DE10061538A1 - New ureido-substituted dihydropyrimidinone derivatives, useful as broad-spectrum antibacterial agents with strong activity against Gram positive bacteria - Google Patents

Abstract

5-(Diaminoalkanoylamino)-3,4,5,6-tetrahydro-2-(aryl-, aroyl-, alkyl- or alkoxycarbonyl-ureido)-pyrimidin-4-one derivatives (I) are new. Dihydropyrimidinones of formula (I) and their salts, solvates, hydrates and hydrated salts are new. R1 = H or T; A = -NR4R5, -NR5-C(Q)-NR6R7 or -N(R5)-C(R8)=NR9; R4 - R7, R9 = H, T, COT, benzyl or pyridylmethyl; R8 = H or T; Q = O, S or NR9; D = 2-6C alkanediyl (optionally substituted by 1 or 2 of OH, OT, OCOT or =O); E = direct bond or CH2; R2 = H or T; R3 = 6-10C aryl or (6-10C) aroyl (both optionally ring-substituted by 1 or 2 of halo, CF3 or T); 1-10C alkyl (optionally having one or more C replaced by O and optionally substituted by 1-3 of 6-10C aryl, COOT or COOH); or COOT; T = 1-6C alkyl. An Independent claim is included for the preparation of (I).

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Ureido-substituierte Dihydropyrimidinon- Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung, sie umfassende pharmazeutische Zu­ sammensetzungen sowie ihre Verwendung bei der Behandlung von Erkrankungen bei Menschen oder Tieren.The present invention relates to new ureido-substituted dihydropyrimidinone Derivatives, a process for their preparation, comprising pharmaceutical pharmaceuticals compositions and their use in the treatment of diseases in humans or animals.

Die EP-A-0339596 offenbart Antibiotika der Formel
EP-A-0339596 discloses antibiotics of the formula

die durch Kultivieren eines Mikroorganismus der Gattung Flexibacter erhalten werden.obtained by cultivating a microorganism of the genus Flexibacter become.

Spezifisch werden dort auch die folgenden Verbindungen beschrieben
The following compounds are also specifically described there

in denen das A-Kohlenstoffatom die S-Konfiguration aufweist (TAN-1057A) oder die R-Konfiguration aufweist (TAN-1057B). Y. Funabashi et al., Tetrahedron 49, 13, 1993 beschreiben die chemische und strukturelle Charakterisierung von TAN-1057A und TAN-1057B. N. Katayama et al., J. Antibiotics 46, 606, 1993 berichten über die Taxonomie der TAN-1057-erzeugenden Organismen sowie die biologischen Eigenschaften des TAN-1057. Totalsynthesen der TAN-1057-Verbindungen wurden von C. Yuan und R. M. Williams in J. Am. Chem. Soc. 119, 11777, 1997 und A. de Meijere et al. in Eur. J. Org. Chem. 1998, 777 veröffentlicht. Erste Derivate der TAN-1057-Verbindungen wurden durch R. M. Williams in J. Antibiotics 51, 189, 1998 beschrieben. Die Derivatisierungen betreffen weitgehend den cyclischen Amidinoharnstoff-Teil des Moleküls. So werden z. B. Derivate des Typs
in which the A carbon atom has the S configuration (TAN-1057A) or the R configuration (TAN-1057B). Y. Funabashi et al., Tetrahedron 49, 13, 1993 describe the chemical and structural characterization of TAN-1057A and TAN-1057B. N. Katayama et al., J. Antibiotics 46, 606, 1993 report the taxonomy of the TAN-1057-producing organisms and the biological properties of the TAN-1057. Total syntheses of the TAN-1057 compounds have been reported by C. Yuan and RM Williams in J. Am. Chem. Soc. 119, 11777, 1997 and A. de Meijere et al. published in Eur. J. Org. Chem. 1998, 777. First derivatives of the TAN-1057 compounds were described by RM Williams in J. Antibiotics 51, 189, 1998. The derivatizations largely concern the cyclic amidinourea part of the molecule. So z. B. Derivatives of the type

worin R Ac, COPh, COOMe, SO₂Me sowie CO₂CH₂Ph darstellt, beschrieben.wherein R represents Ac, COPh, COOMe, SO ₂ Me and CO ₂ CH ₂ Ph.

Die WO-A-99/07685 und US-6,110,925 offenbaren am cyclischen Amidinoharn­ stoff-Teil des Moleküls acylierte und darüber hinaus phosphorylierte Derivate der allgemeinen Formel
WO-A-99/07685 and US Pat. No. 6,110,925 disclose acylated and also phosphorylated derivatives of the general formula on the cyclic amidinourea part of the molecule

Zwei Derivatisierungen (J. Antibiotics 51, 189, 1998) betreffen den (S)-β- Homoarginin-Teil:
Two derivatizations (J. Antibiotics 51, 189, 1998) concern the (S) -β-homoarginine part:

Diese Derivatisierungen führten jedoch zu einem vollständigen Verlust der biologi­ schen Aktivität.However, these derivatizations led to a complete loss of the biological activity.

Die WO-A-00/12484 offenbart Antibiotika der allgemeinen Formel
WO-A-00/12484 discloses antibiotics of the general formula

worin unter anderem
X eine Gruppe der Formel -(CH₂)_m- darstellt, worin m 0, 1 oder 2 ist, und
D ausgewählt wird aus Gruppen der Formeln D₁ bis D₃
which among other things
X represents a group of the formula - (CH ₂ ) _m -, wherein m is 0, 1 or 2, and
D is selected from groups of the formulas D ₁ to D ₃

Die Erfinder der vorliegenden Erfindung stellten sich die Aufgabe, weitere Derivate der TAN-1057-Verbindungen zu synthetisieren, um ihre biologischen bzw. pharma­ kologischen Wirkungen zu untersuchen. Es gelang ihnen, weitere neue, am Dihydro­ pyrimidinon-Ring des TAN 1057 modifizierte Verbindungen nach einem neuen, allgemein anwendbaren Verfahren herzustellen, die überraschender Weise über eine verbesserte Wirksamkeit verfügen.The inventors of the present invention set themselves the task of further derivatives of the TAN-1057 compounds to synthesize their biological or pharma investigate ecological effects. They managed to get more new ones at Dihydro pyrimidinone ring of TAN 1057 modified compounds according to a new, to produce generally applicable processes, which surprisingly have a have improved effectiveness.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
The present invention therefore relates to compounds of the general formula (I)

in welcher
R¹ für Wasserstoff oder (C₁-C₆)-Alkyl steht,
A für eine Gruppe der Formel
in which
R ^{1 represents} hydrogen or (C ₁ -C ₆ ) alkyl,
A for a group of the formula

worin
R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, die aus Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Alkanoyl, Benzyl und Pyridylmethyl besteht,
R⁸ Wasserstoff oder (C₁-C₆)-Alkyl bedeutet,
Q für doppelt gebundenes O oder S oder für eine doppelt gebundene Gruppe der Formel N-R⁹ steht,
R⁹ jeweils die oben angegebene Bedeutung von R⁴ hat,
D für eine (C₂-C₆)-Alkandiyl-Gruppe steht, die gegebenenfalls ein- bis zweifach gleich oder verschieden durch Hydroxy, (C₁-C₆)-Alkoxy, (C₁-C₆)-Alkanoyl­ oxy oder durch eine Oxo-Gruppe substituiert ist,
E für eine Bindung oder für die Gruppe der Formel -CH₂- steht,
R² für Wasserstoff oder (C₁-C₆)-Alkyl steht, und
R³ (C₆-C₁₀)-Aryl oder (C₆-C₁₀)-Aroyl bedeutet, wobei die genannten Ring­ systeme jeweils gegebenenfalls ein- bis zweifach gleich oder verschieden durch Halogen, Trifluormethyl oder (C₁-C₆)-Alkyl substituiert sind, oder
geradkettiges oder verzweigtes (C₁-C₁₀)-Alkyl bedeutet, in dem gegebenen­ falls ein oder mehrere Kohlenstoffatome durch -O- ersetzt sind, und das gegebenenfalls ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch (C₆-C₁₀)-Aryl, (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl oder Carboxyl substituiert ist, oder
für (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl steht,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate, Hydrate und Hydrate der Salze.wherein
R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ and R ^{7 are} each independently selected from the group consisting of hydrogen, (C ₁ -C ₆ ) alkyl, (C ₁ -C ₆ ) alkanoyl, benzyl and pyridylmethyl,
R ^{8 represents} hydrogen or (C ₁ -C ₆ ) alkyl,
Q represents double-bonded O or S or a double-bonded group of the formula NR ⁹ ,
R ⁹ has the meaning of R ⁴ given above,
D stands for a (C ₂ -C ₆ ) alkanediyl group which may be mono- or disubstituted, identically or differently, by hydroxy, (C ₁ -C ₆ ) alkoxy, (C ₁ -C ₆ ) alkanoyl oxy or by an oxo group is substituted,
E represents a bond or the group of the formula -CH ₂ -,
R ^{2 represents} hydrogen or (C ₁ -C ₆ ) alkyl, and
R ³ denotes (C ₆ -C ₁₀ ) aryl or (C ₆ -C ₁₀ ) aroyl, the ring systems mentioned being in each case optionally one to two times the same or different by halogen, trifluoromethyl or (C ₁ -C ₆ ) - Alkyl are substituted, or
straight-chain or branched (C ₁ -C ₁₀ ) -alkyl means, in which case one or more carbon atoms are replaced by -O-, and this is optionally one to three times the same or different by (C ₆ -C ₁₀ ) -aryl, (C ₁ -C ₆ ) alkoxycarbonyl or carboxyl is substituted, or
represents (C ₁ -C ₆ ) alkoxycarbonyl,
and their pharmaceutically acceptable salts, solvates, hydrates and hydrates of the salts.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen schließen auch ihre Prodrugs ein.The compounds of the invention also include their prodrugs.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in ver­ schiedenen stereoisomeren Formen auftreten, die sich entweder wie Bild und Spiegel­ bild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren als auch die Diastereomeren sowie deren jeweilige Mischungen. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.The compounds of general formula (I) according to the invention can be found in ver Different stereoisomeric forms occur that are either like picture and mirror image (enantiomers), or which are not like image and mirror image (diastereomers) behavior. The invention relates to both the enantiomers and the diastereomers as well as their respective mixtures. The racemic shapes can be just like that Diastereomers in a known manner into the stereoisomerically uniform constituents separate.

Weiterhin können bestimmte Verbindungen in tautomeren Formen vorliegen. Dies ist dem Fachmann bekannt, und derartige Verbindungen sind ebenfalls vom Umfang der Erfindung umfasst. Furthermore, certain compounds can exist in tautomeric forms. This is known to those skilled in the art, and such compounds are also within the scope of Invention includes.  

Die erfindungsgemäßen Stoffe der allgemeinen Formel (I) können auch als Salze vorliegen. Im Rahmen der Erfindung sind physiologisch unbedenkliche Salze bevor­ zugt.The substances of the general formula (I) according to the invention can also be used as salts available. In the context of the invention, physiologically acceptable salts are in the offing Trains t.

Physiologisch unbedenkliche Salze können Salze der erfindungsgemäßen Verbin­ dungen mit anorganischen oder organischen Säuren sein. Bevorzugt werden Salze mit anorganischen Säuren wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasser­ stoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, oder Salze mit organischen Carbon- oder Sulfonsäuren wie beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumar­ säure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Benzoesäure, oder Methan­ sulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder Naphtha­ lindisulfonsäure.Physiologically acceptable salts can be salts of the compound according to the invention with inorganic or organic acids. Salts are preferred with inorganic acids such as hydrochloric acid, bromine water Substance acid, phosphoric acid or sulfuric acid, or salts with organic carbon or sulfonic acids such as acetic acid, propionic acid, maleic acid, fumarate acid, malic acid, citric acid, tartaric acid, lactic acid, benzoic acid, or methane sulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid or naphtha lindisulfonsäure.

Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen mit Basen sein, wie beispielsweise Metall- oder Ammoniumsalze. Be­ vorzugte Beispiele sind Alkalimetallsalze (z. B. Natrium- oder Kaliumsalze), Erd­ alkalisalze (z. B. Magnesium- oder Calciumsalze), sowie Ammoniumsalze, die abge­ leitet sind von Ammoniak oder organischen Aminen, wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Di- bzw. Tri­ ethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Dibenzylamin, N-Methyl­ morpholin, Dihydroabietylamin, 1-Ephenamin, Methylpiperidin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin oder 2-Phenylethylamin.Physiologically acceptable salts can also be salts of the invention Be compounds with bases, such as metal or ammonium salts. Be preferred examples are alkali metal salts (e.g. sodium or potassium salts), earth alkali salts (e.g. magnesium or calcium salts), as well as ammonium salts, the abge are guided by ammonia or organic amines, such as ethylamine, Di- or triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, di- or tri ethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, dibenzylamine, N-methyl morpholine, dihydroabietylamine, 1-ephenamine, methylpiperidine, arginine, lysine, Ethylenediamine or 2-phenylethylamine.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form ihrer Solvate, insbeson­ dere in Form ihrer Hydrate, vorliegen.The compounds according to the invention can also be in the form of their solvates, in particular others in the form of their hydrates.

(C₁-C₁₀)-Alkyl bzw. (C₁-C₆)-Alkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen gerad­ kettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 10 bzw. 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Be­ vorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise und bevorzugt seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, t- Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl. In the context of the invention, (C ₁ -C ₁₀ ) alkyl or (C ₁ -C ₆ ) alkyl represents a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 10 or 1 to 6 carbon atoms. A straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms is preferred. For example and preferably, the following may be mentioned: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, t-butyl, n-pentyl and n-hexyl.

(C₂-C₆)-Alkandiyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkandiyl-Rest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein gerad­ kettiger oder verzweigter Alkandiyl-Rest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, besonders bevorzugt ist ein 1,ω-Alkandiyl-Rest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Propan-1,3-diyl, Butan-1,4-diyl und Pentan-1,5-diyl.In the context of the invention, (C ₂ -C ₆ ) -alkanediyl represents a straight-chain or branched alkanediyl radical having 2 to 6 carbon atoms. A straight-chain or branched alkanediyl radical having 3 to 5 carbon atoms is preferred, and a 1, ω-alkanediyl radical having 3 to 5 carbon atoms is particularly preferred. Examples include: propane-1,3-diyl, butane-1,4-diyl and pentane-1,5-diyl.

(C₆-C₁₀)-Aryl steht im Rahmen der Erfindung für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugter Arylrest ist Phenyl.In the context of the invention, (C ₆ -C ₁₀ ) aryl represents an aromatic radical having 6 to 10 carbon atoms. The preferred aryl radical is phenyl.

(C₆-C₁₀)-Aroyl steht im Rahmen der Erfindung entsprechend für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, der über eine Carbonylgruppe verknüpft ist. Be­ vorzugter Aroylrest ist Benzoyl.In the context of the invention, (C ₆ -C ₁₀ ) aroyl accordingly represents an aromatic radical having 6 to 10 carbon atoms which is linked via a carbonyl group. The preferred aroyl radical is benzoyl.

(C₁-C₆)-Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder ver­ zweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise und be­ vorzugt seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy und t-Butoxy.In the context of the invention, (C ₁ -C ₆ ) alkoxy represents a straight-chain or ver branched alkoxy radical having 1 to 6 carbon atoms. A straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred. Examples and be preferred are: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy and t-butoxy.

(C₁-C₆)-Alkanoyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder ver­ zweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der in der 1-Position ein doppelt ge­ bundenes Sauerstoffatom trägt und über die 1-Position verknüpft ist. Beispielsweise seien genannt: Formyl, Acetyl, Propionyl, n-Butyryl, i-Butyryl und Pivaloyl.In the context of the invention, (C ₁ -C ₆ ) -alkanoyl stands for a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms, which carries a double-bonded oxygen atom in the 1-position and is linked via the 1-position. Examples include: formyl, acetyl, propionyl, n-butyryl, i-butyryl and pivaloyl.

