JP2991382B2 - Fused tricyclic compounds and salts thereof - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は優れた抗菌活性を示す新規縮合三環式化合物
およびその塩に関する。The present invention relates to a novel condensed tricyclic compound exhibiting excellent antibacterial activity and a salt thereof.
［従来の技術］ この種の三環式化合物としては、特開昭62−187472号
公報に記載の化合物が知られている。しかしながら、本
発明化合物のような構造を持つものは全く知られていな
い。[Prior Art] As this kind of tricyclic compound, a compound described in JP-A-62-187472 is known. However, there is no known compound having a structure like the compound of the present invention.
［発明が解決しようとする問題点］ 本発明は、優れた抗菌作用を示す新規縮合三環式化合
物およびその塩を提供することを目的とする。[Problems to be Solved by the Invention] An object of the present invention is to provide a novel condensed tricyclic compound exhibiting excellent antibacterial activity and a salt thereof.
［問題点を解決するための手段］ 本発明の化合物は、文献未記載の新規化合物であっ
て、下記一般式 （式中、X1はハロゲン原子を意味し、 R1は低級アルキル基，ハロゲノ低級アルキル基，ヒド
ロキシ低級アルキル基，低級アルケニル基，シクロアル
キル基または置換基を有していてもよいフェニル基を意
味し、 R2は水素原子，ハロゲン原子，アミノ基，ヒドロキシ
ル基またはメチル基を意味し、 R3はハロゲン原子，低級アルキルオキシ基，低級アル
キルチオ基，低級アルキルスルフィニル基，低級アルキ
ルスルホニル基，アリールチオ基，アリールスルフィニ
ル基またはアリールスルホニル基を意味するか、あるい
は下記式（イ），（ロ）または（ハ）で表わされる基 を意味し、ここに R4およびR9は水素原子，低級アルキル基またはアシル
基を意味し、 R5,R6およびR10は同一または異なって水素原子，低級
アルキル基またはハロゲノ低級アルキル基を意味し、 R7は水素原子，ハロゲン原子，ヒドロキシル基，低級
アルキル基，ヒドロキシ低級アルキル基，アミノ基，モ
ノもくはジ低級アルキルアミノ基，アミノ低級アルキル
基またはモノもしくはジ低級アルキルアミノ低級アルキ
ル基を意味し、 R8は水素原子，ハロゲン原子，ヒドロキシル基，低級
アルキル基または低級アルキルオキシ基を意味し、 ｎは3,4または５を意味し、 ＡはＣ−X2または窒素原子を意味し、ここにX2は水素
原子，ハロゲン原子，メチル基，シアノ基または低級ア
ルキルオキシ基を意味し、 Ｂは下記式（ａ），（ｂ），（ｃ）または（ｄ）で表
わされる基 を意味し、ここに Ｙは酸素原子または硫黄原子を意味し、 R11,R13およびR14は水素原子または低級アルキル基を
意味し、 R12は水素原子，低級アルキル基，低級アルキルオキ
シ基，メルカプト基，低級アルキルチオ基，低級アルキ
ルスルフィニル基，低級アルキルスルホニル基，アリー
ルチオ基，アリールスルフィニル基，アリールスルホニ
ル基，アミノ基，モノもしくはジ低級アルキルアミノ基
または置換されていてもよい環状アミノ基を意味す
る。） で表わされる縮合三環式化合物およびその塩である。[Means for Solving the Problems] The compound of the present invention is a novel compound not described in the literature and has the following general formula (Wherein X 1 represents a halogen atom, R 1 represents a lower alkyl group, a halogeno lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group, a lower alkenyl group, a cycloalkyl group or a phenyl group which may have a substituent. R 2 represents a hydrogen atom, a halogen atom, an amino group, a hydroxyl group or a methyl group, and R 3 represents a halogen atom, a lower alkyloxy group, a lower alkylthio group, a lower alkylsulfinyl group, a lower alkylsulfonyl group, an arylthio group. Group, an arylsulfinyl group or an arylsulfonyl group, or a group represented by the following formula (a), (b) or (c) Wherein R 4 and R 9 represent a hydrogen atom, a lower alkyl group or an acyl group, and R 5 , R 6 and R 10 are the same or different and represent a hydrogen atom, a lower alkyl group or a halogeno lower alkyl group. R 7 is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group, an amino group, a mono- or di-lower-alkylamino group, an amino-lower-alkyl group, or a mono- or di-lower-alkylamino-lower-alkyl group R 8 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group or a lower alkyloxy group, n represents 3, 4 or 5, A represents C—X 2 or a nitrogen atom. X 2 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a methyl group, a cyano group or a lower alkyloxy group, and B represents the following formula (a), (b), (c) or Group represented by (d) Wherein Y represents an oxygen atom or a sulfur atom, R 11 , R 13 and R 14 represent a hydrogen atom or a lower alkyl group, and R 12 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkyloxy group A mercapto group, a lower alkylthio group, a lower alkylsulfinyl group, a lower alkylsulfonyl group, an arylthio group, an arylsulfinyl group, an arylsulfonyl group, an amino group, a mono- or di-lower alkylamino group or a cyclic amino group which may be substituted. means. And a salt thereof.
本発明の化合物（Ｉ）は、下記の反応式で示される製
造法により製造することができる。Compound (I) of the present invention can be produced by a production method represented by the following reaction formula.
製造法 １（置換反応） 製造法 ２（酸化反応） 製造法 ３（アルキル化反応） 製造法 ４（閉環反応） 製造法 ５（閉環反応） 製造法 ６（閉環反応） 製造法 ７（アルキル化反応） 製造法 ８（酸化反応） 製造法 ９（置換反応） 製造法 10（閉環反応） （式中、X3はハロゲン原子，低級アルキルスルフィニル
基，低級アルキルスルホニル基，アリールスルフィニル
基またはアリールスルホニル基を意味し、 X4は水素原子またはハロゲン原子を意味し、 Z1,Z2およびZ3は保護基を意味し、 Z4は水素原子または保護基を意味し、 Ｒは低級アルキル基または置換基を有していてもよい
ベンジル基を意味し、 Ｒ′は低級アルキル基またはアリール基を意味し、 Ｒ″は低級アルキル基を意味し、 R1′は低級アルキル基，ヒドロキシ低級アルキル基ま
たはハロゲノ低級アルキル基を意味し、 R3′は前記R3の定義におけるハロゲン原子，低級アル
キルスルフィニル基，低級アルキルスルホニル基，アリ
ールスルフィニル基またはアリールスルホニル基以外の
基を意味し、 R12′は水素原子または低級アルキル基を意味し、 R12″は低級アルキルオキシ基，アミノ基，モノもし
くはジ低級アルキルアミノ基または置換されていてもよ
い環状アミノ基を意味し、 ｋは１または２を意味し、 ｍは0,1または２を意味し、 X1,Y,R1,R2,R3,R11,R13,R14,AおよびＢは前掲と同
じ。） 本明細書において、「ハロゲン原子」としては、例え
ばフッ素，塩素または臭素が挙げられる。「低級アルキ
ル」としては、例えばメチル，エチル，プロピル，イソ
プロピル，ブチル,t−ブチル等が挙げられる。「低級ア
ルケニル」としては例えばビニル、アリル,1−プロペニ
ル，イソプロペニル等が挙げられる。「シクロアルキ
ル」としては、例えばシクロプロピル，シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられる。「置
換基を有していてもよいフェニル」または「置換基を有
していてもよいベンジル」における置換基としては、例
えばハロゲン，ヒドロキシ，ニトロ，アミノ，低級アル
キル，低級アルキルオキシ等が挙げられる。「アリー
ル」としては、例えばフェニル，トリル，ナフチル等が
挙げられる。「アシル」としては、例えばホルミル，ア
セチル，プロピオニル，ブチリル，イソブチリル，ピバ
ロイル，トリフルオロアセチル，クロロアセチル等が挙
げられる。「環状アミノ基」としては、例えばアゼチジ
ニル，ピロリジニル，ピペリジニル，ピペラジニル，モ
ルホリニル，チオモルホリニル，ホモピペラジニル等が
その具体例として挙げられる。これらの環状アミノ基
は、ヒドロキシ，ハロゲン，低級アルキル，アミノ，モ
ノもしくはジ低級アルキルアミノ，アミノ低級アルキル
またはモノもしくはジ低級アルキルアミノ低級アルキル
等の置換基を有していてもよい。Production method 1 (substitution reaction) Production method 2 (oxidation reaction) Production method 3 (alkylation reaction) Production method 4 (ring closure reaction) Production method 5 (ring closure reaction) Production method 6 (ring closure reaction) Production method 7 (alkylation reaction) Production method 8 (oxidation reaction) Production method 9 (substitution reaction) Production method 10 (ring closure reaction) (Wherein X 3 represents a halogen atom, a lower alkylsulfinyl group, a lower alkylsulfonyl group, an arylsulfinyl group or an arylsulfonyl group, X 4 represents a hydrogen atom or a halogen atom, and Z 1 , Z 2 and Z 3 represents a protecting group, Z 4 represents a hydrogen atom or a protecting group, R represents a lower alkyl group or a benzyl group which may have a substituent, and R ′ represents a lower alkyl group or an aryl group. R ″ represents a lower alkyl group, R 1 ′ represents a lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group or a halogeno lower alkyl group, and R 3 ′ represents a halogen atom or a lower alkyl group in the definition of R 3 above. a sulfinyl group, a lower alkylsulfonyl group means an aryl sulfinyl group or an arylsulfonyl group other than group, R 12 'is a hydrogen atom or a lower a Refers Kill group, R 12 "means a lower alkyl group, amino group, mono- or di-lower alkylamino group or an optionally substituted cyclic amino group, k denotes 1 or 2, m is X 1 , Y, R 1 , R 2 , R 3 , R 11 , R 13 , R 14 , A and B are the same as those described above.) In the present specification, “halogen atom” Examples include fluorine, chlorine or bromine. "Lower alkyl" includes, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, t-butyl and the like. "Lower alkenyl" includes, for example, vinyl, allyl, 1-propenyl, isopropenyl and the like. “Cycloalkyl” includes, for example, cyclopropyl, cyclobutyl,
Cyclopentyl, cyclohexyl and the like can be mentioned. Examples of the substituent in "phenyl which may have a substituent" or "benzyl which may have a substituent" include, for example, halogen, hydroxy, nitro, amino, lower alkyl, lower alkyloxy and the like. . “Aryl” includes, for example, phenyl, tolyl, naphthyl and the like. "Acyl" includes, for example, formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, pivaloyl, trifluoroacetyl, chloroacetyl and the like. Examples of the “cyclic amino group” include azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, homopiperazinyl and the like. These cyclic amino groups may have a substituent such as hydroxy, halogen, lower alkyl, amino, mono- or di-lower alkylamino, amino lower alkyl or mono- or di-lower alkylamino lower alkyl.
