WO2012173447A2 - 1,3-다이옥소인덴 유도체, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 광학 이성질체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 항바이러스용 약학적 조성물 - Google Patents

1,3-다이옥소인덴 유도체, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 광학 이성질체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 항바이러스용 약학적 조성물 Download PDF

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    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
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    • C07D215/20—Oxygen atoms
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    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Definitions

  • the present invention relates to a 1,3 'dioxoindene derivative, a pharmaceutically acceptable salt thereof or an optical isomer thereof, a preparation method thereof and an antiviral pharmaceutical composition containing the same as an active ingredient.
  • Picornavirus is a positive single stranded RNA virus of 7.2-8.5 Kb, a very small spherical virus of about 22-30 nm, the most undiscovered and the oldest known virus.
  • viruses belonging to the Picornavirus family include rhinoviruses and polioviruses, Coxsackie virus A, coxsackievirus B, echoviruses, and hepatitis A viruses. It includes an enterovirus (enterovirus) and the like.
  • the RA virus picornavirus
  • the RA virus picornavirus
  • polio paralysis, acute hemorrhagic conjunctivitis, viral meningitis, hand and foot disease, bullous disease, hepatitis A, myositis, myocarditis, ⁇ enteritis, diabetes, epidemic myalgia, encephalitis, cold, herpes stomatitis
  • It is a virus that causes various diseases such as respiratory diseases, digestive diseases, circulatory diseases, and skin diseases such as foot and mouth disease.
  • Most of the drugs under development are uncoating inhibitors.
  • Viruses belonging to the Picornavirus family cause a variety of diseases, such as the above-mentioned respiratory diseases, which cause health, social and economic problems. Picornaviruses form the mainstay of the scalp virus, and are very stable and not easy to disinfect, constantly causing associated viral diseases.
  • Human rhinovirus (hRV) is known to be the most common asthma exacerbation factor, and human rhinoviruses are also known to be present in the bronchial tissue of a large number of stable asthmatic patients. Bronchomucosal biopsy samples were obtained from asthma patients and non-asthmatic patients, respectively. The incidence of human rhinoviruses in the lower respiratory tract tissues was significantly higher in the asthma group than in the asthma group. There is also a report that correlates with clinical severity.
  • Rhinoviruses are the main cause of colds, and enteroviruses cause many diseases such as meningitis and respiratory infections.
  • efforts to vaccinate worldwide have curbed polio-induced polio. It is still present in Niger, Nigeria, Egypt, India, Pakistan and Afghanistan.
  • Hepatitis A has also been controlled to some extent by a vaccine against hepatitis A virus.
  • vaccines against coxsackieviruses, echoviruses and rhinoviruses have not yet been developed.
  • coxsackievirus B is known to cause myocarditis, an idiopathic dilated cardiomyopathy that requires severe heart transplantation.
  • Enviroxime derivatives have been studied as promising candidates with broad anti-entrovirus (entervirus) and anti-rhinovirus activity. Enviroxime interferes with the synthesis of plus-stranded RNA by binding to viral protein 3A, which is required for the formation of RNA intermediates during virus regeneration (Heinz BA and Vance LM: J Virol, 1995, 69 (7), 4189-97). .
  • Protease inhibitor AG 7088 was studied based on knowledge of the sophisticated structure and function of viral protease 2C. In cell cultures in the nanomolar concentration range, AG 7088 has been shown to be effective against 48 rhinovirus types and coxsackieviruses A21, B3, enterovirus 70 and echovirus 11 (Pattick AK et al .: Antimicrobila Agents Chemother, 1999, 43 (10), 2444-50).
  • WIN substance As the molecular structure of the viral capsid became clear, prerequisites for the critical design of the capsid blocker "WIN substance" were studied (Diana GD: Curr Med Chem 2003, 2, 1-12). They inhibit the adsorption and / or exfoliation of rhinoviruses and enteroviruses. Some of the WIN substances have a highly specific effect only on individual genera or virus types of picornaviruses. Other derivatives inhibit the replication of both rhinoviruses and enteroviruses. Arildone, disoxar i 1 and pirodavir belong to the WIN material, for example. These compounds showed very good antiviral effects in cell culture.
  • pleconariil is potentially effective against a wide range of viral diseases, from the common cold to viral meningitis or myocarditis. Resistance was observed for rhinoviruses, enterovirus 71 and coxsackievirus B3 (Ledford RM et al .: J Virol 2004, 78 (7), 3663-74; Groarke JM et al .: J Infect Dis 1999, 179 (6), 1538-41). However, the proven therapeutic effect has not been sufficient to name Fleconaril (Picovir, Viropharma, USA) as an agent for treating rhinovirus infection in the United States. In March 2002, the corresponding application was rejected by the Food and Drug Administration (FDA) because side effects were observed and treatment success was too low.
  • FDA Food and Drug Administration
  • BTA-798 compounds which are more active than flaconanyl in in vitro and in vivo antiviral efficacy evaluations with rhinoviruses, are currently in clinical studies (Ryan, J. et al. Antiviral Res [18th Intl Conf Antiviral Res (April 11-14, Barcelona) 2005] 2005, 65 (3): Abst LB-11).
  • no antiviral drugs approved for the treatment of enteroviruses or rhinoviruses have yet been developed.
  • the present inventors have studied new antiviral compounds against picornaviruses including coxsackievirus, enterovirus, echovirus, poliovirus, rhinovirus, and the like. Synthesis was confirmed that the derivative has excellent antiviral activity against picornaviruses such as coxsackievirus, enterovirus, echovirus, poliovirus, rhinovirus and the like, and completed the present invention.
  • An object of the present invention is to provide a 1, 3-dioxoindene derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Another object of the present invention is to provide a method for preparing the 1,3-dioxoindene derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Another object of the present invention to provide a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of viral diseases containing the 1,3-dioxoindene derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention provides a 1,3-dioxoindene derivative represented by the following formula (1), a pharmaceutically acceptable salt thereof or an optical isomer thereof.
  • a 1 , A 2 , A 3 , A 4 , D 1 , D 2 , D 3 , D 4 , Z 1 , Z 2 , Z 3 , X, Y, E and G are as described herein.) '
  • the present invention provides a method for preparing the 1, 3-dioxoindene derivatives, pharmaceutically acceptable salts thereof or optical isomers thereof.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating a viral disease containing the 1,3-dioxoindene derivative, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or an optical isomer thereof as an active ingredient.
  • the 1,3-dioxoindene derivatives of the general formula (1) according to the present invention are not only low in poliotoxicity but also highly resistant to picornaviruses such as coxsackievirus, enterovirus, echovirus, poliovirus and rhinovirus.
  • polio paralysis, acute hemorrhagic conjunctivitis, viral meningitis, hand and foot disease, bullous disease, hepatitis A, myositis, myocarditis, pancreatitis, diabetes, epidemic myalgia, encephalitis, cold, herpes stomatitis, It can be usefully used as a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of viral diseases such as foot and mouth disease, asthma, chronic obstructive pulmonary disease, pneumonia, sinusitis or otitis media.
  • viral diseases such as foot and mouth disease, asthma, chronic obstructive pulmonary disease, pneumonia, sinusitis or otitis media.
  • the present invention is 1,3-dioxoindene represented by the following formula (1)
  • the ring formed by linking at least two substituents may comprise one or more hetero atoms, wherein the hetero atoms are N, 0 or S;
  • any one selected from the group consisting of NR3 ⁇ 4 3 , or at least two substituents adjacent to each other among the D 1 , D 2 , D 3, and D 4 may together form a ring, wherein the D 1 , D 2 , D A ring formed by linking at least two substituents adjacent to each other of 3 and D 4 may include one or more hetero atoms, wherein the hetero atoms are N, 0 or S;
  • R 1 , R 2 and R 3 are each independently hydrogen, unsubstituted or phenyl ⁇ straight or branched chain alkyl of substituted d Co, alkoxy, unsubstituted or phenyl substituted d do or straight chained alkenyl, C 3 to C 7 cycloalkyl or unsubstituted or substituted with phenyl ( 6 to ( 12 ) aryl;
  • X and ⁇ are each independently hydrogen, oxygen, hydrospec or sulfur;
  • Z 1 , Z 2 and Z 3 are carbon or nitrogen
  • n is an integer from 1 to 10;
  • a 1 , A 2 , A 3 and A 4 are independently or optionally selected from the group consisting of halogen, linear or branched alkyl of Crdo, -NR 2 , -NI ⁇ XR 2 , or A 1 , At least two substituents adjacent to each other of A 2 , A 3 and A 4 are . May form a ring together, wherein the ring formed by connecting at least two substituents adjacent to each other among the D 1 , D 2 , D 3, and D 4 may include one or more hetero atoms, and the hetero atoms N, 0 or S; Of
  • R 1 , R 2 and R 3 are each independently hydrogen or unsubstituted or substituted with Cphenyl C 9 straight or branched chain alkyl, unsubstituted or phenyl substituted with straight or branched chain alkenyl (: 5 Or (: 6 to (: 10 ) aryl;
  • X and ⁇ are each independently oxygen or hydroxy
  • Z 1 , Z 2 and Z 3 are carbon
  • n is an integer from 1 to 5;
  • 'I a single or double bond. More preferably,
  • a 1 , A 2 , A 3 and A 4 are independently or optionally any one selected from the group consisting of H, halogen and —NR 2 ; ,
  • G is -OH, -NR C)) ⁇ or N ⁇ OXOOR 2 ;
  • D 1 , D 2 , D 3 and D 4 are independently or optionally selected from the group consisting of halogen, straight or branched chain alkyl of d-do and -NR C)) ⁇ ;
  • E is H, -OH, -OR 1 , -OR 1 , -OCCOX 1 or -0> 0) 2 ;
  • R 1 , R 2 and R 3 are each independently hydrogen or unsubstituted or straight chained or branched alkyl of d-Cs substituted with phenyl, d-C 4 straight or branched chain alkenyl or C 6 substituted with unsubstituted or phenyl; Aryl of ⁇ C 10 ;
  • X and Y are oxygen
  • Z 1 , Z 2 and Z 3 are carbon;
  • n is an integer of 1 to 3; ''
  • a 1 , A 2 , A 3 and A 4 are independently or optionally any one selected from the group consisting of -H and -NR 2 ;
  • G is -NR CR 2 ; '
  • D 1 , D 2 , D 3 and D 4 are d-C 10 straight or branched alkyl
  • E is-(XCO 1 ;
  • R 1 , R 2 and R 3 are each independently hydrogen or d-C 7 straight or branched alkyl; X and Y are oxygen; zz 2 and z 3 are carbon;
  • n is an integer of 1 to 3;
  • Examples of the 1,3-dioxoindene derivative represented by Chemical Formula 1 according to the present invention are as follows.
  • 1,3-dioxoindene derivative represented by the formula (1) of the present invention can be used in the form of a pharmaceutically acceptable salt, pharmaceutically acceptable salts
  • Acid addition salts formed by free acid are useful.
  • the expression pharmaceutically acceptable salt is a concentration that has a relatively nontoxic and harmless effect on the patient and that any side effects due to the salt do not degrade the beneficial efficacy of the base compound of formula 1, or Means inorganic addition salts.
  • These salts can use inorganic and organic acids as free acids, hydrochloric acid, bromate nitrate, sulfuric acid, perchlorate, hydrochloric acid, and phosphoric acid.
  • Shiyugigi acid acid is citric acid, acidic acid, lactic acid, maleic acid, fufumarine acid, near-glucoconic acid, me 3 ⁇ 4 F tan Ll Sul ⁇ l foni acid l , Gly; Acid L, succinate , Ethanesulfonic acid, 4-luluenesulfonic acid, salicylic acid, citric acid, benzoic acid or malonic acid can be used.
  • these salts include alkali metal salts (sodium salts, potassium salts, etc.), alkaline earth metal salts (such as chame salts, magnesium salts, and the like).
  • alkali metal salts sodium salts, potassium salts, etc.
  • alkaline earth metal salts such as chame salts, magnesium salts, and the like.
  • acid addition salt acetate, aspartate, benzate, benzyl silicate, bicarbonate / carbonate, bisulfate / sulphate, borate
  • the acid addition salt ⁇ silver according to the present invention is a conventional method, for example, the derivative of formula 1 is an organic solvent, for example methanol ethanol, acetone, methylene chloride, acetonitrile. 3 ⁇ 4
  • the acid can be prepared by distillation under reduced pressure, followed by -g- drying -7 or crystallization under a pre-solvent.
  • Alkali metal salts or alkaline earth metal salts dissolve the compound in excess alkali metal hydroxide or alkaline earth metal hydroxide solution and incur Filtrate and evaporate and dry the filtrate.
  • the metal salt it is pharmaceutically suitable to prepare sodium, potassium, or chamois salt.
  • Silver salts are also obtained by reacting alkali or alkaline earth metal salts with a suitable negative salt (eg silver nitrate).
  • the present invention includes not only the phenyl derivative of Formula 1 and pharmaceutically acceptable salts thereof, but also possible solvates, hydrates, isomers, and the like, which may be prepared therefrom. As shown,
  • It provides a process for preparing a 1,3-dioxoindene derivative according to the present invention comprising the step of acylating or alkylating a compound of formula 2 in a solvent with a base to obtain a compound of formula la (step 1).
  • the compound of Formula la is a derivative of Formula 1, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or an optical isomer thereof,
  • a 1 , A 2 , A 3 , A 4 , D 1 , D 2 , D 3 , D 4 , Z 1 , Z 2 and Z 3 are the same as defined in Chemical Formula 1,
  • the solvent of Scheme 1 is diisopropyl ether, diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran (THF), dimethylformamide (DMF), dimethylacetamide (DMA), dimethyl sulfoxide (DMS0), methylene chloride (MC), chlorobenzene, toluene, benzene and the like can be used.
  • the base may be any one selected from the group consisting of pyridine (PPTs), 4'dimethylaminopyridine, trimethylamine and ethylamine.
  • PPTs pyridine
  • 4'dimethylaminopyridine 4'dimethylaminopyridine
  • trimethylamine trimethylamine
  • ethylamine 4'dimethylaminopyridine
  • Thionyl chlora is reacted with a compound of Formula 2 in a reaction base and a solvent . Reacting with thionyl chloride or oxalic chloride and then reacting with ammonia to obtain a compound of formula 3 (step 1); And
  • step 2 Acylating the compound of Formula 3 prepared in Step 1 under a base and a solvent Or alkylation to obtain a compound of formula lb (step 2); provides a method for producing a 1,3-dioxoindene derivative of the present invention comprising a.
  • the compound of Formula lb is a derivative of Formula 1, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or an optical isomer thereof,
  • a 1 , A 2 , A 3 , A 4 , D 1 , D 2 , D 3 , D 4 , Z 1 , Z 2 and Z 3 are the same as defined in Chemical Formula 1,
  • Step 1 and Step 2 of Scheme 2 are independently or optionally equal to A 1 , A 2 , A 3 , A 4 , D 1 , D 2 , D 3 or D 4 .
  • the solvent of Step 1 and Step 2 of Scheme 2 is diisopropyl ether, ' diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran (THF), dimethylformamide (DMF), dimethylacetamide Any one selected from the group consisting of (DMA), dimethyl sulfoxide (DMS0), methylene chloride (MC), chlorobenzene, toluene and benzene can be used.
  • the base in the reaction may be used pyridine (PPTs), trimethylamine, ethylamine and triphosphine.
  • PPTs pyridine
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of a viral disease containing a 1,3-dioxoindene derivative represented by the formula (1), a pharmaceutically acceptable salt thereof or an optical isomer thereof as an active ingredient. do.
  • the viral disease is a disease caused by picornavirus including coxsackievirus, enterovirus, poliovirus, rhinovirus and the like.
  • the viral diseases include polio, paralysis, acute hemorrhagic conjunctivitis, viral meningitis, hand and foot disease, bullous disease, hepatitis A, myositis, myocarditis, pancreatitis, epidemic myalgia, encephalitis, cold, herpes stomatitis, foot and mouth disease, etc. Can be mentioned.
  • the 1,3-dioxoindene derivative of Formula 1 according to the present invention is not only low in cytotoxicity, but also highly antiviral to picornaviruses such as coxsackievirus, enterovirus, ecovirus, poliovirus, rhinovirus and the like.
  • Active Active, polio, paralysis, acute hemorrhagic conjunctivitis, viral meningitis, hand and foot disease, bullous disease, hepatitis A, myositis, myocarditis, pancreatitis, diabetes, epidemic myalgia encephalitis, cold, herpes stomatitis, foot and mouth disease, asthma, It can be usefully used as a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of viral diseases such as chronic obstructive pulmonary disease, pneumonia, sinusitis or otitis media.
  • viral diseases such as chronic obstructive pulmonary disease, pneumonia, sinusitis or otitis media.
  • the compounds of the present invention may be administered in various dosage forms, oral and parenteral, for clinical administration, and when formulated, diluents or excipients such as fillers, extenders, binders, wetting agents, disintegrants, surfactants, etc., which are commonly used, may be used. Are manufactured.
  • Solid form preparations for oral administration include tablets, patients, powders, granules, capsules, troches, and the like, which form at least one excipient such as starch, calcium carbonate, water Prepared with a mixture of sucrose, lactose or gelatin. In addition to simple excipients, lubricants such as magnesium styrate talc are also used.
  • Liquid preparations for oral administration include suspensions, liquid solutions, emulsions, or syrups.In addition to commonly used simple diluents such as water and liquid paraffin, various excipients such as wetting agents, sweeteners, fragrances, and preservatives can be used. May be included.
  • Formulations for parenteral administration include sterile aqueous solutions, non-aqueous solvents, suspensions, emulsions; Lyophilized preparations, suppositories, and the like.
  • non-aqueous solvent and the suspension solvent propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oil such as olive oil, injectable ester such as ethyl oleate, and the like can be used.
  • a suppository base witepsol, macrogol, tween 61, cacao butter, laurin butter, glycerol, gelatin and the like can be used.
  • the effective dosage of the compound of the present invention to the human body may vary depending on the age, weight, sex, dosage form, health condition and degree of disease of the patient, and generally about 0.001 to 100 mg / kg / day, preferably Preferably 0.01-35 mg / kg / day. Based on an adult patient weighing 70 kg, typically 0.07-7000 mg / day, preferably 0.72500 mg / day, as determined by the doctor or pharmacist. It may be administered once a day to divided doses at regular time intervals.
  • Example 8 4- (2-aceoxy-1,3—dioxo-2, 3-dihydro-IH-inden-2-yl) biphenyl-3-yl acetate
  • Example 15 (2-acetoxy-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl) -5-tert-butylphenyl acetate
  • Example 21 2 (1,3-dioxo-2- (propionyloxy) —2,3-dihydro-IH-inden-2-yl) —5-isopropylphenyl propionate
  • Example 24 2 (2-benzyloxy-4-isopropyl-phenyl) -2-hydroxy—indane-1,3-dione 4b, 9b-dihydroxy-7-isopropyl-4b, 9b Hydro-5-oxa-indeno [2, 1- a ] indene- 10-one (0.50 g, 1.68 ⁇ ol) was dissolved in anhydrous DMF (10 ml) and ⁇ potassium carbonate (0.46 g, 3.26 ⁇ ol) Benzyl bromide (0.26 g, 1.51 Pa) was added and stirred at room temperature for 13 hours.
  • Example 25 (2-benzyloxy-4-isopropyl-phenyl) -2-mesoxy-indane -1,3'dione 2- (2-benzyloxy-4-isopropyl-phenyl) -2—hydroxy-indane-1,3-dione (0.10 g, 0.25 ⁇ ol) is dissolved in anhydrous DMF (2 ml) and 60% sodium Hydride (0.007 g, 0.31 dl ol) and methyl iodide (0.04 g, 0.28 mmol) were added and stirred at room temperature for 13 hours. The reaction product was concentrated, extracted with dichloromethane, and the concentrated organic layer was purified by column chromatography (ethyl acetate: nucleic acid II 1: 4) to obtain 12 mg (12%) of the title compound. ⁇
  • 2-amino-2— (4-isopropyl-2-methoxyphen3 ⁇ 4) -3 ⁇ 4-indene-1,3-dione (200 mg, 0.60 mmol) is dissolved in dichloromethane (10 ml) and cyclopropyl carbonyl Chloride (0.07 mL, 0.77 ⁇ l) and triethylamine (0.27 mL, 1.9 ⁇ l) were added dropwise, followed by stirring overnight at room temperature. The reaction mixture was extracted with dichloromethane and purified by silica gel column chromatography (30% ethyl acetate in nucleic acid). 235 mg (96%) were obtained.
  • Example 60 1-ethyl-3- (2,3-dihydrosub 2- (4-isopropyl-2-methoxyphenyl) -1,3- Dioxo-1H—Inden-2-yl) urea.
  • the reaction mixture was concentrated and dissolved again in THF (20 mL), and then added hydroxylamine hydrochloride (0.28 g, 4.04 mmol) and triethylamine (0.56 mL, 4.04 mL iol) were stirred at room temperature for 2 hours.
  • Example 71 2 (2-aceoxy-1,3—dioxo-2,3-dihydro—IH-inden-2 days) -6—methylpyridin-3-yl acetate
  • the target product was synthesized.
  • the desired product was synthesized in a similar manner as in Example 24.
  • the desired product was synthesized in a similar manner as in Example 24.
  • the desired product was synthesized in a similar manner as in Example 24.
  • 3 ⁇ 4_ ⁇ (300MHz, CDCI 3 ) ⁇ 2.02 (s, 3H, NAc) 2.20 (s, 3H, CH 3 ) 2.22 (s, 3H, (3 ⁇ 4) ⁇ 6.11 (s, 1H, ArH) 7.03 (s, 1H , ArH) 7.99-8.02 (m, 2H, ArH) 8.13-8.16 (m, 2H, ArH).
  • Ni (3,4-dimethylphenyl) propionamide (500 mg, 2.82 mmoles) and ninhydrin (500 mg, 2.82 mmoles) were dissolved in conc.H 2 SO 4 (10 ml) and stirred at room temperature. After 1.5 hours, the reaction was completed by stirring with ice (150 g) slowly. The reaction was extracted with ethyl acetate and water, the organic layer was washed with brine, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. Silica gel column chromatography (30% ethyl aceate in 430 mg (45%) of a yellow solid compound was separated and purified.
  • N- (3-ethylphenyl) acetamide (500 mg, 3.06 mmoles) and ninhydrin (546 mg, 3.06 ⁇ oles) were dissolved in conc.H 2 SO 4 (10 ml) and stirred at room temperature. After 3 hours, the reaction was completed by stirring with ice (150 g) slowly. The reaction was extracted with ethyl acetate and water, the organic layer was washed with brine, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. Silica gel column chromatography (30% ethyl acetate in hexanes) was purified by separation to give 90 mg (9%) of the compound.
  • N- (3,4-dimethylphenyl) butyramide (1.00 g, 5.61 ⁇ oles) and ninhydrin (1.07 g, 5.61 ⁇ oles) are dissolved in conc.H 2 S0 4 (15 ml) and stirred at room temperature It was. After 5 hours, the reaction was completed by stirring with ice (150 g) slowly. The reaction was extracted with ethyl acetate and water, the organic layer was washed with brine, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. Separation and purification by silica gel column chromatography (30% ethyl aceate in hexanes) gave 1.10 g (56%) of a yellow solid compound.
  • N- (3,4-dimethylphenyl) isobutyramide L00 g, 5.61 ⁇ oles) and ninhydrin (1.07 g, 5.61 ⁇ oles) were dissolved in cone.3 ⁇ 4SO 4 (15 ml) and stirred at room temperature. After 5 hours, the reaction was completed by stirring with ice (200 g) slowly. The reaction was extracted with ethyl acetate and water, the organic layer was washed with brine, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. Separation and purification by silica gel column chromatography (30% ethyl aceate in hexanes) gave 1.85 g (94%) of a yellow solid compound.
  • N- (2,2-dihydroxy-7-nitro— 1, 3-dioxo-2, 3-dihydro-1H-indene-4—yl) acetamide (0.20 g, 0.71 oles) and N- (3, 4-dimethylphenyl) isobutyramide (136 mg, 0.71 dl oles) was dissolved in conc.3 ⁇ 4SO 4 (5 ml) and stirred at room temperature for 3 hours. The reaction was extracted with ethyl acetate and ice water, the organic layer was washed with brine, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. Silica gel column chromatography (30% ethyl aceate in hexanes) was purified by separation to give 30 mg (10%) of the compound.
  • Example 96 2 (2-Acetamido—4-amino-1,3—dioxium 2,3′dihydro-1H-inden-2-yl) -5-isopropylphenyl butyl carbonate 2- ( 2-acetamido-4-amino-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-inden-2-2-yl) -5-isopropylphenyl butyl carbonate
  • Example 102 Ethyl Acetyl (2- (2-Hydroxy-4-isopropylphenyl) -1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-indenyl 2-yl) carbamate ⁇ ⁇ chloro -4b-hydroxy-7-isopropyl- 1-nitro-4bH-benzo [d] indeno [1,2-b] furan-10 (9bH)-(0.70 g, 2.07 mmol) was dissolved in anhydrous THF ( 15 ml), ethyl chloroformate (0.32 g, 3.11 mmol) and trimethylamine (0.25 g, 2.48 dl) were added and stirred for 4 hours.
  • Example 104 2 (3-methoxyphenyl) —2H-indene—1,3-dione
  • Example 106 N- (2- (2-hydroxy-1,3-dioxo-2,3-dihydro-lH-inden-2-yl) ⁇ 4,5-dimethoxyphenyl) isobutyramide Nininhydrin (1.00 g, 5.6 ⁇ l ol) was dissolved in conc.H 2 S0 4 (10 ml) and N- (3,4-dimethoxyphenyl) isobutyramide (1.25 g, 5.62 mmol) was added to 0 o was added at C and allowed to react at room temperature for 30 minutes.
  • cells were HeLa (human cervical malignant tumor cells), MRC-5 (human embryonic lung cells), RD (human embryonic muscle cells), and standard drugs were ribavirin (Ribavirin, Riv), and flaconaril. (Pleconari 1, pleco), BTA-798 (BTA) was used.
  • samples are dissolved in 100% dimethyl sulfoxide (DMS0) at 10-40 mg / ml, and samples dissolved in water are dissolved in PBS (-) solution and stored at -20 ° C. The concentration of dimethyl sulfoxide in the wells was not to exceed 0.5% or higher.
  • Drug screening was conducted using the £ PATIC effect (CPE) inhibition method during virus induction. / ' Proliferate the appropriate cells according to the virus in 96-well plates, and then dilute the virus diluted with DME (DME / 2 FBS) containing 2% FBS or MEM (MEM / 2% FBS) containing 2% FBS. Each well was inoculated at 100 ccID 50 (50% cell culture inhibition) and then adsorbed at 33 ° C. or 37 0 C for 30 minutes to 1 hour and then culture was removed. Replicate diluted drugs at each concentration, add 100 ⁇ to each well and incubate at 33 ° C
  • CPE £ PATIC effect
  • Viruses other than HRV were incubated for 2 to 3 days in a 37 ° C C0 2 incubator, or cells were dosed with a double dose of 50 ⁇ followed by 50 ⁇ virus solution and then cultured for 2-3 days without removal of the culture solution. .
  • the concentration of the drug that survived 50% of cells by MTT was determined as EC 50 (50% effective concentration).
  • CPE measurements were determined by FDA (Fluorescein diacetate).
  • the culture was added to the cells without the addition of the virus at the time of inoculation, and then treated in the same manner as the cells inoculated with the mock-infected virus. That is, after one hour of incubation, the medium was removed and the diluted drug was added once more to the culture.
  • the survival rate is 100% is not toxic, if the survival rate is o% is the most toxic.
  • the concentration of the drug capable of killing 50% of the cells is expressed as CC 50 , which means that the higher the value, the less toxic.
  • antiviral effect can be calculated through the following equation (2).
  • Anti " by I human effect drug / virus)-virus control) 100%
  • CC 50 concentrations that are cytotoxic to compounds EC 50 concentration showing activity against several viruses belonging to the Picornavirus
  • the 1,3-dioxoindene derivative according to the present invention exhibits a high CC 50 concentration, and thus it can be seen that the cytotoxicity is low.
  • the 1,3-dioxoindene derivative according to the present invention exhibits an EC 50 concentration of 0.01 / g / mL or less against coxsackieviruses, polioviruses, rhinoviruses, and enteroviruses, and has high antiviral activity. Appeared.
  • the 1,3 ⁇ dioxoindene derivative represented by the formula (1) according to the present invention exhibits low cytotoxicity and high antiviral activity against various viruses, such as coxsackievirus, enterovirus, ecovirus, poliovirus and It may be useful as a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of diseases caused by picornavirus to which rhinovirus belongs.
  • Anti-picornavirus efficacy screening was performed using a multicycle CPE reduction assay.
  • the antiviral activity of the compounds is based on 3 ⁇ 4 Che (4,5-dimethylthiazol-2-yl) -5 ⁇ (3-carboxymethyphenyl) -2 ⁇ (4-sulfophenyl) -2H-tetrazolium]. It was initially determined by one CPE reduction assay.
  • each virus was transferred to cells proliferated for fusion in 96well well plates. Each well inoculum was inoculated to 100 CCID 50 (50 cell culture inhibitory amount). After 2 hours of adsorption at 37 0 C, the virus was removed and stepwise diluted compounds were added. Cultured cells were further incubated for 3 days at 37 ° C until induced but untreated control virus (VC) was determined to be complete CPE. Subsequently, the mediator was removed and 90 ⁇ cultured cell mediator and 10 ⁇ MTS-phenazine methosulfate (Promega, Leiden, The Netherlands) were added to each well. After 2 hours of incubation at 37 ° C, the microplate reader was used to measure the 0D (optical density) value of each cell at 498 nm.
  • CCID 50 50 cell culture inhibitory amount
  • The% CPE value for antiviral efficacy evaluation was calculated by the following equation.
  • PE value for cytotoxicity measurement of the drug was calculated by the following equation (4).
  • OD (CC) is 0D of the background solution culture cells which are not virus-induced and do not undergo compound treatment
  • OD (VC) was induced in virus-induced and untreated compounds in control cultured cells.
  • 0D (virus + compound) is 0D of cultured cells infected with the virus treated with the concentrated compound
  • 0D (Compound) is 0D of cultured cells treated with concentrated compound only
  • OD (Blank) is 0D of the wells to which only the culture was added.
  • the effective concentration (EC 50 ) is the concentration of the drug that allows 5OT cells to survive by the CPE of the induced virus
  • the cytotoxicity concentration (CC 50 ) is the concentration of the drug at which the compound killed 50% of the cells. logarithmic interpolat ion). CC 50 and EC 50 for various viruses are shown in Table 5 for some example compounds.
  • the 1,3-dioxoindene derivative according to the present invention showed an EC 50 value of 3.3 ⁇ or less with respect to the Entero 71 virus, and particularly in Example 36, a low value of 0.0067 ⁇ or less.
  • the 1,3-dioxoindene derivative according to the present invention is directed against Echo 9 and Echo 11 viruses.
  • the low EC 50 value indicates excellent antiviral activity.
  • the 1,3-dioxoindene derivative according to the present invention has an EC 50 value of 20 ⁇ or less for the Polaro 1, 2, 3 virus. , Especially of Example 36 If it can be seen to represent a ", excellent anti-viral activity by showing a low EC 50 value of less than or equal to 0.01 ⁇ .
  • the 1,3-dioxoindene derivative according to the present invention is rhinoviruses, for example 2, 9, 15, 29, 39, 41, 45, 59, 63, 85, 89, 14, 42, 70,
  • EC 50 was found to be greater than 50 ⁇ against 72 and 86 viruses, in particular Examples.
  • the 1,3-dioxoindene derivative according to the present invention is low in cytotoxicity, coxsackievirus, enterovirus,.
  • the tablets were prepared by tableting according to the method for preparing tablets in which all of the above components were mixed.
  • the capsules were prepared by layering the gelatine capsules according to a conventional method for preparing capsules.
  • the solution was filled into a 5 type I ampoule made of clear glass, encapsulated under an upper grid of air by dissolving the glass, and sterilized by autoclaving at 120 0 C for at least 15 minutes to prepare an injection solution.
  • the 1,3-diode iindene derivative of Formula 1 according to the present invention not only has low cytotoxicity, but also has very good antiviral activity against tuchnaviruses such as coxsackievirus, enterovirus, ecovirus poliovirus, rhinovirus, etc.
  • polio "numbness, acute hemorrhagic conjunctivitis, viral meningitis, hand, foot and mouth disease, the number of artillery, a hepatitis, myositis, myocarditis, pancreatitis, diabetes, epidemic myalgia eu encephalitis, cold, Herpangina, foot-and-mouth disease, asthma , Can be usefully used as a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of viral diseases such as chronic obstructive pulmonary disease, pneumonia, sinusitis or otitis media.
  • viral diseases such as chronic obstructive pulmonary disease, pneumonia, sinusitis or otitis media.

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Abstract

본 발명은 1,3-다이옥소인덴 유도체, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 광학 이성질체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 항바이러스용 약학적 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 화학식 1의 1,3-다이옥소인덴 유도체는 세포독성이 낮을 뿐만 아니라, 콕싸키바이러스, 엔테로바이러스, 에코바이러스, 폴리오바이러스, 라이노바이러스 등과 같은 피코르나바이러스에 대해 매우 우수한 항바이러스 활성을 가지므로, 소아마비, 마비, 급성출혈성 결막염, 바이러스성 수막염, 수족구병, 수포병, A형 간염, 근육염, 심근염, 췌장염, 당뇨, 유행성 근육통, 뇌염, 감기, 포진성 구협염, 구제역, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 폐렴, 축농증 또는 중이염 등의 바이러스성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.

Description

【명세서】
[발명의 명칭】
1，3ᅳ다이옥소인덴 유도체， 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 광학 이성질체， 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 항바이러스용 약학적 조성물
【기술분야】
본 발명은 1，3ᅳ다이옥소인덴 유도체， 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 광학 이성질체， 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 항바이러스용 약학적 조성물에 관한 것이다.
【배경기술]
피코르나바이러스 (picornavirus)는 7.2 - 8.5 Kb의 양성 단일가닥 (positive single stranded) RNA 바이러스로서, 약 22 ― 30 nm의 매우 작은 구형바이러스로서 외피가 없으며, 가장 오래전에 알려진 바이러스이다. 피코르나바이러스과에 속하는 바이러스의 예로는 라이노바이러스 (Rhinovirus) 및 폴리오바이러스 (Poliovirus), 콕싸키바이러스 (Coxsackie virus) A, 콕싸키바이러스 B, 에코바이러스 (echovirus), 헤파티티스 (hepatitis) A 바이러스를 포함하는 엔테로바이러스 (enterovirus) 등을 포함한다.
R A 바이러스인 피코르나바이러스는 소아마비， 마비， 급성출혈성 결막염， 바이러스성 수막염， 수족구병， 수포병， A형 간염， 근육염， 심근염， ^장염 , 당뇨， 유행성 근육통， 뇌염， 감기， 포진성 구협염， 구제역 등 호흡기질환， 소화기질환， 순환기질환， 피부질환 등의 다양한 질병을 유발하는 바이러스아다. 그러나， 현재까지 이를 치료하기 위해 개발된 치료제는 없는 실정이다. 개발 중인 약물들의 대부분은 탈외피 (uncoating) 저해제이다. 피코르나바이러스과에 속하는 바이러스들은 보건ᅳ사회 ·경제적 문제를 야기하는 상술한 호흡기질환 등의 다양한 질병을 유발한다. 피코르나바이러스는 수듯물 바이러스의 주축을 이루며, 매우 안정하며 소독이 용이하지 않으므로 끊임없이 관련 바이러스 질병을 유발한다. 인간 라이노바이러스 (hRV)는 가장 일반적인 천식 악화 인자로 알려져 있으며， 많은 수의 안정된 천식 환자의 기관지 조직에도 인간 라이노바이러스가 존재하는 것으로 알려져 있다. 천식 환자와 비천식 환자 각각에서 기관지 점막 생검 표본을 채취하여 비교한 결과 하기도 조직에서 인간 라이노바이러스가 발견되는 빈도는 비천식군에 비해 천식군에서 유의하게 높았으며， 인간 라이노바이러스의 존재와 천식의 임상적 중증도에도 상관관계가 있다는 보고가 있다. 또한， 인간 라이노바이러스로 인하여 발병하는 증상으로는 천식 이외에도, 만성 폐쇄성 폐질환， 폐렴, 축농증， 중이염을 일으키기도 한다. 라이노바이러스는 감기의 주된 원인이고， 엔테로바이러스는 놔막염， 호흡기 감염증 등 많은 질병을 초래한다. 특히， 전세계적으로 백신 접종에 노력을 기울인 결과로 폴리오바이러스에 의해 유발되는 소아마비의 발병은 억제되었지만， 아직까지 니제르， 나이지리아， 이집트, 인도， 파키스탄， 아프카니스탄 등에서는 여전히 발병하고 있다. A형 간염 (hepatitis A)도 헤파티티스 A 바이러스에 대한 백신에 의해 어느 정도 통제가 가능해졌다. 그러나， 콕싸키바이러스， 에코바이러스， 라이노바이러스에 대한 백신은 아직 개발되지 않았다.
