配制。
本文还涉及式I的化合物与一种或多种可用于治疗AIDS的其它药剂的联用。例如，无论是在暴露前和/或暴露后时期，本公开的化合物可以有效地与有效量的AIDS抗病毒剂、免疫调节剂、抗感染剂或疫苗，如下列非限制性表格中的那些联合给药：
另外，式I化合物可以与HIV进入抑制剂联合使用。在DRUGS OF THE FUTURE 1999,24(12), 第1355-1362页；CELL, 第9卷, 第243-246页, 1999年10月29日；和DRUGDISCOVERY TODAY, 第5卷, 第5期, 2000年5月, 第183-194页和Inhibitors of the entry of HIV into host cells. Meanwell, Nicholas A.；Kadow, John F., CurrentOpinion in Drug Discovery & Development (2003), 6(4), 451-461中论述了此类HIV进入抑制剂的实例。具体而言，该化合物可以与附着抑制剂、融合抑制剂和针对CCR5或CXCR4辅助受体的趋化因子受体拮抗剂组合使用。在US 7,354,924和US 2005/0209246中也阐述了HIV附着抑制剂。要理解的是，式I化合物与AIDS抗病毒剂、免疫调节剂、抗感染剂、HIV进入抑制剂或疫苗的组合的范围不限于上表中的名单，而是原则上包括与可用于治疗AIDS的任何药物组合物的任何联用。
优选的联用是用式I化合物和HIV蛋白酶抑制剂和/或HIV逆转录酶的非核苷抑制剂同时或交替治疗。该联用中任选的第四种组分是HIV逆转录酶的核苷抑制剂，如AZT、3TC、ddC或ddI。HIV蛋白酶的优选抑制剂是REYATAZ®（活性成分阿扎那韦）。通常每天一次给药300至600毫克的剂量。这可以与低剂量的利托那韦（50至500mgs）联合给药。另一优选的HIV蛋白酶抑制剂是KALETRA®。另一可用的HIV蛋白酶抑制剂是茚地那韦，其是N-(2(R)-羟基-1-(S)-茚满基)-2(R)-苯基甲基-4-(S)-羟基-5-(1-(4-(3-吡啶基-甲基)-2(S)-N'-(叔丁基甲酰胺基)-哌嗪基))-戊烷酰胺乙醇化物(ethanolate)的硫酸盐并根据U.S. 5,413,999合成。茚地那韦通常以800毫克的剂量每日三次给药。其它优选的蛋白酶抑制剂是奈非那韦和利托那韦。另一优选的HIV蛋白酶抑制剂是沙奎那韦，其以600或1200毫克的剂量每日三次给药。优选的HIV逆转录酶的非核苷抑制剂包括依法韦仑。这些联用可具有限制HIV的传播和感染程度的出乎意料的效果。优选的联用包括那些与下列的组合：(1) 茚地那韦与依法韦仑和任选AZT和/或3TC和/或ddI和/或ddC；(2) 茚地那韦，和AZT和/或ddI和/或ddC和/或3TC中的任一种，特别是茚地那韦和AZT和3TC；(3) 司他夫定和3TC和/或齐多夫定；(4)替诺福韦酯富马酸盐和恩曲他滨。在这些联用中，式I化合物和其它活性剂可以分开或联合给药。此外，一种要素的给药可以在其它药剂的给药之前、同时或之后。
在另一方面，这些方法可用于抑制患者的病毒复制。此类方法可用于治疗或预防HIV疾病。
式I化合物还可以用作实验室试剂。多晶型物可以有助于为设计病毒复制分析、动物分析***的验证和结构生物学研究提供研究工具以进一步增加HIV疾病原理的知识。
式I化合物也可以用于治疗或预防材料的病毒污染并因此降低与此类材料例如血液、组织、外科手术器械和服装、实验室器械和服装以及血液采集或输液装置和材料接触的实验室或医疗人员或患者的病毒性感染的风险。
本发明在不脱离其精神或基本特征的情况下可以其他特定形式实现。上述各方面在全部方面都被认为是说明性的而非限制本文中所述的本发明。在本发明的各个方面，在使用术语“包括”或“包含”的情况下，还理解为在某些方面，可以使用术语“基本上由…构成”，并且还理解为在其他某些方面可以使用术语“由…构成”。
在说明书中，单数形式还包括复数形式，除非上下文另外清楚地指明。除非另外定义，否则本文中使用的全部技术和科技术语都具有与本发明所属领域普通技术人员常规理解相同的含义。在矛盾的情况下，服从本申请说明书。
本文中使用的全部百分比和比率，除非另外指明，否则以重量计。此外，在本公开的通篇中，使用术语“重量”。意识到，物体的质量通常是指其在每天使用中和出于大多数常规科学目的的重量，但质量在技术上是指物体的物质的量，而重量是指物体由于重力所经受的力。此外，在常规使用中，物体的“重量”（质量）是在天平上“称重”（称量）物体时所确定的。
上文描述仅是说明性的并且不应理解为以任何方式限制本发明的范围或潜在的本义。确切地，本发明的各种变化，除了本文中所示和所述的那些，会从上文的描述和实施例变得对本领域技术人员而言明显。此类变化还意在落入所附权利要求书的范围内。