(C₁-C₆)-Alkanoyloxy steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl-Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der in der 1-Position ein doppelt gebundenes Sauerstoffatom trägt und in der 1-Position über ein weiteres Sauerstoffatom verknüpft ist. Beispielsweise seien genannt: Acetoxy, Propionoxy, n-Butyroxy, i-Butyroxy, Pivaloyloxy und n-Hexanoyloxy. In the context of the invention, (C ₁ -C ₆ ) -alkanoyloxy represents a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms, which carries a double-bonded oxygen atom in the 1-position and which is linked via a further oxygen atom in the 1-position is. Examples include: acetoxy, propionoxy, n-butyroxy, i-butyroxy, pivaloyloxy and n-hexanoyloxy.

(C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der über eine Carbonylgruppe verknüpft ist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise und bevorzugt seien genannt: Methoxy­ carbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl und t-Butoxy­ carbonyl.In the context of the invention, (C ₁ -C ₆ ) -alkoxycarbonyl stands for a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 6 carbon atoms, which is linked via a carbonyl group. A straight-chain or branched alkoxycarbonyl radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred. For example and preferably, the following may be mentioned: methoxy carbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl and t-butoxy carbonyl.

Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Be­ vorzugt sind Chlor oder Fluor.Halogen in the context of the invention includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. Be chlorine or fluorine are preferred.

Bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher
R¹ für (C₁-C₄)-Alkyl steht,
A für eine Gruppe der Formel
Preferred compounds of the general formula (I) according to the invention are those in which
R ^{1 represents} (C ₁ -C ₄ ) alkyl,
A for a group of the formula

worin
R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, die aus Wasserstoff, (C₁-C₄)-Alkyl oder Acetyl besteht,
R⁸ (C₁-C₄)-Alkyl bedeutet,
Q für doppelt gebundenes O oder für eine doppelt gebundene Gruppe der Formel N-R⁹ steht,
R⁹ jeweils die oben angegebene Bedeutung von R⁴ hat,
D für (C₃-C₅)-Alkandiyl steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder durch eine Oxo-Gruppe substitutiert ist,
E für eine Bindung steht oder für die Gruppe der Formel -CH₂- steht,
R für Wasserstoff oder für (C₁-C₄)-Alkyl steht, und
R³ Benzoyl bedeutet, das gegebenenfalls ein- bis zweifach gleich oder verschie­ den durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl oder (C₁-C₄)-Alkyl substituiert ist, oder
geradkettiges oder verzweigtes (C₁-C₈)-Alkyl bedeutet, in dem gegebenen­ falls ein oder zwei Kohlenstoffatome durch -O- ersetzt sind, und das gegebe­ nenfalls ein- bis zweifach gleich oder verschieden durch Phenyl, (C₁-C₄)- Alkoxycarbonyl oder Carboxyl substituiert ist, oder
für Methoxy- oder Ethoxycarbonyl steht,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate, Hydrate und Hydrate der Salze. wherein
R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ and R ^{7 are} each independently selected from the group consisting of hydrogen, (C ₁ -C ₄ ) alkyl or acetyl,
R ⁸ denotes (C ₁ -C ₄ ) alkyl,
Q represents double-bonded O or a double-bonded group of the formula NR ⁹ ,
R ⁹ has the meaning of R ⁴ given above,
D represents (C ₃ -C ₅ ) alkanediyl which is optionally substituted by hydroxyl or by an oxo group,
E represents a bond or represents the group of the formula -CH ₂ -,
R represents hydrogen or (C ₁ -C ₄ ) alkyl, and
R ^{3 is} benzoyl, which is optionally one or two times the same or different, which is substituted by fluorine, chlorine, bromine, trifluoromethyl or (C ₁ -C ₄ ) alkyl, or
straight-chain or branched (C ₁ -C ₈ ) -alkyl means, in which case one or two carbon atoms are replaced by -O-, and optionally one or two times the same or different by phenyl, (C ₁ -C ₄ ) - Alkoxycarbonyl or carboxyl is substituted, or
represents methoxy- or ethoxycarbonyl,
and their pharmaceutically acceptable salts, solvates, hydrates and hydrates of the salts.

Besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
R¹ für Methyl steht,
A für eine Gruppe der Formel
Compounds of the general formula (I) according to the invention are particularly preferred
in which
R ^{1 represents} methyl,
A for a group of the formula

worin
R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff oder Methyl bedeuten,
R⁸ (C₁-C₄)-Alkyl bedeutet,
Q für eine doppelt gebundene Gruppe der Formel N-R⁹ steht,
R⁹ jeweils die oben angegebene Bedeutung von R⁴ hat,
D für geradkettiges (C₃-C₅)-Alkandiyl steht,
E für die Gruppe der Formel -CH₂- steht,
R² für Wasserstoff steht, und
R³ Benzoyl bedeutet, das ein- oder zweifach gleich oder verschieden durch Fluor oder Chlor substituiert sein kann, oder für geradkettiges (C₁-C₆)-Alkyl steht, in dem gegebenenfalls ein Kohlenstoffatom durch -O- ersetzt ist,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate, Hydrate und Hydrate der Salze.wherein
R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ and R ⁷ each independently represent hydrogen or methyl,
R ⁸ denotes (C ₁ -C ₄ ) alkyl,
Q represents a double-bonded group of the formula NR ⁹ ,
R ⁹ has the meaning of R ⁴ given above,
D represents straight-chain (C ₃ -C ₅ ) alkanediyl,
E stands for the group of the formula -CH ₂ -,
R ^{2 represents} hydrogen, and
R ³ denotes benzoyl, which can be substituted one or two times by the same or different substituents by fluorine or chlorine, or represents straight-chain (C ₁ -C ₆ ) alkyl in which one carbon atom is optionally replaced by -O-,
and their pharmaceutically acceptable salts, solvates, hydrates and hydrates of the salts.

Ganz besonders bevorzugt sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der allge­ meinen Formel (Ia),
The compounds of the general formula (Ia) according to the invention are very particularly preferred,

in welcher
A, D, R¹, R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben.in which
A, D, R ¹ , R ² and R ^{3 have} the meaning given above.

Ebenso sind ganz besonders bevorzugt die erfindungsgemäßen Verbindungen der all­ gemeinen Formel (I),
in welcher
R¹ für Methyl steht.Likewise, the compounds of the general formula (I) according to the invention are very particularly preferred,
in which
R ^{1 represents} methyl.

Ebenso sind ganz besonders bevorzugt die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
R² für Wasserstoff steht.Likewise, the compounds of the general formula (I) according to the invention are very particularly preferred
in which
R ^{2 represents} hydrogen.

Ebenso sind ganz besonders bevorzugt die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
E für die Gruppe der Formel -CH₂- steht.Likewise, the compounds of the general formula (I) according to the invention are very particularly preferred
in which
E stands for the group of the formula -CH ₂ -.

Ebenso sind ganz besonders bevorzugt die erfindungsgemäßen Verbindungen der all­ gemeinen Formel (I),
in welcher
A für die Gruppe der Formel H₂N- steht.Likewise, the compounds of the general formula (I) according to the invention are very particularly preferred,
in which
A stands for the group of the formula H ₂ N-.

Außerdem wurde ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbin­ dungen der allgemeinen Formel (I) gefunden, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
In addition, a process for the preparation of the compounds of the general formula (I) according to the invention was found, characterized in that compounds of the general formula (II)

in welcher
R¹ und R³ die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
in which
R ¹ and R ^{3 have} the meaning given above,
with compounds of the general formula (III)

in welcher
D, E und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
R¹⁰ für eine Aminoschutzgruppe, vorzugsweise für tert.-Butoxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl steht, und
A* für eine der oben unter A aufgeführten Formeln steht, wobei in diesen gegebenenfalls vorhandene freie Amino- und/oder Imino-Gruppen in vor­ zugsweise durch tert.-Butoxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl geschützter Form vorliegen,
in inerten Lösungsmitteln in Anwesenheit eines Amid-Kupplungsreagenzes und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base umsetzt und gegebenenfalls in einem letzten Schritt die jeweiligen Aminoschutzgruppen nach üblichen Methoden abspaltet.in which
D, E and R ^{2 have} the meaning given above,
R ^{10 represents} an amino protecting group, preferably tert-butoxycarbonyl or benzyloxycarbonyl, and
A * stands for one of the formulas listed above under A, in which any free amino and / or imino groups present are present in a form preferably protected by tert-butoxycarbonyl or benzyloxycarbonyl,
in inert solvents in the presence of an amide coupling reagent and, if appropriate, in the presence of a base and, if appropriate, in a last step, the respective amino protecting groups are split off by customary methods.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgendes Formelschema beispielhaft erläutert werden: The method according to the invention can be exemplified by the following formula are explained:  

Reaktionsschema scheme

Als Kupplungsmittel in der Reaktion des Amins der allgemeinen Formel (II) mit der Carbonsäure der allgemeinen Formel (III) können bekannte Reagenzien wie z. B. [O- (7-Azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium]hexafluorophosphat (HATU) oder [Brom-trispyrrolidino-phosphonium]hexafluorophosphat (PyBroP) verwendet werden, da mit ihnen die Kupplung glatt und mit hohen Ausbeuten verläuft.As a coupling agent in the reaction of the amine of the general formula (II) with the Carboxylic acid of the general formula (III) can known reagents such as. B. [O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium] hexafluorophosphate (HATU) or [bromo-trispyrrolidino-phosphonium] hexafluorophosphate (PyBroP) is used because the coupling runs smoothly and with high yields.

Als Aminoschutzgruppe können jeweils die üblichen in der Peptidchemie verwen­ deten Aminoschutzgruppen eingesetzt werden. Hierzu gehören bevorzugt: Benzyl­ oxycarbonyl, 2,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxy-carbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, Phthaloyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, Fluorenyl-9-methoxycarbonyl, Formyl, Acetyl, Isovaleroyl, 2-Chloracetyl, Benzoyl, 4-Chlorbenzoyl, 4-Brom-benzoyl, 4- Nitrobenzoyl, Benzyloxymethylen, Benzyl, 4-Nitrobenzyl, 2,4-Dinitrobenzyl, 4- Nitrophenyl, 4-Methoxyphenyl oder Triphenylmethyl, wobei tert.-Butoxycarbonyl und Benzyloxycarbonyl besonders bevorzugt sind.The amino protective groups which can be used are those customary in peptide chemistry the amino protection groups used. These preferably include: benzyl oxycarbonyl, 2,4-dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-methoxybenzyloxycarbonyl, Methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, allyloxycarbonyl, Phthaloyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, fluorenyl-9-methoxycarbonyl, formyl, Acetyl, isovaleroyl, 2-chloroacetyl, benzoyl, 4-chlorobenzoyl, 4-bromo-benzoyl, 4- Nitrobenzoyl, benzyloxymethylene, benzyl, 4-nitrobenzyl, 2,4-dinitrobenzyl, 4- Nitrophenyl, 4-methoxyphenyl or triphenylmethyl, with tert-butoxycarbonyl and benzyloxycarbonyl are particularly preferred.

Die Abspaltung der Aminoschutzgruppe erfolgt jeweils nach konventionellen Ver­ fahren (vgl. T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Auflage, John Wiley and Sons, New York, 1991), und zwar vorzugsweise tert.- Butoxycarbonyl mit Salzsäure in Dioxan oder mit Trifluoressigsäure, Fluorenyl-9- methoxycarbonyl mit Piperidin und Benzyloxycarbonyl durch Hydrogenolyse in Gegenwart von Katalysatoren wie z. B. Raney-Nickel, Palladium, Palladium auf Kohle, Palladium(II)-chlorid oder Platin, oder mit Bromwasserstoff in Eisessig.The amino protective group is split off according to conventional methods drive (see T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis,  2nd edition, John Wiley and Sons, New York, 1991), preferably tert.- Butoxycarbonyl with hydrochloric acid in dioxane or with trifluoroacetic acid, fluorenyl-9- methoxycarbonyl with piperidine and benzyloxycarbonyl by hydrogenolysis in Presence of catalysts such. B. Raney nickel, palladium, palladium Charcoal, palladium (II) chloride or platinum, or with hydrogen bromide in glacial acetic acid.

Die Reaktionen werden in der vorliegenden Erfindung in inerten organischen Lö­ sungsmitteln durchgeführt, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Ether wie Diethylether, 1,4-Dioxan oder Tetrahydrofuran, Halogen­ kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Di­ chlorethan, Trichlorethan oder Tetrachlorethan, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, Alkohole wie Methanol, Ethanol oder iso-Propanol, Nitromethan, Dimethylformamid, Acetonitril oder Di­ methylsulfoxid. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösungsmittel einzusetzen. Be­ sonders bevorzugt sind Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid oder Acetonitril.The reactions are in the present invention in inert organic solvents carried out agents that do not change under the reaction conditions. These include ethers such as diethyl ether, 1,4-dioxane or tetrahydrofuran, halogen hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride, 1,2-di chloroethane, trichloroethane or tetrachloroethane, hydrocarbons such as benzene, Toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, alcohols such as methanol, Ethanol or iso-propanol, nitromethane, dimethylformamide, acetonitrile or di sulfoxide. It is also possible to use mixtures of the solvents. Be dichloromethane, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide are particularly preferred or acetonitrile.

Die Reaktionen werden im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis 150°C, bevorzugt von 0°C bis 70°C durchgeführt. Die Umsetzungen können bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z. B. 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.The reactions are generally in a temperature range from 0 ° C to 150 ° C, preferably from 0 ° C to 70 ° C. The implementations can be done at normal, elevated or reduced pressure (e.g. 0.5 to 5 bar). Generally one works at normal pressure.

Als Basen für die erfindungsgemäßen Verfahren können im allgemeinen Natrium- oder Lithiumbistrimethylsilylamid, Alkalimetallhydroxide wie Natriumhydroxid, Lithiumhydroxid oder Kaliumhydroxid, Alkalimetallcarbonate wie Natriumcarbonat oder -hydrogencarbonat, Alkalimetallacetate wie Natriumacetat oder Kaliumacetat, Natriumhydrid, organische Tri(C₁-C₆)alkylamine wie Triethylamin oder Diisopropyl­ ethylamin, oder Heterocyclen wie 1,4-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), Pyridin, N,N-Dimethylaminopyridin, N-Methylpiperidin oder N-Methylmorpholin eingesetzt werden. Bevorzugt sind Diisopropylethylamin, Triethylamin und N- Methylmorpholin. Bases for the processes according to the invention are generally sodium or lithium bistrimethylsilylamide, alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, lithium hydroxide or potassium hydroxide, alkali metal carbonates such as sodium carbonate or hydrogen carbonate, alkali metal acetates such as sodium acetate or potassium acetate, sodium hydride, organic tri (C ₁ -C ₆ ) alkylamines such as triethylamine Diisopropyl ethylamine, or heterocycles such as 1,4-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU), pyridine, N, N-dimethylaminopyridine, N-methylpiperidine or N-methylmorpholine can be used. Diisopropylethylamine, triethylamine and N-methylmorpholine are preferred.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) sind bekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden [vgl. WO-A-00/12484 und H. M. M. Bastiaans et al., Tetrahedron Lett. 35, 7659 (1994)].The compounds of the general formula (III) are known or can be found in Analogy to processes known from the literature [cf. WO-A-00/12484 and H.M.M. Bastiaans et al., Tetrahedron Lett. 35, 7659 (1994)].

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind neu und können hergestellt werden, indem man
[A] Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
The compounds of general formula (II) are new and can be prepared by
[A] compounds of the general formula (IV)

in welcher
R¹ die oben angegebene Bedeutung hat und
Z für eine geeignete Aminoschutzgruppe, vorzugsweise für Benzyloxycarbonyl steht,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
in which
R ^{1 has} the meaning given above and
Z represents a suitable amino protecting group, preferably benzyloxycarbonyl,
with compounds of the general formula (V)

R³-N=C=O (V),
R ³ -N = C = O (V),

in welcher
R³ die oben angegebene Bedeutung hat,
in inerten Lösungsmitteln gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base umsetzt und
abschließend die Aminoschutzgruppe Z nach üblichen Bedingungen abspaltet, oder
[B] Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
in which
R ^{3 has} the meaning given above,
in inert solvents, if appropriate in the presence of a base, and
finally the amino protective group Z is split off under customary conditions, or
[B] Compounds of the general formula (VI)

in welcher
R³ die oben angegebene Bedeutung hat,
zunächst durch Reaktion mit der Verbindung der Formel (VII)
in which
R ^{3 has} the meaning given above,
initially by reaction with the compound of formula (VII)

in inerten Lösungsmitteln gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base zu den Verbin­ dungen der allgemeinen Formel (VIII)
in inert solvents, optionally in the presence of a base, to give the compounds of the general formula (VIII)

in welcher
R³ die oben angegebene Bedeutung hat,
umsetzt, anschließend durch Einwirkung einer Base in Verbindungen der allge­ meinen Formel (IX)
in which
R ^{3 has} the meaning given above,
implemented, then by the action of a base in compounds of the general formula (IX)

in welcher
R³ die oben angegebene Bedeutung hat,
überführt, dann mit Alkylierungsmitteln der allgemeinen Formel (X)
in which
R ^{3 has} the meaning given above,
transferred, then with alkylating agents of the general formula (X)

CH₃-X (X),
CH ₃ -X (X),

in welcher
X für eine Abgangsgruppe wie beispielsweise Chlor, Brom, Iod, Tosylat oder Mesylat, vorzugsweise für Iod steht,
zu Verbindungen der allgemeinen Formel (XI)
in which
X represents a leaving group such as chlorine, bromine, iodine, tosylate or mesylate, preferably iodine,
to compounds of the general formula (XI)

in welcher
R³ die oben angegebene Bedeutung hat,
umsetzt, danach mit Verbindungen der allgemeinen Formel (XII)
in which
R ^{3 has} the meaning given above,
reacted, then with compounds of the general formula (XII)

in welcher
R¹ und Z die oben angegebene Bedeutung haben,
in Anwesenheit einer Base in Verbindungen der allgemeinen Formel (XIII)
in which
R ¹ and Z have the meaning given above,
in the presence of a base in compounds of the general formula (XIII)

in welcher
R¹, R³ und Z die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt und abschließend die Aminoschutzgruppe Z nach üblichen Bedingungen abspaltet.in which
R ¹ , R ³ and Z have the meaning given above,
transferred and finally the amino protective group Z is split off under customary conditions.

Die Reaktionen werden in inerten organischen Lösungsmitteln durchgeführt, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Ether wie Di­ ethylether, 1,4-Dioxan oder Tetrahydrofuran, Halogenkohlenwasserstoffe wie Di­ chlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Dichlorethan, Trichlorethan oder Tetrachlorethan, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, Alkohole wie Methanol, Ethanol oder iso-Propanol, Nitromethan, Aceton, Acetonitril, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösungsmittel oder Gemische einzelner Lösungsmittel mit Wasser einzusetzen. Besonders bevorzugt sind bei der Verfahrensvariante [A] Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid, für den Verfahrensschritt [B] (VI) + (VII) → (VIII) Aceton und für die Verfahrensschritte [B] (IX) + (X) → (XI) und [B] (XI) + (XII) → (XIII) Acetonitril.The reactions are carried out in inert organic solvents do not change under the reaction conditions. These include ethers such as Di ethyl ether, 1,4-dioxane or tetrahydrofuran, halogenated hydrocarbons such as Di chloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, trichloroethane or tetrachloroethane, hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane  or petroleum fractions, alcohols such as methanol, ethanol or isopropanol, Nitromethane, acetone, acetonitrile, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide. As well it is possible to use mixtures of solvents or mixtures of individual solvents use with water. Process variant [A] are particularly preferred Tetrahydrofuran or dimethylformamide, for process step [B] (VI) + (VII) → (VIII) acetone and for process steps [B] (IX) + (X) → (XI) and [B] (XI) + (XII) → (XIII) acetonitrile.

Die Reaktionen werden im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis 150°C, bevorzugt von 0°C bis 100°C durchgeführt. Die Umsetzungen können bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z. B. 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.The reactions are generally in a temperature range from 0 ° C to 150 ° C, preferably carried out from 0 ° C to 100 ° C. The implementations can be done at normal, elevated or reduced pressure (e.g. 0.5 to 5 bar). Generally one works at normal pressure.

Als Base für die Abspaltung der Benzoylgruppe im Verfahrensschritt [B] (VIII) → (IX) können im allgemeinen Alkalimetallhydroxide wie Natriumhydroxid, Lithium­ hydroxid oder Kaliumhydroxid, oder Alkalimetallcarbonate wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat eingesetzt werden. Bevorzugt sind Lithiumhydroxid und Natriumhydroxid. Als Base für den Verfahrensschritt [B] (XI) + (XII) → (XIII) können im allgemeinen Alkalimetallcarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat, Alkalimetallacetate wie Natriumacetat oder Kaliumacetat, organische Tri(C₁-C₆)alkylamine wie Triethylamin oder Diiso­ propylethylamin, oder Heterocyclen wie 1,4-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), Pyridin, N,N-Dimethylaminopyridin, N-Methylpiperidin oder N-Methylmorpholin eingesetzt werden. Bevorzugt ist Natriumacetat.Alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, lithium hydroxide or potassium hydroxide, or alkali metal carbonates such as sodium carbonate or potassium carbonate can generally be used as the base for the cleavage of the benzoyl group in process step [B] (VIII) → (IX). Lithium hydroxide and sodium hydroxide are preferred. In general, alkali metal carbonates such as sodium or potassium carbonate or sodium or potassium hydrogen carbonate, alkali metal acetates such as sodium acetate or potassium acetate, organic tri (C ₁ -C ₆ ) alkylamines can be used as the base for process step [B] (XI) + (XII) → (XIII) such as triethylamine or diisopropylethylamine, or heterocycles such as 1,4-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU), pyridine, N, N-dimethylaminopyridine, N-methylpiperidine or N-methylmorpholine. Sodium acetate is preferred.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (IV) und (XII) sind bekannt oder können, wie in WO-A-00/12484 und A. de Meijere et al., Eur. J. Org. Chem., 1998, 777 beschrieben, hergestellt werden.The compounds of the general formulas (IV) and (XII) are known or can, as in WO-A-00/12484 and A. de Meijere et al., Eur. J. Org. Chem., 1998, 777 can be produced.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (VIII), (IX) und (XI) sind teilweise neu und können, wie oben beschrieben, hergestellt werden. The compounds of the general formulas (VIII), (IX) and (XI) are partly new and can be made as described above.  

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (V), (VI), (VII) und (X) sind an sich be­ kannt oder nach literaturüblichen Methoden herstellbar.The compounds of the general formulas (V), (VI), (VII) and (X) are per se known or can be produced by methods customary in the literature.

Die Naturstoffderivate der vorliegenden Erfindung weisen interessante pharmakolo­ gische Wirkungen auf. Insbesondere weisen die Verbindungen der vorliegenden Er­ findung eine antibakterielle Wirkung auf und sind daher bei der Bekämpfung von bakteriellen Infektionen bei Menschen und Tieren wirksam.The natural product derivatives of the present invention have interesting pharmacolo effects on. In particular, the compounds of the present Er Find an antibacterial effect and are therefore in the fight against bacterial infections in humans and animals.

Bestimmung der Minimalen Hemmkonzentration (MHK)Determination of the minimum inhibitory concentration (MIC)

Die MHK wurde im Flüssigdilutionstest bestimmt. Übernachtkulturen der Testkeime (S. aureus 133) wurden 1 : 1000 in fötalem Kälberserum (FKS) verdünnt und mit Ver­ dünnungen der Testsubstanzen (Verdünnungsstufen 1 : 2) inkubiert.The MIC was determined in the liquid dilution test. Overnight cultures of the test germs (S. aureus 133) were diluted 1: 1000 in fetal calf serum (FKS) and mixed with Ver dilutions of the test substances (dilution levels 1: 2) incubated.

ErgebnisseResults

Die Kulturen wurden bei 37°C für 18-24 Stunden inkubiert. Die jeweils niedrigste Substanzkonzentration, bei der kein sichtbares Bakterienwachstum mehr auftrat, wurde als MHK definiert. Beispiel 1 zeigte einen MHK-Wert von 1,6 µg/ml gegen S. aureus 133.The cultures were incubated at 37 ° C for 18-24 hours. The lowest in each case Substance concentration at which no visible bacterial growth occurred, was defined as MIC. Example 1 showed an MIC value of 1.6 µg / ml against S. aureus 133.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) weisen eine breite antibakterielle Wirkung, speziell gegen gram-positive Keime auf. Diese Eigen­ schaften ermöglichen ihre Verwendung als chemotherapeutische Wirkstoffe in der Human- und Tiermedizin.The compounds of general formula (I) according to the invention have a broad range antibacterial effect, especially against gram-positive germs. This own enable their use as chemotherapeutic agents in the Human and veterinary medicine.

Mit ihrer Hilfe können gram-positive Keime (mit besonders guter Wirkung gegen Staphylokokken, einschließlich Methillicin-resistentem S. aureus) bekämpft sowie die durch diese Erreger hervorgerufenen Erkrankungen verhindert, gebessert und/oder geheilt werden. With their help, gram-positive germs (with a particularly good effect against Staphylococci, including methillicin-resistant S. aureus) prevents the diseases caused by these pathogens, improved and / or be cured.  

Sie sind gut zur Prophylaxe und Chemotherapie von lokalen und systemischen Infek­ tionen in der Human- und Tiermedizin geeignet, die durch solche Erreger hervorge­ rufen werden.They are good for the prophylaxis and chemotherapy of local and systemic infections suitable in human and veterinary medicine that cause such pathogens will call.

Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nicht-toxischen, inerten, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen oder Exzipienten eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen enthalten, oder die aus einem oder mehreren erfindungsgemäßen Wirkstoffen bestehen, sowie Verfahren zur Her­ stellung dieser Zubereitungen.The present invention includes pharmaceutical preparations which, in addition to non-toxic, inert, pharmaceutically suitable carriers or excipients contain one or more compounds according to the invention, or which consist of a or more active ingredients according to the invention, and processes for the manufacture provision of these preparations.

Für die Applikation der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) kommen alle üb­ lichen Applikationsformen in Betracht, d. h. also oral, parenteral, inhalativ, nasal, sublingual, buccal, rektal oder äußerlich wie z. B. transdermal, insbesondere bevor­ zugt oral oder parenteral. Bei der parenteralen Applikation sind insbesondere intra­ venöse, intramuskuläre, subkutane Applikation zu nennen, z. B. als subkutanes Depot. Ganz besonders bevorzugt ist die orale Applikation.For the application of the compounds of the general formula (I) all come over Lichen application forms into consideration, d. H. also oral, parenteral, inhalative, nasal, sublingual, buccal, rectal or external such as B. transdermally, especially before orally or parenterally. In parenteral administration, intra To name venous, intramuscular, subcutaneous application, e.g. B. as subcutaneous Depot. Oral application is very particularly preferred.

Hierbei können die Wirkstoffe allein oder in Form von Zubereitungen verabreicht werden. Für die orale Applikation eignen sich als Zubereitungen u. a. Tabletten, Kapseln, Pellets, Dragees, Pillen, Granulate, feste und flüssige Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen. Hierbei muss der Wirkstoff in einer solchen Menge vorliegen, dass eine therapeutische Wirkung erzielt wird. Im allge­ meinen kann der Wirkstoff in einer Konzentration von 0,1 bis 100 Gew.-%, insbe­ sondere 0,5 bis 90 Gew.-%, vorzugsweise 5 bis 80 Gew.-%, vorliegen. Insbesondere sollte die Konzentration des Wirkstoffs 0,5-90 Gew.-% betragen, d. h. der Wirkstoff sollte in Mengen vorliegen, die ausreichend sind, den angegebenen Dosierungsspiel­ raum zu erreichen.The active ingredients can be administered alone or in the form of preparations become. For oral application are suitable as preparations u. a. tablets, Capsules, pellets, dragees, pills, granules, solid and liquid aerosols, syrups, Emulsions, suspensions and solutions. The active ingredient must be in a are present in such an amount that a therapeutic effect is achieved. Generally can mean the active ingredient in a concentration of 0.1 to 100 wt .-%, esp in particular 0.5 to 90% by weight, preferably 5 to 80% by weight, are present. In particular the concentration of the active ingredient should be 0.5-90% by weight, d. H. the active substance should be present in amounts that are sufficient, the indicated dosage play to reach space.

Zu diesem Zweck können die Wirkstoffe in an sich bekannter Weise in die üblichen Zubereitungen überführt werden. Dies geschieht unter Verwendung inerter, nichttoxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe, Hilfsstoffe, Lösungsmittel, Vehikel, Emulgatoren und/oder Dispergiermittel.For this purpose, the active substances can be converted into the usual manner in a manner known per se Preparations are transferred. This is done using inert, non-toxic,  pharmaceutically suitable carriers, auxiliaries, solvents, Vehicles, emulsifiers and / or dispersants.

Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls in einem oder mehreren der oben an­ gegebenen Trägerstoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen.The active ingredient (s) can optionally be in one or more of the above given carriers are also in microencapsulated form.

Als Hilfsstoffe seien beispielsweise aufgeführt: Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel wie z. B. Paraffine, pflanzliche Öle (z. B. Sesamöl), Alkohole (z. B. Ethanol, Glycerin), Glykole (z. B. Polyethylenglykol), feste Trägerstoffe wie natür­ liche oder synthetische Gesteinsmehle (z. B. Talkum oder Silikate), Zucker (z. B. Milchzucker), Emulgiermittel, Dispergiermittel (z. B. Polyvinylpyrrolidon) und Gleit­ mittel (z. B. Magnesiumsulfat).Examples of auxiliary substances are: water, non-toxic organic Solvents such as B. paraffins, vegetable oils (e.g. sesame oil), alcohols (e.g. Ethanol, glycerin), glycols (e.g. polyethylene glycol), solid carriers such as natural Liche or synthetic stone powder (e.g. talc or silicates), sugar (e.g. Milk sugar), emulsifier, dispersant (e.g. polyvinylpyrrolidone) and lubricant medium (e.g. magnesium sulfate).

Im Falle der oralen Applikation können Tabletten selbstverständlich auch Zusätze wie Natriumcitrat zusammen mit Zuschlagstoffen wie Stärke, Gelatine und derglei­ chen enthalten. Wässrige Zubereitungen für die orale Applikation können weiterhin mit Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.In the case of oral administration, tablets can of course also contain additives like sodium citrate along with additives like starch, gelatin and the like Chen included. Aqueous preparations for oral administration can continue with flavor enhancers or colorants.

Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfin­ dungsgemäßen Verbindungen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.The pharmaceutical preparations listed above can in addition to the inventions Compounds according to the invention also contain other active pharmaceutical ingredients.

Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe bei oraler Applikation in Gesamtmengen von etwa 0,01 bis etwa 100, vorzugsweise 0,5 bis 50 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe vorzugsweise in Mengen von etwa 0,1 bis etwa 50, insbesondere 0,5 bis 30 mg/kg, Körpergewicht.In general, it has been found in both human and veterinary medicine proven advantageous, the active ingredient (s) according to the invention in oral Application in total amounts from about 0.01 to about 100, preferably 0.5 to 50 mg / kg Body weight per 24 hours, possibly in the form of several individual doses, to achieve the desired results. A single dose contains the active ingredient (s) according to the invention preferably in amounts of about 0.1 up to about 50, in particular 0.5 to 30 mg / kg, body weight.

Es kann aber gegebenenfalls vorteilhaft sein, von den genannten Mengen abzu­ weichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und vom Körpergewicht des behandelten Objekts, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art und Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und Applikation, sowie dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt.However, it may be advantageous to decrease the amounts mentioned give way, depending on the type and body weight of the  treated object, from individual behavior towards the drug, the Type and severity of the disease, the type of preparation and application, and the time or interval at which the administration takes place.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zum Zweck der Erweiterung des Wirkungsspektrums und um eine Wirkungssteigerung zu erreichen, auch mit anderen Antibiotika kombiniert werden. The compounds of the invention can be used for the purpose of expanding the Range of effects and to achieve an increase in effectiveness, also with others Antibiotics can be combined.  

Ausgangsverbindungenstarting compounds

Beispiel I Example I

N-(3-Methyl-ureidocarbothioyl)-benzamid N- (3-methyl-ureidocarbothioyl) -benzamide

Unter Argonatmosphäre wird 1 g (6,13 mmol) Benzoylisothiocyanat in 10 ml getrocknetem Aceton gelöst, mit 454 mg (6,13 mmol) Methylharnstoff versetzt und 1 Stunde auf 60°C erwärmt. Nach dem Erkalten filtriert man die gelben Kristalle ab, wäscht mit wenig kaltem Aceton nach und trocknet.
Gelbe Kristalle, R_f (Dichlormethan/Ethylacetat 9/1) = 0,7
Ausbeute: 642 mg (91%ig) = 40,2 d. Th.
MS (M + H) = 238Under an argon atmosphere, 1 g (6.13 mmol) of benzoyl isothiocyanate is dissolved in 10 ml of dried acetone, 454 mg (6.13 mmol) of methylurea are added and the mixture is heated to 60 ° C. for 1 hour. After cooling, the yellow crystals are filtered off, washed with a little cold acetone and dried.
Yellow crystals, R _f (dichloromethane / ethyl acetate 9/1) = 0.7
Yield: 642 mg (91%) = 40.2 d. Th.
MS (M + H) = 238

Beispiel II Example II

5-Methyl-thiobiuret 5-methyl-thiobiuret

8,33 ml einer 5%igen wässrigen Natronlauge (~ 0,2 mmol) erwärmt man unter Rühren in einem 90°C warmen Ölbad und versetzt mit 1 g (4,21 mmol) der Ver­ bindung aus Beispiel I. Es entsteht eine gelbe Lösung, die sich nach ca. 30 min. ent­ färbt. Man kühlt auf RT ab und stellt mit 2 N Salzsäure leicht sauer. Der hierbei an­ fallende Niederschlag wird filtriert, mit etwas Wasser gewaschen und getrocknet.
Fbl. Kristalle; R_f (Dichlormethan/Ethylacetat 9/1) = 0,2
Ausbeute: 295 mg (52,6% d. Th.)
MS (M + H) = 134 8.33 ml of a 5% aqueous sodium hydroxide solution (~ 0.2 mmol) is heated with stirring in an oil bath at 90 ° C. and 1 g (4.21 mmol) of the compound from Example I is obtained. A yellow result Solution, which after approx. 30 min. decolours. The mixture is cooled to RT and made slightly acidic with 2 N hydrochloric acid. The resulting precipitate is filtered off, washed with a little water and dried.
Col. Crystals; R _f (dichloromethane / ethyl acetate 9/1) = 0.2
Yield: 295 mg (52.6% of theory)
MS (M + H) = 134

Beispiel III Example III

2,5-Dimethyl-2-thiopseudobiuret-hydrojodid 2,5-dimethyl-2-thiopseudobiuret hydroiodide

0,5 g (3,75 mmol) der Verbindung aus Beispiel II werden in 25 ml Acetonitril sus­ pendiert (teilweise gelöst), unter Rühren mit 0,28 ml (= 640 mg = 4,51 mmol) Methyliodid versetzt und über Nacht in einem 40°C warmen Ölbad erwärmt. Nach dem Erkalten dampft man i. V. etwa die Hälfte des Lösungsmittels ab, filtriert den ausgefallenen Niederschlag ab, wäscht mit wenig kaltem Acetonitril nach und trocknet.
Fbl. Kristalle; R_f (Dichlormethan/Methanol 100/6) = 0,1
Ausbeute: 706 mg (68,3% d. Th.)
MS (M + H) = 1480.5 g (3.75 mmol) of the compound from Example II are suspended in 25 ml of acetonitrile (partially dissolved), 0.28 ml (= 640 mg = 4.51 mmol) of methyl iodide are added with stirring and overnight in heated in a 40 ° C oil bath. After cooling, you steam i. V. about half of the solvent, the precipitate is filtered off, washed with a little cold acetonitrile and dried.
Col. Crystals; R _f (dichloromethane / methanol 100/6) = 0.1
Yield: 706 mg (68.3% of theory)
MS (M + H) = 148

Beispiel IV Example IV

(5R,S)-5-(N-Benzyloxycarbonyl-N-methylamino)-3,4,5,6-tetrahydro-2-(γ- methylureido)-pyrimidin-4-on (5R, S) -5- (N-benzyloxycarbonyl-N-methylamino) -3,4,5,6-tetrahydro-2- (γ-methylureido) pyrimidin-4-one

0,5 g (1,32 mmol) der Verbindung aus Beispiel III, 550 mg (1,82 mmol) 3-Amino-2- (N-benzyloxycarbonyl-N-methylamino)-propionsäuremethylester-hydrochlorid und 328 mg (4 mmol) Natriumacetat werden in 5 ml Acetonitril suspendiert (teilweise gelöst) und über Nacht in einem 60°C warmen Ölbad gerührt. Nach dem Erkalten filtriert man den Niederschlag ab, wäscht mit Wasser nach und trocknet.
Fbl. Kristalle, R_f (Dichlormethan/Methanol 100/5) = 0,6
Die Substanz ist in den üblichen Lösemitteln schwer löslich.
Ausbeute: 240 mg (100%ig) = 39,5% d. Th.
MS (M + H) = 3340.5 g (1.32 mmol) of the compound from Example III, 550 mg (1.82 mmol) of methyl 3-amino-2- (N-benzyloxycarbonyl-N-methylamino) propionate hydrochloride and 328 mg (4 mmol) Sodium acetate is suspended in 5 ml of acetonitrile (partially dissolved) and stirred overnight in a 60 ° C. oil bath. After cooling, the precipitate is filtered off, washed with water and dried.
Col. crystals, R _f (dichloromethane / methanol 100/5) = 0.6
The substance is sparingly soluble in the usual solvents.
Yield: 240 mg (100%) = 39.5% of theory. Th.
MS (M + H) = 334

Beispiel V Example V

(5R,S)-5-Methylamino-3,4,5,6-tetrahydro-2-(γ-methylureido)-pyrimidin-4-on (5R, S) -5-methylamino-3,4,5,6-tetrahydro-2- (γ-methyl-ureido) -pyrimidin-4-one

150 mg (0,45 mmol) der Verbindung aus Beispiel IV werden in 10 ml Methanol und 5 ml Dimethylacetamid gelöst, mit 100 mg Palladium/Kohle (5%ig) versetzt und bei RT über Nacht mit Wasserstoff hydriert. Anschließend wird filtriert, der Katalysator mit heißem Methanol gründlich gewaschen und die Lösemittel i. V. abgedampft.
Fbl. Kristalle, R_f (Dichlormethan/Methanol 9/1) = 0,2
Ausbeute: 77 mg (91%ig) = 78,2% d. Th.
MS (M + H) = 200 150 mg (0.45 mmol) of the compound from Example IV are dissolved in 10 ml of methanol and 5 ml of dimethylacetamide, 100 mg of palladium / carbon (5%) are added and the mixture is hydrogenated at RT overnight with hydrogen. It is then filtered, the catalyst is washed thoroughly with hot methanol and the solvent i. V. evaporated.
Col. crystals, R _f (dichloromethane / methanol 9/1) = 0.2
Yield: 77 mg (91%) = 78.2% of theory. Th.
MS (M + H) = 200

Beispiel VI Example VI

(5R,S)-5-(N-Benzyloxycarbonyl-N-methylamino)-3,4,5,6-tetrahydro-2-(γ-tert.­ butylureido)-pyrimidin-4-on (5R, S) -5- (N-benzyloxycarbonyl-N-methylamino) -3,4,5,6-tetrahydro-2- (γ-tert.butylureido) pyrimidin-4-one

Herstellung analog Beispiel IV aus 0,2 g (1,05 mmol) 2-Methyl-5-tert.butyl-2- thiopseudobiuret, 0,35 g (1,16 mmol) 3-Amino-2-(N-benzyloxycarbonyl-N-methyl­ amino)-propionsäuremethylesterhydrochlorid und 90 mg 81,16 mmol) Natriumacetat in 12 ml Acetonitril.
Fbl. Kristalle, R_f (Dichlormethan/Methanol 100/5) = 0,6
Ausbeute: 190 mg (47,9% d. Th.)
MS (M + H) = 376Preparation analogous to Example IV from 0.2 g (1.05 mmol) of 2-methyl-5-tert-butyl-2-thiopseudobiuret, 0.35 g (1.16 mmol) of 3-amino-2- (N-benzyloxycarbonyl- N-methyl amino) propionic acid methyl ester hydrochloride and 90 mg 81.16 mmol) sodium acetate in 12 ml acetonitrile.
Col. crystals, R _f (dichloromethane / methanol 100/5) = 0.6
Yield: 190 mg (47.9% of theory)
MS (M + H) = 376

Beispiel VII Example VII

(5R,S)-5-Methylamino)-3,4,5,6-tetrahydro-2-(γ-tert.butylureido)-pyrimidin-4-on (5R, S) -5-methylamino) -3,4,5,6-tetrahydro-2- (γ-tert.butylureido) -pyrimidin-4-one

Herstellung analog Beispiel V aus 160 mg (0,43 mmol) der Verbindung aus Beispiel VI in 6 ml Dimethylacetamid mit 50 mg Palladium/Kohle (5%ig) 2 h bei RT Wasserstoff übergeleitet.
Fbl. Schaum; R_f (Dichlormethan/Methanol 9/1) = 0,2
Ausbeute: 81 mg (91,3%ig) = 71,9% d. Th.
MS (M + H) = 242 Preparation analogous to Example V from 160 mg (0.43 mmol) of the compound from Example VI in 6 ml of dimethylacetamide with 50 mg of palladium / carbon (5%) transferred to hydrogen at RT for 2 h.
Col. Foam; R _f (dichloromethane / methanol 9/1) = 0.2
Yield: 81 mg (91.3%) = 71.9% of theory. Th.
MS (M + H) = 242

Beispiel VIII Example VIII

(5R,S)-5-(N-Benzyloxycarbonyl-N-methylamino)-3,4,5,6-tetrahydro-2-(γ-n- octylureido)-pyrimidin-4-on (5R, S) -5- (N-benzyloxycarbonyl-N-methylamino) -3,4,5,6-tetrahydro-2- (γ-n-octylureido) pyrimidin-4-one

150 mg (0,54 mmol) (5R,S)-5-(N-Benzyloxycarbonyl-N-methylamino)-3,4,5,6- tetrahydro-2-amino-pyrimidin-4-on [hergestellt nach V. V. Sokolov et al., Eur. J. Org. Chem. 1998, 777-783 aus 3-Amino-2-(N-benzyloxycarbonyl-N-methylamino)- propionsäuremethylester-hydrochlorid und S-Methyl-isothioharnstoff-hydrojodid mit Triethylamin als Base] werden in 2 ml getrocknetem DMF angelöst, mit 84,3 mg (0,54 mmol) n-Octyl-isocyanat versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man filtriert den ausgefallenen, farblosen Feststoff ab, wäscht mit kaltem Aceton nach und trocknet.
Fbl. Kristalle, R_f (Dichlormethan/Methanol 100/5) = 0,9
Ausbeute: 196 mg (97%ig) = 81,2% d. Th.
MS (M + H) = 432150 mg (0.54 mmol) (5R, S) -5- (N-benzyloxycarbonyl-N-methylamino) -3,4,5,6-tetrahydro-2-aminopyrimidin-4-one [prepared by VV Sokolov et al., Eur. J. Org. Chem. 1998, 777-783 from 3-amino-2- (N-benzyloxycarbonyl-N-methylamino) methyl propionate hydrochloride and S-methyl-isothiourea hydroiodide with triethylamine as the base] are dissolved in 2 ml of dried DMF, 84.3 mg (0.54 mmol) of n-octyl isocyanate are added and the mixture is stirred at RT overnight. The precipitated, colorless solid is filtered off, washed with cold acetone and dried.
Col. crystals, R _f (dichloromethane / methanol 100/5) = 0.9
Yield: 196 mg (97%) = 81.2% of theory. Th.
MS (M + H) = 432

Beispiel IX Example IX

(5R,S)-5-Methylamino-3,4,5,6-tetrahydro-2-(γ-n-octylureido)-pyrimidin-4-on (5R, S) -5-methylamino-3,4,5,6-tetrahydro-2- (γ-n-octylureido) -pyrimidin-4-one

Herstellung analog Beispiel V aus 150 mg (0,35 mmol) der Verbindung aus Beispiel VIII in 10 ml Methanol/THF und 50 mg Palladium/Kohle (5%ig) 2 h mit Wasser­ stoff bei Normalbedingungen.
Fbl. Schaum, R_f (Dichlormethan/Methanol 100/5) = 0,15
Ausbeute: 90 mg (94%ig) = 81,8% d. Th.
MS (M + H) = 298Preparation analogous to Example V from 150 mg (0.35 mmol) of the compound from Example VIII in 10 ml of methanol / THF and 50 mg of palladium / carbon (5%) for 2 h with hydrogen under normal conditions.
Col. Foam, R _f (dichloromethane / methanol 100/5) = 0.15
Yield: 90 mg (94%) = 81.8% of theory. Th.
MS (M + H) = 298

Beispiel X Example X

(5R,S)-5-(N-Benzyloxycarbonyl-N-methylamino)-3,4,5,6-tetrahydro-2-[γ-(2-ethoxy­ ethyl)ureido]-pyrimidin-4-on (5R, S) -5- (N-benzyloxycarbonyl-N-methylamino) -3,4,5,6-tetrahydro-2- [γ- (2-ethoxyethyl) ureido] pyrimidin-4-one

Herstellung analog Beispiel VIII aus 300 mg (1,09 mmol) (5R,S)-5-(N-Benzyloxy­ carbonyl-N-methylamino)-3,4,5,6-tetrahydro-2-amino-pyrimidin-4-on und 125 mg (1,09 mmol) 2-Ethoxyethyl-isocyanat in 4 ml getrocknetem DMF.
Fbl. Kristalle, R_f (Dichlormethan/Methanol 100/3) 0,3
Ausbeute: 237 (55,8% d. Th.)
MS (M + H) = 392Preparation analogous to Example VIII from 300 mg (1.09 mmol) (5R, S) -5- (N-benzyloxycarbonyl-N-methylamino) -3,4,5,6-tetrahydro-2-aminopyrimidine-4- on and 125 mg (1.09 mmol) of 2-ethoxyethyl isocyanate in 4 ml of dried DMF.
Crystals, R _f (dichloromethane / methanol 100/3) 0.3
Yield: 237 (55.8% of theory)
MS (M + H) = 392

Beispiel XI Example XI

(5R,S)-5-Methylamino-3,4,5,6-tetrahydro-2-[γ-(2-ethoxyethyl)ureido]-pyrimidin-4- on (5R, S) -5-methylamino-3,4,5,6-tetrahydro-2- [γ- (2-ethoxyethyl) ureido] pyrimidin-4-one

Herstellung analog Beispiel V aus 730 mg (1,86 mmol) der Verbindung aus Beispiel X in 20 ml Methanol/THF und 348 mg Palladium/Kohle (5%ig) mit Wasserstoff bei Normalbedingungen.
Fbl. Schaum, R_f (Dichlormethan/Methanol 100/7) = 0,2
Ausbeute: 481 mg (quantitativ)Preparation analogous to Example V from 730 mg (1.86 mmol) of the compound from Example X in 20 ml of methanol / THF and 348 mg of palladium / carbon (5%) with hydrogen under normal conditions.
Col. Foam, R _f (dichloromethane / methanol 100/7) = 0.2
Yield: 481 mg (quantitative)

Beispiel XII Example XII

(5R,S)-5-(N-Benzyloxycarbonyl-N-methylamino)-3,4,5,6-tetrahydro-2-[γ-(3- ethoxycarbonylpropyl)ureido]-pyrimidin-4-on (5R, S) -5- (N-benzyloxycarbonyl-N-methylamino) -3,4,5,6-tetrahydro-2- [γ- (3-ethoxycarbonylpropyl) ureido] pyrimidin-4-one

Herstellung analog Beispiel VIII aus 300 mg (1,09 mmol) (5R,S)-5-(N-Benzyl­ oxycarbonyl-N-methylamino)-3,4,5,6-tetrahydro-2-amino-pyrimidin-4-on und 170,7 mg (1,09 mmol) 3-Ethoxycarbonylpropyl-isocyanat in 5 ml getrocknetem DMF.
Fbl. Kristalle, R_f (Dichlormethan/Tetrahydrofuran 9/1) = 0,5
Ausbeute: 97 mg (95%ig) = 20,6% d. Th.
MS (M + H) = 434 Preparation analogous to Example VIII from 300 mg (1.09 mmol) (5R, S) -5- (N-benzyloxycarbonyl-N-methylamino) -3,4,5,6-tetrahydro-2-aminopyrimidine-4- on and 170.7 mg (1.09 mmol) of 3-ethoxycarbonylpropyl isocyanate in 5 ml of dried DMF.
Col. crystals, R _f (dichloromethane / tetrahydrofuran 9/1) = 0.5
Yield: 97 mg (95%) = 20.6% of theory. Th.
MS (M + H) = 434

Beispiel XIII Example XIII

(5R,S)-5-(N-Methylamino-3,4,5,6-tetrahydro-2-[γ-(3-ethoxycarbonylpropyl)ureido]- pyrimidin-4-on (5R, S) -5- (N-methylamino-3,4,5,6-tetrahydro-2- [γ- (3-ethoxycarbonylpropyl) ureido] pyrimidin-4-one

Herstellung analog Beispiel V aus 80 mg (0,18 mmol) der Verbindung aus Beispiel XII in 5 ml Methanol/THF und 40 mg Palladium/Kohle (5%ig) mit Wasserstoff 2 h bei Normalbedingungen.
Fbl. Schaum, R_f (Dichlormethan/Methanol 100/7) = 0,3
Ausbeute: 52 mg (94,2% d. Th.)
MS (M + H) = 300Preparation analogous to Example V from 80 mg (0.18 mmol) of the compound from Example XII in 5 ml of methanol / THF and 40 mg of palladium / carbon (5%) with hydrogen for 2 hours under normal conditions.
Col. Foam, R _f (dichloromethane / methanol 100/7) = 0.3
Yield: 52 mg (94.2% of theory)
MS (M + H) = 300

Beispiel XIV Example XIV

(5R,S)-5-(N-Benzyloxycarbonyl-N-methylamino)-3,4,5,6-tetrahydro-2- (γ-benzylureido)-pyrimidin-4-on (5R, S) -5- (N-benzyloxycarbonyl-N-methylamino) -3,4,5,6-tetrahydro-2- (γ-benzylureido) pyrimidin-4-one

Herstellung analog Beispiel VIII aus 150 mg (0,54 mmol) (5R,S)-5-(N- Benzyloxycarbonyl-N-methylamino)-3,4,5,6-tetrahydro-2-amino-pyrimidin-4-on und 72,3 mg (0,54 mmol) Benzylisocyanat in 3 ml trockenem THF.
Fbl. Kristalle, R_f (Dichlormethan/Methanol 100/5) = 0,7
Ausbeute: 220 mg (99,0% d. Th.)
MS (M + H) = 410Preparation analogous to Example VIII from 150 mg (0.54 mmol) (5R, S) -5- (N-benzyloxycarbonyl-N-methylamino) -3,4,5,6-tetrahydro-2-aminopyrimidin-4-one and 72.3 mg (0.54 mmol) benzyl isocyanate in 3 ml dry THF.
Col. crystals, R _f (dichloromethane / methanol 100/5) = 0.7
Yield: 220 mg (99.0% of theory)
MS (M + H) = 410

Beispiel XV Example XV

(5R,S)-5-Methylamino-3,4,5,6-tetrahydro-2-(γ-benzylureido)-pyrimidin-4-on (5R, S) -5-methylamino-3,4,5,6-tetrahydro-2- (γ-benzyl-ureido) -pyrimidin-4-one

Herstellung analog Beispiel V aus 200 mg (0,49 mmol) der Verbindung aus Beispiel XIV in 10 ml Methanol/THF (1/1) und 50 mg Palladium/Kohle (5%ig) mit Wasser­ stoff 2 h bei Normalbedingungen.
Fbl. Schaum, R_f (Dichlormethan/Methanol 100/5) = 0,2
Ausbeute: 132 mg (98,1% d. Th.)
MS (M + H) = 276Preparation analogous to Example V from 200 mg (0.49 mmol) of the compound from Example XIV in 10 ml of methanol / THF (1/1) and 50 mg of palladium / carbon (5%) with hydrogen for 2 hours under normal conditions.
Col. Foam, R _f (dichloromethane / methanol 100/5) = 0.2
Yield: 132 mg (98.1% of theory)
MS (M + H) = 276

Beispiel XVI Example XVI

(5R,S)-5-(N-Benzyloxycarbonyl-N-methylamino)-3,4,5,6-tetrahydro-2-[γ-(2-phenyl­ ethyl)ureido]-pyrimidin-4-on (5R, S) -5- (N-benzyloxycarbonyl-N-methylamino) -3,4,5,6-tetrahydro-2- [γ- (2-phenylethyl) ureido] pyrimidin-4-one

Herstellung analog Beispiel VIII aus 150 mg (0,54 mmol) (5R,S)-5-(N-Benzyl­ oxycarbonyl-N-methylamino)-3,4,5,6-tetrahydro-2-amino-pyrimidin-4-on und 79,9 mg (0,54 mmol) (2-Phenylethyl)-isocyanat in 2 ml getrocknetem DMF.
Fbl. Kristalle, R_f (Dichlormethan/Methanol 100/5) = 0,8
Ausbeute: 155 mg (67,4% d. Th.)
MS (M + H) = 424Preparation analogous to Example VIII from 150 mg (0.54 mmol) (5R, S) -5- (N-benzyloxycarbonyl-N-methylamino) -3,4,5,6-tetrahydro-2-aminopyrimidine-4- on and 79.9 mg (0.54 mmol) (2-phenylethyl) isocyanate in 2 ml of dried DMF.
Col. crystals, R _f (dichloromethane / methanol 100/5) = 0.8
Yield: 155 mg (67.4% of theory)
MS (M + H) = 424

Beispiel XVII Example XVII

(5R,S)-5-Methylamino-3,4,5,6-tetrahydro-2-[γ-(2-phenylethyl)ureido]-pyrimidin-4- on (5R, S) -5-methylamino-3,4,5,6-tetrahydro-2- [γ- (2-phenylethyl) ureido] pyrimidin-4-one

Herstellung analog Beispiel V aus 135 mg (0,32 mmol) der Verbindung aus Beispiel XVI in 10 ml Methanol/THF (1/1) und 50 mg Palladium/Kohle (5%ig) 2 h mit Wasserstoff bei Normalbedingungen.
Fbl. Kristalle, R_f (Dichlormethan/Methanol 100/5) = 0,2
Ausbeute: 75 mg (96%ig) = 78,1% d. Th.
MS (M + H) = 290Preparation analogous to Example V from 135 mg (0.32 mmol) of the compound from Example XVI in 10 ml of methanol / THF (1/1) and 50 mg of palladium / carbon (5%) for 2 h with hydrogen under normal conditions.
Col. crystals, R _f (dichloromethane / methanol 100/5) = 0.2
Yield: 75 mg (96%) = 78.1% of theory. Th.
MS (M + H) = 290

Beispiel XVIII Example XVIII

(5R,S)-5-(N-Benzyloxycarbonyl-N-methylamino)-3,4,5,6-tetrahydro-2-(γ-phenyl)- ureido-pyrimidin-4-on (5R, S) -5- (N-benzyloxycarbonyl-N-methylamino) -3,4,5,6-tetrahydro-2- (γ-phenyl) ureidopyrimidin-4-one

Herstellung analog Beispiel IV aus 219,9 mg (1,05 mmol) 2-Methyl-5-phenyl-2-thio­ pseudobiuret, 350 mg 81,16 mmol) 3-Amino-2-(N-benzyloxycarbonyl-N-methyl­ amino)-propionsäuremethylester-hydrochlorid und 86,2 mg (1,05 mmol) Natrium­ acetat in 12 ml trockenem Acetonitril.
Fbl. Kristalle
Ausbeute: 200 mg (48,1% d. Th.)
MS (M + H) = 396Preparation analogous to Example IV from 219.9 mg (1.05 mmol) of 2-methyl-5-phenyl-2-thio pseudobiuret, 350 mg of 81.16 mmol) of 3-amino-2- (N-benzyloxycarbonyl-N-methyl amino ) -propionic acid methyl ester hydrochloride and 86.2 mg (1.05 mmol) sodium acetate in 12 ml dry acetonitrile.
Col. crystals
Yield: 200 mg (48.1% of theory)
MS (M + H) = 396

Beispiel XIX Example XIX

(5R,S)-5-Methylamino-3,4,5,6-tetrahydro-2-(γ-phenyl)ureido-pyrimidin-4-on (5R, S) -5-methylamino-3,4,5,6-tetrahydro-2- (γ-phenyl) ureido-pyrimidin-4-one

Herstellung analog Beispiel V aus 80 mg (0,2 mmol) der Verbindung aus Beispiel XVIII in 3 ml Dimethylacetamid und 40 mg Palladium/Kohle (5%ig) über Nacht mit Wasserstoff bei Normalbedingungen.
Fbl. Produkt
Ausbeute: 45 mg (85,1% d. Th.)
MS (M + H) = 262 Preparation analogous to Example V from 80 mg (0.2 mmol) of the compound from Example XVIII in 3 ml of dimethylacetamide and 40 mg of palladium / carbon (5%) overnight with hydrogen under normal conditions.
Color product
Yield: 45 mg (85.1% of theory)
MS (M + H) = 262

Beispiel XX Example XX

(5R,S)-5-(N-Benzyloxycarbonyl-N-methylamino)-3,4,5,6-tetrahydro-2-{γ-[(1S)-1- methoxycarbonyl-2-phenyl)ethyl]ureido}-pyrimidin-4-on (5R, S) -5- (N-benzyloxycarbonyl-N-methylamino) -3,4,5,6-tetrahydro-2- {γ - [(1S) -1-methoxycarbonyl-2-phenyl) ethyl] ureido} -pyrimidin-4-on

Herstellung analog Beispiel VIII aus 200 mg (0,72 mmol) (5R,S)-5-(N- Benzyloxycarbonyl-N-methylamino)-3,4,5,6-tetrahydro-2-amino-pyrimidin-4-on und 148,55 mg (0,72 mmol) (S)-2-Isocyanato-3-phenylpropionsäuremethylester in 3 ml getrocknetem DMF.
Fbl. Kristalle, R_f (Dichlormethan/Methanol 100/5) = 0,6
Ausbeute: 275 mg (92%ig) = 72,6% d. Th.
MS (M + H) = 482Preparation analogous to Example VIII from 200 mg (0.72 mmol) (5R, S) -5- (N-benzyloxycarbonyl-N-methylamino) -3,4,5,6-tetrahydro-2-aminopyrimidin-4-one and 148.55 mg (0.72 mmol) of (S) -2-isocyanato-3-phenylpropionic acid methyl ester in 3 ml of dried DMF.
Col. crystals, R _f (dichloromethane / methanol 100/5) = 0.6
Yield: 275 mg (92%) = 72.6% of theory. Th.
MS (M + H) = 482

Beispiel XXI Example XXI

(5R,S)-(5-Methylamino-3,4,5,6-tetrahydro-2-{γ-[(1S)-1-methoxycarbonyl-2- phenyl)ethyl]ureido}-pyrimidin-4-on (5R, S) - (5-methylamino-3,4,5,6-tetrahydro-2- {γ - [(1S) -1-methoxycarbonyl-2-phenyl) ethyl] ureido} pyrimidin-4-one

Herstellung analog Beispiel V aus 230 mg (0,48 mmol) der Verbindung aus Beispiel XX in 10 ml Methanol/THF (1/1) und 100 mg Palladium/Kohle (5%ig) 2 h mit Wasserstoff bei Normalbedingungen.
Fbl. Schaum, R_f (Dichlormethan/Methanol 100/7) = 0,2
Ausbeute: 158 mg (95,2% d. Th.)
MS (M + H) = 348Preparation analogous to Example V from 230 mg (0.48 mmol) of the compound from Example XX in 10 ml of methanol / THF (1/1) and 100 mg of palladium / carbon (5%) for 2 h with hydrogen under normal conditions.
Col. Foam, R _f (dichloromethane / methanol 100/7) = 0.2
Yield: 158 mg (95.2% of theory)
MS (M + H) = 348

Beispiel XXII Example XXII

(5R,S)-5-(N-Benzyloxycarbonyl-N-methylamino)-3,4,5,6-tetrahydro-2-(γ-ethoxy­ carbonyl)ureido-pyrimidin-4-on (5R, S) -5- (N-benzyloxycarbonyl-N-methylamino) -3,4,5,6-tetrahydro-2- (γ-ethoxy carbonyl) ureido-pyrimidin-4-one

Herstellung analog Beispiel VIII aus 150 mg (0,54 mmol) (5R,S)-5-(N-Benzyloxy­ carbonyl-N-methylamino)-3,4,5,6-tetrahydro-2-amino-pyrimidin-4-on und 62,5 mg (0,54 mmol) Ethoxycarbonylisocyanat in 2 ml getrocknetem DMF.
Fbl. Kristalle, R_f (Dichlormethan/Methanol 100/5) = 0,6
Ausbeute: 166 mg (78,2% d. Th.)
MS (M + H) = 392Preparation analogous to Example VIII from 150 mg (0.54 mmol) (5R, S) -5- (N-benzyloxycarbonyl-N-methylamino) -3,4,5,6-tetrahydro-2-aminopyrimidine-4- on and 62.5 mg (0.54 mmol) of ethoxycarbonyl isocyanate in 2 ml of dried DMF.
Col. crystals, R _f (dichloromethane / methanol 100/5) = 0.6
Yield: 166 mg (78.2% of theory)
MS (M + H) = 392

Beispiel XXIII Example XXIII

(5R,S)-(5-Methylamino-3,4,5,6-tetrahydro-2-(γ-ethoxycarbonyl)ureido}-pyrimidin- 4-on (5R, S) - (5-methylamino-3,4,5,6-tetrahydro-2- (γ-ethoxycarbonyl) ureido} pyrimidin-4-one

Herstellung analog Beispiel V aus 100 mg (0,26 mmol) der Verbindung aus Beispiel XXII in 10 ml Methanol/THF (1/1) und 50 mg Palladium/Kohle (5%ig) in 2 h mit Wasserstoff unter Normalbedingungen.
Fbl. Schaum, R_f (Dichlormethan/Methanol 100/5) = 0,2
Ausbeute: 58 mg (88,2% d. Th.)
MS (M + H) = 258Preparation analogous to Example V from 100 mg (0.26 mmol) of the compound from Example XXII in 10 ml of methanol / THF (1/1) and 50 mg of palladium / carbon (5%) in 2 h with hydrogen under normal conditions.
Col. Foam, R _f (dichloromethane / methanol 100/5) = 0.2
Yield: 58 mg (88.2% of theory)
MS (M + H) = 258

Beispiel XXIV Example XXIV

(5R,S)-5-(N-Benzyloxycarbonyl-N-methylamino)-3,4,5,6-tetrahydro-2-[γ-(4- fluorphenylcarbonyl)ureido]-pyrimidin-4-on (5R, S) -5- (N-benzyloxycarbonyl-N-methylamino) -3,4,5,6-tetrahydro-2- [γ- (4-fluorophenylcarbonyl) ureido] pyrimidin-4-one

Herstellung analog Beispiel VIII aus 150 mg (0,54 mmol) (5R,S)-5-(N-Benzyloxy­ carbonyl-N-methylamino)-3,4,5,6-tetrahydro-2-amino-pyrimidin-4-on und 89,7 mg (0,54 mmol) 4-Fluorphenylcarbonyl-isocyanat in 2 ml getrocknetem DMF.
R_f (Dichlormethan/Methanol 100/5) = 0,2
Ausbeute: 62 mg (22,8% d. Th.)
MS (M + H) = 442Preparation analogous to Example VIII from 150 mg (0.54 mmol) (5R, S) -5- (N-benzyloxycarbonyl-N-methylamino) -3,4,5,6-tetrahydro-2-aminopyrimidine-4- on and 89.7 mg (0.54 mmol) of 4-fluorophenylcarbonyl isocyanate in 2 ml of dried DMF.
R _f (dichloromethane / methanol 100/5) = 0.2
Yield: 62 mg (22.8% of theory)
MS (M + H) = 442

Beispiel XXV Example XXV

(5R,S)-5-Methylamino-3,4,5,6-tetrahydro-2-[γ-(4-fluorphenylcarbonyl)ureido]- pyrimidin-4-on (5R, S) -5-methylamino-3,4,5,6-tetrahydro-2- [γ- (4-fluorophenylcarbonyl) ureido] pyrimidin-4-one

Herstellung analog Beispiel V aus 53 mg (0,12 mmol) der Verbindung aus Beispiel XXIV in 10 ml Methanol/THF (1/1) und 30 mg Palladium/Kohle (5%ig) in 2 h mit Wasserstoff unter Normalbedingungen.
R_f (Dichlormethan/Methanol 100/5) = 0,1
Ausbeute: 33 mg (82,3% d. Th.)
MS (M + H) = 308Preparation analogous to Example V from 53 mg (0.12 mmol) of the compound from Example XXIV in 10 ml of methanol / THF (1/1) and 30 mg of palladium / carbon (5%) in 2 h with hydrogen under normal conditions.
R _f (dichloromethane / methanol 100/5) = 0.1
Yield: 33 mg (82.3% of theory)
MS (M + H) = 308

Beispiel XXVI Example XXVI

(3'S,5R,S)-5-(N-3',7'-Dibenzyloxycarbonyl-amino-heptanoyl-N-methylamino)- 3,4,5,6-tetrahydro-2-(γ-methylureido)-pyrimidin-4-on (3'S, 5R, S) -5- (N-3 ', 7'-dibenzyloxycarbonylamino-heptanoyl-N-methylamino) - 3,4,5,6-tetrahydro-2- (γ-methylureido) pyrimidine - 4-one

46,5 mg (0,23 mmol) der Verbindung aus Beispiel V, 100 mg (0,23 mmol) (S)-3,7- Dibenzyloxycarbonylamino-heptansäure, 177,5 mg (0,47 mmol) O-(7-Azabenzotri­ azol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorophosphat (HATU) und 60,3 mg (0,47 mmol) Hünig-Base werden in 3 ml getrocknetem DMF gelöst und über Nacht bei RT gerührt. Nach Einengen i. V. wird der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen, mit 1 N Salzsäure extrahiert, die Ethylacetatphase auf ein kleines Volumen eingeengt und säulenchromatgraphsich gereinigt (Kieselgel 60, Laufmittel: Dichlor­ methan/Methanol = 100/7).
Fbl. Kristalle, R_f (Laufmittel wie oben) = 0,4
Ausbeute: 107 mg (90%ig) = 67,7% d. Th.
MS (M + H) = 61046.5 mg (0.23 mmol) of the compound from Example V, 100 mg (0.23 mmol) of (S) -3,7-dibenzyloxycarbonylamino-heptanoic acid, 177.5 mg (0.47 mmol) of O- (7 Azabenzotri azol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU) and 60.3 mg (0.47 mmol) of Hünig base are dissolved in 3 ml of dried DMF and stirred overnight at RT , After narrowing i. V. the residue is taken up in ethyl acetate, extracted with 1N hydrochloric acid, the ethyl acetate phase is concentrated to a small volume and purified by column chromatography (silica gel 60, mobile phase: dichloromethane / methanol = 100/7).
Color crystals, R _f (eluent as above) = 0.4
Yield: 107 mg (90%) = 67.7% of theory. Th.
MS (M + H) = 610

Beispiel XXVII Example XXVII

(3'S,5R,S)-5-(N-3',7'-Dibenzyloxycarbonylaminoheptanoyl-N-methylamino)- 3,4,5,6-tetrahydro-2-(γ-tert.butylureido)-pyrimidin-4-on (3'S, 5R, S) -5- (N-3 ', 7'-dibenzyloxycarbonylaminoheptanoyl-N-methylamino) - 3,4,5,6-tetrahydro-2- (γ-tert.butylureido) pyrimidine-4- on

Herstellung analog Beispiel XXVI aus 60 mg (0,25 mmol) der Verbindung aus Beispiel VII, 106,55 mg (0,25 mmol) (S)-3,7-Dibenzyloxycarbonylamino-heptan­ säure, 189,1 mg (0,5 mmol) HATU und 64,28 mg (0,5 mmol) Hünig-Base in 4 ml getrocknetem DMF.
Fbl. Kristalle, R_f (Dichlormethan/Methanol 100/5) = 0,56
Ausbeute: 118 mg (72,8% d. Th.)
MS (M + H) = 652Preparation analogous to Example XXVI from 60 mg (0.25 mmol) of the compound from Example VII, 106.55 mg (0.25 mmol) of (S) -3,7-dibenzyloxycarbonylamino-heptanoic acid, 189.1 mg (0.5 mmol) HATU and 64.28 mg (0.5 mmol) Hünig base in 4 ml dried DMF.
Col. crystals, R _f (dichloromethane / methanol 100/5) = 0.56
Yield: 118 mg (72.8% of theory)
MS (M + H) = 652

Beispiel XXVIII Example XXVIII

(3'S,5R,S)-5-(N-3',7'-Dibenzyloxycarbonylamino-heptanoyl-N-methylamino)- 3,4,5,6-tetrahydro-2-(γ-n-octylureido)-pyrimidin-4-on (3'S, 5R, S) -5- (N-3 ', 7'-dibenzyloxycarbonylamino-heptanoyl-N-methylamino) - 3,4,5,6-tetrahydro-2- (γ-n-octylureido) pyrimidine - 4-one

Herstellung analog Beispiel XXVI aus 40 mg (0,13 mmol) der Verbindung aus Beispiel IX, 57,6 mg (0,13 mmol) (S)-3,7-Dibenzyloxycarbonylamino-heptansäure, 102,3 mg (0,27 mmol) HATU und 34,8 mg (0,27 mmol) Hünig-Base in 2 ml getrocknetem DMF.
Fbl. Kristalle, R_f (Dichlormethan/Methanol 100/7) = 0,6
Ausbeute: 68 mg (71,4% d. Th.)
MS (M + H) = 708Preparation analogous to Example XXVI from 40 mg (0.13 mmol) of the compound from Example IX, 57.6 mg (0.13 mmol) of (S) -3,7-dibenzyloxycarbonylamino-heptanoic acid, 102.3 mg (0.27 mmol ) HATU and 34.8 mg (0.27 mmol) Hünig base in 2 ml of dried DMF.
Col. crystals, R _f (dichloromethane / methanol 100/7) = 0.6
Yield: 68 mg (71.4% of theory)
MS (M + H) = 708

Beispiel XXIX Example XXIX

(3'S,5R,S)-5-(N-3',6',Dibenzyloxycarbonylamino-hexanoyl-N-methylamino)- 3,4,5,6-tetrahydro-2-[γ-(2-ethoxyethyl)ureido]-pyrimidin-4-on (3'S, 5R, S) -5- (N-3 ', 6', dibenzyloxycarbonylamino-hexanoyl-N-methylamino) - 3,4,5,6-tetrahydro-2- [γ- (2-ethoxyethyl) ureido] -pyrimidin-4-on

Herstellung analog Beispiel XXVI aus 550 mg (2,14 mmol) der Verbindung aus Beispiel XI, 886 mg (2,14 mmol) (S)-3,6-Dibenzyloxycarbonylaminohexansäure, 1,63 g (4,3 mmol) HATU und 553 mg (4,3 mmol) Hünig-Base in 7 ml getrocknetem DMF.
Fbl. Kristalle, R_f (Dichlormethan/Methanol 100/5) = 0,5
Ausbeute: 986 mg (92%ig) = 70,55% d. Th.
MS (M + H) = 654Preparation analogous to Example XXVI from 550 mg (2.14 mmol) of the compound from Example XI, 886 mg (2.14 mmol) (S) -3,6-dibenzyloxycarbonylaminohexanoic acid, 1.63 g (4.3 mmol) HATU and 553 mg (4.3 mmol) Hünig base in 7 ml dried DMF.
Col. crystals, R _f (dichloromethane / methanol 100/5) = 0.5
Yield: 986 mg (92%) = 70.55% of theory. Th.
MS (M + H) = 654

Beispiel XXX Example XXX

(3'S,5R,S)-5-(N-3',7'-Dibenzyloxycarbonylamino-heptanoyl-N-methylamino)- 3,4,5,6-tetrahydro-2-[γ-(2-ethoxyethyl)ureido)]-pyrimidin-4-on (3'S, 5R, S) -5- (N-3 ', 7'-dibenzyloxycarbonylamino-heptanoyl-N-methylamino) - 3,4,5,6-tetrahydro-2- [γ- (2-ethoxyethyl) ureido) ] pyrimidin-4-on

Herstellung analog Beispiel XXVI aus 50 mg (0,19 mmol) der Verbindung aus Beispiel XI, 83,3 mg (0,19 mmol) (S)-3,7-Dibenzyloxycarbonylaminoheptansäure, 147,8 mg (0,39 mmol) HATU und 50,2 mg (0,39 mmol) Hünig-Base in 2 ml getrocknetem DMF.
Fbl. Kristalle, R_f (Dichlormethan/Methanol 100/5) = 0,4
Ausbeute: 114 mg (98%ig) = 86,1% d. Th.
MS (M + H) = 668Preparation analogous to Example XXVI from 50 mg (0.19 mmol) of the compound from Example XI, 83.3 mg (0.19 mmol) (S) -3,7-dibenzyloxycarbonylaminoheptanoic acid, 147.8 mg (0.39 mmol) HATU and 50.2 mg (0.39 mmol) of Hunig's base in 2 ml of dried DMF.
Col. crystals, R _f (dichloromethane / methanol 100/5) = 0.4
Yield: 114 mg (98%) = 86.1% of theory. Th.
MS (M + H) = 668

Beispiel XXXI Example XXXI

(3'S,5R,S)-5-(N-3',6'-Dibenzyloxycarbonyl-aminohexanoyl-N-methylamino)- 3,4,5,6-tetrahydro-2-[γ-(3-ethoxycarbonylpropyl)ureido]-pyrimidin-4-on (3'S, 5R, S) -5- (N-3 ', 6'-dibenzyloxycarbonylaminohexanoyl-N-methylamino) - 3,4,5,6-tetrahydro-2- [γ- (3-ethoxycarbonylpropyl) ureido] -pyrimidin-4-on

Herstellung analog Beispiel XXVI aus 40 mg (0,13 mmol) der Verbindung aus Beispiel XIII, 55,4 mg (0,13 mmol) (S)-3,6-Dibenzyloxycarbonylaminohexansäure, 101,6 mg (0,27 mmol) HATU und 34,5 mg (0,27 mmol) Hünig-Base in 2 ml getrocknetem DMF.
Fbl. Kristalle, R_f (Dichlormethan/Methanol 100/5) = 0,2
Ausbeute: 56 mg (93%ig) = 60,2% d. Th.
MS (M + H) = 696Preparation analogous to Example XXVI from 40 mg (0.13 mmol) of the compound from Example XIII, 55.4 mg (0.13 mmol) (S) -3,6-dibenzyloxycarbonylaminohexanoic acid, 101.6 mg (0.27 mmol) HATU and 34.5 mg (0.27 mmol) of Hunig's base in 2 ml of dried DMF.
Col. crystals, R _f (dichloromethane / methanol 100/5) = 0.2
Yield: 56 mg (93%) = 60.2% of theory. Th.
MS (M + H) = 696

Beispiel XXXII Example XXXII

(3'S,5R,S)-5-(N-3',7'-Dibenzyloxycarbonylaminoheptanoyl-N-methylamino)- 3,4,5,6-tetrahydro-2-(γ-benzylureido)-pyrimidin-4-on (3'S, 5R, S) -5- (N-3 ', 7'-dibenzyloxycarbonylaminoheptanoyl-N-methylamino) - 3,4,5,6-tetrahydro-2- (γ-benzylureido) pyrimidin-4-one

Herstellung analog Beispiel XXVI aus 50 mg (0,18 mmol) der Verbindung aus Beispiel XV, 77,8 mg (0,18 mmol) (S)-3,7-Dibenzyloxycarbonylamino-heptansäure, 138,1 mg (0,36 mmol) HATU und 46,95 mg (0,36 mmol) Hünig-Base in 2 ml getrocknetem DMF.
Fbl. Kristalle, R_f (Dichlormethan/Methanol 100/7) = 0,7
Ausbeute: 80 mg (64,2% d. Th.)
MS (M + H) = 686Preparation analogous to Example XXVI from 50 mg (0.18 mmol) of the compound from Example XV, 77.8 mg (0.18 mmol) (S) -3,7-dibenzyloxycarbonylamino-heptanoic acid, 138.1 mg (0.36 mmol ) HATU and 46.95 mg (0.36 mmol) Hünig base in 2 ml of dried DMF.
Col. crystals, R _f (dichloromethane / methanol 100/7) = 0.7
Yield: 80 mg (64.2% of theory)
MS (M + H) = 686

Beispiel XXXIII Example XXXIII

(3'S,5R,S)-5-(N-3',7'-Dibenzyloxycarbonylaminoheptanoyl-N-methylamino)- 3,4,5,6-tetrahydro)-2-[γ-(2-phenylethyl)ureido]-pyrimidin-4-on (3'S, 5R, S) -5- (N-3 ', 7'-dibenzyloxycarbonylaminoheptanoyl-N-methylamino) - 3,4,5,6-tetrahydro) -2- [γ- (2-phenylethyl) ureido] - pyrimidine-on-4

Herstellung analog Beispiel XXVI aus 60 mg (0,21 mmol) der Verbindung aus Beispiel XVII, 38,85 mg (80,21 mmol) (S)-3,7-Dibenzyloxycarbonylamino-heptan­ säure, 157,7 mg (0,41 mmol) HATU und 53,6 mg (0,41 mmol) Hünig-Base in 2 ml getrocknetem DMF.
Fbl. Kristalle, R_f (Dichlormethan/Methanol 100/7) = 0,2
Ausbeute: 131 mg (97%ig) = 87,6% d. Th.
MS (M + H) = 700Preparation analogous to Example XXVI from 60 mg (0.21 mmol) of the compound from Example XVII, 38.85 mg (80.21 mmol) of (S) -3,7-dibenzyloxycarbonylamino-heptanoic acid, 157.7 mg (0.41 mmol) HATU and 53.6 mg (0.41 mmol) Hünig base in 2 ml dried DMF.
Col. crystals, R _f (dichloromethane / methanol 100/7) = 0.2
Yield: 131 mg (97%) = 87.6% of theory. Th.
MS (M + H) = 700

Beispiel XXXIV Example XXXIV

(3'S,5R,S)-5-(N-3',7'-Dibenzyloxycarbonylamino-heptanoyl-N-methylamino)- 3,4,5,6-tetrahydro-2-(γ-phenyl)ureido-pyrimidin-4-on (3'S, 5R, S) -5- (N-3 ', 7'-dibenzyloxycarbonylamino-heptanoyl-N-methylamino) - 3,4,5,6-tetrahydro-2- (γ-phenyl) ureido-pyrimidine-4 -one

Herstellung analog Beispiel XXVI aus 30 mg (0,11 mmol) der Verbindung aus Beispiel XIX, 49,2 mg (0,11 mmol) (S)-3,7-Dibenzyloxycarbonylamino-heptansäure, 87,31 mg (0,23 mmol) HATU und 29,7 mg (0,23 mmol) Hünig-Base in 2 ml ge­ trocknetem DMF.
Fbl. Kristalle, R_f (Dichlormethan/Methanol 100/5) = 0,52
Ausbeute: 50 mg (64,8% d. Th.)
MS (M + H) = 672Preparation analogous to Example XXVI from 30 mg (0.11 mmol) of the compound from Example XIX, 49.2 mg (0.11 mmol) (S) -3,7-dibenzyloxycarbonylamino-heptanoic acid, 87.31 mg (0.23 mmol ) HATU and 29.7 mg (0.23 mmol) Hünig base in 2 ml of dried DMF.
Col. crystals, R _f (dichloromethane / methanol 100/5) = 0.52
Yield: 50 mg (64.8% of theory)
MS (M + H) = 672

Beispiel XXXV Example XXXV

(3'S,5R,S)-5-(N-3',7'-Dibenzyloxycarbonylamino-heptanoyl-N-methylamino)- 3,4,5,6-tetrahydro-2-{γ-[(1S)-1-methoxycarbonyl-2-phenyl)ethyl]ureido}-pyrimidin- 4-on (3'S, 5R, S) -5- (N-3 ', 7'-dibenzyloxycarbonylamino-heptanoyl-N-methylamino) - 3,4,5,6-tetrahydro-2- {γ - [(1S) -1- methoxycarbonyl-2-phenyl) ethyl] ureido} pyrimidin-4-one

Herstellung analog Beispiel XXVI aus 50 mg (0,14 mmol) der Verbindung aus Beispiel XXI, 61,7 mg (0,14 mmol) (S)-3,7-Dibenzyloxycarbonylamino-heptansäure, 109,5 mg (0,29 mmol) HATU und 37,2 mg (0,29 mmol) Hünig-Base in 2 ml getrocknetem DMF.
Fbl. Kristalle, R_f (Dichlormethan/Methanol 100/5) = 0,5
Ausbeute: 50 mg (97%ig) = 44,5% d. Th.
MS (M+H) = 758Preparation analogous to Example XXVI from 50 mg (0.14 mmol) of the compound from Example XXI, 61.7 mg (0.14 mmol) (S) -3,7-dibenzyloxycarbonylamino-heptanoic acid, 109.5 mg (0.29 mmol ) HATU and 37.2 mg (0.29 mmol) Hünig base in 2 ml of dried DMF.
Col. crystals, R _f (dichloromethane / methanol 100/5) = 0.5
Yield: 50 mg (97%) = 44.5% of theory. Th.
MS (M + H) = 758

Beispiel XXXVI Example XXXVI

(3'S,5R,S)-5-(N-3',7'-Dibenzyloxycarbonylamino-heptanoyl-N-methylamino)- 3,4,5,6-tetrahydro-2-(γ-ethoxycarbonyl)ureido-pyrimidin-4-on (3'S, 5R, S) -5- (N-3 ', 7'-dibenzyloxycarbonylamino-heptanoyl-N-methylamino) - 3,4,5,6-tetrahydro-2- (γ-ethoxycarbonyl) ureido-pyrimidine-4 -one

Herstellung analog Beispiel XXVI aus 40 mg (0,16 mmol) der Verbindung aus Beispiel XXIII, 66 mg (0,16 mmol) (S)-3,7-Dibenzyloxycarbonylamino-heptansäure, 118,3 mg (0,31 mmol) HATU und 40,2 mg (0,31 mmol) Hünig-Base in 2 ml getrocknetem DMF.
Fbl. Kristalle, R_f (Dichlormethan/Methanol 100/7) = 0,3
Ausbeute: 47 mg (45,3% d. Th.)
MS (M + H) = 668Preparation analogous to Example XXVI from 40 mg (0.16 mmol) of the compound from Example XXIII, 66 mg (0.16 mmol) (S) -3,7-dibenzyloxycarbonylamino-heptanoic acid, 118.3 mg (0.31 mmol) HATU and 40.2 mg (0.31 mmol) of Hunig's base in 2 ml of dried DMF.
Col. crystals, R _f (dichloromethane / methanol 100/7) = 0.3
Yield: 47 mg (45.3% of theory)
MS (M + H) = 668

Beispiel XXXVII Example XXXVII

(3'S,5R,S)-5-(N-3',7'-Dibenzyloxycarbonylamino-heptanoyl-N-methylamino)- 3,4,5,6-tetrahydro-2-[γ-(4-fluorphenylcarbonyl)ureido]-pyrimidin-4-on (3'S, 5R, S) -5- (N-3 ', 7'-dibenzyloxycarbonylamino-heptanoyl-N-methylamino) - 3,4,5,6-tetrahydro-2- [γ- (4-fluorophenylcarbonyl) ureido] -pyrimidin-4-on

Herstellung analog Beispiel XXVI aus 60 mg (0,20 mmol) der Verbindung aus Bei­ spiel XXV, 83,7 mg (0,20 mmol) (S)-3,7-Dibenzyloxycarbonylamino-heptansäure, 148,5 mg (0,39 mmol) HATU und 50,5 mg (0,39 mmol) Hünig-Base in 1,5 ml ge­ trocknetem DMF.
Fbl. Schaum, R_f (Dichlormethan/Methanol 100/7) = 0,3
Ausbeute: 52 mg (82%ig) = 30,4% d. Th.
MS (M + H) = 718Preparation analogous to Example XXVI from 60 mg (0.20 mmol) of the compound from Example XXV, 83.7 mg (0.20 mmol) (S) -3,7-dibenzyloxycarbonylamino-heptanoic acid, 148.5 mg (0.39 mmol) HATU and 50.5 mg (0.39 mmol) Hünig base in 1.5 ml dried DMF.
Col. Foam, R _f (dichloromethane / methanol 100/7) = 0.3
Yield: 52 mg (82%) = 30.4% of theory. Th.
MS (M + H) = 718

Ausführungsbeispieleembodiments

Beispiel 1 example 1

(3'S,5R,S)-5-(N-3',7'-Diaminoheptanoyl-N-methyl-amino)-3,4,5,6-tetrahydro-2-(γ- methylureido)-pyrimidin-4-on (3'S, 5R, S) -5- (N-3 ', 7'-diaminoheptanoyl-N-methylamino) -3,4,5,6-tetrahydro-2- (γ-methylureido) pyrimidine-4- on

95 mg (0,16 mmol) der Verbindung aus Beispiel XXVI werden in 5 ml Methanol gelöst, mit 100 mg Palladium/Kohle (5%ig) versetzt und 2 h bei RT und Normaldruck mit Wasserstoff hydriert. Nach Abtrennung des Katalysators dampft man i. V. zur Trockne ein und reinigt den Rückstand säulenchromatographisch (Kieselgel 60, Laufmittel: Methanol/Dichlormethan/konz. Ammoniakwasser = 5/3/2).
Fbl. Schaum, R_f (Laufmittel wie oben) = 0,4
Ausbeute: 28 mg (52,6% d. Th.)
MS (M + H) = 34295 mg (0.16 mmol) of the compound from Example XXVI are dissolved in 5 ml of methanol, 100 mg of palladium / carbon (5%) are added and the mixture is hydrogenated with hydrogen at RT and atmospheric pressure for 2 h. After removal of the catalyst, i. V. to dryness and purify the residue by column chromatography (silica gel 60, eluent: methanol / dichloromethane / concentrated ammonia water = 5/3/2).
Foam, R _f (eluent as above) = 0.4
Yield: 28 mg (52.6% of theory)
MS (M + H) = 342

Beispiel 2 Example 2

(3'S,5R,S)-5-(N-3',7'-Diaminoheptanoyl-N-methyl-amino)-3,4,5,6-tetrahydro-2-(γ- methylureido)-pyrimidin-4-on-dihydroacetat (3'S, 5R, S) -5- (N-3 ', 7'-diaminoheptanoyl-N-methylamino) -3,4,5,6-tetrahydro-2- (γ-methylureido) pyrimidine-4- on-dihydroacetat

12 mg (0,035 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1 werden in wenig Methanol/Dichlormethan gelöst, mit einem Tropfen Eisessig versetzt, i. V. zur Trockne eingedampft und im Hochvakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.
Fbl. Produkt
Ausbeute: 16,2 mg (quantitativ)12 mg (0.035 mmol) of the compound from Example 1 are dissolved in a little methanol / dichloromethane, mixed with a drop of glacial acetic acid, i. V. evaporated to dryness and dried to constant weight in a high vacuum.
Color product
Yield: 16.2 mg (quantitative)

Beispiel 3 Example 3

(3'S,5R,S)-5-(N-3',7'-Diaminoheptanoyl-N-methyl-amino)-3,4,5,6-tetrahydro-2-(γ- tert.butylureido)-pyrimidin-4-on-dihydroacetat (3'S, 5R, S) -5- (N-3 ', 7'-diaminoheptanoyl-N-methylamino) -3,4,5,6-tetrahydro-2- (γ- tert.butylureido) pyrimidine - 4-on-dihydroacetat

Herstellung analog Beispiel 1 aus 90 mg (0,14 mmol) der Verbindung aus Beispiel XXVII und 40 mg Palladium/Kohle (5%ig) in 3 ml Eisessig 2 h mit Wasserstoff bei Normalbedingungen.
Fbl. Produkt
Ausbeute: 46 mg (66,1% d. Th.)
MS (M + H) = 384Preparation analogous to Example 1 from 90 mg (0.14 mmol) of the compound from Example XXVII and 40 mg palladium / carbon (5%) in 3 ml glacial acetic acid for 2 h with hydrogen under normal conditions.
Color product
Yield: 46 mg (66.1% of theory)
MS (M + H) = 384

Beispiel 4 Example 4

(3'S,5R,S)-5-(N-3',7'-Diaminoheptanoyl-N-methyl-amino)-3,4,5,6-tetrahydro-2-(γ- n-octylureido)-pyrimidin-4-on (3'S, 5R, S) -5- (N-3 ', 7'-diaminoheptanoyl-N-methylamino) -3,4,5,6-tetrahydro-2- (γ- n-octylureido) pyrimidine - 4-one

Herstellung analog Beispiel 1 aus 20 mg (0,028 mmol) der Verbindung aus Beispiel XXVIII und 20 mg Palladium/Kohle (5%ig) in 5 ml Methanol/THF (1/1) 2 h mit Wasserstoff bei Normalbedingungen.
Fbl. Schaum
Ausbeute: 12 mg (90%ig) = 87,0% d. Th.
MS (M + H) = 440Preparation analogous to Example 1 from 20 mg (0.028 mmol) of the compound from Example XXVIII and 20 mg palladium / carbon (5%) in 5 ml methanol / THF (1/1) for 2 h with hydrogen under normal conditions.
Foam
Yield: 12 mg (90%) = 87.0% of theory. Th.
MS (M + H) = 440

Beispiel 5 Example 5

(3'S,5R,S)-5-(N-3',6'-Diaminohexanoyl-N-methyl-amino)-3,4,5,6-tetrahydro-2-[γ- (2-ethoxyethyl)ureido]-pyrimidin-4-on-dihydroacetat (3'S, 5R, S) -5- (N-3 ', 6'-diaminohexanoyl-N-methylamino) -3,4,5,6-tetrahydro-2- [γ- (2-ethoxyethyl) ureido] pyrimidin-4-one dihydroacetat

Herstellung analog Beispiel 1 aus 20 mg (0,03 mmol) der Verbindung aus Beispiel XXIX und 10 mg Palladium/Kohle (5%ig) in 2 ml Eisessig 1 h mit Wasserstoff bei Normalbedingungen.
Fbl. Produkt
Ausbeute: 15,5 mg (quantitativ)
MS (M + H) = 386Preparation analogous to Example 1 from 20 mg (0.03 mmol) of the compound from Example XXIX and 10 mg palladium / carbon (5%) in 2 ml glacial acetic acid for 1 h with hydrogen under normal conditions.
Color product
Yield: 15.5 mg (quantitative)
MS (M + H) = 386

Beispiel 6 Example 6

(3'S,5R,S)-5-(N-3',7'-Diaminoheptanoyl-N-methylamino)-3,4,5,6-tetrahydro-2-[γ- (2-ethoxyethyl)ureido]-pyrimidin-4-on (3'S, 5R, S) -5- (N-3 ', 7'-diaminoheptanoyl-N-methylamino) -3,4,5,6-tetrahydro-2- [γ- (2-ethoxyethyl) ureido] pyrimidine -4-one

Herstellung analog Beispiel 1 aus 20 mg (0,03 mmol) der Verbindung aus Beispiel XXX und 20 mg Palladium/Kohle (5%ig) in 5 ml Methanol/THF (1/1) 1 h mit Wasserstoff bei Normalbedingungen.
Fbl. Schaum, R_f (Methanol/Dichlormethan/konz. Ammoniakwasser = 5/3/2) = 0,4
Ausbeute: 10 mg (91%ig) = 76,1% d. Th.
MS (M + H) = 400Preparation analogous to Example 1 from 20 mg (0.03 mmol) of the compound from Example XXX and 20 mg palladium / carbon (5%) in 5 ml methanol / THF (1/1) for 1 h with hydrogen under normal conditions.
Colored foam, R _f (methanol / dichloromethane / concentrated ammonia water = 5/3/2) = 0.4
Yield: 10 mg (91%) = 76.1% of theory. Th.
MS (M + H) = 400

Beispiel 7 Example 7

(3'S,5R,S)-5-(N-3',6'-Diaminohexanoyl-N-methyl-amino)-3,4,5,6-tetrahydro-2-[γ- (3-ethoxycarbonyl-propyl)ureido]-pyrimidin-4-on-dihydroacetat (3'S, 5R, S) -5- (N-3 ', 6'-diaminohexanoyl-N-methylamino) -3,4,5,6-tetrahydro-2- [γ- (3-ethoxycarbonyl-propyl) ureido] -pyrimidin-4-on-dihydroacetat

Herstellung analog Beispiel 1 aus 24 mg (0,034 mmol) der Verbindung aus Beispiel XXXI und 12 mg Palladium/Kohle (5%ig) in 2 ml Eisessig mit Wasserstoff bei Normalbedingungen.
Fbl. Produkt, R_f (Methanol/Dichlormethan/konz. Ammoniakwasser 5/3/2) = 0,5
Ausbeute: 16 mg (85,1% d. Th.)Preparation analogous to Example 1 from 24 mg (0.034 mmol) of the compound from Example XXXI and 12 mg palladium / carbon (5%) in 2 ml glacial acetic acid with hydrogen under normal conditions.
Product, R _f (methanol / dichloromethane / concentrated ammonia water 5/3/2) = 0.5
Yield: 16 mg (85.1% of theory)

Beispiel 8 Example 8

(3'S,5R,S)-5-(N-3',7'-Diaminoheptanoyl-N-methyl-amino)-3,4,5,6-tetrahydro-2-(γ- benzylureido)-pyrimidin-4-on (3'S, 5R, S) -5- (N-3 ', 7'-diaminoheptanoyl-N-methylamino) -3,4,5,6-tetrahydro-2- (γ-benzylureido) pyrimidine-4- on

Herstellung analog Beispiel 1 aus 21 mg (0,031 mmol) der Verbindung aus Beispiel XXXII und 20 mg Palladium/Kohle (5%ig) in 5 ml Methanol/THF (1/1) 2 h mit Wasserstoff unter Normalbedingungen.
Fbl. Kristalle, R_f (Dichlormethan/Methanol 1/1) = 0 (Startfleck)
Ausbeute: 9 mg (70,4% d. Th.)
MS (M + H) = 418 Preparation analogous to Example 1 from 21 mg (0.031 mmol) of the compound from Example XXXII and 20 mg palladium / carbon (5%) in 5 ml methanol / THF (1/1) for 2 h with hydrogen under normal conditions.
Color crystals, R _f (dichloromethane / methanol 1/1) = 0 (starting spot)
Yield: 9 mg (70.4% of theory)
MS (M + H) = 418

Beispiel 9 Example 9

(3'S,5R,S)-5-(N-3',7'-Diaminoheptanoyl-N-methylamino)-3,4,5,6-tetrahydro-2-[γ- (2-phenylethyl)ureido]-pyrimidin-4-on (3'S, 5R, S) -5- (N-3 ', 7'-diaminoheptanoyl-N-methylamino) -3,4,5,6-tetrahydro-2- [γ- (2-phenylethyl) ureido] pyrimidine -4-one

Herstellung analog Beispiel 1 aus 20 mg (0,029 mmol) der Verbindung aus Beispiel XXXIII und 20 mp Palladium/Kohle (5%ig) in 5 ml Methanol/THF = 1/1 2 h mit Wasserstoff unter Normalbedingungen.
Fbl. Produkt, R_f (Dichlormethan/Methanol 1/1) = 0 (Startfleck)
Ausbeute: 10 mg (81,1% d. Th.)
MS (M + H) = 432Preparation analogous to Example 1 from 20 mg (0.029 mmol) of the compound from Example XXXIII and 20 mp palladium / carbon (5%) in 5 ml methanol / THF = 1/1 2 h with hydrogen under normal conditions.
Product, R _f (dichloromethane / methanol 1/1) = 0 (starting spot)
Yield: 10 mg (81.1% of theory)
MS (M + H) = 432

Beispiel 10 Example 10

(3'S,5R,S)-5-(N-3',7'-Diaminoheptanoyl-N-methyl-amino)-3,4,5,6-tetrahydro-2-(γ- phenylureido-pyrimidin-4-on-dihydroacetat (3'S, 5R, S) -5- (N-3 ', 7'-diaminoheptanoyl-N-methylamino) -3,4,5,6-tetrahydro-2- (γ-phenylureidopyrimidin-4-one -dihydroacetat

Herstellung analog Beispiel 1 aus 20 mg (0,03 mmol) der Verbindung aus Beispiel XXXIV und 10 mg Palladium/Kohle (5%ig) in 5 ml Eisessig über Nacht mit Wasserstoff bei Normalbedingungen.
Fbl. Produkt
Ausbeute: 15 mg (96,2% d. Th.)
MS (M + H) = 404 Preparation analogous to Example 1 from 20 mg (0.03 mmol) of the compound from Example XXXIV and 10 mg palladium / carbon (5%) in 5 ml glacial acetic acid overnight with hydrogen under normal conditions.
Color product
Yield: 15 mg (96.2% of theory)
MS (M + H) = 404

Beispiel 11 Example 11

(3'S,5R,S)-5-(N-3',7'-Diaminoheptanoyl-N-methyl-amino)-3,4,5,6-tetrahydro-2-{γ- [((1S)-1-methoxycarbonyl-2-phenyl)ethyl]ureido}]-pyrimidin-4-on (3'S, 5R, S) -5- (N-3 ', 7'-diaminoheptanoyl-N-methylamino) -3,4,5,6-tetrahydro-2- {γ- [((1S) -1 -methoxycarbonyl-2-phenyl) ethyl] ureido}] - pyrimidin-4-on

Herstellung analog Beispiel 1 aus 20 mg (0,026 mmol) der Verbindung aus Beispiel XXXV in 3 ml Methanol und 20 mg Palladium/Kohle (5%ig) in 6 h mit Wasserstoff bei Normalbedingungen.
Fbl. Schaum, R_f (Methanol/Dichlormethan/konz. Ammoniakwasser 5/3/2) = 0,6
Ausbeute: 10 mg (77,4% d. Th.)
MS (M + H) = 490Preparation analogous to Example 1 from 20 mg (0.026 mmol) of the compound from Example XXXV in 3 ml of methanol and 20 mg of palladium / carbon (5%) in 6 h with hydrogen under normal conditions.
Colored foam, R _f (methanol / dichloromethane / concentrated ammonia water 5/3/2) = 0.6
Yield: 10 mg (77.4% of theory)
MS (M + H) = 490

Beispiel 12 Example 12

(3'S,5R,S)-5-(N-3',7'-Diaminoheptanoyl-N-methyl-amino)-3,4,5,6-tetrahydro-2-(γ- ethoxycarbonyl)-ureido-pyrimidin-4-on-dihydroacetat (3'S, 5R, S) -5- (N-3 ', 7'-diaminoheptanoyl-N-methylamino) -3,4,5,6-tetrahydro-2- (γ-ethoxycarbonyl) -ureido-pyrimidine- 4-on-dihydroacetat

Herstellung analog Beispiel 1 aus 28 mg (0,042 mmol) der Verbindung aus Beispiel XXXVI in 5 ml Eisessig/Methanol (1/1) und 30 mg Palladium/Kohle (5%ig) in 2 h mit Wasserstoff bei Normalbedingungen.
Fbl. Schaum, R_f (Methanol/Dichlormethan/konz. Ammoniakwasser 5/3/2) = 0,35
Ausbeute: 16 mg (73,4% d. Th.) Preparation analogous to Example 1 from 28 mg (0.042 mmol) of the compound from Example XXXVI in 5 ml of glacial acetic acid / methanol (1/1) and 30 mg of palladium / carbon (5%) in 2 h with hydrogen under normal conditions.
Colored foam, R _f (methanol / dichloromethane / concentrated ammonia water 5/3/2) = 0.35
Yield: 16 mg (73.4% of theory)

Beispiel 13 Example 13

(3'S,5R,S)-5-(N-3',7'-Diaminoheptanoyl-methylamino)-3,4,5,6-tetrahydro-[γ- (4-fluorphenylcarbonyl)ureido]-pyrimidin-4-on-dihydrobromid (3'S, 5R, S) -5- (N-3 ', 7'-diaminoheptanoyl-methylamino) -3,4,5,6-tetrahydro- [γ- (4-fluorophenylcarbonyl) ureido] pyrimidin-4-one dihydrobromide

12 mg (0,02 mmol) der Verbindung aus Beispiel XXXVII werden bei RT 30 min. mit 1 ml Eisessig/HBr (33%) gerührt. Anschließend wird alles i. V. zur Trockne eingedampft und im Hochvakuum getrocknet.
Fbl. Schaum, R_f (Methanol/Dichlormethan/konz. Ammoniakwasser 5/3/2) = 0,5
Ausbeute: 9 mg (88,1% d. Th.)
MS (M + H) = 45012 mg (0.02 mmol) of the compound from Example XXXVII are at RT for 30 min. stirred with 1 ml glacial acetic acid / HBr (33%). Then everything is i. V. evaporated to dryness and dried in a high vacuum.
Colored foam, R _f (methanol / dichloromethane / concentrated ammonia water 5/3/2) = 0.5
Yield: 9 mg (88.1% of theory)
MS (M + H) = 450

Claims (13)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
in welcher
R¹ für Wasserstoff oder (C₁-C₆)-Alkyl steht,
A für eine Gruppe der Formel
worin
R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, die aus Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)- Alkanoyl, Benzyl und Pyridylmethyl besteht,
R⁸ Wasserstoff oder (C₁-C₆)-Alkyl bedeutet,
Q für doppelt gebundenes O oder S oder für eine doppelt gebundene Gruppe der Formel N-R⁹ steht,
R⁹ jeweils die oben angegebene Bedeutung von R⁴ hat,
D für eine (C₂-C₆)-Alkandiyl-Gruppe steht, die gegebenenfalls ein- bis zweifach gleich oder verschieden durch Hydroxy, (C₁-C₆)-Alkoxy, (C₁-C₆)-Alkanoyloxy oder durch eine Oxo-Gruppe substituiert ist,
E für eine Bindung oder für die Gruppe der Formel -CH₂- steht,
R² für Wasserstoff oder (C₁-C₆)-Alkyl steht, und
R³ (C₆-C₁₀)-Aryl oder (C₆-C₁₀)-Aroyl bedeutet, wobei die genannten Ringsysteme jeweils gegebenenfalls ein- bis zweifach gleich oder verschieden durch Halogen, Trifluormethyl oder (C₁-C₆)-Alkyl substituiert sind, oder
geradkettiges oder verzweigtes (C₁-C₁₀)-Alkyl bedeutet, in dem gegebenenfalls ein oder mehrere Kohlenstoffatome durch -O- ersetzt sind, und das gegebenenfalls ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch (C₆-C₁₀)-Aryl, (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl oder Carboxyl substituiert ist, oder
für (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl steht,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate, Hydrate und Hydrate der Salze. 1. Compounds of the general formula (I)
in which
R ^{1 represents} hydrogen or (C ₁ -C ₆ ) alkyl,
A for a group of the formula
wherein
R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ and R ^{7 are} each independently selected from the group consisting of hydrogen, (C ₁ -C ₆ ) alkyl, (C ₁ -C ₆ ) alkanoyl, benzyl and pyridylmethyl,
R ^{8 represents} hydrogen or (C ₁ -C ₆ ) alkyl,
Q represents double-bonded O or S or a double-bonded group of the formula NR ⁹ ,
R ⁹ has the meaning of R ⁴ given above,
D stands for a (C ₂ -C ₆ ) alkanediyl group, which may be mono- or disparate, identically or differently, by hydroxyl, (C ₁ -C ₆ ) alkoxy, (C ₁ -C ₆ ) alkanoyloxy or by one Oxo group is substituted,
E represents a bond or the group of the formula -CH ₂ -,
R ^{2 represents} hydrogen or (C ₁ -C ₆ ) alkyl, and
R ³ denotes (C ₆ -C ₁₀ ) aryl or (C ₆ -C ₁₀ ) aryl, the ring systems mentioned in each case optionally being one to two times the same or different by halogen, trifluoromethyl or (C ₁ -C ₆ ) alkyl are substituted, or
straight-chain or branched (C ₁ -C ₁₀ ) alkyl, in which one or more carbon atoms are optionally replaced by -O-, and which is optionally one to three times the same or different by (C ₆ -C ₁₀ ) aryl, ( C ₁ -C ₆ ) alkoxycarbonyl or carboxyl is substituted, or
represents (C ₁ -C ₆ ) alkoxycarbonyl,
and their pharmaceutically acceptable salts, solvates, hydrates and hydrates of the salts. 2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1,
in welcher
R¹ für (C₁-C₄)-Alkyl steht,
A für eine Gruppe der Formel
worin
R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, die aus Wasserstoff, (C₁-C₄)-Alkyl oder Acetyl besteht,
R⁸ (C₁-C₄)-Alkyl bedeutet,
Q für doppelt gebundenes O oder für eine doppelt gebundene Gruppe der Formel N-R⁹ steht,
R⁹ jeweils die oben angegebene Bedeutung von R⁴ hat,
D für (C₃-C₅)-Alkandiyl steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder durch eine Oxo-Gruppe substitutiert ist,
E für eine Bindung steht oder für die Gruppe der Formel -CH₂- steht,
R² für Wasserstoff oder für (C₁-C₄)-Alkyl steht, und
R³ Benzoyl bedeutet, das gegebenenfalls ein- bis zweifach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl oder (C₁-C₄)- Alkyl substituiert ist, oder
geradkettiges oder verzweigtes (C₁-C₈)-Alkyl bedeutet, in dem gegebenenfalls ein oder zwei Kohlenstoffatome durch -O- ersetzt sind, und das gegebenenfalls ein- bis zweifach gleich oder verschieden durch Phenyl, (C₁-C₄)-Alkoxycarbonyl oder Carboxyl substituiert ist, oder
für Methoxy- oder Ethoxycarbonyl steht.2. Compounds of the general formula (I) according to Claim 1,
in which
R ^{1 represents} (C ₁ -C ₄ ) alkyl,
A for a group of the formula
wherein
R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ and R ^{7 are} each independently selected from the group consisting of hydrogen, (C ₁ -C ₄ ) alkyl or acetyl,
R ⁸ denotes (C ₁ -C ₄ ) alkyl,
Q represents double-bonded O or a double-bonded group of the formula NR ⁹ ,
R ⁹ has the meaning of R ⁴ given above,
D represents (C ₃ -C ₅ ) alkanediyl which is optionally substituted by hydroxyl or by an oxo group,
E represents a bond or represents the group of the formula -CH ₂ -,
R ^{2 represents} hydrogen or (C ₁ -C ₄ ) alkyl, and
R ^{3 is} benzoyl, which is optionally substituted once or twice identically or differently by fluorine, chlorine, bromine, trifluoromethyl or (C ₁ -C ₄ ) alkyl, or
straight-chain or branched (C ₁ -C ₈ ) alkyl, in which one or two carbon atoms are optionally replaced by -O-, and optionally one or two times the same or different by phenyl, (C ₁ -C ₄ ) alkoxycarbonyl or carboxyl is substituted, or
represents methoxy- or ethoxycarbonyl. 3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2,
in welcher
R¹ für Methyl steht,
A für eine Gruppe der Formel
worin
R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff oder Methyl bedeuten,
R⁸ (C₁-C₄)-Alkyl bedeutet,
Q für eine doppelt gebundene Gruppe der Formel N-R⁹ steht,
R⁹ jeweils die oben angegebene Bedeutung von R⁴ hat,
D für geradkettiges (C₃-C₅)-Alkandiyl steht,
E für die Gruppe der Formel -CH₂- steht,
R² für Wasserstoff steht, und
R³ Benzoyl bedeutet, das ein- oder zweifach gleich oder verschieden durch Fluor oder Chlor substituiert sein kann, oder für geradkettiges (C₁-C₆)-Alkyl steht, in dem gegebenenfalls ein Kohlenstoffatom durch -O- ersetzt ist.3. Compounds of the general formula (I) according to Claim 1 or 2,
in which
R ^{1 represents} methyl,
A for a group of the formula
wherein
R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ and R ⁷ each independently represent hydrogen or methyl,
R ⁸ denotes (C ₁ -C ₄ ) alkyl,
Q represents a double-bonded group of the formula NR ⁹ ,
R ⁹ has the meaning of R ⁴ given above,
D represents straight-chain (C ₃ -C ₅ ) alkanediyl,
E stands for the group of the formula -CH ₂ -,
R ^{2 represents} hydrogen, and
R ^{3 is} benzoyl, which can be substituted once or twice in the same or different way by fluorine or chlorine, or represents straight-chain (C ₁ -C ₆ ) alkyl, in which one carbon atom is optionally replaced by -O-. 4. Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) nach Anspruch 1, 2 oder 3,
in welcher
A, D, R¹, R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben.4. Compounds of the general formula (Ia) according to Claim 1, 2 or 3,
in which
A, D, R ¹ , R ² and R ^{3 have} the meaning given above. 5. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach irgend einem der Ansprüche 1 bis 4,
in welcher
R¹ für Methyl steht.5. Compounds of the general formula (I) according to any one of claims 1 to 4,
in which
R ^{1 represents} methyl. 6. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach irgend einem der Ansprüche 1 bis 5,
in welcher
R² für Wasserstoff steht.6. Compounds of the general formula (I) according to any one of claims 1 to 5,
in which
R ^{2 represents} hydrogen. 7. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach irgend einem der Ansprüche 1 bis 6,
in welcher
E für die Gruppe der Formel -CH₂- steht.7. Compounds of the general formula (I) according to any one of claims 1 to 6,
in which
E stands for the group of the formula -CH ₂ -. 8. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach irgend einem der Ansprüche 1 bis 7,
in welcher
A für die Gruppe der Formel H₂N- steht.8. Compounds of the general formula (I) according to any one of claims 1 to 7,
in which
A stands for the group of the formula H ₂ N-. 9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass man
Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
in welcher
R¹ und R³ die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
in welcher
D, E und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
R¹⁰ für eine Aminoschutzgruppe steht, und
A* für eine der oben unter A aufgeführten Formeln steht, wobei in diesen gegebenenfalls vorhandene freie Amino- und/oder Imino-Gruppen in geschützter Form vorliegen,
in inerten Lösungsmitteln in Anwesenheit eines Amid-Kupplungsreagenzes und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base umsetzt und gegebenenfalls in einem letzten Schritt die jeweiligen Aminoschutzgruppen nach üblichen Methoden abspaltet.9. A process for the preparation of the compounds of general formula (I), characterized in that
Compounds of the general formula (II)
in which
R ¹ and R ^{3 have} the meaning given above,
with compounds of the general formula (III)
in which
D, E and R ^{2 have} the meaning given above,
R ^{10 represents} an amino protecting group, and
A * represents one of the formulas listed above under A, in which free amino and / or imino groups which may be present are present in protected form,
in inert solvents in the presence of an amide coupling reagent and, if appropriate, in the presence of a base and, if appropriate, in a last step, the respective amino protecting groups are split off by customary methods. 10. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Verwendung als Arzneimittel.10. Compounds of general formula (I) according to one of claims 1 to 8 for use as a medicine. 11. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 8 in Mischung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Exzipienten umfasst.11. Pharmaceutical composition containing a compound of general Formula (I) according to one of claims 1 to 8 in admixture with a includes pharmaceutically acceptable carriers or excipients. 12. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Arzneimittels.12. Use of a compound of general formula (I) according to one of the Claims 1 to 8 for the manufacture of a medicament. 13. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung bakterieller Infektionen.13. Use of a compound of general formula (I) according to one of the Claims 1 to 8 for the manufacture of a medicament for treatment bacterial infections.