JP2016172733A - Antimicrobial compounds and methods of making and using antimicrobial compounds - Google Patents

Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To provide novel antimicrobial compounds and methods of making and using them.SOLUTION: The invention provides compounds represented by formulas Ia-IVa in the figure. The present invention also provides pharmaceutically acceptable salts, esters, N-oxides, and prodrugs of these compounds. These compounds are useful for treating, preventing, and reducing the risk of microbial infections in humans and animals. In addition, the invention is useful for treating, preventing, and reducing the risk of microbe infections in humans and animals. (In the formulas, A to J are specific groups.)SELECTED DRAWING: None

Description

関連出願への相互参照
本願は、２００９年１０月１６日に出願された米国仮特許出願第６１／２５２，４７８号；２０１０年３月１６日に出願された米国仮特許出願第６１／３１４，２８７号；および；２０１０年６月２４日に出願された米国仮特許出願第６１／３５８，２０１号への優先権を主張する。上述の出願の内容は、それらの全体が本明細書中に援用される。 CROSS REFERENCE TO RELATED APPLICATIONS This application is a US Provisional Patent Application No. 61 / 252,478 filed on October 16, 2009; US Provisional Patent Application No. 61/314, filed March 16, 2010. 287; and; claims priority to US Provisional Patent Application No. 61 / 358,201, filed June 24, 2010. The contents of the aforementioned applications are incorporated herein in their entirety.

発明の分野
本発明は一般に、抗微生物性化合物の分野およびそれらを製造し使用する方法に関する。これらの化合物は、ヒトおよび動物における微生物感染症を処置、予防し、そのリスクを低減するのに有用である。 The present invention relates generally to the field of antimicrobial compounds and methods for making and using them. These compounds are useful for treating, preventing and reducing the risk of microbial infections in humans and animals.

背景
１９２０年代のペニシリンおよび１９４０年代のストレプトマイシンの発見以来、抗生物質製剤として使用するために多くの新規化合物が発見されるかまたは具体的に設計されてきた。いったんは、そうした治療薬の使用で感染性疾患は完全に制御するまたは根絶することができると考えられた。しかし、現在有効な治療薬に対し耐性のある細胞または微生物の株が進化し続けているため、そうした見方は挑戦を受けている。臨床用途に開発されたほとんどすべての抗生物質製剤は結局耐性菌の出現という問題に遭遇することになる。例えば、メチシリン耐性ブドウ球菌（ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ）、ペニシリン耐性連鎖球菌（ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）およびバンコマイシン耐性腸球菌（ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ）などのグラム陽性菌の耐性株が発生している。耐性菌は、感染患者に対して重大な、さらには致命的な結果を引き起こす可能性がある。例えば、非特許文献１；および非特許文献２）を参照されたい。 Background Since the discovery of penicillin in the 1920s and streptomycin in the 1940s, many new compounds have been discovered or specifically designed for use as antibiotic formulations. Once it was thought that the use of such therapeutics could completely control or eradicate infectious diseases. However, this view is challenging as cell or microbial strains resistant to currently effective therapeutic agents continue to evolve. Almost all antibiotic formulations developed for clinical use will eventually encounter the problem of emergence of resistant bacteria. For example, resistant strains of Gram-positive bacteria such as methicillin-resistant staphylococci, penicillin-resistant streptococci and vancomycin-resistant enterococci have emerged. Resistant bacteria can cause serious and even fatal consequences for infected patients. For example, see Non-Patent Document 1; and Non-Patent Document 2).

新規な抗菌剤の発見および開発はここ数十年間多くの製薬会社における主な焦点であった。それにも関わらず、最近では、この研究分野および薬剤開発分野から製薬会社が撤退している。この撤退の結果として、この市場に入ってくる新規な抗生物質が非常に少なくなってきている。この新規な抗生物質の不足は、病院と社会環境の両方において特に現在の治療法に対する菌耐性が増大しているときに非常に憂慮すべきことである。   The discovery and development of new antibacterial agents has been the main focus of many pharmaceutical companies for decades. Nevertheless, pharmaceutical companies have recently withdrawn from this field of research and drug development. As a result of this withdrawal, there are very few new antibiotics entering the market. This shortage of new antibiotics is very alarming, especially in the hospital and the social environment, especially when bacterial resistance to current therapies is increasing.

新規な抗生物質製剤を求めて、研究者は、抗生物質分子の種々の部分を組み合わせるまたは結合させて多機能型またはハイブリッド型の化合物を生み出そうとしてきた。他の研究者は公知の部類の抗生物質の誘導体を作製しようとしてきた。例えばＫｅｔｅｋ（登録商標）の商品名で市販されているテリスロマイシンはエリスロマイシンの誘導体である。しかしこれらのアプローチでは限られた成功しか得られなかった。   In search of new antibiotic formulations, researchers have sought to combine or bind various portions of antibiotic molecules to produce multifunctional or hybrid compounds. Other researchers have tried to make derivatives of known classes of antibiotics. For example, terithromycin marketed under the trade name of Ketek (registered trademark) is a derivative of erythromycin. However, these approaches have had limited success.

新規な抗微生物性化合物を開発するアプローチは調節因子、例えば細菌リボソーム機能の阻害剤を設計することである。細菌リボソーム機能を調節または阻害することによって、そうした抗微生物性化合物は、ＲＮＡ翻訳およびタンパク質合成などの重要なプロセスに干渉し、それによって抗微生物効果を提供することができる。実際、エリスロマイシン、クリンダマイシンおよびリネゾリドなどのいくつかの抗生物質化合物は、上記リボソームと結合することが知られている。   An approach to developing new antimicrobial compounds is to design modulators, such as inhibitors of bacterial ribosome function. By modulating or inhibiting bacterial ribosome function, such antimicrobial compounds can interfere with important processes such as RNA translation and protein synthesis, thereby providing an antimicrobial effect. Indeed, some antibiotic compounds such as erythromycin, clindamycin and linezolid are known to bind to the ribosome.

本発明は、新規な抗微生物剤を発見し開発するために構造をベースとした薬物設計アプローチを活用する。このアプローチは、特定の化学構造、リボソーム結合特性および抗微生物活性を有する新規な部類の抗微生物性化合物を設計するために、上記リボソームの高分解能Ｘ線結晶から始める。この構造をベースとした薬物発見アプローチは以下の出版物：非特許文献３に記載されている。   The present invention exploits a structure-based drug design approach to discover and develop new antimicrobial agents. This approach begins with a high-resolution X-ray crystal of the ribosome to design a new class of antimicrobial compounds with specific chemical structures, ribosome binding properties and antimicrobial activity. A drug discovery approach based on this structure is described in the following publication:

この構造をベースとした薬物設計アプローチをもとにして、本発明は、ヒトおよび動物の細菌感染症を処置するのに有用な新規な化学的部類の抗微生物性化合物について説明する。理論に拘泥するわけではないが、これらの化合物は、細菌リボソームと結合することによって該リボソーム機能を阻害すると考えられる。これらのリボソーム結合部位を活用することによって、本発明の抗微生物性化合物は、特に細菌の耐性株に対して、現在の抗生物質化合物より良好な活性を提供することができる。   Based on this structure-based drug design approach, the present invention describes a new chemical class of antimicrobial compounds useful for treating bacterial infections in humans and animals. Without being bound by theory, it is believed that these compounds inhibit the ribosome function by binding to bacterial ribosomes. By utilizing these ribosome binding sites, the antimicrobial compounds of the present invention can provide better activity than current antibiotic compounds, especially against bacterial resistant strains.

本発明は、新規な抗微生物剤を発見および開発するための、構造をベースとした薬物設計アプローチを活用する。このアプローチは、特定の化学構造、リボソーム結合特性および所望の抗微生物活性を有する新規な部類の抗微生物性化合物を設計するために上記リボソームの高分解能Ｘ線結晶から始める。この構造をベースとした薬物発見アプローチは以下の出版物：非特許文献４に記載されている。   The present invention takes advantage of a structure-based drug design approach to discover and develop new antimicrobial agents. This approach begins with a high-resolution X-ray crystal of the ribosome to design a new class of antimicrobial compounds with specific chemical structures, ribosome binding properties and the desired antimicrobial activity. A drug discovery approach based on this structure is described in the following publication:

Ｌｏｗｒｙ， Ｆ．Ｄ． 「Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ：Ｔｈｅ Ｅｘａｍｐｌｅ ｏｆ Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ」、Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ．、１１１巻、９号、１２６５〜１２７３頁（２００３年）Lowry, F.M. D. “Antimicrobiological Resistance: The Example of Staphylococcus aureus”, J. Am. Clin. Invest. 111, No. 9, 1265-1273 (2003) Ｇｏｌｄ， Ｈ．Ｓ． ａｎｄ Ｍｏｅｌｌｅｒｉｎｇ， Ｒ．Ｃ．， Ｊｒ．、「Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ−Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ」、Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ．、３３５巻、１４４５〜５３頁（１９９６年）Gold, H.M. S. and Moellering, R.A. C. , Jr. "Antimicrobiological-Drug Resistance", N .; Engl. J. et al. Med. 335, 1445-53 (1996) Ｆｒａｎｃｅｓｃｈｉ， Ｆ．およびＤｕｆｆｙ， Ｅ．Ｍ．、「Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ｂａｓｅｄ ｄｒｕｇ ｄｅｓｉｇｎ ｍｅｅｔｓ ｔｈｅ ｒｉｂｏｓｏｍｅ」、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、７１巻、１０１６〜１０２５頁（２００６年）Franceschi, F.A. And Duffy, E .; M.M. "Structure-based drug design the ribosome", Biochemical Pharmacology, 71, 1016-1025 (2006) Ｆｒａｎｃｅｓｃｈｉ， Ｆ．およびＤｕｆｆｙ， Ｅ．Ｍ．、「Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ｂａｓｅｄ ｄｒｕｇ ｄｅｓｉｇｎ ｍｅｅｔｓ ｔｈｅ ｒｉｂｏｓｏｍｅ」、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、７１巻、１０１６〜１０２５頁（２００６年）Franceschi, F.A. And Duffy, E .; M.M. "Structure-based drug design the ribosome", Biochemical Pharmacology, 71, 1016-1025 (2006)

したがって、本発明は、新規な抗微生物剤、特に耐性のある病原性細菌性生物に対する活性を有する抗微生物剤の提供を求める重要な進行中のニーズを満たすものである。   Thus, the present invention fulfills an important ongoing need for the provision of new antimicrobial agents, particularly antimicrobial agents having activity against resistant pathogenic bacterial organisms.

発明の分野
本発明は一般に、抗微生物性化合物の分野およびそれらを製造し使用する方法に関する。これらの化合物は、ヒトおよび動物における微生物感染症を処置、予防し、そのリスクを低減するのに有用である。本発明は、薬学的に許容されるこれらの化合物の塩、エステル、Ｎ−オキシドおよびプロドラッグも提供する。 The present invention relates generally to the field of antimicrobial compounds and methods for making and using them. These compounds are useful for treating, preventing and reducing the risk of microbial infections in humans and animals. The invention also provides pharmaceutically acceptable salts, esters, N-oxides and prodrugs of these compounds.

本発明は以下の構造：   The present invention has the following structure:

（式中、

(Where

は、

Is

から選択される化学的部分であり、

A chemical moiety selected from

は縮合５〜７員飽和炭素環式環系または複素環式環系、縮合５〜７員不飽和炭素環式環系または複素環式環系もしくは縮合５〜７員芳香族炭素環式環系または複素環式環系を表し、
Ｔ^１は炭素原子またはＮであり、したがってＴ^１がＮである場合−Ｄ−Ｅ−Ｆは存在せず、
Ｔ^２は炭素原子またはＮであり、したがってＴ^２がＮである場合−Ｇ−Ｈ−Ｊは存在せず、
Ｔ^１とＴ^２の両方がどちらも同時にＮであることはなく、
Ｖは−ＣＲ^４ａ−または−Ｎ−から独立に選択され、
ＷはＯ、ＮＲ^１、ＮＯＲ^１またはＳであるか、あるいはＷ＝は、ＨＯ−とＨ−の両方が同じ炭素原子と結合しているＨＯ−とＨ−の組合せ、または（Ｃ_１〜８アルキル）Ｏ−とＨ−の両方が同じ炭素原子と結合している（Ｃ_１〜８アルキル）Ｏ−とＨ−の組合せから選択され；

Is a fused 5-7 membered saturated carbocyclic ring system or heterocyclic ring system, a fused 5-7 membered unsaturated carbocyclic ring system or a heterocyclic ring system or fused 5-7 membered aromatic carbocyclic ring system Or a heterocyclic ring system,
T ¹ is a carbon atom or N, so when T ¹ is N -D-E-F is not present,
T ² is a carbon atom or N, so if T ² is N, -GHJ is not present,
Both T ¹ and T ² are not N at the same time,
V is independently selected from -CR ^4a -or -N-
W is O, NR ¹ , NOR ¹ or S, or W = is a combination of HO— and H— in which both HO— and H— are bonded to the same carbon atom, or (C _1-8 Alkyl) O— and H— are both selected from the combination of (C _1-8 alkyl) O— and H— bonded to the same carbon atom;

は単結合または二重結合を表し、したがって

Represents a single bond or a double bond, and thus

が単結合である場合、ＸはＯ、ＮＲ^２およびＳ（Ｏ）_ｎから選択され、ＹはＣ−Ｒ^３であり、

Is a single bond, X is selected from O, NR ² and S (O) _n , Y is C—R ³ ,

が二重結合である場合、ＸはＮであり、Ｙは炭素原子であり、
ＺはＯ、ＮＲ^４、Ｓ（Ｏ）_ｎまたはＮＨからなる群から選択され、
Ｒ^１はＨおよびＣ_１〜８アルキルから選択され、
Ｒ^２はＨおよびＣ_１〜８アルキルから選択され、
Ｒ^３はＨおよびＣ_１〜８アルキルから選択され、
Ｒ^４はＨおよびＣ_１〜８アルキルから選択され、
Ｒ^４ａはＨおよびＣ_１〜８アルキルから選択され、
ｎは０、１または２であり、
−Ｇ−Ｈ−Ｊはその代わりに、

Is a double bond, X is N, Y is a carbon atom,
Z is selected from the group consisting of O, NR ⁴ , S (O) _n or NH;
R ¹ is selected from H and C _1-8 alkyl;
R ² is selected from H and C _1-8 alkyl;
R ³ is selected from H and C _1-8 alkyl;
R ⁴ is selected from H and C _1-8 alkyl;
R ^4a is selected from H and C _1-8 alkyl;
n is 0, 1 or 2;
-GHJ is instead

（式中、各ＨおよびＪは独立に選択される）
から選択され、
Ｃ−Ｂ−Ａ−、−Ｄ−Ｅ−Ｆおよび−Ｇ−Ｈ−Ｊは化学的部分であり、
Ａ、ＤおよびＧは、
（ａ）単結合、（ｂ）−（Ｃ_１〜８アルキル）−、（ｃ）−（Ｃ_２〜８アルケニル）−、（ｄ）−（Ｃ_２〜８アルキニル）−
（ここで、
ｉ）すぐ上の（ｂ）〜（ｄ）のいずれかにおける０〜４個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_ｐ−、−ＮＲ^６−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ^６−、−ＮＲ^６Ｓ（Ｏ）_ｐ−および−ＮＲ^６Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ^６−からなる群から選択される部分で必要に応じて置き換えられており、
ｉｉ）すぐ上の（ｂ）〜（ｄ）のいずれかは、１つ以上のＲ^５基で必要に応じて置換されており、
ｉｉｉ）すぐ上の（ｂ）〜（ｄ）のいずれかは−（Ｃ_１〜８アルキル）−Ｒ^５基で必要に応じて置換されている）；
（ｅ）−Ｏ−、（ｆ）−ＮＲ^６−、（ｇ）−Ｓ（Ｏ）_ｐ−、（ｈ）−Ｃ（Ｏ）−、（ｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（ｊ）−ＯＣ（Ｏ）−、ｋ）−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、（ｌ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６−、（ｍ）−ＮＲ^６ＣＯ−、（ｎ）−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６−、（ｏ）−Ｃ（＝ＮＲ^６）−、（ｐ）−Ｃ（＝ＮＲ^６）Ｏ−、（ｑ）−ＯＣ（＝ＮＲ^６）−、（ｒ）−Ｃ（＝ＮＲ^６）ＮＲ^６−、（ｓ）−ＮＲ^６Ｃ（＝ＮＲ^６）−、（ｔ）−Ｃ（＝Ｓ）−、（ｕ）−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^６−、（ｖ）−ＮＲ^６Ｃ（＝Ｓ）−、（ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、（ｘ）−ＳＣ（Ｏ）−、（ｙ）−ＯＣ（＝Ｓ）−、（ｚ）−Ｃ（＝Ｓ）Ｏ−、（ａａ）−ＮＲ^６（ＣＮＲ^６）ＮＲ^６−、（ｂｂ）−ＣＲ^６Ｒ^６Ｃ（Ｏ）−、（ｃｃ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔ−、（ｄｄ）窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含む３〜１４員飽和複素環、３〜１４員不飽和複素環または３〜１４員芳香族複素環、（ｅｅ）３〜１４員飽和炭素環、３〜１４員不飽和炭素環または３〜１４員芳香族炭素環および
（ｆｆ）−（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔ−からなる群から独立に選択され、
（ｄｄ）または（ｅｅ）は１つ以上のＲ^５基で必要に応じて置換されており；
Ｂ、ＥおよびＨは、
（ａ）単結合、
（ｂ）窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含む３〜１４員飽和複素環、３〜１４員不飽和複素環または３〜１４員芳香族複素環、
（ｃ）３〜１４員飽和炭素環、３〜１４員不飽和炭素環または３〜１４員芳香族炭素環
（ここで、（ｂ）または（ｃ）は１つ以上のＲ^５基で必要に応じて置換されている）；
（ｄ）−（Ｃ_１〜８アルキル）−、（ｅ）−（Ｃ_２〜８アルケニル）−、（ｆ）−（Ｃ_２〜８アルキニル）−
（ここで、
ｉ）すぐ上の（ｄ）〜（ｆ）のいずれかにおける０〜４個の炭素原子は−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_ｐ−、−ＮＲ^６−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ^６）−、−Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ^６−、−ＮＲ^６Ｓ（Ｏ）_ｐ−および−ＮＲ^６Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ^６−からなる群から選択される部分で必要に応じて置き換えられており、
ｉｉ）すぐ上の（ｄ）〜（ｆ）のいずれかは１つ以上のＲ^５基で必要に応じて置換されており、
ｉｉｉ）すぐ上の（ｄ）〜（ｆ）のいずれかは−（Ｃ_１〜８アルキル）−Ｒ^５基で必要に応じて置換されている）；
および（ｇ）−（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔ−
からなる群から独立に選択され、
Ｃ、ＦおよびＪは、
（ａ）水素、（ｃ）Ｆ、（ｄ）Ｃｌ、（ｅ）Ｂｒ、（ｆ）Ｉ、（ｇ）−ＣＦ_３、（ｈ）−ＣＮ、（ｉ）−Ｎ_３ （ｊ）−ＮＯ_２、（ｋ）−ＮＲ^６（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＲ^８、（ｌ）−ＯＲ^８、（ｍ）−Ｓ（Ｏ）_ｐ（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＲ^８、（ｎ）−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＲ^８、（ｏ）−ＯＣ（Ｏ）（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＲ^８、（ｐ）−ＳＣ（Ｏ）（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＲ^８、（ｑ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＲ^８、（ｒ）−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＲ^８、（ｓ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＲ^８、（ｔ）−Ｃ（＝ＮＲ^６）（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＲ^８、（ｕ）−Ｃ（＝ＮＮＲ^６Ｒ^６）（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＲ^８、（ｖ）−Ｃ（＝ＮＮＲ^６Ｃ（Ｏ）Ｒ^６）（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＲ^８、（ｗ）−Ｃ（＝ＮＯＲ^８）（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＲ^８、（ｘ）−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＲ^８、（ｙ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^６（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＲ^８、（ｚ）−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＲ^８、（ａａ）−ＮＲ^６Ｓ（Ｏ）_ｐ（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＲ^８、（ｂｂ）−Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ^６（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＲ^８、（ｃｃ）−ＮＲ^６Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ^６（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＲ^８、（ｄｄ）−ＮＲ^６Ｒ^８、（ｅｅ）−ＮＲ^６（ＣＲ^６Ｒ^６）Ｒ^８、（ｆｆ）−ＯＨ、（ｇｇ）−ＮＲ^８Ｒ^８、（ｈｈ）−ＯＣＨ_３、（ｉｉ）−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^８、（ｊｊ）−ＮＣ（Ｏ）Ｒ^８、（ｋｋ）−ＮＲ^６Ｃ（ＮＲ^６）ＮＲ^６Ｒ^８、（ｌｌ）Ｃ_１〜８アルキル基、（ｍｍ）Ｃ_２〜８アルケニル基、（ｎｎ）Ｃ_２〜８アルキニル基、（ｏｏ）窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含む３〜１４員飽和複素環、３〜１４員不飽和複素環または３〜１４員芳香族複素環、（ｐｐ）３〜１４員飽和炭素環、３〜１４員不飽和炭素環または３〜１４員芳香族炭素環、（ｑｑ）−（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＮＲ^６（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＲ^８、（ｒｒ）−Ｎ［（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＲ^８］［Ｃ＝Ｏ（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＲ^８］、（ｓｓ）−（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＮ［（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＲ^８］［（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＲ^８］、（ｔｔ）−（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＮＲ^６（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＲ^８、（ｕｕ）−ハロアルキル、（ｖｖ）−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ^６）［（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＲ^８］Ｒ^８、（ｗｗ）−（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＣ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^８、（ｘｘ）−（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＲ^８、（ｙｙ）−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）ＣＲ^８Ｒ^８Ｒ^８、（ｚｚ）−Ｎ［（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＲ^８］Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、および（ａａａ）−Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ^８Ｒ^８
からなる群から独立に選択され、
（ｌｌ）〜（ｐｐ）は１つ以上のＲ^７基で必要に応じて置換されており；Ｒ^５は、（ａ）水素、（ｂ）Ｆ、（ｃ）Ｃｌ、（ｄ）Ｂｒ、（ｅ）Ｉ、（ｆ）−ＣＦ_３、（ｇ）−ＣＮ、（ｈ）−Ｎ_３（ｉ）−ＮＯ_２、（ｊ）−ＮＲ^６Ｒ^６、（ｋ）−ＯＲ^８、（ｌ）−ＮＲ^６（ＣＮＲ^６）ＮＲ^６Ｒ^６、（ｍ）−Ｃ_１〜８アルキル、（ｎ）−Ｃ_１〜８アルケニル、（ｏ）−Ｃ_１〜８アルキニル、（ｐ）−（Ｃ_１〜８アルキル）−（窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含む３〜１４員飽和複素環、３〜１４員不飽和複素環または３〜１４員芳香族複素環）、（ｑ）−（Ｃ_１〜８アルキル）−（３〜１４員飽和炭素環、３〜１４員不飽和炭素環または３〜１４員芳香族炭素環）、（ｒ）−ハロアルキル、（ｓ）−ＳＲ^６、（ｔ）窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含む−３〜１４員飽和複素環、−３〜１４員不飽和複素環または−３〜１４員芳香族複素環および（ｕ）−３〜１４員飽和炭素環、−３〜１４員不飽和炭素環または−３〜１４員芳香族炭素環から選択されるか；あるいは２つのＲ^５基は一緒になって炭素環を形成しており；
（ｍ）〜（ｒ）および（ｔ）〜（ｕ）は１つ以上のＲ^８で必要に応じて置換されており；Ｒ^６は（ａ）水素、（ｂ）−Ｃ_１〜８アルキル、（ｃ）−ハロアルキル、（ｄ）窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含む−３〜１４員飽和複素環、−３〜１４員不飽和複素環または−３〜１４員芳香族複素環および（ｅ）−３〜１４員飽和炭素環、−３〜１４員不飽和炭素環または−３〜１４員芳香族炭素環から選択されるか、または、あるいは２つのＲ^６基は一緒になって炭素環を形成しており；
（ｂ）〜（ｅ）は１つ以上のＲ^８で必要に応じて置換されており；
Ｒ^７は、（ａ）水素、（ｂ）Ｆ、（ｃ）Ｃｌ、（ｄ）Ｂｒ、（ｅ）Ｉ、（ｆ）−ＣＦ_３、（ｇ）−ＣＮ、（ｈ）−Ｎ_３（ｉ）−ＮＯ_２、（ｊ）−ＮＲ^６Ｒ^６、（ｋ）−ＯＲ^６、（ｌ）−ＮＲ^６（ＣＮＲ^６）ＮＲ^６Ｒ^６、（ｍ）−Ｃ_１〜８アルキル、（ｎ）−Ｃ_１〜８アルケニル、（ｏ）−Ｃ_１〜８アルキニル、（ｐ）−（Ｃ_１〜８アルキル）−（窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含む３〜１４員飽和複素環、３〜１４員不飽和複素環または３〜１４員芳香族複素環）、（ｑ）−（Ｃ_１〜８アルキル）−（３〜１４員飽和炭素環、３〜１４員不飽和炭素環または３〜１４員芳香族炭素環）、（ｒ）−ハロアルキル、（ｓ）−ＮＲ^６Ｒ^８、（ｔ）−ＯＲ^８、（ｕ）−（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＮＲ^６Ｒ^８、（ｖ）−ＣＲ^６Ｒ^８Ｒ^８、（ｗ）−ＳＲ^６、（ｘ）窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含む−３〜１４員飽和複素環、−３〜１４員不飽和複素環または−３〜１４員芳香族複素環、（ｙ）−３〜１４員飽和炭素環、−３〜１４員不飽和炭素環または−３〜１４員芳香族炭素環、（ｚ）−（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＣ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^８、（ａａ）−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^８、（ｂｂ）−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^６、（ｃｃ）−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）Ｒ^６および（ｄｄ）−Ｃ（＝ＮＲ^６）ＮＲ^６Ｒ^６から選択され；
（ｍ）〜（ｑ）および（ｘ）〜（ｙ）は１つ以上のＲ^９で必要に応じて置換されており；Ｒ^８は、（ａ）水素、（ｂ）Ｆ、（ｃ）Ｃｌ、（ｄ）Ｂｒ、（ｅ）Ｉ、（ｆ）−ＣＦ_３、（ｇ）−ＣＮ、（ｈ）−Ｎ_３（ｉ）−ＮＯ_２、（ｊ）−ＮＲ^６Ｒ^９、（ｋ）−ＯＲ^９、（ｌ）−ＮＲ^６（ＣＮＲ^６）ＮＲ^６Ｒ^６、（ｍ）−Ｃ_１〜８アルキル、（ｎ）−Ｃ_１〜８アルケニル、（ｏ）−Ｃ_１〜８アルキニル、（ｐ）−（Ｃ_１〜８アルキル）−（窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含む３〜１４員飽和複素環、３〜１４員不飽和複素環または３〜１４員芳香族複素環）、（ｑ）−（Ｃ_１〜８アルキル）−（３〜１４員飽和炭素環、３〜１４員不飽和炭素環または３〜１４員芳香族炭素環）、（ｒ）窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含む−３〜１４員飽和複素環、−３〜１４員不飽和複素環または−３〜１４員芳香族複素環、（ｓ）−３〜１４員飽和炭素環、−３〜１４員不飽和炭素環または−３〜１４員芳香族炭素環、（ｔ）−ハロアルキル、（ｕ）−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＲ^９、（ｖ）−ＳＲ^６、（ｗ）−ＯＣ（Ｏ）（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＲ^９、（ｘ）−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^９、（ｙ）−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、（ｚ）−ＮＲ^６（ＣＮＲ^９）（ＮＲ^６Ｒ^６）、（ａａ）−ＯＮＲ^６（ＣＮＲ^６）ＮＲ^６Ｒ^６、（ｂｂ）−Ｃ（＝ＮＲ^９）ＮＲ^６Ｒ^６、（ｃｃ）−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^９、（ｄｄ）−（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＣ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^９、（ｅｅ）−（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＯＲ^９および（ｆｆ）−（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＮＲ^６Ｒ^９から選択され；
（ｍ）〜（ｓ）は１つ以上のＲ^９で必要に応じて置換されており；
Ｒ^９は、（ａ）水素、（ｂ）Ｆ、（ｃ）Ｃｌ、（ｄ）Ｂｒ、（ｅ）Ｉ、（ｆ）−ＣＦ_３、（ｇ）−ＣＮ、（ｈ）−Ｎ_３（ｉ）−ＮＯ_２、（ｊ）−ＮＲ^６Ｒ^１０、（ｋ）−ＯＲ^６、（ｌ）−ＮＲ^６（ＣＮＲ^６）ＮＲ^６Ｒ^６、（ｍ）−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＮＲ^６Ｒ^６、（ｎ）−Ｃ_１〜８アルキル、（ｏ）−Ｃ_１〜８アルケニル、（ｐ）−Ｃ_１〜８アルキニル、（ｑ）窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含む−３〜１４員飽和複素環、−３〜１４員不飽和複素環または−３〜１４員芳香族複素環、（ｒ）−３〜１４員飽和炭素環、−３〜１４員不飽和炭素環または−３〜１４員芳香族炭素環、（ｓ）−ハロアルキル、（ｔ）−（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＯＲ^６、（ｕ）−Ｏ（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＮＲ^６Ｒ^１０、（ｖ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、（ｗ）−ＳＲ^６、（ｘ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０、（ｙ）−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^６、（ｚ）−（Ｃ_１〜８アルキル）−（窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含む３〜１４員飽和複素環、３〜１４員不飽和複素環または３〜１４員芳香族複素環）、（ａａ）−（Ｃ_１〜８アルキル）−（３〜１４員飽和炭素環、３〜１４員不飽和炭素環または３〜１４員芳香族炭素環）、（ｂｂ）−Ｏ（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＯＲ^６、（ｃｃ）−Ｃ（＝ＮＲ^６）ＮＲ^６Ｒ^６、（ｄｄ）−ＯＮＲ^６Ｒ^６、（ｅｅ）−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^６、（ｆｆ）−Ｏ（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＯＲ^６、（ｇｇ）−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）Ｒ^６および（ｈｈ）−（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＮＲ^６Ｒ^１０から選択され；
（ｎ）〜（ｒ）および（ｚ）〜（ａａ）は１つ以上のＲ^１０で必要に応じて置換されており；
Ｒ^１０は、（ａ）水素、（ｂ）Ｆ、（ｃ）Ｃｌ、（ｄ）Ｂｒ、（ｅ）Ｉ、（ｆ）−ＣＦ_３、（ｇ）−ＣＮ、（ｈ）−Ｎ_３（ｉ）−ＮＯ_２、（ｊ）−ＮＲ^６Ｒ^６、（ｋ）−ＯＲ^６、（ｌ）−ＮＲ^６（ＣＮＲ^６）ＮＲ^６Ｒ^６、（ｍ）−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＮＲ^６Ｒ^６、（ｎ）−Ｃ_１〜８アルキル、（ｏ）−Ｃ_１〜８アルケニル、（ｐ）−Ｃ_１〜８アルキニル、（ｑ）窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含む−３〜１４員飽和複素環、−３〜１４員不飽和複素環または−３〜１４員芳香族複素環、（ｒ）−３〜１４員飽和炭素環、−３〜１４員不飽和炭素環または−３〜１４員芳香族炭素環、（ｓ）−ハロアルキル、（ｔ）−（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＯＲ^６、（ｕ）−Ｏ（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＮＲ^６Ｒ^６、（ｖ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、（ｗ）−ＳＲ^６、（ｘ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、（ｙ）−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^６、（ｚ）−（Ｃ_１〜８アルキル）−（窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含む３〜１４員飽和複素環、３〜１４員不飽和複素環または３〜１４員芳香族複素環）、（ａａ）−（Ｃ_１〜８アルキル）−（３〜１４員飽和炭素環、３〜１４員不飽和炭素環または３〜１４員芳香族炭素環）、（ｂｂ）−Ｏ（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＯＲ^６、（ｃｃ）−Ｃ（＝ＮＲ^６）ＮＲ^６Ｒ^６、（ｄｄ）−ＯＮＲ^６Ｒ^６、（ｅｅ）−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^６、（ｆｆ）−Ｏ（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＯＲ^６、（ｇｇ）−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）Ｒ^６および（ｈｈ）−（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＮＲ^６Ｒ^６から選択され；
必要に応じて、基−Ｄ−Ｅ−Ｆかまたは基−Ｇ−Ｈ−Ｊのいずれかは存在しないが、−Ｄ−Ｅ−Ｆと−Ｇ−Ｈ−Ｊの両方が同時に存在しないことはなく；
ｐは０、１または２であり、
ｔは０、１、２または３である）
を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグを提供する。

(Wherein each H and J are independently selected)
Selected from
C—B—A—, —D—E—F and —G—H—J are chemical moieties;
A, D and G are
(A) Single bond, (b)-(C _1-8 alkyl)-, (c)-(C _2-8 alkenyl)-, (d)-(C _2-8 alkynyl)-
(here,
i) 0 to 4 carbon atoms in any of (b) to (d) immediately above are —O—, —S (O) _p —, —NR ⁶ —, — (C═O) —, A portion selected from the group consisting of —S (O) _p NR ⁶ —, —NR ⁶ S (O) _p — and —NR ⁶ S (O) _p NR ⁶ —, as necessary,
ii) any of (b)-(d) immediately above is optionally substituted with one or more R ⁵ groups;
iii) any of (b)-(d) immediately above is optionally substituted with _a- (C _1-8 alkyl) -R ⁵ group);
(E) -O-, (f) -NR < ⁶ >-, (g) -S (O) _p- , (h) -C (O)-, (i) -C (O) O-, (j) -OC (O) -, k) -OC (O) O -, (l) -C (O) NR 6 -, (m) -NR 6 CO -, (n) -NR 6 C (O) NR 6 -, (O) -C (= NR < ⁶ >)-, (p) -C (= NR < ⁶ >) O-, (q) -OC (= NR < ⁶ >)-, (r) -C (= NR < ⁶ >) NR ^{6 -, (s) -NR 6} C (= NR 6) -, (t) -C (= S) -, (u) -C (= S) NR 6 -, (v) -NR 6 C (= S)-, (w) -C (O) S-, (x) -SC (O)-, (y) -OC (= S)-, (z) -C (= S) O-, (aa ) -NR ⁶ (CNR ⁶ ) NR ^6- , (bb) -CR ⁶ R ⁶ C (O)-, (cc) -C (O) NR ⁶ (CR ⁶ R ⁶ ) _t- , (dd) 3-14 membered saturated heterocycle, 3-14 membered unsaturated heterocycle or 3-14 membered containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur From the group consisting of aromatic heterocycle, (ee) 3-14 membered saturated carbocyclic ring, 3-14 membered unsaturated carbocyclic ring or 3-14 membered aromatic carbocyclic ring and (ff)-(CR ⁶ R ⁶ ) _t- Independently selected,
(Dd) or (ee) is optionally substituted with one or more R ⁵ groups;
B, E and H are
(A) a single bond,
(B) a 3-14 membered saturated heterocyclic ring, a 3-14 membered unsaturated heterocyclic ring or a 3-14 membered aromatic heterocyclic ring containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur;
(C) a 3-14 membered saturated carbocyclic ring, a 3-14 membered unsaturated carbocyclic ring, or a 3-14 membered aromatic carbocyclic ring (where (b) or (c) is required for one or more R ⁵ groups. Substituted accordingly);
(D)-(C _1-8 alkyl)-, (e)-(C _2-8 alkenyl)-, (f)-(C _2-8 alkynyl)-
(here,
i) 0 to 4 carbon atoms in any of (d) to (f) immediately above are —O—, —S (O) _p —, —NR ⁶ —, — (C═O) —, — Necessary in a portion selected from the group consisting of C (= NR ⁶ )-, -S (O) _p NR ^6- , -NR ⁶ S (O) _p -and -NR ⁶ S (O) _p NR ^6- Has been replaced accordingly,
ii) any of (d)-(f) immediately above is optionally substituted with one or more R ⁵ groups;
iii) any of (d)-(f) immediately above is optionally substituted with _a- (C _1-8 alkyl) -R ⁵ group);
And (g)-(CR ⁶ R ⁶ ) _t −
Independently selected from the group consisting of
C, F and J are
(A) hydrogen, (c) F, (d ) Cl, (e) Br, (f) I, (g) -CF 3, (h) -CN, (i) -N 3 (j) -NO 2 _{^{, (k) -NR 6 (CR}} 6 R 6) t R 8, (l) -OR 8, (m) -S (O) p (CR 6 R 6) t R 8, (n) -C (O ^{_{) (CR 6 R 6) t}} R 8, (o) -OC (O) (CR 6 R 6) t R 8, (p) -SC (O) (CR 6 R 6) t R 8, (q) ^{_{-C (O) O (CR 6}} R 6) t R 8, (r) -NR 6 C (O) (CR 6 R 6) t R 8, (s) -C (O) NR 6 (CR 6 R ^{_{6) t R 8, (t}} ) -C (= NR 6) (CR 6 R 6) t R 8, (u) -C (= NNR 6 R 6) (CR 6 R 6) t R 8, (v ^{) -C (= NNR 6 C (} O) R 6) (CR 6 R 6 ^{_{) T R 8, (w)}} -C (= NOR 8) (CR 6 R 6) t R 8, (x) -NR 6 C (O) O (CR 6 R 6) t R 8, (y) - _{^{OC (O) NR 6 (CR}} 6 R 6) t R 8, (z) -NR 6 C (O) NR 6 (CR 6 R 6) t R 8, (aa) -NR 6 S (O) p ( ^{_{CR 6 R 6) t R 8}} , (bb) -S (O) p NR 6 (CR 6 R 6) t R 8, (cc) -NR 6 S (O) p NR 6 (CR 6 R 6) t ^{R 8, (dd) -NR 6} R 8, (ee) -NR 6 (CR 6 R 6) R 8, (ff) -OH, (gg) -NR 8 R 8, (hh) -OCH 3, ( ^{_{ii) -S (O) p R}} 8, (jj) -NC (O) R 8, (kk) -NR 6 C (NR 6) NR 6 R 8, (ll) C 1~8 alkyl group, (m m) a C _2-8 alkenyl group, (nn) a C _2-8 alkynyl group, (oo) a 3-14 membered saturated heterocycle containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur, 3 to 14-membered unsaturated heterocyclic ring or 3 to 14-membered aromatic heterocyclic ring, (pp) 3 to 14-membered saturated carbocyclic ring, 3 to 14-membered unsaturated carbocyclic ring or 3 to 14-membered aromatic carbocyclic ring, (qq) ^{_{- (CR 6 R 6) t}} NR 6 (CR 6 R 6) t R 8, (rr) -N [(CR 6 R 6) t R 8] [C = O (CR 6 R 6) t R 8] , (Ss)-(CR ⁶ R ⁶ ) _t N [(CR ⁶ R ⁶ ) _t R ⁸ ] [(CR ⁶ R ⁶ ) _t R ⁸ ], (tt)-(CR ⁶ R ⁶ ) _t NR ⁶ ( _{^{C = O) (CR 6 R}} 6) t R 8, (uu) - ^{haloalkyl, (vv) -C (O)} (CR 6) [(CR 6 ^{_{R 6) t R 8] R}} 8, (ww) - (CR 6 R 6) t C (O) NR 8 R 8, (xx) - (CR 6 R 6) t C (O) O (CR 6 R ^{_{6) t R 8, (yy}} ) -NR 6 C (O) CR 8 R 8 R 8, (zz) -N [(CR 6 R 6) t R 8] C (O) R 8 and, (aaa) ^{_{-S (O) p NR 8 R}} 8
Independently selected from the group consisting of
(Ll)-(pp) are optionally substituted with one or more R ⁷ groups; R ⁵ is (a) hydrogen, (b) F, (c) Cl, (d) Br, ( _{e) I, (f) -CF} 3, (g) -CN, (h) -N 3 (i) -NO 2, (j) -NR 6 R 6, (k) -OR 8, (l) - NR ⁶ (CNR ⁶ ) NR ⁶ R ⁶ , (m) -C _1-8 alkyl, (n) -C _1-8 alkenyl, (o) -C _1-8 alkynyl, (p)-(C _1-8 Alkyl)-(3-14 membered saturated heterocyclic ring, 3-14 membered unsaturated heterocyclic ring or 3-14 membered aromatic heterocyclic ring containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur) , (q) - _{(C 1 to 8} alkyl) - (3-14 membered saturated carbocyclic ring, 3-14 membered unsaturated carbocyclic or 3-14 membered aromatic carbocycle), (r) - Haroaruki ^{, (S) -SR 6, (} t) nitrogen, -3～14 membered saturated heterocyclic ring containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of oxygen and sulfur, -3～14 membered unsaturated heterocyclic ring or Selected from -3 to 14-membered aromatic heterocycle and (u) -3 to 14-membered saturated carbocycle, -3 to 14-membered unsaturated carbocycle or -3 to 14-membered aromatic carbocycle; The R ⁵ groups together form a carbocycle;
(M)-(r) and (t)-(u) are optionally substituted with one or more R ⁸ ; R ⁶ is (a) hydrogen, (b) -C _1-8 alkyl, (C) -haloalkyl, (d) -3-14 membered saturated heterocyclic ring, -3-14 membered unsaturated heterocyclic ring or -3 containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur Selected from a -14 membered aromatic heterocycle and (e) a -3-14 membered saturated carbocycle, a -3-14 membered unsaturated carbocycle or a -3-14 membered aromatic carbocycle, or alternatively two The R ⁶ groups together form a carbocycle;
(B)-(e) are optionally substituted with one or more R ⁸ ;
R ⁷ represents (a) hydrogen, (b) F, (c) Cl, (d) Br, (e) I, (f) -CF ₃ , (g) -CN, (h) -N ₃ (i ^{_{) -NO 2, (j) -NR}} 6 R 6, (k) -OR 6, (l) -NR 6 (CNR 6) NR 6 R 6, (m) -C 1~8 alkyl, (n) - 3 containing 1 or more heteroatoms selected from the group consisting of C _1-8 alkenyl, (o) -C _1-8 alkynyl, (p)-(C _1-8 alkyl)-(nitrogen, oxygen and sulfur to 14-membered saturated heterocyclic ring, 3-14 membered unsaturated heterocyclic ring or 3-14 membered aromatic heterocycle), (q) - _{(C 1 to 8} alkyl) - (3-14 membered saturated carbocyclic ring, 3-14 membered unsaturated carbocyclic or 3-14 membered aromatic carbocycle), (r) - ^{haloalkyl, (s) -NR 6 R 8} , (t) -OR 8, (u) - (CR 6 R 6 _t NR ⁶ R ^8, _-3~ containing ^{(v) -CR 6 R 8 R} 8, (w) -SR 6, (x) nitrogen, one or more hetero atoms selected from the group consisting of oxygen and sulfur 14-membered saturated heterocyclic ring, -3 to 14-membered unsaturated heterocyclic ring or -3 to 14-membered aromatic heterocyclic ring, (y) -3 to 14-membered saturated carbocyclic ring, -3 to 14-membered unsaturated carbocyclic ring or -3 to 14-membered aromatic carbocyclic ^{_{ring, (z) - (CR 6}} R 6) t C (O) NR 8 R 8, (aa) -S (O) p R 8, (bb) -NR 6 C (O) NR ⁶ R ^6, are selected from ^{(cc) -NR 6 C (O} ) R 6 and ^{(dd) -C (= NR 6} ) NR 6 R 6;
(M)-(q) and (x)-(y) are optionally substituted with one or more R ⁹ ; R ⁸ is (a) hydrogen, (b) F, (c) Cl (D) Br, (e) I, (f) -CF ₃ , (g) -CN, (h) -N ₃ (i) -NO ₂ , (j) -NR ⁶ R ⁹ , (k)- ^{OR 9, (l) -NR 6} (CNR 6) NR 6 R 6, (m) -C 1~8 _{alkyl, (n) -C} 1~8 _{alkenyl, (o) -C} 1~8 alkynyl, (p )-(C _1-8 alkyl)-(3-14 membered saturated heterocycle, 3-14 membered unsaturated heterocycle containing 1 or more heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur, or 3 14-membered aromatic heterocyclic ring), (q) - _{(C 1 to 8} alkyl) - (3-14 membered saturated carbocyclic ring, 3-14 membered unsaturated carbocyclic or 3-14 membered aromatic carbocycle), (r A -3 to 14-membered saturated heterocyclic ring, a -3 to 14-membered unsaturated heterocyclic ring or a -3 to 14-membered aromatic heterocyclic ring containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur; s) -3-14 membered saturated carbocyclic ring, -3-14 membered unsaturated carbocyclic ring or -3-14 membered aromatic carbocyclic ring, (t) -haloalkyl, (u) -C (O) (CR ⁶ R ^{6 _{) t R 9, (v)}} -SR 6, (w) -OC (O) (CR 6 R 6) t R 9, (x) -NR 6 C (O) NR 6 R 9, (y) -NR ^{6 C (O) R 9,} (z) -NR 6 (CNR 9) (NR 6 R 6), (aa) -ONR 6 (CNR 6) NR 6 R 6, (bb) -C (= NR 9) ^{_{NR 6 R 6, (cc)}} -S (O) p R 9, (dd) - (CR 6 R 6) t C (O) NR 6 R 9, (ee) - (CR ⁶ R ⁶⁾ _t OR ⁹ and ^(ff) - ^(selected from ^{_{CR 6 R 6) t NR 6}} R 9;
(M)-(s) are optionally substituted with one or more R ⁹ ;
R ⁹ represents (a) hydrogen, (b) F, (c) Cl, (d) Br, (e) I, (f) -CF ₃ , (g) -CN, (h) -N ₃ (i ^{_{) -NO 2, (j) -NR}} 6 R 10, (k) -OR 6, (l) -NR 6 (CNR 6) NR 6 R 6, (m) -C (O) (CR 6 R 6) _t NR ⁶ R ^6, are selected from _{(n) -C 1 to 8} alkyl, _{(o) -C 1 to 8} alkenyl, _{(p) -C 1 to 8} alkynyl, a group consisting of (q) nitrogen, oxygen and sulfur A -3 to 14-membered saturated heterocyclic ring, a -3 to 14-membered unsaturated heterocyclic ring or a -3 to 14-membered aromatic heterocyclic ring containing 1 or more heteroatoms, (r) a -3 to 14-membered saturated carbocyclic ring, -3～14 membered unsaturated carbocyclic or -3～14 membered aromatic carbocyclic, (s) - ^{_{haloalkyl, (t) - (CR 6}} R 6) t oR 6, (u) -O (CR 6 ^{_{R 6) t NR 6 R 10}} , (v) -C (O) R 6, (w) -SR 6, (x) -C (O) OR 10, (y) -S (O) p R 6, (Z)-(C _1-8 alkyl)-(3- to 14-membered saturated heterocyclic ring, 3 to 14-membered unsaturated heterocyclic ring containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur, or 3-14 membered aromatic heterocycle), (aa) - _{(C 1 to 8} alkyl) - (3-14 membered saturated carbocyclic ring, 3-14 membered unsaturated carbocyclic or 3-14 membered aromatic carbocycle), ^{_{(bb) -O (CR 6 R}} 6) t OR 6, (cc) -C (= NR 6) NR 6 R 6, (dd) -ONR 6 R 6, (ee) -NR 6 C (O) NR ^{6 R 6, (ff) -O} (CR 6 R 6) t oR 6, (gg) -NR 6 C (O) R 6 and ^{(hh) - (CR 6 R} 6) t Selected from NR ⁶ R ¹⁰ ;
(N)-(r) and (z)-(aa) are optionally substituted with one or more R ¹⁰ ;
R ¹⁰ represents (a) hydrogen, (b) F, (c) Cl, (d) Br, (e) I, (f) -CF ₃ , (g) -CN, (h) -N ₃ (i ^{_{) -NO 2, (j) -NR}} 6 R 6, (k) -OR 6, (l) -NR 6 (CNR 6) NR 6 R 6, (m) -C (O) (CR 6 R 6) _t NR ⁶ R ^6, are selected from _{(n) -C 1 to 8} alkyl, _{(o) -C 1 to 8} alkenyl, _{(p) -C 1 to 8} alkynyl, a group consisting of (q) nitrogen, oxygen and sulfur A -3 to 14-membered saturated heterocyclic ring, a -3 to 14-membered unsaturated heterocyclic ring or a -3 to 14-membered aromatic heterocyclic ring containing 1 or more heteroatoms, (r) a -3 to 14-membered saturated carbocyclic ring, -3～14 membered unsaturated carbocyclic or -3～14 membered aromatic carbocyclic, (s) - ^{_{haloalkyl, (t) - (CR 6}} R 6) t oR 6, (u) -O (CR 6 ^{_{R 6) t NR 6 R 6}} , (v) -C (O) R 6, (w) -SR 6, (x) -C (O) OR 6, (y) -S (O) p R 6, (Z)-(C _1-8 alkyl)-(3- to 14-membered saturated heterocyclic ring, 3 to 14-membered unsaturated heterocyclic ring containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur, or 3-14 membered aromatic heterocycle), (aa) - _{(C 1 to 8} alkyl) - (3-14 membered saturated carbocyclic ring, 3-14 membered unsaturated carbocyclic or 3-14 membered aromatic carbocycle), ^{_{(bb) -O (CR 6 R}} 6) t OR 6, (cc) -C (= NR 6) NR 6 R 6, (dd) -ONR 6 R 6, (ee) -NR 6 C (O) NR ^{6 R 6, (ff) -O} (CR 6 R 6) t oR 6, (gg) -NR 6 C (O) R 6 and ^{(hh) - (CR 6 R} 6) t N It is selected from ⁶ R ^6;
Optionally, either the group -D-E-F or the group -G-H-J is not present, but both -D-E-F and -G-H-J are not present at the same time. None;
p is 0, 1 or 2;
t is 0, 1, 2 or 3)
Or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer or prodrug thereof.

さらに本発明は上記化合物の合成方法を提供する。合成に続いて、抗微生物剤として、特に抗菌剤として使用してヒトまたは動物へ投与するために、治療有効量の上記化合物の１つ以上を薬学的に許容されるキャリアで処方することができる。特定の実施形態では、本発明の化合物は、微生物感染症を処置、予防するまたはそのリスクを低減するか、あるいは微生物感染症を処置、予防するまたはそのリスクを低減するための医薬を製造するのに有用である。したがって、その化合物または処方物を、例えば経口、非経口、静脈内で、または耳、眼、鼻もしくは局所経路で投与して有効量の上記化合物を上記ヒトまたは動物に提供することができる。   Furthermore, the present invention provides a method for synthesizing the above compound. Following synthesis, a therapeutically effective amount of one or more of the above compounds can be formulated in a pharmaceutically acceptable carrier for administration to humans or animals as an antimicrobial agent, particularly as an antimicrobial agent. . In certain embodiments, the compounds of the invention treat or prevent or reduce the risk of a microbial infection or produce a medicament for treating or preventing or reducing the risk of a microbial infection. Useful for. Thus, the compound or formulation can be administered, for example, orally, parenterally, intravenously, or by ear, eye, nasal or topical route to provide an effective amount of the compound to the human or animal.

以下の詳細な記載および特許請求の範囲を参照することにより、本発明の上記および他の態様および実施形態を十分に理解することができる。   The above and other aspects and embodiments of the present invention can be better understood with reference to the following detailed description and claims.

本発明は、抗微生物剤として、より具体的には抗菌剤として使用できる化合物のファミリーを提供する。   The present invention provides a family of compounds that can be used as antimicrobial agents, more specifically as antimicrobial agents.

本発明は、薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体、Ｎ−オキシドおよびプロドラッグを含む。   The present invention includes pharmaceutically acceptable salts, esters, tautomers, N-oxides and prodrugs thereof.

本明細書に記載する化合物は不斉中心をもつことができる。非対称的に置換された原子を含む本発明の化合物は、光学的に活性な形態かまたはラセミ型で単離することができる。光学的に活性な出発原料からのラセミ型の分割によるもしくは合成によるなどの、光学活性体の調製の方法は当該技術分野において周知である。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などの多くの幾何異性体も本明細書に記載する化合物において存在することができ、そうした安定なすべての異性体を本発明で想定する。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体を記載するが、それらは異性体の混合物としてまたは別個の異性型（ｉｓｏｍｅｒｉｃ ｆｏｒｍ）として単離することができる。特定の立体化学（ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）または異性型が具体的に示されていない限り、キラル型、ジアステレオマー型、ラセミ型および幾何異性型の構造物は全て意図される。本発明の化合物およびそこで作製される中間物を調製するのに用いられるすべてのプロセスは本発明の一部であるものとする。表示するかまたは記載する化合物のすべての互変異性体も本発明の一部であるものとする。さらに、本発明は本明細書に記載する化合物の代謝産物も含む。   The compounds described herein can have asymmetric centers. The compounds of the invention containing asymmetrically substituted atoms can be isolated in optically active form or in racemic form. Methods for the preparation of optically active forms are well known in the art, such as by resolution of racemic forms from optically active starting materials or by synthesis. Many geometric isomers such as olefins, C═N double bonds, and the like can also exist in the compounds described herein, and all such stable isomers are contemplated by the present invention. Although cis and trans geometric isomers of the compounds of the present invention are described, they can be isolated as a mixture of isomers or as separate isomeric forms. Unless specific stereochemistry or isomeric forms are specifically indicated, all chiral, diastereomeric, racemic, and geometric isomeric structures are contemplated. All processes used to prepare the compounds of the invention and intermediates made therein are intended to be part of the invention. All tautomeric forms of the compounds shown or described are also intended to be part of this invention. In addition, the present invention includes metabolites of the compounds described herein.

本発明は、本発明の化合物中に出現する原子のすべての同位体を含むものとする。同位体は、原子番号は同じであるが質量数が異なる原子を含む。これらに限定されないが一般的な例として、水素の同位体には三重水素および重水素が含まれる。炭素の同位体にはＣ−１３およびＣ−１４が含まれる。   The present invention is meant to include all isotopes of atoms occurring in the present compounds. Isotopes include those atoms having the same atomic number but different mass numbers. As a general example, but not limited to, isotopes of hydrogen include tritium and deuterium. Carbon isotopes include C-13 and C-14.

化合物についての任意の構成要素または式において任意の変数（例えば、Ｒ^６）が２回以上出現する場合、各出現ごとのその定義は、ほかのすべての出現におけるその定義から独立である。したがって、例えばある基が１つ以上のＲ^６部分で置換されていることが示されている場合、出現ごとのＲ^６は、Ｒ^６の定義から独立に選択される。また、置換基および／または変数（ｖａｒｉａｂｌｅ）の組合せも許容されるが、それはそうした組合せが指定された原子の正常原子価内で安定な化合物をもたらす場合だけである。 When any variable (eg, R ⁶ ) occurs more than once in any component or formula for a compound, its definition at each occurrence is independent of its definition at all other occurrences. Thus, for example, where a group is shown to be substituted with one or more R ⁶ moieties, R ⁶ for each occurrence is independently selected from the definition of R ⁶ . Also, combinations of substituents and / or variables are allowed, but only if such combinations result in compounds that are stable within the normal valence of the specified atom.

化学結合について点線で表示される化学構造物については、その結合が必要に応じて存在することを示す。例えば、実線の単結合に隣接して引かれた点線は、その結合が単結合であるかまたは二重結合であることを示す。   For a chemical structure indicated by a dotted line for a chemical bond, it indicates that the bond exists as necessary. For example, a dotted line drawn adjacent to a solid single bond indicates that the bond is a single bond or a double bond.

置換基との結合が、環中の２つの原子を連結する結合と交差するように示されている場合、そうした置換基はその環上の任意の原子と結合することができる。置換基が、それを介してそうした置換基が所与の式の化合物の残りと結合する原子が示されることなく挙げられている場合、そうした置換基は、その置換基中の任意の原子を介して結合していてよい。置換基および／または変数の組合せも許容されるが、それはそうした組合せが安定化合物をもたらす場合だけである。   Where a bond with a substituent is shown to intersect a bond connecting two atoms in the ring, such substituent can be bonded to any atom on the ring. Where a substituent is listed without the atom through which such substituent is attached to the remainder of the compound of the given formula, such substituent is through any atom in that substituent. May be combined. Combinations of substituents and / or variables are also permissible, but only if such combinations result in stable compounds.

本発明の化合物中に窒素原子がある場合、これらは必要に応じて、酸化剤（例えば、ＭＣＰＢＡおよび／または過酸化水素）で処理しＮ−オキシドに転換させることができる。したがって、表示され主張される窒素原子は、必要に応じて、示されている窒素とそのＮ−オキシド（Ｎ→Ｏ）誘導体の両方を包含するものと考える。   If there are nitrogen atoms in the compounds of the present invention, these can be converted to N-oxides by treatment with an oxidizing agent (for example, MCPBA and / or hydrogen peroxide) if necessary. Accordingly, the indicated and claimed nitrogen atoms are considered to encompass both the indicated nitrogen and its N-oxide (N → O) derivative, as appropriate.

改善された抗増殖剤および抗感染症剤を開発するための１つのアプローチは、リボソーム機能の調節因子（例えば、阻害剤）を提供することである。   One approach to developing improved anti-proliferative and anti-infective agents is to provide modulators (eg, inhibitors) of ribosome function.

リボソームは、原核生物と真核生物の両方の中に存在するリボヌクレオタンパク質である。リボソームは、タンパク質合成に関与する細胞器官である。遺伝子発現の間、リボソームは、メッセンジャーＲＮＡにコードされた遺伝情報をタンパク質に翻訳する（Ｇａｒｒｅｔｔら（２０００年）「Ｔｈｅ Ｒｉｂｏｓｏｍｅ：Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、Ｆｕｎｃｔｉｏｎ、Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ａｎｄ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ」、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、Ｄ．Ｃ．）。   Ribosomes are ribonucleoproteins that exist in both prokaryotes and eukaryotes. Ribosomes are organelles involved in protein synthesis. During gene expression, the ribosome translates the genetic information encoded in the messenger RNA into a protein (Garret et al. (2000) “The Ribosome: Structure, Antibiotics and Cellular Interactions”, American Society of Science, C.).

リボソームは２つの非等価のリボヌクレオタンパク質サブユニットを含む。大きい方のサブユニット（「大リボソームサブユニット」としても公知である）は、小さい方のサブユニット（「小リボソームサブユニット」としても公知である）のサイズのおよそ２倍である。小リボソームサブユニットはメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）と結合し、翻訳の忠実性がそれに依存するｍＲＮＡとトランスファーＲＮＡ（ｔＲＮＡ）アンチコドンの間の相互作用を媒介する。上記大リボソームサブユニットはペプチド結合形成、すなわちタンパク質合成のペプチジル−トランスフェラーゼ反応の触媒作用をし、それには、アミノアシル部位、ペプチジル部位および出口部位（ｅｘｉｔ ｓｉｔｅ）として知られる少なくとも３つの異なるｔＲＮＡ結合部位が含まれる。上記アミノアシル部位すなわちＡ部位は、そのアミノ酸を成長ペプチド鎖に与えることになる、入ってくるアミノアシル−ｔＲＮＡを収容する。また、上記Ａ部位のＡスペースも重要である。上記ペプチジル部位すなわちＰ部位は、ペプチジル−ｔＲＮＡ複合体、すなわちｔＲＮＡと成長ペプチド鎖の一部であるそのアミノ酸との複合体を収容する。上記出口部位すなわちＥ部位は、そのアミノ酸を成長ポリペプチド鎖に供与した後、脱アシル化ｔＲＮＡを収容する。
１．定義
「異性体」とは、同じ分子式をもつが、その原子の結合の性質もしくは配列または空間におけるその原子の配置が異なる化合物を意味する。空間におけるその原子の配置が異なる異性体は「立体異性体」と称される。互いの鏡像でない立体異性体は「ジアステレオ異性体」と称され、重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は「鏡像異性体」、ときには光学異性体と称される。同一でない４つの置換基と結合している炭素原子は「キラル中心」と称される。 Ribosomes contain two non-equivalent ribonucleoprotein subunits. The larger subunit (also known as the “large ribosomal subunit”) is approximately twice the size of the smaller subunit (also known as the “small ribosomal subunit”). Small ribosomal subunits bind to messenger RNA (mRNA) and mediate the interaction between mRNA and transfer RNA (tRNA) anticodon, on which translation fidelity depends. The large ribosomal subunit catalyzes peptide bond formation, the peptidyl-transferase reaction of protein synthesis, which includes at least three different tRNA binding sites known as aminoacyl sites, peptidyl sites and exit sites. included. The aminoacyl or A site accommodates the incoming aminoacyl-tRNA that will give that amino acid to the growing peptide chain. In addition, the A space of the A portion is also important. The peptidyl or P site accommodates a peptidyl-tRNA complex, ie, a complex of tRNA and its amino acid that is part of the growing peptide chain. The exit site, or E site, accommodates the deacylated tRNA after donating its amino acid to the growing polypeptide chain.
1. Definitions “Isomers” mean compounds that have the same molecular formula but differ in the nature or sequence of bonding of their atoms or the arrangement of their atoms in space. Isomers that differ in the arrangement of their atoms in space are termed “stereoisomers”. Stereoisomers that are not mirror images of one another are termed “diastereoisomers”, and stereoisomers that are non-superimposable mirror images are termed “enantiomers”, sometimes optical isomers. A carbon atom bonded to four nonidentical substituents is termed a “chiral center”.