本発明の化合物の塩としては、例えば塩酸，リン酸等
の無機酸との塩；酢酸，乳酸，シュウ酸，コハク酸，メ
タンスルホン酸,p−トルエンスルホン酸，マレイン酸，
マロン酸，グルコン酸等の有機酸との塩；アスパラギン
酸，グルタミン酸等の酸性アミノ酸との塩が挙げられ
る。Examples of the salt of the compound of the present invention include salts with inorganic acids such as hydrochloric acid and phosphoric acid; acetic acid, lactic acid, oxalic acid, succinic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, maleic acid,
Salts with organic acids such as malonic acid and gluconic acid; salts with acidic amino acids such as aspartic acid and glutamic acid.
一般式（Ｉ）で表わされる化合物はまた、エノール型
として存在することもあり、このような互変異性体も本
発明の化合物に包含される。The compound represented by the general formula (I) may also exist as an enol type, and such tautomers are included in the compounds of the present invention.
本発明の化合物は水和物としても存在し得る。このよ
うな形のものも当然本発明の化合物に包含される。The compounds of the present invention may also exist as hydrates. Such forms are of course also encompassed by the compounds of the present invention.
本発明の化合物には、不斉炭素原子を有するものが含
まれ、それらは光学活性体として存在し得る。従って、
これらの光学活性体は本発明の化合物に包含される。The compounds of the present invention include those having asymmetric carbon atoms, which may exist as optically active forms. Therefore,
These optically active substances are included in the compound of the present invention.
さらにまた、本発明化合物の中には、複数の不斉炭素
原子を有するものがあり、それらは異なる立体異性体と
して存在し得る。これらの立体異性体もまた本発明の化
合物に包含される。Furthermore, some of the compounds of the present invention have multiple asymmetric carbon atoms, which can exist as different stereoisomers. These stereoisomers are also included in the compounds of the present invention.
本発明の化合物の製造法につき以下詳細に説明する。 The method for producing the compound of the present invention will be described in detail below.
製造法 １ 式（Ｉ）にいおいてR3が低級アルキルオキシ基，低級
アルキルチオ基，アリールチオ基あるいは（イ），
（ロ）または（ハ）である本発明の化合物（Ｉ−１）
は、化合物（II）に下記式 R3′−Ｈ （III） （式中、R3′は前掲と同じ。） で表わされる化合物を反応させることにより製造するこ
とができる。Production Method 1 In the formula (I), R 3 is a lower alkyloxy group, a lower alkylthio group, an arylthio group or (a),
Compound (I-1) of the present invention which is (B) or (C)
Can be produced by reacting the compound (II) with a compound represented by the following formula R 3 ′ -H (III) (wherein R 3 ′ is the same as described above).
本反応は不活性溶媒中、10〜180℃において、原料化
合物（II）と（III）とを10分〜24時間撹拌することに
より実施できる。This reaction can be carried out by stirring the starting compounds (II) and (III) for 10 minutes to 24 hours in an inert solvent at 10 to 180 ° C.
溶媒としては、例えばジメチルホルムアミド，ジメチ
ルスルホキシド，エタノール，メタノール，アセトニト
リル，水，クロロホルム，ピリジン等が挙げられる。こ
れらの溶媒は単独であるいは混合して使用してもよい。Examples of the solvent include dimethylformamide, dimethylsulfoxide, ethanol, methanol, acetonitrile, water, chloroform, pyridine and the like. These solvents may be used alone or as a mixture.
本反応は酸受容体としての塩基の存在下に原料化合物
（III）を原料化合物（II）に対して当量ないしやゝ過
剰量使用して行うのが一般的であるが、原料化合物（II
I）がアミン類である場合はこれを過剰に用いて酸受容
体としての役割を兼ねさせてもよい。This reaction is generally carried out in the presence of a base as an acid acceptor using the starting compound (III) in an equivalent amount or a slightly excessive amount relative to the starting compound (II).
When I) is an amine, it may be used in excess to double as an acid acceptor.
塩基としては、例えばトリエチルアミン，ジメチルア
ニリン，ジイソプロピルエチルアミン,1,8−ジアザビシ
クロ［5.4.0］−７−ウンデセン（DBU），ピリジンの如
き有機塩基、水酸化ナトリウムや水酸化カリウム等の水
酸化物、炭酸ナトリウムや炭酸カリウム等の炭酸塩、重
炭酸ナトリウムや重炭酸カリウム等の重炭酸塩、ナトリ
ウム、カリウム、水素化ナトリウム等が挙げられる。Examples of the base include organic bases such as triethylamine, dimethylaniline, diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene (DBU), pyridine, and hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; Carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate; bicarbonates such as sodium bicarbonate and potassium bicarbonate; sodium, potassium, sodium hydride and the like.
本反応は、原料化合物（III）と塩基が結合した形の
試薬、例えばナトリウムメトキシド，ナトリウムエトキ
シド，ナトリウムメタンチオラート等を用い、化合物
（II）と反応させることによっても実施できる。This reaction can also be carried out by reacting with a compound (II) using a reagent in which the starting compound (III) and a base are bound, for example, sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium methanethiolate and the like.
原料化合物（II）は、下記の製造法（２）〜（10）の
いずれかにより製造することができる。The starting compound (II) can be produced by any of the following production methods (2) to (10).
製造法 ２ 式（Ｉ）においてR3が低級アルキルスルフィニル基，
低級アルキルスルホニル基，アリールスルフィニル基ま
たはアリールスルホニル基である本発明の化合物（Ｉ−
２）は、化合物（IV）を酸化することにより製造するこ
とができる。Production method 2 In the formula (I), R 3 is a lower alkylsulfinyl group,
The compound of the present invention which is a lower alkylsulfonyl group, an arylsulfinyl group or an arylsulfonyl group (I-
2) can be produced by oxidizing compound (IV).
本反応は、後記製造法８と同じようにして実施でき
る。This reaction can be carried out in the same manner as in Production Method 8 described later.
原料化合物（IV）は製造法（１），（３）〜（10）の
いずれかにより製造することができる。Starting compound (IV) can be produced by any one of production methods (1) and (3) to (10).
製造法 ３ 式（Ｉ）においてR1が低級アルキル基，ヒドロキシ低
級アルキル基またはハロゲノ低級アルキル基である本発
明の化合物（Ｉ−３）は、化合物（Ｖ）をアルキル化す
ることにより製造することができる。Production Method 3 The compound (I-3) of the present invention wherein R 1 is a lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group or a halogeno lower alkyl group in the formula (I) may be produced by alkylating the compound (V). Can be.
本反応は、後記製造法７と同じようにして実施でき
る。This reaction can be carried out in the same manner as in Production Method 7 described below.
原料化合物（Ｖ）は、製造法（１），（２），（４）
〜（10）のいずれかにより製造することができる。The starting compound (V) is produced according to the production methods (1), (2) and (4).
To (10).
製造法 ４ 式（Ｉ）において が（ａ）である本発明の化合物（Ｉ−４）は、塩基の存
在下化合物（VI）にｓ−トリアジンを反応させることに
より製造することができる。Production method 4 In formula (I) The compound (I-4) of the present invention wherein is (a) can be produced by reacting the compound (VI) with s-triazine in the presence of a base.
本反応は、不活性溶媒中塩基の存在下に、原料化合物
（IV）とｓ−トリアジンを50〜150℃において１〜24時
間撹拌することにより実施できる。This reaction can be carried out by stirring the starting compound (IV) and s-triazine at 50 to 150 ° C for 1 to 24 hours in an inert solvent in the presence of a base.
溶媒としては、例えばベンゼン，トルエン，キシレ
ン，テトラヒドロフラン，ジメチルホルムアミド，ジメ
チルスルホキシド等が挙げられる。塩基としては、例え
ば水素化ナトリウム等の強塩基が挙げられる。Examples of the solvent include benzene, toluene, xylene, tetrahydrofuran, dimethylformamide, dimethylsulfoxide and the like. Examples of the base include a strong base such as sodium hydride.
原料化合物（VI）は参考例１〜15に記載の方法あるい
はこれに準じた方法で製造することができる。The starting compound (VI) can be produced by the method described in Reference Examples 1 to 15 or a method analogous thereto.
製造法 ５ 式（Ｉ）において が（ｂ）であってR12が水素原子または低級アルキル基
である本発明の化合物（Ｉ−５）は、化合物（VII）に
カルボン酸無水物とカルボン酸オルトエステルを反応さ
せることにより製造することができる。Production method 5 In formula (I) Is (b), and R 12 is a hydrogen atom or a lower alkyl group, and the compound (I-5) of the present invention is produced by reacting the compound (VII) with a carboxylic acid anhydride and a carboxylic acid orthoester. be able to.
本反応は、原料化合物（VII）と無水酢酸の如きカル
ボン酸無水物およびオルトギ酸エチルやオルト酢酸エチ
ルの如きカルボン酸オルトエステルとを100〜180℃で１
〜10時間撹拌することにより実施できる。In this reaction, the starting compound (VII) is reacted with a carboxylic anhydride such as acetic anhydride and a carboxylic acid orthoester such as ethyl orthoformate or ethyl orthoacetate at 100 to 180 ° C for 1 hour.
It can be carried out by stirring for 1010 hours.
原料化合物（VII）は参考例16〜19に記載の方法ある
いはこれに準じた方法により製造することができる。Starting compound (VII) can be produced by the method described in Reference Examples 16 to 19 or a method analogous thereto.