Claims (16)

1.一种制备式I化合物的方法：
其包括：
(a) 氧化桦木脑以形成式1化合物
(b) 在试剂存在下，使化合物1与式2a化合物接触
以形成式2b化合物
(c) 在PdCl2Xantphos和含水K3PO4存在下，使化合物2b与式3a化合物接触
以形成式3b化合物
(d) 使化合物3b与羟胺接触以形成式4化合物
(e) 使化合物4与氧化剂接触以形成式5化合物
(f) 使化合物5与TFAA和水接触以形成式6b化合物
(g) 使化合物6b与碱和热接触以形成式7化合物
(h) 使化合物7与式8化合物以及i-Pr2Net和CH2Cl2接触
以形成式9化合物
(i) 使化合物9与水性碱接触以形成式I化合物。
2.如权利要求1要求保护的方法，其中在步骤(a)中，所述氧化在二氯甲烷中包含碳二亚胺和二甲亚砜的溶剂存在下进行。
3.如权利要求2要求保护的方法，其中所述碳二亚胺选自1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺和二环己基碳二亚胺。
4.如权利要求3要求保护的方法，其中所述碳二亚胺为乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺。
5.如权利要求4中要求保护的方法，其在步骤(a)中进一步使用催化酸。
6.如权利要求5要求保护的方法，其中所述催化酸选自对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐、二氯乙酸和H3PO4。
7.如权利要求6中要求保护的方法，其中所述催化酸为对甲苯磺酸吡啶盐。
8.如权利要求1中要求保护的方法，其中在步骤(b)中，所述试剂选自二异丙基氨基锂和M-HMDS，其中M选自Na、K或Li，HMDS为六甲基二硅氮烷。
9.如权利要求8要求保护的方法，其中所述试剂为六甲基二硅基氨基钠。
10.如权利要求1中要求保护的方法，其中步骤(c)在溶剂的存在下进行。
11.如权利要求10要求保护的方法，其中所述溶剂为四氢呋喃。
12.如权利要求1中要求保护的方法，其中在步骤(e)中，所述氧化剂为(双)三氟乙酸碘苯。
13.如权利要求1中要求保护的方法，其中在步骤(g)中，所述碱为1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯。
14.如权利要求1中要求保护的方法，其中在步骤(i)中，所述碱为异丙醇或四氢呋喃中的n-Bu4NOH。
15.一种制备式I化合物的方法：
其包括：
(a) 氧化桦木脑以形成式1化合物
(b) 在试剂存在下，使化合物1与式2a化合物接触
以形成式2b化合物
(c) 使化合物2b与式3a’化合物接触，
其中R1选自烷基、芳基和被取代的芳基，R2选自硼酸、硼酸频哪醇酯或硼酸异丙酯，所述接触在PdCl2Xantphos和含水K3PO4的存在下进行以形成式3b’化合物，
(d) 使化合物3b’与羟胺接触以形成式4’化合物
(e) 使化合物4’与氧化剂接触以形成式5’化合物
(f) 使化合物5’与TFAA和水接触以形成式6b’化合物
(g) 使化合物6b’与碱和热接触以形成式7’化合物
(h) 使化合物7’与式8’化合物接触
其中X选自甲磺酸酯、苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、全氟丁磺酸酯、甲苯磺酸酯、氯、溴和碘，以形成式9’化合物
(i) 使化合物9’与水性碱接触以形成式I化合物。
16.一种制备式7’化合物的方法：
其中R1选自烷基、芳基和被取代的芳基，其包括：
(a) 使化合物4’与氧化剂接触以形成化合物5’
(b) 使化合物5’与TFAA和水接触以形成化合物6b’
(c) 使化合物6b’与碱和热接触以形成式7化合物。
CN201680021849.4A 2015-04-14 2016-04-14 生产hiv成熟抑制剂的方法 Pending CN107428798A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562147237P 2015-04-14 2015-04-14
US62/147237 2015-04-14
PCT/US2016/027504 WO2016168447A1 (en) 2015-04-14 2016-04-14 Methods of producing an hiv maturation inhibitor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN107428798A true CN107428798A (zh) 2017-12-01