「キラル異性体」は、少なくとも１つのキラル中心を有する化合物を意味する。それは反対のキラリティ（ｏｐｐｏｓｉｔｅ ｃｈｉｒａｌｉｔｙ）からなる２つの鏡像異性型を有し、個々の鏡像異性体としてかまたは鏡像異性体の混合物として存在することができる。反対のキラリティからなる個々の鏡像異性型を等量含む混合物は「ラセミ混合物」と称される。２つ以上のキラル中心を有する化合物は２^ｎ−１個の鏡像異性の対を有する。ここでｎはキラル中心の数である。２つ以上のキラル中心を有する化合物は、個別ジアステレオマーとしてまたはジアステレオマーの混合物として存在することができ、「ジアステレオマー混合物」と称される。１つのキラル中心が存在する場合、立体異性体は、そのキラル中心の絶対配置（ＲまたはＳ）によって特徴付けられる。絶対配置は、そのキラル中心と結合している置換基の空間における配置を指す。考慮するキラル中心と結合している置換基は、カーン、インゴルドおよびプレログ（Ｃａｈｎ、ＩｎｇｏｌｄおよびＰｒｅｌｏｇ）の順位則（ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｒｕｌｅ）にしたがってランク付けされる（Ｃａｈｎら、Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔｅｒ． Ｅｄｉｔ． １９６６年、５巻、３８５；正誤表 ５１１；Ｃａｈｎら、Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． １９６６年、７８巻、４１３；Ｃａｈｎ ａｎｄ Ｉｎｇｏｌｄ、Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９５１年（Ｌｏｎｄｏｎ）、６１２；Ｃａｈｎら、Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ １９５６年、１２巻、８１；Ｃａｈｎ、Ｊ．， Ｃｈｅｍ． Ｅｄｕｃ． １９６４年、４１巻、１１６）。 “Chiral isomer” means a compound with at least one chiral center. It has two enantiomeric forms consisting of opposite chirality and can exist as individual enantiomers or as a mixture of enantiomers. A mixture containing equal amounts of individual enantiomeric forms of opposite chirality is referred to as a “racemic mixture”. A compound with two or more chiral centers has 2 ^n-1 enantiomeric pairs. Where n is the number of chiral centers. Compounds having two or more chiral centers can exist as individual diastereomers or as a mixture of diastereomers, referred to as “diastereomeric mixtures”. If one chiral center is present, stereoisomers are characterized by the absolute configuration (R or S) of that chiral center. Absolute configuration refers to the configuration in space of the substituent attached to the chiral center. Substituents attached to the chiral centers considered are ranked according to the Cahn, Ingold and Prelog sequence rules (Cahn et al., Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511; Cahn et al., Angew. Chem. 1966, 78, 413; Cahn and Ingold, J. Chem. Soc. 1951 (London), 612; Cahn et al., Experiaia 1956 Year, 12, 81; Cahn, J., Chem. Educ. 1964, 41, 116).

「幾何異性体」は、その存在を二重結合周りの回転障害に負っているジアステレオマーを意味する。これらの立体配置は、カーン−インゴルド−プレログ則にしたがってその基が分子中の二重結合の同じ側かまたは反対側に位置することを示す、接頭辞シスおよびトランスまたはＺおよびＥによるその名称で区別される。   “Geometric isomer” means a diastereomer whose existence is subject to rotation hindrance around the double bond. These configurations are represented by the prefix cis and trans or their names by Z and E, indicating that the group is located on the same or opposite side of the double bond in the molecule according to the Kahn-Ingold-Prelog rule. Differentiated.

さらに、本出願で論じる構造物および他の化合物は、そのすべてのアトロプ異性体を含む。「アトロプ異性体」は、２つの異性体の原子が空間中で異なって配置されている立体異性体の１つのタイプである。アトロプ異性体はその存在を、大きな基の中心結合周りの回転の障害によって引き起こされる束縛回転に負っている。そうしたアトロプ異性体は通常混合物として存在するが、最近のクロマトグラフィー技術の進歩の結果、選択されたケースで２つのアトロプ異性体の混合物を分離することが可能になっている。   Furthermore, the structures and other compounds discussed in this application include all atropisomers thereof. An “atropisomer” is a type of stereoisomer in which the atoms of the two isomers are arranged differently in space. Atropisomers ow their existence to constrained rotation caused by obstacles to rotation around the central bond of large groups. Such atropisomers usually exist as a mixture, but recent advances in chromatographic techniques have made it possible to separate a mixture of two atropisomers in selected cases.

「互変異性体」は、その構造物が原子の配置において著しく異なるが、それが容易で迅速な平衡で存在する化合物を指す。本発明の化合物を、異なる互変異性体として描くことができることを理解すべきである。化合物が互変異性型をもつ場合、すべての互変異性型は本発明の範囲内にあるものとし、それらの化合物の命名には任意の互変異性型が排除されないことも理解すべきである。   “Tautomers” refer to compounds whose structures differ significantly in the arrangement of the atoms, but which exist in an easy and rapid equilibrium. It should be understood that the compounds of the invention can be depicted as different tautomers. Where compounds have tautomeric forms, all tautomeric forms are intended to be within the scope of the present invention, and it should also be understood that no tautomeric forms are excluded from the nomenclature of those compounds. .

本発明のいくつかの化合物は互変異性型で存在することができ、これらも本発明の範囲に包含されるものとする。   Some compounds of the present invention may exist in tautomeric forms and are intended to be included within the scope of the present invention.

本発明の化合物、塩およびプロドラッグは、エノール型とイミン型、およびケト型とエナミン型を含むいくつかの互変異性型ならびに幾何異性体およびその混合物で存在することができる。そうしたすべての互変異性型は本発明の範囲内に含まれる。互変異性体は、溶液中で互変異性のセットの混合物として存在する。固体形態では、通常１つの互変異性体が支配的である。１つの互変異性体が記載されている場合でも、本発明は、本発明の化合物のすべての互変異性体を含む。   The compounds, salts and prodrugs of the present invention can exist in several tautomeric forms, including enol and imine forms, and keto and enamine forms, as well as geometric isomers and mixtures thereof. All such tautomeric forms are included within the scope of the present invention. Tautomers exist as a mixture of tautomeric sets in solution. In the solid form, usually one tautomer is dominant. Even though one tautomer is described, the present invention includes all tautomers of the compounds of the present invention.

互変異性体は、平衡で存在し１つの異性型から別の異性型に容易に転換される２つ以上の構造異性体の１つである。この反応によって、隣接する共役二重結合のスイッチに伴って起こる水素原子の形式的な移動（ｆｏｒｍａｌ ｍｉｇｒａｔｉｏｎ）がもたらされる。互変異性化が可能な溶液では、互変異性体の化学平衡に到達することができる。上記互変異性体の正確な比は温度、溶媒およびｐＨを含むいくつかの因子に依存する。互変異性化によって相互交換可能である互変異性体の概念は互変異性と呼ばれる。   A tautomer is one of two or more structural isomers that exist in equilibrium and are readily converted from one isomeric form to another. This reaction results in the formal migration of hydrogen atoms that occurs with adjacent conjugated double bond switches. In solutions where tautomerization is possible, a chemical equilibrium of the tautomers can be reached. The exact ratio of the tautomers depends on several factors including temperature, solvent and pH. The concept of tautomers that are interchangeable by tautomerization is called tautomerism.

可能である互変異性の種々のタイプのうち、２つのタイプが一般に観察される。ケト−エノール型互変異性においては、電子と水素原子の同時シフトが起こる。環鎖互変異性はグルコースによって示される。これは、糖鎖分子のアルデヒド基（−ＣＨＯ）が同じ分子中のヒドロキシ基（−ＯＨ）の１つと反応してその分子に環状（環の形をした）形態をもたらす結果として起こる。   Of the various types of tautomerism that are possible, two types are commonly observed. In keto-enol tautomerism, a simultaneous shift of electrons and hydrogen atoms occurs. Ring chain tautomerism is indicated by glucose. This occurs as a result of the aldehyde group (—CHO) of a sugar chain molecule reacting with one of the hydroxy groups (—OH) in the same molecule, giving the molecule a cyclic (ring-shaped) form.

互変異性化は、塩基については、１．脱プロトン化、２．非局在化アニオンの生成（例えば、エノラート）、３．上記アニオンの異なる位置でのプロトン化によって、酸については、１．プロトン化、２．非局在化カチオンの生成、３．上記カチオンに隣接した異なる位置での脱プロトン化によって触媒作用を受ける。   Tautomerization is as follows for bases: 1. deprotonation; 2. generation of delocalized anions (eg enolate); For protonation at different positions of the anion, for the acid: 1. protonation, 2. generation of delocalized cations; It is catalyzed by deprotonation at different positions adjacent to the cation.

一般的な互変異性の対は、複素環式環（例えば、核酸塩基のグアニン、チミンおよびシトシン）におけるケトン−エノール、アミド−ニトリル、ラクタム−ラクチム、アミド−イミド酸互変異性、アミン−エナミンおよびエナミン−エナミンである。以下の例は例示の目的で含めるものであり、本発明はこの例に限定されない：   Common tautomeric pairs are ketone-enol, amide-nitrile, lactam-lactim, amide-imidic acid tautomerism, amine-enamine in heterocyclic rings (eg, nucleases guanine, thymine and cytosine) And enamine-enamine. The following examples are included for illustrative purposes and the invention is not limited to these examples:

「結晶多形体」、「多形体」または「結晶形」という用語は、化合物（またはその塩もしくは溶媒和物）が異なる結晶パッキング配置で結晶化することができ、そのすべてが同じ元素組成（ｅｌｅｍｅｎｔａｌ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）を有する結晶構造物を意味する。異なる結晶形は通常、異なるＸ線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光学的および電気的特性、安定性および溶解性を有する。再結晶化溶媒、結晶化速度、貯蔵温度および他の因子によって、１つの結晶形が支配的となるようにすることができる。上記化合物の結晶多形体は、様々な条件下で結晶化することによって調製することができる。

The terms “crystalline polymorph”, “polymorph” or “crystalline form” allow a compound (or salt or solvate thereof) to crystallize in different crystal packing arrangements, all of which have the same elemental composition (elemental composition). Different crystal forms usually have different X-ray diffraction patterns, infrared spectra, melting points, density, hardness, crystal shape, optical and electrical properties, stability and solubility. Depending on the recrystallization solvent, crystallization rate, storage temperature and other factors, one crystal form can be made dominant. Crystal polymorphs of the above compounds can be prepared by crystallization under various conditions.

本明細書で用いる「置換（された）」という用語は、指定された原子、通常炭素、酸素または窒素原子上の任意の１つ以上の水素が、表示された基から選択されたもので置き換えられていることを意味する。ただしその指定された原子の正常な原子価を超えてはならず、その置換は安定化合物をもたらすものとする。置換基がケト（すなわち＝Ｏ）である場合、その原子上の２つの水素が置き換えられる。本明細書で用いる環二重結合は、２つの隣接する環原子間で形成される二重結合（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ、Ｎ＝Ｎ等）である。   As used herein, the term “substituted” replaces any one or more hydrogens on a specified atom, usually a carbon, oxygen or nitrogen atom, selected from the indicated group. Means that However, the normal valence of the designated atom must not be exceeded and the substitution shall result in a stable compound. When a substituent is keto (ie, = O), two hydrogens on that atom are replaced. As used herein, a ring double bond is a double bond formed between two adjacent ring atoms (eg, C = C, C = N, N = N, etc.).

本明細書で用いる「アノマー炭素」という用語は、グリコシドのアセタール炭素を意味する。   As used herein, the term “anomeric carbon” refers to the acetal carbon of a glycoside.

本明細書で用いる「グリコシド」という用語は環状アセタールである。   As used herein, the term “glycoside” is a cyclic acetal.

本明細書で用いる「アルキル」は、指定された数の炭素原子を有する分枝状と直鎖状両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとする。例えば、Ｃ_１〜６アルキルはＣ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５およびＣ_６アルキル基を含むものとする。アルキルのいくつかの例には、これらに限定されないがメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチルおよびｎ−オクチルが含まれる。 As used herein, “alkyl” is intended to include both branched and straight-chain saturated aliphatic hydrocarbon groups having the specified number of carbon atoms. For example, C _1-6 alkyl is intended to include C ₁ , C ₂ , C ₃ , C ₄ , C ₅ and C ₆ alkyl groups. Some examples of alkyl include, but are not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl, s-pentyl, n-hexyl, n-heptyl and n-octyl are included.

本明細書で用いる「アルケニル」は、直鎖状かまたは分枝状の立体配置とその鎖に沿った任意の安定点（ｓｔａｂｌｅ ｐｏｉｎｔ）で出現し得る１つ以上の不飽和炭素−炭素結合からなる炭化水素鎖、例えばエテニルおよびプロペニルを含むものとする。例えば、Ｃ_２〜６アルケニルは、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５およびＣ_６アルケニル基を含むものとする。 As used herein, “alkenyl” refers to a linear or branched configuration and one or more unsaturated carbon-carbon bonds that may appear at any stable point along the chain. The hydrocarbon chain such as ethenyl and propenyl. For example, C _2-6 alkenyl is intended to include C ₂ , C ₃ , C ₄ , C ₅ and C ₆ alkenyl groups.

本明細書で用いる「アルキニル」は、直鎖状かまたは分枝状の立体配置とその鎖に沿った任意の安定点で出現し得る１つ以上の三重炭素−炭素結合からなる炭化水素鎖、例えばエチニルおよびプロピニルを含むものとする。例えば、Ｃ_２〜６アルキニルはＣ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５およびＣ_６アルキニル基を含むものとする。 As used herein, “alkynyl” is a hydrocarbon chain consisting of one or more triple carbon-carbon bonds that may appear in a linear or branched configuration and any stable point along the chain; For example, it includes ethynyl and propynyl. For example, C _2-6 alkynyl is intended to include C ₂ , C ₃ , C ₄ , C ₅ and C ₆ alkynyl groups.

さらに、「アルキル」、「アルケニル」および「アルキニル」は、ジラジカルである部分、すなわち２つの結合点を有する部分を含むものとし、本発明におけるその例は、Ｄがこれらの化学基から選択される場合である。ジラジカルであるそうしたアルキル部分の非限定的な例は、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、すなわち各末端炭素原子を介してその分子の残りと共有結合しているＣ_２アルキル基である。アルキルジラジカルは「アルキレニル」ラジカルとしても公知である。アルケニルジラジカルは「アルケニレニル」ラジカルとしても公知である。アルキニルジラジカルは「アルキニレニル」ラジカルとしても公知である。 Furthermore, “alkyl”, “alkenyl” and “alkynyl” are meant to include moieties that are diradicals, ie, moieties having two points of attachment, and examples of the present invention are those where D is selected from these chemical groups It is. A non-limiting example of such an alkyl moiety that is a diradical is —CH ₂ CH ₂ —, a C ₂ alkyl group covalently bonded to the rest of the molecule through each terminal carbon atom. Alkyl diradicals are also known as “alkylenyl” radicals. Alkenyl diradicals are also known as “alkenylenyl” radicals. Alkynyl diradicals are also known as “alkynylenyl” radicals.

本明細書で用いる「シクロアルキル」は飽和環基、例えばシクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルを含むものとする。Ｃ_３〜８シクロアルキルはＣ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７およびＣ_８シクロアルキル基を含むものとする。 As used herein, “cycloalkyl” is intended to include saturated ring groups such as cyclopropyl, cyclobutyl or cyclopentyl. C _3-8 cycloalkyl is intended to include C ₃ , C ₄ , C ₅ , C ₆ , C ₇ and C ₈ cycloalkyl groups.

本明細書で用いる「対イオン」は、反対電荷のイオンと一緒に存在する正または負に荷電した種を意味する。対イオンの非限定的な例は、有機化合物の１つまたは複数の電荷と釣り合うように存在する１つまたは複数のイオンである。対イオンの非限定的な例には、クロリド、ブロミド、ヒドロキシド、アセテート、サルフェートおよびアンモニウムが含まれる。   As used herein, “counter ion” means a positively or negatively charged species that is present with an oppositely charged ion. A non-limiting example of a counter ion is one or more ions that are present to balance one or more charges of the organic compound. Non-limiting examples of counterions include chloride, bromide, hydroxide, acetate, sulfate and ammonium.

本明細書で用いる「ハロ」または「ハロゲン」はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード置換基を指す。   As used herein, “halo” or “halogen” refers to fluoro, chloro, bromo and iodo substituents.

本明細書で用いる「ハロアルキル」は、１個以上のハロゲンで置換された指定数の炭素原子を有する分枝状と直鎖状の両方の飽和脂肪族炭化水素基（例えば、−Ｃ_ｖＦ_ｗ（ｖ＝１〜３であり、ｗ＝１〜（２ｖ＋１）である））を含むものとする。ハロアルキルの例には、これらに限定されないが、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチルおよびペンタクロロエチルが含まれる。 As used herein, “haloalkyl” refers to both branched and straight-chain saturated aliphatic hydrocarbon groups having the specified number of carbon atoms substituted with one or more halogens (eg, —C _v F _w (V = 1 to 3 and w = 1 to (2v + 1))). Examples of haloalkyl include, but are not limited to, trifluoromethyl, trichloromethyl, pentafluoroethyl and pentachloroethyl.

本明細書で用いる「アルコキシ」は、酸素架橋を介して結合している表示された数の炭素原子を有する上記で定義したようなアルキル基を指す。Ｃ_１〜６アルコキシはＣ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５およびＣ_６アルコキシ基を含むものとする。Ｃ_１〜６アルコキシはＣ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７およびＣ_８アルコキシ基を含むものとする。アルコキシの例には、これらに限定されないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｓ−ペントキシ、ｎ−ヘプトキシおよびｎ−オクトキシが含まれる。 “Alkoxy” as used herein refers to an alkyl group, as defined above, having the indicated number of carbon atoms attached through an oxygen bridge. C _1-6 alkoxy is intended to include C ₁ , C ₂ , C ₃ , C ₄ , C ₅ and C ₆ alkoxy groups. C _1-6 alkoxy shall include C ₁ , C ₂ , C ₃ , C ₄ , C ₅ , C ₆ , C ₇ and C ₈ alkoxy groups. Examples of alkoxy include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, s-butoxy, t-butoxy, n-pentoxy, s-pentoxy, n-heptoxy and n- Octoxy is included.

本明細書で用いる「アルキルチオ」は、硫黄架橋を介して結合している表示された数の炭素原子を有する上記で定義したようなアルキル基を指す。Ｃ_１〜６アルキルチオはＣ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５およびＣ_６アルキルチオ基を含むものとする。Ｃ_１〜６アルキルチオはＣ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７およびＣ_８アルキルチオ基を含むものとする。 “Alkylthio” as used herein refers to an alkyl group, as defined above, having the indicated number of carbon atoms attached through a sulfur bridge. C _1-6 alkylthio is intended to include C ₁ , C ₂ , C ₃ , C ₄ , C ₅ and C ₆ alkylthio groups. C _1-6 alkylthio shall include C ₁ , C ₂ , C ₃ , C ₄ , C ₅ , C ₆ , C ₇ and C ₈ alkylthio groups.

本明細書で用いる「炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｅ）」または「炭素環式環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｉｃ ｒｉｎｇ）」は、別段の指定のない限り、安定な任意の３、４、５、６、７、８、９、１０、１１もしくは１２員の単環式、二環式または三環式環を意味するものとし、そのいずれも、飽和、不飽和（部分不飽和および完全不飽和を含む）または芳香族であってよい。そうした炭素環の例には、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、［３．３．０］ビシクロオクタン、［４．３．０］ビシクロノナン、［４．４．０］ビシクロデカン、［２．２．２］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチルおよびテトラヒドロナフチルが含まれる。上記したように架橋環（ｂｒｉｄｇｅｄ ｒｉｎｇ）は、炭素環の定義にも含まれる（例えば、［２．２．２］ビシクロオクタン）。架橋環は、１つ以上の炭素原子が２個の非隣接炭素原子と結合したとき発生する。好ましい架橋（ｂｒｉｄｇｅ）は１個または２個の炭素原子である。架橋は常に単環を三環式環に転換させることに留意されたい。ある環が架橋されている場合、その環について挙げられている置換基はその架橋上に存在してもよい。縮合環（例えば、ナフチルおよびテトラヒドロナフチル）およびスピロ環も含まれる。   As used herein, “carbocycle” or “carbocycle ring” is any stable 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, unless otherwise specified. Means a 10, 11 or 12 membered monocyclic, bicyclic or tricyclic ring, any of which is saturated, unsaturated (including partially unsaturated and fully unsaturated) or aromatic; Good. Examples of such carbocycles include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclobutenyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cycloheptyl, cycloheptenyl, adamantyl, cyclooctyl, cyclooctenyl, cyclooctadienyl, [3 .3.0] bicyclooctane, [4.3.0] bicyclononane, [4.4.0] bicyclodecane, [2.2.2] bicyclooctane, fluorenyl, phenyl, naphthyl, indanyl, adamantyl and tetrahydronaphthyl. included. As noted above, bridged rings are also included in the definition of carbocycle (eg, [2.2.2] bicyclooctane). A bridged ring occurs when one or more carbon atoms are bonded to two non-adjacent carbon atoms. Preferred bridges are 1 or 2 carbon atoms. Note that bridging always converts a single ring to a tricyclic ring. If a ring is bridged, the substituents listed for that ring may be present on the bridge. Also included are fused rings (eg, naphthyl and tetrahydronaphthyl) and spiro rings.

本明細書で用いる「複素環」という用語は、別段の言及のない限り、飽和、不飽和（部分不飽和および完全不飽和を含む）または芳香族であり、炭素原子ならびに窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１個以上の環ヘテロ原子、例えば１または１〜２または１〜３または１〜４または１〜５または１〜６個のヘテロ原子からなり、そして上記定義の複素環式環のいずれかが第２の環（例えば、ベンゼン環）と縮合または結合している任意の二環または三環基を含む安定な３、４、５、６、７、８、９、１０、１１もしくは１２員の単環式、二環式または三環式環を意味する。上記窒素および硫黄ヘテロ原子は必要に応じて酸化されていてよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）_ｐ（ｐ＝１または２である）。窒素原子が上記環の中に含まれる場合、上記環の中の二重結合と結合しているか否かに応じてそれはＮかまたはＮＨである（すなわち、必要に応じて、水素が存在して上記窒素原子の三原子価を維持する）。上記窒素原子は置換されていても置換されていなくてもよい（すなわち、ＮまたはＮＲ（ＲはＨまたは定義されているような他の置換基である））。上記複素環式環は、安定な構造物をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基と結合していてよい。得られる化合物が安定であれば、本明細書に記載する複素環式環は、炭素原子上または窒素原子上で置換されていてよい。複素環中の窒素は必要に応じて四級化されていてよい。架橋環は複素環の定義にも含まれる。架橋環は、１個以上の原子（すなわち、Ｃ、Ｏ、ＮまたはＳ）が隣接していない２個の炭素原子または窒素原子と結合したとき発生する。好ましい架橋は、これらに限定されないが、１個の炭素原子、２個の炭素原子、１個の窒素原子、２個の窒素原子および炭素−窒素基を含む。ある環が架橋されている場合、その環について挙げられている置換基はその架橋上にも存在してよい。スピロ環および縮合環も含まれる。 As used herein, the term “heterocycle”, unless otherwise stated, is saturated, unsaturated (including partially unsaturated and fully unsaturated) or aromatic and is derived from carbon atoms and nitrogen, oxygen and sulfur. One or more independently selected ring heteroatoms, for example 1 or 1 to 2 or 1 to 3 or 1 to 4 or 1 to 5 or 1 to 6 heteroatoms, and a heterocyclic ring as defined above Stable 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 comprising any bicyclic or tricyclic group, either of which is fused or bonded to a second ring (eg, a benzene ring) Alternatively, it means a 12-membered monocyclic, bicyclic or tricyclic ring. The nitrogen and sulfur heteroatoms may be optionally oxidized (ie, N → O and S (O) _p (p = 1 or 2). When a nitrogen atom is included in the ring, It is N or NH depending on whether it is attached to a double bond in the ring (ie, if necessary, hydrogen is present to maintain the trivalence of the nitrogen atom). The nitrogen atom may be substituted or unsubstituted (ie, N or NR (R is H or other substituent as defined)) The heterocyclic ring is stable The heterocyclic ring described herein may be attached to the pendant group at any heteroatom or carbon atom that results in a stable structure, provided that the resulting compound is stable. Optionally substituted on the heterocycle The nitrogens in the ring may optionally be quaternized and bridged rings are also included in the definition of heterocycles, which are adjacent to one or more atoms (ie, C, O, N or S). Preferred bridges include, but are not limited to, one carbon atom, two carbon atoms, one nitrogen atom, two nitrogen atoms. When a ring is bridged, the substituents mentioned for that ring may also be present on the bridge, including spiro and fused rings.

本明細書で用いる「芳香族複素環」または「ヘテロアリール」という用語は、炭素原子ならびに窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１個以上のヘテロ原子、例えば１または１〜２または１〜３または１〜４または１〜５または１〜６個のヘテロ原子からなる安定な５、６、７、８、９、１０、１１もしくは１２員の単環式または二環式芳香環を意味するものとする。二環式複素環式芳香環の場合、２つの環のうち１つだけしか芳香族である必要がないが（例えば、２，３−ジヒドロインドール）、両方が芳香族であってもよい（例えば、キノリン）。その第２の環は、複素環について上記で定義したように縮合していても架橋していてもよい。上記窒素原子は置換されていても置換されていなくてもよい（すなわち、ＮまたはＮＲ（ＲはＨまたは定義されているような他の置換基である））。上記窒素および硫黄ヘテロ原子は必要に応じて酸化されていてよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）_ｐ（ｐ＝１または２である）。特定の化合物では、上記芳香族複素環中のＳ原子とＯ原子の総数はせいぜい１個である。 As used herein, the term “aromatic heterocycle” or “heteroaryl” refers to a carbon atom and one or more heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur, such as 1 or 1-2 or 1 Means a stable 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 or 12 membered monocyclic or bicyclic aromatic ring consisting of 3 or 1-4 or 1-5 or 1-6 heteroatoms Shall. In the case of bicyclic heteroaromatic rings, only one of the two rings need be aromatic (eg 2,3-dihydroindole), but both may be aromatic (eg , Quinoline). The second ring may be fused or bridged as defined above for the heterocycle. The nitrogen atom may be substituted or unsubstituted (ie, N or NR (R is H or other substituent as defined)). The nitrogen and sulfur heteroatoms may be optionally oxidized (ie, N → O and S (O) _p (p = 1 or 2). For certain compounds, in the aromatic heterocycle The total number of S and O atoms is at most one.

複素環の例には、これらに限定されないが、アクリジニル、アザビシクロオクタノニル、アゼパニル、アゼチジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、ベンゾジオキソリ、ベンゾオキサジアゾリ、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、シクロヘプチル、デカヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリジニルイミン、イミダゾリニル、イミダゾリル、イミダゾロニル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、メチルベンズトリアゾリル、メチルフラニル、メチルイミダゾリル、メチルチアゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリジノニル、オキサゾリル、オキシンドリル、フェナンスリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペラジノニル、ピペリジニル、ピペリデニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリジノニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロルジオニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、チオモルホリニルジオキシジル、トリアジニル、トリアゾロピリミジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、およびキサンテニルが含まれる。   Examples of heterocycles include, but are not limited to, acridinyl, azabicyclooctanonyl, azepanyl, azetidinyl, azosinyl, benzoimidazolyl, benzofuranyl, benzothiofuranyl, benzothiophenyl, benzoxazolyl, benzoxazolinyl, benzthiazolyl , Benztriazolyl, Benztetrazolyl, Benzisoxazolyl, Benzisothiazolyl, Benzimidazolinyl, Benzodioxoly, Benzoxadiazoly, Carbazolyl, 4aH-carbazolyl, Carborinyl, Chromanyl, Chromenyl, Cinnolinyl, Cycloheptyl , Decahydroquinolinyl, dihydrobenzodioxinyl, 2H, 6H-1,5,2-dithiazinyl, dihydrofuro [2,3-b] tetrahydrofuran, furanyl, furazanyl, imi Zolidinyl, imidazolidinyl imine, imidazolinyl, imidazolyl, imidazolonyl, 1H-indazolyl, indolenyl, indolinyl, indolizinyl, indolyl, 3H-indolyl, isatinoyl, isobenzofuranyl, isochromanyl, isoindazolyl, isoindolinyl, isoindolyl, isoxinylyl Methylenedioxyphenyl, methylbenztriazolyl, methylfuranyl, methylimidazolyl, methylthiazolyl, morpholinyl, naphthyridinyl, octahydroisoquinolinyl, oxadiazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,2 , 5-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, oxazolidinyl, oxazolidinononi , Oxazolyl, oxindolyl, phenanthridinyl, phenanthrolinyl, phenazinyl, phenothiazinyl, phenoxatinyl, phenoxazinyl, phthalazinyl, piperazinyl, piperazinyl, piperidinyl, piperidenyl, piperidonyl, 4-piperidonyl, piperonidyl, pteridinyl, pteridinyl , Pyrazinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyridooxazolyl, pyridoimidazolyl, pyridothiazolyl, pyridinyl, pyridinonyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrrolidonyl, pyrrolidinyl, pyrrolidinonyl, pyrrolinyl, 2H-pyrrolyl, pyrrolinyl, quinazolinyl, quinolinyl -Quinolidinyl, quinoxalinyl, quinuclidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydroiso Quinolinyl, tetrahydroquinolinyl, tetrazolyl, 6H-1,2,5-thiadiazinyl, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,2,5-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl , Thiantenyl, thiazolyl, thienyl, thienothiazolyl, thienooxazolyl, thienoimidazolyl, thiophenyl, thiomorpholinyldioxydyl, triazinyl, triazolopyrimidinyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1 , 2,5-triazolyl, 1,3,4-triazolyl, and xanthenyl.

本明細書で用いる「薬学的に許容される」という語句は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応または他の問題もしくは合併症を伴うことなくヒトおよび動物の組織と接触して用いるのに適しており、そして、妥当な便益／リスク比に相応した化合物、材料、組成物および／または剤形であることを指す。   As used herein, the term “pharmaceutically acceptable” refers to humans and animals within the scope of sound medical judgment and without undue toxicity, irritation, allergic reactions or other problems or complications. It refers to a compound, material, composition and / or dosage form that is suitable for use in contact with tissue and that is commensurate with a reasonable benefit / risk ratio.

本明細書で用いる「薬学的に許容される塩」は、親化合物がその酸または塩基の塩で改変されている本開示化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例には、これらに限定されないが、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩などが含まれる。上記薬学的に許容される塩には、例えば非毒性の無機酸または有機酸から生成した親化合物の慣用的な非毒性の塩または第四アンモニウム塩が含まれる。例えば、そうした慣用的な非毒性塩には、これらに限定されないが、２−アセトキシ安息香酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコリルアルサニル酸、ヘキシルレゾルシン酸、ヒドラバミン酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸塩（ｈｙｄｒｏｉｏｄｉｄｅ）、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナプシル酸、硝酸、シュウ酸、パモン酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、スバセチン酸、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸およびトルエンスルホン酸から選択される無機酸および有機酸から誘導されるものが含まれる。   As used herein, “pharmaceutically acceptable salt” refers to a derivative of the disclosed compounds wherein the parent compound is modified with its acid or base salts. Examples of pharmaceutically acceptable salts include, but are not limited to, mineral or organic acid salts of basic residues such as amines; alkali or organic salts of acidic residues such as carboxylic acids, and the like. It is. Such pharmaceutically acceptable salts include the conventional non-toxic salts or the quaternary ammonium salts of the parent compound formed, for example, from non-toxic inorganic or organic acids. For example, such conventional non-toxic salts include, but are not limited to, 2-acetoxybenzoic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, acetic acid, ascorbic acid, benzenesulfonic acid, benzoic acid, bicarbonate, carbonic acid, citric acid , Edetic acid, ethanedisulfonic acid, ethanesulfonic acid, fumaric acid, glucoheptonic acid, gluconic acid, glutamic acid, glycolic acid, glycolylarsanilic acid, hexyl resorcinic acid, hydrabamic acid, hydrobromic acid, hydrochloric acid, hydroiodic acid Salt, hydroxymaleic acid, hydroxynaphthoic acid, isethionic acid, lactic acid, lactobionic acid, laurylsulfonic acid, maleic acid, malic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, napsylic acid, nitric acid, oxalic acid, pamonic acid, pantothene Acid, phenylacetic acid, phosphoric acid, polygala Includes those derived from inorganic and organic acids selected from tulonic acid, propionic acid, salicylic acid, stearic acid, subacetic acid, succinic acid, sulfamic acid, sulfanilic acid, sulfuric acid, tannic acid, tartaric acid and toluenesulfonic acid .

本発明の薬学的に許容される塩は、慣用的な化学的方法で、塩基性部分または酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般に、そうした塩は、遊離の酸または塩基形態のこれらの化合物を、水もしくは有機溶媒中またはこの２つの混合物中で化学量論量の適切な塩基または酸と反応させることによって調製することができ、そうした溶媒は一般にエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。適切な塩のリストはＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１８ｔｈ ｅｄ．、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、ＵＳＡ、１４４５頁（１９９０年）に記載されている。   The pharmaceutically acceptable salts of the present invention can be synthesized from the parent compound which contains a basic or acidic moiety by conventional chemical methods. In general, such salts can be prepared by reacting these compounds in the free acid or base form with a stoichiometric amount of the appropriate base or acid in water or an organic solvent or a mixture of the two. Such solvents are generally preferably non-aqueous media such as ether, ethyl acetate, ethanol, isopropanol or acetonitrile. A list of suitable salts can be found in Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. Mack Publishing Company, Easton, PA, USA, page 1445 (1990).

プロドラッグが薬剤の多くの望ましい特性（ｑｕａｌｉｔｙ）（例えば、溶解性、生物学的利用能、製造等）を増進させることは公知であるので、本発明の化合物をプロドラッグ形態で送達することができる。したがって、本発明は、本発明で特許請求する化合物のプロドラッグ、そのものの送達方法およびそのものを含む組成物を包含するものとする。「プロドラッグ」は、そうしたプロドラッグを哺乳動物被験体に投与したとき、インビボで本発明の活性親薬物を放出する任意の共有結合したキャリアを含むものとする。本発明のプロドラッグは、慣行的な操作かまたはインビボでその改変部が開裂して親化合物となるような方法で、化合物中に存在する官能基を改変することによって調製する。プロドラッグは、ヒドロキシ、アミノまたはスルフヒドリル基が任意の基と結合している本発明の化合物を含み、本発明のプロドラッグを哺乳動物被験体に投与したとき、それが開裂して遊離ヒドロキシル、遊離アミノまたは遊離スルフヒドリル基をそれぞれ形成する。プロドラッグの例には、これらに限定されないが、本発明の化合物中のアルコールおよびアミン官能基の酢酸、ギ酸および安息香酸誘導体が含まれる。   Since prodrugs are known to enhance many desirable qualities of drugs (eg, solubility, bioavailability, manufacturing, etc.), it is possible to deliver the compounds of the invention in prodrug form. it can. Accordingly, the present invention is intended to encompass prodrugs of the compounds claimed in the present invention, methods of delivery of the same and compositions comprising the same. A “prodrug” is intended to include any covalently bonded carrier that releases the active parent drug of the invention in vivo when such prodrug is administered to a mammalian subject. The prodrugs of the present invention are prepared by modifying the functional groups present in the compound, either by routine manipulation or in vivo such that the modification is cleaved to the parent compound. Prodrugs include compounds of the invention in which a hydroxy, amino or sulfhydryl group is attached to any group that, when administered to a mammalian subject, is cleaved to free hydroxyl, free Amino or free sulfhydryl groups are formed, respectively. Examples of prodrugs include, but are not limited to, acetic acid, formic acid and benzoic acid derivatives of alcohol and amine functional groups in the compounds of the present invention.

本明細書で用いる「安定化合物」および「安定な構造物」は、反応混合物から有用な程度の純度への単離および有効な治療薬への処方を乗り切るのに十分強固な化合物を表すことを意味する。   As used herein, “stable compounds” and “stable structures” are meant to represent compounds that are sufficiently robust to survive isolation from a reaction mixture to a useful degree of purity and formulation into an effective therapeutic agent. means.

本明細書で用いる「患者」という用語は、外科的または侵襲的医療処置を施されるヒトまたは動物（動物の場合、より一般的には哺乳動物）被験体を意味する。そうした患者または被験体は、外科的処置または侵襲的医療処置に起因した感染症のリスクを低減するまたはそれを防止する方法を必要とすると考えられる。そうした患者または被験体は周術期予防を必要とするとも考えられ得る。   As used herein, the term “patient” refers to a human or animal (more generally in the case of animals, mammal) subject undergoing surgical or invasive medical procedures. Such a patient or subject may need a method that reduces or prevents the risk of infection resulting from a surgical or invasive medical procedure. Such a patient or subject may also be considered in need of perioperative prevention.

本明細書で用いる「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、感染症を治癒または改善するための治療的介入を提供することを意味する。   As used herein, the term “treating” means providing a therapeutic intervention to cure or ameliorate an infection.

本明細書で用いる「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」という用語は、例えばその患者または被験体が感染症にかかりやすいかまたは感染症にかかるリスクがある場合、感染症が起こるのを完全にまたはほとんど完全に阻止することを意味する。予防するということは、感染症を阻害する、すなわちその発症を阻むことも含み得る。   As used herein, the term “preventing” refers to complete or almost complete infection, for example if the patient or subject is susceptible to or at risk of developing an infection. It means to prevent. Preventing can also include inhibiting an infection, ie preventing its onset.

本明細書で用いる「（の）リスクを低減する（ｒｅｄｕｃｉｎｇ ｔｈｅ ｒｉｓｋ ｏｆ）」という用語は、例えば患者または被験体が感染症にかかりやすいかまたは感染症にかかるリスクがある場合、感染症が起こる可能性または確率を低下させることを意味する。   As used herein, the term “reducing the risk of” refers to an infection occurring when, for example, the patient or subject is susceptible to or at risk of developing an infection. It means reducing the possibility or probability.

本明細書で用いる「不飽和（の）」は、少なくとも１つの不飽和度（例えば、少なくとも１つの多重結合）を有する化合物を指し、それは部分的不飽和化合物および完全不飽和化合物を含む。   As used herein, “unsaturated” refers to a compound having at least one degree of unsaturation (eg, at least one multiple bond), which includes partially unsaturated compounds and fully unsaturated compounds.

本明細書で用いる「有効量」という用語は、単独かまたは組み合わせて投与したとき抗微生物剤として有効な本発明の化合物の量または化合物の組合せの量を指す。例えば有効量は生物学的活性、例えば抗感染活性、例えば抗微生物活性、抗細菌活性、抗真菌活性、抗ウイルス活性または抗寄生虫活性などを誘発するのに十分な、レシピエント患者または被験体に与えられる組成物、処方物または医療用デバイスに存在する化合物の量を指す。   As used herein, the term “effective amount” refers to the amount of a compound or combination of compounds of the present invention that is effective as an antimicrobial agent when administered alone or in combination. For example, an effective amount is sufficient for a recipient patient or subject to elicit biological activity, such as anti-infective activity, such as antimicrobial activity, antibacterial activity, antifungal activity, antiviral activity or antiparasitic activity. Refers to the amount of a compound present in a composition, formulation or medical device.

「予防有効量」という用語は、外科的処置または侵襲的医療処置に起因する感染症を予防するまたはそのリスクを低減するために投与される本発明の１つまたは複数の化合物の有効量を意味する。   The term “prophylactically effective amount” means an effective amount of one or more compounds of the present invention administered to prevent or reduce the risk of infection resulting from surgical or invasive medical procedures. To do.

「水素結合受容体−水素結合受容体−水素結合供与体」および「水素結合受容体−水素結合受容体−水素結合受容体」という表現は、水素結合の受容体と供与体の相対的配向を表すことを意味しており、追加の原子または原子の群（ｇｒｏｕｐ）がそうした基（ｇｒｏｕｐ）の間に含まれることを意図しているので、そうした基が一緒に直接結合していると限定することを意味するものではないことをさらに理解されたい。   The expressions “hydrogen bond acceptor—hydrogen bond acceptor—hydrogen bond donor” and “hydrogen bond acceptor—hydrogen bond acceptor—hydrogen bond acceptor” refer to the relative orientation of a hydrogen bond acceptor and a donor. It is meant to represent and is intended to include additional atoms or groups of atoms between such groups, thus limiting such groups to be directly bonded together It should be further understood that this does not mean that.

本明細書において文脈での明らかな別の表示がない限り、単数形は複数形も含む。別段の定義のない限り、本明細書で使用するすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されているものと同じ意味を有する。不一致がある場合、本明細書が優先される。本明細書で用いる「哺乳動物」はヒトおよび非ヒト患者を指す。   As used herein, the singular forms also include the plural unless the context clearly dictates otherwise. Unless defined otherwise, all technical and scientific terms used herein have the same meaning as commonly understood by one of ordinary skill in the art to which this invention belongs. In case of discrepancy, the present specification will prevail. As used herein, “mammal” refers to human and non-human patients.

本明細書で用いる「治療有効量」という用語は、生物学的活性、例えば抗微生物活性、抗真菌活性、抗ウイルス活性、抗寄生虫活性、抗下痢活性および／または抗増殖活性を誘発するのに十分な量でレシピエント中またはレシピエント上に存在する本発明の化合物または化合物の組合せを指す。化合物の組合せは、相乗効果的な組合せであること好ましい。例えばＣｈｏｕ ａｎｄ Ｔａｌａｌａｙ、Ａｄｖ． Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｇｕｌ．２２巻、２７〜５５頁（１９８４年）に記載されているような相乗効果は、組み合わせて投与したときの化合物の効果が、単剤として単独に投与したときの化合物の相加効果より大きいときに生じる。一般に、相乗効果は上記化合物の最適以下の濃度で最もはっきりと実証される。相乗効果は、個々の成分と比較して、より低い細胞毒性、高い抗増殖および／または抗感染効果またはその組合せの他のいくつかの有益な効果に関するものであってよい。   As used herein, the term “therapeutically effective amount” refers to eliciting a biological activity, eg, antimicrobial activity, antifungal activity, antiviral activity, antiparasitic activity, antidiarrheal activity and / or antiproliferative activity. Refers to a compound or combination of compounds of the invention present in or on a recipient in a sufficient amount. The combination of compounds is preferably a synergistic combination. For example, Chou and Talay, Adv. Enzyme Regul. The synergistic effect as described in Vol. 22, pp. 27-55 (1984) is when the effect of the compound when combined is greater than the additive effect of the compound when administered alone as a single agent. To occur. In general, synergistic effects are most clearly demonstrated at suboptimal concentrations of the compounds. The synergistic effect may relate to several other beneficial effects of lower cytotoxicity, higher anti-proliferative and / or anti-infective effects or combinations thereof compared to the individual components.

本明細書で用いる「ＲＮＡマイクロヘリックス結合部位」という用語は、式ＩＩＩのＲＮＡマイクロヘリックスで占有される大リボソームサブユニットのリボファンクショナル位置（ｒｉｂｏｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｌｏｃｕｓ）を指す。ＲＮＡマイクロヘリックス結合部位は、少なくともＥ部位の一部を規定するかまたはＥ部位と重なる。   As used herein, the term “RNA microhelix binding site” refers to the ribofunctional locus of the large ribosomal subunit occupied by the RNA microhelix of Formula III. The RNA microhelix binding site defines at least a portion of the E site or overlaps the E site.

本明細書で用いる「Ａ部位」という用語は、ペプチド結合形成反応への参画の直前に、アミノアシル−ｔＲＮＡ分子によって占有されるリボファンクショナル位置を指す。   As used herein, the term “A site” refers to a ribofunctional position occupied by an aminoacyl-tRNA molecule immediately prior to participation in a peptide bond formation reaction.

本明細書で用いる「Ｅ部位」という用語は、上記ペプチド結合形成反応への参画に続いて、脱アシル化ｔＲＮＡ分子によって占有されるリボファンクショナル位置を指す。   As used herein, the term “E site” refers to a ribofunctional position occupied by a deacylated tRNA molecule following participation in the peptide bond formation reaction.

本明細書で用いる「Ｐ部位」という用語は、上記ペプチド結合形成反応への参画の時点でペプチジル−ｔＲＮＡによって占有されるリボファンクショナル位置を指す。   As used herein, the term “P site” refers to a ribofunctional position occupied by peptidyl-tRNA at the time of participation in the peptide bond formation reaction.

本明細書で用いる「Ａスペース」という用語は、そこでアミノアシル化されたｔ−ＲＮＡのアミノ酸部分が結合するペプチジルトランスフェラーゼセンター中のＡ部位の一部、または、あるいはそこでリネゾリドのオキサゾリジノン環が結合するＡ部位の一部を指す。   As used herein, the term “A space” refers to a portion of the A site in the peptidyl transferase center to which the aminoacyl portion of the aminoacylated t-RNA binds, or alternatively to the oxazolidinone ring of linezolid. Refers to a part of the site.

リボソームまたはリボソームサブユニットの関連で、本明細書で用いられる「（の）一部」または「（の）三次元構造物の一部」という用語は、リボソームまたはリボソームサブユニットの少なくとも３個、より好ましくは少なくとも３〜１０個、最も好ましくは少なくとも１０個のアミノ酸残基および／またはヌクレオチド残基によって形成される、電荷分布および親水特性／疎水特性を含むリボソームまたはリボソームサブユニットの三次元構造物の一部を意味する。そうした部分を形成する残基は、例えば、（ｉ）例えばリボソームＲＮＡまたはリボソームタンパク質の一次配列に基づく隣接残基、（ｉｉ）上記リボソームまたはリボソームサブユニットの三次元構造物の隣接部分を形成する残基あるいは（ｃ）その組合せであってよい。ＲＮＡマイクロヘリックスの関連で、本明細書で用いられる「（の）一部」または「（の）三次元構造物の一部」という用語は、式ＩＩＩの１つ以上のコア残基の少なくとも３個、より好ましくは少なくとも３〜１０個の原子によって形成される電荷分布および親水特性／疎水特性を含むＲＮＡマイクロヘリックスの三次元構造物の一部を意味することを理解されたい。そうした部分を形成する原子は、例えば（ｉ）上記ＲＮＡマイクロヘリックスのコア中に埋められている溶媒がアクセスできない原子（ｉｉ）上記ＲＮＡマイクロヘリックスの溶媒がアクセスできる原子または（ｉｉｉ）その組合せであってよい。   As used herein in the context of ribosomes or ribosomal subunits, the term “(part of)” or “part of (three) dimensional structure” refers to at least three ribosomes or ribosomal subunits, and more Of a three-dimensional structure of ribosomes or ribosomal subunits comprising charge distribution and hydrophilic / hydrophobic properties, preferably formed by at least 3-10, most preferably at least 10 amino acid residues and / or nucleotide residues Mean part. Residues that form such moieties are, for example, (i) adjacent residues based on the primary sequence of, for example, ribosomal RNA or ribosomal protein, and (ii) residues that form adjacent parts of the three-dimensional structure of the ribosome or ribosomal subunit. It may be a group or (c) a combination thereof. In the context of RNA microhelices, as used herein, the term “part of” or “part of (three) dimensional structure” refers to at least 3 of one or more core residues of formula III. It should be understood to mean a part of a three-dimensional structure of an RNA microhelix comprising charge distribution and hydrophilic / hydrophobic properties formed by individual, more preferably at least 3-10 atoms. The atoms that form such moieties are, for example, (i) atoms that are not accessible to the solvent embedded in the core of the RNA microhelix, (ii) atoms that are accessible to the solvent of the RNA microhelix, or (iii) combinations thereof. It's okay.

本明細書で使用するすべての百分率および比は、別段の表示のない限り、重量によるものである。   All percentages and ratios used herein are by weight unless otherwise indicated.

組成物が特定の成分を有する、含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）もしくは含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）と記載されているか、またはプロセスが特定のプロセスステップを有する、含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）もしくは含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）と記載されている説明を通して、本発明の組成物も、挙げられている成分から本質的になるまたはそれからなり、本発明のプロセスも、挙げられているプロセシングステップから本質的になるまたはそれからなることが意図される。さらに、本発明が引き続き実施可能である限り、ステップの順番または特定の作業を実施するための順番は重要でないことを理解すべきである。さらに、２つ以上のステップまたは作業を同時に実施することができる。
２．本発明の化合物
本発明は以下の構造： Through the description that the composition is described as including or comprising having a particular component, or that the process is described as including or comprising having a particular process step The compositions of the present invention also consist essentially of or consist of the listed components, and the process of the present invention is also intended to consist essentially of or consist of the listed processing steps. Furthermore, it should be understood that the order of steps or order for performing a particular task is immaterial so long as the invention continues to be practiced. Furthermore, two or more steps or operations can be performed simultaneously.
2. Compounds of the Invention The invention has the following structure:

（式中、

(Where

は、

Is

から選択される化学的部分であり、

A chemical moiety selected from

は縮合５〜７員飽和炭素環式環系または複素環式環系、縮合５〜７員不飽和炭素環式環系または複素環式環系もしくは縮合５〜７員芳香族炭素環式環系または複素環式環系を表し、
Ｔ^１は炭素原子またはＮであり、したがってＴ^１がＮである場合−Ｄ−Ｅ−Ｆは存在せず、
Ｔ^２は炭素原子またはＮであり、したがってＴ^２がＮである場合−Ｇ−Ｈ−Ｊは存在せず、
Ｔ^１とＴ^２の両方がどちらも同時にＮであることはなく、
Ｖは−ＣＲ^４ａ−または−Ｎ−から独立に選択され、
ＷはＯ、ＮＲ^１、ＮＯＲ^１またはＳであるか、あるいはＷ＝は、ＨＯ−とＨ−の両方が同じ炭素原子と結合しているＨＯ−とＨ−の組合せ、または（Ｃ_１〜８アルキル）Ｏ−とＨ−の両方が同じ炭素原子と結合している（Ｃ_１〜８アルキル）Ｏ−とＨ−の組合せから選択され；

Is a fused 5-7 membered saturated carbocyclic ring system or heterocyclic ring system, a fused 5-7 membered unsaturated carbocyclic ring system or a heterocyclic ring system or fused 5-7 membered aromatic carbocyclic ring system Or a heterocyclic ring system,
T ¹ is a carbon atom or N, so when T ¹ is N -D-E-F is not present,
T ² is a carbon atom or N, so if T ² is N, -GHJ is not present,
Both T ¹ and T ² are not N at the same time,
V is independently selected from -CR ^4a -or -N-
W is O, NR ¹ , NOR ¹ or S, or W = is a combination of HO— and H— in which both HO— and H— are bonded to the same carbon atom, or (C _1-8 Alkyl) O— and H— are both selected from the combination of (C _1-8 alkyl) O— and H— bonded to the same carbon atom;

は単結合または二重結合を表し、したがって

Represents a single bond or a double bond, and thus

が単結合である場合、ＸはＯ、ＮＲ^２およびＳ（Ｏ）_ｎから選択され、ＹはＣ−Ｒ^３であり、

Is a single bond, X is selected from O, NR ² and S (O) _n , Y is C—R ³ ,

が二重結合である場合、ＸはＮであり、Ｙは炭素原子であり、
ＺはＯ、ＮＲ^４、Ｓ（Ｏ）_ｎまたはＮＨからなる群から選択され、Ｒ^１はＨおよびＣ_１〜８アルキルから選択され、
Ｒ^２はＨおよびＣ_１〜８アルキルから選択され、
Ｒ^３はＨおよびＣ_１〜８アルキルから選択され、
Ｒ^４はＨおよびＣ_１〜８アルキルから選択され、
Ｒ^４ａはＨおよびＣ_１〜８アルキルから選択され、
ｎは０、１または２である）
を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグを提供する。

Is a double bond, X is N, Y is a carbon atom,
Z is selected from the group consisting of O, NR ⁴ , S (O) _n or NH, R ¹ is selected from H and C _1-8 alkyl;
R ² is selected from H and C _1-8 alkyl;
R ³ is selected from H and C _1-8 alkyl;
R ⁴ is selected from H and C _1-8 alkyl;
R ^4a is selected from H and C _1-8 alkyl;
n is 0, 1 or 2)
Or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer or prodrug thereof.

いくつかの実施形態では、本発明は、   In some embodiments, the present invention provides:

が水素結合供与体部分または追加の水素結合受容体部分をさらに含む化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグに関する。

Relates to a compound further comprising a hydrogen bond donor moiety or an additional hydrogen bond acceptor moiety, or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer or prodrug thereof.

いくつかの実施形態では、本発明は   In some embodiments, the present invention provides

が少なくとも２つ水素結合受容体部分および少なくとも１つの水素結合供与体部分を含む化学的部分である化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグに関する。

Is a chemical moiety comprising at least two hydrogen bond acceptor moieties and at least one hydrogen bond donor moiety, or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer or prodrug thereof.

いくつかの実施形態では、本発明は、その水素結合受容体部分および水素結合供与体部分が、
水素結合受容体−水素結合受容体−水素結合供与体
の配向である化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグに関する。本明細書で用いる「の配向（ｉｎ ｔｈｅ ｏｒｉｅｎｔａｔｉｏｎ ｏｆ）」という用語は、他の介在原子または原子の群が水素結合供与体または受容体部分の間に存在するはずであるので、水素結合供与体または受容体部分が必ずしも一緒に直接結合していることを意味するものではない。 In some embodiments, the invention provides that the hydrogen bond acceptor moiety and the hydrogen bond donor moiety are
Hydrogen bond acceptor-hydrogen bond acceptor-hydrogen bond donor orientation or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer or prodrug thereof. As used herein, the term “in the orientation of” refers to a hydrogen bond donor since other intervening atoms or groups of atoms should be present between the hydrogen bond donor or acceptor moieties. Or, it does not necessarily mean that the receptor moieties are directly bound together.

いくつかの実施形態では、本発明は、その水素結合受容体部分が互いに５Å以内にありその水素結合供与体部分が水素結合受容体部分の５Å以内にある化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグに関する。   In some embodiments, the invention provides a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the hydrogen bond acceptor moieties are within 5 cm of each other and the hydrogen bond donor moieties are within 5 cm of the hydrogen bond acceptor moiety. , Esters, tautomers or prodrugs.

いくつかの実施形態では、本発明は、その水素結合受容体部分が互いに３Å以内にありその水素結合供与体部分が水素結合受容体部分の３Å以内にある化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグに関する。   In some embodiments, the invention provides a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the hydrogen bond acceptor moieties are within 3 mm of each other and the hydrogen bond donor moieties are within 3 mm of the hydrogen bond acceptor moiety. , Esters, tautomers or prodrugs.

いくつかの実施形態では、本発明は、その水素結合受容体部分が環構造物内に含まれ、上記環構造物が単環構造物または縮合多環構造物である化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグに関する。   In some embodiments, the invention provides compounds or pharmaceutically acceptable compounds wherein the hydrogen bond acceptor moiety is contained within a ring structure and the ring structure is a monocyclic structure or a fused polycyclic structure. Or its salts, esters, tautomers or prodrugs.

いくつかの実施形態では、本発明は   In some embodiments, the present invention provides

が少なくとも３つの水素結合受容体部分を含む化学的部分である化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグに関する。

Is a chemical moiety comprising at least three hydrogen bond acceptor moieties or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer or prodrug thereof.

いくつかの実施形態では、本発明は、その水素結合受容体部分が、
水素結合受容体−水素結合受容体−水素結合受容体
の配向である化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグに関する。上記で用いる「の配向（ｉｎ ｔｈｅ ｏｒｉｅｎｔａｔｉｏｎ ｏｆ）」という用語は、他の介在原子または原子の群が水素結合受容体部分間に存在するはずであるので、水素結合供与体または受容体部分が必ずしも一緒に直接結合していることを意味するものではない。 In some embodiments, the invention provides that the hydrogen bond acceptor moiety is
Hydrogen bond acceptor-hydrogen bond acceptor-hydrogen bond acceptor compound or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer or prodrug thereof. As used above, the term “in the orientation of” means that other intervening atoms or groups of atoms should be present between the hydrogen bond acceptor moieties, so that the hydrogen bond donor or acceptor moiety is not necessarily It does not mean that they are directly bonded together.

いくつかの実施形態では、本発明は、各水素結合受容体部分が少なくとも１つの他の水素結合受容体部分の約５Å以内にある化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグに関する。   In some embodiments, the present invention provides compounds wherein each hydrogen bond acceptor moiety is within about 5% of at least one other hydrogen bond acceptor moiety or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomerism thereof. It relates to the body or prodrug.

いくつかの実施形態では、本発明は、各水素結合受容体部分が少なくとも１つの他の水素結合受容体部分の約３Å以内にある化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグに関する。   In some embodiments, the present invention provides compounds wherein each hydrogen bond acceptor moiety is within about 3% of at least one other hydrogen bond acceptor moiety or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomerism thereof. It relates to the body or prodrug.

いくつかの実施形態では、本発明は、水素結合受容体部分の少なくとも２つが環構造物内に含まれ、上記環構造物が単環構造物または縮合多環構造物である化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグに関する。   In some embodiments, the invention provides a compound or pharmaceutically comprising at least two of the hydrogen bond acceptor moieties contained within a ring structure, wherein the ring structure is a monocyclic structure or a fused polycyclic structure. It relates to an acceptable salt, ester, tautomer or prodrug thereof.

いくつかの実施形態では、本発明は、上記水素結合受容体部分が、カルボニル基、チオカルボニル基、イミン基、アルキル置換イミン基、スルホキシド基、スルホン基、オキシム基、アルキル置換オキシム基、ヒドラゾン基、モノアルキルまたはジアルキル置換ヒドラゾン基、酸素エーテル（−Ｏ−）基、チオエーテル基（−Ｓ−）としても公知のスルフィド、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基、モノアルキルまたはジアルキル置換アミノ基およびニトロ基からなる群から独立に選択される化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグに関する。   In some embodiments, the present invention provides that the hydrogen bond acceptor moiety is a carbonyl group, a thiocarbonyl group, an imine group, an alkyl-substituted imine group, a sulfoxide group, a sulfone group, an oxime group, an alkyl-substituted oxime group, a hydrazone group. , Sulfides, hydroxy groups, alkoxy groups, amino groups, monoalkyl or dialkyl substituted amino groups and nitro groups, also known as monoalkyl or dialkyl substituted hydrazone groups, oxygen ether (—O—) groups, thioether groups (—S—) Or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer or prodrug thereof, independently selected from the group consisting of

いくつかの実施形態では、本発明は、上記水素結合供与体部分がヒドロキシ基、チオール基、アミノ基およびモノ置換アミノ基からなる群から選択される化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグに関する。   In some embodiments, the invention provides a compound wherein the hydrogen bond donor moiety is selected from the group consisting of a hydroxy group, a thiol group, an amino group, and a mono-substituted amino group, or a pharmaceutically acceptable salt, ester thereof , Relating to tautomers or prodrugs.

いくつかの実施形態では、本発明は、   In some embodiments, the present invention provides:

が構造部分

Is the structural part

（式中、ＷはＯ、ＮＲ^１、ＮＯＲ^１またはＳであるか、あるいはＷ＝は、ＨＯ−とＨ−の両方が同じ炭素原子と結合しているＨＯ−とＨ−の組合せ、または（Ｃ_１〜８アルキル）Ｏ−とＨ−の両方が同じ炭素原子と結合している（Ｃ_１〜８アルキル）Ｏ−とＨ−の組合せから選択され；

Wherein W is O, NR ¹ , NOR ¹ or S, or W = is a combination of HO— and H— in which both HO— and H— are bonded to the same carbon atom, or ( (C _1-8 alkyl) O— and H— are both selected from the combination of (C _1-8 alkyl) O— and H— bonded to the same carbon atom;

は単結合または二重結合を表し、したがって

Represents a single bond or a double bond, and thus

が単結合である場合、ＸはＯ、ＮＲ^２およびＳ（Ｏ）_ｎから選択され、ＹはＣ−Ｒ^３であり、

Is a single bond, X is selected from O, NR ² and S (O) _n , Y is C—R ³ ,

が二重結合である場合、ＸはＮであり、Ｙは炭素原子であり、
ＺはＯ、ＮＲ^４またはＳ（Ｏ）_ｎからなる群から選択され、
Ｒ^１はＨおよびＣ_１〜８アルキルから選択され、
Ｒ^２はＨおよびＣ_１〜８アルキルから選択され、
Ｒ^３はＨおよびＣ_１〜８アルキルから選択され、
Ｒ^４はＨおよびＣ_１〜８アルキルから選択され、
ｎは０、１または２である）
を含む化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグに関する。

Is a double bond, X is N, Y is a carbon atom,
Z is selected from the group consisting of O, NR ⁴ or S (O) _n ;
R ¹ is selected from H and C _1-8 alkyl;
R ² is selected from H and C _1-8 alkyl;
R ³ is selected from H and C _1-8 alkyl;
R ⁴ is selected from H and C _1-8 alkyl;
n is 0, 1 or 2)
Or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer or prodrug thereof.

いくつかの実施形態では、本発明は、ＷがＯ、ＮＲ^１、ＮＯＲ^１またはＳであり；Ｒ^４が水素およびＣ_１〜６アルキルから選択される化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグに関する。 In some embodiments, the invention provides a compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein W is O, NR ¹ , NOR ¹ or S; R ⁴ is selected from hydrogen and C _1-6 alkyl; Relates to esters, tautomers or prodrugs.

いくつかの実施形態では、本発明は、   In some embodiments, the present invention provides:

が構造部分

Is the structural part

（式中、ＺはＯ、ＮＲ^４またはＳ（Ｏ）_ｎからなる群から選択され；
Ｒ^４は水素およびＣ_１〜６アルキルから選択され、
ｎは０、１および２である）
を含む化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグに関する。

Wherein Z is selected from the group consisting of O, NR ⁴ or S (O) _n ;
R ⁴ is selected from hydrogen and C _1-6 alkyl;
n is 0, 1 and 2)
Or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer or prodrug thereof.

いくつかの実施形態では、本発明は、   In some embodiments, the present invention provides:

が構造部分

Is the structural part

（式中、Ｒ^４はＨおよびＣ_１〜６アルキルから選択される）
を含む化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグに関する。

Wherein R ⁴ is selected from H and C _1-6 alkyl.
Or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer or prodrug thereof.

いくつかの実施形態では、本発明は、Ｒ^４が水素である化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグに関する。 In some embodiments, the invention relates to compounds wherein R ⁴ is hydrogen, or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer or prodrug thereof.

いくつかの実施形態では、本発明は、   In some embodiments, the present invention provides:

がピロロシトシン部分またはその誘導体を含む化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグに関する。

Relates to a compound comprising a pyrrolocytosine moiety or derivative thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer or prodrug thereof.

いくつかの実施形態では、本発明は、Ｒ^４が水素である化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグに関する。 In some embodiments, the invention relates to compounds wherein R ⁴ is hydrogen, or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer or prodrug thereof.

いくつかの実施形態では、本発明は、   In some embodiments, the present invention provides:

が構造部分

Is the structural part

（式中、

(Where

は縮合５〜７員飽和炭素環式環系または複素環式環系、縮合５〜７員不飽和炭素環式環系または複素環式環系もしくは縮合５〜７員芳香族炭素環式環系または複素環式環系を表し、
Ｖは−ＣＲ^４ａ−または−Ｎ−から独立に選択され、
ＷはＯ、ＮＲ^１、ＮＯＲ^１またはＳであるか、あるいはＷ＝は、ＨＯ−とＨ−の両方が同じ炭素原子と結合しているＨＯ−とＨ−の組合せ、または（Ｃ_１〜８アルキル）Ｏ−とＨ−の両方が同じ炭素原子と結合している（Ｃ_１〜８アルキル）Ｏ−とＨ−の組合せから選択され；

Is a fused 5-7 membered saturated carbocyclic ring system or heterocyclic ring system, a fused 5-7 membered unsaturated carbocyclic ring system or a heterocyclic ring system or fused 5-7 membered aromatic carbocyclic ring system Or a heterocyclic ring system,
V is independently selected from -CR ^4a -or -N-
W is O, NR ¹ , NOR ¹ or S, or W = is a combination of HO— and H— in which both HO— and H— are bonded to the same carbon atom, or (C _1-8 Alkyl) O— and H— are both selected from the combination of (C _1-8 alkyl) O— and H— bonded to the same carbon atom;

は単結合または二重結合を表し、ここで

Represents a single bond or a double bond, where

が単結合である場合、ＸはＯ、ＮＲ^２およびＳ（Ｏ）_ｎから選択され、ＹはＣ−Ｒ^３であり、

Is a single bond, X is selected from O, NR ² and S (O) _n , Y is C—R ³ ,

が二重結合である場合、ＸはＮであり、Ｙは炭素原子であり、
ＺはＯ、ＮＲ^４、Ｓ（Ｏ）_ｎまたはＮＨからなる群から選択され、
Ｒ^１はＨおよびＣ_１〜８アルキルから選択され、
Ｒ^２はＨおよびＣ_１〜８アルキルから選択され、
Ｒ^３はＨおよびＣ_１〜８アルキルから選択され、
Ｒ^４はＨおよびＣ_１〜８アルキルから選択され、
Ｒ^４ａはＨおよびＣ_１〜８アルキルから選択され、
ｎは０、１または２である）
を含む化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグに関する。

Is a double bond, X is N, Y is a carbon atom,
Z is selected from the group consisting of O, NR ⁴ , S (O) _n or NH;
R ¹ is selected from H and C _1-8 alkyl;
R ² is selected from H and C _1-8 alkyl;
R ³ is selected from H and C _1-8 alkyl;
R ⁴ is selected from H and C _1-8 alkyl;
R ^4a is selected from H and C _1-8 alkyl;
n is 0, 1 or 2)
Or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer or prodrug thereof.

いくつかの実施形態では、本発明は、
式： In some embodiments, the present invention provides:
formula:

（式中、

(Where

は縮合５〜７員飽和炭素環式環系または複素環式環系、縮合５〜７員不飽和炭素環式環系または複素環式環系もしくは縮合５〜７員芳香族炭素環式環系または複素環式環系を表し、
Ｔ^１は炭素原子またはＮであり、したがってＴ^１がＮである場合−Ｄ−Ｅ−Ｆは存在せず、
Ｔ^２は炭素原子またはＮであり、したがってＴ^２がＮである場合−Ｇ−Ｈ−Ｊは存在せず、
Ｔ^１とＴ^２の両方がどちらも同時にＮであることはなく、
Ｖは−ＣＲ^４ａ−または−Ｎ−から独立に選択され、ＷはＯ、ＮＲ^１、ＮＯＲ^１またはＳであるか、あるいはＷ＝は、ＨＯ−とＨ−の両方が同じ炭素原子と結合しているＨＯ−とＨ−の組合せ、または（Ｃ_１〜８アルキル）Ｏ−とＨ−の両方が同じ炭素原子と結合している（Ｃ_１〜８アルキル）Ｏ−とＨ−の組合せから選択され；

Is a fused 5-7 membered saturated carbocyclic ring system or heterocyclic ring system, a fused 5-7 membered unsaturated carbocyclic ring system or a heterocyclic ring system or fused 5-7 membered aromatic carbocyclic ring system Or a heterocyclic ring system,
T ¹ is a carbon atom or N, so when T ¹ is N -D-E-F is not present,
T ² is a carbon atom or N, so if T ² is N, -GHJ is not present,
Both T ¹ and T ² are not N at the same time,
V is independently selected from —CR ^4a — or —N— and W is O, NR ¹ , NOR ¹ or S, or W = is a group in which both HO— and H— are bonded to the same carbon atom. Selected from a combination of HO- and H-, or a combination of ( _C1-8 alkyl) O- and H- in which both ( _C1-8 alkyl) O- and H- are bound to the same carbon atom Is;

は単結合または二重結合を表し、したがって

Represents a single bond or a double bond, and thus

が単結合である場合、ＸはＯ、ＮＲ^２およびＳ（Ｏ）_ｎから選択され、ＹはＣ−Ｒ^３であり、

Is a single bond, X is selected from O, NR ² and S (O) _n , Y is C—R ³ ,

が二重結合である場合、ＸはＮであり、Ｙは炭素原子であり、
ＺはＯ、ＮＲ^４、Ｓ（Ｏ）_ｎまたはＮＨからなる群から選択され、
Ｒ^１はＨおよびＣ_１〜８アルキルから選択され、
Ｒ^２はＨおよびＣ_１〜８アルキルから選択され、
Ｒ^３はＨおよびＣ_１〜８アルキルから選択され、
Ｒ^４はＨおよびＣ_１〜８アルキルから選択され、
Ｒ^４ａはＨおよびＣ_１〜８アルキルから選択され、
ｎは０、１または２であり、
−Ｇ−Ｈ−Ｊはその代わりに、

Is a double bond, X is N, Y is a carbon atom,
Z is selected from the group consisting of O, NR ⁴ , S (O) _n or NH;
R ¹ is selected from H and C _1-8 alkyl;
R ² is selected from H and C _1-8 alkyl;
R ³ is selected from H and C _1-8 alkyl;
R ⁴ is selected from H and C _1-8 alkyl;
R ^4a is selected from H and C _1-8 alkyl;
n is 0, 1 or 2;
-GHJ is instead

（式中、各ＨおよびＪは独立に選択される）
から選択され、
Ｃ−Ｂ−Ａ−、−Ｄ−Ｅ−Ｆおよび−Ｇ−Ｈ−Ｊは化学的部分であり、
Ａ、ＤおよびＧは、
（ａ）単結合、（ｂ）−（Ｃ_１〜８アルキル）−、（ｃ）−（Ｃ_２〜８アルケニル）−、（ｄ）−（Ｃ_２〜８アルキニル）−
（ここで、
ｉ）すぐ上の（ｂ）〜（ｄ）のいずれかにおける０〜４個の炭素原子は、−Ｏ−、Ｓ（Ｏ）_ｐ、−ＮＲ^６−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ^６−、−ＮＲ^６Ｓ（Ｏ）_ｐ−および−ＮＲ^６Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ^６−からなる群から選択される部分で必要に応じて置き換えられており、
ｉｉ）すぐ上の（ｂ）〜（ｄ）のいずれかは、１つ以上のＲ^５基で必要に応じて置換されており、
ｉｉｉ）すぐ上の（ｂ）〜（ｄ）のいずれかは−（Ｃ_１〜８アルキル）−Ｒ^５基で必要に応じて置換されている）；
（ｅ）−Ｏ−、（ｆ）−ＮＲ^６−、（ｇ）−Ｓ（Ｏ）_ｐ−、（ｈ）−Ｃ（Ｏ）−、（ｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（ｊ）−ＯＣ（Ｏ）−、ｋ）−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、（ｌ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６−、（ｍ）−ＮＲ^６ＣＯ−、（ｎ）−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６−、（ｏ）−Ｃ（＝ＮＲ^６）−、（ｐ）−Ｃ（＝ＮＲ^６）Ｏ−、（ｑ）−ＯＣ（＝ＮＲ^６）−、（ｒ）−Ｃ（＝ＮＲ^６）ＮＲ^６−、（ｓ）−ＮＲ^６Ｃ（＝ＮＲ^６）−、（ｔ）−Ｃ（＝Ｓ）−、（ｕ）−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^６−、（ｖ）−ＮＲ^６Ｃ（＝Ｓ）−、（ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、（ｘ）−ＳＣ（Ｏ）−、（ｙ）−ＯＣ（＝Ｓ）−、（ｚ）−Ｃ（＝Ｓ）Ｏ−、（ａａ）−ＮＲ^６（ＣＮＲ^６）ＮＲ^６−、（ｂｂ）−ＣＲ^６Ｒ^６Ｃ（Ｏ）−、（ｃｃ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔ−、（ｄｄ）窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含む３〜１４員飽和複素環、３〜１４員不飽和複素環または３〜１４員芳香族複素環、（ｅｅ）３〜１４員飽和炭素環、３〜１４員不飽和炭素環または３〜１４員芳香族炭素環および
（ｆｆ）−（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔ−
からなる群から独立に選択され、
（ｄｄ）または（ｅｅ）は１つ以上のＲ^５基で必要に応じて置換されており；
Ｂ、ＥおよびＨは、
（ａ）単結合、
（ｂ）窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含む３〜１４員飽和複素環、３〜１４員不飽和複素環または３〜１４員芳香族複素環、
（ｃ）３〜１４員飽和炭素環、３〜１４員不飽和炭素環または３〜１４員芳香族炭素環
（ここで、（ｂ）または（ｃ）は１つ以上のＲ^５基で必要に応じて置換されている）；
（ｄ）−（Ｃ_１〜８アルキル）−、（ｅ）−（Ｃ_２〜８アルケニル）−、（ｆ）−（Ｃ_２〜８アルキニル）−
（ここで、
ｉ）すぐ上の（ｄ）〜（ｆ）のいずれかにおける０〜４個の炭素原子は−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_ｐ−、−ＮＲ^６−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ^６）−、−Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ^６−、−ＮＲ^６Ｓ（Ｏ）_ｐ−および−ＮＲ^６Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ^６−からなる群から選択される部分で必要に応じて置き換えられており、
ｉｉ）すぐ上の（ｄ）〜（ｆ）のいずれかは１つ以上のＲ^５基で必要に応じて置換されており、
ｉｉｉ）すぐ上の（ｄ）〜（ｆ）のいずれかは−（Ｃ_１〜８アルキル）−Ｒ^５基で必要に応じて置換されている）；
および（ｇ）−（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔ−
からなる群から独立に選択され、
Ｃ、ＦおよびＪは、
（ａ）水素、（ｃ）Ｆ、（ｄ）Ｃｌ、（ｅ）Ｂｒ、（ｆ）Ｉ、（ｇ）−ＣＦ_３、（ｈ）−ＣＮ、（ｉ）−Ｎ_３ （ｊ）−ＮＯ_２、（ｋ）−ＮＲ^６（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＲ^８、（ｌ）−ＯＲ^８、（ｍ）−Ｓ（Ｏ）_ｐ（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＲ^８、（ｎ）−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＲ^８、（ｏ）−ＯＣ（Ｏ）（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＲ^８、（ｐ）−ＳＣ（Ｏ）（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＲ^８、（ｑ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＲ^８、（ｒ）−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＲ^８、（ｓ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＲ^８、（ｔ）−Ｃ（＝ＮＲ^６）（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＲ^８、（ｕ）−Ｃ（＝ＮＮＲ^６Ｒ^６）（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＲ^８、（ｖ）−Ｃ（＝ＮＮＲ^６Ｃ（Ｏ）Ｒ^６）（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＲ^８、（ｗ）−Ｃ（＝ＮＯＲ^８）（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＲ^８、（ｘ）−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＲ^８、（ｙ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^６（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＲ^８、（ｚ）−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＲ^８、（ａａ）−ＮＲ^６Ｓ（Ｏ）_ｐ（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＲ^８、（ｂｂ）−Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ^６（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＲ^８、（ｃｃ）−ＮＲ^６Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ^６（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＲ^８、（ｄｄ）−ＮＲ^６Ｒ^８、（ｅｅ）−ＮＲ^６（ＣＲ^６Ｒ^６）Ｒ^８、（ｆｆ）−ＯＨ、（ｇｇ）−ＮＲ^８Ｒ^８、（ｈｈ）−ＯＣＨ_３、（ｉｉ）−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^８、（ｊｊ）−ＮＣ（Ｏ）Ｒ^８、（ｋｋ）−ＮＲ^６Ｃ（ＮＲ^６）ＮＲ^６Ｒ^８、（ｌｌ）Ｃ_１〜８アルキル基、（ｍｍ）Ｃ_２〜８アルケニル基、（ｎｎ）Ｃ_２〜８アルキニル基、（ｏｏ）窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含む３〜１４員飽和複素環、３〜１４員不飽和複素環または３〜１４員芳香族複素環、（ｐｐ）３〜１４員飽和炭素環、３〜１４員不飽和炭素環または３〜１４員芳香族炭素環、（ｑｑ）−（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＮＲ^６（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＲ^８、（ｒｒ）−Ｎ［（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＲ^８］［Ｃ＝Ｏ（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＲ^８］、（ｓｓ）−（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＮ［（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＲ^８］［（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＲ^８］、（ｔｔ）−（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＮＲ^６（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＲ^８、（ｕｕ）−ハロアルキル、（ｖｖ）−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ^６）［（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＲ^８］Ｒ^８、（ｗｗ）−（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＣ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^８、（ｘｘ）−（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＲ^８、（ｙｙ）−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）ＣＲ^８Ｒ^８Ｒ^８、（ｚｚ）−Ｎ［（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＲ^８］Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、および（ａａａ）−Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ^８Ｒ^８
からなる群から独立に選択され、
（ｌｌ）〜（ｐｐ）は１つ以上のＲ^７基で必要に応じて置換されており；
Ｒ^５は、（ａ）水素、（ｂ）Ｆ、（ｃ）Ｃｌ、（ｄ）Ｂｒ、（ｅ）Ｉ、（ｆ）−ＣＦ_３、（ｇ）−ＣＮ、（ｈ）−Ｎ_３（ｉ）−ＮＯ_２、（ｊ）−ＮＲ^６Ｒ^６、（ｋ）−ＯＲ^８、（ｌ）−ＮＲ^６（ＣＮＲ^６）ＮＲ^６Ｒ^６、（ｍ）−Ｃ_１〜８アルキル、（ｎ）−Ｃ_１〜８アルケニル、（ｏ）−Ｃ_１〜８アルキニル、（ｐ）−（Ｃ_１〜８アルキル）−（窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含む３〜１４員飽和複素環、３〜１４員不飽和複素環または３〜１４員芳香族複素環）、（ｑ）−（Ｃ_１〜８アルキル）−（３〜１４員飽和炭素環、３〜１４員不飽和炭素環または３〜１４員芳香族炭素環）、（ｒ）−ハロアルキル、（ｓ）−ＳＲ^６、（ｔ）窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含む−３〜１４員飽和複素環、−３〜１４員不飽和複素環または−３〜１４員芳香族複素環および（ｕ）−３〜１４員飽和炭素環、−３〜１４員不飽和炭素環または−３〜１４員芳香族炭素環から選択されるか；あるいは２つのＲ^５基は一緒になって炭素環を形成しており、
（ｍ）〜（ｒ）および（ｔ）〜（ｕ）は１つ以上のＲ^８で必要に応じて置換されており；Ｒ^６は（ａ）水素、（ｂ）−Ｃ_１〜８アルキル、（ｃ）−ハロアルキル、（ｄ）窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含む−３〜１４員飽和複素環、−３〜１４員不飽和複素環または−３〜１４員芳香族複素環および（ｅ）−３〜１４員飽和炭素環、−３〜１４員不飽和炭素環または−３〜１４員芳香族炭素環から選択されるか、あるいは２つのＲ^６基は一緒になって炭素環を形成しており；
（ｂ）〜（ｅ）は１つ以上のＲ^８で必要に応じて置換されており；
Ｒ^７は、（ａ）水素、（ｂ）Ｆ、（ｃ）Ｃｌ、（ｄ）Ｂｒ、（ｅ）Ｉ、（ｆ）−ＣＦ_３、（ｇ）−ＣＮ、（ｈ）−Ｎ_３（ｉ）−ＮＯ_２、（ｊ）−ＮＲ^６Ｒ^６、（ｋ）−ＯＲ^６、（ｌ）−ＮＲ^６（ＣＮＲ^６）ＮＲ^６Ｒ^６、（ｍ）−Ｃ_１〜８アルキル、（ｎ）−Ｃ_１〜８アルケニル、（ｏ）−Ｃ_１〜８アルキニル、（ｐ）−（Ｃ_１〜８アルキル）−（窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含む３〜１４員飽和複素環、３〜１４員不飽和複素環または３〜１４員芳香族複素環）、（ｑ）−（Ｃ_１〜８アルキル）−（３〜１４員飽和炭素環、３〜１４員不飽和炭素環または３〜１４員芳香族炭素環）、（ｒ）−ハロアルキル、（ｓ）−ＮＲ^６Ｒ^８、（ｔ）−ＯＲ^８、（ｕ）−（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＮＲ^６Ｒ^８、（ｖ）−ＣＲ^６Ｒ^８Ｒ^８、（ｗ）−ＳＲ^６、（ｘ）窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含む−３〜１４員飽和複素環、−３〜１４員不飽和複素環または−３〜１４員芳香族複素環、（ｙ）−３〜１４員飽和炭素環、−３〜１４員不飽和炭素環または−３〜１４員芳香族炭素環、（ｚ）−（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＣ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^８、（ａａ）−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^８、（ｂｂ）−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^６、（ｃｃ）−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）Ｒ^６および（ｄｄ）−Ｃ（＝ＮＲ^６）ＮＲ^６Ｒ^６から選択され；
（ｍ）〜（ｑ）および（ｘ）〜（ｙ）は１つ以上のＲ^９で必要に応じて置換されており；Ｒ^８は、（ａ）水素、（ｂ）Ｆ、（ｃ）Ｃｌ、（ｄ）Ｂｒ、（ｅ）Ｉ、（ｆ）−ＣＦ_３、（ｇ）−ＣＮ、（ｈ）−Ｎ_３（ｉ）−ＮＯ_２、（ｊ）−ＮＲ^６Ｒ^９、（ｋ）−ＯＲ^９、（ｌ）−ＮＲ^６（ＣＮＲ^６）ＮＲ^６Ｒ^６、（ｍ）−Ｃ_１〜８アルキル、（ｎ）−Ｃ_１〜８アルケニル、（ｏ）−Ｃ_１〜８アルキニル、（ｐ）−（Ｃ_１〜８アルキル）−（窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含む３〜１４員飽和複素環、３〜１４員不飽和複素環または３〜１４員芳香族複素環）、（ｑ）−（Ｃ_１〜８アルキル）−（３〜１４員飽和炭素環、３〜１４員不飽和炭素環または３〜１４員芳香族炭素環）、（ｒ）窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含む−３〜１４員飽和複素環、−３〜１４員不飽和複素環または−３〜１４員芳香族複素環、（ｓ）−３〜１４員飽和炭素環、−３〜１４員不飽和炭素環または−３〜１４員芳香族炭素環、（ｔ）−ハロアルキル、（ｕ）−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＲ^９、（ｖ）−ＳＲ^６、（ｗ）−ＯＣ（Ｏ）（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＲ^９、（ｘ）−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^９、（ｙ）−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、（ｚ）−ＮＲ^６（ＣＮＲ^９）（ＮＲ^６Ｒ^６）、（ａａ）−ＯＮＲ^６（ＣＮＲ^６）ＮＲ^６Ｒ^６、（ｂｂ）−Ｃ（＝ＮＲ^９）ＮＲ^６Ｒ^６、（ｃｃ）−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^９、（ｄｄ）−（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＣ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^９、（ｅｅ）−（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＯＲ^９および（ｆｆ）−（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＮＲ^６Ｒ^９から選択され；
（ｍ）〜（ｓ）は１つ以上のＲ^９で必要に応じて置換されており；
Ｒ^９は、（ａ）水素、（ｂ）Ｆ、（ｃ）Ｃｌ、（ｄ）Ｂｒ、（ｅ）Ｉ、（ｆ）−ＣＦ_３、（ｇ）−ＣＮ、（ｈ）−Ｎ_３（ｉ）−ＮＯ_２、（ｊ）−ＮＲ^６Ｒ^１０、（ｋ）−ＯＲ^６、（ｌ）−ＮＲ^６（ＣＮＲ^６）ＮＲ^６Ｒ^６、（ｍ）−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＮＲ^６Ｒ^６、（ｎ）−Ｃ_１〜８アルキル、（ｏ）−Ｃ_１〜８アルケニル、（ｐ）−Ｃ_１〜８アルキニル、（ｑ）窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含む−３〜１４員飽和複素環、−３〜１４員不飽和複素環または−３〜１４員芳香族複素環、（ｒ）−３〜１４員飽和炭素環、−３〜１４員不飽和炭素環または−３〜１４員芳香族炭素環、（ｓ）−ハロアルキル、（ｔ）−（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＯＲ^６、（ｕ）−Ｏ（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＮＲ^６Ｒ^１０、（ｖ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、（ｗ）−ＳＲ^６、（ｘ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０、（ｙ）−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^６、（ｚ）−（Ｃ_１〜８アルキル）−（窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含む３〜１４員飽和複素環、３〜１４員不飽和複素環または３〜１４員芳香族複素環）、（ａａ）−（Ｃ_１〜８アルキル）−（３〜１４員飽和炭素環、３〜１４員不飽和炭素環または３〜１４員芳香族炭素環）、（ｂｂ）−Ｏ（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＯＲ^６、（ｃｃ）−Ｃ（＝ＮＲ^６）ＮＲ^６Ｒ^６、（ｄｄ）−ＯＮＲ^６Ｒ^６、（ｅｅ）−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^６、（ｆｆ）−Ｏ（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＯＲ^６、（ｇｇ）−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）Ｒ^６および（ｈｈ）−（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＮＲ^６Ｒ^１０から選択され；
（ｎ）〜（ｒ）および（ｚ）〜（ａａ）は１つ以上のＲ^１０で必要に応じて置換されており；
Ｒ^１０は、（ａ）水素、（ｂ）Ｆ、（ｃ）Ｃｌ、（ｄ）Ｂｒ、（ｅ）Ｉ、（ｆ）−ＣＦ_３、（ｇ）−ＣＮ、（ｈ）−Ｎ_３（ｉ）−ＮＯ_２、（ｊ）−ＮＲ^６Ｒ^６、（ｋ）−ＯＲ^６、（ｌ）−ＮＲ^６（ＣＮＲ^６）ＮＲ^６Ｒ^６、（ｍ）−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＮＲ^６Ｒ^６、（ｎ）−Ｃ_１〜８アルキル、（ｏ）−Ｃ_１〜８アルケニル、（ｐ）−Ｃ_１〜８アルキニル、（ｑ）窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含む−３〜１４員飽和複素環、−３〜１４員不飽和複素環または−３〜１４員芳香族複素環、（ｒ）−３〜１４員飽和炭素環、−３〜１４員不飽和炭素環または−３〜１４員芳香族炭素環、（ｓ）−ハロアルキル、（ｔ）−（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＯＲ^６、（ｕ）−Ｏ（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＮＲ^６Ｒ^６、（ｖ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、（ｗ）−ＳＲ^６、（ｘ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、（ｙ）−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^６、（ｚ）−（Ｃ_１〜８アルキル）−（窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含む３〜１４員飽和複素環、３〜１４員不飽和複素環または３〜１４員芳香族複素環）、（ａａ）−（Ｃ_１〜８アルキル）−（３〜１４員飽和炭素環、３〜１４員不飽和炭素環または３〜１４員芳香族炭素環）、（ｂｂ）−Ｏ（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＯＲ^６、（ｃｃ）−Ｃ（＝ＮＲ^６）ＮＲ^６Ｒ^６、（ｄｄ）−ＯＮＲ^６Ｒ^６、（ｅｅ）−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^６、（ｆｆ）−Ｏ（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＯＲ^６、（ｇｇ）−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）Ｒ^６および（ｈｈ）−（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＮＲ^６Ｒ^６から選択され；
必要に応じて、基−Ｄ−Ｅ−Ｆかまたは基−Ｇ−Ｈ−Ｊのいずれかは存在しないが、−Ｄ−Ｅ−Ｆと−Ｇ−Ｈ−Ｊの両方が同時に存在しないことはなく；ｐは０、１または２であり、
ｔは０、１、２または３である）
を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグに関する。

(Wherein each H and J are independently selected)
Selected from
C—B—A—, —D—E—F and —G—H—J are chemical moieties;
A, D and G are
(A) Single bond, (b)-(C _1-8 alkyl)-, (c)-(C _2-8 alkenyl)-, (d)-(C _2-8 alkynyl)-
(here,
i) 0 to 4 carbon atoms in any of immediately above (b) ~ (d) ^{_{are, -O-, S (O) p}} , -NR 6 -, - (C = O) -, - S ^{_{(O) p NR 6 -,}} - NR 6 S (O) p - and _{^{-NR 6 S (O) p NR}} 6 - is replaced as necessary with a moiety selected from the group consisting of,
ii) any of (b)-(d) immediately above is optionally substituted with one or more R ⁵ groups;
iii) any of (b)-(d) immediately above is optionally substituted with _a- (C _1-8 alkyl) -R ⁵ group);
(E) -O-, (f) -NR < ⁶ >-, (g) -S (O) _p- , (h) -C (O)-, (i) -C (O) O-, (j) -OC (O) -, k) -OC (O) O -, (l) -C (O) NR 6 -, (m) -NR 6 CO -, (n) -NR 6 C (O) NR 6 -, (O) -C (= NR < ⁶ >)-, (p) -C (= NR < ⁶ >) O-, (q) -OC (= NR < ⁶ >)-, (r) -C (= NR < ⁶ >) NR ^{6 -, (s) -NR 6} C (= NR 6) -, (t) -C (= S) -, (u) -C (= S) NR 6 -, (v) -NR 6 C (= S)-, (w) -C (O) S-, (x) -SC (O)-, (y) -OC (= S)-, (z) -C (= S) O-, (aa ) -NR ⁶ (CNR ⁶ ) NR ^6- , (bb) -CR ⁶ R ⁶ C (O)-, (cc) -C (O) NR ⁶ (CR ⁶ R ⁶ ) _t- , (dd) 3-14 membered saturated heterocycle, 3-14 membered unsaturated heterocycle or 3-14 membered containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur Aromatic heterocycle, (ee) 3-14 membered saturated carbocyclic ring, 3-14 membered unsaturated carbocyclic ring or 3-14 membered aromatic carbocyclic ring and (ff)-(CR ⁶ R ⁶ ) _t −
Independently selected from the group consisting of
(Dd) or (ee) is optionally substituted with one or more R ⁵ groups;
B, E and H are
(A) a single bond,
(B) a 3-14 membered saturated heterocyclic ring, a 3-14 membered unsaturated heterocyclic ring or a 3-14 membered aromatic heterocyclic ring containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur;
(C) a 3-14 membered saturated carbocyclic ring, a 3-14 membered unsaturated carbocyclic ring, or a 3-14 membered aromatic carbocyclic ring (where (b) or (c) is required for one or more R ⁵ groups. Substituted accordingly);
(D)-(C _1-8 alkyl)-, (e)-(C _2-8 alkenyl)-, (f)-(C _2-8 alkynyl)-
(here,
i) 0 to 4 carbon atoms in any of (d) to (f) immediately above are —O—, —S (O) _p —, —NR ⁶ —, — (C═O) —, — Necessary in a portion selected from the group consisting of C (= NR ⁶ )-, -S (O) _p NR ^6- , -NR ⁶ S (O) _p -and -NR ⁶ S (O) _p NR ^6- Has been replaced accordingly,
ii) any of (d)-(f) immediately above is optionally substituted with one or more R ⁵ groups;
iii) any of (d)-(f) immediately above is optionally substituted with _a- (C _1-8 alkyl) -R ⁵ group);
And (g)-(CR ⁶ R ⁶ ) _t −
Independently selected from the group consisting of
C, F and J are
(A) hydrogen, (c) F, (d ) Cl, (e) Br, (f) I, (g) -CF 3, (h) -CN, (i) -N 3 (j) -NO 2 _{^{, (k) -NR 6 (CR}} 6 R 6) t R 8, (l) -OR 8, (m) -S (O) p (CR 6 R 6) t R 8, (n) -C (O ^{_{) (CR 6 R 6) t}} R 8, (o) -OC (O) (CR 6 R 6) t R 8, (p) -SC (O) (CR 6 R 6) t R 8, (q) ^{_{-C (O) O (CR 6}} R 6) t R 8, (r) -NR 6 C (O) (CR 6 R 6) t R 8, (s) -C (O) NR 6 (CR 6 R ^{_{6) t R 8, (t}} ) -C (= NR 6) (CR 6 R 6) t R 8, (u) -C (= NNR 6 R 6) (CR 6 R 6) t R 8, (v ^{) -C (= NNR 6 C (} O) R 6) (CR 6 R 6 ^{_{) T R 8, (w)}} -C (= NOR 8) (CR 6 R 6) t R 8, (x) -NR 6 C (O) O (CR 6 R 6) t R 8, (y) - _{^{OC (O) NR 6 (CR}} 6 R 6) t R 8, (z) -NR 6 C (O) NR 6 (CR 6 R 6) t R 8, (aa) -NR 6 S (O) p ( ^{_{CR 6 R 6) t R 8}} , (bb) -S (O) p NR 6 (CR 6 R 6) t R 8, (cc) -NR 6 S (O) p NR 6 (CR 6 R 6) t ^{R 8, (dd) -NR 6} R 8, (ee) -NR 6 (CR 6 R 6) R 8, (ff) -OH, (gg) -NR 8 R 8, (hh) -OCH 3, ( ^{_{ii) -S (O) p R}} 8, (jj) -NC (O) R 8, (kk) -NR 6 C (NR 6) NR 6 R 8, (ll) C 1~8 alkyl group, (m m) a C _2-8 alkenyl group, (nn) a C _2-8 alkynyl group, (oo) a 3-14 membered saturated heterocycle containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur, 3 to 14-membered unsaturated heterocyclic ring or 3 to 14-membered aromatic heterocyclic ring, (pp) 3 to 14-membered saturated carbocyclic ring, 3 to 14-membered unsaturated carbocyclic ring or 3 to 14-membered aromatic carbocyclic ring, (qq) ^{_{- (CR 6 R 6) t}} NR 6 (CR 6 R 6) t R 8, (rr) -N [(CR 6 R 6) t R 8] [C = O (CR 6 R 6) t R 8] , (Ss)-(CR ⁶ R ⁶ ) _t N [(CR ⁶ R ⁶ ) _t R ⁸ ] [(CR ⁶ R ⁶ ) _t R ⁸ ], (tt)-(CR ⁶ R ⁶ ) _t NR ⁶ ( _{^{C = O) (CR 6 R}} 6) t R 8, (uu) - ^{haloalkyl, (vv) -C (O)} (CR 6) [(CR 6 ^{_{R 6) t R 8] R}} 8, (ww) - (CR 6 R 6) t C (O) NR 8 R 8, (xx) - (CR 6 R 6) t C (O) O (CR 6 R ^{_{6) t R 8, (yy}} ) -NR 6 C (O) CR 8 R 8 R 8, (zz) -N [(CR 6 R 6) t R 8] C (O) R 8 and, (aaa) ^{_{-S (O) p NR 8 R}} 8
Independently selected from the group consisting of
(Ll)-(pp) are optionally substituted with one or more R ⁷ groups;
R ⁵ represents (a) hydrogen, (b) F, (c) Cl, (d) Br, (e) I, (f) -CF ₃ , (g) -CN, (h) -N ₃ (i ^{_{) -NO 2, (j) -NR}} 6 R 6, (k) -OR 8, (l) -NR 6 (CNR 6) NR 6 R 6, (m) -C 1~8 alkyl, (n) - 3 containing 1 or more heteroatoms selected from the group consisting of C _1-8 alkenyl, (o) -C _1-8 alkynyl, (p)-(C _1-8 alkyl)-(nitrogen, oxygen and sulfur to 14-membered saturated heterocyclic ring, 3-14 membered unsaturated heterocyclic ring or 3-14 membered aromatic heterocycle), (q) - _{(C 1 to 8} alkyl) - (3-14 membered saturated carbocyclic ring, 3-14 membered unsaturated carbocyclic or 3-14 membered aromatic carbocycle), (r) - haloalkyl, (s) ^-SR 6, is selected from the group consisting of (t) nitrogen, oxygen and sulfur A -3 to 14-membered saturated heterocyclic ring, a -3 to 14-membered unsaturated heterocyclic ring or a -3 to 14-membered aromatic heterocyclic ring and (u) a -3 to 14-membered saturated carbocyclic ring containing one or more heteroatoms, Is selected from a -3 to 14-membered unsaturated carbocycle or a -3 to 14-membered aromatic carbocycle; or the two R ⁵ groups together form a carbocycle;
(M)-(r) and (t)-(u) are optionally substituted with one or more R ⁸ ; R ⁶ is (a) hydrogen, (b) -C _1-8 alkyl, (C) -haloalkyl, (d) -3-14 membered saturated heterocyclic ring, -3-14 membered unsaturated heterocyclic ring or -3 containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur -14-membered aromatic heterocycle and (e) selected from -3 to 14-membered saturated carbocycle, -3 to 14-membered unsaturated carbocycle or -3 to 14-membered aromatic carbocycle, or two R ⁶ The groups together form a carbocycle;
(B)-(e) are optionally substituted with one or more R ⁸ ;
R ⁷ represents (a) hydrogen, (b) F, (c) Cl, (d) Br, (e) I, (f) -CF ₃ , (g) -CN, (h) -N ₃ (i ^{_{) -NO 2, (j) -NR}} 6 R 6, (k) -OR 6, (l) -NR 6 (CNR 6) NR 6 R 6, (m) -C 1~8 alkyl, (n) - 3 containing 1 or more heteroatoms selected from the group consisting of C _1-8 alkenyl, (o) -C _1-8 alkynyl, (p)-(C _1-8 alkyl)-(nitrogen, oxygen and sulfur to 14-membered saturated heterocyclic ring, 3-14 membered unsaturated heterocyclic ring or 3-14 membered aromatic heterocycle), (q) - _{(C 1 to 8} alkyl) - (3-14 membered saturated carbocyclic ring, 3-14 membered unsaturated carbocyclic or 3-14 membered aromatic carbocycle), (r) - ^{haloalkyl, (s) -NR 6 R 8} , (t) -OR 8, (u) - (CR 6 R 6 _t NR ⁶ R ^8, _-3~ containing ^{(v) -CR 6 R 8 R} 8, (w) -SR 6, (x) nitrogen, one or more hetero atoms selected from the group consisting of oxygen and sulfur 14-membered saturated heterocyclic ring, -3 to 14-membered unsaturated heterocyclic ring or -3 to 14-membered aromatic heterocyclic ring, (y) -3 to 14-membered saturated carbocyclic ring, -3 to 14-membered unsaturated carbocyclic ring or -3 to 14-membered aromatic carbocyclic ^{_{ring, (z) - (CR 6}} R 6) t C (O) NR 8 R 8, (aa) -S (O) p R 8, (bb) -NR 6 C (O) NR ⁶ R ^6, are selected from ^{(cc) -NR 6 C (O} ) R 6 and ^{(dd) -C (= NR 6} ) NR 6 R 6;
(M)-(q) and (x)-(y) are optionally substituted with one or more R ⁹ ; R ⁸ is (a) hydrogen, (b) F, (c) Cl (D) Br, (e) I, (f) -CF ₃ , (g) -CN, (h) -N ₃ (i) -NO ₂ , (j) -NR ⁶ R ⁹ , (k)- ^{OR 9, (l) -NR 6} (CNR 6) NR 6 R 6, (m) -C 1~8 _{alkyl, (n) -C} 1~8 _{alkenyl, (o) -C} 1~8 alkynyl, (p )-(C _1-8 alkyl)-(3-14 membered saturated heterocycle, 3-14 membered unsaturated heterocycle containing 1 or more heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur, or 3 14-membered aromatic heterocyclic ring), (q) - _{(C 1 to 8} alkyl) - (3-14 membered saturated carbocyclic ring, 3-14 membered unsaturated carbocyclic or 3-14 membered aromatic carbocycle), (r A -3 to 14-membered saturated heterocyclic ring, a -3 to 14-membered unsaturated heterocyclic ring or a -3 to 14-membered aromatic heterocyclic ring containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur; s) -3-14 membered saturated carbocyclic ring, -3-14 membered unsaturated carbocyclic ring or -3-14 membered aromatic carbocyclic ring, (t) -haloalkyl, (u) -C (O) (CR ⁶ R ^{6 _{) t R 9, (v)}} -SR 6, (w) -OC (O) (CR 6 R 6) t R 9, (x) -NR 6 C (O) NR 6 R 9, (y) -NR ^{6 C (O) R 9,} (z) -NR 6 (CNR 9) (NR 6 R 6), (aa) -ONR 6 (CNR 6) NR 6 R 6, (bb) -C (= NR 9) ^{_{NR 6 R 6, (cc)}} -S (O) p R 9, (dd) - (CR 6 R 6) t C (O) NR 6 R 9, (ee) - (CR ⁶ R ⁶⁾ _t OR ⁹ and ^(ff) - ^(selected from ^{_{CR 6 R 6) t NR 6}} R 9;
(M)-(s) are optionally substituted with one or more R ⁹ ;
R ⁹ represents (a) hydrogen, (b) F, (c) Cl, (d) Br, (e) I, (f) -CF ₃ , (g) -CN, (h) -N ₃ (i ^{_{) -NO 2, (j) -NR}} 6 R 10, (k) -OR 6, (l) -NR 6 (CNR 6) NR 6 R 6, (m) -C (O) (CR 6 R 6) _t NR ⁶ R ^6, are selected from _{(n) -C 1 to 8} alkyl, _{(o) -C 1 to 8} alkenyl, _{(p) -C 1 to 8} alkynyl, a group consisting of (q) nitrogen, oxygen and sulfur A -3 to 14-membered saturated heterocyclic ring, a -3 to 14-membered unsaturated heterocyclic ring or a -3 to 14-membered aromatic heterocyclic ring containing 1 or more heteroatoms, (r) a -3 to 14-membered saturated carbocyclic ring, -3～14 membered unsaturated carbocyclic or -3～14 membered aromatic carbocyclic, (s) - ^{_{haloalkyl, (t) - (CR 6}} R 6) t oR 6, (u) -O (CR 6 ^{_{R 6) t NR 6 R 10}} , (v) -C (O) R 6, (w) -SR 6, (x) -C (O) OR 10, (y) -S (O) p R 6, (Z)-(C _1-8 alkyl)-(3- to 14-membered saturated heterocyclic ring, 3 to 14-membered unsaturated heterocyclic ring containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur, or 3-14 membered aromatic heterocycle), (aa) - _{(C 1 to 8} alkyl) - (3-14 membered saturated carbocyclic ring, 3-14 membered unsaturated carbocyclic or 3-14 membered aromatic carbocycle), ^{_{(bb) -O (CR 6 R}} 6) t OR 6, (cc) -C (= NR 6) NR 6 R 6, (dd) -ONR 6 R 6, (ee) -NR 6 C (O) NR ^{6 R 6, (ff) -O} (CR 6 R 6) t oR 6, (gg) -NR 6 C (O) R 6 and ^{(hh) - (CR 6 R} 6) t Selected from NR ⁶ R ¹⁰ ;
(N)-(r) and (z)-(aa) are optionally substituted with one or more R ¹⁰ ;
R ¹⁰ represents (a) hydrogen, (b) F, (c) Cl, (d) Br, (e) I, (f) -CF ₃ , (g) -CN, (h) -N ₃ (i ^{_{) -NO 2, (j) -NR}} 6 R 6, (k) -OR 6, (l) -NR 6 (CNR 6) NR 6 R 6, (m) -C (O) (CR 6 R 6) _t NR ⁶ R ^6, are selected from _{(n) -C 1 to 8} alkyl, _{(o) -C 1 to 8} alkenyl, _{(p) -C 1 to 8} alkynyl, a group consisting of (q) nitrogen, oxygen and sulfur A -3 to 14-membered saturated heterocyclic ring, a -3 to 14-membered unsaturated heterocyclic ring or a -3 to 14-membered aromatic heterocyclic ring containing 1 or more heteroatoms, (r) a -3 to 14-membered saturated carbocyclic ring, -3～14 membered unsaturated carbocyclic or -3～14 membered aromatic carbocyclic, (s) - ^{_{haloalkyl, (t) - (CR 6}} R 6) t oR 6, (u) -O (CR 6 ^{_{R 6) t NR 6 R 6}} , (v) -C (O) R 6, (w) -SR 6, (x) -C (O) OR 6, (y) -S (O) p R 6, (Z)-(C _1-8 alkyl)-(3- to 14-membered saturated heterocyclic ring, 3 to 14-membered unsaturated heterocyclic ring containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur, or 3-14 membered aromatic heterocycle), (aa) - _{(C 1 to 8} alkyl) - (3-14 membered saturated carbocyclic ring, 3-14 membered unsaturated carbocyclic or 3-14 membered aromatic carbocycle), ^{_{(bb) -O (CR 6 R}} 6) t OR 6, (cc) -C (= NR 6) NR 6 R 6, (dd) -ONR 6 R 6, (ee) -NR 6 C (O) NR ^{6 R 6, (ff) -O} (CR 6 R 6) t oR 6, (gg) -NR 6 C (O) R 6 and ^{(hh) - (CR 6 R} 6) t N It is selected from ⁶ R ^6;
Optionally, either the group -D-E-F or the group -G-H-J is not present, but both -D-E-F and -G-H-J are not present at the same time. None; p is 0, 1 or 2;
t is 0, 1, 2 or 3)
Or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer or prodrug thereof.

いくつかの実施形態では、本発明は、
Ａが、
（ａ）窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含む３〜１４員飽和複素環、３〜１４員不飽和複素環または３〜１４員芳香族複素環、
（ｂ）３〜１４員飽和炭素環、３〜１４員不飽和炭素環または３〜１４員芳香族炭素環または
（ｃ）単結合
であり、（ａ）または（ｂ）は１つ以上のＲ^５基で必要に応じて置換されている式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩＩａ、ＩＶａによる化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグに関する。 In some embodiments, the present invention provides:
A is
(A) a 3-14 membered saturated heterocyclic ring, a 3-14 membered unsaturated heterocyclic ring or a 3-14 membered aromatic heterocyclic ring containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur;
(B) a 3-14 membered saturated carbocycle, a 3-14 membered unsaturated carbocycle or a 3-14 membered aromatic carbocycle or (c) a single bond, wherein (a) or (b) is one or more R ^It relates to compounds according to formula I, II, III, IV, Ia, IIa, IIIa, IVa or pharmaceutically acceptable salts, esters, tautomers or prodrugs thereof, optionally substituted with ⁵ groups.

いくつかの実施形態では、本発明は、Ｂが（ａ）−（Ｃ_１〜８アルキル）−、（ｂ）−（Ｃ_２〜８アルケニル）−、（ｃ）−（Ｃ_２〜８アルキニル）−または（ｄ）単結合であり、
ｉ）すぐ上の（ａ）〜（ｃ）のいずれかにおける０〜４個の炭素原子は−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_ｐ−、−ＮＲ^６−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ^６）−、−Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ^６−および−ＮＲ^６Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ^６−からなる群から選択される部分で置き換えられており、
ｉｉ）すぐ上の（ａ）〜（ｃ）のいずれかは１つ以上のＲ^５基で必要に応じて置換されており、そして／または、
ｉｉｉ）すぐ上の（ａ）〜（ｃ）のいずれかは−（Ｃ_１〜８アルキル）−Ｒ^５基で必要に応じて置換されている式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩＩａ、ＩＶａによる化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグに関する。 In some embodiments, the invention provides that B is (a)-(C _1-8 alkyl)-, (b)-(C _2-8 alkenyl)-, (c)-(C _2-8 alkynyl) -Or (d) a single bond,
i) 0-4 carbon atoms in any of (a) to (c) immediately above are —O—, —S (O) _p —, —NR ⁶ —, — (C═O) —, — Substituted with a moiety selected from the group consisting of C (= NR ⁶ )-, -S (O) _p NR ⁶ -and -NR ⁶ S (O) _p NR ^6- ,
ii) any of (a)-(c) immediately above is optionally substituted with one or more R ⁵ groups and / or
iii) any of (a)-(c) immediately above is of the formula I, II, III, IV, Ia, IIa, optionally substituted with a — (C _1-8 alkyl) -R ⁵ group Relates to compounds according to IIIa, IVa or pharmaceutically acceptable salts, esters, tautomers or prodrugs thereof.

いくつかの実施形態では、本発明は、Ｃが（ａ）ＮＨ_２、（ｂ）−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２または（ｃ）水素である式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩＩａ、ＩＶａによる化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグに関する。 In some embodiments, the present invention provides compounds of formula I, II, III, IV, Ia, IIa, wherein C is (a) NH ₂ , (b) —NHC (═NH) NH ₂ or (c) hydrogen. Relates to compounds according to IIIa, IVa or pharmaceutically acceptable salts, esters, tautomers or prodrugs thereof.

本発明は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩＩａ、ＩＶａによる化合物の薬学的に許容される塩、エステル、互変異性体またはプロドラッグに関する。   The present invention relates to a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer or prodrug of a compound according to formula I, II, III, IV, Ia, IIa, IIIa, IVa.

いくつかの実施形態では、本発明は、
Ａが、
（ａ）窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含む４〜７員飽和複素環、４〜７員不飽和複素環または４〜７員芳香族複素環、
（ｂ）４〜７員飽和炭素環、４〜７員不飽和炭素環または４〜７員芳香族炭素環または
（ｃ）単結合
であり、（ａ）または（ｂ）は１つ以上のＲ^５基で必要に応じて置換されている式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩＩａ、ＩＶａによる化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグに関する。 In some embodiments, the present invention provides:
A is
(A) a 4-7 membered saturated heterocyclic ring, a 4-7 membered unsaturated heterocyclic ring or a 4-7 membered aromatic heterocyclic ring containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur;
(B) a 4- to 7-membered saturated carbocycle, a 4- to 7-membered unsaturated carbocycle or a 4- to 7-membered aromatic carbocycle or (c) a single bond, wherein (a) or (b) is one or more R ^It relates to compounds according to formula I, II, III, IV, Ia, IIa, IIIa, IVa or pharmaceutically acceptable salts, esters, tautomers or prodrugs thereof, optionally substituted with ⁵ groups.

いくつかの実施形態では、本発明は、Ａが、アゼパニル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、フェニル、ピリジル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、ジヒドロピリジル、フラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはピペリデニルであり；
Ａが１つ以上のＲ^５基で必要に応じて置換されている式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩＩａ、ＩＶａによる化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグに関する。 In some embodiments, the invention provides that A is azepanyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, phenyl, pyridyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, dihydropyridyl, furanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyridyl, azetidinyl, pyrrolidinyl Piperidinyl or piperidenyl;
A compound according to formula I, II, III, IV, Ia, IIa, IIIa, IVa or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer thereof, wherein A is optionally substituted with one or more R ⁵ groups It relates to sex or prodrug.

あるいは、本発明は、Ａが単結合である式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩＩａ、ＩＶａによる化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグに関する。   Alternatively, the invention relates to a compound according to formula I, II, III, IV, Ia, IIa, IIIa, IVa or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer or prodrug thereof wherein A is a single bond. .

いくつかの実施形態では、本発明は、Ｂが−（Ｃ_１〜８アルキル）−であり、
ｉ）０〜４個の炭素原子は−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_ｐ−、−ＮＲ^６−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ^６−、または−ＮＲ^６Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ^６−から選択される部分で必要に応じて置き換えられており、
ｉｉ）（ａ）Ｂは１つ以上のＲ^５基で必要に応じて置換されており、そして／または、
ｉｉｉ）Ｂは−（Ｃ_１〜８アルキル）−Ｒ^５基で必要に応じて置換されている式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩＩａ、ＩＶａによる化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグに関する。 In some embodiments, the invention provides that B is — (C _1-8 alkyl)-;
i) 0-4 carbon atoms are —O—, —S (O) _p —, —NR ⁶ —, — (C═O) —, —S (O) _p NR ⁶ —, or —NR ⁶ S; (O) a part selected from _p NR ^6- is replaced as necessary,
ii) (a) B is optionally substituted with one or more R ⁵ groups and / or
iii) B is a compound according to formula I, II, III, IV, Ia, IIa, IIIa, IVa, optionally substituted with a — (C _1-8 alkyl) -R ⁵ group or pharmaceutically acceptable It relates to its salts, esters, tautomers or prodrugs.

あるいは、本発明は、Ｂが単結合である式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩＩａ、ＩＶａによる化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグに関する。   Alternatively, the invention relates to a compound according to formula I, II, III, IV, Ia, IIa, IIIa, IVa or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer or prodrug thereof wherein B is a single bond. .

いくつかの実施形態では、本発明は、Ｃが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２である式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩＩａ、ＩＶａによる化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグに関する。 In some embodiments, the invention provides a compound according to formula I, II, III, IV, Ia, IIa, IIIa, IVa, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein C is —NHC (═NH) NH _2. , Esters, tautomers or prodrugs.

いくつかの実施形態では、本発明は、上記基がＤ−Ｅ−Ｆが水素を表す、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩＩａ、ＩＶａによる化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグに関する。   In some embodiments, the present invention provides a compound according to Formula I, II, III, IV, Ia, IIa, IIIa, IVa, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the group is D—E—F represents hydrogen. Relates to salts, esters, tautomers or prodrugs.

いくつかの実施形態では、本発明は、
Ｇが、
（ａ）窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含む３〜１４員飽和複素環、３〜１４員不飽和複素環または３〜１４員芳香族複素環、
（ｂ）３〜１４員飽和炭素環、３〜１４員不飽和炭素環または３〜１４員芳香族炭素環または
（ｃ）単結合
であり、（ａ）または（ｂ）は１つ以上のＲ^５基で必要に応じて置換されている式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩＩａ、ＩＶａによる化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグに関する。 In some embodiments, the present invention provides:
G is
(A) a 3-14 membered saturated heterocyclic ring, a 3-14 membered unsaturated heterocyclic ring or a 3-14 membered aromatic heterocyclic ring containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur;
(B) a 3-14 membered saturated carbocycle, a 3-14 membered unsaturated carbocycle or a 3-14 membered aromatic carbocycle or (c) a single bond, wherein (a) or (b) is one or more R ^It relates to compounds according to formula I, II, III, IV, Ia, IIa, IIIa, IVa or pharmaceutically acceptable salts, esters, tautomers or prodrugs thereof, optionally substituted with ⁵ groups.

いくつかの実施形態では、本発明は、
Ｇが、
（ａ）窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含む４〜７員飽和複素環、４〜７員不飽和複素環または４〜７員芳香族複素環、
（ｂ）４〜７員飽和炭素環、４〜７員不飽和炭素環または４〜７員芳香族炭素環または
（ｃ）単結合
であり、（ａ）または（ｂ）は１つ以上のＲ^５基で必要に応じて置換されている式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩＩａ、ＩＶａによる化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグに関する。 In some embodiments, the present invention provides:
G is
(A) a 4-7 membered saturated heterocyclic ring, a 4-7 membered unsaturated heterocyclic ring or a 4-7 membered aromatic heterocyclic ring containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur;
(B) a 4- to 7-membered saturated carbocycle, a 4- to 7-membered unsaturated carbocycle or a 4- to 7-membered aromatic carbocycle or (c) a single bond, wherein (a) or (b) is one or more R ^It relates to compounds according to formula I, II, III, IV, Ia, IIa, IIIa, IVa or pharmaceutically acceptable salts, esters, tautomers or prodrugs thereof, optionally substituted with ⁵ groups.

いくつかの実施形態では、本発明は、Ｇが、アゼパニル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、フェニル、ピリジル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、ジヒドロピリジル、フラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペリデニルまたは単結合である式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩＩａ、ＩＶａによる化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグに関する。   In some embodiments, the invention provides that G is azepanyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, phenyl, pyridyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, dihydropyridyl, furanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyridyl, azetidinyl, pyrrolidinyl , Piperidinyl, piperidenyl or a single bond according to formula I, II, III, IV, Ia, IIa, IIIa, IVa or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer or prodrug thereof.

いくつかの実施形態では、本発明は式：   In some embodiments, the invention provides a formula:

（式中、Ｃ−Ｂ−Ａ−、−Ｄ−Ｅ−Ｆ、−Ｇ−Ｈ−Ｊ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｖ、Ｔ^１およびＴ^２は上記定義通りである）
を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグに関する。

(Wherein, C-B-A -, - D-E-F, -G-H-J, W, X, Y, Z, V, T 1 and ^{T 2} is as defined above)
Or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer or prodrug thereof.

いくつかの実施形態では、本発明は式：   In some embodiments, the invention provides a formula:

（式中、Ｃ−Ｂ−Ａ−、−Ｄ−Ｅ−Ｆ、−Ｇ−Ｈ−Ｊ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＶは上記定義通りである）
を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグに関する。

(In the formula, C-B-A-, -D-E-F, -G-H-J, W, X, Y, Z and V are as defined above).
Or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer or prodrug thereof.

いくつかの実施形態では、本発明は式：   In some embodiments, the invention provides a formula:

（式中、Ｃ−Ｂ−Ａ−、−Ｄ−Ｅ−Ｆおよび−Ｇ−Ｈ−Ｊは上記定義通りである）
を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグに関する。

(In the formula, CBA-, -DEF, and -GHJ are as defined above).
Or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer or prodrug thereof.

いくつかの実施形態では、本発明は式：   In some embodiments, the invention provides a formula:

（式中、Ｃ−Ｂ−Ａ−、−Ｇ−Ｈ−Ｊ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは上記定義通りである）
を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグに関する。

(In the formula, C-B-A-, -G-H-J, W, X, Y and Z are as defined above).
Or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer or prodrug thereof.

いくつかの実施形態では、本発明は式：   In some embodiments, the invention provides a formula:

（式中、Ｃ−Ｂ−Ａ−、−Ｇ−Ｈ−Ｊ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＶは式Ｉで定義する通りである）
を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグに関する。

(Where C—B—A—, —G—H—J, W, X, Y, Z and V are as defined in Formula I)
Or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer or prodrug thereof.

いくつかの実施形態では、本発明は式：   In some embodiments, the invention provides a formula:

（式中、Ｃ−Ｂ−Ａ−、−Ｄ−Ｅ−Ｆ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＶは式Ｉで定義する通りである）
を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグに関する。

(Wherein CBAA-, -DEF, W, X, Y, Z and V are as defined in Formula I)
Or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer or prodrug thereof.

いくつかの実施形態では、本発明は式：   In some embodiments, the invention provides a formula:

（式中、Ｃ−Ｂ−Ａ−、−Ｄ−Ｅ−Ｆ、−Ｇ−Ｈ−Ｊ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＶは式Ｉで定義する通りである）
を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグに関する。

(Wherein CBA-, D-E-F, -GHJ, W, X, Y, Z and V are as defined in Formula I)
Or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer or prodrug thereof.

いくつかの実施形態では、本発明は式：   In some embodiments, the invention provides a formula:

（式中、Ｃ−Ｂ−Ａ−、−Ｄ−Ｅ−Ｆ、−Ｇ−Ｈ−Ｊ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｖ、Ｔ^１およびＴ^２は式ＩＩで定義する通りである）
を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグに関する。

(Wherein, C-B-A -, - D-E-F, -G-H-J, W, X, Y, Z, V, T 1 and ^{T 2} are as defined by Formula II)
Or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer or prodrug thereof.

いくつかの実施形態では、本発明は式：   In some embodiments, the invention provides a formula:

（式中、Ｃ−Ｂ−Ａ−、−Ｄ−Ｅ−Ｆ、−Ｇ−Ｈ−Ｊ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＶは式ＩＩで定義する通りである）
を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグに関する。

(Where C—B—A—, —D—E—F, —G—H—J, W, X, Y, Z and V are as defined in Formula II)
Or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer or prodrug thereof.

いくつかの実施形態では、本発明は式：   In some embodiments, the invention provides a formula:

（式中、Ｃ−Ｂ−Ａ−、−Ｄ−Ｅ−Ｆおよび−Ｇ−Ｈ−Ｊは上記定義通りである）
を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグに関する。

(In the formula, CBA-, -DEF, and -GHJ are as defined above).
Or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer or prodrug thereof.

いくつかの実施形態では、本発明は式：   In some embodiments, the invention provides a formula:

（式中、Ｃ−Ｂ−Ａ−、−Ｇ−Ｈ−Ｊ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは式ＩＩで定義する通りである）
を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグに関する。

(Where C—B—A—, —G—H—J, W, X, Y and Z are as defined in Formula II)
Or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer or prodrug thereof.

いくつかの実施形態では、本発明は式：   In some embodiments, the invention provides a formula:

（式中、Ｃ−Ｂ−Ａ−、−Ｇ−Ｈ−Ｊ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＶは式ＩＩで定義する通りである）
を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグに関する。

Wherein C—B—A—, —G—H—J, W, X, Y, Z and V are as defined in Formula II.
Or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer or prodrug thereof.

いくつかの実施形態では、本発明は式：   In some embodiments, the invention provides a formula:

（式中、Ｃ−Ｂ−Ａ−、−Ｄ−Ｅ−Ｆ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＶは式ＩＩで定義する通りである）
を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグに関する。

(Where C—B—A—, —D—E—F, W, X, Y, Z and V are as defined in Formula II)
Or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer or prodrug thereof.

いくつかの実施形態では、本発明は式：   In some embodiments, the invention provides a formula:

（式中、Ｃ−Ｂ−Ａ−、−Ｄ−Ｅ−Ｆ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＶは式ＩＩで定義する通りである）
を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグに関する。

(Where C—B—A—, —D—E—F, W, X, Y, Z and V are as defined in Formula II)
Or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer or prodrug thereof.

いくつかの実施形態では、本発明は式：   In some embodiments, the invention provides a formula:

（式中、Ｃ−Ｂ−Ａ−、−Ｄ−Ｅ−Ｆ、−Ｇ−Ｈ−Ｊ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ＶおよびＫは式ＩＩＩで定義する通りである）
を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグに関する。

Wherein C—B—A—, —D—E—F, —G—H—J, W, X, Y, Z, V and K are as defined in Formula III.
Or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer or prodrug thereof.

いくつかの実施形態では、本発明は式：   In some embodiments, the invention provides a formula:

（式中、Ｃ−Ｂ−Ａ−、−Ｇ−Ｈ−Ｊ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ＶおよびＫは式ＩＩＩで定義する通りである）
を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグに関する。

(Wherein C-B-A-, -G-H-J, W, X, Y, Z, V and K are as defined in Formula III)
Or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer or prodrug thereof.

いくつかの実施形態では、本発明は、   In some embodiments, the present invention provides:

が縮合６員飽和炭素環式環系または複素環式環系、縮合６員不飽和炭素環式環系または複素環式環系、もしくは縮合６員芳香族炭素環式環系または複素環式環系を表す化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグに関する。

Is a fused 6-membered saturated carbocyclic ring system or heterocyclic ring system, a fused 6-membered unsaturated carbocyclic ring system or heterocyclic ring system, or a fused 6-membered aromatic carbocyclic ring system or heterocyclic ring It relates to a compound representing the system or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer or prodrug thereof.

いくつかの実施形態では、本発明は式：   In some embodiments, the invention provides a formula:

（式中、Ｃ−Ｂ−Ａ−、Ｄ−Ｅ−Ｆ、−Ｇ−Ｈ−Ｊ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ＶおよびＫは式ＩＩＩで定義する通りであり；Ｑ^１、Ｑ^２、Ｑ^３およびＱ^４は窒素原子、炭素原子またはＣＨから独立に選択され、存在する場合、−Ｄ−Ｅ−Ｆおよび−Ｇ−Ｈ−Ｊはそれぞれ炭素原子と結合している）
を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグに関する。

Wherein C—B—A—, D—E—F, —G—H—J, W, X, Y, Z, V, and K are as defined in Formula III; Q ¹ , Q ² , Q ³ and Q ⁴ are independently selected from a nitrogen atom, a carbon atom or CH, and when present, -D-E-F and -G-H-J are each bonded to a carbon atom)
Or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer or prodrug thereof.

いくつかの実施形態では、本発明は式：   In some embodiments, the invention provides a formula:

（式中、Ｃ−Ｂ−Ａ−、Ｄ−Ｅ−Ｆおよび−Ｇ−Ｈ−Ｊは式ＩＩＩで定義する通りである）
を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグに関する。

(Wherein CBA, DEF and -GHJ are as defined in Formula III)
Or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer or prodrug thereof.

いくつかの実施形態では、本発明は式：   In some embodiments, the invention provides a formula:

（式中、Ｃ−Ｂ−Ａ−、−Ｄ−Ｅ−Ｆ、−Ｇ−Ｈ−Ｊ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ＶおよびＫは式ＩＶで定義する通りである）
を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグに関する。

(Where C—B—A—, —D—E—F, —G—H—J, W, X, Y, Z, V, and K are as defined in Formula IV)
Or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer or prodrug thereof.

いくつかの実施形態では、本発明は式：   In some embodiments, the invention provides a formula:

（式中、Ｃ−Ｂ−Ａ−、−Ｇ−Ｈ−Ｊ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ＶおよびＫは式ＩＶで定義する通りである）を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグに関する。

Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein C—B—A—, —G—H—J, W, X, Y, Z, V and K are as defined in formula IV Relates to salts, esters, tautomers or prodrugs.

いくつかの実施形態では、本発明は、   In some embodiments, the present invention provides:

が縮合６員飽和炭素環式環系または複素環式環系、縮合６員不飽和炭素環式環系または複素環式環系、もしくは縮合６員芳香族炭素環式環系または複素環式環系を表す、式ＩＶによる化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグに関する。

Is a fused 6-membered saturated carbocyclic ring system or heterocyclic ring system, a fused 6-membered unsaturated carbocyclic ring system or heterocyclic ring system, or a fused 6-membered aromatic carbocyclic ring system or heterocyclic ring Represents a compound according to formula IV, or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer or prodrug thereof, which represents the system.

いくつかの実施形態では、本発明は式：   In some embodiments, the invention provides a formula:

（式中、Ｃ−Ｂ−Ａ−、−Ｄ−Ｅ−Ｆ、−Ｇ−Ｈ−Ｊ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ＶおよびＫは式ＩＶで定義する通りであり；Ｑ^１、Ｑ^２、Ｑ^３およびＱ^４は窒素原子、炭素原子またはＣＨから独立に選択され、存在する場合、−Ｄ−Ｅ−Ｆおよび−Ｇ−Ｈ−Ｊはそれぞれ炭素原子と結合している）
を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグに関する。

Wherein C—B—A—, —D—E—F, —G—H—J, W, X, Y, Z, V and K are as defined in Formula IV; Q ¹ , Q ² , Q ³ and Q ⁴ are independently selected from nitrogen, carbon, or CH, and when present, -D-E-F and -G-H-J are each bonded to a carbon atom)
Or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer or prodrug thereof.

いくつかの実施形態では、本発明は式：   In some embodiments, the invention provides a formula:

（式中、Ｃ−Ｂ−Ａ−、Ｄ−Ｅ−Ｆおよび−Ｇ−Ｈ−Ｊは式ＩＶで定義する通りである）を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグに関する。

Or a pharmaceutically acceptable salt, ester or tautomer thereof, wherein C—B—A—, D—E—F and —G—H—J are as defined in Formula IV It relates to sex or prodrugs.

いくつかの実施形態では、本発明は、
式： In some embodiments, the present invention provides:
formula:

（式中、
Ａは、
（ａ）窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含む３〜１４員飽和複素環、３〜１４員不飽和複素環または３〜１４員芳香族複素環、
（ｂ）３〜１４員飽和炭素環、３〜１４員不飽和炭素環または３〜１４員芳香族炭素環または
（ｃ）単結合
であり、（ａ）または（ｂ）は１つ以上のＲ^５基で必要に応じて置換されており；
Ｂは（ａ）−（Ｃ_１〜８アルキル）−、（ｂ）−（Ｃ_２〜８アルケニル）−、（ｃ）−（Ｃ_２〜８アルキニル）−または（ｄ）単結合であり、
ｉ）すぐ上の（ａ）〜（ｃ）のいずれかにおける０〜４個の炭素原子は−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_ｐ−、−ＮＲ^６−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ^６）−、−Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ^６−および−ＮＲ^６Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ^６−からなる群から選択される部分で必要に応じて置き換えられており、
ｉｉ）すぐ上の（ａ）〜（ｃ）のいずれかは１つ以上のＲ^５基で必要に応じて置換されており、そして／または、
ｉｉｉ）すぐ上の（ａ）〜（ｃ）のいずれかは−（Ｃ_１〜８アルキル）−Ｒ^５基で必要に応じて置換されており、
Ｃは（ａ）ＮＨ_２、（ｂ）−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２および（ｃ）水素から選択される）を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグに関する。

(Where
A is
(A) a 3-14 membered saturated heterocyclic ring, a 3-14 membered unsaturated heterocyclic ring or a 3-14 membered aromatic heterocyclic ring containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur;
(B) a 3-14 membered saturated carbocycle, a 3-14 membered unsaturated carbocycle or a 3-14 membered aromatic carbocycle or (c) a single bond, wherein (a) or (b) is one or more R Optionally substituted with ⁵ groups;
B is (a)-(C _1-8 alkyl)-, (b)-(C _2-8 alkenyl)-, (c)-(C _2-8 alkynyl) _-or (d) a single bond,
i) 0-4 carbon atoms in any of (a) to (c) immediately above are —O—, —S (O) _p —, —NR ⁶ —, — (C═O) —, — A portion selected from the group consisting of C (= NR ⁶ )-, -S (O) _p NR ⁶ -and -NR ⁶ S (O) _p NR ^6- , as necessary,
ii) any of (a)-(c) immediately above is optionally substituted with one or more R ⁵ groups and / or
iii) any of (a)-(c) immediately above is optionally substituted with a-(C _1-8 alkyl) -R ⁵ group;
C is _{(a) NH 2, (b} ) -NHC (= NH) NH 2 and (c) a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof having a selected from hydrogen), ester, tautomer or pro Regarding drag.

いくつかの実施形態では、本発明は式：   In some embodiments, the invention provides a formula:

（式中、Ｃ−Ｂ−Ａ−、Ｄ−Ｅ−Ｆおよび−Ｇ−Ｈ−Ｊは式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶで定義する通りである）
を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグに関する。

In which CBAA, DEF and -GHJ are as defined in formulas I, II, III and IV.
Or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer or prodrug thereof.

いくつかの実施形態では、本発明は式：   In some embodiments, the invention provides a formula:

（式中、
Ａは、アゼパニル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、フェニル、ピリジル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、ジヒドロピリジル、フラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはピペリデニルであり、Ａは１つ以上のＲ^５基で必要に応じて置換されているか；
あるいはＡは単結合であり；
Ｂは（ａ）−（Ｃ_１〜８アルキル）−であり、
ｉ）すぐ上の（ａ）の０〜４個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_ｐ−、−ＮＲ^６−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ^６−および−ＮＲ^６Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ^６−からなる群から選択される部分で必要に応じて置き換えられており、
ｉｉ）すぐ上の（ａ）は１つ以上のＲ^５基で必要に応じて置換されており、そして／または
ｉｉｉ）すぐ上の（ａ）は−（Ｃ_１〜８アルキル）−Ｒ^５基で必要に応じて置換されており、
、あるいはＢは単結合であり；
Ｃは（ａ）ＮＨ_２、（ｂ）−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２または（ｃ）水素である）
を有する化合物に関する。

(Where
A is azepanyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, phenyl, pyridyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, dihydropyridyl, furanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyridyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl or piperidenyl. Is optionally substituted with the above R ⁵ groups;
Or A is a single bond;
B is (a)-(C _1-8 alkyl)-
i) immediately 0-4 carbon atoms (a) ^{_{above, -O -, - S (O}} ) p -, - NR 6 -, - (C = O) -, - S (O) p NR ⁶ - and _{^{-NR 6 S (O) p NR}} 6 - is replaced as necessary with a moiety selected from the group consisting of,
ii) immediately above (a) is optionally substituted with one or more R ⁵ groups and / or iii) immediately above (a) is a — (C _1-8 alkyl) -R ⁵ group. Has been replaced as necessary,
Or B is a single bond;
C is _{(a) NH 2, (b} ) -NHC (= NH) a NH ₂ or (c) hydrogen)
It relates to a compound having

いくつかの実施形態では、本発明は式：   In some embodiments, the invention provides a formula:

（式中、Ｃ−Ｂ−Ａ−は、水素、

(Where CBA is hydrogen,

から選択される）を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグに関する。

Or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer or prodrug thereof.

いくつかの実施形態では、本発明は式：   In some embodiments, the invention provides a formula:

（式中、Ｇは、
（ａ）窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含む３〜１４員飽和複素環、３〜１４員不飽和複素環または３〜１４員芳香族複素環、
（ｂ）３〜１４員飽和炭素環、３〜１４員不飽和炭素環または３〜１４員芳香族炭素環、または
（ｃ）単結合
であり、（ａ）または（ｂ）は１つ以上のＲ^５基で必要に応じて置換されている）
を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグに関する。

(Where G is
(A) a 3-14 membered saturated heterocyclic ring, a 3-14 membered unsaturated heterocyclic ring or a 3-14 membered aromatic heterocyclic ring containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur;
(B) a 3-14 membered saturated carbocyclic ring, a 3-14 membered unsaturated carbocyclic ring or a 3-14 membered aromatic carbocyclic ring, or (c) a single bond, wherein (a) or (b) is one or more Optionally substituted with an R ⁵ group)
Or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer or prodrug thereof.

いくつかの実施形態では、本発明は式：   In some embodiments, the invention provides a formula:

（式中、Ｇは、アゼパニル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、フェニル、ピリジル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、ジヒドロピリジル、フラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペリデニルまたは単結合である）
を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグに関する。

Wherein G is azepanyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, phenyl, pyridyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, dihydropyridyl, furanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyridyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperidenyl or single bond Is)
Or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer or prodrug thereof.

いくつかの実施形態では、本発明は式：   In some embodiments, the invention provides a formula:

（式中、−Ｇ−Ｈ−Ｊは、水素、

(Wherein -G-H-J represents hydrogen,

から選択される）を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグに関する。

Or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer or prodrug thereof.

いくつかの実施形態では、本発明は式：   In some embodiments, the invention provides a formula:

水素、

hydrogen,

（式中、ｎは０、１または２である）
を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグに関する。

(Wherein n is 0, 1 or 2)
Or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer or prodrug thereof.

いくつかの実施形態では、本発明は式：   In some embodiments, the invention provides a formula:

（式中、−Ｇ−Ｈ−Ｊは、

(Wherein -G-H-J is

から選択される）を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグに関する。

Or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer or prodrug thereof.

いくつかの実施形態では、本発明は式：   In some embodiments, the invention provides a formula:

（式中、ＢはＣ_１〜８アルキルであり、０〜４個の炭素原子はＮＨで必要に応じて置換されており、各−Ｈ−ＪはＣＦ_３、ＯＣＦ_３および−（Ｃ_１〜８）アルキル−ＮＨ_２から独立に選択される）
による化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグに関する。

( _Wherein B is C _1-8 alkyl, 0-4 carbon atoms are optionally substituted with NH, and each —H—J represents CF ₃ , OCF ₃ and — (C _{1— 8} ) independently selected from alkyl-NH ₂ )
Or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer or prodrug thereof.

いくつかの実施形態では、本発明は式：   In some embodiments, the invention provides a formula:

（式中、各−Ｈ−ＪはＣＦ_３、ＯＣＦ_３および−（Ｃ_１〜８）アルキル−ＮＨ_２から独立に選択される）
による化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグに関する。

Wherein each —H—J is independently selected from CF ₃ , OCF ₃ and — (C _1-8 ) alkyl-NH _2.
Or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer or prodrug thereof.

いくつかの実施形態では、本発明はＲ^５を含む化合物であって、Ｒ^５が、（ａ）水素、（ｂ）Ｆ、（ｃ）Ｃｌ、（ｄ）Ｂｒ、（ｅ）Ｉ、（ｆ）−ＣＦ_３、（ｇ）−ＣＮ、（ｈ）−Ｎ_３（ｉ）−ＮＯ_２、（ｊ）−ＮＨ_２、（ｋ）−ＯＲ^６、（ｌ）−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、（ｍ）−Ｃ_１〜８アルキル、（ｎ）−Ｃ_１〜８アルケニル、（ｏ）−Ｃ_１〜８アルキニル、（ｐ）−（Ｃ_１〜８アルキル）−（窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含む３〜１４員飽和複素環、３〜１４員不飽和複素環または３〜１４員芳香族複素環）、（ｑ）−（Ｃ_１〜８アルキル）−（３〜１４員飽和炭素環、３〜１４員不飽和炭素環または３〜１４員芳香族炭素環）、（ｒ）−ハロアルキル、（ｓ）−ＳＲ^６、（ｔ）窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含む−３〜１４員飽和複素環、−３〜１４員不飽和複素環または−３〜１４員芳香族複素環ならびに（ｕ）−３〜１４員飽和炭素環、−３〜１４員不飽和炭素環または−３〜１４員芳香族炭素環から選択されるか；あるいは２つのＲ^５基が一緒になって炭素環を形成している化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグに関する。 In some embodiments, the present invention is a compound containing ^{R 5, R 5} is, (a) hydrogen, (b) F, (c ) Cl, (d) Br, (e) I, (f _{) -CF 3, (g) -CN} , (h) -N 3 (i) -NO 2, (j) -NH 2, (k) -OR 6, (l) -NHC (= NH) NH 2, (M) -C _1-8 alkyl, (n) -C _1-8 alkenyl, (o) -C _1-8 alkynyl, (p)-(C _1-8 alkyl)-(nitrogen, oxygen and sulfur 3-14 membered saturated heterocyclic ring, 3-14 membered unsaturated heterocyclic ring or 3-14 membered aromatic heterocyclic ring containing one or more heteroatoms selected from the group, (q)-(C _1-8 alkyl) ) - (3-14 membered saturated carbocyclic ring, 3-14 membered unsaturated carbocyclic or 3-14 membered aromatic carbocycle), (r) - haloalkyl, (s) ^-SR 6, ( ) A -3-14 membered saturated heterocyclic ring, a -3-14 membered unsaturated heterocyclic ring or a -3-14 membered aromatic heterocyclic ring containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur; (U) selected from -3 to 14-membered saturated carbocycle, -3 to 14-membered unsaturated carbocycle or -3 to 14-membered aromatic carbocycle; or two R ⁵ groups taken together to form a carbocycle Or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer or prodrug thereof.

いくつかの実施形態では、本発明は、Ｒ^６を含む化合物であって、Ｒ^６が（ａ）水素、（ｂ）−Ｃ_１〜８アルキル、（ｃ）−ハロアルキル、（ｄ）窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含む−３〜１４員飽和複素環、−３〜１４員不飽和複素環または−３〜１４員芳香族複素環および（ｅ）−３〜１４員飽和炭素環、−３〜１４員不飽和炭素環または−３〜１４員芳香族炭素環から選択されるか、あるいは２つのＲ^６基が一緒になって炭素環を形成している化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグに関する。 In some embodiments, the present invention is a compound containing ^{R 6, R 6} is (a) hydrogen, _{(b) -C 1 to 8} alkyl, (c) - haloalkyl, (d) nitrogen, oxygen And a -3 to 14-membered saturated heterocyclic ring, a -3 to 14-membered unsaturated heterocyclic ring or a -3 to 14-membered aromatic heterocyclic ring containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of sulfur and Selected from 3-14 membered saturated carbocycles, -3-14 membered unsaturated carbocycles, -3-14 membered aromatic carbocycles, or two R ⁶ groups taken together to form a carbocycle Or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer or prodrug thereof.

いくつかの実施形態では、本発明は、存在する場合ＷがＯ、ＮＲ^１、ＮＯＲ^１またはＳである式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩＩａ、ＩＶａによる化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグに関する。 In some embodiments, the present invention provides a compound according to Formula I, II, III, IV, Ia, IIa, IIIa, IVa or a pharmaceutically acceptable salt, wherein W, when present, is O, NR ¹ , NOR ¹ or S Or a salt, ester, tautomer or prodrug thereof.

いくつかの実施形態では、本発明は、存在する場合   In some embodiments, the present invention, when present

が二重結合であり、ＸはＮであり、Ｙは炭素原子である式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩＩａ、ＩＶａによる化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグに関する。

Is a double bond, X is N and Y is a carbon atom, or a compound according to Formula I, II, III, IV, Ia, IIa, IIIa, IVa or a pharmaceutically acceptable salt, ester, It relates to mutants or prodrugs.

いくつかの実施形態では、本発明は、Ｒ^５がＯＲ^６であり、Ｒ^６がＣＦ_３である式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩＩａ、ＩＶａによる化合物または薬学的に許容
されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグに関する。 In some embodiments, the invention provides a compound or a pharmaceutically acceptable compound according to Formula I, II, III, IV, Ia, IIa, IIIa, IVa, wherein R ⁵ is OR ⁶ and R ⁶ is CF _3. Or its salts, esters, tautomers or prodrugs.

いくつかの実施形態では、本発明は、Ｒ^５がＣＦ_３である式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩＩａ、ＩＶａによる化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグに関する。 In some embodiments, the invention provides a compound according to formula I, II, III, IV, Ia, IIa, IIIa, IVa or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer thereof, wherein R ⁵ is CF ₃ It relates to sex or prodrugs.

いくつかの実施形態では、本発明は−Ｇ−Ｈ−Ｊが、   In some embodiments, the invention provides -G-H-J,

（式中、各−Ｈ−Ｊは−Ｏ−ＣＦ_３および−（Ｃ_１〜８アルキル）−ＮＨ_２から独立に選択される）
から選択される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩＩａ、ＩＶａによる化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグに関する。

Wherein each —H—J is independently selected from —O—CF ₃ and — (C _1-8 alkyl) -NH _2.
Or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer or prodrug thereof according to formula I, II, III, IV, Ia, IIa, IIIa, IVa selected from

いくつかの実施形態では、本発明は、存在する場合Ｒ^４ａが水素である式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩＩａ、ＩＶａによる化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグに関する。 In some embodiments, the present invention provides a compound according to formula I, II, III, IV, Ia, IIa, IIIa, IVa or a pharmaceutically acceptable salt, ester thereof, wherein R ^4a is hydrogen, if present. Relates to tautomers or prodrugs.

いくつかの実施形態では、本発明は、存在する場合ＺがＮＲ^４である式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩＩａ、ＩＶａによる化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグに関する。 In some embodiments, the present invention provides a compound according to formula I, II, III, IV, Ia, IIa, IIIa, IVa or a pharmaceutically acceptable salt, ester thereof, wherein Z, when present, is NR ⁴ . Relates to tautomers or prodrugs.

いくつかの実施形態では、本発明は、Ｒ^４が水素である式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩＩａ、ＩＶａによる化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグに関する。 In some embodiments, the present invention provides a compound according to formula I, II, III, IV, Ia, IIa, IIIa, IVa or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer thereof, wherein R ⁴ is hydrogen. It relates to the body or prodrug.

いくつかの実施形態では、本発明は、リボソームと結合する式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩＩａもしくはＩＶａによる化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグに関する。   In some embodiments, the invention provides a compound according to formula I, II, III, IV, Ia, IIa, IIIa or IVa or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer or Regarding prodrugs.

いくつかの実施形態では、本発明は、細菌リボソームであるリボソームと結合する式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩＩａもしくはＩＶａによる化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグに関する。   In some embodiments, the invention provides a compound according to Formula I, II, III, IV, Ia, IIa, IIIa, or IVa, or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer, that binds to a ribosome that is a bacterial ribosome. It relates to mutants or prodrugs.

いくつかの実施形態では、本発明は、表１の化合物のいずれかによる化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグに関する。   In some embodiments, the invention relates to a compound according to any of the compounds in Table 1 or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer or prodrug thereof.

いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグおよび薬学的に許容されるキャリアを含む薬学的組成物に関する。   In some embodiments, the invention relates to a pharmaceutical composition comprising a compound of the invention or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer or prodrug thereof and a pharmaceutically acceptable carrier.

いくつかの実施形態では、本発明は、ヒトまたは動物の病態（ｄｉｓｅａｓｅ ｓｔａｔｅ）を処置するまたはそのリスクを低減するための方法であって、それを必要とするヒトまたは動物に有効量の本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグを投与することを含む方法に関する。   In some embodiments, the present invention is a method for treating or reducing the risk of a human or animal disease state in an effective amount of the present invention in a human or animal in need thereof. Or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer or prodrug thereof.

いくつかの実施形態では、本発明は、ヒトまたは動物に有効量の本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグを投与することを含む、ヒトまたは動物の微生物感染症を処置するための方法に関する。   In some embodiments, the invention comprises administering to a human or animal an effective amount of a compound of the invention, or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer or prodrug thereof, It relates to a method for treating microbial infections in animals.

いくつかの実施形態では、本発明は、ヒトまたは動物の微生物感染症を処置するための医薬の製造における、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグの使用に関する。   In some embodiments, the invention provides a compound of the invention or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer, or prodrug thereof in the manufacture of a medicament for treating a human or animal microbial infection. Regarding the use of drag.

いくつかの実施形態では、本発明は、ヒトまたは動物に有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩＩａもしくはＩＶａによる化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグを投与することを含む、ヒトまたは動物における微生物感染症を処置、予防するまたはそのリスクを軽減する方法、あるいは、ヒトまたは動物における微生物感染症を処置、予防するまたはそのリスクを軽減するための医薬の製造における本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグの使用に関し、
その微生物感染症は、皮膚感染症、グラム陽性感染症、グラム陰性感染症、院内肺炎、市中肺炎、ウイルス感染後肺炎（ｐｏｓｔ−ｖｉｒａｌ ｐｎｅｕｍｏｎｉａ）、院内感染肺炎／人工呼吸器関連肺炎、慢性気道感染症（ＣＲＴＩ）などの気道感染症、急性骨盤感染症、複雑性皮膚および皮膚組織感染症（ｃｏｍｐｌｉｃａｔｅｄ ｓｋｉｎ ａｎｄ
ｓｋｉｎ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ）、非複雑性皮膚および軟部組織感染症（ｕＳＳＴＩ）および複雑性皮膚および軟部組織感染症を含む皮膚軟部組織感染症（ＳＳＴＩ）、腹部感染症、複雑性腹内感染症、***症、菌血症、敗血症、心内膜炎、房室シャント感染症、バスキュラーアクセス感染症、髄膜炎、外科的予防、腹膜感染症、骨感染症、関節感染症、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）感染症、バンコマイシン耐性腸球菌（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ）感染症、リネゾリド耐性生物体感染症、炭疽菌感染症、野兎病菌感染症、ペスト菌感染症および結核からなる群から選択される。 In some embodiments, the invention provides a human or animal effective amount of a compound according to Formula I, II, III, IV, Ia, IIa, IIIa or IVa or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer thereof. A method of treating, preventing or reducing the risk of a microbial infection in a human or animal comprising administering a sex or prodrug, or treating, preventing or the risk of a microbial infection in a human or animal The use of a compound of the invention or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer or prodrug thereof in the manufacture of a medicament for alleviation,
The microbial infections include skin infections, gram positive infections, gram negative infections, nosocomial pneumonia, community-acquired pneumonia, post-viral pneumonia, nosocomial pneumonia / ventilator-associated pneumonia, chronic respiratory tract Respiratory tract infections such as infections (CRTI), acute pelvic infections, complex skin and skin tissue infections
skin structure infection), uncomplicated skin and soft tissue infections (uSSTI) and skin soft tissue infections (SSTI), including complex skin and soft tissue infections, abdominal infections, complicated intraabdominal infections, urinary tract Infection, bacteremia, sepsis, endocarditis, atrioventricular shunt infection, vascular access infection, meningitis, surgical prevention, peritoneal infection, bone infection, joint infection, methicillin resistant yellow grape Selected from the group consisting of Staphylococcus aureus infection, vancomycin-resistant enterococci infection, linezolid-resistant organism infection, anthrax infection, wild gonorrhea infection, plague infection and tuberculosis.

いくつかの実施形態では、本発明は、ヒトまたは動物に有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩＩａもしくはＩＶａによる化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグを投与することを含む、ヒトまたは動物における複雑性腹内感染症を処置、予防するまたはそのリスクを軽減する方法、あるいは、ヒトまたは動物における複雑性腹内感染症を処置、予防するまたはそのリスクを軽減するための医薬の製造における本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグの使用に関し、
その複雑性腹内感染症は、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｏｆｏｒｍｅ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｅｎｔｕｍ、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ種、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｄｉｓｔａｓｏｎｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｏｖａｔｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ
ｕｎｉｆｏｒｍｉｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｎｇｉｎｏｓｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｃｏｎｓｔｅｌｌａｔｕｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｉｓまたはＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓに起因する膿瘍などの複数菌感染症（ｐｏｌｙｍｉｃｒｏｂｉａｌ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ）から選択される。 In some embodiments, the invention provides a human or animal effective amount of a compound according to Formula I, II, III, IV, Ia, IIa, IIIa or IVa or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer thereof. A method of treating, preventing or reducing the risk of complicated intra-abdominal infections in humans or animals comprising administering a sex or prodrug, or treating complex intra-abdominal infections in humans or animals, With respect to the use of a compound of the invention or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer or prodrug thereof in the manufacture of a medicament for preventing or reducing the risk thereof,
Its complicated intra-abdominal infections include Escherichia coli, Clostridium Clostridioforme, Eubacterium lentum, Peptostreptococcus spp.
Uniformis, Streptococcus anginosus, Streptococcus constellatus, Enterococcus faecalis, Proteus mirabilis, or abscess caused by Clostridium perfringens, etc.

いくつかの実施形態では、本発明は、ヒトまたは動物に有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩＩａもしくはＩＶａによる化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグを投与することを含む、ヒトまたは動物における複雑性皮膚および皮膚組織感染症を処置、予防するまたはそのリスクを軽減する方法、あるいは、複雑性皮膚および皮膚組織感染症を処置、予防するまたはそのリスクを軽減するための医薬の製造における本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグの使用に関し、
その複雑性皮膚および皮膚組織感染症は、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ（メチシリン感受性および耐性分離株）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｇａｌａｃｔｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ種、Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ ａｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃａまたはＰｒｅｖｏｔｅｌｌａ ｂｉｖｉａに起因する骨髄炎を伴わない糖尿病性足感染症から選択される。 In some embodiments, the invention provides a human or animal effective amount of a compound according to Formula I, II, III, IV, Ia, IIa, IIIa or IVa or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer thereof. A method of treating, preventing or reducing the risk of complex skin and skin tissue infections in humans or animals, including administering a sex or prodrug, or treating complex skin and skin tissue infections, With respect to the use of a compound of the invention or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer or prodrug thereof in the manufacture of a medicament for preventing or reducing the risk thereof,
Its complicated skin and skin structure infections, Staphylococcus aureus (methicillin-susceptible and resistant isolates), Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Bacteroides fragilis, Peptostreptococcus species, due to Porphyromonas asaccharolytica or Prevotella bivia Selected from diabetic foot infections without osteomyelitis.

いくつかの実施形態では、本発明は、ヒトまたは動物に有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩＩａもしくはＩＶａによる化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグを投与することを含む、ヒトまたは動物における市中肺炎を処置、予防するまたはそのリスクを軽減する方法、あるいは、市中肺炎を処置、予防するまたはそのリスクを軽減するための医薬の製造における本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグの使用に関し、
その市中肺炎は、菌血症の同時発生のケースを含むＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ（ペニシリン感受性および耐性分離株）、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ（βラクタマーゼ陽性分離株を含む）、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓまたはＭｙｃｏｐｌａｓｍａ種のような非定型細菌に起因する。 In some embodiments, the invention provides a human or animal effective amount of a compound according to Formula I, II, III, IV, Ia, IIa, IIIa or IVa or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer thereof. A method for treating, preventing or reducing the risk of community-acquired pneumonia in humans or animals, including administering a sex or prodrug, or for treating, preventing or reducing the risk of community-acquired pneumonia The use of a compound of the invention or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer or prodrug thereof in the manufacture of a medicament,
Its community-acquired pneumonia is associated with Streptococcus pneumoniae (including penicillin-sensitive and resistant isolates), Haemophilus influenzae (including β-lactamase positive isolates), Moraxella catarrhalis or Mycoplasma-type non-specific species of Mycoplasma species, including cases of concurrent bacteremia. caused by.

いくつかの実施形態では、本発明は、ヒトまたは動物に有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩＩａもしくはＩＶａによる化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグを投与することを含む、ヒトまたは動物における複雑性***症を処置、予防するまたはそのリスクを軽減する方法、あるいは、複雑性***症を処置、予防するまたはそのリスクを軽減するための医薬の製造における本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグの使用に関し、
その複雑性***症は、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、同時発生の菌血症またはＫｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅに起因する腎盂腎炎から選択される。 In some embodiments, the invention provides a human or animal effective amount of a compound according to Formula I, II, III, IV, Ia, IIa, IIIa or IVa or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer thereof. A method of treating, preventing or reducing the risk of complicated urinary tract infections in humans or animals, comprising administering a sex or prodrug, or treating, preventing or treating complicated urinary tract infections Regarding the use of a compound of the invention or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer or prodrug thereof in the manufacture of a medicament for reducing risk,
The complicated urinary tract infection is selected from Escherichia coli, concurrent bacteremia or pyelonephritis caused by Klebsiella pneumoniae.

いくつかの実施形態では、本発明は、ヒトまたは動物に有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩＩａもしくはＩＶａによる化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグを投与することを含む、ヒトまたは動物における急性骨盤感染症を処置、予防するまたはそのリスクを軽減する方法、あるいは、急性骨盤感染症を処置、予防するまたはそのリスクを軽減するための医薬の製造における本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグの使用に関し、
その急性骨盤感染症（例えば、分娩後子宮内膜筋層炎、感染流産および手術後の産婦人科感染症を含む）はＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｇａｌａｃｔｉａｅ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ ａｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃａ、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ種またはＰｒｅｖｏｔｅｌｌａ ｂｉｖｉａに起因する。 In some embodiments, the invention provides a human or animal effective amount of a compound according to Formula I, II, III, IV, Ia, IIa, IIIa or IVa or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer thereof. A method of treating, preventing or reducing the risk of acute pelvic infections in humans or animals, including administering a sex or prodrug, or treating, preventing or reducing the risk of acute pelvic infections For the use of a compound of the invention or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer or prodrug thereof in the manufacture of a medicament for
Its acute pelvic infections (eg, postpartum endometrial myositis, infection abortion and postoperative gynecological infections) include Streptococcus agalactiae, Escherichia coli, Bacteroides fragiris, Porphyromovaticopritoctopatitis, to cause.

いくつかの実施形態では、本発明は、ヒトまたは動物に有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩＩａもしくはＩＶａによる化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグを投与することを含む、ヒトまたは動物における院内感染肺炎／人工呼吸器関連肺炎を処置、予防するまたはそのリスクを軽減する方法、あるいは、院内感染肺炎／人工呼吸器関連肺炎を処置、予防するまたはそのリスクを軽減するための医薬の製造における本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグの使用に関し、
その院内感染肺炎／人工呼吸器関連肺炎は、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ（ペニシリン感受性および耐性分離株）、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ（メチシリン感受性および耐性分離株）、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ種、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ（βラクタマーゼ陽性分離株を含む）またはＬｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌｉａに起因する。 In some embodiments, the invention provides a human or animal effective amount of a compound according to Formula I, II, III, IV, Ia, IIa, IIIa or IVa or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer thereof. A method of treating, preventing or reducing the risk of nosocomial pneumonia / respirator-associated pneumonia in humans or animals, including administering a sex or prodrug, or nosocomial pneumonia / respirator-associated pneumonia With respect to the use of a compound of the invention or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer or prodrug thereof in the manufacture of a medicament for treating, preventing or reducing the risk thereof,
Its nosocomial pneumonia / ventilator-associated pneumonia, Streptococcus pneumoniae (penicillin sensitive and resistant isolates), Staphylococcus aureus (methicillin-susceptible and resistant isolates), Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter species, Stenotrophomonas maltophilia, Haemophilus influenzae (β Due to Lactamase positive isolates) or Legionella pneumophilia.

いくつかの実施形態では、本発明は、ヒトまたは動物に有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩＩａもしくはＩＶａによる化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグを投与することを含む、ヒトまたは動物における好気性または通性のグラム陽性微生物による微生物感染症を処置、予防するまたはそのリスクを軽減する方法、あるいは、好気性または通性のグラム陽性微生物による微生物感染症を処置、予防するまたはそのリスクを軽減するための医薬の製造における本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグの使用に関し、
その好気性または通性のグラム陽性微生物は、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ（メチシリン感受性および耐性分離株）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ（ペニシリン感受性および耐性分離株）、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ種（バンコマイシン感受性および耐性分離株）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｇａｌａｃｔｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓまたはＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ（メチシリン感受性および耐性分離株）から選択される。 In some embodiments, the invention provides a human or animal effective amount of a compound according to Formula I, II, III, IV, Ia, IIa, IIIa or IVa or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer thereof. A method of treating, preventing or reducing the risk of microbial infections caused by aerobic or facultative Gram-positive microorganisms in humans or animals, including administering a sex or prodrug, or aerobic or facultative Use of a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer or prodrug thereof in the manufacture of a medicament for treating, preventing or reducing the risk of microbial infections caused by gram positive microorganisms ,
Its aerobic or facultative Gram-positive microorganisms include Staphylococcus aureus (methicillin sensitive and resistant isolates), Streptococcus pneumoniae (penicillin sensitive and resistant isolates), Enterococcus sp. Or selected from Staphylococcus epidermidis (methicillin sensitive and resistant isolates).

いくつかの実施形態では、本発明は、ヒトまたは動物に有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩＩａもしくはＩＶａによる化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグを投与することを含む、ヒトまたは動物における好気性および通性のグラム陰性微生物による微生物感染症を処置、予防するまたはそのリスクを軽減する方法、あるいは、好気性または通性のグラム陽性微生物による微生物感染症を処置、予防するまたはそのリスクを軽減するための医薬の製造における本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグの使用に関し、
その好気性および通性のグラム陰性微生物は、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ（ＥＳＢＬおよびＫＰＣ産生分離株を含む）、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ（βラクタマーゼ陽性分離株を含む）、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ
（ＥＳＢＬおよびＫＰＣ産生分離株を含む）、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｆｒｅｕｎｄｉｉ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ａｅｒｏｇｅｎｅｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａｅ、Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ ｍｏｒｇａｎｉｉ、Ｓｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｉｓ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｋｏｓｅｒｉ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｏｘｙｔｏｃａ（ＥＳＢＬおよびＫＰＣ産生分離株を含む）、Ｐｒｏｔｅｕｓ ｖｕｌｇａｒｉｓ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ ｒｅｔｔｇｅｒｉおよびＰｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ ｓｔｕａｒｔｉｉから選択される。 In some embodiments, the invention provides a human or animal effective amount of a compound according to Formula I, II, III, IV, Ia, IIa, IIIa or IVa or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer thereof. A method of treating, preventing or reducing the risk of microbial infections caused by aerobic and facultative gram-negative microorganisms in humans or animals, including administering a sex or prodrug, or aerobic or facultative Use of a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer or prodrug thereof in the manufacture of a medicament for treating, preventing or reducing the risk of microbial infections caused by gram positive microorganisms ,
Its aerobic and facultative Gram-negative microorganisms include Escherichia coli (including ESBL and KPC producing isolates), Haemophilus influenzae (including β-lactamase positive isolates), Klebsiella pneumoniae.
(ESBL and a KPC-producing isolates), Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Morganella morganii, Serratia marcescens, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumanni, Moraxella catarrhalis, Proteus mirabilis, Citrobacter koseri, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella oxytoca (ESBL and KPC Production isolates), Proteus vulgaris, Providencia rettgeri and Provi It is selected from encia stuartii.

いくつかの実施形態では、本発明は、ヒトまたは動物に有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩＩａもしくはＩＶａによる化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグを投与することを含む、ヒトまたは動物における嫌気性微生物による微生物感染症を処置、予防するまたはそのリスクを軽減する方法、あるいは、嫌気性微生物による微生物感染症を処置、予防するまたはそのリスクを軽減するための医薬の製造における本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグの使用に関し、
その嫌気性微生物は、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｄｉｓｔａｓｏｎｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｏｖａｔｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｕｎｉｆｏｒｍｉｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｏｆｏｒｍｅ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｅｎｔｕｍ、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ種、Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ ａｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃａ、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ ｂｉｖｉａ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｖｕｌｇａｔｅｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓまたはＦｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ種である。 In some embodiments, the invention provides a human or animal effective amount of a compound according to Formula I, II, III, IV, Ia, IIa, IIIa or IVa or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer thereof. A method of treating, preventing or reducing the risk of microbial infections caused by anaerobic microorganisms in humans or animals, including administering a sex or prodrug, or treating or preventing microbial infections caused by anaerobic microorganisms Or the use of a compound of the invention or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer or prodrug thereof in the manufacture of a medicament to reduce its risk,
As anaerobic microorganisms, Bacteroides fragilis, Bacteroides distasonis, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Clostridium clostridioforme, Eubacterium lentum, Peptostreptococcus species, Porphyromonas asaccharolytica, a Prevotella bivia, Bacteroides vulgates, Clostridium perfringens or Fusobacterium species.

いくつかの実施形態では、本発明は、ヒトまたは動物に有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩＩａもしくはＩＶａによる化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグを投与することを含む、ヒトまたは動物における微生物感染症を処置するまたはそのリスクを軽減する方法、あるいは、微生物感染症を処置、予防するまたはそのリスクを軽減するための医薬の製造における本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグの使用に関し、
その微生物は、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌｉａである。 In some embodiments, the invention provides a human or animal effective amount of a compound according to Formula I, II, III, IV, Ia, IIa, IIIa or IVa or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer thereof. A method of treating or reducing the risk of a microbial infection in a human or animal comprising administering a sex or prodrug, or a medicament for treating, preventing or reducing the risk of a microbial infection The use of a compound of the invention or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer or prodrug thereof in the manufacture of
The microorganism is Legionella pneumophilia.

いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグを耳投与、眼投与、鼻投与、経口投与、非経口投与、もしくは局所投与する方法または使用に関する。   In some embodiments, the invention provides an otic, ocular, nasal, oral, parenteral administration of a compound of the invention or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer or prodrug thereof. Or a method or use for topical administration.

いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグを合成する方法に関する。   In some embodiments, the invention relates to a method of synthesizing a compound of the invention or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer or prodrug thereof.

いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグを含む医療用デバイスに関する。   In some embodiments, the invention relates to a medical device comprising a compound of the invention or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer or prodrug thereof.

いくつかの実施形態では、本発明は、そのデバイスがステントである、本発明の化合物を含む医療用デバイスに関する。
３．本発明の化合物の合成
本発明は、本発明の化合物を作製するための方法を提供する。以下のスキーム１ａ〜５ａは、本発明の化合物を合成するための概括的な例示的経路を示すものである。より具体的な化学的詳細は本実施例において提供する。 In some embodiments, the invention relates to a medical device comprising a compound of the invention, wherein the device is a stent.
3. Synthesis of the Compounds of the Invention The present invention provides methods for making the compounds of the invention. Schemes 1a-5a below illustrate general exemplary routes for synthesizing compounds of the present invention. More specific chemical details are provided in this example.

スキーム１ａ−ピロロシトシン   Scheme 1a-pyrrolocytosine

スキーム２ａ−ピロロイソシトシン

Scheme 2a-pyrroloisocytosine

スキーム３ａ−トリアゾールイソシトシン

Scheme 3a-Triazole isocytosine

スキーム４ａ−［６，５，６］−ピロロシトシン

Scheme 4a- [6,5,6] -pyrrolocytosine

スキーム５ａ−［６，５，６］−ピロロイソシトシン

Scheme 5a- [6,5,6] -pyrroloisocytosine

４．本発明の化合物の特性評価
上記方法で設計し、選択しそして／または最適化した化合物が得られたら、これを、当業者に公知の様々なアッセイを用いて特性評価して、その化合物が生物学的活性を有しているかどうかを決定することができる。例えば、上記分子を、これらに限定されないが、以下に記載するアッセイを含む慣用的なアッセイで特性評価して、それらが予測した活性、結合活性および／または結合特異性を有しているかどうかを決定することができる。

4). Characterization of the Compounds of the Invention Once a compound designed, selected and / or optimized by the above method is obtained, it can be characterized using various assays known to those skilled in the art to It can be determined whether it has pharmacological activity. For example, the molecules can be characterized in conventional assays, including but not limited to those described below, to determine whether they have the predicted activity, binding activity and / or binding specificity. Can be determined.

さらに、ハイスループットスクリーニング法を用いて、そうしたアッセイを用いた分析を加速させることができる。結果として、本明細書に記載する分子を、例えば抗癌剤、抗菌剤、抗真菌剤、抗寄生虫剤または抗ウイルス剤としての活性について迅速にスクリーニングすることが可能になる。また、そうした化合物がリボソームまたはリボソームサブユニットといかに相互作用するか、そして／または当該技術分野で公知の手法を用いて、タンパク質合成の調節因子（例えば、阻害剤）として効果的であるかどうかをアッセイすることができる。ハイスループットスクリーニングを行うための一般的な方法は、例えばＤｅｖｌｉｎ（１９９８年）Ｈｉｇｈ Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ；および米国特許第５，７６３，２６３号に記載されている。ハイスループットアッセイでは、これらに限定されないが、以下に記載するものを含む１つ以上の異なるアッセイ技術を用いることができる。   In addition, high-throughput screening methods can be used to accelerate analysis using such assays. As a result, the molecules described herein can be rapidly screened for activity as, for example, anticancer, antibacterial, antifungal, antiparasitic or antiviral agents. Also, how such compounds interact with ribosomes or ribosomal subunits and / or whether they are effective as modulators of protein synthesis (eg, inhibitors) using techniques known in the art. Can be assayed. General methods for performing high-throughput screening are described, for example, in Devlin (1998) High Throughput Screening, Marcel Dekker; and US Pat. No. 5,763,263. In high-throughput assays, one or more different assay techniques can be used, including but not limited to those described below.

（１）表面結合試験。新規な分子の結合活性について、それらをスクリーニングするのに様々な結合アッセイが有用である。１つのアプローチは、リボソーム、リボソームサブユニットまたはその断片に関して、目的とした分子の結合特性を評価するのに用いられ得る表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）を含む。   (1) Surface binding test. Various binding assays are useful to screen for the binding activity of the new molecules. One approach involves surface plasmon resonance (SPR) that can be used to assess the binding properties of the molecule of interest with respect to ribosomes, ribosomal subunits or fragments thereof.

ＳＰＲ方法は、量子力学的表面プラズモンの発生によって２つ以上の高分子間の相互作用をリアルタイムで測定する。１つのデバイス（Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、Ｎ．Ｊ．からのＢＩＡｃｏｒｅ Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒ ＲＴＭ）は、金膜（使い捨てバイオセンサー「チップ」として提供される）と使用者が調節できるバッファー区画の間のインターフェースに多色光の集束ビームを提供する。目的の検体の共有結合的固定のためのマトリックスを提供するカルボキシル化デキストランからなる１００ｎｍ厚の「ヒドロゲル」を上記金膜に結合させる。上記集束光が上記金膜の自由電子雲と相互作用するとプラズモン共鳴が増強される。得られる反射光では、上記共鳴を最適に発生させた（ｅｖｏｌｖｅｄ）波長がスペクトル的に減衰している（ｄｅｐｌｅｔｅｄ）。その反射した多色光をその成分波長に分離し（プリズムによって）、減衰した振動数を決定することによって、ＢＩＡｃｏｒｅは、発生した表面プラズモン共鳴の挙動を正確に知らせる光インターフェースを確立する。上記のように設計した場合、上記プラズモン共鳴（したがって減衰スペクトル）は、エバネセント場にある質量に対して敏感である（これはおおよそヒドロゲルの厚さに対応する）。相互作用ペアの１つの成分がヒドロゲルに固定化された場合、その相互作用パートナーはバッファー区画によって提供され、エバネセント場における質量の蓄積および上記減衰スペクトルで測定されるプラズモン共鳴の対応するその効果をもとにして、２つの成分間の相互作用をリアルタイムで測定することができる。このシステムは、どちらの成分にも標識を付ける必要なく、分子の相互作用の迅速で高感度のリアルタイム測定を可能にする。   The SPR method measures the interaction between two or more macromolecules in real time by the generation of quantum mechanical surface plasmons. One device (BIAcore Biosensor RTM from Pharmacia Biosensor, Piscataway, NJ) provides multicolor light at the interface between the gold membrane (provided as a disposable biosensor “chip”) and a user adjustable buffer compartment. Provides a focused beam of. A 100 nm thick “hydrogel” consisting of carboxylated dextran that provides a matrix for covalent immobilization of the analyte of interest is bound to the gold film. Plasmon resonance is enhanced when the focused light interacts with the free electron cloud of the gold film. In the obtained reflected light, the wavelength at which the resonance is optimally generated (evolved) is spectrally attenuated (depleted). By separating the reflected polychromatic light into its component wavelengths (by a prism) and determining the attenuated frequency, the BIAcore establishes an optical interface that accurately signals the behavior of the generated surface plasmon resonance. When designed as described above, the plasmon resonance (and hence the decay spectrum) is sensitive to the mass in the evanescent field (this roughly corresponds to the thickness of the hydrogel). When one component of an interaction pair is immobilized on a hydrogel, its interaction partner is provided by a buffer compartment, which also has the effect of mass accumulation in the evanescent field and the corresponding effect of plasmon resonance measured in the decay spectrum. Thus, the interaction between the two components can be measured in real time. This system allows rapid and sensitive real-time measurement of molecular interactions without the need to label either component.

（２）蛍光偏光。蛍光偏光（ＦＰ）は、２つの分子間の会合反応のＩＣ_５０およびＫｄを誘導するために、タンパク質−タンパク質、タンパク質−リガンドまたはＲＮＡ−リガンド間の相互作用に容易に適用できる測定技術である。この技術では、目的の分子の１つはフルオロフォアに結合体化される。この系ではこれは一般により小さい分子である（この場合、目的とする化合物）。リガンド−プローブコンジュゲートとリボソーム、リボソームサブユニットまたはその断片の両方を含むサンプル混合物を、垂直偏光光で励起させる。光はプローブフルオロフォアによって吸収され、短時間後に再放射される。その放射光の偏光度を測定する。上記放射光の偏光はいくつかの因子に依存するが、最も重要なことには溶液の粘度および上記フルオロフォアの見掛けの分子量に依存する。適切に制御すると、上記放射光の偏光度の変化は上記フルオロフォアの見掛けの分子量の変化だけに依存し、これは次いでプローブ−リガンドコンジュゲートが溶液中で遊離しているかまたはそれが受容体と結合しているどうかに依存する。ＦＰにもとづく結合アッセイは、真に均一な平衡条件下でのＩＣ_５０およびＫｄの測定、分析の速度および自動化への都合良さ（ａｍｅｎｉｔｙ）ならびに濁った懸濁物や着色溶液中でスクリーニングが可能なことを含むいくつかの重要な利点を有している。 (2) Fluorescence polarization. Fluorescence polarization (FP) is a measurement technique that can be readily applied to protein-protein, protein-ligand or RNA-ligand interactions to induce the IC ₅₀ and Kd of the association reaction between two molecules. In this technique, one of the molecules of interest is conjugated to a fluorophore. In this system this is generally a smaller molecule (in this case the compound of interest). A sample mixture containing both the ligand-probe conjugate and the ribosome, ribosome subunit or fragment thereof is excited with vertically polarized light. Light is absorbed by the probe fluorophore and re-emitted after a short time. The degree of polarization of the emitted light is measured. The polarization of the emitted light depends on several factors, but most importantly depends on the viscosity of the solution and the apparent molecular weight of the fluorophore. When properly controlled, the change in the degree of polarization of the emitted light depends only on the change in the apparent molecular weight of the fluorophore, which in turn indicates that the probe-ligand conjugate is free in solution or is Depends on whether they are combined. FP-based binding assays allow for IC ₅₀ and Kd measurements under truly homogeneous equilibrium conditions, speed of analysis and amenity for automation and screening in turbid suspensions and colored solutions It has several important advantages including:

（３）タンパク質合成。上記した生化学的アッセイによる特性評価に加えて、目的の化合物を、リボソームまたはリボソームサブユニットの機能活性の調節因子（例えば、タンパク質合成の阻害剤）として特性評価することもできることが意図される。   (3) Protein synthesis. In addition to characterization by biochemical assays described above, it is contemplated that the compound of interest can also be characterized as a modulator of ribosome or ribosomal subunit functional activity (eg, an inhibitor of protein synthesis).

さらに、より特異的なタンパク質合成阻害アッセイは、化合物を、生物体全体、組織、臓器、小器官、細胞、細胞もしくは細胞内の抽出物または精製リボソーム標品（ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）に与え、例えばタンパク質合成を阻害するためのその阻害定数（ＩＣ_５０）を決定してその薬理学的特性および阻害特性を観察することによって実施することができる。^３Ｈロイシンもしくは^３５Ｓメチオニンの取り込みまたは同様の実験を行って、タンパク質合成活性を調べることができる。目的の分子の存在下での細胞中のタンパク質合成の量または速度の変化は、その分子がタンパク質合成の調節因子であることを示す。タンパク質合成の速度または量の減少は、その分子がタンパク質合成の阻害剤であることを示す。 In addition, more specific protein synthesis inhibition assays provide compounds to whole organisms, tissues, organs, organelles, cells, cells or intracellular extracts or purified ribosome preparations, eg, protein synthesis. This can be done by determining its inhibition constant (IC ₅₀ ) to inhibit and observing its pharmacological and inhibitory properties. Uptake of ³ H leucine or ³⁵ S methionine or similar experiments can be performed to examine protein synthesis activity. A change in the amount or rate of protein synthesis in the cell in the presence of the molecule of interest indicates that the molecule is a regulator of protein synthesis. A decrease in the rate or amount of protein synthesis indicates that the molecule is an inhibitor of protein synthesis.

（４）抗微生物アッセイおよび他の評価。さらに、上記化合物を、抗増殖特性または抗感染特性について細胞レベルでアッセイすることができる。例えば、標的生物体が微生物である場合、目的の化合物の活性を、その化合物を含むかまたはそれを含まない媒体中で目的の微生物を成長させることによってアッセイすることができる。成長阻害は、その分子がタンパク質合成阻害剤として作用し得るということを示し得る。より具体的には、目的の化合物の細菌病原体に対する活性を、その化合物がヒト病原体である定義された菌株の成長を阻害する能力によって実証することができる。この目的で、細菌の菌株のパネルを、様々な標的病原性種を含む（いくつかは特性評価されている耐性機構を含む）ように構築することができる。そうした生物体のパネルを使用すると、効力およびスペクトルに関してだけでなく耐性機構を取り除くことも目指した構造−活性の関係の決定が可能になる。   (4) Antimicrobial assays and other evaluations. In addition, the compounds can be assayed at the cellular level for antiproliferative or anti-infective properties. For example, if the target organism is a microorganism, the activity of the compound of interest can be assayed by growing the microorganism of interest in a medium that contains or does not contain the compound. Growth inhibition can indicate that the molecule can act as a protein synthesis inhibitor. More specifically, the activity of the compound of interest against bacterial pathogens can be demonstrated by its ability to inhibit the growth of defined strains where the compound is a human pathogen. To this end, a panel of bacterial strains can be constructed to include various target pathogenic species, some including the resistance mechanisms that have been characterized. The use of such a panel of organisms allows the determination of structure-activity relationships aimed not only at potency and spectrum, but also at removing resistance mechanisms.

最小阻害濃度（ＭＩＣ）は、Ｔｈｅ Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ［ＣＬＳＩ；旧名Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｆｏｒ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ（ＮＣＣＬＳ）］に概要が示されているプロトコルにしたがって、一般に１００マイクロリットルの最終体積で微量希釈法によって測定する。ＣＬＳＩ：Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｄｉｌｕｔｉｏｎ ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ
ｔｅｓｔｓ ｆｏｒ ｂａｃｔｅｒｉａ ｔｈａｔ ｇｒｏｗ ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ；ａｐｐｒｏｖｅｄ ｓｔａｎｄａｒｄ−ｆｉｆｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ． Ｗａｙｎｅ， ＰＡ：ＮＣＣＬＳ；２０００年を参照されたい。このアッセイは、ＣＬＳＩによって公開されているような慣用的な方法にしたがって、マイクロタイタートレイで実施することもできる。ＣＬＳＩ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｄｉｌｕｔｉｏｎ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｓ ｆｏｒ Ｂａｃｔｅｒｉａ
Ｔｈａｔ Ｇｒｏｗ Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ；Ａｐｐｒｏｖｅｄ Ｓｔａｎｄａｒｄ−Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ． ＣＬＳＩ Ｄｏｃｕｍｅｎｔ Ｍ７−Ａ７ ［ＩＳＢＮ １−５６２３８−５８７−９］ ＣＬＳＩ、９４０ Ｗｅｓｔ Ｖａｌｌｅｙ
Ｒｏａｄ、Ｓｕｉｔｅ １４００、Ｗａｙｎｅ Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ １９０８７−１８９８ ＵＳＡ、２００６年）を参照されたい。 The minimum inhibitory concentration (MIC) is generally 100 microliters in volume according to the protocol outlined in The Clinical and Laboratory Standards Institute [CLSI; formerly National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS)]. Measure by. CLSI: Methods for dilution antibiological sustainability
tests for bacteria that grows aerobically; approved standard-fifth edition. See Wayne, PA: NCCLS; 2000. This assay can also be performed in a microtiter tray according to conventional methods such as those published by CLSI. CLSI. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria
That Grow Aerobically; Applied Standard-Seventh Edition. CLSI Document M7-A7 [ISBN 1-56238-587-9] CLSI, 940 West Valley
Road, Suite 1400, Wayne Pennsylvania 19087-1898 USA, 2006).

上記化合物の抗微生物特性および他の薬物特性を、マウスもしくはラット腹膜炎感染モデル、皮膚および軟部組織モデル（しばしば大腿部モデルと称される）、またはマウス肺炎モデルなどの種々のインビボでの哺乳動物アッセイでさらに評価することができる。当業者に公知の敗血症感染モデルまたは臓器感染モデルがある。これらの効力モデルは評価プロセスの一部として用いることができ、ヒトにおける潜在的効力の指針として用いることができる。エンドポイントは細菌負荷の減少から致死性まで様々であり得る。後者のエンドポイントについては、結果をしばしばＰＤ_５０値、すなわち動物の５０％を死亡から護る薬物の用量として表す。 Various in vivo mammals, such as mouse or rat peritonitis infection models, skin and soft tissue models (often referred to as femoral models), or mouse pneumonia models, have antimicrobial and other drug properties of the above compounds The assay can be further evaluated. There are sepsis infection models or organ infection models known to those skilled in the art. These efficacy models can be used as part of the evaluation process and can be used as a guide for potential efficacy in humans. Endpoints can vary from reduced bacterial load to lethality. For the latter endpoint, results are often expressed as PD ₅₀ values, ie the dose of drug that protects 50% of animals from death.

化合物の薬物らしい特性をさらに評価するために、シトクロムＰ４５０酵素および第２相代謝酵素活性の阻害の測定を、組み換えヒト酵素系かまたはヒト肝臓ミクロソームのようなより複雑な系のいずれかを用いて行うこともできる。さらに、化合物をこれらの代謝酵素活性の基質としても評価することができる。これらの活性は、化合物が薬物−薬物相互作用を引き起こすか、または有用な抗微生物活性を保持するまたは持たない代謝産物を生成する化合物の潜在性を決定するのに有用である。   In order to further evaluate the drug-like properties of the compounds, measurement of cytochrome P450 enzyme and inhibition of phase 2 metabolic enzyme activity was measured using either a recombinant human enzyme system or a more complex system such as human liver microsomes. It can also be done. Furthermore, the compounds can also be evaluated as substrates for these metabolic enzyme activities. These activities are useful in determining the potential of a compound to produce a metabolite that causes the drug-drug interaction or retains or does not have useful antimicrobial activity.