특히， 콕싸키바이러스 B는 심각할 경우 심장이식까지 필요한 특발성 확장성 심근증 (idiopathic dilated cardiomyopathy)인 심근염 (myocarditis)의 원인으로 알려져 있다. 엔비록심 유도체가 넓은 항-엔테로바이러스 (장바이러스) 및 항- 라이노바이러스 활성을 지니는 유망한 후보물질로서 연구된 바 있다. 엔비록심은 바이러스 재생시에 RNA 중간체의 형성에 요구되는 바이러스 단백질 3A에 결합됨에 의해 플러스 -가닥 RNA의 합성을 방해한다 (Heinz BA and Vance LM: J Virol, 1995, 69(7), 4189-97) . 하지만， 임상 연구에서 보통의 치료적 효과를 지니거나 효과가 전혀 없는 것으로 관찰되었고， 불층분한 약물동력학 및 원치않는 부작용이 관찰되었다 (Miller FD et al.: Antimicrob Agents Chemother, 1985， 27(1)， 102—6). 프로테아제 억제제 AG 7088이 바이러스 프로테아제 2C의 정교한 구조 및 기능에 대한 지식에 기초하여 연구되었다. 나노몰 농도 범위의 세포 배양액에서， AG 7088은 48개 라이노바이러스 유형 및 콕싸키바이러스 A21, B3, 장바이러스 70 및 에코바이러스 11에 대해 효과를 지닌 W니는 것으로 나타났다 (Pattick AK et al .： Antimicrobila Agents Chemother , 1999， 43(10), 2444-50). 바이러스 캡시드의 분자 구조가 명확해짐에 따라， 캡시드 차단제인 "WIN 물질"의 중대한 설계에 대한 선결조건이 연구되었다 (Diana GD: Curr Med Chem 2003, 2, 1-12). 이들은 라이노바이러스 및 장바이러스의 흡착 및 /또는 탈외피를 억제한다. WIN 물질의 일부는 피코르나바이러스의 개별적인 속 또는 바이러스 유형에만 고도로 특이적인 효과를 지닌다. 다른 유도체가 라이노바이러스 및 장바이러스 둘 모두의 복제를 억제한다. 아릴돈 (arildone), 디속사릴 (disoxar i 1 ) 및 피로다비르 (pirodavir)가 예를 들어 WIN 물질에 속한다. 이러한 화합물들은 세포 배양액에서 매우 양호한 항바이러스 효과를 나타내었다. 하지만, 불충분한 용해성 (아릴돈)， 낮은 생체이용성 (아릴돈 및 디속사릴)， 신속한 대사 및 배설 (디속사릴 및 WIN 54954) 뿐만 아니라， 피부 발진 (WIN 54954)과 같은 부작용이 임상 적용을 불가능하게 만들었다. 또， 다른 WIN 화합물인 플레코나릴은 매우 양호한 경구 생체이용성을 지니며, 이것이 바이러스캡시드에서 소수성 포켓에 결합된 후, 라이노바이러스， 에코바이러스 및 콕싸키바이러스의 침투를 억제한다 (Pevear DC et al .： Antimicrob Agents Chemother 1999， 43(9), 2109-15； McKinlay MA et al . : Annu Rev Microbiol 1992, 46， 635-54) . 따라서, 플레코나릴은 보통의 감기부터 바이러스 수막염 또는 심근염에 이르는 광범한 범위의 바이러스 질병에 대해 잠재적으로 유효하다. 라이노바이러스， 장바이러스 71 및 콕싸키바이러스 B3의 경우 내성이 관찰되었다 (Ledford RM et al.： J Virol 2004, 78(7)， 3663-74； Groarke JM et al.： J Infect Dis 1999, 179(6), 1538-41) . 그러나， 입증된 치료 효과는 미국에서 라이노바이러스 감염 치료용 제제로서 플레코나릴 (Picovir, Viropharma, USA)을 기명하기에 충분하지 않았다. 2002년 3월， 부작용이 관찰되는 동시에 치료 성공률이 지나치게 낮았기 때문에， 대응하는 적용이 식약청 (FDA)에 의해 거절되었다. ' ' 또한， 라이노바이러스를 이용한 생체외 (in vitro) 및 생체내 (in vivo) 항바이러스 약효평가에서 플레코나릴보다 활성이 더 뛰어난 BTA-798 화합물이 현재 임상연구 중에 있다 (Ryan, J. et al . Antiviral Res [18th Intl Conf Antiviral Res (April 11-14, Barcelona) 2005] 2005, 65(3)： Abst LB-11). 하지만, 엔테로바이러스나 라이노바이러스를 치료하는 목적으로 승인된 항바이러스 약물은 아직까지 개발되지 못했다. 이에, 본 발명자들은 콕싸키바이러스， 엔테로바이러스， 에코바이러스, 폴리오바이러스, 라이노바이러스 등을 포함하는 피코르나바이러스에 대한 항바이러스 화합물에 관하여 연구하던 중， 신규한 1,3-다이옥소인덴 유도체를 합성하고 상기 유도체가 콕싸키바이러스， 엔테로바이러스, 에코바이러스， 폴리오바이러스， 라이노바이러스 등과 같은 피코르나바이러스에 대해 우수한 항바이러스 활성을 갖는 것을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
【발명의 상세한 설명】
【기술적 과제]
본 발명의 목적은 1， 3-다이옥소인덴 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 상기 1，3-다이옥소인덴 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 상기 1,3-다이옥소인덴 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 바이러스성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 데 있다.
【기술적 해결방법】
상기 목적을 달성하기 위하여， 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 1,3- 다이옥소인덴 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 광학 이성질체를 제공한다.
[화학식 1] . '
Figure imgf000005_0001
(상기 화학식 1에서，
A1, A2, A3, A4, D1, D2, D3, D4, Z1, Z2, Z3, X, Y, E 및 G는 본 명세서에서 기재한바와 같다.) '
또한， 본 발명은 상기 1， 3-다이옥소인덴 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 광학 이성질체의 제조방법을 제공한다.
나아가， 본 발명은 상기 1,3-다이옥소인덴 유도체， 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 광학 이성질체를 유효성분으로 함유하는 바이러스성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
【유리한 효과】
본 발명에 ：따른 화학식 1의 1,3-다이옥소인덴 유도체는 서 j포독성이 낮을 뿐만 아니라， 콕싸키바이러스， 엔테로바이러스, 에코바이러스, 폴리오바이러스， 라이노바이러스 등과 같은 피코르나바이러스에 대해 매우 우수한 항바이러스 활성을 가지므로， 소아마비, 마비, 급성출혈성 결막염, 바이러스성 수막염， 수족구병， 수포병， A형 간염， 근육염， 심근염， 췌장염， 당뇨， 유행성 근육통， 뇌염， 감기， 포진성 구협염, 구제역， 천식， 만성 폐쇄성 폐질환， 폐렴， 축농증 또는 중이염 등의 바이러스성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
【발명을 실시를 위한 최선의 형태】
이하， 본 발명을 상세히 설명한다. 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 1,3-다이옥소인덴
허용가능한 염 또는 이의 광학 이성질체를 제공한다.
【화학식 1】
Figure imgf000005_0002
상기 화학식 1에서, ,
Figure imgf000006_0001
적어도 2개의 치환기가 연결되어 형성되는 고리는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함할 수 91고, 상기 헤테로 원자는 N, 0또는 S이고;
G는 — H, 할로겐， -OH, -CN, -N3, Crdo의 알콕시， -OOX lR1, -(OO)R1, 一 (0=0)0^, -0(0=0)0^, -0(C=0)NR 2, -N02, -NR 2, -N HC^)^, -NR C S 2, -
NR1 ( C=0 ) OR2 -NR1 ( C=0 )— NR¾3， -NR1 ( C=S ) -NR¾3 또는
Figure imgf000006_0002
이며;
D1, D2, D3 및 D4는 독립적으로 또는 선택적으로 -H, 할로겐， -OH, -CN, Odo의 알콕시， Crdo의 직쇄 또는 측쇄 알킬， C6~C12의 아릴， -(CH2)n— (C=0)0R - OCCO 1, -(C=0)R -(0=0)0^, -0(0=0)0^, -0 >0) 2, -N02, -NR¾2, -
NR CO)^, ^(0=8)^, -NR OO 2, -N^ X -NR2!3, -SR1 및 -NR OS)-
NR¾3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나， 또는 상기 D1, D2, D3 및 D4중 서로 이웃하는 적어도 2개의 치환기는 함께 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 D1, D2, D3 및 D4 중 서로 이웃하는 적어도 2개의 치환기가 연결되어 형성되는 고리는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함할수 있고， 상기 헤테로 원자는 N, 0또는 S이고;
E는 -H, -OH, -0R1, -0(0=0)^, -(C=0)R1, - OR1, -0(0=0)0^, - θ >0)ΝΙ 2, -N02) - R¾2, -NR o R2, -SR1, -NR OS)R2, -NR COKiR2, - NR1CC=0)-NR2R3 또는 -NR OSH^R3이며;
R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 비치환 또는 페닐≤ 치환된 d Co의 직쇄 또는 측쇄 알킬， Crdo의 알콕시, 비치환 또는 페닐로 치환된 d do의 직쇄 또는 측쇄 알케닐， C3~C7의 사이클로알킬 또는 비치환 또는 페닐로 치환된 (：6~(：12의 아릴이고;
X및 γ는 각각 독립적으로 수소， 산소， 하이드특시 또는 황이고;
Z1, Z2 및 Z3은 탄소 또는 질소이고;
n은 1~10의 정수이고;
'는 단일 또는 이중 결합이다. 바람직하게는,
상기 A1, A2, A3 및 A4는 독립적으로 또는 선택적으로 할로겐， Crdo의 직쇄 또는 측쇄 알킬， -NR 2, -NI^ X R2으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나, 또는 상기 A1, A2, A3 및 A4 중 서로 이웃하는 적어도 2개의 치환기는.함께 고리를 형성할 수 있고， 여기서 상기 D1, D2, D3 및 D4 중 서로 이웃하는 적어도 2개의 치환기가 연결되어 형성되는 고리는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함할 수 있고, 상기 헤테로 원자는 N, 0또는 S이고; /
G는 -0H, -0 >0)^, -0(0=0)0^, -NRHC^O)^, -NR1(C=0)0R2 또는 _N/(C=0)R1
\(C=O)이 2이며;
D1, D2, D3 및 D4는 독립적으로 또는 선택적으로 할로겐， Crdo의 직쇄 또는 측쇄 알킬, N^OXOR2, -NR1(C=0)0R2 및 -NR C MR2!?3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나,， 또는 상기 D1, D2, D3 및 D4중 서로 이웃하는 적어도 2개의 치환기는 함께 고리를 형성할 수 있고， 여기서 상기 D1, D2, D3 및 D4 중 서로 이웃하는 적어도 2개의 치환기가 연결되어 형성되는 고리는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함할 수 있고， 상기 헤테로 원자는 N, 0또는 S이고;
E는 H, -OH, -OR1, -0(0=0)^, -O COX 1, -0(00) ¾2， -NR1(C=0)R2 또는 -NR CO 2이며;
R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소， 비치환 또는 페닐로 치환된 C广 C9의 직쇄 또는 측쇄 알킬， 비치환 또는 페닐로 치환된 (：广(：5의 직쇄 또는 측쇄 알케닐 또는 (：6~(：10의 아릴이고;
X 및 γ는 각각 독립적으로 산소 또는 하이드록시이고;
Z1, Z2 및 Z3은 탄소이고;
n은 1~5의 정수이고;
'는 단일 또는 이중 결합이다. 더욱 바람직하게는，
상기 A1, A2, A3 및 A4는 독립적으로 또는 선택적으로 H, 할로겐 및 - NR 2으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나이고; ,
G는 -OH, -NR C ))^또는 N^OXOOR2이며;
D1, D2, D3 및 D4는 독립적으로 또는 선택적으로 할로겐， d-do의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 -NR C ))^으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나이고;
E는 H, -OH, -OR1, -O R1, -OCCOX 1 또는 -0 >0) 2이며;
R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소， 비치환 또는 페닐로 치환된 d-Cs의 직쇄 또는 측쇄 알킬， 비치환 또는 페닐로 치환된 d~C4의 직쇄 또는 측쇄 알케닐 또는 C6~C10의 아릴이고;
X 및 Y는 산소이고;
Z1, Z2 및 Z3은 탄소이고; '
n은 1~3의 정수이고; ' '
'는 이증 결합이다. 더욱 더 바람직하게는,
상기 A1, A2, A3 및 A4는 독립적으로 또는 선택적으로 -H 및 -NR 2으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나이고;
G는 -NR C R2이며; '
D1, D2, D3 및 D4는 d~C10의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고;
E는 -(XCO 1이며;
R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소 또는 d~C7의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고; X 및 Y는 산소이고; z z2 및 z3은 탄소이고;
n은 1~3의 정수이고;
' '는 이중 결합이다. 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 1,3-다이옥소인덴 유도체의 예는 다음과 같다.
1) 에틸 2-(4-아세록시 -3-(2-아세특시 -1，3-다이옥소 -2,3-디하이드로 -1H- 인덴— 2-일 )-5-메특시페닐 )아세테이트；
2) 2-(2-아세록시 -1 , 3-다이옥소 -2， 3-디하이드로 -1H-인덴 -2-일 )-4 , 5-디메틸 페닐 아세테이트;
3) 2-(2-아세특시 -1， 3—다이옥소 -2， 3-디하이드로 -1H-인덴 -2—일 )—5-클로로페닐 아세테이트;
4) 6-(2—아세록시 -1， 3-다이옥소 -2， 3-디하이드로 -1H—인덴 -2-일) -2， 3— 디클로로페닐 아세테이트; .
5) 2— (2-아세톡시 -1,3-다이옥소 -2,3-디하이드로 -1H-인덴 -2—일) -4，6— 디클로로페닐 아세테이트;
6) 2-(2—아세특시 -1， 3-다이옥소 -2， 3-디하이드로 -1H-인덴 -2-일 )-5_에틸페닐 아세테이트;
7) 2- (2-아세록시 -1 ,3—다이옥소 -2 , 3-디하이드로 -1H-인덴 -2-일 )-4—메록시페닐 아세테이트;
8) 4- (2—아세록시 1，3-다이옥소 -2， 3-디하이드로 -1H-인덴 -2-일)비페닐 -3-일 아세테이트;
9) 2— (2-아세톡시—1， 3-다이옥소 -2， 3-디하이드로 -1H-인덴 -2-일 )-4-니트로페닐 아세테이트;
10) 3-(2-아세특시 -1 ,3—다이옥소 -2， 3-디하이드로 -1H-인덴 -2-일)비페닐 -4-일 아세테이트;
11) 2-(2-아세특시 -1， 3-다이옥소— 2， 3—디하이드로 -1H-인덴 -2-일 )-4- 프로필페닐 아세테이트;
12) 2— (2-아세록시 -1 ,3-다이옥소 -2 ,3-디하이드로 -1H-인덴^ -일) -4-에틸페닐 아세테이트；
13) 2— (2—아세특시 -1， 3—다이옥소 -2 , 3-디하이드로 -1H-인덴 -2-일 )-4-이차- 부틸페닐 아세테이트; 、
14) 2-( 2-아세특시 -1,3-다이옥소 -2, 3-디하이드로 -1H-인덴 -2-일) -4-3차- 부틸페닐 아세테이트;
15) 2- (2-아세록시 -1， 3-다이옥소 -2， 3-디하이드로 -1H-인덴—2-일 )_5_3차- 부틸페닐 아세테이트;
16 ) 2-(2—아세특시 -1， 3-다이옥소 -2， 3-디하이드로 -1H-인덴 -2-일) -3， 4， 5- 트리메틸페닐 아세테이트;
17) 2-(2-아세톡시 -1， 3-다이옥소ᅳ 2， 3-디하이드로 -1H—인덴— 2ᅳ일 )-4-3차一 펜틸페닐 아세테이트;
18) 아세트산 2-(2，3-디아세톡시 -5-메틸-페닐) -1，3-다이옥소 -인단 -2—일 에스테르; · 19) 아세트산 2— (2-아세특시— 4-이소프로필-페닐)ᅳ 1，3—다이옥소—인단 -2-일 에스테르;
20) 2— (4-아세틸 -2-하이드록시 -페닐) -2-하이드록시 -인단ᅳ 1，3-디온；
21) 2ᅳ (1,3-다이옥소 -2- (프로피오닐옥시) -2， 3-디하이드로 -1H-인덴 -2-일) -5- 이소프로필페닐 프로피오네이트; '
22) 2-(2ᅳ (부티릴옥시 )-1， 3-다이옥소ᅳ 2， 3-디하이드로 -1H-인덴 -2-일) -5- 이소프로필페닐 부티레이트;
23) 2-(2-하이드록시 -4-이소프로필페닐) -1， 3—다이옥소 -2, 3-디하이드로 -1H- 인덴 -2-일 벤조에이트;
24) 2-(2ᅳ밴질옥시 -4-이소프로필-페닐) -2-하이드록시 -인단 -1,3—디은;
25) 2-(2—벤질옥시 -4ᅳ이소프로필 -페닐 )-2-메특시 -인단 -1,3-디온;
26) 2—하이드록시 -2-(4-하이드록시 -3， 5-디메틸ᅳ페닐) -인단 _1 , 3-디온;
27) 2-(2-아세특시 -4-이소프로필페닐) -5-메특시 -1，3-다이옥소 -2,3- 디하이드로 -1H-인덴 -2-일 아세테이트；
28) 2-(2ᅳ하이드록시— 4-이소프로필페닐) -2-메톡시— 1H-인덴 -1,3(2H)_디온;
29) 2-(1， 3-다이옥소 -2- (피발로일옥시 )-2 ,3-디하이드로 -1H-인덴 -2-일 )_5_ 이소프로필페닐 피발레이트;
30) 2-(2-하이드록시 -1， 3-다이옥소ᅳ 2， 3-디하이드로 -1H—인덴 -2—일) -5- 이소프로필페닐 시나메이트; ·
31) 디메틸-카바믹 산 2-(2-디메틸카바모일옥시 -1,3-다이옥소 -인단 -2-일) -5- 이소프로필 -페닐 에스테르;
32) 2-(2ᅳ (아크릴로일옥시) -1,3-다이옥소— 2，3-디하이드로 -1H—인덴— 2-일)— 5- 이소프로필페닐 아크릴레이트;
33) 디에틸—카바믹 산 2-(2ᅳ디에틸카바모일옥시 -1，3ᅳ다이옥소 -인단 -2—일) -5- 이소프로필 -페닐 에스테르;
34) 2-(2-하이드록시 -1， 3—다이옥소ᅳ 2， 3-디하이드로 -1H-인덴 -2-일 )-5一 이소프로필페닐 디에틸카바메이트;
35) 2-하이드록시 -2-(4—하이드록시 -2，5—디메틸페닐)-111-인덴-1，3(211)-디온；
36) 아세트산 2-(2-아세톡시 -4-이소프로필-페닐) -4-아미노ᅳ 1,3-다이옥소- 인단— 2—일 에스테르;
37) 아세트산 2-(2-아세톡시 -4-이소프로필 -페닐 )-4ᅳ니트로 -1,3-다이옥소- 인단 -2-일 에스테르;
38) 2-하이드록시 -2-(4-이소프로필 -2-메특시페닐)— 4-니트로 -2H-인덴 -1,3- 디온; .
39) 2ᅳ클로로— 2-(4-이소프로필 -2-메톡시페닐) -4-니트로 -2H-인덴 -1，3-디온;
40) 2—아지도 -2-(4ᅳ이소프로필 -2-메록시페닐) -4—니트로 -2H-인덴— 1,3—디온; .
41) 4-아미노— 2-하이드록시 -2— (4-이소프로필 -2-메톡시페닐)ᅳ 2H-인덴 -1， 3- 디온;
42) N-(2-하이드록시 -2-(4-이소프로필 -2-메특시페닐) -7-니트로 -1,3- 다이옥소 -2， 3-디하이드로 -1H-인덴 -4-일)아세트아미드;
43) N-(2-하이드록시 -2-(4-이소프로필 -2-메특시페닐 )-5ᅳ니트로— 1， 3- 다이옥소 -2， 3-디하이드로 -1H-인덴 -4—일)아세트아미드； 44) N— (7-아미노 -2-하이드록시 -2- -이소프로필 -2—메록시페닐) -1 , 3- 다이옥소 -2 , 3—디하이드로— 1H—인덴 -4-일 )아세트아미드；
45) N-(5—아미노 -2-하이드록시 -2-(4-이소프로필 -2-메톡시페닐 )-1 , 3- 다아옥소 -2， 3—디하이드로 -1H-인덴ᅳ 4—일)아세트아미드；
46) 4, 7-디아미노 -2-하이드록시 -2-(4-이소프로필 -2-메특시페닐.) -2H-인덴- 1,3-디온;
47) 4,5-디아미노-2-하이드록시-2-(4-이소프로필-2—메특시페닐)-211-인덴- 1，3—디은;
48) 메틸 2-(4—이소프로필 -2(메록시카보닐옥시)페닐) -1,3—다이옥소— 2,3- 디하이드로 -1H-인덴 -2—일 카바메이트;
49) 2-(1, 3—다이옥소 -2—펜탄아미도 -2， 3—디하이드로— 1H—인덴 -2-일 )-5- 이소프로필페닐 펜타노에이트;
50) 2-(2-이소부틸아미도 -1， 3-다이옥소 -2 , 3-디하이드로 -1H-인덴 -2-일 )-5- 이소프로필페닐 이소부티레이트;
51) 2—하이드록시 -2-(2-하이드록시 -4-이소프로필페닐) -2，3-디하이드로-lH- 인덴-l-온;
52) 2-아지도 -2-(4-이소프로필 -2-메록시페닐 )-2H-인덴 -1， 3—디온;
53) 2-아미노 -2-(4—이소프로필 -2-메톡시페닐 )-2H-인덴 -1 ,3—디온；
54) N— (2-(4-이소프로필— 2—메록시페닐 )—1 ,3-다이옥소 -2， 3-디하이드로— 1H- 인덴ᅳ 2—일)아세트아미드;
55) N-(2-(4-이소프로필 -2-메록시페닐 )-1， 3-다이옥소 -2， 3-디하이드로 -1H- 인덴 -2-일)벤즈아미드;
56) . N-(2-(4-이소프로필 -2-메록시페닐) -1，3—다이옥소 -2,3-다하이드로—lH- 인덴-2—일) 사이클로프로판카복사미드;
57) 2-(2— (메틸싸이오)페닐) 2H-인덴 -1，3-디온;
58) 2-(4- (메틸싸이오)페닐) -2H-인덴 -1，3_디은; .
59) 메틸 2-(4-이소프로필— 2-메톡시페닐) -1，3-다이옥소— 2，3-디하이드로-lHᅳ 인덴-2-일카바메이트;
60) 1-에틸 -3-(2,3—디하이드로 -2-(4-이소프로필 -2-메록시페닐) -1,3- 다이옥소 -1H-인덴 -2-일)유레아;
61) 1-(2, 3-디하이드로— 2— (4-이소프로필— 2-메특시페닐) -1,3-다이옥소— 1H- 인덴 -2-일)유레아;
62) 이소프로필 2-(4—이소프로필 -2-메록시페닐) 1,3-다이옥소 _2，3- 디하이드로 -1H-인덴 -2-일카바메이트；
63) 1-(2-(4-이소프로필 -2—메록시페닐) -1,3-다이옥소 -2,3-디하이드로-lH- 인덴-2-일)-3-메록시 유레아;
64) 에틸 2-(4—이소프로필 -2-메록시페닐) -1，3-다이옥소— 2，3-디하이드로-111 인덴 -2-일카바메이트 ； . ' 、
65) N-(2-브로모 -2-(4—이소프로필 -2-메톡시페닐) -1 , 3-다이옥소 -2 , 3- 디하이드로 -1H—인덴 -4-일)아세트아미드；
66) N-(2-아미노 -2-(4—이소프로필 -2-메톡시페닐) -1 , 3-다이옥소 -2 , 3- 디하이드로 -1H-인덴 -4—일)아세트아미드; , 67) Ν,Ν' -(2-(4-이소프로필 -2-메록시페닐 )-1， 3—다이옥소 -2 ,3-디하이드로 -1Η- 인덴 -2， 4-디일 )디아세트아미드；
68) 2-(1， 3-다이옥소— 2—프로피온아미도 -2 , 3-디하이드로 -1Η-인덴 -2—일 )_5_ 이소프로필페닐 프로피오네이트;
69) 2-(1, 3-다이옥소— 2-펜탄아미도 -2， 3—디하이드로 -1H—인덴— 2-일 )_5_ 이소프로필페닐 펜타노에이트;
70) 2-(2-벤즈아미도 -1， 3-다이옥소 -2 , 3—디하이드로 -1Η-인덴 -2-일) -5- 이소프로필페닐 벤조에이트;
71) 2— (2—아세록시 -1 , 3—다이옥소 -2 ,3-디하이드로— 1H—인덴 -2일)— 6- 메틸피리딘 -3-일 아세테이트;
72) 2-하이드록시 -2— (4—하이드록시 -5—메틸피리딘 -3-일)— 1H-인덴— 1 ,3(2Η)- 디온;
73) 2-(5-클로로 -3—하이드록시피리딘— 2—일) -2-하이드록시 -1H—인덴 -1,3(2Η)- 디온;
74) 2-2—아세록시— 1， 3—다이옥소 -2 ,3—다히아드로 -1Η-인덴 -2-일; 및
75) 2-하이드록시 -2- (6-하이드록시퀴놀린 -7-일) -1Η-인덴 -1， 3(2Η)—디온;
76) 부티르산 2-(2—부티릴아미노 -1,3-다이옥소 -인단 -2—일) -5-이소프로필- 페닐 에스테르;
77) 옥탄산 7-이소프로필 -9b—옥타노일아미노 -10-옥소 -9b ,10—디하이드로 -5- 옥사 -인데노 [2 , 1— a]인덴 -4b—일 에스테르；
78) 핵산산 2-(2-핵사노일아미노 -1,3-다이옥소 -인단 -2-일) -5-이소프로필- 페닐 에스테르;
79) 헵탄산 2-(2—헵타노일아미노 -1，3-다이옥소 -인단 -2-일) -5-이소프로필- 페닐 에스테르;
80) 2,2—디메틸 -프로피온산 2-(1, 3-다이옥소 -2—펜타노일아미노 -인단 -2-일) - 5-이소프로필 -페닐 에스테르; ■
81) 2— (4-아미노 -1 ,3-다이옥소 -2-펜탄아미도 -2 ,3-디하이드로 -1H-인덴 -2-일 ) - 5-이소프로필페닐 펜타노에이트;
82) 2-(4-아미노 -2-핵산아미도 -1， 3-다이옥소 -2 ,3-디하이드로 -1H-인덴 -2-일 ) - 5-이소프로필페닐 핵사노에이트;
83) 2-(4-아미노 -2-헵탄아미도 -1， 3-다이옥소 -2， 3-디하이드로 -1H—인덴 -2-일；卜 5-이소프로필페닐 헵타노에이트;
84) 2-(4-아미노 -1，3-다이옥소 -2-프로피온아미도 -2， 3-디하이드로 -1H-인덴一 2- 일) -5—이소프로필페닐 프로피오네이트;
85) ' 2-(4-아미노 -2-부티르아미도 -1 , 3-다이옥소 -2， 3-디하이드로 -1H-인덴 -2- 일) -5—이소프로필페닐 부티레이트;
86) N-(2-(2-하이드록시 -1， 3-다이옥소 -2ᅳ 3-디하이드로 -1H-인덴 -2-일 )-4 , 5- 디메틸페닐)아세트아미드;
87) N— (2-(2-하이드록시 -1， 3-다이옥소 -2 ' 3—디하이드로— 1H-인덴— 2—일 )-4， 5- 디메틸페닐)프로피온아미드;
88) N-(5-에틸 -2-(2-하이드록시 -1， 3-다이옥소 -2， 3-디하이드로— 1H—인덴 -2- 일)페닐)아세트아미드; 89) N-(2— (2-하이드록시 -1， 3-다이옥소ᅳ2， 3-디하이드로— 1H-인덴 -2-일 )-4， 5- 디메틸페닐)부티르아미드;
90) N-(2-(2-하이드록시 -1， 3-다이옥소ᅳ 2， 3-디하이드로 -1H-인덴 -2-일 )-4 , 5— 디메틸페닐 )이소부티르아미드；
91) 2-(4-아미노ᅳ 2-옥탄아미도 -1 , 3-다이옥소 -.2， 3-디하이드로 -1H-인덴 -2-일) - 5-이소프로필페닐 옥타노에이트; ,
92) 2-(2-아세트아미도 -1,3-다이옥소 -2，3-디하이드로-lH-인덴-2-일)—5- 이소프로필페닐 메틸 카보네이트;
93) 2— (2-아세트아미도 -1，3-다이옥소 -2 ,3-디하이드로— 1H-인덴 -2-일 )-5_ 이소프로필페닐 펜타노에이트;
94) N— (2-(4-아세트아미도 -2-하이드록시 -7-니트로 -1， 3-다이옥소 -2， 3- 디하이드로 -1H-인덴— 2-일 )ᅳ4， 5-디메틸페닐)이소부티르아미드;
95) N-(2— (2-하이드록시 -1,3-다이옥소 -2，3_디하이드로 -1H-인덴 -2-일) -5- 이소프로필페닐 )이소부티르아미드；
96) 2- (2-아세트아미도 -4-아미노 -1， 3-다이옥소 -2 , 3—디하이드로 -1H-인덴 -2ᅳ 일) -5-이소프로필페닐 부틸 카보네이트 2-(2-아세트아미도 -4-아미노—1,3-다이옥소- 2,3-디하이드로 -1H—인덴 -2-일) -5-이소프로필페닐 부틸 카보네이트;
97) 2-(2-아세트아미도 -1,3-다이옥소 -2,3—디하이드 Sᅳ 1H-인덴 -2—일) -5- 이소프로필페닐 메틸카바메이트;
98) 디메틸-카르밤산 2-(2-아세틸아미노 -1,3-다이옥소—인단 -2-일) -5- 이소프로필 -페닐 에스테르;
99) 카보닉산 2-(2-아세틸아미노 -1,3—다이옥소—인단 -2-일) -5-이소프로필- 페닐 에스테르 페닐 에스테르;
100) 2-(2ᅳ아세트아미도 -4-아미노— 1， 3-다이옥소 -2， 3-디하이드로— 1H—인덴 -2— 일) -5-이소프로필페닐 디메틸카바메이트; .
101) 2-(2-아세트아미도 -1,3—다이옥소— 2,3-디하이드로 -1H-인덴 -2-일) -5- 이소프로필페닐 에틸 카보네이트;
102) 에틸 아세틸 (2ᅳ (2-하이드록시 -4—이소프 ¾필페닐 )—1,3-다이옥소 -2,3- 디하이드로 -1H-인덴 -2-일)카바메이트；
103) 2- (2—아세트아미도 -4-아미노 -1， 3-다이옥소 -2， 3-디하이드로 -1H-인덴 -2- 일) -5-이소프로필페닐 에틸카바메이트;
104) 2-(3-메록시페닐 )— 2H-인덴 -1， 3-디온；
105) 에틸 (6-(2- ((에특시카보닐)옥시) -4-이소프로필페닐) -5, 7-다이옥소- 6 , 7—디하이드로 -5H—사이클로펜타 [b]피리딘 -6—일)카보네이트;
106) N-(2-(2-하이드록시 -1,3-다이옥소 -2,3-디하이드로ᅳlH-인덴-2-일)-4,5- 디메특시페닐)이소부티르아미드；
107) [2-(4-아미노-2-하이드록시-1，3-다이옥소-인단—2-일)-4,5-디메특시- 페닐] -이소부티르아미드; 및
108) N- [2-(2-하이드록시 -5， 6-디메특시 -1， 3—다이옥소 -인단 -2ᅳ일) -4， 5- 디메특시-페닐] -이소부티르아미드. 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 바람직한 예로는 다음과 같은 화합물을 들 수 있다.
상기 화합물 27), 36;卜 48)， 53)~56), 59)~70) 및 76)~108). 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 더욱 바람직한 예로는 다음과 같은 화합물을 들 수 있다. ,
상기 화합물 6), 19)， 21)~23) , 30), 32), 36)， 48), 49)， 68;卜 70)， 76)， 78)~85), 92)~97), 99)~103). 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 1,3-다이옥소인덴 유도체는 약학적으로 허용용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며， 염으로는 약학적으로 허용가능한 ᄋ
ΤΓ리산 (free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 약학적으로 허용가능한 염이란 표현은 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 화학식 1의 염기 화합물의 이로운 효능을 떨어뜨리지 않는 화학식 1의 염기 화합물의 어떠한 유기 또는 무기 부가염을 의미한다. 이들 염은 유리산으로는 무기산과 유기산을 사용할 수 있으며， 무기산으로는 염산， 브름산 질산 황왕산산，， 과과염 ¾소소산산,, 인인산산 등능을들 사사용뭉할 ¾ 수宁 있있고고，， 유뮤기기산산으으로로는는 구구연연산산，， 초조산산， 젖산산, 말말레레산산, 푸푸마마린린산산， 근글르루코콘샤산， 메¾1 F탄Ll설^l폰i산l， 그글;리콘산L, 스숙신入 1산Λ·， τ타τΐτ타τΐ르 ^산ΐ， 갈룩투론산, 엘본산， 글루탐산， 아스파르트산， 옥살산， (D) 또는 (L) 말산, 말레산， 메테인설폰산, 에테인설폰산， 4-를루엔술폰산， 살리실산， 시트르산, 벤조산 또는 말론산 등을 사용할 수 있다. 또한， 이들 염은 알칼리 금속염 (나트륨염， 칼륨염 등) 및 알칼리 토금속염 (칼슴염， 마그네슘염 등) 등을 포함한다. 예예를를 들들면면， 산부가염으로는 아세테이트， 아스파테이트， 벤즈에이트， 베베실실레레이이트트， 바이카보네이트 /카보네이트， 바이설페이트 /설페이트， 보레이트 캄실레이트
Λ트레이트， 에에디디실실레레이이트트，， 에에실실레레이 01트, 포메이트， 퓨마레이트, 글루셉테이트 글루코네이트， 글루큐로네이트， 핵사플루오로포스페 하이벤제이트 하이드로클로라이드 /클로라 O 하이드로브로마 Ο = /브로마이드 하이드로요오디드 /요오디드 , 이세티오네이트， 락테이트， 말레이트 말리에이트 말로네 ΰΙ ΤΞ 메실레 0,ᅳ， 메틸설페이트， 나프틸레 ο 2-나프실레이트 니코티네이트， 나이트레이트 오로테이트， 옥살레이트 팔미테ᄋ 트， 파모에이트 포스페이트 /수소 포스페이트 기 '1수구소소 포포스스페피 |이。|트트， 사카레이트， ᄉ테아레 E 석석시시네네이이트트 타타르르트트레레이이트트， 토실레이트, 트리플루오로아세테이트， 알루미늄 알알기기닌닌，， 벤벤자자틴틴，， 칼칼슘슘，， 콜린， 디에틸아민， 디올아민， 글라이신， 라이신， 마그네슘 메글루민, 을아민, 칼륨, 나트륨， 트로메타민， 아아연연염염 등등이이 포포함함될될 수 있으며 이이들들 중중 하하이이드드로로클클로로라라이이드드 또또는는 트트리리플플루루오오로로도아아—세세시|테테 b]|이이CJᅵ트트드가가 /(· 바바 H(-람람¾-직직^)하하^(-다다U(-..