Family

ID=55802544

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201680021849.4A Pending CN107428798A (zh) 2015-04-14 2016-04-14 生产hiv成熟抑制剂的方法

Country Status (10)

Country Link
US (2) US10221208B2 (zh)
EP (1) EP3283467A1 (zh)
JP (1) JP2018512433A (zh)
KR (1) KR20170135970A (zh)
CN (1) CN107428798A (zh)
AU (2) AU2016248068B2 (zh)
BR (1) BR112017021936A2 (zh)
CA (2) CA2981056A1 (zh)
RU (1) RU2017134461A (zh)
WO (2) WO2016168447A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10221208B2 (en) * 2015-04-14 2019-03-05 ViiV Healthcare UK (No.4) Limited Methods of producing an HIV maturation inhibitor

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012106188A1 (en) * 2011-01-31 2012-08-09 Bristol-Myers Squibb Company C-28 amines of c-3 modified betulinic acid derivatives as hiv maturation inhibitors
WO2012106190A1 (en) * 2011-01-31 2012-08-09 Bristol-Myers Squibb Company C-17 and c-3 modified triterpenoids with hiv maturation inhibitory activity
WO2013043778A1 (en) * 2011-09-21 2013-03-28 Bristol-Myers Squibb Company Novel betulinic acid derivatives with antiviral activity
WO2013123019A1 (en) * 2012-02-15 2013-08-22 Bristol-Myers Squibb Company C-3 cycloalkenyl triterpenoids with hiv maturation inhibitory activity
WO2013169578A1 (en) * 2012-05-07 2013-11-14 Bristol-Myers Squibb Company C-17 bicyclic amines of triterpenoids with hiv maturation inhibitory activity
WO2014130810A1 (en) * 2013-02-25 2014-08-28 Bristol-Myers Squibb Company C-3 alkyl and alkenyl modified betulinic acid derivatives useful in the treatment of hiv

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5413999A (en) 1991-11-08 1995-05-09 Merck & Co., Inc. HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
US20040110785A1 (en) 2001-02-02 2004-06-10 Tao Wang Composition and antiviral activity of substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives
US7745625B2 (en) 2004-03-15 2010-06-29 Bristol-Myers Squibb Company Prodrugs of piperazine and substituted piperidine antiviral agents
US20150320081A1 (en) 2012-07-18 2015-11-12 Danisco Us Inc. Melt-delayed granule
US10221208B2 (en) * 2015-04-14 2019-03-05 ViiV Healthcare UK (No.4) Limited Methods of producing an HIV maturation inhibitor