上記化合物が経口で生物学的に利用可能である潜在力を見積もるために、溶解性およびＣａｃｏ−２アッセイを実施することもできる。後者は、１ミクロンの膜を備えた２４ウェルマイクロタイタープレートのウェル中でしばしば成長するＣａｃｏ−２細胞単層を通しての薬物の取り込みおよび通過の測定を可能にするヒト上皮由来の細胞系である。遊離（ｆｒｅｅ）薬物濃度は、上記単層の基底外側側面上で、上記腸単層を通過できる薬物の量を評価して測定することができる。単層の完全性とギャップジャンクションの堅固さを確実にするための適度の制御が必要である。この同じシステムを用いて、Ｐ−糖タンパク質媒介による流出（ｅｆｆｌｕｘ）を見積もることができる。Ｐ−糖タンパク質は、細胞の頂端膜に局在化して、分極した単層を形成するポンプである。このポンプはＣａｃｏ−２細胞膜を横断する能動的または受動的な取り込みをやめさせ、上記腸上皮層を通過する薬物をより少なくすることができる。これらの結果はしばしば溶解度の測定と一緒になされる。これらの因子がどちらも哺乳動物における経口生物学的利用能に寄与することは公知である。従来の薬物動態的実験を用いた動物、最終的にはヒトにおける経口生物学的利用能の測定によって、絶対的な経口生物学的利用能が測定される。   Solubility and Caco-2 assays can also be performed to estimate the potential for the compound to be orally bioavailable. The latter is a human epithelial-derived cell line that allows measurement of drug uptake and passage through Caco-2 cell monolayers that often grow in the wells of 24-well microtiter plates with 1 micron membranes. Free drug concentration can be measured by evaluating the amount of drug that can pass through the intestinal monolayer on the basolateral side of the monolayer. Moderate control is required to ensure single layer integrity and gap junction robustness. This same system can be used to estimate P-glycoprotein mediated efflux. P-glycoprotein is a pump that localizes to the apical membrane of cells to form a polarized monolayer. This pump can stop active or passive uptake across the Caco-2 cell membrane and allow less drug to pass through the intestinal epithelial layer. These results are often made in conjunction with solubility measurements. Both of these factors are known to contribute to oral bioavailability in mammals. Absolute oral bioavailability is measured by measuring oral bioavailability in animals, and finally humans, using conventional pharmacokinetic experiments.

実験結果は、薬物らしい特性に寄与する物理的−化学的パラメーターの予測を助けるモデルを構築するのに用いることもできる。そうしたモデルが検証された場合、モデル予測精度の信頼性が増すのにしたがって、実験方法を減らすことができる。
５．処方物および投与
本発明の化合物は、例えば細菌感染症、真菌感染症、ウイルス感染症、下痢、寄生虫疾患および癌を含む、様々なヒトまたは哺乳動物および非哺乳動物を含む他の動物の障害を予防または治療するのに有用であり得る。一旦特定されたら、本発明の活性分子を、使用する前に適切な任意のキャリアに混和する（ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ）ことができるということが意図される。活性分子の用量、投与方法および適切なキャリアの使用は、対象とするレシピエントおよび標的生物体に依存することになる。獣医用の医学的用途とヒトへの医学的用途の両方のための本発明による化合物の処方物は一般に、そうした化合物を薬学的に許容されるキャリアと一緒に含む。 Experimental results can also be used to build models that help predict physical-chemical parameters that contribute to drug-like properties. If such a model is validated, the number of experimental methods can be reduced as the reliability of the model prediction accuracy increases.
5. Formulations and Administration Compounds of the invention may be used in various human or other animal disorders, including mammals and non-mammals, including, for example, bacterial infections, fungal infections, viral infections, diarrhea, parasitic diseases and cancer. May be useful in preventing or treating. Once identified, it is contemplated that the active molecules of the invention can be incorporated into any suitable carrier prior to use. The dose of active molecule, method of administration and use of appropriate carrier will depend on the intended recipient and target organism. Formulations of the compounds according to the invention for both veterinary medical use and human medical use generally comprise such compounds together with a pharmaceutically acceptable carrier.

キャリア（複数可）は、その処方物の他の成分と適合しており、そして上記レシピエントに有害でないという意味で「許容される」ものでなければならない。この関連で、薬学的に許容されるキャリアには、薬学的投与に適合する任意のそして全ての溶媒、分散媒体、コーティング剤、抗細菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などが含まれるものとする。薬学的に活性な物質のためのそうした媒体および薬剤の使用は当該技術分野で公知である。慣用的な任意の媒体または薬剤が活性化合物と適合しない場合を除いて、組成物におけるその使用は意図される。補助的な活性化合物（本発明によって特定されるまたは設計され、そして／または当該技術分野で公知である）も上記組成物に混和することができる。上記処方物は、投薬単位形態で好都合に存在することができ、製薬学／微生物学の技術分野で周知の方法のいずれかによって調製することができる。一般に、いくつかの処方物は、その化合物を液体キャリアもしくは微粉化した固体キャリアまたはその両方と一緒にし、次いで、必要なら、その生成物を所望の処方物に成形することによって調製される。   The carrier (s) must be “acceptable” in the sense of being compatible with the other ingredients of the formulation and not injurious to the recipient. In this regard, pharmaceutically acceptable carriers include any and all solvents, dispersion media, coatings, antibacterial and antifungal agents, isotonic and absorption delaying agents, and the like that are compatible with pharmaceutical administration. Shall be included. The use of such media and agents for pharmaceutically active substances is known in the art. Except insofar as any conventional media or agent is incompatible with the active compound, its use in the composition is contemplated. Supplementary active compounds (identified or designed according to the invention and / or known in the art) can also be incorporated into the composition. The formulations can conveniently be present in dosage unit form and can be prepared by any of the methods well known in the pharmaceutical / microbiological art. In general, some formulations are prepared by combining the compound with a liquid carrier or a finely divided solid carrier or both and then, if necessary, shaping the product into the desired formulation.

本発明の薬学的組成物は、対象とするその投与経路に適合するように処方するべきである。投与経路の例には、経口投与、耳投与、眼投与、鼻投与または非経口投与、例えば静脈内投与、皮内投与、吸入投与、経皮（局所）投与、経粘膜投与および直腸投与が含まれる。非経口、皮内または皮下適用で使用される液剤または懸濁剤は以下の成分：注射用水、食塩溶液、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒などの滅菌賦形剤；ベンジルアルコールまたはメチルパラベンなどの抗菌剤；アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウムなどの酸化防止剤；エチレンジアミン四酢酸などのキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩などの緩衝剤および塩化ナトリウムまたはデキストロースなどの等張性を調節する薬剤を含むことができる。ｐＨは、塩酸または水酸化ナトリウムなどの酸または塩基で調節することができる。   A pharmaceutical composition of the invention should be formulated to be compatible with its intended route of administration. Examples of routes of administration include oral administration, ear administration, ocular administration, nasal administration or parenteral administration such as intravenous administration, intradermal administration, inhalation administration, transdermal (topical) administration, transmucosal administration and rectal administration. It is. Solutions or suspensions used for parenteral, intradermal or subcutaneous application have the following components: sterile vehicle such as water for injection, saline solution, fixed oil, polyethylene glycol, glycerin, propylene glycol or other synthetic solvents; Antibacterial agents such as benzyl alcohol or methyl paraben; antioxidants such as ascorbic acid or sodium bisulfite; chelating agents such as ethylenediaminetetraacetic acid; buffers such as acetate, citrate or phosphate and sodium chloride or dextrose Agents that modulate isotonicity can be included. The pH can be adjusted with acids or bases, such as hydrochloric acid or sodium hydroxide.

経口投与または非経口投与に有用な液剤は、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、（Ｇｅｎｎａｒｏ， Ａ．， ｅｄ．）、Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．、（１９９０年）に記載されているような薬学的技術分野で周知の方法のいずれかで調製することができる。非経口投与用の処方物は、頬側投与用にグリココレート、直腸投与用にメトキシサリシレート、または膣投与用にクエン酸を含むこともできる。非経口製剤は、ガラスまたはプラスチックでできたアンプル、使い捨て型注射器または複数回投与用バイアルに入れることができる。直腸投与用の坐剤は、上記薬物をココアバター、他のグリセリド、または室温で固体であり体温で液体である他の組成物などの非刺激性添加剤と混合することによって調製することもできる。処方物は、例えばポリエチレングリコールなどのポリアルキレングリコール、植物由来の油および水素化ナフタレンを含むこともできる。直接投与用の処方物はグリセロールおよび他の高粘度組成物を含むことができる。これらの薬物のための潜在的に有用な他の非経口キャリアには、エチレン−酢酸ビニルコポリマー粒子、浸透圧ポンプ、埋め込み型注入システムおよびリポソームが含まれる。吸入投与用の処方物は、添加剤として例えばラクトースを含むことができ、またそれは、例えばポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル、グリココレートおよびデオキシコレートを含む水性液剤または点鼻剤の形態で投与するための油性液剤、あるいは鼻腔内に適用するためのゲルとしてであってよい。直腸送達用に停留型浣腸剤も使用することができる。   Solutions useful for oral or parenteral administration are described, for example, in Remington's Pharmaceutical Sciences, (Gennaro, A., ed.), Mack Pub. (1990) as described in any of the methods well known in the pharmaceutical art. Formulations for parenteral administration may also contain glycocholate for buccal administration, methoxysalicylate for rectal administration, or citric acid for vaginal administration. The parenteral preparation can be enclosed in ampoules, disposable syringes or multiple dose vials made of glass or plastic. Suppositories for rectal administration can also be prepared by mixing the drug with non-irritating additives such as cocoa butter, other glycerides, or other compositions that are solid at room temperature and liquid at body temperature. . The formulation can also include, for example, a polyalkylene glycol such as polyethylene glycol, a plant-derived oil, and hydrogenated naphthalene. Formulations for direct administration can include glycerol and other high viscosity compositions. Other potentially useful parenteral carriers for these drugs include ethylene-vinyl acetate copolymer particles, osmotic pumps, implantable infusion systems, and liposomes. Formulations for inhalation administration can include, for example, lactose as an additive, and it is administered in the form of an aqueous solution or nasal preparation containing, for example, polyoxyethylene-9-lauryl ether, glycocholate and deoxycholate. It may be an oily solution for application, or a gel for application in the nasal cavity. Retained enemas can also be used for rectal delivery.

経口投与に適した本発明の処方物はそれぞれ所定量の薬物を含むカプセル剤、ゼラチンカプセル剤、サシェ剤、錠剤、トローチ剤またはロゼンジ剤などの別個の単位；粉末または顆粒組成物；液剤または水性液体もしくは非水性液体中の懸濁剤；あるいは水中油型乳液または油中水型乳液の形態であってよい。上記薬物は、ボーラス剤、舐剤またはペースト剤の形態で投与することもできる。錠剤は、必要に応じて１つ以上の副成分（ａｃｃｅｓｓｏｒｙ ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ）と一緒に薬物を圧縮または成形することによって作製することができる。圧縮錠剤は、適切な機械中で、必要に応じて結合剤、滑沢剤、不活性賦形剤、表面活性剤または分散剤と混合した粉末または顆粒などの自由流動形態の薬物を圧縮して調製することができる。成形錠剤は、適切な機械中で、不活性液体賦形剤で湿潤させた粉末薬物と適切なキャリアの混合物を成形することによって作製することができる。   Formulations of the present invention suitable for oral administration are discrete units such as capsules, gelatin capsules, sachets, tablets, troches or lozenges each containing a predetermined amount of drug; powder or granule compositions; liquid or aqueous It may be in the form of a suspension in a liquid or non-aqueous liquid; or an oil-in-water emulsion or a water-in-oil emulsion. The drug can also be administered in the form of a bolus, electuary or paste. A tablet may be made by compressing or molding the drug, optionally with one or more accessory ingredients. Compressed tablets are made by compressing a free-flowing form of the drug, such as a powder or granules, mixed with a binder, lubricant, inert excipient, surfactant or dispersant, as appropriate, in a suitable machine. Can be prepared. Molded tablets can be made by molding in a suitable machine a mixture of the powdered drug moistened with an inert liquid excipient and a suitable carrier.

経口組成物は一般に不活性賦形剤または食用キャリアを含む。経口治療投与のために、上記活性化合物を添加剤と混和することができる。うがい薬として使用するために流体キャリアを用いて調製された経口組成物は流体キャリア中に上記化合物を含み、それは経口で適用され、それをシューと音をたて（ｓｗｉｓｈｅｄ）、吐き出すかまたは飲み込む。薬学的に適合する結合剤および／または補助薬物質を上記組成物の一部として含めることができる。錠剤、丸薬、カプセル剤、トローチ剤などは、以下の成分または類似した性質の化合物、すなわち：微結晶性セルロース、トラガカントゴムもしくはゼラチンなどの結合剤；デンプンもしくはラクトースなどの添加剤；アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌもしくはトウモロコシデンプンなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムもしくはステローツ（Ｓｔｅｒｏｔｅｓ）などの滑沢剤；コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤；スクロースもしくはサッカリンなどの甘味剤；またはペパーミント、メチルサリシレートもしくはオレンジフレーバー（ｏｒａｎｇｅ ｆｌａｖｏｒｉｎｇ）などの香味剤のいずれかを含むことができる。   Oral compositions generally include an inert excipient or edible carrier. For the purpose of oral therapeutic administration, the active compound can be incorporated with additives. An oral composition prepared with a fluid carrier for use as a mouthwash comprises the above compound in a fluid carrier, which is applied orally, swished, exhaled or swallowed . Pharmaceutically compatible binding agents, and / or adjuvant materials can be included as part of the composition. Tablets, pills, capsules, lozenges and the like have the following ingredients or compounds of similar properties: binders such as microcrystalline cellulose, gum tragacanth or gelatin; additives such as starch or lactose; alginic acid, primogel or corn Disintegrants such as starch; lubricants such as magnesium stearate or sterotes; glidants such as colloidal silicon dioxide; sweeteners such as sucrose or saccharin; or peppermint, methyl salicylate or orange flavouring Or any other flavoring agent.

注入使用に適した薬学的組成物には、滅菌水性液剤（水溶性の場合）または分散剤（ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ）および滅菌注射用液剤または分散剤の即時調製のための滅菌散剤が含まれる。静脈内投与用に適したキャリアには、生理食塩水、静菌水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬＴＭ（ＢＡＳＦ、Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ、ＮＪ）またはリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）が含まれる。これは製造および貯蔵条件下で安定でなければならず、かつ、細菌や真菌などの微生物の汚染作用に対して保護されたものでなければならない。上記キャリアは、例えば水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）ならびにその適切な混合物を含む溶媒または分散媒体であってよい。例えばレシチンなどのコーティングの使用により、分散剤の場合の所要粒径の維持によって、および界面活性剤の使用によって、適当な流動性を保持することができる。多くの場合、上記組成物中に等張剤、例えば糖類、マンニトール（ｍａｎｉｔｏｌ）、ソルビトールなどのポリアルコールまたは塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注射用組成物の持続的吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを上記組成物中に含めることによってもたらすことができる。   Pharmaceutical compositions suitable for infusion use include sterile aqueous solutions (where water soluble) or dispersions and sterile powders for the extemporaneous preparation of sterile injectable solutions or dispersion. Suitable carriers for intravenous administration include saline, bacteriostatic water, Cremophor ELTM (BASF, Parsippany, NJ) or phosphate buffered saline (PBS). It must be stable under the conditions of manufacture and storage and must be preserved against the contaminating action of microorganisms such as bacteria and fungi. The carrier can be a solvent or dispersion medium containing, for example, water, ethanol, polyol (eg, glycerol, propylene glycol and liquid polyethylene glycol), and suitable mixtures thereof. The proper fluidity can be maintained, for example, by the use of a coating such as lecithin, by the maintenance of the required particle size in the case of dispersion and by the use of surfactants. In many cases, it will be preferable to include isotonic agents, for example, sugars, polyalcohols such as mannitol, sorbitol, or sodium chloride in the composition. Prolonged absorption of the injectable compositions can be brought about by including in the composition an agent that delays absorption, for example, aluminum monostearate and gelatin.

滅菌注射用液剤は、適切な溶媒中で、所要量の活性化合物を、必要に応じて、上記に挙げた成分の１つまたはその組合せと混和し、次いでろ過滅菌することによって調製することができる。一般に、分散剤は、上記活性化合物を、ベース分散媒体および上記に挙げたものからの他の所要成分を含む滅菌媒体中に混和することによって調製される。滅菌注射用液剤調製用の滅菌散剤の場合、調製方法には、活性成分に予め滅菌ろ過したその溶液からの任意の追加の所望成分を加えた粉末が得られる真空乾燥および凍結乾燥法が含まれる。   Sterile injectable solutions can be prepared by mixing the required amount of the active compound with one or a combination of the above-listed ingredients, if necessary, and then filter sterilizing in a suitable solvent. . Generally, dispersions are prepared by incorporating the active compound into a sterile vehicle that contains a base dispersion medium and the other required ingredients from those enumerated above. In the case of sterile powders for the preparation of sterile injectable solutions, methods of preparation include vacuum drying and lyophilization methods that yield a powder of the active ingredient plus any additional desired ingredients from the solution previously sterile filtered. .

関節内投与に適した処方物は微結晶形態、例えば水性微結晶懸濁物の形態であり得る薬物の滅菌水性製剤の形態であってよい。リポソーム処方物または生分解性ポリマー系を、関節内投与と眼投与の両方のための薬物を提供するのに使用することもできる。   Formulations suitable for intra-articular administration may be in the form of a sterile aqueous formulation of the drug that may be in the form of a microcrystal, for example in the form of an aqueous microcrystalline suspension. Liposomal formulations or biodegradable polymer systems can also be used to provide drugs for both intra-articular and ocular administration.

眼の処置を含む局所投与に適した処方物には、リニメント剤、ローション剤、ゲル剤、塗布剤（ａｐｐｌｉｃａｎｔ）などの液体もしくは半液体製剤、クリーム剤、軟膏剤もしくはペースト剤などの水中油型もしくは油中水型乳剤；または滴下剤（ｄｒｏｐ）などの液剤もしくは懸濁剤が含まれる。皮膚表面への局所投与用の処方物は、上記薬物をローション、クリーム、軟膏またはせっけんなどの皮膚科学的に許容されるキャリアで分散させることによって調製することができる。施用を局所化しそれが取り除かれないようにするために、皮膚の上にわたって膜または層を形成できるキャリアが特に有用である。内部組織表面への局所投与のために、上記薬剤を液体の組織接着剤、または組織表面への吸着を向上させることが公知である他の物質中に分散させることができる。例えばヒドロキシプロピルセルロースまたはフィブリノゲン／トロンビン溶液を有利に使用することができる。あるいは、ペクチン含有処方物などの組織コーティング液剤を使用することができる。   Formulations suitable for topical administration, including eye treatments, include liquid or semi-liquid formulations such as liniments, lotions, gels, applicants, oil-in-water types such as creams, ointments or pastes. Or a water-in-oil emulsion; or a solution or suspension such as a drop. Formulations for topical administration to the skin surface can be prepared by dispersing the drug in a dermatologically acceptable carrier such as a lotion, cream, ointment or soap. Carriers that can form a film or layer over the skin are particularly useful to localize the application and prevent it from being removed. For topical administration to the internal tissue surface, the agent can be dispersed in a liquid tissue adhesive or other material known to improve adsorption to the tissue surface. For example, hydroxypropylcellulose or fibrinogen / thrombin solutions can be used advantageously. Alternatively, tissue coating solutions such as pectin-containing formulations can be used.

吸入処置のためには、スプレー缶、噴霧吸入器または噴霧器で投与される粉末の吸入剤（自己推進型（ｓｅｌｆ−ｐｒｏｐｅｌｌｉｎｇ）または噴霧型処方物）を用いることができる。そうした処方物は粉末吸入デバイスからの肺投与用の微粉剤または自己推進型粉末投与処方物の形態であってよい。自己推進型液剤または噴霧処方物の場合、その効果は、所望の噴霧特性（すなわち、所望の粒径を有する噴霧をもたらすことができる）を有する弁を選択するか、または活性成分を制御された粒径の懸濁粉末として混和することによって達成することができる。吸入による投与のため、上記化合物を適切な噴射剤、例えば二酸化炭素などのガスを含む加圧した容器またはディスペンサーあるいは噴霧吸入器からのエアゾール噴霧の形態で送達することもできる。   For inhalation treatments, spray cans, spray inhalers or powder inhalants (self-propelling or spray formulations) that are administered in nebulizers can be used. Such a formulation may be in the form of a fine powder for pulmonary administration from a powder inhalation device or a self-propelled powder dosage formulation. In the case of self-propelled solutions or spray formulations, the effect is controlled by selecting a valve with the desired spray characteristics (ie, can result in a spray with the desired particle size) or controlled active ingredients It can be achieved by blending as a suspension powder of particle size. For administration by inhalation, the compounds can also be delivered in the form of an aerosol spray from pressured container or dispenser which contains a suitable propellant, eg, a gas such as carbon dioxide, or a spray inhaler.

全身投与は経粘膜的または経皮的な手段によってもよい。経粘膜投与または経皮投与のために、浸透させるバリアに適した浸透剤を処方物において使用する。そうした浸透剤は一般に当該技術分野で公知であり、例えば経粘膜投与用には洗剤および胆汁塩が含まれる。経粘膜投与は、鼻噴霧剤（ｎａｓａｌ ｓｐｒａｙ）または坐剤を用いて実施することができる。経皮投与用には、上記活性化合物を通常、当該技術分野で一般に公知のようにして軟膏剤（ｏｉｎｔｍｅｎｔ）、軟膏剤（ｓａｌｖｅ）、ゲル剤またはクリーム剤に処方する。   Systemic administration may be by transmucosal or transdermal means. For transmucosal or transdermal administration, penetrants appropriate to the barrier to be permeated are used in the formulation. Such penetrants are generally known in the art and include, for example, for transmucosal administration, detergents and bile salts. Transmucosal administration can be accomplished through the use of nasal sprays or suppositories. For transdermal administration, the active compounds are usually formulated into ointments, salves, gels, or creams as generally known in the art.

上記活性化合物は、埋没物（ｉｍｐｌａｎｔ）およびマイクロカプセル化送達系を含む制御放出処方物などの身体からの急速な排除に対して上記化合物を保護するキャリアで調製することができる。エチレンビニルアセテート、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステルおよびポリ乳酸などの生分解性の生体適合性ポリマーを使用することができる。そうした処方物の調製方法は当業者に明らかである。リポソーム懸濁剤も薬学的に許容されるキャリアとして使用することができる。これらは、例えば米国特許第４，５２２，８１１号に記載されているような当業者に公知の方法によって調製することができる。   The active compounds can be prepared with carriers that will protect the compound against rapid elimination from the body, such as a controlled release formulation, including implants and microencapsulated delivery systems. Biodegradable biocompatible polymers such as ethylene vinyl acetate, polyanhydrides, polyglycolic acid, collagen, polyorthoesters, and polylactic acid can be used. Methods for preparing such formulations will be apparent to those skilled in the art. Liposomal suspensions can also be used as pharmaceutically acceptable carriers. These can be prepared according to methods known to those skilled in the art, for example, as described in US Pat. No. 4,522,811.

経口または非経口組成物は、投与を容易にし投薬量を均一にするための投薬単位形態で処方することができる。投薬単位形態は、処置を受ける被験体のための単一の投薬量として適している物理的に分離した単位を指し；各単位は、所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の活性化合物を所要の薬学的キャリアと一緒に含む。本発明の投薬単位形態のための仕様は、上記活性化合物の独特の特徴および達成される具体的な治療効果、ならびに個体の処置のためのそうした活性化合物の調合技術に固有の限界によって規定され、それに直接依存する。さらに、投与は、ボーラス剤の定期的注射によってもよく、または外部リザーバー（例えば、静脈内バッグ（ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ ｂａｇ））からの静脈内、筋肉内または腹腔内投与によってより連続的にすることもできる。   Oral or parenteral compositions can be formulated in dosage unit form for ease of administration and uniformity of dosage. Dosage unit form refers to a physically discrete unit suitable as a single dosage for a subject to be treated; each unit is a predetermined amount of activity calculated to produce the desired therapeutic effect. The compound is included with the required pharmaceutical carrier. The specifications for the dosage unit forms of the present invention are defined by the unique characteristics of the active compound and the specific therapeutic effects achieved, as well as limitations inherent in the formulation of such active compounds for the treatment of individuals, It depends directly on it. Further, administration may be by periodic injection of a bolus or may be made more continuous by intravenous, intramuscular or intraperitoneal administration from an external reservoir (eg, an intravenous bag).

組織表面に付着することが望ましい場合、上記組成物は、フィブリノゲン−トロンビン組成物または他の生体接着材料中に分散された薬物を含むことができる。次いで上記化合物を所望の組織表面に塗る（ｐａｉｎｔ）、噴霧するあるいは塗布することができる。あるいは上記薬物を、例えば治療有効量、例えば所望の効果を誘導するのに十分な時間、標的組織に適切な濃度の上記薬物を提供する量で、ヒトまたは他の哺乳動物に耳投与、眼投与、鼻投与、非経口投与、もしくは経口投与するために処方することができる。   Where it is desirable to adhere to the tissue surface, the composition can include a drug dispersed in a fibrinogen-thrombin composition or other bioadhesive material. The compound can then be painted, sprayed or applied to the desired tissue surface. Alternatively, the drug is administered otically or ocularly to a human or other mammal, eg, in a therapeutically effective amount, eg, an amount that provides the drug at a suitable concentration in the target tissue for a time sufficient to induce the desired effect. , Nasal, parenteral, or oral administration.

上記活性化合物を移植手順の一部として用いようとする場合、ドナーから組織または臓器を取り出す前に、それを、移植しようとする生体組織または臓器に提供することができる。上記化合物を上記ドナー宿主に提供することができる。あるいは、さらに、上記ドナーから取り出されたらその臓器または生体組織を、上記活性化合物を含む保存溶液中に置くことができる。すべての場合、上記活性化合物を、組織への注射によるようにして所望組織に直接投与するか、または本明細書に記載するおよび／または当該技術分野で公知の方法および処方物のいずれかを用いて、例えば耳投与、眼投与、鼻投与、経口投与、もしくは非経口投与することによって全身的に提供することができる。その薬物が組織または臓器保存溶液の一部を含む場合、市販の任意の保存溶液を有利に使用することができる。例えば、当該技術分野で公知の有用な溶液には、コリンズ（Ｃｏｌｌｉｎｓ）溶液、ウィスコンシン（Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）溶液、ベルツァー（Ｂｅｌｚｅｒ）溶液、ユーロコリンズ（Ｅｕｒｏｃｏｌｌｉｎｓ）溶液および乳酸リンガー溶液が含まれる。   If the active compound is to be used as part of a transplant procedure, it can be provided to the living tissue or organ to be transplanted before removal of the tissue or organ from the donor. The compound can be provided to the donor host. Alternatively, further, once removed from the donor, the organ or living tissue can be placed in a preservation solution containing the active compound. In all cases, the active compound will be administered directly to the desired tissue, such as by injection into the tissue, or using any of the methods and formulations described herein and / or known in the art. For example, it can be provided systemically by ear administration, ocular administration, nasal administration, oral administration, or parenteral administration. If the drug contains a portion of a tissue or organ preservation solution, any commercially available preservation solution can be advantageously used. For example, useful solutions known in the art include Collins solution, Wisconsin solution, Belzer solution, Eurocollins solution and lactated Ringer solution.

本発明の化合物は、組織と接触して配置された医療用デバイスに上記化合物を施すことによって、組織部位に直接投与することができる。医療用デバイスの一例は、１つ以上の本発明の化合物を含むかまたはそれをコーティングされたステントである。   The compounds of the present invention can be administered directly to a tissue site by applying the compound to a medical device placed in contact with the tissue. An example of a medical device is a stent that includes or is coated with one or more compounds of the present invention.

例えば、活性化合物を、血管損傷部位のステントに施すことができる。ステントは薬学技術分野で周知の方法のいずれかによって作製することができる。例えばＦａｔｔｏｒｉ， Ｒ． ａｎｄ Ｐｉｖａ， Ｔ．、「Ｄｒｕｇ Ｅｌｕｔｉｎｇ Ｓｔｅｎｔｓ ｉｎ Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ」、Ｌａｎｃｅｔ、２００３年、３６１巻、２４７〜２４９頁；Ｍｏｒｉｃｅ， Ｍ． Ｃ．、「Ａ Ｎｅｗ Ｅｒａ ｉｎ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｃｏｒｏｎａｒｙ Ｄｉｓｅａｓｅ？」 Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｈｅａｒｔ Ｊｏｕｒｎａｌ、２００３年、２４巻、２０９〜２１１頁；およびＴｏｕｔｏｕｚａｓ， Ｋ．ら、「Ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ−Ｅｌｕｔｉｎｇ Ｓｔｅｎｔｓ：Ａ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｆｉｎｄｉｎｇｓ」、Ｚ． Ｋａｒｄｉｏｌ．、２００２年、９１巻（３号）、４９〜５７頁を参照されたい。ステントは、ステンレス鋼もしくは他の生体適合性金属から加工するか、または生体適合性ポリマーで作製することができる。上記活性化合物は上記ステント表面と結合していてよく、また上記ステント上にコーティングされたポリマー材料中に埋め込まれていてそれから放出されてよく、あるいは上記ステントをコーティングするまたはスパンする（ｓｐａｎ）キャリアに囲まれていてそれから放出されてもよい。上記ステントを、単一または複数の活性化合物を上記ステントと隣接する組織に投与するのに用いることができる。   For example, the active compound can be applied to the stent at the site of vascular injury. Stents can be made by any of the methods well known in the pharmaceutical art. For example, Fattori, R .; and Piva, T .; "Drug Eluting Stents in Vascular Intervention", Lancet, 2003, 361, 247-249; Morice, M. et al. C. “A New Era in the Treatment of Coronary Disease?” European Heart Journal, 2003, 24, 209-211; Et al., “Sirolimus-Eluting Stents: A Review of Experimental and Clinical Findings”, Z. Kardiol. 2002, 91 (3), 49-57. The stent can be fabricated from stainless steel or other biocompatible metal, or made of a biocompatible polymer. The active compound may be bound to the surface of the stent and may be embedded in and released from the polymeric material coated on the stent, or into a carrier that coats or spans the stent. It may be enclosed and released from it. The stent can be used to administer single or multiple active compounds to tissue adjacent to the stent.

本明細書に記載する方法で特定されるかまたは設計されるような活性化合物を、障害を処置する（予防的または治療的に）ために個体に投与することができる。そうした処置と併せて、薬理ゲノム学（すなわち、個体の遺伝子型と、外来の（ｆｏｒｅｉｇｎ）化合物または薬物への個体の応答との間の関係の研究）を考慮することができる。治療薬の代謝の差は、薬理学的に活性な薬物の用量と血中濃度の関係を変えることによって、強い毒性または治療不全をもたらす恐れがある。したがって、医師または臨床医は、関連する薬理ゲノム学研究で得られた知見を、薬物を投与するかどうかを決定し、ならびにその薬物での処置の投薬量および／または治療レジメンを調節するのに適用することを考慮することができる。   Active compounds as specified or designed in the methods described herein can be administered to an individual to treat (prophylactically or therapeutically) a disorder. In conjunction with such treatment, pharmacogenomics (ie, study of the relationship between an individual's genotype and an individual's response to a foreign compound or drug) can be considered. Differences in therapeutic drug metabolism can lead to strong toxicity or treatment failure by altering the relationship between pharmacologically active drug dose and blood concentration. Thus, a physician or clinician can use the knowledge gained from relevant pharmacogenomic studies to determine whether to administer a drug and to adjust the dosage and / or therapeutic regimen for treatment with that drug. You can consider applying.

哺乳動物の細菌感染症を処置するまたはそれと闘うための治療上の使用において、上記化合物またはその薬学的組成物を、抗微生物的に効果的な処置を施される動物において活性成分の濃度、すなわち量または血中レベルもしくは組織レベルを得てそれを維持するような投薬量で耳に、眼に、鼻に、経口で、非経口で、および／または局所に投与する。一般に、活性成分の有効投薬量は約０．１〜約１００、より好ましくは約１．０〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲である。投与される量は、処置を受ける疾患または適応症の種類および程度、具体的な患者の全体的健康状態、送達される化合物の相対的な生物学的効力、上記薬物の処方物、その処方物中の添加剤の存在およびその種類ならびに投与経路などの変数に依存する可能性もある。また、所望の血中レベルまたは組織レベルを迅速に達成するために、投与する初期投薬量を、上位レベル（ｕｐｐｅｒ ｌｅｖｅｌ）を超えて増加させるかあるいは、初期投薬量をその最適レベルより少なくすることができ、そして１日投薬量を具体的な状況に応じて処置の過程で漸進的に増加させることができることを理解されたい。望むなら、日用量を投与のために複数回用量、例えば日に２〜４回に分割することもできる。   In therapeutic use to treat or combat a bacterial infection in a mammal, the compound or pharmaceutical composition thereof is administered at the concentration of the active ingredient in an animal undergoing antimicrobially effective treatment, i.e. It is administered to the ear, eye, nose, orally, parenterally and / or topically in an amount or dosage that obtains and maintains blood or tissue levels. In general, an effective dosage of active ingredient ranges from about 0.1 to about 100, more preferably from about 1.0 to about 50 mg / kg body weight / day. The amount administered will depend on the type and extent of the disease or indication being treated, the specific patient's overall health, the relative biological efficacy of the compound delivered, the formulation of the drug, the formulation It may also depend on variables such as the presence and type of additives in it and the route of administration. Also, to achieve the desired blood or tissue level quickly, increase the initial dosage administered above the upper level or reduce the initial dosage below its optimal level. It should be understood that the daily dosage can be gradually increased during the course of treatment depending on the specific situation. If desired, the daily dose can be divided into multiple doses for administration, eg, 2-4 times daily.

ヒトおよび他の哺乳動物における様々な病態または状態は、ナンセンスまたはミスセンス変異によって引き起こされるかまたはそれによって媒介されことが分かっている。これらの変異は、例えばタンパク質合成、折り畳み、輸送および／または機能に悪影響を与えることによって上記病態または状態を引き起こすまたはそれを媒介する。その疾患または状態のうちの相当な割合がナンセンスまたはミスセンス変異に起因すると考えられる病態または状態の例には、血友病（第ＶＩＩＩ因子遺伝子）、神経線維腫症（ＮＦ１およびＮＦ２遺伝子）、網膜色素変性（ヒトＵＳＨ２Ａ遺伝子）、そう痒性表皮水疱症（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｌｙｓｉｓ ｂｕｌｌｏｓａ ｐｒｕｒｉｇｉｎｏｓａ）のような水疱性皮膚疾患（ＣＯＬ７Ａ１遺伝子）、嚢胞性線維症（嚢胞性線維症膜貫通調節遺伝子）、乳癌および卵巣癌（ＢＲＣＡ１およびＢＲＣＡ２遺伝子）、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ジストロフィン遺伝子）、結腸癌（主にＭＬＨ１およびＭＳＨ２中のミスマッチ修復遺伝子）およびニーマンーピック病（酸性スフィンゴミエリナーゼ遺伝子）などのリソソーム貯蔵障害が含まれる。Ｓａｎｄｅｒｓ ＣＲ、Ｍｙｅｒｓ ＪＫ． Ｄｉｓｅａｓｅ−ｒｅｌａｔｅｄ ｍｉｓａｓｓｅｍｂｌｙ ｏｆ ｍｅｍｂｒａｎｅ ｐｒｏｔｅｉｎｓ．
Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｂｉｏｍｏｌ Ｓｔｒｕｃｔ． ２００４年；３３巻：２５〜５１頁；Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ（Ｕ．Ｓ．）Ｇｅｎｅｓ ａｎｄ ｄｉｓｅａｓｅ Ｂｅｔｈｅｓｄａ、ＭＤ ：ＮＣＢＩ、ＮＬＭ ＩＤ：１０１１３８５６０；およびＲａｓｋｏ、Ｉｓｔｖａｎ；Ｄｏｗｎｅｓ、Ｃ Ｓ Ｇｅｎｅｓ ｉｎ ｍｅｄｉｃｉｎｅ ：ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｈｕｍａｎ ｇｅｎｅｔｉｃ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ １ｓｔ ｅｄ． Ｌｏｎｄｏｎ ；Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ ：Ｃｈａｐｍａｎ ＆ Ｈａｌｌ、１９９５年． ＮＬＭ ＩＤ：９５０２４０４を参照されたい。本発明の化合物は、上記病態に関与するナンセンスまたはミスセンス変異を抑えるように、それを必要とする哺乳動物に本発明の有効量を投与することによって、そうしたナンセンスまたはミスセンス変異によって引き起こされるかまたは媒介される哺乳動物の病態を処置または予防するのに使用することができる。
６．実施例
核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ３００もしくはＡｖａｎｃｅ５００分光計により得るか、場合によって、ＧＥ−Ｎｉｃｏｌｅｔ３００分光計で得た。一般的な反応溶媒は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）グレードまたはＡｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ（ＡＣＳ）グレード、および別段の言及のない限り、製造業者から得た無水物であった。「クロマトグラフィー」または「シリカゲルで精製（した）」ということは別段の言及のない限り、シリカゲル（ＥＭ Ｍｅｒｃｋ、シリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーを指す。 Various pathologies or conditions in humans and other mammals have been found to be caused by or mediated by nonsense or missense mutations. These mutations cause or mediate the disease state or condition, for example, by adversely affecting protein synthesis, folding, transport and / or function. Examples of conditions or conditions where a significant proportion of the disease or condition is believed to be due to nonsense or missense mutations include hemophilia (factor VIII gene), neurofibromatosis (NF1 and NF2 genes), retina Pigmented degeneration (human USH2A gene), bullous skin diseases (COL7A1 gene) such as epidermolysis bullosa pruriginosa, cystic fibrosis (cystic fibrosis transmembrane regulatory gene), breast cancer and ovarian cancer (BRCA1 and BRCA2 genes), Duchenne muscular dystrophy (dystrophin gene), colon cancer (mainly mismatch repair genes in MLH1 and MSH2) and lysosomal storage disorders such as Niemann-Pick disease (acidic sphingomyelinase gene) . Sanders CR, Myers JK. Disease-related missense of of membrane proteins.
Annu Rev Biophys Biomol Struct. 2004; 33: 25-51; National Center for Biotechnology Information (US) Genes and disease Bethesda, MD: NCBI, NLM ID: 101138560; and Rasko, Istvan; biology and human genetic disorders 1st ed. London; New York: Chapman & Hall, 1995. See NLM ID: 9502404. The compounds of the present invention are caused or mediated by such nonsense or missense mutations by administering an effective amount of the present invention to a mammal in need thereof so as to suppress the nonsense or missense mutations involved in the above pathological conditions. Can be used to treat or prevent the pathology of the mammal being treated.
6). Examples Nuclear magnetic resonance (NMR) spectra were obtained with a Bruker Avance 300 or Avance 500 spectrometer, or optionally with a GE-Nicolet 300 spectrometer. Typical reaction solvents were high performance liquid chromatography (HPLC) grade or American Chemical Society (ACS) grade, and anhydride obtained from the manufacturer unless otherwise noted. “Chromatography” or “purified with silica gel” refers to flash column chromatography using silica gel (EM Merck, silica gel 60, 230-400 mesh) unless otherwise stated.

本発明の化合物は、そのときの具体的な状況に適合させた公知の化学的変換を用いて調製することができる。   The compounds of the present invention can be prepared using known chemical transformations adapted to the specific circumstances at the time.

本実施例の合成の以下の実験的詳細で用いる略語のいくつかは以下の通り定義される：ｈまたはｈｒ＝時間；ｍｉｎ＝分（間）；ｍｏｌ＝モル；ｍｍｏｌ＝ミリモル；Ｍ＝モル濃度；μＭ＝マイクロモル濃度；ｇ＝グラム；μｇ＝マイクログラム；ｒｔ＝室温；Ｌ＝リットル；ｍＬ＝ミリリットル；Ｅｔ_２Ｏ＝ジエチルエーテル；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；Ｅｔ_３Ｎ＝トリエチルアミン；ｉ−Ｐｒ_２ＮＥｔまたはＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン；ＣＨ_２Ｃｌ_２＝塩化メチレン；ＣＨＣｌ_３＝クロロホルム；ＣＤＣｌ_３＝重水素化クロロホルム；ＣＣｌ_４＝四塩化炭素；ＭｅＯＨ＝メタノール；ＣＤ_３ＯＤ＝重水素化メタノール；ＥｔＯＨ＝エタノール；ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；ＢＯＣ＝ｔ−ブトキシカルボニル；ＣＢＺ＝ベンジルオキシカルボニル；ＴＢＳ＝ｔ−ブチルジメチルシリル；ＴＢＳＣｌ＝ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；ＤＢＵ＝ジアザビシクロウンデセン；ＴＢＤＰＳＣｌ＝ｔ−ブチルジフェニルクロロシラン；ヒューニッヒ塩基＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン；ＣｕＩ＝ヨウ化銅（Ｉ）；ＭｓＣｌ＝メタンスルホニルクロリド；ＮａＮ_３＝アジ化ナトリウム；Ｎａ_２ＳＯ_４＝硫酸ナトリウム；ＮａＨＣＯ_３＝重炭酸ナトリウム；ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム；ＭｇＳＯ_４＝硫酸マグネシウム；Ｋ_２ＣＯ_３＝炭酸カリウム；ＫＯＨ＝水酸化カリウム；ＮＨ_４ＯＨ＝水酸化アンモニウム；ＮＨ_４Ｃｌ＝塩化アンモニウム；ＳｉＯ_２＝シリカ；Ｐｄ−Ｃ＝パラジウム炭素；Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２＝ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）。 Some of the abbreviations used in the following experimental details of the synthesis of this example are defined as follows: h or hr = hours; min = minutes (between); mol = moles; mmol = mmoles; M = molar concentrations G = gram; μg = microgram; rt = room temperature; L = liter; mL = milliliter; Et ₂ O = diethyl ether; THF = tetrahydrofuran; DMSO = dimethyl sulfoxide; EtOAc = ethyl acetate; ₃ N = triethylamine; i-Pr ₂ NEt or DIPEA = diisopropylethylamine; CH ₂ Cl ₂ = methylene chloride; CHCl ₃ = chloroform; CDCl ₃ = deuterated chloroform; CCl ₄ = carbon tetrachloride; MeOH = methanol; CD ₃ OD = deuterated methanol; EtOH = ethanol; DMF = dimethylformamide; BOC = t-butoxycarbonyl; CBZ = benzyloxycarbonyl; TBS = t-butyldimethylsilyl; TBSCl = t-butyldimethylsilyl chloride; TFA = trifluoroacetic acid; DBU = diazabicycloundecene; = t-butyl diphenyl chlorosilane; Hunig's base = N, N-diisopropylethylamine; DMAP = 4-dimethylaminopyridine; CuI = copper iodide (I); MsCl = methanesulfonyl chloride; NaN ₃ = sodium azide; _Na 2 SO ₄ = sodium sulfate; NaHCO ₃ = sodium bicarbonate; MgSO ₄ = magnesium _sulfate;; K 2 CO ₃ = potassium carbonate; NaOH = sodium hydroxide KOH = potassium hydroxide; _NH 4 OH = hydroxide A NH ₄ Cl = ammonium chloride; SiO ₂ = silica; Pd—C = palladium carbon; Pd (dppf) Cl ₂ = dichloro [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II).

本発明にしたがって合成された例示化合物を表１に挙げる。太線または破線の結合はキラル中心での特定の立体化学を表すことを示しており、波線の結合はその置換基がどちらの配向であってもよいか、または化合物がその混合物であることを表す。スペースを確保する関係で、いくつかの化合物の化学構造物において、その２つの連結点が、それぞれ波線が交差した結合で示された２つの部分に分割されていることも理解されたい。例えば化合物７５５を参照されたい。化合物７５５は、以下：   Exemplary compounds synthesized according to the present invention are listed in Table 1. A bold or dashed bond indicates a specific stereochemistry at the chiral center, and a wavy bond indicates which orientation the substituents may be in, or that the compound is a mixture . It should also be understood that in a chemical structure of some compounds, the two connection points are divided into two parts, each represented by a bond crossed by a wavy line, in order to preserve space. See for example compound 755. Compound 755 has the following:

のように２つの部分で描かれているが、これは完全な化学構造物：

It is drawn in two parts as follows, which is a complete chemical structure:

に相当するものである。

It is equivalent to.

本発明の化合物は、塩、エステルおよびプロドラッグとして調製、処方および送達することができる。便宜上、これらの化合物は通常特定の塩、エステルまたはプロドラッグ形態で表すことなく示される。本発明の化合物を表１に示す。得られる場合、ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィーマススペクトル）データを示している。データが得られない場合これは「ＮＡ」で表示されている。そのＬＣＭＳデータは、別の表示がなされている場合を除いて、ｍ／ｚについての慣例的な書式を用いて［Ｍ＋Ｈ］_＋で提供される。
表１ The compounds of the present invention can be prepared, formulated and delivered as salts, esters and prodrugs. For convenience, these compounds are usually shown without representing a particular salt, ester or prodrug form. The compounds of the present invention are shown in Table 1. When obtained, LCMS (liquid chromatography mass spectrum) data is shown. If no data is available, this is indicated by “NA”. The LCMS data is provided in [M + H] ₊ using a conventional format for m / z, unless otherwise indicated.
Table 1

さらなる実施形態では本発明の化合物は構造物：

In a further embodiment, the compound of the invention is a structure:

を有する化合物は包含しない。

The compound having

本発明の化合物は、当業者に周知の合成化学手法を用いて作製することができる。   The compounds of the present invention can be made using synthetic chemistry techniques well known to those skilled in the art.

（実施例１）
化合物６８２の合成 Example 1
Synthesis of compound 682

｛３−［（４−ブロモベンジル）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
トルエン（５０ｍＬ）中の１−ブロモ−４−ブロモメチル−ベンゼン（１７．７９ｇ、７１．１７ｍｍｏｌ）の溶液を、トルエン（２００ｍＬ）中の３−アミノ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６．１ｇ、９２．５１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２９．６ｍｌ、２１３．５ｍｍｏｌ）の混合物に８０℃で３０分かけて滴下して加えた。得られた混合物を８０℃でさらに２時間加熱し、次いで０℃に冷却した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピロカーボネート（２３．５ｇ、１０７．８０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。２時間後、その混合物を室温に加温し終夜撹拌し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、水（３００ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄した。その有機溶液を濃縮しフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中に１０％〜２５％ＥｔＯＡｃ）で精製して所望生成物（１６．１５ｇ、５１％）を無色油状物として得た。^１NMR (３００ MHz, CDCl_３):
δ ７.４４ (d, J=８.４ Hz, ２H), ７.０１ (br, ２H), ５.１６ (br.s, ０.５H),４.６２ (br.s, ０.５H), ４.３４ (br, ２H), ３.４０ (m, ２H), ３.１０ (m, ２H), １.６５ (m, ２H),
１.４３ (br.s, １８H)。

{3-[(4-Bromobenzyl) -tert-butoxycarbonyl-amino] -propyl} -carbamic acid tert-butyl ester:
A solution of 1-bromo-4-bromomethyl-benzene (17.79 g, 71.17 mmol) in toluene (50 mL) was added to 3-amino-propyl) -carbamic acid tert-butyl ester (16. 1 g, 92.51 mmol) and triethylamine (29.6 ml, 213.5 mmol) were added dropwise at 80 ° C. over 30 minutes. The resulting mixture was heated at 80 ° C. for an additional 2 hours and then cooled to 0 ° C. Di-tert-butyl pyrocarbonate (23.5 g, 107.80 mmol) was added at 0 ° C. After 2 hours, the mixture was warmed to room temperature and stirred overnight, diluted with EtOAc (500 mL), washed with water (300 mL), brine (300 mL). The organic solution was concentrated and purified by flash chromatography (10% to 25% EtOAc in heptane) to give the desired product (16.15 g, 51%) as a colorless oil. ¹ NMR (300 MHz, CDCl ₃ ):
δ 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.01 (br, 2H), 5.16 (br.s, 0.5H), 4.62 (br.s, 0.5H) ), 4.34 (br, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 1.65 (m, 2H),
1.43 (br.s, 18H).

（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
｛３−［（４−ブロモベンジル）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６．１５ｇ、３６．４６ｍｍｏｌ）、ビスピナコレートボロネート（１０．２０、４０．１１ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１０．７２ｇ、１０９．３８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０）（２．０３ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（８０ｍＬ）の混合物をアルゴン雰囲気下、８０℃で１６時間加熱した。その反応混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、水（３００ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で洗浄した。その有機溶液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中に１０％〜３０％ＥｔＯＡｃ）で精製して所望生成物（１４．１５ｇ、８０％）を無色油状物として得た。^１NMR (３００ MHz, CDCl_３): δ ７.７６ (d, J=８.１ Hz,
２H), ７.０１ (br.s, ２H), ５.１６ (br.s, ０.５H),４.６２ (br.s, ０.５H), ４.４０ (br,
２H), ３.２８ (m, ２H), ３.０８ (m, ２H), １.５０ (m, ２H), １.４３ (br.s, １８H), １.３４ (s, １２H)。

(3-tert-Butoxycarbonylamino-propyl)-[4- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) -benzyl] -carbamic acid tert-butyl ester :
{3-[(4-Bromobenzyl) -tert-butoxycarbonyl-amino] -propyl} -carbamic acid tert-butyl ester (16.15 g, 36.46 mmol), bispinacolate boronate (10.20, 40. 11 mmol), KOAc (10.72 g, 109.38 mmol), Pd (PPh ₃ ) ₄ (0) (2.03 g, 1.82 mmol) and DMF (80 mL) were heated at 80 ° C. under argon atmosphere for 16 hours. did. The reaction mixture was diluted with EtOAc (500 mL) and washed with water (300 mL) and brine (300 mL). The organic solution was concentrated and purified by flash chromatography (10% to 30% EtOAc in heptane) to give the desired product (14.15 g, 80%) as a colorless oil. ¹ NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 7.76 (d, J = 8.1 Hz,
2H), 7.01 (br.s, 2H), 5.16 (br.s, 0.5H), 4.62 (br.s, 0.5H), 4.40 (br,
2H), 3.28 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.43 (br.s, 18H), 1.34 (s, 12H).

２−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−３−メトキシ−アクリル酸メチルエステル：
（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．００ｇ、１２．２５ｍｍｏｌ）、２−ヨード−３−メトキシ−アクリル酸メチルエステル（４．４５ｇ、１８．３８ｍｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４（７．７９ｇ、３６．７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０）（０．６８ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、ジオキサン（６０ｍＬ）および水（１２ｍＬ）の混合物を脱ガスし、アルゴン雰囲気下、８０℃で２０時間加熱した。その反応混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、水（３００ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で洗浄した。その有機溶液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中に０％〜３０％ＥｔＯＡｃ）で精製して所望生成物（５．３５ｇ、９１％）を茶色の油状物として得た。^１NMR (３００ MHz, CDCl_３): δ ７.５６ (s, １H), ７.３０ (d, J=８.１ Hz, ２H), ７.２０ (br.d, ２H), ５.２０ (br.s, ０.５H), ４.６２ (br.s, ０.５H), ４.３９ (br, ２H), ３.８６ (s, ３H), ３.７４
(s, ３H), ３.２７ (m, ２H), ３.０８ (m, ２H), １.６２ (m, ２H), １.５０ (br.d, ９H), １. ４３ (s, ９H).ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５０１（Ｍ＋Ｎａ^＋）。

2- (4-{[tert-butoxycarbonyl- (3-tert-butoxycarbonylamino-propyl) -amino] -methyl} -phenyl) -3-methoxy-acrylic acid methyl ester:
(3-tert-Butoxycarbonylamino-propyl)-[4- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) -benzyl] -carbamic acid tert-butyl ester (6.00 g, 12.25 mmol), 2-iodo-3-methoxy-acrylic acid methyl ester (4.45 g, 18.38 mmol), K ₃ PO ₄ (7.79 g, 36.75 mmol), Pd (PPh ₃ ) ₄ (0) (0.68 g, 0.61 mmol), a mixture of dioxane (60 mL) and water (12 mL) was degassed and heated at 80 ° C. for 20 hours under an argon atmosphere. The reaction mixture was diluted with EtOAc (500 mL) and washed with water (300 mL) and brine (300 mL). The organic solution was concentrated and purified by flash chromatography (0% to 30% EtOAc in heptane) to give the desired product (5.35 g, 91%) as a brown oil. ¹ NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 7.56 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.20 (br.d, 2H), 5.20 (br.s, 0.5H), 4.62 (br.s, 0.5H), 4.39 (br, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.74
(s, 3H), 3.27 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.50 (br.d, 9H), 1.43 (s, 9H). LCMS (EI) m / z: 501 (M + Na ^< + ^> ).

（３−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［４−（７−オキソ−１，７−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−６−イル）−ベンジル］−アミノ｝−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
２−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−３−メトキシ−アクリル酸メチルエステル（９７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミンサルフェート（２９ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）およびエタノール（１０ｍＬ）の混合物に、ナトリウムメトキシド（０．５ｍＬ、メタノール中に０．５Ｍ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた混合物を１８時間還流し、追加の０．５ｍＬのナトリウムメトキシド（メタノール中に０．５Ｍ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、２０時間還流を続行した。反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。そのＥｔＯＡｃ溶液を濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の１０％メタノール）で精製して所望生成物（４８ｍｇ、４８％）を白色固体として得た。^１NMR (３００ MHz, CD_３OD): δ ８.４０ (s, １H), ７.５９ (br.s, ２H), ７.２９ (m, ４H), ４.４６ (s, ２H), ３.２３ (m, ２H), ３.０２ (m, ２H), １.６８ (m, ２H), １.５２ (br.d, ９H), １. ４２ (s, ９H).ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４９８．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

(3- {tert-Butoxycarbonyl- [4- (7-oxo-1,7-dihydro-imidazo [1,2-a] pyrimidin-6-yl) -benzyl] -amino} -propyl) -carbamic acid tert -Butyl ester:
2- (4-{[tert-Butoxycarbonyl- (3-tert-butoxycarbonylamino-propyl) -amino] -methyl} -phenyl) -3-methoxy-acrylic acid methyl ester (97 mg, 0.2 mmol), 1H A solution of sodium methoxide (0.5 mL, 0.5 M in methanol, 0.25 mmol) was added to a mixture of imidazol-2-ylamine sulfate (29 mg, 0.223 mmol) and ethanol (10 mL). The resulting mixture was refluxed for 18 hours, an additional 0.5 mL of sodium methoxide (0.5 M in methanol, 0.5 mmol) was added and refluxing continued for 20 hours. The reaction was concentrated, diluted with EtOAc (30 mL) and washed with water (20 mL), brine (20 mL). The EtOAc solution was concentrated. The crude product was purified by flash chromatography (10% methanol in dichloromethane) to give the desired product (48 mg, 48%) as a white solid. ¹ NMR (300 MHz, CD ₃ OD): δ 8.40 (s, 1H), 7.59 (br.s, 2H), 7.29 (m, 4H), 4.46 (s, 2H), 3.23 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.52 (br.d, 9H), 1.42 (s, 9H) .LCMS (EI ) M / z: 498.1 (M + H ⁺ ).

６−｛４−［（３−アミノ−プロピルアミノ）−メチル］−フェニル｝−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−オン塩酸塩（化合物５６３の塩酸塩）：
｛（３−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［４−（７−オキソ−１，７−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−６−イル）−ベンジル］−アミノ｝−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４８ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。その反応混合物を濃縮し、３ｍＬの０．６Ｎ ＨＣｌおよび２ｍＬのアセトニトリルを加え、０．５時間撹拌し、約３ｍＬに濃縮し、凍結乾燥して上記表題化合物（３５ｍｇ、１００％）を得た。^１NMR (３００ MHz, CD_３OD): δ ８.９０ (s, １H), ７.７９ (s, １H), ７.７７ (d, J=８.２ Hz, ２H), ７.７０ (d, J=８.２ Hz, ２H), ７.６７ (s, １H), ４.３３ (s, ２H),
３.２３ (t, J=８.１ Hz, ２H), ３.０６ (t, J=７.５ Hz, ２H), ２.１５ (m, ２H).Ｌ
ＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２９７．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

6- {4-[(3-amino-propylamino) -methyl] -phenyl} -1H-imidazo [1,2-a] pyrimidin-7-one hydrochloride (hydrochloride of compound 563):
{(3- {tert-Butoxycarbonyl- [4- (7-oxo-1,7-dihydro-imidazo [1,2-a] pyrimidin-6-yl) -benzyl] -amino} -propyl) -carbamic acid tert- butyl ester (48 mg, 0.097 mmol) was dissolved in _{CH 2 Cl 2 (5mL),} TFA to (1 mL) was added and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated, 3 mL of 0.6N HCl and 2 mL of acetonitrile were added, stirred for 0.5 h, concentrated to about 3 mL, and lyophilized to give the title compound (35 mg, 100%). ¹ NMR (300 MHz, CD ₃ OD): δ 8.90 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.70 ( d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.67 (s, 1H), 4.33 (s, 2H),
3.23 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.15 (m, 2H) .L
CMS (EI) m / z: 297.1 (M + H ^< + ^> ).

Ｎ−｛３−［４−（７−オキソ−１，７−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−６−イル）−ベンジルアミノ］−プロピル｝−グアニジン塩酸塩（化合物５６４の塩酸塩）：
化合物５６３（２６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（９０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物に、Ｎ，Ｎ−ビス−Ｂｏｃ−１−グアニルピラゾール（２２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温で終夜撹拌し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。その有機溶液を濃縮し、ＰＴＬＣ（メタノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２（１：４）中に２Ｎ ＮＨ_３）で精製してグアニジル化（ｇｕａｎｄｙｌａｔｅｄ）生成物を白色固体（３０ｍｇ、８０％）として得た。これを３ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、１ｍＬのＴＦＡを加えた。得られた混合物を終夜撹拌し、濃縮した。３ｍＬの０．６Ｎ ＨＣｌおよび２ｍＬのアセトニトリルを加え０．５時間撹拌し、約３ｍＬに濃縮し、凍結乾燥して上記表題化合物（２０ｍｇ、１００％）を得た。^１NMR (３００ MHz, D_２O): δ ８.４１ (s, １H), ７.６０ (d, J=８.４ Hz, ２H), ７.５３ (d, J=８.４ Hz, ２H), ７.４６ (d, J=２.１ Hz, １H), ７.３５ (d, J=２.１ Hz, １H), ４.２７ (s, ２H), ３.２５ (t, J=６.９ Hz, ２H), ３.１２ (m, ２H), １.９６ (m, ２H).ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３３９．７（Ｍ＋Ｈ^＋）。

N- {3- [4- (7-oxo-1,7-dihydro-imidazo [1,2-a] pyrimidin-6-yl) -benzylamino] -propyl} -guanidine hydrochloride (hydrochloride of compound 564) ):
To a mixture of compound 563 (26 mg, 0.07 mmol), Hunig base (90 mg, 0.70 mmol) and DMF (10 mL) was added N, N-bis-Boc-1-guanylpyrazole (22 mg, 0.07 mmol). . The reaction mixture was stirred at room temperature overnight, diluted with water (30 mL) and extracted with EtOAc (50 mL × 3). The organic solution was concentrated and purified by PTLC (2N NH _{3 in} methanol / CH ₂ Cl ₂ (1: 4)) to give the guanylated product as a white solid (30 mg, 80%). This was dissolved in 3 mL of CH ₂ Cl ₂ and 1 mL of TFA was added. The resulting mixture was stirred overnight and concentrated. 3 mL of 0.6N HCl and 2 mL of acetonitrile were added, stirred for 0.5 hour, concentrated to about 3 mL, and lyophilized to give the title compound (20 mg, 100%). ¹ NMR (300 MHz, D ₂ O): δ 8.41 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.25 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.12 (m, 2H), 1.96 (m, 2H). LCMS (EI) m / z: 339.7 (M + H ^< + ^> ).

Ｎ−（３−｛（４−アミノ−ブチル）−［４−（７−オキソ−１，７−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−６−イル）−ベンジル］−アミノ｝−プロピル）−グアニジン塩酸塩（化合物６１６の塩酸塩）：
化合物５６３（２６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（９０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物に、Ｎ，Ｎ−ビス−Ｂｏｃ−１−グアニルピラゾール（２２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温で終夜撹拌し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。その有機溶液を濃縮し、ＰＴＬＣ（メタノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２（１：４）中に２Ｎ ＮＨ_３）で精製してグアニジル化生成物を白色固体（３０ｍｇ、８０％）として得た。

N- (3-{(4-amino-butyl)-[4- (7-oxo-1,7-dihydro-imidazo [1,2-a] pyrimidin-6-yl) -benzyl] -amino} -propyl ) -Guanidine hydrochloride (hydrochloride of compound 616):
To a mixture of compound 563 (26 mg, 0.07 mmol), Hunig's base (90 mg, 0.70 mmol) and DMF (10 mL) was added N, N-bis-Boc-1-guanylpyrazole (22 mg, 0.07 mmol). . The reaction mixture was stirred at room temperature overnight, diluted with water (30 mL) and extracted with EtOAc (50 mL × 3). The organic solution was concentrated and purified by PTLC (2N NH _{3 in} methanol / CH ₂ Cl ₂ (1: 4)) to give the guanidylated product as a white solid (30 mg, 80%).

グアニジル化化合物（２７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、（３−オキソ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、酢酸（６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）の混合物を３０分間室温で撹拌し、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を終夜撹拌し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。そのＣＨ_２Ｃｌ_２溶液を濃縮し、ＰＴＬＣ（メタノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２（１：９）中に２Ｎ ＮＨ_３）で精製して所望の第３級アミンを白色固体（１３ｍｇ、３７％）として得た。 Guanidyl compound (27 mg, 0.05 mmol), carbamic acid tert- butyl ester (9 mg, 0.05 mmol), acetic acid (6 mg, 0.1 mmol) and _{CH 2 Cl 2 (5mL) -} (3- oxo-propyl) - The mixture was stirred for 30 minutes at room temperature and then sodium cyanoborohydride (13 mg, 0.2 mmol) was added. The resulting mixture was stirred overnight, diluted with CH ₂ Cl ₂ (15 mL) and washed with saturated sodium bicarbonate solution. The CH ₂ Cl ₂ solution was concentrated and purified by PTLC (2N NH _{3 in} methanol / CH ₂ Cl ₂ (1: 9)) to give the desired tertiary amine as a white solid (13 mg, 37%). It was.

第３級アミン生成物（１３ｍｇ、０．０１８７ｍｍｏｌ）を３ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し１ｍＬのＴＦＡを加えた。得られた混合物を終夜撹拌し、濃縮した。３ｍＬの０．６Ｎ ＨＣｌおよび２ｍＬのアセトニトリルを加え、０．５時間撹拌し、約３ｍＬに濃縮し、凍結乾燥して上記表題化合物（９．４ｍｇ、１００％）を得た。^１NMR (３００ MHz, CD_３OD): δ ８.９９ (s, １H), ７.８６ (d, J=２.１ Hz, １H), ７.８１ (br.s, ４H), ７.７４ (d, J=２.１ Hz, １H), ４.５５ (s, ２H), ３.３６(m, ６H), ３.０５ (m, ２H), ２.２２( m, ２H), ２.０９ (m, ２H).ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３９６．９（Ｍ＋Ｈ^＋）。 The tertiary amine product (13 mg, 0.0187 mmol) was dissolved in 3 mL CH ₂ Cl ₂ and 1 mL TFA was added. The resulting mixture was stirred overnight and concentrated. 3 mL of 0.6N HCl and 2 mL of acetonitrile were added, stirred for 0.5 hour, concentrated to about 3 mL, and lyophilized to give the title compound (9.4 mg, 100%). ¹ NMR (300 MHz, CD ₃ OD): δ 8.99 (s, 1H), 7.86 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.81 (br.s, 4H), 7. 74 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.36 (m, 6H), 3.05 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 2.09 (m, 2H). LCMS (EI) m / z: 396.9 (M + H ^< + ^> ).

｛４−［２−（４−ブロモ−フェニル）−７−オキソ−１，７−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−６−イル］−ベンジル｝−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
２−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−３−メトキシ−アクリル酸メチルエステル（５．７０ｇ、１１．９２ｍｍｏｌ）、５−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミン（２．８４ｇ、１１．９２ｍｍｏｌ）およびエタノール（６０ｍＬ）の混合物に、ナトリウムメトキシドの溶液（１２ｍＬ、メタノール中に０．５Ｍ、６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１８時間還流し、追加の１２ｍＬのナトリウムメトキシド（メタノール中に０．５Ｍ、６ｍｍｏｌ）を加え、還流を２０時間続行した。その反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し水（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。そのＥｔＯＡｃ溶液を濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の０％〜８％メタノール）で精製して所望生成物（４．０５ｇ、５２％）を茶色の固体として得た。^１NMR (３００ MHz, CDCl_３): δ ７.９６ (s, １H), ７.６８ (d, J=８.１ Hz, ２H), ７.５４ (m, ２H), ７.３５(s, １H), ７.２７
(d, J=８.１ Hz, ２H), ５.２５ (br.s, ０.５H), ４.７０ (br.s, ０.５H), ４.４４ (s, ２H), ３.２９ (m, ２H), ３.１１ (m, ２H), １.６７ (m, ２H), １.５２ (br.d, ９H), １.
４４ (s, ９H).ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：６５４（Ｍ＋Ｈ^＋）。

{4- [2- (4-Bromo-phenyl) -7-oxo-1,7-dihydro-imidazo [1,2-a] pyrimidin-6-yl] -benzyl}-(3-tert-butoxycarbonylamino -Propyl) -carbamic acid tert-butyl ester:
2- (4-{[tert-butoxycarbonyl- (3-tert-butoxycarbonylamino-propyl) -amino] -methyl} -phenyl) -3-methoxy-acrylic acid methyl ester (5.70 g, 11.92 mmol) , 5- (4-Bromo-phenyl) -1H-imidazol-2-ylamine (2.84 g, 11.92 mmol) and ethanol (60 mL) were added to a solution of sodium methoxide (12 mL, 0.5 M in methanol). 6 mmol). The resulting mixture was refluxed for 18 hours, an additional 12 mL of sodium methoxide (0.5 M in methanol, 6 mmol) was added and refluxing was continued for 20 hours. The reaction was concentrated, diluted with EtOAc (300 mL) and washed with water (200 mL), brine (200 mL). The EtOAc solution was concentrated. The crude product was purified by flash chromatography (0% to 8% methanol in dichloromethane) to give the desired product (4.05 g, 52%) as a brown solid. ¹ NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 7.96 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.54 (m, 2H), 7.35 (s) , 1H), 7.27
(d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.25 (br.s, 0.5H), 4.70 (br.s, 0.5H), 4.44 (s, 2H), 3. 29 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 1.52 (br.d, 9H), 1.
44 (s, 9H). LCMS (EI) m / z: 654 (M + H ^< + ^> ).

６−｛４−［（３−アミノ−プロピルアミノ）−メチル］−フェニル｝−２−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−オン塩酸塩（化合物６１７の塩酸塩）：
｛４−［２−（４−ブロモ−フェニル）−７−オキソ−１，７−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−６−イル］−ベンジル｝−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。その反応混合物を濃縮し、３ｍＬの０．６Ｎ ＨＣｌおよび２ｍＬのアセトニトリルを加え、０．５時間撹拌し、約３ｍＬに濃縮し凍結乾燥して上記表題化合物（８０ｍｇ、１００％）を得た。^１NMR (３００ MHz, CD_３OD): δ ８.９９ (s, １H), ８.２４ (s, １H), ７.７５ (m, ８H), ４.３０ (s, ２H), ３.３２ (t, J=８.１ Hz, ２H), ３.０９
(t, J=７.５ Hz, ２H), ２.１７ (m, ２H).ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４５４（Ｍ＋Ｈ^＋）。

6- {4-[(3-Amino-propylamino) -methyl] -phenyl} -2- (4-bromo-phenyl) -1H-imidazo [1,2-a] pyrimidin-7-one hydrochloride (compound 617 hydrochloride):
{4- [2- (4-Bromo-phenyl) -7-oxo-1,7-dihydro-imidazo [1,2-a] pyrimidin-6-yl] -benzyl}-(3-tert-butoxycarbonylamino - propyl) - carbamic acid tert- butyl ester (100 mg, 0.153 mmol) was dissolved in _CH 2 _Cl 2 (5 mL), TFA to (1 mL) was added and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated, 3 mL of 0.6N HCl and 2 mL of acetonitrile were added, stirred for 0.5 h, concentrated to about 3 mL and lyophilized to give the title compound (80 mg, 100%). ¹ NMR (300 MHz, CD ₃ OD): δ 8.99 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.75 (m, 8H), 4.30 (s, 2H), 3. 32 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.09
(t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.17 (m, 2H). LCMS (EI) m / z: 454 (M + H ^< + ^> ).

４−［６−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−７−オキソ−１，７−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル］−安息香酸２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル：
封管中の｛４−［２−（４−ブロモ−フェニル）−７−オキソ−１，７−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−６−イル］−ベンジル｝−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、ヒドロキシスクシルイミド（ｈｙｄｒｏｘｙｓｕｃｃｉｌｉｍｉｄｅ）（０．４０ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（６７ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２６ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７００ｍｇ、６．９ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（３ｍＬ）の混合物を脱ガスし、一酸化炭素（ｃａｒｂｏｎ ｍｏｎｏｏｘｉｄｅ）を再充填（２０ｐｓｉ）した。その反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。室温に冷却した後、その反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ×３）で抽出した。そのＣＨ_２Ｃｌ_２溶液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中に０〜１０％メタノール）で精製して活性化エステルを茶色の固体（１．０ｇ、６１％）として得た。^１NMR (３００ MHz, CDCl_３): δ ８.１４ (d, J=８.４ Hz, ２H), ８.０１ (d, J=８.４ Hz, ２H), ７.９６ (s, １H), ７.６４ (d, J=９.１ Hz, ２H), ５.５９ (s, １H), ７.４５ (d, J=９.１ Hz, ２H), ５.２５ (br.s, ０.５H), ４.６９ (br.s, ０.５H), ４.４５ (s, ２H), ３.２９ (m, ２H), ３.１１ (m, ２H), ２.９２ (s, ４H), １.６７ (m, ２H),
１.５２ (br.d, ９H), １. ４４ (s, ９H).ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：７１５（Ｍ＋Ｈ^＋
）。

4- [6- (4-{[tert-butoxycarbonyl- (3-tert-butoxycarbonylamino-propyl) -amino] -methyl} -phenyl) -7-oxo-1,7-dihydro-imidazo [1, 2-a] pyrimidin-2-yl] -benzoic acid 2,5-dioxo-pyrrolidin-1-yl ester:
{4- [2- (4-Bromo-phenyl) -7-oxo-1,7-dihydro-imidazo [1,2-a] pyrimidin-6-yl] -benzyl}-(3-tert) in a sealed tube -Butoxycarbonylamino-propyl) -carbamic acid tert-butyl ester (1.50 g, 2.3 mmol), hydroxysuccinimide (0.40 g, 3.45 mmol), 9,9-dimethyl-4,5 A mixture of bis (diphenylphosphino) xanthene (67 mg, 0.115 mmol), palladium acetate (26 mg, 0.115 mmol), triethylamine (700 mg, 6.9 mmol) and DMSO (3 mL) was degassed and carbon monoxide ( carbon monooxide) was refilled (20 psi). The reaction mixture was heated at 80 ° C. for 16 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture was diluted with water (30 mL) and extracted with CH ₂ Cl ₂ (50 mL × 3). The CH ₂ Cl ₂ solution was concentrated and purified by flash chromatography (0-10% methanol in CH ₂ Cl ₂ ) to give the activated ester as a brown solid (1.0 g, 61%). ¹ NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H ), 7.64 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 5.59 (s, 1H), 7.45 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 5.25 (br.s) , 0.5H), 4.69 (br.s, 0.5H), 4.45 (s, 2H), 3.29 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 2.92 ( s, 4H), 1.67 (m, 2H),
1.52 (br.d, 9H), 1.44 (s, 9H). LCMS (EI) m / z: 715 (M + H ⁺
).

６−｛４−［（３−アミノ−プロピルアミノ）−メチル］−フェニル｝−２−［４−（ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−オン塩酸塩（６８２の塩酸塩）：
４−［６−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−７−オキソ−１，７−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル］−安息香酸２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル、１−ｂｏｃ−ピペラジン（１−ｂｏｃ−ｐｒｉｐｅｒａｚｉｎｅ）（２２９ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）の混合物を室温で終夜撹拌し濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中に０〜１０％メタノール）で精製して所望のアミドを白色固体（３３０ｍｇ、７６％）として得た。^１NMR (３００ MHz, CDCl_３): δ ８.０３ (s, １H), ７.８５ (d, J=１３.８ Hz, ２H), ７.５５
(d, J=８.４ Hz, ２H), ７.４３ (d, J=８.４ Hz, ２H), ７.４２ (s, １H), ７.２６ (d, J=１３.８ Hz, ２H), ５.３５ (br.s, ０.５H), ４.９５ (br.s, ０.５H), ４.４４ (s, ２H), ３.７０ (m, ２H), ３.４４ (m, ６H), ３.２０ (m, ２H), ３.１０ (m, ２H), １.６７ (m, ２H), １.５２ (br.d, ９H), １.４８ (s, ９H)１. ４４ (s, ９H).ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：７８６（Ｍ＋Ｈ^＋）。

6- {4-[(3-Amino-propylamino) -methyl] -phenyl} -2- [4- (piperazine-1-carbonyl) -phenyl] -1H-imidazo [1,2-a] pyrimidine-7 -On hydrochloride (682 hydrochloride):
4- [6- (4-{[tert-butoxycarbonyl- (3-tert-butoxycarbonylamino-propyl) -amino] -methyl} -phenyl) -7-oxo-1,7-dihydro-imidazo [1, 2-a] pyrimidin-2-yl] -benzoic acid 2,5-dioxo-pyrrolidin-1-yl ester, 1-boc-piperazine (229 mg, 1.23 mmol) and CH ₂ Cl ₂ A mixture of (5 mL) was stirred at room temperature overnight, concentrated and purified by flash chromatography (0-10% methanol in CH ₂ Cl ₂ ) to give the desired amide as a white solid (330 mg, 76%). ¹ NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 8.03 (s, 1H), 7.85 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 7.55
(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.26 (d, J = 13.8 Hz , 2H), 5.35 (br.s, 0.5H), 4.95 (br.s, 0.5H), 4.44 (s, 2H), 3.70 (m, 2H), 3. 44 (m, 6H), 3.20 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 1.52 (br.d, 9H), 1.48 (s , 9H) 1.44 (s, 9H). LCMS (EI) m / z: 786 (M + H ^< + ^> ).

上記アミド生成物（３３０ｍｇ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。その反応混合物を濃縮し、４ｍＬの０．６Ｎ ＨＣｌおよび４ｍＬのアセトニトリルを加え、０．５時間撹拌し、約５ｍＬに濃縮し、凍結乾燥して上記表題化合物（２５０ｍｇ、１００％）を得た。^１NMR (３００ MHz, CD_３OD): δ
９.０２ (s, １H), ８.３４ (s, １H), ７.９８ (d, J=８.４ Hz, ２H), ７.８１ (d, J=８.４ Hz, ２H), ７.７４ (d, J=８.１ Hz, ２H), ７.７１ (d, J=８.１ Hz, ２H), ４.３５ (s, ２H), ３.９０ (br.s, ４H), ３.３４ (m, ２H), ３.２５ (t, J=７.５ Hz, ２H), ３.１２
(t, J=７.８ Hz, ２H), ２.１７ (m, ２H).ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４８６．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。 The above amide product (330 mg) was dissolved in CH ₂ Cl ₂ (5 mL), TFA (1 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hr. The reaction mixture was concentrated, 4 mL of 0.6N HCl and 4 mL of acetonitrile were added, stirred for 0.5 h, concentrated to about 5 mL, and lyophilized to give the title compound (250 mg, 100%). ¹ NMR (300 MHz, CD ₃ OD): δ
9.02 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.90 (br.s, 4H ), 3.34 (m, 2H), 3.25 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.12
(t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.17 (m, 2H). LCMS (EI) m / z: 486.1 (M + H ^< + ^> ).

（実施例２）
ピロロシトシンの合成 (Example 2)
Synthesis of pyrrolocytosine

化合物３の合成：
化合物２（６５．０ｇ、３７３ｍｍｏｌ）をエタノール（１５０ｍＬ）に溶解した。そのフラスコをアルゴンでパージした。次いで化合物１（５５．９３ｇ、３７３ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で２時間撹拌した。次いでその反応溶液を、添加漏斗を介しトルエン（１５０ｍＬ）中のＮａＢＨ_４（１４．１８ｇ、３７３ｍｍｏｌ）の懸濁物に０℃で２０分間かけて加えた。氷浴を取り外し、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌ（７５０ｍＬ）をこの溶液に加えその混合物を室温で３０分間撹拌した。Ｋ_２ＣＯ_３（２０５．９ｇ、１．４９ｍｏｌ）、Ｂｏｃ_２Ｏ（８１．４１ｇ、３７３ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２００ｍＬ）をこの溶液に加え、室温で２３時間撹拌した。反応溶液をＥｔＯＡｃと１：１ブライン／Ｈ_２Ｏに分配させた。その水層をＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し；Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ；ろ過し、濃縮した。粗生成物を３分割して、コンビフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を白色固体（１１９．４３ｇ、７８％）として得た。^１H-NMR (３００
MHz, CDCl_３) δ １.４３ (bs, １８H), １.６３ (m, ２H), ２.９５-３.３０ (m, ４H), ４.４５ (m, ２H), ５.９３ (bs, １H), ７.２２ (bs, １H), ７.３４ (bs, １H), ７.７８ (d: ８Hz, １H), ８.１９ (d: ８Hz, １H) 。

Synthesis of compound 3:
Compound 2 (65.0 g, 373 mmol) was dissolved in ethanol (150 mL). The flask was purged with argon. Compound 1 (55.93 g, 373 mmol) was then added and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was then added via an addition funnel to a suspension of NaBH ₄ (14.18 g, 373 mmol) in toluene (150 mL) at 0 ° C. over 20 minutes. The ice bath was removed and the resulting mixture was stirred at room temperature for 3 hours. 1N HCl (750 mL) was added to the solution and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. K ₂ CO ₃ (205.9 g, 1.49 mol), Boc ₂ O (81.41 g, 373 mmol) and THF (200 mL) were added to this solution and stirred at room temperature for 23 hours. The reaction solution was partitioned between EtOAc and 1: 1 brine / H ₂ O. The aqueous layer was washed with EtOAc (2 × 300 mL). The combined organic layers were washed with brine (500 mL); dried over Na ₂ SO ₄ ; filtered and concentrated. The crude product was divided into three portions and purified by combiflash chromatography to give the product as a white solid (119.43 g, 78%). ¹ H-NMR (300
MHz, CDCl ₃ ) δ 1.43 (bs, 18H), 1.63 (m, 2H), 2.95-3.30 (m, 4H), 4.45 (m, 2H), 5.93 ( bs, 1H), 7.22 (bs, 1H), 7.34 (bs, 1H), 7.78 (d: 8 Hz, 1H), 8.19 (d: 8 Hz, 1H).

化合物５の合成：
化合物３（４２．２８ｇ、１０３．５ｍｍｏｌ）と化合物４（２４．５４ｇ、１０３．５ｍｍｏｌ）の混合物にＭｅＯＨ（３Ｌ）およびＨ_２Ｏ（７５０ｍＬ）を加えた。その混合物を空気開放下、室温で３０分間激しく撹拌した。次いでＣｕ（ＯＡｃ）_２・Ｈ_２Ｏ（２０．６７ｇ、１０３．５ｍｍｏｌ）を加え、続いてＴＭＥＤＡ（１８．６３ｍＬ、１２４．３ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を空気開放下、室温で５時間撹拌した。反応が完了したらその溶液を０．７Ｌに濃縮し、次いでＣＨ_２Ｃｌ_２（７００ｍＬ）と、ＮＨ_４Ｃｌ（５００ｍＬ）で飽和した２０％ＮＨ_４ＯＨ／Ｈ_２Ｏに分配させた。その水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（５００ｍＬ、２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させろ過し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー：Ａ：ＣＨ_２Ｃｌ_２ Ｂ：１５：１ ＣＨ_２Ｃｌ_２／２Ｎ ＮＨ_３／ＭｅＯＨ、０〜１００％Ｂで８５分間かけて（２つの３３０ｇカラム）で精製した。これによって生成物を白色固体（３５．５２ｇ、５８％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ６００（Ｍ＋Ｈ）^＋。 Synthesis of compound 5:
To a mixture of compound 3 (42.28 g, 103.5 mmol) and compound 4 (24.54 g, 103.5 mmol) was added MeOH (3 L) and H ₂ O (750 mL). The mixture was stirred vigorously for 30 minutes at room temperature under open air. Cu (OAc) ₂ .H ₂ O (20.67 g, 103.5 mmol) was then added, followed by TMEDA (18.63 mL, 124.3 mmol). The solution was stirred at room temperature for 5 hours under air release. When the reaction was complete, the solution was concentrated to 0.7 L and then partitioned between CH ₂ Cl ₂ (700 mL) and 20% NH ₄ OH / H ₂ O saturated with NH ₄ Cl (500 mL). The aqueous layer was washed with CH ₂ Cl ₂ (500 mL, 200 mL). The combined organic layers were dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated. The crude product was purified by combiflash chromatography: A: CH ₂ Cl ₂ B: 15: 1 CH ₂ Cl ₂ / 2N NH ₃ / MeOH, 0-100% B over 85 min (two 330 g columns). . This gave the product as a white solid (35.52 g, 58%). LCMS (ESI): m / e 600 (M + H) ⁺ .

化合物６の合成：
化合物５（１０．０ｇ、１６．６８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解した。そのフラスコをアルゴンでパージした。次いでピリジン（４０ｍＬ）を加え、続いてＢｚＣｌ（３．１０ｍＬ、２６．６９ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液をアルゴン雰囲気下、室温で３時間撹拌した。ＭｅＯＨ（４ｍＬ）を加え、その混合物を室温で１０分間撹拌し、次いでこれをＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）、ヘプタン（１００ｍＬ）および５％ＫＨＣＯ_３／Ｈ_２Ｏ（２００ｍＬ）に分配させた。その水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ、５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を５％ＫＨＣＯ_３／Ｈ_２Ｏ（３００ｍＬ）で洗浄し；Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ；ろ過し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー：０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（３３０ｇカラム）で５５分間かけて精製した。生成物をオフホワイト粉末（９．８１ｇ、８４％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ７０４（Ｍ＋Ｈ）^＋。 Synthesis of compound 6:
Compound 5 (10.0 g, 16.68 mmol) was dissolved in THF (40 mL). The flask was purged with argon. Pyridine (40 mL) was then added followed by BzCl (3.10 mL, 26.69 mmol). The solution was stirred at room temperature for 3 hours under an argon atmosphere. MeOH (4 mL) was added and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes, then it was partitioned between EtOAc (200 mL), heptane (100 mL) and 5% KHCO ₃ / H ₂ O (200 mL). The aqueous layer was washed with EtOAc (100 mL, 50 mL). The combined organic layers were washed with 5% KHCO ₃ / H ₂ O (300 mL); dried over Na ₂ SO ₄ ; filtered and concentrated. The crude product was purified by combiflash chromatography: 0-100% EtOAc / heptane (330 g column) over 55 minutes. The product was obtained as an off-white powder (9.81 g, 84%). LCMS (ESI): m / e 704 (M + H) ^<+> .

化合物８の合成：
３，５−ジブロモ安息香酸 ７（３．３５ｇ、１１．９７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解した。ＴＢＴＵ（５．３８ｇ、１６．７６ｍｍｏｌ）を加え、その溶液をアルゴン下、２２℃で５分間撹拌した。ジイソプロピルエチルアミン（４．９５ｍＬ、２９．９２ｍｍｏｌ）を加え、すぐ後にチアピペラジンＳ，Ｓ−ジオキシド（２．２６ｇ、１６．７６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を２２℃で２４時間撹拌し、次いでこれをＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と３％ＫＨＣＯ_３／Ｈ_２Ｏ（３００ｍＬ）に分配させた。その有機相をＨ_２Ｏ（２００ｍＬ）で洗浄し、次いでブライン（１００ｍＬ）で洗浄しＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し濃縮した。粗生成物を、３％（２．５Ｍ ＮＨ_３／ＭｅＯＨ）／ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いたシリカゲル（２００ｇ）によるフラッシュクロマトグラフィーで精製した。これによって、化合物８（１．７２ｇ；３６％）を固体として得た。^１H-NMR (３００ MHz, DMSO-d６) δ ３.１０-３.３０ (m, ４H), ３.６４ (m, ２H), ３.９８ (m, ２H), ７.７５
(d: ２.０ Hz, ２H), ７.９７ (t: ２.０Hz, １H)。 Synthesis of Compound 8:
3,5-Dibromobenzoic acid 7 (3.35 g, 11.97 mmol) was dissolved in DMF (30 mL). TBTU (5.38 g, 16.76 mmol) was added and the solution was stirred at 22 ° C. for 5 minutes under argon. Diisopropylethylamine (4.95 mL, 29.92 mmol) was added, followed immediately by thiapiperazine S, S-dioxide (2.26 g, 16.76 mmol). The mixture was stirred at 22 ° C. for 24 hours, then it was partitioned between EtOAc (200 mL) and 3% KHCO ₃ / H ₂ O (300 mL). The organic phase was washed with H ₂ O (200 mL) then washed with brine (100 mL), dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated. The crude product was purified by flash chromatography on silica gel (200 g) using 3% (2.5 M NH ₃ / MeOH) / CH ₂ Cl ₂ . This gave compound 8 (1.72 g; 36%) as a solid. ¹ H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.10-3.30 (m, 4H), 3.64 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 7.75
(d: 2.0 Hz, 2H), 7.97 (t: 2.0 Hz, 1H).

化合物９の合成：
化合物８（１．７２ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジン（９３１ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１．２６ｇ、９．１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（８３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびＬ−プロリン（１００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）に懸濁させた。その混合物をアルゴンでパージし、次いでアルゴン下、８５℃で２０時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、その混合物を水（１５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に分配させ、その有機相を水（１００ｍＬ）で洗浄しＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を２％（２．５Ｍ ＮＨ_３／ＭｅＯＨ）／ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いたシリカゲル（２００ｇ）によるフラッシュクロマトグラフィーで精製した。これによって化合物９（０．６５ｇ；３０％）を固体として得た。^１H-NMR (３００ MHz,
DMSO-d６) δ １.４２ (s, ９H), ３.１２-３.２８ (m, ８H), ３.４４ (m, ４H), ３.６４ (m, ２H), ４.００ (m, ２H), ７.０２ (bs, ２H), ７.１７ (bs, １H)。 Synthesis of compound 9:
Compound 8 (1.72g, 4.33mmol), N -Boc- piperazine _{(931mg, 5.0mmol), K 2} CO 3 (1.26g, 9.1mmol), CuI (83mg, 0.43mmol) and L- Proline (100 mg, 0.87 mmol) was suspended in dimethyl sulfoxide (15 mL). The mixture was purged with argon and then stirred at 85 ° C. for 20 hours under argon. After cooling to ambient temperature, the mixture was partitioned between water (150 mL) and EtOAc (200 mL) and the organic phase was washed with water (100 mL), dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated. The crude product was purified by flash chromatography on silica gel (200 g) using 2% (2.5 M NH ₃ / MeOH) / CH ₂ Cl ₂ . This gave compound 9 (0.65 g; 30%) as a solid. ¹ H-NMR (300 MHz,
DMSO-d6) δ 1.42 (s, 9H), 3.12-3.28 (m, 8H), 3.44 (m, 4H), 3.64 (m, 2H), 4.00 (m , 2H), 7.02 (bs, 2H), 7.17 (bs, 1H).

化合物１０の合成：
化合物９（０．６３ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。その溶液を圧力容器に入れ、アルゴンでパージし、次いでＣｕＩ（６０ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１４５ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（１．４０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルアセチレン（０．３５３ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。その容器を密封し、その混合物を４５〜５０℃で撹拌した。３時間後、その混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、濃縮し、次いで７０％ＥｔＯＡｃ〜３０％ヘプタンを用いたシリカゲル（１２０ｇ）によるフラッシュクロマトグラフィーで精製した。これにより半固体（１．２ｇ）を得た。これをＭｅＯＨ（７０ｍＬ）に溶解した。その溶液をアルゴンでパージしＫ_２ＣＯ_３（１．０ｇ）を加え、その混合物をアルゴン下、４５℃で３０分間撹拌した。その混合物をろ過し、濃縮し、７５％ＥｔＯＡｃ〜２５％ヘプタンを用いたシリカゲル（１２０ｇ）によるフラッシュクロマトグラフィーで精製した。これによって化合物１０（０．４２５ｇ、７６％）を白色の固体泡状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ４４８（Ｍ＋Ｈ）^＋。 Synthesis of compound 10:
Compound 9 (0.63 g, 1.25 mmol) was dissolved in THF (10 mL). The solution was placed in a pressure vessel and purged with argon, then CuI (60 mg, 0.313 mmol), Pd (PPh ₃ ) ₄ (145 mg, 0.125 mmol), Et ₃ N (1.40 mL, 10 mmol) and trimethylsilylacetylene. (0.353 mL, 2.5 mmol) was added. The vessel was sealed and the mixture was stirred at 45-50 ° C. After 3 hours, the mixture was diluted with EtOAc (30 mL), concentrated, and then purified by flash chromatography on silica gel (120 g) using 70% EtOAc to 30% heptane. This gave a semi-solid (1.2 g). This was dissolved in MeOH (70 mL). The solution was purged with argon, K ₂ CO ₃ (1.0 g) was added, and the mixture was stirred at 45 ° C. for 30 minutes under argon. The mixture was filtered, concentrated and purified by flash chromatography on silica gel (120 g) using 75% EtOAc to 25% heptane. This gave compound 10 (0.425 g, 76%) as a white solid foam. LCMS (ESI): m / e 448 (M + H) ^<+> .

化合物１１の合成：
化合物６（６６９ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）および化合物１０（４２５ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を圧力容器に入れ、無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）を加えた。その溶液をアルゴンでパージし、次いでＣｕＩ（４６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１１０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（１．０６ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）を加え、その容器を密封し、その混合物を２２℃で１５分間撹拌した。次いで温度を８０〜８５℃に上昇させ、混合物を１４時間撹拌した。これを周囲温度に冷却し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を加え、その容器を密封し、その混合物を９０℃で３時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、その混合物を飽和ＫＨ_２ＰＯ_４／Ｈ_２Ｏ（２５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に分配させ、その有機相をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄しＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、５％（２．５Ｍ ＮＨ_３／ＭｅＯＨ）／ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いたシリカゲル（１５０ｇ）によるフラッシュクロマトグラフィーで精製した。これによって化合物１１（４９０ｍｇ；５６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ９２０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
化合物１２Ａおよび１２Ｂの合成：
化合物１１（４９０ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を加え、その混合物を２２℃で４０分間撹拌した。ＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）を加え、その混合物を真空下で濃縮して粘性油状物を得た。水（３ｍＬ）およびＥｔＯＨ（７０ｍＬ）を加え、その混合物を濃縮して粗製化合物１２Ａを固体残留物として得た。この残留物を［（１０％ＭｅＯＨ〜９０％Ｈ_２Ｏ）＋０．１５％ＴＦＡ］（４０ｍＬ）に溶解した。一定分量（１０ｍＬ）をＤｙｎａｍａｘ ４１．４ｍｍ、Ｃ−１８分取ＨＰＬＣユニット（ガード＋カラム）に注入し、これを１０％〜５５％（ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ＋０．１５％ＴＦＡ）の溶媒の勾配で４０分間かけて溶出させた。その純粋な画分を合一しＥｔＯＨで濃縮して乾燥させた。このサンプルを１Ｎ ＨＣｌ／Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（７０ｍＬ）で処理し、濃縮した。この操作を繰り返した。このようにして得られた固体をＨ_２Ｏ−ＭｅＣＮ（４：１）から凍結乾燥して化合物１２Ｂ（７８ｍｇ）を黄色粉末として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ６１９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

Synthesis of Compound 11:
Compound 6 (669 mg, 0.95 mmol) and compound 10 (425 mg, 0.95 mmol) were placed in a pressure vessel and anhydrous DMF (15 mL) was added. The solution was purged with argon, then CuI (46 mg, 0.24 mmol), Pd (PPh ₃ ) ₄ (110 mg, 0.095 mmol) and Et ₃ N (1.06 mL, 7.6 mmol) were added and the vessel was added. Sealed and the mixture was stirred at 22 ° C. for 15 min. The temperature was then raised to 80-85 ° C. and the mixture was stirred for 14 hours. It was cooled to ambient temperature, MeOH (10 mL) was added, the vessel was sealed and the mixture was stirred at 90 ° C. for 3 hours. After cooling to ambient temperature, the mixture was partitioned between saturated KH ₂ PO ₄ / H ₂ O (250 mL) and EtOAc (200 mL), the organic phase was washed with brine (150 mL) and dried over Na ₂ SO ₄ , Filter and concentrate. The crude product was purified by flash chromatography on silica gel (150 g) using 5% (2.5 M NH ₃ / MeOH) / CH ₂ Cl ₂ . This gave compound 11 (490 mg; 56%) as a yellow solid. LCMS (ESI): m / e 920 (M + H) ^<+> .
Synthesis of compounds 12A and 12B:
Compound 11 (490 mg, 0.533 mmol) was dissolved in CH ₂ Cl ₂ (20 mL), trifluoroacetic acid (20 mL) was added and the mixture was stirred at 22 ° C. for 40 minutes. CH ₂ Cl ₂ (30 mL) was added and the mixture was concentrated in vacuo to give a viscous oil. Water (3 mL) and EtOH (70 mL) were added and the mixture was concentrated to give crude compound 12A as a solid residue. And dissolving the residue _{[(10% MeOH~90% H 2} O) + 0.15% TFA] (40mL). An aliquot (10 mL) was injected into a Dynamax 41.4 mm, C-18 preparative HPLC unit (guard + column) with a solvent gradient of 10% to 55% (MeOH / H ₂ O + 0.15% TFA). Elute over 40 minutes. The pure fractions were combined and concentrated to dryness with EtOH. The sample was treated with 1N HCl / H ₂ O (5 mL) and EtOH (70 mL) and concentrated. This operation was repeated. The thus obtained solid _{H 2 O-MeCN (4:} 1) lyophilized from Compound 12B a (78 mg) as a yellow powder. LCMS (ESI): m / e 619 (M + H) ^<+> .

化合物１３の合成：
上記した、溶媒の混合液［（１０％ＭｅＯＨ〜９０％Ｈ_２Ｏ）＋０．１５％ＴＦＡ］中の化合物１２Ａの溶液（３０ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨで濃縮して粘性油状物を得た。このサンプルを、ＤＭＦ（１０ｍＬ）とジイソプロピルエチルアミン（０．５３ｍＬ、３．２０ｍｍｏｌ）の混合物に溶解した。Ｎ，Ｎ’−ビス−Ｂｏｃ−１−グアニルピラゾール（１４９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を２２℃で１５時間撹拌した。ＥｔＯＨ（８０ｍＬ）を加え、その混合物を真空下（＜１ｍｍＨｇ、４５℃）で濃縮して粘性油状物を得た。これをＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）の混合液に溶解した。その混合物を２２℃で２時間撹拌し、次いでＣＨ_２Ｃｌ_２（７０ｍＬ）を加え、その溶液を濃縮し残留物をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解し、Ａｍｂｅｒｓｌｙｓｔ Ａ２６（ＯＨ）樹脂（１０ｇ）で処理した。その混合物を１時間撹拌し、ろ過し、そのろ液を濃縮して半固体を得た。このサンプルを、分取ＨＰＬＣ：Ｄｙｎａｍａｘ ４１．４ｍｍ、Ｃ−１８分取ＨＰＬＣユニット（ガード＋カラム）を用いて１０％〜５５％（ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ＋０．１５％ＴＦＡ）の溶媒の勾配で４０分間かけて溶出させて精製した。その純粋な画分を合一しＥｔＯＨで濃縮して乾燥させた。このサンプルを１Ｎ ＨＣｌ／Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（７０ｍＬ）で処理し、濃縮した。この操作を繰り返した。このようにして得られた固体をＨ_２Ｏ−ＭｅＣＮ（４：１）から凍結乾燥して化合物１３（１２２ｍｇ）を黄色粉末として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ６６１（Ｍ＋Ｈ）^＋。 Synthesis of Compound 13:
The solution of Compound 12A (30 mL, 0.40 mmol) in the above solvent mixture [(10% MeOH to 90% H ₂ O) + 0.15% TFA] was concentrated with EtOH to give a viscous oil. . This sample was dissolved in a mixture of DMF (10 mL) and diisopropylethylamine (0.53 mL, 3.20 mmol). N, N′-bis-Boc-1-guanylpyrazole (149 mg, 0.48 mmol) was added and the mixture was stirred at 22 ° C. for 15 hours. EtOH (80 mL) was added and the mixture was concentrated under vacuum (<1 mmHg, 45 ° C.) to give a viscous oil. This was dissolved in a mixture of CH ₂ Cl ₂ (25 mL) and trifluoroacetic acid (30 mL). The mixture was stirred at 22 ° C. for 2 hours, then CH ₂ Cl ₂ (70 mL) was added, the solution was concentrated and the residue was dissolved in MeOH (30 mL) and treated with Amberslyst A26 (OH) resin (10 g). . The mixture was stirred for 1 hour, filtered, and the filtrate was concentrated to give a semi-solid. This sample was run on a preparative HPLC: Dynamax 41.4 mm, C-18 preparative HPLC unit (guard + column) with a solvent gradient of 10% to 55% (MeOH / H ₂ O + 0.15% TFA). Purified by eluting over a minute. The pure fractions were combined and concentrated to dryness with EtOH. The sample was treated with 1N HCl / H ₂ O (5 mL) and EtOH (70 mL) and concentrated. This operation was repeated. The thus obtained solid _{H 2 O-MeCN (4:} 1) lyophilized compound from 13 (122 mg) as a yellow powder. LCMS (ESI): m / e 661 (M + H) ^<+> .

（実施例３）
化合物２００９ａ（「ａ」シリーズ）および２０２９ａ（「ｂ」シリーズ）の合成 (Example 3)
Synthesis of compounds 2009a ("a" series) and 2029a ("b" series)

２ａおよび２ｂの合成：
トルエン（５０ｍＬ）中のホスホニウム塩１２（５．２４ｇ、９．８８ｍｍｏｌ）、１ａ（または１ｂ）（２．６５ｇ、９．８８ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１．３６ｇ、９．８８ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６（触媒量）の混合物をアルゴン下で終夜還流加熱した。完了したら、その混合物を室温に冷却し、水を加えた。その水層を酢酸エチル（３×７５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機分（ｏｒｇｎｉｃｓ）をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次いで濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（２：１ヘプタン／酢酸エチル）で精製した。化合物２ａをＥ異性体とＺ異性体の混合物（３．７８ｇ、８７％収率）としてきれいに単離した。

Synthesis of 2a and 2b:
Phosphonium salt 12 (5.24 g, 9.88 mmol), 1a (or 1b) (2.65 g, 9.88 mmol), K ₂ CO ₃ (1.36 g, 9.88 mmol) and 18- in toluene (50 mL) A mixture of Crown-6 (catalytic amount) was heated to reflux overnight under argon. When complete, the mixture was cooled to room temperature and water was added. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (3 × 75 mL) and the combined organics were dried over Na ₂ SO ₄ and then concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (2: 1 heptane / ethyl acetate). Compound 2a was cleanly isolated as a mixture of E and Z isomers (3.78 g, 87% yield).

３ａおよび３ｂの合成：
酢酸エチル中のフタルイミド２ａ（３．７８ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）（または２ｂ）を含むフラスコに、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．７６ｇ、２０％ｗ／ｗ）を加えた。そのフラスコを排気し、バルーンアセンブリーを介して水素で満たした。室温での撹拌を４５分間続行し、その時点でその内容物をアルゴンでパージした。その混合物をセライト（celite）に通してろ過した後、溶媒を蒸発させて所望生成物３ａを定量的収率（３．７７ｇ）で得た。 Synthesis of 3a and 3b:
To a flask containing phthalimide 2a (3.78 g, 8.58 mmol) (or 2b) in ethyl acetate was added 10% Pd / C (0.76 g, 20% w / w). The flask was evacuated and filled with hydrogen via a balloon assembly. Stirring at room temperature was continued for 45 minutes, at which point the contents were purged with argon. The mixture was filtered through celite and the solvent was evaporated to give the desired product 3a in quantitative yield (3.77 g).

４ａおよび４ｂの合成：
ねじぶた付き圧力管中で、３ａ（３．７０ｇ、８．３７ｍｍｏｌ）（または３ｂ）を無水エタノールに溶解した。ヒドラジン一水和物（１．６２ｍＬ、３３．５ｍｍｏｌ）をその溶液に加え、６５℃で８時間加熱した。室温に冷却した後、スラリーをろ過して白色固体の副生成物を除去し、得られた溶液を濃縮して乾燥させた。水を加え、その水層を酢酸エチルで３回抽出した。次いで合わせた有機分を水およびブラインで洗浄し、ＮａＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を蒸発させて透明な無色油状物（２．３２ｇ、８９％収率）を得た。これをジクロロメタン（７５ｍＬ）に再溶解し、０℃でベンジルクロロホルメート（１．２７ｍＬ、８．９４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．０７ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ）で処理した。１時間撹拌した後、水を加え、その有機層を集めＮａＳＯ_４で乾燥させ濃縮した。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（２：１ヘプタン／酢酸エチル）で精製して４ａを粘性油状物（３．０６ｇ、９２％収率）として得た。 Synthesis of 4a and 4b:
In a pressure tube with a screw cap, 3a (3.70 g, 8.37 mmol) (or 3b) was dissolved in absolute ethanol. Hydrazine monohydrate (1.62 mL, 33.5 mmol) was added to the solution and heated at 65 ° C. for 8 hours. After cooling to room temperature, the slurry was filtered to remove the white solid byproduct and the resulting solution was concentrated to dryness. Water was added and the aqueous layer was extracted 3 times with ethyl acetate. Then the combined organic fraction was washed with water and brine, dried over NaSO _4. The solvent was evaporated to give a clear colorless oil (2.32 g, 89% yield). This was redissolved in dichloromethane (75 mL) and treated with benzyl chloroformate (1.27 mL, 8.94 mmol) and triethylamine (2.07 mL, 14.9 mmol) at 0 ° C. After stirring for 1 hour, water was added and the organic layer was collected, dried over NaSO ₄ and concentrated. The crude residue was purified by silica gel chromatography (2: 1 heptane / ethyl acetate) to give 4a as a viscous oil (3.06 g, 92% yield).

５ａおよび５ｂの合成：
化合物５ａ（および５ｂ）を、アルキン１０の合成に使用したのと同じ二段階の園頭脱保護シーケンスによって調製した。１．５ｇの４ａから出発して所望生成物を５３％の収率（０．６９ｇ）で得た。 Synthesis of 5a and 5b:
Compound 5a (and 5b) was prepared by the same two-step Sonogashira deprotection sequence used for the synthesis of alkyne 10. Starting from 1.5 g of 4a, the desired product was obtained in 53% yield (0.69 g).

７ａおよび７ｂの合成：
ピロロシトシン７ａ（および７ｂ）を、１１の合成について上記した手順にしたがって共通の中間物６およびアルキン５ａ（および５ｂ、それぞれ）のカップリングによって調製した。６９０ｍｇの５ａから出発して１．２３ｇの所望の化合物を橙褐色の固体（８１％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ８６３．４（Ｍ＋１）^＋。
８ａおよび８ｂの合成：
７ａ（０．６０ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）（および７ｂ）のＢｏｃ−脱保護を、１２Ａ（代理人への注記（ｎｏｔｅ ｔｏ ａｔｔｏｒｎｅｙ）：仮特許出願番号付け（ｐｒｏｖｉｓｉｏｎａｌ ｐａｔｅｎｔ ａｐｐ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇ））の調製について記載したようにトリフルオロ酢酸で実施した。あるいはこの転換を、８ｍＬの６Ｎ ＨＣｌおよび無水ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）を用いて出発原料を５０℃（２時間）で処理して実施した。溶媒蒸発に続いて、粗製残留物（どちらかのアプローチによる）を、さらに精製することなく、次のステップのために取った。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ６６３．３（Ｍ＋１）^＋。

Synthesis of 7a and 7b:
Pyrorocytosine 7a (and 7b) was prepared by coupling of common intermediate 6 and alkyne 5a (and 5b, respectively) following the procedure described above for the synthesis of 11. Starting from 690 mg of 5a, 1.23 g of the desired compound was obtained as an orange brown solid (81%). LCMS (ESI) m / e 863.4 (M + 1) ^<+> .
Synthesis of 8a and 8b:
The Boc-deprotection of 7a (0.60 g, 0.69 mmol) (and 7b) is described for the preparation of 12A (note to attribution: provisional patent application numbering). As performed with trifluoroacetic acid. Alternatively, this conversion was performed by treating the starting material at 50 ° C. (2 h) with 8 mL of 6N HCl and absolute EtOH (30 mL). Following solvent evaporation, the crude residue (by either approach) was taken for the next step without further purification. LCMS (ESI) m / e 663.3 (M + 1) ^<+> .

９ａおよび９ｂの合成：
グアニジン生成を、出発原料８ａ（約０．４８ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）（および８ｂ）をＭｅＯＨ水溶液ではなく粗製の油状物または半固体として使用したことを除いて、化合物１３（代理人への注記:仮特許出願番号付け）を調製するために使用したプロトコルに
したがって実施した。保護されたグアニジン中間物を３５ｍＬの無水エタノールに溶解し次いで１０ｍＬの６Ｎ ＨＣｌを加えることによって、Ｂｏｃ基の取り外しを容易にした。その溶液を７０℃で３時間加熱した。冷却されたら、その混合物を濃縮し、追加の無水エタノールで共沸させてさらに乾燥させた。黄茶色の固体を、さらに精製することなく、次のステップで直接使用した。 Synthesis of 9a and 9b:
Guanidine formation was carried out using compound 13 (note to agent: except starting material 8a (about 0.48 g, 0.65 mmol) (and 8b) was used as a crude oil or semi-solid rather than an aqueous MeOH solution. (Provisional patent application numbering) was performed according to the protocol used to prepare. Removal of the Boc group was facilitated by dissolving the protected guanidine intermediate in 35 mL absolute ethanol followed by the addition of 10 mL 6N HCl. The solution was heated at 70 ° C. for 3 hours. Once cooled, the mixture was concentrated and further azeotroped with additional absolute ethanol. The tan solid was used directly in the next step without further purification.

１１ａおよび１１ｂの合成：
アルゴン下でグアニジン９ａ（または９ｂ）を３０ｍＬのトリフルオロ酢酸に溶解した。チオアニソール（０．５ｍＬ）を滴下して加え、その溶液を室温で３〜４時間撹拌した。完了したら、溶媒を蒸発させて油状物または半固体を得た。ジエチルエーテルを加え、残留チオアニソールの大部分を含む液層をデカントした。次いで粗製の１０ａを［（２０％ＭｅＯＨ〜９０％Ｈ_２Ｏ）＋０．１５％ＴＦＡ］（２０ｍＬ）に溶解した。一定分量（１０ｍＬ）をＤｙｎａｍａｘ ４１．４ｍｍ、Ｃ−１８分取ＨＰＬＣユニット（ガード＋カラム）に注入して１０％〜６５％（ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ＋０．１５％ＴＦＡ）の溶媒の勾配で４５分間かけて溶出させた。その純粋な画分を合一し、ＥｔＯＨで濃縮して乾燥させた。このサンプルを１Ｎ ＨＣｌ／Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（７０ｍＬ）で処理し、濃縮した。この操作を繰り返した。このようにして得られた固体をＨ_２Ｏ−ＭｅＣＮ（４：１）から凍結乾燥して化合物１１ａを黄色粉末（１７１ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５７１．２（Ｍ＋１）^＋。^１H NMR (３００ MHz, D_２O) δ １.５０-１.６１ (m, ４H), １.８７-１.９７ (m, ２H), ２.５６ (bs, ２H), ２.８７ (bs, ２H), ３.０８
(t, J=６.９ Hz, ２H), ３.２０ (t, J=６.９ Hz, ２H), ４.２５ (s, ２H), ６.６０ (s,
１H), ７.０２ (s, １H), ７.２１ (s, １H), ７.３２ (s, １H), ７.４１ (d, J=８.７, ２H), ７.５７ (d, J=８.７ Hz, ２H), ８.２８ (s, １H)
１１ｂのデータ：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５５５．３（Ｍ＋１）^＋。^１H NMR (３００ MHz, D_２O) δ １.３３-１.４６ (m, ４H), １.７２-１.８０ (m, ２H), ２.４４-２.４７ (m, ２H),
２.７０-２.７５ (m, ２H), ２.８４ (t, J=８.０ Hz, ２H), ３.０３ (t, J=８.０ Hz, ２H),
４.０９ (s, ２H), ６.５１ (s, １H), ７.２５-７.２７ (m, ３H), ７.４０-７.４４ (m, ３H), ７.５１ (s, １H), ８.１３ (s, １H)。 Synthesis of 11a and 11b:
Guanidine 9a (or 9b) was dissolved in 30 mL of trifluoroacetic acid under argon. Thioanisole (0.5 mL) was added dropwise and the solution was stirred at room temperature for 3-4 hours. When complete, the solvent was evaporated to give an oil or semi-solid. Diethyl ether was added and the liquid layer containing most of the residual thioanisole was decanted. Then dissolved crude 10a to _{[(20% MeOH~90% H 2} O) + 0.15% TFA] (20mL). An aliquot (10 mL) was injected into a Dynamax 41.4 mm, C-18 preparative HPLC unit (guard + column) with a solvent gradient of 10% to 65% (MeOH / H ₂ O + 0.15% TFA) for 45 minutes. And eluted. The pure fractions were combined and concentrated to dryness with EtOH. The sample was treated with 1N HCl / H ₂ O (5 mL) and EtOH (70 mL) and concentrated. This operation was repeated. The thus obtained solid _{H 2 O-MeCN (4:} 1) lyophilized to give compound 11a as a yellow powder (171 mg) from. LCMS (ESI) m / e 571.2 (M + 1) ^<+> . ¹ H NMR (300 MHz, D ₂ O) δ 1.50-1.61 (m, 4H), 1.87-1.97 (m, 2H), 2.56 (bs, 2H), 2.87 (bs, 2H), 3.08
(t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.20 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.25 (s, 2H), 6.60 (s,
1H), 7.02 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.7, 2H), 7.57 (d , J = 8.7 Hz, 2H), 8.28 (s, 1H)
11b data: LCMS (ESI) m / e 555.3 (M + 1) ⁺ . ¹ H NMR (300 MHz, D ₂ O) δ 1.33-1.46 (m, 4H), 1.72-1.80 (m, 2H), 2.44-2.47 (m, 2H) ,
2.70-2.75 (m, 2H), 2.84 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 8.0 Hz, 2H),
4.09 (s, 2H), 6.51 (s, 1H), 7.25-7.27 (m, 3H), 7.40-7.44 (m, 3H), 7.51 (s, 1H), 8.13 (s, 1H).

（実施例４）
トリアゾロピリミジノンの合成 Example 4
Synthesis of triazolopyrimidinone

スキーム１．［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−オンの調製に使用される合成経路
代表的実施例：
６−｛４−［（３−アミノ−プロピルアミノ）−メチル］−フェニル｝−２−（４−フルオロ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−オン。１０ｍＬのメタノール中の２−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−３−メトキシ−アクリル酸メチルエステル（１．１３ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）に、５−（４−フルオロフェニル）−３−アミノ−１，２，４−トリアゾール（０．５０ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）を加えた。メタノール中のナトリウムメトキシドの０．５Ｍ溶液（５．６ｍＬ、２．８１ｍｍｏｌ）を滴下して加え、オレンジ色の混合物を徐々に５０℃に加熱し、そこで終夜保持した。完了したらメタノールを真空下で除去し、残留物を１００ｍＬのジクロロメタンと１００ｍＬの水に分配させた。その有機層を集めＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ濃縮して橙黄色の沈殿物を得た。粗製物質をシリカゲルカラムにかけ、以下のように：１００：０ ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨを用い、４０ｍＬ／分で５分間；９５：５ ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨを用い、４０ｍＬ／分で１５分間；９０：１０ ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨを用い、４０ｍＬ／分で１５溶出させ、この時点で所望生成物をそのカラムから集めた。溶媒を蒸発させて淡黄色沈殿物を得た。これをエーテルで摩砕して（ｔｒｉｔｕｒａｔｅｄ）５６０ｍｇの白色粉末（４４％収率）を得た。次いで、その固体を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、次いで３ｍＬのトリフルオロ酢酸を加えてＢＯＣ−保護基の取り外しを実施した。室温で１時間後、完全な転換が確認された。ジクロロエタン（１０ｍＬ）を加えた後、揮発分を減圧下で除去した。約３ｍＬの１Ｎ ＨＣｌ水溶液を加え、次いで水を蒸発させてそのＨＣｌ塩の生成を促進させた。凍結乾燥（１Ｎ ＨＣｌ水溶液／アセトニトリル）して３９６ｍｇ（ＢＯＣ保護化合物から９０％）の所望生成物を白色粉末として得た。^１H NMR (３００ MHz, DMSO) δ １.９９-２.０９ (m, ２H, CH_２), δ ２.９０-３.０２ (m, ４H, NCH_２), δ ４.１７ (bs, ２H, CH_２Ar), δ ７.３８ (t, J=８.９ Hz, ２H, Ar), δ ７.６６ (d, J=８.４ Hz, ２H, Ar), δ ７.７６ (d, J=８.４ Hz, ２H, Ar), δ ８.０７-８.１２ (m, ３H, Ar, NH), δ ８.９９ (s, １H, CH=C), δ ９.５４
(bs, ２H, NH), δ １３.４ (bs, １H, NH);ＬＣＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｚ３９３．０（ＭＨ^＋）。

Scheme 1. Synthetic route used for the preparation of [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidin-5-one Representative examples:
6- {4-[(3-Amino-propylamino) -methyl] -phenyl} -2- (4-fluoro-phenyl) -3H- [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidine- 5-on. 2- (4-{[tert-Butoxycarbonyl- (3-tert-butoxycarbonylamino-propyl) -amino] -methyl} -phenyl) -3-methoxy-acrylic acid methyl ester (1.13 g in 10 mL methanol) , 2.16 mmol) was added 5- (4-fluorophenyl) -3-amino-1,2,4-triazole (0.50 g, 2.81 mmol). A 0.5M solution of sodium methoxide in methanol (5.6 mL, 2.81 mmol) was added dropwise and the orange mixture was gradually heated to 50 ° C. and kept there overnight. When complete, the methanol was removed in vacuo and the residue was partitioned between 100 mL dichloromethane and 100 mL water. The organic layers were collected, dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated to give an orange yellow precipitate. The crude material is applied to a silica gel column as follows: 100: 0 CH ₂ Cl ₂ / MeOH for 5 minutes at 40 mL / min; 95: 5 CH ₂ Cl ₂ / MeOH for 15 minutes at 40 mL / min; The desired product was collected from the column using 90:10 CH ₂ Cl ₂ / MeOH eluting at 15 at 40 mL / min. The solvent was evaporated to give a pale yellow precipitate. This was triturated with ether to give 560 mg of white powder (44% yield). The solid was then dissolved in 10 mL of dichloromethane and then 3 mL of trifluoroacetic acid was added to effect removal of the BOC-protecting group. After 1 hour at room temperature, complete conversion was confirmed. After adding dichloroethane (10 mL), the volatiles were removed under reduced pressure. About 3 mL of 1N aqueous HCl was added, then water was evaporated to facilitate the formation of its HCl salt. Lyophilization (1N aqueous HCl / acetonitrile) afforded 396 mg (90% from BOC protected compound) of the desired product as a white powder. ¹ H NMR (300 MHz, DMSO) δ 1.99-2.09 (m, 2H, CH ₂ ), δ 2.90-3.02 (m, 4H, NCH ₂ ), δ 4.17 (bs, 2H, CH ₂ Ar), δ 7.38 (t, J = 8.9 Hz, 2H, Ar), δ 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H, Ar), δ 7.76 ( d, J = 8.4 Hz, 2H, Ar), δ 8.07-8.12 (m, 3H, Ar, NH), δ 8.99 (s, 1H, CH = C), δ 9.54
(bs, 2H, NH), [delta] 13.4 (bs, 1H, NH); LCMS (ES ^<+> ) m / z 393.0 (MH ^<+> ).

Ｎ−（３−｛４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−３，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル］−ベンジルアミノ｝−プロピル）−グアニジン。   N- (3- {4- [2- (4-Fluoro-phenyl) -5-oxo-3,5-dihydro- [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidin-6-yl] -Benzylamino} -propyl) -guanidine.

ＤＭＦ／ＴＨＦ（５：１、５．４ｍＬ）に懸濁させたそのＨＣｌ塩（２５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）にトリエチルアミン（０．３０１ｍＬ、２．１６ｍｍｏｌ）を加えた。次いでＮ，Ｎ’−ビス−Ｂｏｃ−１−グアニルピラゾール（１６７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をこの溶液に加え、反応の進行をＬＣＭＳでモニターした。５時間後、その溶媒をトルエン／ＥｔＯＨとの共沸により蒸発させた（少量のＤＭＦが残留した）。粗製物質をジクロロメタンと水に分配させた。層を分離し、その水相を追加のジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機分をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して油状物を粗製混合物として得た。分取ＴＬＣ（２０００μｍプレート、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製し、溶媒を除去した後に白色固体を得た。上記したようにして、ジアミンの脱保護およびＨＣｌ塩の生成を実施し、凍結乾燥した後１４５ｍｇ（５３％収率）を得た。^１H NMR (３００ MHz, DMSO) δ １.８６-１.９３ (m, ２H, CH_２), δ ２.８９-２.９５ (m,
２H, NCH_２), δ ３.２０-３.２７ (m, ２H, NCH_２), δ ４.１９ (bs, ２H, CH_２Ar), δ
７.３５ (t, J=９.０ Hz, ２H, Ar), δ ７.６３ (d, J=７.８ Hz, ２H, Ar), δ ７.６８ (d, J=７.８ Hz, ２H, Ar), δ ８.０７-８.１２ (m, ２H, Ar), δ ８.９９ (s, １H, CH=C), δ ９.３５ (bs, ２H, NH), δ １３.４ (bs, １H, NH);ＬＣＭＳ（ＥＳ
^＋）ｍ／ｚ４３５．３（ＭＨ^＋）。 To its HCl salt (250 mg, 0.54 mmol) suspended in DMF / THF (5: 1, 5.4 mL) was added triethylamine (0.301 mL, 2.16 mmol). N, N′-bis-Boc-1-guanylpyrazole (167 mg, 0.54 mmol) was then added to the solution and the progress of the reaction was monitored by LCMS. After 5 hours, the solvent was evaporated azeotropically with toluene / EtOH (a small amount of DMF remained). The crude material was partitioned between dichloromethane and water. The layers were separated and the aqueous phase was extracted twice with additional dichloromethane. The combined organics were washed with brine, dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated to give an oil as a crude mixture. Purification by preparative TLC (2000 μm plate, 10% MeOH / CH ₂ Cl ₂ ) gave a white solid after removal of solvent. Diamine deprotection and HCl salt generation were performed as described above to give 145 mg (53% yield) after lyophilization. ¹ H NMR (300 MHz, DMSO) δ 1.86-1.93 (m, 2H, CH ₂ ), δ 2.89-2.95 (m,
2H, NCH ₂ ), δ 3.20-3.27 (m, 2H, NCH ₂ ), δ 4.19 (bs, 2H, CH ₂ Ar), δ
7.35 (t, J = 9.0 Hz, 2H, Ar), δ 7.63 (d, J = 7.8 Hz, 2H, Ar), δ 7.68 (d, J = 7.8 Hz , 2H, Ar), δ 8.07-8.12 (m, 2H, Ar), δ 8.99 (s, 1H, CH = C), δ 9.35 (bs, 2H, NH), δ 13 .4 (bs, 1H, NH); LCMS (ES
⁺ ) M / z 435.3 (MH ^<+> ).

（実施例５）
化合物５６２の合成 (Example 5)
Synthesis of compound 562

３−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４）
テトラヒドロフラン中の１（１ｇ、５．３ｍｍｏｌ）および２（１．２６ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）の懸濁物にＤＩＡＤ（１．１６ｍｌ、５．８７ｍｍｏｌ）を滴下して加え、周囲温度で終夜撹拌した。透明溶液を減圧下で濃縮して濃厚液体を得た。粗製混合物を、シリカゲル（５０〜６０％酢酸エチル−ヘプタン）によるフラッシュクロマトグラフィーで精製して純粋な３を得た。ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ４０８．１（Ｍ＋Ｎａ^＋）。^１H NMR
(３００ MHz, CDCl_３): δ ７.９４ (２H, d), ７.６７ (１H, t), ７.５０ (２H, t), ７.２７ (１H, d), ５.８７ (１H, d), ５.１４ (１H, m), ３.７８ (１H, dd), ３.５４ (３H. m), ２.３４ (１H, m), ２.１１ (１H, m), １.４９ (９H, s).２Ｎ ＮＨ_３−ＭｅＯＨ（３
０ｍＬ）中の３（２ｇ）の溶液を周囲温度で終夜撹拌した。その溶液を減圧下で蒸発させ、このようにして得られた粗製混合物を、シリカゲル（７０〜１００％酢酸エチル−ジクロロメタン）によるフラッシュクロマトグラフィーで精製して純粋な４を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ２８１．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１H NMR (３００ MHz, CDCl_３):
δ ９.４１ (１H, bs), ７.１８ (１H, d), ５.７８ (１H, d), ５.１７ (１H, m), ３.７６
(１H, dd), ３.５２ (３H. m), ２.３３ (１H, m), ２.０７ (１H, m), １.４８ (９H, s)
。

3- (2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl) -pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (4)
To a suspension of 1 (1 g, 5.3 mmol) and 2 (1.26 g, 5.87 mmol) in tetrahydrofuran was added DIAD (1.16 ml, 5.87 mmol) dropwise and stirred at ambient temperature overnight. The clear solution was concentrated under reduced pressure to give a concentrated liquid. The crude mixture was purified by flash chromatography on silica gel (50-60% ethyl acetate-heptane) to give pure 3. LCMS (EI) m / z 408.1 (M + Na ^< + ^> ). ¹ H NMR
(300 MHz, CDCl ₃ ): δ 7.94 (2H, d), 7.67 (1H, t), 7.50 (2H, t), 7.27 (1H, d), 5.87 (1H , d), 5.14 (1H, m), 3.78 (1H, dd), 3.54 (3H. m), 2.34 (1H, m), 2.11 (1H, m), 1 .49 (9H, s) .2N NH ₃ -MeOH (3
A solution of 3 (2 g) in 0 mL) was stirred overnight at ambient temperature. The solution was evaporated under reduced pressure and the crude mixture thus obtained was purified by flash chromatography on silica gel (70-100% ethyl acetate-dichloromethane) to give pure 4 as a white solid. LCMS (EI) m / z 281.1 (M + H) ^<+> . ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ):
δ 9.41 (1H, bs), 7.18 (1H, d), 5.78 (1H, d), 5.17 (1H, m), 3.76
(1H, dd), 3.52 (3H. M), 2.33 (1H, m), 2.07 (1H, m), 1.48 (9H, s)
.

３−（５−ブロモ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５）。

3- (5-Bromo-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl) -pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (5).

４（０．６ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）とＮ−ブロモスクシンイミド（０．４５６ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）の混合物にＤＭＦ（１５ｍＬ）を加え、周囲温度で３〜４時間撹拌した。その溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ）と１０％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（４０ｍＬ）に分配させた。有機層を分離し、ブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（無水Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。粗製物質を、シリカゲル（７０％酢酸エチル−ジクロロメタン）によるフラッシュクロマトグラフィーで精製して純粋な５を得た。
^１H NMR (３００ MHz, CDCl_３): δ ９.０８ (１H, bs), ７.４３ (１H, s), ５.１４ (１H,
m), ３.７８ (１H, dd), ３.５３ (３H. m), ２.３５ (１H, m), ２.０８ (１H, m), １.４９
(９H, s)。 DMF (15 mL) was added to a mixture of 4 (0.6 g, 2.13 mmol) and N-bromosuccinimide (0.456 g, 2.56 mmol) and stirred at ambient temperature for 3-4 hours. The solution was partitioned between ethyl acetate (50 mL) and 10% Na ₂ S ₂ O ₃ (40 mL). The organic layer was separated, washed with brine (3 × 50 mL), dried (anhydrous Na ₂ SO ₄ ) and concentrated under reduced pressure. The crude material was purified by flash chromatography on silica gel (70% ethyl acetate-dichloromethane) to give pure 5.
¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 9.08 (1H, bs), 7.43 (1H, s), 5.14 (1H,
m), 3.78 (1H, dd), 3.53 (3H. m), 2.35 (1H, m), 2.08 (1H, m), 1.49
(9H, s).

３−｛５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミン−フェニル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７）。

3- {5- (2-tert-Butoxycarbonylamine-phenyl) -2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl} -pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (7 ).

５（０．５１５ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、６（０．５４７ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．１６５ｇ、１０ｍｏｌ％）およびＫ_２ＣＯ_３（０．５９２ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）の混合物にジオキサン（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）を加えた。封管中で、懸濁物を真空下、アルゴンでパージし９０℃で加熱した。１５時間後、溶液を濃縮し、酢酸エチル（５０ｍＬ）とブライン（３０ｍＬ）に分配させた。有機層を分離し、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（無水Ｎａ_２ＳＯ_４）蒸発させ、シリカゲル（５０〜７０％酢酸エチル−ジクロロメタン）によるフラッシュクロマトグラフィーで精製して上記表題化合物７を得た。ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ４９５．１（Ｍ＋Ｎａ）^＋。^１H NMR (３００ MHz, CDCl_３): δ ９.２８ (１H, b), ７.７５ (１H, d), ７.４０ (１H, t),
７.２８ (１H, s), ７.１２ (１H, t), ７.０５ (１H, d), ５.２３ (１H, m), ５.１１ (１H,
dd), ３.４５ (３H, m), ２.３５ (１H, m), ２.１１ (１H, m), １.４８ (９H, s), １.４５
(９H, s)。 5 (0.515 g, 1.43 mmol), 6 (0.547 g, 1.72 mmol), Pd (PPh ₃ ) ₄ (0.165 g, 10 mol%) and K ₂ CO ₃ (0.592 g, 4.29 mmol) To the mixture was added dioxane (8 mL) and water (2 mL). In a sealed tube, the suspension was purged with argon and heated at 90 ° C. under vacuum. After 15 hours, the solution was concentrated and partitioned between ethyl acetate (50 mL) and brine (30 mL). The organic layer was separated, washed with brine (2 × 30 mL), dried (anhydrous Na ₂ SO ₄ ), evaporated and purified by flash chromatography on silica gel (50-70% ethyl acetate-dichloromethane) to give the title compound above 7 was obtained. LCMS (EI) m / z 495.1 (M + Na) ^<+> . ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 9.28 (1H, b), 7.75 (1H, d), 7.40 (1H, t),
7.28 (1H, s), 7.12 (1H, t), 7.05 (1H, d), 5.23 (1H, m), 5.11 (1H,
dd), 3.45 (3H, m), 2.35 (1H, m), 2.11 (1H, m), 1.48 (9H, s), 1.45
(9H, s).

３−ピロリジン−３−イル−３，９−ジヒドロ−１，３，９−トリアザ−フルオレン−２−オン（９）。

3-Pyrrolidin-3-yl-3,9-dihydro-1,3,9-triaza-fluoren-2-one (9).

７（０．３ｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）と２−メシチレンスルホニルクロリド（０．２７８ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の混合物にジクロロメタン（５ｍＬ）を加え、次いでトリエチルアミン（０．１７６ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎジメチルアミノピリジン（０．０３９ｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応溶液を不活性雰囲気下で３時間撹拌し、次いでＤＢＵ（０．１９１ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ）を加え、周囲温度で終夜撹拌した。これを冷水でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ）とブライン（３０ｍＬ）に分配させた。有機層を分離し、ブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（無水Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で蒸発させた。このようにして得られた粗製物質を、シリカゲル（７０％酢酸エチル−ジクロロメタン）によるフラッシュクロマトグラフィーで精製して８を得た。^１H NMR (３００ MHz, CDCl_３): δ ８.１１ (１H, d), ８.０９ (１H, s), ７.６０ (１H, d), ７.４２ (１H, t), ７.２７ (１H, t), ５.４４ (１H, m), ３.８６ (１H, m), ３.６０ (１H, m), ２.４８ (１H, m), ２.２５ (１H, m), １.７３ (９H, s), １.５１ (９H, m).ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の８（０．２ｇ）の溶液をＴＦＡ（３ｍＬ）で処理し、周囲温度で２時間撹拌した。その溶液を減圧下で蒸発させ、真空下で乾燥して９を得た。ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ２７６．３（Ｍ＋Ｎａ）^＋。この９のＴＦＡ塩を、さらに精製することなく次のステップで使用した。 To a mixture of 7 (0.3 g, 0.635 mmol) and 2-mesitylenesulfonyl chloride (0.278 g, 1.27 mmol) was added dichloromethane (5 mL), followed by triethylamine (0.176 mL, 1.27 mmol) and N, N Dimethylaminopyridine (0.039 g, 0.312 mmol) was added. The reaction solution was stirred under inert atmosphere for 3 hours, then DBU (0.191 mL, 1.27 mmol) was added and stirred overnight at ambient temperature. This was quenched with cold water and partitioned between ethyl acetate (50 mL) and brine (30 mL). The organic layer was separated, washed with brine (3 × 30 mL), dried (anhydrous Na ₂ SO ₄ ) and evaporated under reduced pressure. The crude material thus obtained was purified by flash chromatography on silica gel (70% ethyl acetate-dichloromethane) to give 8. ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 8.11 (1H, d), 8.09 (1H, s), 7.60 (1H, d), 7.42 (1H, t), 7. 27 (1H, t), 5.44 (1H, m), 3.86 (1H, m), 3.60 (1H, m), 2.48 (1H, m), 2.25 (1H, m ), 1.73 (9H, s), 1.51 (9H, m). A solution of 8 (0.2 g) in dichloromethane (10 mL) was treated with TFA (3 mL) and stirred at ambient temperature for 2 h. . The solution was evaporated under reduced pressure and dried under vacuum to give 9. LCMS (EI) m / z 276.3 (M + Na) ^<+> . This 9 TFA salt was used in the next step without further purification.

２−｛４−［３−（２−オキソ−２，９−ジヒドロ−１，３，９−トリアザ−フルオレン−３−イル）−ピロリジン−１−イル］｝−イソインドール−１，３−ジオン（１１）：
９のＴＦＡ塩をＣＨ_３ＣＮ（１０ｍＬ）中のトリエチルアミン（０．２４５ｍＬ、１．７６２ｍｍｏｌ）で中和し、ブロミド１０（０．１４８ｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で撹拌した。３日後、その溶液を濃縮し、粗製物質を、シリカゲル（ジクロロメタン中の１０％メタノール）によるフラッシュクロマトグラフィーで精製して１１（０．０８ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ４５６．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

2- {4- [3- (2-oxo-2,9-dihydro-1,3,9-triaza-fluoren-3-yl) -pyrrolidin-1-yl]}-isoindole-1,3-dione (11):
The TFA salt of 9 was neutralized with triethylamine (0.245 mL, 1.762 mmol) in CH ₃ CN (10 mL), treated with bromide 10 (0.148 g, 0.528 mmol) and stirred at ambient temperature. After 3 days, the solution was concentrated and the crude material was purified by flash chromatography on silica gel (10% methanol in dichloromethane) to give 11 (0.08 g). LCMS (EI) m / z 456.1 (M + H) ^<+> .

｛４−［３−（２−オキソ−２，９−ジヒドロ−１，３，９−トリアザ−フルオレン−３−イル）−ピロリジン−１−イル］｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２）：
エタノール（８ｍＬ）中の１１（０．０８ｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）の溶液に過剰のヒドラジン（０．１ｍＬ）を加え、周囲温度で３時間撹拌し、次いで５０℃でさらに３時間加熱した。その溶液を濃縮し、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）に溶解した。次いでＢｏｃ_２Ｏ（０．３８４ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（．１ｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加え、周囲温度で終夜撹拌した。その溶液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（３０ｍＬ）とブライン（３０ｍＬ）に分配させた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（４×１０ｍＬ）で逆抽出した。すべての有機層を合一し、乾燥させ（無水Ｎａ_２ＳＯ_４）ろ過し、濃縮した。粗製物質を、シリカゲル（ジクロロメタン中の１０％メタノール）によるフラッシュクロマトグラフィーで精製して１２を得た。ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ４２６（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１H NMR (３００ MHz, CDCl_３): δ ８.９３ (１H, s), ７.７１
(２H, dd), ７.３８ (１H, t), ７.２０ (１H, t), ５.６７ (１H, bt), ４.７５ (１H, m), ３.２９ (１H, t), ３.２０ (２H, d), ３.１０ (１H, d), ２.６０ (４H, m), ２.２３ (１H, q), １.９０ (１H, m), １.６２ (４H, bs), １.４３ (９H, s)。

{4- [3- (2-Oxo-2,9-dihydro-1,3,9-triaza-fluoren-3-yl) -pyrrolidin-1-yl]}-carbamic acid tert-butyl ester (12):
To a solution of 11 (0.08 g, 0.176 mmol) in ethanol (8 mL) was added excess hydrazine (0.1 mL), stirred at ambient temperature for 3 hours, then heated at 50 ° C. for an additional 3 hours. The solution was concentrated and dissolved in tetrahydrofuran (3 mL) and water (3 mL). Boc ₂ O (0.384 g, 1.76 mmol) and K ₂ CO ₃ (0.1 g, 0.7 mmol) were then added and stirred overnight at ambient temperature. The solution was concentrated under reduced pressure and partitioned between ethyl acetate (30 mL) and brine (30 mL). The organic layer was separated and the aqueous layer was back extracted with ethyl acetate (4 × 10 mL). All organic layers were combined, dried (anhydrous Na ₂ SO ₄ ), filtered and concentrated. The crude material was purified by flash chromatography on silica gel (10% methanol in dichloromethane) to give 12. LCMS (EI) m / z 426 (M + H) ^<+> . ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 8.93 (1H, s), 7.71
(2H, dd), 7.38 (1H, t), 7.20 (1H, t), 5.67 (1H, bt), 4.75 (1H, m), 3.29 (1H, t) , 3.20 (2H, d), 3.10 (1H, d), 2.60 (4H, m), 2.23 (1H, q), 1.90 (1H, m), 1.62 ( 4H, bs), 1.43 (9H, s).

グアニジン中間物１３：
ＴＦＡ（１ｍＬ）をジクロロメタン（４ｍＬ）中の１２（４０ｍｇ）の溶液に加え、周囲温度で１時間撹拌した。その溶液を減圧下で蒸発させ、ジクロロメタン（３×３ｍＬ）で共蒸発させた。このＴＦＡ塩を０．６Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）で処理した。２時間後、この溶液を凍結乾燥した。ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ３２５．８（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１H NMR (３００ MHz, D_２O): δ ８.６５ (１H, s), ７.６９ (１H, d), ７.３７ (１H, dd), ７.２８ (１H, t), ７.２２ (１H, t), ５.１５ (１H, m), ４.０５ (１H, d), ４.０１ (１H, t), ３.６０ (１H, t), ３.３０ (３H, m), ３.００ (２H, t), ２.９８ (１H, m), ２.５４ (１H, m),
１.８０ (２H, m), １.７２ (２H, m)。この塩酸塩（０．０３ｇ、０．０７５３ｍｍｏｌ
）および（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイミノ−ピラゾール−１−イル−メチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１５（０．０３５ｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）の混合物にＤＭＦ（２ｍＬ）を加え、次いでヒューニッヒ塩基（０．１３１ｍＬ、０．７５３ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を周囲温度で２時間撹拌し、次いで酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈した。その酢酸エチル層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（無水Ｎａ_２ＳＯ_４）ろ過し、減圧下で蒸発させた。粗製物質を、シリカゲル（ジクロロメタン中の１０％メタノール）によるフラッシュクロマトグラフィーで精製して１３（３０ｍｇ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ５６８．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１H NMR (３００ MHz, CDCl_３): δ ８.９７ (１H, s), ８.４１ (１H, bt), ７.６７ (２H, dd), ７.３６ (１H, t), ７.１８ (１H, t), ５.６７ (１H, m), ３.５１ (２H, q), ３.３２ (１H, q),
３.１５ (１H, d), ２.６３ (４H, m), ２.１０ (１H, m), １.９９ (１H, m), １.７０ (４H,
m), １.４８ (９H, s), １.４７ (９H, s)。

Guanidine intermediate 13:
TFA (1 mL) was added to a solution of 12 (40 mg) in dichloromethane (4 mL) and stirred at ambient temperature for 1 hour. The solution was evaporated under reduced pressure and coevaporated with dichloromethane (3 × 3 mL). The TFA salt was treated with 0.6N HCl (2 mL). After 2 hours, the solution was lyophilized. LCMS (EI) m / z 325.8 (M + H) ^<+> . ¹ H NMR (300 MHz, D ₂ O): δ 8.65 (1H, s), 7.69 (1H, d), 7.37 (1H, dd), 7.28 (1H, t), 7 .22 (1H, t), 5.15 (1H, m), 4.05 (1H, d), 4.01 (1H, t), 3.60 (1H, t), 3.30 (3H, m), 3.00 (2H, t), 2.98 (1H, m), 2.54 (1H, m),
1.80 (2H, m), 1.72 (2H, m). This hydrochloride (0.03 g, 0.0753 mmol
) And (tert-butoxycarbonylimino-pyrazol-1-yl-methyl) -carbamic acid tert-butyl ester, 15 (0.035 g, 0.113 mmol) was added DMF (2 mL), followed by Hunig's base (0 131 mL, 0.753 mmol) was added. The solution was stirred at ambient temperature for 2 hours and then diluted with ethyl acetate (30 mL). The ethyl acetate layer was washed with brine (3 × 20 mL), dried (anhydrous Na ₂ SO ₄ ), filtered and evaporated under reduced pressure. The crude material was purified by flash chromatography on silica gel (10% methanol in dichloromethane) to give 13 (30 mg) as a white solid. LCMS (EI) m / z 568.2 (M + H) ^<+> . ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 8.97 (1H, s), 8.41 (1H, bt), 7.67 (2H, dd), 7.36 (1H, t), 7. 18 (1H, t), 5.67 (1H, m), 3.51 (2H, q), 3.32 (1H, q),
3.15 (1H, d), 2.63 (4H, m), 2.10 (1H, m), 1.99 (1H, m), 1.70 (4H,
m), 1.48 (9H, s), 1.47 (9H, s).

Ｎ−｛４−［３−（２−オキソ−２，９−ジヒドロ−１，３，９−トリアザ−フルオレン−３−イル）−ピロリジン−１−イル］−ブチル｝−グアニジン（１４）：
ジクロロメタン（４ｍＬ）中の化合物１３（０．０２８ｇ）の溶液にＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、周囲温度で３時間撹拌した。その後、その溶液を濃縮し、ジクロロメタン（３×４ｍＬ）で共蒸発させ、真空下で乾燥し、０．６Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）に溶解し、凍結乾燥して純粋な１４を塩酸塩（０．０２８ｇ）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ３６８．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１H NMR (３００ MHz, D_２O): δ ８.６７ (１H, s), ７.６８ (１H, d), ７.３２ (１H, dd), ７.２９ (１H, t), ７.２０ (１H, t), ５.１４ (１H, m), ４.１４ (１H, d), ３.９３ (１H, t), ３.５０ (１H, t), ３.２４ (２H, m), ３.１６ (２H, t), ２.７０ (１H, m), ２.６７ (１H, m), ２.６５ (１H, m), １.７０ (２H, m), １.５７ (２H, m)。

N- {4- [3- (2-oxo-2,9-dihydro-1,3,9-triaza-fluoren-3-yl) -pyrrolidin-1-yl] -butyl} -guanidine (14):
To a solution of compound 13 (0.028 g) in dichloromethane (4 mL) was added TFA (2 mL) and stirred at ambient temperature for 3 hours. The solution was then concentrated, co-evaporated with dichloromethane (3 × 4 mL), dried under vacuum, dissolved in 0.6N HCl (2 mL) and lyophilized to give pure 14 hydrochloride (0.028 g ). LCMS (EI) m / z 368.2 (M + H) ^<+> . ¹ H NMR (300 MHz, D ₂ O): δ 8.67 (1H, s), 7.68 (1H, d), 7.32 (1H, dd), 7.29 (1H, t), 7 .20 (1H, t), 5.14 (1H, m), 4.14 (1H, d), 3.93 (1H, t), 3.50 (1H, t), 3.24 (2H, m), 3.16 (2H, t), 2.70 (1H, m), 2.67 (1H, m), 2.65 (1H, m), 1.70 (2H, m), 1. 57 (2H, m).

（実施例６）
化合物６０２の合成 (Example 6)
Synthesis of Compound 602

（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−［４−（２−オキソ−２，１０−ジヒドロ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５）。

(3-tert-Butoxycarbonylamino-propyl)-[4- (2-oxo-2,10-dihydro-benzo [4,5] imidazo [1,2-a] pyrimidin-3-yl) -benzyl]- Carbamic acid tert-butyl ester (5).

２−ヨード−３−メトキシ−アクリル酸メチルエステル（１、１．２１ｇ、５ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミン（２、０．６７ｇ、５ｍｍｏｌ）およびエタノール（３０ｍＬ）の混合物にナトリウムメトキシドの溶液（１０ｍＬ、メタノール中に０．５Ｍ、５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を３時間還流し濃縮して３−ヨード−１０Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−オン（３）を得た。（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４、４９０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、３（３１１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_２（４１４ｇ、３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０）（４１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、エタノール（６ｍＬ）、ジオキサン（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合物を脱ガスし、アルゴン雰囲気下、８０℃で２０時間加熱した。その反応混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、水（３００ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で洗浄した。その有機溶液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（塩化メタン中の０％〜６％ＭｅＯＨ）で精製して所望生成物５（１７０ｍｇ、３１％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５７０（Ｍ＋Ｎａ^＋）。
３−｛４−［（３−アミノ−プロピルアミノ）−メチル］−フェニル｝−１０Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−オン塩酸塩（６０１）：
化合物５（１７０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。その反応混合物を濃縮し、３ｍＬの０．６Ｎ ＨＣｌおよび２ｍＬのアセトニトリルを加え、０．５時間撹拌し、約３ｍＬに濃縮し、凍結乾燥して上記表題化合物（１５０ｍｇ、１００％）を得た。^１NMR (３００ MHz, CD_３OD): δ ９.４３ (s, １H), ８.２７ (d, J=８.２ Hz, １H), ７.８７ (d, J=７.８ Hz, ２H), ７.７５ (d, J=７.８ Hz, ３H), ７.６９ (t, J=８.２ Hz, １H), ７.６２ (t, J=８.２
Hz, １H), ４.３５ (s, ２H), ３.２５ (t, J=８.１ Hz, ２H), ３.１０ (t, J=７.５ Hz, ２H), ２.１８ (m, ２H).ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３４８．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。
Ｎ−｛３−［４−（２−オキソ−２，１０−ジヒドロ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）−ベンジルアミノ］−プロピル｝−グアニジン塩酸塩（６０２）：
ＲＸ−６８１７（１１０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（７２０ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１０ｍＬ）の混合物にＮ，Ｎ−ビス−Ｂｏｃ−１−グアニルピラゾール（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温で終夜撹拌し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。その有機溶液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（メタノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２中に２Ｎ ＮＨ_３（０〜１０％））で精製してグアニジル化生成物７を白色固体（６０ｍｇ）として得た。これを３ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、１ｍＬのＴＦＡを加えた。得られた混合物を終夜撹拌し、濃縮した。３ｍＬの０．６Ｎ ＨＣｌおよび２ｍＬのアセトニトリルを加え、０．５時間撹拌し、約３ｍＬに濃縮し、凍結乾燥して上記表題化合物（４０ｍｇ）を得た。^１NMR (３００ MHz, CD_３OD): δ ９.４１ (s, １H), ８.２５ (d, J=８.２ Hz,
１H), ７.８７ (d, J=７.８ Hz, ２H), ７.７４ (d, J=７.８ Hz, ３H), ７.６８ (t, J=８.２ Hz, １H), ７.６０ (t, J=８.２ Hz, １H), ４.３４ (s, ２H), ３.３１ (m, ２H), ３.２０ (t, J=７.５ Hz, ２H), ２.０７ (m, ２H).ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３９０．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。 Sodium methoxide in a mixture of 2-iodo-3-methoxy-acrylic acid methyl ester (1, 1.21 g, 5 mmol), 1H-benzimidazol-2-ylamine (2, 0.67 g, 5 mmol) and ethanol (30 mL) Solution (10 mL, 0.5 M in methanol, 5 mmol) was added. The resulting mixture was refluxed for 3 hours and concentrated to give 3-iodo-10H-benzo [4,5] imidazo [1,2-a] pyrimidin-2-one (3). (3-tert-Butoxycarbonylamino-propyl)-[4- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) -benzyl] -carbamic acid tert-butyl ester (4,490 mg, 1 mmol), 3 (311 mg, 1 mmol), K ₂ CO ₂ (414 g, 3 mmol), Pd (PPh ₃ ) ₄ (0) (41 mg, 0.05 mmol), ethanol (6 mL), dioxane (2 mL) ) And water (2 mL) were degassed and heated at 80 ° C. for 20 hours under an argon atmosphere. The reaction mixture was diluted with EtOAc (500 mL) and washed with water (300 mL) and brine (300 mL). The organic solution was concentrated and purified by flash chromatography (0% to 6% MeOH in methane chloride) to give the desired product 5 (170 mg, 31%) as a pale yellow solid. LCMS (EI) m / z: 570 (M + Na ^< + ^> ).
3- {4-[(3-Amino-propylamino) -methyl] -phenyl} -10H-benzo [4,5] imidazo [1,2-a] pyrimidin-2-one hydrochloride (601):
Compound 5 (170 mg, 0.31 mmol) was dissolved in CH ₂ Cl ₂ (5 mL), TFA (1 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hr. The reaction mixture was concentrated and 3 mL of 0.6N HCl and 2 mL of acetonitrile were added, stirred for 0.5 h, concentrated to about 3 mL, and lyophilized to give the title compound (150 mg, 100%). ¹ NMR (300 MHz, CD ₃ OD): δ 9.43 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 7.69 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 8.2
Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.25 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.18 ( m, 2H). LCMS (EI) m / z: 348.1 (M + H ^< + ^> ).
N- {3- [4- (2-oxo-2,10-dihydro-benzo [4,5] imidazo [1,2-a] pyrimidin-3-yl) -benzylamino] -propyl} -guanidine hydrochloride (602):
To a mixture of RX-6817 (110 mg, 0.16 mmol), Hunig base (720 mg, 5.8 mmol) and acetonitrile (10 mL) was added N, N-bis-Boc-1-guanylpyrazole (50 mg, 0.16 mmol). . The reaction mixture was stirred at room temperature overnight, diluted with water (30 mL) and extracted with EtOAc (50 mL × 3). The organic solution was concentrated and purified by flash chromatography (2N NH ₃ (0-10%) in methanol / CH ₂ Cl ₂ ) to give the guanidylated product 7 as a white solid (60 mg). This was dissolved in 3 mL of CH ₂ Cl ₂ and 1 mL of TFA was added. The resulting mixture was stirred overnight and concentrated. 3 mL of 0.6N HCl and 2 mL of acetonitrile were added, stirred for 0.5 hour, concentrated to about 3 mL, and lyophilized to give the title compound (40 mg). ¹ NMR (300 MHz, CD ₃ OD): δ 9.41 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.2 Hz,
1H), 7.87 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 7.68 (t, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.60 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.31 (m, 2H), 3.20 (t, J = 7.5 Hz, 2H) , 2.07 (m, 2H). LCMS (EI) m / z: 390.1 (M + H ^< + ^> ).

（実施例７）
抗微生物活性
本発明の化合物を抗微生物活性について試験した。これらのデータを表２に示す。上記化合物をＥｓｃｈｅｒｉｃｉａ ｃｏｌｉ株ＡＴＣＣ２５９２２に対して標準的な微量希釈アッセイを実施して最小阻害濃度（ＭＩＣ）を決定した。上記データで示すが、そこでは「＋」は上記化合物が１６μｇ／ｍｌ以下のＭＩＣ値を有することを表しており、「−」は上記化合物が１６μｇ／ｍｌより大きいＭＩＣ値を有することを表している。「Ｎ／Ａ」はデータが得られなかったことを意味する。当業者は、上記化合物を他の細菌生物体に対して評価することができ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｉａ ｃｏｌｉに対する活性についてのデータの提示は例示的なものであり、本発明の範囲を限定するものではないことを理解されよう。本発明の化合物は、集めることを所望する性能活性に応じて一連の他の微生物に対してアッセイすることができる。さらに、上記「＋」、「−」および「Ｎ／Ａ」という表示および１６μｇ／ｍｌというカットオフ値の選択も例示的なものであり、本発明の範囲を限定するものではない。例えば、「−」は、化合物が必ずしも活性または有用性に欠けていることを示すことを意味するものではなく、表示された微生物に対するそのＭＩＣ値が１６μｇ／ｍｌより大きいことを意味するものである。 (Example 7)
Antimicrobial Activity The compounds of the present invention were tested for antimicrobial activity. These data are shown in Table 2. The compound was subjected to a standard microdilution assay against Escherichia coli strain ATCC 25922 to determine the minimum inhibitory concentration (MIC). As shown in the data above, where “+” represents that the compound has an MIC value of 16 μg / ml or less, and “−” represents that the compound has an MIC value greater than 16 μg / ml. Yes. “N / A” means that data could not be obtained. One skilled in the art can evaluate the above compounds against other bacterial organisms, and the presentation of data on activity against Escherichia coli is exemplary and is not intended to limit the scope of the present invention. It will be understood. The compounds of the invention can be assayed against a range of other microorganisms depending on the performance activity desired to be collected. Further, the indications of “+”, “−” and “N / A” and the selection of a cutoff value of 16 μg / ml are also illustrative and do not limit the scope of the present invention. For example, “-” does not necessarily indicate that the compound lacks activity or utility, but rather means that its MIC value for the indicated microorganism is greater than 16 μg / ml. .

表２．   Table 2.

（参照による組み込み）
本明細書で参照する特許文献および科学論文のそれぞれの開示全体をすべての目的のため参照により組み込む。

(Incorporation by reference)
The entire disclosures of each patent document and scientific article referred to herein are incorporated by reference for all purposes.

（均等物）
その趣旨または本質的な特徴から逸脱することなく、本発明を他の特定の形態で実施することができる。したがって上記実施形態は、あらゆる点で、本明細書に記載する本発明を限定するものではなく、例示であると考えるものとする。したがって、本発明の範囲は上記記載によってではなく添付の特許請求の範囲によって示され、本特許請求の範囲の均等性の意味および範囲に含まれるすべての変更は本発明の範囲に包含されるものとする。 (Equivalent)
The present invention may be embodied in other specific forms without departing from its spirit or essential characteristics. Accordingly, the above embodiments are to be considered in all respects illustrative rather than limiting the invention described herein. The scope of the invention is, therefore, indicated by the appended claims rather than by the foregoing description, and all modifications that come within the meaning and range of equivalency of the claims are intended to be embraced within the scope of the invention. And

Claims (25)

式：

（式中、
−Ｇ−Ｈ−Ｊはその代わりに、

（式中、各ＨおよびＪは独立に選択される）
から選択され、
Ｃ−Ｂ−Ａ−、−Ｄ−Ｅ−Ｆおよび−Ｇ−Ｈ−Ｊは化学的部分であり、
Ａ、ＤおよびＧは、
（ａ）単結合、（ｂ）−（Ｃ_１〜８アルキル）−、（ｃ）−（Ｃ_２〜８アルケニル）−、（ｄ）−（Ｃ_２〜８アルキニル）−
（ここで、
ｉ）すぐ上の（ｂ）〜（ｄ）のいずれかにおける０〜４個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_ｐ−、−ＮＲ^６−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ^６−、−ＮＲ^６Ｓ（Ｏ）_ｐ−および−ＮＲ^６Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ^６−からなる群から選択される部分で必要に応じて置き換えられており、
ｉｉ）すぐ上の（ｂ）〜（ｄ）のいずれかは、１つ以上のＲ^５基で必要に応じて置換されており、
ｉｉｉ）すぐ上の（ｂ）〜（ｄ）のいずれかは−（Ｃ_１〜８アルキル）−Ｒ^５基で必要に応じて置換されている）；
（ｅ）−Ｏ−、（ｆ）−ＮＲ^６−、（ｇ）−Ｓ（Ｏ）_ｐ−、（ｈ）−Ｃ（Ｏ）−、（ｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（ｊ）−ＯＣ（Ｏ）−、ｋ）−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、（ｌ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６−、（ｍ）−ＮＲ^６ＣＯ−、（ｎ）−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６−、（ｏ）−Ｃ（＝ＮＲ^６）−、（ｐ）−Ｃ（＝ＮＲ^６）Ｏ−、（ｑ）−ＯＣ（＝ＮＲ^６）−、（ｒ）−Ｃ（＝ＮＲ^６）ＮＲ^６−、（ｓ）−ＮＲ^６Ｃ（＝ＮＲ^６）−、（ｔ）−Ｃ（＝Ｓ）−、（ｕ）−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^６−、（ｖ）−ＮＲ^６Ｃ（＝Ｓ）−、（ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、（ｘ）−ＳＣ（Ｏ）−、（ｙ）−ＯＣ（＝Ｓ）−、（ｚ）−Ｃ（＝Ｓ）Ｏ−、（ａａ）−ＮＲ^６（ＣＮＲ^６）ＮＲ^６−、（ｂｂ）−ＣＲ^６Ｒ^６Ｃ（Ｏ）−、（ｃｃ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔ−、（ｄｄ）窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含む３〜１４員飽和複素環、３〜１４員不飽和複素環または３〜１４員芳香族複素環、（ｅｅ）３〜１４員飽和炭素環、３〜１４員不飽和炭素環または３〜１４員芳香族炭素環および
（ｆｆ）−（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔ−
からなる群から独立に選択され、
（ｄｄ）または（ｅｅ）は１つ以上のＲ^５基で必要に応じて置換されており；
Ｂ、ＥおよびＨは、
（ａ）単結合、
（ｂ）窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含む３〜１４員飽和複素環、３〜１４員不飽和複素環または３〜１４員芳香族複素環、
（ｃ）３〜１４員飽和炭素環、３〜１４員不飽和炭素環または３〜１４員芳香族炭素環
（ここで、（ｂ）または（ｃ）は１つ以上のＲ^５基で必要に応じて置換されている）；
（ｄ）−（Ｃ_１〜８アルキル）−、（ｅ）−（Ｃ_２〜８アルケニル）−、（ｆ）−（Ｃ_２〜８アルキニル）−
（ここで、
ｉ）すぐ上の（ｄ）〜（ｆ）のいずれかにおける０〜４個の炭素原子は−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_ｐ−、−ＮＲ^６−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ^６）−、−Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ^６−、−ＮＲ^６Ｓ（Ｏ）_ｐ−および−ＮＲ^６Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ^６−からなる群から選択される部分で必要に応じて置き換えられており、
ｉｉ）すぐ上の（ｄ）〜（ｆ）のいずれかは１つ以上のＲ^５基で必要に応じて置換されており、
ｉｉｉ）すぐ上の（ｄ）〜（ｆ）のいずれかは−（Ｃ_１〜８アルキル）−Ｒ^５基で必要に応じて置換されている）；
および（ｇ）−（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔ−
からなる群から独立に選択され、
Ｃ、ＦおよびＪは、
（ａ）水素、（ｃ）Ｆ、（ｄ）Ｃｌ、（ｅ）Ｂｒ、（ｆ）Ｉ、（ｇ）−ＣＦ_３、（ｈ）−ＣＮ、（ｉ）−Ｎ_３ （ｊ）−ＮＯ_２、（ｋ）−ＮＲ^６（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＲ^８、（ｌ）−ＯＲ^８、（ｍ）−Ｓ（Ｏ）_ｐ（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＲ^８、（ｎ）−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＲ^８、（ｏ）−ＯＣ（Ｏ）（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＲ^８、（ｐ）−ＳＣ（Ｏ）（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＲ^８、（ｑ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＲ^８、（ｒ）−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＲ^８、（ｓ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＲ^８、（ｔ）−Ｃ（＝ＮＲ^６）（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＲ^８、（ｕ）−Ｃ（＝ＮＮＲ^６Ｒ^６）（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＲ^８、（ｖ）−Ｃ（＝ＮＮＲ^６Ｃ（Ｏ）Ｒ^６）（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＲ^８、（ｗ）−Ｃ（＝ＮＯＲ^８）（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＲ^８、（ｘ）−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＲ^８、（ｙ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^６（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＲ^８、（ｚ）−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＲ^８、（ａａ）−ＮＲ^６Ｓ（Ｏ）_ｐ（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＲ^８、（ｂｂ）−Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ^６（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＲ^８、（ｃｃ）−ＮＲ^６Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ^６（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＲ^８、（ｄｄ）−ＮＲ^６Ｒ^８、（ｅｅ）−ＮＲ^６（ＣＲ^６Ｒ^６）Ｒ^８、（ｆｆ）−ＯＨ、（ｇｇ）−ＮＲ^８Ｒ^８、（ｈｈ）−ＯＣＨ_３、（ｉｉ）−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^８、（ｊｊ）−ＮＣ（Ｏ）Ｒ^８、（ｋｋ）−ＮＲ^６Ｃ（ＮＲ^６）ＮＲ^６Ｒ^８、（ｌｌ）Ｃ_１〜８アルキル基、（ｍｍ）Ｃ_２〜８アルケニル基、（ｎｎ）Ｃ_２〜８アルキニル基、（ｏｏ）窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含む３〜１４員飽和複素環、３〜１４員不飽和複素環または３〜１４員芳香族複素環、（ｐｐ）３〜１４員飽和炭素環、３〜１４員不飽和炭素環または３〜１４員芳香族炭素環、（ｑｑ）−（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＮＲ^６（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＲ^８、（ｒｒ）−Ｎ［（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＲ^８］［Ｃ＝Ｏ（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＲ^８］、（ｓｓ）−（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＮ［（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＲ^８］［（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＲ^８］、（ｔｔ）−（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＮＲ^６（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＲ^８、（ｕｕ）−ハロアルキル、（ｖｖ）−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ^６）［（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＲ^８］Ｒ^８、（ｗｗ）−（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＣ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^８、（ｘｘ）−（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＲ^８、（ｙｙ）−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）ＣＲ^８Ｒ^８Ｒ^８、（ｚｚ）−Ｎ［（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＲ^８］Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、および（ａａａ）−Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ^８Ｒ^８
からなる群から独立に選択され、
（ｌｌ）〜（ｐｐ）は１つ以上のＲ^７基で必要に応じて置換されており；
Ｒ^５は、（ａ）水素、（ｂ）Ｆ、（ｃ）Ｃｌ、（ｄ）Ｂｒ、（ｅ）Ｉ、（ｆ）−ＣＦ_３、（ｇ）−ＣＮ、（ｈ）−Ｎ_３（ｉ）−ＮＯ_２、（ｊ）−ＮＲ^６Ｒ^６、（ｋ）−ＯＲ^８、（ｌ）−ＮＲ^６（ＣＮＲ^６）ＮＲ^６Ｒ^６、（ｍ）−Ｃ_１〜８アルキル、（ｎ）−Ｃ_１〜８アルケニル、（ｏ）−Ｃ_１〜８アルキニル、（ｐ）−（Ｃ_１〜８アルキル）−（窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含む３〜１４員飽和複素環、３〜１４員不飽和複素環または３〜１４員芳香族複素環）、（ｑ）−（Ｃ_１〜８アルキル）−（３〜１４員飽和炭素環、３〜１４員不飽和炭素環または３〜１４員芳香族炭素環）、（ｒ）−ハロアルキル、（ｓ）−ＳＲ^６、（ｔ）窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含む−３〜１４員飽和複素環、−３〜１４員不飽和複素環または−３〜１４員芳香族複素環および（ｕ）−３〜１４員飽和炭素環、−３〜１４員不飽和炭素環または−３〜１４員芳香族炭素環から選択されるか；あるいは２つのＲ^５基は一緒になって炭素環を形成しており、
（ｍ）〜（ｒ）および（ｔ）〜（ｕ）は１つ以上のＲ^８で必要に応じて置換されており；Ｒ^６は（ａ）水素、（ｂ）−Ｃ_１〜８アルキル、（ｃ）−ハロアルキル、（ｄ）窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含む−３〜１４員飽和複素環、−３〜１４員不飽和複素環または−３〜１４員芳香族複素環および（ｅ）−３〜１４員飽和炭素環、−３〜１４員不飽和炭素環または−３〜１４員芳香族炭素環から選択されるか、あるいは２つのＲ^６基は一緒になって炭素環を形成しており；
（ｂ）〜（ｅ）は１つ以上のＲ^８で必要に応じて置換されており；
Ｒ^７は、（ａ）水素、（ｂ）Ｆ、（ｃ）Ｃｌ、（ｄ）Ｂｒ、（ｅ）Ｉ、（ｆ）−ＣＦ_３、（ｇ）−ＣＮ、（ｈ）−Ｎ_３（ｉ）−ＮＯ_２、（ｊ）−ＮＲ^６Ｒ^６、（ｋ）−ＯＲ^６、（ｌ）−ＮＲ^６（ＣＮＲ^６）ＮＲ^６Ｒ^６、（ｍ）−Ｃ_１〜８アルキル、（ｎ）−Ｃ_１〜８アルケニル、（ｏ）−Ｃ_１〜８アルキニル、（ｐ）−（Ｃ_１〜８アルキル）−（窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含む３〜１４員飽和複素環、３〜１４員不飽和複素環または３〜１４員芳香族複素環）、（ｑ）−（Ｃ_１〜８アルキル）−（３〜１４員飽和炭素環、３〜１４員不飽和炭素環または３〜１４員芳香族炭素環）、（ｒ）−ハロアルキル、（ｓ）−ＮＲ^６Ｒ^８、（ｔ）−ＯＲ^８、（ｕ）−（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＮＲ^６Ｒ^８、（ｖ）−ＣＲ^６Ｒ^８Ｒ^８、（ｗ）−ＳＲ^６、（ｘ）窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含む−３〜１４員飽和複素環、−３〜１４員不飽和複素環または−３〜１４員芳香族複素環、（ｙ）−３〜１４員飽和炭素環、−３〜１４員不飽和炭素環または−３〜１４員芳香族炭素環、（ｚ）−（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＣ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^８、（ａａ）−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^８、（ｂｂ）−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^６、（ｃｃ）−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）Ｒ^６および（ｄｄ）−Ｃ（＝ＮＲ^６）ＮＲ^６Ｒ^６から選択され；
（ｍ）〜（ｑ）および（ｘ）〜（ｙ）は１つ以上のＲ^９で必要に応じて置換されており；Ｒ^８は、（ａ）水素、（ｂ）Ｆ、（ｃ）Ｃｌ、（ｄ）Ｂｒ、（ｅ）Ｉ、（ｆ）−ＣＦ_３、（ｇ）−ＣＮ、（ｈ）−Ｎ_３（ｉ）−ＮＯ_２、（ｊ）−ＮＲ^６Ｒ^９、（ｋ）−ＯＲ^９、（ｌ）−ＮＲ^６（ＣＮＲ^６）ＮＲ^６Ｒ^６、（ｍ）−Ｃ_１〜８アルキル、（ｎ）−Ｃ_１〜８アルケニル、（ｏ）−Ｃ_１〜８アルキニル、（ｐ）−（Ｃ_１〜８アルキル）−（窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含む３〜１４員飽和複素環、３〜１４員不飽和複素環または３〜１４員芳香族複素環）、（ｑ）−（Ｃ_１〜８アルキル）−（３〜１４員飽和炭素環、３〜１４員不飽和炭素環または３〜１４員芳香族炭素環）、（ｒ）窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含む−３〜１４員飽和複素環、−３〜１４員不飽和複素環または−３〜１４員芳香族複素環、（ｓ）−３〜１４員飽和炭素環、−３〜１４員不飽和炭素環または−３〜１４員芳香族炭素環、（ｔ）−ハロアルキル、（ｕ）−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＲ^９、（ｖ）−ＳＲ^６、（ｗ）−ＯＣ（Ｏ）（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＲ^９、（ｘ）−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^９、（ｙ）−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、（ｚ）−ＮＲ^６（ＣＮＲ^９）（ＮＲ^６Ｒ^６）、（ａａ）−ＯＮＲ^６（ＣＮＲ^６）ＮＲ^６Ｒ^６、（ｂｂ）−Ｃ（＝ＮＲ^９）ＮＲ^６Ｒ^６、（ｃｃ）−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^９、（ｄｄ）−（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＣ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^９、（ｅｅ）−（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＯＲ^９および（ｆｆ）−（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＮＲ^６Ｒ^９から選択され；
（ｍ）〜（ｓ）は１つ以上のＲ^９で必要に応じて置換されており；
Ｒ^９は、（ａ）水素、（ｂ）Ｆ、（ｃ）Ｃｌ、（ｄ）Ｂｒ、（ｅ）Ｉ、（ｆ）−ＣＦ_３、（ｇ）−ＣＮ、（ｈ）−Ｎ_３（ｉ）−ＮＯ_２、（ｊ）−ＮＲ^６Ｒ^１０、（ｋ）−ＯＲ^６、（ｌ）−ＮＲ^６（ＣＮＲ^６）ＮＲ^６Ｒ^６、（ｍ）−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＮＲ^６Ｒ^６、（ｎ）−Ｃ_１〜８アルキル、（ｏ）−Ｃ_１〜８アルケニル、（ｐ）−Ｃ_１〜８アルキニル、（ｑ）窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含む−３〜１４員飽和複素環、−３〜１４員不飽和複素環または−３〜１４員芳香族複素環、（ｒ）−３〜１４員飽和炭素環、−３〜１４員不飽和炭素環または−３〜１４員芳香族炭素環、（ｓ）−ハロアルキル、（ｔ）−（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＯＲ^６、（ｕ）−Ｏ（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＮＲ^６Ｒ^１０、（ｖ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、（ｗ）−ＳＲ^６、（ｘ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０、（ｙ）−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^６、（ｚ）−（Ｃ_１〜８アルキル）−（窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含む３〜１４員飽和複素環、３〜１４員不飽和複素環または３〜１４員芳香族複素環）、（ａａ）−（Ｃ_１〜８アルキル）−（３〜１４員飽和炭素環、３〜１４員不飽和炭素環または３〜１４員芳香族炭素環）、（ｂｂ）−Ｏ（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＯＲ^６、（ｃｃ）−Ｃ（＝ＮＲ^６）ＮＲ^６Ｒ^６、（ｄｄ）−ＯＮＲ^６Ｒ^６、（ｅｅ）−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^６、（ｆｆ）−Ｏ（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＯＲ^６、（ｇｇ）−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）Ｒ^６および（ｈｈ）−（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＮＲ^６Ｒ^１０から選択され；
（ｎ）〜（ｒ）および（ｚ）〜（ａａ）は１つ以上のＲ^１０で必要に応じて置換されており；
Ｒ^１０は、（ａ）水素、（ｂ）Ｆ、（ｃ）Ｃｌ、（ｄ）Ｂｒ、（ｅ）Ｉ、（ｆ）−ＣＦ_３、（ｇ）−ＣＮ、（ｈ）−Ｎ_３（ｉ）−ＮＯ_２、（ｊ）−ＮＲ^６Ｒ^６、（ｋ）−ＯＲ^６、（ｌ）−ＮＲ^６（ＣＮＲ^６）ＮＲ^６Ｒ^６、（ｍ）−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＮＲ^６Ｒ^６、（ｎ）−Ｃ_１〜８アルキル、（ｏ）−Ｃ_１〜８アルケニル、（ｐ）−Ｃ_１〜８アルキニル、（ｑ）窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含む−３〜１４員飽和複素環、−３〜１４員不飽和複素環または−３〜１４員芳香族複素環、（ｒ）−３〜１４員飽和炭素環、−３〜１４員不飽和炭素環または−３〜１４員芳香族炭素環、（ｓ）−ハロアルキル、（ｔ）−（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＯＲ^６、（ｕ）−Ｏ（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＮＲ^６Ｒ^６、（ｖ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、（ｗ）−ＳＲ^６、（ｘ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、（ｙ）−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^６、（ｚ）−（Ｃ_１〜８アルキル）−（窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含む３〜１４員飽和複素環、３〜１４員不飽和複素環または３〜１４員芳香族複素環）、（ａａ）−（Ｃ_１〜８アルキル）−（３〜１４員飽和炭素環、３〜１４員不飽和炭素環または３〜１４員芳香族炭素環）、（ｂｂ）−Ｏ（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＯＲ^６、（ｃｃ）−Ｃ（＝ＮＲ^６）ＮＲ^６Ｒ^６、（ｄｄ）−ＯＮＲ^６Ｒ^６、（ｅｅ）−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^６、（ｆｆ）−Ｏ（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＯＲ^６、（ｇｇ）−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）Ｒ^６および（ｈｈ）−（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＮＲ^６Ｒ^６から選択され；
必要に応じて、基−Ｄ−Ｅ−Ｆかまたは基−Ｇ−Ｈ−Ｊのいずれかは存在しないが、−Ｄ−Ｅ−Ｆと−Ｇ−Ｈ−Ｊの両方が同時に存在しないことはなく；
ｐは０、１または２であり、
ｔは０、１、２または３である）
を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグ。 formula:

(Where
-GHJ is instead

(Wherein each H and J are independently selected)
Selected from
C—B—A—, —D—E—F and —G—H—J are chemical moieties;
A, D and G are
(A) Single bond, (b)-(C _1-8 alkyl)-, (c)-(C _2-8 alkenyl)-, (d)-(C _2-8 alkynyl)-
(here,
i) 0 to 4 carbon atoms in any of (b) to (d) immediately above are —O—, —S (O) _p —, —NR ⁶ —, — (C═O) —, A portion selected from the group consisting of —S (O) _p NR ⁶ —, —NR ⁶ S (O) _p — and —NR ⁶ S (O) _p NR ⁶ —, as necessary,
ii) any of (b)-(d) immediately above is optionally substituted with one or more R ⁵ groups;
iii) any of (b)-(d) immediately above is optionally substituted with _a- (C _1-8 alkyl) -R ⁵ group);
(E) -O-, (f) -NR < ⁶ >-, (g) -S (O) _p- , (h) -C (O)-, (i) -C (O) O-, (j) -OC (O) -, k) -OC (O) O -, (l) -C (O) NR 6 -, (m) -NR 6 CO -, (n) -NR 6 C (O) NR 6 -, (O) -C (= NR < ⁶ >)-, (p) -C (= NR < ⁶ >) O-, (q) -OC (= NR < ⁶ >)-, (r) -C (= NR < ⁶ >) NR ^{6 -, (s) -NR 6} C (= NR 6) -, (t) -C (= S) -, (u) -C (= S) NR 6 -, (v) -NR 6 C (= S)-, (w) -C (O) S-, (x) -SC (O)-, (y) -OC (= S)-, (z) -C (= S) O-, (aa ) -NR ⁶ (CNR ⁶ ) NR ^6- , (bb) -CR ⁶ R ⁶ C (O)-, (cc) -C (O) NR ⁶ (CR ⁶ R ⁶ ) _t- , (dd) 3-14 membered saturated heterocycle, 3-14 membered unsaturated heterocycle or 3-14 membered containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur Aromatic heterocycle, (ee) 3-14 membered saturated carbocyclic ring, 3-14 membered unsaturated carbocyclic ring or 3-14 membered aromatic carbocyclic ring and (ff)-(CR ⁶ R ⁶ ) _t −
Independently selected from the group consisting of
(Dd) or (ee) is optionally substituted with one or more R ⁵ groups;
B, E and H are
(A) a single bond,
(B) a 3-14 membered saturated heterocyclic ring, a 3-14 membered unsaturated heterocyclic ring or a 3-14 membered aromatic heterocyclic ring containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur;
(C) a 3-14 membered saturated carbocyclic ring, a 3-14 membered unsaturated carbocyclic ring, or a 3-14 membered aromatic carbocyclic ring (where (b) or (c) is required for one or more R ⁵ groups. Substituted accordingly);
(D)-(C _1-8 alkyl)-, (e)-(C _2-8 alkenyl)-, (f)-(C _2-8 alkynyl)-
(here,
i) 0 to 4 carbon atoms in any of (d) to (f) immediately above are —O—, —S (O) _p —, —NR ⁶ —, — (C═O) —, — Necessary in a portion selected from the group consisting of C (= NR ⁶ )-, -S (O) _p NR ^6- , -NR ⁶ S (O) _p -and -NR ⁶ S (O) _p NR ^6- Has been replaced accordingly,
ii) any of (d)-(f) immediately above is optionally substituted with one or more R ⁵ groups;
iii) any of (d)-(f) immediately above is optionally substituted with _a- (C _1-8 alkyl) -R ⁵ group);
And (g)-(CR ⁶ R ⁶ ) _t −
Independently selected from the group consisting of
C, F and J are
(A) hydrogen, (c) F, (d ) Cl, (e) Br, (f) I, (g) -CF 3, (h) -CN, (i) -N 3 (j) -NO 2 _{^{, (k) -NR 6 (CR}} 6 R 6) t R 8, (l) -OR 8, (m) -S (O) p (CR 6 R 6) t R 8, (n) -C (O ^{_{) (CR 6 R 6) t}} R 8, (o) -OC (O) (CR 6 R 6) t R 8, (p) -SC (O) (CR 6 R 6) t R 8, (q) ^{_{-C (O) O (CR 6}} R 6) t R 8, (r) -NR 6 C (O) (CR 6 R 6) t R 8, (s) -C (O) NR 6 (CR 6 R ^{_{6) t R 8, (t}} ) -C (= NR 6) (CR 6 R 6) t R 8, (u) -C (= NNR 6 R 6) (CR 6 R 6) t R 8, (v ^{) -C (= NNR 6 C (} O) R 6) (CR 6 R 6 ^{_{) T R 8, (w)}} -C (= NOR 8) (CR 6 R 6) t R 8, (x) -NR 6 C (O) O (CR 6 R 6) t R 8, (y) - _{^{OC (O) NR 6 (CR}} 6 R 6) t R 8, (z) -NR 6 C (O) NR 6 (CR 6 R 6) t R 8, (aa) -NR 6 S (O) p ( ^{_{CR 6 R 6) t R 8}} , (bb) -S (O) p NR 6 (CR 6 R 6) t R 8, (cc) -NR 6 S (O) p NR 6 (CR 6 R 6) t ^{R 8, (dd) -NR 6} R 8, (ee) -NR 6 (CR 6 R 6) R 8, (ff) -OH, (gg) -NR 8 R 8, (hh) -OCH 3, ( ^{_{ii) -S (O) p R}} 8, (jj) -NC (O) R 8, (kk) -NR 6 C (NR 6) NR 6 R 8, (ll) C 1~8 alkyl group, (m m) a C _2-8 alkenyl group, (nn) a C _2-8 alkynyl group, (oo) a 3-14 membered saturated heterocycle containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur, 3 to 14-membered unsaturated heterocyclic ring or 3 to 14-membered aromatic heterocyclic ring, (pp) 3 to 14-membered saturated carbocyclic ring, 3 to 14-membered unsaturated carbocyclic ring or 3 to 14-membered aromatic carbocyclic ring, (qq) ^{_{- (CR 6 R 6) t}} NR 6 (CR 6 R 6) t R 8, (rr) -N [(CR 6 R 6) t R 8] [C = O (CR 6 R 6) t R 8] , (Ss)-(CR ⁶ R ⁶ ) _t N [(CR ⁶ R ⁶ ) _t R ⁸ ] [(CR ⁶ R ⁶ ) _t R ⁸ ], (tt)-(CR ⁶ R ⁶ ) _t NR ⁶ ( _{^{C = O) (CR 6 R}} 6) t R 8, (uu) - ^{haloalkyl, (vv) -C (O)} (CR 6) [(CR 6 ^{_{R 6) t R 8] R}} 8, (ww) - (CR 6 R 6) t C (O) NR 8 R 8, (xx) - (CR 6 R 6) t C (O) O (CR 6 R ^{_{6) t R 8, (yy}} ) -NR 6 C (O) CR 8 R 8 R 8, (zz) -N [(CR 6 R 6) t R 8] C (O) R 8 and, (aaa) ^{_{-S (O) p NR 8 R}} 8
Independently selected from the group consisting of
(Ll)-(pp) are optionally substituted with one or more R ⁷ groups;
R ⁵ represents (a) hydrogen, (b) F, (c) Cl, (d) Br, (e) I, (f) -CF ₃ , (g) -CN, (h) -N ₃ (i ^{_{) -NO 2, (j) -NR}} 6 R 6, (k) -OR 8, (l) -NR 6 (CNR 6) NR 6 R 6, (m) -C 1~8 alkyl, (n) - 3 containing 1 or more heteroatoms selected from the group consisting of C _1-8 alkenyl, (o) -C _1-8 alkynyl, (p)-(C _1-8 alkyl)-(nitrogen, oxygen and sulfur to 14-membered saturated heterocyclic ring, 3-14 membered unsaturated heterocyclic ring or 3-14 membered aromatic heterocycle), (q) - _{(C 1 to 8} alkyl) - (3-14 membered saturated carbocyclic ring, 3-14 membered unsaturated carbocyclic or 3-14 membered aromatic carbocycle), (r) - haloalkyl, (s) ^-SR 6, is selected from the group consisting of (t) nitrogen, oxygen and sulfur A -3 to 14-membered saturated heterocyclic ring, a -3 to 14-membered unsaturated heterocyclic ring or a -3 to 14-membered aromatic heterocyclic ring and (u) a -3 to 14-membered saturated carbocyclic ring containing one or more heteroatoms, Is selected from a -3 to 14-membered unsaturated carbocycle or a -3 to 14-membered aromatic carbocycle; or the two R ⁵ groups together form a carbocycle;
(M)-(r) and (t)-(u) are optionally substituted with one or more R ⁸ ; R ⁶ is (a) hydrogen, (b) -C _1-8 alkyl, (C) -haloalkyl, (d) -3-14 membered saturated heterocyclic ring, -3-14 membered unsaturated heterocyclic ring or -3 containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur -14-membered aromatic heterocycle and (e) selected from -3 to 14-membered saturated carbocycle, -3 to 14-membered unsaturated carbocycle or -3 to 14-membered aromatic carbocycle, or two R ⁶ The groups together form a carbocycle;
(B)-(e) are optionally substituted with one or more R ⁸ ;
R ⁷ represents (a) hydrogen, (b) F, (c) Cl, (d) Br, (e) I, (f) -CF ₃ , (g) -CN, (h) -N ₃ (i ^{_{) -NO 2, (j) -NR}} 6 R 6, (k) -OR 6, (l) -NR 6 (CNR 6) NR 6 R 6, (m) -C 1~8 alkyl, (n) - 3 containing 1 or more heteroatoms selected from the group consisting of C _1-8 alkenyl, (o) -C _1-8 alkynyl, (p)-(C _1-8 alkyl)-(nitrogen, oxygen and sulfur to 14-membered saturated heterocyclic ring, 3-14 membered unsaturated heterocyclic ring or 3-14 membered aromatic heterocycle), (q) - _{(C 1 to 8} alkyl) - (3-14 membered saturated carbocyclic ring, 3-14 membered unsaturated carbocyclic or 3-14 membered aromatic carbocycle), (r) - ^{haloalkyl, (s) -NR 6 R 8} , (t) -OR 8, (u) - (CR 6 R 6 _t NR ⁶ R ^8, _-3~ containing ^{(v) -CR 6 R 8 R} 8, (w) -SR 6, (x) nitrogen, one or more hetero atoms selected from the group consisting of oxygen and sulfur 14-membered saturated heterocyclic ring, -3 to 14-membered unsaturated heterocyclic ring or -3 to 14-membered aromatic heterocyclic ring, (y) -3 to 14-membered saturated carbocyclic ring, -3 to 14-membered unsaturated carbocyclic ring or -3 to 14-membered aromatic carbocyclic ^{_{ring, (z) - (CR 6}} R 6) t C (O) NR 8 R 8, (aa) -S (O) p R 8, (bb) -NR 6 C (O) NR ⁶ R ^6, are selected from ^{(cc) -NR 6 C (O} ) R 6 and ^{(dd) -C (= NR 6} ) NR 6 R 6;
(M)-(q) and (x)-(y) are optionally substituted with one or more R ⁹ ; R ⁸ is (a) hydrogen, (b) F, (c) Cl (D) Br, (e) I, (f) -CF ₃ , (g) -CN, (h) -N ₃ (i) -NO ₂ , (j) -NR ⁶ R ⁹ , (k)- ^{OR 9, (l) -NR 6} (CNR 6) NR 6 R 6, (m) -C 1~8 _{alkyl, (n) -C} 1~8 _{alkenyl, (o) -C} 1~8 alkynyl, (p )-(C _1-8 alkyl)-(3-14 membered saturated heterocycle, 3-14 membered unsaturated heterocycle containing 1 or more heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur, or 3 14-membered aromatic heterocyclic ring), (q) - _{(C 1 to 8} alkyl) - (3-14 membered saturated carbocyclic ring, 3-14 membered unsaturated carbocyclic or 3-14 membered aromatic carbocycle), (r A -3 to 14-membered saturated heterocyclic ring, a -3 to 14-membered unsaturated heterocyclic ring or a -3 to 14-membered aromatic heterocyclic ring containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur; s) -3-14 membered saturated carbocyclic ring, -3-14 membered unsaturated carbocyclic ring or -3-14 membered aromatic carbocyclic ring, (t) -haloalkyl, (u) -C (O) (CR ⁶ R ^{6 _{) t R 9, (v)}} -SR 6, (w) -OC (O) (CR 6 R 6) t R 9, (x) -NR 6 C (O) NR 6 R 9, (y) -NR ^{6 C (O) R 9,} (z) -NR 6 (CNR 9) (NR 6 R 6), (aa) -ONR 6 (CNR 6) NR 6 R 6, (bb) -C (= NR 9) ^{_{NR 6 R 6, (cc)}} -S (O) p R 9, (dd) - (CR 6 R 6) t C (O) NR 6 R 9, (ee) - (CR ⁶ R ⁶⁾ _t OR ⁹ and ^(ff) - ^(selected from ^{_{CR 6 R 6) t NR 6}} R 9;
(M)-(s) are optionally substituted with one or more R ⁹ ;
R ⁹ represents (a) hydrogen, (b) F, (c) Cl, (d) Br, (e) I, (f) -CF ₃ , (g) -CN, (h) -N ₃ (i ^{_{) -NO 2, (j) -NR}} 6 R 10, (k) -OR 6, (l) -NR 6 (CNR 6) NR 6 R 6, (m) -C (O) (CR 6 R 6) _t NR ⁶ R ^6, are selected from _{(n) -C 1 to 8} alkyl, _{(o) -C 1 to 8} alkenyl, _{(p) -C 1 to 8} alkynyl, a group consisting of (q) nitrogen, oxygen and sulfur A -3 to 14-membered saturated heterocyclic ring, a -3 to 14-membered unsaturated heterocyclic ring or a -3 to 14-membered aromatic heterocyclic ring containing 1 or more heteroatoms, (r) a -3 to 14-membered saturated carbocyclic ring, -3～14 membered unsaturated carbocyclic or -3～14 membered aromatic carbocyclic, (s) - ^{_{haloalkyl, (t) - (CR 6}} R 6) t oR 6, (u) -O (CR 6 ^{_{R 6) t NR 6 R 10}} , (v) -C (O) R 6, (w) -SR 6, (x) -C (O) OR 10, (y) -S (O) p R 6, (Z)-(C _1-8 alkyl)-(3- to 14-membered saturated heterocyclic ring, 3 to 14-membered unsaturated heterocyclic ring containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur, or 3-14 membered aromatic heterocycle), (aa) - _{(C 1 to 8} alkyl) - (3-14 membered saturated carbocyclic ring, 3-14 membered unsaturated carbocyclic or 3-14 membered aromatic carbocycle), ^{_{(bb) -O (CR 6 R}} 6) t OR 6, (cc) -C (= NR 6) NR 6 R 6, (dd) -ONR 6 R 6, (ee) -NR 6 C (O) NR ^{6 R 6, (ff) -O} (CR 6 R 6) t oR 6, (gg) -NR 6 C (O) R 6 and ^{(hh) - (CR 6 R} 6) t Selected from NR ⁶ R ¹⁰ ;
(N)-(r) and (z)-(aa) are optionally substituted with one or more R ¹⁰ ;
R ¹⁰ represents (a) hydrogen, (b) F, (c) Cl, (d) Br, (e) I, (f) -CF ₃ , (g) -CN, (h) -N ₃ (i ^{_{) -NO 2, (j) -NR}} 6 R 6, (k) -OR 6, (l) -NR 6 (CNR 6) NR 6 R 6, (m) -C (O) (CR 6 R 6) _t NR ⁶ R ^6, are selected from _{(n) -C 1 to 8} alkyl, _{(o) -C 1 to 8} alkenyl, _{(p) -C 1 to 8} alkynyl, a group consisting of (q) nitrogen, oxygen and sulfur A -3 to 14-membered saturated heterocyclic ring, a -3 to 14-membered unsaturated heterocyclic ring or a -3 to 14-membered aromatic heterocyclic ring containing 1 or more heteroatoms, (r) a -3 to 14-membered saturated carbocyclic ring, -3～14 membered unsaturated carbocyclic or -3～14 membered aromatic carbocyclic, (s) - ^{_{haloalkyl, (t) - (CR 6}} R 6) t oR 6, (u) -O (CR 6 ^{_{R 6) t NR 6 R 6}} , (v) -C (O) R 6, (w) -SR 6, (x) -C (O) OR 6, (y) -S (O) p R 6, (Z)-(C _1-8 alkyl)-(3- to 14-membered saturated heterocyclic ring, 3 to 14-membered unsaturated heterocyclic ring containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur, or 3-14 membered aromatic heterocycle), (aa) - _{(C 1 to 8} alkyl) - (3-14 membered saturated carbocyclic ring, 3-14 membered unsaturated carbocyclic or 3-14 membered aromatic carbocycle), ^{_{(bb) -O (CR 6 R}} 6) t OR 6, (cc) -C (= NR 6) NR 6 R 6, (dd) -ONR 6 R 6, (ee) -NR 6 C (O) NR ^{6 R 6, (ff) -O} (CR 6 R 6) t oR 6, (gg) -NR 6 C (O) R 6 and ^{(hh) - (CR 6 R} 6) t N It is selected from ⁶ R ^6;
Optionally, either the group -D-E-F or the group -G-H-J is not present, but both -D-E-F and -G-H-J are not present at the same time. None;
p is 0, 1 or 2;
t is 0, 1, 2 or 3)
Or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer or prodrug thereof. 式：

を有する、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグ。 formula:

Or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer or prodrug thereof. 式：

（式中、ＤおよびＥは単結合であり、Ｆは水素である）
を有する、請求項２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグ。 formula:

(Wherein D and E are single bonds and F is hydrogen)
Or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer or prodrug thereof. Ａが、
（ａ）窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含む３〜１４員飽和複素環、３〜１４員不飽和複素環または３〜１４員芳香族複素環、
（ｂ）３〜１４員飽和炭素環、３〜１４員不飽和炭素環または３〜１４員芳香族炭素環および
（ｃ）単結合
から選択され、（ａ）または（ｂ）は１つ以上のＲ^５基で必要に応じて置換されており；
Ｂが、（ａ）−（Ｃ_１−８アルキル）−、（ｂ）−（Ｃ_２−８アルケニル）−、（ｃ）−（Ｃ_２−８アルキニル）−、（ｄ）単結合から選択され、
ｉ）すぐ上の（ａ）〜（ｃ）いずれかにおける０〜４個の炭素原子は−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_ｐ−、−ＮＲ^６−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ^６）−、−Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ^６−および−ＮＲ^６Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ^６−からなる群から選択される部分で必要に応じて置き換えられており、
ｉｉ）すぐ上の（ａ）〜（ｃ）のいずれかは１つ以上のＲ^５基で必要に応じて置換されており、
ｉｉｉ）すぐ上の（ａ）〜（ｃ）のいずれかは−（Ｃ_１〜８アルキル）−Ｒ^５基で必要に応じて置換されており、
Ｃが、（ａ）ＮＨ_２、（ｂ）−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２および（ｃ）水素から選択される、請求項３に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグ。 A is
(A) a 3-14 membered saturated heterocyclic ring, a 3-14 membered unsaturated heterocyclic ring or a 3-14 membered aromatic heterocyclic ring containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur;
(B) a 3-14 membered saturated carbocyclic ring, a 3-14 membered unsaturated carbocyclic ring or a 3-14 membered aromatic carbocyclic ring and (c) selected from a single bond, wherein (a) or (b) is one or more Optionally substituted with an R ⁵ group;
B is selected from (a)-(C _1-8 alkyl)-, (b)-(C _2-8 alkenyl)-, (c)-(C _2-8 alkynyl)-, (d) a single bond. ,
i) 0-4 carbon atoms in any one of (a) to (c) immediately above are —O—, —S (O) _p —, —NR ⁶ —, — (C═O) —, —C A portion selected from the group consisting of (= NR ⁶ )-, -S (O) _p NR ⁶ -and -NR ⁶ S (O) _p NR ^6- , as necessary,
ii) any of (a)-(c) immediately above is optionally substituted with one or more R ⁵ groups;
iii) any of (a)-(c) immediately above is optionally substituted with a-(C _1-8 alkyl) -R ⁵ group;
C _{is, (a) NH 2, (} b) -NHC (= NH) is selected from NH ₂ and (c) hydrogen, their salts, esters compound or a pharmaceutically acceptable according to claim 3, each other Mutant or prodrug. Ａが、アゼパニル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、フェニル、ピリジル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、ジヒドロピリジル、フラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびピペリデニルから選択され、
すぐ上のＡのいずれかが１つ以上のＲ^５基で必要に応じて置換されているか；
あるいはＡが単結合であり；
Ｂが（ａ）−（Ｃ_１〜８アルキル）−から選択され、
ｉ）すぐ上の（ａ）の０〜４個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_ｐ−、−ＮＲ^６−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ^６−および−ＮＲ^６Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ^６−からなる群から選択される部分で必要に応じて置き換えられており、
ｉｉ）すぐ上の（ａ）は１つ以上のＲ^５基で必要に応じて置換されており、
ｉｉｉ）すぐ上の（ａ）は−（Ｃ_１〜８アルキル）−Ｒ^５基で必要に応じて置換されており；
あるいはＢが単結合であり；
Ｃが（ａ）ＮＨ_２、（ｂ）−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２および（ｃ）水素から選択される、請求項４に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグ。 A is selected from azepanyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, phenyl, pyridyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, dihydropyridyl, furanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyridyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl and piperidenyl
Any of A immediately above is optionally substituted with one or more R ⁵ groups;
Or A is a single bond;
B is selected from (a)-(C _1-8 alkyl)-
i) immediately 0-4 carbon atoms (a) ^{_{above, -O -, - S (O}} ) p -, - NR 6 -, - (C = O) -, - S (O) p NR ⁶ - and _{^{-NR 6 S (O) p NR}} 6 - is replaced as necessary with a moiety selected from the group consisting of,
ii) immediately above (a) is optionally substituted with one or more R ⁵ groups;
iii) immediately above (a) is optionally substituted with a-(C _1-8 alkyl) -R ⁵ group;
Or B is a single bond;
C is _{(a) NH 2, (b} ) -NHC (= NH) is selected from NH ₂ and (c) hydrogen, compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 4, ester, tautomeric Sex or prodrug. Ｃ−Ｂ−Ａ−が、
水素、

からなる群から選択される、請求項５に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグ。 C-B-A-
hydrogen,

6. A compound according to claim 5 or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer or prodrug thereof selected from the group consisting of: Ｇが、
（ａ）窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含む３〜１４員飽和複素環、３〜１４員不飽和複素環または３〜１４員芳香族複素環、
（ｂ）３〜１４員飽和炭素環、３〜１４員不飽和炭素環または３〜１４員芳香族炭素環および
（ｃ）単結合
から選択され、（ａ）または（ｂ）は１つ以上のＲ^５基で必要に応じて置換されている、請求項３に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグ。 G is
(A) a 3-14 membered saturated heterocyclic ring, a 3-14 membered unsaturated heterocyclic ring or a 3-14 membered aromatic heterocyclic ring containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur;
(B) a 3-14 membered saturated carbocyclic ring, a 3-14 membered unsaturated carbocyclic ring or a 3-14 membered aromatic carbocyclic ring and (c) selected from a single bond, wherein (a) or (b) is one or more optionally in R ⁵ groups is substituted, its salts, esters, tautomers or prodrugs are compounds or pharmaceutically acceptable according to claim 3. Ｒ^５が、（ａ）水素、（ｂ）Ｆ、（ｃ）Ｃｌ、（ｄ）Ｂｒ、（ｅ）Ｉ、（ｆ）−ＣＦ_３、（ｇ）−ＣＮ、（ｈ）−Ｎ_３（ｉ）−ＮＯ_２、（ｊ）−ＮＨ_２、（ｋ）−ＯＲ^６、（ｌ）−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、（ｍ）−Ｃ_１〜８アルキル、（ｎ）−Ｃ_１〜８アルケニル、（ｏ）−Ｃ_１〜８アルキニル、（ｐ）−（Ｃ_１〜８アルキル）−（窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含む３〜１４員飽和複素環、３〜１４員不飽和複素環または３〜１４員芳香族複素環）、（ｑ）−（Ｃ_１〜８アルキル）−（３〜１４員飽和炭素環、３〜１４員不飽和炭素環または３〜１４員芳香族炭素環）、（ｒ）−ハロアルキル、（ｓ）−ＳＲ^６、（ｔ）窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含む−３〜１４員飽和複素環、−３〜１４員不飽和複素環または−３〜１４員芳香族複素環および（ｕ）−３〜１４員飽和炭素環、−３〜１４員不飽和炭素環または−３〜１４員芳香族炭素環から選択されるか；あるいは２つのＲ^５基は一緒になって炭素環を形成している、請求項４に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグ。 R ⁵ is (a) hydrogen, (b) F, (c) Cl, (d) Br, (e) I, (f) -CF ₃ , (g) -CN, (h) -N ₃ (i ^{_{) -NO 2, (j) -NH}} 2, (k) -OR 6, (l) -NHC (= NH) NH 2, (m) -C 1~8 _{alkyl, (n) -C} 1~8 alkenyl , (O) -C _1-8 alkynyl, (p)-(C _1-8 alkyl)-(3-14 membered saturated complex containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur ring, 3-14 membered unsaturated heterocyclic ring or 3-14 membered aromatic heterocycle), (q) - _{(C 1 to 8} alkyl) - (3-14 membered saturated carbocyclic ring, 3-14 membered unsaturated carbocyclic ring or 3-14 membered aromatic carbocycle), (r) - ^{haloalkyl, (s) -SR 6, (} t) nitrogen, one or more selected from the group consisting of oxygen and sulfur -3 to 14-membered saturated heterocyclic ring, -3 to 14-membered unsaturated heterocyclic ring, or -3 to 14-membered aromatic heterocyclic ring and (u) -3 to 14-membered saturated carbocyclic ring, -3 to 14-membered ^5. A compound according to claim 4 or pharmaceutically, selected from unsaturated carbocycles or -3 to 14-membered aromatic carbocycles; or two R5 groups taken together to form a carbocycle. Acceptable salts, esters, tautomers or prodrugs thereof. Ｒ^６が（ａ）水素、（ｂ）−Ｃ_１〜８アルキル、（ｃ）−ハロアルキル、（ｄ）窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含む−３〜１４員飽和複素環、−３〜１４員不飽和複素環または−３〜１４員芳香族複素環および（ｅ）−３〜１４員飽和炭素環、−３〜１４員不飽和炭素環または−３〜１４員芳香族炭素環から選択されるか、あるいは２つのＲ^６基は一緒になって炭素環を形成している、請求項４に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグ。 R ⁶ contains one or more heteroatoms selected from the group consisting of (a) hydrogen, (b) -C _1-8 alkyl, (c) -haloalkyl, (d) nitrogen, oxygen and sulfur. 14-membered saturated heterocyclic ring, -3 to 14-membered unsaturated heterocyclic ring or -3 to 14-membered aromatic heterocyclic ring and (e) -3 to 14-membered saturated carbocyclic ring, -3 to 14-membered unsaturated carbocyclic ring or -3 It is selected from to 14-membered aromatic carbocyclic ring, or two R ⁶ groups form a carbocyclic ring together, a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 4, ester , Tautomers or prodrugs. Ｇが、アゼパニル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、フェニル、ピリジル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、ジヒドロピリジル、フラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペリデニル、および単結合から選択される、請求項７に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグ。   G is selected from azepanyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, phenyl, pyridyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, dihydropyridyl, furanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyridyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperidenyl, and single bond Or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer or prodrug thereof. −Ｇ−Ｈ−Ｊが、
水素、

から選択される、請求項１０に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグ。 -GHJ is
hydrogen,

11. A compound according to claim 10 or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer or prodrug thereof selected from 各−Ｇ−Ｈ−Ｊが、
水素、

（式中、ｎは０、１または２であり、
さらにＲ^５は請求項８に定義した通りである）
から選択される、請求項１１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグ。 Each -G-H-J is
hydrogen,

(Wherein n is 0, 1 or 2;
And R ⁵ is as defined in claim 8).
12. A compound according to claim 11 or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer or prodrug thereof selected from リボソームと結合する、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。   The compound according to any one of claims 1 to 12, which binds to a ribosome. 前記リボソームが細菌リボソームである、請求項１３に記載の化合物。   14. A compound according to claim 13, wherein the ribosome is a bacterial ribosome. 表１の化合物のいずれかによる化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグ。   A compound according to any of the compounds of Table 1 or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer or prodrug thereof. 請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグおよび薬学的に許容されるキャリアを含む薬学的組成物。   A pharmaceutical composition comprising a compound according to any one of claims 1 to 15 or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer or prodrug thereof and a pharmaceutically acceptable carrier. ヒトまたは動物の病態を処置、予防するまたはそのリスクを低減するための方法であって、それを必要とするヒトまたは動物に有効量の請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグを投与することを含む、方法。   A method for treating, preventing or reducing the risk of a human or animal disease state, wherein said compound or compound according to any one of claims 1 to 15 is effective in humans or animals in need thereof. Administering a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer or prodrug thereof. ヒトまたは動物に有効量の請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグを投与することを含む、該ヒトまたは動物の微生物感染症を処置する方法。   Administering an effective amount of a compound according to any one of claims 1 to 15 or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer or prodrug thereof to a human or animal. A method of treating a microbial infection in an animal. ヒトまたは動物の微生物感染症を処置するための医薬の製造における、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグの使用。   16. A compound according to any one of claims 1 to 15 or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer or prodrug thereof in the manufacture of a medicament for treating a microbial infection in humans or animals. Use of. ヒトまたは動物に有効量の請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグを投与することを含む、該ヒトまたは動物の微生物感染症を処置、予防するまたはそのリスクを低減する方法であって、該微生物感染症が、皮膚感染症、グラム陽性感染症、グラム陰性感染症、院内肺炎、市中肺炎、ウイルス感染後肺炎、院内感染肺炎／人工呼吸器関連肺炎、慢性気道感染症（ＣＲＴＩ）などの気道感染症、急性骨盤感染症、複雑性皮膚および皮膚組織感染症、非複雑性皮膚および軟部組織感染症（ｕＳＳＴＩ）および複雑性皮膚および軟部組織感染症を含む皮膚軟部組織感染症（ＳＳＴＩ）、腹部感染症、複雑性腹内感染症、***症、菌血症、敗血症、心内膜炎、房室シャント感染症、バスキュラーアクセス感染症、髄膜炎、外科的予防、腹膜感染症、骨感染症、関節感染症、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌感染症、バンコマイシン耐性腸球菌感染症、リネゾリド耐性生物体感染症、炭疽菌感染症、野兎病菌感染症、ペスト菌感染症および結核からなる群から選択される方法。   Administering an effective amount of a compound according to any one of claims 1 to 15 or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer or prodrug thereof to a human or animal. A method for treating, preventing or reducing the risk of a microbial infection in an animal, wherein the microbial infection is a skin infection, gram positive infection, gram negative infection, nosocomial pneumonia, community-acquired pneumonia, viral infection Post-pneumonia, nosocomial pneumonia / ventilator-associated pneumonia, chronic respiratory tract infection (CRTI) and other respiratory tract infections, acute pelvic infections, complex skin and skin tissue infections, non-complex skin and soft tissue infections ( uSSTI) and skin soft tissue infections (SSTI), including complex skin and soft tissue infections, abdominal infections, complicated intraabdominal infections, urinary tract infections, bacteremia, sepsis, endocarditis, Laboratory shunt infection, vascular access infection, meningitis, surgical prevention, peritoneal infection, bone infection, joint infection, methicillin-resistant Staphylococcus aureus infection, vancomycin-resistant enterococcal infection, linezolid-resistant organism A method selected from the group consisting of infectious diseases, anthrax infections, wild gonorrhea infections, plague infections and tuberculosis. 前記化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグを耳に、眼に、鼻に、経口で、非経口で、局所に、もしくは静脈内に投与する、請求項１７〜２０のいずれか一項に記載の方法または使用。   The compound or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer or prodrug thereof is administered to the ear, eye, nose, orally, parenterally, topically or intravenously. The method or use according to any one of 17-20. 請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグを合成する方法。   16. A method of synthesizing a compound according to any one of claims 1 to 15, or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer or prodrug thereof. 請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグを含む医療用デバイス。   A medical device comprising the compound according to any one of claims 1 to 15, or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer or prodrug thereof. 前記デバイスがステントである、請求項２３に記載の医療用デバイス。   24. The medical device of claim 23, wherein the device is a stent. 式：

（式中、

は縮合５〜７員飽和炭素環式環系または複素環式環系、縮合５〜７員不飽和炭素環式環系または複素環式環系もしくは縮合５〜７員芳香族炭素環式環系または複素環式環系を表し、
Ｔ^１は炭素原子またはＮであり、ここでＴ^１がＮである場合−Ｄ−Ｅ−Ｆは存在せず、
Ｔ^２は炭素原子またはＮであり、ここでＴ^２がＮである場合−Ｇ−Ｈ−Ｊは存在せず、
Ｔ^１とＴ^２の両方がどちらも同時にＮであることはなく、
Ｖは−ＣＲ^４ａ−または−Ｎ−から独立に選択され、
ＷはＯ、ＮＲ^１、ＮＯＲ^１またはＳであるか、あるいはＷ＝は、ＨＯ−とＨ−の両方が同じ炭素原子と結合しているＨＯ−とＨ−の組合せ、または（Ｃ_１〜８アルキル）Ｏ−とＨ−の両方が同じ炭素原子と結合している（Ｃ_１〜８アルキル）Ｏ−とＨ−の組合せから選択され；

は単結合または二重結合を表し、ここで

が単結合である場合、ＸはＯ、ＮＲ^２およびＳ（Ｏ）_ｎから選択され、ＹはＣ−Ｒ^３であり、

が二重結合である場合、ＸはＮであり、Ｙは炭素原子であり、
ＺはＯ、ＮＲ^４、Ｓ（Ｏ）_ｎまたはＮＨからなる群から選択され、
Ｒ^１はＨおよびＣ_１〜８アルキルから選択され、
Ｒ^２はＨおよびＣ_１〜８アルキルから選択され、
Ｒ^３はＨおよびＣ_１〜８アルキルから選択され、
Ｒ^４はＨおよびＣ_１〜８アルキルから選択され、
Ｒ^４ａはＨおよびＣ_１〜８アルキルから選択され、
ｎは０、１または２であり、
−Ｇ−Ｈ−Ｊはその代わりに、

（式中、各ＨおよびＪは独立に選択される）
から選択され、
Ｃ−Ｂ−Ａ−、−Ｄ−Ｅ−Ｆおよび−Ｇ−Ｈ−Ｊは化学的部分であり、
Ａ、ＤおよびＧは、
（ａ）単結合、（ｂ）−（Ｃ_１〜８アルキル）−、（ｃ）−（Ｃ_２〜８アルケニル）−、（ｄ）−（Ｃ_２〜８アルキニル）−
（ここで、
ｉ）すぐ上の（ｂ）〜（ｄ）のいずれかにおける０〜４個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_ｐ−、−ＮＲ^６−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ^６−、−ＮＲ^６Ｓ（Ｏ）_ｐ−および−ＮＲ^６Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ^６−からなる群から選択される部分で必要に応じて置き換えられており、
ｉｉ）すぐ上の（ｂ）〜（ｄ）のいずれかは、１つ以上のＲ^５基で必要に応じて置換されており、
ｉｉｉ）すぐ上の（ｂ）〜（ｄ）のいずれかは−（Ｃ_１〜８アルキル）−Ｒ^５基で必要に応じて置換されている）；
（ｅ）−Ｏ−、（ｆ）−ＮＲ^６−、（ｇ）−Ｓ（Ｏ）_ｐ−、（ｈ）−Ｃ（Ｏ）−、（ｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（ｊ）−ＯＣ（Ｏ）−、ｋ）−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、（ｌ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６−、（ｍ）−ＮＲ^６ＣＯ−、（ｎ）−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６−、（ｏ）−Ｃ（＝ＮＲ^６）−、（ｐ）−Ｃ（＝ＮＲ^６）Ｏ−、（ｑ）−ＯＣ（＝ＮＲ^６）−、（ｒ）−Ｃ（＝ＮＲ^６）ＮＲ^６−、（ｓ）−ＮＲ^６Ｃ（＝ＮＲ^６）−、（ｔ）−Ｃ（＝Ｓ）−、（ｕ）−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^６−、（ｖ）−ＮＲ^６Ｃ（＝Ｓ）−、（ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、（ｘ）−ＳＣ（Ｏ）−、（ｙ）−ＯＣ（＝Ｓ）−、（ｚ）−Ｃ（＝Ｓ）Ｏ−、（ａａ）−ＮＲ^６（ＣＮＲ^６）ＮＲ^６−、（ｂｂ）−ＣＲ^６Ｒ^６Ｃ（Ｏ）−、（ｃｃ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔ−、（ｄｄ）窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含む３〜１４員飽和複素環、３〜１４員不飽和複素環または３〜１４員芳香族複素環、（ｅｅ）３〜１４員飽和炭素環、３〜１４員不飽和炭素環または３〜１４員芳香族炭素環および
（ｆｆ）−（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔ−からなる群から独立に選択され、
（ｄｄ）または（ｅｅ）は１つ以上のＲ^５基で必要に応じて置換されており；
Ｂ、ＥおよびＨは、
（ａ）単結合、
（ｂ）窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含む３〜１４員飽和複素環、３〜１４員不飽和複素環または３〜１４員芳香族複素環、
（ｃ）３〜１４員飽和炭素環、３〜１４員不飽和炭素環または３〜１４員芳香族炭素環
（ここで、（ｂ）または（ｃ）は１つ以上のＲ^５基で必要に応じて置換されている）；
（ｄ）−（Ｃ_１〜８アルキル）−、（ｅ）−（Ｃ_２〜８アルケニル）−、（ｆ）−（Ｃ_２〜８アルキニル）−
（ここで、
ｉ）すぐ上の（ｄ）〜（ｆ）のいずれかにおける０〜４個の炭素原子は−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_ｐ−、−ＮＲ^６−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ^６）−、−Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ^６−、−ＮＲ^６Ｓ（Ｏ）_ｐ−および−ＮＲ^６Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ^６−からなる群から選択される部分で必要に応じて置き換えられており、
ｉｉ）すぐ上の（ｄ）〜（ｆ）のいずれかは１つ以上のＲ^５基で必要に応じて置換されており、
ｉｉｉ）すぐ上の（ｄ）〜（ｆ）のいずれかは−（Ｃ_１〜８アルキル）−Ｒ^５基で必要に応じて置換されている）；
および（ｇ）−（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔ−からなる群から独立に選択され、
Ｃ、ＦおよびＪは、
（ａ）水素、（ｃ）Ｆ、（ｄ）Ｃｌ、（ｅ）Ｂｒ、（ｆ）Ｉ、（ｇ）−ＣＦ_３、（ｈ）−ＣＮ、（ｉ）−Ｎ_３ （ｊ）−ＮＯ_２、（ｋ）−ＮＲ^６（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＲ^８、（ｌ）−
ＯＲ^８、（ｍ）−Ｓ（Ｏ）_ｐ（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＲ^８、（ｎ）−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＲ^８、（ｏ）−ＯＣ（Ｏ）（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＲ^８、（ｐ）−ＳＣ（Ｏ）（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＲ^８、（ｑ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＲ^８、（ｒ）−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＲ^８、（ｓ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＲ^８、（ｔ）−Ｃ（＝ＮＲ^６）（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＲ^８、（ｕ）−Ｃ（＝ＮＮＲ^６Ｒ^６）（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＲ^８、（ｖ）−Ｃ（＝ＮＮＲ^６Ｃ（Ｏ）Ｒ^６）（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＲ^８、（ｗ）−Ｃ（＝ＮＯＲ^８）（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＲ^８、（ｘ）−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＲ^８、（ｙ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^６（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＲ^８、（ｚ）−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＲ^８、（ａａ）−ＮＲ^６Ｓ（Ｏ）_ｐ（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＲ^８、（ｂｂ）−Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ^６（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＲ^８、（ｃｃ）−ＮＲ^６Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ^６（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＲ^８、（ｄｄ）−ＮＲ^６Ｒ^８、（ｅｅ）−ＮＲ^６（ＣＲ^６Ｒ^６）Ｒ^８、（ｆｆ）−ＯＨ、（ｇｇ）−ＮＲ^８Ｒ^８、（ｈｈ）−ＯＣＨ_３、（ｉｉ）−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^８、（ｊｊ）−ＮＣ（Ｏ）Ｒ^８、（ｋｋ）−ＮＲ^６Ｃ（ＮＲ^６）ＮＲ^６Ｒ^８、（ｌｌ）Ｃ_１〜８アルキル基、（ｍｍ）Ｃ_２〜８アルケニル基、（ｎｎ）Ｃ_２〜８アルキニル基、（ｏｏ）窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含む３〜１４員飽和複素環、３〜１４員不飽和複素環または３〜１４員芳香族複素環、（ｐｐ）３〜１４員飽和炭素環、３〜１４員不飽和炭素環または３〜１４員芳香族炭素環、（ｑｑ）−（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＮＲ^６（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＲ^８、（ｒｒ）−Ｎ［（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＲ^８］［Ｃ＝Ｏ（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＲ^８］、（ｓｓ）−（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＮ［（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＲ^８］［（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＲ^８］、（ｔｔ）−（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＮＲ^６（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＲ^８、（ｕｕ）−ハロアルキル、（ｖｖ）−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ^６）［（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＲ^８］Ｒ^８、（ｗｗ）−（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＣ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^８、（ｘｘ）−（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＲ^８、（ｙｙ）−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）ＣＲ^８Ｒ^８Ｒ^８、（ｚｚ）−Ｎ［（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＲ^８］Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、および（ａａａ）−Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ^８Ｒ^８
からなる群から独立に選択され、
（ｌｌ）〜（ｐｐ）は１つ以上のＲ^７基で必要に応じて置換されており；
Ｒ^５は、（ａ）水素、（ｂ）Ｆ、（ｃ）Ｃｌ、（ｄ）Ｂｒ、（ｅ）Ｉ、（ｆ）−ＣＦ_３、（ｇ）−ＣＮ、（ｈ）−Ｎ_３（ｉ）−ＮＯ_２、（ｊ）−ＮＲ^６Ｒ^６、（ｋ）−ＯＲ^８、（ｌ）−ＮＲ^６（ＣＮＲ^６）ＮＲ^６Ｒ^６、（ｍ）−Ｃ_１〜８アルキル、（ｎ）−Ｃ_１〜８アルケニル、（ｏ）−Ｃ_１〜８アルキニル、（ｐ）−（Ｃ_１〜８アルキル）−（窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含む３〜１４員飽和複素環、３〜１４員不飽和複素環または３〜１４員芳香族複素環）、（ｑ）−（Ｃ_１〜８アルキル）−（３〜１４員飽和炭素環、３〜１４員不飽和炭素環または３〜１４員芳香族炭素環）、（ｒ）−ハロアルキル、（ｓ）−ＳＲ^６、（ｔ）窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含む−３〜１４員飽和複素環、−３〜１４員不飽和複素環または−３〜１４員芳香族複素環および（ｕ）−３〜１４員飽和炭素環、−３〜１４員不飽和炭素環または−３〜１４員芳香族炭素環から選択されるか；あるいは２つのＲ^５基は一緒になって炭素環を形成しており；
（ｍ）〜（ｒ）および（ｔ）〜（ｕ）は１つ以上のＲ^８で必要に応じて置換されており；Ｒ^６は（ａ）水素、（ｂ）−Ｃ_１〜８アルキル、（ｃ）−ハロアルキル、（ｄ）窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含む−３〜１４員飽和複素環、−３〜１４員不飽和複素環または−３〜１４員芳香族複素環および（ｅ）−３〜１４員飽和炭素環、−３〜１４員不飽和炭素環または−３〜１４員芳香族炭素環から選択されるか、あるいは２つのＲ^６基は一緒になって炭素環を形成しており；
（ｂ）〜（ｅ）は１つ以上のＲ^８で必要に応じて置換されており；
Ｒ^７は、（ａ）水素、（ｂ）Ｆ、（ｃ）Ｃｌ、（ｄ）Ｂｒ、（ｅ）Ｉ、（ｆ）−ＣＦ_３、（ｇ）−ＣＮ、（ｈ）−Ｎ_３（ｉ）−ＮＯ_２、（ｊ）−ＮＲ^６Ｒ^６、（ｋ）−ＯＲ^６、（ｌ）−ＮＲ^６（ＣＮＲ^６）ＮＲ^６Ｒ^６、（ｍ）−Ｃ_１〜８アルキル、（ｎ）−Ｃ_１〜８アルケニル、（ｏ）−Ｃ_１〜８アルキニル、（ｐ）−（Ｃ_１〜８アルキル）−（窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含む３〜１４員飽和複素環、３〜１４員不飽和複素環または３〜１４員芳香族複素環）、（ｑ）−（Ｃ_１〜８アルキル）−（３〜１４員飽和炭素環、３〜１４員不飽和炭素環または３〜１４員芳香族炭素環）、（ｒ）−ハロアルキル、（ｓ）−ＮＲ^６Ｒ^８、（ｔ）−ＯＲ^８、（ｕ）−（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＮＲ^６Ｒ^８、（ｖ）−ＣＲ^６Ｒ^８Ｒ^８、（ｗ）−ＳＲ^６、（ｘ）窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含む−３〜１４員飽和複素環、−３〜１４員不飽和複素環または−３〜１４員芳香族複素環、（ｙ）−３〜１４員飽和炭素環、−３〜１４員不飽和炭素環または−３〜１４員芳香族炭素環、（ｚ）−（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＣ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^８、（ａａ）−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^８、（ｂｂ）−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^６、（ｃｃ）−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）Ｒ^６および（ｄｄ）−Ｃ（＝ＮＲ^６）ＮＲ^６Ｒ^６から選択され；
（ｍ）〜（ｑ）および（ｘ）〜（ｙ）は１つ以上のＲ^９で必要に応じて置換されており；Ｒ^８は、（ａ）水素、（ｂ）Ｆ、（ｃ）Ｃｌ、（ｄ）Ｂｒ、（ｅ）Ｉ、（ｆ）−ＣＦ_３、（ｇ）−ＣＮ、（ｈ）−Ｎ_３（ｉ）−ＮＯ_２、（ｊ）−ＮＲ^６Ｒ^９、（ｋ）−ＯＲ^９、（ｌ）−ＮＲ^６（ＣＮＲ^６）ＮＲ^６Ｒ^６、（ｍ）−Ｃ_１〜８アルキル、（ｎ）−Ｃ_１〜８アルケニル、（ｏ）−Ｃ_１〜８アルキニル、（ｐ）−（Ｃ_１〜８アルキル）−（窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含む３〜１４員飽和複素環、３〜１４員不飽和複素環または３〜１４員芳香族複素環）、（ｑ）−（Ｃ_１〜８アルキル）−（３〜１４員飽和炭素環、３〜１４員不飽和炭素環または３〜１４員芳香族炭素環）、（ｒ）窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含む−３〜１４員飽和複素環、−３〜１４員不飽和複素環または−３〜１４員芳香族複素環、（ｓ）−３〜１４員飽和炭素環、−３〜１４員不飽和炭素環または−３〜１４員芳香族炭素環、（ｔ）−ハロアルキル、（ｕ）−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＲ^９、（ｖ）−ＳＲ^６、（ｗ）−ＯＣ（Ｏ）（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＲ^９、（ｘ）−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^９、（ｙ）−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、（ｚ）−ＮＲ^６（ＣＮＲ^９）（ＮＲ^６Ｒ^６）、（ａａ）−ＯＮＲ^６（ＣＮＲ^６）ＮＲ^６Ｒ^６、（ｂｂ）−Ｃ（＝ＮＲ^９）ＮＲ^６Ｒ^６、（ｃｃ）−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^９、（ｄｄ）−（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＣ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^９、（ｅｅ）−（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＯＲ^９および（ｆｆ）−（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＮＲ^６Ｒ^９から選択され；
（ｍ）〜（ｓ）は１つ以上のＲ^９で必要に応じて置換されており；
Ｒ^９は、（ａ）水素、（ｂ）Ｆ、（ｃ）Ｃｌ、（ｄ）Ｂｒ、（ｅ）Ｉ、（ｆ）−ＣＦ_３、（ｇ）−ＣＮ、（ｈ）−Ｎ_３（ｉ）−ＮＯ_２、（ｊ）−ＮＲ^６Ｒ^１０、（ｋ）−ＯＲ^６、（ｌ）−ＮＲ^６（ＣＮＲ^６）ＮＲ^６Ｒ^６、（ｍ）−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＮＲ^６Ｒ^６、（ｎ）−Ｃ_１〜８アルキル、（ｏ）−Ｃ_１〜８アルケニル、（ｐ）−Ｃ_１〜８アルキニル、（ｑ）窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含む−３〜１４員飽和複素環、−３〜１４員不飽和複素環または−３〜１４員芳香族複素環、（ｒ）−３〜１４員飽和炭素環、−３〜１４員不飽和炭素環または−３〜１４員芳香族炭素環、（ｓ）−ハロアルキル、（ｔ）−（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＯＲ^６、（ｕ）−Ｏ（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＮＲ^６Ｒ^１０、（ｖ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、（ｗ）−ＳＲ^６、（ｘ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０、（ｙ）−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^６、（ｚ）−（Ｃ_１〜８アルキル）−（窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含む３〜１４員飽和複素環、３〜１４員不飽和複素環または３〜１４員芳香族複素環）、（ａａ）−（Ｃ_１〜８アルキル）−（３〜１４員飽和炭素環、３〜１４員不飽和炭素環または３〜１４員芳香族炭素環）、（ｂｂ）−Ｏ（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＯＲ^６、（ｃｃ）−Ｃ（＝ＮＲ^６）ＮＲ^６Ｒ^６、（ｄｄ）−ＯＮＲ^６Ｒ^６、（ｅｅ）−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^６、（ｆｆ）−Ｏ（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＯＲ^６、（ｇｇ）−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）Ｒ^６および（ｈｈ）−（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＮＲ^６Ｒ^１０から選択され；
（ｎ）〜（ｒ）および（ｚ）〜（ａａ）は１つ以上のＲ^１０で必要に応じて置換されており；
Ｒ^１０は、（ａ）水素、（ｂ）Ｆ、（ｃ）Ｃｌ、（ｄ）Ｂｒ、（ｅ）Ｉ、（ｆ）−ＣＦ_３、（ｇ）−ＣＮ、（ｈ）−Ｎ_３（ｉ）−ＮＯ_２、（ｊ）−ＮＲ^６Ｒ^６、（ｋ）−ＯＲ^６、（ｌ）−ＮＲ^６（ＣＮＲ^６）ＮＲ^６Ｒ^６、（ｍ）−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＮＲ^６Ｒ^６、（ｎ）−Ｃ_１〜８アルキル、（ｏ）−Ｃ_１〜８アルケニル、（ｐ）−Ｃ_１〜８アルキニル、（ｑ）窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含む−３〜１４員飽和複素環、−３〜１４員不飽和複素環または−３〜１４員芳香族複素環、（ｒ）−３〜１４員飽和炭素環、−３〜１４員不飽和炭素環または−３〜１４員芳香族炭素環、（ｓ）−ハロアルキル、（ｔ）−（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＯＲ^６、（ｕ）−Ｏ（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＮＲ^６Ｒ^６、（ｖ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、（ｗ）−ＳＲ^６、（ｘ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、（ｙ）−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^６、（ｚ）−（Ｃ_１〜８アルキル）−（窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含む３〜１４員飽和複素環、３〜１４員不飽和複素環または３〜１４員芳香族複素環）、（ａａ）−（Ｃ_１〜８アルキル）−（３〜１４員飽和炭素環、３〜１４員不飽和炭素環または３〜１４員芳香族炭素環）、（ｂｂ）−Ｏ（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＯＲ^６、（ｃｃ）−Ｃ（＝ＮＲ^６）ＮＲ^６Ｒ^６、（ｄｄ）−ＯＮＲ^６Ｒ^６、（ｅｅ）−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^６、（ｆｆ）−Ｏ（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＯＲ^６、（ｇｇ）−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）Ｒ^６および（ｈｈ）−（ＣＲ^６Ｒ^６）_ｔＮＲ^６Ｒ^６から選択され；
必要に応じて、基−Ｄ−Ｅ−Ｆかまたは基−Ｇ−Ｈ−Ｊのいずれかは存在しないが、−Ｄ−Ｅ−Ｆと−Ｇ−Ｈ−Ｊの両方が同時に存在しないことはなく；
ｐは０、１または２であり、
ｔは０、１、２または３である）
を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグ。 formula:

(Where

Is a fused 5-7 membered saturated carbocyclic ring system or heterocyclic ring system, a fused 5-7 membered unsaturated carbocyclic ring system or a heterocyclic ring system or fused 5-7 membered aromatic carbocyclic ring system Or a heterocyclic ring system,
T ¹ is a carbon atom or N, where -D-E-F is not present when T ¹ is N;
T ² is a carbon atom or N, where -G-H-J is not present when T ² is N;
Both T ¹ and T ² are not N at the same time,
V is independently selected from -CR ^4a -or -N-
W is O, NR ¹ , NOR ¹ or S, or W = is a combination of HO— and H— in which both HO— and H— are bonded to the same carbon atom, or (C _1-8 Alkyl) O— and H— are both selected from the combination of (C _1-8 alkyl) O— and H— bonded to the same carbon atom;

Represents a single bond or a double bond, where

Is a single bond, X is selected from O, NR ² and S (O) _n , Y is C—R ³ ,

Is a double bond, X is N, Y is a carbon atom,
Z is selected from the group consisting of O, NR ⁴ , S (O) _n or NH;
R ¹ is selected from H and C _1-8 alkyl;
R ² is selected from H and C _1-8 alkyl;
R ³ is selected from H and C _1-8 alkyl;
R ⁴ is selected from H and C _1-8 alkyl;
R ^4a is selected from H and C _1-8 alkyl;
n is 0, 1 or 2;
-GHJ is instead

(Wherein each H and J are independently selected)
Selected from
C—B—A—, —D—E—F and —G—H—J are chemical moieties;
A, D and G are
(A) Single bond, (b)-(C _1-8 alkyl)-, (c)-(C _2-8 alkenyl)-, (d)-(C _2-8 alkynyl)-
(here,
i) 0 to 4 carbon atoms in any of (b) to (d) immediately above are —O—, —S (O) _p —, —NR ⁶ —, — (C═O) —, A portion selected from the group consisting of —S (O) _p NR ⁶ —, —NR ⁶ S (O) _p — and —NR ⁶ S (O) _p NR ⁶ —, as necessary,
ii) any of (b)-(d) immediately above is optionally substituted with one or more R ⁵ groups;
iii) any of (b)-(d) immediately above is optionally substituted with _a- (C _1-8 alkyl) -R ⁵ group);
(E) -O-, (f) -NR < ⁶ >-, (g) -S (O) _p- , (h) -C (O)-, (i) -C (O) O-, (j) -OC (O) -, k) -OC (O) O -, (l) -C (O) NR 6 -, (m) -NR 6 CO -, (n) -NR 6 C (O) NR 6 -, (O) -C (= NR < ⁶ >)-, (p) -C (= NR < ⁶ >) O-, (q) -OC (= NR < ⁶ >)-, (r) -C (= NR < ⁶ >) NR ^{6 -, (s) -NR 6} C (= NR 6) -, (t) -C (= S) -, (u) -C (= S) NR 6 -, (v) -NR 6 C (= S)-, (w) -C (O) S-, (x) -SC (O)-, (y) -OC (= S)-, (z) -C (= S) O-, (aa ) -NR ⁶ (CNR ⁶ ) NR ^6- , (bb) -CR ⁶ R ⁶ C (O)-, (cc) -C (O) NR ⁶ (CR ⁶ R ⁶ ) _t- , (dd) 3-14 membered saturated heterocycle, 3-14 membered unsaturated heterocycle or 3-14 membered containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur From the group consisting of aromatic heterocycle, (ee) 3-14 membered saturated carbocyclic ring, 3-14 membered unsaturated carbocyclic ring or 3-14 membered aromatic carbocyclic ring and (ff)-(CR ⁶ R ⁶ ) _t- Independently selected,
(Dd) or (ee) is optionally substituted with one or more R ⁵ groups;
B, E and H are
(A) a single bond,
(B) a 3-14 membered saturated heterocyclic ring, a 3-14 membered unsaturated heterocyclic ring or a 3-14 membered aromatic heterocyclic ring containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur;
(C) a 3-14 membered saturated carbocyclic ring, a 3-14 membered unsaturated carbocyclic ring, or a 3-14 membered aromatic carbocyclic ring (where (b) or (c) is required for one or more R ⁵ groups. Substituted accordingly);
(D)-(C _1-8 alkyl)-, (e)-(C _2-8 alkenyl)-, (f)-(C _2-8 alkynyl)-
(here,
i) 0 to 4 carbon atoms in any of (d) to (f) immediately above are —O—, —S (O) _p —, —NR ⁶ —, — (C═O) —, — Necessary in a portion selected from the group consisting of C (= NR ⁶ )-, -S (O) _p NR ^6- , -NR ⁶ S (O) _p -and -NR ⁶ S (O) _p NR ^6- Has been replaced accordingly,
ii) any of (d)-(f) immediately above is optionally substituted with one or more R ⁵ groups;
iii) any of (d)-(f) immediately above is optionally substituted with _a- (C _1-8 alkyl) -R ⁵ group);
And (g)-(CR ⁶ R ⁶ ) _t- independently selected from
C, F and J are
(A) hydrogen, (c) F, (d ) Cl, (e) Br, (f) I, (g) -CF 3, (h) -CN, (i) -N 3 (j) -NO 2 , (K) -NR ⁶ (CR ⁶ R ⁶ ) _t R ⁸ , (l)-
^{_{OR 8, (m) -S (}} O) p (CR 6 R 6) t R 8, (n) -C (O) (CR 6 R 6) t R 8, (o) -OC (O) (CR ^{_{6 R 6) t R 8,}} (p) -SC (O) (CR 6 R 6) t R 8, (q) -C (O) O (CR 6 R 6) t R 8, (r) -NR _{^{6 C (O) (CR 6}} R 6) t R 8, (s) -C (O) NR 6 (CR 6 R 6) t R 8, (t) -C (= NR 6) (CR 6 R 6 ^{_{) t R 8, (u)}} -C (= NNR 6 R 6) (CR 6 R 6) t R 8, (v) -C (= NNR 6 C (O) R 6) (CR 6 R 6) t ^{R 8, (w) -C (} = NOR 8) (CR 6 R 6) t R 8, (x) -NR 6 C (O) O (CR 6 R 6) t R 8, (y) -OC ( O) NR ⁶ (CR ⁶ R ⁶ ) _t R ^{8 , (Z) -NR 6 C (} O) NR 6 (CR 6 R 6) t R 8, (aa) -NR 6 S (O) p (CR 6 R 6) t R 8, (bb) -S ( ^{_{O) p NR 6 (CR 6}} R 6) t R 8, (cc) -NR 6 S (O) p NR 6 (CR 6 R 6) t R 8, (dd) -NR 6 R 8, (ee) ^{-NR 6 (CR 6 R 6)} R 8, (ff) -OH, (gg) -NR 8 R 8, (hh) -OCH 3, (ii) -S (O) p R 8, (jj) - NC (O) R ⁸ , (kk) -NR ⁶ C (NR ⁶ ) NR ⁶ R ⁸ , (ll) C _1-8 alkyl group, (mm) C _2-8 alkenyl group, (nn) C _2-8 An alkynyl group, (oo) a 3-14 membered saturated heterocycle containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur, 3-14 members Saturated heterocyclic ring or 3-14 membered aromatic heterocycle, (pp) 3-14 membered saturated carbocyclic ring, 3-14 membered unsaturated carbocyclic or 3-14 membered aromatic ^{carbocycle, (qq) - (CR 6} R ^{_{6) t NR 6 (CR 6}} R 6) t R 8, (rr) -N [(CR 6 R 6) t R 8] [C = O (CR 6 R 6) t R 8], (ss) - (CR ⁶ R ⁶ ) _t N [(CR ⁶ R ⁶ ) _t R ⁸ ] [(CR ⁶ R ⁶ ) _t R ⁸ ], (tt) − (CR ⁶ R ⁶ ) _t NR ⁶ (C═O) ( ^{_{CR 6 R 6) t R 8}} , (uu) - ^{haloalkyl, (vv) -C (O)} (CR 6) [(CR 6 R 6) t R 8] R 8, (ww) - (CR 6 R 6 ) _T C (O) NR ⁸ R ⁸ , (xx)-(CR ⁶ R ⁶ ) _t C (O) O (CR ⁶ R ⁶ ) _t R ⁸ , (yy) -NR ⁶ C (O ^{) CR 8 R 8 R 8,} (zz) -N [(CR 6 R 6) t R 8] C (O) R 8, and _{(aaa) -S (O) p} NR 8 R 8
Independently selected from the group consisting of
(Ll)-(pp) are optionally substituted with one or more R ⁷ groups;
R ⁵ represents (a) hydrogen, (b) F, (c) Cl, (d) Br, (e) I, (f) -CF ₃ , (g) -CN, (h) -N ₃ (i ^{_{) -NO 2, (j) -NR}} 6 R 6, (k) -OR 8, (l) -NR 6 (CNR 6) NR 6 R 6, (m) -C 1~8 alkyl, (n) - 3 containing 1 or more heteroatoms selected from the group consisting of C _1-8 alkenyl, (o) -C _1-8 alkynyl, (p)-(C _1-8 alkyl)-(nitrogen, oxygen and sulfur to 14-membered saturated heterocyclic ring, 3-14 membered unsaturated heterocyclic ring or 3-14 membered aromatic heterocycle), (q) - _{(C 1 to 8} alkyl) - (3-14 membered saturated carbocyclic ring, 3-14 membered unsaturated carbocyclic or 3-14 membered aromatic carbocycle), (r) - haloalkyl, (s) ^-SR 6, is selected from the group consisting of (t) nitrogen, oxygen and sulfur A -3 to 14-membered saturated heterocyclic ring, a -3 to 14-membered unsaturated heterocyclic ring or a -3 to 14-membered aromatic heterocyclic ring and (u) a -3 to 14-membered saturated carbocyclic ring containing one or more heteroatoms, -3～14 representative or is selected from an unsaturated carbocyclic or -3～14 membered aromatic carbon ring; or two R ⁵ groups forms a carbocyclic ring together;
(M)-(r) and (t)-(u) are optionally substituted with one or more R ⁸ ; R ⁶ is (a) hydrogen, (b) -C _1-8 alkyl, (C) -haloalkyl, (d) -3-14 membered saturated heterocyclic ring, -3-14 membered unsaturated heterocyclic ring or -3 containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur -14-membered aromatic heterocycle and (e) selected from -3 to 14-membered saturated carbocycle, -3 to 14-membered unsaturated carbocycle or -3 to 14-membered aromatic carbocycle, or two R ⁶ The groups together form a carbocycle;
(B)-(e) are optionally substituted with one or more R ⁸ ;
R ⁷ represents (a) hydrogen, (b) F, (c) Cl, (d) Br, (e) I, (f) -CF ₃ , (g) -CN, (h) -N ₃ (i ^{_{) -NO 2, (j) -NR}} 6 R 6, (k) -OR 6, (l) -NR 6 (CNR 6) NR 6 R 6, (m) -C 1~8 alkyl, (n) - 3 containing 1 or more heteroatoms selected from the group consisting of C _1-8 alkenyl, (o) -C _1-8 alkynyl, (p)-(C _1-8 alkyl)-(nitrogen, oxygen and sulfur to 14-membered saturated heterocyclic ring, 3-14 membered unsaturated heterocyclic ring or 3-14 membered aromatic heterocycle), (q) - _{(C 1 to 8} alkyl) - (3-14 membered saturated carbocyclic ring, 3-14 membered unsaturated carbocyclic or 3-14 membered aromatic carbocycle), (r) - ^{haloalkyl, (s) -NR 6 R 8} , (t) -OR 8, (u) - (CR 6 R 6 _t NR ⁶ R ^8, _-3~ containing ^{(v) -CR 6 R 8 R} 8, (w) -SR 6, (x) nitrogen, one or more hetero atoms selected from the group consisting of oxygen and sulfur 14-membered saturated heterocyclic ring, -3 to 14-membered unsaturated heterocyclic ring or -3 to 14-membered aromatic heterocyclic ring, (y) -3 to 14-membered saturated carbocyclic ring, -3 to 14-membered unsaturated carbocyclic ring or -3 to 14-membered aromatic carbocyclic ^{_{ring, (z) - (CR 6}} R 6) t C (O) NR 8 R 8, (aa) -S (O) p R 8, (bb) -NR 6 C (O) NR ⁶ R ^6, are selected from ^{(cc) -NR 6 C (O} ) R 6 and ^{(dd) -C (= NR 6} ) NR 6 R 6;
(M)-(q) and (x)-(y) are optionally substituted with one or more R ⁹ ; R ⁸ is (a) hydrogen, (b) F, (c) Cl (D) Br, (e) I, (f) -CF ₃ , (g) -CN, (h) -N ₃ (i) -NO ₂ , (j) -NR ⁶ R ⁹ , (k)- ^{OR 9, (l) -NR 6} (CNR 6) NR 6 R 6, (m) -C 1~8 _{alkyl, (n) -C} 1~8 _{alkenyl, (o) -C} 1~8 alkynyl, (p )-(C _1-8 alkyl)-(3-14 membered saturated heterocycle, 3-14 membered unsaturated heterocycle containing 1 or more heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur, or 3 14-membered aromatic heterocyclic ring), (q) - _{(C 1 to 8} alkyl) - (3-14 membered saturated carbocyclic ring, 3-14 membered unsaturated carbocyclic or 3-14 membered aromatic carbocycle), (r A -3 to 14-membered saturated heterocyclic ring, a -3 to 14-membered unsaturated heterocyclic ring or a -3 to 14-membered aromatic heterocyclic ring containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur; s) -3-14 membered saturated carbocyclic ring, -3-14 membered unsaturated carbocyclic ring or -3-14 membered aromatic carbocyclic ring, (t) -haloalkyl, (u) -C (O) (CR ⁶ R ^{6 _{) t R 9, (v)}} -SR 6, (w) -OC (O) (CR 6 R 6) t R 9, (x) -NR 6 C (O) NR 6 R 9, (y) -NR ^{6 C (O) R 9,} (z) -NR 6 (CNR 9) (NR 6 R 6), (aa) -ONR 6 (CNR 6) NR 6 R 6, (bb) -C (= NR 9) ^{_{NR 6 R 6, (cc)}} -S (O) p R 9, (dd) - (CR 6 R 6) t C (O) NR 6 R 9, (ee) - (CR ⁶ R ⁶⁾ _t OR ⁹ and ^(ff) - ^(selected from ^{_{CR 6 R 6) t NR 6}} R 9;
(M)-(s) are optionally substituted with one or more R ⁹ ;
R ⁹ represents (a) hydrogen, (b) F, (c) Cl, (d) Br, (e) I, (f) -CF ₃ , (g) -CN, (h) -N ₃ (i ^{_{) -NO 2, (j) -NR}} 6 R 10, (k) -OR 6, (l) -NR 6 (CNR 6) NR 6 R 6, (m) -C (O) (CR 6 R 6) _t NR ⁶ R ^6, are selected from _{(n) -C 1 to 8} alkyl, _{(o) -C 1 to 8} alkenyl, _{(p) -C 1 to 8} alkynyl, a group consisting of (q) nitrogen, oxygen and sulfur A -3 to 14-membered saturated heterocyclic ring, a -3 to 14-membered unsaturated heterocyclic ring or a -3 to 14-membered aromatic heterocyclic ring containing 1 or more heteroatoms, (r) a -3 to 14-membered saturated carbocyclic ring, -3～14 membered unsaturated carbocyclic or -3～14 membered aromatic carbocyclic, (s) - ^{_{haloalkyl, (t) - (CR 6}} R 6) t oR 6, (u) -O (CR 6 ^{_{R 6) t NR 6 R 10}} , (v) -C (O) R 6, (w) -SR 6, (x) -C (O) OR 10, (y) -S (O) p R 6, (Z)-(C _1-8 alkyl)-(3- to 14-membered saturated heterocyclic ring, 3 to 14-membered unsaturated heterocyclic ring containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur, or 3-14 membered aromatic heterocycle), (aa) - _{(C 1 to 8} alkyl) - (3-14 membered saturated carbocyclic ring, 3-14 membered unsaturated carbocyclic or 3-14 membered aromatic carbocycle), ^{_{(bb) -O (CR 6 R}} 6) t OR 6, (cc) -C (= NR 6) NR 6 R 6, (dd) -ONR 6 R 6, (ee) -NR 6 C (O) NR ^{6 R 6, (ff) -O} (CR 6 R 6) t oR 6, (gg) -NR 6 C (O) R 6 and ^{(hh) - (CR 6 R} 6) t Selected from NR ⁶ R ¹⁰ ;
(N)-(r) and (z)-(aa) are optionally substituted with one or more R ¹⁰ ;
R ¹⁰ represents (a) hydrogen, (b) F, (c) Cl, (d) Br, (e) I, (f) -CF ₃ , (g) -CN, (h) -N ₃ (i ^{_{) -NO 2, (j) -NR}} 6 R 6, (k) -OR 6, (l) -NR 6 (CNR 6) NR 6 R 6, (m) -C (O) (CR 6 R 6) _t NR ⁶ R ^6, are selected from _{(n) -C 1 to 8} alkyl, _{(o) -C 1 to 8} alkenyl, _{(p) -C 1 to 8} alkynyl, a group consisting of (q) nitrogen, oxygen and sulfur A -3 to 14-membered saturated heterocyclic ring, a -3 to 14-membered unsaturated heterocyclic ring or a -3 to 14-membered aromatic heterocyclic ring containing 1 or more heteroatoms, (r) a -3 to 14-membered saturated carbocyclic ring, -3～14 membered unsaturated carbocyclic or -3～14 membered aromatic carbocyclic, (s) - ^{_{haloalkyl, (t) - (CR 6}} R 6) t oR 6, (u) -O (CR 6 ^{_{R 6) t NR 6 R 6}} , (v) -C (O) R 6, (w) -SR 6, (x) -C (O) OR 6, (y) -S (O) p R 6, (Z)-(C _1-8 alkyl)-(3- to 14-membered saturated heterocyclic ring, 3 to 14-membered unsaturated heterocyclic ring containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur, or 3-14 membered aromatic heterocycle), (aa) - _{(C 1 to 8} alkyl) - (3-14 membered saturated carbocyclic ring, 3-14 membered unsaturated carbocyclic or 3-14 membered aromatic carbocycle), ^{_{(bb) -O (CR 6 R}} 6) t OR 6, (cc) -C (= NR 6) NR 6 R 6, (dd) -ONR 6 R 6, (ee) -NR 6 C (O) NR ^{6 R 6, (ff) -O} (CR 6 R 6) t oR 6, (gg) -NR 6 C (O) R 6 and ^{(hh) - (CR 6 R} 6) t N It is selected from ⁶ R ^6;
Optionally, either the group -D-E-F or the group -G-H-J is not present, but both -D-E-F and -G-H-J are not present at the same time. None;
p is 0, 1 or 2;
t is 0, 1, 2 or 3)
Or a pharmaceutically acceptable salt, ester, tautomer or prodrug thereof.