製造法 ６ 式（Ｉ）において が（ｃ）である本発明の化合物（Ｉ−６）は、化合物
（VIII）にイソシアン酸化合物またはイソチオシアン酸
化合物を反応させることにより製造することができる。Production method 6 In formula (I) The compound (I-6) of the present invention wherein is (c) can be produced by reacting the compound (VIII) with an isocyanate compound or an isothiocyanate compound.
工程［６−１］の反応は、トラヒドロフランやトルエ
ンの如き溶媒中、化合物（VIII）とイソシアン酸エトキ
シカルボニルの如きイソシアン酸化合物またはイソチオ
シアン酸3,4−ジメトキシベンジルの如きイソチオシア
ン酸化合物を、０〜150℃で５分〜２時間撹拌すること
により実施できる。In the reaction of the step [6-1], the compound (VIII) and an isocyanic acid compound such as ethoxycarbonyl isocyanate or an isothiocyanic acid compound such as 3,4-dimethoxybenzyl isothiocyanate are reacted in a solvent such as trahydrofuran or toluene. It can be carried out by stirring at 0 to 150 ° C. for 5 minutes to 2 hours.
工程［６−２］の反応は、化合物（IX）を溶媒中０〜
150℃で５分〜24時間塩基で処理することにより実施で
きる。溶媒としてはテトラヒドロフラン，トルエン，エ
タノール，水等が、塩基としては水素化ナトリウム，炭
酸カリウム等が具体例として挙げられる。The reaction in the step [6-2] is performed by converting the compound (IX) from 0 to
It can be carried out by treating with a base at 150 ° C. for 5 minutes to 24 hours. Specific examples of the solvent include tetrahydrofuran, toluene, ethanol, and water, and examples of the base include sodium hydride and potassium carbonate.
工程［６−３］の反応は、塩酸，硫酸，臭化水素酸，
ギ酸，トリフルオロ酢酸等の酸または水酸化アルカリ，
炭酸アルカリ等の塩基の存在下に、化合物（Ｘ）を加水
分解することにより実施できる。トリフルオロ酢酸を使
用する場合、本反応は例えばアニソール等のイオン捕捉
剤の添加により促進される。The reaction of the step [6-3] includes hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid,
Acids such as formic acid and trifluoroacetic acid or alkali hydroxides;
It can be carried out by hydrolyzing compound (X) in the presence of a base such as alkali carbonate. When trifluoroacetic acid is used, the reaction is promoted by adding an ion scavenger such as anisole.
なお、本製造法は、反応試薬や反応条件を適宜選択す
ることにより、各工程を段階的に行なうことも、あるい
は中間化合物（IX），（Ｘ）を単離することなく行なう
ことも可能である。In this production method, each step can be carried out stepwise, or can be carried out without isolation of intermediate compounds (IX) and (X), by appropriately selecting reaction reagents and reaction conditions. is there.
原料化合物は（VIII）は参考例20〜21に記載の方法あ
るいはこれに準じた方法で製造することができる。The starting compound (VIII) can be produced by the method described in Reference Examples 20 to 21 or a method analogous thereto.
製造法 ７ 式（Ｉ）において が（ｂ）であってR12が低級アルキルチオ基である本発
明の化合物（Ｉ−７）は、化合物（XI）をアルキル化す
ることにより製造することができる。Production method 7 In formula (I) Is (b) and R 12 is a lower alkylthio group, and the compound (I-7) of the present invention can be produced by alkylating compound (XI).
本反応は、溶媒中塩基の存在下に化合物（XI）とアル
キル化剤とを０〜150℃で30分〜５時間撹拌することに
より実施できる。溶媒としては、例えばテトラヒドロフ
ラン，ジオキサン，エタノール，ジメチルホルムアミ
ド，ジメチルスルホキシド，水等が、塩基としては、例
えば水素化ナトリウム，水酸化アルカリ，炭酸アルカ
リ，アルカリ金属アルコキシド，トリエチルアミン等が
挙げられる。またアルキル化剤としては、例えばヨウ化
メチル，ヨウ化エチル，ジメチル硫酸，ジエチル硫酸等
が挙げられる。This reaction can be carried out by stirring the compound (XI) and the alkylating agent at 0 to 150 ° C for 30 minutes to 5 hours in a solvent in the presence of a base. Examples of the solvent include tetrahydrofuran, dioxane, ethanol, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, and water, and examples of the base include sodium hydride, alkali hydroxide, alkali carbonate, alkali metal alkoxide, and triethylamine. Examples of the alkylating agent include methyl iodide, ethyl iodide, dimethyl sulfate and diethyl sulfate.
原料化合物（XI）は製造法６により製造することがで
きる。Starting compound (XI) can be produced by Production Method 6.
製造法 ８ 式（Ｉ）において が（ｂ）であってR12が低級アルキルスルフィニル基，
低級アルキルスルホニル基，アリールスルフィニル基ま
たはアリールスルホニル基である本発明の化合物（Ｉ−
８）は、化合物（XII）を酸化することにより製造する
ことができる。Production method 8 In formula (I) Is (b) and R 12 is a lower alkylsulfinyl group,
The compound of the present invention which is a lower alkylsulfonyl group, an arylsulfinyl group or an arylsulfonyl group (I-
8) can be produced by oxidizing compound (XII).
本反応は、クロロホルム，アセトン，酢酸，水の如き
溶媒中、化合物（XII）と酸化剤とを−10〜100℃で５分
〜10時間撹拌することにより実施できる。酸化剤として
は、例えば過酸化水素水，過酢酸,m−クロロ過安息香酸
等が挙げられる。This reaction can be carried out by stirring the compound (XII) and the oxidizing agent in a solvent such as chloroform, acetone, acetic acid and water at −10 to 100 ° C. for 5 minutes to 10 hours. Examples of the oxidizing agent include aqueous hydrogen peroxide, peracetic acid, and m-chloroperbenzoic acid.
原料化合物（XII）は製造法７により製造することが
できる。Starting compound (XII) can be produced by Production Method 7.
製造法 ９ 式（Ｉ）において が（ｂ）であってR12が低級アルキルオキシ基，アミノ
基，モノもしくはジ低級アルキルアミノ基または置換さ
れていてもよい環状アミノ基である本発明の化合物（Ｉ
−９）は、化合物（XIII）に下記一般式 R12″−Ｈ （XIV） （式中、R12″は前掲と同じ。） で表わされる化合物を反応させることにより製造するこ
とができる。Production method 9 In formula (I) Is (b) and R 12 is a lower alkyloxy group, an amino group, a mono- or di-lower alkylamino group or an optionally substituted cyclic amino group (I)
-9) can be produced by reacting compound (XIII) with a compound represented by the following general formula R 12 ″ -H (XIV) (wherein R 12 ″ is the same as described above).
本反応は、前記製造法１と同じようにして実施でき
る。This reaction can be carried out in the same manner as in Production Method 1.
原料化合物（XIII）は製造法７または８により製造す
ることができる。Starting compound (XIII) can be produced by Production Method 7 or 8.
製造法 10 式（Ｉ）において が（ｄ）である本発明の化合物（Ｉ−10）は、化合物
（XV）にアゾ化合物またはヒドラジン化合物を反応させ
ることにより製造することができる。Production method 10 In formula (I) The compound (I-10) of the present invention wherein is (d) can be produced by reacting the compound (XV) with an azo compound or a hydrazine compound.
工程［10−１］の反応は、溶媒中塩基の存在下に、X4
が水素原子である原料化合物（XV）とアゾ化合物を０〜
150℃で10分〜２時間撹拌することにより実施できる。
溶媒としてはテトラヒドロフラン等が、塩基としては水
素化ナトリウム等が、アゾ化合物としてはアゾジカルボ
ン酸ジエチル等がそれぞれの具体例として挙げられる。The reaction of step [10-1] is carried out in a solvent in the presence of a base with X 4
Is a hydrogen atom and the azo compound is 0 to
It can be carried out by stirring at 150 ° C. for 10 minutes to 2 hours.
Specific examples of the solvent include tetrahydrofuran and the like, examples of the base include sodium hydride and the like, and examples of the azo compound include diethyl azodicarboxylate.
工程［10−２］の反応は、溶媒中塩基の存在下に、X4
がハロゲン原子である原料化合物（XV）とヒドラジン化
合物とを０〜150℃で10分〜２時間撹拌することにより
実施できる。溶媒としてはテトラヒドロフラン等が、塩
基としては水酸化カリウム等が、ヒドラジン化合物とし
てはＮ−アセチル−Ｎ′−ｔ−ブトキシカルボニルヒド
ラジン等がそれぞれの具体例として挙げられる。The reaction of the step [10-2] is carried out in a solvent in the presence of a base with X 4
Is a halogen atom, and the hydrazine compound is stirred at 0 to 150 ° C. for 10 minutes to 2 hours. Specific examples of the solvent include tetrahydrofuran and the like, potassium hydroxide and the like as the base, and N-acetyl-N'-t-butoxycarbonylhydrazine and the like as the hydrazine compound.
工程［10−３］の反応は、化合物（XVI）を溶媒中０
〜150℃で５分〜24時間酸または塩基で処理することに
より実施できる。酸としては例えば塩酸，硫酸，トリフ
ルオロ酢酸が用いられる。また溶媒および塩基として
は、例えば製造法６の工程［６−２］で述べたもの同じ
ものが使用できる。In the reaction of step [10-3], compound (XVI) is treated with 0 in a solvent.
It can be carried out by treating with an acid or a base at 〜150 ° C. for 5 minutes to 24 hours. Examples of the acid include hydrochloric acid, sulfuric acid, and trifluoroacetic acid. As the solvent and the base, for example, the same ones as described in Step [6-2] of Production Method 6 can be used.
工程［10−４］の反応は、前記製造法６の工程［６−
３］と同様にして、加水分解することにより実施でき
る。The reaction of the step [10-4] is performed in the same manner as the step [6-] of the production method 6.
In the same manner as in [3], hydrolysis can be carried out.
なお、本製造法は、反応試薬や反応条件を適宜選択す
ることにより、各工程を段階的に行なうことも、あるい
は中間化合物（XVI），（XVII）を単離することなく行
なうことも可能である。In the present production method, each step can be carried out stepwise, or the intermediate compounds (XVI) and (XVII) can be carried out without isolation, by appropriately selecting reaction reagents and reaction conditions. is there.
原料化合物（XV）は参考例22〜23に記載の方法あるい
はこれに準じた方法により製造することができる。The starting compound (XV) can be produced by the method described in Reference Examples 22 to 23 or a method analogous thereto.
上記各製造法で使用される各原料化合物は、可能なら
ば、反応に関与しないアミノ基を保護した形で用い、反
応後常法によりその保護基を除去してもよい。保護基と
しては、反応によって形成される本発明の化合物の構造
を破壊することなく除去し得るものであれば如何なるも
のでもよく、ペプチド，アミノ酸，核酸，あるいはβ−
ラクタム系化合物の化学の分野で保護基として通常用い
られている保護基が使用される。好ましい保護基として
は、例えばホルミル，アセチル，トリフルオロアセチ
ル，エトキシカルボニル,t−ブトキシカルボニルの如き
易加水分解性基、またはベンジル基がその例として挙げ
られる。If possible, each starting compound used in each of the above-mentioned production methods may be used in a form where amino groups not involved in the reaction are protected, and after the reaction, the protecting group may be removed by a conventional method. As the protecting group, any protecting group can be used as long as it can be removed without destroying the structure of the compound of the present invention formed by the reaction, such as peptide, amino acid, nucleic acid, or β-
A protective group usually used as a protective group in the field of lactam compound chemistry is used. Preferred protecting groups include, for example, easily hydrolyzable groups such as formyl, acetyl, trifluoroacetyl, ethoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl, and benzyl groups.
このようにして製造される本発明の化合物は、常法に
従い単離、精製される。単離、精製条件によって塩の形
や遊離の形で得られるが、これらは目的に応じて相互に
変換され、目的とする形の本発明の化合物が製造され
る。The compound of the present invention thus produced is isolated and purified according to a conventional method. Depending on the conditions for isolation and purification, the compound of the present invention can be obtained in the form of a salt or in a free form, and these are mutually converted according to the purpose to produce the desired form of the compound of the present invention.
本発明の化合物の立体異性体は通常の方法、例えば分
別結晶，クロマトグラフィ分離等により互いに分離する
ことができる。なお、特定の立体配置を有する原料化合
物を用い、上記各製造法によって対応する特定の立体配
置を有する本発明の化合物を製造することもできる。The stereoisomers of the compound of the present invention can be separated from each other by a usual method, for example, fractional crystallization, chromatographic separation and the like. In addition, using the starting compound having a specific configuration, the compound of the present invention having the corresponding specific configuration can also be produced by each of the above production methods.
本発明の化合物の光学異性体は、公知の方法を適用す
ることによって分離することが可能である。The optical isomers of the compound of the present invention can be separated by applying a known method.
［発明の効果］ かくして得られる化合物（Ｉ）およびその塩はいずれ
も新規化合物であり、優れた抗菌活性を示すので、抗菌
剤として価値あるものである。化合物（Ｉ）またはその
塩は、ヒトおよび動物用医薬はもちろんのこと、魚病
薬、農薬、食品の保存剤等としても使用することが可能
である。[Effect of the Invention] The compound (I) and its salt thus obtained are both novel compounds and exhibit excellent antibacterial activity, and are therefore valuable as antibacterial agents. The compound (I) or a salt thereof can be used not only as pharmaceuticals for humans and animals but also as fish disease drugs, agricultural chemicals, food preservatives, and the like.
次に本発明の化合物の抗菌活性について、以下にデー
タを挙げる。Next, data on the antibacterial activity of the compound of the present invention will be described below.
＊１ 最小発育阻止濃度（MIC:μg/ml）はChemotherap
y,29（１）,76（1981）に記載の方法に準じて測定し、
その結果を上記表中に示した。＊２ A: スタフィロコッカス・アウレウス209P JC−１ （S.aureus209P JC−１）． B: エシェリシア・コリNIHJ JC−２ （E.coli NIHJ JC−２）． C: エシェリシア・コリＰ−51208 （E.coli P−51208） D: シュードモナス・エルギノーザ12 （P.aeruginosa12）． E: シュードモナス・エルギノーザ1011−１ （P.aeruginosa1011−１）．＊３ 実施例16の化合物を意味する（以下同じ）。 * 1 Minimum growth inhibitory concentration (MIC: μg / ml) is Chemotherap
y, 29 (1), measured according to the method described in 76 (1981),
The results are shown in the above table. * 2 A: Staphylococcus aureus 209P JC-1 (S. aureus 209P JC-1). B: E. coli NIHJ JC-2. C: E. coli P-51208 D: P. aeruginosa12. E: Pseudomonas aeruginosa 1011-1 (P. aeruginosa 1011-1). * 3 Means the compound of Example 16 (the same applies hereinafter).
このように本発明の化合物は、in vitroテストにおい
て優れた抗菌活性と広い抗菌スペクトルを示す。Thus, the compounds of the present invention show excellent antibacterial activity and a broad antibacterial spectrum in in vitro tests.
また、本発明の化合物は、種々の細菌による感染症に
対して優れたin vivo感染防御効果を示すと共に、動物
での毒性試験において良好な安全性を示す。Further, the compound of the present invention shows an excellent in vivo infection protective effect against infections caused by various bacteria, and shows good safety in toxicity tests on animals.
本発明の化合物をヒトに抗菌剤として使用する場合、
その投与量は、年令，体重，症状，投与経路等により異
なるが、１日当り5mg〜5gを１回ないし数回に分けて投
与することが推奨される。投与経路は経口、非経口のい
ずれでもよい。When the compound of the present invention is used as an antibacterial agent in humans,
The dosage varies depending on age, body weight, symptoms, administration route, etc., but it is recommended to administer 5 mg to 5 g per day in one or several divided doses. The administration route may be oral or parenteral.
本発明の化合物は原末のままでもよいが、通常製剤用
担体と共に調製された形で投与される。その具体例とし
ては、錠剤，液剤，カプセル剤，顆粒剤，細粒剤，散
剤，シロップ剤，注射剤，軟膏剤等が挙げられる。これ
らの製剤は常法に従って調製される。経口用製剤担体と
しては、デンプン，マンニット，結晶セルロース,CMC,N
a,水，エタノール等の製剤分野において常用され、かつ
本発明の化合物と反応しない物質が用いられる。注射担
体としては、水，生理食塩水，グルコース溶液，輸液剤
等の注射剤の分野で常用される担体が挙げられる。The compounds of the present invention may be in bulk, but are usually administered in a form prepared with a pharmaceutical carrier. Specific examples include tablets, liquids, capsules, granules, fine granules, powders, syrups, injections, ointments and the like. These preparations are prepared according to a conventional method. Oral pharmaceutical carriers include starch, mannitol, microcrystalline cellulose, CMC, N
a, Substances that are commonly used in the field of pharmaceuticals such as water and ethanol and do not react with the compound of the present invention are used. Injectable carriers include carriers commonly used in the field of injectables, such as water, physiological saline, glucose solutions, and infusions.
また、上記の液剤および軟膏剤は、耳鼻咽喉科や眼科
における治療においても使用されうる。Further, the above-mentioned liquid preparations and ointments can also be used for treatment in otolaryngology and ophthalmology.
［実施例］ 次に実施例および参考例を挙げて本発明化合物の製造
法につきさらに具体的に説明する。[Examples] Next, the production method of the compound of the present invention will be described more specifically with reference to Examples and Reference Examples.
参考例 １ １−シクロプロピル−6,7,8−トリフルオロ−２−メチ
ル−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸エチル： （１）１−シクロプロピル−6,7,8−トリフルオロ−1,4
−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチ
ル10gをテトラヒドロフラン50mlに溶かし、氷冷撹拌下
これにメチルマグネシウムブロミドのエーテル溶液（３
モル／）12.9mlを1.5時間かけて滴下する。反応液を
室温で１時間撹拌した後減圧で濃縮乾固する。残渣に水
を加え、10％塩酸で中和し、クロロホルムで抽出する。
抽出液を乾燥した後減圧で濃縮し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィ（クロロホルムで溶出）で精製し
て、１−シクロプロピル−6,7,8−トリフルオロ−４−
ヒドロキシ−２−メチル−1,2−ジヒドロキノリン−３
−カルボン酸エチル9.27gを得る。m.p.81〜82℃． （２）上記化合物4.58gをトルエン50mlに溶かし、これ
にジクロロジシアノキノン（DDQ）3.18gを加えて110℃
で３時間加熱撹拌する。反応液を冷却した後20％重曹水
で洗浄し、減圧で濃縮する。析出する結晶を濾取し、ク
ロロホルム−ｎ−ヘキサンから再結晶して、目的物3.35
gを得る。m.p.167〜171℃． 対応する原料化合物を用い、参考例１と同様に反応処
理して、以下の化合物を得る。Reference Example 1 Ethyl 1-cyclopropyl-6,7,8-trifluoro-2-methyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylate: (1) 1-cyclopropyl-6,7, 8-trifluoro-1,4
-Dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylate (10 g) was dissolved in tetrahydrofuran (50 ml), and the mixture was stirred under ice-cooling and stirred under a methylmagnesium bromide ether solution (3.
12.9 ml of mol /) are added dropwise over 1.5 hours. The reaction solution is stirred at room temperature for 1 hour and concentrated to dryness under reduced pressure. Water is added to the residue, neutralized with 10% hydrochloric acid, and extracted with chloroform.
The extract was dried, concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (eluted with chloroform) to give 1-cyclopropyl-6,7,8-trifluoro-4-.
Hydroxy-2-methyl-1,2-dihydroquinoline-3
9.27 g of ethyl carboxylate are obtained. mp 81-82 ° C. (2) Dissolve 4.58 g of the above compound in 50 ml of toluene, and add 3.18 g of dichlorodicyanoquinone (DDQ) to the solution.
For 3 hours. After cooling, the reaction mixture is washed with 20% aqueous sodium hydrogen carbonate and concentrated under reduced pressure. The precipitated crystals were collected by filtration and recrystallized from chloroform-n-hexane to give the desired product 3.35.
get g. mp 167-171 ° C. The following compounds are obtained by subjecting the corresponding starting compounds to a reaction treatment in the same manner as in Reference Example 1.
参考例 ２ １−シクロプロピル−２−エチル−6,7,8−トリフルオ
ロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸エチル:m.p.121〜122℃（エタノールから再結
晶）． 参考例 ３ １−シクロプロピル−６−フルオロ−２−メチル−７−
フェニルチオ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフ
チリジン−３−カルボン酸エチル:m.p.159〜161℃（エ
タノールから再結晶）． 参考例 ４ １−シクロプロピル−７−クロロ−６−フルオロ−２−
メチル−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジ
ン−３−カルボン酸エチル:m.p.147〜148℃（エタノー
ルから再結晶）． 参考例 ５ １−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−２−メチル−
1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
エチル： （１）β−シクロプロピルアミノアクリル酸エチル8.5
g,ジイソプロピルエチルアミン9.6mlおよびトルエン50m
lの混合物を氷冷し、これに2,4,5−トリフルオロ安息香
酸クロリド9.7gを10分間で滴下する。氷冷下で30分、室
温で3.5時間撹拌した後、反応液に水を加えて有機層を
分ける。有機層を乾燥した後減圧で濃縮乾固して、α−
（2,4,5−トリフルオロベンゾイル）−β−シクロプロ
ピルアミノアクリル酸エチルを得る。Reference Example 21 ethyl 1-cyclopropyl-2-ethyl-6,7,8-trifluoro-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylate: mp 121-122 ° C (recrystallized from ethanol). Reference Example 31-cyclopropyl-6-fluoro-2-methyl-7-
Ethyl phenylthio-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylate: mp 159 ° -161 ° C. (recrystallized from ethanol). Reference Example 4 1-cyclopropyl-7-chloro-6-fluoro-2-
Ethyl methyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylate: mp 147-148 ° C (recrystallized from ethanol). Reference Example 5 1-cyclopropyl-6,7-difluoro-2-methyl-
Ethyl 1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylate: (1) 8.5% ethyl β-cyclopropylaminoacrylate
g, diisopropylethylamine 9.6 ml and toluene 50 m
The mixture of 1 was cooled on ice and 9.7 g of 2,4,5-trifluorobenzoic acid chloride was added dropwise thereto over 10 minutes. After stirring for 30 minutes under ice-cooling and 3.5 hours at room temperature, water is added to the reaction solution, and the organic layer is separated. After drying the organic layer, it was concentrated to dryness under reduced pressure, and α-
Ethyl (2,4,5-trifluorobenzoyl) -β-cyclopropylaminoacrylate is obtained.
（２）上記化合物をテトラヒドロフラン50mlに溶かし、
氷冷下これにカリウムｔ−ブトキシド5.6gを加える。反
応液を室温で８時間撹拌した後減圧で濃縮乾固し、残渣
に氷水を加え、10％酢酸水溶液で中和する。析出する結
晶を濾取し水洗した後乾燥して、目的物12.2gを得る。
m.p.185〜186℃． 参考例 ６ ７−（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−ピロリ
ジニル）−１−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−２
−メチル−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸エチル： １−シクロプロピル−6,7,8−トリフルオロ−２−メ
チル−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸エチル2.0g,3−ｔ−ブトキシカルボニルアミノピ
ロリジン2.86gおよびジメチルスルホキシド10mlの混合
物を90〜95℃で２時間加熱撹拌する。冷後反応液に水を
加え、析出する結晶を濾取し、アセトニトリルから再結
晶して、目的物2.56gを得る。m.p.189〜190℃． 対応する原料化合物を用い、参考例６と同様に反応処
理して、以下の化合物を得る。(2) Dissolve the above compound in 50 ml of tetrahydrofuran,
Under ice cooling, 5.6 g of potassium t-butoxide was added thereto. The reaction solution is stirred at room temperature for 8 hours, concentrated to dryness under reduced pressure, ice water is added to the residue, and neutralized with a 10% aqueous acetic acid solution. The precipitated crystals are collected by filtration, washed with water and dried to obtain 12.2 g of the desired product.
mp 185-186 ° C. Reference Example 6 7- (3-t-butoxycarbonylamino-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6,8-difluoro-2
-Methyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-
Ethyl carboxylate: 1-cyclopropyl-6,7,8-trifluoro-2-methyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylate 2.0 g, 3-t-butoxycarbonylaminopyrrolidine 2.86 g and 10 ml of dimethyl sulfoxide are heated and stirred at 90-95 ° C for 2 hours. After cooling, water was added to the reaction solution, and the precipitated crystals were collected by filtration and recrystallized from acetonitrile to obtain 2.56 g of the desired product. mp 189-190 ° C. Using the corresponding starting compounds, the reaction is carried out in the same manner as in Reference Example 6 to obtain the following compounds.
参考例 ７ ７−（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−１−
ピロリジニル）−１−シクロプロピル−6,8−ジフルオ
ロ−２−メチル−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸エチル:m.p.127〜128℃（ｎ−ヘキサ
ン−エーテルから再結晶）． 参考例 ８ ７−（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル
−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−6,8−ジ
フルオロ−２−メチル−1,4−ジヒドロ−４−オキソキ
ノリン−３−カルボン酸エチル:m.p.190〜191℃（アセ
トニトリル−イソプロピルエーテルから再結晶）． 参考例 ９ ７−（トランス−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
４−メチル−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル
−6,8−ジフルオロ−２−メチル−1,4−ジヒドロ−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸エチル:m.p.170〜171
℃（アセトニトリル−イソプロピルエーテルから再結
晶）． 参考例 10 １−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−７−（４−ホ
ルミル−１−ピペラジニル）−２−メチル−1,4−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチル:m.
p.196〜198℃（酢酸エチルから再結晶）． 参考例 11 １−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−２−メチル−
７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−1,4−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチル:m.p.1
44℃（酢酸エチルから再結晶）． 参考例 12 １−シクロプロピル−２−エチル−6,8−ジフルオロ−
７−（４−ホルミル−１−ピペラジニル）−1,4−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチル:m.
p.195〜196℃（エタノールから再結晶）． 参考例 13 １−シクロプロピル−２−エチル−6,8−ジフルオロ−
７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−1,4−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチル:m.p.1
64〜165℃（エタノールから再結晶）． 参考例 14 ７−（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−ピロリ
ジニル）−１−シクロプロピル−２−エチル−6,8−ジ
フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸エチル:m.p.157〜158℃（エーテルから再結
晶）． 参考例 15 １−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−ホルミ
ル−１−ピペラジニル）−２−メチル−1,4−ジヒドロ
−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸エ
チル:m.p.227℃（エタノールから再結晶）． 実施例 １ ５−シクロプロピル−6,7,8−トリフルオロ−ピリド
［4,3−ｂ］キノリン−1,10（2H,5H）−ジオン： １−シクロプロピル−6,7,8−トリフルオロ−２−メ
チル−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸エチル9g,s−トリアジン4.48gおよび乾燥テトラ
ヒドロフラン90mlの混合物に60％水素化ナトリムウ1.66
gを加えて12時間加熱還流する。反応液に氷水400mlを注
意深く加え、析出する結晶を濾取し乾燥して、目的物3.
4gを得る。m.p.300℃以上． 実施例 ２ 10−シクロプロピル−３−フルオロ−２−フェニルチオ
ピリド［2,3−ｂ］［1,6］ナフチリジン−5,6（7H,10
H）−ジオン： １−シクロプロピル−６−フルオロ−７−フェニルチ
オ−２−メチル−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナ
フチリジン−３−カルボン酸エチル1.38g,s−トリアジ
ン560mgおよび乾燥ジメチルホルムアミド−トルエン
（1:4）混合溶媒30mlの混合物に60％水素化ナトリムウ2
10mgを加えて95℃で1.5時間加熱撹拌する。反応液を減
圧で濃縮し、残渣に水と10％酢酸水溶液を加えて酸性と
する。析出する結晶を濾取しクロロホルム−エタノール
から再結晶して、目的物840mg得る。m.p.300℃以上． 実施例 ３ ５−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−７−（１−ピ
ペラジニル）ピリド［4,3−ｂ］キノリン−1,10（2H,5
H）−ジオン： （１）１−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−７−
（４−ホルミル−１−ピペラジニル）−２−メチル−1,
4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エ
チル390mg,s−トリアジン150mgおよび乾燥ジメチルホル
ムアミド−トルエン（1:4）混合溶媒10mlの混合物に60
％水素化ナトリウム60mgを加えて95℃で2.5時間加熱撹
拌する。反応液を減圧で濃縮し、残渣に水および10％酢
酸水溶液を加えてpH6とする。析出する結晶を濾取しエ
タノールから再結晶して、５−シクロプロピル−6,8−
ジフルオロ−７−（４−ホルミル−１−ピペラジニル）
ピリド［4,3−ｂ］キノリン−1,10（2H,5H）−ジオン26
0mgを得る。m.p.265〜268℃． （２）上記化合物610mgと10％塩酸6mlの混合物を110℃
で６時間加熱撹拌する。冷後反応液を10％苛性ソーダ水
溶液で中和し、クロロホルムで抽出する。抽出液を濃縮
し、残渣をエタノールから再結晶して、目的物260mgを
得る。m.p.269〜271℃． 対応する原料化合物を用い、実施例３と同様に反応処
理して、以下の化合物を得る。Reference Example 7 7- (3-t-butoxycarbonylaminomethyl-1-
Ethyl (pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6,8-difluoro-2-methyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylate: mp 127-128 ° C (recrystallized from n-hexane-ether). Reference Example 8 7- (3-t-butoxycarbonylamino-3-methyl-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6,8-difluoro-2-methyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3 -Ethyl carboxylate: mp 190-191 ° C (recrystallized from acetonitrile-isopropyl ether). Reference Example 9 7- (trans-3-t-butoxycarbonylamino-
4-methyl-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6,8-difluoro-2-methyl-1,4-dihydro-4-
Ethyl oxoquinoline-3-carboxylate: mp 170-171
° C (recrystallized from acetonitrile-isopropyl ether). Reference Example 10 1-Cyclopropyl-6,8-difluoro-7- (4-formyl-1-piperazinyl) -2-methyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylate ethyl: m.p.
196-198 ° C (recrystallized from ethyl acetate). Reference Example 11 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-2-methyl-
Ethyl 7- (4-methyl-1-piperazinyl) -1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylate: mp1
44 ° C (recrystallized from ethyl acetate). Reference Example 12 1-cyclopropyl-2-ethyl-6,8-difluoro-
Ethyl 7- (4-formyl-1-piperazinyl) -1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylate: m.p.
p.195-196 ° C (recrystallized from ethanol). Reference Example 13 1-cyclopropyl-2-ethyl-6,8-difluoro-
Ethyl 7- (4-methyl-1-piperazinyl) -1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylate: mp1
64-165 ° C (recrystallized from ethanol). Reference Example 14 7- (3-t-butoxycarbonylamino-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-2-ethyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-
Ethyl carboxylate: mp 157-158 ° C (recrystallized from ether). Reference Example 15 ethyl 1-cyclopropyl-6-fluoro-7- (4-formyl-1-piperazinyl) -2-methyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylate: mp 227 ° C (recrystallized from ethanol). Example 1 5-cyclopropyl-6,7,8-trifluoro-pyrido [4,3-b] quinoline-1,10 (2H, 5H) -dione: 1-cyclopropyl-6,7,8-trione A mixture of 9 g of ethyl fluoro-2-methyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylate, 4.48 g of s-triazine and 90 ml of dry tetrahydrofuran was treated with 1.66 sodium hydrogen hydride (1.66).
Add g and heat to reflux for 12 hours. 400 ml of ice water is carefully added to the reaction solution, and the precipitated crystals are collected by filtration and dried to obtain the desired product 3.
Get 4g. mp300 ℃ or more. Example 2 10-Cyclopropyl-3-fluoro-2-phenylthiopyrido [2,3-b] [1,6] naphthyridine-5,6 (7H, 10
H) -Dione: 1.38 g of ethyl 1-cyclopropyl-6-fluoro-7-phenylthio-2-methyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylate, 560 mg of s-triazine And 60% hydrogenated sodium hydroxide 2 in a mixture of 30 ml of a mixed solvent of dry dimethylformamide-toluene (1: 4).
Add 10 mg and heat and stir at 95 ° C for 1.5 hours. The reaction solution is concentrated under reduced pressure, and the residue is acidified by adding water and a 10% aqueous acetic acid solution. The precipitated crystals are collected by filtration and recrystallized from chloroform-ethanol to obtain 840 mg of the desired product. mp300 ℃ or more. Example 3 5-Cyclopropyl-6,8-difluoro-7- (1-piperazinyl) pyrido [4,3-b] quinoline-1,10 (2H, 5
H) -dione: (1) 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-7-
(4-formyl-1-piperazinyl) -2-methyl-1,
To a mixture of 390 mg of ethyl 4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylate, 150 mg of s-triazine and 10 ml of a mixed solvent of dry dimethylformamide-toluene (1: 4) was added 60
Then, 60 mg of sodium hydride was added thereto, and the mixture was heated and stirred at 95 ° C for 2.5 hours. The reaction solution is concentrated under reduced pressure, and water and a 10% aqueous acetic acid solution are added to the residue to adjust the pH to 6. The precipitated crystals were collected by filtration and recrystallized from ethanol to give 5-cyclopropyl-6,8-
Difluoro-7- (4-formyl-1-piperazinyl)
Pyrido [4,3-b] quinoline-1,10 (2H, 5H) -dione 26
Obtain 0 mg. mp 265-268 ° C. (2) A mixture of 610 mg of the above compound and 6 ml of 10% hydrochloric acid was heated at 110 ° C.
For 6 hours. After cooling, the reaction solution is neutralized with a 10% aqueous sodium hydroxide solution and extracted with chloroform. The extract is concentrated, and the residue is recrystallized from ethanol to obtain 260 mg of the desired product. mp 269-271 ° C. Using the corresponding starting compounds, the reaction is carried out in the same manner as in Example 3 to obtain the following compounds.
実施例 ４ ５−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−７−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）ピリド［4,3−ｂ］キノリン
−1,10（2H,5H）−ジオン:m.p.241〜242℃（エタノール
から再結晶）． 実施例 ５ ５−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−４−メチル−
７−（４−メチル−１−ピペラジニル）ピリド［4,3−
ｂ］キノリン−1,10（2H,5H）−ジオン:m.p.247〜248℃
（エタノールから再結晶）． 実施例 ６ ５−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−７−（４−ホ
ルミル−１−ピペラジニル）−４−メチルピリド［4,3
−ｂ］キノリン−1,10（2H,5H）−ジオン:m.p.248〜249
℃（クロロホルムから再結晶）． 実施例 ７ （１）10−シクロプロピル−３−フルオロ−２−（４−
ホルミル−１−ピペラジニル）ピリド［2,3−ｂ］［1,
6］ナフチリジン−5,6（7H,10H）−ジオン:m.p.300℃以
上（クロロホルム−エタノールから再結晶）． （２）10−シクロプロピル−３−フルオロ−２−（１−
ピペラジニル）ピリド［2,3−ｂ］［1,6］ナフチリジン
−5,6（7H,10H）−ジオン:m.p.260〜265℃． 実施例 ８ ７−（３−アミノ−３−メチル−１−ピロリジニル）−
５−シクロプロピル−6,8−ジフルオロピリド［4,3−
ｂ］キノリン−1,10（2H,5H）−ジオン： （１）７−（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−
メチル−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−6,
8−ジフルオロ−２−メチル−1,4−ジヒドロ−４−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸エチル600mg,s−トリアジ
ン190mgおよび乾燥テトラヒドロフラン12mlの混合物に6
0％水素化ナトリウム70mgを加え、70℃で４時間加熱撹
拌する。冷後反応液に氷水40mlを注意深く加え、析出す
る結晶を濾取し、クロロホルム−ｎ−ヘキサンから再結
晶して、７−（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３
−メチル−１−ピロリジニル）−５−シクロプロピル−
6,8−ジフルオロピリド［4,3−ｂ］キノリン−1,10（2
H,5H）−ジオン330mgを得る。m.p.264〜265℃． （２）上記化合物400mgとトリフルオロ酢酸2mlの混合物
を室温で３時間撹拌する。反応液を減圧で濃縮し、残渣
に水を加え、1N苛性ソーダ水溶液で中和した後、クロロ
ホルムで抽出する。抽出液を乾燥後濃縮し、析出する結
晶をメタノール−イソプロピルエーテルから再結晶し
て、目的物230mgを得る。m.p.221〜223℃． 対応する原料化合物を用い、実施例８と同様に反応処
理して、以下の化合物を得る。Example 4 5-Cyclopropyl-6,8-difluoro-7- (4-methyl-1-piperazinyl) pyrido [4,3-b] quinoline-1,10 (2H, 5H) -dione: mp 241-242 ° C. (Recrystallized from ethanol). Example 5 5-Cyclopropyl-6,8-difluoro-4-methyl-
7- (4-methyl-1-piperazinyl) pyrido [4,3-
b] Quinoline-1,10 (2H, 5H) -dione: mp 247-248 ° C
(Recrystallized from ethanol). Example 6 5-cyclopropyl-6,8-difluoro-7- (4-formyl-1-piperazinyl) -4-methylpyrido [4,3
-B] quinoline-1,10 (2H, 5H) -dione: mp 248 to 249
° C (recrystallized from chloroform). Example 7 (1) 10-cyclopropyl-3-fluoro-2- (4-
Formyl-1-piperazinyl) pyrido [2,3-b] [1,
6] Naphthyridine-5,6 (7H, 10H) -dione: mp 300 ° C or higher (recrystallized from chloroform-ethanol). (2) 10-cyclopropyl-3-fluoro-2- (1-
Piperazinyl) pyrido [2,3-b] [1,6] naphthyridine-5,6 (7H, 10H) -dione: mp 260-265 ° C. Example 8 7- (3-Amino-3-methyl-1-pyrrolidinyl)-
5-cyclopropyl-6,8-difluoropyrido [4,3-
b] Quinoline-1,10 (2H, 5H) -dione: (1) 7- (3-t-butoxycarbonylamino-3-
Methyl-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6,
To a mixture of 600 mg of ethyl 8-difluoro-2-methyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylate, 190 mg of s-triazine and 12 ml of dry tetrahydrofuran was added 6
70% of 0% sodium hydride is added, and the mixture is heated and stirred at 70 ° C. for 4 hours. After cooling, 40 ml of ice water was carefully added to the reaction solution, and the precipitated crystals were collected by filtration and recrystallized from chloroform-n-hexane to give 7- (3-t-butoxycarbonylamino-3
-Methyl-1-pyrrolidinyl) -5-cyclopropyl-
6,8-difluoropyrido [4,3-b] quinoline-1,10 (2
330 mg of (H, 5H) -dione are obtained. mp264-265 ° C. (2) A mixture of the above compound (400 mg) and trifluoroacetic acid (2 ml) is stirred at room temperature for 3 hours. The reaction solution is concentrated under reduced pressure, water is added to the residue, and the mixture is neutralized with a 1N aqueous sodium hydroxide solution and extracted with chloroform. The extract is dried and concentrated, and the precipitated crystals are recrystallized from methanol-isopropyl ether to obtain 230 mg of the desired product. mp 221-223 ° C. The following starting compounds are obtained by reacting the corresponding starting compounds in the same manner as in Example 8.
実施例 ９ （１）７−（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−
ピロリジニル）−５−シクロプロピル−6,8−ジフルオ
ロピリド［4,3−ｂ］キノリン−1,10（2H,5H）−ジオ
ン:m.p.246〜266℃（分解）． （２）７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−５−シ
クロプロピル−6,8−ジフルオロピリド［4,3−ｂ］キノ
リン−1,10（2H,5H）−ジオン:m.p.213〜215℃． 実施例 10 （１）７−（トランス−３−ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ−４−メチル−１−ピロリジニル）−５−シクロプ
ロピル−6,8−ジフルオロピリド［4,3−ｂ］キノリン−
1,10（2H,5H）−ジオン:m.p.257〜259℃（クロロホルム
から再結晶）． （２）７−（トランス−３−アミノ−４−メチル−１−
ピロリジニル）−５−シクロプロピル−6,8−ジフルオ
ロピリド［4,3−ｂ］キノリン−1,10（2H,5H）−ジオ
ン:m.p.160〜161℃． 実施例 11 （１）７−（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチ
ル−１−ピロリジニル）−５−シクロプロピル−6,8−
ジフルオロピリド［4,3−ｂ］キノリン−1,10（2H,5H）
−ジオン:m.p.210〜212℃（クロロホルム−アセトニト
リルから再結晶）． （２）７−（３−アミノメチル−１−ピロリジニル）−
５−シクロプロピル−6,8−ジフルオロピリド［4,3−
ｂ］キノリン−1,10（2H,5H）−ジオン:m.p.156〜158
℃． 実施例 12 （１）７−（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−
ピロリジニル）−５−シクロプロピル−6,8−ジフルオ
ロ−４−メチルピリド［4,3−ｂ］キノリン−1,10（2H,
5H）−ジオン:m.p.166〜168℃（エタノールから再結
晶）． （２）７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−５−シ
クロプロピル−6,8−ジフルオロ−４−メチルピリド
［4,3−ｂ］キノリン−1,10（2H,5H）−ジオン:m.p.242
〜243℃（エタノールから再結晶）． 実施例 13 ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−５−シクロプ
ロピル−6,8−ジフルオロピリド［4,3−ｂ］キノリン−
1,10（2H,5H）−ジオン： ５−シクロプロピル−6,7,8−トリフルオロピリド
［4,3−ｂ］キノリン−1,10（2H,5H）−ジオン200mg,3
−アミノピロリジン225mgおよびジメチルスルホキシド2
mlの混合物を90℃で20分加熱撹拌する。反応液を減圧で
濃縮乾固し、残渣に水を加えてクロロホルムで抽出す
る。抽出液を乾燥した後濃縮し、析出する結晶をメタノ
ールから再結晶して、目的物110mgを得る。m.p.213〜21
5℃． 対応する原料化合物を用い、実施例13と同様に反応処
理して以下の化合物を得る。Example 9 (1) 7- (3-t-butoxycarbonylamino-1-
(Pyrrolidinyl) -5-cyclopropyl-6,8-difluoropyrido [4,3-b] quinoline-1,10 (2H, 5H) -dione: mp 246-266 ° C (decomposition). (2) 7- (3-Amino-1-pyrrolidinyl) -5-cyclopropyl-6,8-difluoropyrido [4,3-b] quinoline-1,10 (2H, 5H) -dione: mp 213-215 ° C. Example 10 (1) 7- (trans-3-t-butoxycarbonylamino-4-methyl-1-pyrrolidinyl) -5-cyclopropyl-6,8-difluoropyrido [4,3-b] quinoline-
1,10 (2H, 5H) -dione: mp 257-259 ° C (recrystallized from chloroform). (2) 7- (trans-3-amino-4-methyl-1-
(Pyrrolidinyl) -5-cyclopropyl-6,8-difluoropyrido [4,3-b] quinoline-1,10 (2H, 5H) -dione: mp 160-161 ° C. Example 11 (1) 7- (3-t-butoxycarbonylamino-methyl-1-pyrrolidinyl) -5-cyclopropyl-6,8-
Difluoropyrido [4,3-b] quinoline-1,10 (2H, 5H)
-Dione: mp 210-212 ° C (recrystallized from chloroform-acetonitrile). (2) 7- (3-aminomethyl-1-pyrrolidinyl)-
5-cyclopropyl-6,8-difluoropyrido [4,3-
b] Quinoline-1,10 (2H, 5H) -dione: mp 156-158
° C. Example 12 (1) 7- (3-t-butoxycarbonylamino-1-
Pyrrolidinyl) -5-cyclopropyl-6,8-difluoro-4-methylpyrido [4,3-b] quinoline-1,10 (2H,
5H) -dione: mp 166-168 ° C (recrystallized from ethanol). (2) 7- (3-amino-1-pyrrolidinyl) -5-cyclopropyl-6,8-difluoro-4-methylpyrido [4,3-b] quinoline-1,10 (2H, 5H) -dione: mp242
~ 243 ° C (recrystallized from ethanol). Example 13 7- (3-Amino-1-pyrrolidinyl) -5-cyclopropyl-6,8-difluoropyrido [4,3-b] quinoline-
1,10 (2H, 5H) -dione: 5-cyclopropyl-6,7,8-trifluoropyrido [4,3-b] quinoline-1,10 (2H, 5H) -dione 200 mg, 3
-225 mg of aminopyrrolidine and dimethyl sulfoxide 2
The mixture of ml is heated and stirred at 90 ° C. for 20 minutes. The reaction solution is concentrated to dryness under reduced pressure, water is added to the residue, and the mixture is extracted with chloroform. The extract is dried and concentrated, and the precipitated crystals are recrystallized from methanol to obtain 110 mg of the desired product. mp213 ~ 21
5 ° C. Using the corresponding starting compounds, a reaction treatment was conducted in the same manner as in Example 13 to obtain the following compounds.
実施例 14 ７−（トランス−３−アミノ−４−メチル−１−ピロリ
ジニル）−５−シクロプロピル−6,8−ジフルオロピリ
ド［4,3−ｂ］キノリン−1,10（2H,5H）−ジオン:m.p.1
60〜161℃． 実施例 15 ７−（３−アミノ−３−メチル−１−ピロリジニル）−
５−シクロプロピル−6,8−ジフルオロピリド［4,3−
ｂ］キノリン−1,10（2H,5H）−ジオン:m.p.221〜223
℃． 実施例 16 ７−（３−アミノメチル−１−ピロリジニル）−５−シ
クロプロピル−6,8−ジフルオロピリド［4,3−ｂ］キノ
リン−1,10（2H,5H）−ジオン:m.p.156〜158℃． 実施例 17 ５−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−７−（１−ピ
ペラジニル）ピリド［4,3−ｂ］キノリン−1,10（2H,5
H）−ジオン:m.p.269〜271℃． 実施例 18 ２−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−10−シクロプ
ロピル−３−フルオロピリド［2,3−ｂ］［1,6］ナフチ
リジン−5,6（7H,10H）−ジオン： （１）10−シクロプロピル−３−フルオロ−２−フェニ
ルチオピリド［2,3−ｂ］［1,6］ナフチリジン−5,6（7
H,10H）−ジオン540mgをクロロホルム150mlに溶かし、
氷冷下これに80％ｍ−クロロ過安息香酸360mgを加えて
室温で２時間撹拌する。析出する結晶を濾取して、２−
フェニルスルフィニル体と２−フェニルスルホニル体の
混合物490mgを得る。Example 14 7- (Trans-3-amino-4-methyl-1-pyrrolidinyl) -5-cyclopropyl-6,8-difluoropyrido [4,3-b] quinoline-1,10 (2H, 5H) − Zeon: mp1
60-161 ° C. Example 15 7- (3-Amino-3-methyl-1-pyrrolidinyl)-
5-cyclopropyl-6,8-difluoropyrido [4,3-
b] Quinoline-1,10 (2H, 5H) -dione: mp 221-223
° C. Example 16 7- (3-Aminomethyl-1-pyrrolidinyl) -5-cyclopropyl-6,8-difluoropyrido [4,3-b] quinoline-1,10 (2H, 5H) -dione: mp156- 158 ° C. Example 17 5-cyclopropyl-6,8-difluoro-7- (1-piperazinyl) pyrido [4,3-b] quinoline-1,10 (2H, 5
H) -Dione: mp 269-271 ° C. Example 18 2- (3-amino-1-pyrrolidinyl) -10-cyclopropyl-3-fluoropyrido [2,3-b] [1,6] naphthyridine-5,6 (7H, 10H) -dione: (1 ) 10-Cyclopropyl-3-fluoro-2-phenylthiopyrido [2,3-b] [1,6] naphthyridine-5,6 (7
(H, 10H) -dione 540mg dissolved in chloroform 150ml,
Under ice-cooling, 360% of 80% m-chloroperbenzoic acid was added thereto, followed by stirring at room temperature for 2 hours. The precipitated crystals are collected by filtration to give 2-
490 mg of a mixture of a phenylsulfinyl compound and a 2-phenylsulfonyl compound is obtained.