본 발명에 따른 산 부가염 ^은은 통통상상의의 방법， 예를 들면, 화학식 1의 유도체를 유기용매， 예를 들면 메탄올 에탄올， 아세톤, 메틸렌클로라이드， 아세토니. ¾
_ 1Ί _ .^1
"등0에 녹이고 유ᄋ기 " /!산久 " L 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과， 거건조조■하여 제조되거나， 용 „매 .,와 . 과 즈 J
.량„의 . 산ᅩ을 감압 증류 e한 후 -g- 건 -7조하거나 기용매 하에서 결정화시켜셔 제조할 수 있다.
또 ^한¾ ，, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼칼리리 금금속속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고 비용해 화합물 염을 여과하고， 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때， 금속염으로는 나트륨， 칼륨 또는 칼슴염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대웅하는 은 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염 (예， 질산은)과 반응시켜 얻는다.
나아가， 본 발명은 상기 화학식 1의 페닐 유도체 및 이의 약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물， 수화물, 이성질체 등을 모두 포함한다, 또한， 본 발명은 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이 ,
' 화학식 2의 화합물을 염기와 용매하에서 아실화 또는 알킬화시켜 화학식 la의 화합물을 얻는 단계 (단계 1)를 포함하여 이루어지는 본 발명에 따른 1,3- 다이옥소인덴 유도체의 제조방 을 제공한다.
[반웅식 1]
Figure imgf000014_0001
2 la
상기 반응식 1에서，
상기 화학식 la의 화합물은 상기 화학식 1의 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 광학 이성질체이고，
A1, A2, A3, A4, D1, D2, D3, D4, Z1, Z2 및 Z3는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같으며，
j 및 L은 독립적으로 또는 선택적으로 A1, A2, A3, A4, D1, D2, D3 또는 D4와 같다. 본 발명의 제조방법에 있어서， 상기 반응식 1의 용매는 디이소프로필에테르， 디에틸에테르, 디옥산, 테트라히드로퓨란 (THF), 디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸아세트아미드 (DMA), 디메틸설폭사이드 (DMS0), 메틸렌클로라이드 (MC), 클로로벤젠, 를루엔 및 벤젠 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 제조방법에 있어서， 상기 염기는 피리딘 (PPTs), 4ᅳ디메틸 아미노피리딘， 트라이메틸아민 및 에틸아민으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 1종을 사용할 수 있다. 나아가， 본 발명은 하기 반응식 2에 나타난 바와 같이， (
화학식 2의 화합물을 반응염기 및 용매하에서 싸이오닐 클로라 !이드 (thionyl chloride) 또는 옥살릭 클로라이드 (oxalic chloride)와 반웅시킨 후， 암모니아와 반응시켜 화학식 3의 화합물을 얻는 단계 (단계 1); 및
상기 단계 1에서 제조된 화학식 3의 화합물을 염기 및 용매하에서 아실화 또는 알킬화시켜 화학식 lb의 화합물을 얻는 단계 (단계 2);를 포함하여 이루어지는 본 발명의 1,3-다이옥소인덴 유도체의 제조방법을 제공한다.
[반웅식 2]
Figure imgf000015_0001
1b
상기 반웅식 2에서, '
상기 화학식 lb의 화합물은 상기 화학식 1의 유도체， 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 광학 이성질체이고，
A1, A2, A3, A4, D1, D2, D3, D4, Z1, Z2 및 Z3는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같으며，
J 및 L은 독립적으로 또는 선택적으로 A1, A2, A3, A4, D1, D2, D3 또는 D4와 같다. 본 발명의 제조방법에 있어서， 상기 반응식 2의 단계 1 및 단계 2의 용매는 디이소프로필에테르，' 디에틸에테르， 디옥산， 테트라히드로퓨란 (THF), 디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸아세트아미드 (DMA), 디메틸설폭사이드 (DMS0), 메틸렌클로라이드 (MC), 클로로벤젠， 를루엔 및 벤젠으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 1종을 사용할 수 있다. , 또한， 상기 반응시 염기는 피리딘 (PPTs), 트라이메틸아민, 에틸아민 및 트라이포스진 등을 사용할 수 있다. 나아가， 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 1，3-다이옥소인덴 유도체， 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 광학 이성질체를 유효성분으로 함유하는 바이러스성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다. 이때， 상기 바이러스성 질환은 콕싸키바이러스， 엔테로바이러스， 폴리오바이러스， 라이노바이러스 등을 포함하는 피코르나바이러스에 의하여 유발되는 질환이다. 여기서， 상기 바이러스성 질환은 소아마비， 마비， 급성출혈성 결막염， 바이러스성 수막염， 수족구병， 수포병， A형 간염， 근육염, 심근염， 췌장염， 유행성 근육통， 뇌염， 감기， 포진성 구협염， 구제역 등을 들 수 있다. 본 발명에 따른 화학식 1의 1,3-다이옥소인덴 유도체는 세포독성이 낮을 뿐만 아니라， 콕싸키바이러스， 엔테로바이러스， 에코바이러스， 폴리오바이러스， 라이노바이러스 등과 같은 피코르나바이러스에 대해 매우 우수한 항바이러스 활성을 가지므로, 소아마비， 마비, 급성출혈성 결막염， 바이러스성 수막염， 수족구병, 수포병， A형 간염， 근육염， 심근염， 췌장염, 당뇨， 유행성 근육통 뇌염， 감기, 포진성 구협염， 구제역， 천식， 만성 폐쇄성 폐질환, 폐렴, 축농증 또는 중이염 등의 바이러스성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있으며， 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제， 증량제， 결합제， 습윤제， 붕해제， 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조된다.
경구투여를 위한 고형 제제에는 정제， 환자， 산제， 과립제， 캡슐제， 트로키제 등이 포함되며， 이러한 고형 제제는 하나 이상의 본 발명의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면， 전분, 탄산칼슘， 수크로스 (sucrose), 락토오스 (lactose) 또는 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한， 단순한 부형제 외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제， 내용액제， 유제 또는 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형게， 예를 들면 습윤제， 감미제， 방향제， 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액， 비수성용제, 현탁용제, 유제; 동결건조제제， 좌제 등이 포함된다. 비수성용제， 현탁용제로는 프로필렌글리콜， 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름， 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔 (witepsol), 마크로골， 트원 (tween) 61， 카카오지， 라우린지, 글리세를， 젤라틴 등이 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물의 인체에 대한 효과적인 투여량은 환자의 나이， 몸무게， 성별， 투여형태， 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며， 일반적으로 약 0.001~100 mg/kg/일이며， 바람직하게는 0.01~35 mg/kg/일이다. 몸무게가 70 kg인 성인 환자를 기준으로 할 때， 일반적으로 0.07~7000 mg /일이며， 바람직하게는 0.72500 mg/일이며， 의사 또는 약사의 판단에 따라. 일정시간 간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
I
【발명의 실시를 위한 형태]
이하， 본 발명을 실시예에 의하여 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐， 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> 에틸 2-(4-아세록시 -3— (2-아세특시 -1,3-다이옥소— 2,3— 디하이드로ᅳ 1H—인덴— 2-일 )-5-메록시페닐 )아세테이트
에틸 2- (4b， 9b-디하이드록시 -6-메톡시 -10-옥소 -9b， 10-디하이드로 -4bH- 벤조 [d]인데노 [1,2-b]퓨란 -8-일)아세테이트 (0.50 g, 1.4 醒 ol)를 무수 디클로로메탄 (30 ml)에 완전히 용해시킨 후， 무수아세트산 (0.37 ml, 3.9 誦 ol), 피리딘 (0.11 ml, 1.4 隱 ol), 4-디메틸 아미노피리딘 (0.05 g)을 첨가하여 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 디클로로메탄으로 추출하고 농축한 유기층을 컬럼 크로마토그라피 (에틸아세테이트 ： 핵산 = 1 ： 2)로 정제하여 목적물 0.03 g (4%)을 수득하였다.
nip: 102-107 °C.
-丽 ,30()1\1¾, CDCls) δ 1.25(t, J=7.2Hz, 3H, CH3) 1.98(s, 3H, OAc) 2.19(s, 3H, OAc) 3.60(s, 2H, CH2) 3.73(s, 3H 0CH3) 4.12-4.19(q, J=7.2, 14.4Hz, 2H, CH2) 6.93(s, 1Hᅳ ArH) 7.23(s, 1H, ArH) 7.85-8.00 (m, 4H, ArH) . MS(EI): 454.
<실시예 2> 2-(2-아세록시 -1,3-다이옥소 -2，3-디하이드로 -1H-인덴— 2—일) - 4 ,5-디메 ¾페닐 아세테이트
4b ,9b—디하이드록시-그 8-디메틸—4bH—벤조 (d)인데노 (1,2-b)-퓨란 -10(9bH)_온 (1.00 g, 3.5 腿 ol)을 무수 THF (50 ml)에 용해시킨 후， 무수아세트산 (0.67 ml, 7.1 mmol), 피리딘 (0.30 ml, 3.5 瞧 ol), 4—디메틸 아미노피리딘 (0.1 g)을 첨가하여 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물올 디클로로메탄으로 추출하고, 농축한 유기층을 컬럼 크로마토그라피 (에틸아세테이트 ： 핵산 = 1 ： 4)로 정제하여 목적물 0.55 g (4 )를 수득하였다.
mp: 206-207. °C.
¾-NMR( 300MHz, CDC13) δ 2.05(s, 3H, CH3) 2.19(s, 3H, OAc) 2.23(s, 3H, OAc) 6.74(s, 1H, ArH) 7.44(s, 1H, ArH) 7.83-8.00(m, 4H, ArH). MS(EI): 366.
<실시예 3> 2-(2-아세특시 -1,3-다이옥소 -2，3-디하이드로— 1H-인덴— 일 )-5— 클로로페닐 아세테이트
7-클로로—4b， 9b-디하이드록시 -4bH-벤조 [d]인데노 [ 1， 2-b]퓨란 -10(9bH)—온 (2.00 g, 6.9 mmol)을 무수 THF (20 ml)에 용해시킨 후， 무수아세트산 (1.41 g, 13.8 隱 ol), 피리딘 (0.55 g, 6.9 mmol), 4-디메틸 아미노피리딘 (0.2 g)을 첨가하여 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하고 디클로로메탄으로 추출한 다음, 농축한 유기층을 컬럼 크로마토그라피 (에틸아세테이트 ： 핵산 = 1 ： 3)로 정제하여 목적물 0.51 g (19%)을 수득하였다. - mp: 148-1500C.
-匪 R(300MHz, CDC13) δ 2.04(s, 3H, OAc) 2.20(s, 3H, OAc) 7.04(d, J=2.1Hz, 1H, ArH) 7.30(d, J=1.8Hz, 1H, ArH) 7.68(d, J=9.0Hz, 1H, ArH) 7.89- 7.93(m, 2H, ArH) 7.99-8.03 (m, 2H, ArH). MS(EI) ： 372. <실시예 4> 6-(2-아세특시— 1，3—다이옥소 -2，3-디하이드로 -1H-인덴ᅳ 2-일) -2，3一 디클로로페닐 아세테이트
2-(3 , 4-디클로로 -2-하이드록시페닐)— 2—하이드록시 -1H—인덴 -1， 3(2H)-디은 (2.00 g, 6.9 mmol)을 무수 THF (20 ml)에 용해시킨 후， 무수아세트산 (1.41 g, 13.8 睡 ol), 피리딘 (0.55 g, 6.9 mmol), 4-디메틸 아미노피리딘 (0.2 g)를 첨가하여 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반웅생성물을 농축하고 디클로로메탄으로 추출한 다음， 농축한 유기층을 컬럼 크로마토그라피 (에틸아세테이트 ： 핵산 = 1 ： 4에서 1 ： 2.5)로 정제하여 목적물 0.037 g (1.5%)를 수득하였다.
mp: 129-136 °C.
-醒 R(300MHz, CDCls) δ 2.07(s, 3H, OAc) 2.19(s, 3H, OAc) 7.42 (d, J=8.8Hz, 1H, ArH) 7.64(d, J=8.7Hz, 1H, ArH) 7.89-8.03 (m, 4H, ArH). MS(EI): 407.
<실시예 5> 2— (2-아세특시 -1,3-다이옥소 -2，3—디하이드로 -1H-인덴 -2-일) -4,6- 디클로로페닐 아세테이트
2-(3， 5-디클로로 -2-하이드록시페닐)— 2-하이드록시 -1H-인덴— 1， 3(2H)_디온 (1.50 g, 4.6 mmol)을 무수 THF(20 ml)에 용해시킨 후， 무수아세트산 (0.95 g, 9.28 mmol), 피리딘 (0.37 g, 4.6 mmol), 4—디메틸 (0.15 g)을 첨가하여 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응생성물을 농축하고， 디클로로메탄으로 추출한 다음， 농축한 유기층을 컬럼 크로마토그라피 (에틸아세테이트 ： 핵산 = 1 ： 4)로 정제하여 목적물 80 mg (4.2%)를 수득하였다.
mp: 178-180 °C.
¾-NMR( 200MHz, CDCI3) δ 2.07(s, 3H, OAc) 2.20(s, 3H, OAc) 7.48 (d, J=3.6Hz, 1H, ArH) 7.72(d, J=3.3Hz, 1H, ArH) 7.92-8.08(m, 4H, ArH). MS(EI): 407.
<실시예 6> 2-(2ᅳ아세특시 -1，3-다이옥소 -2，3-디하이드로— 1H-인덴 -2-일) -5- 에틸페닐 아세테이트
7_에틸 _4b,9bᅳ디하이드록시 -4bH-벤조 [d]인데노 [1 )2ᅳ b]퓨란- 10(9bH)-온 (2.00 g, 7.0 mmol)을 무수 THF (20 ml)에 용해시킨 후， 무수아세트산 (1.44 g, 14.1 mmol), 피리딘 (0.56 g, 7.0 mmol), 4-디메틸 아미노피리딘 (0,2 g)을 첨가하여 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응생성물을 농축하고， 디클로로메탄으로 추출한 다음， 농축한 유기층을 컬럼 크로마토그라피 (에틸아세테이트 ： 핵산 = ·1 ： 4)로 정제하여 목적물 2.28 g (88%)을 수득하였다.
mp: 136-137 °C.
¾-NM ( 300MHz, CDCI3) δ 1.19(t, J =7.6Hz, 3H, CH3) 2.08(s, 3H, OAc) 2.19(s, 3H, OAc) 2.57—2.64(q, J=15.3Hz, J=7.8Hz, 2H, CH2) 6.81(s, 1H, ArH) 7.11(d,- J=9.0Hz, 1H, ArH) 7.59(d, J=8.4Hz, 1H, ArH) 7.86-7.90(m, 2H, ArH) 7.97-8.01 (m, 2H, ArH). MS(EI): 366. <실시예 7> 2-(2-아세록시 -1，3-다이옥소 -2,3-디하이드로 -IH-인덴 -2-일) -4- 메록시페닐 아세테이트 .
4 -디하이드록시_8-메록시-4¾1-벤조[(1]인데노[1，2-1)]퓨란-10(9¾1)-온 (3.03 g, 10.6 mmol)을 무수 THF (20 ml)에 용해시킨 후， 무수아세트산 (2,01 g, 21.3 mmol), 피리딘 (0.84 g, 10.6 mmol), 4-디메틸 아미노피리딘 (0.3 g)을 첨가하여 실온에서 12시간 교반하였다. 반응 생성물을 농축하고， 디클로로메탄으로 추출한 다음; 농축한 유기층을 컬럼 크로마토그라피 (에틸아세테이트 ： 핵산 = 1 ： 3 에서 1 ： 2.5)로 정제하여 목적물 0.44 g (11%)을 수득하였다.
nip: 184-186 0C.
¾-丽 R(300MHz, CDCI3) δ 2.15(s, 3H, OAc) 2.17(s, 3H, OAc) 3.78(s, 3H, OCH3) 6.78(d, J=8.7Hz, IH, ArH) 6.91(dd, J=2.7, 9.0Hz, IH, ArH) 7.12(d, J=2.7Hz, IH, ArH) 7.60(t, J=7.5Hz, IH, ArH) 7.76-7.85(m, 2H, ArH) 8.14(d, J=7.8Hz, IH, ArH). MS(EI): 368.
<실시예 8> 4-(2-아세록시 -1,3—다이옥소 -2, 3-디하이드로 -IH-인덴 -2- 일)비페닐 -3-일 아세테이트
41)， _디하이드록시-7-페닐-4^-벤조[(1]인데노[1，2—13]퓨란-10(9 )-온 (2.00 g, 6.0 mmol)를 무수 THF (20 ml)에 용해시킨 후， 무수아세트산 (1.24 g, 12.1 誦 ol), 피라딘 (0.48 g, 6.0 隱 ol), 4-디메틸 아미노피리딘 (0.2 g)를 첨가하여 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응생성물을 농축하고， 디클로로메탄으로 추출한 다음， 농축한 유기층을 컬럼 크로마토그라피 (에틸아세테이트 ： 핵산 = 1 ： 4)로 정제하여 목적물 0.41 g (11%)를 수득하였다.
nip: 165-167 °C. '
-匪 R(300MHz, CDCI3) δ 2.05(s, 3H, OAc) 2.22(s, 3H, OAc) 7.20(s, IH, ArH) 7.33-7.43 (m, 3H, ArH) 7.51(d, J=6.0Hz, 3H, ArH) 7.78(dd, J=8.4Hz, J=1.8Hz, IH, ArH) 7.88-7.92 (m, 2H, ArH) 8.01-8.05(m, 2H, ArH). MS(EI): 414.
<실시예 9> 2-(2-아세록시— 1，3-다이옥소 -2, 3—디하이드로 -IH-인덴 -2—일) -4- 니트로페닐 아세테이트
4b,9b—디하이드록시 -8-니트로 -4bH-벤조 [d]인데노 [1,2-b]퓨란— 10(9bH)_온 (0.80 g, 2.6 mmol)를 무수 THF (20 ml)에 용해시킨 후， 무수아세트산 (0.54 g, 5.3 mmol), 피리딘 (0.21 g, 2.6 瞧 ol), 4—디메틸 아미노피리딘 (0.08 g)를 첨가하여 실온에서 '30시간 동안 교반하였다. 반응생성물을 농축하고， 디클로로메탄으로 추출한 다음， 농축한 유기층을 컬럼 크로마토그라피 (에틸아세테이트 ： 핵산 = 1 ： 2 에서 1 ： 1)로 정제하여 목적물 0.44 g (11%)를 수득하였다.
mp: 163-167 °C.
¾-NMR( 300MHz, CDCI3) δ 1.92(s, 3H, OAc) 2.24(s, 3H, OAc) 7.22(d, J=9.0Hz, IH, ArH) 7.93-7.97 (m, 2H, ArH) 8.03-8.08 (m, 2H, ArH) 8.24(dd, J=8.4Hz, J=3.0Hz, IH, ArH) 8.72(d, J=2.7Hz, IH, ArH). MS(EI): 383. <실시예 io> 3-(2-아세톡시 -1，3-다이옥소— 2,3-디하이드로-lH-인덴-2- 일)비페닐-4—일 아세테이트
4b， 9b—디하이드록시 -8-페닐 -4bH-벤조 [d]인데노 [ 1， 2-b]퓨란 -10(9bH)ᅳ온 (1.00 g, 3.0 隱 ol)과 무수아세트산 (0.62 g, 6.0 瞧 ol), 피리딘 (0.25 g, 3.0 瞧 ol), 4-디메틸 아미노피리딘 (0.1 g)을 첨가하여 실온에서 30시간 동안 교반하였다. 반응생성물을 농축하고, 디클로로메탄으로 추출한 다음， 농축한 유기층을 컬럼크로마토그라피 (에틸아세테이트 ： 핵산 = 1ᅵ : 4)로 정제하여 목적물 0.12 g(6%)을 수득하였다. - mp: 196-198 °C.
—匪 R(300MHz, CDC13) δ 2.08(s, 3H, OAc) 2.22(s, 3H, OAc) 7.06(d, J=8.4Hz, IH, ArH) 7.35-7.48 (m, 3H, ArH) 7.54-7.58(m, 3H, ArH) 7.88-7.92(m, 3H, ArH) 8.00-8.04(m, 2H, ArH). MS(EI): 414.
<실시예 11> 2-(2-아세특시— 1,3-다이옥소 -2， 3-디하이드로 -IH-인덴 -2-일) -4- 프로필페닐 아세테이트
4b， 9b-디하이드록시—8-프로필 -4bH-벤조 [ d ]인데노 [ 1， 2-b ] .퓨란 - 10 ( 9bH ) -온 (0.80 g, 2.70 1腿 ol)를 무수 THF (20 ml)에 용해시킨 후， 무수아세트산 (0.55 g, 5.40 隱 ol), 피리딘 (0.21 g, 2.7 隱 ol), 4—디메틸 아미노피리딘 (0.08 g)를 첨가하여 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응생성물을 농축하고， 디클로로메탄으로 추출한 다음 농축한 유기층을 컬럼크로마토그라피 (에틸아세테이트 ： 핵산 = 1 ： 4)로 정제하여 목적물 0.85 g(56%)를 수득하였다. mp: 108-111 °C.
-丽 R(300MHz, CDCI3) δ 0.96(t, J=8.0Hz, 3H, CH3) 1.55-1.70(m, 2H, CH2) 2.08(s, 3H, OAc) 2.24(s, 3H, OAc) 2.61(t, J=8.4Hz, 2H, CH2) 6.92(d, J=8.2Hz, IH, ArH) 7.28(s, IH, ArH) 7.55(m, IH, ArH) 7.78-8.07 (m, 4H, ArH). MS(EI): 380.
<실시예 12> 2-(2-아세특시 -1,3-다이옥소 -2，3-디하이드로 -IH-인덴 -2-일) -4- 에틸페닐 아세테이트
8_에틸 _4b,9b-디하이드록시 4bH-벤조 [d]인데노 [1,2-b]퓨란 -10(9bH)_은 (0.80 g, 2.70 麵 ol)를 무수 THF(20 ml)에 용해시킨 후, 무수아세트산 (0.57 g, 5.66 瞧 ol), 피리딘 (0.22 g, 2.83 隨 ol), 4-디메틸 아미노피리딘 (0.08 g)을 첨가하여 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반웅 생성물을 농축하고， 디클로로메탄으로 추출한 다음， 농축한 유기층을 컬럼크로마토그라피 (에틸아세테이트 ： 핵산 = 1 ： 4에서 1 ： 2)로 정제하여 목적물 0.56 g (27%)를 수득하였다.
mp: 153-154 °C.
-NMR(300MHz, CDCI3) δ 1.25(t, J=7.2Hz, 3H, CH3) 2.16(s, 3H, OAc) 2.20(s, 3H, OAc) 2.61— 2.69(q, J-15.0, 7.5Hz, 2H, CH2) 6.89(d, J =8.4Hz, IH, ArH) 7.20(d, J-8.4Hz, IH, ArH) 7.53(s, IH, ArH) 7.86— 7.90 (m, 2H, ArH) 7.98-8.02 (m, 2H, ArH). MS(EI): 366.
<실시예 13> 2-(2-아세록시 -1,3ᅳ다이옥소 -2，3-디하이드로 -IH-인덴 -2-일) -4- 이차ᅳ부틸페닐 아세테이트
8— 2차 -부틸 -413,913ᅳ디하이드록시ᅳ41311ᅳ벤조[(1]인데노[1，2-13]퓨란-10(91311)—온 (0.58 g, 1.8 隱 ol)를 무수 THF(10 ml)에 용해시킨 후， 무수아세트산 (0.39 g, 3.7 画 ol), 피리딘 (0.15 g, 1.8 隱 ol), 4-디메틸 아미노피리딘 (0.06 g)를 첨가하여 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 농축하고, 디클로로메탄으로 추출한 다음， 농축한 유기층을 컬럼크로마토그라피 (에틸아세테이트 ： 핵산 = 1 ： 4에서 1 ： 2)로 정제하여 목적물 0.70 g (48%)를 수득하였다.
mp: 118-120 °C.
-NMR( 300MHz， CDC13) δ 0.82(t, J=9.0Hz, ,3H, C¾) 1.21(d, J=6.9Hz, 3H, CH3) 1.52-1.61(m, 2H, CH2) 2.06(s, 3H, OAc) 2.21(s, 3H, OAc) 2.59-2.66 (m, 1H, CH) 6.90(d, J=8.4Hz, 1H, ArH) 7.20(dd, J=2.1, 8.4Hz, 1H, ArH) 7.50(d, J=1.8Hz 1H, ArH) 7.87-7.91 (m, 2H, ArH) 7.98-8.03 (m, 2H, ArH). MS(EI): 394.
<실시예 14> 2ᅳ (2—아세특시 -1,3-다이옥소 -2,3-디하이드로 -1H—인덴 -2-일) -4- 3차-부틸페닐 아세테이트
8ᅳ 3차—부틸 -413，9ᅵ3-디하이드록시-4131—벤조[(1]인데노[1,2-1)]퓨란-10(91311)-온 (0.50 g, 1.6 隱 ol)를 무수 THF(10 ml)에 용해시킨 후， 무수아세트산 (0.32 g, 3.7 mmol), 피리딘 (0.13 g, 1.8 腿 ol), 4ᅳ디메틸 아미노피리딘 (0.05 g)를 첨가하여 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반웅 생성물을 농축하고， 디클로로메탄으로 추출한 다음， 농축한 유기층올 컬럼크로마토그라피 (에틸아세테이트 ： 핵산 = 1 ： 4에서 1 ： 2)로 정제하여 목적물 0.44 g (36%)를 수득하였다.
nip: 195-196 °C.
-NMR(300MHz, CDC13) δ 1.29(s, 9Η, CH3) 2.14(s, 3H, OAc) 2.18(s, 3H, OAc).6.80(d, J=8.7Hz, 1H, ArH) 7.37-7.40(dd, J=2.1, 8.7Hz, 1H, ArH) 7.52- 7.61(m, 2H, ArH) 7.75-7.85(m, 2H, ArH) 8.16(d, J=8.1Hz, 1H, ArH). MS(EI): 394.
<실시예 15> 2ᅳ(2-아세톡시 -1,3-다이옥소 -2，3-디하이드로 -1H-인덴 -2-일) -5- 3차-부틸페닐 아세테이트
7-3차-부틸— 4b , 9bᅳ디하이드록시 -4bH-벤조 [ d ]인데노 [ 1， 2-b ]퓨란— 10 ( 9bH ) -온 (0.52 g, 1.67 瞧 ol)를 무수 THF (20 ml)에 용해시킨 후， 무수아세트산 (0.34 g, 3.3 mmol), 피리딘 (0.13 g, 1.6 mmol), 4-디메틸 아미노피리딘 (0.05 g)를 첨가하여 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 농축하고, 디클로로메탄으로 추출한 다음， 농축한 유기층을 컬럼크로마토그라피 (에틸아세테이트 핵산 = 1 4에서 1 ： 2)로 정제하여 목적물 0.53 g (4 )를 수득하였다.
mp: 119-120 °C.
¾-MR( 300MHz, CDCI3) δ 1.25(s, 9H, CH3) 2.04(s, 3H, OAc) 2.10(s, 3H OAc) 6.95(d, J=2.1Hz, 1H, ArH) 7.29(dd, J=8.4, 2.1Hz, 1H, ArH) 7.60(d
J=8.4Hz, 1H, ArH) 7.84-7.90 (m, 2H, ArH) 7.97-8.02(m, 2H, ArH). MS(EI): 394.
<실시예 16> 2— (2-아세록시— 1，3-다이옥소ᅳ 2，3-디하이드로 -1H-인덴 -2ᅳ일) - 3，4，5-트리메틸페닐 아세테이트
4b， 9b-디하이드록시 -7， 8， 9—트리메틸 -4bH-벤조 [d]인테^ [ 1， 2-b]퓨란 -10,(9bH)- 온 (0.69 g, 2.33 醒 ol)를 무수 THF (20 ml)에 용해시킨 후, 무수아세트산 (0.48 g, 4.66 議 ol), 피리딘 (0.18 g, 2.33 隱 ol), 4-디메틸 아미노피리딘 (0.07 g)을 첨가하여 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 농축하고， 디클로로메탄으로 추출한 다음， 농축한 유기층을 컬럼 크로마토그라피. (에틸아세테이트 ： 핵산 = 1 ： 4에서 1 ： 1)로 정제하여 목적물 0.016 g (2%)을 수득하였다.
mp: 238-242 0C.
¾-NMR(300MHz, CDC13) δ 2.05(s, 6Η, CH3) 2.22(s, 6H, OAc) 2.59(s, 3H, CH3) 6.54(s, 1H, ArH) 7.56(t, J=7.5Hz, 1H, ArH) 7.78(t, J=7.5Hz, 2H, ArH) 7.94(d, J=6.6Hz, 1H, ArH). MS(EI): 380.
<실시예 17> 2-(2-아세톡시 -1,3-다이옥소 -2，3-디하이드로 -1H-인덴— 2-일) -4- 3차-펜틸페닐 아세테이트
4b， 9b—디하이드록시 -8-3차-펜틸 -4bH-벤조 [ d]인데노 [ 1， 2-b ]퓨란 - 10 ( 9bH ) -온 (0.80 g, 2.46 隱 ol)를 무수 THF (20 ml)에 용해시킨 후, 무수아세트산 (0.50 g, 4.93 隱 ol), 피리딘 (0.19 g, 2.46 麵 ol), 4-디메틸 아미노피리딘 (0.08 g)을 첨가하여 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 농축하고， 디클로로메탄으로 추출한 다음， 농축한 유기층을 컬럼 크로마토그라피 (에틸아세테이트 ： 핵산 = 1 ： 3)로 정제하여 목적물 0.71 g (38%)를 수득하였다. mp: 146-151 °C. 、
-NMR( 300MHz, CDCI3) δ 0.68(t, J=7.5Hz, 3H, CH3) 1.26(s, 6H, CH3) 1.56- 1.66(m, 2H, CH2) 2.06(s, 3H, OAc) 2.20(s, 3H, OAc) 6.90(d, J=8.7Hz, 1H, ArH) 메반컬 , 7.31(dd, J=8.7Hz, 2.7Hz, 1H, ArH) 7.64(d, J =2.4Hz, 1H, ArH) 7.86-7.91(m, 2H, ArH) 7.98-8.02(m, 2H, ArH). MS(EI) = 408.
<실시예 18> 아세트산 2-(2ᅳ3-디아세록시 5ᅳ메틸-페닐)ᅳ 1，3—다이옥소-인단一 2-일 에스테르
4b, 6, 9b-트리하이드록시ᅳ8ᅳ메틸 -4b , 9b-디하이드로 -5-옥사 -인데노 [2， 1ᅳ a]인덴ᅳ 10-온 (0.50 g, 1.7 腿 ol)를 무수 THF (20 ml)에 용해시킨 무수아세트산 (0.36 g, 3.5 瞧 ol), 피리딘 (0.14 g, 1.7 睡 ol), 4-디 아미노피리딘 (0.05 g)를 첨가하여 실온에서 12시간 동안 교반하였다.
생성물을 농축하고， 디클로로메탄으로 추출한 다음， 농축한 유기층을 크로마토그라피 (에틸아세테이트 ： 핵산 = 1 ： 2)로 정제하여 목적물 0.47g (65%)를 수득하였다.
mp: 192-194 °C.
¾-NMR(300MHz, CDCI3) δ 2.08(s, 3Η, OAc) 2.17(s, 3H, OAc) 2.19(s, 3H, OAc) 2.35(s, 3H, CH3) 7.06(s, 1H, ArH) 7.35(s, 1H, ArH) 7.86-7.89 (m, 2H, ArH) 7.98-8.01(01， 2H, ArH). MS(EI): 410. <실시예 19> 아세트산 2-(2-아세톡시 -4-이소프로필-페닐) -1,3-다이옥소- 인단 -2—일 에스테르
4b， 9bᅳ디하이드록시 -7-이소프로필 -4b , 9b-디하이드로— 5-옥사-인데노 [2， 1- a]인덴—10-온 (18.00 g, 60.7 mmol)를 무수 THF(100 ml)에 용해시킨 호 무수아세트산 (11.46 g, 121.4 mmol), 피리딘 (4.9 g, 60.7 mmol), 4-디 아미노피리딘 (1.8 g)를 첨가하여 실온에서 12시간 동안 교반하였다.
생성물을 농축하고， 디클로로메탄으로 추출한 다음， 농축한 유기층을 크로마토그라피 (에틸아세테이트 ： 핵산 = 1 ： 4)로 정제하여 목적물 19.
(82%)를 수득하였다.
mp: 136-137 °C.
¾-NMR( 300MHz, CDC13) δ 1.18(d, J =6.9Hz, 6H, CH3) 2.09(s, 3H, OAc) 2.20(s, 3H, OAc) 2.83-2.88(q, J=6.9Hz, IH, CH) 6.83(d, J=1.6Hz, IH, ArH) 7.14(dd, J =8.4Hz, J=1.8Hz, IH, ArH) 7.59(d, J=8.4Hz, IH, ArH) 7.77—7.88(111， 2H, ArH) 7.97-8.01 (m, 2H, ArH). MS(EI): 380.
<실시예 20> 2-(4-아세틸ᅳ2ᅳ하이드록시 -페닐 )-2-하이드록시 -인단 -1,3-디온 닌하이드린 (1.00 g, 5.61 腿 ol)를 아세트산 (20 ml)에 용해시키고， 1-(3_ 하이드록시-페닐) -에타논 (0.76 g, 5.61 醒 ol)를 첨가시켜 3시간 동안 110 0C에서 가열시켰다. 반웅 흔합물을 메틸렌 클로라이드에 묽히고 2N 수산화나트륨 수용액으로 추출한 다음， 농축한 유기층을 컬럼 크로마토그라피 (에틸아세테이트 ： 핵산 = 1 ： 2)에서 정제하여 하얀색 고체 1.32 g (79%)를 수득하였다.
mp: 177-180 °C.
ᅳ匪 R(300MHz, CDCI3) δ 3.87(s, 3H, CH3) 7.07(d, J=7.0Hz, IH, ArH). 7.32(d, J=7.9Hz, IH, ArH) 7.43(d, J=8.1Hz, IH, ArH) 7.91-7.94(q, J=5.7, 3.0Hz 메반컬 0 , 2H, ArH) 8.06— 8.08(q, J=5.7, 3.0Hz, 2H, ArH). MS(EI): 296..
<실시예 21> 2— (1,3-다이옥소 -2- (프로피오닐옥시)—2，3-디하이드로 -IH-인덴- 2-일)— 5-이소프로필페닐 프로피오네이트
2-하이드록시 -2— (2-하이드록시 -4-이소프로필-페닐) -인단 -1，3-디온 (1.00 g, 3.37 mmol)을 무수 THF(20 ml)에 용해시키고， 프로피오닐 클로라이드 (0.62 g, 6.74 mmol), 트리에틸아민 (0.41 g, 4.04 醒 ol)을 첨가시켜 12시간 동안 가열 환류하였다. 반응 생성물을 농축하고， 디클로로메탄으로 추출한 다음， 농축한 유기층을 컬럼 크로마토그라피 (에틸아세테이트 ： 핵산 = 1 ： 4)에서 정제하여 하얀색 목적물 0.23 g (17%)를 수득하였다.
mp: 123-125 °C.
ᅳ醒 R(300MHz, CDCI3) δ 1.10-1.19(m, 12H, CH3) 2.31-2.39(q, J=15.0, 7.5Hz, 2H, CH2) 2.46-2.54(q, J=15.0, 7.5Hz, 2H, CH2) 2.80-2.89 (m, IH, CH) 6.82(s, IH, ArH) 7.14(d, J=8.4Hz, IH, ArH) 7.61(d, J=8.1Hz, IHᅳ ArH) 7.83- 7.86(m, 2H, ArH) 7.95-7.99 (m, 2H, ArH). MS(EI) = 408.
<실시예 22> 2-(2- (부티릴옥시 )-1，3-다이옥소 -2 ,3-디하이드로 -IH-인덴 -2- 일)ᅳ 5-이소프로필페닐 부티레이트
2-하이드록시— 2-(2—하이드록시—4-이소프로필-페닐)ᅳ인단 -1,3—디온 (1.00 g, 3.37 I丽 ol)을 무수의 디메틸렌클로라이드 (20 ml)에 용해시키고 부티릴 클로라이드 (0.72 g, 6.74 隱 ol), 트리에틸아민 (0.41 g, 4.04 隱 ol)을 첨가시켜 24시간 동안 가열 환류하였다. 반응 생성물을 농축하고， 디클로로메탄으로 추출한 다음， 농축한 유기층을 컬럼 크로마토그라피 (에틸아세테이트 ： 핵산 = 1 : 2)에서 정제하여 하얀색 목적물 0.20 g (14%)을 수득하였다.
mp: 98-102 °C.
-NMR(300MHz, CDC13) δ 0.94-1.02(m, 6H, CH3) 1.17(s, 3H, CH3) 1.20(s, 3H, CH3) 1.59-1.73(m, 4H, CH2) 2.29(t, J=7.2Hz, 2H, CH2) 2.45(t, J=7.5Hz, 2H, CH2) 2.81—2.90(m, IH, CH) 6.80(s, IH, ArH) 7.13(dd, J=8.4Hz, 1.4H, IH, ArH) 7.60(d, J=8.4Hz, IH, ArH) 7.85-7.89 (m, 2H/ArH) 7.96-8.01 (m, 2H, ArH) . MS(EI): 436. ,
<실시예 23> 2-(2-하이드록시ᅳ 4-이소프로필페닐)— 1，3-다이옥소 -2，3一 디하이드로 -1H—인덴 -2ᅳ일 벤조에이트
2-하이드록시 -2— (2-하이드록시—4ᅳ이소프로필-페닐)ᅳ인단—1，3—디온 (1.00 g, 3.37 mmol)을 무수 디메틸렌클로라이드 (20 ml)에 용해시키고, 벤조일 클로라이드 (0.94 g, 6.74 讓 ol), 트리에틸아민 (0.41 g, 4.04 mmol), DMAP (0.01 g)을 첨가시켜 24시간 동안 가열 환류하였다. 반응 생성물을 농축하고, 디클로로메탄으로 추출한 다음, 농축한 유기층을 컬럼 크로마토그라피 (에틸아세테이트 ： 핵산 = 1 ： 4)에서 정제하여 목적물 0.81 g (60%)을 수득하였다.
mp: 117-119 °C.
¾-NMR(30()MHz, CDC13) δ 1.19-1.28(m, 6H, CH3) 2.84-2.97(m, IH, CH) 6.91- 8.09(m, 12H, ArH). MS(EI): 400.
<실시예 24> 2— (2-벤질옥시 -4-이소프로필-페닐) -2-하이드록시—인단 -1,3-디온 4b， 9b-디하이드록시 -7-이소프로필 -4b， 9bᅳ디하이드로 -5-옥사—인데노 [2， 1— a]인덴— 10-온 (0.50 g, 1.68 醒 ol)를 무수 DMF (10 ml)에 용해시키고ᅳ 포타슘카보네이트 (0.46 g, 3.26 隱 ol)와 벤질 브로마이드 (0.26 g, 1.51 隱 ol)를 첨가시켜 실온에서 13시간 교반시켰다. 반응 생성물을 1N 수산화나트륨으로 씻어주고 디클로로메탄으로 추출한 다음， 농축한 유기층을 컬럼 크로마토그라피 (에틸아세테이트 ： 핵산 = 1 : 4)에서 정제하여 목적물 0.40 g (61%)를 수득하였다. nip: 197—1990C.
-醒 R(300MHz, CDC13) δ 1.21(d, J=6.9Hz, 6H, CH3) 2.83-2.93(m, IH, CH) 3.04(s, IH, OH) 4.67(s, 2H 0CH2) 6.69(s, IH, ArH) 6.91(d, J=7.5Hz, 2H, ArH) 6.99(d, J=8.1Hz, IH, ArH) 7. ll-7.23(m, 3H, ArH) 7.57-7.60 (m, 2H, ArH) 7.61- 7.71(m, 3H, ArH). MS(EI): 386.
<실시예 25> 2-(2-벤질옥시 -4-이소프로필-페닐) -2—메특시 -인단 -1,3ᅳ디온 2-(2-벤질옥시 -4-이소프로필-페닐) -2—하이드록시 -인단 -1，3-디온 (0.10 g, 0.25 隱 ol)를 무수 DMF (2 ml)에 용해시키고， 60% 소듐하이드라이드 (0.007 g, 0.31 瞧 ol)와 메틸 아이오다이드 (0.04 g, 0.28 mmol)를 첨가시켜 실온에서 13시간 교반하였다. 반웅 생성물을 농축하고, 디클로로메탄으로 추출한 다음， 농축한 유기층을 컬럼 크로마토그라피 (에틸아세테이트 ： 핵산 二 1 ： 4)에서 정제하여 목적물 12 mg (12%)을 수득하였다. ᅳ
mp: 140-144 °C.
ᅳ丽 R(300MHz, CDCls) δ 1.21(d, J=6.9Hz, 6H, CH3) 2.82-2.92(m, 1H, CH) 3.44(s, 1H, OCH3) 4.63(s, 2H, 0CH2) 6.68(s, 1H, ArH) 6.88(d, J=7.8Hz, 2H, ArH) 6.99(d, J=8.1Hz, 1H, ArH) 7.09-7.21(m, 3H, ArH) 7.54-7.58 (m, 2H, ArH) 7.63- 7.70(m, 3H, ArH). MS(EI): 400.
<실시예 26> 2-하이드록시 -2-(4-하이드록시 -3，5-디메틸-페닐)ᅳ인단 -1,3-디온 닌하이드린 (1.00 g, 5.61 睡 ol)을 아세트산 (15 ml)에 용해시키고, 2,6- 디메틸 -페놀 (0.68 g, 5.61 mmol)을 첨가시켜 13시간 동안 110 °C에서 가열시켰다. 반응 생성물을 농축하고， 디클로로메탄으로 추출한 다음， 농축한 유기층을 컬럼 크로마토그라피 (에틸아세테이트 ： 핵산 = 1 ： 2)에서 정제하여 목적물 0.31 g (2 )를 수득하였다.
mp: 210-213 °C.
-NMR ( 300MHz， CDC13) δ 2.16(s, 6H, CH3 3.27(s, 1H, OH) 4.81(s, 1H, OH) 7.02(s, 2H, ArH) 7.90-7.92 (m, 2H, ArH) 8.04— 8.07(ιτι, 2H, ArH). MS(EI): 282.
<실시예 27> 2— (2ᅳ아세특시 -4-이소프로필페닐) -5—메록시 -1，3-다이옥소 -2,3- 디하이드로 -1H-인덴— 2-일 아세테이트
4b， 9b-디하이드록시 -7-이소프로필 -2ᅳ메특시 -4bH-벤조 [d]인데노 [ 1， 2-b]퓨란- 10(9bH)_온 (0.30 g, 0.91 瞧 ol)을 무수 THF (3 ml)에 용해시키고 무수아세트산 (0.18 g, 1.82 mmol), 피리딘 (0.07 g, 0.91 mmol), DMAP (0.03 g)을 첨가시켜 실온에서 반웅시켰다, 반응 생성물을 농축하고， 에틸아세테이트로 추출한 다음， 농축한 유기층을 컬럼 크로마토그라피 (에틸아세테이트 ： 핵산 = 1 ： 3)로 정제하여 목적물 0.19 g (51%)를 수득하였다. .
mp: 146-148 °C.
¾-丽 R(300MHz, CDCI3) δ 1.19(dd, J=2.1, 6.9Hz, 6H, CH3) 2.13(s, 3H, OAc) 2.18(s, 3H, OAc) 2.81-2.90(m, 1H, CH) 3.93(s, 3H, 0CH3) 6.84(s, 1H, ArH) 7.13(d, J=1.2Hz, 8.4Hz, 1H, ArH) 7.33— 7.36(m, 2H, ArH.) 7.57(d, J=8.4Hz, 1H, ArH) 7.91(d, J=6.0Hz, 1H, ArH). MS(EI): 410.
<실시예 28> 2-(2-하이드록시 -4-이소프로필페닐) -2—메록시 -1H—인덴 -1,3(2H)- 디온
2— (2-(3차-부틸디메틸실릴옥시 )-4-이소프로필페닐 )ᅳ2-메록시 -1H—인덴- 1,3(2H)-디온 (0.2 g, 0.47 醒 ol)을 무수 THF (10 ml)에 용해시키고， 4차부틸암모늄 플루오라이드 (0.27 g, 1.04 隱 ol)를 첨가시켜 실은에서 1시간 반응 시켰다. 반응 생성물을 농축하고, 에틸아세테이트로 추출한 다음, 농축한 유기층을 컬럼 크로마토그라피 (에틸아세테이트 ： 핵산 = 1 ： 4)에서 정제하여 목적물 38 mg (27%)를 수득하였다.
mp: 272-274 °C.
¾ᅳ NMR( 300MHz, CDC13) δ 1.20(d, J =7.2Hz, 6H, CH3) 2.82-2.91(m, 1H, CH) 3.36(s, 3H, 0CH3) 3.47(s, 1H, OH) 6.59(s, 1H, ArH) 6.94(d, J=8.1Hz, 1H, ArH) 7.62(d, J=8.1Hz, 1H, ArH) 7.87-8.05(m, 4H, ArH). MS(EI) = 310.
<실시예 29> 2-(l, 3-다이옥소 -2- (피발로일옥시) -2，3-디하이드로 -IH-인덴 -2- 일) -5-이소프로필페닐 피발레이트
4b， 9b-디하이드록시 -7-이소프로필 -4b， 9b_디하이드로 -5-옥사 -인데노 [2 , 1- a]인덴 -10-온 (1.00 g, 3.3 膽 ol)를 무수 THF에 용해시키고, 2，2-디메틸- 프로피오닐 클로라이드 ,(0.81 g, 6.7 麵 ol), 트리메틸아민 (0.40 g, 4.0 隱 ol), DMAP (0.1 g)을 첨가시켜 24시간 동안 가열 환류하였다. 반웅 생성물을 농축하고， 에틸아세테이트로 추출한 다음， 농축한 유기층을 컬럼 크로마토그라피 (에틸아세테이트 ： 핵산 = 1 ： 6)로 정제 하여 목적물 0.38 g (24%)를 수득하였다. mp: 121-124 °C.
¾-NMR(300MHz , CDC13) δ 1.18(d, J=8.7Hz, 6H, CH3) 1.26(s, 9H, CH3) 1.35(s, 9H, CH3) 6.67(s, IH, ArH) 7.07(d, J=8.4Hz, IH, ArH) 7.42(d, J=8.4Hz, IH, ArH) 7.79-7.83(m, 2H, ArH) 7.93-7.97(m, 2H, ArH). MS(EI): 464.
<실시예 30> 2-(2-하이드록시 -1，3-다이옥소 -2,3-디하이드로 -IH-인덴 -2-일) - 5-이소프로필페닐 시나메이트
4b， 9b-디하이드록시 -그이소프로필 -4b， 9b-디하이드로 -5-옥사-인데노 [2， 1- a]인덴 -10-온 (1.00 g, 3.3 隱 ol))을 무수 THF (10 ml)에 용해시키고， 3ᅳ페닐- 아크릴로일 클로라이드 (1.12 g, 6.7 mmol), 트리메틸아민 (0.40 g, 4.0 隱 ol), DMAP (0.1 g)을 첨가시켜 24시간 동안 가열 환류하였다. 반응 생성물을 농축하고， 에틸아세테이트로 추출한 다음, 농축한 유기층을 컬럼 크로마토그라피 (에틸아세테이트 ： 핵산 = 1 ： 8 에서 1 ： 4)로 정제하여 목적물 0.05 g (3.5%)를 수득하였다. - mp: 95-97 °C.
-Ι«(300ΜΗζ, CDCls) δ 1.20(dd, J=2.7Hz, 6.8Hz, 6H, C¾) 2.86-2.91 (m, IH, CH) 4 ·20(ιιι, IH, OH) 6.24(d, J=16.0Hz, IH, CH) 6.49(d, J=16.0Hz, IH, CH) 6.93(s, IH, ArH) 7.20(d, J=8.3Hz, IH, ArH) 7.35-7.59 (m, 6H, ArH) 7.67-7.76(m, 3H, ArH) 7.6그 7 ·98(πι, IH, ArH). MS(EI) = 426.
<실시예 31> 디메틸-카바믹 산 2-(2ᅳ디메틸카바모일옥시 _1，3-다이옥소-인단- 2—일)— 5ᅳ이소프로필—페닐 에스테르
4b， 9b—디하이드록시 -그이소프로필 -4b , 9b-디하이드로 -5-옥사-인데노 [2， 1- a]인덴 -10-온 (1.00 g, 3.3 隱 ol))를 무수 THF (10 ml)에 용해시키고， 디메틸 카바모일 클로라이드 (0.72 g, 6.7 瞧 ol), 트리메틸아민 (0.41 g, 4.0 mmol), DMAP (0.1 g)을 첨가시켜 24시간 동안 가열 환류하였다. 반응 생성물을 농축하고， 에틸아세테이트로 추출한 다음， 농축한 유기층을 컬럼 3:로마토그라피 (에틸아세테이트 ： 핵산 = 1 ： 4에서 1 ： 2)로 정제하여 목적물 ,0.20 g (13%)를 수득하였다.
mp: 203-205 °C.
¾^服(300顧 z, CDCls) δ 1.19(d, J=6.8Hz, 6H, CH3) 2.73(s, 3H, NCH3) 2.83(s, 3H, NCH3) 2.93(s, 3Hᅳ NCH3) 3.08(s, 3H, NCH3) 6.78(s, 1H, ArH) 7.12(d, J=8. 1H, ArH) 7.79-7.82 (m, 2H, ArH) 7.95-7.98(m 2H,
Figure imgf000027_0001
<실시예 32> 2-(2- (아크릴로일옥시) -1,3ᅳ다이옥소 -2，3-디하이드로 -1H—인덴- 2-일)— 5-이소프로필페닐 아크릴레이트
413， -디하이드록시—그이소프로필-4^-벤조[{1]인데노[1，2-13]퓨란—10(91311)-은 (1.00 g, 3.37 隱 ol)를 무수 THF (10 ml)에 용해시키고， 아크릴로일 클로라이드 (0.61 g, 6.74 画 ol)와 트리메틸아민 (0.41 g, 4.0 mmol), DMAP (0.1 g)을 첨가시켜 24시간 동안 가열 환류하였다. 반응 생성물을 농축하고, 에틸아세테이트로 추출한 다음， 농축한 유기층을 컬럼 크로마토그라피 (에틸아세테이트 ： 핵산 = 1 ： 2 에서 1 ： 1)로 정제하여 목적물 0.26 g (19%)를 수득하였다. '
-NMR(300MHz, CDC13) δ 1.18(d, J-2.1Hz, 7.2Hz, 6H, CH3) 2.81— 2.87(m, 1H CH) 5.94-6.24(ni, 4H, CH2) 6.44-6.47(m, 2H, CH) 6.87(s, 1H, ArH) 7.15(d, J=8.1Hz , 1H, ArH) 7.58(d, J=8.1Hz, 1H, ArH) 7.83-7.86 (m, 2H, ArH) 7.96-7.99 (m 2H, ArH). MS(EI): 404
<실시예 33〉 디에틸-카바믹 산 2-(2-디에틸카바모일옥시 -1,3ᅳ다이옥소-인단- 2-일)— 5-이소프로필—페닐 에스테르
4b， 9b-디하이드록시 -7-이소프로필 -4b， 9b-디하이드로 -5—옥사—인데노 [2 , 1- a]인덴 -10-온 (1.00 g, 3.3 醒 ol)을 무수 THF에 용해시키고, 트리에틸아민 (0.4 g, 4.0 mmol), 디에틸카바모일 클로라이드 (0.91 g, 6.7 讓 ol), DMAP (0.1 g)을 첨가시켜 가열 환류하였다. 반웅 생성물을 농축하고， 에틸아세테이트로 추출한 다음， 농축한 유기층을 컬럼 크로마토그라피 (에틸아세테이트 ： 핵산 = 1 ： 4에서 1 ： 2)로 정제하여 목적물 0.54 g (32%)를 수득하였다.
mp: 103-105 °C.
-匿 R(300MHz， CDCls) δ 1.02-1.28(m, 18H( CH3) 2.82-2.86(m, 1H, CH) 3.10-3.26 (m, 6H, NCH2) 3.40(q, J=14.2Hz, 7.1Hz, 2H, NCH2) 6.73(s, 1H, ArH) 7.10(d, J=8.3Hz, 1H, ArH) 7.60(d, J=8.3Hz, 1H, ArH) 7.76-7.79 (m, 2H, ArH) 7.93-7.96 (m, 2H, ArH). MS(EI): 494. ■ <실시예 34> 2— (2-하이드록시 -1,3—다이옥소 -2 ,3-디하이드로 -1H-인덴 -2-일) - 5—이소프로필페닐 디에틸카바메이트
4b , 9b_디하이드록시 -^7—이소프로필 -4b， 9b-디하이드로 -5—옥사-인데노 [2 , 1- a]인덴 -10-온 (1.00 g, 3.3 mmol)을 무수 THF에 용해시키고， 트리에틸아민 (0.4 g, 4.0 mmol), 디에틸카바모일 클로라이드 (0.91 g, 6.7 mmol), DMAP (0.1 g)을 첨가시켜 가열 환류하였다. 반응 생성물을 농축하고， 에틸아세테이트로 추출한 다음， 농축한 유기층을 컬럼 크로마토그라피 (에틸아세테이트 ： 핵산 = 1 ： 4에서 1 ： 2)에서 정제하여 목적물 0.06 g (5%)를 수득하였다.
mp: 103-106 °C.
¾-匪 R(300MHz, CDCls) δ 0.94-1.04(m, 6H, CH3) 1.20(d, J =6.9Hz, 6H, CH3) 2.81-2.89(m, 3H, CH, NCH2) 3.08(q, J=14.2Hz, 7.1Hz, 2H, NCH2) 4.03(s, 1H, OH) 6.74(s, 1H, ArH) 7.14(d, J=8.1Hz, 1H, ArH) 7.70(d, J -7.8Hz, 1H, ArH) 7.84- 7.89(m, 2H, ArH) 7.99-8.03 (m, 2H, ArH). MS(EI): 395
<실시예 35> 2-하이드록시— 2-(4-하이드록시 -2，5-디메틸페닐) -1H-인덴一 1,3(2H)_디온
닌하이드린 (1.00 g, 5.6 raiol)을 그라시알 아세트산 (20 ml)에 용해시키고 2，5_디메틸 페놀 (0.68 g, 5.6 mmol)을 첨가시켜 24시간 가열 환류하였다. 반웅 생성물을 농축하고, 에틸아세테이트로 추출한 다음， 농축한 유기층을 컬럼 크로마토그라피 (에틸아세테이트 : 핵산 = 1 ： 6에서 1 ： 4)로 정제하여 목적물 0.13 g (8%)를 수득하였다.
mp: 228-230 °C.
¾-圈 R(300MHz, CDCI3 + CD30D) δ 2.12(s, 3H, CH3) 2.24(s, 3H, CH3) 3.39(s 1H, OH) 5.59(s, 1H, OH) 6.54(s, 1H, ArH) 7.02(s, 1H, ArH) 7.90— 7.93(m, 2H, ArH) 8.03-8.06(111， 2H, ArH). MS(EI) = 282.
<실시예 36> 아세트산 2ᅳ (2-아세특시 -4-이소프로필—페닐) -4-아미노—1,3- 다이옥소—인단 -2-일 에스테르
1-아미노 -4b， 9b-디하이드록시 -7-이소프로필 -4b， 9b_디하이드로 -5-옥사ᅳ 인데노 [2,1ᅳ a]인덴 -10-온 (0.20 g, 0.6 瞧 ol)을 메틸렌 클로라이드 (5 ml)에 용해시키고 실온에서 트리에틸아민 (0.10 g, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 0 0C에서 메틸렌 클로라이드에 묽힌 10% 아세틸 클로라이드 (1 ml)을 서서히 첨가시킨 후 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반웅 생성물을 농축하고, 에틸아세테이트로 추출한 다음， 농축한 유기층을 컬럼 크로마토그라피 (에틸아세테이트 ： 핵산 = 1 ： 4에서 1 ： 2)로 정제하여 목적물 100 mg (40%)를 수득하였다.
mp: 148-151 °C.
-NMR(300MHz, CDCI3) δ 1.19(d, J =6.9Hz, 6H, CH3) 2.07(s, 3H, OAc) 2.18(s, 3H, OAc) 2.83-2.88(111， 1H, CH) 5.67(s, 2H, NH2) 6.83(d, J=1.8Hz, 1H, ArH) 6.88(d, J=8.4Hz, 1H, ArH) 7.14(dd, J=8.4Hz, 2.1Hz, 1H, ArH) 7.22(d, J=7.2Hz, 1H, ArH) 7.53(t, J =7.2Hz, 1H, ArH) 7.59(d, J=8.4Hz, 1H, ArH). 130 匿 R(30()MHz, DMSO) δ 19.86， 20.83, 23.98, 34.89, 82.49, 111.47， 122.19, 122.52,
123.17, 123.91, 125.54, 130.59， 138.55, 141.87, 148.87, 149.94, 153.17, 17.077, 171.10, 195.88, 196.68. MS(EI): 395.
<실시예 37> 아세트산 2— (2-아세록시 -4-이소프로필 -페닐 )ᅳ4-니트로ᅳ 1,3- 다이옥소 -인단 -2-일 에스테르
4b， 9b-디하이드록시 -7-이소프로필 -1-니트로 -4b， 9b_디하이드로 -5-옥사ᅳ 인데노 [2, 1-a]인덴 -10-온 (0.20 g, 0.58 醒 ol)을 무수 클로로품 (10 ml)에 용해시키고 실은에서 트리에틸아민 (0.11 g, 1.16 匪 ol)을 첨가하였다. 0 °0에서 아세틸 클로라이드 (1 ml)을 서서히 첨가시킨 후 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 생성물을 농축하고, 에틸아세테이트로 추출한 다음， 농축한 유기층을 컬럼 크로마토그라피 (에틸아세테이트 : 핵산 = 1 ： 4에서 1 ： 2)로 정제하여 목적물 30 mg (12%)를 수득하였다.
nip: 94-98 °C.
-NMR(300MHz, CDC13) δ 1.20(dd, J=6.9Hz, 6H, CH3) 2.19(s, 3H, OAc)
2.27(s, 3H, OAc) 2.83-2.92(m, 1H, CH) 6.91(s, 1H, ArH) 7.15(dd, J=8.2Hz,
1.7Hz, 1H, ArH) 7.53(d, J-8.2Hz, 1H, ArH) 7.99(t, J=7.8Hz, 1H, ArH) 8.23(dd,
J= 3.0Hz, 7.8Hz, 2H, ArH). 13C-NMR(300fflz , CDC13) 5 19.72， 20.92， 23.45, 33.71, 82.07, 119.57， 12.83, 125.03, 127.88, 129.86, 130.24, 131.48, 136.49, 141.09，
145.18, 148.77, 153.02, 168.90, 169.92， 187.91, 190.47. MS(EI): 425.
<실시예 38> 2-하이드록시 -2ᅳ (4-이소프로필 -2-메특시페닐 )ᅳ4-니트로 -2H- 인덴 -1,3-디온 ■
4-니트로 1H-인덴 -1,3(2H)-디온 (4.00 g, 20.9 隱 ol)를 디옥산 (40 ml)에 용해시키고， 셀레늄 디옥사이드 (5.10 g, 46.03 mmol), 그라시알 아세트산 (4 ml)를 첨가하여 3시간 가열 환류하였다. 반응 생성물을 고온 여과 하고， 여액을 농축하여 2, 2-디하이드록시 -4-니트로 -2H-인덴 -1,3—디온 4.67 g (100%)를 수득하였다. 2， 2-디하이드록시—4-니트로 -2H-인덴 -1,3—디온 (4.67 g, 20.9 mmol)를 TFA (10 mO에 용해시키고 이소프로필 아니졸 (3.14 g, 20.9 mraol)를 첨가시켜 60 °C에서 6시간 동안 반웅시켰다. 반웅 생성ᅳ물을 농축하고， 소듐 바이카보네이트 수용액과 에틸아세테이트로 추출한 다음， 농축한 유기층을 컬럼 크로마토그라피 (에틸아세테이트 ： 핵산 = 1 : 4)로 정제하여 목적물 1.19 g (16%)를 수득하였다. mp: 155-157 X.
^-NMRCSOOMHz, CDC13) δ 1.21(d, J=6.9Hz, 6H, CH3) 2.82-2.92 (m, H, CH) 3.05(s, 3H, OCH3) 3.75(s, 3H, OH) 6.60(s, 1H, ArH) 6.96(dd, J=7.8Hz, 1H, ArH) 7.65(d, J=8.1Hz, 1H, ArH) 8.01(t, J=7.8Hz, 1H, ArH) 8.20-8.26(m, 2H, ArH). MS(EI): 355.3.
<실시예 39> 2-클로로 -2-(4-이소프로필— 2ᅳ메록시페닐 )-4-니트로—2H-인덴- 1ᅳ 3-디온
2一하이드록시 -2-(4-이소프로필 -2-메특시페닐 )-4—니트로 -2H-인덴— 1， 3—디온 (1.00 g, 2.8 mmol)를 과량의 싸이오닐 클로라이드 (10 ml)에 용해시키고 디메틸포름아미드 (0.1 ml)를 첨가시켜 2시간 실온에서 교반 하였다. 반웅 생성물을 농축하고， 소듐 바이카보네이트 수용액과 에틸아세테이트로 추출한 다음， 농축하여 목적물 1.05 g (77%)를 수득하였다.
mp: 81-84 °C.
ᅳ丽 R(300MHz, CDCls) δ 1.25(d, J =6.9Hz, 6H, CH3) 2.87-2.96(m, 1H, CH) 3.44(s, 3H, OCH3) 6.65(s, 1H, ArH) 7.02(dd, J=1.2Hz, 7.8Hz, 1H, ArH) 8.05- 8.12(m, 1H, ArH) 8.22(dd, J=1.2Hz, 7.8Hz, 1H, ArH) 8.28-8.35(m, 2H, ArH). MS(EI): 373.
<실시예 40> 2-아지도 -2ᅳ (4-이소프로필 -2-메록시페닐) -4-니트로 -2H-인덴ᅳ 1,3-디온
2-클로로 -2— (4-이소프로필ᅳ 2—메특시페닐 )-4-니트로 -2H—인덴ᅳ 1 ,3—디온 ( 1.23 g, 3.2 mmol)을 아세톤 (30 ml)에 용해시키고， 소듐 아자이드 (0.47 g, 7.2 瞧 ol), 소듐 아이오드 (0.59 g, 3.9 mmol), 물 (6 ml)을 첨가시켜 12시간 동안 가열 환류하였다. 반응 생성물을 농축하고， 에틸아세테이트로 추출한 다음， 농축한 유기층을 컬럼 크로마토그라피 (에틸아세테이트 ： 핵산 = 1 ： 4)로 정제하여 갈색 시럽 같은 목적물 600 mg (48%)를 수득하였다.
.^-NMRCSOOMHz, CDCI3) δ 1.23(d, J=6.9Hz, 6H, CH3), 2.28-2.94(m, 1H, CH) 3.40(s, 3H, OCH3) 6.63(d, J=1.5Hz, 1H, ArH) 7.01(dd, J=1.5Hz, 8.1Hz, 1H, ArH) 7.56-7.60(m, 2H, ArH) 7.78-7.90 (m, 2H, ArH). MS(EI): 380.
<실시예 4i> 4ᅳ아미노 -2-하이드록시 -2ᅳ(4-이소프로필 -2-메특시페닐) -2H- 인덴 -1,3-디온 .
2-하이드록시 -2— (4-이소프로필 -2-메특시페닐 )-4-니트로— 2H-인덴 -1 , 3-디온 (52 mg, 1.4 mmol)를 무수 에탄을 (10 ml)에 용해시키고, 철 (0.59 g, 10.6 瞧 ol), 농축 염산 수용액 (0.01 ml), 물 (1 ml)을 차례로 첨가했다. 반웅 흔합물을 3시간 동안 가열 환류하였다. 고온 여과 하고， 남은 여액을 감압 농축한 후， 컬럼 크로마토그라피 (에틸아세테이트 ： 핵산 = 1 ： 2)로 정제하여 목적물 0.32 g (68%)를 수득하였다. .
mp: 219-220 °C.
-NMR (300MHz, CDC13) δ 1.21(d, J=6.9Hz, 6H, CH3) 2.82-2.91(01, 1H, CH) 3.41-3.45(s, 3H, 0CH3) 6.60(d, J=1.2Hz, 1H, ArH) 6.89-6.98 (m, 2H, ArH) 7.21- 7.27(m, 1H, ArH) 7.56-7.66(m, 2H, ArH). MS(EI): 325.
<실시예 42〉 Nᅳ (2-하이드록시 -2— (4-이소프 S필 -2-메톡시페닐) -7-니트로 -1,3- 다이옥소— 2 , 3-디하이드로 -1H-인덴 -4—일)아세트아미드
N-(2， 2-디하이드록시 -7-니트로 -1 , 3-다이옥소ᅳ 2 , 3-디하이드로 -1H—인덴 -4- 일)아세트아미드 (1.50 g, 6.4 mmol)를 무수 디옥산 (15 ml)에 용해시키고 셀레늄옥사이드 (1.56g, 14.0隱 ol), 아세트산 (1.5 ml)를 첨가하여 12시간 동안 가열 환류하였다. 반응 흔합물을 고온 여과하고 여액을 농축하여 1.79g (100%)를 수득하였다. 트리플루오르아세트산에 용해시키고， 이소프로필 -3-메록시벤젠 (0.95 g, 6.38 隱 ol)을 첨가시켜 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 에틸아세테이트로 추출한 다음， 농축한 유기층을 컬럼 크로마토그라피 (에틸아세테이트 ： 핵산 = 1 ： 1)로 정제하여 목적물 0.52 g (20%)를 수득하였다.
mp: 110-115 °C.
¾-NMR( 300MHz, CDC13) δ 1.23( 、 J=6.9Hz, 6H, CH3) 2.29(s, 3H, CH3), 2.84-2.93 (m, IH, CH) 3.57(s, 3H, 0CH3) , 3.78(s, IH, OH), 6.63(s, IH, ArH) 7.00(dd, J=1.5, 8.1Hz, IH, ArH) 7.68(d, J=8.1Hz, IH, ArH) 8.28(d, J=8.7Hz, IH, ArH) 9.04(d, J=2.4, 9.0Hz, IH, ArH) 10.54(s, IH, NH). MS(EI): 412.39.
<실시예 43> N-(2-하이드록시 -2-(4-이소프로필 -2-메톡시페닐) -5—니트로 -1,3- 다이옥소— 2， 3-디하이드로 -1H-인덴 -4-일)아세트아미드
N-(2， 2-디하이드록시 -5-니트로 -1，3-다이옥소 -2， 3-디하이드로 -1H-인덴 -4- 일)아세트아미드 (2.60 g, 11.1 麵 ol)를 무수 디옥산 (20 ml)에 용해시키고 셀레늄옥사이드 (2.70 g, 24.4 mmol), 아세트산 (1.5 ml)를 첨가하여 7시간 가열 환,류하였다. 반응 흔합물을 고온 여과하고 여액을 농축하여 3.11 g (100%)를 수득하였다. 트리플루오르아세트산에 용해시키고， 이소프로필 -3-메록시벤젠 (1.66 g, 11.1 I腿 οί)를 첨가시켜 12시간 동안 교반하였다. 에틸아세테이트로 추출한 다음， 농축한 유기층을 컬럼 크로마토그라피 (에틸아세테이트 100%)로 정제하여 목적물 0.64 g (14%)를수득하였다.
mp: 199-201 °C.
-匪 R(300MHz, CDC13) δ 1.23(d, J=6.9Hz, 6H, CH3) 2.28(s, 3H, CH3), 2.84-2.91 (in, IH, CH) 3.42(s, 3H, 0CH3), 3.77(s, IH, OH), 6.65(s, IH, ArH) 7.00(dd, J=1.4, 7.9Hz, 1H' ArH) 7.63(d, J=7.9Hz, IH, ArH) 7.85(d, J=8.1Hz, IH, ArH) 8.35(d, J=8.1Hz, IH, ArH) 9.79(s, IH, NH) . MS(EI): 412.
<실시예 44> N- (그아미노 -2-하이드록시 -2-(4-이소프로필ᅳ '2-메특시페닐) -1,3- 다이옥소— 2， 3—디하이드로— 1H-인덴 -4-일)아세트아미드
N-(2ᅳ하이드록시 -2-(4-이소프로필 -2-메록시페닐) -7-니트로 -1， 3-다이옥소- 2, 3-디하이드로 -1H-인덴 -4-일)아세트아미드 (0.10 g, 0.24 mmol)를 무수 에탄올 (3 ml)에 용해시키고， 철 (0.098 g), 농축 염산 (0.05)， 물 (0.3 ml)을 차례대로 첨가시켜 2시간 동안 가열 환류하였다. 반응 흔합물을 고온 여과하여 여액을 감압 농축한 후 컬럼 크로마토그라피 (에틸아세테이트 ： 핵산 = 1 ： 2)에서 정제하여 65 mg (71%)를 수득하였다.
一匪 R(300MHz, CDCI3) δ 1.22(s, 6H, CH3) 2.20(s, 3H, CH3) 2.83-2.92(m, IH, CH) 3.50(s, 3H, 0CH3) 3.78(s, IH, OH) 5.54(s, 2H, NH2) 6.66(d, J=2.7Hz, IH, ArH) 6.91—7.07(iii, 2H, ArH) 7.56(d, J=7.8Hz, IH, ArH) 8.76(d, J=3.3, 9.0Hz, 1H, ArH) 9.81(s, 1H, NH) . MS(EI): 382.
<실시예 45> N— (5-아미노 -2-하이드록시— 2-(4ᅳ이소프로필 -2-메록시페닐) -1,3- 다이옥소 -2 , 3-디하이드로 -1H-인덴 -4-일)아세트아미드
N-(2-하이드록시ᅳ2-(4-이소프로필 -2-메록시페닐) -5-니트로 -1， 3-다이옥소- 2, 3-디하이드로 -1H-인덴— 4-일)아세트아미드 (0.10 g, 0.24 腿 οθ를 무수 에탄올 (3 nil)에 용해시키고， 철 (0.098 g), 농축 염산 (0.05 ml), 물 (0.3 ml)을 차례로 첨가시켜 2시간 동안 가열 환류하였다. 반응 흔합물을 고온 여과하고 여액을 감압 농축한 후 컬럼 크로마토그라피 (에틸아세테이트 100%)에서 정제하여 목적물 90 mg (98%)를 수득하였다.
mp: 124-131 °C.
一證 (3(XMHz, CDCls) 'δ 1.21(d, J=6.9Hz, 6H, CH3) 2.30(s, 3H, CH3) 2.83- 2.92(m, CH) 3.46(s, 3H, 0CH3) 3.78(s, 1H, OH) 5.36(s, 2H, NH2) 6.62(s, 1H, ArH) 6.93(d, J =8.1Hz , 1H, ArH) 7.14(d, J=8.4Hz, 1H, ArH) 7.56(d, J=8.1Hz , 1H, ArH) 7.70(d, J=8.1Hz, 1H, ArH) 9.56(s, 1H, NH). MS(EI): 382.
<실시예 46〉 4，7-디아미노 -2-하이드록시ᅳ 2-(4-이소프로필 -2-메록시페닐)—2H- 인덴 -1， 3—디온
N-(7-아미노ᅳ 2-하이드록시 -2ᅳ(4-이소프로필 -2-메톡시페닐) -1， 3-다이옥소- ᅵ 2,3ᅳ디하이드로 -1Hᅳ인덴 -4-일)아세트아미드 (45 mg, 0.10 mmol)를 6M 염산 (1.4 ml)과 메탄올 (0.1 ml)에 용해시키고， 90분 동안 80 °C에서 가열하였다. 반응 흔합물을 메틸렌 클로라이드에 묽히고 2N 수산화나트륨 수용액으로 추출한 다음， 농축한 유기층을 컬럼 크로마토그라피 (에틸아세테이트 ： 핵산 = .1 ： 1)에서 정제하여 목적물 80 mg (200%)를 수득하였다.
mp: 243-247 °C.
-NMR( 300MHz, CDC13) δ 1.21(d, J-6.9Hz, 6H, CH3) 2.84-2.88(m, 1H, CH) 3.55(s, 3H, OCH3) 3.78(s, 1H, OH) 5.20(s,., 2H, NH2) 6.64(s, 1H, ArH) 6.90(s, 3H, ArH) 7.52(d, J =7.8Hz, 1H, ArH). MS(EI): 340.
<실시예 47> 4,5-디아미노— 2-하이드록시ᅳ 2-(4-이소프로필 -2—메록시페닐) -2H一 인덴一 1,3-디온
N-(5-아미노 -2—하이드록시 -2ᅳ (4-이소프로필 -2-메록시페닐 )-1， 3—다이옥소- 2，3—디하이드로— 1H-인덴 -4-일)아세트아미드 (80 mg, 0.19 隱 ol)를 6M 염산 (1.4 ml)과 메탄을 (0.1 g)에 용해시키고, 40분 동안 80 °C에서 가열하였다. 반응 흔합물을 메틸렌 클로라이드에 묽히고 2N 수산화나트륨 수용액으로 추출한 다음, 농축한 유기층을 컬럼 크로마토그라피 (에틸아세테이트 ： 헥산 = 100%)로 정제하여 목적물 30 mg (44%)를 수득하였다. ;
mp: 272-274 °C.
-NMR(300MHz, CDCI3) δ 1.21(d, J=6.9Hz, 6H, CH3) 2.83-2.92(m, 1H, CH) 3.33(s, 3H, 0CH3) 3.76(s, IH, OH) 4.13(s, 2H, NH2) 6.63(s, IH, ArH) 6.96(d, J=7.8Hz, IH, ArH) 7.68(d, J=7.8Hz, IH, ArH) 7.83(d, J=8.1Hz, IH, ArH) 8.08(d, J=8.4Hz, IH, ArH). MS(EI): 340.
<실시예 48> 메틸 2-(4-이소프로필 -2(메톡시카보닐옥시)페닐)ᅳ 1，3-다이옥소- 2， 3-디하이드로 -1H-인덴 -2ᅳ일 카바메이트
9b-아미노 -4b-하이드록시 -7-이소프로필 -4b， 9b-디하이드로 -5-옥사- 인데노 [2,1— a]인덴— 10-온 (0.30 g, 1.01 隱 ol)을 THF (10 ml)에 용해시키고 트리에틸아민 (0.17 ml, 1.21隱 ol), 메틸 클로로포메이트 (0.07 ml, 1.01 mmol)를 첨가 하여 실온에서 3시간 동안 교반 하였다. 감압 농축 하고 물와 메틸렌클로라이드로 추출 하여 컬럼 크로마토그라피 (에틸 아세테이트: 핵산 =1 ： 2)로 정제하여 목적물 (0.30 g, .72%)을 수득하였다.
mp ： 105-107 °C,
-丽 R (300MHz, CDCI3) δ 1.18 (d, J=6.9Hz, 6H)， 2.85 (q, J=7.1Hz, IH), 3.61 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 5.97 (s, IH), 6.91 (s, IH) , 7.14 (d, J =8.4Hz, IH)， 7.51 (cl,, J =8.4Hz, IH), 7.82-7.87 (m, 2H)， 7.97-8.03 (m, 2H) .
<실시예 49> 2-( 1，3-다이옥소— 2-펜탄아미도 -2, 3-디하이드로 -IH-인덴 -2-일)— 5ᅳ이소프로필페닐 펜타노에이트
9b-아미노 -4b-하이드록시 -7-이소프로필ᅳ 4b， 9b—디하이드로 -5-옥사- 인데노 [2， 1-a]인덴 -10-온 (0.30 g, 1.01 匪 ol)을 THF (10 ml)에 용해시키고 트리에틸아민 (0.17 ml, 1.21 mmol), 발레로일 클로라이드 (0Λ2 ml, 1.01 mmol)를 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 감압 농축 하고 물와 메틸렌클로라이드로 추출 하여 컬럼 크로마토그라피 (에틸 아세테이트: 핵산 = 1 ： 4)로 정제하여 목적물 (0.10 g, 20%)을 수득하였다,
mp ： 117-118 °C,
¾—匿 (300MHz, CDCI3) δ 0.89 (t, J=7.8Hz, 3H), 1.00 (t， J=8.1Hz, 3H), 1.17 (d, J=6.8Hz, 6H), 1.29-1.40 (m, 2H), 1.42-1.62 (m, 4H) , 1.77 (q, J=8.8Hz, 2H), 2.24 (t, J=8.3Hz, 2H), 2.65 (t, J=9.4Hz, 2H)， 2.84 (q, J-7.8Hz, IH)ᅳ 6.67 (s, IH), 6.85 (s, IH) , 7.05 (dd, J=1.4Hz, 8.3Hz, IH), 7.34 (d, J=8.1Hz, IH), 7.79-7.84 (m, 2H), 7.93-7.99 (m, 2H) .
<실시예 50> 2-(2ᅳ이소부틸아미도 -1,3—다이옥소— 2,3-디하이드로 -IH—인덴 -2- 일)— 5-이소프로필페닐 이소부티레이트
9b-아미노 -4b-하이드록시 -그이소프로필 -4b , 9b-디하이드로 -5-옥사- 인데노 [2,1-a]인덴 -10—온 (0.30 g, 1.01 隱 ol)를 THF (10 ml)에 용해시키고 트리에틸아민 (0.17 ml, 1.21 mmol), 이소부티릴 클로라이드 (0.10 ml, 1.01 隱 ol)를 첨가 하여 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 감압 농축 학고 물와 메틸렌클로라이드로 추출 하여 컬럼 크로마토그라피 (에틸 아세테이트 ： 핵산 = 1 ： 2)로 정제하여 목적물 (0.10 g, 23%)을 수득하였다. mp ： 195-197 °C,
—匿 (300MHz, CDC13) δ 1.15 (d, J =6.9Hz, 6H), 1.17 (d, J =6.9Hz, 6H), 1.38 (d, J=7.0Hz, 6H), 2.45 (q, J=7.3Hz, 1H), 2.77-3.00 (m, 2H) 6.70 (s, 1H) , 6.82 (d, J=1.7Hz, 1H), 7.04 (dd, J=1.7Hz, 8.2Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.77-7.84 (m, 2H), 7.93-7.99 (m, 2H) .
<실시예 51> 2—하이드록시— 2-(2-하이드록시 -4-이소프로필페닐)— 2,3- 디하이드로 -1H-인덴 -1ᅳ온
4b , 9b-디하이드록시 -7-이소프로필 -4bH-벤조 [d]인데노 [ 1 , 2-b]퓨란— 10(9bH)_ 온 (1.0 g, 3.3 mmol)을 디에틸렌 글라이콜 (10 mL)에 용해시키고 하이드라진 수화물 (80% 0.36 mL, 9.6 ols)을 첨가하고 150 °C에서 . 15분간 교반 후 수산화칼륨 (360 mg, 6.4 ols)을 넣고 165—170 0C에서 1시간 교반시켰다. 반응 흔합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피 (20% 에틸아세테이트 in 핵산)로 정제하여 목적물 (60 mg, 6.5%)을 수득하였다.
mp: 144-146 °C.
-匪 R(30()MHz, CDCI3) δ 1.17(d, J=7Hz, 6H CH3) 2.75-2.79(septet , 1H, CH) 3.52-3.69 (m, 2H, CH2) 6.57(d, J=8.0Hz, 1H, ArH) 6.70(d, J=8.0Hz, 1H, ArH) 6.79(s, 1H, ArH) 7.41(1; J=6.8Hz, 2H, ArH) 7.65(t, J=7.1Hz, 1H, ArH) 7.82(d, J=7.7Hz, 1H, ArH). MS(EI): 282.
<실시예 52> 2-아지도 2-(4-이소프로필 -2-메록시페닐) -2H-인덴 -1,3-디온 2-클로、로 -2-(4-이소프로필 -2-메톡시페닐) -1H-인덴 -1,3(2H)—디온 (0.10 g, 0.3 ols)을 아세톤 (5 mL)에 용해시키고 소듐아이오다이드 (54 mg, 0.36 ols)와 소듐 아자이드 (50 mg, 0.76 mmol) 및 물 (1 mL)을 넣고 80 °C에서 6시간 동안 교반시켰다. 반응 흔합물에 물을 붓고 디에틸 에테르로 추출한 다음 물과 소금물로 차례로 씻어주고 농축하여 목적물 100 mg(98%)을 수득하였다.
mp: 175-177 °C.
¾-丽 R(300MHz, CDCI3) δ 1.24(d, J=6.9Hz, 6H, CH3) 2.89(septet, J=6.9Hz, 1H, CH) 3.43(s, 3H, 0CH3) 6.62(d, J=1.2Hz, 1H, ArH) 7.02(dd, J=7.8Hz, J=1.2Hz, 1H, ArH) 7.61(d, J-8.1Hz, 1H, ArH) 7.89-7.95(m, 2H, ArH) 8.03-8.09 (m, 2H, ArH). MS(EI): 335. ^
<실시예 53> 2-아미노 -2-(4-이소프로필 -2-메특시페닐)—2H—인덴 -1 3-디온 2-아지도 -2-(4 프로필 2-메록시페닐) -2H-인덴 -1,3-디온 (50 mg, 0.15 mmol)을 메탄올 (10 mL)에 용해시키고 트리페닐포스핀 (47 mg, 0.18 mmol)을 첨가한 다음 60 0C에서 4시간 교반시켰다. 농축한 반응 흔합물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피 (25% 에틸아세테이트 in 핵산)로 정제하여 목적물 25 mg(54¾ 을 수득하였다.
mp: 164-166 °C. -NMR(300MHz, CDC13) δ 1.22(d, J=6.9Hz, 6H, CH3) 2.88(septet, J =6.9Hz, 1H, CH) 3.30(s, 3H, 0CH3) 6.57(d, J=1.2Hz, 1H, ArH) 6.97(dd, J=7.8Hz, J=1.5Hz 1H, ArH) 7.60(d, J=7.8Hz, 1H,, ArH) 7.86-7.90 (m, 2H, ArH) 8.00-8.04(m, 2H, ArH). MSCEI): 309.
<실시예 54> N— (2-(4ᅳ이소프로필 -2—메록시페닐) -1，3-다이옥소 -2,3- 디하이드로 -1H-인덴 -2-일 )아세트아미드
2-아미노— 2-(4-이소프로필 -2-메록시페닐) -2H-인덴 -1,3-디온 (0.10 g, 0.32 1個 ol)을 디클로로메탄 (4 mL)에 용해시키고 아세틸 클로라이드 (0.05 mL, 0.70 mmol)을 첨가한 다음 실온에서 15분간 교반 후 트리에틸아민 (0.12 mL, 0.86 隱 ol)을 넣고 6시간 교반시켰다. 반응 흔합물을 디클로로메탄 (50 mL x 3)로 추출하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피 (45% 에틸아세테이트 in 핵산)로 정제하여 목적물 70 mg(6 )을 수득하였다.
mp: 222-224 °C.
— NMR(300MHz, CDC13) δ 1.18(d, J=6.9Hz, 6H, CH3) 1.95(s, 3H, OAc) 2.82(septet, J=6.9Hz, 1H, CH) 3.51(s, 3H, 0CH3) 6.63(d, J=1.5Hz, 1H, ArH) 6.85— 6.90(m, 2H, NH, ArH) 7.41(d, J=8.4Hz, 1H, ArH) 7.76-7.82(m, 2H, ArH) 7:93-7.97(m, 2H, ArH). MS(EI): 351.
<실시예 55> . ^(2-(4—이소프로필-2-메특시페닐)-1,3-다이옥소-2,3一 디하이드로 -1H—인덴 -2-일)벤즈아미드
2-아미노 -2ᅳ(4-이소프로필 -2-메록시페닐) -2H-인덴 -1，3-디은 (200 mg, 0.60 1丽 ol)을 디클로로메탄 (10 ml)에 용해시키고 벤조일 클로라이드 (0.09 mL, 0.77 麵 ol)과 트리에틸아민 (0.27 mL, 1.9 mmol)을 차례로 적가한 다음 실온에서 밤샘 교반시켰다. 반웅 흔합물을 디클로로메탄으로 추출하고 실리카 겔 컬볕 크로마토그라피 (30% 에틸아세테이트 in 헥산)로 정제하여 목적물 250 mg(97%)을 수득하였다. '、
mp: 106-108 °C.
-NMR ( 300MHz， CDC13) δ 1.21(d, J=6.9Hz, 6H, CH3) 2.86(septet, J=6.9Hz, 1H, CH) 3.64(s, 3H, 0CH3) 6.72(s, 1H, ArH) 6.90(d, J=8.1Hz, 1H, ArH) 7.40- 7.45(m, 3H, ArH) 7.50-7.55(m, 2H, ArH) 7.80-7.87 (m, 4H, ArH) 8.01—8.06 (m, 2H, ArH). MSCEI )： 413.
<실시예 56> N-(2-(4-이소프로필 -2—메록시페닐) -1,3-다이옥소— 2,3一 디하이드로 -1H-인덴 -2-일) 사이클로프로판카복사미드
2-아미노 -2— (4-이소프로필 -2-메록시페¾)-¾-인덴 -1,3-디온 (200 mg, 0.60 mmol)을 디클로로메탄 (10 ml)에 용해시키고 사이클로프로필 카보닐 클로라이드 (0.07 mL, 0.77 隱 ol)과 트리에틸아민 (0.27 mL, 1.9 隱 ol)을 차례로 적가한 다음 실온에서 밤샘 교반시켰다. 반웅 흔합물을 디클로로메탄으로 추출하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피 (30% 에틸아세테이트 in 핵산)로 정제하여 목적물 235 mg(96%)을 수득하였다.
mp: 145-147 °C.
¾-NMR( 300MHz, CDC13) δ 1.22(d, J=6.9Hz, 6H, CH3) 2.88( septet, J=6.9Hz, 1H, CH) 3.30(s, 3H, 0CH3) 6.57(d, J=1.2Hz, 1H, ArH) 6.97(dd, J=7.8Hz, J=1.5Hz, 1H, ArH) 7.60(d, J=7.8Hz, 1H, ArH) 7.86-7.90(m, 2H, ArH) 8.00— 8.04(m, 2H, ArH). MS(EI): 377.
<실시예 57> 2-(2- (메틸싸이오)페닐) 2H—인덴 -1,3-디온
닌하이드린 (0.10 g, 0.56 隱 ols)과 이오아니졸 (0.07 mL, 0.56 瞧 ols)을 트리플루오르아세트산 (3 mL)에 용해시키고 실온에서 90분간 교반시켰다. 반응 흔합물을 소듐 바이카보네이트 포화 수용액으로 증성화시키고 에틸아세테이트로 추출하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 목적물 20 mg(13%)을 수득하였다.
mp: 191-193 °C. '
¾-NMR( 300MHz, CDC13) δ 2.11(s, 3H, SMe) 3.70(b, 1H, OH) 7.34-7.42(m, 3H, ArH) 7.82(ni, 1H, ArH) 7 ,87-7.96 (m, 2H, ArH) 8.01-8.05(m, 2H, ArH). MS(EI): 284.
<실시예 58> 2— (4ᅳ (메틸싸이오)페닐) -2H-인덴 -1,3-디온
하기 실시예 70과 유사한 방법으로 수행하여， 목적물 115 mg (77%)을 수득하였다.
mp: 153-155 °C.
¾-NMR( 300MHz, CDC13) δ 2.14(s, 3H, SMe) 3.74(b, 1H, OH) 7.13-7.17 (m, 2H, ArH) 7.26-7.31(m, 2H, ArH) 7.90-7.95(m, 2H, ArH) 8.03-8.06 (m, 2H, ArH). MS(EI): 284.
<실시예 59> 메틸 2-(4-이소프로필 -2-메특시페닐) -1,3-다이옥소 -2,3- 디하이드로 -1H-인덴 -2-일카바메이트
2-아미노 -2-(4-이소프로필— 2—메록시페닐) -2H—인덴 -1，3-디온 (0.20 g, 0.64 隱 ol)을 THFCL0 mL)에 용해시키고 트리포스젠 (0.21 g, 0.71 隱 ol)을 첨가하고 30분간 교반시켰다. 반웅 흔합물을 농축하고 메탄을 (6 mL)에 용해시키고 2시간 동안 교반시키고 농축하여 목적물 220 mg(93%)을 수득하였다.
mp: 153-155 °C.
¾—匪 R(300MHz, CDC13) δ 1.18(d, J=6.9Hz, 6H, CH3) 2.83( septet, J=6.9Hz, 1H, CH) 3.50(s, 3H, 0CH3) 3.65(s, 3H, 0CH3) 5.94(br, 1H, NH) 6.63(d, J=1.5Hz, 1H, ArH) 6.89(dd, J=8.1Hz, J=1.5Hz, 1H, ArH) 7.44(d, J=8.1Hz, 1H, ArH) 7.79— 7.85(m, 2H, ArH) 7.97-8.03 (m, 2H, ArH). MS(EI): 367.
<실시예 60> 1-에틸 -3-(2，3-디하이드로ᅳ 2-(4-이소프로필 -2-메톡시페닐) -1,3- 다이옥소 -1H—인덴 -2-일)유레아 .
.2-아미노— 2-(4-이소프로필 -2-메록시페닐)ᅳ 2H-인덴 -1,3—디온 (0.5 Og, 1.62 醒 ol)을 무수 THF(10 mL)에 용해시키고 트리포스젠 (0.52 g, 1.77 隱 ol)을 첨가한 다음 15분간 교반시켰다. 반웅 흔합물을 농축하고 다시 무수 THF(10 mL)에 용해시키고 에틸아민 (2.0M in 메탄올， 2 mL, 4.00 瞧 ol)을 참가하고 2시간 교반시켰다. 농축한 반웅 흔합물에 디클로로메탄을 넣어 고체 ,목적물 450 mg(74%)올 수득하였다.
nip: 267-269 °C.
¾-NMR( 300MHz, CDC13) δ 1.17.1.23(m, 9H, CH3) 2.72(br, 1H, NH) 2.89(septet, J=6.9Hz, 1H, CH) 3.30-3,44(m, 4H, CH3 and CH2) 3.50-3.62 (m, 1H CH2) 5.33(s, 1H, NH) 6.70(s, 1H, ArH) 6.96(dd, J=8.1Hz, J=1.2Hz, 1H, ArH) 7.51(d, J=8.1Hz, 1H, ArH) 7.59-7.64(m, 1H, ArH) 7.75-7.83(m, 2H, ArH) 7.94(d, J =7.8Hz, 1H, ArH). MS(EI): 380.
<실시예 61> 1— (2, 3-디하이드로 _2-(4-이소프로필 -2—메특시페닐) -1,3- 다이옥소 -1H-인덴 -2-일)유레아
2-아미노 -2-(4-이소프로필— 2-메록시페닐) -2H-인덴 -1,3-디온 (0.50 g, 1.62 讓 ol)을 무수 THF(10 mL)에 용해시키고 트리포스젠 (0.52 g, 1.77 隱 ol)을 첨가하고 15분간 교반시켰다. 반웅 흔합물을 농축하고 다시 THF(10 mL)에 용해시킨 다음 암모니아 (2.0M in IPA, 1.6 mL, 3.23 隱 ol)을 넣고 2시간 동안 교반시켰다. 반옹 흔합물을 농축하고 실리카 깰 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 목적물 150 mg(29%)을 수득하였다.
mp: 272-274 °C.
¾-匪 R(300MHz, 아세톤 -D6) δ 1.24(d, J=6.9Hz, 6H, CH3) 2.84-2.96 (m, 3H, CH, NH2) 3.30(s, 3H, OMe) 6.81(d, J=1.5Hz, 1H, ArH) 6.91-6.95(m, 1.7H, ArH and NH) 7.18(br, 0.63H, NH) 7.51(d, J=7.8Hz, 1H, ArH) 7.59-7.64(m, 1Hᅳ ArH) 7.79- 7.86(m, 3H, ArH). MS(EI): 352.
<실시예 62> 이소프로필 2-(4-이소프로필— 2-메록시페닐)—1,3-다이옥소 -2,3- 디하이드로 -1H-인덴 -2-일카바메이트
하기 실시예 75와 유사한 방법으로 수행하여, 목적물 150 mg (23%)을 수득하였다. ᅳ
mp: 159-161 °C.
-NMR(300MHz, CDC13) δ 1.10-1.17(m, 12H, C¾) 2.82.(septet , J=6.9Hz, 1H, CH) 3.48(s, 3H, OMe) 4.76(m, 1H, CH) 5.83(s, 1H, NH) 6.62(d, J=1.5Hz, 1H,. ArH) 6.88-6.93 (ra, 1H, ArH) 7.45— 7.49(m, 1H, ArH) 7.80-7.84(m, 2H, ArH) 7.97-8.01 (m, 2H, ArH). MS(EI): 395.
<실시예 63> l-(2-(4-이소프로필 -2-메록시페닐)ᅳ 1，3-다이옥소 -2,3- 디하이드로 -1H-인덴 -2-일 )-3-메록시 유레아 2-아미노—2— (4-이소프로필— 2—메특시페닐) -2Hᅳ인덴 -1，3-디온 (0.50 g, 1.61 讓 ol)을 무수 THF(20 tnL)에 용해시키고 트리포스젠 (0.528 g, 1.77 mmol)을 첨가하고 15분간 교반시켰다. 반응 흔합물을 농축하고 다시 THF(20 mL)에 용해시킨 다음 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (0.28 g, 4.04 mmol)와 트리에틸아민 (0.56 mL, 4.04 隱 iol)을 넣고 실온에서 2시간 교반시켰다. 농축한 반응 흔합물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피 (1 : 1 = 에틸아세테이트 ： 핵산)로 정제하여 목적물 420 mg(69¾>)을 수득하였다.
mp: 153-155 °C.
¾-NMR( 300MHz, CDC13) δ 1.25(dd, J=1.5Hz, J=6.9Hz, 6H, CH3) 2.91(septet, J=6.9Hz, 1H, CH) 2.97(s, 1H, NH) 3.45(s, 3H, 0CH3) 4.02(s, 3H, 0CH3) 5.51(br 1H, NH) 6.76(d, J=1.5Hz, 1H, ArH) 7.00(dd, J=1.5Hz, J =7.8Hz, 1H, ArH) 7.47(d, J=7.8Hz, 1H, ArH) 7.60-7.65 (m, 1H, ArH) 7.76-7.81(m, 1H, ArH) 7.89-7.95(t, J=8.4Hz, 2H, ArH). MS(EI): 382.
<실시예 64> 에틸 2-(4-이소프로필 -2-메록시페닐) -1，3—다이옥소 -2,3- 디하이드로— 1H-인덴 -2-일카바메이트
2-아미노 -2-(4-이소프로필— 2—메특시페닐) -2Hᅳ인덴 -1,3-디은 (0.80 g, 2.58 讓 ol)을 무수 THF(20 mL)에 용해시키고 트리포스젠 (0.84 g, 2.84隱 ol)을 첨가하고 15분간 교반시켰다. 반웅 흔합불을 농축하고 에탄올 (20 mL)에 용해시킨 다음 실온에서 2시간 교반시켜 목적물 0.95 g(96%)을 수득하였다.
mp: 149-150 °C.
—丽 R(300MHz, CDCI3) δ 1.17-1.24(111， 9H, CH3) 2.83(septet, J=6.9Hz, 1H, CH) 3.49(s, 3H, 0CH3) 4.02(q, 2H, CH2) 5.89(br, 1H, NH) 6.62(s, 1H, ArH) 6.89(d, J=8.1Hz, 1H, ArH) 7.46(d, J=8.1Hz, 1H, ArH) 7.80-7.83 (m, 2H, ArH) 7.98-8.01(m, 2H, ArH). MS(EI): 381.
<실시예 65> N-(2-브로모 -2-(4-이소프로필 -2-메록시페닐) -1,3-다이옥소- 2, 3-디하이드로 -1H-인덴 -4ᅳ일)아세트아미드
N-(2-하이드록시 -2-(.4-이소프로필 -2-메톡시페닐) -1 ,3—다이옥소 -2， 3- 디하이드로— 1H—인덴 -4-일)아세트아미드 (0.25 g, 0.68 mmol)을 디클로로메탄 (10 mL)에 용해시키고 싸이오닐브로마이드 (0.08 mL, 1.02 mmol)과 DMF(2 방울)을 넣고 실온에서 7시간 교반시켰다. 반응 흔합물올 디클로로메탄으로 추출하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피 (20% 에틸아세테이트 in 핵산)로 정제하여 목적물 0.22 g(75%)을 수득하였다.
mp: 143-145 °C.
-匪 R(300MHz, CDCI3) δ 1.24(d, J=6.9Hz, 6H, CH3) 2.63(s, 3H, NAc) 2.91(septet, J=6.9Hz, 1H, CH) 3.41(s, 3H, 0CH3) 6.61(d, J=1.2Hz, 1H, ArH) 6.98(dd, J-8.1Hz, J=1.2Hz, 1H, ArH) 7.70(d, J=8.1Hz, 1H, ArH) 7.81(d, J=7.8Hz 1H, ArH) 7.86-7.91(m, 1H, ArH) 9.00(d, J=8.4Hz, 1H, ArH) 10.31(br, 1H, NH) . MS(EI): 430.2. <실시예 66> N— (2-아미노—2— (4-이소프로필 -2-메특시페닐) -1,3-다이옥소— 2，3一 디하이드로 -1H-인덴 -4-일)아세트아미드
N-(2-아지도 -2-(4-이소프로필— 2-메톡시페닐) -1， 3-다이옥소 -2， 3-디하이드로- 1Hᅳ인덴—4—일)아세트아미드 (115 mg, 0.29 腿 ol)을 메탄올 (5 mL)에 용해시키고 트리페닐포스핀 (92 mg, 0.35 隱 ol)와 물 (1 mL)을 넣고 50 °C에서 2.5시간 교반시켰다. 반웅 흔합물을 농축하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피 (30% 에틸아세테이트 in 핵산， 1% 트리에틸아민)로 정제하여 목적물 75 mg(70%)을 수득하였다.
rap: 183-185 °C.
-匿(300腿 z, CDC13) δ 1.23(d, J=6.9Hz, 6H, CH3) 1.99(br, 2H, NH2) 2.24(s, 3H, NAc) 2.88 (septet, J=6.9Hz, IH, CH) 3.35(s, 3H, 0CH3) 6.59(d, J=1.5Hz, IH, ArH) 6.98(dd, J=7.8Hz, J=1.5Hz, IH, ArH) 7.60(d, J=7.8Hz, IH, ArH) 7.66(d, J=7.2Hz, IH, ArH) 7.84(t, J=7.8Hz, IH, ArH) 8.93(d, J=8.1Hz, IH, ArH) 10.2(br, IH, NH). MS(EI): 366.
<실시예 67> N,N'-(2-(4—이소프로필 -2-메록시페닐) -1,3-다이옥소 -2,3- 디하이드로 -1H-인덴— 2 , 4-디일)디아세트아미드
N-(2-아미노 -2— (4-이소프로필 -2-메록시페닐 )-1，3-다이옥소 -2 , 3—디하이드로- 1H-인덴 -4-일)아세트아미드 (0.20 g, 0.54 匪 ol)을 디클로로메탄 (10 mL)에 용해시키고 아세틸 클로라이드 (0.05 mL, 0.65 隱 ol)넣^ 다음 15분간 교반시킨 후 트리에틸아민 (0.23 mL, 1.6 瞧 ol)을 넣고 밤샘 교반시켰다. ―반응 흔합물을 디클로로메탄으로 추출하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피 (50% 에틸아세테이트 in 핵산)로 정제하여 목적물 210 mg(95%)을 수득하였다.
mp: 241-243 °C.
-NMR(300MHz, CDC13) δ 1.19(d, J=6.9Hz, 6H, CH3) 2.05(s,, 3H, NAc) 2.23(s, 3H, NAc) 2.85(septet, J=6.9Hz, IH, CH) 3.55(s, 3H, 0CH3) 6.65-6.74(m, 2H, ArH and NH) 6.91(dd, J=8.1Hz, J=L.5Hz, IH, ArH) 7.39(d, J=8.1Hz, IH, ArH) 7.62(d, J=7.5Hz, IH, ArH) 7.78(t, J=8.1Hz, IH, ArH) 8.86(d, J=8.4Hz, IH, ArH) 10.1(br,lH, NH). MS(EI): 408.
<실시예 68> 2-(l, 3-다이옥소 -2-프로피온아미도 -2,3-디하이드로 -IH-인덴 -2- 일) -5-이소프로필페닐 프로피오네이트
9b-아미노 -4b-하이드록시 -7—이소프로필— 4bH-벤조 [d]인테노 [ 1 , 2— b]퓨란- 10(9bH)—온 (0.10 g, 0.34 瞧 ol)을 디클로로메탄 (5 ml)에 용해시키고 트리에틸아민 (0.14 mL, 1.02 mmol)과 프로피오닐 클로라이드 (32.5 μΐ, 0.37 mmol)을 차례로 0 0C에서 적가하고 실온에서 4시간 교반시켰다. 반응 흔합물을 디클로로메탄으로 추출하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피 (40% 에틸아세테이트 in 핵산)로 정제하여 목적물 116 mg(85%)을 수득하였다. mp: 173-175 °C. ; -NMR(300MHz, CDC13) δ. 1.07-1.19(m, 9H, CH3) 1.23-1.33 (m, 3H, CH3) 2.27(q, J =7.5Hz, 2H, CH2) 2.68(q, J=7.5Hz, 2H, CH2) 2.84(septet, J=6.9Hz, IH, CH) 6.69(s, IH, NH) 6.86(d, J=1.5Hz, IH, ArH)' 7.06(dd, J=1.5Hz, J=8.1Hz, IH, ArH) 7.35(d, J=8.1Hz, IH, ArH) 7.80-7.83 (m, 2H, ArH) 7.95-7.98(m, 2H, ArH). MS(EI): 407.
<실시예 69> 2-( 1,3-다이옥소 -2-펜탄아미도 -2 ,3-디하이드로 -IH-인덴 -2-일) - 5—이소프로필페닐 펜타노에이트,
9b-아미노 -4b-하이드록시 -7-이소프로필 -4bH-벤조 [d]인데노 [ 1 , 2— b]퓨란— 10(9bH)—온 (0.15 g, 0.50 隱 ol)을 디클로로메탄 (10 ml)에 용해시키고 트리에틸아민 (0.21 mL, 1.52 隱 ol)과 발레로일 클로라이드 (74 pL, 0.61 隱 ol)을 차례로 0 °C에서 적가하고 실온에서 밤샘 교반시켰다. 반응 흔합물을 디클로로메탄으로 추출하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피 (30% 에틸아세테이트 in 핵산)로 정제하여 목적물 150 mg(68%)을 수득하였다.
mp: 128-130 °C.
-丽 R(300MHz, CDC13) δ 0.89(t, J=7.2Hz, 3H, CH3) 0.99(t, J =7.2Hz, 3H, C¾) 1.18(d, J=6.9Hz, 6H, CH3) 1.23-1.40(m, 2H, CH2) 1.42-1.62 (m, 4H, CH2) 1.72-1.82(111， 2H, CH2) 2.43(t, J=7.5Hz, 2H, CH2) 2.65(t, J=7.8Hz, 2H, CH2) 2.84(septet, J=6.9Hz, IH, CH) 6.67(s, IH, 丽) 6.85(d, J=1.5Hz, IH, ArH) 7.06(dd, J=1.5Hz, J=8.4Hz, IH, ArH) 7.34(d, J =8.4Hz, IH, ArH) 7.79-7.84(m, 2H, ArH) 7.93-7.97(m, 2H, ArH). MS(EI): 463.
<실시예 70> 2-(2-벤즈아미도 -1,3-다이옥소 -2, 3—디하이드로 -IH—인덴 -2—일) - 5—이소프로필페닐 벤조에이트
9b-아미노 -4b—하이드록시 -7-이소프로필 -4bH-벤조 [d]인테노 [ 1， 2-b]퓨란- 10(9bH)_온 (0.25 g, 0.85 隱 ol)을 디클로로메탄 (15 ml)에 용해시키고 디이소프로필에틸 아민 (0.73 mL, 4.22 隱 01)와' 벤조일 클로라이드 (0.29 mL, 2.54
1腦 ol)을 차례로 0 0C에서 적가하고 실온에서 밤샘 교반시켰다. 반응 흔합물을 디클로로메탄로 추출하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피 (20% 에틸아세테이트 in 핵산)로 정제하여 목적물 280 mg(66%)을 수득하였다.
mp: 138-140 °C.
-NMR(300MHz, CDC13) δ 1.22(d, J=6.9Hz, 6H, CH3) 2.90(septet, J=6.9Hz, IH, CH) 7.00(d, J=1.5Hz, IH, ArH) 7.16(dd, J=1.5Hz, J=8.1Hz, IH, ArH) 7.34- 7.61(m, 9H, ArH) 7.73— 7.76(m, 4H, ArH) 7.77-7.86(m, 2H, ArH) 8.10-8.12(m, 2H, ArH). MS(EI): 503.
<실시예 71> 2— (2-아세록시 -1，3—다이옥소 -2，3-디하이드로— IH-인덴 -2일) -6— 메틸피리딘 -3-일 아세테이트 상기 실시예 2와 유사한 방법으로 목적물올 합성하였다.
-丽 R (200MHz, CDC13): δ 8.33 (d, J=7.7Hz, 1H), 7.80(t, J=7.7Hz, 1H), 7.61(t, J =7.6Hz, lH),' 7.52-7.44(m, 2H) , 7.26(d, J=8.0Hz, 1H) , 2.59(s,3 H), 2.35(s, 3H), 2.30(s,3H).
<실시예 72> 2-하이드록시— 2-(4-하이드록시 -5-메틸피리딘— 3-일) -1H-인덴- 1,3(2H)_디온
상기 실시예 24와 유사한 방법으로 목적물을 합성하였다.
-丽 R (200MHz, DMSO-de)： δ 10.5 (s, 1H), 8.15(d, J=8.0Hz, 1H) , 7.90(m, 2H), 7.65(m, 2H), 7.52(d, J=8.5Hz, 1H)， 7.38(d, J=8.6Hz ,1H), 2.51(s, 3H).
<실시예 73> 2-(5—클로로 -3-하이드록시피리딘— 2-일) -2-하이드록시— 1H-인덴- 1,3(2H)_디온
상기 실시예 24와 유사한 방법으로 목적물을 합성하였다.
-丽 R (200MHz, CDCI3): δ 8.32 (d, J =7.9Hz, 1H)， 8.08(m, 1H)， 7.89(td, J =8.2, 1.2Hz, 1H), 7.65(t, J=7.0Hz, 1H), 7.42(d, J=2.0Hz, 1H)， 7.32(d, J=1.4Hz, 1H).
<실시예 74> 2-2-아세특시 -1,3-다이옥소 -2,3-디하이드로 -1H-인덴 -2-일
4b,9b—디하이드록시 -7-메틸 -4bH-벤조 [d]인데노 [1,2-b]퓨란 -10(9bH)-온 (1.00 g, 3.7 mmol)을 무수 디클로로메탄 (50 ml)에 완전히 용해시킨 후， 무수아세트산 (0.7 ml, 7.4 mmol), 피리딘 (0.3 ml, 3.7 mmol), 4-디메틸 아미노피리딘 (0.1 g)을 첨가하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄으로 반응물을 추출하고， 농축한 유기층을 컬럼크로마토그라피 (에틸아세테이트 ： 핵산 = 1 : 8)로 정제하여 목적물 1.1 g .(84%)을 수득하였다.
in. p: 145-147 °C
-匪 R(300MHz, CDCI3): δ 2.07(s, 3H, OAc), 2.19(s, 3H, OAc), 2.31(s, 3H C¾), 6.80(s, 1H, ArH), 7.08(d, J=8.1Hz, 1H, ArH) 7.57(d, J=8.1Hz, 1H, ArH), 7.86-8.02 (m, 4H, ArH). MS(EI): 352.
<실시예 75> 2-하이드록시 -2-(6_하이드록시퀴놀린 -7-일) -1H-인덴 -1,3(2H)_ 디온
상기 실시예 24와 유사한 방법으로 목적물을 합성하였다.
—醒 R (200MHz, CDCI3): δ 8.86 (d, J=8.5Hz, 1H), 8.75(m, 1H), 8.35(s, 1H), 8.05-7.88(m, 3H), 7.75— 7.55(m, 3H), 7.36(d, J=9.1Hz, 1H), 6.87(s, 1H) .
<실시예 76> 부티르산 2-(2-부티릴아미노 -1,3-다이옥소 -인단 -2-일) -5- 이소프로필 -페닐 에스테르
9b一아미노 -4b—하이드록시 -7-이소프로필 -4b， 9b-디하이드로 -5-옥사- 인데노 [2,1— a]인덴 -10-온 (0.20 g, 0.67 mmol)을 무수의 메.틸렌클로라이드 (10 ml)에 용해시키고 실온에서 트리에틸아민 (0.20 g, 2.01 匪 ol)을 첨가하였다. 실온에서 부티릴클로라이드 (0.18 g, 1.69 隱 ol)를 첨가시킨 후 3시간 동안 교반하였다. 반응 흔합물을 에틸아세테이트에 묽힌 후 물로 여러 번 씻어주었다. 유기층을.건조 여과시킨 후 컬럼크로마토그라피 (에틸아세테이트 ： 핵산 = 1 ： 4에서 1 ： 2)로 정제하여 230 mg (79%)를 수득하였다.
—匪 R (300MHz, CDCls) δ 0.95(t, J =7.5Hz, 3H, CH3) 1.08(t, J=7.5Hz, 3H, CH3) 1.18(d, J=6.9Hz, 6H, CH3) 1.57-1.67(m, 2H, CH2) 1.78-1.86(m, 2H, CH2) 2.23(t, J=7.5Hz, 2H, CH2) 2.64(t, J=7.5Hz, 2H, CH2) 2.82-2.86(m, 1H, CH) 6.61(s, 1H, NH) 6.85(d, J=1.5Hz, 1H, ArH) 7.06(dd, J=1.5, 8.1Hz, 1H, ArH) 7.33(d, J=8.1Hz, 1H, ArH) 7.80-7.85(m, 2H, ArH) 7.94— 7.98(m, 2H, ArH).
<실시예 77> 옥탄산 7-이소프로필— 9b-옥타노일아미노 -10-옥소 -9b ,10- 디하이드로— 5-옥사-인데노 [ 2， 1-a]인덴 -4b-일 에스테르
9b-아미노— 4b—하이드록시ᅳ그이소프로필— 4b， 9b-디하이드로 -5-옥사- 인데노 [2,1— a]인덴— 10—온 (0.20 g, 0.67 誦 ol)을 무수 메틸렌클로라이드 (10 ml)에 용해시키고 실온에서 트리에틸아민 (0.20 g, 2.01 mmol), 옥타노일클로라이드 (0.27 g, 1.67 mmol)를 첨가시킨 후 28시간 동안 교반하였다. 반응생성물을 농축하고， 에틸아세테이트로 추출한 다음, 농축한 유기층을 컬럼 크로마토그라피 (에틸아세테이트 ： 핵산 = 1 ： 6에서 1 ： 4)로 정제하여 시럽 같은 화합물 55 mg (15%)를 수득하였다. '
-賺 (300MHz, CDCI3) δ 0.88(1:， J=7.5Hz, 3H, C¾) 1.18(d, J=6.9Hz, 6H, CH3) 1.26-1.45(m, 12H, CH2) 1.54-1.65 (m, 4H, CH2) 1.73-l:83(m, 2H, CH2) 2.24(t, J=7.8Hz, 2H, CH2) 2.34(t, J=7.5Hz, 2H, CH2) 2.65(t, J=7.5Hz, 2H, CH2) 2.80- 2.89(m, 1H, CH) 6.61(s, 1H, NH) 6.85(d, J=1.5Hz, 1H, ArH) 7.06(dd, J=1.8, 8.4Hz, 1H, ArH) 7.33(d, J=8.4Hz, 1H, ArH) 7.79-7.84(m, 2H, ArH) 7.94-7.99 (m, 2H, ArH).
<실시예 78> 핵산산 2-(2-핵사노일아미노 -1，3-다이옥소—인단— 2-일) -5- 이소프로필 -페닐 에스테르
9bᅳ아미노 -4b-하이드록시 -그이소프로필 -4b, 9b-디하이드로 -5—옥사- 인데노 [2， 1-a]인덴— 10—온 (0.20 g, 0.67 隱 ol)을 무수 메틸렌클로라이드 (10 ml)에 용해시키고 실온에서 트리에틸아민 (0.20 g, 2.01 mmol), 핵사노일클로라이드 (0.22 g, 1.69 raiol)를 첨가시킨 후 5시간 동안 교반하였다. 반응생성물을 농축하고， 에틸아세테이트로 추출한 다음， 농축한 유기층을 컬럼 크로마토그라피
(에틸아세테이트 ： 핵산 = 1 ： 6에서 1 ： 4)로 정제하여 시럽 같은 화합물 0.14 g (46%)를 수득하였다ᅳ
-匪 R (300MHz, CDCI3) δ 0.88(t, J=6.9Hz, 3H, CH3) 0.95(t, J=6.9Hz, 3H, CH3) 1.18(d, J=6.9Hz, 6H, CH3) 1.25-1.37(m, 6H, CH2) 1.40-1.47(m, 2H, CH2) 1.55-1.65(m, 2H, CH2) 1.74-1.84(m, 2H, CH2) 2.24(t, J=7.5Hz, 2H, CH2) 2.65(t, J=7.5Hz, 2H, CH2) 280-2.89 (m, 1H, CH) 6.60(s, 1H, NH) 6.85(d, J=1.8Hz, 1H, ArH) 7.05(dd, J=1.8, 8.1Hz, 1H, ArH) 7.33(d, J=8.4Hz, 1H, ArH) 7.80-7.84(m, 2H, ArH) 그 93— 7.98(m, 2H, ArH).
<실시예 79> 헵탄산 2-(2-헵타노일아미노— 1,3ᅳ다이옥소 -인단 -2-일)— 5- 이소프로필 -페닐 에스테르
9b_아미노 -4b-하이드록시 -그이소프로필 -4b， 디하이드로 -5-옥사- 인데노 [2，1— a]인덴 -10-온 (0.20 g, 0.67 画 ol)을 무수 메틸렌클로라이드 (10 ml)에 용해시키고 실온에서 트리에틸아민 (0.20 g, 2.01 mmol), 헵타노일클로라이드 (0.25 g, 1.69 mmol)를 첨가시킨 후 3시간 동안 교반하였다. 반웅생성물을 농축하고， 에틸아세테이트로 추출한 다음, 농축한 유기층을 컬럼 크로마토그라피 (에틸아세테이트 ： 핵산 = 1 ： 6에서 1 ： 4)에서 정제하여 0.21 g (60%)를 수득하였다.
¾一匿 (300MHz, CDCls) δ 0.85-0.94(m, 6H, CH3) 1.18(d, J= 7.2Hz, 6H, CH3) 1.25-1.37(m, 10H, CH2) 1.54-1.63 (m, 4H, CH2) 1.73— 1.80(m, 2H, CH2) 2.24(1;， J=7.5Hz, 2H, CH2) 2.65(t, J=7.5Hz, 2H, CH2) 2.82-2.86 (m, 1H, CH) 6.60(s, 1H, NH) 6.85(d, J=1.5Hz, 1H, ArH) 7.05(dd, J=1.5, 8.4Hz, 1H, ArH) 7.33(d, J=8.1Hz, 1H, ArH) 7.80-7.83(m, 2H, ArH) 7.95-7.98 (m, 2H, ArH). .
<실시예 80> 2，2-디메틸ᅳ프로피온산 2-(1， 3-다이옥소 -2-펜타노일아미노- 인단 -2-일) -5—이소프로필—페닐 에스테르
펜타노익산 [2-(2-하이드록시— 4-이소프로필ᅳ페닐) -1，3-다이옥소 -인단 -2-일] - 아미드 (0.10 g, 0.26 mmol)를 무수 메틸렌클로라이드 (10 ml)에 용해시키고 실온에서 트리에틸아민 (0.03 g, 0.31 mmol), 피바로일클로라이드 (0.047 g, 0.39 隱 ol)를 첨가시킨 후 2시간 동안 교반하였다. 반웅생성물을 농축하고， 에틸아세테이트로 추출한 다음， 농축한 유기층을 컬럼 크로마토그라피 (에틸아세테이트 ： 헥산 = 1 : 4)로 정제하여 0.11 g (91%) 를 수득하였다.
匪 R .(300MHz, CDCI3) δ 0.88(t, J=7.2Hz, 3H, CH3) 1.17(d, J=6.9Hz, 6H, CH3) 1.44-1.25(m, 2H, CH2) 1.50(s, 9H, CH3) 1.53— 1.61 (i , 2H, CH2) 2.23(t, J=7.2Hz, 2H, ArH) 2.78-2.88(m, 1H, CH) 6.77-6.79 (m, 2H, NH, ArH) 6.97(d, J=1.2, 8.1Hz, 1H, ArH) 7.08(d, J=1.2, 8.1Hz, 1H, ArH) 7.79-7.82(m, 2H, ArH) 7.95-7.98(m, '2H, ArH).
<실시예 81> 2— (4-아미노 -1，3-다이옥소 -2-펜탄아미도 -2, 3-디하이드로 -1H一 인덴 -2-일) -5—이소프로필페닐 펜타노에이트
5-이소프로필ᅳ 2-(4-니트로 -1， 3—다이옥소 -2-펜탄아미도 -2， 3-디하이드로— 1H- 인덴 -2—일)페닐 펜타노에이트 (43 mg, 0.08 瞧 ol)을 에탄을 (5 ml)에 용해시키고， 0.5 ml의 물, 철 분말 (0.03 g, 0.6 mmol), conc.HCl (0.05 ml)를 첨가시킨 후， 1시간 동안 가열 환류하였다. 반응흔합물을 핫필터하고 여액을 감압 농축한 후 컬럼 크로마토그라피 (에틸아세테이트 ： 핵산 = 1 ： 4에서 1 ： 2)로 정제하여 22 mg (55%)를 수득하였다. '
ᅳ匪 R (300MHz, CDCI3) δ 0.90(t, J =7.2Hz, 3H, CH3) 0.98(t, J=7.2Hz, 3H, CH3) 1.16-1.61(m, 12H, C¾, CH3) 1.73(t, J=7.5Hz, 2H, CH2) 2.25(t, J=7.5Hz, 2H, W iz ： I Wb ： I = ivtg ： 3[o[ta[Ho¾lb)
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¾-NMR (300MHz, CDC13) δ 1.18(dd„ J=6.9Hz, 6H, CH3) 1.27(dd, J=3.3, 7.5Hz, 6H, CH3) 2.29(q, J=7.5Hz, 2H, CH2) 2.70(q, J=7.5Hz, 2H, CH2) 2.80- 2.89(ni, 1H, CH) 5.67(s, 2H, NH2) 6.60(s, 1H, NH) 6.80(d, J=8.1Hz, 1H, ArH) 6.87(d, J=1.5Hz, 1H, ArH) 7.06(dd, J=1.5, 6.9Hz, 1H, ArH) 7.16(d, J=7.2Hz, 1H, ArH) 7.32(t, J=8.1Hz, 1H, ArH) 7.43(t, J=7.5Hz, 1H, ArH).
<실시예 85> 2-(4-아미노 -2-부티르아미도 -1,3-다이옥소 -2, 3-디하이드로 -1H— 인덴 -2-일) -5-이소프로필페닐 부티레이트 '
2-(2—부티르아미도 -4-니트로 -1， 3—다이옥소 -2 , 3-디하이드로— 1H-인덴 -2-일) -5- 이소프로필페닐 부티레이트 (90 mg, 0.18 mmol)을 에탄올 (10 ml)에 용해시키고， 물 (1 ml), 철 분말 (0.07 g, 1.3 mmol), cone .HC1 (0.05 ml)를 첨가시킨 후， 1시간 동안 가열 환류하였다. 반응흔합물을 핫필터하고 여액을 감압 농축한 후 컬럼 크로마토그라피 (에틸아세테이트 ： 핵산 = 1 ： 4에서 1 ： 2)에서 정제하여 70 mg (83%)를 수득하였다.
-丽 R (300MHz, CDC13) δ 0.95(1;， J=7.5Hz, 3H, CH3) 1.07(t, J=7.5Hz, 3H, CH3) 1.18(d, J=6.9Hz, 6H, CH3) 1.64(q, J=7.5, 14.7Hz, 2H, CH2) 1.80(q, J=7.5, 14.7Hz, 2H, CH2) 2.23(t, J=7.5Hz, 2H, CH2) 2.64(t, J =7.5Hz, 2H, CH2) 2.80- 2.89(m, 1H, CH) 5.70(s, 2H, NH2) 6.62(s, 1H, NH) 6.74(d, J=8.4Hz, 1H, ArH) 6.86(d, J=1.5Hz, 1H, ArH) 7.05(dd, J=1.5, 8.4Hz, 1H, ArH) 7.12(d, J=7.2Hz, 1H, ArH) 7.28(t, J=7.5Hz, 1H, ArH) 7.38(t, J=7.5Hz, 1H, ArH).
<실시예 86> N-(2-(2-하이드록시 -1,3-다이옥소 -2,3-디하이드로 -1H-인덴 -2- 일)— 4， 5-디메틸페닐)아세트아미드
N— (3,4-디메틸페닐)아세트아미드 (915 mg, 5.62 mmoles)와 닌하이드린 (1.00 g, 5.62 1丽0^3)을 (：011(：.¾304(20 mL)에 용해시키고 실온에서 교반하였다. 1.5시간 후 얼음 (150 g)을 천천히 넣어주면서 교반함으로써 반응을 완료시켰다. 반응물을 에틸아세테이트와 물로 추출하여 유기층을 염수로 씻어주고 소듐설페이트로 건조하여 감압 농축하였다. 실리카겔 컬럼크로마토그라피 (30% 에틸 aceate in hexanes)으로 분리 정제하여 노란색 고체 화합물 800 mg (44%)을 수득하였다.
¾_匿 (300MHz, CDCI3) δ 2.02(s, 3H, NAc) 2.20(s, 3H, CH3) 2.22(s, 3H, (¾)■ 6.11(s, 1H, ArH) 7.03(s, 1H, ArH) 7.99-8.02(m, 2H, ArH) 8.13-8.16(m, 2H, ArH) .
<실시예 87> N-(2— (2—하이드록시 -1,3—다이옥소 2 ,3-디하이드로 -1H-인덴 -2- 일) -4， 5-디메틸페닐)프로피온아미드
N一 (3,4—디메틸페닐)프로피온아미드 (500 mg, 2.82 醒 oles)와 닌하이드린 (500 mg, 2.82 mmoles)을 conc.H2S04(10 ml)에 용해시키고 실온에서 교반하였다. 1.5시간 후 얼음 (150 g)을 천천히 넣어주면서 교반함으로써 반응을 완료시켰다. 반응물을 에틸아세테이트와 물로 추출하여 유기층을 염수로 씻어주고 소듐설페이트로 건조하여 감압 농축하였다. 실리카겔 컬럼크로마토그라피 (30% 에틸 aceate in hexanes)으로 분리 정제하여 노란색 고체 화합물 430 mg(45%)을 수득하였다.
一 NMR ( 300MHz, DMS0) δ 1.26(t, J=7.5Hz, 3H, CH3) 2.14(s, 6H, CH3) 3.06- 3.58(ni, 2H, CH2) 6.84(s, 1H, ArH/OH) 7.16(s, 1H, ArH/OH) 7.48(s„ 1H, ArH/OH) 7.56-7.61(ni, 1H, ArH) 7.70(d, J=7.8Hz, 1H, ArH) 7.80-7.86(m, 2H, ArH) 7.95- 8.01(m, 1H, ArH).
<실시예 88> N-(5-에틸— 2-(2-하이드록시 -1，3-다이옥소 -2，3ᅳ디하이드로-lH- 인덴-2_일)페닐)아세트아미드
N-(3-에틸페닐)아세트아미드 (500 mg, 3.06 mmoles)와 닌하이드린 (546 mg, 3.06 隱 oles)을 conc.H2S04(10 ml)에 용해시키고 실온에서 교반하였다. 3시간 후 얼음 (150 g)을 천천히 넣어주면서 교반함으로써 반응을 완료시켰다. 반응물을 에틸아세테이트와 물로 추출하여 유기층을 염수로 씻어주고 소듐설페이트로 건조하여 감압 농축하였다. 실리카겔 컬럼크로마토그라피 (30% 에틸 aceate in hexanes)으로 분리 정제하여 화합물 90 mg (9%)을 수득하였다.
— NMR (300MHz, CDC13) δ 1.17(1;， J=7.5Hz, 3H, CH3) 2.45(s, 3H, NAc) 2.57(q, J=7.5Hz, 2H, CH2) 6.30(d, J=7.5Hz, 1H, ArH) 6.81(dd, J=7.5Hz, J=1.5Hz, 1H, ArH) 7.09(d, J=1.5Hz, IH, ArH) 7.98-8.03 (m, 2H, ArH) 8.11— 8.15(m, 2H, ArH) .
<실시예 89> N— (2-(2-하이드록시 -；1，3-다이옥소 -2,3-디하이드로—lH—인덴一2- 일)—4，5—디메틸페닐)부티르아미드
N-(3, 4-디메틸페닐)부티르아미드 (1.00 g, 5.61 隱 oles)와 닌하이드린 (1.07 g, 5.61 醒 oles)을 conc.H2S04(15 ml)에 용해시키고 실온에서 교반하였다. 5시간 후 얼음 (150 g)을 천천히 넣어주면서 교반함으로써 반응을 완료시켰다. 반응물을 에틸아세테이트와 물로 추출하여 유기층을 염수로 씻어주고 소듐설페이트로 건조하여 감압 농축하였다. 실리카겔 컬럼크로마토그라피 (30% 에틸 aceate in hexanes)으로 분리 정제하여 노란색 고체 화합물 1.10 g (56%)을 수득하였다.
一證 (300MHz, CDCI3) δ 1.028(t, J=7.5Hz, 3H, CH3) 1.69— 1.79(m, 2H, CH2) 2.01(s, 3H, CH3) 2.17(s, 3H, CH3) 2.43(t, J=7.5Hz, 2H, CH2) 6.11(s, IH, ArH) 7.05(s, IH, ArH) 7.99-8.03 (m, 2H, ArH) 8.11-8·.16(m, 2H, ArH).
<실시예 90> N— (2— (2—하이드록시 -1,3-다이옥소 -2,3-디하이드로- _인덴-2一 일) -4,5—디메틸페닐)이소부티르아미드
N-(3,4-디메틸페닐)이소부티르아미드 L00 g, 5.61 隱 oles)와 닌하이드린 (1.07 g, 5.61 瞧 oles)을 cone .¾S04(15 ml)에 용해시키고 실온에서 교반하였다. 5시간 후 얼음 (200 g)을 천천히 넣어주면서 교반함으로써 반응을 완료시켰다. 반응물을 에틸아세테이트와 물로 추출하여 유기층을 염수로 씻어주고 소듐설페이트로 건조하여 감압 농축하였다. 실리카겔 컬럼크로마토그라피 (30% 에틸 aceate in hexanes)으로 분리 정제하여 노란색 고체 화합물 1.85 g (94%)을 수득하였다.
¾-NMR (300MHz, CDC13) δ 1.26(d, J=6.9Hz, 6H, CH3) 2.01(s, 3H, C¾) 2.18(s, 3H, C¾) 2.68(sept, J=6.9Hz, 1H, CH) 6.11(s, 1H, ArH) 7.08(s, 1H, ArH) 7.99-8.03(111， 2H, ArH) 8.11-8.16(m, 2H, ArH).
<실시예 91> 2-(4-아미노 -2-옥탄아미도 -1,3ᅳ다이옥소 -2，3—디하이드로 -1H- 인덴 -2—일) -5-이소프로필페닐 옥타노에이트
5-이소프로필 -2-(4-니트로 -2-옥탄아미도 -1， 3ᅳ다이옥소— 2 , 3-디하이드로 -1H- 인덴 -2-일)페닐 옥타노에이트 (80 mg, 0.14 隨 oles)을 용매 에탄올：물 (9:1， 7 mL)에 용해시키고 철 분말 (58 mg, 1.03 mmoles), conc.HCl 3방울을 첨가시킨 후 3시간 동안 가열 환류하였다. 반응 흔합물을 핫필터하고 여액을 감압 농축한 후 실리카겔 컬럼크로마토그라피 (20% 에틸 aceate in hexanes , 1% 트리에틸아민)으로 분리 정제하여 화합물 45 mg (59%)을 수득하였다.
-丽 R (300MHz, CDC13) δ 0.84— 0.88 (m, 6H, CH3) 1.16-1.28(m, 16H + 6H,
CH2 + CH3) 1.51-1.64(ηι, 4H, CH2) 2.10-2.46 (m, 4H, CH2) 2.85 (sept, J=6.9Hz, 1H,
CH) 4.40(br, 2H", NH2) 5.98(s, 1H, ArH/NH) 6.72(s, 1H, ArH/NH) 6.89—6.96(m, 2H, ArH) 7.22-7.34(111， 2H, ArH) 7.40-7.43 (m, 1H, ArH).
<실시예 92> 2-(2-아세트아미도 -1,3-다이옥소 -2 ,3-디하이드로 -1H-인덴 -2- 일)— 5—이소프로필페닐 메틸 카보네이트
N— (4b-하이드록시 -7-이소프로필 -1으옥소 -9b , 10-디하이드로 -4bH- 벤조 [d]인데노 [1,2-b]퓨란ᅳ 9b-일)아세트아미드 (0.50 g, 1.48 隱 ol)를 THF 10 ml에 용해시키고, Et3N (0.24 ml, 1.77 隱 ol), 메틸클로로포르메어트 (0.11 ml, 1.48 mmol)를 첨가하였다. 실은에서 12시간 동안 교반한 후， 농축하여 용매를 제거하였다. ¾0과 CH2C12로 추출한 후 컬럼크로마토그라피 (에틸아세테이트: 핵산 =1:2)로 정제하여 0.10 g (14%)를 얻었다.
-NMR (300MHz, CDC13) δ 1.17 (d, J = 6.8Hz, 6H), 1.89 (s, 3H), 2.84 (q J = 7.8Hz, 1H), 3.89 (s, 3H) , 6.90 (s, 1H), 7.01 (s, 1H) , 7.10 (d, J = 7.7Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.2Hz, 1H), 7.77-7.83 (m, 2H)， 7.92-7.96 (m, 2H).
<실시예 93> 2— (2-아세트아미도 -1，3-다이옥소— 2，3-디하이드로 -1H-인덴 -2- 일) -5—이소프로필페날 펜타노에이트
N-(4b-하이드록시 -7-이소프로필 -10-옥소 -9b , 10-디하이드로 -4bH- 벤조 [d]인데노 [1,2-b]퓨란ᅳ 9b-일)아세트아미드 (0.50 g, 1.48 隱 ol)를 THF 10 ml에 용해시키고， Et3N (0.24 ml, 1.77 mmol), 발레로일클로라이드 (0.18 ml, 1.48 nimol)를 첨가하였다. 실은에서 12시간 동안 교반한 후， 농축하여 용매를 제거하였다. ¾0과 CH2C12로 추출한 후 컬럼크로마토그라피 (에틸아세테이트: 핵산 =1:2)로 정제하여 0.20 g (32%)를 얻었다.
-丽 R (300MHz, CDCI3) δ 0.99 (t, J = 8.9Hz, 3H), 1.17 (d, J = 7.0Hz, 6H), 1.44-1.52 (m, 2H), 1.75 (q, J = 8.3Hz, 2H), 2.62 (t, J = 8.9Hz, 2H), 2.83 (q, J = 7.7Hz; 1H), 6.81-6.87 (m, 2H) , 7.06 (dd, J = 1.3Hz, 8.3Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.7Hz, 1H), 7.79-7.85 (m, 2H) , 7.92-7.98 (m, 2H). <실시예 94> N-(2-(4-아세트아미도 -2-하이드록시ᅳ 7-니트로 -1，3-다이옥소-
2.3-디하이드로— 1Hᅳ인덴 -2-일)— 4, 5-디메틸페닐)이소부티르아미드
N- (2 , 2-디하이드록시 -7-니트로— 1 , 3-다이옥소 -2， 3-디하이드로 -1H-인덴 -4— 일)아세트아미드 (0.20 g, 0.71 瞧 oles)와 N-(3, 4-디메틸페닐)이소부티르아미드 (136 mg, 0.71 隨 oles)을 conc.¾S04(5 ml)에 용해시키고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸아세테이트와 얼음물로 추출하여 유기층을 염수로 씻어주고 소듐설페이트로 건조하여 감압 농축하였다. 실리카겔 컬럼크로마토그라피 (30% 에틸 aceate in hexanes)으로 분리 정제하여 화합물 30 mg (10%)을 수득하였다.
¾-NMR (300MHz, CDC13) δ 1.27(d, J=6.9Hz, 6H, CH3) 2.08(s, 3H, NAc) 2.19(s, 6H, CH3) 2.69(sept, J=6.9Hz, IH, CH) 6.30(s, IH, ArH), 7.02(d, J=9Hz , IH, ArH) 7.08(s, IH, ArH) 8.22(d, J=9Hz, IH, ArH).
<실시예 95> N-(2-(2-하이드록시 -1,3-다이옥소 -2，3—디하이드로-lHᅳ인덴—2- 일)-5-이소프로필페닐)이소부티르아미드
닌하이드린 (0.50 g, 2.80 議 oles)와 N— (4-이소프로필페닐)아세트아미드 (575 mg, 2.80 匪 oles) 을 cone. H2S04( 5-6 mL)에 용해시키고 실은에서 15시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸아세테이트와 얼음물로 추출하여 유기층을 염수로 씻어주고 소듐설페이트로 건조하여 감압 농축하였다. 실리카겔 컬럼크로마토그라피 (20% 에틸 aceate in hexanes)으로 분리 정제하여 화합물 320 mg (3 )을 수득하였다.
-匪 R (300MHz, CDC13) δ 1.19(d, J=6.9Hz, 6H, CH3) 1.29(d, J=6.9Hz, 6H, CH3) 2.71(sept, J=6.9Hz, IH, CH) 2.81(sept, J=6.9Hz, IH, CH) 6.31(d, J =7.8Hz, IH, ArH) 6.83(dd, J=1.5Hz, J=7.8Hz, IH, ArH) 7.17(d, J=1.5Hz, IH, ArH) 7.98- 8.02(m, 2H, ArH) 8.11-8.15(1 2H, ArH).
<실시예 96> 2— (2-아세트아미도—4-아미노 -1,3—다이옥소ᅳ 2, 3ᅳ디하이드로 -1H- 인덴 -2-일) -5-이소프로필페닐 부틸 카보네이트 2-(2-아세트아미도 -4-아미노 -1，3- 다이옥소 -2， 3-디하이드로 -1H-인덴 -2—일) -5-이소프로필페닐 부틸 카보네이트
9b_아세트아미도 -7—이소프로필 -1-니트로 -10-옥소 -9b， 10-디하이드로 -4bH- 벤조 [dᅵ인데노 [1，2ᅳ b]퓨란— 4b-일 부틸카보네이트 (0.11 g, 0.22 醒 ol)를 무수의 에탄올 (5 ml)에 용해시키고， 철 분말 (0.09 g, 1.66 瞧 ol), cone. HC1수용액 0.05 ml , 물 (0.5 ml) 순으로 첨가하였다. 반웅 흔합물을 1.5시간 동안 가열 환류하였다. 핫필터하껴 철 분말을 여과시키고， 남은 여액을 감압농축한 후， 컬럼크로마토그라피 (에틸아세테이트 ： 핵산 = 1 ： 2)에서 정제하여 화합물 50 mg (50%)를 수득하였다.
-NMR (300丽 z, CDC13) δ 0.91(t, J=7.2Hz, 3H, CH3) 1.22(dd, J=7.2Hz,
16.8Hz, 6H, CH3) 1.33-1.44(m, 2H, CH2) 1.59-1.73(m, 2H, CH2) 1.95(sᅳ 3H, C¾)
2.04— 2.90(ni, IH, CH) 4.07-4.46(m, 2H, 0CH2) 5.59(s, IH, NH) 6.10(s, IH, ArH) 6.60(d, J =8.1Hz , IH, ArH) 6.75(S)J IH, ArH) 6.91(dd, J=1.5, 7.8Hz, IH, ArH) 7.12(d, J=7.2Hz, IH, ArH) 7.39-7.48 (m, IH, ArH). <실시예 97> 2-(2-아세트아미도 1，3—다이옥소 -2，3-디하이드로 -1H-인덴— 2- 일)— 5-이소프로필페닐 메틸카바메이트
9b-클로로 -4b—하이드록시 -7—이소프로필 -1-니트로 -4bH-벤조 [d]인데노 [ 1ᅳ 2- b]퓨란 _10(9bH)—온 (0.50 g, 1.48 隱 ol)를 무수의 THF(15 ml)에 용해시키고， 메틸이소시아네이트 (0.12 g, 2.22 隱 ol), 트리메틸아민 (0.18 g, 1.77 瞧 ol)을 첨가시켜 5시간 동안 가열. 환류하였'다. THF를 를 제거하기 위하여 감압 농축하고 메틸렌클로라이드에 묽힌 후 물로 여러 번 씻어주었다. 유기층을 건조 여과시킨 후 컬럼크로마토그라피 (에틸아세테이트 ： 핵산 = 1 ： 2)에서 정제하여 화합물 0.25 g (44%)를 수득하였다.
-丽 R (300MHzᅳ CDC13) δ 1.17(d, J=6.9Hz, 6H, CH3) 2.01(s, 3H, C¾)
2.79- 2.91(m, 4H, CH, CH3) 5.22(s, 1H, NH) 6.86(s, 1H, NH) 6.95(s, 1H, ArH) 7.04(d, J=7.8Hz, 1H, ArH) 7.32(d, J =8.4Hz, 1H, ArH) 7.80-7.83 (m, 2H, ArH) 7.94-7.97 (m, 2H, ArH).
<실시예 98> 디메틸-카르밤산 2-(2-아세틸아미노 -1,3-다이옥소-인단— 2-일) - 5-이소프로필—페닐 에스테르
N-(4b—하이드록시 -그이소프로필 -10-옥소 -4b , 10-디하이드로 -5—옥사- 인데노 [2, 1-a]인덴ᅳ 9b—일)—아세트아미드 (0.50 g, 1.48 醒 ol)를 무수의 THF에 용해시키고， 디메틸ᅳ카바밀클로라이드 (0.23 g, 2.22 mmol), 트리메틸아민 (0.17 g, 1.77 瞧 ol)을 첨가시켜 24시간 동안 가열 환류하였다. THF를 제거하기 위하여 감압농축하고 에틸아세테이트에 묽힌 후 소듐 바이카보네이트 수용액으로 여러 번 씻어주었다. 유기층을 건조 여과시킨 후 컬럼크로마토그라피 (에틸아세테이트 ： 핵산 = 1 ： 1)에서 정제하여 화합물 0.26 g (43%)를 수득하였다.
-匿 ( 300MHz， CDC13) δ 1.17(d, J=6.9Hz, 6H, C¾) 1.98(s, 3H, CH3)
2.80- 2.88( sept, 1H, CH) 3.04(s, 3H, C¾) 3.23(s, 3H, CH3) 6.88(s, 1H, ArH) 7.01(d, J=8.1Hz, 1H, ArH) 7.16(s, 1H, ArH) 7.23(d, J=8.4Hz, 1H, ArH) 7.79- 7.82(m, 2H, ArH) 7.94— 7.97(m, 2H, ArH)-. ,
<실시예 99> 카보닉산 2-(2-아세틸아미노 -1，3-다이옥소 -인단 -2-일) -5- '이소프로필 -페닐 에스테르 페닐 에스테르
N-(4b-하이드록시— 7_이소프로필 -10—옥소 -4b， 10—디하이드로 -5-옥사- 인데노 [2,1— a]인덴 -9b-일) -아세트아미드 (0.50 g, 1.48 瞧 ol)를 무수의 THF에 용해시키고, 페닐 클로로포르메이트 (0.35 g, 2.22 mmol), 트리메틸아민 (0.18 g, 1.77 mmol)을 첨가시켜 24시간 동안 가열 환류하였다. THF를 제거하기 위하여 감압농축하고 에틸아세테이트에 묽힌 후 소듐 바이카보네이트 수용액으로 여러 번 씻어주었다. 유기층을 건조 여과시킨 후 컬럼크로마토그라피 (에틸아세테이트 ： 핵산 = 1 ： 1)에서 정제하여 화합물 0.18 g (26%)를 수득하였다.
-NMR (300MHz, CDC13) δ 1.19(d, J =6.9Hz, 6H, CH3) 2.04(s, 3H, CH3) 2.82-2.91 (sept, 1H, CH) 6.67(s, 1H, NH) 7.03(s, 1H, ArH) 7.15(d, J=8.4Hz, 1H, ArH) 7.30-7.34(m, 1H, ArH) 7.45-7.47(m, 5H, ArH) 7.81-7.84(m, 2H, ArH) 8.00- 8.02(m, 2H, ArH).
<실시예 ioo> 2-(2-아세트아미도ᅳ4-아미노 -1,3-다이옥소 -2， 3-디하이드로 -1H- 인덴 -2-일 )-5-이소프로필페닐 디메틸카바메이트
2-(2-아세트아미도 -4ᅳ니트로 -1 ,3-다이옥소 -2 ,3-디하이드로 -1H-인덴 -2-일) -5- 이소프로필페닐 디메틸카바메이트 (0.20 g, 0.4 mmol)를 에탄을 (10 ml), 물 (1 ml)에 용해시키고， 철 분말 (0.18 g, 3.2 mmol), cone .HC1 (0.03 ml)을 첨가시켜 2시간 동안 가열 환류하였다. MeOH로 씻어주며 여과시키고 감압 농축하였다. 컬럼크로마토그라피 (에틸아세테아트 ： 핵산 = 1 ： 1)에서 정제하여 화합물 90 mg (.50%)를 수득하였다.
-NMR (300MHz, CDC13) δ 1.18(d, J=6.9Hz, 6H, CH3) 1.98(s, 3H, CH3) 2.97(s, 3H, CH3) 2.79-2.89 (m, IH, CH) 3.05(s, 3H, CH3) 3.23(s, 3H, CH3) 5.67(s, 2H, NH2) 6.81(d, J=8.1Hz, IH, ArH) 6.85(s, IH, NH) 7.01(d, J=8.4Hz, 1H; ArH) 7.08(s, IH, ArH) 7.13-7.21 (m, 2H, ArH) 7.44(1;， J=8.1Hz, IH, ArH).
<실시예 ioi> 2-(2-아세트아미도—1,3-다이옥소 -2 ,3-디하이드로 -IH—인덴 -2- 일)ᅳ 5-이소프로필페닐 에틸 카보네이트
9bᅳ클로로 -4b_하이드록시—7-이소프로필 -1—니트로— 4bH-벤조 [d]인데노 [ 1， 2- b]퓨란— 10(9bH)ᅳ온 (0.70 g, 2.07 隱 ol)를 무수의 THF(15 ml)에 용해시키고， 에틸 클로로포르메이트 (0.32 g, 3.11 腿 ol), 트리메틸아민 (0.25 g, 2.48 隱 ol)을 첨가시켜 4시간 동안 교반하였다. THF를 를 제거하기 위하여 감압 농축하고 메틸렌클로라이드에 묽힌 후 물로 여러 번 씻어주었다. 유기층을 건조 여과시킨 후 컬럼크로마토그라피 (에틸아세테이트 ： 핵산 = 1 ： 4)에서 정제하여 화합물 30 mg (3.6%)를 수득하였다.
-丽 R (300MHz, CDCls) δ 1.16-1.28(m, 9H, CH3) 2.33(s, 3H, CH3) 2.79- 2.88(m, IH, CH) 4.02-4.15(m, 2H, 0CH2) 5.90(s, IH, NH) 6.68(s, IH, ArH) 7.07(dd, J=1.5, 8.3Hz, IH, ArH) 7.42(d, J=8.3Hz, IH, ArH) ' 7.81-7.90(m, 2H, ArH) 7.96-8.02 (m, 2H, ArH).
<실시예 102> 에틸 아세틸 (2-(2-하이드록시 -4-이소프로필페닐) -1，3- 다이옥소— 2， 3-디하이드로— 1H-인덴ᅳ 2-일)카바메이트 ¬ᅳ클로로 -4b-하이드록시 -7-이소프로필ᅳ 1—니트로 -4bH-벤조 [d]인데노 [ 1， 2- b]퓨란 -10(9bH)-은 (0.70 g, 2.07 mmol)를 무수의 THF(15 ml)에 용해시키고， 에틸 클로로포르메이트 (0.32 g, 3.11 mmol), 트리메틸아민 (0.25 g, 2.48 隱 ol)을 첨가시켜 4시간 동안 교반하였다. THF를 를 제거하기 위하여 감압 농축하고 메틸렌클로라이드에 묽힌 후 물로 여러 번 씻어주었다. 유기층을 건조 여과시킨 후 컬럼크로마토그라피 (에틸아세테이트 ： 핵산 = 1 ： 4)에서 정제하여 화합물 0.64 g (71%)를 수득하였다.
-賺 (300MHz, CDCI3) δ 1.18(d, J=6.9Hz, 6H, CH3) 1.46(t, J=7.1Hz, 3H, CH3) 2.03(s, 3H, C¾) 2.83-2.88 (m, IH, CH) 4.31-4.38(q, J=7.1Hz, 2H, 0CH2) 6.67(s, IH, NH) 6.92(s, IH, ArH) 7.12(dd, 1=1.2, 8.2Hz, IH, ArH) 7.43(d, J=8.2Hz, 1H, ArH) 7.81-7.84(m, 2H, ArH) 7.96-7.99(m, 2H, ArH).
<실시예 103> 2-(2-아세트아미도ᅳ 4—아미노 -1，3-다이옥소 -2,3-디하이드로 -1H- 인덴 -2-일 )-5-이소프로필페닐 에틸카바메이트
2-(2—아세트아미도二4-니트로 1， 3ᅳ다이옥소 -2 , 3-디하이드로 -1H-인덴 -2-일) -5- 이소프로필페닐 에틸카바메이트 (0.27 g, 0.59 mmol)를 에탄올 (10 ml), 물 (1 ml)에 용해시키고， 철 분말 (0.24 g, 4.3 mmol), cone. HC1 (0.03 ml)을 첨가시켜 2시간 동안 가열 환류하였다. MeOH로 씻어주며 여과시키고 감압 농축하였다. 컬럼크로마토그라피 (에틸아세테아트 ： 핵산 = 1 ： 1)에서 정제하여 화합물 90 mg (36%)를 수득하였다. .
一腿 (300MHz, CDCls) δ l.ll-1.92(d, J=6.9Hz, 6H, CH3) 1.95(s, 3H, CH3)
2.79-2.88(m, 1H, CH) 3.10-3.26 (m, 2H, C¾) 5.24(s, 1H, NCH) 5.56(s, 2H, N¾)
6.21(s, 1H, NH) 6.60(d, J =8.4Hz, 1H, ArH) 6.71(s, 1H, ArH) 6.88(d, J=7.8Hz, 1H, ArH) 7.06(d, J=7.5Hz, 1H, ArH) 7.42(t, J=7.8Hz, 2H, ArH).
<실시예 104> 2— (3-메톡시페닐)—2H-인덴— 1,3-디온
무수의 에탄올 (90 ml)에 소듐 (1.1 g)를 용해시켜 만든 NaOEt가 용해되어 있는 에탄올 용액에 프탈리드 (4.43 g, 33.04 醒 ol), m-메록시 벤즈알데히드 (3.00 g, 22.03 mmol)를 첨가시켜 3시간 동안 가열 환류하였다. 반웅흔합물을 감압 농축하여 용매를 제거한 후, conc.HCl를 넣으니 하얀색 고체가 생성되었다. 에틸아세테이트 ： 핵산 = 1 ： 2에서 재결정을 시도하여 침상결정 모양의 하얀색 고체 화합물 2.45 g (44%)를 수득하였다.
-腿 (300丽 z, CDC13) δ 3.78(s, 3H, 0CH3) 6.73-6.76(m, 2H, ArH) 6.85(d, J=7.2Hz, 1H, ArH) 7.26(t, J=7.8Hz, 1H, ArH) 7.89-7.93 (m, 2H, ArH) 8.06-8.09 (m, 2H, ArH).
<실시예 105> 에틸 (6ᅳ(2- ((에톡시카보닐)옥시) -4—이소프로필페닐) -5,7- 다이옥소 -6， 7-디하이드로 -5H-사이클로펜타 [b]피리단ᅳ 6ᅳ일)카보네이트
4b， 9b—디하이드록시 -그이소프로필 -4bH- 벤조퓨로 [2' ,3' :3,4]사이클로펜타 [1,2-b]피리딘 -10(9bH)-온 (0.50 g, 1.68 mmol)에 THF 10 ml를 첨가한 후， Et3N (0.70 ml, 5.04 mmol)을 첨가하였다. 에틸 클로로포르메이트 (0.40 ml, 4.20 mmol)을 첨가한 후 실은에서 2시간 동안 교반하였다. 감압 농축하여 컬럼크로마토그라피 (에틸아세테이트: 핵산 =1:2)로 정제하여 화합물 (0.20 g, 27%)를 얻었다.
—匪 R (300MHz, CDC13) δ 1.19 (d, J = 6.8Hz, 6H), 1.28 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.32 (t, J = 7.6Hz, 3H), 2.87 (q, J = 7.1Hz, 1H), 4.10-4.18 (m, 4H), 6.92 (s, 1H), 6.20 (dd, J = 1.1Hz, 8.4Hz, 1H) , 7.73—7.79 (m, 2H) , 8.33 (d, J = 7.9Hz, 1H), 9.16 (d, J = 4.7Hz, 1H).
<실시예 106> N-(2-(2-하이드록시 -1,3-다이옥소 -2，3-디하이드로-lH-인덴-2- 일)ᅳ4，5—디메록시페닐)이소부티르아미드 닌하이드린 (1.00 g, 5.6 瞧 ol)를 conc.H2S04(10 ml)에 용해시키고， N-(3,4- 디메특시페닐)이소부티르아미드 (1.25 g, 5.62 mmol)를 0oC에서 첨가시켜 실온에서 30분 동안 반응시켰다. 얼음물에 조금씩 반응생성물을 부으며 교반시킨 후， 얼음물과 에틸아세테이트로 씻어주고， 에틸아세테이트층을 건조， 여과시켜 감압 농축하였다. 컬럼크로마토그라피 (에틸아세테이트 ： 핵산 . = 1 ： 4)에서 정제하여 화합물 1.37 g (63%)를 수득하였다.
ᅳ丽 (300MHz, CDCls) δ 1.28(d, J=6.9Hz, 6H, CH3) 2.63-2.72(m, 1H, CH) 3.56(s, 3H, OCH3) 3.86(s, 3H, 0CH3) 5.84(s, 1H, ArH) 6.87(s, 1H, ArH) 7.99- 8.04(m, 2H, ArH) 8.13— 8.18(m, 2H, ArH).
<실시예 107> N-[2— (4-아미노 -2-하이드록시 -1,3-다이옥소 -인단 -2-일) -4,5- 디메특시—페닐]ᅳ이소부티르아미드
N- [2-(2—하이드록시 -4—니트로— 1.， 3—다이옥소 -인단 -2ᅳ일 )-4， 5-디메톡시ᅳ페닐] - 이소부티르아미드 (150 mg, 0.35 隱 ol)를 에탄올 (3 ml), 물 (0.3 ml)에 용해시키고, Fe(0.14 g, 2.55 mmol), cone. HCl (0.03 ml)를 첨가시켜 3시간 가열 환류하였다. 반응 후 샐라이트를 깔고 MeOH로 씻어주면서 여과시키고 여액을 감압 농축하였다. 컬럼크로마토그라피 (에틸아세테이트 ： 핵산 = 1 ： 4)에서 정제하여 17 mg (12%)를 수득하였다.
ᅳ匪 R (300MHz, CDCI3) δ 0.77(d, J=6.9Hz, 3H, CH3) 1.19(d, J=6.9Hz, 3H, CH3) 2.01-2.10 (m, 1H, CH) , 3.91(s, '3H, OMe) 4.07(s, 3H, OMe) 5.36(s, 2H, N¾) 6.49(d, J=7.2Hz, 1H, ArH) 6.74(d, J=8.1Hz, 1H, ArH) 7.15(s, 1H, ArH) 7.37(1:， J-7.5Hz, 1H, ArH) 8.35(s, 1Hᅳ ArH).
<실시예 108> N-[2—(2-하이드록시— 5,6-디메록시 -1，3ᅳ다이옥소 -인단 -2-일) - 4， 5ᅳ디메록시-페닐]—이소부티르아미드 ' '
5, 6-디메록시ᅳ인단 -1-온 (3.0 g, 15.6 腿 ol)를 무수의 디옥산 (έθ ml)에 용해시키고 Se02(3.80 g, 34.3 匪 ol), 아세트산 (3 ml)를 첨가하여 5시간 동안 가열 환류하였다. 셀라이트를 깔고 MeOH로 씻어주면서 여과시키고 감압 농축하여 용매를 제거하고 2.13 g, 8.95隱 ol를 conc.H2S04(20 ml)에 용해시킨 후, N-(3,4—디메특시- 페닐) -이소부티르아미드 (3.50 g, 15.6 mmol)를 '첨가하여 실온에서 2시간 반응시켰다. 반응 후 에틸아세테이트와 물로 여러 번 씻어주고 유기층을 건조, 여과하여 감압농축한 후 컬럼크로마토그라피 (에틸아세테이트 ： 핵산 = 1 ： 4)에서 정제하여 화합물 218 mg (3%)를 수득하였다. ¬ᅳ丽 R (300MHz, CDCI3) δ 1.36(d, J =6.6Hz, 6H, CH3) 2.67-2.76(m, 1H, CH)
3.63(s, 3H, OMe) 3.85(s, 3H, OMe) 4.06(s, 6H, OMe) 6.24(s, 1H, ArH) 7.15(s, 1H, ArH) 7.99(s, 1H, ArH) 9.70(s, 1H, ArH). 상기 실시예 1-109 화합물의 화학구조식을 하기 표 1에 나타내었다.
【표 1]
실시 화학구조식 실시 화학구조식
예 예
Figure imgf000053_0001
)8 )0/ΖΐΟΖΗΜΑ1:)<Ι L £LI/Z10Z OAV
Figure imgf000054_0001
to too/ziozni/iJd L tLimai OAV
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9S
to too/ziozni/iJd L tLimai OAV
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)8 )0/ΖΐΟΖΗΜΑ1:)<Ι L £LI/Z10Z OAV
Figure imgf000062_0001
<실험예 1> 사이토패틱 효과 (CPE, Cytopathic Effect) 저해법을 이용한 항피코르나바이러스 약효 검색
실험재료에 있어서， 먼저 세포는 HeLa (인간 경추 악성종양 세포), MRC- 5(인간 배아 폐세포)， RD (인간 배아근 세포)를 사용하였고 표준약물로는 리바비린 (Ribavirin, Riv), 플레코나릴 (Pleconari 1 , pleco), BTA— 798(BTA)를 사용하였다. 또한， 시료들은 10~40 mg/ml로 100% 디메틸설폭사이드 (DMS0)에 녹이고 물에 녹는 시료는 PBS (-)용액으로 녹여 -20 °C에 보존하다가 실험 당일에 배양액으로 3배 또는 5배 사용하며, 웰속의 디메틸설폭사이드의 농도가 0.5% 또는 가 넘지 않도록 하였다.
약효검색은 바이러스가 유도된 사이 £패틱 효과 (CPE) 저해법을 이용하였다. 즉 /' 96-웰접시에 바이러스에 따른 적절한 세포를 증식시킨 다음， FBS를 2% 포함한 DME(DME/2 FBS) 또는 FBS를 2% 포함한 MEM(MEM/2% FBS) 배양액으로 희석된 바이러스를 각 웰에 접종량이 100 CCID50(50% 세포 배양 억제량)가 되도록 100 씩 접종하고 30분〜 1시간 동안 33 °C 또는 37 0C에서 흡착시킨 후 배양액을 제거하였다. 각 농도로 희석된 약물을 복제하여 각 웰에 100 ^씩 첨가하고 33 °C에서 배양한
HRV를 제외한 나머지 바이러스들은 37 °C C02 배양기에서 2~3 일 배양하거나， 세포에 2 배 농도의 약물 50 ^를 넣은 다음 바이러스액 50 ^를 첨가한 다음 배양액의 제거없이 2-3 일 배양하였다.
각 바이러스에 대한 시험조건은 하기 표 2에 나타내었다.
【표 2]
바이러스 숙주 세포 배양온도 배양 기간 배양액
콕사키 A9 ― RD 37 °C 2일 MEM/2% FBS
Figure imgf000063_0001
HeLa세포의 경우 MTT검색법으로 50%의 세포를 살아남도록 한 약물의 농도를 EC50 (50% 유효 농도)로 결정하였다. RD와 MRC-5세포의 경우 CPE측정을 FDA (Fluorescein diacetate)로 결정하였다. 약효평가결과의 약물의 독성에 의한 영향을 알 수 있도록 바이러스 접종시 바이러스가 첨가되지 않은 배양액을 세포에 더해진 다음 모의로 감염된 (mock-infected) 바이러스로 접종된 세포와 같은 방법으로 처리되었다. 즉， 한 시간 배양 후 배지가 제거되었고 배양액에 희석된 약물이 한번 더 첨가되었다. 2-3일 배양 후 현미경 관찰과 함께， MTT검색법으로 약물이 첨가된 각 모의로 감염된 웰에 살아남은 세포 수를 약물이 첨가되지 않은 세포 비교군 웰과 비교하여 50%의 세포를 사멸시킨 약물의 농도를 CC50 (50% 세포상해성 농도)로 결정하였다. FDA 검색법은 배양액이 제거된 각 웰에 FDA를 첨가하고 20 분 - 30 분 후에 형광도 측정기를 이용하여 형광도를 측정하여 MTT와 같은 방법으로 CPE정도를 계산하였다.
즉， 세포독성 측정을 위한 모의로 감염된 세포 생존율 ( > 생존)은 하기 수학식 1을 통하여 산출하였다.
【수학식 1】
(약물)^ (바탕용액)
약물에의한세포생존 ¾ XI 00%
(세포대조군) (바탕용액)
생존율이 100%인 경우 독성이 없는 것이고， 생존율이 o%인 경우 독성이 가장 강한 것이다. 상기 세포의 50%를 죽일 수 있는 약물의 농도를 CC50으로 표시하며， 이 값이 높을 수록 독성이 적음을 의미한다.
_ 또한， 항바이러스 효과는 하기 수학식 2를 통해 산출할 수 있다. 항"바이 I人효과 = 약물 /바이러스) - 바이러스대조군) 100%
° r 1 1 ^ ^(세포대조군) (바이러스대조군) 1 0 생존율이 100%인 경우 항바이러스 효과 100%이고， 생존율이 인 경우 항바이러스 효과가 없는 것이다. 바이러스에 감염된 웰 속의 세포가 50% 생존을 나타낼 수 있는 약물의 농도를 EC50으로 계산하는데， 이 값이 낮을수록 항바이러스 약효가 우수함을 의미한다.
실시예 화합물들에 대하여 세포독성을 나타내는 CC50 농도와 피코르나바이 러스에 속하는 여 러 바이 러스에 대한 활성을 나타내는 EC50 농도
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000066_0001
상기 표 3 및 4에 나타난 바와 같이， .
본 발명에 따른 1，3-다이옥소인덴 유도체는 대부분 높은 CC50 농도를 나타내므로, 세포독성이 낮은 것을 알 수 있다. 또한， 본 발명에 따른 1,3- 다이옥소인덴 유도체는 콕사키바이러스， 폴리오바이러스， 라이노바이러스， 엔테로바이러스에 대하여 대부분이 0.01 /g/mL 이하의 EC50 농도를 나타내어， 항바이러스 활성이 매우 높은 것으로 나타났다. 따라서， 본 발명에 따른 화학식 1로 표시돠는 1,3ᅳ다이옥소인덴 유도체는 낮은 세포독성과 다양한 바이러스에 대하여 높은 항바이러스 활성을 나타내므로， 콕싸키바이러스, 엔테로바이러스， 에코바이러스, 폴리오바이러스 및 라이노바이러스가 속하는 피코르나바이 스로 인하여 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용할 수 있다.
<실험예 2> 멀티사이클 사이토패틱 효과 (CPE) 환원 분석법을 이용한 항피코르나바이러스 약효 검색 ·
멀티사이클 CPE 환원 분석법을 이용하여 항피코르나바이러스 약효검색을 실시하였다. 화합물의 항바이러스 활성은 ¾ 쉐(4，5-디메틸싸이아졸-2-일)-5ᅳ(3- 카르복시메특시페닐 )-2ᅳ (4-설포페닐) -2H-테트라졸륨]을 기본으로 한 CPE 환원 분석법에 의해 최초 결정되었다.
구체적으로， 96ᅳ웰 접시에 있는 융합을 위해 증식된 세포에 각 바이러스를 각 웰 접종량아 100 CCID50(50 세포 배양 억제량)가 되도록 접종하였다. 370C에서 2시간 동안 흡착시킨 후 바이러스를 제거하고 계단 희석된 화합물들을 첨가하였다. 배양 세포는 유도되었으나 처리되지 않은 대조군 바이러스 (VC)가 완전한 CPE로 측정될 때까지 37 °C에서 3일 동안 추가로 배양하였다. 그 후， 매개체를 제거하고 90 ^의 배양 세포 매개체와 10 ^의 MTS-페나진 메토설페이트 (프로메가, 레이든， 네덜란드)를 각 웰에 추가하였다. 37 °C에서 2시간 동안 배양한 후, 마이크로 플레이트리더를 사용하여 498 nm에서의 각 셀의 0D(광학 밀도， optical density) 값을 측정하였다.
항바이러스약효평가용 % CPE값은 하기 수학식 3에 의해 산출하였다.
【수학식 p. PF- 1 ππ ^ -QDi^러스+화합물)
/oCPE— 100X OD(CC)-OD(VC)
약물의 세포독성 측정용 PE값은 하기 수학식 4에 의해 산출되었다.
【수학식 4】 .
Figure imgf000067_0001
상기 수학식 3 및 4에서, :
OD(CC)는 바이러스에 유도되지 않고， 화합물 처리도 되지 않은 바탕용액 배양 세포의 0D이고，
OD(VC)는 바이러스에 유도되고 화합물 처리는 되지 않은 대조군 배양 세포의
0D이며，
0D(바이러스+화합물)은 농축된 화합물을 처리한 바이러스에 감염된 배양 세포의 0D이고，
0D (화합물)은 농축된 화합물만을 처리한 배양세포의 0D이며，
OD(Blank)는 배양액만 첨가된 웰의 0D이다.
유효농도 (EC50)는 유도된 바이러스의 CPE에 의해 5OT의 세포를 살아남도록 한 약물의 농도이고， 세포독성농도 (CC50)는 화합물이 50%의 세포를 죽인 약물의 농도로서 이는 대수 보간법 (logarithmic interpolat ion)에 의해 계산되었다. 일부 실시예 화합물에 대하여 CC50과 다양한 바이러스에 대한 EC50을 표 5에 나타내었다.
Figure imgf000067_0002
이있
의 ·
Figure imgf000068_0001
. 상기 표 5에서， 윗첨자로 표기한 c는 37 °C 및 베로 (Vero) 세포에서 배양한 것을 의미하고， d는 37 °C 및 MRC-5 세포에서 배양한 것， e는 37 °C 및 RD 세포에서 배양한 것， f는 37 °C및 BGM 세포에서 배양한 것을 의미한다. 또한, g는 37 °C 및
HeLa 세포에서 배양한 것이며 i는 0.078 μΜ 이상의 농도에서 테스트된 바이러스 복제를 100% 억제한 것을 의미한다. 상기 표 5에서 나타난 바와 ,같이， 본 발명에 따른 1,3-다이옥소인덴 유도체는 50 μΜ 이상의 CC50 농도를 나타냄으로써 세포독성이 낮은 것을 알 수 있으며， 특히 실시예 19 및 74의 경우 100 μΜ 이상의 CC50을 나타냄으로써 세포독성이 더욱 낮은 것을 알 수 있다. 또한， 본 발명에 따른 1,3-다이옥소인덴 유도체는 콕싸키 B3, A16, A9, A21 바이러스에 대하여 EC50이 26 μΜ 이하의 값으로 나타났으며， 특히 실시예 19 및 36의 경우에는 0.01 μΜ 이하의 낮은 EC50 값을 .나타냄으로써, 우수한 항바이러스 활성올 나타냄을 알 수 있다. 나아가， 본 발명에 따른 1，3-다이옥소인덴 유도체는 엔테로 71 바이러스에 대하여 EC50이 3.3 μΜ 이하의 값으로 나타났으며， 특히 실시예 36의 경우에는 0.0067 μΜ 이하의 낮은
EC50 값을 나타냄으로써, 우수한 항바이러스 활성을 나타냄을 알 수 있다. 또한， 본 발명에 따른 1，3-다이옥소인덴 유도체는 에코 9 및 에코 11 바이러스에 대하여
EC50o 0.70 μΜ 이하의 값으로 나타났으며， 특히 실시예 36의 경우에는 0.0082 μΜ
낮은 EC50 값을 나타냄으로써, 우수한 항바이러스 활성을 나타냄을 알 수 나아가， 본 발명에 따른 1,3-다이옥소인덴 유도체는 폴라오 1， 2, 3 바이러스에 대하여 EC50이 20 μΜ 이하의 값으로 나타났으며, 특히 실시예 36의 경우에는 0.01 μΜ 이하의 낮은 EC50 값을 나타냄으로써'， 우수한 항바이러스 활성을 나타냄을 알 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 1,3-다이옥소인덴 유도체는 라이노 바이러스류， 예를 들면 2， 9， 15, 29, 39, 41， 45, 59, 63, 85， 89, 14, 42, 70，
72, 86 바이러스에 대하여 EC50이 50 μΜ 이상의 값으로 나타났으며 , 특히 실시예
36의 경우에는 라이노 45， 70 바이러스에 대하여 0.078 μΜ 이하의 낮은 EC50 값을 나타냄으로써， 우수한 항바이러스 활성을 나타냄을 알 수 있다. 따라서， 본 발명에 따른 1，3-다이옥소인덴 유도체는 세포독성이 낮고， 콕싸키바이러스， 엔테로바이러스， . 에코바이러스, 폴리오바이러스 '및 라이노바이러스가 속하는 피코르나바이러스에 대하여 우수한 항바이러스 활성을 나타내므로， 이들 바이러스에 의해 유발되는 질환， 예를 들면 소아마비, 마비， 급성출혈성 결막염, 바이러스성 수막염, 수족구병, 수포병， A형 간염， 근육염， 심근염, 췌장염， 당뇨， 유행성 근육통， 뇌염， 감기， 포진성 구협염， 구제역， 천식， 만성 폐쇄성 폐질환， 폐렴， 축농증 또는 중이염 등의 호흡기계, 심장순환기겨ᄂ 신경계 등의 질환의 예방또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
<제제예 1> 약학적 제제의 제조
<1-1>산제의 제조
1,3-다이옥소인덴 유도체 2 g
유당 1 g
상기의 성분을 흔합한 후, 기밀포에 층진하여 산제를 제조하였다.
<1-2> 정제의 제조
1,3-다이옥소인덴 유도체 100 nig
옥수수전분 100 rag
유 당 100 mg
스테아린산 마그네슘 22 mmgg
상기의 성분올 흔합한 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
<1-3> 캡슐제의 제조
1， 3-다이옥소인덴 유도체 100 mg
옥수수전분 100 rag
유 당 100 mg ,
스테아린산 마그네슘 2 mg
상기의 성분을 흔합한 후， 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 층전하여 캡슐제를 제조하였다.
<1-4>주사액제의 제조
1,3ᅳ다이옥소인덴 유도체 10 ug/mi 묽은 염산 BP 3.5로 될 때까지
주사용 염화나트륨 BP 최대 1 m
적당한 용적의 주사용 염화나트륨 BP중에 본 발명에 따른 1,3-다이옥소인덴 유도체를 용해시키고， 생성된 용액의 pH를 묽은 염산 BP를 사용하여 pH 3.5로 조절하고， 주사용 염화나트륨 BP를 사용하여 용적을 조절하고 층분히 흔합하였다. 용액을 투명 유리로 된 5 타입 I 앰플 중에 충전시키고， 유리를 용해시킴으로써 공기의 상부 격자하에 봉입시키고, 120 0C에서 15 분 이상 오토클래이브시켜 살균하여 주사액제를 제조하였다.
【산업상 이용가능성】
본 발명에 따른 화학식 1의 1 ,3-다이옥 i인덴 유도체는 세포독성이 낮을 뿐만 아니라， 콕싸키바이러스， 엔테로바이러스, 에코바이러스 폴리오바이러스， 라이노바이러스 등과 같은 뛰코르나바이러스에 대해 매우 우수한 항바이러스 활성을 가지므로， 소아마비，' 마비， 급성출혈성 결막염， 바이러스성 수막염, 수족구병， 수포병， A형 간염, 근육염， 심근염， 췌장염, 당뇨, 유행성 근육통ᅳ 뇌염， 감기, 포진성 구협염， 구제역， 천식， 만성 폐쇄성 폐질환, 폐렴, 축농증 또는 중이염 등의 바이러스성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.

Claims

【청구의 범위】
【청구항 1】
하기 화학식 1로 표시되는 1， 3ᅳ다이옥소인덴 유도체， 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 광학 이성질체:
Figure imgf000071_0001
(상기 화학식 1에서，
A1, A2, A3 및 A4는 독립적으로 또는 선택적으로 -H, 할로겐， — OH, -CN, -N3, (：广(：10의 알콕시, C广 C10의 직쇄 또는 측쇄 알킬， C6~C12의 아릴， -0(0=0)^, -(OO)R1, -0>0)0 ， -0(0=0)0^, -0(C=0)NR¾2, -NO2, -NR¾2, -NRHC^)^, -NR C:^^, - NR1(C=0)0R2 I -뻬 >0)-^¾3 및 — NR CzS^NRSR3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나， 또는 상가 A1, A2, A3 및 A4 중 서로 이웃하는 적어도 2개의 치환기는 함께 고리를 형성할 수 있고， 여기서 상기 D1, D2, D3 및 D4 중 서로 이웃하는 적어도 2개의 치환기가 연결되어 형성되는 고리는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함할 수 있고, 상기 헤테로 원자는 N, 0 또는 S이고;
G는 -H, 할로겐ᅳ -OH, -CN, — N3, d do의 알콕시， -0(C=0)Rx, -(C=0) 一
N^ OS^2, -
Figure imgf000071_0002
이며;
D1, D2, D3 및 D4는 독립적으로 또는 선택적으로 -H, 할로겐, -OH, -CN, Crdo의 알콕시， d~C10의 직쇄 또는 측쇄 알킬， C6~C12의 아릴， -(C¾)n— (OO)OR1, - 0(0=0)^, -(C= )R -(0=0)0^, -0(0=0)0^, — 0 >0) 2， -N02, — NR¾2, - NR OWR2, -NR C S^2, -NR OC OR2, -뻬 >0)-服¾3， -SR1 및 -NR C S)- NR¾3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나， 또는 상기 D1, D2, D3 및 D4중 서로 이웃하는 적어도 2개의.치환기는 함께 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 D1, D2, D3 및 D4중 서로 이웃하는 적어도 2개의 치환기가 연결되어 형성되는 고리는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함할 수 있고， 상기 헤테로 원자는 N, 0또는 S이고;
E는 -H, -OH, -0R1, -0(0=0)^, - OR1, - 0)0^, -0(0=0)0^, - 0 ;=0)服¾2, -N02, -NR¥, - RHC^)^, -SR1, -NR OS^2, -Ν^(0=0)0 2, - 뻬 0)-^¾3 또는 -NI^a^SH^R3이며;
R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소， 비치환 또는 페닐로 치환된 d-do의 직쇄 또는 측쇄 알킬， d-do의 알콕시， 비치환 또는 페닐로 치환된 d-do의 직쇄 또는 측쇄 알케닐， C3~C7의 사이클로알킬 또는 비치환 또는 페닐로 치환된 C6~C12의 아릴이고；
X 및 Y는 각각 독립적으로 수소， 산소， 하이드록시 또는 황이고; z1, z2 및 z3은 탄소 또는 질소이고;
n은 1~10의 정수이고;
' -ᅮ- '는 단일 또는 이중 결합이다. Γ
【청구항 2】 、
제 1항에 있어서，
상기 A1, A2, A3 및 A4는 독립적으로 또는 선택적으로 -H, 할로겐， (：广(:10의 직쇄 또는 측쇄 알킬， -NR¾2, -NR CO)^으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나， 또는 상기 A1, A2, A3 및 A4 중 서로 이웃하는 적어도 2개의 치환기는 함께 고리를 형성할 수 있고， 여기서 상기 D1, D2, D3 및 D4 중 서로 이웃하는 적어도 2개의 치환기가 연결되어 형성되는 고리는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함할 수 있고, 상기 헤테로 원자는 N, 0또는 S이고;
-NR COX 2 또는
Figure imgf000072_0001
D1, D2, D3 및 D4는 독립적으로 또는 선택적으로 할로겐， Crdo의 직쇄 또는 측쇄 알킬, -N^ )^2, -NR OOK 2 및 -ΝΙ^ ))-^2!^3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나， 또는 상기 D1, D2, D3 및 D4중 서로 이웃하는 적어도 2개의 치환기는 함께 고리를 형성할 수 있고， 여기서 상기 D1, D2, D3 및 D4 중 서로 이웃하는 적어도 2개의 치환기가 연결되어 형성되는 고리는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함할 수 있고, 상기 헤테로 원자는 N, 0또는 S이고;
E는 -H, -OH, -OR1, -0(0-0)^, -0(0=0)0^, -0(C=0)NR¾2, -NRHC^)^ 또는 -NI^ ^C OR2이며；
R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소， 비치환 또는 페닐로 치환된 C广 C9의 직쇄 또는 측쇄 앟킬， 예치환 또는 페닐로 치환된 C广 C5의 직쇄 또는 측쇄 알케닐 또는 C6~C10의 아릴이고;
X 및 Y는 각각 독립적으로 산소 또는 하이드록시이고;
Z1, Z2 및 Z3은 탄소이고;
n은 1~5의 정수이고;
' '는 단일 또는 이중 결합인 것을 특징으로 하는 1>3-다이옥소인덴 유도체， 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 광학 이성질체.
【청구항 3】
거 U항에 있어서，.
상기 A1, A2, A3 및 A4는 독립적으로 또는 선택적으로 -H, 할로겐 및 - NR 2으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나이고;
G는 OH, -NRHC=0)R2 또는 N^ OOR2이며;
D1, D2, D3 및 D4는 독립적으로 또는 선택적으로 할로겐， d-do의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 NR C ))!?2으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나이고;
E는 -H, -OH, -0R1, O OC R1, -(XOO)OR1또는 -0(00) 2이며;
R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소， 비치환 또는 페닐로 치환된 d~C8의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 비치환 또는 페닐로 치환된 d~c4의 직쇄 또는 측쇄 알케닐 또는 c6~c10의 아릴이고;
X 및 γ는 산소이고;
Z1, Z2 및 Z3은 탄소이고; ' n은 1~3의 정수이고;
' '는 이중 결합인 것을 특징으로 하는 1,3-다이옥소인덴 유도체， 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 광학 이성질체.
[청구항 4】
게 1항에 있어서，
상기 A1, A2, A3 및 A4는 독립적으로 또는 선택적으로 -H 및 -NR 2으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나이고; ᅳ
G는— NR OCOR2이며;
D1, D2, D3 및 D4는 d-Cio의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고;
E는 -CKC R1이며;
R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소 또는 (：广 의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고;
X 및 Y는 산소이고;
Z1, Z2 및 Z3은 탄소이고;
n은 1~3의 정수이고;
' 씌는 이중 결합인 것을 특징으로 하는 1,3-다이옥소인덴 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 광학 이성질체.
【청구항 5】
제 1항에 있어서，
상기 화학식 1로 표시되는 1,3-다이옥소인덴 유도체는
1) 에틸 2-(4-아세록시 -3— (2-아세톡시 -1，3—다이옥소 -2,3-디하이드로 -1H- 인덴 -2—일 )-5-메특시페닐 )아세테이트;
2) 2-(2—아세록시 -1， 3-다이옥소 -2， 3-디하이드로 -1H-인덴 -2-일) -4 , 5-디메틸 페닐 아세테이트;
3) 2-(2—아세톡시 -1,3-다이옥소 -2, 3-디하이드로 -1H-인덴 -2-일) -5-클로로페닐 아세테이트;
4) 6-(2-아세특시 -1,3-다이옥소 -2，3ᅳ디하이드로 -1H-인덴 -2-일) -2,3- 디클로로페닐 아세테이트; 、.
5) 2— (2-아세특시 -1， 3-다이옥소 -2， 3-디ᅳ하이드로 -1H—인덴 -2-일 )-4 , 6— 디클로로페닐 아세테이트; ᅳ
6) 2- (2ᅳ아세특시 -1 ,3-다이옥소 -2， 3-디하이드로 -1H-인덴 -2-일 )-5-에틸페닐 아세테이트;
7) 2-(2—아세특시 -1， 3-다이옥소 -2 , 3-디하이드로 -1H-인덴 -2-일)— 4-메톡시페닐 아세테이트; .
8) 4— (2ᅳ아세톡시 -1 , 3-다이옥소 -2， 3-디하이드로 -1H-인덴 -2-일 )비페닐 -3-일 아세테이트;
9) 2-(2—아세록싀 -1 , 3ᅳ다이옥소 -2， 3-디하이드로 -1H-인덴 -2-일 )-4-니트로페닐 아세테이트; '
10) 3ᅳ (2-아세록시 -1，3-다이옥소 -2 , 3-디하이드로 -1H-인덴 -2—일)비페닐 -4-일 아세테이트;
11) 2- (2-아세록시 -1， 3-다이옥소 -2， 3-디하이드로 -1H-인덴 -2-일 )-4- 프로필페닐 아세테이트;
12) 2- (2-아세특시 -1， 3-다이옥소 -2， 3-디하이드로 -1H-인덴 -2-일) -4-에틸페닐 아세테이트;
13) 2-(2-아세록시 -1,3-다이옥소 -2,3—디하이드로-lH-인덴-2—일)—4-이차- 부틸페닐 아세테이트;
14) 2-(2—아세특시 -1， 3-다이옥소 -2， 3-디하이드로 -1H-인덴 -2-일) -4-3차- 부틸페닐 아세테이트;
15) 2-(2-아세특시— 1， 3-다이옥소 -2， 3-디하이드로 -1H-인덴 -2-일) -5-3차- 부틸페닐 아세테이트;
16) 2— (2-아세톡시 -1，3-다이옥소— 2 ,3-디하이드로 -1H-인덴 -2-일 )-3 ,4,5- 트리메틸페닐 아세테이트;
17) 2-(2-아세특시 -1，3-다이옥소 -2,3-디하이드로-lH-인덴-2—일)-4—3차- 펜틸페닐 아세테이트;
18) 아세트산 2-(2, 3-디아세특시 -5-메틸-페닐) -1， 3—다이옥소-인단— 2-일 에스테르;
19) 아세트산 2-(2-아세톡시 -4—이소프로필-페닐) -1,3-다이옥소 -인단 -2-일 에스테르;
20) 2-(4—아세틸 -2-하이드록시-페닐) -2-하이드록시 -인단 -1， 3—디온;
21) 2ᅳ( 1 , 3-다이옥소 -2- (프로피오닐옥시 )—2， 3-디하이드로 -1H-인덴 -2-일 )-5- 이소프로필페닐 프로피오네이트; ,
22) 2— (2- (부티릴옥시 )-1,3-다이옥소 -2， 3-디하이드로 -1H-인덴 -2-일) -5- 이소프로필페닐 부티레이트;
23) 2-(2-하이드록시 -4-이소프로필페닐) -1,3-다이옥소 -2ᅳ 3-디하이드로 -1H- 인덴— 2-일 벤조에이트;
24) 2-(2-벤질옥시 -4-이소프로필-페닐) -2-하이드록시 -인단 -1，3-디온;
25) 2-(2-벤질옥시—4-이소프로필-페닐)— 2-메록시 -인단 -1， 3-디온;
26) 2-하이드록시— 2— (4-하이드록시 -3 ,5-디메틸-페닐) -인단—1,3-디온;
27) 2-(2ᅳ아세특시 -4-이소프로필페닐 )-5-메톡시—1 , 3-다이옥소 -2 , 3- 디하이드로— 1H-인덴 -2-일 아세테이트;
28) 2-(2-하이드록시 -4-이소프로필페닐) -2-메톡시 1H-인덴 -1,3(2H)-디온;
29) 2- ( 1， 3-다이옥소 -2- (피발로일옥시) -2， 3-디하이드로 - 1H-인덴 -2-일) -5ᅳ 이소프로필꽤닐 피발레이트;
30) 2— (2-하이드록시—1 ,3-다이옥소 -2 ,3-디하이드로 -1H-인덴 -2-일 )ᅳ5— 이소프로필페닐 시나메이트; ,
31) 디메틸-카바믹 산 2-(2-디메틸카바모일옥시 -1，3-다이옥소 -인단 -2-일) -5— 이소프로필ᅳ페닐 에스테르;
32) 2-(2— (아크릴로일옥시 )-1， 3-다이옥소 -2，3-디하이드로 -1H—인덴 -2-일 )_5- 이소프로필페닐 아크릴레이트; 33) 디에틸-카바믹 산 2-(2-디에틸카바모일옥시 -1,3-다이옥소 -인단 -2-일) -5- 이소프로필 -페닐 에스테르; '
34) 2-(2-하이드록시 -1， 3-다이옥소 -2， 3-디하이드로 -1H-인덴 -2-일 )-5- 이소프로필페닐 디에틸카바메이트;
35) 2-하이드号시 -2-(4-하이드록시— 2，5ᅳ디메틸페닐) -1H—인덴 -1,3(2H)—디온;
36) 아세트산 2-(2-아세록시 -4-이소프로필-페닐) -4-아미노—1， 3-다이옥소- 인단 -2-일 에스테르;
37) 아세트산 2-(2-아세특시 -4-이소프로필-페닐) -4-니트로 -1， 3-다이옥소ᅳ 인단 -2ᅳ일 에스테르;
38) 2-하이드록시 -2-(4-이소프로필 -2-메톡시페닐 )-4-니트로 -2H-인덴 -1， 3- 디온;
39) 2-클로로 -2-(4-이소프로필 -2-메톡시페닐 )-4-니트로 -2H-인덴 -1 ,3-디온；
40) 2-아지도 -2-(4-이소프로필— 2—메톡시페닐 )-4-니트로 -2H-인덴 -1，3-디온；
41) 4-아미노 -2-하이드록시 -2-(4-이소프로필 -2-메톡시페닐) -2H-인덴 -1 , 3- 디온;
42) N-(2-하이드록시 -2-(4-이소프로필 -2-메록시페닐) -7-니트로— 1， 3— 다이옥소 -2， 3-디하이드로 -1H-인덴 -4-일 )아세트아미드；
43) N-(2-하이드록시 -2-(4-이소프로필 -2-메톡시페닐) -5-니트로 -1， 3— 다이옥소 -2， 3—디하이드로 -1H-인덴 -4-일)아세트아미드；
44) N- (그아미노 -2-하이드록시 -2-(4-이소프로필 -2-메특시페닐 )-1， 3- 다이옥소 -2 , 3-디하이드로 -1H-인덴 -4-일 )아세트아미드；
45) N-(5-아미노 -2-하이드록시 -2-(4-이소프로필 -2-메록시페닐)— 1 , 3ᅳ 다이옥소— 2， 3—디하이드로— 1H—인덴 -4-일 )아세트아미드；
46) 4, 7-디아미노 -2-하이드록시 -2-(4-이소프로필 -2-메톡시페닐) -2H-인덴- 1,3-디온;
47) 4， 5-디아미노 -2-하이드록시 -2-(4-이소프로필 -2-메특시페닐 )-2H_인덴- 1,3-디은;
48) 메틸 2-(4-이소프로필 -2(메특시카보닐옥시)페닐) -1,3-다이옥소 -2,3- 디하이드로 -1H-인덴 -2-일 카바메이트;
49) 2-( 1， 3-다이옥소 -2-펜탄아미도 -2， 3-디하이드로 -1H-인덴 -2-일 )-5- 이소프로필페닐 펜타노에이트; .
50) 2— (2—이소부틸아미도 -1，3-다이옥소 -2，3-디하이드로 -1H-인덴—2ᅳ일) -5- 이소프로필페닐 이소부티레이트;
51) 2-하이드록시 -2-(2-하이드록시 -4-이소프로필페닐) -2,3—디하이드로 -1H- 인덴 -1-온;
52) 2-아지도 -2-(4-이소프로필 -2-메톡시페닐 )-2H-인덴 -1， 3-디온;
53) 2-아미노 -2— (4-이소프로필 -2-메록시페닐) -2H-인덴 -1,3—디온;
54) N-(2-(4-이소프로필 -2—메특시페닐 )-1， 3-다이옥소 -2， 3-디하이드로 -1H- 인덴— 2-일)아세트아미드;
55) N— (2-(4-이소프로필 -2-메특시페닐 )—1， 3-다이옥소 -2， 3ᅳ디하이드로— 1H- 인덴 -2-일)벤즈아미드;
56) N-(2-(4-이소프로필 -2-메록시페닐 )-1， 3-다이옥소 -2 , 3_디하이드로 -1H- 인덴— 2-일) 사이클로프로판카복사미드;
57) 2-(2- (메틸싸이오)페닐) -2H-인덴 -1，3ᅳ디온;
58) 2-(4- (메틸싸이오)페닐) -2H-인덴 -1,3ᅳ디온;
59) 메틸 2-(4-이소프로필 -2-메록시페닐) -1,3-다이옥소 -2, 3—디하이드로 -1H— 인덴 -2-일카바메이트;
60) 1-에틸 -3-(2,3-디하이드로 -2-(4-이소프로필 -2-메톡시페닐) -1，3- 다이옥소 -1H-인덴 -2-일)유레아;
61) 1-(2， 3-디하이드로 -2-(4-이소프로필— 2-메록시페닐 )-1 , 3-다이옥소 -1H- 인덴 -2—일)유레아;
. 62) 이소프로필 2-(4-이소프로필 -2-메톡시페닐) -1,3-다이옥소 -2，3- 디하이드로— 1H-인덴 -2-일카바메이트;
63) 1-(2-(4-이소프로필 -2-메록시페닐) -1 , 3-다이옥소 -2， 3-디하이드로 -1H— 인덴 -2—일) -3-메톡시 유레아;
64) 에틸 2-(4-이소프로필 -2-메특시페닐) -1，3-다이옥소 -2,3-디하이드로-lH- 인덴-2-일카바메이트 ；
65) N— (2-브로모—2— (4—이소프로필 -2-메록시페닐) -'1 , 3_다이옥소 -2 , 3- 디하이드로 -1H-인덴 -4-일)아세트아미드;
66) N-(2-아미노 -2— (4-이소프로필 -2-메록시페닐) -1,3-다이옥소 -2,3- 디하이드로— 1H-인덴 -4-일)아세트아미드；
67) Ν,Ν ' (2-(4-이소프로필 -2-메특시페닐 )-1 ,3-다이옥소 -2， 3-디하이드로— 1H- 인덴 -2, 4ᅳ디일)디아세트아미드;
68) 2-(1, 3-다이옥소 -2-프로피온아미도 -2， 3-디하이드로— 1Hᅳ인덴 -2-일 )-5— 이소프로필페닐 프로피오네이트; ,
69) 2-(1，3-다이옥소 -2-펜탄아미도 -2,3-디하이드로 -1H—인덴 -2-일) -5- 이소프로필페닐 펜타노에이트;
70) 2-(2-벤즈아미도 -1， 3-다이옥소 -2， 3-디하이드로 -1H—인덴 -2-일 )-5— 이소프로필페닐 벤조에이트;
71) ' 2— (2-아세특시 -1,3—다이옥소 -2,3-디하이드로 -1Η-인덴 -2일)— 6- 메틸피리딘 -3-일 아세테이트;
72) 2—하이드록시 -2-(4-하이드록시 -5-메틸피리딘 -3-일 )-1Η-인덴 -1 ,3(2Η)- 디온;
73) 2— (5-클로로 -3-하이드록시피리딘 -2-일 )-2-하이드록시 -1Η-인덴 -1 ,3(2Η)— 디온; ,
74) 2— 2-아세특시 -1,3-다이옥소— 2, 3-다히아드로 -1Η-인덴 -2-일; 및
75) 2-하이드록시 -2-(6-하이드록시퀴놀린-그일) -1Η-인덴 -1,3(2Η)-디온;
76) 부티르산 2-(2-부티릴아미노 -1,3-다이옥소 -인단 -2-일) -5-이소프로필- 페닐 에스테르;
77) 옥탄산 7-이소프로필 -9b-옥타노일아미노 -10-옥소 -9b，1()-디하이드로 -5- 옥사-인데노 [2, 1-a]인덴 -4b-일 에스테르;
78) 핵산산 2-(2-핵사노일아미노 -1,3-다이옥소 -인단 -2-일) -5-이소프로필- 페닐 에스테르;
79) 헵탄산 2-(2-헵타노일아미노 -1,3-다이옥소 -인단 -2-일) -5-이소프 S필- 페닐 에스테르;
80) 2,2—디메틸 -프로피온산 2-(1, 3-다이옥소— 2-펜타노일아미노 -인단 -2ᅳ일) - 5-이소프로필 -페닐 에스테르;
81) 2-(4-아미노 -1， 3-다이옥소 -2-펜탄아미도 -2，3—디하이드로 -1H-인덴 -2-일 )- 5-이소프로필페닐 펜타노에이트;
82) 2-(4-아미노 -2-핵산아미도 -1,3-다이옥소 -2, 3-디하이드로 -1H-인덴 -2-일) - 5-이소프로필페닐 핵사노에이트；ᅵ
83) 2-(4-아미노 -2-헵탄아미도 -1 , 3-다이옥소 -2 , 3-디하이드로 -1H-인덴 -2—일 )- 5-이소프로필페닐 헵타노에이트; ：、'
84) 2-(4-아미노 -1,3-다이옥소 -2-프로피온아미도 -2 ,3-디하이드로 -1H-인덴 -2- 일) -5-이소프로필페닐 프로피오네이트;
85) 2— (4-아미노 -2-부티르아미도 -1 ,3-다이옥소 -2 ,3—디하이드로 -1H-인덴 -2- 일) -5-이소프로필페닐 부티레이트;
86) N-(2-(2-하이드록시 -1， 3-다이옥소 -2， 3-디하이드로 -1H-인덴 -2-일) -4 , 5- 디메틸페닐)아세트아미드;
87) N-(2-(2—하이드록시 -1， 3-다이옥소 -2， 3-디하이드로 -1H—인덴 -2-일 )-4， 5- 디메틸페닐)프로피온아미드;
88) N-(5—에틸 -2-(2-하이드록시 -1，3ᅳ다이옥소 -2，3-디하이드로—lH-인덴-2- 일)페닐)아세트아미드;
89) N— (2-(2-하이드록시 -1， 3-다이옥소 -2， 3_디하이드로 -1H-인덴— 2—일 )-4 , 5— 디메틸페닐)부티르아미드;
90) N— (2-(2-하이드록시 -1， 3-다이옥소 -2， 3-디하이드로 -1H-인덴 -2-일) -4， 5- 디메틸페닐)이소부티르아미드;
91) 2-(4-아미노 -2-옥탄아미도ᅳ 1 ,3—다이옥소 -2， 3-디하이드로 -1H-인덴 -2-일 )― 5-이소프로필페닐 옥타노에이트;
92) 2-(2-아세트아미도— 1，3-다이옥소 -2，3-디하이드로-lH-인덴-2ᅳ일)-5- 이소프로필페닐 메틸 카보네이트;
93) 2-(2-아세트아미도 -1， 3-다이옥소 -2，3-디하이드로 -1H-인덴— 2-일) -5- 이소프로필페닐 펜타노에이트;
94) N-(2-(4-아세트아미도 -2-하이드록사 -7-니트로 -1,3-다이옥소 -2,3- 디하이드로 -1H—인덴 -2-일 )-4， 5-디메틸페닐)이소부티르아미드；
95) N-(2-(2-하이드록시 -1， 3—다이옥소 -2， 3_디하이드로 -1H—인덴 -2-일 )-5— 이소프로필페닐 }이소부티르아미드;
96) 2-(2-아세트아미도 -4-아미노 -1， 3-다이옥소 -2， 3-디하이드로ᅳ 1H—인덴 -2- 일) -5-이소프로필페닐 부틸 카보네이트 2-(2-아세트아미도 -4-아미노 -1,3-다이옥소 2， 3-디하이드로 -1H-인덴 -2-일) -5-이소프로필페닐 부틸 카보네이트;
97) 2-(2-아세트아미도 -1 ,3—다이옥소 -2， 3-디하이드로 -1H-인덴 -2-일 )-5- 이소프로필페닐 메틸카바메이트; . .
98) 디메틸ᅳ카르밤산 2-(2-아세틸아미노 -1,3-다이옥소-인단— 2-일) -5- 이소프로필 -페닐 에스테르;
99) 카보닉산 2-(2-아세틸아미노 -1,3—다이옥소 -인단 -2-일) -5-이소프로필- 페닐 에스테르 페닐 에스테르; 100) 2-(2-아세트아미도 -4-아미노 -1,3-다이옥소 -2， 3-디하이드로 -1H-인덴 -2- 일) -5-이소프로필페닐 디메틸카바메이트;
101) 2-(2-아세트아미도 -1， 3-다이옥소 -2， 3-디하이드로 -1H-인덴 -2-일) _5_ 이소프로필페닐 에틸 카보네이트; '
102) 에틸 아세틸 (2-(2—하이드록시 -4-이소프로필페닐)— 1， 3-다이옥소 -2,3- 디하이드로 -1H-인덴— 2-일)카바메이트; 1
103) 2-(2-아세트아미도 -4-아미노 -1， 3-다이옥소 -2， 3-디하이드로 -1H-인덴 -2- 일) -5-이소프로필페닐 에틸카바메이트;
104) 2-(3-메특시페닐) -2H 인덴 -1，3-디온;
105) 에틸 (6-(2- ((에톡시카보닐)옥시) -4-이소프로필페닐) -5， 7-다이옥소- 6 , 7—디하이드로 -5H-사이클로펜타 [b]피리딘 -6ᅳ일)카보네이트；
106) N— (2-(2-하이드록시 -1， 3-다이옥소 -2 , 3-디하이드로— 1H-인덴 -2—일)— 4 , 5- 디메특시페닐)이소부티르아미드;
107) N- [2-(4-아미노 -2-하이드록시—1 , 3-다이옥소 -인단 -2-일 )-4， 5-디메특시 - 페닐] -이소부티르아미드; 및
108) N- [2-(2-하이드록시 -5， 6—디메톡시 -1， 3-다이옥소 -인단 -2-일 )—4 , 5— 디메특시-페닐] -이소부티르아미드；으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 1,3-다이옥소인덴 유도체， 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 광학 이성질체.
【청구항 6]
제 1항에 있어서,
상기 화학식 1로 표시되는 1>3—다이옥소인덴 유도체는
27) 2-(2—아세톡시 -4—이소프로필페닐 )-5-메특시 -1， 3-다이옥소 -2， 3- 디하이드로 -1H—인덴 -2-일 아세테이트;
36) 아세트산 2-(2-아세록시 -4-이소프로필-페닐) -4-아미노 -1，3-다이옥소- 인단 -2-일 에스테르;
37) 아세트산 2-(2-아세특시 -4-이소프로필-페닐) -4-니트로 -1,3-다이옥소- 인단— 2—일 에스테르;
38) 2-하이드록시 -2-(4—이소프로필 -2-메톡시페닐) -4-니트로 -2H-인덴 _1，3- 디온;
39) 2—클로로 -2-(4— ,이소프로필 -2—메록시페닐 )-4ᅳ니트로 -2H-인덴 -1， 3-디온;
40) 2-아지도 -2-(4—이소프로필 -2-메록시페닐) -4-니트로 -2H-인덴ᅳ 1,3-디온;
41) 4-아미노 -2-하이드록시 -2-(4-이소프로필 -2-메특시페닐 )-2H-인덴 -1 ,3- 디온;
42) N-(2-하이드록시—2— (4-이소프로필 -2-메톡시페닐) -7—니트로 -1 ,3- 다이옥소 -2， 3-디하이드로 -1H-인덴 -4-일 )아세트아미드；
43) N-(2-하이드록시 -2-(4-이소프로필ᅳ 2—메록시페닐 )-5-니트로ᅳ 1 , 3- 다이옥소 -2 , 3—디하이드로 -1H-인덴 -4-일 )아세트아미드；
44) N— (7-아미노 -2-하이드록시 -2-(4-이소프로필 -2-메록시페닐) -1，3- 다이옥소 -2， 3-디하이드로 -1H-인덴—4-일 )아세트아미드；
45) N- ( 5-아미노 -2-하이드록시 -2- ( 4-이소프로필 -2-메특시페닐) - 1， 3- 다이옥소 -2， 3-디하이드로- 1H-인덴 -4—일 )아세트아미드;
46) 4 ,그디아미노 -2-하이드록시 -2-(4-이소프로필 -2—메특시페닐 )-2H_인덴- 1，3-디온;
47) 4,5-디아미노_2-하이드록시-2-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)—211-인덴- 1,3-디온;
48) 메틸 2-(4—이소프로필 -2(메록시카보닐옥시)페닐) -1，3-다이옥소— 2，3- 디하이드로 -1H-인덴 -2-일 카바메이트; '
53) 2—아미노 -2-(4-이소프로필 -2-메특시페닐) -2H-인덴 -1,3-디온;
54) N-(2-(4-이소프로필 -2-메특시페닐 )-1， 3-다이옥소 -2， 3—디하이드로 -1H- 인덴 -2-일)아세트아미드;
55) N-(2-(4-이소프로필 -2-메록시페닐 )-1， 3-다이옥소 -2 , 3-디하아드로 -1H- 인덴 -2-일)벤즈아미드;
56) N-(2-(4-이소프로필 -2-메특시페닐 )-1， 3-다이옥소 -2 , 3-디하이드로 -1H- 인덴 -2-일) 사이클로프로판카복사미드;
59) 메틸 2-(4-이소프로필 -2—메록시페닐) -1,3-다이옥소— 2,3-디하이드로-lH- 인덴-2-일카바메이트;
60) 1-에틸— 3-(2， 3-디하이드로 -2-(4-이소프로필 -2-메록시페닐) -1， 3- 다이옥소 - 1H—인덴 -2-일)유레아;
61) 1-(2，3-디하이드로 -2— (4—이소프로필 -2-메록시페닐 )-1， 3-다이옥소 -1H- 인덴 -2-일)유레아;
62) 이소프로필 2-(4-이소프로필 -2-메톡시페닐)— 1，3-다이옥소 -2,3- 디하이드로 -1H-인덴 -2-일카바메이트；
63) 1-(2— (4-이소프로필 -2-메록시페닐) -1，3-다이옥소 -2'，3-디하이드로-lH- 인덴-2-일)-3-메록시 유레아; '
•64) 에틸 2-(4-이소프로필 -2-메록시페닐) -1,3-다이옥소 -2 ,3-디하이드로— 1Hᅳ 인덴 -2-일카바메이트 ；
65) N-(2-브로모 -2-(4-이소프로필 -2ᅳ메록시페닐 )-1，3ᅳ다이옥소 -2,3- 디하이드로 -1H-인덴ᅳ 4—일)아세트아미드;
66) N-(2-아미노 -2-(4-이소프로필— 2-메톡시페닐) -1， 3-다이옥소 2， 3- 디하이드로 -1H-인덴 -4-일)아세트아미드；
67) Ν,Ν' -(2-(4-이소프로필 -2-메록시페닐 )-1 , 3-다이옥소 -2， 3-디하이드로 -1H— 인덴— 2 ,4-디일)디아세트아미드;
68) 2-( 1， 3-다이옥소 -2-프로피온。！ "미도 -2， 3-디ᅳ하이드로 -1Η-인덴 -2-일) -5- 이소프로필페닐 프로피오네이트;
69) 2-( 1 ,3-다이옥소 -2-펜탄아미도 -2 ,3-디하이드로 -1Η-인덴 -2-일) -5- 이소프로필페닐 펜타노에이트;
70) 2-(2-벤즈아미도ᅳ 1ᅳ 3-다이옥소 -2， 3-디하이드로 -1Η-인덴ᅳ 2-일 )-5_ 이소프로필페닐 벤조에이트;
76) 부티르산 2— (2-부티릴아미노 -1,3-다이옥소—인단— 2-일) -5-이소프로필- 페닐 에스테르; .
77) 옥탄산 7-이소프로필 _9b-옥타노일아미노 -10-옥소 -9b， 10-디하이드로 -5一 옥사-인데노 [ 2 , 1-a ]인덴 -4b-일 에스테르; 78) 핵산산 2-(2-핵사노일아미노 -1,3-다이옥소 -인단 -2-일) -5-이소프로필- 페닐 에스테르; '
79) 헵탄산 2-(2-헵타노일아미노 -1，3-다이옥소 -인단 -2-일) -5-이소프로필- 페닐 에스테르; -
80) 2,2-디메틸 -프로피온산 2-(1，3-다이옥소 -2—펜타노일아미노-인단ᅳ 2-일) - 5—이소프로필 -페닐 에스테르;
81) 2-(4ᅳ아미노 -1， 3-다이옥소 -2-펜탄아미도 -2，3-디하이드로 -1H-인덴— 2-일 ) - 5-이소프로필페닐 펜타노에이트; -
82) 2-(4-아미노 -2—핵산아미도— 1，3—다이옥소 -2,3-디하이드로-lH-인덴-2-일)- 5-이소프로필페닐 핵사노에이트;
83) 2-(4-아미노 -2-헵탄아미도 -1，3-다이옥소 -2，3-디하이드로— 1H—인덴 -2-일 )- 5-이소프로필페닐 헵타노에이트;
84) 2-(4-아미노 -1，3—다이옥소 -2-프로피온아미도 -2，3-디하이드로 -1Hᅳ인덴 -2- 일)— 5-이소프로필페닐 프로피오네이트;
85) 2-(4-아미노 -2-부티르아미도 -1， 3—다이옥소 -2 , 3-디하이드로 -1Hᅳ인덴 -2- 일) -5-이소프로필페닐 부티레이트;
86) N-(2-(2-하이드록시 -1 ,3-다이옥소— 2，3-디하이드로 -1H-인덴 -2-일 )-4 , 5- 디메틸페닐)아세트아미드;
87) N-(2-(2-하이드록시 -1，3-다이옥소 -2 ,3-디하이드로 -1H—인덴 -2ᅳ일) -4， 5- 디메틸페닐)프로피온아미드;
88) N-(5-에틸ᅳ 2-(2-하이드록시 -1， 3-다이옥소 -2 , 3-디하이드로 -1Hᅳ인덴— 2- 일)페닐)아세트아미드;
89) N-(2-(2-하이드록시—1， 3-다이옥소 -2， 3-디하이드로 -1H—인덴 -2-일) -4， 5- 디메틸페닐)부티르아미드;
90) N-(2-(2-하이드록시 -1 , 3-다이옥소— 2， 3-디하이드로 -1H-인덴 -2-일 )-4， 5- 디메틸페닐)이소부티르아미드;
91) 2-(4-아미노 -2-옥탄아미도 -1，3_다이옥소 -2，3-다하이드로-lH-인덴-2-일)- 5-이소프로필페닐 옥타노에이트;
92) 2— (2-아세트아미도 -1 ,3-다이옥소 -2， 3-디하이드로 -1H-인덴 -2-일) -5- 이소프로필페닐 메틸 카보네이트；
93) 2-(2-아세트아미도 -1 ,3-다이옥소 -2，3-디하이드로— 1H-인덴 -2-일 )_5_ 이소프로필페닐 펜타노에이트;
94) . N-(2-(4-아세트아미도 -2-하이드록시 -7-니트로 -1,3—다이옥소 -2,3- 디하이드로 -1H-인덴 -2-일) -4,5-디메틸페닐)이소부티르아미드;
95) N-(2-(2—하이드록시 -1,3-다이옥소 -2，3ᅳ디하이드로-lH-인덴-2-일)—5- 이소프로필페닐 )이소부티르아미드；
96) 2-(2-아세트아미도 -4-아미노 -1， 3-다이옥소 -2， 3-디하이드로— 1Hᅳ인덴 -2- 일 )-5-이소프로필페닐 부틸 카보네이트 2-(2-아세트아미도 -4-아미노 -1， 3-다이옥소一 2, 3-디하이드로 -1H-인덴 -2-일) -5ᅳ이소프로필페닐 부틸 카보네이트;
97) 2-(2-아세트아미도 -1 ,3—다이옥소 -2，3-디하이드로 -1H-인덴 -2-일)— 5- 이소프로필페닐 메틸카바메이트;
98) 디메틸-카르밤산 2-(2-아세틸아미노 -1，3-다이옥소 -인단 -2-일) -5- 이소프로필 -페닐 에스테르;
99) 카보닉산 2-(2-아세틸아미노 -1,3-다이옥소-인단— 2-일) -5-이소프로필- 페닐 에스테르 페닐 에스테르; ,
100) 2-(2-아세트아미도 -4-아미노 -1， 3-다이옥소 -2， 3-디하이드로 -1H-인덴 -2- 일)— 5—이소프로필페닐 디메틸카바메이트;
101) 2-(2-아세트아미도 -1，3-다이옥소 -2,3-디하이드로-lH—인덴-2-일)-5— 이소프로필페닐 에틸 카보네이트;
102) 에틸 아세틸 (2-(2-하이드록시 -4-이소프로필페닐) -1,3-다이옥소 -2,3- 디하이드로ᅳ 1H-인덴— 2-일)카바메이트；
103) 2-(2ᅳ아세트아미도 -4-아미노 -1， 3-다이옥소 -2， 3-디하이드로 -1H-인덴 -2- 일) -5-이소프로필페닐 에틸카바메이트;
104) 2-(3-메록시페닐) -2H-인덴 -1，3-디온；
105) 에틸 (6— (2— ((에록시 보닐)옥시) -4-이소프로필페닐) -5， 7-다이옥소— 6 , 7-디하이드로— 5H-사이클로펜타 [b]피리딘 -6-일)카보네이트;
106) N— (2— (2-하이드록시 -1， 3-다이옥소— 2 , 3-디하이드로 -1H-인덴 -2-일) -4， 5- 디메록시페닐)이소부티르아미드;
107) N- [2-(4-아미노 -2-하이드록시 -1， 3-다이옥소 -인단 -2-일 )-4 , 5-디메특시 - 페닐] -이소부티르아미드; ,및
108 ) N-[2-( 2-하이드록시 -5 , 6-디메록시— 1 , 3-다이옥소-인단 -2-일) -4， 5- 디메톡시-페닐] -이소부티르아미드；으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 1，3—다이옥소인덴 유도체， 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 광학 이성질체.
【청구항 7】
거 U항에 있어서，
상기 화학식 1로 표시되는 1,3-다이옥소인덴 유도체는
6) 2— (2—아세톡시 -1 3 -다이옥소 -2 ,3-디하이드로 -1H-인덴— 2—일 )-5-에틸페닐 아세테이트;
19) 아세트산 2-(2-아세톡시 -4-이소프로필-페닐) -1,3—다이옥소 -인단 -2-일 에스테르;
21) 2-(1，3-다이옥소 -2- (프로피오닐옥시 )-2 ,3-디하이드로 -1H-인덴— 2-일 ) -5- 이소프로필페닐 프로피오네이트;
- 22) 2-(2- (부티릴옥시 )-1，3-다이옥소 -2,3-디하이드로 -1H—인덴 -2-일) -5- 이소프로필페닐 부티레이트;
23) 2-(2-하이드록시 -4—이소프로필페닐) -1， 3—다이옥소 -2 , 3-디하이드로 -1H- 인덴 -2—일 벤조에이트;
30) 2-(2-하이드록시—1 ,3—다이옥소 -2 ,3-디하이드로 -1Hᅳ인덴 -2-일 )-5- 이소프로필페닐 시나메이트;
32) 2-(2— (아크릴로일옥시 )-1 , 3-다이옥소 -2，3-디하이드로— 1H-인덴 -2-일) -5- 이소프로필페닐 아크릴레이트;
36) 아세트산 2-(2-아세록시 -4-이소프로필-페닐)ᅳ 4-아미노ᅳ1，3ᅳ다이옥소- 인단— 2-일 에스테르; 48) 메틸 2-(4-이소프로필 -2(메톡시카보닐옥시)페닐) -1,3-다이옥소 -2,3- 디하이드로 -1Hᅳ인덴—2-일 카바메이트;
49) 2-(1，3-다이옥소— 2—펜탄아미도 -2,3-디하이드로-lH-인덴-2-일)-5- 이소프로필페닐 펜타노에이트;
68) 2-( 1， 3-다이옥소 -2-프로피온아미도 -2， 3-디하이드로 -1H—인덴 -2-일) -5- 이소프로필페닐 프로피오네이트; .
69) 2-( 1， 3-다이옥소 -2-펜탄아미도 -2， 3-디하이드로 -1H-인덴 -2-일 )-5- 이소프로필페닐 펜타노에이트.;
70) 2— (2-벤즈아미도 -1 ,3-다이옥소 -2， 3-디하이드로— 1H-인덴 -2-일 )-5- 이소프로필페닐 벤조에이트;
76) 부티르산 2ᅳ (2-부티릴아미노 -1，3—다이옥소 -인단 -2ᅳ일 ) -5-이소프로필- 페닐 에스테르;
78) 핵산산 2-(2-핵사노일아미노— 1,3-다이옥소 -인단 -2-일) -5-이소프로필- 페닐 에스테르;
79) 헵탄산 2-(2-헵타노일아미노 -1,3ᅳ다이옥소 -인단 -2—일) -5-이소프로필- 페닐 에스테르;
80) 2,2-디메틸 -프로피온산 2-(1，3ᅳ다이옥소 -2-펜타노일아미노 -인단 -2-일) - 5—이소프로필 -페닐 에스테르;
81) 2-(4-아미노 -1， 3-다이옥소 -2-펜탄아미도 -2， 3-디하이드로 -1H-인덴— 2—일) - 5-이소프로필페닐 펜타노에이ᅳ트;
82) 2— (4-아미노 -2—핵산아미도ᅳ1 , 3-다이옥소 -2， 3-디하이드로 -1H-인덴 -2-일 ) - 5-이소프로필페닐 핵사노에이트;
83) 2-(4-아미노 -2-헵탄아미도 -1 ,3-다이옥소 -2， 3-디하이드로 -1H-인덴 -2-일；卜 5-이소프로필페닐 헵타노에이트; '
84) 2-(4-아미노 -1，3—다이옥소— 2—프로피온아미도 -2， 3-디하이드로 -1H-인덴ᅳ 2- 일) -5-이소프로필페닐 프로피오네이트;
85) 2— (4-아미노— 2—부티르아미도 -1， 3-다이옥소 -2， 3-디하이드로 -1H-인덴 -2- 일) -5-이소프로필페닐 부티레이트;
92) 2-(2—아세트아미도 -1， 3-다이옥소 -2，3-디하이드로 -1H-인덴 -2-일 )-5一 이소프로필페닐 메틸 카보네이트;.
93) 2— (2-아세트아미도 -1， 3-다이옥소 -2， 3-디하이드로 -1H-인덴 -2-일)ᅳ 5- 이소프로필페닐 펜타노에이트;
94) N-(2-(4-아세트아미도 -2-하이드록시 -7-니트로 -1， 3_다이옥소 -2 , 3- 디하이드로 -1H—인덴 -2-일 )ᅳ4, 5-디메틸페닐)이소부티르아미드；
95) N-(2-(2-하이드록시 -1 ,3-다이옥소ᅳ 2， 3-디하이드로 -1H-인덴 -2-일 )-5- 이소프로필페닐)이소부티르아미드;
96) 2-(2-아세트아미도 -4-아미노 -1， 3-다이옥소 -2， 3-디하이드로 -1H-인덴 -2- 일) -5-이소프로필페닐 부틸 카보네이트 2-(2-아세트아미'도 -4-아미노—1,3-다이옥소- 2，3_디하이드로 -1H-인덴 -2-일) -5-이소프로필페닐 부틸 카보네이트;
97) 2-(2-아세트아미도 -1 , 3-다이옥소 -2 , 3-디하이드로 -1H-인덴 -2-일 )-5- 이소프로필페닐 메틸카바메이트;
99) 카보닉산 2-(2-아세틸아미노 -1，3-다이옥소 -인단 -2-일) -5-이소프로필- 、페닐 에스테르 페닐 에스테르 ;
100) 2— (2-아세트아미도 -4-아미노 -1 ,3-다이옥소 -2， 3-디하이드로— 1H-인덴 -2- 일) -5-이소프로필페닐 디메틸카바메이트;
101) 2-(2-아세트아미도 -1， 3-다이옥소 -2 ,3-디하이드로 -1H-인덴 -2-일 )-5_ 이소프로필페닐 에틸 카보네이트;
102) 에틸 아세틸 (2-(2—하이드록시 -4-이소프로필페닐) -1， 3-다이옥소 -2,3- 디하이드로 -1H-인덴 -2-일)카바메이트; 및
103) 2— (2—아세트아미도 -4-아미노 -1， 3-다이옥소 -2， 3-디하이드로 -1H-인덴— 2— 일) -5—이소프로필페닐 에틸카바메이트;으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 1,3-다이옥소인덴 유도체， 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 광학 이성질체.
【청구항 8】
하기 반응식 1에 나타난 바와 같이，
화학식 2의 화합물을 염기와 용매하에서 아실화 또는 알킬화시켜 화학식 la의 화합물을 얻는 단계 (단계 1)를 포함하여 이루어지는 제 1항의 1,3- 다이옥소인덴 유도체의 제조방법 :
Figure imgf000083_0001
2 la;
(상기 반응식 1에서，
상기 화학식 la의 화합물은 제 1항의 화학식 1의 유도체， 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 광학 이성질체이고，
A1, A2, A3, A4, D1, D2, D3, D4, Z1, Z2 및 Z3는 제 1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같으며 ,
J 및 L은 독립적으로 또는 선택적으로 A1, A2, A3, A4, D1, D2, D3 또는 D4와 같다).
【청구항 9】
하기 반응식 2에 나타난 바와 같이，
화학식 2의 화합물을 반응염기 및 용매하에서 싸이오닐 클로라이드 (thionyl chloride) 또는 옥살릭 클로라이드 (oxalic chloride)와 반응시킨 후， 암모니아와 반응시켜 화학식 3의 화합물을 얻는 단계 (단계 1); 및
상기 단계 1에서 제조된 화학식 3의 화합물을 염기 및 용매하에서 아실화 또는 알킬화시켜 화학식 lb의 화합물을 얻는 단계 (단계 2);를 포함하여 이루어지는 제 1항의 1,3-다이옥소인덴 유도체의 제조방법:
Figure imgf000084_0001
1b
(상기 반응식 2에서，
상기 화학식 lb의 화합물은' 제 1항의 화학식 1의 유도체， 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 광학 이성질체이고，
A1, A2, A3, A4, D1, D2, D3, D4, Z1, Z2 및 Z3는 제 1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같으며，
J 및 L은 독립적으로 또는 선택적으로 A1, A2, A3, A4, D1, D2, D3 또는 D4와 같다).
[청구항 10】
거 U항의 화학식 1로 표시되는 1， 3-다이옥소인덴 유도체， 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 광학 이성질체를 유효성분으로 함유하는 바이러스성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
【청구항 11】
제 10항에 있어서，
상기 바이러스성 질환은 콕싸키바이러스로 인하여 유발되는 질환인 것을 특징으로 하는 바이러스성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
【청구항 12】
제 10항에 있어서，
수근축약
육농학막
통증염적 84 상기 바이러스성 질환은 폴리오바이러스로 인하여 유발되는 질환인 것을 특징으로 하는 바이러스성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
[청구항 13】
제 10항에 있어서，
상기 바이러스성 질환은 에코바이러스로 인하여 유발되 질환인 것을 특징으로 하는 바이러스성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
【청구항 14】
제 10항에 있어서，
상기 바이러스성 질환은 엔테로바이러스로 인하여 유발되는 질환인 것을 특징으로 하는 바이러스성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
【청구항 15】
제 10항에 있어서，
상기 바이러스성 질환은 라이노바이러스로 인하여 유발되 질환인 것을 특징으로 하는 바이러스성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
【청구항 16】
제 10항에 있어서,
상기 바이러스성 질환은 피코르나바이러스로 인하여 유발되- 질환인 것을 특징으로 하는 바이러스성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
【청구항 17】 ■
제 10항에 있어서，
상기 바이러스성 질환은 소아마비， 마비 , 급성출혈성 결막염， 바이러스성 수족구병, 수포병, A형 간염， 근육염， 심근염， 췌장염， 당뇨， 유행성 뇌염， 감기， 포진성 구협염， 구제역ᅳ 천식, 만성 폐쇄성 폐질환， 폐렴， 또는 중이염인 것을 특징으로 하는 바이러스성 질환의 예방 또는 치료용 조성물.
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