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012106188A1 (en) * 2011-01-31 2012-08-09 Bristol-Myers Squibb Company C-28 amines of c-3 modified betulinic acid derivatives as hiv maturation inhibitors
WO2012106190A1 (en) * 2011-01-31 2012-08-09 Bristol-Myers Squibb Company C-17 and c-3 modified triterpenoids with hiv maturation inhibitory activity
WO2013043778A1 (en) * 2011-09-21 2013-03-28 Bristol-Myers Squibb Company Novel betulinic acid derivatives with antiviral activity
WO2013123019A1 (en) * 2012-02-15 2013-08-22 Bristol-Myers Squibb Company C-3 cycloalkenyl triterpenoids with hiv maturation inhibitory activity
WO2013169578A1 (en) * 2012-05-07 2013-11-14 Bristol-Myers Squibb Company C-17 bicyclic amines of triterpenoids with hiv maturation inhibitory activity
WO2014130810A1 (en) * 2013-02-25 2014-08-28 Bristol-Myers Squibb Company C-3 alkyl and alkenyl modified betulinic acid derivatives useful in the treatment of hiv

Also Published As

Publication number Publication date
US20180072691A1 (en) 2018-03-15
EP3283467A1 (en) 2018-02-21
WO2016168462A1 (en) 2016-10-20
AU2016248068B2 (en) 2018-07-26
KR20170135970A (ko) 2017-12-08
CA2981081A1 (en) 2016-10-20
JP2018512433A (ja) 2018-05-17
US20180094019A1 (en) 2018-04-05
WO2016168447A1 (en) 2016-10-20
CA2981056A1 (en) 2016-10-20
RU2017134461A (ru) 2019-05-14
AU2016248068A1 (en) 2017-10-19
BR112017021936A2 (pt) 2018-07-10
US10221208B2 (en) 2019-03-05
AU2016248235A1 (en) 2017-10-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105849100B (zh) 流感病毒复制抑制剂
CN102239164B (zh) 2h-色烯化合物及其衍生物
CN110041327A (zh) 吡啶酮衍生物、其组合物及作为抗流感病毒药物的应用
CN108290869A (zh) 用于在流感病毒感染中使用的杂环吲哚
TW201000094A (en) Coumarin compounds and their use for treating viral infection
CN108276278A (zh) 制备流感病毒复制抑制剂的方法
KR20120138761A (ko) 베툴린의 유도체
JP2018523665A (ja) 抗ウイルス剤として有用なピロロピリミジンヌクレオシドおよびその類縁体
TW200819126A (en) HIV integrase inhibitors
CN101443007A (zh) Terephthalamate化合物和组合物及其作为hiv整合酶抑制剂的用途
CN102958525B (zh) 抗病毒化合物
TW201726678A (zh) 嘧啶酮衍生物及其於治療、改善或預防病毒性疾病之用途
CN112521386B (zh) 具有抗病毒作用的多环吡啶酮化合物及其药物组合和用途
TW201420586A (zh) 抗病毒化合物之固體形式
CN104284884B (zh) 氟取代的(3r,4r,5s)-5-胍基-4-乙酰氨基-3-(戊烷-3-基氧基)环己烯-1-甲酸、它们的酯及它们的应用
JP2014534208A (ja) Ｃｄｄｏ酢酸エステルの多形体及びその用途
CN107428798A (zh) 生产hiv成熟抑制剂的方法
CN105367558A (zh) 穿心莲内酯衍生物及其制备方法和用途
CN103732575A (zh) 间二芳基苯胺类或吡啶胺类化合物、其制备方法及医药用途
CN112724156B (zh) 一种多环吡啶酮衍生物和药物组合物及其应用
CN107868060A (zh) 2‑[3‑(4‑吗啉基)丙胺基]‑3‑芳基‑4‑喹啉酮类化合物及其应用
CN107793369A (zh) 2‑[2‑(2‑甲氧基苯氧基)乙胺基]‑3‑芳基‑4‑喹唑啉酮类化合物及其应用
CN115160301A (zh) 一种山荷叶素衍生物、其制备方法及用途
CN105801646B (zh) 炔基取代的核苷氨基磷酸酯
CN101775007B (zh) 具有hiv拮抗活性的三环烯类化合物及其制备方法与应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20171201

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication