KR20120101392A - Antimicrobial compounds and methods of making and using the same - Google Patents

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KR20120101392A
KR20120101392A KR1020127012676A KR20127012676A KR20120101392A KR 20120101392 A KR20120101392 A KR 20120101392A KR 1020127012676 A KR1020127012676 A KR 1020127012676A KR 20127012676 A KR20127012676 A KR 20127012676A KR 20120101392 A KR20120101392 A KR 20120101392A
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KR1020127012676A
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에린 엠. 더피
아소케 바타카르지
하드윈 오다우드
마르코 데비보
졸탄 에프. 칸요
자켓 지. 마르니노우
익-현 백
매튜 에이치. 쉐이더만
산드라 신시타지
브라이언 티. 윔벌리
유셍 우
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립-엑스 파마슈티칼즈, 인크.
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Abstract

본 발명은 일반적으로 항미생물성 화합물 및 이들의 제조 방법 및 사용 방법의 분야에 관한 것이다. 이들 화합물은 인간 및 동물에서 미생물 감염 위험성을 치료, 예방, 및 경감시키는데 유용하다. The present invention generally relates to the field of antimicrobial compounds and methods for their preparation and methods of use. These compounds are useful for treating, preventing, and mitigating the risk of microbial infections in humans and animals.

Description

항미생물성 화합물 및 이의 제조 방법 및 사용 방법{ANTIMICROBIAL COMPOUNDS AND METHODS OF MAKING AND USING THE SAME}ANTIMICROBIAL COMPOUNDS AND METHODS OF MAKING AND USING THE SAME}

본 출원은 2009년 10월 16일 출원된 미국 가출원 제61/252,478호; 2010년 3월 16일 출원된 미국 가출원 제61/314,287호; 및 2010년 6월 24일 출원된 미국 가출원 제61/358,201호를 우선권으로 청구한다. 상기 언급한 출원들의 내용은 전체로 참조하여 본원에 편입시킨다. This application discloses US Provisional Application No. 61 / 252,478, filed Oct. 16, 2009; US Provisional Application No. 61 / 314,287, filed March 16, 2010; And US Provisional Application No. 61 / 358,201, filed June 24, 2010, with priority. The contents of the aforementioned applications are incorporated herein by reference in their entirety.

본 발명은 일반적으로 항미생물성 화합물 및 그의 제조 방법 및 사용 방법 분야에 관한 것이다. 이들 화합물은 인간 및 동물에서 미생물 감염의 위험성을 치료, 예방 및 경감시키는데 유용하다. The present invention generally relates to the field of antimicrobial compounds and methods for their preparation and methods of use. These compounds are useful for treating, preventing and mitigating the risk of microbial infections in humans and animals.

1920년대 페니실린 그리고 1940년대 스트렙토마이신의 발견 이래로, 많은 신규 화합물들이 발견되거나 또는 항생제로서 사용을 위해 특별히 디자인되었다. 한때는 이러한 치료제를 사용하여 감염성 질환을 완전하게 제어하거나 또는 제거할 수 있다고 여겼었다. 그러나, 현재 유효한 치료제에 대해 내성을 갖는 미생물 또는 세포주가 계속 진화되고 있기 때문에 이러한 관점에 의문이 제기되었다. 임상 용도로 개발된 거의 모든 항생제가 결국 내성 박테리아의 출현이라는 문제에 부딪히게 된다. 예를 들면, 그람 양성 박테리아의 내성 균주, 예컨대 메티실린 내성 스타필로코커스(staphylococcus), 페니실린-내성 스트렙토코커스(streptococcus), 및 반코마이신 내성 엔테로코커스(enterococcus)가 발생되었다. 내성 박테리아는 감염 환자에 심각하고 치명적인 결과를 초래할 수 있다. 예를 들면, 문헌[Lowry, F.D. "Antimicrobial Resistance: The Example of Staphylococcus aureus," J. Clin . Invest., vol. 111, no. 9, pp. 1265-1273 (2003); and Gold, H.S. and Moellering, R.C., Jr., "Antimicrobial-Drug Resistance," N. Engl. J. Med., vol. 335, pp. 1445-53 (1996)]을 참조한다.Since the discovery of penicillin in the 1920s and streptomycin in the 1940s, many new compounds have been discovered or specifically designed for use as antibiotics. At one time, these treatments could be used to completely control or eliminate infectious diseases. However, this view has been questioned as microorganisms or cell lines that are resistant to currently available therapeutic agents continue to evolve. Almost all antibiotics developed for clinical use eventually face the problem of the emergence of resistant bacteria. For example, resistant strains of Gram-positive bacteria such as methicillin resistant staphylococcus , penicillin-resistant streptococcus , and vancomycin resistant enterococcus have been developed. Resistant bacteria can have serious and fatal consequences for infected patients. For example, Lowry, FD "Antimicrobial Resistance: The Example of Staphylococcus aureus , " J. Clin . Invest., vol. 111, no. 9, pp. 1265-1273 (2003); and Gold, HS and Moellering, RC, Jr.," Antimicrobial-Drug Resistance, " N. Engl. J. Med. , Vol. 335, pp. 1445-53 (1996).

수십년간 많은 제약 회사들은 새로운 항박테리아제의 발견 및 개발에 주력해왔다. 그럼에도, 최근 수년간 제약 회사들은 이러한 연구 및 약물 개발 분야에서 탈출하고 있다. 그러한 탈출 결과로서, 시장에 진입하는 신규 항생제는 매우 소수였다. 이러한 신규 항생제의 부족은 특히 병원과 공동체 환경 둘 모두에서 현행 치료제에 내성인 박테리아가 증가할 시 특히 불안감을 주게된다. For decades, many pharmaceutical companies have focused on the discovery and development of new antibacterial agents. Nevertheless, in recent years pharmaceutical companies have escaped this field of research and drug development. As a result of that escape, very few new antibiotics entered the market. This lack of new antibiotics is particularly disturbing when the number of bacteria resistant to current therapeutics increases, both in hospitals and in community settings.

신규 항생제에 대한 연구에서, 연구자들은 항생제 분자의 다양한 부분을 조합하거나 또는 연결하여 다기능성 또는 하이브리드 화합물을 생성시키고자 시도하였다. 다른 연구자들은 공지의 항생제 부류, 예를 들면, 상품명 Ketek®으로 시판되는, 에리트로마이신의 유도체인 텔리트로마이신의 유도체를 제조하고자 노력하였다. 그러나, 이들 접근법은 제한된 성공만을 이루었다. In the study of new antibiotics, researchers attempted to combine or link various parts of antibiotic molecules to produce multifunctional or hybrid compounds. Other researchers have tried to produce a derivative of a known class of antibiotics, e.g., trade name Ketek ® Terry teuroma of, derivatives of erythromycin as marketed, who. However, these approaches have only had limited success.

신규한 항미생물성 화합물을 개발하려는 접근법은 박테리아 리보솜 기능의 조절자, 예를 들면 억제제를 디자인하는 것이다. 박테리아 리보솜 기능을 조절 또는 억제함으로써, 그러한 항미생물성 화합물은 필수 프로세스 예컨대 RNA 번역 및 단백질 합성을 방해하여, 항미생물성 효과를 제공할 수 있게 된다. 실제로, 일부 항생제 화합물, 예컨대 에리트로마이신, 클린다마이신, 및 리네졸리드는 리보솜에 결합하는 것으로 알려져 있다. An approach to developing novel antimicrobial compounds is to design regulators of bacterial ribosomal function, such as inhibitors. By regulating or inhibiting bacterial ribosomal function, such antimicrobial compounds can interfere with essential processes such as RNA translation and protein synthesis, providing antimicrobial effects. Indeed, some antibiotic compounds such as erythromycin, clindamycin, and linezolid are known to bind to ribosomes.

본 발명은 신균한 항미생물제를 발견 및 개발하기 위하 구조 기반 약물 디자인 접근법을 활용한다. 이러한 접근법은 특이적 화학 구조, 리보솜 결합 특징, 및 항미생물 활성을 갖는 신규한 항미생물성 화합물 부류를 디자인하기 위해 리보솜의 고해상 X-선 결정에서 출발된다. 이러한 구조 기반 약물 발견 접근법은 이하의 출판물에 기술되어 있다: 문헌[Franceschi, F. and Duffy, E.M., "Structure-based drug design meets the ribosome", Biochemical Pharmacology, vol. 71, pp. 1016-1025 (2006)]. The present invention utilizes a structure-based drug design approach to discover and develop novel antimicrobial agents. This approach starts with the high resolution X-ray crystals of ribosomes to design a new class of antimicrobial compounds with specific chemical structures, ribosomal binding characteristics, and antimicrobial activity. This structure-based drug discovery approach is described in the following publications: Franceschi, F. and Duffy, EM, "Structure-based drug design meets the ribosome", Biochemical Pharmacology , vol. 71, pp. 1016-1025 (2006).

이러한 구조 기반 약물 디자인 접근법을 기초로, 본 발명은 인간 및 동물에서 박테리아 감염을 치료하는데 유용한 신규한 항미생물성 화합물의 화학적 부류를 기술한다. 이론에 국한되지 않고, 이들 화합물은 리모솜에 결합하여 박테리아 리보솜 기능을 억제하는 것으로 여겨진다. 이들 리보솜 결합 부위를 이용하여, 본 발명의 항미생물성 화합물은 현행 항생제 화합물보다, 특히 내성 박테리아 균주에 대해, 보다 나은 활성을 제공할 수 있다. Based on this structure-based drug design approach, the present invention describes a chemical class of novel antimicrobial compounds useful for treating bacterial infections in humans and animals. Without being bound by theory, it is believed that these compounds bind to limosomes and inhibit bacterial ribosomal function. Using these ribosome binding sites, the antimicrobial compounds of the present invention can provide better activity than current antibiotic compounds, especially against resistant bacterial strains.

본 발명은 신규한 항미생물제를 발견 및 개발하기 위해 구조 기반 약물 디자인 접근법을 활용한다. 이러한 접근법은 특이적 화학 구조, 리보솜 결합 특징, 및 목적하는 항미생물 활성을 갖는 신규한 항미생물성 화합물 부류를 디자인하기 위해 리보솜의 고해상 X-선 결정에서 출발한다. 이러한 구조 기반 약물 발견 접근법은 이하의 출판물에 기술되어 있다: 문헌[Franceschi, F. and Duffy, E.M., "Structure-based drug design meets the ribosome", Biochemical Pharmacology, vol. 71, pp. 1016-1025 (2006)].The present invention utilizes a structure-based drug design approach to discover and develop novel antimicrobial agents. This approach starts with the high resolution X-ray crystals of ribosomes to design a new class of antimicrobial compounds with specific chemical structures, ribosomal binding characteristics, and the desired antimicrobial activity. This structure-based drug discovery approach is described in the following publications: Franceschi, F. and Duffy, EM, "Structure-based drug design meets the ribosome", Biochemical Pharmacology , vol. 71, pp. 1016-1025 (2006).

따라서, 본 발명은 내성의 병원성 박테리아 유기체에 대한 활성을 갖는 신규한 항미생물제 제공에 대한, 특히 항미생물제에 대한 중요한 지속적인 요구를 충족시킨다. Accordingly, the present invention fulfills an important ongoing need for providing novel antimicrobial agents with activity against resistant pathogenic bacterial organisms, in particular for antimicrobial agents.

본 발명은 대체로 항미생물성 화합물 및 그의 제조 방법 및 사용 방법 분야에 관한 것이다. 이들 화합물은 인간 및 동물에서 미생물 감염의 위험성을 치료, 예방, 및 경감시키는데 유용하다. 본 발명은 또한 이들 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, N-옥시드, 및 프로드러그를 제공한다. The present invention generally relates to the field of antimicrobial compounds and methods for their preparation and methods of use. These compounds are useful for treating, preventing, and mitigating the risk of microbial infections in humans and animals. The present invention also provides pharmaceutically acceptable salts, esters, N -oxides, and prodrugs of these compounds.

본 발명은 하기 화학식의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그를 제공한다:The present invention provides a compound having a structure of the formula: or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer, or prodrug thereof:

Figure pct00001
Figure pct00001

상기 식에서,

Figure pct00002
은In this formula,
Figure pct00002
silver

Figure pct00003
Figure pct00003

Figure pct00004
또는
Figure pct00005
Figure pct00004
or
Figure pct00005

에서 선택되는 화학 부분(chemical moiety)이고, 여기서Is a chemical moiety selected from

Figure pct00006
는 융합된 5 내지 7원 포화, 불포화, 또는 방향족 탄소환 또는 복소환 고리계를 나타내며,
Figure pct00006
Represents a fused 5- to 7-membered saturated, unsaturated, or aromatic carbocyclic or heterocyclic ring system,

T1은 탄소 원자 또는 N이어서, T1이N일 때, -D-E-F는 부재하고, T 1 is a carbon atom or N so that when T 1 is N, -DEF is absent,

T2는 탄소 원자 또는 N이어서, T2가 N일 때, -G-H-J는 부재하며, T 2 is a carbon atom or N so that when T 2 is N, -GHJ is absent,

T1 및 T2 둘 모두는 동시에 N이 아니며,Both T 1 and T 2 are not N at the same time,

V는 독립적으로 -CR4a- 또는 -N-에서 선택되고,V is independently selected from -CR 4a -or -N-,

W는 O, NR1, NOR1, 또는 S이고, 대안적으로 W=는 둘 모두 동일한 탄소 원자에 결합된 HO- 및 H-의 조합 또는 둘 모두 동일한 탄소 원자에 결합된 (C1 -8 알킬)O- 및 H-의 조합에서 선택되며,W is O, NR 1, NOR 1, or S, alternatively W = Both the combinations of both the H- and HO- bonded to the same carbon atom or both bind to the same carbon atom (C 1 -8 alkyl Is selected from a combination of O- and H-,

X---Y는 단일 결합 또는 이중 결합이어서, X---Y가 단일 결합일 때, X는 O, NR2, 및 S(O)n에서 선택되며, Y는 C-R3이고, X---Y가 이중 결합일 때, X는 N이고, Y는 탄소 원자이며, X --- Y is a single bond or a double bond, then, X --- Y is is selected from when the single bond, X is O, NR 2, and S (O) n, Y is CR 3, X - When Y is a double bond, X is N, Y is a carbon atom,

Z는 O, NR4, S(O)n, 또는 NH로 이루어진 군에서 선택되고,Z is selected from the group consisting of O, NR 4 , S (O) n , or NH,

R1은 H 및 C1 -8 알킬에서 선택되고,R 1 is selected from H and C 1 -8 alkyl,

R2는 H 및 C1 -8 알킬에서 선택되고,R 2 is selected from H and C 1 -8 alkyl,

R3은 H 및 C1 -8 알킬에서 선택되고,R 3 is selected from H and C 1 -8 alkyl,

R4는 H 및 C1 -8 알킬에서 선택되고,R 4 is selected from H and C 1 -8 alkyl,

R4a는 H 및 C1 -8 알킬에서 선택되고,R 4a is selected from H and C 1 -8 alkyl,

n은 0, 1, 또는 2이며;n is 0, 1, or 2;

대안적으로 -G-H-J는

Figure pct00007
에서 선택되고, 여기서 Alternatively -GHJ
Figure pct00007
Selected from where

상기 각각의 H 및 J는 독립적으로 선택되며;Each of H and J is independently selected;

C-B-A-, -D-E-F, 및 -G-H-J는 화학 부분이고, 여기서 C-B-A-, -D-E-F, and -G-H-J are chemical moieties, wherein

A, D 및 G는 독립적으로A, D and G are independently

(a) 단일 결합, (b) -(C1 -8 알킬)- , (c) -(C2 -8 알케닐)-, (d) -(C2 -8 알키닐)- (여기서, i) 바로 위의 (b)-(d) 중 임의의 것에서 0-4개 탄소 원자는 -O-, -S(O)p-, -NR6-, -(C=O)-, -S(O)pNR6-, -NR6S(O)p-, 및 -NR6S(O)pNR6-로 이루어진 군에서 선택되는 부분으로 임의 치환되고,(a) a single bond, (b) - (C 1 -8 -alkyl) -, (c) - (C 2 -8 alkenyl) -, (d) - (C 2 -8 alkynyl) (where, i In any of (b)-(d) immediately above) 0-4 carbon atoms are -O-, -S (O) p- , -NR 6 -,-(C = O)-, -S ( O) p NR 6- , -NR 6 S (O) p- , and -NR 6 S (O) p NR 6 -optionally substituted with a moiety selected from the group consisting of

ii) 바로 위의 (b)-(d) 중 임의의 것은 1 이상의 R5 기로 임의 치환되며, ii) any of (b)-(d) immediately above is at least one R 5 Optionally substituted with a group,

iii) 바로 위의 (b)-(d) 중 임의의 것은 -(C1 -8 알킬)-R5 기로 임의 치환됨),iii) any of (b)-(d) immediately above is- (C 1-8 alkyl) -R 5 Optionally substituted with a group),

(e) -O-, (f) -NR6-, (g) -S(O)p-, (h) -C(O)-, (i) -C(O)O-, (j) -OC(O)-, k) -OC(O)O-, (l) -C(O)NR6-, (m) -NR6CO-, (n) -NR6C(O)NR6-, (o) -C(=NR6)-, (p) -C(=NR6)O-, (q) -OC(=NR6)-, (r)　-C(=NR6)NR6-, (s)　-NR6C(=NR6)-, (t) -C(=S)-, (u) -C(=S)NR6-, (v) -NR6C(=S)-, (w) -C(O)S-, (x) -SC(O)-, (y) -OC(=S)-, (z) -C(=S)O-, (aa) -NR6(CNR6)NR6-, (bb) -CR6R6C(O)-, (cc) -C(O)NR6(CR6R6)t-, (dd) 질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 헤테로원자를 함유하는 3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 복소환, (e) -O-, (f) -NR 6- , (g) -S (O) p- , (h) -C (O)-, (i) -C (O) O-, (j) -OC (O)-, k) -OC (O) O-, (l) -C (O) NR 6- , (m) -NR 6 CO-, (n) -NR 6 C (O) NR 6 -, (o) -C (= NR 6 )-, (p) -C (= NR 6 ) O-, (q) -OC (= NR 6 )-, (r) -C (= NR 6 ) NR 6- , (s) -NR 6 C (= NR 6 )-, (t) -C (= S)-, (u) -C (= S) NR 6- , (v) -NR 6 C (= S)-, (w) -C (O) S-, (x) -SC (O)-, (y) -OC (= S)-, (z) -C (= S) O-, (aa ) -NR 6 (CNR 6 ) NR 6- , (bb) -CR 6 R 6 C (O)-, (cc) -C (O) NR 6 (CR 6 R 6 ) t- , (dd) nitrogen, 3-14 membered saturated, unsaturated, or aromatic heterocycle containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, and sulfur,

(ee)　3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 탄소환, 및(ee) 3-14 membered saturated, unsaturated, or aromatic carbocyclic rings, and

(ff) -(CR6R6)t-(ff)-(CR 6 R 6 ) t-

로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서Selected from the group consisting of

상기 (dd) 또는 (ee)는 1 이상의 R5 기로 임의 치환되며;(Dd) or (ee) is optionally substituted with one or more R 5 groups;

B, E, 및 H는 독립적으로 B, E, and H are independently

(a) 단일 결합,(a) a single bond,

(b) 질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 헤테로원자를 함유하는 3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 복소환,(b) a 3-14 membered saturated, unsaturated, or aromatic heterocycle containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur,

(c)　3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 탄소환(여기서, (b) 또는 (c)는 1 이상의 R5 기로 임의 치환됨),(c) a 3-14 membered saturated, unsaturated, or aromatic carbocycle wherein (b) or (c) is optionally substituted with one or more R 5 groups,

(d) -(C1 -8 알킬)-, (e) -(C2 -8 알케닐)-, (f) -(C2 -8 알키닐)-(여기서, i) 바로 위의 (d)-(f) 중 임의의 것에서 0-4개 탄소 원자는 -O-, -S(O)p-, -NR6-, -(C=O)-, -C(=NR6)-, -S(O)pNR6-, -NR6S(O)p-, 및 -NR6S(O)pNR6-로 이루어진 군에서 선택되는 부분으로 임의 치환되고,(d) - (C 1 -8-alkyl) -, (e) - (C 2 -8 alkenyl) -, (f) - (C 2 -8 alkynyl) (wherein, i) immediately above (d In any of)-(f) 0-4 carbon atoms are selected from -O-, -S (O) p- , -NR 6 -,-(C = O)-, -C (= NR 6 )-, Optionally substituted with a moiety selected from the group consisting of -S (O) p NR 6- , -NR 6 S (O) p- , and -NR 6 S (O) p NR 6- ,

ii) 바로 위의 (d)-(f) 중 임의의 것은 1 이상의 R5 기로 임의 치환되며, ii) any of (d)-(f) immediately above is at least one R 5 Optionally substituted with a group,

iii) 바로 위의 (d)-(f) 중 임의의 것은 -(C1 -8 알킬)-R5 기)로 임의 치환됨), 및iii) immediately above, (d) - Any of (f) - (C 1 -8-alkyl) -R 5 Optionally substituted with groups), and

(g) -(CR6R6)t-(g)-(CR 6 R 6 ) t-

로 이루어진 군에서 선택되고;It is selected from the group consisting of;

C, F, 및 J는 독립적으로 C, F, and J are independently

(a) 수소, (c) F, (d)　Cl, (e) Br, (f) I, (g) -CF3, (h) -CN, (i) -N3, (j) -NO2, (k)　-NR6(CR6R6)tR8, (l) -OR8, (m)　-S(O)p(CR6R6)tR8, (n)　-C(O)(CR6R6)tR8, (o)　-OC(O)(CR6R6)tR8, (p)　-SC(O)(CR6R6)tR8, (q)　-C(O)O(CR6R6)tR8, (r)　-NR6C(O)(CR6R6)tR8, (s)　-C(O)NR6(CR6R6)tR8, (t) -C(=NR6)(CR6R6)tR8, (u)　-C(=NNR6R6)(CR6R6)tR8, (v)　-C(=NNR6C(O)R6)(CR6R6)tR8, (w)　-C(=NOR8)(CR6R6)tR8, (x)　-NR6C(O)O(CR6R6)tR8, (y)　-OC(O)NR6(CR6R6)tR8, (z)　-NR6C(O)NR6(CR6R6)tR8, (aa)　-NR6S(O)p(CR6R6)tR8, (bb)　-S(O)pNR6(CR6R6)tR8, (cc)　-NR6S(O)pNR6(CR6R6)tR8, (dd)　-NR6R8, (ee)　-NR6(CR6R6)R8, (ff) -OH, (gg) -NR8R8, (hh) -OCH3, (ii) -S(O)pR8, (jj) -NC(O)R8, (kk) -NR6C(NR6)NR6R8, (ll) C1-8　알킬 기, (mm)　C2-8　알케닐 기, (nn)　C2-8알키닐 기, (oo) 질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 헤테로원자를 함유하는 3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 복소환, (pp)　3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 탄소환, (qq) -(CR6R6)tNR6(CR6R6)tR8, (rr) -N[(CR6R6)tR8][C=O(CR6R6)tR8], (ss) -(CR6R6)tN[(CR6R6)tR8][(CR6R6)tR8], (tt) -(CR6R6)tNR6(C=O)(CR6R6)tR8, (uu) -할로알킬, (vv)　-C(O)(CR6)[(CR6R6)tR8]R8, (ww) -(CR6R6)tC(O)NR8R8, (xx) -(CR6R6)tC(O)O(CR6R6)tR8, (yy) -NR6C(O)CR8R8R8, (zz) -N[(CR6R6)tR8]C(O)R8, 및 (aaa) -S(O)pNR8R8 (a) hydrogen, (c) F, (d) Cl, (e) Br, (f) I, (g) -CF 3 , (h) -CN, (i) -N 3 , (j) -NO 2 , (k) -NR 6 (CR 6 R 6 ) t R 8 , (l) -OR 8 , (m) -S (O) p (CR 6 R 6 ) t R 8 , (n) -C ( O) (CR 6 R 6 ) t R 8 , (o) -OC (O) (CR 6 R 6 ) t R 8 , (p) -SC (O) (CR 6 R 6 ) t R 8 , (q ) -C (O) O (CR 6 R 6 ) t R 8 , (r) -NR 6 C (O) (CR 6 R 6 ) t R 8 , (s) -C (O) NR 6 (CR 6 R 6 ) t R 8 , (t) -C (= NR 6 ) (CR 6 R 6 ) t R 8 , (u) -C (= NNR 6 R 6 ) (CR 6 R 6 ) t R 8 , ( v) -C (= NNR 6 C (O) R 6 ) (CR 6 R 6 ) t R 8 , (w) -C (= NOR 8 ) (CR 6 R 6 ) t R 8 , (x) -NR 6 C (O) O (CR 6 R 6 ) t R 8 , (y) -OC (O) NR 6 (CR 6 R 6 ) t R 8 , (z) -NR 6 C (O) NR 6 (CR 6 R 6 ) t R 8 , (aa) -NR 6 S (O) p (CR 6 R 6 ) t R 8 , (bb) -S (O) p NR 6 (CR 6 R 6 ) t R 8 , (cc) -NR 6 S (O) p NR 6 (CR 6 R 6 ) t R 8 , (dd) -NR 6 R 8 , (ee) -NR 6 (CR 6 R 6 ) R 8 , (ff) -OH, (gg) -NR 8 R 8 , (hh) -OCH 3, (ii) -S (O) p R 8 , (jj) -NC (O) R 8 , (kk) -NR 6 C (NR 6 ) NR 6 R 8 , (ll) C 1-8 alkyl group, ( mm) 3-14 membered saturated, unsaturated containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of C 2-8 alkenyl groups, (nn) C 2-8 alkynyl groups, (oo) nitrogen, oxygen, and sulfur , Or aromatic heterocycle, (pp) 3-14 membered saturated, unsaturated, or aromatic carbocyclic ring, (qq)-(CR 6 R 6 ) t NR 6 (CR 6 R 6 ) t R 8 , (rr) -N [(CR 6 R 6 ) t R 8 ] [C = O (CR 6 R 6 ) t R 8 ], (ss)-(CR 6 R 6 ) t N [(CR 6 R 6 ) t R 8 ] [ (CR 6 R 6 ) t R 8 ], (tt)-(CR 6 R 6 ) t NR 6 (C = O) (CR 6 R 6 ) t R 8 , (uu) -haloalkyl, (vv)- C (O) (CR 6 ) [(CR 6 R 6 ) t R 8 ] R 8 , (ww)-(CR 6 R 6 ) t C (O) NR 8 R 8 , (xx)-(CR 6 R 6 ) t C (O) O (CR 6 R 6 ) t R 8 , (yy) -NR 6 C (O) CR 8 R 8 R 8 , (zz) -N [(CR 6 R 6 ) t R 8 ] C (O) R 8 , and (aaa) -S (O) p NR 8 R 8

로 이루어진 군에서 선택되며, 여기서 Is selected from the group consisting of

상기 (ll) 내지(pp)는 1 이상의 R7 기로 임의 치환되고;(Ll) to (pp) are optionally substituted with one or more R 7 groups;

R5는 (a) 수소, (b) F, (c)　Cl, (d) Br, (e) I, (f) -CF3, (g) -CN, (h) -N3, (i) -NO2, (j)　-NR6R6, (k) -OR8, (l) -NR6(CNR6)NR6R6, (m) -C1 -8 알킬, (n) -C1 -8 알케닐, (o) -C1 -8 알키닐, (p) -(C1 -8 알킬)-(질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 헤테로원자를 함유하는 3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 복소환), (q) -(C1-8 알킬)-(3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 탄소환), (r) -할로알킬, (s) -SR6, (t) -질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 헤테로원자를 함유하는 3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 복소환, 및 (u) -3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 탄소환에서 선택되며, R 5 is (a) hydrogen, (b) F, (c) Cl, (d) Br, (e) I, (f) -CF 3 , (g) -CN, (h) -N 3 , (i ) -NO 2, (j) -NR 6 R 6, (k) -OR 8, (l) -NR 6 (CNR 6) NR 6 R 6, (m) -C 1 -8 alkyl, (n) - C 1 -8 alkenyl, (o) -C 1 -8 alkynyl, (p) - (C 1 -8-alkyl) - (containing 1 or more heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur 3-14 membered saturated, unsaturated, or aromatic heterocycle), (q)-(C 1-8 alkyl)-(3-14 membered saturated, unsaturated, or aromatic carbocycle), (r) -haloalkyl, (s ) -SR 6 , (t)-a 3-14 membered saturated, unsaturated, or aromatic heterocycle containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur, and (u) -3-14 members Selected from saturated, unsaturated, or aromatic carbocyclic rings,

대안적으로, 2개의 R5 기는 함께 탄소환을 형성하며, 여기서Alternatively, two R 5 groups together form a carbocycle, wherein

상기 (m) 내지 (r) 및 (t) 내지 (u)는 1 이상의 R8로 임의 치환되고;(M) to (r) and (t) to (u) are optionally substituted with one or more R 8 ;

R6은 (a) 수소, (b) -C1 -8 알킬, (c) -할로알킬, (d) -질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 헤테로원자를 함유하는 3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 복소환, 및 (e) -3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 탄소환에서 선택되거나 또는 대안적으로 2개의 R6 기가 함께 탄소환을 형성하고, 여기서R 6 is (a) hydrogen, (b) -C 1 -8-alkyl, (c) - haloalkyl, (d) - 3- containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur A 14 membered saturated, unsaturated, or aromatic heterocycle, and (e) a 3-14 membered saturated, unsaturated, or aromatic carbocycle, or alternatively two R 6 groups together form a carbocycle, wherein

상기 (b) 내지 (e)는 1 이상의 R8로 임의 치환되며;(B) to (e) are optionally substituted with one or more R 8 ;

R7은 (a) 수소, (b) F, (c)　Cl, (d) Br, (e) I, (f) -CF3, (g) -CN, (h) -N3, (i) -NO2, (j)　-NR6R6, (k) -OR6, (l) -NR6(CNR6)NR6R6, (m) -C1 -8 알킬, (n) -C1 -8 알케닐, (o) -C1 -8 알키닐, (p) -(C1 -8 알킬)-(질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 헤테로원자를 함유하는 3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 복소환), (q) -(C1-8 알킬)-(3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 탄소환), (r) -할로알킬, (s) -NR6R8, (t) -OR8, (u) -(CR6R6)tNR6R8, (v) -CR6R8R8, (w) -SR6, (x) -질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 헤테로원자를 함유하는 3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 복소환, (y) -3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 탄소환, (z) -(CR6R6)tC(O)NR8R8, (aa) -S(O)pR8, (bb) -NR6C(O)NR6R6, (cc) -NR6C(O)R6, 및 (dd) -C(=NR6)NR6R6에서 선택되고, 여기서R 7 is (a) hydrogen, (b) F, (c) Cl, (d) Br, (e) I, (f) -CF 3 , (g) -CN, (h) -N 3 , (i ) -NO 2, (j) -NR 6 R 6, (k) -OR 6, (l) -NR 6 (CNR 6) NR 6 R 6, (m) -C 1 -8 alkyl, (n) - C 1 -8 alkenyl, (o) -C 1 -8 alkynyl, (p) - (C 1 -8-alkyl) - (containing 1 or more heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur 3-14 membered saturated, unsaturated, or aromatic heterocycle), (q)-(C 1-8 alkyl)-(3-14 membered saturated, unsaturated, or aromatic carbocycle), (r) -haloalkyl, (s ) -NR 6 R 8 , (t) -OR 8 , (u)-(CR 6 R 6 ) t NR 6 R 8 , (v) -CR 6 R 8 R 8 , (w) -SR 6 , (x 3-14 membered saturated, unsaturated, or aromatic heterocycle containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur, (y) -3-14 membered saturated, unsaturated, or aromatic carbocycles , (z)-(CR 6 R 6 ) t C (O) NR 8 R 8 , (aa) -S (O) p R 8 , (bb) -NR 6 C (O) NR 6 R 6 , (cc ) -NR 6 C (O) R 6 , and (dd) -C (= NR 6 ) NR 6 R 6 , wherein

상기 (m) 내지 (q) 및 (x) 내지 (y)는 1 이상의 R9로 임의 치환되며;(M) to (q) and (x) to (y) are optionally substituted with one or more R 9 ;

R8은 (a) 수소, (b) F, (c)　Cl, (d) Br, (e) I, (f) -CF3, (g) -CN, (h) -N3, (i) -NO2, (j)　-NR6R9, (k) -OR9, (l) -NR6(CNR6)NR6R6, (m) -C1 -8 알킬, (n) -C1 -8 알케닐, (o) -C1 -8 알키닐, (p) -(C1 -8 알킬)-(질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 헤테로원자를 함유하는 3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 복소환), (q) -(C1-8 알킬)-(3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 탄소환), (r) -질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 헤테로원자를 함유하는 3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 복소환, (s) -3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 탄소환, (t) -할로알킬, (u) -C(O)(CR6R6)tR9, (v) -SR6, (w) -OC(O)(CR6R6)tR9, (x) -NR6C(O)NR6R9, (y)-NR6C(O)R9, (z) -NR6(CNR9)(NR6R6), (aa) -ONR6(CNR6)NR6R6, (bb) -C(=NR9)NR6R6, (cc) -S(O)pR9, (dd) -(CR6R6)tC(O)NR6R9, (ee) -(CR6R6)tOR9, 및 (ff) -(CR6R6)tNR6R9에서 선택되고, 여기서R 8 is (a) hydrogen, (b) F, (c) Cl, (d) Br, (e) I, (f) -CF 3 , (g) -CN, (h) -N 3 , (i ) -NO 2, (j) -NR 6 R 9, (k) -OR 9, (l) -NR 6 (CNR 6) NR 6 R 6, (m) -C 1 -8 alkyl, (n) - C 1 -8 alkenyl, (o) -C 1 -8 alkynyl, (p) - (C 1 -8-alkyl) - (containing 1 or more heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur 3-14 membered saturated, unsaturated, or aromatic heterocycle), (q)-(C 1-8 alkyl)-(3-14 membered saturated, unsaturated, or aromatic carbocycle), (r) -nitrogen, oxygen, and 3-14 membered saturated, unsaturated, or aromatic heterocycle containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of sulfur, (s) -3-14 membered saturated, unsaturated, or aromatic carbocycles, (t) -haloalkyl , (u) -C (O) (CR 6 R 6 ) t R 9 , (v) -SR 6 , (w) -OC (O) (CR 6 R 6 ) t R 9 , (x) -NR 6 C (O) NR 6 R 9 , (y) -NR 6 C (O) R 9 , (z) -NR 6 (CNR 9 ) (NR 6 R 6 ), (aa) -ONR 6 (CNR 6 ) NR 6 R 6 , (bb) -C (= NR 9 ) NR 6 R 6 , (cc) -S (O) p R 9 , (dd)-(CR 6 R 6 ) t C (O) NR 6 R 9 , (ee)-(CR 6 R 6 ) t OR 9 , and (ff)-(CR 6 R 6 ) t NR 6 R 9 , wherein

상기 (m) 내지 (s)는 1 이상의 R9로 임의 치환되며;(M) to (s) are optionally substituted with one or more R 9 ;

R9는 (a) 수소, (b) F, (c)　Cl, (d) Br, (e) I, (f) -CF3, (g) -CN, (h) -N3, (i) -NO2, (j)　-NR6R10, (k) -OR6, (l) -NR6(CNR6)NR6R6, (m) -C(O)(CR6R6)tNR6R6, (n) -C1-8 알킬, (o) -C1 -8 알케닐, (p) -C1 -8 알키닐, (q) -질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 헤테로원자를 함유하는 3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 복소환, (r) -3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 탄소환, (s) -할로알킬, (t) -(CR6R6)tOR6, (u) -O(CR6R6)tNR6R10, (v) -C(O)R6, (w) -SR6, (x) -C(O)OR10, (y) -S(O)pR6, (z) -(C1-8 알킬)-(질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 헤테로원자를 함유하는 3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 복소환), (aa) -(C1-8 알킬)-(3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 탄소환), (bb) -O(CR6R6)tOR6, (cc) -C(=NR6)NR6R6, (dd) -ONR6R6, (ee) -NR6C(O)NR6R6, (ff) -O(CR6R6)tOR6, (gg) -NR6C(O)R6, 및 (hh) -(CR6R6)tNR6R10에서 선택되고, 여기서 R 9 is (a) hydrogen, (b) F, (c) Cl, (d) Br, (e) I, (f) -CF 3 , (g) -CN, (h) -N 3 , (i ) -NO 2 , (j) -NR 6 R 10 , (k) -OR 6 , (l) -NR 6 (CNR 6 ) NR 6 R 6 , (m) -C (O) (CR 6 R 6 ) of nitrogen, oxygen, and sulfur - t NR 6 R 6, ( n) -C 1-8 alkyl, (o) -C 1 -8 alkenyl, (p) -C 1 -8 alkynyl, (q) 3-14 membered saturated, unsaturated, or aromatic heterocycle containing one or more heteroatoms selected from the group, (r) -3-14 membered saturated, unsaturated, or aromatic carbocycles, (s) -haloalkyl, (t )-(CR 6 R 6 ) t OR 6 , (u) -O (CR 6 R 6 ) t NR 6 R 10 , (v) -C (O) R 6 , (w) -SR 6 , (x) At least one heteroatom selected from the group consisting of -C (O) OR 10 , (y) -S (O) p R 6 , (z)-(C 1-8 alkyl)-(nitrogen, oxygen, and sulfur) Containing 3-14 membered saturated, unsaturated, or aromatic heterocycle), (aa)-(C 1-8 alkyl)-(3-14 membered saturated, unsaturated, or aromatic carbocycle), (bb) -O (CR 6 R 6 ) t OR 6 , (cc) -C (= NR 6 ) NR 6 R 6 , (dd) -ONR 6 R 6 , (ee) -NR 6 C (O) NR 6 R 6 , (ff) -O (CR 6 R 6 ) t OR 6 , (gg) -NR 6 C (O) R 6 , and (hh)-(CR 6 R 6 ) t NR 6 R 10 , wherein

상기 (n) 내지 (r) 및 (z) 내지 (aa)는 1 이상의 R10으로 임의 치환되며;(N) to (r) and (z) to (aa) are optionally substituted with one or more R 10 ;

R10은 (a) 수소, (b) F, (c)　Cl, (d) Br, (e) I, (f) -CF3, (g) -CN, (h) -N3, (i) -NO2, (j)　-NR6R6, (k) -OR6, (l) -NR6(CNR6)NR6R6, (m) -C(O)(CR6R6)tNR6R6, (n) -C1 -8 알킬, (o) -C1 -8 알케닐, (p) -C1 -8 알키닐, (q) -질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 헤테로원자를 함유하는 3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 복소환, (r) -3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 탄소환, (s) -할로알킬, (t) -(CR6R6)tOR6, (u) -O(CR6R6)tNR6R6, (v) -C(O)R6, (w) -SR6, (x) -C(O)OR6, (y) -S(O)pR6, (z) -(C1-8 알킬)-(질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 헤테로원자를 함유하는 3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 복소환), (aa) -(C1-8 알킬)-(3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 탄소환), (bb) -O(CR6R6)tOR6, (cc) -C(=NR6)NR6R6, (dd) -ONR6R6, (ee) -NR6C(O)NR6R6, (ff) -O(CR6R6)tOR6, (gg) -NR6C(O)R6, 및 (hh) -(CR6R6)tNR6R6에서 선택되고;R 10 is (a) hydrogen, (b) F, (c) Cl, (d) Br, (e) I, (f) -CF 3 , (g) -CN, (h) -N 3 , (i ) -NO 2 , (j) -NR 6 R 6 , (k) -OR 6 , (l) -NR 6 (CNR 6 ) NR 6 R 6 , (m) -C (O) (CR 6 R 6 ) t NR 6 R 6, (n ) -C 1 -8 alkyl, (o) -C 1 -8 alkenyl, (p) -C 1 -8 alkynyl, (q) - consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur 3-14 membered saturated, unsaturated, or aromatic heterocycle containing one or more heteroatoms selected from the group, (r) -3-14 membered saturated, unsaturated, or aromatic carbocycles, (s) -haloalkyl, (t )-(CR 6 R 6 ) t OR 6 , (u) -O (CR 6 R 6 ) t NR 6 R 6 , (v) -C (O) R 6 , (w) -SR 6 , (x) At least one heteroatom selected from the group consisting of -C (O) OR 6 , (y) -S (O) p R 6 , (z)-(C 1-8 alkyl)-(nitrogen, oxygen, and sulfur) Containing 3-14 membered saturated, unsaturated, or aromatic heterocycle), (aa)-(C 1-8 alkyl)-(3-14 membered saturated, unsaturated, or aromatic carbocycle), (bb) -O (CR 6 R 6 ) t OR 6 , (cc) -C (= NR 6 ) NR 6 R 6 , (dd) -ONR 6 R 6 , (ee) -NR 6 C (O) NR 6 R 6 , (ff) -O (CR 6 R 6 ) t OR 6 , (gg) —NR 6 C (O) R 6 , and (hh) — (CR 6 R 6 ) t NR 6 R 6 ;

경우에 따라, 기 -D-E-F 또는 기 -G-H-J가 부재하지만, -D-E-F 및 -G-H-J 둘 모두가 동시에 부재하지는 않으며;If desired, groups -D-E-F or groups -G-H-J are absent, but neither -D-E-F and -G-H-J are absent at the same time;

p는 0, 1, 또는 2이고, p is 0, 1, or 2,

t는 0, 1, 2, 또는 3이다. t is 0, 1, 2, or 3.

또한, 본 발명은 상기 화합물을 합성하는 방법을 제공한다. 합성 후, 1 이상의 화합물의 치료 유효량은 항미생물제, 특히 항박테리아제로서 사용하기 위해 인간 또는 동물에 투여를 위한 약학적으로 허용되는 담체와 함께 제제화될 수 있다. 일정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 미생물 감염 위험성을 치료, 예방 또는 경감하는데 유용하거나 또는 미생물 감염 위험성을 치료, 예방 또는 경감하는 약물의 제조에 유용하다. 따라서, 이러한 화합물 또는 제제는 인간 또는 동물에 화합물의 유효량을 제공하도록, 예를 들면, 경구, 비경구, 정맥내, 귀, 눈, 코, 또는 국소 경로를 통해 투여될 수 있다. The present invention also provides a method for synthesizing the compound. After synthesis, a therapeutically effective amount of one or more compounds may be formulated with a pharmaceutically acceptable carrier for administration to a human or animal for use as an antimicrobial agent, in particular an antibacterial agent. In certain embodiments, the compounds of the invention are useful for the treatment, prevention or alleviation of the risk of microbial infection or for the manufacture of a medicament for treating, preventing or alleviating the risk of microbial infection. Thus, such compounds or agents can be administered, eg, via oral, parenteral, intravenous, ear, eye, nose, or topical routes to provide an effective amount of the compound to a human or animal.

본 발명의 상기 및 다른 측면 및 구체예는 이하 상세한 설명과 청구항을 참조하여 보다 완전하게 이해할 수 있다. These and other aspects and embodiments of the invention can be more fully understood by reference to the following detailed description and claims.

본 발명은 항미생물제, 보다 구체적으로는 항박테리아제로서 사용될 수 있는 화합물 패밀리를 제공한다. The present invention provides a family of compounds that can be used as antimicrobial agents, more specifically as antibacterial agents.

본 발명은 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, N-옥시드, 및 프로드러그를 포함한다. The present invention includes pharmaceutically acceptable salts, esters, tautomers, N-oxides, and prodrugs thereof.

본원에 기술된 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있다. 비대칭적으로 치환된 원자를 함유하는 본 발명의 화합물은 광학적 활성형 또는 라세믹 형태로 단리될 수 있다. 광학적 활성 형태를 제조하는 방법은 당분야에 공지되어 있는데, 예컨대 라세믹 형태를 분리하거나 또는 광학적 활성 출발 물질로부터의 합성에 의한다. 올레핀, C=N 이중 결합 등에 대한 수많은 기하 이성질체가 또한 본원에 기술된 화합물에 존재할 수 있고, 그러한 모든 적합한 이성질체가 본원에서 고려된다. 본 발명의 화합물의 시스 및 트랜스 기하 이성질체가 기술되어 있고 이성질체의 혼합물로서 또는 개별 이성질체 형태로서 단리될 수 있다. 특정 입체화학 또는 이성질체 형태를 특별히 언급하지 않으면, 구조의 모든 키랄, 부분입체, 라세믹, 및 기하 이성질체 형태를 의미하는 것이다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위해 사용되는 모든 프로세스 및 거기서 만들어진 중간체들은 본 발명의 일부분으로 간주된다. 도시하거나 또는 기술한 화합물의 모든 호변이성질체가 또한 본 발명의 일부로 간주된다. 또한, 본 발명은 본원에 기술된 화합물의 대사산물도 포함한다. The compounds described herein can have an asymmetric center. Compounds of the invention containing asymmetrically substituted atoms can be isolated in optically active or racemic forms. Methods of preparing optically active forms are known in the art, for example by separating racemic forms or by synthesis from optically active starting materials. Numerous geometric isomers for olefins, C═N double bonds, and the like can also be present in the compounds described herein, and all such suitable isomers are contemplated herein. Cis and trans geometric isomers of the compounds of the invention are described and can be isolated as a mixture of isomers or as individual isomeric forms. Unless specifically mentioned specific stereochemistry or isomeric forms, it is meant all chiral, diastereomeric, racemic, and geometric isomeric forms of the structure. All processes used to prepare the compounds of the invention and the intermediates made therein are considered part of the invention. All tautomers of the compounds shown or described are also considered part of the present invention. The invention also encompasses metabolites of the compounds described herein.

본 발명은 본 발명의 화합물에 존재하는 원자의 모든 동위원소를 포함하고자 한다. 동위원소는 원자 번호는 같지만 질량수는 다른 원자를 포함한다. 제한없이 일반예로서, 수소의 동위원소는 삼중수소 및 중수소를 포함한다. 탄소의 동위원소는 C-13 및 C-14를 포함한다.The present invention is intended to include all isotopes of atoms present in the compounds of the present invention. Isotopes include those atoms having the same atomic number but different mass numbers. As a general example without limitation, isotopes of hydrogen include tritium and deuterium. Isotopes of carbon include C-13 and C-14.

임의의 변수(예를 들면, R6)가 화합물에 대한 임의의 성분 또는 화학식에 1회 보다 많이 존재하는 경우, 각 존재에 대한 그 정의는 모든 다른 존재에서의 그 정의와는 독립적이다. 따라서, 예를 들어, 어떠한 기가 1 이상의 R6 부분로 치환되는 것으로 도시된 경우, 각 존재에서의 R6은 독립적으로 R6의 정의에서 선택된다. 또한, 치환체 및/또는 변수의 조합도 허용되지만, 그러한 조합은 지정된 원자의 정상 원자가 내에서 안정한 화합물이 생성되는 경우에 한해서이다.If any variable (eg, R 6 ) is present more than once in any component or formula for a compound, its definition for each existence is independent of its definition in all other entities. Thus, for example, if a group is shown to be substituted with any one or more R 6 portion, R 6 in each present is selected independently from the definition of R 6. Combinations of substituents and / or variables are also acceptable, but such combinations are provided only when a compound is produced that is stable within the normal valence of the designated atom.

화학 결합에 대해 점선 표시로 나타낸 화학 구조가 경우에 따라 존재한다. 예를 들면, 실선 단일 결합 옆에 그려진 점선은 결합이 단일 결합 또는 이중 결합일 수 있음을 의미한다. Chemical structures represented by dashed lines for chemical bonds are sometimes present. For example, the dotted line drawn next to the solid single bond means that the bond can be a single bond or a double bond.

치환체에 대한 결합이 고리 내 2개 원자를 연결하는 결합을 교차하는 것으로 도시된 경우, 그 치환체는 고리 상의 임의의 원자에 결합될 수 있다. 치환체가 그러한 치환체가 소정 화학식의 화합물의 나머지 부분에 결합하게 되는 원자가 표시되지 않고 열거된 경우, 그 치환체는 치환체 내 임의 원자를 통해 결합될 수 있다. 치환체 및/또는 변수의 조합이 허용되나, 그러한 조합이 안정한 화합물을 생성할 경우에 한해서 있다. When a bond to a substituent is shown as crossing the bond connecting two atoms in the ring, the substituent may be bonded to any atom on the ring. When a substituent is listed without the atoms to which such substituents will be attached to the remainder of the compound of the formula, the substituents may be attached via any atom in the substituent. Combinations of substituents and / or variables are acceptable, but only if such combinations produce stable compounds.

본 발명의 화합물에 질소 원자가 존재하는 경우, 이들은 적절할 시, 산화제(예를 들면, MCPBA 및/또는 과산화수소) 처리에 의해 N-옥시드로 전환될 수 있다. 따라서, 도시하고 청구된 질소 원자는 도시된 질소와 적절하다면 그의 N-옥시드 (N→O) 유도체 둘 모두를 포함하는 것으로 간주한다. Where nitrogen atoms are present in the compounds of the invention, they may be converted to N -oxides by treatment with oxidizing agents (eg, MCPBA and / or hydrogen peroxide), as appropriate. Thus, the nitrogen atom shown and claimed is considered to include both the nitrogen shown and, if appropriate, its N -oxide (N → O) derivatives.

개선된 항증식성 및 항감염성 물질을 개발하는 한가지 접근법은 리보솜 기능 조절제(예를 들면, 억제제)를 제공하는 것이다. One approach to developing improved antiproliferative and antiinfective agents is to provide ribosome function modulators (eg, inhibitors).

리보솜은 리보뉴클레오단백질로서, 원핵생물 및 진핵생물 둘 모두에 존재한다. 리보솜은 단백질 합성을 담당하는 세포의 소기관이다. 유전자 발현 동안, 리보솜은 메신저 RNA에 코팅된 유전 정보를 단백질로 번역한다(Garrett et al. (2000) "The Ribosome: Structure, Function, Antibiotics and Cellular Interactions," American Society for Microbiology, Washington, D.C.).Ribosomes are ribonucleoproteins, present in both prokaryotes and eukaryotes. Ribosomes are organelles of cells responsible for protein synthesis. During gene expression, ribosomes translate genetic information coated on messenger RNA into proteins (Garrett et al. (2000) " The Ribosome: Structure, Function, Antibiotics and Cellular Interactions," American Society for Microbiology, Washington, DC).

리보솜은 2개의 비동등 리보뉴클레오단백질 서브유닛을 포함한다. 보다 큰 서브유닛("거대 리보솜 서브유닛"이라 알려짐)은 작은 서브유닛("작은 리보솜 서브유닛"이라고 알려짐) 크기의 대략 2배이다. 작은 리보솜 서브유닛은 메신저 RNA(mRNA)에 결합하여 번역의 신뢰도를 좌우하는 mRNA 및 전달 RNA(tRNA) 안티코돈간 상호작용을 매개한다. 거대 리보솜 서브유닛은 펩티드 결합 형성, 즉 단백질 합성의 펩티딜-트랜스퍼라아제 반응을 촉매하고, 적어도, 아미노 아실, 펩티딜, 및 엑시트 부위로 알려진, 3개의 상이한 tRNA 결합 부위를 포함한다. 아미노 아실 부위 또는 A-부위는 그 아미노산을 성장중인 펩티드 사슬에 제공하기 위해 진입하는 아미노 아실-tRNA를 수용한다. 또한, A-부위의 A 공간이 중요하다. 펩티딜 부위 또는 P-부위는 펩티딜-tRNA 복합체, 즉 성장중인 펩티드 사슬의 일부인 그 아미노산을 갖는 tRNA를 수용한다. 엑시트 또는 E-부위는 그 아미노산을 성장중인 펩티드 사슬에 제공한 후 탈아실화된 tRNA를 수용한다. Ribosomes comprise two non-equivalent ribonucleoprotein subunits. Larger subunits (known as “giant ribosomal subunits”) are approximately twice the size of small subunits (known as “small ribosomal subunits”). Small ribosomal subunits bind to messenger RNA (mRNA) to mediate interactions between mRNA and delivery RNA (tRNA) anticodons that influence translation reliability. Large ribosomal subunits catalyze peptide bond formation, ie the peptidyl-transferase reaction of protein synthesis, and comprise at least three different tRNA binding sites, known as amino acyl, peptidyl, and exit sites. An amino acyl site or A-site receives an amino acyl-tRNA that enters to provide its amino acid to the growing peptide chain. Also, the A space at the A-site is important. The peptidyl site or P-site receives a peptidyl-tRNA complex, ie a tRNA with its amino acids that are part of a growing peptide chain. The exit or E-site provides its amino acid to the growing peptide chain and then receives deacylated tRNA.

1. 정의1. Definition

"이성질(isomerism)"은 동일한 분자식을 갖지만 그들 원자 결합의 성질 또는 서열 또는 공간 내 그들 원자의 정렬이 다른 화합물을 의미한다. 공간 내 그 원자의 정렬이 상이한 이성질체를 "입체이성질체(stereoisomer)"라고 한다. 서로 거울상 이미지가 아닌 입체이성질체를 "부분입체이성질체(diastereoisomer)"라하고, 비대치성 거울상 이미지인 입체이성질체는 "거울상이성질체(enantiomer)", 또는 종종 광학 이성질체라고한다. 4개의 동일하지 않은 치환체에 결합된 탄소 원자를 "키랄 중심"이라고 한다. "Isomerism" means compounds that have the same molecular formula but differ in the nature of their atomic bonds or in the alignment of their atoms in the sequence or space. Isomers that differ in the arrangement of their atoms in space are called "stereoisomers". Stereoisomers that are not mirror images of one another are referred to as "diastereoisomers," and stereoisomers that are non-symmetrical mirror images are referred to as "enantiomers," or sometimes optical isomers. Carbon atoms bonded to four nonidentical substituents are referred to as "chiral centers".

"키랄 이성질체(Chiral isomer)"는 1 이상의 키랄 중심을 갖는 화합물을 의미한다. 이는 반대 키랄성의 2종 거울상이성질체 형태를 가지며 개별 거울상이성질체로서 또는 거울상이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 반대 키랄성의 개별 거울상이성질체 형태를 동량으로 함유하는 혼합물을 "라세믹 혼합물"이라고 한다. 1보다 많은 키랄 중힙을 갖는 화합물은 2n-1거울상이성질 쌍을 가지며, 여기서 n은 키랄 중심의 갯수이다. 1보다 많은 키랄 중심을 갖는 화합물은 "부분입체이성질 혼합물"이라고 하는, 부분입체이성질체의 혼합물로서 또는 개별 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다. 1개의 키랄 중심이 존재할 때, 입체이성질체는 그 키랄 중심의 절대 입체구조(R 또는 S)로 특징지워질 수 있다. 절대 입체구조는 키랄 중심에 부착된 치환체의 공간내 정렬을 의미한다. 고려되는 키랄 중심에 부착된 치환체는 문헌[Sequence Rule of Cahn, Ingold and Prelog.(Cahn et al, Angew . Chem . Inter . Edit. 1966, 5, 385; errata 511; Cahn et al., Angew . Chem . 1966, 78, 413; Cahn and Ingold, J. Chem. Soc. 1951 (London), 612; Cahn et al., Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J., Chem. Educ. 1964, 41, 116)]에 따라 등급화된다. "Chiral isomer" means a compound having one or more chiral centers. It has two enantiomeric forms of opposite chirality and can exist as individual enantiomers or as a mixture of enantiomers. A mixture containing the same amount of the individual enantiomeric forms of the opposite chirality is referred to as a "racemic mixture". Compounds with more than 1 chiral heavy heap have 2 n-1 enantiomeric pairs, where n is the number of chiral centers. Compounds having more than one chiral center may exist as a mixture of diastereomers or as individual diastereomers, referred to as “diastereomeric mixtures”. When there is one chiral center, the stereoisomer may be characterized by the absolute stereostructure (R or S) of that chiral center. Absolute conformation refers to the in-space alignment of substituents attached to the chiral center. Substituents attached to the chiral centers to be considered are described in Sequence Rule of Cahn, Ingold and Prelog. (Cahn et al, Angew . Chem . Inter . Edit. 1966, 5, 385; errata 511; Cahn et al., Angew . Chem . 1966, 78, 413; Cahn and Ingold, J. Chem. Soc. 1951 (London), 612; Cahn et al., Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J., Chem. Educ. 1964, 41, 116).

"기하 이성질체(Geometric isomer)"는 이중 결합 주변의 속박 회전으로 존재하게 되는 부분입체이성질체를 의미한다. 이들 입체구조는 그들 이름이 접두사 시스 및 트랜스, 또는 Z 및 E로 구별지워지는데, 이는 기가 Cahn-Ingold-Prelog 규칙에 따라 분자 내 이중 결합의 동일 면 또는 반대 면 상에 존재한다는 것을 의미하다. "Geometric isomer" means a diastereomer that is present in a constrained rotation around a double bond. These conformations are distinguished by their names prefix cis and trans, or Z and E, which means that the groups are on the same side or on the opposite side of the double bond in the molecule according to the Cahn-Ingold-Prelog rule.

또한, 본원에 기술된 구조 및 다른 화합물은 그의 모든 위상(atropic) 이성질체를 포함한다. "위상 이성질체 "는 2개 이성질체의 원자가 공간 내에서 다르게 정렬된 입체이성질체 유형이다. 위상 이성질체는 중심 결합 주변의 거대 기의 속박 회전에 의해 야기된 제한 회전에 의해 존재하는 것이다. 그러한 위상 이성질체는 대체로 혼합물로서 존재하지만, 최근 크로마토그래피 기술의 진보 덕분에, 선택된 경우에서 2종 위상 이성질체의 혼합물을 분리하는 것이 가능하다. In addition, the structures and other compounds described herein include all atropic isomers thereof. "Phase isomers" are stereoisomeric types in which the valences of the two isomers are arranged differently in the space. Phase isomers exist by limiting rotation caused by the constrained rotation of the macro group around the center bond. Such phase isomers generally exist as mixtures, but thanks to recent advances in chromatography technology, it is possible to separate mixtures of two phase isomers in selected cases.

"호변이성질체(tautomer)"는 그 구조가 원자의 배열에 있어 두드러지게 상이하지만, 용이하고 신속한 평형상태로 존재하는 화합물을 의미한다. 본 발명의 화합물은 상이한 호변이성질체로서 도시될 수 있음을 이해한다. 화합물이 호변이성질체 형태를 갖는 경우, 모든 호변이성질체 형태를 본 발명의 범주 내에 포함시키고자 하고, 그 화합물의 명칭이 임의의 호변이성질체 형태를 배제하지 않는다는 것을 이해해야 한다. By "tautomer" is meant a compound whose structure differs significantly in the arrangement of atoms, but which exists in an easy and rapid equilibrium. It is understood that the compounds of the present invention may be depicted as different tautomers. Where a compound has a tautomeric form, it is intended to include all tautomeric forms within the scope of the present invention and it is to be understood that the name of the compound does not exclude any tautomeric form.

본 발명의 일부 화합물은 호변이성질체 형태로 존재할 수 있고 이 또한 본 발명의 범주 내에 포함시키고자 한다. Some compounds of the present invention may exist in tautomeric forms and are also intended to be included within the scope of the present invention.

본 발명의 화합물, 그 염 및 프로드러그는 에놀 및 이민 형태, 그리고 케토 및 에나민 형태 그리고 기하이성질체 및 그 혼합물을 포함하는, 몇몇 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 모든 그러한 호변이성질체 형태는 본 발명의 범주 내에 포함된다. 호변이성질체는 용액 중 호변이성질체 세트의 혼합물로서 존재한다. 고체 형태 중에서, 일반적으로 1종의 호변이성질체가 우세하다. 1종의 호변이성질체가 기술되었더라도, 본 발명은 본 발명의 모든 호변이성질체를 포함한다. The compounds, salts and prodrugs of the present invention may exist in several tautomeric forms, including enol and imine forms, and keto and enamine forms, and geometric isomers and mixtures thereof. All such tautomeric forms are included within the scope of the present invention. Tautomers exist as a mixture of tautomer sets in solution. In solid form, generally one tautomer predominates. Although one tautomer has been described, the present invention includes all tautomers of the present invention.

호변이성질체는 평형상태로 존재하고 쉽게 하나의 이성질체 형태에서 다른 이성질체로 전환되는 2 이상의 구조 이성질체 중 하나이다. 이 반응은 인접한 공액 이중 결합의 스위칭이 수반되는 수소 원자의 정규 이동을 일으킨다. 호변이성질체화가 가능한 용액 중에서, 호변이성질체의 화학 평형상태에 도달될 수 있다. 호변이성질체의 정확한 비율은 온도, 용매 및 pH를 포함한, 몇몇 인자들에 의존적이다. 호변이성질체화와 상호교환될 수 있는 호변이성질체 개념을 호변이성질이라고 한다. Tautomers are one of two or more structural isomers that exist in equilibrium and are easily converted from one isomeric form to another. This reaction causes a regular shift of the hydrogen atoms accompanied by the switching of adjacent conjugated double bonds. In a solution capable of tautomerization, the chemical equilibrium of the tautomers can be reached. The exact ratio of tautomers depends on several factors, including temperature, solvent and pH. The concept of tautomers that can be interchanged with tautomerization is called tautomers.

가능한 다양한 유형의 호변이성질(tautomerism) 중에서, 2종이 통상적으로 관찰된다. 케토-에놀 호변이성질에서는 전자 및 수소 원자의 동시 이동이 일어난다. 고리-사슬 호변이성질은 글루코스에 의해 나타난다. 이는 환형(고리형)이 제공되도록 당 사슬 분자 내 알데히드 기(-CHO)와 동일 분자 내 히드록시 기(-OH)의 반응 결과로서 발생된다. Among the various types of tautomerism possible, two are commonly observed. In keto-enol tautomers, simultaneous migration of electrons and hydrogen atoms occurs. Ring-chain tautomers are represented by glucose. This occurs as a result of the reaction of the aldehyde group (-CHO) in the sugar chain molecule with the hydroxy group (-OH) in the same molecule to provide a cyclic (cyclic) form.

호변이성질체화는 염기: 1. 탈양자화; 2. 탈선된 음이온(예를 들면, 에놀레이트)의 형성; 3. 상이한 양이온 위치에서의 양자; 산: 1. 양자화; 2. 탈선된 양이온의 형성; 3. 양이온에 인접한 상이한 위치에서의 탈양자화에 의해 촉매된다.Tautomerization is performed by bases: 1. deprotonation; 2. formation of derailed anions (eg enolates); 3. both at different cation positions; Acid: 1. quantization; 2. formation of derailed cations; 3. Catalyzed by deprotonation at different positions adjacent to the cation.

공통 호변이성질체 쌍은: 복소환 고리(예를 들면 뉴클레오베이스 구아닌, 티민 및 시토신) 중 케톤-에놀, 아미드-니트릴, 락탐-락팀, 아미드-이미드산 호변이성질, 아민-에나민 및 에나민-에나민이다. 이하 예는 예시 목적으로 포함시킨 것이며, 본 발명이 이러한 예에 제한되지는 않는다:Common tautomeric pairs are: ketone-enol, amide-nitrile, lactam-lactim, amide-imide acid tautomer, amine-enamine and enamine in heterocyclic rings (eg nucleobase guanine, thymine and cytosine) -It's enamine. The following examples are included for illustrative purposes and the invention is not limited to these examples:

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용어 "결정 다형체" 또는 "다형체" 또는 "결정형"은 화합물(또는 그의 염 또는 용매화물)이 모두 동일한 원소 조성을 갖는, 상이한 결정 팩킹 정렬로 결정화될 수 있는 결정 구조를 의미한다. 일반적으로 상이한 결정형은 상이한 X-선 회절 패턴, 적외선 스펙트럼, 융점, 밀도 경도, 결정형, 광학 특성 및 전기 특성, 안정성 및 가용성을 갖는다. 재결정화 용매, 결정화 속도, 보관 온도 및 다른 인자들이 우세한 1종의 결정형을 야기시킬 수 있다. 화합물의 결정 다형체는 상이한 조건 하에서 결정화를 통해 제조될 수 있다. The term “crystal polymorph” or “polymorph” or “crystal form” means a crystal structure in which a compound (or salt or solvate thereof) can all be crystallized in different crystal packing arrangements, all having the same elemental composition. Different crystalline forms generally have different X-ray diffraction patterns, infrared spectra, melting points, density hardness, crystalline forms, optical and electrical properties, stability and solubility. Recrystallization solvent, crystallization rate, storage temperature and other factors can lead to one dominant crystalline form. Crystal polymorphs of compounds can be prepared through crystallization under different conditions.

본원에서 사용하는 용어 "치환된"은 지정된 원자, 일반적으로 탄소, 산소 또는 질소 원자 상의 임의의 1 이상의 수소가 표시된 기로부터의 선택물로 교체된 것을 의미하는 것으로서, 단 지정된 원자의 정상 원자가를 초과하지 않고, 치환 결과 안정한 화합물이 생성되는 것을 조건으로 한다. 치환체가 케토(즉, =O)인 경우, 원자 상의 2개 수소가 치환된다. 본원에서 사용되는 고리 이중 결합은 2개의 인접한 고리 원자 사이에 형성된 이중 결합을 의미한다(예를 들면, C=C, C=N, N=N 등).As used herein, the term "substituted" means that any one or more hydrogens on a designated atom, generally carbon, oxygen or nitrogen atoms, are replaced with a selection from the indicated group, provided that it exceeds the normal valence of the designated atom. Instead, it is condition that a stable compound is produced as a result of substitution. If the substituent is keto (ie = 0), then two hydrogens on the atom are substituted. As used herein, a ring double bond refers to a double bond formed between two adjacent ring atoms (eg, C═C, C═N, N═N, etc.).

본원에서 사용되는, 용어 "아노머 탄소"는 글리코시드의 아세탈 탄소를 의미한다. As used herein, the term "anomeric carbon" refers to the acetal carbon of glycosides.

본원에서 사용되는, 용어 "글리코시드"는 환형 아세탈이다. As used herein, the term “glycoside” is a cyclic acetal.

본원에서 사용되는, "알킬"은 특정 갯수의 탄소 원자를 갖는 분지형 및 즉쇄 포화 지방족 탄화수소 기를 포함하려는 것이다. 예를 들면, C1 -6 알킬은 C1, C2, C3, C4, C5, 및 C6 알킬 기를 포함시키려는 것이다. 알킬의 일부 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸, n-헥실, n-헵틸, 및 n-옥틸을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.As used herein, "alkyl" is intended to include branched and immediate chain saturated aliphatic hydrocarbon groups having a certain number of carbon atoms. For example, C 1 -6 alkyl will want to include C 1, C 2, C 3 , C 4, C 5, and C 6 alkyl groups. Some examples of alkyl include methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl, s-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, and n-octyl But it is not limited thereto.

본원에서 사용되는, "알케닐"은 사슬을 따라 임의의 안정한 지점에 존재할 수 있는 1 이상의 불포화 탄소-탄소 결합 및 직쇄 또는 분지형 입체구조의 탄화수소 사슬, 에테닐 및 프로페닐을 포함하고자 한다. 예를 들면, C2-6 알케닐은 C2, C3, C4, C5, 및 C6 알케닐 기을 포함하는 것이다.As used herein, "alkenyl" is intended to include one or more unsaturated carbon-carbon bonds and straight or branched conformation hydrocarbon chains, ethenyl and propenyl which may be present at any stable point along the chain. For example, C 2-6 alkenyl is one containing C 2 , C 3 , C 4 , C 5 , and C 6 alkenyl groups.

본원에서 사용되는, "알키닐"은 사슬을 따라 임의의 안정한 지점에 존재할 수 있는 1 이상의 삼중 탄소-탄소 결합 및 직쇄 또는 분지형 입체구조의 탄화수소 사슬, 예컨대 에티닐 및 프로피닐을 포함하고자 한다. 예를 들면, C2-6 알키닐은 C2, C3, C4, C5, 및 C6 알키닐 기를 포함하는 것이다.As used herein, “alkynyl” is intended to include one or more triple carbon-carbon bonds and straight or branched conformational hydrocarbon chains such as ethynyl and propynyl, which may be present at any stable point along the chain. For example, C 2-6 alkynyl is one containing C 2 , C 3 , C 4 , C 5 , and C 6 alkynyl groups.

또한, "알킬", "알케닐", 및 "알키닐"은 디라디칼, 즉 2개의 부착점을 갖는 부분을 포함하고자 하며, 본 발명에서 그 예로는 D가 이들 화학기로부터 선택될 때이다. 디라디칼인 그러한 알킬 부분의 비제한예로는 -CH2CH2-가 있는데, 즉 각각의 말단 탄소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 공유 결합된 C2 알킬 기가 있다. 알킬 디라디칼은 또한 "알킬에닐" 라디칼로도 알려져 있다. 알케닐 디라디칼은 또한 "알케닐에닐" 라디칼로도 알려져 있다. 알키닐 디라디칼은 또한 "알키닐에닐" 라디칼로도 알려져 있다. In addition, "alkyl", "alkenyl", and "alkynyl" are intended to include diradicals, ie, moieties having two points of attachment, for example in the present invention when D is selected from these chemical groups. Non-limiting examples of such alkyl moieties that are diradicals include -CH 2 CH 2- , ie, a C 2 alkyl group covalently bonded to the remainder of the molecule via each terminal carbon atom. Alkyl diradicals are also known as "alkylenyl" radicals. Alkenyl diradicals are also known as "alkenylenyl" radicals. Alkynyl diradicals are also known as "alkynylenyl" radicals.

본원에서 사용되는 "시클로알킬"은 포화된 고리 기, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 또는 시클로펜틸을 포함하고자 한다. C3 -8 시클로알킬은 C3, C4, C5, C6, C7, 및 C8 시클로알킬 기를 포함하고자 한다.As used herein, "cycloalkyl" is intended to include saturated ring groups such as cyclopropyl, cyclobutyl, or cyclopentyl. C 3 -8 cycloalkyl is intended to include a group C 3, C 4, C 5 , C 6, C 7, and C 8 cycloalkyl.

본원에서 사용되는 "반대이온"은 반대 전하의 이온과 함께 존재하는 양성 또는 음성 하전된 종을 의미하는데 사용된다. 반대이온의 비제한적 예로는 유기 화합물 상의 전하 또는 전하들을 균형잡아주기 위해 존재하는 이온들 또는 이온이 있다. 반대이온의 비제한적 예에는 클로라이드, 브로마이드, 히드록시드, 아세테이트, 설페이트, 및 암모늄이 포함된다. As used herein, “counter ion” is used to mean a positive or negative charged species present with ions of opposite charge. Non-limiting examples of counterions are the ions or ions present to balance the charge or charges on the organic compound. Non-limiting examples of counterions include chloride, bromide, hydroxides, acetates, sulfates, and ammonium.

본원에서 사용되는, "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모, 및 요오도 치환체를 의미한다. As used herein, "halo" or "halogen" refers to fluoro, chloro, bromo, and iodo substituents.

본원에서 사용되는, "할로알킬"은 1 이상의 할로겐으로 치환된, 특정 갯수의 탄소 원자를 갖는 분지형 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기(예를 들면, -CvFw, 여기서 v = 1 내지 3이고 w = 1 내지 (2v+1)임)을 포함하고자 한다. 할로알킬의 예에는 트리플루오로메틸, 트리클로로 메틸, 펜타플루오로에틸, 및 펜타클로로에틸이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다. As used herein, “haloalkyl” refers to branched and straight chain saturated aliphatic hydrocarbon groups having a certain number of carbon atoms, substituted with one or more halogens (eg, —C v F w , where v = 1 to 3 and w = 1 to (2v + 1). Examples of haloalkyl include, but are not limited to, trifluoromethyl, trichloro methyl, pentafluoroethyl, and pentachloroethyl.

본원에서 사용되는, "알콕시"는 산소 브릿지를 통해 부착된 표시된 갯수의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 의미한다. C1 -6 알콕시는 C1, C2, C3, C4, C5, 및 C6 알콕시 기를 포함하고자 한다. C1-6 알콕시는 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, 및 C8 알콕시 기를 포함하고자 한다. 알콕시의 예에는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, s-부톡시, t-부톡시, n-펜톡시, s-펜톡시, n-헵톡시, 및 n-옥톡시를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. As used herein, "alkoxy" means an alkyl group as defined above having the indicated number of carbon atoms attached through an oxygen bridge. C 1 -6 alkoxy is intended to include a group C 1, C 2, C 3 , C 4, C 5, and C 6 alkoxy. C 1-6 alkoxy is intended to include C 1 , C 2 , C 3 , C 4 , C 5 , C 6 , C 7 , and C 8 alkoxy groups. Examples of alkoxy include methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, s-butoxy, t-butoxy, n-pentoxy, s-pentoxy, n-heptoxy, And n-octoxy.

본원에서 사용되는, "알킬티오"는 황 브릿지를 통해 표시된 갯수의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 의미한다. C1 -6 알킬티오는 C1, C2, C3, C4, C5, 및 C6 알킬티오 기를 포함하고자 한다. C1-6 알킬티오는 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, 및 C8 알킬티오 기를 포함하고자 한다. As used herein, "alkylthio" means an alkyl group as defined above having the indicated number of carbon atoms through the sulfur bridge. C 1 -6 alkylthio is intended to include a group C 1, C 2, C 3 , C 4, C 5, and C 6 alkylthio. C 1-6 alkylthio is intended to include C 1 , C 2 , C 3 , C 4 , C 5 , C 6 , C 7 , and C 8 alkylthio groups.

본원에서 사용되는, "탄소환" 또는 "탄소환 고리"는 달리 특정하지 않으면, 임의의 안정한 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12-원 단환, 이환 또는 삼환 고리를 의미하려는 것으로서, 임의의 이들은 포화되거나, 불포화(부분 및 완전 불포화 포함)되거나 또는 방향족일 수 있다. 이러한 탄소환의 예에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로부테닐, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헵틸, 시클로헵테닐, 아다만틸, 시클로옥틸, 시클로옥테닐, 시클로옥타디에닐, [3.3.0]비시클로옥탄, [4.3.0]비시클로노난, [4.4.0]비시클로데칸, [2.2.2]비시클로옥탄, 플루오레닐, 페닐, 나프틸, 인다닐, 아다만틸, 및 테트라히드로나프틸이 포함되지만, 이들에 국한되는 것은 아니다. 상기 도시된 바와 같이, 브릿지된 고리는 또한 탄소환의 정의에 포함된다(예를 들면, [2.2.2]비시클로옥탄). 브릿지된 고리는 1 이상의 탄소 원자가 2개의 비인접 탄소 원자를 연결할 때 생성된다. 바람직한 브릿지는 1 또는 2개 탄소 원자이다. 주의할 것은 브릿지는 항상 단환 고리를 삼환 고리로 전환시킨다는 것이다. 고리가 브릿지된 경우, 고리에 대해 언급된 치환체가 또한 브릿지 상에 존재할 수 있다. 융합(예를 들면, 나프틸 및 테트라히드로나프틸) 및 스피로 고리가 또한 포함된다. As used herein, “carbocyclic ring” or “carbocyclic ring” means any stable 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, or 12-membered monocyclic, bicyclic or As intended to mean tricyclic rings, any of them may be saturated, unsaturated (including partially and fully unsaturated) or aromatic. Examples of such carbocyclic rings include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclobutenyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cycloheptyl, cycloheptenyl, adamantyl, cyclooctyl, cyclooctenyl, cyclooctadiete Neyl, [3.3.0] bicyclooctane, [4.3.0] bicyclononane, [4.4.0] bicyclodecane, [2.2.2] bicyclooctane, fluorenyl, phenyl, naphthyl, indanyl, Adamantyl, and tetrahydronaphthyl, but are not limited to these. As shown above, bridged rings are also included in the definition of carbocycles (eg, [2.2.2] bicyclooctane). Bridged rings are created when one or more carbon atoms connects two nonadjacent carbon atoms. Preferred bridges are 1 or 2 carbon atoms. Note that the bridge always converts a monocyclic ring to a tricyclic ring. If the ring is bridged, the substituents mentioned for the ring may also be present on the bridge. Fusions (eg, naphthyl and tetrahydronaphthyl) and spiro rings are also included.

본원에서 사용되는 용어 "복소환"은 달리 언급하지 않으면, 포화, 불포화(부분 및 완전 불포화 포함), 또는 방향족이고, 탄소 원자 및 독립적으로 질소, 산소 및 황에서 선택된 1 이상의 고리 헤테로원자, 예를 들면 1 또는 1-2 또는 1-3 또는 1-4 또는 1-5 또는 1-6 헤테로원자로 이루어지고, 임의의 상기 정의된 복소환 고리가 제2 고리에 융합 또는 부착된 임의의 이환 또는 삼환 기(예를 들면, 벤젠 고리)를 포함하는, 안정한 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12-원 단환, 이환 또는 삼환 고리를 의미한다. 질소 및 황 헤테로원자는 경우에 따라 산화될 수 있다(즉, N→O 및 S(O)p, 여기서 p = 1 또는 2임). 질소 원자가 고리에 포함되는 경우, 고리 내 이중 결합에 부착되는지 여부에 따라, N 또는 NH이다(즉, 질소 원자의 삼중 원자가를 유지하는 것이 필요하다면 수소가 존재함). 질소 원자는 치환 또는 미치환될 수 있다(즉, N 또는 NR 여기서 R은 H 또는 정의된 바와 같은 다른 치환체임). 복소환 고리는 안정한 구조를 생성하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 그 펜던트 기에 부착될 수 있다. 본원에 기술된 복소환 고리는 복소환는 최종 화합물이 안정하다면 탄소 또는 질소 원자 상에서 치환될 수 있다. 복소환 내 질소는 경우에 따라 4차화될 수 있다. 브릿지된 고리는 또한 복소환의 정의에 포함된다. 브릿지된 고리는 1 이상의 원자(즉, C, O, N, 또는 S)가 2개의 비인접 탄소 또는 질소 원자를 연결할 때 생성된다. 바람직한 브릿지는 1개 탄소 원자, 2개 탄소 원자, 1개 질소 원자, 2개 질소 원자, 및 탄소-질소 기를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 고리가 브릿지된 경우, 고리에 대해 언급된 치환체가 또한 브릿지 상에 존재할 수 있다. 스피로 및 융합 고리도 포함된다. As used herein, the term “heterocycle”, unless stated otherwise, is saturated, unsaturated (including partially and fully unsaturated), or aromatic, and is a carbon atom and at least one ring heteroatom independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur, e.g. Any bicyclic or tricyclic group consisting of 1 or 1-2 or 1-3 or 1-4 or 1-5 or 1-6 heteroatoms, and wherein any of the above defined heterocyclic rings are fused or attached to the second ring Stable 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, or 12-membered monocyclic, bicyclic or tricyclic rings, including (eg, benzene rings). Nitrogen and sulfur heteroatoms may optionally be oxidized (ie, N → O and S (O) p , where p = 1 or 2). When a nitrogen atom is included in a ring, it is either N or NH, depending on whether it is attached to a double bond in the ring (ie hydrogen is present if necessary to maintain the triple valence of the nitrogen atom). The nitrogen atom may be substituted or unsubstituted (ie, N or NR where R is H or another substituent as defined). The heterocyclic ring can be attached to its pendant group at any heteroatom or carbon atom that produces a stable structure. The heterocyclic rings described herein may be substituted on a carbon or nitrogen atom if the heterocycle is stable in the final compound. The nitrogen in the heterocycle may be quaternized in some cases. Bridged rings are also included in the definition of heterocycles. Bridged rings are formed when one or more atoms (ie, C, O, N, or S) connect two non-adjacent carbon or nitrogen atoms. Preferred bridges include, but are not limited to, one carbon atom, two carbon atoms, one nitrogen atom, two nitrogen atoms, and a carbon-nitrogen group. If the ring is bridged, the substituents mentioned for the ring may also be present on the bridge. Spiro and fused rings are also included.

본원에서 사용되는 용어 "방향족 복소환" 또는 "헤테로아릴"은 탄소 원자 및 독립적으로 질소, 산소 및 황에서 선택된 1 이상의 헤테로원자, 예를 들면 1 또는 1-2 또는 1-3 또는 1-4 또는 1-5 또는 1-6 헤테로원자로 이루어진 안정한 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12-원 단환 또는 이환 방향족 고리를 의미하려는 것이다. 이환 복소환 방향족 고리의 경우, 둘 모두 그러할 수 있지만(예를 들면, 퀴놀린), 오직 2개 고리 중 하나만 방향족일 필요가 있다(예를 들면, 2,3-디히드로인돌). 제2 고리는 또한 복소환에 대해 상기 정의된 바와 같이 융합되거나 또는 브릿지될 수 있다. 질소 원자는 치환되거나 또는 비치환될 수 있다(즉, N 또는 NR, 여기서 R은 H이거나 또는 정의된 바와 같은, 다른 치환체임). 질소 및 황 헤테로원자는 경우에 따라 산화될 수 있다(즉, N→O 및 S(O)p, 여기서 p = 1 또는 2임). 일정 화합물에서, 방향족 복소환 중 S 및 O 원자의 총 갯수는 1보다 많지 않다. As used herein, the term “aromatic heterocycle” or “heteroaryl” refers to a carbon atom and one or more heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur, for example 1 or 1-2 or 1-3 or 1-4 or It is intended to mean a stable 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, or 12-membered monocyclic or bicyclic aromatic ring consisting of 1-5 or 1-6 heteroatoms. In the case of bicyclic heterocyclic aromatic rings, both may be so (eg quinoline), but only one of the two rings needs to be aromatic (eg 2,3-dihydroindole). The second ring may also be fused or bridged as defined above for the heterocycle. The nitrogen atom may be substituted or unsubstituted (ie, N or NR, where R is H or another substituent as defined). Nitrogen and sulfur heteroatoms may optionally be oxidized (ie, N → O and S (O) p , where p = 1 or 2). In certain compounds, the total number of S and O atoms in the aromatic heterocycle is no greater than one.

복소환의 예에는 아크리디닐, 아자비시클로옥타노닐, 아제파닐, 아제티디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조퓨라닐, 벤조티오퓨라닐, 벤조티오페닐, 벤조옥사졸릴, 벤조옥사졸리닐, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이소옥사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 벤조디옥소일, 벤조옥사디아졸릴, 카르바졸릴, 4aH-카르바졸릴, 카르볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 시클로헵틸, 데카히드로퀴놀리닐, 디히드로벤조디옥시닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디히드로퓨로[2,3-b]테트라히드로퓨란, 퓨라닐, 퓨라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리디닐이민, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 이미다졸로닐, 1H-인다졸릴, 인돌닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이사티노일, 이소벤조퓨라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이소옥사졸릴, 메틸렌디옥시페닐, 메틸벤즈트리아졸릴, 메틸퓨라닐, 메틸이미다졸릴, 메틸티아졸릴, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸리디노닐, 옥사졸릴, 옥스인돌릴, 펜안트리디닐, 펜안트롤리닐, 펜아지닐, 페노티아지닐, 페녹사티닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페라지노닐, 피페리디닐, 피페리데닐, 피페리도닐 4-피페리도닐 피페로닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐 피리도옥사졸릴, 피리도이미다졸릴, 피리도티아졸릴, 피리디닐, 피리디노닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤디오닐, 피롤리디닐, 피롤리디노닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나놀리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라히드로퓨라닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라졸릴, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 티오모르폴리닐디옥시딜, 트리아지닐, 트리아졸로피리미디닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 및 크산테닐이 포함되나, 이에 국한되지 않는다. Examples of heterocycles include acridinyl, azabicyclooctanonyl, azepanyl, azetidinyl, azosinyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, benzothiofuranyl, benzothiophenyl, benzooxazolyl, benzooxazoli Neil, benzthiazolyl, benztriazolyl, benztetrazolyl, benzisooxazolyl, benzisothiazolyl, benzimidazolinyl, benzodioxoyl, benzooxadiazolyl, carbazolyl, 4a H -carbazolyl , carboxylic Bolivar carbonyl, chromanyl, chroman-Mesnil sour fun carbonyl, cycloheptyl, decahydro-quinolinyl, benzo-dihydro-deoxy-carbonyl, 2 H, 6 H -1,5,2- di thiazinyl, dihydro-Pugh Ro [2,3- b ] tetrahydrofuran, furanyl, furazanyl, imidazolidinyl, imidazolidinylimine, imidazolinyl, imidazolyl, imidazolonyl, 1 H -indazolyl, Indolyl, indolinyl, indolinyl, indolyl, 3H-indolyl, istinoyl, isobenzofuranyl, isochromenyl, isodazolyl, iso Indolinyl, isoindolinyl, isoquinolinyl, isothiazolyl, isoxazolyl, methylenedioxyphenyl, methylbenztriazolyl, methylfuranyl, methylimidazolyl, methylthiazolyl, morpholinyl, naphthyridinyl , Octahydroisoquinolinyl, oxdiazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,2,5-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadia Zolyl, oxazolidinyl, oxazolidinonyl, oxazolyl, oxindolyl, phenanthridinyl, phenanthrolinyl, phenazinyl, phenothiazinyl, phenoxatinyl, phenoxazinyl, phthalazinyl, piperazinyl, phi Ferrazinyl, piperidinyl, piperidinyl, piperidonyl 4-piperidonyl piperonyl, putridinyl, furinyl, pyranyl, pyrazinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolyl, pyrida Genyl pyridooxazolyl, pyridomidazolyl, pyridothiazolyl, pyridinyl, pyridinyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrrolidionyl, pyrroly Carbonyl, pyrrolidino carbonyl, pyrrolinyl, 2H- pyrrolyl, pyrrolyl, quinazolinyl fun carbonyl, quinolinyl, quinolyl 4 H- possess fun, quinoxalinyl carbonyl, quinuclidine pyridinyl, tetrahydro-furanyl, tetrahydroisoquinoline quinolinyl, tetrahydro quinolinyl, tetrazolyl, 6 H -1,2,5- thiadiazol possess, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1, 2, 5-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, thianthrenyl, thiazolyl, thienyl, thienothiazolyl, thienooxazolyl, thienoimidazolyl, thiophenyl, thiomorpholinyldioxydyl , Triazinyl, triazolopyrimidinyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1,2,5-triazolyl, 1,3,4-triazolyl, and xanthenyl This includes, but is not limited to.

본원에서 사용되는 어구 "약학적으로 허용되는"은 건전한 의학적 판단의 범주 내에서, 타당한 혜택/위험성 비율에 상응하는, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제나 합병증없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하는데 적합한, 화합물, 재료, 조성물, 및/또는 제형을 의미한다. As used herein, the phrase “pharmaceutically acceptable” refers to tissues of humans and animals without excessive toxicity, irritation, allergic reactions, or other problems or complications, within the scope of sound medical judgment, corresponding to a reasonable benefit / risk ratio. A compound, material, composition, and / or formulation suitable for use in contact.

본원에서 사용되는, "약학적으로 허용되는 염"은 개시된 화합물의 유도체로서, 이때 그 모 화합물이 그의 산 또는 염기 염을 만드는 것에 의해 변형된 것을 의미한다. 약학적으로 허용되는 염의 예에는 염기성 잔기 예컨대 아민의 미네랄 또는 유기산 염; 산성 잔기 예컨대 카르복실산의 알칼리 또는 유기 염 등이 포함된다. 약학적으로 허용되는 염은 예를 들면, 비독성 무기 또는 유기 산으로부터 형성된 모 화합물의 4차 암모늄 염 또는 통상의 비독성 염을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 예를 들어, 그러한 통상의 비독성 염은 2-아세톡시 벤조산, 2-히드록시에탄 설폰산, 아세트산, 아스코르브산, 벤젠 설폰산, 벤조산, 중탄산, 탄산, 시트르산, 에데트산, 에탄 디설폰산, 에탄 설폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 글리콜리아르사닐산, 헥실레소르신산, 히드라밤산, 히드로브롬산, 염산, 히드로요오다이드, 히드록시말레산, 히드록시나프토산, 이세티온산, 락트산, 락토비온산, 라우릴 설폰산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄 설폰산, 나프실산, 질산, 옥살산, 팜산, 판토텐산, 페닐아세트산, 인산, 폴리갈락투론산, 프로피온산, 살리실산, 스테아르산, 수바세트산, 숙신산, 설팜산, 설파닐산, 황산, 탄닌산, 타르타르산, 및 톨루엔 설폰산에서 선택된 무기 및 유기 산에서 유도된 것들을 포함하지만, 그에 제한되는 것은 아니다. As used herein, “pharmaceutically acceptable salts” are derivatives of the disclosed compounds wherein the parent compound is modified by making its acid or base salts. Examples of pharmaceutically acceptable salts include mineral or organic acid salts of basic residues such as amines; Acidic residues such as alkali or organic salts of carboxylic acids, and the like. Pharmaceutically acceptable salts include, but are not limited to, for example, quaternary ammonium salts or parental non-toxic salts of the parent compound formed from non-toxic inorganic or organic acids. For example, such conventional non-toxic salts are 2-acetoxy benzoic acid, 2-hydroxyethane sulfonic acid, acetic acid, ascorbic acid, benzene sulfonic acid, benzoic acid, bicarbonate, carbonic acid, citric acid, edetic acid, ethane disulfonic acid, ethane Sulfonic acid, fumaric acid, glucoheptonic acid, gluconic acid, glutamic acid, glycolic acid, glycoliaricanilic acid, hexylesoric acid, hydramic acid, hydrobromic acid, hydrochloric acid, hydroiodide, hydroxymaleic acid, hydroxynap Tomic acid, isethionic acid, lactic acid, lactobionic acid, lauryl sulfonic acid, maleic acid, malic acid, mandelic acid, methane sulfonic acid, naphsyl acid, nitric acid, oxalic acid, palmic acid, pantothenic acid, phenylacetic acid, phosphoric acid, polygalacturonic acid, But not limited to those derived from inorganic and organic acids selected from propionic acid, salicylic acid, stearic acid, subacetic acid, succinic acid, sulfamic acid, sulfanic acid, sulfuric acid, tannic acid, tartaric acid, and toluene sulfonic acid. The.

본 발명의 약학적으로 허용되는 염은 통상의 화학 방법을 통해 염기성 또는 산성 부분을 함유하는 모화합물로부터 합성될 수 있다. 대체로, 이러한 염은 물 또는 유기 용매, 또는 그 둘의 혼합물에서 화학양론의 적절한 염기 또는 산과 이들 화합물의 자유산 또는 염기 형태를 반응시키는 것에 의해 제조될 수 있고; 비수성 매질 예컨대 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴이 바람직하다. 적절한 염에 대한 리스트는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, USA, p. 1445 (1990)]에서 확인할 수 있다.Pharmaceutically acceptable salts of the present invention can be synthesized from the parent compound containing a basic or acidic moiety by conventional chemical methods. In general, such salts may be prepared by reacting the stoichiometric appropriate base or acid with the free acid or base form of these compounds in water or an organic solvent, or a mixture of the two; Non-aqueous media such as ether, ethyl acetate, ethanol, isopropanol, or acetonitrile are preferred. A list of suitable salts can be found in Remington's Pharmaceutical Sciences , 18th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, USA, p. 1445 (1990).

프로드러그는 약물의 다양한 목적 품질(예를 들면, 가용성, 생체이용효율, 제조성 등)을 향상시키는 것으로 알려져 있기 때문에, 본 발명의 화합물은 프로드러그 형태로 전달될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본원에서 청구하는 화합물의 프로드러그, 그의 전달 방법 및 그를 포함하는 조성물을 포함하고자 한다. "프로드러그"는 그러한 프로드러그를 포유동물 피험체에 투여시 생체 내에서 본 발명의 활성 모 약물을 방출하는 임의의 공유 결합된 담체를 포함하려는 것이다. 본 발명의 프로드러그는 화합물에 존재하는 작용기를 그 변형이 통상의 조작으로 또는 생체 내에서 모 화합물로 절단되는 방식으로 변형시켜 제조된다. 프로드러그는 발명의 프로드러그가 포유동물 피험체에 투여될 때, 각각 자유 히드록실, 자유 아미노, 또는 자유 설프히드릴 기를 형성하도록 절단되는 히드록시, 아미노, 또는 설프히드릴 기가 임의의 기에 결합되어 있는, 본 발명의 화합물을 포함한다. 프로드러그의 예에는 본 발명의 화합물 내 알콜 및 아민 작용기의 아세테이트, 포르메이트, 및 벤조에이트 유도체가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. Since prodrugs are known to enhance various desired qualities of a drug (eg, solubility, bioavailability, manufacturability, etc.), the compounds of the present invention can be delivered in the form of prodrugs. Accordingly, the present invention is intended to include prodrugs of the compounds claimed herein, methods of delivery thereof, and compositions comprising them. "Prodrugs" are intended to include any covalently bonded carriers that release the active parent drug of the invention in vivo when such prodrugs are administered to a mammalian subject. The prodrugs of the invention are prepared by modifying the functional groups present in the compound in such a way that the modifications are cleaved to the parent compound in a conventional manner or in vivo. Prodrugs are hydroxy, amino, or sulfhydryl groups, each of which is cleaved to form a free hydroxyl, free amino, or free sulfhydryl group, when the prodrug of the invention is administered to a mammalian subject, combined with any group Which include the compounds of the present invention. Examples of prodrugs include, but are not limited to, acetate, formate, and benzoate derivatives of alcohol and amine functional groups in the compounds of the present invention.

본원에서 사용되는, "안정한 화합물" 및 "안정한 구조"는 유효한 치료제로서 제제화, 및 유용한 순도로 반응 혼합물로부터의 단리를 견디기에 충분하게 강건한 화합물을 의미하는 것이다. As used herein, “stable compound” and “stable structure” refer to a compound that is sufficiently robust to be formulated as an effective therapeutic agent and to withstand isolation from the reaction mixture in useful purity.

본원에서 사용되는 용어 "환자"는 외과적 또는 침습성 의료 시술을 겪게되는 인간 또는 동물(동물의 경우, 보다 구체적으로는 포유동물)을 의미한다. 그러한 환자 또는 피험체는 외과적 시술또는 침습성 의료 시술로 인한 감염 위험성을 경감시키는 방법 또는 감염을 예방하는 방법을 필요로 하는 것으로 간주된다. 그러한 환자 또한 피험체는 수술 주변부(peri-operative) 예방술이 필요한 것으로 간주될 수 있다. As used herein, the term “patient” refers to a human or animal (in the case of an animal, more specifically a mammal) that is undergoing a surgical or invasive medical procedure. Such patients or subjects are considered to need a method of reducing the risk of infection due to surgical or invasive medical procedures or a method of preventing infection. Such patients may also be considered subjects requiring peri-operative prophylaxis.

본원에서 사용되는 용어 "치료하는(treating)"은 감염을 치료 또는 완화시키기 위해 치료적 중재술을 제공하는 것을 의미한다. As used herein, the term “treating” means providing a therapeutic intervention to treat or alleviate an infection.

본원에서 사용되는 용어 "예방하는(preventing)"은 예를 들면 환자 또는 피험체가 감염에 취약하거나 또는 감염에 걸릴 위험성이 있을 때, 발병으로부터 감염을 완전하게 또는 거의 완전하게 중지시키는 것을 의미한다. 예방은 또한 감염의 억제, 즉 발병의 저지를 포함할 수 있다. As used herein, the term "preventing" means to completely or almost completely stop an infection from onset, for example, when a patient or subject is vulnerable to or at risk of becoming infected. Prevention may also include suppression of the infection, ie arrest of the onset.

본원에서 사용하는 용어 "위험성을 경감하는"은 예를 들면, 환자 또는 피험체가 감염에 취약하거나 또는 감염에 걸릴 위험성이 있을 때, 감염 발병의 가능성 또는 확률을 저하시키는 것을 의미한다. As used herein, the term "reducing risk" means reducing the likelihood or probability of developing an infection, for example, when a patient or subject is vulnerable to or at risk of developing an infection.

본원에서 사용하는 "불포화"는 1 이상의 불포화도(예를 들면, 1 이상의 다중 결합)을 갖는 화합물을 의미하며 부분 및 완전 불포화 화합물을 포함한다. As used herein, "unsaturated" means a compound having one or more degrees of unsaturation (eg, one or more multiple bonds) and includes partially and fully unsaturated compounds.

본원에서 사용하는 용어 "유효량"은 단독으로 또는 항미생물제로서 조합하여 투여시 유효한 본 발명의 화합물, 또는 화합물의 조합의 양을 의미한다. 예를 들어, 유효량은 생물학적 활성, 예를 들면, 항감염 활성, 예컨대 항미생물 활성, 항박테리아 활성, 항진균 활성, 항바이러스 활성 또는 항기생충 활성을 유발하기에 충분한 수용 환자 또는 피험체에 주어지는 조성물, 제제 또는 의료 장치에 존재하는 화합물의 양을 의미한다. As used herein, the term “effective amount” means an amount of a compound of the present invention, or a combination of compounds, effective when administered alone or in combination as an antimicrobial agent. For example, an effective amount may be a composition given to a receiving patient or subject sufficient to cause a biological activity, such as an anti-infective activity such as antimicrobial activity, antibacterial activity, antifungal activity, antiviral activity or antiparasitic activity, The amount of compound present in the formulation or medical device.

용어 "예방학적 유효량"은 외과적 시술 또는 침습성 의료 시술로 인간 감염 위험을 예방 또는 경감하기 위해 투여되는 본 발명의 화합물 또는 화합물들의 유효량을 의미한다. The term “prophylactically effective amount” means an effective amount of a compound or compounds of the invention administered to prevent or alleviate the risk of human infection by surgical or invasive medical procedures.

또한 "수소 결합 억셉터-수소 결합 억셉터-수소 결합 도너" 및 "수소 결합 억셉터-수소 결합 억셉터-수소 결합 억셉터"가 수소 결합 억셉터 및 도너의 상대적 배향을 나타내려는 의미이고 이러한 기가 추가 원자 또는 원자단을 이러한 기 사이에 포함할 수 있다는 고려때문에 직접 함께 연결된다는데 국한되는 의미가 아님을 이해한다. Also, "hydrogen bond acceptor-hydrogen bond acceptor-hydrogen bond donor" and "hydrogen bond acceptor-hydrogen bond acceptor-hydrogen bond acceptor" are meant to indicate the relative orientation of hydrogen bond acceptor and donor and such groups It is understood that this is not meant to be linked directly together because of the consideration that additional atoms or groups of atoms may be included between these groups.

명세서에서, 단수형은 또한 달리 명확하게 언급하지 않으면 복수형을 포함하는 것이다. 달리 정의하지 않으면, 본원에 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 분야의 숙련가 중 한명이 통상적으로 이해하는 바와 동일한 의미를 갖는다. 분쟁의 경우, 본 명세서는 조정된다. 본원에서 사용되는 "포유동물"은 인간 및 인간이외의 환자를 의미한다. In the specification, the singular also includes the plural unless the context clearly dictates otherwise. Unless defined otherwise, all technical and scientific terms used herein have the same meaning as commonly understood by one of ordinary skill in the art to which this invention belongs. In case of dispute, the present specification is adjusted. As used herein, "mammal" refers to humans and non-human patients.

본원에서 사용되는 용어 "치료 유효량"은 생물학적 활성, 예를 들면, 항미생물 활성, 항진균 활성, 항바이러스 활성, 항기생충 활성, 항설사 활성, 및/또는 항증식 활성을 유발하기에 충분한 양의 수용자에 또는 수용자 상에 존재하는 본 발명의 화합물, 또는 화합물의 조합을 의미한다. 화합물의 조합은 바람직하게는 상승적 조합이다. 예를 들면, 문헌[Chou and Talalay, Adv . Enzyme Regul . vol. 22, pp. 27-55 (1984)]에 기술된 바와 같은 상승효과가 단일 활성물로서 단둑 투여시 화합물의 부가 효과보다 조합하여 투여될 때 화합물의 효과가 보다 큰 경우에 발생된다. 대체로, 상승 효과는 화합물의 최적 농도 이하에서 가장 명백하게 검증된다. 상승효과는 개별 화합물과 비교하여 조합물의 낮은 세포독성, 높은 항증식 및/또는 항감염 효과, 또는 다른 일부 유리한 효과 관점일 수 있다. As used herein, the term “therapeutically effective amount” refers to an amount of a recipient sufficient to cause a biological activity, such as antimicrobial activity, antifungal activity, antiviral activity, antiparasitic activity, antidiarrheal activity, and / or antiproliferative activity. Means a compound of the invention, or a combination of compounds, present on or on a recipient. The combination of compounds is preferably a synergistic combination. See, eg, Chou and Talalay, Adv . Enzyme Regul . vol. 22, pp. 27-55 (1984) occurs when the effect of the compound is greater when administered in combination than the additive effect of the compound when administered alone as a single active. In general, synergistic effects are most clearly verified below the optimal concentration of the compound. The synergistic effect may be in terms of low cytotoxicity, high antiproliferative and / or anti-infective effect, or some other beneficial effect of the combination compared to the individual compounds.

본원에서 사용하는 용어 "RNA 마이크로헬릭스 결합부위"는 화학식 III의 RNA 마이크로헬릭스가 점유하는 거대 리보솜 서브유닛의 리보기능성 위치를 의미한다. RNA 마이크로헬릭스 결합 부위는 E-부위와 중첩되거나 또는 그의 적어도 일부분으로 정의된다. As used herein, the term "RNA microhelix binding site" refers to the ribofunctional position of the large ribosomal subunit occupied by the RNA microhelix of Formula III. RNA microhelix binding sites overlap or are defined as at least a portion of the E-site.

본원에서 사용되는 용어 "A-부위"는 펩티드-결합 형성 반응에 참여하기 직전 아미노 아실-tRNA 분자가 점유하는 리보기능성 위치를 의미한다. As used herein, the term "A-site" refers to a ribofunctional position occupied by an amino acyl-tRNA molecule immediately prior to participating in a peptide-binding reaction.

본원에서 사용되는 용어 "E-부위"는 펩티드-결합 형성 반응에 참여한 후 탈아실화된 tRNA 분자가 점유하는 리보기능성 위치를 의미한다. As used herein, the term "E-site" refers to a ribofunctional position occupied by a deacylated tRNA molecule after participating in a peptide-binding reaction.

본원에서 사용되는 용어 "P-부위"는 펩티드 결합 형성 반응에 참여시 펩티딜-tRNA가 점유하는 리보기능성 위치를 의미한다. As used herein, the term “P-site” refers to the ribofunctional position occupied by the peptidyl-tRNA when participating in a peptide bond formation reaction.

본원에서 사용되는 용어 "A-공간"은 아미노 아실화 tRNA의 아미노산 부분이 결합하는 펩티딜 트랜스퍼라아제 중심부 내 A-부위 부분을 의미하거나, 또는 다르게는 리네졸리드의 옥사졸리디논 고리가 결합하는 A-부위 부분을 의미한다. As used herein, the term "A-space" refers to the A-site portion within the peptidyl transferase core to which the amino acid portion of the amino acylated tRNA binds, or alternatively to which the oxazolidinone ring of linezolide binds. A-site part.

리보솜 또는 리보솜 서브유닛과 관련하여 사용되는 용어 "~의 일부분" 또는 "~의 3차구조의 일부분"은 리보솜 또는 리보솜 서브유닛의 3개 이상, 보다 바람직하게는 적어도 3개 내지 10개, 가장 바람직하게는 10개 이상의 아미노산 잔기 및/또는 뉴클레오티드 잔기에 의해 형성되는, 전하 분포 및 친수성/소수성 특징을 포함한, 리보솜 또는 리보솜 서브유닛의 3차 구조의 일부분을 의미하는 것으로 이해한다. 이러한 부분을 형성하는 잔기는 예를 들면, (i) 예를 들어 리보솜 RNA 또는 리보솜 단백질의 1차 서열을 기준으로 하는 연속 잔기, (ii) 리보솜 또는 리보솜 서브유닛의 3차 구조의 연속 부분을 형성하는 잔기, 또는 (c) 이의 조합을 포함한다. 본원에서 RNA 마이크로헬릭스와 관련하여 사용하는 용어 "~의 일부분" 또는 "~의 3차 구조의 일부분"은 3개 이상, 보다 바람직하게는 적어도 3개 내지 10개의 화학식 III의 1 이상의 코어 잔기의 원자로 형성된, 전하 분포 및 친수성/소수성 특징을 포함한, RNA 마이크로헬릭스의 3차 구조의 일부분을 의미하는 것으로 이해한다. 이러한 일부분을 형성하는 원자는 예를 들면, (i) RNA 마이크로헬릭스의 코어 내에 묻힌 용매 미접근성 원자, (ii) RNA 마이크로헬릭스의 용매 접근성 원자, 또는 (iii) 이의 조합일 수 있다. The terms "part of" or "part of the tertiary structure of" used in connection with a ribosomal or ribosomal subunit are three or more, more preferably at least three to ten, most preferred of the ribosome or ribosomal subunit. Is understood to mean a portion of the tertiary structure of a ribosome or ribosomal subunit, including charge distribution and hydrophilic / hydrophobic features, formed by at least 10 amino acid residues and / or nucleotide residues. The residues forming such moieties form, for example, (i) continuous moieties based on the primary sequence of ribosomal RNA or ribosomal protein, and (ii) continuous moieties of the tertiary structure of the ribosome or ribosomal subunit. Residues, or (c) combinations thereof. As used herein, the term "part of" or "part of tertiary structure of" as used in the context of RNA microhelix refers to at least three, more preferably at least three to ten, reactors of one or more core residues of Formula III. It is understood to mean a portion of the tertiary structure of RNA microhelix formed, including charge distribution and hydrophilic / hydrophobic features. The atoms forming this portion may be, for example, (i) solvent inaccessible atoms embedded in the core of the RNA microhelix, (ii) solvent accessible atoms of the RNA microhelix, or (iii) combinations thereof.

달리 표시하지 않으면, 본원에서 사용되는 모든 백분율 및 비율은 중량 기준이다. Unless otherwise indicated, all percentages and ratios used herein are by weight.

본원 전반에서, 조성물이 특정 성분을 가지거나, 포함하거나, 또는 함유하는 것으로 기술된 경우, 또는 공정이 특정 공정 단계를 가지거나, 포함하거나 또는 함유하는 것으로 기술된 경우, 이는 본 발명의 조성물이 또한 언급된 성분으로 실질적으로 이루어지거나, 또는 이루어진 것으로 간주하며, 또한 본원의 공정이 언급된 공정 단계로 실질적으로 이루어지거나 또는 이루어진 것으로 간주한다. 또한, 단계의 순서 또는 일정 활동을 수행하는 단계는 본 발명이 작동가능하게 유지되는 한 중요하지 않다는 것을 이해한다. 또한, 2 이상의 단계 또는 활동이 동시에 수행될 수 있다. Throughout this application, when a composition is described as having, comprising, or containing a particular component, or when a process is described as having, comprising, or containing a particular process step, the composition of the present invention also It consists essentially of, or is considered to be made of, the components mentioned, and is also deemed to consist or consist essentially of the process steps mentioned. In addition, it is understood that the order of steps or performing the schedule activities is not critical as long as the present invention remains operable. In addition, two or more steps or activities may be performed simultaneously.

2. 본 발명의 화합물2. Compounds of the Invention

본 발명은 하기 화학식의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그를 제공한다:The present invention provides a compound having a structure of the formula: or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer, or prodrug thereof:

Figure pct00009
Figure pct00009

상기 식에서,

Figure pct00010
은 In this formula,
Figure pct00010
silver

Figure pct00011
Figure pct00011

Figure pct00012
또는
Figure pct00013
에서 선택되는 화학 부분이고, 여기서
Figure pct00012
or
Figure pct00013
Is the chemical moiety selected from

Figure pct00014
는 5 내지 7원 포화, 불포화, 또는 방향족 탄소환 또는 복소환 고리계이며,
Figure pct00014
Is a 5 to 7 membered saturated, unsaturated, or aromatic carbocyclic or heterocyclic ring system,

T1는 탄소 원자 또는 N이어서, T1가 N일 때, -D-E-F는 부재하고, T 1 is a carbon atom or N, so when T 1 is N, -DEF is absent,

T2는 탄소 원자 또는 N이어서, T2가 N일 때, -G-H-J는 부재하며, T 2 is a carbon atom or N so that when T 2 is N, -GHJ is absent,

T1 및 T2는 둘 모두가 동시에 N은 아니고, T 1 and T 2 are not both N at the same time,

V는 독립적으로 -CR4a- 또는 -N-에서 선택되며,V is independently selected from -CR 4a -or -N-,

W는 O, NR1, NOR1, 또는 S이고, 대안적으로 W=는 둘 모두 동일한 탄소 원자에 부착된 HO-와 H-의 조합 또는 둘 모두 동일한 탄소 원자에 부착된 (C1 -8 알킬)O와 H-의 조합에서 선택되고,W is O, NR 1, NOR 1, or S, alternatively W = are both a combination of both the H- and HO- attached to the same carbon atom or both attached to the same carbon atom (C 1 -8 alkyl Is selected from a combination of O and H-,

X---Y는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내어서, X---Y가 단일 결합일 때, X는 O, NR2, 및 S(O)n에서 선택되고, Y는 C-R3이며, X---Y가 이중 결합일 때, X는 N이고 Y는 탄소 원자이며, X --- Y represents a single bond or a double bond, so when X --- Y is a single bond, X is selected from O, NR 2 , and S (O) n , Y is CR 3 , and X --- when Y is a double bond, X is N and Y is a carbon atom,

Z는 O, NR4, S(O)n, 또는 NH로 이루어진 군에서 선택되고,Z is selected from the group consisting of O, NR 4 , S (O) n , or NH,

R1은 H 및 C1 -8 알킬에서 선택되고,R 1 is selected from H and C 1 -8 alkyl,

R2는 H 및 C1 -8 알킬에서 선택되고, R 2 is selected from H and C 1 -8 alkyl,

R3은 H 및 C1 -8 알킬에서 선택되고,R 3 is selected from H and C 1 -8 alkyl,

R4는 H 및 C1 -8 알킬에서 선택되고,R 4 is selected from H and C 1 -8 alkyl,

R4a는 H 및 C1 -8 알킬에서 선택되고, R 4a is selected from H and C 1 -8 alkyl,

n은 0, 1, 또는 2이다. n is 0, 1, or 2.

일부 구체예에서, 본 발명은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그에 관한 것으로서, 여기서

Figure pct00015
은 수소 결합 도너 부분 또는 추가의 수소 결합 억셉터 부분을 더 포함한다.In some embodiments, the invention relates to a compound or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer, or prodrug thereof, wherein
Figure pct00015
Further comprises a hydrogen bond donor portion or an additional hydrogen bond acceptor portion.

일부 구체예에서, 본 발명은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그에 관한 것으로서, 여기서

Figure pct00016
은 2 이상의 수소 결합 억셉터 부분 및 1 이상의 수소 결합 도너 부분을 포함하는 화학 부분이다. In some embodiments, the invention relates to a compound or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer, or prodrug thereof, wherein
Figure pct00016
Is a chemical moiety comprising at least two hydrogen bond acceptor moieties and at least one hydrogen bond donor moiety.

일부 구체예에서, 본 발명은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그에 관한 것으로서, 여기서 수소 결합 억셉터 부분 및 수소 결합 도너 부분은 수소 결합 억셉터 - 수소 결합 억셉터 - 수소 결합 도너의 배향으로 존재한다. In some embodiments, the invention relates to a compound or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer, or prodrug thereof, wherein the hydrogen bond acceptor portion and the hydrogen bond donor portion are hydrogen bond acceptor-hydrogen bond inhibitors. Is present in the orientation of the acceptor-hydrogen bond donor.

본원에서 사용되는 용어 "~의 배향으로"는 수소 결합 도너 또는 억셉터 부분이 수소 결합 도너 또는 억셉터 부분 사이에 다른 개재 원자 또는 원자의 기가 존재할 수 있기 때문에 반드시 직접 함께 연결된 것을 의미하는 것이 아니다. As used herein, the term "in the orientation of" does not necessarily mean that the hydrogen bond donor or acceptor moiety is directly connected together since there may be other intervening atoms or groups of atoms between the hydrogen bond donor or acceptor moiety.

일부 구체예에서, 본 발명은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그에 관한 것으로서, 여기서 수소 결합 억셉터 부분은 서로 5 Å 이내이고 수소 결합 도너 부분은 수소 결합 억셉터 부분의 5 Å 이내이다.In some embodiments, the invention relates to a compound or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer, or prodrug thereof, wherein the hydrogen bond acceptor moieties are within 5 GPa of each other and the hydrogen bond donor moieties are hydrogen bond inhibitors. Within 5 5 of the acceptor portion.

일부 구체예에서, 본 발명은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그에 관한 것으로서, 여기서 수소 결합 억셉터 부분은 서로 3 Å 이내이고, 수소 결합 도너 부분은 수소 결합 억셉터 부분의 3 Å 이내이다. In some embodiments, the present invention relates to a compound or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer, or prodrug thereof, wherein the hydrogen bond acceptor moieties are within 3 kPa of each other and the hydrogen bond donor moiety is a hydrogen bond Within 3 3 of the acceptor portion.

일부 구체예에서, 본 발명은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그에 관한 것으로서, 여기서 수소 결합 억셉터 부분은 고리 구조 내에 포함되며, 상기 고리 구조는 단일 고리 구조이거나 또는 융합된 복수개 고리 구조이다.In some embodiments, the invention relates to a compound or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer, or prodrug thereof, wherein the hydrogen bond acceptor moiety is included in a ring structure, wherein the ring structure is a single ring structure Or fused plural ring structures.

일부 구체예에서, 본 발명은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그에 관한 것으로서, 여기서

Figure pct00017
은 3개 이상의 수소 결합 억셉터 부분을 포함하는 화학 부분이다. In some embodiments, the invention relates to a compound or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer, or prodrug thereof, wherein
Figure pct00017
Is a chemical moiety comprising three or more hydrogen bond acceptor moieties.

일부 구체예에서, 본 발명은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그에 관한 것으로서, 여기서 수소 결합 억셉터 부분은 수소 결합 억셉터 - 수소 결합 억셉터 - 수소 결합 억셉터의 배향으로 존재한다.In some embodiments, the invention relates to a compound or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer, or prodrug thereof, wherein the hydrogen bond acceptor moiety is a hydrogen bond acceptor-hydrogen bond acceptor-hydrogen bond inhibitor Present in the orientation of the acceptor.

본원에서 사용되는 용어 "~의 배향으로"는 수소 결합 도너 또는 억셉터 부분이 수소 결합 억셉터 부분 사이에 다른 개재 원자 또는 원자의 기가 존재하기 때문에 반드시 함께 직접 연결된 것을 의미하는 것은 아니다. As used herein, the term "in the orientation of" does not necessarily mean that the hydrogen bond donor or acceptor moiety is directly connected together because other intervening atoms or groups of atoms are present between the hydrogen bond acceptor moieties.

일부 구체예에서, 본 발명은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그에 관한 것으로서, 여기서 각각의 수소 결합 억셉터 부분은 1 이상의 다른 수소 결합 억셉터 부분의 약 5 Å 이내이다. In some embodiments, the invention relates to a compound or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer, or prodrug thereof, wherein each hydrogen bond acceptor portion is about 5 of one or more other hydrogen bond acceptor portions Å is within.

일부 구체예에서, 본 발명은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그에 관한 것으로서, 여기서 각각의 수소 결합 억셉터 부분은 1 이상의 다른 수소 결합 억셉터 부분의 약 3 Å 이내이다. In some embodiments, the invention relates to a compound or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer, or prodrug thereof, wherein each hydrogen bond acceptor portion is about 3 of one or more other hydrogen bond acceptor portions Å is within.

일부 구체예에서, 본 발명은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그에 관한 것으로서, 여기서 수소 결합 억셉터 부분 중 2 이상은 고리 구조 내에 포함되며, 상기 고리 구조는 단일 고리 구조이거나 또는 융합된 복수개 고리 구조이다.In some embodiments, the invention relates to a compound or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer, or prodrug thereof, wherein at least two of the hydrogen bond acceptor moieties are included in a ring structure, wherein the ring structure is It may be a single ring structure or a plurality of fused ring structures.

일부 구체예에서, 본 발명은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그에 관한 것으로서, 상기 수소 결합 억셉터 부분은 독립적으로 카르보닐 기, 티오카르보닐 기, 이민 기, 알킬 치화된 이민 기, 설폭시드 기, 설폰 기, 옥심 기, 알킬 치환된 옥심 기, 히드라존 기, 모노알킬 또는 디알킬 치환된 히드라존 기, 산소 에테르 (-O-) 기, 티오에테르 기(-S-)로도 알려진 설파이드, 히드록시 기, 알콕시 기, 아미노 기, 모노알킬 또는 디알킬 치환된 아미노 기, 및 니트로 기로 이루어진 군에서 선택된다. In some embodiments, the present invention relates to a compound or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer, or prodrug thereof, wherein the hydrogen bond acceptor moiety is independently a carbonyl group, a thiocarbonyl group, an imine group , Alkyl substituted imine groups, sulfoxide groups, sulfone groups, oxime groups, alkyl substituted oxime groups, hydrazone groups, monoalkyl or dialkyl substituted hydrazone groups, oxygen ether (-O-) groups, thioether groups It is selected from the group consisting of sulfides, hydroxy groups, alkoxy groups, amino groups, monoalkyl or dialkyl substituted amino groups, also known as (-S-), and nitro groups.

일부 구체예에서, 본 발명은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체의 화합물, 또는 프로드러그에 관한 것으로서, 여기서 상기 수소 결합 도너 부분은 히드록시 기, 티올 기, 아미노 기, 및 단일치환된 아미노 기로 이루어진 군에서 선택된다. In some embodiments, the present invention relates to a compound or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer compound, or prodrug thereof, wherein the hydrogen bond donor moiety is a hydroxy group, thiol group, amino group, and Monosubstituted amino groups.

일부 구체예에서, 본 발명은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그에 관한 것으로서, 여기서

Figure pct00018
은 하기의 구조적 부분을 포함한다; In some embodiments, the invention relates to a compound or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer, or prodrug thereof, wherein
Figure pct00018
Includes the following structural moieties;

Figure pct00019
Figure pct00019

상기 식에서, W는 O, NR1, NOR1, 또는 S이고, 대안적으로 W=는 둘 모두 동일한 탄소 원자에 부착된 HO-와 H-의 조합 또는 둘 모두 탄소 원자에 부착된 (C1 -8 알킬)O-와 H-의 조합에서 선택되고;Wherein W is O, NR 1 , NOR 1 , or S, alternatively W = is a combination of HO— and H— both attached to the same carbon atom, or both attached to a carbon atom (C 1 − 8 alkyl) O- and H-;

X---Y는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내어서, X---Y가 단일 결합일 때, X는 O, NR2, 및 S(O)n에서 선택되고 Y는 C-R3이며, X---Y가 이중 결합일 때, X는 N이고 Y는 탄소 원자이며, X --- Y will come on when represents a single bond or a double bond, X --- Y is a single bond, X is selected from O, NR 2, and S (O) n and Y is CR 3, X - -When Y is a double bond, X is N and Y is a carbon atom,

Z는 O, NR4, 또는 S(O)n에서 선택되고, Z is selected from O, NR 4 , or S (O) n ,

R1은 H 및 C1 -8 알킬에서 선택되고, R 1 is selected from H and C 1 -8 alkyl,

R2는 H 및 C1 -8 알킬에서 선택되고,R 2 is selected from H and C 1 -8 alkyl,

R3은 H 및 C1 -8 알킬에서 선택되고,R 3 is selected from H and C 1 -8 alkyl,

R4는 H 및 C1 --8 알킬에서 선택되고,R 4 is selected from H and C 1 --8 alkyl,

n은 0, 1, 또는 2이다.n is 0, 1, or 2.

일부 구체예에서, 본 발명은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그에 관한 것으로서, 여기서 W는 O, NR1, NOR1, 또는 S이고; R4는 수소 및 C1 -6 알킬에서 선택된다.In some embodiments, the invention relates to a compound or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer, or prodrug thereof, wherein W is O, NR 1 , NOR 1 , or S; R 4 is selected from hydrogen and C 1 -6 alkyl.

일부 구체예에서, 본 발명은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그에 관한 것으로서, 여기서

Figure pct00020
은 하기 화학식의 구조적 부분을 포함한다; In some embodiments, the invention relates to a compound or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer, or prodrug thereof, wherein
Figure pct00020
Includes structural parts of the formula:

Figure pct00021
Figure pct00021

여기서 Z는 O, NR4, 또는 S(O)n로 이루어진 군에서 선택되고;Wherein Z is selected from the group consisting of O, NR 4 , or S (O) n ;

R4는 수소 및 C1 -6 알킬에서 선택되며,R 4 is selected from hydrogen and C 1 -6 alkyl,

n은 0, 1, 및 2이다.n is 0, 1, and 2.

일부 구체예에서, 본 발명은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그에 관한 것으로서, 여기서

Figure pct00022
은 하기 화학식의 구조적 부분을 포함한다; In some embodiments, the invention relates to a compound or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer, or prodrug thereof, wherein
Figure pct00022
Includes structural parts of the formula:

Figure pct00023
Figure pct00023

상기 식에서, R4는 H 및 C1 -6 알킬에서 선택된다.Wherein, R 4 is selected from H and C 1 -6 alkyl.

일부 구체예에서, 본 발명은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그에 관한 것으로서, R4는 수소이다.In some embodiments, the invention relates to a compound or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer, or prodrug thereof, wherein R 4 is hydrogen.

일부 구체예에서, 본 발명은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그에 관한 것으로서, 여기서

Figure pct00024
은 피롤로시토신 부분 또는 이의 유도체를 포함한다.In some embodiments, the invention relates to a compound or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer, or prodrug thereof, wherein
Figure pct00024
Includes pyrrolocytosine moieties or derivatives thereof.

일부 구체예에서, 본 발명은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그에 관한 것으로서, 여기서 R4는 수소이다.In some embodiments, the invention relates to a compound or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer, or prodrug thereof, wherein R 4 is hydrogen.

일부 구체예에서, 본 발명은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그에 관한 것으로서, 여기서

Figure pct00025
은 하기 화학식의 구조적 부분을 포함한다;In some embodiments, the invention relates to a compound or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer, or prodrug thereof, wherein
Figure pct00025
Includes structural parts of the formula:

Figure pct00026
Figure pct00026

Figure pct00027
Figure pct00027

Figure pct00028
또는
Figure pct00029
Figure pct00028
or
Figure pct00029

상기 식에서,

Figure pct00030
는 융합된 5 내지 7원 포화, 불포화, 또는 방향족 탄소환 또는 복소환 고리계이고, In this formula,
Figure pct00030
Is a fused 5- to 7-membered saturated, unsaturated, or aromatic carbocyclic or heterocyclic ring system,

V는 -CR4a- 또는 -N-에서 선택되고,V is selected from -CR 4a -or -N-,

W는 O, NR1, NOR1, 또는 S이고, 대안적으로 W=는 둘 모두 동일한 탄소 원자에 부착된 HO- 및 H-의 조합 또는 둘 모두 탄소 원자에 부착된 (C1 -8 알킬)O-와 H-의 조합에서 선택되며,W is O, NR 1, NOR 1, or S, alternatively W = are both a combination of both the H- and HO- attached to the same carbon atom, or both, attached to the carbon atom (C 1 -8 alkyl) Is selected from a combination of O- and H-,

X---Y는 단일 결합 또는 이중 결합이어서, X---Y가 단일 결합일 때, X는 O, NR2, 및 S(O)n에서 선택되고, Y는 C-R3이며, X---Y가 이중 결합일 때, X는 N이고 Y는 탄소 원자이며, X --- Y is selected from when the single bond or a double bond, then, X --- Y a single bond, X is O, NR 2, and S (O) n, Y is CR 3, X - When Y is a double bond, X is N and Y is a carbon atom,

Z는 O, NR4, S(O)n, 또는 NH로 이루어진 군에서 선택되고,Z is selected from the group consisting of O, NR 4 , S (O) n , or NH,

R1은 H 및 C1 -8 알킬에서 선택되며,R 1 is selected from H and C 1 -8 alkyl,

R2는 H 및 C1 -8 알킬에서 선택되고,R 2 is selected from H and C 1 -8 alkyl,

R3은 H 및 C1 -8 알킬에서 선택되고,R 3 is selected from H and C 1 -8 alkyl,

R4는 H 및 C1 -8 알킬에서 선택되고,R 4 is selected from H and C 1 -8 alkyl,

R4a는 H 및 C1 -8 알킬에서 선택되고,R 4a is selected from H and C 1 -8 alkyl,

n은 0, 1, 또는 2이다.n is 0, 1, or 2.

일부 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 (I), (II), (III) 또는 (IV)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그에 관한 것이다:In some embodiments, the present invention relates to a compound having a structure of formula (I), (II), (III) or (IV), or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer, or prodrug thereof will be:

Figure pct00031
Figure pct00031

Figure pct00032
또는
Figure pct00033
Figure pct00032
or
Figure pct00033

상기 식에서,

Figure pct00034
는 융합된 5 내지 7원 포화, 불포화, 또는 방향족 탄소환 또는 복소환 고리계이고, In this formula,
Figure pct00034
Is a fused 5- to 7-membered saturated, unsaturated, or aromatic carbocyclic or heterocyclic ring system,

T1은 탄소 원자 또는 N이어서, T1이 N일 때, -D-E-F는 부재하며, T 1 is a carbon atom or N, so when T 1 is N, -DEF is absent,

T2는 탄소 원자 또는 N이어서, T2가 N일 때, -G-H-J는 부재하며, T 2 is a carbon atom or N so that when T 2 is N, -GHJ is absent,

T1 및 T2는 둘 모두가 동시에 N이 아니고, T 1 and T 2 are not both N at the same time,

V는 독립적으로 -CR4a- 또는 -N-에서 선택되며,V is independently selected from -CR 4a -or -N-,

W는 O, NR1, NOR1, 또는 S이고, 대안적으로 W=는 둘 모두 동일한 탄소 원자에 부착된 HO-와 H-의 조합 또는 둘 모두 동일한 탄소 원자에 부착된 (C1 -8 알킬)O-와 H-의 조합에서 선택되고,W is O, NR 1, NOR 1, or S, alternatively W = are both a combination of both the H- and HO- attached to the same carbon atom or both attached to the same carbon atom (C 1 -8 alkyl ) Is selected from a combination of O- and H-,

X---Y는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내어서, X---Y가 단일 결합일 때, X는 O, NR2, 및 S(O)n에서 선택되고, Y는 C-R3이며, X---Y가 이중 결합일 때, X는 N이고 Y는 탄소 원자이며, X --- Y represents a single bond or a double bond, so when X --- Y is a single bond, X is selected from O, NR 2 , and S (O) n , Y is CR 3 , and X --- when Y is a double bond, X is N and Y is a carbon atom,

Z는 O, NR4, S(O)n, 또는 NH로 이루어진 군에서 선택되고,Z is selected from the group consisting of O, NR 4 , S (O) n , or NH,

R1은 H 및 C1 -8 알킬에서 선택되고,R 1 is selected from H and C 1 -8 alkyl,

R2는 H 및 C1 -8 알킬에서 선택되고,R 2 is selected from H and C 1 -8 alkyl,

R3은 H 및 C1 -8 알킬에서 선택되고,R 3 is selected from H and C 1 -8 alkyl,

R4는 H 및 C1 -8 알킬에서 선택되며,R 4 is selected from H and C 1 -8 alkyl,

R4a는 H 및 C1 -8 알킬에서 선택되며,R 4a is selected from H and C 1 -8 alkyl,

n은 0, 1, 또는 2이고;n is 0, 1, or 2;

대안적으로 -G-H-J는

Figure pct00035
에서 선택되고, 여기서Alternatively -GHJ
Figure pct00035
Selected from where

상기 각각의 H 및 J는 독립적으로 선택되며;Each of H and J is independently selected;

C-B-A-, -D-E-F, 및 -G-H-J는 화학 부분이고, 여기서 C-B-A-, -D-E-F, and -G-H-J are chemical moieties, wherein

A, D 및 G는 독립적으로A, D and G are independently

(a) 단일 결합, (b) -(C1 -8 알킬)- , (c) -(C2 -8 알케닐)-, (d) -(C2 -8 알키닐)-(여기서, i) 바로 위의 (b)-(d) 중 임의의 것에서 0-4개 탄소 원자는 -O-, S(O)p, -NR6-, -(C=O)-, -S(O)pNR6-, -NR6S(O)p-, 및 -NR6S(O)pNR6-로 이루어진 군에서 선택되는 부분으로 임의 치환되고,(a) a single bond, (b) - (C 1 -8 -alkyl) -, (c) - (C 2 -8 alkenyl) -, (d) - (C 2 -8 alkynyl) (where, i In any of (b)-(d) directly above) 0-4 carbon atoms are -O-, S (O) p , -NR 6 -,-(C = O)-, -S (O) optionally substituted with a moiety selected from the group consisting of p NR 6- , -NR 6 S (O) p- , and -NR 6 S (O) p NR 6- ,

ii) 바로 위의 (b)-(d) 중 임의의 것은 1 이상의 R5 기로 임의 치환되며, ii) any of (b)-(d) immediately above is at least one R 5 Optionally substituted with a group,

iii) 바로 위의 (b)-(d) 중 임의의 것은 -(C1 -8 알킬)-R5 기로 임의 치환됨),iii) any of (b)-(d) immediately above is- (C 1-8 alkyl) -R 5 Optionally substituted with a group),

(e) -O-, (f) -NR6-, (g) -S(O)p-, (h) -C(O)-, (i) -C(O)O-, (j) -OC(O)-, k) -OC(O)O-, (l) -C(O)NR6-, (m) -NR6CO-, (n) -NR6C(O)NR6-, (o) -C(=NR6)-, (p) -C(=NR6)O-, (q) -OC(=NR6)-, (r)　-C(=NR6)NR6-, (s)　-NR6C(=NR6)-, (t) -C(=S)-, (u) -C(=S)NR6-, (v) -NR6C(=S)-, (w) -C(O)S-, (x) -SC(O)-, (y) -OC(=S)-, (z) -C(=S)O-, (aa) -NR6(CNR6)NR6-, (bb) -CR6R6C(O)-, (cc) -C(O)NR6(CR6R6)t-, (dd) 질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 헤테로원자를 함유하는 3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 복소환,(e) -O-, (f) -NR 6- , (g) -S (O) p- , (h) -C (O)-, (i) -C (O) O-, (j) -OC (O)-, k) -OC (O) O-, (l) -C (O) NR 6- , (m) -NR 6 CO-, (n) -NR 6 C (O) NR 6 -, (o) -C (= NR 6 )-, (p) -C (= NR 6 ) O-, (q) -OC (= NR 6 )-, (r) -C (= NR 6 ) NR 6- , (s) -NR 6 C (= NR 6 )-, (t) -C (= S)-, (u) -C (= S) NR 6- , (v) -NR 6 C (= S)-, (w) -C (O) S-, (x) -SC (O)-, (y) -OC (= S)-, (z) -C (= S) O-, (aa ) -NR 6 (CNR 6 ) NR 6- , (bb) -CR 6 R 6 C (O)-, (cc) -C (O) NR 6 (CR 6 R 6 ) t- , (dd) nitrogen, 3-14 membered saturated, unsaturated, or aromatic heterocycle containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, and sulfur,

(ee)　3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 탄소환, 및(ee) 3-14 membered saturated, unsaturated, or aromatic carbocyclic rings, and

(ff) -(CR6R6)t-(ff)-(CR 6 R 6 ) t-

에서 선택되며, 여기서 Is selected, where

상기 (dd) 또는 (ee)는 1 이상의 R5 기로 임의 치환되며;(Dd) or (ee) is optionally substituted with one or more R 5 groups;

B, E, 및 H는 독립적으로 B, E, and H are independently

(a) 단일 결합,(a) a single bond,

(b) 질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 헤테로원자를 함유하는 3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 복소환,(b) a 3-14 membered saturated, unsaturated, or aromatic heterocycle containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur,

(c)　3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 탄소환,(c) 3-14 membered saturated, unsaturated, or aromatic carbocyclic rings,

(여기서, 상기 (b) 또는 (c)는 1 이상의 R5 기로 임의 치환됨)Wherein (b) or (c) is optionally substituted with one or more R 5 groups

(d) -(C1 -8 알킬)-, (e) -(C2 -8 알케닐)-, (f) -(C2 -8 알키닐)-(여기서, i) 바로 위의 (d)-(f) 중 임의의 것에서 0-4개 탄소 원자는 -O-, -S(O)p-, -NR6-, -(C=O)-, -C(=NR6)-, -S(O)pNR6-, -NR6S(O)p-, 및 -NR6S(O)pNR6-로 이루어진 군에서 선택되는 부분으로 임의 치환되고,(d) - (C 1 -8-alkyl) -, (e) - (C 2 -8 alkenyl) -, (f) - (C 2 -8 alkynyl) (wherein, i) immediately above (d In any of)-(f) 0-4 carbon atoms are selected from -O-, -S (O) p- , -NR 6 -,-(C = O)-, -C (= NR 6 )-, Optionally substituted with a moiety selected from the group consisting of -S (O) p NR 6- , -NR 6 S (O) p- , and -NR 6 S (O) p NR 6- ,

ii) 바로 위의 (d)-(f) 중 임의의 것은 1 이상의 R5 기로 임의 치환되며, ii) any of (d)-(f) immediately above is at least one R 5 Optionally substituted with a group,

iii) 바로 위의 (d)-(f) 중 임의의 것은 -(C1 -8 알킬)-R5 기로 임의 치환됨),iii) immediately above, (d) - Any of (f) - (C 1 -8-alkyl) -R 5 Optionally substituted with a group),

및 (g) -(CR6R6)t-And (g)-(CR 6 R 6 ) t-

로 이루어진 군에서 선택되고;It is selected from the group consisting of;

C, F, 및 J는 독립적으로C, F, and J are independently

(a) 수소, (c) F, (d)　Cl, (e) Br, (f) I, (g) -CF3, (h) -CN, (i) -N3, (j) -NO2, (k)　-NR6(CR6R6)tR8, (l) -OR8, (m)　-S(O)p(CR6R6)tR8, (n)　-C(O)(CR6R6)tR8, (o)　-OC(O)(CR6R6)tR8, (p)　-SC(O)(CR6R6)tR8, (q)　-C(O)O(CR6R6)tR8, (r)　-NR6C(O)(CR6R6)tR8, (s)　-C(O)NR6(CR6R6)tR8, (t) -C(=NR6)(CR6R6)tR8, (u)　-C(=NNR6R6)(CR6R6)tR8, (v)　-C(=NNR6C(O)R6)(CR6R6)tR8, (w)　-C(=NOR8)(CR6R6)tR8, (x)　-NR6C(O)O(CR6R6)tR8, (y)　-OC(O)NR6(CR6R6)tR8, (z)　-NR6C(O)NR6(CR6R6)tR8, (aa)　-NR6S(O)p(CR6R6)tR8, (bb)　-S(O)pNR6(CR6R6)tR8, (cc)　-NR6S(O)pNR6(CR6R6)tR8, (dd)　-NR6R8, (ee)　-NR6(CR6R6)R8, (ff) -OH, (gg) -NR8R8, (hh) -OCH3, (ii) -S(O)pR8, (jj) -NC(O)R8, (kk) -NR6C(NR6)NR6R8, (ll) C1-8　알킬 기, (mm)　C2-8　알케닐 기, (nn)　C2-8알키닐 기, (oo) 질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 헤테로원자를 함유하는 3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 복소환, (pp)　3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 탄소환, (qq) -(CR6R6)tNR6(CR6R6)tR8, (rr) -N[(CR6R6)tR8][C=O(CR6R6)tR8], (ss) -(CR6R6)tN[(CR6R6)tR8][(CR6R6)tR8], (tt) -(CR6R6)tNR6(C=O)(CR6R6)tR8, (uu) -할로알킬, (vv)　-C(O)(CR6)[(CR6R6)tR8]R8, (ww) -(CR6R6)tC(O)NR8R8, (xx) -(CR6R6)tC(O)O(CR6R6)tR8, (yy) -NR6C(O)CR8R8R8, (zz) -N[(CR6R6)tR8]C(O)R8, 및 (aaa) -S(O)pNR8R8 (a) hydrogen, (c) F, (d) Cl, (e) Br, (f) I, (g) -CF 3 , (h) -CN, (i) -N 3 , (j) -NO 2 , (k) -NR 6 (CR 6 R 6 ) t R 8 , (l) -OR 8 , (m) -S (O) p (CR 6 R 6 ) t R 8 , (n) -C ( O) (CR 6 R 6 ) t R 8 , (o) -OC (O) (CR 6 R 6 ) t R 8 , (p) -SC (O) (CR 6 R 6 ) t R 8 , (q ) -C (O) O (CR 6 R 6 ) t R 8 , (r) -NR 6 C (O) (CR 6 R 6 ) t R 8 , (s) -C (O) NR 6 (CR 6 R 6 ) t R 8 , (t) -C (= NR 6 ) (CR 6 R 6 ) t R 8 , (u) -C (= NNR 6 R 6 ) (CR 6 R 6 ) t R 8 , ( v) -C (= NNR 6 C (O) R 6 ) (CR 6 R 6 ) t R 8 , (w) -C (= NOR 8 ) (CR 6 R 6 ) t R 8 , (x) -NR 6 C (O) O (CR 6 R 6 ) t R 8 , (y) -OC (O) NR 6 (CR 6 R 6 ) t R 8 , (z) -NR 6 C (O) NR 6 (CR 6 R 6 ) t R 8 , (aa) -NR 6 S (O) p (CR 6 R 6 ) t R 8 , (bb) -S (O) p NR 6 (CR 6 R 6 ) t R 8 , (cc) -NR 6 S (O) p NR 6 (CR 6 R 6 ) t R 8 , (dd) -NR 6 R 8 , (ee) -NR 6 (CR 6 R 6 ) R 8 , (ff) -OH, (gg) -NR 8 R 8 , (hh) -OCH 3, (ii) -S (O) p R 8 , (jj) -NC (O) R 8 , (kk) -NR 6 C (NR 6 ) NR 6 R 8 , (ll) C 1-8 alkyl group, ( mm) 3-14 membered saturated, unsaturated containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of C 2-8 alkenyl groups, (nn) C 2-8 alkynyl groups, (oo) nitrogen, oxygen, and sulfur , Or aromatic heterocycle, (pp) 3-14 membered saturated, unsaturated, or aromatic carbocyclic ring, (qq)-(CR 6 R 6 ) t NR 6 (CR 6 R 6 ) t R 8 , (rr) -N [(CR 6 R 6 ) t R 8 ] [C = O (CR 6 R 6 ) t R 8 ], (ss)-(CR 6 R 6 ) t N [(CR 6 R 6 ) t R 8 ] [ (CR 6 R 6 ) t R 8 ], (tt)-(CR 6 R 6 ) t NR 6 (C = O) (CR 6 R 6 ) t R 8 , (uu) -haloalkyl, (vv)- C (O) (CR 6 ) [(CR 6 R 6 ) t R 8 ] R 8 , (ww)-(CR 6 R 6 ) t C (O) NR 8 R 8 , (xx)-(CR 6 R 6 ) t C (O) O (CR 6 R 6 ) t R 8 , (yy) -NR 6 C (O) CR 8 R 8 R 8 , (zz) -N [(CR 6 R 6 ) t R 8 ] C (O) R 8 , and (aaa) -S (O) p NR 8 R 8

로 이루어진 군에서 선택되며, 여기서 Is selected from the group consisting of

상기 (ll) 내지 (pp)는 1 이상의 R7 기로 임의 치환되며;(Ll) to (pp) are optionally substituted with one or more R 7 groups;

R5는 (a) 수소, (b) F, (c)　Cl, (d) Br, (e) I, (f) -CF3, (g) -CN, (h) -N3, (i) -NO2, (j)　-NR6R6, (k) -OR8, (l) -NR6(CNR6)NR6R6, (m) -C1 -8 알킬, (n) -C1 -8 알케닐, (o) -C1 -8 알키닐, (p) -(C1 -8 알킬)-(질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 헤테로원자를 함유하는 3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 복소환), (q) -(C1-8 알킬)-(3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 탄소환), (r) -할로알킬, (s) -SR6, (t) -질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 헤테로원자를 함유하는 3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 복소환, 및 (u) -3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 탄소환에서 선택되며, R 5 is (a) hydrogen, (b) F, (c) Cl, (d) Br, (e) I, (f) -CF 3 , (g) -CN, (h) -N 3 , (i ) -NO 2, (j) -NR 6 R 6, (k) -OR 8, (l) -NR 6 (CNR 6) NR 6 R 6, (m) -C 1 -8 alkyl, (n) - C 1 -8 alkenyl, (o) -C 1 -8 alkynyl, (p) - (C 1 -8-alkyl) - (containing 1 or more heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur 3-14 membered saturated, unsaturated, or aromatic heterocycle), (q)-(C 1-8 alkyl)-(3-14 membered saturated, unsaturated, or aromatic carbocycle), (r) -haloalkyl, (s ) -SR 6 , (t)-a 3-14 membered saturated, unsaturated, or aromatic heterocycle containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur, and (u) -3-14 members Selected from saturated, unsaturated, or aromatic carbocyclic rings,

대안적으로, 2개의 R5 기는 함께 탄소환을 형성하며, 여기서Alternatively, two R 5 groups together form a carbocycle, wherein

상기 (m) 내지 (r) 및 (t) 내지 (u)는 1 이상의 R8로 임의 치환되며;(M) to (r) and (t) to (u) are optionally substituted with one or more R 8 ;

R6은 (a) 수소, (b) -C1 -8 알킬(또는 대안적으로 2개의 R6 기는 함께 탄소환을 형성), (c) -할로알킬, (d) 질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 헤테로원자를 함유하는 3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 복소환, 및 (e) -3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 탄소환에서 선택되며, 여기서R 6 is (a) hydrogen, (b) -C 1 -8-alkyl (or, alternatively, form a carbocyclic group with two R 6), (c) - haloalkyl, (d) nitrogen, oxygen, and sulfur 3-14 membered saturated, unsaturated, or aromatic heterocycle containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of: (e) -3-14 membered saturated, unsaturated, or aromatic carbocycles, wherein

상기 (b) 내지 (e)는 1 이상의 R8으로 임의 치환되며;(B) to (e) are optionally substituted with one or more R 8 ;

R7은 (a) 수소, (b) F, (c)　Cl, (d) Br, (e) I, (f) -CF3, (g) -CN, (h) -N3, (i) -NO2, (j)　-NR6R6, (k) -OR6, (l) -NR6(CNR6)NR6R6, (m) -C1 -8 알킬, (n) -C1 -8 알케닐, (o) -C1 -8 알키닐, (p) -(C1 -8 알킬)-(질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 헤테로원자를 함유하는 3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 복소환), (q) -(C1-8 알킬)-(3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 탄소환), (r) -할로알킬, (s) -NR6R8, (t) -OR8, (u) -(CR6R6)tNR6R8, (v) -CR6R8R8, (w) -SR6, (x) 질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 헤테로원자를 함유하는 3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 복소환, (y) -3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 탄소환, (z) -(CR6R6)tC(O)NR8R8, (aa) -S(O)pR8, (bb) -NR6C(O)NR6R6, (cc) -NR6C(O)R6, 및 (dd) -C(=NR6)NR6R6에서 선택되고, 여기서R 7 is (a) hydrogen, (b) F, (c) Cl, (d) Br, (e) I, (f) -CF 3 , (g) -CN, (h) -N 3 , (i ) -NO 2, (j) -NR 6 R 6, (k) -OR 6, (l) -NR 6 (CNR 6) NR 6 R 6, (m) -C 1 -8 alkyl, (n) - C 1 -8 alkenyl, (o) -C 1 -8 alkynyl, (p) - (C 1 -8-alkyl) - (containing 1 or more heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur 3-14 membered saturated, unsaturated, or aromatic heterocycle), (q)-(C 1-8 alkyl)-(3-14 membered saturated, unsaturated, or aromatic carbocycle), (r) -haloalkyl, (s ) -NR 6 R 8 , (t) -OR 8 , (u)-(CR 6 R 6 ) t NR 6 R 8 , (v) -CR 6 R 8 R 8 , (w) -SR 6 , (x ) 3-14 membered saturated, unsaturated, or aromatic heterocycle containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur, (y) -3-14 membered saturated, unsaturated, or aromatic carbocyclic rings, (z)-(CR 6 R 6 ) t C (O) NR 8 R 8 , (aa) -S (O) p R 8 , (bb) -NR 6 C (O) NR 6 R 6 , (cc) -NR 6 C (O) R 6 , and (dd) -C (= NR 6 ) NR 6 R 6 , wherein

상기 (m) 내지 (q) 및 (x) 내지 (y)는 1 이상의 R9로 임의 치환되며; (M) to (q) and (x) to (y) are optionally substituted with one or more R 9 ;

R8은 (a) 수소, (b) F, (c)　Cl, (d) Br, (e) I, (f) -CF3, (g) -CN, (h) -N3, (i) -NO2, (j)　-NR6R9, (k) -OR9, (l) -NR6(CNR6)NR6R6, (m) -C1 -8 알킬, (n) -C1 -8 알케닐, (o) -C1 -8 알키닐, (p) -(C1 -8 알킬)-(질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 헤테로원자를 함유하는 3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 복소환), (q) -(C1-8 알킬)-(3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 탄소환), (r) 질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 헤테로원자를 함유하는 3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 복소환, (s) -3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 탄소환, (t) -할로알킬, (u) -C(O)(CR6R6)tR9, (v) -SR6, (w) -OC(O)(CR6R6)tR9, (x) -NR6C(O)NR6R9, (y)-NR6C(O)R9, (z) -NR6(CNR9)(NR6R6), (aa) -ONR6(CNR6)NR6R6, (bb) -C(=NR9)NR6R6, (cc) -S(O)pR9, (dd) -(CR6R6)tC(O)NR6R9, (ee) -(CR6R6)tOR9, 및 (ff) -(CR6R6)tNR6R9에서 선택되고, 여기서R 8 is (a) hydrogen, (b) F, (c) Cl, (d) Br, (e) I, (f) -CF 3 , (g) -CN, (h) -N 3 , (i ) -NO 2, (j) -NR 6 R 9, (k) -OR 9, (l) -NR 6 (CNR 6) NR 6 R 6, (m) -C 1 -8 alkyl, (n) - C 1 -8 alkenyl, (o) -C 1 -8 alkynyl, (p) - (C 1 -8-alkyl) - (containing 1 or more heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur 3-14 membered saturated, unsaturated, or aromatic heterocycle), (q)-(C 1-8 alkyl)-(3-14 membered saturated, unsaturated, or aromatic carbocycle), (r) nitrogen, oxygen, and sulfur 3-14 membered saturated, unsaturated, or aromatic heterocycle containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of: (s) -3-14 membered saturated, unsaturated, or aromatic carbocycles, (t) -haloalkyl, (u) -C (O) (CR 6 R 6 ) t R 9 , (v) -SR 6 , (w) -OC (O) (CR 6 R 6 ) t R 9 , (x) -NR 6 C (O) NR 6 R 9 , (y) -NR 6 C (O) R 9 , (z) -NR 6 (CNR 9 ) (NR 6 R 6 ), (aa) -ONR 6 (CNR 6 ) NR 6 R 6 , (bb) -C (= NR 9 ) NR 6 R 6 , (cc) -S (O) p R 9 , (dd)-(CR 6 R 6 ) t C (O) NR 6 R 9 , (ee)-(CR 6 R 6 ) t OR 9 , and (ff)-(CR 6 R 6 ) t NR 6 R 9 , wherein

상기 (m) 내지 (s)는 1 이상의 R9로 임의 치환되며;(M) to (s) are optionally substituted with one or more R 9 ;

R9는 (a) 수소, (b) F, (c)　Cl, (d) Br, (e) I, (f) -CF3, (g) -CN, (h) -N3, (i) -NO2, (j)　-NR6R10, (k) -OR6, (l) -NR6(CNR6)NR6R6, (m) -C(O)(CR6R6)tNR6R6, (n) -C1 -8 알킬, (o) -C1 -8 알케닐, (p) -C1 -8 알키닐, (q) -질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 헤테로원자를 함유하는 3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 복소환, (r) -3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 탄소환, (s) -할로알킬, (t) -(CR6R6)tOR6, (u) -O(CR6R6)tNR6R10, (v) -C(O)R6, (w) -SR6, (x) -C(O)OR10, (y) -S(O)pR6, (z) -(C1-8 알킬)-(질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 헤테로원자를 함유하는 3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 복소환), (aa) -(C1-8 알킬)-(3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 탄소환), (bb) -O(CR6R6)tOR6, (cc) -C(=NR6)NR6R6, (dd) -ONR6R6, (ee) -NR6C(O)NR6R6, (ff) -O(CR6R6)tOR6, (gg) -NR6C(O)R6, 및 (hh) -(CR6R6)tNR6R10에서 선택되고, 여기서R 9 is (a) hydrogen, (b) F, (c) Cl, (d) Br, (e) I, (f) -CF 3 , (g) -CN, (h) -N 3 , (i ) -NO 2 , (j) -NR 6 R 10 , (k) -OR 6 , (l) -NR 6 (CNR 6 ) NR 6 R 6 , (m) -C (O) (CR 6 R 6 ) t NR 6 R 6, (n ) -C 1 -8 alkyl, (o) -C 1 -8 alkenyl, (p) -C 1 -8 alkynyl, (q) - consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur 3-14 membered saturated, unsaturated, or aromatic heterocycle containing one or more heteroatoms selected from the group, (r) -3-14 membered saturated, unsaturated, or aromatic carbocycles, (s) -haloalkyl, (t )-(CR 6 R 6 ) t OR 6 , (u) -O (CR 6 R 6 ) t NR 6 R 10 , (v) -C (O) R 6 , (w) -SR 6 , (x) At least one heteroatom selected from the group consisting of -C (O) OR 10 , (y) -S (O) p R 6 , (z)-(C 1-8 alkyl)-(nitrogen, oxygen, and sulfur) Containing 3-14 membered saturated, unsaturated, or aromatic heterocycle), (aa)-(C 1-8 alkyl)-(3-14 membered saturated, unsaturated, or aromatic carbocycle), (bb) -O (CR 6 R 6 ) t OR 6 , (cc) -C (= NR 6 ) NR 6 R 6 , (dd) -ONR 6 R 6 , (ee) -NR 6 C (O) NR 6 R 6 , (ff) -O (CR 6 R 6 ) t OR 6 , (gg) -NR 6 C (O) R 6 , and (hh)-(CR 6 R 6 ) t NR 6 R 10 , wherein

상기 (n) 내지 (r) 및 (z) 내지 (aa)는 1 이상의 R10으로 임의 치환되며;(N) to (r) and (z) to (aa) are optionally substituted with one or more R 10 ;

R10은 (a) 수소, (b) F, (c)　Cl, (d) Br, (e) I, (f) -CF3, (g) -CN, (h) -N3, (i) -NO2, (j)　-NR6R6, (k) -OR6, (l) -NR6(CNR6)NR6R6, (m) -C(O)(CR6R6)tNR6R6, (n) -C1 -8 알킬, (o) -C1 -8 알케닐, (p) -C1 -8 알키닐, (q) 질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 헤테로원자를 함유하는 3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 복소환, (r) -3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 탄소환, (s) -할로알킬, (t) -(CR6R6)tOR6, (u) -O(CR6R6)tNR6R6, (v) -C(O)R6, (w) -SR6, (x) -C(O)OR6, (y) -S(O)pR6, (z) -(C1-8 알킬)-(질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 헤테로원자를 함유하는 3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 복소환), (aa) -(C1-8 알킬)-(3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 탄소환), (bb) -O(CR6R6)tOR6, (cc) -C(=NR6)NR6R6, (dd) -ONR6R6, (ee) -NR6C(O)NR6R6, (ff) -O(CR6R6)tOR6, (gg) -NR6C(O)R6, 및 (hh) -(CR6R6)tNR6R6에서 선택되며;R 10 is (a) hydrogen, (b) F, (c) Cl, (d) Br, (e) I, (f) -CF 3 , (g) -CN, (h) -N 3 , (i ) -NO 2 , (j) -NR 6 R 6 , (k) -OR 6 , (l) -NR 6 (CNR 6 ) NR 6 R 6 , (m) -C (O) (CR 6 R 6 ) t NR 6 R 6, (n ) -C 1 -8 alkyl, (o) -C 1 -8 alkenyl, (p) -C 1 -8 alkynyl, (q) the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur 3-14 membered saturated, unsaturated, or aromatic heterocycle containing one or more heteroatoms selected from (r) -3-14 membered saturated, unsaturated, or aromatic carbocycles, (s) -haloalkyl, (t) -(CR 6 R 6 ) t OR 6 , (u) -O (CR 6 R 6 ) t NR 6 R 6 , (v) -C (O) R 6 , (w) -SR 6 , (x)- C (O) OR 6 , (y) -S (O) p R 6 , (z)-(C 1-8 alkyl)-(containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur 3-14 membered saturated, unsaturated, or aromatic heterocycle), (aa)-(C 1-8 alkyl)-(3-14 membered saturated, unsaturated, or aromatic carbocycle), (bb) -O (CR 6 R 6 ) t OR 6 , (cc) -C (= NR 6 ) NR 6 R 6 , (dd) -ONR 6 R 6 , (ee) -NR 6 C (O) NR 6 R 6 , (ff)- O (CR 6 R 6 ) t OR 6 , (gg) —NR 6 C (O) R 6 , and (hh) — (CR 6 R 6 ) t NR 6 R 6 ;

경우에 따라, 기 -D-E-F 또는 기 -G-H-J는 부재하지만, -D-E-F 및 -G-H-J 둘 모두가 동시에 부재하지는 않으며;Optionally, the group -D-E-F or group -G-H-J is absent, but neither -D-E-F and -G-H-J are absent at the same time;

p는 0, 1, 또는 2이고, p is 0, 1, or 2,

t는 0, 1, 2, 또는 3이다. t is 0, 1, 2, or 3.

일부 구체예에서, 본 발명은 I, II, III, IV, Ia, IIa, IIIa, IVa에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그에 관한 것이고, 여기서 A는 In some embodiments, the invention relates to a compound according to I, II, III, IV, Ia, IIa, IIIa, IVa or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer, or prodrug thereof

(a) 질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 헤테로원자를 함유하는 3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 복소환,(a) a 3-14 membered saturated, unsaturated, or aromatic heterocycle containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur,

(b)　3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 탄소환, 또는 (b) a 3-14 membered saturated, unsaturated, or aromatic carbocyclic ring, or

(c) 단일 결합(c) single bond

이고, 여기서 상기 (a) 또는 (b)는 1 이상의 R5 기로 임의 치환된다.Wherein (a) or (b) is optionally substituted with one or more R 5 groups.

일부 구체예에서, 본 발명은 화학식 I, II, III, IV, Ia, IIa, IIIa, IVa에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그에 관한 것으로서, 여기서 B는 (a) -(C1-8 알킬)-, (b) -(C2-8 알케닐)-, (c) -(C2 -8 알키닐)-, 또는 (d) 단일 결합(여기서, i) 바로 위의 (a)-(c) 중 임의의 것에서 0-4개 탄소 원자는 -O-, -S(O)p-, -NR6-, -(C=O)-, -C(=NR6)-, -S(O)pNR6-, 및 -NR6S(O)pNR6-로 이루어진 군에서 선택되는 부분로 치환되고,In some embodiments, the invention relates to a compound according to Formula I, II, III, IV, Ia, IIa, IIIa, IVa or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer, or prodrug thereof, wherein B It is (a) - (C 1-8 alkyl) -, (b) - (C 2-8 alkenyl) -, (c) - (C 2 -8 alkynyl) -, or (d) a single bond (wherein i) 0-4 carbon atoms in any of (a)-(c) immediately above are -O-, -S (O) p- , -NR 6 -,-(C = O)-,- Substituted with a moiety selected from the group consisting of C (= NR 6 )-, -S (O) p NR 6- , and -NR 6 S (O) p NR 6- ,

ii) 바로 위의 (a)-(c) 중 임의의 것은 1 이상의 R5 기로 임의 치환되고/되거나, ii) any of (a)-(c) immediately above is at least one R 5 Optionally substituted with a group, and / or

iii) 바로 위의 (a)-(c) 중 임의의 것은 -(C1 -8 알킬)-R5 기로 임의 치환됨)이다.iii) any of (a)-(c) immediately above is- (C 1-8 alkyl) -R 5 Optionally substituted with a group).

일부 구체예에서, 본 발명은 화학식 I, II, III, IV, Ia, IIa, IIIa, IVa에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그에 관한 것으로서, 여기서 C는 (a) NH2, (b) -NHC(=NH)NH2 또는 (c) 수소이다.In some embodiments, the invention relates to a compound according to Formula I, II, III, IV, Ia, IIa, IIIa, IVa, or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer, or prodrug thereof C is (a) NH 2 , (b) -NHC (= NH) NH 2 or (c) hydrogen.

본 발명은 화학식 I, II, III, IV, Ia, IIa, IIIa, IVa에 따른 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그에 관한 것이다.The present invention relates to pharmaceutically acceptable salts, esters, tautomers, or prodrugs of compounds according to formulas I, II, III, IV, Ia, IIa, IIIa, IVa.

일부 구체예에서, 본 발명은 화학식 I, II, III, IV, Ia, IIa, IIIa, IVa의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그에 관한 것으로서, 여기서 A는 In some embodiments, the invention relates to a compound of Formula I, II, III, IV, Ia, IIa, IIIa, IVa, or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer, or prodrug thereof, wherein A is

(a) 질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 헤테로원자를 함유하는 4-7원 포화, 불포화, 또는 방향족 복소환, (a) a 4-7 membered saturated, unsaturated, or aromatic heterocycle containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur,

(b)　4-7원 포화, 불포화, 또는 방향족 탄소환, 또는(b) a 4-7 membered saturated, unsaturated, or aromatic carbocyclic ring, or

(c) 단일 결합이고,(c) is a single bond,

여기서 (a) 또는 (b)는 1 이상의 R5 기로 임의 치환된다.Wherein (a) or (b) is optionally substituted with one or more R 5 groups.

일부 구체예에서, 본 발명은 화학식 I, II, III, IV, Ia, IIa, IIIa, IVa의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그에 관한 것으로서, 여기서 A는 아제파닐, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 페닐, 피리딜, 시클로헥세닐, 시클로헥사디에닐, 디히드로피리딜, 퓨라닐, 테트라히드로퓨라닐, 테트라히드로피리딜, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 또는 피페리데닐이고, 여기서 A는 1 이상의 R5 기로 임의 치환된다. In some embodiments, the invention relates to a compound of Formula I, II, III, IV, Ia, IIa, IIIa, IVa, or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer, or prodrug thereof, wherein A is Azepanyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, phenyl, pyridyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, dihydropyridyl, furanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyridyl, azetidinyl , Pyrrolidinyl, piperidinyl, or piperidenyl, wherein A is optionally substituted with one or more R 5 groups.

대안적으로, 본 발명은 화학식 I, II, III, IV, Ia, IIa, IIIa, IVa의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그에 관한 것으로서, 여기서 A는 단일 결합이다.Alternatively, the present invention relates to a compound of Formula (I), (II), (III), (IV), (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa), or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer, or prodrug thereof, wherein A is a single compound. It is a bond.

일부 구체예에서, 본 발명은 화학식 I, II, III, IV, Ia, IIa, IIIa, IVa에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그에 관한 것으로서, 여기서 B는 -(C1 -8 알킬)-이고, 이때 In some embodiments, the invention relates to a compound according to Formula I, II, III, IV, Ia, IIa, IIIa, IVa or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer, or prodrug thereof, wherein B It is - (C 1 -8-alkyl) -, and wherein

i) 0-4개 탄소 원자는 -O-, -S(O)p-, -NR6-, -(C=O)- , -S(O)pNR6-, 또는 -NR6S(O)pNR6-에서 선택된 부분으로 임의 치환되고/되거나,i) 0-4 carbon atoms are -O-, -S (O) p- , -NR 6 -,-(C = O)-, -S (O) p NR 6- , or -NR 6 S ( O) optionally substituted with a moiety selected from p NR 6- ,

ii) (a) B는 1 이상의 R5 기로 임의 치환되고/되거나, ii) (a) B is at least one R 5 Optionally substituted with a group, and / or

iii) B는 -(C1 -8 알킬)-R5 기로 임의 치환된다.iii) B is - (C 1 -8-alkyl) -R 5 Optionally substituted with a group.

대안적으로, 본 발명은 화학식 I, II, III, IV, Ia, IIa, IIIa, IVa의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그에 관한 것으로서, 여기서 B는 단일 결합이다.Alternatively, the invention relates to a compound of Formula (I), (II), (III), (IV), (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa), or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer, or prodrug thereof, wherein B is a single compound. It is a bond.

일부 구체예에서, 본 발명은 화학식 I, II, III, IV, Ia, IIa, IIIa, IVa의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그에 관한 것으로서, 여기서 C는 -NHC(=NH)NH2이다.In some embodiments, the invention relates to a compound of Formula I, II, III, IV, Ia, IIa, IIIa, IVa, or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer, or prodrug thereof, wherein C is -NHC (= NH) NH 2 .

일부 구체예에서, 본 발명은 화학식 I, II, III, IV, Ia, IIa, IIIa, IVa의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그에 관한 것으로서, 여기서 기 D-E-F는 수소를 나타낸다. In some embodiments, the invention relates to a compound of Formula I, II, III, IV, Ia, IIa, IIIa, IVa or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer, or prodrug thereof, wherein the group DEF Represents hydrogen.

일부 구체예에서, 본 발명은 화학식 I, II, III, IV, Ia, IIa, IIIa, IVa의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그에 관한 것으로서, 여기서 G는 In some embodiments, the invention relates to a compound of Formula I, II, III, IV, Ia, IIa, IIIa, IVa, or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer, or prodrug thereof, wherein G is

(a) 질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 헤테로원자를 함유하는 3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 복소환, (a) a 3-14 membered saturated, unsaturated, or aromatic heterocycle containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur,

(b)　3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 탄소환, 또는 (b) a 3-14 membered saturated, unsaturated, or aromatic carbocyclic ring, or

(c) 단일 결합(c) single bond

이고, 여기서 (a) 또는 (b)는 1 이상의 R5 기로 임의 치환된다. Wherein (a) or (b) is optionally substituted with one or more R 5 groups.

일부 구체예에서, 본 발명은 화학식 I, II, III, IV, Ia, IIa, IIIa, IVa의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그에 관한 것으로서, 여기서 G는 In some embodiments, the invention relates to a compound of Formula I, II, III, IV, Ia, IIa, IIIa, IVa, or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer, or prodrug thereof, wherein G Is

(a) 질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 헤테로원자를 함유하는 4-7원 포화, 불포화, 또는 방향족 복소환, (a) a 4-7 membered saturated, unsaturated, or aromatic heterocycle containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur,

(b)　4-7원 포화, 불포화, 또는 방향족 탄소환, 또는 (b) a 4-7 membered saturated, unsaturated, or aromatic carbocyclic ring, or

(c) 단일 결합(c) single bond

이고, 여기서 (a) 또는 (b)는 1 이상의 R5 기로 임의 치환된다Wherein (a) or (b) is optionally substituted with one or more R 5 groups

일부 구체예에서, 본 발명은 화학식 I, II, III, IV, Ia, IIa, IIIa, IVa의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그에 관한 것으로서, 여기서 G는 아제파닐, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 페닐, 피리딜, 시클로헥세닐, 시클로헥사디에닐, 디히드로피리딜, 퓨라닐, 테트라히드로퓨라닐, 테트라히드로피리딜, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페리데닐, 또는 단일 결합이다.In some embodiments, the invention relates to a compound of Formula I, II, III, IV, Ia, IIa, IIIa, IVa, or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer, or prodrug thereof, wherein G is Azepanyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, phenyl, pyridyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, dihydropyridyl, furanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyridyl, azetidinyl , Pyrrolidinyl, piperidinyl, piperidenyl, or a single bond.

일부 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그에 관한 것이다:In some embodiments, the invention relates to a compound having a structure of the formula: or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer, or prodrug thereof:

Figure pct00036
Figure pct00036

상기 식에서, C-B-A-, -D-E-F, -G-H-J, W, X, Y, Z, V, T1, 및 T2는 상기에 정의된 바와 같다. Wherein CBA-, -DEF, -GHJ, W, X, Y, Z, V, T 1 , and T 2 are as defined above.

일부 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그에 관한 것이다:In some embodiments, the invention relates to a compound having a structure of the formula: or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer, or prodrug thereof:

Figure pct00037
Figure pct00037

상기 식에서, C-B-A-, -D-E-F, -G-H-J, W, X, Y, Z, 및 V는 상기에 정의된 바와 같다. Wherein C-B-A-, -D-E-F, -G-H-J, W, X, Y, Z, and V are as defined above.

일부 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그에 관한 것이다:In some embodiments, the invention relates to a compound having a structure of the formula: or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer, or prodrug thereof:

Figure pct00038
Figure pct00038

상기 식에서, C-B-A-, -D-E-F, 및 -G-H-J는 상기 정의된 바와 같다. Wherein C-B-A-, -D-E-F, and -G-H-J are as defined above.

일부 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그에 관한 것이다:In some embodiments, the invention relates to a compound having a structure of the formula: or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer, or prodrug thereof:

Figure pct00039
Figure pct00039

상기 식에서, C-B-A-,-G-H-J, W, X, Y, 및 Z는 상기 정의된 바와 같다. Wherein C-B-A-,-G-H-J, W, X, Y, and Z are as defined above.

일부 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그에 관한 것이다:In some embodiments, the invention relates to a compound having a structure of the formula: or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer, or prodrug thereof:

Figure pct00040
Figure pct00040

상기 식에서, C-B-A-,-G-H-J, W, X, Y, Z, 및 V는 화학식 I에 정의된 바와 같다. Wherein C-B-A-,-G-H-J, W, X, Y, Z, and V are as defined in formula (I).

일부 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그에 관한 것이다:In some embodiments, the invention relates to a compound having a structure of the formula: or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer, or prodrug thereof:

Figure pct00041
Figure pct00041

상기 식에서, C-B-A-, -D-E-F, W, X, Y, Z, 및 V는 화학식 I에 정의된 바와 같다. Wherein C-B-A-, -D-E-F, W, X, Y, Z, and V are as defined in formula (I).

일부 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그에 관한 것이다:In some embodiments, the invention relates to a compound having a structure of the formula: or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer, or prodrug thereof:

Figure pct00042
Figure pct00042

C-B-A-, -D-E-F, -G-H-J, W, X, Y, Z, 및 V는 화학식 I에 정의된 바와 같다. C-B-A-, -D-E-F, -G-H-J, W, X, Y, Z, and V are as defined in formula (I).

일부 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그에 관한 것이다:In some embodiments, the invention relates to a compound having a structure of the formula: or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer, or prodrug thereof:

Figure pct00043
Figure pct00043

상기 식에서, C-B-A-, -D-E-F, -G-H-J, W, X, Y, Z, V, T1, 및 T2는 화학식 II에 정의된 바와 같다. Wherein CBA-, -DEF, -GHJ, W, X, Y, Z, V, T 1 , and T 2 are as defined in formula (II).

일부 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그에 관한 것이다:In some embodiments, the invention relates to a compound having a structure of the formula: or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer, or prodrug thereof:

Figure pct00044
Figure pct00044

상기 식에서, C-B-A-, -D-E-F, -G-H-J, W, X, Y, Z, 및 V는 화학식 II에 정의된 바와 같다. Wherein C-B-A-, -D-E-F, -G-H-J, W, X, Y, Z, and V are as defined in formula (II).

일부 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그에 관한 것이다:In some embodiments, the invention relates to a compound having a structure of the formula: or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer, or prodrug thereof:

Figure pct00045
Figure pct00045

상기 식에서, C-B-A-, -D-E-F, 및 -G-H-J에 정의된 바와 같다. In the above formula, it is as defined for C-B-A-, -D-E-F, and -G-H-J.

일부 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그에 관한 것이다:In some embodiments, the invention relates to a compound having a structure of the formula: or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer, or prodrug thereof:

Figure pct00046
Figure pct00046

상기 식에서, C-B-A-,-G-H-J, W, X, Y, 및 Z는 화학식 II에 정의된 바와 같다. Wherein C-B-A-,-G-H-J, W, X, Y, and Z are as defined in formula (II).

일부 구체예에서,본 발명은 하기 화학식의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그에 관한 것이다:In some embodiments, the present invention relates to a compound having a structure of the formula: or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer, or prodrug thereof:

Figure pct00047
Figure pct00047

상기 식에서, C-B-A-,-G-H-J, W, X, Y, Z, 및 V는 화학식 II에 정의된 바와 같다. Wherein C-B-A-,-G-H-J, W, X, Y, Z, and V are as defined in formula (II).

일부 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그에 관한 것이다:In some embodiments, the invention relates to a compound having a structure of the formula: or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer, or prodrug thereof:

Figure pct00048
Figure pct00048

상기 식에서, C-B-A-, -D-E-F, W, X, Y, Z, 및 V는 화학식 II에 정의된 바와 같다. Wherein C-B-A-, -D-E-F, W, X, Y, Z, and V are as defined in formula (II).

일부 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그에 관한 것이다:In some embodiments, the invention relates to a compound having a structure of the formula: or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer, or prodrug thereof:

Figure pct00049
Figure pct00049

상기 식에서, C-B-A-, -D-E-F, W, X, Y, Z, 및 V는 화학식 II에 정의된 바와 같다. Wherein C-B-A-, -D-E-F, W, X, Y, Z, and V are as defined in formula (II).

일부 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그에 관한 것이다:In some embodiments, the invention relates to a compound having a structure of the formula: or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer, or prodrug thereof:

Figure pct00050
Figure pct00050

상기 식에서, C-B-A-, -D-E-F, -G-H-J, W, X, Y, Z, V 및 K는 화학식 III에 정의된 바와 같다. Wherein C-B-A-, -D-E-F, -G-H-J, W, X, Y, Z, V and K are as defined in formula III.

일부 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그에 관한 것이다:In some embodiments, the invention relates to a compound having a structure of the formula: or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer, or prodrug thereof:

Figure pct00051
Figure pct00051

상기 식에서, C-B-A-,-G-H-J, W, X, Y, Z, V 및 K는 화학식 III에 정의된 바와 같다. Wherein C-B-A-,-G-H-J, W, X, Y, Z, V and K are as defined in formula III.

일부 구체예에서, 본 발명은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그에 관한 것으로서, 여기서

Figure pct00052
는 융합된 6원 포화, 불포화 또는 방향족 탄소환 또는 복소환 고리계를 나타낸다. In some embodiments, the invention relates to a compound or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer, or prodrug thereof, wherein
Figure pct00052
Represents a fused six-membered saturated, unsaturated or aromatic carbocyclic or heterocyclic ring system.

일부 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그에 관한 것이다:In some embodiments, the invention relates to a compound having a structure of the formula: or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer, or prodrug thereof:

Figure pct00053
Figure pct00053

상기 식에서, C-B-A-, D-E-F, -G-H-J, W, X, Y, Z, V 및 K는 화학식 III에 정의된 바와 같고; Q1, Q2, Q3, 및 Q4는 독립적으로 질소 원자, 탄소 원자, ㄸ또똔또는 CH에서 선택되며, -D-E-F, 및 -G-H-J는 존재하는 경우, 각각 탄소 원자에 부착된다. Wherein CBA-, DEF, -GHJ, W, X, Y, Z, V and K are as defined in Formula III; Q 1 , Q 2 , Q 3 , and Q 4 are independently selected from a nitrogen atom, a carbon atom, a benzoto or CH, and -DEF, and -GHJ, if present, are attached to the carbon atom, respectively.

일부 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그에 관한 것이다:In some embodiments, the invention relates to a compound having a structure of the formula: or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer, or prodrug thereof:

Figure pct00054
Figure pct00054

상기 식에서, C-B-A-, D-E-F, 및 -G-H-J는 화학식 III에 정의된 바와 같다. Wherein C-B-A-, D-E-F, and -G-H-J are as defined in Formula III.

일부 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그에 관한 것이다:In some embodiments, the invention relates to a compound having a structure of the formula: or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer, or prodrug thereof:

Figure pct00055
Figure pct00055

상기 식에서, C-B-A-,-D-E-F, -G-H-J, W, X, Y, Z, V 및 K는 화학식 IV에서 정의된 바와 같다. Wherein C-B-A-,-D-E-F, -G-H-J, W, X, Y, Z, V and K are as defined in formula (IV).

일부 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그에 관한 것이다:In some embodiments, the invention relates to a compound having a structure of the formula: or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer, or prodrug thereof:

Figure pct00056
Figure pct00056

상기 식에서, C-B-A-,-G-H-J, W, X, Y, Z, V 및 K는 화학식 IV에 정의된 바와 같다. Wherein C-B-A-,-G-H-J, W, X, Y, Z, V and K are as defined in formula (IV).

일부 구체예에서, 본 발명은 화학식 IV에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그에 관한 것으로서, 여기서

Figure pct00057
는 융합된 6원 포화, 불포화 또는 방향족 탄소환 또는 복소환 고리계를 나타낸다. In some embodiments, the invention relates to a compound according to Formula IV, or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer, or prodrug thereof, wherein
Figure pct00057
Represents a fused six-membered saturated, unsaturated or aromatic carbocyclic or heterocyclic ring system.

일부 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그에 관한 것이다:In some embodiments, the invention relates to a compound having a structure of the formula: or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer, or prodrug thereof:

Figure pct00058
Figure pct00058

상기 식에서, C-B-A-, -D-E-F, -G-H-J, W, X, Y, Z, V 및 K는 화학식 IV에 정의된 바와 같고; Q1, Q2, Q3, 및 Q4는 독립적으로 질소 원자, 탄소 원자, 또는 CH에서 선택되고, -D-E-F, 및 -G-H-J는 존재하는 경우, 각각 탄소 원자에 부착된다.Wherein CBA-, -DEF, -GHJ, W, X, Y, Z, V and K are as defined in Formula IV; Q 1 , Q 2 , Q 3 , and Q 4 are independently selected from a nitrogen atom, a carbon atom, or CH, and -DEF, and -GHJ, when present, are each attached to a carbon atom.

일부 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그에 관한 것이다: In some embodiments, the invention relates to a compound having a structure of the formula: or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer, or prodrug thereof:

Figure pct00059
Figure pct00059

상기 식에서, C-B-A-, D-E-F, 및 -G-H-J는 화학식 IV에 정의된 바와 같다. Wherein C-B-A-, D-E-F, and -G-H-J are as defined in Formula IV.

일부 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그에 관한 것이다:In some embodiments, the invention relates to a compound having a structure of the formula: or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer, or prodrug thereof:

Figure pct00060
Figure pct00060

상기 식에서, A는 Where A is

(a) 질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 헤테로원자를 함유하는 3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 복소환, (a) a 3-14 membered saturated, unsaturated, or aromatic heterocycle containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur,

(b)　3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 탄소환, 또는 (b) a 3-14 membered saturated, unsaturated, or aromatic carbocyclic ring, or

(c) 단일 결합(c) single bond

이고, 여기서 (a) 또는 (b)는 1 이상의 R5 기로 임의 치환되며;Wherein (a) or (b) is optionally substituted with one or more R 5 groups;

B는 (a) -(C1 -8 알킬)-, (b) -(C2 -8 알케닐)-, (c) -(C2 -8 알키닐)-, 또는 (d) 단일 결합(여기서, i) 바로 위의 (a)-(c) 중 임의의 것에서 0-4개 탄소 원자는 -O-, -S(O)p-, -NR6-, -(C=O)-, -C(=NR6)-, -S(O)pNR6-, 및 -NR6S(O)pNR6-로 이루어진 군에서 선택되는 부분으로 임의 치환되고/되거나,B is (a) - (C 1 -8-alkyl) -, (b) - (C 2 -8 alkenyl) -, (c) - (C 2 -8 alkynyl) -, or (d) a single bond ( Wherein i) 0-4 carbon atoms in any of (a)-(c) immediately above are -O-, -S (O) p- , -NR 6 -,-(C = O)-, Optionally substituted with a moiety selected from the group consisting of -C (= NR 6 )-, -S (O) p NR 6- , and -NR 6 S (O) p NR 6- ,

ii) 바로 위의 (a)-(c) 중 임의의 것은 1 이상의 R5 기로 치환되고/되거나ii) any of (a)-(c) immediately above is at least one R 5 And / or substituted with a group

iii) 바로 위의 (a)-(c) 중 임의의 것은 -(C1 -8 알킬)-R5 기로 치환됨)iii) any of (a)-(c) immediately above is- (C 1-8 alkyl) -R 5 Substituted with a group)

이고; ego;

C는 (a) NH2, (b) -NHC(=NH)NH2 및 (c) 수소에서 선택된다. C is selected from (a) NH 2 , (b) -NHC (= NH) NH 2 and (c) hydrogen.

일부 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그에 관한 것이다:In some embodiments, the invention relates to a compound having a structure of the formula: or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer, or prodrug thereof:

Figure pct00061
Figure pct00061

Figure pct00062
또는
Figure pct00063
Figure pct00062
or
Figure pct00063

상기 식에서, C-B-A-, D-E-F, 및 -G-H-J는 화학식 I, II, III, 및 IV에 정의된 바와 같다. Wherein C-B-A-, D-E-F, and -G-H-J are as defined in Formulas (I), (II), (III), and (IV).

일부 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그에 관한 것이다:In some embodiments, the invention relates to a compound having a structure of the formula: or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer, or prodrug thereof:

Figure pct00064
Figure pct00064

상기 식에서, A는 아제파닐, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 페닐, 피리딜, 시클로헥세닐, 시클로헥사디에닐, 디히드로피리딜, 퓨라닐, 테트라히드로퓨라닐, 테트라히드로피리딜, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 또는 피페리데닐이고, 이때 A는 1 이상의 R5 기로 임의 치환되거나; 또는 Wherein A is azepanyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, phenyl, pyridyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, dihydropyridyl, furanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyripy Dill, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, or piperidinyl, wherein A is optionally substituted with one or more R 5 groups; or

A는 단일 결합이고;A is a single bond;

B는 (a) -(C1 -8 알킬)-(여기서 i) 바로 위의 (a) 중 0-4개 탄소 원자는 -O-, -S(O)p-, -NR6-, -(C=O)- , -S(O)pNR6-, 및 -NR6S(O)pNR6-로 이루어진 군에서 선택되는 부분으로 임의 치환되고/되거나,B is (a) - (C 1 -8-alkyl) - (where i) immediately 0-4 carbon atoms of (a) above is -O-, -S (O) p - , -NR 6 -, - Optionally substituted with a moiety selected from the group consisting of (C═O) —, —S (O) p NR 6 —, and —NR 6 S (O) p NR 6 —,

ii) 바로 위의 (a)는 1 이상의 R5 기로 임의 치환되고/되거나,ii) immediately above (a) is at least one R 5 Optionally substituted with a group, and / or

iii) 바로 위의 (a)는 -(C1 -8 알킬)-R5 기로 임의 치환됨)iii) immediately above (a) is - (C 1 -8-alkyl) -R 5 Optionally substituted with groups)

이거나; 또는 Or; or

B는 단일 결합이고;B is a single bond;

C는 (a) NH2, (b) -NHC(=NH)NH2 또는 (c) 수소이다. C is (a) NH 2 , (b) -NHC (= NH) NH 2 or (c) hydrogen.

일부 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그에 관한 것이다:In some embodiments, the invention relates to a compound having a structure of the formula: or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer, or prodrug thereof:

Figure pct00065
Figure pct00065

상기 식에서, C-B-A-는 수소, Wherein C-B-A- is hydrogen,

Figure pct00066
Figure pct00066

Figure pct00067
Figure pct00067

Figure pct00068
Figure pct00068

Figure pct00069
Figure pct00069

에서 선택된다. Is selected.

일부 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그에 관한 것이다:In some embodiments, the invention relates to a compound having a structure of the formula: or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer, or prodrug thereof:

Figure pct00070
Figure pct00070

상기 식에서, G는 Wherein G is

(a) 질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 헤테로원자를 함유하는 3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 복소환, (a) a 3-14 membered saturated, unsaturated, or aromatic heterocycle containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur,

(b)　3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 탄소환, 또는(b) a 3-14 membered saturated, unsaturated, or aromatic carbocyclic ring, or

(c) 단일 결합(c) single bond

이고, (a) 또는 (b)는 1 이상의 R5 기로 임의 치환된다. And (a) or (b) is optionally substituted with one or more R 5 groups.

일부 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그에 관한 것이다:In some embodiments, the invention relates to a compound having a structure of the formula: or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer, or prodrug thereof:

Figure pct00071
Figure pct00071

상기 식에서, G는 아제파닐, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 페닐, 피리딜, 시클로헥세닐, 시클로헥사디에닐, 디히드로피리딜, 퓨라닐, 테트라히드로퓨라닐, 테트라히드로피리딜, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페리데닐, 또는 단일 결합이다. Wherein G is azepanyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, phenyl, pyridyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, dihydropyridyl, furanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyripy Dill, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperidenyl, or a single bond.

일부 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그에 관한 것이다:In some embodiments, the invention relates to a compound having a structure of the formula: or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer, or prodrug thereof:

Figure pct00072

Figure pct00072

상기 식에서, -G-H-J는 수소,Wherein -G-H-J is hydrogen,

Figure pct00073
Figure pct00073

Figure pct00074
Figure pct00074

Figure pct00075
및
Figure pct00076
Figure pct00075
And
Figure pct00076

에서 선택된다. Is selected.

일부 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그에 관한 것이다:In some embodiments, the invention relates to a compound having a structure of the formula: or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer, or prodrug thereof:

Figure pct00077
Figure pct00077

상기 식에서, -G-H-J는 수소, Wherein -G-H-J is hydrogen,

Figure pct00078
Figure pct00078

Figure pct00079
Figure pct00079

Figure pct00080
Figure pct00080

Figure pct00081
Figure pct00081

Figure pct00082
Figure pct00082

Figure pct00083
Figure pct00083

Figure pct00084
Figure pct00084

Figure pct00085
Figure pct00085

Figure pct00086
Figure pct00086

Figure pct00087
Figure pct00087

Figure pct00088
Figure pct00088

Figure pct00089
Figure pct00089

Figure pct00090
Figure pct00090

여기서, n은 0, 1, 또는 2이다. Where n is 0, 1, or 2.

일부 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그에 관한 것이다:In some embodiments, the invention relates to a compound having a structure of the formula: or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer, or prodrug thereof:

Figure pct00091

Figure pct00091

상기 식에서, -G-H-J는 In the above formula, -G-H-J is

Figure pct00092
Figure pct00092

Figure pct00093
Figure pct00093

Figure pct00094
Figure pct00094

에서 선택된다. Is selected.

일부 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그에 관한 것이다:In some embodiments, the invention relates to a compound having a structure of the formula: or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer, or prodrug thereof:

Figure pct00095
Figure pct00095

상기 식에서, B는 C1 -8 알킬이고, 이때 0-4개 탄소 원자가 NH로 임의 치환되고,Wherein, B is a C 1 -8 alkyl, wherein is optionally substituted with 0-4 carbon atoms are NH,

각각의 -H-J는 독립적으로 CF3, OCF3, 및 -(C1 -8) 알킬-NH2에서 선택된다. Each -HJ is independently CF 3, OCF 3, and - (C 1 -8) alkyl is selected from -NH 2.

일부 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그에 관한 것이다:In some embodiments, the invention relates to a compound having a structure of the formula: or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer, or prodrug thereof:

Figure pct00096
Figure pct00096

상기 식에서, 각각의 -H-J는 독립적으로 CF3, OCF3, 및 -(C1 -8) 알킬-NH2에서 선택된다. Wherein each -HJ is independently CF 3, OCF 3, and - (C 1 -8) alkyl is selected from -NH 2.

일부 구체예에서, 본 발명은 R5를 포함하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그에 관한 것으로서, 여기서 R5는 (a) 수소, (b) F, (c)　Cl, (d) Br, (e) I, (f) -CF3, (g) -CN, (h) -N3, (i) -NO2, (j)　-NH2, (k) -OR6, (l) -NHC(=NH)NH2, (m) -C1 -8 알킬, (n) -C1 -8 알케닐, (o) -C1 -8 알키닐, (p) -(C1 -8 알킬) -(질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 헤테로원자를 함유하는 3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 복소환), (q) -(C1-8 알킬)-(3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 탄소환), (r) -할로알킬, (s) -SR6, (t) -질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 헤테로원자를 함유하는 3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 복소환, 및 (u) -3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 탄소환에서 선택되고; 대안적으로, 2개의 R5 기는 함께 탄소환을 형성한다. In some embodiments, the invention relates to a compound comprising R 5 or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer, or prodrug thereof, wherein R 5 is (a) hydrogen, (b) F, ( c) Cl, (d) Br, (e) I, (f) -CF 3 , (g) -CN, (h) -N 3 , (i) -NO 2 , (j) -NH 2 , (k ) -OR 6, (l) -NHC (= NH) NH 2, (m) -C 1 -8 alkyl, (n) -C 1 -8 alkenyl, (o) -C 1 -8 alkynyl, ( p) - (C 1 -8-alkyl) - (nitrogen, oxygen, and a 3-14 membered saturated containing 1 or more heteroatoms selected from the group consisting of sulfur, summon unsaturated, or aromatic heterocyclic), (q) - ( C 1-8 alkyl)-(3-14 membered saturated, unsaturated, or aromatic carbocyclic ring), (r) -haloalkyl, (s) -SR 6 , (t) -nitrogen, oxygen, and sulfur 3-14 membered saturated, unsaturated, or aromatic heterocycle containing one or more heteroatoms selected, and (u) -3-14 membered saturated, unsaturated, or aromatic carbocycle; Alternatively, two R 5 groups together form a carbocycle.

일부 구체예에서, 본 발명은 R6을 포함하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그에 관한 것으로서, 여기서 R6은 (a) 수소, (b) -C1 -8 알킬 (또는 대안적으로 대안적으로 2개 R6 기는 함께 탄소환을 형성), (c) -할로알킬, (d) -질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 헤테로원자를 함유하는 3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 복소환, 및 (e) -3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 탄소환에서 선택된다. In some embodiments, the invention relates to a compound comprising R 6 , or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer, or prodrug thereof, wherein R 6 is (a) hydrogen, (b) -C 1 -8-alkyl (or alternatively alternatively form a carbocyclic group with two R 6), (c) - haloalkyl, (d) - a nitrogen, oxygen, and at least one heteroatom selected from the group consisting of sulfur 3-14 membered saturated, unsaturated, or aromatic heterocycle containing atoms, and (e) -3-14 membered saturated, unsaturated, or aromatic carbocycles.

일부 구체예에서, 본 발명은 화학식 I, II, III, IV, Ia, IIa, IIIa, IVa에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그에 관한 것으로서, 여기서 W는 존재할 경우, O, NR1, NOR1, 또는 S이다.In some embodiments, the invention relates to a compound according to Formula I, II, III, IV, Ia, IIa, IIIa, IVa or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer, or prodrug thereof, wherein W Is O, NR 1 , NOR 1 , or S, if present.

일부 구체예에서, 본 발명은 화학식 I, II, III, IV, Ia, IIa, IIIa, IVa에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그에 관한 것으로서, 여기서 X---Y는 존재할 경우, 이중 결합이고 X는 N이며 Y는 탄소 원자이다.In some embodiments, the invention relates to a compound according to Formula I, II, III, IV, Ia, IIa, IIIa, IVa, or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer, or prodrug thereof X --- Y, if present, is a double bond, X is N and Y is a carbon atom.

일부 구체예에서, 본 발명은 화학식 I, II, III, IV, Ia, IIa, IIIa, IVa에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그에 관한 것으로서, 여기서 R5는 OR6이고, R6은 CF3이다.In some embodiments, the invention relates to a compound according to Formula I, II, III, IV, Ia, IIa, IIIa, IVa, or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer, or prodrug thereof R 5 is OR 6 and R 6 is CF 3 .

일부 구체예에서, 본 발명은 화학식 I, II, III, IV, Ia, IIa, IIIa, IVa에 따른 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그에 관한 것으로서, 여기서 R5는 CF3이다. In some embodiments, the invention relates to a compound according to Formula I, II, III, IV, Ia, IIa, IIIa, IVa, or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer, or prodrug, wherein R 5 is CF 3 .

일부 구체예에서, 본 발명은 화학식 I, II, III, IV, Ia, IIa, IIIa, IVa에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그에 관한 것으로서, In some embodiments, the invention relates to a compound according to Formula I, II, III, IV, Ia, IIa, IIIa, IVa, or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer, or prodrug thereof

여기서 -G-H-J는

Figure pct00097
에서 선택되고, 이때 각각의 -H-J는 독립적으로 -O-CF3 및 -(C1 -8 알킬)-NH2에서 선택된다. Where -GHJ is
Figure pct00097
Selected, and wherein each -HJ is independently -O-CF 3 and in - is selected from -NH 2 (C 1 -8-alkyl).

일부 구체예에서, 본 발명은 화학식 I, II, III, IV, Ia, IIa, IIIa, IVa에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그에 관한 것으로서, 여기서 R4a는, 존재하는 경우, 수소이다. In some embodiments, the invention relates to a compound according to Formula I, II, III, IV, Ia, IIa, IIIa, IVa, or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer, or prodrug thereof R 4a , when present, is hydrogen.

일부 구체예에서, 본 발명은 화학식 I, II, III, IV, Ia, IIa, IIIa, IVa에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그에 관한 것으로서, 여기서 Z는, 존재하는 경우, NR4이다. In some embodiments, the invention relates to a compound according to Formula I, II, III, IV, Ia, IIa, IIIa, IVa, or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer, or prodrug thereof Z, if present, is NR 4 .

일부 구체예에서, 본 발명은 화학식 I, II, III, IV, Ia, IIa, IIIa, IVa에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그에 관한 것으로서, 여기서 R4는 수소이다.In some embodiments, the invention relates to a compound according to Formula I, II, III, IV, Ia, IIa, IIIa, IVa, or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer, or prodrug thereof R 4 is hydrogen.

일부 구체예에서, 본 발명은 리보솜에 결합하는, 화학식 I, II, III, IV, Ia, IIa, IIIa, 또는 IVa에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그에 관한 것이다. In some embodiments, the present invention provides a compound according to Formula I, II, III, IV, Ia, IIa, IIIa, or IVa, or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer, or pro, which binds to ribosomes. It's about dragging.

일부 구체예에서, 본 발명은 리보솜에 결합하는, 화학식 I, II, III, IV, Ia, IIa, IIIa, 또는 IVa에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그에 관한 것으로서, 여기서 리보솜은 박테리아 리보솜이다.In some embodiments, the present invention provides a compound according to Formula I, II, III, IV, Ia, IIa, IIIa, or IVa, or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer, or pro, which binds to ribosomes. As for the drug, the ribosomes are bacterial ribosomes.

일부 구체예에서, 본 발명은 표 1의 임의의 화합물에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그에 관한 것이다. In some embodiments, the invention relates to a compound according to any compound of Table 1, or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer, or prodrug thereof.

일부 구체예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.In some embodiments, the present invention relates to a pharmaceutical composition comprising a compound of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer, or prodrug thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.

일부 구체예에서, 본 발명은 인간 또는 동물에서 질환 상태의 위험성을 치료 또는 경감하는 방법에 관한 것으로서 이 방법은 이러한 치료 또는 경감을 필요로 하는 인간 또는 동물에게 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. In some embodiments, the present invention relates to a method of treating or mitigating a risk of a disease state in a human or animal, which method is pharmaceutically acceptable to a compound of the present invention or a human or animal in need thereof. Administering an effective amount of a salt, ester, tautomer, or prodrug.

일부 구체예에서, 본 발명은 인간 또는 동물에서 미생물 감염을 치료하는 방법에 관한 것으로서, 상기 인간 또는 동물에게 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. In some embodiments, the invention relates to a method of treating a microbial infection in a human or animal, wherein said human or animal is a compound of the invention, or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer, or prodrug thereof Administering an effective amount.

일부 구체예에서, 본 발명은 인간 또는 동물에서 미생물 감염을 치료하기 위한 약물의 제조에서, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그의 용도에 관한 것이다. In some embodiments, the invention relates to the use of a compound of the invention, or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer, or prodrug thereof, in the manufacture of a medicament for treating a microbial infection in a human or animal. .

일부 구체예에서, 본 발명은 인간 또는 동물에게 화학식 I, II, III, IV, Ia, IIa, IIIa, 또는 IVa에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 인간 또는 동물에서 미생물 감염의 위험성을 치료, 예방 또는 경감시키는 방법, 또는 인간 또는 동물에서 미생물 감염의 위험성을 치료, 예방, 또는 경감시키기 위한 약물의 제조에서 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그의 용도에 관한 것으로서, In some embodiments, the invention provides a compound according to Formula (I), (II), (III), (IV), (Ia), (IIa), (IIIa), or (IVa), or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer, or prodrug thereof to a human or animal. A method of treating, preventing or mitigating the risk of microbial infection in a human or animal comprising administering an effective amount of, or in the manufacture of a medicament for treating, preventing, or mitigating the risk of microbial infection in a human or animal. Regarding the use of a compound, or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer, or prodrug thereof,

여기서, 미생물 감염은 피부 감염, 그람 양성균 감염, 그람 음성균 감염, 병원성 폐렴, 지역사회 획득성 폐렴, 바이러스 감염후(post-viral) 폐렴, 병원 획득성 폐렴/인공호흡기(ventilator) 관련 폐렴, 기도 감염 예컨대 만성 기도 감염(CRTI), 급성 골반 감염, 합병성 피부 및 피부 구조 감염, 비합병성 피부 및 연조직 감염(uSSTI) 및 합병성 피부 및 연조직 감염을 포함하는 피부 및 연조직 감염(SSTI), 복부 감염, 합병성 복부내 감염, 요로 감염, 균혈증, 패혈증, 심내막염, 방실계 션트 감염, 혈관 통로 감염(vascular access infection), 뇌수막염, 외과적 예방(surgical prophylaxis), 복막 감염, 골 감염, 관절 감염, 메티실린 내성 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus) 감염, 반코마이신 내성 엔테로코커스(Enterococci) 감염, 리네졸리드 내성 유기체 감염, 바실러스 안트라시스(Bacillus anthracis) 감염, 프란시셀라 툴라렌시스(Francisella tularensis) 감염, 여시니아 페스티스(Yersinia pestis) 감염, 및 결핵으로 이루어진 군에서 선택된다. Here, microbial infections include skin infections, Gram-positive bacteria infections, Gram-negative bacteria infections, pathogenic pneumonia, community-acquired pneumonia, post-viral pneumonia, hospital-acquired pneumonia / ventilator-related pneumonia, airway infections. Skin and soft tissue infections (SSTIs), including abdominal infections, including chronic airway infections (CRTIs), acute pelvic infections, complications of skin and skin structures, uncomplicated skin and soft tissue infections (uSSTI), and complications of skin and soft tissue infections , Complications of abdominal infection, urinary tract infection, bacteremia, sepsis, endocarditis, atrioventricular shunt infection, vascular access infection, meningitis, surgical prophylaxis, peritoneal infection, bone infection, joint infection, methi Staphylococcus aureus-resistant Staphylococcus aureus) infections, vancomycin-resistant Enterococcus (Enterococci) infection, linezolid-resistant organism infection, Bacillus anthraquinone system (Bacillus anthracis ) infection, Francisella tularensis ) infection, Yersinia pestis ) and infection, and tuberculosis.

일부 구체예에서, 본 발명은 인간 또는 동물에게 화학식 I, II, III, IV, Ia, IIa, IIIa, 또는 IVa에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 인간 또는 동물에서 합병성 복부내 감염의 위험성을 치료, 예방 또는 경감시키는 방법, 또는 인간 또는 동물에서 합병성 복부내 감염의 위험성을 치료, 예방 또는 경감시키기 위한 약물의 제조에서, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그의 용도에 관한 것으로서, In some embodiments, the invention provides a compound according to Formula (I), (II), (III), (IV), (Ia), (IIa), (IIIa), or (IVa), or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer, or prodrug thereof to a human or animal. A method for treating, preventing or mitigating the risk of a complication of abdominal infection in humans or animals comprising administering an effective amount of, or a drug for treating, preventing or mitigating the risk of complications of abdominal infection in humans or animals. In the manufacture, it relates to the use of a compound of the invention, or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer, or prodrug thereof,

여기서 합병성 복부내 감염은 다수미생물 감염 예컨대 에스케리치아 콜라이(Escherichia coli), 클로스트리디움 클로ㅡ트리디오포름(Clostridium clostridioforme), 유박테리움 렌텀(Eubacterium lentum), 펩토스트렙토코커스 종(Peptostreptococcus spp.), 박테로이데스 프라질리스(Bacteroides fragilis), 박테로이데스 디스타소니스(Bacteroides distasonis), 박테로이데스 오바터스(Bacteroides ovatus), 박테로이데스 테타이오타오미크론(Bacteroides thetaiotaomicron), 박테로이데스 유니포르미스(Bacteroides uniformis), 스트렙토코커스 안지노서스(Streptococcus anginosus), 스트렙토코커스 콘스텔라터스(Streptococcus constellatus), 엔테로코커스 패칼리스(Enterococcus faecalis), 프로테우스 미라빌리스(Proteus mirabilis), 또는 클로스트리디움 퍼프린젠스(Clostridium perfringens)로 인한 농양에서 선택된다. The complication of abdominal infection here is a multiple microbial infection such as Escherichia. coli ), Clostridium Clostridium clostridioforme ), Eubacterium lentum , Peptostreptococcus spp .), Bacteroides fragilis), des night teroyi Di Star, Sony's (Bacteroides distasonis), night teroyi des Obama Charters (Bacteroides ovatus ), Bacteroides tetaotaomicron thetaiotaomicron ), Bacteroides uniformis), Streptococcus not Zino Saskatchewan (Streptococcus anginosus), Streptococcus cone Stella Charters (Streptococcus constellatus ), Enterococcus faecalis ), Proteus mirabilis , or Clostridium perfringens .

일부 구체예에서, 본 발명은 인간 또는 동물에게 화학식 I, II, III, IV, Ia, IIa, IIIa, 또는 IVa에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 인간 또는 동물에서 합병성 피부 및 피부 구조 감염의 위험성을 치료, 예방 또는 경감시키는 방법, 또는 합병성 피부 및 피부 구조 감염의 위험성을 치료, 예방 또는 경감시키기 위한 약물의 제조에서 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그의 용도에 관한 것으로서, In some embodiments, the invention provides a compound according to Formula (I), (II), (III), (IV), (Ia), (IIa), (IIIa), or (IVa), or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer, or prodrug thereof to a human or animal. A method for treating, preventing or mitigating the risk of a concomitant skin and skin structure infection in humans or animals comprising administering an effective amount of, or a drug for treating, preventing or mitigating the risk of a complication of skin and skin structure infections. Regarding the use of a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer, or prodrug thereof in the manufacture,

여기서 합병성 피부 및 피부 구조 감염은 스타필로코커스 아우레우스(메티실린 감수성 및 내성 단리주), 스트렙토코커스 아갈락티아(Streptococcus agalactiae), 스트렙토코커스 피오제네스(Streptococcus pyogenes), 에스케리치아 콜라이(Escherichia coli), 클렙시엘라 뉴모니아(Klebsiella pneumoniae), 프로테우스 미라빌리스(Proteus mirabilis), 박테로이데스 프라질리스(Bacteroides fragilis), 펩토스트렙토코커스 스페시스(Peptostreptococcus species), 포르피로모나스 아사카롤리티카(Porphyromonas asaccharolytica), 또는 프레보텔라 비비아(Prevotella bivia)로 인한 골수염없는 당뇨성 발 감염에서 선택된다. 　 The merger-prone skin and skin structure infections Staphylococcus aureus (methicillin-susceptible and resistant isolate weeks), Streptococcus Agar Rock Corsica (Streptococcus agalactiae), Streptococcus Pio jeneseu (Streptococcus pyogenes ), Escherichia coli ), Klebsiella pneumoniae), Proteus Billy's Mum (Proteus mirabilis ), Bacteroides fragilis ), Peptostreptococcus species , Porphyromonas Ascarolica asaccharolytica ), or premature foot infection without osteomyelitis due to Prevotella bivia .

일부 구체예에서, 본 발명은 화학식 I, II, III, IV, Ia, IIa, IIIa, 또는 IVa에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그의 유효량을 인간 또는 동물에 투여하는 것을 포함하는 인간 또는 동물에서 지역사회 획득성 폐렴의 위험성을 치료, 예방, 또는 경감시키기 위한 방법, 또는 지역사회 획득성 폐렴의 위험성을 치료, 예방 또는 경감시키기 위한 약물의 제 조에서 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그의 용도에 관한 것으로서, In some embodiments, the present invention provides an effective amount of a compound according to Formula I, II, III, IV, Ia, IIa, IIIa, or IVa, or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer, or prodrug thereof. Or a method for treating, preventing, or alleviating the risk of community-acquired pneumonia in a human or animal, comprising administering to the animal, or the manufacture of a drug for treating, preventing or alleviating the risk of community-acquired pneumonia. In regard to the use of a compound of the invention, or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer, or prodrug thereof,

여기서 지역사회 획득성 폐렴은 동시 발생 균혈증을 갖는 사례를 포함한 스트렙토코커스 뉴모니아(페니실린 감수성 및 내성 단리주), 해모필러스 인플루엔자(베타-락타마아제 양성 단리주 포함), 모라셀라 카타랄리스(Moraxella catarrhalis), 또는 비정형 박테리아 예컨대 마이코플라스미 종(Mycoplasma spp.)에 기인한다. Community-acquired pneumonia here includes Streptococcus pneumoniae (penicillin susceptible and resistant isolates), including Haemophilus influenzae (including beta-lactamase positive isolates), Morasella catarrhalis, including cases with concurrent bacteremia ( Moraxella catarrhalis ), or atypical bacteria such as Mycoplasma spp .

일부 구체예에서, 본 발명은 화학식 I, II, III, IV, Ia, IIa, IIIa, 또는 IVa에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그의 유효량을 인간 또는 동물에게 투여하는 것을 포함하는 인간 또는 동물에서 합병성 요로 감염의 위험성을 치료, 예방 또는 경감시키는 방법, 또는 합병성 요로 감염의 위험성을 치료, 예방 또는 경감시키기 위한 약물의 제조에서 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그의 용도에 관한 것으로서, In some embodiments, the present invention provides an effective amount of a compound according to Formula I, II, III, IV, Ia, IIa, IIIa, or IVa, or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer, or prodrug thereof. Or a method of treating, preventing or alleviating the risk of a complicated urinary tract infection in a human or animal comprising administering to the animal, or in the manufacture of a medicament for treating, preventing or alleviating the risk of a complicated urinary tract infection. Or to a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer, or prodrug thereof,

여기서 합병성 요로 감염은 에스케리치아 콜라이(Escherichia coli)로 인한 신우신염, 동시발생 균혈증, 또는 클렙시엘라 뉴모니아(Klebsiella pneumoniae)로 인한 신우신염에서 선택된다. The complication of urinary tract infection is here selected from pyelonephritis due to Escherichia coli , concurrent bacteremia, or pyelonephritis due to Klebsiella pneumoniae .

일부 구체예에서, 본 발명은 화학식 I, II, III, IV, Ia, IIa, IIIa, 또는 IVa에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그의 유효량을 인간 또는 동물에 투여하는 것을 포함하는 급성 골반 감염의 위험성을 치료, 예방, 또는 경감시키는 방법, 또는 급성 골반 감염의 위험성을 치료, 예방 또는 경감시키기 위한 약물의 제조에서 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그의 용도에 관한 것으로서, In some embodiments, the present invention provides an effective amount of a compound according to Formula I, II, III, IV, Ia, IIa, IIIa, or IVa, or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer, or prodrug thereof. Or a method of treating, preventing, or mitigating the risk of an acute pelvic infection comprising administering to an animal, or a compound of the invention, or a pharmaceutical thereof, in the manufacture of a medicament for treating, preventing or alleviating the risk of an acute pelvic infection. Regarding the use of salts, esters, tautomers, or prodrugs that are acceptable as

여기서 급성 골반 감염(예를 들면, 산후 자궁근내막염, 패혈성 유산 및 수술 후 부인과 감염 포함)은 스트렙토코커스 아갈락티아, 에스케리치아 콜라이, 박테로이데스 프라질리스, 포르필로모나스 아사카롤리티카, 펩토스트렙토코커스 종, 또는 프레보텔라 비비아(Prevotella bivia)에 기인한다. Acute pelvic infections (including postpartum endometrial infection, septic abortion and postoperative gynecological infections) include Streptococcus agalactia, Escherichia coli, Bacteroides pragilis, Porphylomonas asacarolitica and pepto Streptococcus spp., Or Prevotella bivia .

일부 구체예에서, 본 발명은 화학식 I, II, III, IV, Ia, IIa, IIIa, 또는 IVa에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그의 유효량을 인간 또는 동물에 투여하는 것을 포함하는 인간 또는 동물에서 병원 획득성 폐렴/인공호흡기 관련 폐렴의 위험성을 치료, 예방 또는 경감시키는 방법, 또는 병원 획득성 폐렴/인공호흡기 관련 폐려 ㅁ의 위험성을 치료, 예방 또는 경감시키기 위한 약물의 제조에서 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그의 용도에 관한 것으로서, In some embodiments, the present invention provides an effective amount of a compound according to Formula I, II, III, IV, Ia, IIa, IIIa, or IVa, or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer, or prodrug thereof. Or a method of treating, preventing or reducing the risk of hospital-acquired pneumonia / ventilator-related pneumonia in a human or animal comprising administering to the animal, or treating, preventing or A method for the use of a compound of the invention, or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer, or prodrug thereof, in the manufacture of a medicament for alleviating

여기서 병원 획득성 폐렴/인공호흡기 관련 폐렴은 스트렙토코커스 뉴모니아(페니실린 감수성 및 내성 단리주), 스타필로코커스 아우레우스(메티실린 감수성 및 내성 단리주), 크렙시엘라 뉴모니아, 슈도모나스 애루지노사(Pseudomonas aeruginosa), 아시네토박터 종(Acinetobacter spp .), 스테노트로포모나스 말토필리아(Stenotrophomonas maltophilia), 해모필러스 인플루엔자(베타-락타마아제 양성 단리주 포함), 또는 레지오넬라 뉴모필리아(Legionella pneumophilia)에 기인한다. Hospital-acquired pneumonia / ventilator-related pneumonia include Streptococcus pneumoniae (penicillin sensitive and resistant isolates), Staphylococcus aureus (methicillin susceptible and resistant isolates), Krebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa Pseudomonas aeruginosa ), Acinetobacter species (Acinetobacter spp . ), Stenotrophomonas maltophilia ), Haemophilus influenza (including beta-lactamase positive isolates), or Legionella pneumophilia .

일부 구체예에서, 본 발명은 화학식 I, II, III, IV, Ia, IIa, IIIa, 또는 IVa에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그의 유효량을 인간 또는 동물에 투여하는 것을 포함하는 인간 또는 동물에서 호기성 또는 조건적 그람 양성 미생물로 인간 미생물 감염의 위험성을 치료, 예방 또는 경감시키는 방법, 또는 호기성 또는 조건적 그람 양성 미생물로 인한 미생물 감염의 위험성을 치료, 예방 또는 경감시키기 위한 약물의 제조에서, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그의 용도에 관한 것으로서, In some embodiments, the present invention provides an effective amount of a compound according to Formula I, II, III, IV, Ia, IIa, IIIa, or IVa, or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer, or prodrug thereof. Or treating, preventing or alleviating the risk of human microbial infection with an aerobic or conditional Gram-positive microorganism in a human or animal, comprising administering to the animal, or treating a risk of microbial infection due to aerobic or conditional Gram-positive microorganisms In the manufacture of a medicament for the prevention, or alleviation, the use of a compound of the invention, or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer, or prodrug thereof,

여기서 호기성 또는 조건적 그람 양성 미생물은 스타필로코커스 아우레우스(메티실린 감수성 및 내성 단리주), 스트렙토코커스 뉴모니아(페니실린 감수성 및 내성 단리주), 엔테로코커스 종(반코마이신 감수성 및 내성 단리주), 스트렙토코커스 아갈락티아, 스트렙토코커스 피오제네스, 또는 스타필로코커스 에피터미디스(Staphylococcus epidermidis)(메티실린 감수성 및 내성 단리주)에서 선택된다. Wherein the aerobic or conditional Gram-positive microorganisms are Staphylococcus aureus (methicillin susceptible and resistant isolate), Streptococcus pneumoniae (penicillin sensitive and resistant isolate), enterococcus species (vancomycin susceptible and resistant isolate) , Streptococcus agalactia, Streptococcus piogenes, or Staphylococcus epidermidis ) (methicillin susceptible and resistant isolates).

일부 구체예에서, 본 발명은 화학식 I, II, III, IV, Ia, IIa, IIIa, 또는 IVa에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그의 유효량을 인간 또는 동물에 투여하는 것을 포함하는 인간 또는 동물에서 호기성 및 조건적 그람 음성 미생물로 인한 미생물 감염의 위험성을 치료, 예방, 또는 경감시키는 방법, 또는 호기성 또는 조건적 그람 음성 미생물로 인한 미생물 감염의 위험성을 치료, 예방 또는 경감시키기 위한 약물의 제조에서 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그의 용도에 관한 것으로서, In some embodiments, the present invention provides an effective amount of a compound according to Formula I, II, III, IV, Ia, IIa, IIIa, or IVa, or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer, or prodrug thereof. Or a method for treating, preventing, or alleviating the risk of microbial infection due to aerobic and conditional Gram-negative microorganisms in humans or animals, comprising administering to the animal, or risk of microbial infection due to aerobic or conditional Gram-negative microorganisms. A method for the use of a compound of the invention, or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer, or prodrug thereof, in the manufacture of a medicament for the treatment, prevention or alleviation,

여기서 호기성 및 조건적 그람 음성 미생물은 에스케리치아 콜라이(ESBL 및 KPC 생성 단리주), 해모필러스 인플루엔자(베타-락타마아제 양성 단리주), 클렙시엘라 뉴모니아(ESBL 및 KPC 생성 단리주), 시트로박터 프룬디(Citrobacter freundii), 엔테로박터 애로제네스(Enterobacter aerogenes), 엔테로박터 클로아카(Enterobacter cloacae), 모르가넬라 모르가니(Morganella morganii), 세라티아 마르세센스(Serratia marcescens), 슈도모나스 애루지노사, 아시네토박터 바우만니(Acinetobacter baumanni), 모라셀라 카타랄리스(Moraxella catarrhalis), 프로테우스 미라빌리스(Proteus mirabilis), 시트로박터 코세리(Citrobacter koseri), 해포밀러스 파라인플루엔자(Haemophilus parainfluenzae), 클렙시엘라 옥시토카(Klebsiella oxytoca)(ESBL 및 KPC 생성 단리주), 프로테우스 불가리스(Proteus vulgaris), 프로비덴시아 레트게리(Providencia rettgeri), 및 프로비덴시아 스투아르티(Providencia stuartii)에서 선택된다. Where aerobic and conditional Gram-negative microorganisms are Escherichia coli (ESBL and KPC producing isolates), Haemophilus influenza (beta-lactamase positive isolates), Klebsiella pneumoniae (ESBL and KPC producing isolates) Citrobacter, Citrobacter freundii ), Enterobacter aerogenes ), Enterobacter cloacae ), Morganella morganii , Serratia marcescens ), Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumanni ), Moraxella catarrhalis), Proteus Billy's Mum (Proteus mirabilis ), Citrobacter koseri ), Haemophilus parainfluenzae , Klebsiella oxytoca) (produced ESBL and KPC isolating week), Proteus vulgaris (Proteus vulgaris ), Providencia Letgeri rettgeri ), and Providencia stuartii .

일부 구체예에서, 본 발명은 화학식 I, II, III, IV, Ia, IIa, IIIa, 또는 IVa에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그의 유효량을 인간 또는 동물에게 투여하는 것을 포함하는 인간 또는 동물에서 혐기성 미생물로 인한 미생물 감염의 위험성을 치료, 예방 또는 경감하기 위한 방법, 또는 혐기성 미생물로 인한 미생물 감염의 위험성을 치료, 예방 또는 경감시키기 위한 약물의 제조에서 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그의 용도에 관한 것으로서, In some embodiments, the present invention provides an effective amount of a compound according to Formula I, II, III, IV, Ia, IIa, IIIa, or IVa, or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer, or prodrug thereof. Or a method for treating, preventing or mitigating the risk of microbial infection due to anaerobic microorganisms in humans or animals comprising administering to the animal, or for the manufacture of a medicament for treating, preventing or mitigating the risk of microbial infection due to anaerobic microorganisms. In regard to the use of a compound of the invention, or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer, or prodrug thereof,

혐기성 미생물은 박테로이데스 프라질리스, 박테로이데스 디스타소니스(Bacteroides distasonis), 박테로이데스 오바터스(Bacteroides ovatus), 박테로이데스 테타이오타오미크론(Bacteroides thetaiotaomicron), 박테로이데스 유니포르미스(Bacteroides uniformis), 클로스트리디움 클로스트리디오포름, 유박테리움 렌텀(Eubacterium lentum), 펩토스트렙토코커스 종(Peptostreptococcus species), 포르피로모나스 아사카롤리티카, 프레보텔라 비비아, 박테로이데스 불가테스(Bacteroides vulgates), 클로스트리디움 퍼프린젠스, 또는 푸소박테리움 종(Fusobacterium spp .)이다. Anaerobic microorganisms include Bacteroides pragilis, Bacteroides distasonis distasonis ), Bacteroides ovatus ), Bacteroides tetaotaomicron thetaiotaomicron ), Bacteroides uniformis ), Clostridium Clostridioform, Eubacterium lentum ), Peptostreptococcus species ), Porphyromonas asacarolitica, Prebotella vivia, Bacteroides vulgares ( Bacteroides vulgates ), Clostridium perfringens, or Fusobacterium species spp . )to be.

일부 구체예에서, 본 발명은 화학식 I, II, III, IV, Ia, IIa, IIIa, 또는 IVa에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그의 유효량을 인간 또는 동물에게 투여하는 것을 포함하는 인간 또는 동물에서 미생물 감염의 위험성을 치료 또는 경감시키는 방법, 또는 미생물 감염의 위험성을 치료, 예방 또는 경감시키기 위한 약물의 제조에서 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그의 용도에 관한 것으로서, 여기서 미생물을 레지오넬라 뉴모필리아(Legionella pneumophilia)이다. In some embodiments, the present invention provides an effective amount of a compound according to Formula I, II, III, IV, Ia, IIa, IIIa, or IVa, or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer, or prodrug thereof. Or a method of treating or lessening the risk of a microbial infection in a human or animal comprising administering to the animal, or in the manufacture of a medicament for treating, preventing or mitigating the risk of a microbial infection, or a pharmaceutical thereof Regarding the use of acceptable salts, esters, tautomers, or prodrugs, the microorganism is Legionella pneumophilia .

일부 구체예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그가 귀, 눈, 코, 경구, 비경구, 또는 국소 투여되는 방법 또는 용도에 관한 것이다. In some embodiments, the invention relates to a method or use of the compound of the invention, or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer, or prodrug thereof, in which the ear, eye, nose, oral, parenteral, or topical administration is administered. It is about.

일부 구체예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그를 합성하는 방법에 관한 것이다.In some embodiments, the invention relates to a method of synthesizing a compound of the invention, or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer, or prodrug thereof.

일부 구체예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그를 함유하는 의료 장치에 관한 것이다.In some embodiments, the present invention relates to a medical device containing a compound of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer, or prodrug thereof.

일부 구체예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 함유하는 의료 장치에 관한 것으로서, 여기서 장치는 스텐트이다. In some embodiments, the invention is directed to a medical device containing a compound of the invention, wherein the device is a stent.

3. 본 발명의 화합물의 합성3. Synthesis of Compounds of the Invention

본 발명은 본 발명의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다. 이하 반응식 1a-5a는 본 발명의 화합물을 합성하는 일반적인 예시 경로를 도시한다. 보다 구체적인 화학적 내용은 실시예에 제공한다. The present invention provides a method for preparing the compound of the present invention. Schemes 1a-5a below depict general exemplary routes for synthesizing compounds of the present invention. More specific chemical content is provided in the Examples.

반응식 1a - Scheme 1a- 피롤로시토신Pyrrolocytosine

Figure pct00098
Figure pct00098

반응식 2a - Scheme 2a- 피롤로이소시토신Pyrroloisocytosine

Figure pct00099
Figure pct00099

반응식 3a - Scheme 3a- 트리아졸이소시토신Triazoleisocytosine

Figure pct00100
Figure pct00100

반응식 4a - [6,5,6]-Scheme 4a-[6,5,6]- 피롤로시토신Pyrrolocytosine

Figure pct00101
Figure pct00101

Figure pct00102
Figure pct00102

반응식 5a - [6,5,6]-Scheme 5a-[6,5,6]- 피롤로이소시토신Pyrroloisocytosine

Figure pct00103
Figure pct00103

4. 본 발명의 화합물의 특징규명4. Characterization of the Compounds of the Invention

상기 기술된 방법으로 디자인, 선별, 및/또는 최적화된 화합물은 제조되면, 그 화합물이 생물학적 활성을 갖는지 여부를 결정하기 위해 당분야의 숙련가에게 공지된 다양한 분석법을 사용해 특징규명될 수 있다. 예를 들어, 분자는 그들이 예상 활성, 결합 활성 및/또는 결합 특이성을 갖는지 여부를 결정하기 위해, 이하 기술된 분석법을 포함하나, 이에 제한되지 않는 통상의 분석법을 통해 특징규명될 수 있다. Once a compound is designed, selected, and / or optimized by the methods described above, it can be characterized using a variety of assays known to those of skill in the art to determine whether the compound has biological activity. For example, molecules can be characterized via conventional assays, including but not limited to the assays described below, to determine whether they have expected activity, binding activity, and / or binding specificity.

또한, 고수율 스크리닝법을 사용해 그러한 분석법을 이용한 분석을 가속화시킬 수 있다. 그 결과, 활성, 예를 들면, 항암, 항박테리아, 항진균, 항기생충 또는 항바이러스 활성제로서의 활성에 대해 본원에 기술된 분자를 신속하게 스크리닝할 수 있다. 또한, 당분야에 공지된 기술을 사용해 어떻게 화합물이 리보솜 또는 리보솜 서브유닛과 상호작용하는지 및/또는 단백질 합성의 조절제(예를 들면, 억제제)로서 유효한지 분석하는 것이 가능할 수 있다. 고수율 스크리닝을 수행하기 위한 일반적인 방법론은 예를 들면, 문헌[Devlin (1998) High Throughput Screening, Marcel Dekker]; 및 미국 특허 출원 제5,763,263호에 기술되어 있다. 고수율 분석법은 이하에 기술된 것을 포함하여 1 이상의 상이한 분석 기술을 사용할 수 있지만, 이에 제한되는 것은 아니다. In addition, high yield screening methods can be used to speed up analysis using such methods. As a result, the molecules described herein can be screened rapidly for activity, for example, as an anticancer, antibacterial, antifungal, antiparasitic or antiviral active agent. It may also be possible to analyze how a compound interacts with a ribosome or ribosomal subunit and / or is effective as a modulator (eg an inhibitor) of protein synthesis using techniques known in the art. General methodologies for performing high yield screening are described, for example, in Devlin (1998) High Throughput Screening , Marcel Dekker; And US Patent Application No. 5,763,263. High yield assays can use, but are not limited to, one or more different analytical techniques, including those described below.

(1) 표면 결합 연구. 다양한 결합 분석법이 그들 결합 활성에 대해 신규한 분자를 스크리닝하는데 유용할 수 있다. 한가지 접근법으로는 리보솜, 리보솜 서브유닛 또는 그의 단편에 대해 목적 분자의 결합 특성을 평가하는데 사용될 수 있는 표면 플라스몬 공명법(SPR)이 포함된다. (1) Surface Bonding Studies . Various binding assays may be useful for screening new molecules for their binding activity. One approach includes surface plasmon resonance (SPR), which can be used to assess the binding properties of the target molecule for ribosomes, ribosomal subunits or fragments thereof.

SPR 방법론은 양자-메카니컬 표면 플라스몬의 생성을 통해 실시간으로 2 이상의 거대분자간 상호작용을 측정한다. 하나의 장치(BIAcore Biosensor RTM from Pharmacia Biosensor, Piscataway, N.J.)가 사용자에 의해 조절될 수 있는 완충액 분획과 금막(일회용 바이오센서 "칩"으로서 제공됨) 사이 계면에 다색광의 집속광을 제공한다. 목적 분석물의 공유 고정을 위한 매트릭스를 제공하는 카르복실화된 덱스트란으로 구성된 100 nm 두께 "히드로겔"이 금막에 부착된다. 집속광이 금막의 자유 전자 구름과 상호작용시, 플라스몬 공명이 강화된다. 생성된 반사광은 최적으로 공명을 발생시키는 파장에서 분광적으로 격감된다. 반사된 다색광을 그 성분 파장으로 분리(프리즘에 의함)시키고, 격감된 주파수를 측정하여, BIAcore는 발생된 표면 플라스몬 공명의 거동을 정확하게 기록하는 광학 계면을 확립한다. 상기 기술된 바와 같이 디자인된 경우, 플라스몬 공명(따라서 격감 스펙트럼)은 소산장(대략 히드로겔 두께에 상응)에서의 질량에 감응성이다. 상호작용 쌍의 한 성분이 히드로겔에 고정되어, 상호작용 파트너가 완충액 구획을 통해 제공되면, 2개 성분간 상호작용은 소산장에서의 질량 축적 및 격감 스펙트럼의 측정시 플라스몬 공명의 상응하는 효과를 기준으로 실시간 측정할 수 있다. 이러한 시스템은 성분을 표지화할 필요없이 분자 상호작용을 신속하고 민감한 실시간 측정을 가능케 한다. The SPR methodology measures the interaction between two or more macromolecules in real time through the production of quantum-mechanical surface plasmons. One device (BIAcore Biosensor RTM from Pharmacia Biosensor, Piscataway, N.J.) provides a multicolored focused light at the interface between a buffer fraction that can be adjusted by the user and the gold membrane (provided as a disposable biosensor "chip"). A 100 nm thick “hydrogel”, consisting of carboxylated dextran that provides a matrix for covalent fixation of the analyte of interest, is attached to the gold membrane. When the focused light interacts with the free electron cloud of the gold curtain, plasmon resonance is enhanced. The generated reflected light is spectrally diminished at a wavelength that optimally generates resonance. By separating the reflected polychromatic light into its component wavelengths (by prism) and measuring the decay frequency, BIAcore establishes an optical interface that accurately records the behavior of the generated surface plasmon resonance. When designed as described above, the plasmon resonance (and therefore the decay spectrum) is sensitive to mass in the dissipation field (approximately corresponding to the hydrogel thickness). If one component of the interaction pair is immobilized on the hydrogel so that an interaction partner is provided through the buffer compartment, the interaction between the two components provides the corresponding effect of plasmon resonance on the measurement of mass accumulation and depletion spectra in the evanescent field. You can measure in real time. Such a system enables rapid and sensitive real-time measurement of molecular interactions without the need to label components.

(2) 형광 편광. 형광 편광(FP)은 2개 분자간 연한 반응의 IC50 및 Kd를 도출하기 위해 단백질-단백질, 단백질-리간드 또는 RNA-리간드 상호작용에 용이하게 적용될 수 있는 측정법이다. 이 방법에서 목적 분자 중 하나는 형광단이 접합된다. 이는 대체로 시스템 내 보다 작은 분자이다(이 경우, 목적 화합물). 리간드-프로브 접합체 및 리보솜, 리보솜 서브유닛 또는 그 단편을 함유하는 샘플 혼합물은 수직 편광된 광으로 여기된다. 형광단에 의해 광이 흡광되고, 짧은 시간 후에 재발광된다. 발광된 광의 편광도를 측정한다. 발광된 광의 편광은 몇몇 인자에 의존적이지만, 가장 중요한 것은 용액의 점도 및 형광단의 겉보기 분자량에 의존적이다. 적절한 제어시, 발광된 광의 편광도에서의 변화는 오직 형광단의 겉보기 분자량에서의 변화에 의존적이며, 형광단의 겉보기 분자량은 프로브-리간드 접합체가 용액 내에서 자유로운지 또는 수용체에 결합된 것인지 여부에 의존적이다. FP를 기반으로 하는 결합 분석법은 많은 중요한 장점을 가지며, 진정한 균질 평형 조건 하에서 IC50 및 Kd의 측정, 분석 속도 및 자동화에 대한 편의, 및 탁한 현탁액 및 채색 용액에서의 스크리닝 능력 등이 포함된다. (2) fluorescence polarization . Fluorescence polarization (FP) is a measure that can be readily applied to protein-protein, protein-ligand or RNA-ligand interactions to derive IC 50 and Kd of two-molecular light responses. In this method, one of the target molecules is conjugated to a fluorophore. It is usually a smaller molecule in the system (in this case the target compound). Sample mixtures containing ligand-probe conjugates and ribosomes, ribosomal subunits or fragments thereof are excited with vertically polarized light. Light is absorbed by the fluorophore and re-emitted after a short time. The polarization degree of the emitted light is measured. The polarization of the emitted light depends on several factors, but most importantly on the viscosity of the solution and the apparent molecular weight of the fluorophore. With proper control, the change in the degree of polarization of the emitted light depends only on the change in the apparent molecular weight of the fluorophore, and the apparent molecular weight of the fluorophore depends on whether the probe-ligand conjugate is free in solution or bound to the receptor. to be. FP-based binding assays have many important advantages and include the measurement of IC 50 and Kd under true homogeneous equilibrium conditions, the convenience of assay speed and automation, and the ability to screen in turbid suspensions and colored solutions.

(3) 단백질 합성. 앞서 기술된 생화학적 분석법에 의한 특징규명이외에도, 목적 화합물이 리보솜 또는 리보솜 서브유닛의 기능적 활성의 조절제(예를 들면, 단백질 합성의 억제제)로서 특징될 수 있다는 것을 고려한다. (3) protein synthesis . In addition to characterization by the biochemical assays described above, it is contemplated that the desired compound may be characterized as a modulator of the functional activity of the ribosome or ribosomal subunits (eg, inhibitors of protein synthesis).

또한, 보다 특이적인 단백질 합성 억제 분석법은 화합물을 전체 유기체, 조직, 장기, 소기관, 세포, 세포 또는 세포하 추출물, 또는 정제된 리보솜 조제물에 투여하고 예를 들면 단백질 합성을 억제하는 그 억제 상수(IC50)를 측정하는 것에 의해 약리학적 및 억제 특성을 관찰하는 것에 의해 수행된다.In addition, more specific protein synthesis inhibition assays are directed to whole organisms, tissues, organs, organelles, cells, cells or subcellular extracts, or purified ribosome preparations, for example the inhibition constants that inhibit protein synthesis ( IC 50 ) to determine the pharmacological and inhibitory properties.

3H 루신 또는 35S 메티오닌의 도입, 또는 유사한 실험을 수행하여 단백질 합성 활성을 조사할 수 있다. 목적 분자의 존재 하에서 세포내 단백질 합성량 또는 그 속도에서의 변화는 그 분자가 단백질 합성의 조절제라는 것을 의미한다. 단백질 합성 속도 또는 양에서의 감소는 그 분자가 단백질 합성의 억제제라는 것을 의미한다. Introduction of 3 H leucine or 35 S methionine, or similar experiments can be performed to investigate protein synthesis activity. Changes in the amount or rate of intracellular protein synthesis in the presence of the molecule of interest mean that the molecule is a regulator of protein synthesis. Reduction in protein synthesis rate or amount means that the molecule is an inhibitor of protein synthesis.

(4) 항미생물 분석 및 다른 평가법. 또한 화합물은 세포 수준에서 항증식 또는 항감염 특성에 대해 분석될 수 있다. 예를 들면, 표적 유기체가 미생물인 경우, 목적 화합물의 활성은 화합물을 함유하는 배지 또는 화합물이 없는 배지에서 목적 미생물을 성장시켜 분석될 수 있다. 성장 억제는 그 분자가 단백질 합성 억제제로서 작용할 수 있다는 것을 의미한다. 보다 구체적으로, 박테리아 병원체에 대한 목적 화합물의 활성은 지정된 인간 병원체 균주의 성장을 억제하는 화합물을 능력에 의해 검증될 수 있다. 이러한 목적을 위해, 박테리아 균주 패널을 집합시켜 일부는 규명된 내성 기전을 포함하는, 다양한 표적 병원체 종을 포함시킬 수 있다. 이러한 유기체 패널의 용도는 역가 및 스펙트럼뿐만 아니라 내성 기전을 배제하려는 관점에서 구조-활성 관계를 결정할 수 있게 한다. (4) Antimicrobial Analysis and Other Assessment Methods . Compounds can also be analyzed for antiproliferative or antiinfective properties at the cellular level. For example, when the target organism is a microorganism, the activity of the target compound can be analyzed by growing the target microorganism in a medium containing the compound or in a medium free of the compound. Growth inhibition means that the molecule can act as a protein synthesis inhibitor. More specifically, the activity of the target compound against bacterial pathogens can be verified by the ability of the compound to inhibit the growth of designated human pathogen strains. For this purpose, a panel of bacterial strains can be aggregated to include various target pathogen species, some of which include defined resistance mechanisms. The use of such panels of organisms allows the determination of structure-activity relationships in terms of eliminating resistance mechanisms as well as titers and spectra.

최소 억제 농도(MIC)는 문헌[The Clinical and Laboratory Standards Institute [CLSI; 이전에 the National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS)]에 의해 개략된 프로토콜에 따라, 미세희석법, 대체로 100 마이크로리터의 최종 부피로의 미세희석법을 통해 측정된다. 문헌[CLSI: Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically; approved standard-fifth edition. Wayne, PA: NCCLS; 2000]를 참조한다. 이 분석법은 CLSI에 의해 출판된 일반적인 방법론에 따라 마이크로타이터 트레이에서 수행될 수 있다. 문헌[CLSI. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically; Approved Standard-Seventh Edition. CLSI Document M7-A7 [ISBN 1-56238-587-9] CLSI, 940 West Valley Road, Suite 1400, Wayne Pennsylvania 19087-1898 USA, 2006)]을 참조한다. Minimum inhibitory concentrations (MIC) are described in The Clinical and Laboratory Standards Institute [CLSI; According to a protocol previously outlined by the National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS), it is measured via microdilution, microdilution to a final volume of approximately 100 microliters. CLSI: Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically; approved standard-fifth edition. Wayne, PA: NCCLS; 2000]. This assay can be performed in a microtiter tray according to the general methodology published by CLSI. CLSI. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically; Approved Standard-Seventh Edition. CLSI Document M7-A7 [ISBN 1-56238-587-9] CLSI, 940 West Valley Road, Suite 1400, Wayne Pennsylvania 19087-1898 USA, 2006).

화합물의 항미생물 및 다른 약물 특성은 다양한 생체내 포유동물 분석법, 예컨대 마우스 또는 래트 복막염 감염 모델, 피부 및 연조직 모델(흔히 대퇴부 모델이라고도 함), 또는 마우스 폐렴 모델에서 더욱 평가될 수 있다. 당분야의 숙련가에게 공지된 패혈증 또는 장기 감염 모델이 존재한다. 이러한 효험 모델은 평과 프로세스의 일부로서 사용되고 인간에서의 가능한 효능의 가이드로서 사용될 수 있다. 종료점은 박테리아 존재량 감소부터 치사율까지 다양할 수 있다. 후자의 종료점의 경우, 결과는 흔히 PD50 값으로서 표현되거나, 또는 사망으로부터 50%의 동물을 보호하는 약물의 용량으로서 표현된다. The antimicrobial and other drug properties of the compounds can be further assessed in various in vivo mammalian assays such as mouse or rat peritonitis infection models, skin and soft tissue models (often referred to as femoral models), or mouse pneumonia models. There are sepsis or long term infection models known to those skilled in the art. This efficacy model can be used as part of the assessment process and used as a guide of possible efficacy in humans. The endpoint may vary from reduced bacterial load to mortality. For the latter endpoint, the results are often expressed as a PD 50 value or as a dose of drug that protects 50% of animals from death.

화합물의 약물-유사 특성을 더욱 평가하기 위해, 사이토크롬 P450 효소 및 II기 대사 효소의 억제 측정치를 또한 재조합 인간 효소 시스템 또는 보다 복잡한 시스템 예컨대 인간 간 마이크로솜을 이용하여 측정할 수 있다. 또한, 화합물은 또한 이들 대사 효소 활성의 기질로서 평가될 수 있다. 이러한 활성은 약물-약물 상호작용을 일으키거나 또는 유용한 항미생물 활성을 유지 또는 그러한 활성이 없는 대사산물을 생성하는 화합물의 가능성을 결정하는데 유용하다. To further assess the drug-like properties of the compounds, measurements of inhibition of cytochrome P450 enzymes and stage II metabolic enzymes can also be measured using recombinant human enzyme systems or more complex systems such as human liver microsomes. In addition, compounds can also be assessed as substrates of these metabolic enzyme activities. Such activity is useful for determining the likelihood of a compound producing a drug-drug interaction or maintaining a useful antimicrobial activity or producing a metabolite without such activity.

경구적으로 생체이용될 수 있는 화합물의 잠재성 평가치를 얻기 위해, 또한 가용성 및 Caco-2 분석을 수행할 수도 있다. 후자는 1 마이크론 멤브레인이 장착된 24웰 마이크로타이터 플레이트의 웰 내에서 보통 성장시킨 Caco-2 세포 단층을 통한 계대 및 약물 측정을 허용하는 인간 상피 유래 세포주이다. 자유 약물 농도가 단층의 측저면 상에서 측정될 수 있고, 장 단층을 통해 통과할 수 있는 약물의 양이 측정된다. 단층 강도 및 갭 연결부의 견고성을 보장하기 위한 적절한 제어가 요구된다. 이러한 동일 시스템을 사용하여 P-당단백질 매개 유입 추정치를 얻을 수 있다. P-당단백질은 편극 단층을 형성하는, 세포의 정점막에 위치하는 펌프이다. 이 펌프는 Caco-2 세포막을 통과하는 능동 또는 수동 흡수를 없애서, 그 결과 적은 약물이 장 상피층을 통과하게 된다. 이러한 결과는 흔히 가용성 측정과 함께 행해지고 이들 인자 둘 모두는 포유동물에서 경구 생체이용효율에 기여하는 것으로 알려져 있다. 전통적인 약동력학 실험을 이용하는 동물 및 궁극적으로 인간에서 경구 생체이용효율 측정은 절대 경구 생체이용효율을 결정하게 된다. Solubility and Caco-2 assays can also be performed to obtain a potential estimate of a compound that can be orally bioavailable. The latter is a human epithelial derived cell line that allows passage and drug measurements via Caco-2 cell monolayers normally grown in wells of 24-well microtiter plates equipped with 1 micron membranes. Free drug concentration can be measured on the side bottom of the monolayer and the amount of drug that can pass through the monolayer is measured. Appropriate control is required to ensure fault strength and tightness of the gap connections. This same system can be used to obtain an estimate of P-glycoprotein mediated influx. P-glycoproteins are pumps located in the apical membranes of cells that form polarized monolayers. The pump eliminates active or passive uptake through the Caco-2 cell membrane, resulting in less drug passing through the intestinal epithelial layer. These results are often done with solubility measurements and both of these factors are known to contribute to oral bioavailability in mammals. Oral bioavailability measurements in animals and traditional humans using traditional pharmacokinetic experiments will determine absolute oral bioavailability.

실험 결과는 또한 약물-유사 특성에 기여하는 물리-화학 매개변수를 예측하는데 도움을 주는 모델을 구축하는데 사용될 수 있다. 그러한 모델이 검증되면, 실험 방법론은 줄고, 모델 예측성에 대한 신뢰도가 증가한다. Experimental results can also be used to build models that help predict physico-chemical parameters that contribute to drug-like properties. If such a model is verified, the experimental methodology is reduced and confidence in model predictability is increased.

5. 제제 및 투여 5. Formulation and Administration

본 발명의 화합물은 예를 들면 박테리아 감염, 진균 감염, 바이러스 감염, 설사, 기생병, 및 암을 포함한 질병, 포유동물과 비포유동물을 포함한, 다양한 인간 또는 다른 동물의 예방이나 치료에 유용할 수 있다. 확인되면, 본 발명의 활성 분자는 사용전에 임의의 적절한 담체에 도입될 수 있음을 고려한다. 활성 분자의 용량, 투여 모드 및 적절한 담체의 사용은 의도하는 수용자 및 표적 유기체에 따라 좌우된다. 수의학 및 인간 의학 용도를 위한, 본 발명에 따른 화합물의 제제는 대체로 그러한 화합물을 약학적으로 허용되는 담체와 함께 포함한다. The compounds of the present invention may be useful for the prevention or treatment of various human or other animals, including, for example, bacterial infections, fungal infections, viral infections, diarrhea, parasitic diseases, and cancers, mammals and non-mammals. have. Once identified, it is contemplated that the active molecules of the present invention may be incorporated into any suitable carrier prior to use. The dose, mode of administration, and use of appropriate carriers of the active molecule depend on the intended recipient and target organism. For veterinary and human medical use, the preparations of the compounds according to the invention generally comprise such compounds together with pharmaceutically acceptable carriers.

담체(들)은 수용자에게 유해하지 않고 제제의 다른 성분과 상용성 면에서 "허용되는" 것이어야 한다. 이러한 관점에서, 약학적으로 허용되는 담체는 임의약학 투여에 적합한, 임의의 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항박테리아 및 항진균 활성제, 등장성 및 흡수 지연제 등을 포함하고자 한다. 약학적으로 활성있는 물질을 위한 그러한 매질 및 활성제의 사용은 당분야에 공지이다. 임의의 통상적 매질 또는 활성제는 활성 화합물과 상용성이지 않은 것을 제외하고, 조성물에서의 그 용도가 고려된다. 보조적인 활성 화합물(당분야에 공지 및/또는 본 발명에 따라 동정 또는 디자인됨)이 또한 조성물에 도입될 수 있다. 제제는 편리하게 단위 제형으로 존재할 수 있고 제약/미생물학 분야에서 잘 알려진 임의의 방법으로 제조될 수 있다. 대체로, 일부 제제는 화합물을 액체 담체 또는 미분 고체 담체 또는 둘 모두와 혼합하고, 이후 필요하면 적합한 제제로 그 생성물을 성형시켜 제조된다. The carrier (s) must be one that is not detrimental to the recipient and is "acceptable" in terms of compatibility with the other ingredients of the formulation. In this regard, pharmaceutically acceptable carriers are intended to include any and all solvents, dispersion media, coatings, antibacterial and antifungal actives, isotonic and absorption delaying agents, and the like, suitable for any pharmaceutical administration. The use of such media and actives for pharmaceutically active substances is known in the art. Except insofar as any conventional media or active agent is incompatible with the active compound, its use in the compositions is contemplated. Supplementary active compounds (identified or designed in the art and / or according to the invention) may also be incorporated into the compositions. The formulations may conveniently be presented in unit dosage form and may be prepared by any method well known in the pharmaceutical / microbiological arts. As a rule, some formulations are prepared by mixing the compound with a liquid carrier or finely divided solid carrier or both and then molding the product into a suitable formulation if necessary.

본 발명의 약학 조성물은 그 목적 투여 경로에 적합하도록 제제화되어야 한다. 투여 경로는 경구, 귀, 눈, 코, 또는 비경구, 예를 들면 정맥내, 피부내, 흡입, 경피(국소), 경점막, 및 직장 투여를 포함한다. 비경구, 피부내, 또는 피하 적용을 위해 사용되는 용액 또는 현탁액은 다음의 성분들을 포함할 수 있다: 멸균 희석제 예컨대 주사용 물, 염수 용액, 고정유, 폴리에틸렌글리콜, 글리세린, 프로필렌글리콜 또는 다른 합성 용매; 항박테리아제 예컨대 벤질 알콜 또는 메틸 파라벤; 항산화제 예컨대 아스코르브산 또는 중아황산나트륨; 킬레이팅제 예컨대 에틸렌디아민테트라아세트산; 완충제 예컨대 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트 및 장력 조절제 예컨대 염화나트륨 또는 덱스트로스, pH는 산이나 염기, 예컨대 염산 또는 수산화나트륨으로 조정될 수 있다. The pharmaceutical composition of the present invention should be formulated to be suitable for the intended route of administration. Routes of administration include oral, ear, eye, nose, or parenteral, such as intravenous, intradermal, inhalation, transdermal (topical), transmucosal, and rectal administration. Solutions or suspensions used for parenteral, intradermal, or subcutaneous application may include the following components: sterile diluents such as water for injection, saline solution, fixed oils, polyethylene glycols, glycerin, propylene glycol or other synthetic solvents ; Antibacterial agents such as benzyl alcohol or methyl parabens; Antioxidants such as ascorbic acid or sodium bisulfite; Chelating agents such as ethylenediaminetetraacetic acid; Buffers such as acetate, citrate or phosphate and tension regulators such as sodium chloride or dextrose, pH may be adjusted with acids or bases such as hydrochloric acid or sodium hydroxide.

경구 또는 비경구 투여에 유용한 용액은 제약 분아에 공지된 임의의 방법을 통해 제조될 수 있으며, 예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, (Gennaro, A., ed.), Mack Pub., (1990)]에 기술된 것을 참조한다. 비경구 투여용 제제는 또한 구강 투여용 글리코콜레이트, 직장 투여용 메톡시살리실레이트, 또는 질 투여용 시트르산을 포함할 수 있다. 비경구 조제물은 앰플, 1회용 시린지 또는 유리나 플라스틱으로 제조된 복수 용량 바이알에 동봉될 수 있다. 직장 투여용 좌제는 또한 약물을 비자극성 부형제 예컨대 코코아 버터, 다른 글리세리드, 또는 실온에서는 고체이고 체온에서는 액체인 다른 조성물과 혼합하여 제조될 수 있다. 제제는 또한 예를 들면 폴리알킬렌글리콜 예컨대 폴리에틸렌글리콜, 식물성 오일, 및 수소화 나프탈렌을 포함할 수 있다. 직접 투여용 제제는 글리세롤 및 다른 고점도 조성물을 포함할 수 있다. 이러한 약물에 유용할 수 있는 다른 비경구 담체에는 에틸렌비닐 아세테이트 공중합체 입자, 삼투압 펌프, 이식성 주입계, 및 리포좀이 포함된다. 흡입 투여용 제제는 부형제로서, 예를 들면 락토스를 함유할 수 있거나, 또는 예를 들면 폴리옥시에틸렌-9-라우릴 에테르, 글리코콜레이트 및 데옥시콜레이트를 함유하는 수용액, 또는 점비액 형태로 투여되는 유성액, 또는 코내에 적용되는 겔일 수 있다. 직장 전달을 위해 정체 관장이 또한 사용될 수 있다. Solutions useful for oral or parenteral administration can be prepared by any method known in pharmaceutical embryos, for example, see Remington's Pharmaceutical. Sciences , (Gennaro, A., ed.), Mack Pub., (1990). Formulations for parenteral administration may also include glycocholate for oral administration, methoxysalicylate for rectal administration, or citric acid for vaginal administration. Parenteral preparations may be enclosed in ampoules, disposable syringes or multiple dose vials made of glass or plastic. Suppositories for rectal administration can also be prepared by mixing the drug with non-irritating excipients such as cocoa butter, other glycerides, or other compositions that are solid at room temperature and liquid at body temperature. The formulations may also include, for example, polyalkylene glycols such as polyethylene glycol, vegetable oils, and hydrogenated naphthalenes. Formulations for direct administration may include glycerol and other high viscosity compositions. Other parenteral carriers that may be useful for such drugs include ethylenevinyl acetate copolymer particles, osmotic pumps, implantable infusion systems, and liposomes. Formulations for inhalation administration may contain, for example, lactose as excipients, or are administered in the form of aqueous solutions containing, for example, polyoxyethylene-9-lauryl ether, glycocholate and deoxycholate, or nasal drops. Oily liquids, or gels applied in the nose. Retention enema can also be used for rectal delivery.

경구 투여에 적합한 본 발명의 제제는 각각 사전결정된 약물의 양을 함유하는, 개별 단위 예컨대 캡슐, 젤라틴 캡슐, 샤세, 정제, 트로키, 또는 로젠지; 분말 또는 과립 조성물; 수성액 또는 비수성액 중 용액 또는 현탁액; 또는 수중유 에멀션 또는 유중수 에멀션 형태일 수 있다. 약물은 또한 볼러스, 연약 또는 페이스트 형태로 투여될 수 있다. 정제는 경우에 따라 1 이상의 보조 성분과 함께 약물을 압착 또는 몰딩시켜 제조될 수 있다. 압착 정제는 적절한 기계에서, 경우에 따라 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 표면 활성 또는 분산제와 혼합된, 자유 유동 형태, 예컨대 분말 또는 과립 형태의 약물을 압착시켜 제조될 수 있다. 몰딩된 정제는 적절한 기계에서, 불활성 액체 희석제로 습윤시킨 적절한 담체 및 분말화 약물의 혼합물을 몰딩시켜 제조될 수 있다. Formulations of the invention suitable for oral administration include discrete units such as capsules, gelatin capsules, cachets, tablets, troches, or lozenges, each containing a predetermined amount of drug; Powder or granule compositions; Solutions or suspensions in aqueous or non-aqueous liquids; Or in an oil-in-water emulsion or water-in-oil emulsion. The drug can also be administered in the form of a bolus, soft or paste. Tablets may be prepared by compressing or molding the drug, optionally with one or more accessory ingredients. Compressed tablets may be prepared by compressing, in a suitable machine, drugs in free flowing form, such as powder or granules, optionally mixed with a binder, lubricant, inert diluent, surface active or dispersant. Molded tablets may be made by molding in a suitable machine a mixture of a suitable carrier and powdered drug moistened with an inert liquid diluent.

경구 조성물은 대체로 불활성 희석제 또는 식용 담체를 포함한다. 경구 치료 투여 목적을 위해, 활성 화합물은 부형제와 함께 도입될 수 있다. 구강청결제로서 사용하기 위한 유체 담체를 이용해 제조된 경구 조성물은 유체 담체 중 화합물을 포함하고 경구에 적용되어 휙소리를 내고 뱉어내거나 또는 삼켜지게 된다. 약학적으로 적합한 결합제, 및/또는 보강제 물질이 조성물의 일부로서 포함될 수 있다. 정제, 알약, 캡슐, 트로키 등은 임의의 이하 성분, 또는 유사한 성질의 화합물을 함유할 수 있다: 결합제, 예컨대 미세결정 셀룰로스, 검 트라가칸트 또는 젤라틴; 부형제 예컨대 전분 또는 락토스; 붕해제 예컨대 알긴산, 프리모겔, 또는 옥수수전분; 윤활제 예컨대 스테아르산마그네슘 또는 스테로테스; 유동화제 예컨대 콜로이드성 이산화규소; 감미제 예컨대 수크로스 또는 사카린; 또는 풍미제 예컨대 페퍼민트, 메틸 살리실레이트, 또는 유기 풍미제.Oral compositions generally include an inert diluent or an edible carrier. For the purpose of oral therapeutic administration, the active compound may be incorporated with excipients. Oral compositions prepared using a fluid carrier for use as a mouthwash include compounds in the fluid carrier and are applied orally to beep, spit or swallow. Pharmaceutically suitable binders, and / or adjuvant materials may be included as part of the composition. Tablets, pills, capsules, troches, and the like may contain any of the following components, or compounds of similar nature: binders such as microcrystalline cellulose, gum tragacanth or gelatin; Excipients such as starch or lactose; Disintegrants such as alginic acid, primogel, or corn starch; Lubricants such as magnesium stearate or steotes; Glidants such as colloidal silicon dioxide; Sweetening agents such as sucrose or saccharin; Or flavoring agents such as peppermint, methyl salicylate, or organic flavoring agents.

주사용으로 적합한 약학 조성물은 멸균 수용액(수용성인 경우) 또는 분산액 및 멸균 주사 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말을 포함한다. 정맥내 투여를 위해, 적절한 담체는 생리적 염수, 정세균성 물, Cremophor ELTM(BASF, Parsippany, NJ) 또는 인산 완충 염수(PBS)를 포함한다. 제조 및 보관 조건 하에서 안정해야 하고 미생물 예컨대 박테리아 및 진균의 오염 작용에 대해 보존되어야 한다. 담체는 예를 들면, 물, 에탄올, 폴리올(예컨대, 글리세롤, 프로필렌글리콜, 및 액상 폴리에틸렌글리콜), 및 이의 적절한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 적절한 유동성은 예를 들면, 코팅 예컨대 레시틴을 사용하는 것에 의해, 분산물의 경우에는 필요한 입자 크기의 유지에 의해, 그리고 계면활성제의 사용에 의해 유지된다. 많은 경우, 등장화제, 예컨대 당, 다가알콜 예컨대 만니톨, 솔비톨 또는 염화나트륨이 조성물에 포함되는 것이 바람직하다. 주사용 조성물의 장기간 흡수는 조성물에 흡수를 지연시키는 활성제, 예를 들면 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 첨가시킴으로서 이루어질 수 있다. Pharmaceutical compositions suitable for injection include sterile aqueous solutions (if water soluble) or dispersions and sterile powders for the instant preparation of sterile injectable solutions or dispersions. For intravenous administration, suitable carriers include physiological saline, bacteriostatic water, Cremophor ELTM (BASF, Parsippany, NJ) or phosphate buffered saline (PBS). It must be stable under the conditions of manufacture and storage and must be preserved against the contaminating action of microorganisms such as bacteria and fungi. The carrier can be, for example, a solvent or dispersion medium containing water, ethanol, polyols (such as glycerol, propylene glycol, and liquid polyethylene glycols), and appropriate mixtures thereof. Proper fluidity is maintained, for example, by the use of coatings such as lecithin, by the maintenance of the required particle size in the case of dispersions and by the use of surfactants. In many cases, it is preferable to include isotonic agents, such as sugars, polyalcohols such as mannitol, sorbitol, or sodium chloride in the composition. Prolonged absorption of the injectable compositions can be achieved by the addition of active agents which delay absorption to the composition, such as aluminum monostearate and gelatin.

멸균 주사용액은 상기 열거된 성분 중 1 또는 그 조합과 적절한 용매 중 필요량의 활성 화합물을 도입하고, 필요한 경우 여과 멸균을 후속하여 제조될 수 있다. 대체로, 분산액은 활성 화합물을 염기성 분산 매질 및 상기 열거된 성분 중에서 필요한 다른 성분을 함유하는 멸균 비히클에 활성 화합물을 도입하여 제조된다. 멸균 주사용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 제조 방법은 이전에 멸균여과된 그 용액으로부터 임의 추가적인 목적 성분이 더해진 활성 성분의 분말이 생성되는 진공 건조법 및 냉동 건조법을 포함한다.Sterile injectable solutions can be prepared by introducing one or a combination of ingredients enumerated above and the required amount of the active compound in a suitable solvent, followed by filtration sterilization if necessary. Generally, dispersions are prepared by introducing the active compound into a sterile vehicle which contains a basic dispersion medium and the required other ingredients from those enumerated above. In the case of sterile powders for the preparation of sterile injectable solutions, the methods of preparation include vacuum drying and freeze drying, in which a powder of the active ingredient with which any additional desired ingredient is added is added from the previously sterilized solution.

관절내 투여에 적합한 제제는 미세결정형, 예를 들면 수성 미세결정 현탁액 형태일 수 있는 약물의 멸균 수성 조제물 형태일 수 있다. 리포좀 제제 또는 생분해성 중합체 시스템이 또한 관절 내 및 눈 투여 둘 모두를 위한 약물을 준비하는데 사용될 수 있다. Formulations suitable for intraarticular administration may be in the form of sterile aqueous preparations of the drug, which may be in microcrystalline form, for example in the form of an aqueous microcrystalline suspension. Liposomal preparations or biodegradable polymer systems can also be used to prepare drugs for both intraarticular and ocular administration.

눈 치료를 포함하여, 국소 투여에 적합한 제제는 액체 또는 반액체 조제물 예컨대 도찰제, 로션, 겔, 도포제, 수중유 또는 유중수 에멀션 예컨대 크림, 연고 또는 페이스트; 또는 용액 또는 현탁액 예컨대 점적액을 포함한다. 피부 표면에 국소 투여를 위한 제제는 약물을 피부학적으로 허용되는 담체 예컨대 로션, 크림, 연고 또는 비누로 분산시켜 제조된다. 국소 도포하고 제거를 억제하기 위해 피부 상에 막이나 층을 형성할 수 있는 담체가 특히 유용하다. 내부 조직 표면에 국소 도포를 위해, 활성제는 액체 조직 접착제 또는 조직 표면에 접착을 강화시키는 것으로 알려진 다른 물질에 분산될 수 있다. 예를 들면, 히드록시프로필셀룰로스 또는 피브리노겐/트롬빈 용액을 사용하는 것이 유리하다. 대안적으로, 조직 코팅 용액, 예컨대 펙틴-함유 제제가 사용될 수 있다. Formulations suitable for topical administration, including eye treatment, include liquid or semi-liquid preparations such as stains, lotions, gels, coatings, oil-in-water or water-in-oil emulsions such as creams, ointments or pastes; Or solutions or suspensions such as drops. Formulations for topical administration to the skin surface are prepared by dispersing the drug in a dermatologically acceptable carrier such as lotion, cream, ointment or soap. Particularly useful are carriers that can form a film or layer on the skin for topical application and for inhibiting removal. For topical application to the internal tissue surface, the active agent may be dispersed in a liquid tissue adhesive or other material known to enhance adhesion to the tissue surface. For example, it is advantageous to use hydroxypropylcellulose or fibrinogen / thrombin solution. Alternatively, tissue coating solutions such as pectin-containing formulations can be used.

흡입 치료를 위해, 스프레이로 분배되는 분말 흡입(자가추진 또는 스프레이 제제)은 네뷸라이저이거나 또는 오토마이저가 사용될 수 있다. 이러한 제제는 분말 흡입 장치 또는 자가 추진 분말-분배 제제로부터 폐 투여를 위한 미분 형태일 수 있다. 자가 추진 용액 및 스프레이 제제의 경우, 원하는 스프레이 특징(즉, 원하는 입자 크기를 갖는 스프레이를 생성할 수 있는 특징)을 갖는 밸브의 선택에 의해 또는 제어된 입자 크기의 현탁 분말로서 활성 성분을 유입시켜서 그 효과를 달성할 수 있다. 흡입 투여를 위해, 화합물은 또한 적절한 추진제, 예를 들면 가스 예컨애 이산화탄소를 함유하는 가압 용기 또는 분배기, 또는 네뷸라이저로부터의 에어로졸 스프레이 형태로 전달될 수 있다. For inhalation treatment, the powder inhalation (self-propelled or spray formulation) dispensed into the spray may be a nebulizer or an automator may be used. Such formulations may be in powder form for pulmonary administration from a powder inhalation device or a self-propelled powder-dispensing formulation. For self-propelled solutions and spray formulations, the active ingredient may be introduced by the selection of a valve having the desired spray characteristics (i.e., the ability to produce a spray having the desired particle size) or as a suspended particle of controlled particle size. Effect can be achieved. For inhalation administration, the compound may also be delivered in the form of an aerosol spray from a pressurized vessel or dispenser containing a suitable propellant, for example a gas such as carbon dioxide, or a nebulizer.

전신 투여는 또한 경점막 또는 경피 수단에 의해 이루어질 수 있다. 경점막 또는 경피 투여를 위해, 투과하려는 장벽에 적합한 침투제가 제제에 사용된다. 그러한 침투제는 대체로 당분야에 공지이며, 예를 들면, 경점막 투여를 위해, 세제 및 담즙산염이 포함된다. 경점막 투여는 코 스프레이 또는 좌제의 사용을 통해 수행될 수 있다. 경피 투여를 위해, 활성 화합물은 대체로 당분야에서 공지된 바와 같이 연고, 셀브, 젤 또는 크림으로 제제화된다. Systemic administration may also be by transmucosal or transdermal means. For transmucosal or transdermal administration, penetrants suitable for the barrier to penetrate are used in the formulation. Such penetrants are generally known in the art and include, for example, detergents and bile salts for transmucosal administration. Transmucosal administration can be carried out through the use of nasal sprays or suppositories. For transdermal administration, the active compounds are usually formulated into ointments, selvs, gels or creams as is known in the art.

활성 화합물은 체내로부터의 빠른 제거로부터 화합물을 보호하게 되는 담체와 함께 제조될 수 있는데, 예컨대 임플란트 및 미세캡슐화 전달 시스템을 포함한 제어 방출형 제제로 제제화될 수 있다. 생분해성, 생적합성 중합체, 예컨대 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리언하이드라이드, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르쏘에스테르, 및 폴리락트산이 사용될 수 있다. 그러한 제제의 제조 방법은 당분야의 숙련가에게 공지이다. 리포좀 현탁액이 또한 약학적으로 허용되는 담체로서 사용될 수 있다. 이들은 당분야의 숙련가에게 공지된 방법, 예를 들면. 미국 특허 제4,522,811호에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다.The active compound may be prepared with a carrier that will protect the compound from rapid removal from the body, such as formulated in controlled release formulations including implants and microencapsulated delivery systems. Biodegradable, biocompatible polymers can be used, such as ethylene vinyl acetate, polyanhydrides, polyglycolic acid, collagen, polyorthoesters, and polylactic acid. Methods of preparing such formulations are known to those skilled in the art. Liposomal suspensions can also be used as pharmaceutically acceptable carriers. These are methods known to those skilled in the art, for example. It may be prepared according to the method described in US Pat. No. 4,522,811.

경구 또는 비경구 조성물은 투여 용이성 및 용량 균일성을 위해 단위 용량 제형으로 제제화될 수 있다. 단위 용량 제형은 치료하려는 피험체를 위해 통합된 용량으로서 적합화된 물리적으로 분리된 단위를 의미하며; 각 단위는 필요한 약학 담체와 함께 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 활성 화합물의 사전결정된 양을 함유한다. 본 발명의 단위 용량 제형에 대한 상세사항은 활성 화합물의 고유한 특징 및 얻고자하는 특정 치료 효과, 및 개체의 치료를 와해 그러한 활성 화합물을 배합하는데 있어 당분야의 내재된 제한에 직접적으로 의존적이고 그에 따라 지시된다. 또한, 투여는 볼러스의 주기적 주사에 의할수 있거나, 또는 외부 저장고(예를 들면, 정맥내 백)로부터의 정맥내, 근육내, 또는 복강내 투여를 통해 보다 연속적으로 이루어 질 수 있다. Oral or parenteral compositions may be formulated in unit dose formulations for ease of administration and dose uniformity. Unit dose formulation means a physically discrete unit adapted as an integrated dose for the subject to be treated; Each unit contains a predetermined amount of active compound calculated to produce the desired therapeutic effect with the required pharmaceutical carrier. The details of the unit dosage form of the present invention are directly dependent on the inherent characteristics of the active compound and the particular therapeutic effect desired to be obtained, and the inherent limitations of the art in formulating such active compound with the treatment of the individual. Are instructed accordingly. In addition, administration can be by periodic injection of bolus, or more continuously via intravenous, intramuscular, or intraperitoneal administration from an external reservoir (eg, an intravenous bag).

조직 표면에 접착을 원하는 경우 조성물은 피브리노겐-트롬빈 조성물 또는 다른 생부착제에 분산된 약물을 포함할 수 있다. 또한 화합물은 페인팅되거나, 분무되거나 아니면 원하는 조직 표면에 도포될 수 있다. 대안적으로, 약물은 예를 들면, 치료 유효량, 예컨대 원하는 효과를 유도하기에 충분한 시간 동안 표적 조직에 약물의 농도를 제공하는 양으로, 인간 또는 다른 포유동물에 귀, 눈, 코, 비경구 또는 경구 투여되도록 제제화될 수 있다. The composition may comprise a drug dispersed in the fibrinogen-thrombin composition or other bioadhesive if desired to adhere to the tissue surface. The compound may also be painted, sprayed or otherwise applied to the desired tissue surface. Alternatively, the drug may be used in an ear, eye, nose, parenteral or human or other mammal, for example, in a therapeutically effective amount, such as in an amount that provides the concentration of the drug to the target tissue for a time sufficient to induce the desired effect. It may be formulated for oral administration.

활성 화합물이 이식 시술의 일부로서 사용되는 경우, 도너로부터 조직 또는 장기의 제거 전에 이식되려는 생조직 또는 장기에 제공될 수 있다. 화합물은 도너 숙주에게 제공될 수 있다. 대안적으로, 또는 부가적으로, 도너로부터 분리되어지면, 장기 또는 생조직은 활성 화합물을 함유하는 보존 용액에 위치될 수 있다. 모든 경우에서, 활성 화합물은 조직에 주사함으로써, 원하는 조직에 직접 투여되거나, 또는 예를 들면 본원에 기술 및/또는 당분야에 공지된 임의의 방법과 제제를 사용해, 귀, 눈, 코, 경구 또는 비경구 투여에 의해 전신으로 제공될 수 있다. 약물이 장기 또는 조직 보존 용액의 일부로서 포함되는 경우, 임의의 시판 보존 용액을 사용하는 것이 유리할 수 있다. 예를 들면, 당분야에 공지된 유용한 용액은 콜린스 용액, 위스콘신 용액, 벨저 용액, 유로콜린스 용액 및 젖산화 링거 용액을 포함한다. If the active compound is used as part of a transplant procedure, it may be provided to the living tissue or organ to be transplanted prior to removal of the tissue or organ from the donor. The compound may be provided to the donor host. Alternatively, or in addition, once separated from the donor, the organ or living tissue can be placed in a preservation solution containing the active compound. In all cases, the active compound is administered directly to the desired tissue by injecting it into the tissue, or using the ear, eye, nose, oral or the like, for example using any of the methods and agents known in the art and / or in the art. It may be given systemically by parenteral administration. If the drug is included as part of an organ or tissue preservation solution, it may be advantageous to use any commercially available preservation solution. For example, useful solutions known in the art include Collins solution, Wisconsin solution, Belzer solution, Eurocholine solution and Lactated Ringer's solution.

본 발명의 화합물은 조직과 접촉하도록 위치된 의료 장치에 화합물을 도포하여 조직좌에 직접 투여될 수 있다. 의료 장치의 예로는 스텐트가 있으며, 이는 본 발명의 1 이상의 화합물을 함유하거나 또는 그로 코팅된다. The compounds of the present invention can be administered directly to a tissue locus by applying the compound to a medical device positioned to be in contact with the tissue. An example of a medical device is a stent, which contains or is coated with one or more compounds of the present invention.

예를 들면, 활성 화합물은 혈관 손상 부위에서 스텐트에 적용될 수 있다. 스텐트는 제약 분야에 공지된 임의 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들면, 문헌[Fattori, R. and Piva, T., "Drug Eluting Stents in Vascular Intervention," Lancet, 2003, 361, 247-249; Morice, M. C., "A New Era in the Treatment of Coronary Disease?" European Heart Journal, 2003, 24, 209-211; and Toutouzas, K. et al., "Sirolimus-Eluting Stents: A Review of Experimental and Clinical Findings," Z. Kardiol., 2002, 91(3), 49-57]을 참조한다. 스텐트는 스테인레스 강이나 다른 생체적합성 금속으로 제작되거나 또는 생체적합성 중합체로 제조될 수 있다. 활성 화합물은 스텐트 표면에 연결되고, 삽입되어 스텐트 상에 코팅된 중합체 물질로부터 방출되거나, 또는 스텐트를 코팅하거나 걸쳐있는 담체에 의해 둘러쌓여져 그로부터 방출될 수 있다. 스텐트는 스텐트에 인접한 조직에 단일 또는 복수 활성 화합물을 투여하는데 사용될 수 있다. For example, the active compound can be applied to the stent at the site of vascular injury. Stents can be prepared by any method known in the pharmaceutical art. See, eg, Fattori, R. and Piva, T., "Drug Eluting Stents in Vascular Intervention," Lancet, 2003, 361, 247-249; Morice, M. C., "A New Era in the Treatment of Coronary Disease?" European Heart Journal, 2003, 24, 209-211; and Toutouzas, K. et al., "Sirolimus-Eluting Stents: A Review of Experimental and Clinical Findings," Z. Kardiol., 2002, 91 (3), 49-57. The stent can be made of stainless steel or other biocompatible metals or made of a biocompatible polymer. The active compound may be linked to the stent surface and inserted from the polymeric material coated on the stent, or may be released from and surrounded by a carrier that coats or spans the stent. Stents can be used to administer single or multiple active compounds to tissue adjacent to the stent.

본원에 기술된 방법으로 확인 또는 디자인된 활성 화합물은 질환을 치료(예방적으로 또는 치료적으로)하기 위해 개체에 투여될 수 있다. 그러한 치료와 함께, 게놈약학(즉, 개체의 유전형과 외래 화합물이나 약물에 대한 개체의 반응간 관련성 연구)이 고려될 수 있다. 치료제 물질대사 치아는 약리학적 활성 약물의 용량 및 혈중 농도관 관련성 변화에 의해 심각한 독성이나 치료 실패를 초래할 수 있다. 따라서, 담당의 또는 임상의는 약물을 사용하는 치료의 치료 계획 및/또는 용량을 맞추는 것뿐만 아니라 약물 투여를 결정하는데 있어 관련 게놈약학 연구에서 얻어진 적용 지식을 고려할 수 있다. Active compounds identified or designed by the methods described herein can be administered to an individual to treat (prophylactically or therapeutically) a disease. In conjunction with such treatment, genomic pharmacy (ie, a study of the association between an individual's genotype and the individual's response to a foreign compound or drug) may be considered. Therapeutic Metabolism Teeth can cause serious toxicity or treatment failure due to changes in dose- and blood concentration-related changes in pharmacologically active drugs. Thus, the attending physician or clinician may consider application knowledge gained from relevant genomic pharmaceutical studies in determining drug administration as well as tailoring the treatment plan and / or dose of treatment with the drug.

포유동물에서의 박테리아 감염을 치료, 또는 방지하기 위한 치료적 용도에서, 화합물 또는 이의 약학 조성물은 항미생물 효과가 있는 치료를 겪게되는 동물에서 활성 성분의 농도, 즉, 양 또는 혈중 수준 또는 조직내 수준을 획득하고 유지하는 용량으로 귀, 눈, 코, 경구, 비경구 및/또는 국소 투여된다. 대체로, 활성 성분의 유효 용량은 약 0.1 내지 약 100, 보다 바람직하게는 약 1.0 내지 약 50 mg/kg-체중/일의 범위이다. 투여되는 양은 치료하려는 질환 또는 징후의 유형 및 정도, 특정 환자의 전반적인 건강 상태, 전달되는 화합물의 상대적 생물학적 효능, 약물의 제제, 제제 내 부형제의 존재 및 유형, 투여 경로 등과 같은 변수에 따라 좌우된다. 또한, 투여되는 초기 용량은 우너하는 혈중 수준이나 조직 수준을 신속하게 얻기위해 보다 높은 수준 이상으로 증가시키거나, 또는 초기 용량은 최적 농도보다 적을 수 있고 1일 용량은 특정 상황에 따라서 치료 과정 동안 점진적으로 증가될 수 있다. 필요하다면, 1일 용량은 또한 투여를 위한 복수 용량, 예를 들면 1일 2회 내지 4회로 나눠질 수 있다. In therapeutic uses to treat, or prevent, bacterial infections in a mammal, the compound or pharmaceutical composition thereof has a concentration of active ingredient, i.e., amount or blood level or tissue level in an animal that is undergoing treatment with an antimicrobial effect. Ear, eye, nose, oral, parenteral and / or topical administration in doses to obtain and maintain. In general, the effective dose of the active ingredient ranges from about 0.1 to about 100, more preferably from about 1.0 to about 50 mg / kg body weight / day. The amount to be administered depends on such variables as the type and extent of the disease or indication to be treated, the general health of the particular patient, the relative biological efficacy of the delivered compound, the formulation of the drug, the presence and type of excipients in the formulation, the route of administration and the like. In addition, the initial dose administered may be increased to a higher or higher level to rapidly obtain superior blood or tissue levels, or the initial dose may be less than the optimal concentration and the daily dose may be progressive during the course of treatment, depending on the particular situation. Can be increased. If desired, the daily dose may also be divided into multiple doses for administration, for example twice to four times daily.

인간 및 다른 포유동물에서의 다양한 질환 상태 또는 병태는 넌센스 또는 미스센스 돌연변이에 의해 야기되거나 또는 매개된다고 알려져 있다. 그러한 돌연변이는 예를 들면, 단백질 합성, 폴딩, 트래킹 및/또는 기능에 악영향을 주어 질환 상태 또는 병태를 야기하거나 매개한다. 질환 또는 병태의 주목할만한 비율이 넌센스 또는 미스센스 돌연변이로 인해 일어나는 것으로 여겨지는 질환 상태 또는 병태의 예로는 혈우병(인자 VIII 유전자), 신경섬유종증(NF1 및 NF2 유전자), 망막색소변성증(인간 USH2A 유전자), 수포성 피부 질환 예컨대 수포성 양진성 표피박리증(COL7A1 유전자), 낭포성 섬유증(낭포성 섬유증 경막 조절자 유전자), 유방 및 난소 암(BRCA1 및 BRCA2 유전자), 뒤센 근이영양증(디스트로핀 유전자), 결장암(미스맷치 복구 유전자, 주로 MLH1 및 MSH2에), 및 리소솜 저장 질환 예컨대 니만-피크 질환(산 스핀고미엘리나아제 유전자)이 포함된다. 예를 들어, 문헌[Sanders CR, Myers JK. Disease-related misassembly of membrane proteins. Annu Rev Biophys Biomol Struct. 2004;33:25-51; National Center for Biotechnology Information (U.S.) Genes and disease Bethesda, MD : NCBI, NLM ID: 101138560; and Rasko, Istvan; Downes, C S Genes in medicine : molecular biology and human genetic disorders 1st ed. London ; New York : Chapman & Hall, 1995. NLM ID: 9502404]을 참조한다. 본 발명의 화합물은 이러한 넌센스 또는 미스센스 돌연변이에 의해 야기되거나 또는 매개되는 질환 상태의 치료 또는 예방을 필요 로하는 포유동물에게 그러한 질환 상태에 관여되는 넌센스 또는 미스센스 돌연변이를 억제하기 위한 본 발명의 유효량을 투여하는 것에 의해 넌센스 또는 미스센스 돌연변이에 의해 야기되거나 또는 매개되는 포유동물에서의 질환 상태를 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다. Various disease states or conditions in humans and other mammals are known to be caused or mediated by nonsense or missense mutations. Such mutations, for example, adversely affect protein synthesis, folding, tracking, and / or function to cause or mediate disease states or conditions. Examples of disease states or conditions in which noteworthy proportions of the disease or condition are believed to be caused by nonsense or missense mutations include hemophilia (factor VIII gene), neurofibromatosis (NF1 and NF2 genes), retinitis pigmentosa (human USH2A gene) , Bullous skin diseases such as bullous positive epidermal detachment (COL7A1 gene), cystic fibrosis (cystic fibrosis dura modulator gene), breast and ovarian cancer (BRCA1 and BRCA2 genes), Duchenne muscular dystrophy (dystrophin gene), colon cancer (miss) Matet repair genes, mainly in MLH1 and MSH2), and lysosomal storage diseases such as Neiman-Pick disease (acid spinomilinase gene). See, eg, Sanders CR, Myers JK. Disease-related misassembly of membrane proteins. Annu Rev Biophys Biomol Struct. 2004; 33: 25-51; National Center for Biotechnology Information (US) Genes and disease Bethesda, MD: NCBI, NLM ID: 101138560 ; and Rasko, Istvan; Downes, CS Genes in medicine : molecular biology and human genetic disorders 1st ed. London; New York: Chapman & Hall, 1995. NLM ID: 9502404. Compounds of the present invention are effective amounts of the present invention for inhibiting nonsense or missense mutations involved in such disease states in mammals in need of treatment or prevention of disease states caused or mediated by such nonsense or missense mutations. It can be used to treat or prevent a disease state in a mammal caused or mediated by nonsense or missense mutations by administering a.

6. 6. 실시예Example

핵 자기 공명(NMR) 스펙트럼은 Bruker Avance 300 또는 Avance 500 분광계에서 획득하거나, 또는 일부 경우에 GE-Nicolet 300 분광계에서 획득한다. 공통 반응 용매는 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 등급이거나 또는 미국 화학회(ACS) 등급이며, 달리 표시하지 않으면 제조사로부터 입수된 대로 무수물이다. "크로마토그래피" 또는 "실리카 겔에 의해 정제된"은 달리 언급하지 않으면 실리카 겔을 사용한 플래시 컬럼 크로마토그래피(EM Merck, Silica Gel 60, 230-400 메쉬)를 의미한다. Nuclear magnetic resonance (NMR) spectra are acquired on a Bruker Avance 300 or Avance 500 spectrometer, or in some cases on a GE-Nicolet 300 spectrometer. Common reaction solvents are high performance liquid chromatography (HPLC) grades or American Chemical Society (ACS) grades and are anhydrides as obtained from the manufacturer unless otherwise indicated. "Chromatography" or "purified by silica gel" means flash column chromatography using silica gel (EM Merck, Silica Gel 60, 230-400 mesh) unless otherwise noted.

본 발명의 화합물은 즉시 특정 상황에 적합화된 공지의 화학 별법을 사용해 제조될 수 있다. The compounds of the present invention can be prepared immediately using known chemical alternatives adapted to the particular situation.

이하 실시예의 합성에 대한 실험 상세설명에서 사용되는 일부 용어는 다음과 같이 정의된다: h 또는 hr = 시간(들); min = 분(들); mol = 몰(들); mmol = 밀리몰(들); M = 몰농도(molar); μM = 마이크로몰농도; g = 그램(들); ㎍ = 마이크로그램(들); rt = 실온; L = 리터(들); mL = 밀리리터(들); Et2O = 디에틸 에테르; THF = 테트라히드로퓨란; DMSO = 디메틸 설폭시드; EtOAc = 에틸 아세테이트; Et3N = 트리에탄올아민; i-Pr2NEt 또는 DIPEA = 디이소프로필에틸아민; CH2Cl2 = 염화메틸렌; CHCl3 = 클로로포름; CDCl3 = 중수소함유 클로로포름; CCl4 = 사염화탄소; MeOH = 메탄올; CD3OD = 중수소함유 메탄올; EtOH =에탄올; DMF = 디메틸포름아미드; BOC = t-부톡시카르보닐; CBZ = 벤질옥시카르보닐; TBS = t-부틸디메틸실릴; TBSCl = t-부틸디메틸실릴 클로라이드; TFA = 트리플루오로아세트산; DBU = 디아자비시클로운데센; TBDPSCl = t-부틸디페닐클로로실란; Hunig 염기 = N,N-디소프로필에틸아민; DMAP = 4-디메틸아미노피리딘; CuI = 구리(I) 요오다이드; MsCl = 메탄설포닐클로라이드; NaN3 = 나트륨 아자이드; Na2SO4 = 황산나트륨; NaHCO3 = 중탄산나트륨; NaOH = 수산화나트륨; MgSO4 = 황산마그네슘; K2CO3 = 탄산칼륨; KOH = 수산화칼륨; NH4OH = 수산화암모늄; NH4Cl = 염화암모늄; SiO2 = 실리카; Pd-C = 탄소상 팔라듐; Pd(dppf)Cl2 = 대클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II).Some terms used in the experimental details for the synthesis of the examples below are defined as follows: h or hr = time (s); min = minute (s); mol = mole (s); mmol = millimolar (s); M = molar; μM = micromolarity; g = gram (s); Μg = microgram (s); rt = room temperature; L = liter (s); mL = milliliter (s); Et 2 O = diethyl ether; THF = tetrahydrofuran; DMSO = dimethyl sulfoxide; EtOAc = ethyl acetate; Et 3 N = triethanolamine; i- Pr 2 NEt or DIPEA = diisopropylethylamine; CH 2 Cl 2 = Methylene chloride; CHCl 3 = Chloroform; CDCl 3 = Deuterium containing chloroform; CCl 4 = Carbon tetrachloride; MeOH = methanol; CD 3 OD = deuterium containing methanol; EtOH = ethanol; DMF = dimethylformamide; BOC = t -butoxycarbonyl; CBZ = benzyloxycarbonyl; TBS = t -butyldimethylsilyl; TBSCl = t -butyldimethylsilyl chloride; TFA = trifluoroacetic acid; DBU = diazabicycloundecene; TBDPSCl = t -butyldiphenylchlorosilane; Hunig base = N, N -disopropylethylamine; DMAP = 4-dimethylaminopyridine; CuI = copper (I) iodide; MsCl = methanesulfonylchloride; NaN 3 = Sodium azide; Na 2 SO 4 = Sodium sulfate; NaHCO 3 = Sodium bicarbonate; NaOH = sodium hydroxide; MgSO 4 = magnesium sulfate; K 2 CO 3 = Potassium carbonate; KOH = potassium hydroxide; NH 4 OH = ammonium hydroxide; NH 4 Cl = ammonium chloride; SiO 2 = Silica; Pd-C = palladium on carbon; Pd (dppf) Cl 2 = large chloro [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II).

본 발명에 따라 합성된 예시적인 화합물은 하기 표 1에 열겨하였다. 굵은 결합이나 점선 결합은 키랄 중심에서의 특정 입체화학을 나타내려고 도시한 것인데 반해, 물결 결합은 치환체가 양쪽의 배향으로 존재할 수 있거나 또는 화합물이 그 혼합물이라는 것을 의미한다. 관심 보존 공간에서, 일부 화합물의 화학 구조는 각각 물결선이 교차된 결합으로 표시된 2개의 연결점을 갖는 2개 부분으로 분할됨을 알 수 있을 것이다. 예를 들면, 아래 2개 부분으로 도시된, 화합물 755은 Exemplary compounds synthesized according to the invention are listed in Table 1 below. Thick or dotted bonds are shown to show specific stereochemistry at the chiral center, whereas wavy bonds mean that the substituents may be present in both orientations or the compound is a mixture thereof. In the conserved space of interest, it will be appreciated that the chemical structure of some compounds is divided into two parts, each with two connection points represented by crossed bonds. For example, compound 755, shown in two parts below,

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그러나, 아래의 완전한 화학식 구조에 상응한다. However, it corresponds to the complete chemical structure below.

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본 발명의 화합물은 염, 에스테르, 및 프로드러그로서 제조, 제제화, 및 전달될 수 있다. 편의를 위해, 화합물은 대체로 특정 염, 에스테르, 또는 프로드러그 형태를 나타내지 않고 도시된다. Compounds of the invention can be prepared, formulated, and delivered as salts, esters, and prodrugs. For convenience, compounds are generally shown without exhibiting specific salt, ester, or prodrug form.

본 발명의 화합물은 하기 표 1에 도시하였다. LCMS(액체 크로마토그래피 질량 스펙트럼) 데이타가 입수가능한 경우에 제공된다. 데이타가 입수가능하지 않은 경우에는 "NA"로 표시한다. LCMS 데이타는 달리 표시한 경우를 제외하고는, [M + H]+의 형태로, m/z에 대한 방식을 사용해 제공한다. The compounds of the present invention are shown in Table 1 below. LCMS (Liquid Chromatography Mass Spectrum) data are provided where available. If data is not available, it is labeled "NA". LCMS data are provided using the method for m / z , in the form [M + H] +, except where otherwise indicated.

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Figure pct00305

추가 구체예에서, 본 발명의 화합물은 하기 구조를 갖는 화합물을 포함하지 않는다:In further embodiments, the compounds of the present invention do not include compounds having the structure:

Figure pct00306
Figure pct00306

본 발명의 화합물은 당분야의 숙련가에게 공지된 합성 화학 기술을 이용해 제조될 수 있다. Compounds of the invention can be prepared using synthetic chemistry techniques known to those skilled in the art.

실시예Example

실시예Example 1 - 화합물 682의 합성 1-Synthesis of Compound 682

Figure pct00307
Figure pct00307

{3-[(4- 브로모 -벤질)- tert - 부톡시카르보닐 -아미노]-프로필}- 카르밤산 tert -부틸 에스테르: 톨루엔(50 mL) 중 1-브로모-4-브로모메틸-벤젠(17.79 g, 71.17 mmol)의 용액을 톨루엔(200 mL) 중 3-아미노-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르(16.1 g, 92.51 mmol), 트리에탄올아민(29.6 ml, 213.5 mmol)의 혼합물에 30 분간 80℃에서 점적하였다. 얻어진 혼합물을 추가 2 h 동안 80℃에서 가열한 후 0℃로 냉각시켰다. 디-tert -부틸 피로카보네이트(23.5 g, 107.80 mmol)를 0℃에서 부가하였다. 2 h 이후, 혼합물을 rt로 승온시키고 밤새 교반한 후, EtOAc(500 mL)로 희석하고, 물(300 mL), 염수(300 mL)로 세척하였다. 유기 용액을 농축하고 플래시 크로마토그래피(헵탄 중 10%-25% EtOAc)로 정제하여 무색 오일로서 목적 생성물을 얻었다(16.15 g, 51%). 1NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.01 (br, 2H), 5.16 (br.s, 0.5H), 4.62 (br.s, 0.5H), 4.34 (br, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.43 (br.s, 18H). {3 - [(4-bromo-benzyl) - tert-butoxycarbonyl-amino] -propyl} -carbamic acid tert -butyl ester : A solution of 1-bromo-4-bromomethyl-benzene (17.79 g, 71.17 mmol) in toluene (50 mL) was added to 3-amino-propyl) -carbamic acid tert- in toluene (200 mL). To a mixture of butyl ester (16.1 g, 92.51 mmol) and triethanolamine (29.6 ml, 213.5 mmol) was added dropwise at 80 ° C. for 30 minutes. The resulting mixture was heated at 80 ° C. for a further 2 h and then cooled to 0 ° C. Di- tert - butyl pyrocarbonate (23.5 g, 107.80 mmol) was added at 0 ° C. After 2 h, the mixture was warmed to rt and stirred overnight, then diluted with EtOAc (500 mL), washed with water (300 mL), brine (300 mL). The organic solution was concentrated and purified by flash chromatography (10% -25% EtOAc in heptanes) to give the desired product as a colorless oil (16.15 g, 51%). 1 NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.01 (br, 2H), 5.16 (br.s, 0.5H), 4.62 (br.s, 0.5H), 4.34 (br, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.43 (br.s, 18H).

Figure pct00308
Figure pct00308

(3 - tert - 부톡시카르보닐아미노 -프로필)-[4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤질]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르: {3-[(4-브로모-벤질)-tert-부톡시카르보닐-아미노]-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르(16.15 g, 36.46 mmol), 비스피나콜레이트 보로네이트(10.20, 40.11 mmol), KOAc(10.72 g, 109.38 mmol), Pd(PPh3)4(0)(2.03 g, 1.82 mmol) 및 DMF(80 mL)의 혼합물을 아루곤 분위기 하에서 16 h 동안 80℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(500 mL)로 희석하고, 물(300 mL) 및 염수(300 mL)로 세척하였다. 유기 용액을 농축하고 플래시 크로마토그래피(헵탄 중 10%-30% EtOAc)로 정제하여 무색 오일로서 목적 생성물을 얻었다(14.15 g, 80%). 1NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.76 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.01 (br.s, 2H), 5.16 (br.s, 0.5H), 4.62 (br.s, 0.5H), 4.40 (br, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.43 (br.s, 18H), 1.34 (s, 12H). (3-tert-butoxycarbonylamino-propyl) - [4- (4,4,5,5-tetramethyl- [l, 3,2] dioxaborolan-2-yl) -benzyl] -carbamic Bamsan tert -butyl ester : {3-[(4-bromo-benzyl) -tert -butoxycarbonyl-amino] -propyl} -carbamic acid tert -butyl ester (16.15 g, 36.46 mmol), bispinolacate boronate (10.20, 40.11 mmol), a mixture of KOAc (10.72 g, 109.38 mmol), Pd (PPh 3 ) 4 (0) (2.03 g, 1.82 mmol) and DMF (80 mL) at 80 ° C. for 16 h under Argon atmosphere. Heated at. The reaction mixture was diluted with EtOAc (500 mL) and washed with water (300 mL) and brine (300 mL). The organic solution was concentrated and purified by flash chromatography (10% -30% EtOAc in heptanes) to afford the desired product as a colorless oil (14.15 g, 80%). 1 NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 7.76 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.01 (br.s, 2H), 5.16 (br.s, 0.5H), 4.62 (br.s, 0.5H ), 4.40 (br, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.43 (br.s, 18H), 1.34 (s, 12H).

Figure pct00309
Figure pct00309

2-(4-{[ tert - 부톡시카르보닐 -(3 - tert - 부톡시카르보닐아미노 -프로필)-아미노]- 메틸 }- 페닐 )-3- 메톡시 -아크릴산 메틸 에스테르: (3- tert-부톡시카르보닐아미노-프로필)-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤질]-카르밤산 tert-부틸 에스테르(6.00g, 12.25 mmol), 2-요오도-3-메톡시-아크릴산 메틸 에스테르(4.45 g, 18.38 mmol), K3PO4(7.79 g, 36.75 mmol), Pd(PPh3)4(0)(0.68 g, 0.61 mmol), 디옥산(60 mL) 및 물(12 mL)의 혼합물을 탈가스화하고 아르곤 분위기 하에서 20 h 동안 80℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(500 mL)로 희석하고, 물(300 mL) 및 염수(300 mL)로 세척하였다. 유기 용액을 농축하고 플래시 크로마토그래피(헵탄 중 0%-30% EtOAc)로 정제하여 갈색 오일로서 원하는 생성물을 얻었다(5.35 g, 91%). 1NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.56 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.20 (br.d, 2H), 5.20 (br.s, 0.5H), 4.62 (br.s, 0.5H), 4.39 (br, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.27 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.50 (br.d, 9H), 1. 43 (s, 9H). LCMS (EI) m/z: 501 (M+Na+). 2- (4 - {[tert - butoxycarbonyl - (3-tert-butoxycarbonylamino-propyl) -amino] -methyl} -phenyl) -3-methoxy-acrylic acid methyl ester: (3-tert -Butoxycarbonylamino-propyl)-[4- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) -benzyl] -carbamic acid tert -butyl Ester (6.00 g, 12.25 mmol), 2-iodo-3-methoxy-acrylic acid methyl ester (4.45 g, 18.38 mmol), K 3 PO 4 (7.79 g, 36.75 mmol), Pd (PPh 3 ) 4 (0 ) (0.68 g, 0.61 mmol), dioxane (60 mL) and water (12 mL) were degassed and heated at 80 ° C. for 20 h under argon atmosphere. The reaction mixture was diluted with EtOAc (500 mL) and washed with water (300 mL) and brine (300 mL). The organic solution was concentrated and purified by flash chromatography (0% -30% EtOAc in heptanes) to afford the desired product as a brown oil (5.35 g, 91%). 1 NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 7.56 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.20 (br.d, 2H), 5.20 (br.s, 0.5H), 4.62 (br.s, 0.5H), 4.39 (br, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.27 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 1.62 (m, 2H) , 1.50 (br.d, 9H), 1. 43 (s, 9H). LCMS (EI) m / z: 501 (M + Na + ).

Figure pct00310
Figure pct00310

(3-{ tert - 부톡시카르보닐 -[4-(7-옥소-1,7- 디히드로 - 이미다조[1,2-a]피리 미딘-6-일)-벤질]-아미노}-프로필)- 카르밤산 tert -부틸 에스테르: 2-(4-{[tert-부톡시카르보닐-(3-tert-부톡시카르보닐아미노-프로필)-아미노]-메틸}-페닐)-3-메톡시-아크릴산 메틸 에스테르(97 mg, 0.2 mmol), 1H-이미다조l-2-일아민 설페이트(29 mg, 0.223 mmol) 및 에탄올(10 mL)의 혼합물에 메톡시드나트륨의 용액(0.5 mL, 메탄올 중 0.5 M, 0.25 mmol)을 부가하였다. 얻어진 혼합물을 18 h 동안 환류시키고, 추가 0.5 mL의 메톡시드나트륨(메탄올 중 0.5 M, 0.5 mmol)을 부가하였으며 20 h 동안 계속 환류시켰다. 반응물을 농축하고 EtOAc(30 mL)로 희석하였으며, 물(20 mL), 염수(20 mL)로 세척하였다. EtOAc 용액을 농축하였다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피(디클로로메탄 중 10% 메탄올)로 정제하여 백색 고체로서 목적 생성물을 얻었다(48 mg, 48%). 1NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.40 (s, 1H), 7.59 (br.s, 2H), 7.29 (m, 4H), 4.46 (s, 2H), 3.23 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.52 (br.d, 9H), 1. 42 (s, 9H). LCMS (EI) m/z: 498.1 (M+H+). (3- {tert-butoxycarbonyl [4- (7-oxo-1,7-dihydro-imidazo [1,2-a] pyrimidin-6-yl) benzyl] -amino} -propyl ) -carbamic acid tert -butyl ester : 2- (4-{[tert-butoxycarbonyl- (3-tert-butoxycarbonylamino-propyl) -amino] -methyl} -phenyl) -3-methoxy-acrylic acid methyl ester (97 mg, 0.2 mmol), a solution of sodium methoxide (0.5 mL, 0.5 M in methanol, in a mixture of 1 H -imidazol-2-ylamine sulfate (29 mg, 0.223 mmol) and ethanol (10 mL), 0.25 mmol) was added. The resulting mixture was refluxed for 18 h, and additional 0.5 mL of sodium methoxide (0.5 M in methanol, 0.5 mmol) was added and the reflux continued for 20 h. The reaction was concentrated and diluted with EtOAc (30 mL), washed with water (20 mL), brine (20 mL). EtOAc solution was concentrated. The crude product was purified by flash chromatography (10% methanol in dichloromethane) to give the desired product as a white solid (48 mg, 48%). 1 NMR (300 MHz, CD 3 OD): δ 8.40 (s, 1H), 7.59 (br.s, 2H), 7.29 (m, 4H), 4.46 (s, 2H), 3.23 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.52 (br.d, 9H), 1. 42 (s, 9H). LCMS (EI) m / z: 498.1 (M + H + ).

Figure pct00311
Figure pct00311

6-{4-[(3-아미노- 프로필아미노 )- 메틸 ]- 페닐 }-1H- 이미다조[1,2-a]피리미딘 -7-온 히드로클로라이드 염(화합물 563의 히드로클로라이드 염): {(3-{tert-부톡시카르보닐-[4-(7-옥소-1,7-디히드로-이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일)-벤질]-아미노}-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르(48 mg, 0.097 mmol)를 CH2Cl2(5 mL)에 용해시키고, TFA(1 mL)를 부가하고 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 3 mL의 0.6 N HCl 및 2 mL의 아세토니트릴을 부가하였으며, 0.5 h 동안 교반하고, ca. 3 mL로 농축시켰으며 동결건조하여 표제 화합물을 얻었다(35 mg, 100%). 1NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.90 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.67 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.23 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.15 (m, 2H). LCMS (EI) m/z: 297.1 (M+H+). 6- {4 - [(3-amino-propylamino) -methyl] -phenyl} -1H- imidazo [1,2-a] pyrimidin-7-one hydrochloride salt (the hydrochloride salt of compound 563): {(3- {tert-butoxycarbonyl- [4- (7-oxo-1,7-dihydro-imidazo [1,2-a] pyrimidin-6-yl) -benzyl] -amino}- Propyl) -carbamic acid tert-butyl ester (48 mg, 0.097 mmol) was dissolved in CH 2 Cl 2 (5 mL), TFA (1 mL) was added and stirred at room temperature for 2 h. The reaction mixture was concentrated and 3 mL of 0.6 N HCl and 2 mL acetonitrile were added, stirred for 0.5 h, and ca. Concentrated to 3 mL and lyophilized to give the title compound (35 mg, 100%). 1 NMR (300 MHz, CD 3 OD): δ 8.90 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.67 (s, 1 H), 4.33 (s, 2 H), 3.23 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.15 (m, 2H). LCMS (EI) m / z: 297.1 (M + H + ).

Figure pct00312
Figure pct00312

N-{3-[4-(7-옥소-1,7- 디히드로 - 이미다조[1,2-a]피리미딘 -6-일)- 벤질아미 노]-프로필}-구아니딘 히드로클로라이드 염(화합물 564의 히드로클로라이드 염): 화합물 563(26 mg, 0.07 mmol), Hunig 염기(90 mg, 0.70 mmol) 및 DMF(10 mL)의 혼합물에 N,N-비스-Boc-1-구아닐피라졸(22 mg, 0.07 mmol)을 부가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 물(30 mL)로 희석한 후, EtOAc(50 mL x 3)로 추출하였다. 유기 용액을 농축하고 PTLC(메탄올 중 2 N NH3/ CH2Cl2, 1:4)로 정제하여 백색 고체로서 구안딜레이트화된 생성물(30 mg, 80%)을 얻고 3 mL의 CH2Cl2에 용해시키고 1 mL의 TFA를 부가하였다. 얻어진 혼합물을 밤새 교반하고 농축시켰다. 3 mL의 0.6 N HCl 및 2 mL의 아세토니트릴을 부가하고 0.5 h 동안 교반하였으며, ca. 3 mL로 농축하고 동결건조하여 표제 화합물을 얻었다(20 mg, 100%). 1NMR (300 MHz, D2O): δ 8.41 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.25 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.12 (m, 2H), 1.96 (m, 2H). LCMS (EI) m/z: 339.7 (M+H+). N- {3- [4- (7-oxo-1,7 -dihydro - imidazo [1,2-a] pyrimidin- 6-yl) -benzylamino ] -propyl} -guanidine hydrochloride salt ( Hydrochloride salt of compound 564 ) : N, N -bis-Boc-1-guanylpyrazole in a mixture of compound 563 (26 mg, 0.07 mmol), Hunig base (90 mg, 0.70 mmol) and DMF (10 mL) (22 mg, 0.07 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at rt overnight, diluted with water (30 mL) and extracted with EtOAc (50 mL x 3). The organic solution was concentrated and purified by PTLC (2N NH 3 / CH 2 Cl 2 , 1: 4) to give guandylated product (30 mg, 80%) as a white solid which gave 3 mL of CH 2 Cl 2. Dissolved in and 1 mL of TFA was added. The resulting mixture was stirred overnight and concentrated. 3 mL of 0.6 N HCl and 2 mL acetonitrile were added and stirred for 0.5 h, ca. Concentrated to 3 mL and lyophilized to give the title compound (20 mg, 100%). 1 NMR (300 MHz, D 2 O): δ 8.41 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.25 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.12 (m, 2H), 1.96 (m, 2H). LCMS (EI) m / z: 339.7 (M + H + ).

Figure pct00313
Figure pct00313

N-(3-{(4-아미노-부틸)-[4-(7-옥소-1,7- 디히드로 - 이미다조[1,2-a]피리미 딘-6-일)-벤질]-아미노}-프로필)-구아니딘 히드로클로라이드 염(화합물 616의 히드로클로라이드 염): 화합물 563(26 mg, 0.07 mmol), Hunig 염기(90 mg, 0.70 mmol) 및 DMF(10 mL)의 혼합물에 N,N-비스-Boc-1-구아닐피라졸(22 mg, 0.07 mmol)을 부가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였고 물(30 mL)로 희석하였으며, EtOAc(50 mL x 3)로 추출하였다. 유기 용액을 농축하고 PTLC(메탄올 중 2 N NH3/CH2Cl2, 1:4)로 정제하여 백색 고체로서 구안딜레이트화된 생성물을 얻었다(30 mg, 80%). N- (3-{(4-amino-butyl)-[4- (7-oxo-1,7 -dihydro - imidazo [1,2-a] pyrimidin -6-yl) -benzyl]- Amino} -propyl) -guanidine hydrochloride salt ( hydrochloride salt of compound 616) : N, N in a mixture of compound 563 (26 mg, 0.07 mmol), Hunig base (90 mg, 0.70 mmol) and DMF (10 mL) -Bis-Boc-1-guanylpyrazole (22 mg, 0.07 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at rt overnight, diluted with water (30 mL) and extracted with EtOAc (50 mL × 3). The organic solution was concentrated and purified by PTLC (2N NH 3 / CH 2 Cl 2 , 1: 4 in methanol) to give the guandylated product as a white solid (30 mg, 80%).

구안딜레이트화된 화합물(27 mg, 0.05 mmol), (3-옥소-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르(9 mg, 0.05 mmol), 아세트산(6 mg, 0.1 mmol) 및 CH2Cl2(5 mL)의 혼합물을 30분간 실온에서 교반한 후 나트륨 시아노보로하이드리드(13 mg, 0.2 mmol)를 부가하였다. 얻어진 혼합물을 밤새 교반하고, CH2Cl2(15 mL)로 희석한 후, 포화된 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. CH2Cl2 용액을 농축하고 PTLC(메탄올 중 2 N NH3/CH2Cl2, 1:9)로 정제하여 백색 고체로서 목적 3차 아민을 얻었다(13 mg, 37%).Guandylated compound (27 mg, 0.05 mmol), (3-oxo-propyl) -carbamic acid tert-butyl ester (9 mg, 0.05 mmol), acetic acid (6 mg, 0.1 mmol) and CH 2 Cl 2 (5 mL) was stirred at rt for 30 min before sodium cyanoborohydride (13 mg, 0.2 mmol) was added. The resulting mixture was stirred overnight, diluted with CH 2 Cl 2 (15 mL) and washed with saturated sodium bicarbonate solution. CH 2 Cl 2 The solution was concentrated and purified by PTLC (2N NH 3 / CH 2 Cl 2 , 1: 9) to afford the desired tertiary amine as a white solid (13 mg, 37%).

3차 아민 생성물(13 mg, 0.0187 mmol)을 3 mL의 CH2Cl2에 용해하고 1 mL의 TFA를 부가하였다. 얻어진 혼합물을 밤새 교반하고 농축하였다. 3 mL의 0.6 N HCl 및 2 mL의 아세토니트릴을 부가하고 0.5 h 동안 교반한 후, ca. 3 mL로 농축하고 동결건조하여 표제 화합물을 얻었다(9.4 mg, 100%). 1NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.99 (s, 1H), 7.86 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.81 (br.s, 4H), 7.74 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.36(m, 6H), 3.05 (m, 2H), 2.22( m, 2H), 2.09 (m, 2H). LCMS (EI) m/z: 396.9 (M+H+).Tertiary amine product (13 mg, 0.0187 mmol) was dissolved in 3 mL of CH 2 Cl 2 and 1 mL of TFA was added. The resulting mixture was stirred overnight and concentrated. 3 mL of 0.6 N HCl and 2 mL acetonitrile were added and stirred for 0.5 h, then ca. Concentrated to 3 mL and lyophilized to give the title compound (9.4 mg, 100%). 1 NMR (300 MHz, CD 3 OD): δ 8.99 (s, 1H), 7.86 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.81 (br.s, 4H), 7.74 (d, J = 2.1 Hz, 1H ), 4.55 (s, 2H), 3.36 (m, 6H), 3.05 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 2.09 (m, 2H). LCMS (EI) m / z: 396.9 (M + H + ).

Figure pct00314
Figure pct00314

{4-[2-(4-브로모-페닐)-7-옥소-1,7-디히드로-이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]-벤질}-(3- tert - 부톡시카르보닐아미노 -프로필)- 카르밤산 tert -부틸 에스테르: 2-(4-{[tert-부톡시카르보닐-(3-tert-부톡시카르보닐아미노-프로필)-아미노]-메틸}-페닐)-3-메톡시-아크릴산 메틸 에스테르(5.70 g, 11.92 mmol), 5-(4-브로모-페닐)-1H-이미다조l-2-일아민(2.84g, 11.92 mmol) 및 에탄올(60 mL)의 혼합물에 메톡시드나트륨 용액(12 mL, 메탄올 중 0.5 M, 6 mmol)을 부가하였다. 얻어진 혼합물을 18 h 동안 환류시키고, 추가 12 mL의 메톡시드나트륨(메탄올 중 0.5 M, 6 mmol)을 부가하였고 20 h 동안 계속 환류하였다. 반응물을 농축하고 EtOAc(300 mL)로 희석하였으며 물(200 mL), 염수(200 mL)로 세척하였다. EtOAc 용액을 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피(디클로로메탄 중 0%-8% 메탄올)로 정제하여 갈색 고체로서 목적 생성물을 얻었다(4.05 g, 52%). 1NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.96 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.54 (m, 2H), 7.35(s, 1H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.25 (br.s, 0.5H), 4.70 (br.s, 0.5H), 4.44 (s, 2H), 3.29 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 1.52 (br.d, 9H), 1. 44 (s, 9H). LCMS (EI) m/z: 654 (M+H+). {4- [2- (4-Bromo-phenyl) -7-oxo-1,7-dihydro-imidazo [1,2-a] pyrimidin-6-yl] -benzyl}-(3- tert -butoxycarbonylamino-propyl) -carbamic acid tert -butyl ester: 2- (4-{[tert-butoxycarbonyl- (3-tert-butoxycarbonylamino-propyl) -amino] -methyl} -phenyl) -3-methoxy-acrylic acid methyl ester (5.70 g, 11.92 mmol), sodium methoxide solution in a mixture of 5- (4-bromo-phenyl) -1 H -imidazol-2-ylamine (2.84 g, 11.92 mmol) and ethanol (60 mL) (12 mL, 0.5 M in methanol, 6 mmol) was added. The resulting mixture was refluxed for 18 h, an additional 12 mL of sodium methoxide (0.5 M in methanol, 6 mmol) was added and the reflux continued for 20 h. The reaction was concentrated and diluted with EtOAc (300 mL) and washed with water (200 mL), brine (200 mL). EtOAc solution was concentrated. The crude product was purified by flash chromatography (0% -8% methanol in dichloromethane) to give the desired product as a brown solid (4.05 g, 52%). 1 NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 7.96 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.54 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.25 (br.s, 0.5H), 4.70 (br.s, 0.5H), 4.44 (s, 2H), 3.29 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 1.67 (m , 2H), 1.52 (br.d, 9H), 1. 44 (s, 9H). LCMS (EI) m / z: 654 (M + H + ).

Figure pct00315
Figure pct00315

6-{4-[(3-아미노-프로필아미노)-메틸]-페닐}-2-(4-브로모-페닐)-1 H -이미다조[ 1,2-a]피리미딘 -7-온 히드로클로라이드 염(화합물 617의 히드로클로라이드 염): {4-[2-(4-브로모-페닐)-7-옥소-1,7-디히드로-이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]-벤질}-(3-tert-부톡시카르보닐아미노-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르(100 mg, 0.153 mmol)를 CH2Cl2(5 mL)에 용해시키고, TFA(1 mL)를 부가하였으며 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 3 mL의 0.6 N HCl 및 2 mL의 아세토니트릴을 부가하고 0.5 h 동안 교반하고, ca. 3 mL로 농축시켰으며 동결건조하여 표제 화합물을 얻었다(80 mg, 100%). 1NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.99 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.75 (m, 8H), 4.30 (s, 2H), 3.32 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.09 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.17 (m, 2H). LCMS (EI) m/z: 454 (M+H+). 6- {4-[(3-amino-propylamino) -methyl] -phenyl} -2- (4-bromo-phenyl) -1 H -imidazo [ 1,2-a] pyrimidin- 7-one hydrochloride salt (the hydrochloride salt of compound 617): {4- [2- (4-bromo-phenyl) -7-oxo-1,7-dihydro-imidazo [1,2-a] pyrimidine - 6-yl] -benzyl}-(3-tert-butoxycarbonylamino-propyl) -carbamic acid tert-butyl ester (100 mg, 0.153 mmol) is dissolved in CH 2 Cl 2 (5 mL) and TFA ( 1 mL) was added and stirred at room temperature for 2 h. The reaction mixture is concentrated and 3 mL of 0.6 N HCl and 2 mL acetonitrile are added and stirred for 0.5 h, ca. Concentrated to 3 mL and lyophilized to give the title compound (80 mg, 100%). 1 NMR (300 MHz, CD 3 OD): δ 8.99 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.75 (m, 8H), 4.30 (s, 2H), 3.32 (t, J = 8.1 Hz, 2H ), 3.09 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.17 (m, 2H). LCMS (EI) m / z: 454 (M + H + ).

Figure pct00316
Figure pct00316

4-[6-(4-{[ tert - 부톡시카르보닐 -(3- tert - 부톡시카르보닐아미노 -프로필)-아미노]- 메틸 }- 페닐 )-7-옥소-1,7- 디히드로 - 이미다조[1,2-a]피리미딘 -2-일]-벤조산 2,5- 디옥소 - 피롤리딘 -1-일 에스테르: 밀봉 튜브 내 {4-[2-(4-브로모-페닐)-7-옥소-1,7-디히드로-이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]-벤질}-(3-tert-부톡시카르보닐아미노-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르(1.50 g, 2.3 mmol), 히드록시숙실이미드(0.40 g, 3.45 mmol), 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐(67 mg, 0.115 mmol), 아세트산팔라듐(26 mg, 0.115 mmol), 트리에탄올아민(700 mg, 6.9 mmol) 및 DMSO (3 mL)의 혼합물을 탈가스화시키고 일산화탄소(20 psi)로 재충전시켰다. 반응 혼합물을 80℃에서 16 h 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물(30 mL)로 희석하고, CH2Cl2(50 mL x 3)로 추출하였다. CH2Cl2 용액을 농축시키고 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2 중 0-10% 메탄올)로 정제하여 갈색 고체로서 활성화 에스테르를 얻었다(1.0 g, 61%). 1NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.64 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 5.59 (s, 1H), 7.45 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 5.25 (br.s, 0.5H), 4.69 (br.s, 0.5H), 4.45 (s, 2H), 3.29 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 2.92 (s, 4H), 1.67 (m, 2H), 1.52 (br.d, 9H), 1. 44 (s, 9H). LCMS (EI) m/z: 715 (M+H+). 4- [6- (4 - {[ tert - butoxycarbonyl - (3- tert-butoxycarbonylamino-propyl) -amino] -methyl} -phenyl) -7-oxo-1,7-dihydro -imidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl] -benzoic acid 2,5-dioxo-pyrrolidin-1-yl ester in a sealed tube {4- [2- (4-bromo- Phenyl) -7-oxo-1,7-dihydro-imidazo [1,2-a] pyrimidin-6-yl] -benzyl}-(3- tert -butoxycarbonylamino-propyl) -carbamic acid tert-butyl ester (1.50 g, 2.3 mmol), hydroxysuccinimide (0.40 g, 3.45 mmol), 9,9-dimethyl-4,5-bis (diphenylphosphino) xanthene (67 mg, 0.115 mmol ), Palladium acetate (26 mg, 0.115 mmol), triethanolamine (700 mg, 6.9 mmol) and DMSO (3 mL) were degassed and backfilled with carbon monoxide (20 psi). The reaction mixture was heated at 80 ° C. for 16 h. After cooling to rt, the reaction mixture was diluted with water (30 mL) and extracted with CH 2 Cl 2 (50 mL × 3). The CH 2 Cl 2 solution was concentrated and purified by flash chromatography (0-10% methanol in CH 2 Cl 2 ) to give the activated ester as a brown solid (1.0 g, 61%). 1 NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.64 (d, J = 9.1 Hz , 2H), 5.59 (s, 1H), 7.45 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 5.25 (br.s, 0.5H), 4.69 (br.s, 0.5H), 4.45 (s, 2H), 3.29 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 2.92 (s, 4H), 1.67 (m, 2H), 1.52 (br.d, 9H), 1. 44 (s, 9H). LCMS (EI) m / z: 715 (M + H + ).

Figure pct00317
Figure pct00317

6-{4-[(3-아미노- 프로필아미노 )- 메틸 ]- 페닐 }-2-[4-(피페라진-1-카르보닐)-페닐]-1H- 이미다조[1,2-a]피리미딘 -7-온 히드로클로라이드 염(682의 히드로클로라이드 염): 4-[6-(4-{[tert-부톡시카르보닐-(3-tert-부톡시카르보닐아미노-프로필)-아미노]-메틸}-페닐)-7-옥소-1,7-디히드로-이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일]-벤조산 2,5-디옥소-피롤리딘-1-일 에스테르, 1-boc-프리페라진(229 mg, 1.23 mmol) 및 CH2Cl2(5 mL)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였고, 농축시켰으며 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2 중 0-10% 메탄올)로 정제하여 백색 고체로서 목적 아미드를 얻었다(330 mg, 76%), 1NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.03 (s, 1H), 7.85 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.26 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 5.35 (br.s, 0.5H), 4.95 (br.s, 0.5H), 4.44 (s, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.44 (m, 6H), 3.20 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 1.52 (br.d, 9H), 1.48 (s, 9H)1. 44 (s, 9H). LCMS (EI) m/z: 786 (M+H+). 6- {4-[(3-amino- propylamino ) -methyl ] -phenyl } -2- [4- (piperazin-1-carbonyl) -phenyl] -1 H -imidazo [1,2-a] pyrimidin-7-one hydrochloride salt (the hydrochloride salt of 682): 4- [6- (4 - {[tert - butoxycarbonyl - (3- tert-butoxycarbonylamino-propyl) amino] -Methyl} -phenyl) -7-oxo-1,7-dihydro-imidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl] -benzoic acid 2,5-dioxo-pyrrolidin-1-yl A mixture of ester, 1-boc-preperazine (229 mg, 1.23 mmol) and CH 2 Cl 2 (5 mL) was stirred at rt overnight, concentrated and flash chromatography (0-10% in CH 2 Cl 2 ). Methanol) to give the desired amide as a white solid (330 mg, 76%), 1 NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 8.03 (s, 1H), 7.85 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.26 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 5.35 (br.s, 0.5 H), 4.95 (br.s, 0.5H), 4.44 (s, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.44 (m, 6H), 3.20 (m, 2H), 3.10 (m, 2H ), 1.67 (m, 2H), 1.52 (br.d, 9H), 1.48 (s, 9H) 44 (s, 9 H). LCMS (EI) m / z: 786 (M + H + ).

아미드 생성물(330 mg)을 CH2Cl2(5 mL)에 용해시키고, TFA(1 mL)를 부가하고 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 4 mL의 0.6 N HCl 및 4 mL의 아세토니트릴을 부가하였으며 0.5 h 동안 교반하고, ca. 5 mL로 농축시키고 동결건조하여 표제 화합물을 얻었다(250 mg, 100%). 1NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9.02 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.90 (br.s, 4H), 3.34 (m, 2H), 3.25 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.17 (m, 2H). LCMS (EI) m/z: 486.1 (M+H+).The amide product (330 mg) was dissolved in CH 2 Cl 2 (5 mL), TFA (1 mL) was added and stirred at room temperature for 2 h. The reaction mixture was concentrated and 4 mL of 0.6 N HCl and 4 mL acetonitrile were added and stirred for 0.5 h, ca. Concentrated to 5 mL and lyophilized to give the title compound (250 mg, 100%). 1 NMR (300 MHz, CD 3 OD): δ 9.02 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.90 (br.s, 4H), 3.34 (m, 2H), 3.25 (t , J = 7.5 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.17 (m, 2H). LCMS (EI) m / z: 486.1 (M + H + ).

실시예Example 2 -  2 - 피롤로시토신의Pyrrolocytosine 합성 synthesis

Figure pct00318
Figure pct00318

화합물 3의 합성Synthesis of Compound 3 ::

화합물 2(65.0 g, 373 mmol)를 에탄올(150 mL)에 용해시켰다. 플라스크를 아르곤으로 퍼징하였다. 화합물 1(55.93 g, 373 mmol)을 이어 부가하고 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 이후 부가 깔대기를 통해 20분 동안, 0℃에서 톨루엔(150 mL) 중 NaBH4(14.18 g, 373 mmol)의 현탁액에 부가하였다. 얼음조를 분리하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 3 h 동안 교반하였다. 1 N HCl(750 mL)를 용액에 부가하고, 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. K2CO3(205.9 g, 1.49 mol), Boc2O(81.41 g, 373 mmol), 및 THF(200 mL)를 용액에 부가하고, 실온에서 23 h 동안 교반하였다. 반응 용액을 EtOAc 및 1:1 염수/H2O로 분류하였다. 수층을 EtOAc(2 x 300 mL)로 세척하였다. 배합된 유기층을 염수(500 mL)로 세척하였고; Na2SO4 상에서 건조시켰으며; 여과 및 농축시켰다. 미정제 생성물은 3 부분으로, 콤비 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여, 백색 고체로서 생성물을 얻었다(119.43 g, 78 %); 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.43 (bs, 18H), 1.63 (m, 2H), 2.95-3.30 (m, 4H), 4.45 (m, 2H), 5.93 (bs, 1H), 7.22 (bs, 1H), 7.34 (bs, 1H), 7.78 (d: 8Hz, 1H), 8.19 (d: 8Hz, 1H).Compound 2 (65.0 g, 373 mmol) was dissolved in ethanol (150 mL). The flask was purged with argon. Compound 1 (55.93 g, 373 mmol) was then added and the mixture was stirred at rt for 2 h. The reaction mixture was then added to a suspension of NaBH 4 (14.18 g, 373 mmol) in toluene (150 mL) at 0 ° C. for 20 minutes through an addition funnel. The ice bath was separated and the resulting mixture was stirred for 3 h at room temperature. 1 N HCl (750 mL) was added to the solution and the mixture was stirred at rt for 30 min. K 2 CO 3 (205.9 g, 1.49 mol), Boc 2 O (81.41 g, 373 mmol), and THF (200 mL) were added to the solution and stirred at rt for 23 h. The reaction solution was partitioned between EtOAc and 1: 1 brine / H 2 O. The aqueous layer was washed with EtOAc (2 x 300 mL). The combined organic layer was washed with brine (500 mL); Dried over Na 2 SO 4 ; Filtration and concentration. The crude product was purified in three portions via combi flash chromatography to give the product as a white solid (119.43 g, 78%); 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.43 (bs, 18H), 1.63 (m, 2H), 2.95-3.30 (m, 4H), 4.45 (m, 2H), 5.93 (bs, 1H), 7.22 (bs, 1 H), 7.34 (bs, 1 H), 7.78 (d: 8 Hz, 1 H), 8.19 (d: 8 Hz, 1 H).

화합물 5의 합성Synthesis of Compound 5 ::

화합물 3(42.28 g, 103.5 mmol) 및 화합물 4(24.54 g, 103.5 mmol)의 혼합물에 MeOH(3 L) 및 H2O(750 mL)를 부가하였다. 혼합물을 강하게 대기 중에, 실온에서, 30분간 교반하였다. Cu(OAc)2?H2O(20.67g, 103.5 mmol)를 부가한 후 이어 TMEDA(18.63 mL, 124.3 mmol)를 부가하였다. 용액을 대기에, 실온에서 5 h 동안 교반하였다. 반응이 완료되면, 용액을 0.7 L로 농축시킨 후, CH2Cl2(700 mL) 및 NH4Cl로 포화된 20% NH4OH/H2O(500 mL)로 분류하였다. 수층을 CH2Cl2(500 mL, 200 mL)로 세척하였다. 배합된 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 미정제 생성물을 콤비 플래시 크로마토그래피로 정제하였다: A: CH2Cl2 B: 15:1 CH2Cl2/2 N NH3/MeOH, 0-100% B 85분간(2개 330 g 컬럼). 그 결과 백색 고체로서 생성물을 얻었다(35.52 g, 58 %); LCMS (ESI): m/e 600 (M+H)+.Compound 3 (42.28 g, 103.5 mmol) And MeOH (3 L) and H 2 O (750 mL) were added to a mixture of compound 4 (24.54 g, 103.5 mmol). The mixture was stirred vigorously at room temperature for 30 minutes. Cu (OAc) 2 —H 2 O (20.67 g, 103.5 mmol) was added followed by TMEDA (18.63 mL, 124.3 mmol). The solution was stirred in the atmosphere at room temperature for 5 h. Upon completion of the reaction, the solution was concentrated to 0.7 L and then partitioned between 20% NH 4 OH / H 2 O (500 mL) saturated with CH 2 Cl 2 (700 mL) and NH 4 Cl. The aqueous layer was washed with CH 2 Cl 2 (500 mL, 200 mL). The combined organic layer was dried over MgSO 4 , filtered and concentrated. The crude product was purified by Combi Flash chromatography: A: CH 2 Cl 2 B : 15: 1 CH 2 Cl 2/2 N NH 3 / MeOH, 0-100% B 85 minutes (2 330 g column). The result was a product as a white solid (35.52 g, 58%); LCMS (ESI): m / e 600 (M + H) + .

화합물 6의 합성Synthesis of Compound 6 ::

화합물 5(10.0 g, 16.68 mmol)를 THF(40 mL)에 용해시켰다. 플라스크를 아르곤으로 퍼징하였다. 피리딘(40 mL)을 부가한 후 BzCl(3.10 mL, 26.69 mmol)을 부가하였다. 용액을 아르곤 분위기 하에 실온에서 3 h 동안 교반하였다. MeOH(4 mL)를 부가하고, 혼합물을 실온에서 10분간 교반한 후, EtOAc(200 mL), 헵탄(100 mL), 및 5% KHCO3/H2O(200 mL)로 분류하였다. 수층을 EtOAc(100 mL, 50 mL)로 세처갛였다. 배합된 유기층을 5% KHCO3/H2O(300 mL)로 세척하고; Na2SO4 상에서 건조시키고; 여과 및 농축하였다. 미정제 생성물을 콤비 플래시 크로마토그래피로 정제하였다: 0-100% EtOAc/헵탄, 55분간.(330 g 컬럼). 회백색 분말로서 생성물을 얻었다(9.81 g, 84%); LCMS (ESI): m/e 704 (M+H)+.Compound 5 (10.0 g, 16.68 mmol) was dissolved in THF (40 mL). The flask was purged with argon. Pyridine (40 mL) was added followed by BzCl (3.10 mL, 26.69 mmol). The solution was stirred for 3 h at room temperature under argon atmosphere. MeOH (4 mL) was added and the mixture was stirred at rt for 10 min, then partitioned between EtOAc (200 mL), heptane (100 mL), and 5% KHCO 3 / H 2 O (200 mL). The aqueous layer was washed red with EtOAc (100 mL, 50 mL). The combined organic layer was washed with 5% KHCO 3 / H 2 O (300 mL); Dried over Na 2 SO 4 ; Filtration and concentration. The crude product was purified by Combi flash chromatography: 0-100% EtOAc / heptanes, 55 min. (330 g column). Product was obtained as off-white powder (9.81 g, 84%); LCMS (ESI): m / e 704 (M + H) + .

화합물 8의 합성Synthesis of Compound 8 ::

3,5-디브로모벤조산 7(3.35 g, 11.97 mmol)을 DMF(30 mL)에 용해시켰다. TBTU(5.38 g, 16.76 mmol)를 부가하고 용액을 아르곤 하에서 5분간 22℃에서 교반하였다. 디이소프로필에틸 아민(4.95 mL, 29.92 mmol)을 부가하고, 바로 티아피페라진 S,S-디옥시드(2.26 g, 16.76 mmol)를 부가하였다. 혼합물을 22℃에서 24 h 동안 교반한 후, EtOAc(200 mL) 및 3% KHCO3/H2O(300 mL)로 분류하였다. 유기층을 H2O(200 mL)와, 이어 염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과 및 농축시켰다. 미정제 생성물은 3% (2.5M NH3/MeOH)/CH2Cl2를 사용해 실리카 겔(200 g) 상에서 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 그 결과 고체로서 화합물 8(1.72 g; 36%)을 얻었다; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.10-3.30 (m, 4H), 3.64 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 7.75 (d: 2.0 Hz, 2H), 7.97 (t: 2.0Hz, 1H).3,5-Dibromobenzoic acid 7 (3.35 g, 11.97 mmol) was dissolved in DMF (30 mL). TBTU (5.38 g, 16.76 mmol) was added and the solution stirred at 22 ° C. for 5 minutes under argon. Diisopropylethyl amine (4.95 mL, 29.92 mmol) was added, followed by thiapiperazine S, S-dioxide (2.26 g, 16.76 mmol). The mixture was stirred at 22 ° C. for 24 h, then partitioned between EtOAc (200 mL) and 3% KHCO 3 / H 2 O (300 mL). The organic layer was washed with H 2 O (200 mL), then brine (100 mL), dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The crude product was purified by flash chromatography on silica gel (200 g) using 3% (2.5M NH 3 / MeOH) / CH 2 Cl 2 . As a result, compound 8 (1.72 g; 36%) was obtained as a solid; 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.10-3.30 (m, 4H), 3.64 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 7.75 (d: 2.0 Hz, 2H), 7.97 (t: 2.0 Hz, 1H).

화합물 9의 합성Synthesis of Compound 9 ::

화합물 8(1.72 g, 4.33 mmol), N-Boc-피페라진(931 mg, 5.0 mmol), K2CO3(1.26 g, 9.1 mmol), CuI(83 mg, 0.43 mmol), 및 L-프롤린(100 mg, 0.87 mmol)을 디메틸 설폭시드(15 mL)에 현탁시켰다. 혼합물을 아르곤으로 퍼징한 후, 아르곤 하에 85℃에서 20 h 동안 교반하였다. 대기 온도로 냉각시킨 후, 혼합물을 물(150 mL)과 EtOAc(200 mL)로 분류하고, 유기층을 물(100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 2%(2.5M NH3/MeOH)/CH2Cl2를 사용해 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피를 통해 미정제 생성물을 정제하였다. 그 결과 고체로서 화합물 9(0.65 g; 30%)를 얻었다; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 미정제 생성물 was purified by 플래시 크로마토그래피 on silica gel (200 g) δ 1.42 (s, 9H), 3.12-3.28 (m, 8H), 3.44 (m, 4H), 3.64 (m, 2H), 4.00 (m, 2H), 7.02 (bs, 2H), 7.17 (bs, 1H).Compound 8 (1.72 g, 4.33 mmol), N-Boc-piperazine (931 mg, 5.0 mmol), K 2 CO 3 (1.26 g, 9.1 mmol), CuI (83 mg, 0.43 mmol), and L-proline ( 100 mg, 0.87 mmol) was suspended in dimethyl sulfoxide (15 mL). The mixture was purged with argon and then stirred at 85 ° C. for 20 h under argon. After cooling to ambient temperature, the mixture was partitioned between water (150 mL) and EtOAc (200 mL) and the organic layer was washed with water (100 mL), dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The crude product was purified via flash chromatography on silica gel using 2% (2.5M NH 3 / MeOH) / CH 2 Cl 2 . As a result, compound 9 (0.65 g; 30%) was obtained as a solid; 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) crude product was purified by flash chromatography on silica gel (200 g) δ 1.42 (s, 9H), 3.12-3.28 (m, 8H), 3.44 (m, 4H ), 3.64 (m, 2H), 4.00 (m, 2H), 7.02 (bs, 2H), 7.17 (bs, 1H).

화합물 10의 합성Synthesis of Compound 10 ::

화합물 9(0.63 g, 1.25 mmol)를 THF(10 mL)에 용해시켰다. 용액을 압력 용기에 넣고, 아르곤으로 퍼징한 후, CuI(60 mg, 0.313 mmol), Pd(PPh3)4(145 mg, 0.125 mmol), Et3N(1.40 mL, 10 mmol), 및 트리메틸실릴 아세틸렌(0.353 mL, 2.5 mmol)을 부가하였다. 용기를 밀봉하고, 혼합물을 45-50℃에서 교반하였다. 3 h 후, 혼합물을 EtOAc(30 mL)로 희석하고, 농축시킨 후, 70% EtOAc-30% 헵탄을 사용해 실리카 겔(120 g) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 그 결과 반고체(1.2 g)를 얻어 MeOH(70 mL)에 용해시켰다. 용액을 아르곤으로 퍼징하고, K2CO3(1.0 g)를 부가하고, 혼합물을 아르곤 하에, 45℃에서 30분간 교반하였다. 혼합물을 여과, 농축시키고, 75% EtOAc-25% 헵탄을 사용해 실리카 겔(120 g) 상에서 플래시 크로마토그래피하여 정제하였다. 그 결과 백색, 고체 발포체로서 화합물 10(0.425 g, 76%)을 얻었다; LCMS (ESI): m/e 448 (M+H)+.Compound 9 (0.63 g, 1.25 mmol) was dissolved in THF (10 mL). The solution was placed in a pressure vessel and purged with argon, followed by CuI (60 mg, 0.313 mmol), Pd (PPh 3 ) 4 (145 mg, 0.125 mmol), Et 3 N (1.40 mL, 10 mmol), and trimethylsilyl Acetylene (0.353 mL, 2.5 mmol) was added. The vessel was sealed and the mixture was stirred at 45-50 ° C. After 3 h, the mixture was diluted with EtOAc (30 mL), concentrated and purified by flash chromatography on silica gel (120 g) using 70% EtOAc-30% heptane. As a result, a semisolid (1.2 g) was obtained and dissolved in MeOH (70 mL). The solution was purged with argon, K 2 CO 3 (1.0 g) was added and the mixture was stirred at 45 ° C. for 30 minutes under argon. The mixture was filtered, concentrated and purified by flash chromatography on silica gel (120 g) using 75% EtOAc-25% heptane. The result was compound 10 (0.425 g, 76%) as a white, solid foam; LCMS (ESI): m / e 448 (M + H) + .

Figure pct00319
Figure pct00319

화합물 11의 합성Synthesis of Compound 11 ::

화합물 6(669 mg, 0.95 mmol) 및 화합물 10(425 mg, 0.95 mmol)을 압력 용기에 넣고, 무수 DMF(15 mL)를 부가하였다. 용액을 아르곤으로 퍼징한 후, CuI(46 mg, 0.24 mmol), Pd(PPh3)4(110 mg, 0.095 mmol), 및 Et3N(1.06 mL, 7.6 mmol)를 부가하였고, 용기를 밀봉한 후, 혼합물을 22℃에서 15분간 교반하였다. 이후, 온도를 80-85℃로 상승시키고, 혼합물 14 h 동안 교반하였다. 대기 온도로 냉각시키고, MeOH(10 mL)를 부가하였으며, 용기를 밀봉하고, 혼합물을 90℃에서 3 h 동안 교반하였다. 대기 온도로 냉각후, 혼합물을 sat. KH2PO4/H2O(250 mL) 및 EtOAc(200 mL)로 분류하였다. 유기층을 염수(150 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 여과 및 농축시켰다. 미정제 생성물을 5%(2.5M NH3/MeOH)/CH2Cl2를 사용해 실리카 겔(150 g) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 노란색 고체로서 화합물 11(490 mg; 56%)을 얻었다; LCMS (ESI): m/e 920 (M+H)+.Compound 6 (669 mg, 0.95 mmol) and Compound 10 (425 mg, 0.95 mmol) were placed in a pressure vessel and anhydrous DMF (15 mL) was added. After purging the solution with argon, CuI (46 mg, 0.24 mmol), Pd (PPh 3 ) 4 (110 mg, 0.095 mmol), and Et 3 N (1.06 mL, 7.6 mmol) were added and the vessel was sealed The mixture was then stirred at 22 ° C. for 15 minutes. Then the temperature was raised to 80-85 ° C. and the mixture was stirred for 14 h. Cool to ambient temperature, add MeOH (10 mL), seal the vessel and stir the mixture at 90 ° C. for 3 h. After cooling to ambient temperature, the mixture was sat. KH 2 PO 4 / H 2 O (250 mL) and EtOAc (200 mL). The organic layer was washed with brine (150 mL), dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The crude product was purified by flash chromatography on silica gel (150 g) using 5% (2.5M NH 3 / MeOH) / CH 2 Cl 2 . Compound 11 (490 mg; 56%) was obtained as a yellow solid; LCMS (ESI): m / e 920 (M + H) + .

화합물 12A 및 12B의 합성:Synthesis of Compounds 12A and 12B:

화합물 11(490 mg, 0.533 mmol)은 CH2Cl2(20 mL)로 용해시키고, 트리플루오로아세트산(20 mL)을 부가하였으며, 혼합물을 22℃에서 40분간 교반하였다. CH2Cl2(30 mL)을 부가하고, 혼합물을 점성 오일로 진공 농축시켰다. 물(3 mL) 및 EtOH(70 mL)를 부가하고, 혼합물을 농축시키고, 미정제 화합물 12A을 고체 잔류물로서 얻었다. 이 잔류물을 [(10% MeOH-90% H2O)+0.15%TFA](40 mL)에 용해시켯다. 분취액(10 mL)을 Dynamax 41.4 mm, C-18 prep HPLC Unit(guard +column) 상에 주입하고, 40분 간, 10%-55%(MeOH/H2O + 0.15% TFA)의 용매 구배로 용리하였다. 순수 분획을 배합하고, EtOH로 농축시키고, 건조시켯다. 이 샘플을 1 N HCl/H2O(5 mL) 및 EtOH(70 mL)로 처리하고, 농축시켰다. 이 작업을 반복하였다; 이렇게 얻은 고체를 H2O-MeCN(4:1)로 부터 동결건조하여 노란색 분말로서 화합물 12B(78 mg)을 얻었다; LCMS (ESI): m/e 619 (M+H)+.Compound 11 (490 mg, 0.533 mmol) was dissolved in CH 2 Cl 2 (20 mL), trifluoroacetic acid (20 mL) was added, and the mixture was stirred at 22 ° C. for 40 minutes. CH 2 Cl 2 (30 mL) was added and the mixture was concentrated in vacuo to a viscous oil. Water (3 mL) and EtOH (70 mL) were added, the mixture was concentrated and crude compound 12A was obtained as a solid residue. This residue was dissolved in [(10% MeOH-90% H 2 O) + 0.15% TFA] (40 mL). Aliquots (10 mL) are injected onto a Dynamax 41.4 mm, C-18 prep HPLC Unit (guard + column), and a solvent gradient of 10% -55% (MeOH / H 2 O + 0.15% TFA) for 40 minutes. Eluted. Pure fractions were combined, concentrated with EtOH and dried. This sample was treated with 1 N HCl / H 2 O (5 mL) and EtOH (70 mL) and concentrated. This operation was repeated; The solid thus obtained was lyophilized from H 2 O-MeCN (4: 1) to give compound 12B (78 mg) as a yellow powder; LCMS (ESI): m / e 619 (M + H) + .

화합물 13의 합성Synthesis of Compound 13 ::

상기 기술된, 용매 혼합물 [(10% MeOH-90% H2O)+0.15%TFA] 중 화합물 12A의 용액(30 mL, 0.40 mmol)을 점성 오일로, EtOH를 사용해 농축시켰다. 이 샘플을 DMF(10 mL) 및 디이소프로필에틸 아민(0.53 mL, 3.20 mmol)의 혼합물에 용해시켰다. N,N'-비스-Boc-1-구아닐피라졸(149 mg, 0.48 mmol)을 부가하고, 혼합물을 22℃에서, 15 h 동안 교반하였다. EtOH(80 mL)를 부가하고, 혼합물을 점성 오일로 진공 농축시켰고(<1 mm Hg, 45℃), 이를 CH2Cl2(25 mL) 및 트리플루오로아세트산(30 mL)의 혼합물에 용해시켰다. 혼합물을 22℃에서, 2 h 동안 교반하고, CH2Cl2(70 mL)를 부가하였고, 용액을 농축시켰으며, 잔류물을 MeOH(30 mL)에 용해시키고 Amberslyst A26(OH) 수지(10 g)로 처리하였다. 혼합물을 1 h 동안 교반하고, 여과물을 반고체로 농축시켰다. 이 샘플을 분취용 HPLC: Dynamax 41.4 mm, C-18 prep HPLC Unit(guard +column)로 정제하였고, 40분간 10%-55%(MeOH/H2O + 0.15% TFA)의 용매 구배로 용리하였다. 순수 분획을 배합하고 EtOH를 사용해 건조 농축시켰다. 이 샘플을 1 N HCl/H2O(5 mL) 및 EtOH(70 mL)로 처리하고, 농축시켰다. 이 작업을 반복하였다; 이렇게 얻은 고체를 H2O-MeCN(4:1)로부터 동결건조하고, 노란색 고체로서 화합물 13(122 mg)을 얻었다; LCMS (ESI): m/e 661 (M+H)+.A solution of compound 12A (30 mL, 0.40 mmol) in a solvent mixture [(10% MeOH-90% H 2 O) + 0.15% TFA], described above, was concentrated as a viscous oil, using EtOH. This sample was dissolved in a mixture of DMF (10 mL) and diisopropylethyl amine (0.53 mL, 3.20 mmol). N, N' -bis-Boc-1-guanylpyrazole (149 mg, 0.48 mmol) was added and the mixture was stirred at 22 ° C. for 15 h. EtOH (80 mL) was added and the mixture was concentrated in vacuo to a viscous oil (<1 mm Hg, 45 ° C.), which was dissolved in a mixture of CH 2 Cl 2 (25 mL) and trifluoroacetic acid (30 mL). . The mixture was stirred at 22 ° C. for 2 h, CH 2 Cl 2 (70 mL) was added, the solution was concentrated, the residue was dissolved in MeOH (30 mL) and Amberslyst A26 (OH) resin (10 g ). The mixture was stirred for 1 h and the filtrate was concentrated to semisolid. This sample was purified by preparative HPLC: Dynamax 41.4 mm, C-18 prep HPLC Unit (guard + column), eluted with a solvent gradient of 10% -55% (MeOH / H 2 O + 0.15% TFA) for 40 minutes. . Pure fractions were combined and concentrated to dryness with EtOH. This sample was treated with 1 N HCl / H 2 O (5 mL) and EtOH (70 mL) and concentrated. This operation was repeated; The solid thus obtained was lyophilized from H 2 O-MeCN (4: 1) to give compound 13 (122 mg) as a yellow solid; LCMS (ESI): m / e 661 (M + H) + .

실시예Example 3 - 화합물 2009a("a" 시리즈) 및 2029a("b" 시리즈)의 합성 3-Synthesis of Compound 2009a ("a" series) and 2029a ("b" series)

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Figure pct00320

2a 및 2b의 합성:Synthesis of 2a and 2b:

톨루엔(50 mL) 중 포스포늄 염 12(5.24 g, 9.88 mmol), 1a(또는 1b)(2.65 g, 9.88 mmol), K2CO3(1.36 g, 9.88 mmol), 및 18-크라운-6(촉매량)의 혼합물을 아르곤 하에서 밤새 환류 가열하였다. 완료시, 혼합물을 rt로 냉각시키고 물을 부가하였다. 수층을 에틸 아세테이트(3 x 75 mL)로 추출하고 배합 유기물을 Na2SO4 상에서 건조한 후 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(2:1 헵탄/에틸 아세테이트)로 정제하였다. 화합물 2a를 E 및 Z 이성질체의 혼합물로서 깨끗하게 단리하였다(3.78 g, 87% 수율).Phosphonium salt 12 (5.24 g, 9.88 mmol), 1a (or 1b ) (2.65 g, 9.88 mmol), K 2 CO 3 (1.36 g, 9.88 mmol), and 18-crown-6 (in toluene (50 mL) The mixture of catalytic amount) was heated to reflux overnight under argon. Upon completion, the mixture was cooled to rt and water was added. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (3 × 75 mL) and the combined organics were dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (2: 1 heptanes / ethyl acetate). Compound 2a was isolated cleanly as a mixture of E and Z isomers (3.78 g, 87% yield).

3a 및 3b의 합성:Synthesis of 3a and 3b:

에틸아세테이트 중 프탈이미드 2a(3.78 g, 8.58 mmol)(또는 2b)를 함유하는 플라스크에 10% Pd/C(0.76 g, 20% w/w)를 부가하였다. 이 플라스크를 진공화시키고 벌룬 어셈블리를 통해 수소를 충전시켰다. 내용물이 아르곤으로 퍼징되는 45분 간 rt에서의 교반을 계속하였다. 셀라이트를 통해 혼합물을 여과한 후, 용매를 증발시켜 정량적 수율로 원하는 생성물 3a를 얻었다(3.77 g). To a flask containing phthalimide 2a (3.78 g, 8.58 mmol) (or 2b ) in ethyl acetate was added 10% Pd / C (0.76 g, 20% w / w). The flask was evacuated and charged with hydrogen through the balloon assembly. Stirring at rt was continued for 45 minutes while the contents were purged with argon. After filtration of the mixture through celite, the solvent was evaporated to afford the desired product 3a in quantitative yield (3.77 g).

4a 및 4b의 합성:Synthesis of 4a and 4b:

스크류캡 압력 튜브에서, 3a(3.70 g, 8.37 mmol)(또는 3b)를 무수 에탄올에 용해시켰다. 히드라진 일수화물(1.62 mL, 33.5 mmol)을 용액에 부가하고 열을 65℃에서 8 h 시간 동안 가하였다. rt로 냉각 후, 슬러리를 여과하여 백색 고체 부산물을 제거하고 얻어진 용액을 농축 건조시켰다. 물을 부가하고 수층을 3회 에틸 아세테이트로 추출하였다. 배합된 유기물을 이어 물 및 염수로 세척하고 NaSO4 상에서 건조하엿다. 용매를 증발시켜 투명한, 무색 오일(2.32 g, 89% 수율)이 얻어졌고 이를 디클로로메탄(75 mL)에 재용해시키고 0℃에서 벤질 클로로포르메이트(1.27 mL, 8.94 mmol) 및 트리에탄올아민(2.07 mL, 14.9 mmol)으로 처리하였다. 1시간 교반 후, 물을 부가하고 유기층을 모으고, NaSO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(2:1 헵탄/에틸 아세테이트)에 의한 미정제 잔류물 정제를 통해 점성 오일로서 4a를 얻었다(3.06 g, 92% 수율)In a screwcap pressure tube, 3a (3.70 g, 8.37 mmol) (or 3b ) was dissolved in anhydrous ethanol. Hydrazine monohydrate (1.62 mL, 33.5 mmol) was added to the solution and heat was added at 65 ° C. for 8 h. After cooling to rt, the slurry was filtered to remove white solid by-products and the resulting solution was concentrated to dryness. Water was added and the aqueous layer was extracted three times with ethyl acetate. The combined organics were then washed with water and brine and dried over NaSO 4 . Evaporation of the solvent gave a clear, colorless oil (2.32 g, 89% yield) which was redissolved in dichloromethane (75 mL) and benzyl chloroformate (1.27 mL, 8.94 mmol) and triethanolamine (2.07 mL) at 0 ° C. , 14.9 mmol). After stirring for 1 hour, water was added and the organic layers were combined, dried over NaSO 4 and concentrated. Purification of the crude residue by silica gel chromatography (2: 1 heptanes / ethyl acetate) gave 4a as a viscous oil (3.06 g, 92% yield).

5a 및 5b의 합성:Synthesis of 5a and 5b:

화합물 5a(및 5b)는 알킬 10의 합성에 대해 사용되는 동일한 2단계 소노가시라-탈보호 순서를 통해 제조하엿다. 1.5 g의 4a에서 출발하여, 원하는 생성물을 53% 수율(0.69 g)로 얻었다. Compounds 5a (and 5b ) were prepared through the same two step Sonogashira-deprotection sequence used for the synthesis of alkyl 10 . Starting at 1.5 g of 4a , the desired product was obtained in 53% yield (0.69 g).

Figure pct00321
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7a 및 7b의 합성:Synthesis of 7a and 7b:

피롤로시토신 7a(및 7b)는 11의 합성에 대해 상기 기술된 바와 같은 과정에 따라 공통 중간체 6 및 알킬 5a(및 5b, 각각)의 커플링으로 제조하였다. 690 mg의 5a로 부터 출발하여, 오렌지-갈색 고체로서 1.23 g의 원하는 화합물을 얻었다(81%); LCMS (ESI) m/e 863.4 (M+1)+.Pyrrolocytosine 7a (and 7b ) was prepared by coupling of common intermediate 6 and alkyl 5a (and 5b , respectively) following the procedure described above for the synthesis of 11 . Starting from 690 mg 5a , 1.23 g of the desired compound were obtained as an orange-brown solid (81%); LCMS (ESI) m / e 863.4 (M + l) + .

8a 및 8b의 합성:Synthesis of 8a and 8b:

7a(0.60 g, 0.69 mmol)(및 7b)의 Boc-탈보호화는 12A(변리사 메모: 가출원 번호)의 제조에 기술된 바와 같이 트리플루오로아세트산을 사용해 수행하였다. 대안적으로, 이러한 변형은 출발 물질을 50℃(2 h)에서 8 mL의 6 N HCl 및 무수 EtOH(30 mL)로 처리하여 수행하였다. 용매 증발 후, 미정제 잔류물(각각의 접근에서)을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS (ESI) m/e 663.3 (M+1)+.Boc-deprotection of 7a (0.60 g, 0.69 mmol) (and 7b ) was carried out using trifluoroacetic acid as described in the preparation of 12A (Patent Note: Provisional Application No.). Alternatively, this modification was performed by treating the starting material with 8 mL of 6 N HCl and anhydrous EtOH (30 mL) at 50 ° C. (2 h). After solvent evaporation, the crude residue (in each approach) was used in the next step without further purification. LCMS (ESI) m / e 663.3 (M + l) + .

9a 및 9b의 합성:Synthesis of 9a and 9b:

구아니딘 형성은 출발 물질 8a(~0.48 g, 0.65 mmol)(및 8b)이 MeOH-물 용액보다는 미정제유 또는 반고체로서 사용되는 것을 제외하고는 화합물 13(변리사 메모: 가출원 번호)을 제조하는데 사용된 프로토콜에 따라 수행하였다. Boc 기의 제거는 35 mL의 무수 에탄올 중 보호된 구아니딘 중간체를 용해시킨 후, 10 mL의 6 N HCl을 부가하여 촉진시켰다. 용액을 70℃로 3 h 동안 가열하였다. 냉각시, 혼합물을 농축시키고 추가 무수 에탄올을 공비혼합하여 더욱 건조시켰다. 황갈색 고체를 추가 정제없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. Guanidine formation is the protocol used to prepare compound 13 (Promoter Note: Provisional Application Number), except that starting material 8a (˜0.48 g, 0.65 mmol) (and 8b ) is used as a crude oil or semisolid rather than MeOH-water solution. It was performed according to. Removal of the Boc group was facilitated by dissolving the protected guanidine intermediate in 35 mL of anhydrous ethanol, followed by the addition of 10 mL of 6 N HCl. The solution was heated to 70 ° C. for 3 h. Upon cooling, the mixture was concentrated and further dried by azeotrope further anhydrous ethanol. A tan solid was used directly in the next step without further purification.

11a 및 11b의 합성:Synthesis of 11a and 11b:

아르곤 하에서, 구아니딘 9a(또는 9b)을 30 mL의 트리플루오로아세트산에 용해시켰다. 티오아니솔(0.5 mL)을 점적하고 용액을 rt에서 3-4 h 동안 교반하였다. 완료시, 용매를 증발시켜 오일 또는 반고체를 얻었다. 디에틸에테르를 부가하고 대부분의 잔류 티오아니솔을 함유하는 액체층을 디켄팅하였다. 미정제물10 a을 [(20% MeOH-90% H2O)+0.15%TFA](20 mL)에 용해시켰다. 분취액(10 mL)을 Dynamax 41.4 mm, C-18 prep HPLC Unit(guard+column)에 주입하여, 10%-65%(MeOH/H2O + 0.15% TFA)의 용매 구배로, 45분간 용리하였다. 순수한 분획을 배합하고 EtOH를 사용해 농축 건조시켰다. 이 샘플을 1 N HCl/H2O(5 mL) 및 EtOH(70 mL)로 처리하고, 농축하였다. 이 작업을 반복하였고; 이렇게 얻은 고체를 H2O-MeCN(4:1)로부터 동결건조하여 노란색 분말로서 화합물 11a를 얻었다(171 mg); LCMS (ESI) m/e 571.2 (M+1)+; 1H NMR (300 MHz, D2O) δ 1.50-1.61 (m, 4H), 1.87-1.97 (m, 2H), 2.56 (bs, 2H), 2.87 (bs, 2H), 3.08 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.20 (t, J=6.9 Hz, 2H), 4.25 (s, 2H), 6.60 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.41 (d, J=8.7, 2H), 7.57 (d, J=8.7 Hz, 2H), 8.28 (s, 1H)Under argon, guanidine 9a (or 9b ) was dissolved in 30 mL of trifluoroacetic acid. Thioanisole (0.5 mL) was added dropwise and the solution was stirred at rt for 3-4 h. Upon completion, the solvent was evaporated to give an oil or semisolid. Diethyl ether was added and the liquid layer containing most of the remaining thioanisole was decanted. Crude 10 a was dissolved in [(20% MeOH-90% H 2 O) + 0.15% TFA] (20 mL). Aliquots (10 mL) were injected into a Dynamax 41.4 mm, C-18 prep HPLC Unit (guard + column) and eluted for 45 min with a solvent gradient of 10% -65% (MeOH / H 2 O + 0.15% TFA). Pure fractions were combined and concentrated to dryness with EtOH. This sample was treated with 1 N HCl / H 2 O (5 mL) and EtOH (70 mL) and concentrated. This operation was repeated; The solid thus obtained was lyophilized from H 2 O-MeCN (4: 1) to give compound 11a as a yellow powder (171 mg); LCMS (ESI) m / e 571.2 (M + l) + ; 1 H NMR (300 MHz, D 2 O) δ 1.50-1.61 (m, 4H), 1.87-1.97 (m, 2H), 2.56 (bs, 2H), 2.87 (bs, 2H), 3.08 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.20 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.25 (s, 2H), 6.60 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.7, 2H), 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.28 (s, 1H)

11b에 대한 데이타: LCMS (ESI) m/e 555.3 (M+1)+; 1H NMR (300 MHz, D2O) δ 1.33-1.46 (m, 4H), 1.72-1.80 (m, 2H), 2.44-2.47 (m, 2H), 2.70-2.75 (m, 2H), 2.84 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.03 (t, J=8.0 Hz, 2H), 4.09 (s, 2H), 6.51 (s, 1H), 7.25-7.27 (m, 3H), 7.40-7.44 (m, 3H), 7.51 (s, 1H), 8.13 (s, 1H). Data for 11b : LCMS (ESI) m / e 555.3 (M + l) + ; 1 H NMR (300 MHz, D 2 O) δ 1.33-1.46 (m, 4H), 1.72-1.80 (m, 2H), 2.44-2.47 (m, 2H), 2.70-2.75 (m, 2H), 2.84 ( t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.09 (s, 2H), 6.51 (s, 1H), 7.25-7.27 (m, 3H), 7.40-7.44 (m , 3H), 7.51 (s, 1H), 8.13 (s, 1H).

실시예Example 4 -  4 - 트리아졸로피리미디논의Triazolopyrimidinone 합성 synthesis

Figure pct00322
Figure pct00322

대표예Representative ::

6-{4-[(3-아미노- 프로필아미노 )- 메틸 ]- 페닐 }-2-(4- 플루오로 - 페닐 )-3H-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5-온. 10 mL의 메탄올 중 2-(4-{[tert-부톡시카르보닐-(3-tert-부톡시카르보닐아미노-프로필)-아미노]-메틸}-페닐)-3-메톡시-아크릴산 메틸 에스테르(1.13 g, 2.16 mmol)에 5-(4-플루오로페닐)-3-아미노-1,2,4-트리아졸(0.50 g, 2.81 mmol)을 부가하였다. 메탄올(5.6 mL, 2.81 mmol) 중 메톡시드나트륨의 0.5 M 용액을 점적하고 오렌지색 혼합물을 점진적으로 50℃로 가열하고, 밤새 유지시켰다. 완료 시, 메탄올을 진공 제거하고 잔류물을 100 mL의 디클로로메탄 및 100 mL의 물로 분류하였다. 유기층을 모으고, Na2SO4 상에서 건조시키고 오렌지-노란색 침전물로 농축시켰다. 미정제 물질을 실리카 겔 컬럼 상에 적재하고 다음과 같이 용리시켰다: 100:0 CH2Cl2/MeOH를 사용해 40 mL/분으로 5분; 95:5 CH2Cl2/MeOH를 사용해 40 mL/분에서 15분; 90:10 CH2Cl2/MeOH을 사용해 40 mL/분에서 15분, 이 시점에서 원하는 생성물을 컬럼에서 회수하였다. 용매의 증발로 연노란색 침전물이 얻어졌고 이를 에테르로 분말화시켜 백색 고체를 560 mg 얻었다(44% 수율). BOC-보호기의 제거는 이후 10 mL의 디클로로메탄에 고체를 용해시킨 후, 3 mL의 트리플루오로아세트산을 부가하여 수행하였다. 실온에서 1 h 후, 완전한 전환이 관찰되었다. 디클로로에탄(10 mL) 부가 후, 휘발물을 감압 하에 제거하였다. HCl 염의 형성은 대략 3 mL의 aq. 1 N HCl을 부가하고 이후 물을 증발시켜 촉진시켯다. 동결건조(aq. 1 N HCl/아세토니트릴)하여 백색 분말로서 원하는 생성물 396 mg(BOC-보호된 화합물로부터 90%)을 얻었다: 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ1.99-2.09 (m, 2H, CH2), δ2.90-3.02 (m, 4H, NCH2), δ4.17 (bs, 2H, CH2Ar), δ7.38 (t, J = 8.9 Hz, 2H, Ar), δ7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H, Ar), δ7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H, Ar), δ8.07-8.12 (m, 3H, Ar, NH), δ8.99 (s, 1H, CH=C), δ9.54 (bs, 2H, NH), δ13.4 (bs, 1H, NH); LCMS (ES+) m/z 393.0 (MH+). 6- {4-[(3-amino- propylamino ) -methyl ] -phenyl } -2- (4- fluoro - phenyl ) -3H- [1,2,4] triazolo [1,5-a] Pyrimidin-5-one. 2- (4-{[tert-butoxycarbonyl- (3-tert-butoxycarbonylamino-propyl) -amino] -methyl} -phenyl) -3-methoxy-acrylic acid methyl ester in 10 mL of methanol To (1.13 g, 2.16 mmol), 5- (4-fluorophenyl) -3-amino-1,2,4-triazole (0.50 g, 2.81 mmol) was added. A 0.5 M solution of sodium methoxide in methanol (5.6 mL, 2.81 mmol) was added dropwise and the orange mixture was gradually heated to 50 ° C. and maintained overnight. Upon completion, methanol was removed in vacuo and the residue was partitioned between 100 mL of dichloromethane and 100 mL of water. The organic layer is collected, Na 2 SO 4 Dried over and concentrated to an orange-yellow precipitate. The crude material was loaded on a silica gel column and eluted as follows: 5 minutes at 40 mL / min with 100: 0 CH 2 Cl 2 / MeOH; 15 min at 40 mL / min with 95: 5 CH 2 Cl 2 / MeOH; 15 min at 40 mL / min with 90:10 CH 2 Cl 2 / MeOH, at this point the desired product was recovered from the column. Evaporation of the solvent gave a pale yellow precipitate which was triturated with ether to give 560 mg of a white solid (44% yield). Removal of the BOC-protecting group was then performed by dissolving the solid in 10 mL of dichloromethane followed by addition of 3 mL of trifluoroacetic acid. After 1 h at room temperature complete conversion was observed. After addition of dichloroethane (10 mL), the volatiles were removed under reduced pressure. The formation of HCl salt was approximately 3 mL of aq. 1 N HCl was added and then accelerated by evaporation of water. Lyophilization (aq. 1 N HCl / acetonitrile) gave 396 mg (90% from BOC-protected compound) of the desired product as a white powder: 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ 1.99-2.09 (m, 2H, CH 2 ), δ2.90-3.02 (m, 4H, NCH 2 ), δ4.17 (bs, 2H, CH 2 Ar), δ7.38 (t, J = 8.9 Hz, 2H, Ar), δ7 .66 (d, J = 8.4 Hz, 2H, Ar), δ7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H, Ar), δ8.07-8.12 (m, 3H, Ar, NH), δ8.99 ( s, 1H, CH = C), δ9.54 (bs, 2H, NH), δ13.4 (bs, 1H, NH); LCMS (ES + ) m / z 393.0 (MH + ).

N-(3-{4-[2-(4- 플루오로 - 페닐 )-5-옥소-3,5- 디히드로 -[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리미딘-6-일]- 벤질아미노 }-프로필)-구아니딘. DMF/THF(5:1, 5.4 mL)에 현탁된 HCl 염(250 mg, 0.54 mmol)에 트리에탄올아민(0.301 mL, 2.16 mmol)을 부가하였다. N, N'-비스-BOC-1-구아닐피라졸(167 mg, 0.54 mmol)을 이어 용액에 부가하고 반응 진행을 LCMS로 모니터링하였다. 5 h 후, 용매는 톨루엔/EtOH과 공비혼합하여 증발시켰다(소량의 DMF 잔류). 미정제 물질을 디클로로메탄와 물로 분류하였다. 층을 분리하고 수층을 2회 추가 디클로로메탄으로 추출하였다. 배합된 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하였고, 농축하여 미정제 혼합물로서 오일을 얻었다. 정제는 분취용 TLC(2000 ㎛ 플레이트, 10% MeOH/ CH2Cl2)를 통해 수행하였고, 용매 제거후, 백색 고체가 얻어졌다. 디아민의 탈보호화 및 HCl 염의 형성은 상기 기술된 바대로 수행하여 동결건조 후 145 mg(53% 수율)이 얻어졌다: 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ1.86-1.93 (m, 2H, CH2), δ2.89-2.95 (m, 2H, NCH2), δ3.20-3.27 (m, 2H, NCH2), δ4.19 (bs, 2H, CH2Ar), δ7.35 (t, J = 9.0 Hz, 2H, Ar), δ7.63 (d, J = 7.8 Hz, 2H, Ar), δ7.68 (d, J = 7.8 Hz, 2H, Ar), δ8.07-8.12 (m, 2H, Ar), δ8.99 (s, 1H, CH=C), δ9.35 (bs, 2H, NH), δ13.4 (bs, 1H, NH); LCMS (ES+) m/z 435.3 (MH+). N- (3- {4- [2- (4- fluoro - phenyl ) -5-oxo-3,5 -dihydro- [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidine- 6-yl] -benzylamino } -propyl) -guanidine. Triethanolamine (0.301 mL, 2.16 mmol) was added to HCl salt (250 mg, 0.54 mmol) suspended in DMF / THF (5: 1, 5.4 mL). N, N' -bis-BOC-1-guanylpyrazole (167 mg, 0.54 mmol) was then added to the solution and the reaction progress was monitored by LCMS. After 5 h, the solvent was evaporated by azeotroping with toluene / EtOH (small amount of DMF remaining). The crude material was classified into dichloromethane and water. The layers were separated and the aqueous layer was extracted twice with additional dichloromethane. The combined organics were washed with brine, dried over Na 2 S0 4 and concentrated to give an oil as crude mixture. Purification was carried out via preparative TLC (2000 μm plate, 10% MeOH / CH 2 Cl 2 ) and after solvent removal, a white solid was obtained. Deprotection of the diamine and formation of the HCl salt were carried out as described above to give 145 mg (53% yield) after lyophilization: 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ1.86-1.93 (m, 2H, CH 2), δ2.89-2.95 (m, 2H , NCH 2), δ3.20-3.27 (m, 2H, NCH 2), δ4.19 (bs, 2H, CH 2 Ar), δ7.35 (t, J = 9.0 Hz, 2H, Ar), δ7.63 (d, J = 7.8 Hz, 2H, Ar), δ7.68 (d, J = 7.8 Hz, 2H, Ar), δ8.07-8.12 (m, 2H, Ar), δ 8.99 (s, 1H, CH = C), 9.39.35 (bs, 2H, NH), δ13.4 (bs, 1H, NH); LCMS (ES + ) m / z 435.3 (MH + ).

실시예Example 5 - 화합물 562의 합성 5-Synthesis of Compound 562

Figure pct00323
Figure pct00323

3-(2,4- 디옥소 -3,4- 디히드로 -2 H -피리미딘-1-일)- 피롤리딘 -1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르(4): 테트라히드로퓨란 중 1(1 g, 5.3 mmol) 및 2(1.26 g, 5.87 mmol)의 현탁액에, DIAD(1.16 ml, 5.87 mmol)를 점적하고 밤새 대기 온도에서 교반하였다. 투명한 용액을 감압 하에 진한 액체로 농축시켰다. 미정제 혼합물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피(50-60% 에틸 아세테이트-헵탄s)로 정제하여 순수한 3을 얻었다. LCMS (EI) m/z 408.1 (M+Na+). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.94 (2H, d), 7.67 (1H, t), 7.50 (2H, t), 7.27 (1H, d), 5.87 (1H, d), 5.14 (1H, m), 3.78 (1H, dd), 3.54 (3H. m), 2.34 (1H, m), 2.11 (1H, m), 1.49 (9H, s). 2 N NH3-MeOH(30mL) 중 3(2 g)의 용액을 대기 온도에서 밤새 교반하엿다. 용액을 감압 하에 증발시키고 이렇게 얻은 미정제 혼합물을 실리카 겔 상에서 플래스 크로마토그래피(70-100% 에틸 아세테이트-디클로로메탄)를 통해 정제하여 백색 고체로서 순수한 4를 얻었다. LCMS (EI) m/z 281.1 (M+H)+ 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ9.41 (1H, bs), 7.18 (1H, d), 5.78 (1H, d), 5.17 (1H, m), 3.76 (1H, dd), 3.52 (3H. m), 2.33 (1H, m), 2.07 (1H, m), 1.48 (9H, s). 3- (2,4 -Dioxo- 3,4 -dihydro - 2H -pyrimidin-1-yl) -pyrrolidine- 1 -carboxylic acid tert -butyl ester (4): To a suspension of 1 (1 g, 5.3 mmol) and 2 (1.26 g, 5.87 mmol) in tetrahydrofuran, DIAD (1.16 ml, 5.87 mmol) was added dropwise and stirred at ambient temperature overnight. . The clear solution was concentrated to a thick liquid under reduced pressure. The crude mixture was purified by flash chromatography on silica gel (50-60% ethyl acetate-heptanes) to afford pure 3 . LCMS (EI) m / z 408.1 (M + Na + ). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ7.94 (2H, d), 7.67 (1H, t), 7.50 (2H, t), 7.27 (1H, d), 5.87 (1H, d), 5.14 ( 1 H, m), 3.78 (1 H, dd), 3.54 (3 H. m), 2.34 (1 H, m), 2.11 (1 H, m), 1.49 (9 H, s). A solution of 3 (2 g) in 2N NH 3 -MeOH (30 mL) was stirred at ambient temperature overnight. The solution was evaporated under reduced pressure and the crude mixture thus obtained was purified by flash chromatography on silica gel (70-100% ethyl acetate-dichloromethane) to give pure 4 as a white solid. LCMS (EI) m / z 281.1 (M + H) + 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ9.41 (1H, bs), 7.18 (1H, d), 5.78 (1H, d), 5.17 ( 1 H, m), 3.76 (1 H, dd), 3.52 (3 H. m), 2.33 (1 H, m), 2.07 (1 H, m), 1.48 (9 H, s).

Figure pct00324
Figure pct00324

3-(5-브로모-2, 4-디옥소-3,4-디히드로-2 H -피리미딘-1-일)-피롤리딘-1-카르복실산 tert -부틸 에스테르(5). 4(0.6 g, 2.13 mmol) 및 N-브로모숙신이미드(0.456 g, 2.56 mmol)의 혼합물에 DMF(15 mL)를 부가하고 대기 온도에서 3-4 h 동안 교반하였다. 용액을 에틸 아세테이트(50mL) 및 10% Na2S2O3(40mL)로 분류하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고(3x50mL), 건조(무수 Na2SO4) 및 감압 농축시켰다. 미정제 물질을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피(70% 에틸 아세테이트-디클로로메탄)를 통해 정제하여 순수한 5를 얻었다. 3- (5-Bromo-2, 4-dioxo-3,4-dihydro-2 H -pyrimidin-1-yl) -pyrrolidine-1-carboxylic acid tert -butyl ester (5). To a mixture of 4 (0.6 g, 2.13 mmol) and N -bromosuccinimide (0.456 g, 2.56 mmol) was added DMF (15 mL) and stirred at ambient temperature for 3-4 h. The solution was partitioned between ethyl acetate (50 mL) and 10% Na 2 S 2 O 3 (40 mL). The organic layer was separated, washed with brine (3 × 50 mL), dried (anhydrous Na 2 SO 4 ) and concentrated under reduced pressure. The crude material was purified via flash chromatography on silica gel (70% ethyl acetate-dichloromethane) to give pure 5 .

1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ9.08 (1H, bs), 7.43 (1H, s), 5.14 (1H, m), 3.78 (1H, dd), 3.53 (3H. m), 2.35 (1H, m), 2.08 (1H, m), 1.49 (9H, s). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 9.08 (1H, bs), 7.43 (1H, s), 5.14 (1H, m), 3.78 (1H, dd), 3.53 (3H.m), 2.35 ( 1 H, m), 2.08 (1 H, m), 1.49 (9 H, s).

Figure pct00325
Figure pct00325

3-{5-(2- tert - 부톡시카르보닐아민 - 페닐 )-2, 4- 디옥소 -3, 4- 디히드로 -2 H -피리미딘-1-일}- 피롤리딘 -1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르(7). 5(0.515 g, 1.43 mmol), 6(0.547 g, 1.72 mmol), Pd(PPh3)4(0.165 g, 10 mol%) 및 K2CO3(0.592 g, 4.29 mmol)의 혼합물에 디옥산(8 mL) 및 물(2 mL)을 부가하였다. 현탁액을 진공 하에 아르곤으로 퍼징하고 밀봉 튜브에 90℃에서 가열하였다. 15 h 후, 용액을 농축하고 에틸 아세테이트(50 mL) 및 염수(30 mL)로 분류하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고(2x30mL), 건조(무수 Na2SO4), 증발시키고, 실리카 겔 상에서의 플래시 크로마토그래피(50-70% 에틸 아세테이트-디클로로메탄)로 정제하여 표제 화합물 7을 얻었다. LCMS (EI) m/z 495.1 (M+Na)+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.28 (1H, b), 7.75 (1H, d), 7.40 (1H, t), 7.28 (1H, s), 7.12 (1H, t), 7.05 (1H, d), 5.23 (1H, m), 5.11 (1H, dd), 3.45 (3H, m), 2.35 (1H, m), 2.11 (1H, m), 1.48 (9H, s), 1.45 (9H, s). 3- {5- (2- tert - butoxycarbonyl amine-phenyl) -2, 4-oxo-3, 4-dihydro -2 H-pyrimidin-1-yl} - pyrrolidin-1 Carboxylic acid tert -butyl ester (7). Dioxane in a mixture of 5 (0.515 g, 1.43 mmol), 6 (0.547 g, 1.72 mmol), Pd (PPh 3 ) 4 (0.165 g, 10 mol%) and K 2 CO 3 (0.592 g, 4.29 mmol) 8 mL) and water (2 mL) were added. The suspension was purged with argon under vacuum and heated at 90 ° C. in a sealed tube. After 15 h, the solution was concentrated and partitioned between ethyl acetate (50 mL) and brine (30 mL). The organic layer was separated, washed with brine (2 × 30 mL), dried (anhydrous Na 2 SO 4 ), evaporated and purified by flash chromatography on silica gel (50-70% ethyl acetate-dichloromethane) to give the title compound 7 Got it. LCMS (EI) m / z 495.1 (M + Na) + . 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 9.28 (1H, b), 7.75 (1H, d), 7.40 (1H, t), 7.28 (1H, s), 7.12 (1H, t), 7.05 (1H , d), 5.23 (1H, m), 5.11 (1H, dd), 3.45 (3H, m), 2.35 (1H, m), 2.11 (1H, m), 1.48 (9H, s), 1.45 (9H, s).

Figure pct00326
Figure pct00326

3- 피롤리딘 -3-일-3,9- 디히드로 -1,3,9- 트리아자 - 플루오렌 -2-온(9). 7(0.3 g, 0.635 mmol) 및 2-메시틸렌설포닐 클로라이드(0.278 g, 1.27 mmol)의 혼합물에 디클로로메탄(5 mL)을 부가하고 이후 트리에틸아민(0.176 mL, 1.27 mmol)과 N,N 디메틸아미노 피리딘(0.039 g, 0.312 mmol)을 부가하였다. 이 반응 용액을 불활성 분위기 하에서 3 h 동안 교반한 후 DBU(0.191 mL, 1.27 mmol)를 부가하고 대기 온도에서 밤새 교반하엿다. 냉수로 켄칭하고 에틸 아세테이트(50 mL) 및 염수(30 mL)로 분류하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하였고(3x30mL), 건조(무수 Na2SO4) 및 감압 증발시켰다. 이렇게 얻은 미정제 생성물을 실리카 겔 상에서의 플래시 크로마토그래피(70% 에틸 아세테이트-디클로로메탄)로 정제하여 8을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.11 (1H, d), 8.09 (1H, s), 7.60 (1H, d), 7.42 (1H, t), 7.27 (1H, t), 5.44 (1H, m), 3.86 (1H, m), 3.60 (1H, m), 2.48 (1H, m), 2.25 (1H, m), 1.73 (9H, s), 1.51 (9H, m). 디클로로메탄(10 mL) 중 8(0.2 g)의 용액을 TFA(3 mL)로 처리하고 대기 온도에서 2 h 동안 교반하엿다. 용액을 감압 하에 증발시키고 진공 건조하여 9를 얻었다. LCMS (EI) m/z 276.3 (M+Na)+. 9의 TFA 염을 후속 정제없이 다음 단계에 사용하였다. 3 -pyrrolidin- 3 - yl-3,9 -dihydro- 1,3,9 -triaza - fluorene -2-one ( 9 ). To a mixture of 7 (0.3 g, 0.635 mmol) and 2-mesitylenesulfonyl chloride (0.278 g, 1.27 mmol) was added dichloromethane (5 mL), followed by triethylamine (0.176 mL, 1.27 mmol) and N , N Dimethylamino pyridine (0.039 g, 0.312 mmol) was added. The reaction solution was stirred under inert atmosphere for 3 h, then DBU (0.191 mL, 1.27 mmol) was added and stirred overnight at ambient temperature. Quenched with cold water and partitioned between ethyl acetate (50 mL) and brine (30 mL). The organic layer was separated, washed with brine (3 × 30 mL), dried (anhydrous Na 2 SO 4 ) and evaporated under reduced pressure. The crude product thus obtained was purified by flash chromatography on silica gel (70% ethyl acetate-dichloromethane) to give 8 . 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 8.11 (1H, d), 8.09 (1H, s), 7.60 (1H, d), 7.42 (1H, t), 7.27 (1H, t), 5.44 (1H , m), 3.86 (1H, m), 3.60 (1H, m), 2.48 (1H, m), 2.25 (1H, m), 1.73 (9H, s), 1.51 (9H, m). A solution of 8 (0.2 g) in dichloromethane (10 mL) was treated with TFA (3 mL) and stirred at ambient temperature for 2 h. The solution was evaporated under reduced pressure and vacuum dried to give 9 . LCMS (EI) m / z 276.3 (M + Na) + . The TFA salt of 9 was used in the next step without subsequent purification.

Figure pct00327
Figure pct00327

2-{4-[3-(2-옥소-2,9- 디히드로 -1,3,9- 트리아자 - 플루오렌 -3-일)- 피롤리딘 -1-일]}- 이소인돌 -1,3- 디온 (11): 9의 TFA 염은 CH3CN(10 mL) 중 트리에틸아민(0.245 mL, 1.762 mmol)으로 중화시키고 브로마이드 10(0.148 g, 0.528 mmol)로 처리하였으며 대기 온도에서 교반하였다. 3일 후, 용액을 농축시키고 미정제 물질을 실리카 겔 상에서의 플래시 크로마토그래피(디클로로메탄 중 10% 메탄올)로 정제하여 11(0.08g)을 얻었다. LCMS (EI) m/z 456.1 (M+H)+. 2- {4- [3- (2-oxo -2,9- dihydro -1,3,9- triaza-fluoren-3-yl) -pyrrolidin-1-yl]} - isoindole - The TFA salt of 1,3- dione (11) : 9 was neutralized with triethylamine (0.245 mL, 1.762 mmol) in CH 3 CN (10 mL) and treated with bromide 10 (0.148 g, 0.528 mmol) and at ambient temperature Stirred. After 3 days, the solution was concentrated and the crude material was purified by flash chromatography on silica gel (10% methanol in dichloromethane) to give 11 (0.08 g). LCMS (EI) m / z 456.1 (M + H) + .

Figure pct00328
Figure pct00328

{4-[3-(2-옥소-2,9-디히드로-1,3,9-트리아자-플루오렌-3-일)-피롤리딘-1-일]}- 카르밤산 tert -부틸 에스테르 (12): 에탄올(8 mL) 중 11(0.08 g, 0.176 mmol)의 용액에 과량의 히드라진(0.1 mL)을 부가하고 대기 온도에서 3 h 동안 교반한 후, 추가 3 h 동안 50℃로 가열하였다. 용액을 농축시키고 테트라히드로퓨란(3 mL) 및 물(3 mL)에 용해시켰다. 다음으로, Boc2O(0.384 g, 1.76 mmol) 및K2CO3(.1g, 0.7 mmol)를부가하고 대기 온도에서 밤새 교반하였다. 용액을 감압 하에 농축시키고 에틸 아세테이트(30 mL) 및 염수(30 mL)로 분류하였다. 유기층을 분리하고 수층을 다시 에틸 아세테이트(4x10 mL)로 추출하였다. 모든 유기층을 함께 배합하고, 건조(무수 Na2SO4), 여과 및 농축시켯다. 미정제 물질을 실리카 겔 상에서의 플래시 크로마토그래피(디클로로메탄 중 10% 메탄올)로 정제하여 12를 얻었다. LCMS (EI) m/z 426 (M+H)+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.93 (1H, s), 7.71 (2H, dd), 7.38 (1H, t), 7.20 (1H, t), 5.67 (1H, bt), 4.75 (1H, m), 3.29 (1H, t), 3.20 (2H, d), 3.10 (1H, d), 2.60 (4H, m), 2.23 (1H, q), 1.90 (1H, m), 1.62 (4H, bs), 1.43 (9H, s). {4- [3- (2-Oxo-2,9-dihydro-1,3,9-triaza-fluoren-3-yl) -pyrrolidin-1-yl]}- carbamic acid tert -butyl ester (12): To the solution of 11 (0.08 g, 0.176 mmol) in ethanol (8 mL) was added excess hydrazine (0.1 mL) and stirred at ambient temperature for 3 h, followed by 50 for 3 h. Heated to ° C. The solution was concentrated and dissolved in tetrahydrofuran (3 mL) and water (3 mL). Next, Boc 2 O (0.384 g, 1.76 mmol) and K 2 CO 3 (.1 g, 0.7 mmol) were added and stirred at ambient temperature overnight. The solution was concentrated under reduced pressure and partitioned between ethyl acetate (30 mL) and brine (30 mL). The organic layer was separated and the aqueous layer was extracted again with ethyl acetate (4 × 10 mL). All organic layers were combined together, dried (anhydrous Na 2 SO 4 ), filtered and concentrated. The crude material was purified by flash chromatography on silica gel (10% methanol in dichloromethane) to give 12 . LCMS (EI) m / z 426 (M + H) + . 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 8.93 (1H, s), 7.71 (2H, dd), 7.38 (1H, t), 7.20 (1H, t), 5.67 (1H, bt), 4.75 (1H , m), 3.29 (1H, t), 3.20 (2H, d), 3.10 (1H, d), 2.60 (4H, m), 2.23 (1H, q), 1.90 (1H, m), 1.62 (4H, bs), 1.43 (9H, s).

Figure pct00329
Figure pct00329

구아니딘 중간체 13: TFA(1 mL)를 디클로롬탄(4 mL) 중 12(40 mg)의 용액에 부가하고 1 h 동안 대기 온도에서 교반하였다. 용액을 감압 증발시키고 디클로로메탄(3x3 mL)과 공동증발시켰다. 이 TFA 염을 0.6 N HCl(2 mL)로 처리하였다. 2 h 이후, 이 용액을 동결건조하였다. LCMS (EI) m/z 325.8 (M+H)+. 1H NMR (300 MHz, D2O): δ 8.65 (1H, s), 7.69 (1H, d), 7.37 (1H, dd), 7.28 (1H, t), 7.22 (1H, t), 5.15 (1H, m), 4.05 (1H, d), 4.01 (1H, t), 3.60 (1H, t), 3.30 (3H, m), 3.00 (2H, t), 2.98 (1H, m), 2.54 (1H, m), 1.80 (2H, m), 1.72 (2H, m). 히드로클로라이드 염(0.03 g, 0.0753 mmol) 및 (tert- 부톡시카르보닐이미노-피라졸-1-일-메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르, 15(0.035 g, 0.113 mmol)의 혼합물에 DMF(2 mL)를 부가한 후 Hunig 염기(0.131 mL, 0.753 mmol)를 부가하였다 용액을 대기 온도에서 2 h 동안 교반한 후 에틸 아세테이트(30 mL)로 희석하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수(3x20 mL)로 세척하고, 건조(무수 Na2SO4), 여과 및 감압 증발시켰다. 미정제 물질을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(디클로로메탄 중 10% 메탄올)로 정제하여 백색 고체로서 13(30 mg)을 얻었다. LCMS (EI) m/z 568.2 (M+H)+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.97 (1H, s), 8.41 (1H, bt), 7.67 (2H, dd), 7.36 (1H, t), 7.18 (1H, t), 5.67 (1H, m), 3.51 (2H, q), 3.32 (1H, q), 3.15 (1H, d), 2.63 (4H, m), 2.10 (1H, m), 1.99 (1H, m), 1.70 (4H, m), 1.48 (9H, s), 1.47 (9H, s). Guanidine intermediate 13 : TFA (1 mL) was added to a solution of 12 (40 mg) in dichloromethane (4 mL) and stirred at ambient temperature for 1 h. The solution was evaporated under reduced pressure and coevaporated with dichloromethane (3x3 mL). This TFA salt was treated with 0.6 N HCl (2 mL). After 2 h this solution was lyophilized. LCMS (EI) m / z 325.8 (M + H) + . 1 H NMR (300 MHz, D 2 O): δ 8.65 (1H, s), 7.69 (1H, d), 7.37 (1H, dd), 7.28 (1H, t), 7.22 (1H, t), 5.15 ( 1H, m), 4.05 (1H, d), 4.01 (1H, t), 3.60 (1H, t), 3.30 (3H, m), 3.00 (2H, t), 2.98 (1H, m), 2.54 (1H , m), 1.80 (2H, m), 1.72 (2H, m). DMF in a mixture of hydrochloride salt (0.03 g, 0.0753 mmol) and ( tert -butoxycarbonylimino-pyrazol-1-yl-methyl) -carbamic acid tert -butyl ester, 15 (0.035 g, 0.113 mmol) (2 mL) was added followed by Hunig base (0.131 mL, 0.753 mmol). The solution was stirred at ambient temperature for 2 h and then diluted with ethyl acetate (30 mL). The ethyl acetate layer was washed with brine (3 × 20 mL), dried (anhydrous Na 2 SO 4 ), filtered and evaporated under reduced pressure. The crude material was purified by flash chromatography on silica gel (10% methanol in dichloromethane) to give 13 (30 mg) as a white solid. LCMS (EI) m / z 568.2 (M + H) + . 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 8.97 (1H, s), 8.41 (1H, bt), 7.67 (2H, dd), 7.36 (1H, t), 7.18 (1H, t), 5.67 (1H , m), 3.51 (2H, q), 3.32 (1H, q), 3.15 (1H, d), 2.63 (4H, m), 2.10 (1H, m), 1.99 (1H, m), 1.70 (4H, m), 1.48 (9H, s), 1.47 (9H, s).

Figure pct00330
Figure pct00330

N -{4-[3-(2-옥소-2,9- 디히드로 -1,3,9- 트리아자 - 플루오렌 -3-일)- 피롤리딘 -1-일]-부틸}-구아니딘 (14): 디클로로메탄(4 mL) 중 화합물 13(0.028 g)의 혼합물에 TFA(2 mL)를 부가하고 3 h 동안 대기 온도에서 교반하였다. 용액을 농축하고 디클로로메탄(3x4 mL)으로 공증발시킨 후, 진공 건조하고 0.6 N HCl(2 mL)에 용해시키고 동결건조하여 히드로클로라이드염으로서 순수한 14(0.028 g)를 얻었다. LCMS (EI) m/z 368.2 (M+H)+. 1H NMR (300 MHz, D2O): δ 8.67 (1H, s), 7.68 (1H, d), 7.32 (1H, dd), 7.29 (1H, t), 7.20 (1H, t), 5.14 (1H, m), 4.14 (1H, d), 3.93 (1H, t), 3.50 (1H, t), 3.24 (2H, m), 3.16 (2H, t), 2.70 (1H, m), 2.67 (1H, m), 2.65 (1H, m), 1.70 (2H, m), 1.57 (2H, m). N- {4- [3- (2-oxo-2,9 -dihydro- 1,3,9 -triaza - fluorene- 3-yl) -pyrrolidin- 1 - yl] -butyl} -guanidine (14): TFA (2 mL) was added to a mixture of compound 13 (0.028 g) in dichloromethane (4 mL) and stirred at ambient temperature for 3 h. The solution was concentrated and co-evaporated with dichloromethane (3 × 4 mL), then vacuum dried, dissolved in 0.6 N HCl (2 mL) and lyophilized to give pure 14 (0.028 g) as a hydrochloride salt. LCMS (EI) m / z 368.2 (M + H) + . 1 H NMR (300 MHz, D 2 O): δ 8.67 (1H, s), 7.68 (1H, d), 7.32 (1H, dd), 7.29 (1H, t), 7.20 (1H, t), 5.14 ( 1H, m), 4.14 (1H, d), 3.93 (1H, t), 3.50 (1H, t), 3.24 (2H, m), 3.16 (2H, t), 2.70 (1H, m), 2.67 (1H , m), 2.65 (1H, m), 1.70 (2H, m), 1.57 (2H, m).

실시예Example 6 - 화합물 602의 합성 6-Synthesis of Compound 602

Figure pct00331
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(3-tert-부톡시카르보닐아미노-프로필)-[4-(2-옥소-2,10-디히드로-벤조[4,5]이 미 다조[1,2-a]피리미딘-3-일)-벤질]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르(5). 2-요오도-3-메톡시-아크릴산 메틸 에스테르(1,1.21 g, 5 mmol), 1H-벤조이미다조l-2-일아민(2, 0.67 g, 5 mmol) 및 에탄올(30 mL)의 혼합물에 메톡시드나트륨 의 용액(10 mL, 0.5 M in 메탄올, 5 mmol)을 부가하였다. 얻어진 혼합물을 3 h 동안 환류하고 농축하여 3-요오도-10H-벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리미딘-2-온(3)을 얻었다. (3- tert-부톡시카르보닐아미노-프로필)-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤질]-카르밤산 tert-부틸 에스테르(4, 490 mg, 1 mmol), 3(311 mg, 1 mmol), K2CO2(414 g, 3 mmol), Pd(PPh3)4(0)(41 mg, 0.05 mmol), 에탄올(6 mL), 디옥산(2 mL) 및 물(2 mL)의 혼합물을 탈가스화하고 80℃에서 20 h 동안 아르곤 분위기 하에서 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(500 mL)로 희석하고, 물(300 mL) 및 염수(300 mL)로 세척하였다. 유기 용액을 농축하고 플래시 크로마토그래피(메탄클로라이드 중 0%-6% MeOH)로 정제하여 원하는 생성물 5(170 mg, 31%)을 연노란색 고체로서 얻었다. LCMS (EI) m/z: 570 (M+Na+). (3-tert- butoxycarbonylamino-propyl) - [4- (2-oxo -2,10- dihydro-benzo [4,5] imidazo already [1,2-a] pyrimidine-3 Yl) -benzyl] -carbamic acid tert -butyl ester (5). 2-iodo-3-methoxy-acrylic acid methyl ester (1, 1.21 g, 5 mmol ), 1 H - benzo-imidazo l-2-ylamine (2, 0.67 g, 5 mmol ) and ethanol (30 mL) To a mixture of was added a solution of sodium methoxide (10 mL, 0.5 M in methanol, 5 mmol). The resulting mixture was refluxed for 3 h and concentrated to afford 3-iodo-10H-benzo [4,5] imidazo [1,2-a] pyrimidin-2-one ( 3 ). (3 - tert -butoxycarbonylamino-propyl)-[4- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) -benzyl] -car Chest acid tert -butyl ester ( 4 , 490 mg, 1 mmol), 3 (311 mg, 1 mmol), K 2 CO 2 (414 g, 3 mmol), Pd (PPh 3 ) 4 (0) (41 mg, 0.05 mmol), ethanol (6 mL), dioxane (2 mL) and water (2 mL) were degassed and heated at 80 ° C. for 20 h under argon atmosphere. The reaction mixture was diluted with EtOAc (500 mL) and washed with water (300 mL) and brine (300 mL). The organic solution was concentrated and purified by flash chromatography (0% -6% MeOH in methanechloride) to afford the desired product 5 (170 mg, 31%) as a pale yellow solid. LCMS (EI) m / z: 570 (M + Na + ).

3-{4-[(3-아미노- 프로필아미노 )- 메틸 ]- 페닐 }-10H- 벤조[4,5]이미다조 [1,2-a]피리미딘-2-온 히드로클로라이드 염(601): 화합물 5(170 mg, 0.31 mmol)을 CH2Cl2(5 mL)에 용해시키고, TFA(1 mL)를 부가하고 2 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 3 mL의 0.6 N HCl 및 2 mL의 아세토니트릴를 부가하였으며, 0.5 h 동안 교반하고, ca. 3 mL로 농축하고 동결건조하여 표제 화합물을 얻었다(150 mg, 100%). 1NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9.43 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 7.69 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.25 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.18 (m, 2H). LCMS (EI) m/z: 348.1 (M+H+). 3- {4-[(3-amino- propylamino ) -methyl ] -phenyl } -10H- benzo [4,5] imidazo [1,2-a] pyrimidin-2-one hydrochloride salt (601) : Compound 5 (170 mg, 0.31 mmol) was dissolved in CH 2 Cl 2 (5 mL), TFA (1 mL) was added and stirred for 2 h at room temperature. The reaction mixture was concentrated and 3 mL of 0.6 N HCl and 2 mL acetonitrile were added, stirred for 0.5 h, and ca. Concentrated to 3 mL and lyophilized to give the title compound (150 mg, 100%). 1 NMR (300 MHz, CD 3 OD): δ 9.43 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 7.69 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.25 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.10 ( t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.18 (m, 2H). LCMS (EI) m / z: 348.1 (M + H + ).

N-{3-[4-(2-옥소-2,10- 디히드로 - 벤조[4,5]이미다조 [1,2-a]피리미딘-3-일)-벤 질아미노 ]-프로필}-구아니딘 히드로클로라이드 염(602): RX-6817(110 mg, 0.16 mmol), Hunig 염기(720 mg, 5.8 mmol) 및 아세토니트릴(10 mL)의 혼합물에 N,N-비스-Boc-1-구아닐피라졸(50 mg, 0.16 mmol)을 부가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고 물(30 mL)로 희석한 후, EtOAc(50 mL x 3)로 추출하였다. 유기 용액을 농축시키고 플래시 크로마토그래피(메탄올 중 2 N NH3/CH2Cl2, 0-10%)로 정제하여 백색 고체로서 구안딜레이트화 생성물 7(60 mg)을 얻고 이를 3 mL의 CH2Cl2에 용해시키고 1 mL의 TFA를 부가하였다. 얻어진 혼합물을 밤새 교반하고 농축시켰다. 3 mL의 0.6 N HCl 및 2 mL의 아세토니트릴을 부가하였고 0.5 h 동안 교반하고, ca. 3 mL로 농축시키고 동결건조하여 표제 화합물(40 mg)을 얻었다. 1NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9.41 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 7.68 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.31 (m, 2H), 3.20 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.07 (m, 2H). LCMS (EI) m/z: 390.1 (M+H+). N- {3- [4- (2-oxo-2,10 -dihydro - benzo [4,5] imidazo [1,2-a] pyrimidin-3-yl) -benzylamino ] -propyl} Guanidine hydrochloride salt (602) : N, N -bis-Boc-1-sphere in a mixture of RX-6817 (110 mg, 0.16 mmol), Hunig base (720 mg, 5.8 mmol) and acetonitrile (10 mL) Anipyrazole (50 mg, 0.16 mmol) was added. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature, diluted with water (30 mL) and then extracted with EtOAc (50 mL x 3). The organic solution was concentrated and purified by flash chromatography (2N NH 3 / CH 2 Cl 2 in methanol, 0-10%) to give guandylate product 7 (60 mg) as a white solid, which was 3 mL of CH 2 Cl. Dissolved in 2 and 1 mL of TFA was added. The resulting mixture was stirred overnight and concentrated. 3 mL of 0.6 N HCl and 2 mL acetonitrile were added and stirred for 0.5 h, ca. Concentrated to 3 mL and lyophilized to give the title compound (40 mg). 1 NMR (300 MHz, CD 3 OD): δ 9.41 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 7.68 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.31 (m, 2H), 3.20 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.07 (m, 2H). LCMS (EI) m / z: 390.1 (M + H + ).

실시예Example 7 -  7 - 항미생물Antimicrobial 활성 activation

본 발명의 화합물을 항미생물 활성에 대해 테스트하였다. 이들 데이타는 표 2에 나타내었다. 최소 억제 농도(MIC)를 결정하기 위한 표준 미세희석 분석법을 사용해 에스케리치아 콜리아 균주 ATCC25922에 대해 화합물을 처리하였다. 데이타에서 "+"는 화합물의 MIC 값이 16 ㎍/mL 또는 그 이하인 것을 의미하고 "-"는 화합물의 MIC 값이 16 ㎍/mL 보다 높은 것을 의미한다. "N/A"는 데이타를 입수할 수 없었음을 의미한다. 화합물이 다른 박테리아 유기체에 대해 평가될 수 있고 에스케리치아 콜라이에 대한 활성 데이타 결과는 예시적인 것이며 본 발명의 범주를 한정하려는 의도가 없다는 것을 당분야의 숙련가는 이해하게 될 것이다. 본 발명의 화합물은 수집하고자 하는 효능 활성에 의존적으로 다른 미생물 범위에 대해 분석될 수 있다. 또한, "+", "-", 및 "N/A" 표시 및 16 ㎍/mL의 컷오프 값 선택도 역시 예시적인 것이며 본 발명의 범주를 한정하려는 것이 아니다. 예를 들면, "-"는 화합물이 필수적으로 활성 또는 활용성이 결여된 것을 의미하려는 것이 아니라, 표시된 미생물에 대한 그 MIC 값이 16 ㎍/mL 보다 높다는 것이다. Compounds of the invention were tested for antimicrobial activity. These data are shown in Table 2. Compounds were processed against Escherichia coli strain ATCC25922 using standard microdilution assay to determine the minimum inhibitory concentration (MIC). "+" In the data means that the MIC value of the compound is 16 μg / mL or less and "-" means that the MIC value of the compound is higher than 16 μg / mL. "N / A" means that no data was available. Those skilled in the art will appreciate that compounds may be evaluated for other bacterial organisms and activity data results for Escherichia coli are exemplary and are not intended to limit the scope of the present invention. Compounds of the invention can be analyzed for different microbial ranges depending on the potency activity to be collected. In addition, selection of "+", "-", and "N / A" and cutoff values of 16 μg / mL are also illustrative and are not intended to limit the scope of the present invention. For example, "-" is not intended to mean that the compound is necessarily lacking in activity or utility, but rather that its MIC value for the indicated microorganism is higher than 16 μg / mL.

Figure pct00332
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Figure pct00333
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Figure pct00334
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참조문헌 편입Bibliography

본원에서 인용된 각각의 특허 문헌 및 과학 문헌의 전체 내용을 모든 목적을 위해 참조하여 편입시킨다. The entire contents of each of the patent and scientific literature cited herein are incorporated by reference for all purposes.

균등물Equivalent

본 발명은 본 발명의 범주 또는 필수 특징을 벗어나지 않고 다른 특정한 형태로 구현될 수 있다. 전술한 구체예들은 따라서 본원에 기술된 발명을 한정하려는 것이기 보다는 예시적인 모든 면으로 고려되어야 한다. 따라서 본 발명의 범주는 전술된 설명에 의해서라기 보다는 첨부된 청구항에 의해 명시되며, 청구항의 등가 범위 및 의미 내에 속하는 모든 변화를 본원에 포함시키고자 한다. The invention may be embodied in other specific forms without departing from the scope or essential features of the invention. The foregoing embodiments should therefore be considered in all respects to be illustrative rather than to limit the invention described herein. Therefore, it is intended that the scope of the invention be defined by the appended claims rather than by the foregoing description, and that all changes fall within the equivalent scope and meaning of the claims herein.

Claims (25)

하기 화학식의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그:
Figure pct00351

Figure pct00352
또는
Figure pct00353

상기 식에서, -G-H-J는 대안적으로
Figure pct00354
에서 선택되며, 여기서
상기 각각의 H 및 J는 독립적으로 선택되고;
C-B-A-, -D-E-F, 및 -G-H-J는 화학 부분(chemical moiety)이고, 여기서
A, D 및 G는 독립적으로
(a) 단일 결합, (b) -(C1 -8 알킬)- , (c) -(C2 -8 알케닐)-, (d) -(C2 -8 알키닐)-(여기서, i) 바로 위의 (b)-(d) 중 임의의 것에서 0-4개 탄소 원자는 -O-, S(O)p, -NR6-, -(C=O)-, -S(O)pNR6-, -NR6S(O)p-, 및 -NR6S(O)pNR6-로 이루어진 군에서 선택되는 부분으로 임의 치환되고,
ii) 바로 위의 (b)-(d) 중 임의의 것은 1 이상의 R5 기로 임의 치환되며,
iii) 바로 위의 (b)-(d) 중 임의의 것은 -(C1 -8 알킬)-R5 기로 임의 치환됨),
(e) -O-, (f) -NR6-, (g) -S(O)p-, (h) -C(O)-, (i) -C(O)O-, (j) -OC(O)-, k) -OC(O)O-, (l) -C(O)NR6-, (m) -NR6CO-, (n) -NR6C(O)NR6-, (o) -C(=NR6)-, (p) -C(=NR6)O-, (q) -OC(=NR6)-, (r)　-C(=NR6)NR6-, (s)　-NR6C(=NR6)-, (t) -C(=S)-, (u) -C(=S)NR6-, (v) -NR6C(=S)-, (w) -C(O)S-, (x) -SC(O)-, (y) -OC(=S)-, (z) -C(=S)O-, (aa) -NR6(CNR6)NR6-, (bb) -CR6R6C(O)-, (cc) -C(O)NR6(CR6R6)t-, (dd) 질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 헤테로원자를 함유하는 3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 복소환,
(ee)　3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 탄소환, 및
(ff) -(CR6R6)t-
로 이루어진 군에서 선택되며, 여기서
상기 (dd) 또는 (ee)는 1 이상의 R5 기로 임의 치환되고;
B, E, 및 H는 독립적으로
(a) 단일 결합,
(b) 질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 헤테로원자를 함유하는 3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 복소환,
(c)　3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 탄소환,
(여기서 (b) 또는 (c)는 1 이상의 R5 기로 임의 치환됨),
(d) -(C1 -8 알킬)-, (e) -(C2 -8 알케닐)-, (f) -(C2 -8 알키닐)-(여기서, i) 바로 위의 (d)-(f) 중 임의의 것에서 0-4개 탄소 원자는 -O-, -S(O)p-, -NR6-, -(C=O)-, -C(=NR6)-, -S(O)pNR6-, -NR6S(O)p-, 및 -NR6S(O)pNR6-로 이루어진 군에서 선택되는 부분으로 임의 치환되고,
ii) 바로 위의 (d)-(f) 중 임의의 것은 1 이상의 R5 기로 임의 치환되며,
iii) 바로 위의 (d)-(f) 중 임의의 것은 -(C1 -8 알킬)-R5 기로 임의 치환됨), 및
(g) -(CR6R6)t-
로 이루어진 군에서 선택되고;
C, F, 및 J는 독립적으로
(a) 수소, (c) F, (d)　Cl, (e) Br, (f) I, (g) -CF3, (h) -CN, (i) -N3, (j) -NO2, (k)　-NR6(CR6R6)tR8, (l) -OR8, (m)　-S(O)p(CR6R6)tR8, (n)　-C(O)(CR6R6)tR8, (o)　-OC(O)(CR6R6)tR8, (p)　-SC(O)(CR6R6)tR8, (q)　-C(O)O(CR6R6)tR8, (r)　-NR6C(O)(CR6R6)tR8, (s)　-C(O)NR6(CR6R6)tR8, (t) -C(=NR6)(CR6R6)tR8, (u)　-C(=NNR6R6)(CR6R6)tR8, (v)　-C(=NNR6C(O)R6)(CR6R6)tR8, (w)　-C(=NOR8)(CR6R6)tR8, (x)　-NR6C(O)O(CR6R6)tR8, (y)　-OC(O)NR6(CR6R6)tR8, (z)　-NR6C(O)NR6(CR6R6)tR8, (aa)　-NR6S(O)p(CR6R6)tR8, (bb)　-S(O)pNR6(CR6R6)tR8, (cc)　-NR6S(O)pNR6(CR6R6)tR8, (dd)　-NR6R8, (ee)　-NR6(CR6R6)R8, (ff) -OH, (gg) -NR8R8, (hh) -OCH3, (ii) -S(O)pR8, (jj) -NC(O)R8, (kk) -NR6C(NR6)NR6R8, (ll) C1 -8　알킬 기, (mm)　C2 -8　알케닐 기, (nn)　C2 - 8알키닐 기, (oo) 질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 헤테로원자를 함유하는 3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 복소환, (pp)　3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 탄소환, (qq) -(CR6R6)tNR6(CR6R6)tR8, (rr) -N[(CR6R6)tR8][C=O(CR6R6)tR8], (ss) -(CR6R6)tN[(CR6R6)tR8][(CR6R6)tR8], (tt) -(CR6R6)tNR6(C=O)(CR6R6)tR8, (uu) -할로알킬, (vv)　-C(O)(CR6)[(CR6R6)tR8]R8, (ww) -(CR6R6)tC(O)NR8R8, (xx) -(CR6R6)tC(O)O(CR6R6)tR8, (yy) -NR6C(O)CR8R8R8, (zz) -N[(CR6R6)tR8]C(O)R8, 및 (aaa) -S(O)pNR8R8
로 이루어진 군에서 선택되며, 여기서
상기 (ll) 내지 (pp)는 1 이상의 R7 기로 임의 치환되고;
R5는 (a) 수소, (b) F, (c)　Cl, (d) Br, (e) I, (f) -CF3, (g) -CN, (h) -N3, (i) -NO2, (j)　-NR6R6, (k) -OR8, (l) -NR6(CNR6)NR6R6, (m) -C1 -8 알킬, (n) -C1 -8 알케닐, (o) -C1 -8 알키닐, (p) -(C1 -8 알킬)-(질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 헤테로원자를 함유하는 3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 복소환), (q) -(C1-8 알킬)-(3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 탄소환), (r) -할로알킬, (s) -SR6, (t) -질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 헤테로원자를 함유하는 3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 복소환, 및 (u) -3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 탄소환에서 선택되며,
대안적으로, 2개 R5 기는 함께 탄소환을 형성하며, 여기서
상기 (m) 내지 (r) 및 (t) 내지 (u)는 1 이상의 R8로 임의 치환되고;
R6은 (a) 수소, (b) -C1 -8 알킬(또는 대안적으로 2개 R6 기는 함께 탄소환을 형성함), (c) -할로알킬, (d) 질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 헤테로원자를 함유하는 -3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 복소환, 및 (e) -3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 탄소환에서 선택되며, 여기서
상기 (b) 내지 (e)는 1 이상의 R8로 임의 치환되고;
R7은 (a) 수소, (b) F, (c)　Cl, (d) Br, (e) I, (f) -CF3, (g) -CN, (h) -N3, (i) -NO2, (j)　-NR6R6, (k) -OR6, (l) -NR6(CNR6)NR6R6, (m) -C1 -8 알킬, (n) -C1 -8 알케닐, (o) -C1 -8 알키닐, (p) -(C1 -8 알킬)-(질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 헤테로원자를 함유하는 3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 복소환), (q) -(C1-8 알킬)-(3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 탄소환), (r) -할로알킬, (s) -NR6R8, (t) -OR8, (u) -(CR6R6)tNR6R8, (v) -CR6R8R8, (w) -SR6, (x) -질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 헤테로원자를 함유하는 3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 복소환, (y) -3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 탄소환, (z) -(CR6R6)tC(O)NR8R8, (aa) -S(O)pR8, (bb) -NR6C(O)NR6R6, (cc) -NR6C(O)R6, 및 (dd) -C(=NR6)NR6R6에서 선택되며, 여기서
상기 (m) 내지 (q) 및 (x) 내지 (y)는 1 이상의 R9로 임의 치환되고;
R8은 (a) 수소, (b) F, (c)　Cl, (d) Br, (e) I, (f) -CF3, (g) -CN, (h) -N3, (i) -NO2, (j)　-NR6R9, (k) -OR9, (l) -NR6(CNR6)NR6R6, (m) -C1 -8 알킬, (n) -C1 -8 알케닐, (o) -C1 -8 알키닐, (p) -(C1 -8 알킬)-(질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 헤테로원자를 함유하는 3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 복소환), (q) -(C1-8 알킬)-(3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 탄소환), (r) -질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 헤테로원자를 함유하는 3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 복소환, (s) -3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 탄소환, (t) -할로알킬, (u) -C(O)(CR6R6)tR9, (v) -SR6, (w) -OC(O)(CR6R6)tR9, (x) -NR6C(O)NR6R9, (y)-NR6C(O)R9, (z) -NR6(CNR9)(NR6R6), (aa) -ONR6(CNR6)NR6R6, (bb) -C(=NR9)NR6R6, (cc) -S(O)pR9, (dd) -(CR6R6)tC(O)NR6R9, (ee) -(CR6R6)tOR9, 및 (ff) -(CR6R6)tNR6R9에서 선택되며, 여기서
상기 (m) 내지 (s)는 1 이상의 R9로 임의 치환되고;
R9는 (a) 수소, (b) F, (c)　Cl, (d) Br, (e) I, (f) -CF3, (g) -CN, (h) -N3, (i) -NO2, (j)　-NR6R10, (k) -OR6, (l) -NR6(CNR6)NR6R6, (m) -C(O)(CR6R6)tNR6R6, (n) -C1 -8 알킬, (o) -C1 -8 알케닐, (p) -C1 -8 알키닐, (q) -질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 헤테로원자를 함유하는 3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 복소환, (r) -3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 탄소환, (s) -할로알킬, (t) -(CR6R6)tOR6, (u) -O(CR6R6)tNR6R10, (v) -C(O)R6, (w) -SR6, (x) -C(O)OR10, (y) -S(O)pR6, (z) -(C1 -8 알킬)-(질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 헤테로원자를 함유하는 3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 복소환), (aa) -(C1 -8 알킬)-(3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 탄소환), (bb) -O(CR6R6)tOR6, (cc) -C(=NR6)NR6R6, (dd) -ONR6R6, (ee) -NR6C(O)NR6R6, (ff) -O(CR6R6)tOR6, (gg) -NR6C(O)R6, 및 (hh) -(CR6R6)tNR6R10에서 선택되며, 여기서
상기 (n) 내지 (r) 및 (z) 내지 (aa)는 1 이상의 R10로 임의 치환되고;
R10은 (a) 수소, (b) F, (c)　Cl, (d) Br, (e) I, (f) -CF3, (g) -CN, (h) -N3, (i) -NO2, (j)　-NR6R6, (k) -OR6, (l) -NR6(CNR6)NR6R6, (m) -C(O)(CR6R6)tNR6R6, (n) -C1 -8 알킬, (o) -C1 -8 알케닐, (p) -C1 -8 알키닐, (q) -질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 헤테로원자를 함유하는 3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 복소환, (r) -3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 탄소환, (s) -할로알킬, (t) -(CR6R6)tOR6, (u) -O(CR6R6)tNR6R6, (v) -C(O)R6, (w) -SR6, (x) -C(O)OR6, (y) -S(O)pR6, (z) -(C1 -8 알킬)-(질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 헤테로원자를 함유하는 3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 복소환), (aa) -(C1 -8 알킬)-(3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 탄소환), (bb) -O(CR6R6)tOR6, (cc) -C(=NR6)NR6R6, (dd) -ONR6R6, (ee) -NR6C(O)NR6R6, (ff) -O(CR6R6)tOR6, (gg) -NR6C(O)R6, 및 (hh) -(CR6R6)tNR6R6에서 선택되고;
경우에 따라, 기 -D-E-F 또는 기 -G-H-J가 부재하지만, -D-E-F 및 -G-H-J 둘 모두가 동시에 부재하지는 않으며;
p는 0, 1, 또는 2이고,
t는 0, 1, 2, 또는 3이다. A compound having a structure of the formula: or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer, or prodrug thereof:
Figure pct00351

Figure pct00352
or
Figure pct00353

Wherein -GHJ is alternatively
Figure pct00354
Is selected, where
Each of H and J is independently selected;
CBA-, -DEF, and -GHJ are chemical moieties, where
A, D and G are independently
(a) a single bond, (b) - (C 1 -8 -alkyl) -, (c) - (C 2 -8 alkenyl) -, (d) - (C 2 -8 alkynyl) (where, i In any of (b)-(d) directly above) 0-4 carbon atoms are -O-, S (O) p , -NR 6 -,-(C = O)-, -S (O) optionally substituted with a moiety selected from the group consisting of p NR 6- , -NR 6 S (O) p- , and -NR 6 S (O) p NR 6- ,
ii) any of (b)-(d) immediately above is at least one R 5 Optionally substituted with a group,
iii) any of (b)-(d) immediately above is- (C 1-8 alkyl) -R 5 Optionally substituted with a group),
(e) -O-, (f) -NR 6- , (g) -S (O) p- , (h) -C (O)-, (i) -C (O) O-, (j) -OC (O)-, k) -OC (O) O-, (l) -C (O) NR 6- , (m) -NR 6 CO-, (n) -NR 6 C (O) NR 6 -, (o) -C (= NR 6 )-, (p) -C (= NR 6 ) O-, (q) -OC (= NR 6 )-, (r) -C (= NR 6 ) NR 6- , (s) -NR 6 C (= NR 6 )-, (t) -C (= S)-, (u) -C (= S) NR 6- , (v) -NR 6 C (= S)-, (w) -C (O) S-, (x) -SC (O)-, (y) -OC (= S)-, (z) -C (= S) O-, (aa ) -NR 6 (CNR 6 ) NR 6- , (bb) -CR 6 R 6 C (O)-, (cc) -C (O) NR 6 (CR 6 R 6 ) t- , (dd) nitrogen, 3-14 membered saturated, unsaturated, or aromatic heterocycle containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, and sulfur,
(ee) a 3-14 membered saturated, unsaturated, or aromatic carbocyclic ring, and
(ff)-(CR 6 R 6 ) t-
Is selected from the group consisting of
(Dd) or (ee) is optionally substituted with one or more R 5 groups;
B, E, and H are independently
(a) a single bond,
(b) a 3-14 membered saturated, unsaturated, or aromatic heterocycle containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur,
(c) 3-14 membered saturated, unsaturated, or aromatic carbocyclic rings,
Wherein (b) or (c) is optionally substituted with one or more R 5 groups,
(d) - (C 1 -8-alkyl) -, (e) - (C 2 -8 alkenyl) -, (f) - (C 2 -8 alkynyl) (wherein, i) immediately above (d In any of)-(f) 0-4 carbon atoms are selected from -O-, -S (O) p- , -NR 6 -,-(C = O)-, -C (= NR 6 )-, Optionally substituted with a moiety selected from the group consisting of -S (O) p NR 6- , -NR 6 S (O) p- , and -NR 6 S (O) p NR 6- ,
ii) any of (d)-(f) immediately above is at least one R 5 Optionally substituted with a group,
iii) immediately above, (d) - Any of (f) - (C 1 -8-alkyl) -R 5 Optionally substituted with a group), and
(g)-(CR 6 R 6 ) t-
It is selected from the group consisting of;
C, F, and J are independently
(a) hydrogen, (c) F, (d) Cl, (e) Br, (f) I, (g) -CF 3 , (h) -CN, (i) -N 3 , (j) -NO 2 , (k) -NR 6 (CR 6 R 6 ) t R 8 , (l) -OR 8 , (m) -S (O) p (CR 6 R 6 ) t R 8 , (n) -C ( O) (CR 6 R 6 ) t R 8 , (o) -OC (O) (CR 6 R 6 ) t R 8 , (p) -SC (O) (CR 6 R 6 ) t R 8 , (q ) -C (O) O (CR 6 R 6 ) t R 8 , (r) -NR 6 C (O) (CR 6 R 6 ) t R 8 , (s) -C (O) NR 6 (CR 6 R 6 ) t R 8 , (t) -C (= NR 6 ) (CR 6 R 6 ) t R 8 , (u) -C (= NNR 6 R 6 ) (CR 6 R 6 ) t R 8 , ( v) -C (= NNR 6 C (O) R 6 ) (CR 6 R 6 ) t R 8 , (w) -C (= NOR 8 ) (CR 6 R 6 ) t R 8 , (x) -NR 6 C (O) O (CR 6 R 6 ) t R 8 , (y) -OC (O) NR 6 (CR 6 R 6 ) t R 8 , (z) -NR 6 C (O) NR 6 (CR 6 R 6 ) t R 8 , (aa) -NR 6 S (O) p (CR 6 R 6 ) t R 8 , (bb) -S (O) p NR 6 (CR 6 R 6 ) t R 8 , (cc) -NR 6 S (O) p NR 6 (CR 6 R 6 ) t R 8 , (dd) -NR 6 R 8 , (ee) -NR 6 (CR 6 R 6 ) R 8 , (ff) -OH, (gg) -NR 8 R 8 , (hh) -OCH 3, (ii) -S (O) p R 8, (jj) -NC (O) R 8, (kk) -NR 6 C (NR 6) NR 6 R 8, (ll) C 1 -8 alkyl group, ( mm) C 2 -8 alkenyl group, (nn) C 2 - 8 alkynyl group, (oo) a nitrogen, oxygen, and a 3-14 membered saturated containing 1 or more heteroatoms selected from the group consisting of sulfur, an unsaturated , Or aromatic heterocycle, (pp) 3-14 membered saturated, unsaturated, or aromatic carbocyclic ring, (qq)-(CR 6 R 6 ) t NR 6 (CR 6 R 6 ) t R 8 , (rr) -N [(CR 6 R 6 ) t R 8 ] [C = O (CR 6 R 6 ) t R 8 ], (ss)-(CR 6 R 6 ) t N [(CR 6 R 6 ) t R 8 ] [ (CR 6 R 6 ) t R 8 ], (tt)-(CR 6 R 6 ) t NR 6 (C = O) (CR 6 R 6 ) t R 8 , (uu) -haloalkyl, (vv)- C (O) (CR 6 ) [(CR 6 R 6 ) t R 8 ] R 8 , (ww)-(CR 6 R 6 ) t C (O) NR 8 R 8 , (xx)-(CR 6 R 6 ) t C (O) O (CR 6 R 6 ) t R 8 , (yy) -NR 6 C (O) CR 8 R 8 R 8 , (zz) -N [(CR 6 R 6 ) t R 8 ] C (O) R 8 , and (aaa) -S (O) p NR 8 R 8
Is selected from the group consisting of
(Ll) to (pp) are optionally substituted with one or more R 7 groups;
R 5 is (a) hydrogen, (b) F, (c) Cl, (d) Br, (e) I, (f) -CF 3 , (g) -CN, (h) -N 3 , (i ) -NO 2, (j) -NR 6 R 6, (k) -OR 8, (l) -NR 6 (CNR 6) NR 6 R 6, (m) -C 1 -8 alkyl, (n) - C 1 -8 alkenyl, (o) -C 1 -8 alkynyl, (p) - (C 1 -8-alkyl) - (containing 1 or more heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur 3-14 membered saturated, unsaturated, or aromatic heterocycle), (q)-(C 1-8 alkyl)-(3-14 membered saturated, unsaturated, or aromatic carbocycle), (r) -haloalkyl, (s ) -SR 6 , (t)-a 3-14 membered saturated, unsaturated, or aromatic heterocycle containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur, and (u) -3-14 members Selected from saturated, unsaturated, or aromatic carbocyclic rings,
Alternatively, two R 5 groups together form a carbocycle, wherein
(M) to (r) and (t) to (u) are optionally substituted with one or more R 8 ;
R 6 is (a) hydrogen, (b) -C 1 -8-alkyl (or alternatively to form a carbocyclic group with two R 6), (c) - haloalkyl, (d) nitrogen, oxygen, and -3-14 membered saturated, unsaturated, or aromatic heterocycle containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of sulfur, and (e) -3-14 membered saturated, unsaturated, or aromatic carbocycles, wherein
(B) to (e) are optionally substituted with one or more R 8 ;
R 7 is (a) hydrogen, (b) F, (c) Cl, (d) Br, (e) I, (f) -CF 3 , (g) -CN, (h) -N 3 , (i ) -NO 2, (j) -NR 6 R 6, (k) -OR 6, (l) -NR 6 (CNR 6) NR 6 R 6, (m) -C 1 -8 alkyl, (n) - C 1 -8 alkenyl, (o) -C 1 -8 alkynyl, (p) - (C 1 -8-alkyl) - (containing 1 or more heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur 3-14 membered saturated, unsaturated, or aromatic heterocycle), (q)-(C 1-8 alkyl)-(3-14 membered saturated, unsaturated, or aromatic carbocycle), (r) -haloalkyl, (s ) -NR 6 R 8 , (t) -OR 8 , (u)-(CR 6 R 6 ) t NR 6 R 8 , (v) -CR 6 R 8 R 8 , (w) -SR 6 , (x 3-14 membered saturated, unsaturated, or aromatic heterocycle containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur, (y) -3-14 membered saturated, unsaturated, or aromatic carbocycles , (z)-(CR 6 R 6 ) t C (O) NR 8 R 8 , (aa) -S (O) p R 8 , (bb) -NR 6 C (O) NR 6 R 6 , (cc ) -NR 6 C (O) R 6 , and (dd) -C (= NR 6 ) NR 6 R 6 , wherein
(M) to (q) and (x) to (y) are optionally substituted with one or more R 9 ;
R 8 is (a) hydrogen, (b) F, (c) Cl, (d) Br, (e) I, (f) -CF 3 , (g) -CN, (h) -N 3 , (i ) -NO 2, (j) -NR 6 R 9, (k) -OR 9, (l) -NR 6 (CNR 6) NR 6 R 6, (m) -C 1 -8 alkyl, (n) - C 1 -8 alkenyl, (o) -C 1 -8 alkynyl, (p) - (C 1 -8-alkyl) - (containing 1 or more heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur 3-14 membered saturated, unsaturated, or aromatic heterocycle), (q)-(C 1-8 alkyl)-(3-14 membered saturated, unsaturated, or aromatic carbocycle), (r) -nitrogen, oxygen, and 3-14 membered saturated, unsaturated, or aromatic heterocycle containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of sulfur, (s) -3-14 membered saturated, unsaturated, or aromatic carbocycles, (t) -haloalkyl , (u) -C (O) (CR 6 R 6 ) t R 9 , (v) -SR 6 , (w) -OC (O) (CR 6 R 6 ) t R 9 , (x) -NR 6 C (O) NR 6 R 9 , (y) -NR 6 C (O) R 9 , (z) -NR 6 (CNR 9 ) (NR 6 R 6 ), (aa) -ONR 6 (CNR 6 ) NR 6 R 6 , (bb) -C (= NR 9 ) NR 6 R 6 , (cc) -S (O) p R 9 , (dd)-(CR 6 R 6 ) t C (O) NR 6 R 9 , (ee)-(CR 6 R 6 ) t OR 9 , and (ff)-(CR 6 R 6 ) t NR 6 R 9 , wherein
(M) to (s) are optionally substituted with one or more R 9 ;
R 9 is (a) hydrogen, (b) F, (c) Cl, (d) Br, (e) I, (f) -CF 3 , (g) -CN, (h) -N 3 , (i ) -NO 2 , (j) -NR 6 R 10 , (k) -OR 6 , (l) -NR 6 (CNR 6 ) NR 6 R 6 , (m) -C (O) (CR 6 R 6 ) t NR 6 R 6, (n ) -C 1 -8 alkyl, (o) -C 1 -8 alkenyl, (p) -C 1 -8 alkynyl, (q) - consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur 3-14 membered saturated, unsaturated, or aromatic heterocycle containing one or more heteroatoms selected from the group, (r) -3-14 membered saturated, unsaturated, or aromatic carbocycles, (s) -haloalkyl, (t )-(CR 6 R 6 ) t OR 6 , (u) -O (CR 6 R 6 ) t NR 6 R 10 , (v) -C (O) R 6 , (w) -SR 6 , (x) -C (O) OR 10, (y) -S (O) p R 6, (z) - (C 1 -8-alkyl) - (1 or more heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur containing 3-14 membered saturated, which, unsaturated, or aromatic heterocyclic ring), (aa) - (C 1 -8-alkyl) - (3-14 membered saturated, unsaturated, or aromatic carbocyclic ring), (bb) -O (CR 6 R 6 ) t OR 6 , (cc) -C (= NR 6 ) NR 6 R 6 , (dd) -ONR 6 R 6 , (ee) -NR 6 C (O) NR 6 R 6 , (ff) -O (CR 6 R 6 ) t OR 6 , (gg) -NR 6 C (O) R 6 , and (hh)-(CR 6 R 6 ) t NR 6 R 10 , wherein
(N) to (r) and (z) to (aa) are optionally substituted with one or more R 10 ;
R 10 is (a) hydrogen, (b) F, (c) Cl, (d) Br, (e) I, (f) -CF 3 , (g) -CN, (h) -N 3 , (i ) -NO 2 , (j) -NR 6 R 6 , (k) -OR 6 , (l) -NR 6 (CNR 6 ) NR 6 R 6 , (m) -C (O) (CR 6 R 6 ) t NR 6 R 6, (n ) -C 1 -8 alkyl, (o) -C 1 -8 alkenyl, (p) -C 1 -8 alkynyl, (q) - consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur 3-14 membered saturated, unsaturated, or aromatic heterocycle containing one or more heteroatoms selected from the group, (r) -3-14 membered saturated, unsaturated, or aromatic carbocycles, (s) -haloalkyl, (t )-(CR 6 R 6 ) t OR 6 , (u) -O (CR 6 R 6 ) t NR 6 R 6 , (v) -C (O) R 6 , (w) -SR 6 , (x) -C (O) OR 6, (y) -S (O) p R 6, (z) - (C 1 -8-alkyl) - (1 or more heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur containing 3-14 membered saturated, which, unsaturated, or aromatic heterocyclic ring), (aa) - (C 1 -8-alkyl) - (3-14 membered saturated, unsaturated, or aromatic carbocyclic ring), (bb) -O (CR 6 R 6 ) t OR 6 , (cc) -C (= NR 6 ) NR 6 R 6 , (dd) -ONR 6 R 6 , (ee) -NR 6 C (O) NR 6 R 6 , (ff) -O (CR 6 R 6 ) t OR 6 , (gg) —NR 6 C (O) R 6 , and (hh) — (CR 6 R 6 ) t NR 6 R 6 ;
In some cases, groups -DEF or groups -GHJ are absent, but neither -DEF and -GHJ are absent at the same time;
p is 0, 1, or 2,
t is 0, 1, 2, or 3. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그:
Figure pct00355
The compound of claim 1, wherein the compound has a structure of formula: or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer, or prodrug thereof:
Figure pct00355
 제2항에 있어서, 하기 화학식의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그:
Figure pct00356

상기 식에서, D 및 E는 단일 결합이고, F는 수소이다.A compound according to claim 2, having a structure of the formula: or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer, or prodrug thereof:
Figure pct00356

Wherein D and E are single bonds and F is hydrogen. 제3항에 있어서, A는
(a) 질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 헤테로원자를 함유하는 3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 복소환,
(b)　3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 탄소환, 및
(c) 단일 결합
에서 선택되고, 여기서 상기 (a) 또는 (b)는 1 이상의 R5 기로 임의 치환되며;
B는 (a) -(C1 -8 알킬)-, (b) -(C2 -8 알케닐)-, (c) -(C2 -8 알키닐)-, (d) 단일 결합에서 선택되고, 여기서
i) 바로 위의 (a)-(c) 중 임의의 것에서 0-4개 탄소 원자는 -O-, -S(O)p-, -NR6-, -(C=O)-, -C(=NR6)-, -S(O)pNR6-, 및 -NR6S(O)pNR6-로 이루어진 군에서 선택되는 부분으로 임의 치환되고,
ii) 바로 위의 (a)-(c) 중 임의의 것은 1 이상의 R5 기로 임의 치환되며,
iii) 바로 위의 (a)-(c) 중 임의의 것은 -(C1 -8 알킬)-R5 기로 임의 치환되며;
C는 (a) NH2, (b) -NHC(=NH)NH2 및 (c) 수소에서 선택되는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그.The method of claim 3, wherein A is
(a) a 3-14 membered saturated, unsaturated, or aromatic heterocycle containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur,
(b) a 3-14 membered saturated, unsaturated, or aromatic carbocyclic ring, and
(c) single bond
Wherein (a) or (b) is optionally substituted with one or more R 5 groups;
B is (a) - (C 1 -8-alkyl) -, (b) - ( C 2 -8 alkenyl) -, (c) - ( C 2 -8 alkynyl) -, (d) selected from a single bond Where
i) In any of (a)-(c) immediately above, 0-4 carbon atoms are -O-, -S (O) p- , -NR 6 -,-(C = O)-, -C Optionally substituted with a moiety selected from the group consisting of (= NR 6 )-, -S (O) p NR 6- , and -NR 6 S (O) p NR 6- ,
ii) any of (a)-(c) immediately above is at least one R 5 Optionally substituted with a group,
iii) any of (a)-(c) immediately above is- (C 1-8 alkyl) -R 5 Optionally substituted with a group;
C is (a) NH 2 , (b) -NHC (= NH) NH 2 and (c) a compound selected from hydrogen, or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer, or prodrug thereof. 제4항에 있어서, A는 아제파닐, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 페닐, 피리딜, 시클로헥세닐, 시클로헥사디에닐, 디히드로피리딜, 퓨라닐, 테트라히드로퓨라닐, 테트라히드로피리딜, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 및 피페리데닐에서 선택되고,
바로 위의 임의의 A는 1 이상의 R5 기로 임의 치환되며,
대안적으로, A는 단일 결합이고;
B는 (a) -(C1 -8 알킬)-에서 선택되고, 여기서
i) 바로 위의 (a)에서 0-4개 탄소 원자는 -O-, -S(O)p-, -NR6-, -(C=O)- , -S(O)pNR6-, 및 -NR6S(O)pNR6-로 이루어진 군에서 선택되는 부분으로 임의 치환되고,
ii) 바로 위의 (a)는 1 이상의 R5 기로 임의 치환되며,
iii) 바로 위의 (a)는 -(C1 -8 알킬)-R5 기로 임의 치환되고;
대안적으로, B는 단일 결합이며;
C는 (a) NH2, (b) -NHC(=NH)NH2 및 (c) 수소에서 선택되는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그.The compound of claim 4, wherein A is azepanyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, phenyl, pyridyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, dihydropyridyl, furanyl, tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyridyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, and piperidinyl,
Any A just above is 1 or more R5 Optionally substituted with a group,
Alternatively, A is a single bond;
B is (a)-(COne -8 Alkyl)-, wherein
i) In (a) just above, 0-4 carbon atoms are -O-, -S (O)p-, -NR6-,-(C = O)-, -S (O)pNR6-, And -NR6S (O)pNR6Optionally substituted with a moiety selected from the group consisting of
ii) immediately above (a) is at least one R;5 Optionally substituted with a group,
iii) immediately above (a) is-(COne -8 Alkyl) -R5 Optionally substituted with a group;
Alternatively, B is a single bond;
C is (a) NH2, (b) -NHC (= NH) NH2 And (c) a compound selected from hydrogen, or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer, or prodrug thereof. 제5항에 있어서, C-B-A-는 수소,
Figure pct00357

Figure pct00358

Figure pct00359

Figure pct00360

로 이루어진 군에서 선택되는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그.The compound of claim 5, wherein CBA- is hydrogen,
Figure pct00357

Figure pct00358

Figure pct00359

Figure pct00360

A compound selected from the group consisting of, or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer, or prodrug thereof. 제3항에 있어서, G는
(a) 질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 헤테로원자를 함유하는 3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 복소환, 및
(b)　3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 탄소환,
(c) 단일 결합
에서 선택되고, 여기서 상기 (a) 또는 (b)는 1 이상의 R5 기로 임의 치환되는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그.The compound of claim 3, wherein G is
(a) a 3-14 membered saturated, unsaturated, or aromatic heterocycle containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur, and
(b) 3-14 membered saturated, unsaturated, or aromatic carbocyclic rings,
(c) single bond
Wherein (a) or (b) is optionally substituted with one or more R 5 groups, or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer, or prodrug thereof. 제4항에 있어서, R5는 (a) 수소, (b) F, (c)　Cl, (d) Br, (e) I, (f) -CF3, (g) -CN, (h) -N3, (i) -NO2, (j)　-NH2, (k) -OR6, (l) -NHC(=NH)NH2, (m) -C1 -8 알킬, (n) -C1 -8 알케닐, (o) -C1 -8 알키닐, (p) -(C1 -8 알킬)-(질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 헤테로원자를 함유하는 3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 복소환), (q) -(C1 -8 알킬)-(3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 탄소환), (r) -할로알킬, (s) -SR6, (t) -질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 헤테로원자를 함유하는 3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 복소환, 및 (u) -3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 탄소환에서 선택되고; 대안적으로, 2개 R5 기는 함께 탄소환을 형성하는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그.The compound of claim 4, wherein R 5 is (a) hydrogen, (b) F, (c) Cl, (d) Br, (e) I, (f) -CF 3 , (g) -CN, (h) -N 3, (i) -NO 2 , (j) -NH 2, (k) -OR 6, (l) -NHC (= NH) NH 2, (m) -C 1 -8 alkyl, (n) -C 1 -8 alkenyl, (o) -C 1 -8 alkynyl, (p) - (C 1 -8-alkyl) - (containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur 3-14-membered saturated, unsaturated recalled, or the aromatic heterocyclic), (q) - (C 1 -8-alkyl) - (3-14 membered saturated, unsaturated, or aromatic carbocyclic ring), (r) - haloalkyl, ( s) a 3-14 membered saturated, unsaturated, or aromatic heterocycle containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of -SR 6 , (t) -nitrogen, oxygen, and sulfur, and (u) -3-14 Selected from circle saturated, unsaturated, or aromatic carbocycles; Alternatively, two R 5 groups together form a carbocycle, or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer, or prodrug thereof. 제4항에 있어서, R6은 (a) 수소, (b) -C1 -8 알킬(또는 대안적으로 2개 R6 기는 함께 탄소환을 형성함), (c) -할로알킬, (d) -질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 헤테로원자를 함유하는 3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 복소환, 및 (e) -3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 탄소환에서 선택되는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그.The method of claim 4 wherein, R 6 is (a) hydrogen, (b) -C 1 -8-alkyl (or also alternatively, to form a carbocyclic group with two R 6), (c) - haloalkyl, (d 3-14 membered saturated, unsaturated, or aromatic heterocycle containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur, and (e) -3-14 membered saturated, unsaturated, or aromatic carbon A compound selected from the summons, or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer, or prodrug thereof. 제7항에 있어서, G는 아제파닐, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 페닐, 피리딜, 시클로헥세닐, 시클로헥사디에닐, 디히드로피리딜, 퓨라닐, 테트라히드로퓨라닐, 테트라히드로피리딜, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페리데닐, 및 단일 결합에서 선택되는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그.The compound of claim 7, wherein G is azepanyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, phenyl, pyridyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, dihydropyridyl, furanyl, tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyridyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperidinyl, and a compound selected from a single bond, or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer, or prodrug thereof. 제10항에 있어서, -G-H-J는 수소,
Figure pct00361

Figure pct00362

Figure pct00363
및
Figure pct00364

에서 선택되는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그.The method of claim 10, wherein -GHJ is hydrogen,
Figure pct00361

Figure pct00362

Figure pct00363
And
Figure pct00364

A compound selected from the group, or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer, or prodrug thereof. 제11항에 있어서, 각각의 -G-H-J는 수소,
Figure pct00365

Figure pct00366

Figure pct00367

Figure pct00368

Figure pct00369

Figure pct00370

Figure pct00371

Figure pct00372

Figure pct00373

Figure pct00374

Figure pct00375

Figure pct00376

Figure pct00377

에서 선택되며, 상기 식에서 n은 0, 1, 또는 2이고, 또한 R5는 제8항에 정의된 바와 같은 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그.The compound of claim 11, wherein each -GHJ is hydrogen,
Figure pct00365

Figure pct00366

Figure pct00367

Figure pct00368

Figure pct00369

Figure pct00370

Figure pct00371

Figure pct00372

Figure pct00373

Figure pct00374

Figure pct00375

Figure pct00376

Figure pct00377

Wherein n is 0, 1, or 2, and R 5 is as defined in claim 8, or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer, or prodrug thereof. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 리보솜에 결합하는 화합물. The compound according to any one of claims 1 to 12, which binds to ribosomes. 제13항에 있어서, 리보솜이 박테리아 리보솜인 화합물.The compound of claim 13, wherein the ribosomes are bacterial ribosomes. 표 1의 임의의 화합물에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그.A compound according to any compound of Table 1, or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer, or prodrug thereof. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물. A pharmaceutical composition comprising a compound according to any one of claims 1 to 15, or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer, or prodrug thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier. 인간 또는 동물에서 질환 상태의 위험성의 치료, 예방 또는 경감 방법으로서, 이러한 치료, 예방 또는 경감을 필요로 하는 인간 또는 동물에게 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 치료, 예방 또는 경감 방법.A method of treating, preventing or mitigating a risk of a disease state in a human or animal, comprising: a compound according to any one of claims 1 to 15, or a pharmaceutical thereof, in a human or animal in need of such treatment, prevention or alleviation. A method of treatment, prophylaxis or alleviation comprising administering an effective amount of a salt, ester, tautomer, or prodrug that is acceptable. 인간 또는 동물에서 미생물 감염의 치료 방법으로서, 상기 인간 또는 동물에게 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법. A method of treating a microbial infection in a human or animal, the effective amount of a compound according to any one of claims 1 to 15, or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer, or prodrug thereof, in said human or animal. Method of treatment comprising administering. 인간 또는 동물에서 미생물 감염을 치료하기 위한 약물의 제조에서 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그의 용도. Use of a compound according to any one of claims 1 to 15, or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer, or prodrug thereof, in the manufacture of a medicament for the treatment of a microbial infection in a human or animal. 인간 또는 동물에서 미생물 감염의 위험성의 치료, 예방 또는 경감 방법으로서, 상기 인간 또는 동물에게 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그의 유효량을 인간 또는 동물에게 투여하는 것을 포함하고, 여기서 미생물 감염은
피부 감염, 그람 양성균 감염, 그람 음성균 감염, 병원성 폐렴, 지역사회 획득성 폐렴, 바이러스 감염후(post-viral) 폐렴, 병원 획득성 폐렴/인공호흡기(ventilator) 관련 폐렴, 기도 감염, 예컨대 만성 기도 감염(CRTI), 급성 골반 감염, 합병성 피부 및 피부 구조 감염, 비합병성 피부 및 연조직 감염(uSSTI) 및 합병성 피부 및 연조직 감염을 포함하는 피부 및 연조직 감염(SSTI), 복부 감염, 합병성 복부내 감염, 요로 감염, 균혈증, 패혈증, 심내막염, 방실계 션트 감염, 혈관 통로 감염(vascular access infection), 뇌수막염, 외과적 예방(surgical prophylaxis), 복막 감염, 골 감염, 관절 감염, 메티실린 내성 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus) 감염, 반코마이신 내성 장구균(Enterococci) 감염, 리네졸리드 내성 유기체 감염, 바실러스 안트라시스(Bacillus anthracis) 감염, 프란시셀라 튤라렌시스(Francisella tularensis) 감염, 여시니아 페스티스(Yersinia pestis) 감염, 및 결핵에서 선택되는 것인 치료, 예방 또는 경감 방법. A method for the treatment, prevention or alleviation of the risk of microbial infection in a human or animal, comprising the compound according to any one of claims 1 to 15, or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer thereof , Or administering an effective amount of a prodrug to a human or animal, wherein the microbial infection is
Skin infection, Gram-positive bacteria infection, Gram-negative bacteria infection, pathogenic pneumonia, community-acquired pneumonia, post-viral pneumonia, hospital-acquired pneumonia / ventilator-related pneumonia, airway infections such as chronic airway infection (CRTI), skin and soft tissue infections (SSTI), including acute pelvic infections, complications of skin and skin structure infections, uncomplicated skin and soft tissue infections (uSSTI), and complications of skin and soft tissues, abdominal infections, complications of the abdomen Internal infections, urinary tract infections, bacteremia, sepsis, endocarditis, atrioventricular shunt infection, vascular access infection, meningitis, surgical prophylaxis, peritoneal infection, bone infection, joint infection, methicillin resistant staphylo Caucasus aureus ( Staphylococcus) aureus) infections, vancomycin-resistant enterococci (Enterococci) infection, linezolid-resistant organism infection, Bacillus anthraquinone system (Bacillus anthracis ) infection, Francisella tularensis ) infection, Yersinia pestis ) The method of treatment, prevention or alleviation of infection and tuberculosis. 제17항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그는 귀, 눈, 코, 경구, 비경구, 국소, 또는 정맥내 투여되는 것인 방법 또는 용도. The compound of claim 17, wherein the compound, or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer, or prodrug thereof, is ear, eye, nose, oral, parenteral, topical, or intravenous. Method or use. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그의 합성 방법.16. A method for the synthesis of a compound according to any one of claims 1 to 15, or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer, or prodrug thereof. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그를 포함하는 의료 장치.A medical device comprising a compound according to any one of claims 1 to 15, or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer, or prodrug thereof. 제23항에 있어서, 장치가 스텐트인 의료 장치. The medical device of claim 23, wherein the device is a stent. 하기 화학식의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 호변이성질체, 또는 프로드러그:
Figure pct00378

Figure pct00379
또는
Figure pct00380

상기 식에서,
Figure pct00381
는 융합된 5~7원 포화, 불포화, 또는 방향족 탄소환 또는 복소환 고리계를 나타내고,
T1은 탄소 원자 또는 N이어서, T1이 N일 때, -D-E-F는 부재하고,
T2는 탄소 원자 또는 N이어서, T2가 N일 때, -G-H-J는 부재하며,
T1 및 T2는 둘 모두가 동시에 N이 아니고,
V는 독립적으로 -CR4a- 또는 -N-에서 선택되며,
W는 O, NR1, NOR1, 또는 S이고, 대안적으로 W=는 둘 모두 동일한 탄소 원자에 부착된 HO- 및 H-의 조합 또는 둘 모두 동일한 탄소 원자에 부착된 (C1 -8 알킬)O- 및 H-의 조합에서 선택되며,
X---Y는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내어서, X---Y가 단일 결합일 때, X는 O, NR2, 및 S(O)n에서 선택되고, Y는 C-R3이며, X---Y가 이중 결합일 때, X는 N이고, Y는 탄소 원자이며,
Z는 O, NR4, S(O)n, 또는 NH로 이루어진 군에서 선택되고,
R1은 H 및 C1 -8 알킬에서 선택되며,
R2는 H 및 C1 -8 알킬에서 선택되고,
R3은 H 및 C1 -8 알킬에서 선택되고,
R4는 H 및 C1 -8 알킬에서 선택되고,
R4a는 H 및 C1 -8 알킬에서 선택되고,
n은 0, 1, 또는 2이며;
대안적으로 -G-H-J는
Figure pct00382
에서 선택되고, 여기서
상기 각각의 H 및 J는 독립적으로 선택되며;
C-B-A-, -D-E-F, 및 -G-H-J는 화학 부분이고, 여기서
A, D 및 G는 독립적으로
(a) 단일 결합, (b) -(C1 -8 알킬)- , (c) -(C2 -8 알케닐)-, (d) -(C2 -8 알키닐)-(여기서, i) 바로 위의 (b)-(d) 중 임의의 것에서 0-4개 탄소 원자는 -O-, -S(O)p-, -NR6-, -(C=O)-, -S(O)pNR6-, -NR6S(O)p-, 및 -NR6S(O)pNR6-로 이루어진 군에서 선택되는 부분으로 임의 치환되고,
ii) 바로 위의 (b)-(d) 중 임의의 것은 1 이상의 R5 기로 임의 치환되며,
iii) 바로 위의 (b)-(d) 중 임의의 것은 -(C1 -8 알킬)-R5 기로 임의 치환됨),
(e) -O-, (f) -NR6-, (g) -S(O)p-, (h) -C(O)-, (i) -C(O)O-, (j) -OC(O)-, k) -OC(O)O-, (l) -C(O)NR6-, (m) -NR6CO-, (n) -NR6C(O)NR6-, (o) -C(=NR6)-, (p) -C(=NR6)O-, (q) -OC(=NR6)-, (r)　-C(=NR6)NR6-, (s)　-NR6C(=NR6)-, (t) -C(=S)-, (u) -C(=S)NR6-, (v) -NR6C(=S)-, (w) -C(O)S-, (x) -SC(O)-, (y) -OC(=S)-, (z) -C(=S)O-, (aa) -NR6(CNR6)NR6-, (bb) -CR6R6C(O)-, (cc) -C(O)NR6(CR6R6)t-, (dd) 질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 헤테로원자를 함유하는 3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 복소환,
(ee)　3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 탄소환, 및
(ff) -(CR6R6)t-
로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서
상기 (dd) 또는 (ee)는 1 이상의 R5 기로 임의 치환되며;
B, E, 및 H는 독립적으로
(a) 단일 결합,
(b) 질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 헤테로원자를 함유하는 3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 복소환,
(c)　3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 탄소환
(여기서 상기 (b) 또는 (c)는 1 이상의 R5 기로 임의 치환됨),
(d) -(C1 -8 알킬)-, (e) -(C2 -8 알케닐)-, (f) -(C2 -8 알키닐)-(여기서, i) 바로 위의 (d)-(f) 중 임의의 것에서 0-4개 탄소 원자는 -O-, -S(O)p-, -NR6-, -(C=O)-, -C(=NR6)-, -S(O)pNR6-, -NR6S(O)p-, 및 -NR6S(O)pNR6-로 이루어진 군에서 선택되는 부분으로 임의 치환되고,
ii) 바로 위의 (d)-(f) 중 임의의 것은 1 이상의 R5 기로 임의 치환되며,
iii) 바로 위의 (d)-(f) 중 임의의 것은 -(C1 -8 알킬)-R5 기로 임의 치환됨), 및
(g) -(CR6R6)t-
로 이루어진 군에서 선택되고;
C, F, 및 J는 독립적으로
(a) 수소, (c) F, (d)　Cl, (e) Br, (f) I, (g) -CF3, (h) -CN, (i) -N3, (j) -NO2, (k)　-NR6(CR6R6)tR8, (l) -OR8, (m)　-S(O)p(CR6R6)tR8, (n)　-C(O)(CR6R6)tR8, (o)　-OC(O)(CR6R6)tR8, (p)　-SC(O)(CR6R6)tR8, (q)　-C(O)O(CR6R6)tR8, (r)　-NR6C(O)(CR6R6)tR8, (s)　-C(O)NR6(CR6R6)tR8, (t) -C(=NR6)(CR6R6)tR8, (u)　-C(=NNR6R6)(CR6R6)tR8, (v)　-C(=NNR6C(O)R6)(CR6R6)tR8, (w)　-C(=NOR8)(CR6R6)tR8, (x)　-NR6C(O)O(CR6R6)tR8, (y)　-OC(O)NR6(CR6R6)tR8, (z)　-NR6C(O)NR6(CR6R6)tR8, (aa)　-NR6S(O)p(CR6R6)tR8, (bb)　-S(O)pNR6(CR6R6)tR8, (cc)　-NR6S(O)pNR6(CR6R6)tR8, (dd)　-NR6R8, (ee)　-NR6(CR6R6)R8, (ff) -OH, (gg) -NR8R8, (hh) -OCH3, (ii) -S(O)pR8, (jj) -NC(O)R8, (kk) -NR6C(NR6)NR6R8, (ll) C1 -8　알킬 기, (mm)　C2 -8　알케닐 기, (nn)　C2 - 8알키닐 기, (oo) 질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 헤테로원자를 함유하는 3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 복소환, (pp)　3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 탄소환, (qq) -(CR6R6)tNR6(CR6R6)tR8, (rr) -N[(CR6R6)tR8][C=O(CR6R6)tR8], (ss) -(CR6R6)tN[(CR6R6)tR8][(CR6R6)tR8], (tt) -(CR6R6)tNR6(C=O)(CR6R6)tR8, (uu) -할로알킬, (vv)　-C(O)(CR6)[(CR6R6)tR8]R8, (ww) -(CR6R6)tC(O)NR8R8, (xx) -(CR6R6)tC(O)O(CR6R6)tR8, (yy) -NR6C(O)CR8R8R8, (zz) -N[(CR6R6)tR8]C(O)R8, 및 (aaa) -S(O)pNR8R8
로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서
상기 (ll) 내지 (pp)는 1 이상의 R7 기로 임의 치환되며;
R5는 (a) 수소, (b) F, (c)　Cl, (d) Br, (e) I, (f) -CF3, (g) -CN, (h) -N3, (i) -NO2, (j)　-NR6R6, (k) -OR8, (l) -NR6(CNR6)NR6R6, (m) -C1 -8 알킬, (n) -C1 -8 알케닐, (o) -C1 -8 알키닐, (p) -(C1 -8 알킬)-(질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 헤테로원자를 함유하는 3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 복소환), (q) -(C1-8 알킬)-(3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 탄소환), (r) -할로알킬, (s) -SR6, (t) -질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 헤테로원자를 함유하는 3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 복소환, 및 (u) -3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 탄소환에서 선택되며,
대안적으로, 2개 R5 기는 함께 탄소환을 형성하며, 여기서
상기 (m) 내지 (r) 및 (t) 내지 (u)는 1 이상의 R8로 임의 치환되고;
R6은 (a) 수소, (b) -C1 -8 알킬(또는 대안적으로 2개 R6 기는 함께 탄소환을 형성함), (c) -할로알킬, (d) -질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 헤테로원자를 함유하는 3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 복소환, 및 (e) -3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 탄소환에서 선택되며, 여기서
상기 (b) 내지 (e)는 1 이상의 R8로 임의 치환되고;
R7은 (a) 수소, (b) F, (c)　Cl, (d) Br, (e) I, (f) -CF3, (g) -CN, (h) -N3, (i) -NO2, (j)　-NR6R6, (k) -OR6, (l) -NR6(CNR6)NR6R6, (m) -C1 -8 알킬, (n) -C1 -8 알케닐, (o) -C1 -8 알키닐, (p) -(C1 -8 알킬)-(질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 헤테로원자를 함유하는 3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 복소환), (q) -(C1-8 알킬)-(3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 탄소환), (r) -할로알킬, (s) -NR6R8, (t) -OR8, (u) -(CR6R6)tNR6R8, (v) -CR6R8R8, (w) -SR6, (x) -질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 헤테로원자를 함유하는 3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 복소환, (y) -3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 탄소환, (z) -(CR6R6)tC(O)NR8R8, (aa) -S(O)pR8, (bb) -NR6C(O)NR6R6, (cc) -NR6C(O)R6, 및 (dd) -C(=NR6)NR6R6에서 선택되며, 여기서
상기 (m) 내지 (q) 및 (x) 내지 (y)는 1 이상의 R9로 임의 치환되고;
R8은 (a) 수소, (b) F, (c)　Cl, (d) Br, (e) I, (f) -CF3, (g) -CN, (h) -N3, (i) -NO2, (j)　-NR6R9, (k) -OR9, (l) -NR6(CNR6)NR6R6, (m) -C1 -8 알킬, (n) -C1 -8 알케닐, (o) -C1 -8 알키닐, (p) -(C1 -8 알킬)-(질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 헤테로원자를 함유하는 3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 복소환), (q) -(C1-8 알킬)-(3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 탄소환), (r) -질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 헤테로원자를 함유하는 3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 복소환, (s) -3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 탄소환, (t) -할로알킬, (u) -C(O)(CR6R6)tR9, (v) -SR6, (w) -OC(O)(CR6R6)tR9, (x) -NR6C(O)NR6R9, (y)-NR6C(O)R9, (z) -NR6(CNR9)(NR6R6), (aa) -ONR6(CNR6)NR6R6, (bb) -C(=NR9)NR6R6, (cc) -S(O)pR9, (dd) -(CR6R6)tC(O)NR6R9, (ee) -(CR6R6)tOR9, 및 (ff) -(CR6R6)tNR6R9에서 선택되며, 여기서
상기 (m) 내지 (s)는 1 이상의 R9로 임의 치환되고;
R9는 (a) 수소, (b) F, (c)　Cl, (d) Br, (e) I, (f) -CF3, (g) -CN, (h) -N3, (i) -NO2, (j)　-NR6R10, (k) -OR6, (l) -NR6(CNR6)NR6R6, (m) -C(O)(CR6R6)tNR6R6, (n) -C1 -8 알킬, (o) -C1 -8 알케닐, (p) -C1 -8 알키닐, (q) -질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 헤테로원자를 함유하는 3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 복소환, (r) -3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 탄소환, (s) -할로알킬, (t) -(CR6R6)tOR6, (u) -O(CR6R6)tNR6R10, (v) -C(O)R6, (w) -SR6, (x) -C(O)OR10, (y) -S(O)pR6, (z) -(C1-8 알킬)-(질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 헤테로원자를 함유하는 3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 복소환), (aa) -(C1-8 알킬)-(3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 탄소환), (bb) -O(CR6R6)tOR6, (cc) -C(=NR6)NR6R6, (dd) -ONR6R6, (ee) -NR6C(O)NR6R6, (ff) -O(CR6R6)tOR6, (gg) -NR6C(O)R6, 및 (hh) -(CR6R6)tNR6R10에서 선택되고, 여기서
상기 (n) 내지 (r) 및 (z) 내지 (aa)는 1 이상의 R10으로 임의 치환되며;
R10은 (a) 수소, (b) F, (c)　Cl, (d) Br, (e) I, (f) -CF3, (g) -CN, (h) -N3, (i) -NO2, (j)　-NR6R6, (k) -OR6, (l) -NR6(CNR6)NR6R6, (m) -C(O)(CR6R6)tNR6R6, (n) -C1 -8 알킬, (o) -C1 -8 알케닐, (p) -C1 -8 알키닐, (q) -질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 헤테로원자를 함유하는 3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 복소환, (r) -3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 탄소환, (s) -할로알킬, (t) -(CR6R6)tOR6, (u) -O(CR6R6)tNR6R6, (v) -C(O)R6, (w) -SR6, (x) -C(O)OR6, (y) -S(O)pR6, (z) -(C1-8 알킬)-(질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 헤테로원자를 함유하는 3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 복소환), (aa) -(C1-8 알킬)-(3-14원 포화, 불포화, 또는 방향족 탄소환), (bb) -O(CR6R6)tOR6, (cc) -C(=NR6)NR6R6, (dd) -ONR6R6, (ee) -NR6C(O)NR6R6, (ff) -O(CR6R6)tOR6, (gg) -NR6C(O)R6, 및 (hh) -(CR6R6)tNR6R6에서 선택되고;
경우에 따라, 기 -D-E-F 또는 기 -G-H-J는 부재하나, -D-E-F 및 -G-H-J 둘 모두가 동시에 부재하지는 않으며,
p는 0, 1, 또는 2이고,
t는 0, 1, 2, 또는 3이다.A compound having a structure of the formula: or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer, or prodrug thereof:
Figure pct00378

Figure pct00379
or
Figure pct00380

In this formula,
Figure pct00381
Represents a fused 5- to 7-membered saturated, unsaturated, or aromatic carbocyclic or heterocyclic ring system,
T 1 is a carbon atom or N, so when T 1 is N, -DEF is absent,
T 2 is a carbon atom or N so that when T 2 is N, -GHJ is absent,
T 1 and T 2 are not both N at the same time,
V is independently selected from -CR 4a -or -N-,
W is O, NR 1, NOR 1, or S, alternatively W = are both a combination of both the H- and HO- attached to the same carbon atom or both attached to the same carbon atom (C 1 -8 alkyl Is selected from a combination of O- and H-,
X --- Y represents a single bond or a double bond, so when X --- Y is a single bond, X is selected from O, NR 2 , and S (O) n , Y is CR 3 , and X --- when Y is a double bond, X is N, Y is a carbon atom,
Z is selected from the group consisting of O, NR 4 , S (O) n , or NH,
R 1 is selected from H and C 1 -8 alkyl,
R 2 is selected from H and C 1 -8 alkyl,
R 3 is selected from H and C 1 -8 alkyl,
R 4 is selected from H and C 1 -8 alkyl,
R 4a is selected from H and C 1 -8 alkyl,
n is 0, 1, or 2;
Alternatively -GHJ
Figure pct00382
Selected from where
Each of H and J is independently selected;
CBA-, -DEF, and -GHJ are chemical moieties, where
A, D and G are independently
(a) a single bond, (b) - (C 1 -8 -alkyl) -, (c) - (C 2 -8 alkenyl) -, (d) - (C 2 -8 alkynyl) (where, i In any of (b)-(d) immediately above) 0-4 carbon atoms are -O-, -S (O) p- , -NR 6 -,-(C = O)-, -S ( O) p NR 6- , -NR 6 S (O) p- , and -NR 6 S (O) p NR 6 -optionally substituted with a moiety selected from the group consisting of
ii) any of (b)-(d) immediately above is at least one R 5 Optionally substituted with a group,
iii) any of (b)-(d) immediately above is- (C 1-8 alkyl) -R 5 Optionally substituted with a group),
(e) -O-, (f) -NR 6- , (g) -S (O) p- , (h) -C (O)-, (i) -C (O) O-, (j) -OC (O)-, k) -OC (O) O-, (l) -C (O) NR 6- , (m) -NR 6 CO-, (n) -NR 6 C (O) NR 6 -, (o) -C (= NR 6 )-, (p) -C (= NR 6 ) O-, (q) -OC (= NR 6 )-, (r) -C (= NR 6 ) NR 6- , (s) -NR 6 C (= NR 6 )-, (t) -C (= S)-, (u) -C (= S) NR 6- , (v) -NR 6 C (= S)-, (w) -C (O) S-, (x) -SC (O)-, (y) -OC (= S)-, (z) -C (= S) O-, (aa ) -NR 6 (CNR 6 ) NR 6- , (bb) -CR 6 R 6 C (O)-, (cc) -C (O) NR 6 (CR 6 R 6 ) t- , (dd) nitrogen, 3-14 membered saturated, unsaturated, or aromatic heterocycle containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, and sulfur,
(ee) a 3-14 membered saturated, unsaturated, or aromatic carbocyclic ring, and
(ff)-(CR 6 R 6 ) t-
Selected from the group consisting of
(Dd) or (ee) is optionally substituted with one or more R 5 groups;
B, E, and H are independently
(a) a single bond,
(b) a 3-14 membered saturated, unsaturated, or aromatic heterocycle containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur,
(c) 3-14 membered saturated, unsaturated, or aromatic carbocycles
Wherein (b) or (c) is optionally substituted with one or more R 5 groups,
(d) - (C 1 -8-alkyl) -, (e) - (C 2 -8 alkenyl) -, (f) - (C 2 -8 alkynyl) (wherein, i) immediately above (d In any of)-(f) 0-4 carbon atoms are selected from -O-, -S (O) p- , -NR 6 -,-(C = O)-, -C (= NR 6 )-, Optionally substituted with a moiety selected from the group consisting of -S (O) p NR 6- , -NR 6 S (O) p- , and -NR 6 S (O) p NR 6- ,
ii) any of (d)-(f) immediately above is at least one R 5 Optionally substituted with a group,
iii) immediately above, (d) - Any of (f) - (C 1 -8-alkyl) -R 5 Optionally substituted with a group), and
(g)-(CR 6 R 6 ) t-
It is selected from the group consisting of;
C, F, and J are independently
(a) hydrogen, (c) F, (d) Cl, (e) Br, (f) I, (g) -CF 3 , (h) -CN, (i) -N 3 , (j) -NO 2 , (k) -NR 6 (CR 6 R 6 ) t R 8 , (l) -OR 8 , (m) -S (O) p (CR 6 R 6 ) t R 8 , (n) -C ( O) (CR 6 R 6 ) t R 8 , (o) -OC (O) (CR 6 R 6 ) t R 8 , (p) -SC (O) (CR 6 R 6 ) t R 8 , (q ) -C (O) O (CR 6 R 6 ) t R 8 , (r) -NR 6 C (O) (CR 6 R 6 ) t R 8 , (s) -C (O) NR 6 (CR 6 R 6 ) t R 8 , (t) -C (= NR 6 ) (CR 6 R 6 ) t R 8 , (u) -C (= NNR 6 R 6 ) (CR 6 R 6 ) t R 8 , ( v) -C (= NNR 6 C (O) R 6 ) (CR 6 R 6 ) t R 8 , (w) -C (= NOR 8 ) (CR 6 R 6 ) t R 8 , (x) -NR 6 C (O) O (CR 6 R 6 ) t R 8 , (y) -OC (O) NR 6 (CR 6 R 6 ) t R 8 , (z) -NR 6 C (O) NR 6 (CR 6 R 6 ) t R 8 , (aa) -NR 6 S (O) p (CR 6 R 6 ) t R 8 , (bb) -S (O) p NR 6 (CR 6 R 6 ) t R 8 , (cc) -NR 6 S (O) p NR 6 (CR 6 R 6 ) t R 8 , (dd) -NR 6 R 8 , (ee) -NR 6 (CR 6 R 6 ) R 8 , (ff) -OH, (gg) -NR 8 R 8 , (hh) -OCH 3, (ii) -S (O) p R 8, (jj) -NC (O) R 8, (kk) -NR 6 C (NR 6) NR 6 R 8, (ll) C 1 -8 alkyl group, ( mm) C 2 -8 alkenyl group, (nn) C 2 - 8 alkynyl group, (oo) a nitrogen, oxygen, and a 3-14 membered saturated containing 1 or more heteroatoms selected from the group consisting of sulfur, an unsaturated , Or aromatic heterocycle, (pp) 3-14 membered saturated, unsaturated, or aromatic carbocyclic ring, (qq)-(CR 6 R 6 ) t NR 6 (CR 6 R 6 ) t R 8 , (rr) -N [(CR 6 R 6 ) t R 8 ] [C = O (CR 6 R 6 ) t R 8 ], (ss)-(CR 6 R 6 ) t N [(CR 6 R 6 ) t R 8 ] [ (CR 6 R 6 ) t R 8 ], (tt)-(CR 6 R 6 ) t NR 6 (C = O) (CR 6 R 6 ) t R 8 , (uu) -haloalkyl, (vv)- C (O) (CR 6 ) [(CR 6 R 6 ) t R 8 ] R 8 , (ww)-(CR 6 R 6 ) t C (O) NR 8 R 8 , (xx)-(CR 6 R 6 ) t C (O) O (CR 6 R 6 ) t R 8 , (yy) -NR 6 C (O) CR 8 R 8 R 8 , (zz) -N [(CR 6 R 6 ) t R 8 ] C (O) R 8 , and (aaa) -S (O) p NR 8 R 8
Selected from the group consisting of
(Ll) to (pp) are optionally substituted with one or more R 7 groups;
R 5 is (a) hydrogen, (b) F, (c) Cl, (d) Br, (e) I, (f) -CF 3 , (g) -CN, (h) -N 3 , (i ) -NO 2, (j) -NR 6 R 6, (k) -OR 8, (l) -NR 6 (CNR 6) NR 6 R 6, (m) -C 1 -8 alkyl, (n) - C 1 -8 alkenyl, (o) -C 1 -8 alkynyl, (p) - (C 1 -8-alkyl) - (containing 1 or more heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur 3-14 membered saturated, unsaturated, or aromatic heterocycle), (q)-(C 1-8 alkyl)-(3-14 membered saturated, unsaturated, or aromatic carbocycle), (r) -haloalkyl, (s ) -SR 6 , (t)-a 3-14 membered saturated, unsaturated, or aromatic heterocycle containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur, and (u) -3-14 members Selected from saturated, unsaturated, or aromatic carbocyclic rings,
Alternatively, two R 5 groups together form a carbocycle, wherein
(M) to (r) and (t) to (u) are optionally substituted with one or more R 8 ;
R 6 is (a) hydrogen, (b) -C 1 -8-alkyl (or alternatively to form a carbocyclic group with two R 6), (c) - haloalkyl, (d) - a nitrogen, oxygen, And 3-14 membered saturated, unsaturated, or aromatic heterocycle containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of sulfur, and (e) -3-14 membered saturated, unsaturated, or aromatic carbocycles, wherein
(B) to (e) are optionally substituted with one or more R 8 ;
R 7 is (a) hydrogen, (b) F, (c) Cl, (d) Br, (e) I, (f) -CF 3 , (g) -CN, (h) -N 3 , (i ) -NO 2, (j) -NR 6 R 6, (k) -OR 6, (l) -NR 6 (CNR 6) NR 6 R 6, (m) -C 1 -8 alkyl, (n) - C 1 -8 alkenyl, (o) -C 1 -8 alkynyl, (p) - (C 1 -8-alkyl) - (containing 1 or more heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur 3-14 membered saturated, unsaturated, or aromatic heterocycle), (q)-(C 1-8 alkyl)-(3-14 membered saturated, unsaturated, or aromatic carbocycle), (r) -haloalkyl, (s ) -NR 6 R 8 , (t) -OR 8 , (u)-(CR 6 R 6 ) t NR 6 R 8 , (v) -CR 6 R 8 R 8 , (w) -SR 6 , (x 3-14 membered saturated, unsaturated, or aromatic heterocycle containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur, (y) -3-14 membered saturated, unsaturated, or aromatic carbocycles , (z)-(CR 6 R 6 ) t C (O) NR 8 R 8 , (aa) -S (O) p R 8 , (bb) -NR 6 C (O) NR 6 R 6 , (cc ) -NR 6 C (O) R 6 , and (dd) -C (= NR 6 ) NR 6 R 6 , wherein
(M) to (q) and (x) to (y) are optionally substituted with one or more R 9 ;
R 8 is (a) hydrogen, (b) F, (c) Cl, (d) Br, (e) I, (f) -CF 3 , (g) -CN, (h) -N 3 , (i ) -NO 2, (j) -NR 6 R 9, (k) -OR 9, (l) -NR 6 (CNR 6) NR 6 R 6, (m) -C 1 -8 alkyl, (n) - C 1 -8 alkenyl, (o) -C 1 -8 alkynyl, (p) - (C 1 -8-alkyl) - (containing 1 or more heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur 3-14 membered saturated, unsaturated, or aromatic heterocycle), (q)-(C 1-8 alkyl)-(3-14 membered saturated, unsaturated, or aromatic carbocycle), (r) -nitrogen, oxygen, and 3-14 membered saturated, unsaturated, or aromatic heterocycle containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of sulfur, (s) -3-14 membered saturated, unsaturated, or aromatic carbocycles, (t) -haloalkyl , (u) -C (O) (CR 6 R 6 ) t R 9 , (v) -SR 6 , (w) -OC (O) (CR 6 R 6 ) t R 9 , (x) -NR 6 C (O) NR 6 R 9 , (y) -NR 6 C (O) R 9 , (z) -NR 6 (CNR 9 ) (NR 6 R 6 ), (aa) -ONR 6 (CNR 6 ) NR 6 R 6 , (bb) -C (= NR 9 ) NR 6 R 6 , (cc) -S (O) p R 9 , (dd)-(CR 6 R 6 ) t C (O) NR 6 R 9 , (ee)-(CR 6 R 6 ) t OR 9 , and (ff)-(CR 6 R 6 ) t NR 6 R 9 , wherein
(M) to (s) are optionally substituted with one or more R 9 ;
R 9 is (a) hydrogen, (b) F, (c) Cl, (d) Br, (e) I, (f) -CF 3 , (g) -CN, (h) -N 3 , (i ) -NO 2 , (j) -NR 6 R 10 , (k) -OR 6 , (l) -NR 6 (CNR 6 ) NR 6 R 6 , (m) -C (O) (CR 6 R 6 ) t NR 6 R 6, (n ) -C 1 -8 alkyl, (o) -C 1 -8 alkenyl, (p) -C 1 -8 alkynyl, (q) - consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur 3-14 membered saturated, unsaturated, or aromatic heterocycle containing one or more heteroatoms selected from the group, (r) -3-14 membered saturated, unsaturated, or aromatic carbocycles, (s) -haloalkyl, (t )-(CR 6 R 6 ) t OR 6 , (u) -O (CR 6 R 6 ) t NR 6 R 10 , (v) -C (O) R 6 , (w) -SR 6 , (x) At least one heteroatom selected from the group consisting of -C (O) OR 10 , (y) -S (O) p R 6 , (z)-(C 1-8 alkyl)-(nitrogen, oxygen, and sulfur) Containing 3-14 membered saturated, unsaturated, or aromatic heterocycle), (aa)-(C 1-8 alkyl)-(3-14 membered saturated, unsaturated, or aromatic carbocycle), (bb) -O (CR 6 R 6 ) t OR 6 , (cc) -C (= NR 6 ) NR 6 R 6 , (dd) -ONR 6 R 6 , (ee) -NR 6 C (O) NR 6 R 6 , (ff) -O (CR 6 R 6 ) t OR 6 , (gg) -NR 6 C (O) R 6 , and (hh)-(CR 6 R 6 ) t NR 6 R 10 , wherein
(N) to (r) and (z) to (aa) are optionally substituted with one or more R 10 ;
R 10 is (a) hydrogen, (b) F, (c) Cl, (d) Br, (e) I, (f) -CF 3 , (g) -CN, (h) -N 3 , (i ) -NO 2 , (j) -NR 6 R 6 , (k) -OR 6 , (l) -NR 6 (CNR 6 ) NR 6 R 6 , (m) -C (O) (CR 6 R 6 ) t NR 6 R 6, (n ) -C 1 -8 alkyl, (o) -C 1 -8 alkenyl, (p) -C 1 -8 alkynyl, (q) - consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur 3-14 membered saturated, unsaturated, or aromatic heterocycle containing one or more heteroatoms selected from the group, (r) -3-14 membered saturated, unsaturated, or aromatic carbocycles, (s) -haloalkyl, (t )-(CR 6 R 6 ) t OR 6 , (u) -O (CR 6 R 6 ) t NR 6 R 6 , (v) -C (O) R 6 , (w) -SR 6 , (x) At least one heteroatom selected from the group consisting of -C (O) OR 6 , (y) -S (O) p R 6 , (z)-(C 1-8 alkyl)-(nitrogen, oxygen, and sulfur) Containing 3-14 membered saturated, unsaturated, or aromatic heterocycle), (aa)-(C 1-8 alkyl)-(3-14 membered saturated, unsaturated, or aromatic carbocycle), (bb) -O (CR 6 R 6 ) t OR 6 , (cc) -C (= NR 6 ) NR 6 R 6 , (dd) -ONR 6 R 6 , (ee) -NR 6 C (O) NR 6 R 6 , (ff) -O (CR 6 R 6 ) t OR 6 , (gg) —NR 6 C (O) R 6 , and (hh) — (CR 6 R 6 ) t NR 6 R 6 ;
In some cases, groups -DEF or groups -GHJ are absent, but neither -DEF and -GHJ are absent at the same time,
p is 0, 1, or 2,
t is 0, 1, 2, or 3.
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107266470A (en) * 2009-10-16 2017-10-20 梅琳塔治疗公司 Antimicrobe compound and its preparation and application
EA201270568A1 (en) 2009-10-16 2012-11-30 Риб-Экс Фармасьютикалз, Инк. ANTIMICROBIAL COMPOSITIONS AND METHODS FOR THEIR RECEPTION AND APPLICATION
CA2777741A1 (en) 2009-10-16 2011-04-21 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial compounds and methods of making and using the same
MX357903B (en) * 2011-04-15 2018-07-30 Melinta Therapeutics Inc Antimicrobial compounds and methods of making and using the same.
MX2016003046A (en) 2013-09-09 2016-09-08 Melinta Therapeutics Inc Antimicrobial compounds and methods of making and using the same.
KR20160070066A (en) 2013-09-09 2016-06-17 멜린타 테라퓨틱스, 인크. Antimicrobial compunds and methods of making and using the same
SG11201707346RA (en) 2015-03-11 2017-10-30 Melinta Therapeutics Inc Antimicrobial compounds and methods of making and using the same

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3980781A (en) * 1966-03-31 1976-09-14 Imperial Chemical Industries Limited Fungicidal composition and method containing 2-amino-pyrimidines
US3673184A (en) * 1970-09-02 1972-06-27 Dainippon Pharmaceutical Co Certain 2-substituted-5,8-dihydro-5-oxopyrido{8 2,3-d{9 pyrimidine-6-carboxylic acid derivatives
EP0067610A1 (en) * 1981-06-16 1982-12-22 Beecham Group Plc Penicillins, a process for their preparation and compositions containing them
ZA835684B (en) * 1982-08-27 1985-03-27 Roussel Uclaf Imidazo(1,2-a)pyrimidines
IT1197876B (en) * 1986-10-15 1988-12-21 Pharmachim Engineering Srl PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF 5,8-DIHYDRO-8-ETHYL-5-BONE-2- (1-PIPERAZINYL) PYRID (2,3-D) PYRIMIDIN-6-CARBOXYLIC
JP2549931B2 (en) * 1990-01-12 1996-10-30 株式会社大塚製薬工場 Pyrimidobenzimidazole derivative
JP2991382B2 (en) * 1990-07-18 1999-12-20 大日本製薬株式会社 Fused tricyclic compounds and salts thereof
US5208141A (en) * 1990-10-09 1993-05-04 Konica Corporation Silver halide color photographic light-sensitive material
JP2811230B2 (en) * 1990-10-17 1998-10-15 コニカ株式会社 New photographic coupler
US6451968B1 (en) * 1991-05-24 2002-09-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. Peptide nucleic acids
US5434257A (en) * 1992-06-01 1995-07-18 Gilead Sciences, Inc. Binding compentent oligomers containing unsaturated 3',5' and 2',5' linkages
US5646163A (en) * 1992-10-30 1997-07-08 The Procter & Gamble Company Quinolone 5-(N-heterosubstituted amino) antimicrobials
IT1263804B (en) * 1993-01-22 1996-09-03 Luso Farmaco Inst PYRIMIDINONIC DERIVATIVES MELT WITH NITROGEN HETEROCYCLES ACTIVATED IN II ANTAGONIST
HU218381B (en) * 1993-05-12 2000-08-28 E.I. Du Pont De Nemours And Co. 4-(3h)- quinazoline_derivatives, fungicidal compositions containing them as active ingredient and process for their use
US5502177A (en) * 1993-09-17 1996-03-26 Gilead Sciences, Inc. Pyrimidine derivatives for labeled binding partners
US5668127A (en) * 1995-06-26 1997-09-16 Pathogenesis Corporation Nitroimidazole antibacterial compounds and methods of use thereof
ATE284407T1 (en) * 1997-11-07 2004-12-15 Isis Pharmaceuticals Inc PYRIMIDINE DERIVATIVES AS LABELED BINDING PARTNERS
DE19838998A1 (en) * 1998-08-27 2000-03-09 Bayer Ag New natural product derivatives
SE9903894D0 (en) * 1999-10-28 1999-10-28 New Pharma Research Ab Novel compounds
KR101201552B1 (en) * 2000-10-18 2012-11-15 파마셋 인코포레이티드 Modified nucleosides for treatment of viral infections and abnormal cellular proliferation
DE10061538A1 (en) * 2000-12-11 2002-06-20 Bayer Ag New ureido-substituted dihydropyrimidinone derivatives, useful as broad-spectrum antibacterial agents with strong activity against Gram positive bacteria
DE10061542A1 (en) * 2000-12-11 2002-06-13 Bayer Ag New alkanoylamino-pyrimidine derivatives used as antibacterial agents, especially for prevention and control of Staphylococcal infections
NZ525571A (en) * 2000-12-14 2004-09-24 Procter & Gamble Antimicrobial quinolones
CA2436665C (en) * 2001-01-29 2012-01-10 Bio-Rad Laboratories, Inc. Nucleic acid derivatives
TWI248936B (en) * 2001-03-21 2006-02-11 Merck Sharp & Dohme Imidazo-pyrimidine derivatives as ligands for GABA receptors
US20030207804A1 (en) * 2001-05-25 2003-11-06 Muthiah Manoharan Modified peptide nucleic acids
WO2003004602A2 (en) * 2001-07-03 2003-01-16 Isis Pharmaceuticals, Inc. Nuclease resistant chimeric oligonucleotides
JP4306206B2 (en) * 2001-09-04 2009-07-29 住友化学株式会社 Imidazo [1,2-a] pyrimidine, its use and production intermediate
GB0205165D0 (en) * 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2004080466A1 (en) * 2003-03-07 2004-09-23 Ribapharm Inc. Cytidine analogs and methods of use
WO2005019228A1 (en) * 2003-08-12 2005-03-03 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Isothiazoloquinolones and related compounds as anti-infective agents
EA013244B1 (en) * 2005-07-27 2010-04-30 Ачиллион Фармасьютикалз, Инк. 8-methoxy-9h-isothiazolo[5,4-b]quinoline-3,4-diones and related compounds as anti-infective agents
WO2007101871A1 (en) * 2006-03-08 2007-09-13 Basf Se Substituted imidazolopyrimidines, method for the production thereof and use thereof for controlling parasitic fungi and agents containing the latter
US20100112561A1 (en) * 2006-08-25 2010-05-06 Stefan Lutz Fluorescent nucleoside analogues
EP1964841A1 (en) * 2007-02-28 2008-09-03 sanofi-aventis Imidazo[1,2-a]azine and their use as pharmaceuticals
KR20090098710A (en) * 2008-03-14 2009-09-17 주식회사 씨티아이바이오 Peptide nucleic acid derivatives with good cell penetration and affinity for nucleic acid
CN107266470A (en) * 2009-10-16 2017-10-20 梅琳塔治疗公司 Antimicrobe compound and its preparation and application

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