（２）上記混合物400mg,3−アミノピロリジン200mg,ト
リエチルアミン230mlおよびアセトニトリル30mlの混合
物を2.5時間加熱還流する。冷後析出する結晶を濾取
し、30％酢酸水溶液に溶かして活性炭処理する。溶液を
20％苛性ソーダ水溶液で中和し、析出する結晶を濾取し
水洗した後エタノールから再結晶し、目的物140mgを得
る。m.p.277〜280℃． 参考例 16 ２−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−
（ｐ−トリルチオ）−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8
−ナフチリジン−３−カルボキサミド： （１）2,5−ジフルオロ−６−（ｐ−トリルチオ）ニコ
チン酸エチル6gをトルエン30mlに溶かし、これにシクロ
プロピルアミン4mlを加えて３時間加熱還流し、２−シ
クロプロピルアミノ−５−フルオロ−６−（ｐ−トリル
チオ）ニコチン酸エチル3.6gを得る。m.p.117℃． この化合物をアルカリで加水分解して、２−シクロプ
ロピルアミノ−５−フルオロ−６−（ｐ−トリルチオ）
ニコチン酸2.16gを得る。m.p.215〜126℃（分解）（エ
タノールから再結晶）． （２）上記化合物1.3gをジオキサン10mlに溶かし、これ
にクロロギ酸トリクロロメチル1.0mlを加えて６時間加
熱還流し、１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−
（ｐ−トリルチオ）−2H−ピリド［2,3−ｄ］［1,3］オ
キサジン−2,4（1H）−ジオン1.28gを得る。m.p.161〜1
63℃（エタノールから再結晶）． この化合物をジメチルホルムアミド中でマロノニトリ
ルのナトリウム塩と12時間加熱還流して、２−アミノ−
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（ｐ−トリル
チオ）−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジ
ン−３−カルボニトリルを得る。m.p.269〜271℃（エタ
ノール−クロロホルムから再結晶）． （３）上記化合物1.4gと濃硫酸5mlの混合物を65℃で４
時間加熱撹拌する。冷後反応液に氷水を加えて析出する
結晶を濾取し、クロロホルム−エタノールから再結晶し
て、目的物1.28gを得る。m.p.246〜248℃． 参考例 17 ２−アミノ−１−エチル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミド： （１）6,7−ジフルオロ−2H−3,1−ベンツオキサジン−
2,4（1H）−ジオン20.4gをジメチルホルムアミドに溶か
し、水素化ナトリウムの存在下にヨウ化エチルを室温で
反応させて、１−エチル−6,7−ジフルオロ−2H−3,1−
ベンツオキサジン−2,4（1H）−ジオン16.5gを得る。(2) A mixture of 400 mg of the above mixture, 200 mg of 3-aminopyrrolidine, 230 ml of triethylamine and 30 ml of acetonitrile is heated under reflux for 2.5 hours. After cooling, the precipitated crystals are collected by filtration, dissolved in a 30% aqueous acetic acid solution, and treated with activated carbon. The solution
Neutralize with a 20% aqueous sodium hydroxide solution, precipitate the crystals, filter, wash with water and recrystallize from ethanol to obtain 140 mg of the desired product. mp 277-280 ° C. Reference Example 16 2-amino-1-cyclopropyl-6-fluoro-7-
(P-tolylthio) -1,4-dihydro-4-oxo-1,8
-Naphthyridine-3-carboxamide: (1) 6 g of ethyl 2,5-difluoro-6- (p-tolylthio) nicotinate was dissolved in 30 ml of toluene, 4 ml of cyclopropylamine was added, and the mixture was heated under reflux for 3 hours. 3.6 g of ethyl cyclopropylamino-5-fluoro-6- (p-tolylthio) nicotinate are obtained. mp 117 ° C. This compound is hydrolyzed with an alkali to give 2-cyclopropylamino-5-fluoro-6- (p-tolylthio)
2.16 g of nicotinic acid are obtained. mp 215 to 126 ° C (decomposition) (recrystallized from ethanol). (2) 1.3 g of the above compound was dissolved in 10 ml of dioxane, and 1.0 ml of trichloromethyl chloroformate was added thereto. The mixture was heated under reflux for 6 hours, and 1-cyclopropyl-6-fluoro-7- was added.
1.28 g of (p-tolylthio) -2H-pyrido [2,3-d] [1,3] oxazine-2,4 (1H) -dione are obtained. mp161〜1
63 ° C (recrystallized from ethanol). This compound was heated to reflux with malononitrile sodium salt in dimethylformamide for 12 hours to give 2-amino-
1-Cyclopropyl-6-fluoro-7- (p-tolylthio) -1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carbonitrile is obtained. mp 269-271 ° C (recrystallized from ethanol-chloroform). (3) A mixture of 1.4 g of the above compound and 5 ml of concentrated sulfuric acid was added at 65 ° C.
Heat and stir for hours. After cooling, ice water was added to the reaction solution, and the precipitated crystals were collected by filtration and recrystallized from chloroform-ethanol to give 1.28 g of the desired product. mp 246-248 ° C. Reference Example 17 2-amino-1-ethyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide: (1) 6,7-difluoro-2H-3,1-benzoxazine-
Dissolve 20.4 g of 2,4 (1H) -dione in dimethylformamide and react with ethyl iodide at room temperature in the presence of sodium hydride to give 1-ethyl-6,7-difluoro-2H-3,1-
16.5 g of benzoxazine-2,4 (1H) -dione are obtained.
（２）上記化合物15gをジメチルホルムアミドに溶か
し、これにマロノニトリルのナトリウム塩を加えて10時
間加熱還流し、２−アミノ−１−シクロプロピル−6,7
−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
３−カルボニトリル13.65gを得る。m.p.300℃以上（ク
ロロホルム−エタノールから再結晶）． （３）上記化合物7.5gを参考例16（３）と同様に処理し
て、目的物6.7gを得る。m.p.300℃以上（クロロホルム
−エタノールから再結晶）． 参考例 18 ２−アミノ−１−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−
1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサ
ミド： （１）2,4,5−トリフルオロベンゾイルアセトニトリル1
0gをジオキサン250mlに溶かし、これにカリウムｔ−ブ
トキシド6.2gを加えて60℃で１時間加熱撹拌する。これ
に室温でイソチオシアン酸シクロプロピル5.5gを加えて
60℃で１時間加熱撹拌する。反応液を室温にもどし、こ
れにヨウ化メチル3.4mlを加え、室温で17時間、60℃で
１時間撹拌する。次にこの反応液に炭酸カリウム7.6gを
加えて２時間加熱還流する。反応液を減圧で濃縮乾固
し、残渣に氷水を加えて析出する結晶を濾取する。この
結晶を水およびエタノールで洗浄し乾燥して、１−シク
ロプロピル−6,7−ジフルオロ−２−メチルチオ−1,4−
ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボニトリル9.
3gを得る。m.p.212〜214℃（クロロホルム−エタノール
から再結晶）． （２）上記化合物6.0gをクロロホルムに溶かし、ｍ−ク
ロロ過安息香酸で酸化して、１−シクロプロピル−6,7
−ジフルオロ−２−メチルスルフィニル−1,4−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン−３−カルボニトリル5.7gを得
る。m.p.230〜231℃（クロロホルム−エタノールから再
結晶）． （３）上記化合物5.5gをエタノール250mlに溶かし、ア
ンモニガスを飽和させた後密栓して一夜放置する。析出
する結晶を濾取して、２−アミノ−１−シクロプロピル
−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリ
ン−３−カルボニトリル3.2gを得る。m.p.300℃以上
（クロロホルム−エタノールから再結晶）． （４）上記化合物3.0gを参考例16（３）と同様に処理し
て、目的物2.4gを得る。m.p.294〜295℃（クロロホルム
−エタノールから再結晶）． 参考例 19 ２−アミノ−１−シクロプロピル−6,7,8−トリフルオ
ロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボ
キサミド： 2,3,4,5−テトラフルオロベンゾイルアセトニトリル
を用い、参考例18と同様に反応処理して目的物を得る。
m.p.256〜259℃（クロロホルム−エタノールから再結
晶）． 実施例 19 10−シクロプロピル−7,8−ジフルオロピリミド［4,5−
ｂ］キノリン−4,5（3H,10H）−ジオン： ２−アミノ−１−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ
−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキ
サミド1.48g,オルトギ酸エチル2.6mlおよび無水酢酸15m
lの混合物を７時間加熱還流する。冷後析出する結晶を
濾取し、クロロホルム−エタノールから再結晶して、目
的物1.3gを得る。m.p.300℃以上． 対応する原料化合物を用い、実施例19と同様に反応処
理して、以下の化合物を得る。(2) 15 g of the above compound was dissolved in dimethylformamide, and sodium salt of malononitrile was added thereto. The mixture was heated under reflux for 10 hours to give 2-amino-1-cyclopropyl-6,7.
-Difluoro-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-
13.65 g of 3-carbonitrile are obtained. mp 300 ° C or higher (recrystallized from chloroform-ethanol). (3) The above compound (7.5 g) was treated in the same manner as in Reference Example 16 (3) to obtain the desired product (6.7 g). mp 300 ° C or higher (recrystallized from chloroform-ethanol). Reference Example 18 2-amino-1-cyclopropyl-6,7-difluoro-
1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide: (1) 2,4,5-trifluorobenzoylacetonitrile 1
0 g is dissolved in 250 ml of dioxane, 6.2 g of potassium t-butoxide is added thereto, and the mixture is heated and stirred at 60 ° C. for 1 hour. Add 5.5 g of cyclopropyl isothiocyanate at room temperature
Heat and stir at 60 ° C for 1 hour. The reaction solution is returned to room temperature, 3.4 ml of methyl iodide is added thereto, and the mixture is stirred at room temperature for 17 hours and at 60 ° C. for 1 hour. Next, 7.6 g of potassium carbonate is added to the reaction solution, and the mixture is heated under reflux for 2 hours. The reaction solution is concentrated to dryness under reduced pressure, ice water is added to the residue, and the precipitated crystals are collected by filtration. The crystals are washed with water and ethanol and dried to give 1-cyclopropyl-6,7-difluoro-2-methylthio-1,4-
Dihydro-4-oxoquinoline-3-carbonitrile 9.
Get 3g. mp 212-214 ° C (recrystallized from chloroform-ethanol). (2) The above compound (6.0 g) was dissolved in chloroform and oxidized with m-chloroperbenzoic acid to give 1-cyclopropyl-6,7.
5.7 g of -difluoro-2-methylsulfinyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carbonitrile are obtained. mp 230-231 ° C (recrystallized from chloroform-ethanol). (3) Dissolve 5.5 g of the above compound in 250 ml of ethanol, saturate with ammonia gas, stopper tightly, and leave overnight. The precipitated crystals are collected by filtration to obtain 3.2 g of 2-amino-1-cyclopropyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carbonitrile. mp 300 ° C or higher (recrystallized from chloroform-ethanol). (4) The above compound (3.0 g) was treated in the same manner as in Reference Example 16 (3) to obtain the desired product (2.4 g). mp 294 to 295 ° C (recrystallized from chloroform-ethanol). Reference Example 19 2-amino-1-cyclopropyl-6,7,8-trifluoro-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide: using 2,3,4,5-tetrafluorobenzoylacetonitrile The reaction product is treated in the same manner as in Reference Example 18 to obtain the desired product.
mp 256-259 ° C (recrystallized from chloroform-ethanol). Example 19 10-Cyclopropyl-7,8-difluoropyrimido [4,5-
b] Quinoline-4,5 (3H, 10H) -dione: 2-amino-1-cyclopropyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide 1.48 g, ethyl orthoformate 2.6 ml and acetic anhydride 15m
The mixture of l is heated to reflux for 7 hours. After cooling, the precipitated crystals are collected by filtration and recrystallized from chloroform-ethanol to give 1.3 g of the desired product. mp300 ℃ or more. The following starting compounds are obtained by reacting the corresponding starting compounds in the same manner as in Example 19.
実施例 20 10−エチル−7,8−ジフルオロピリミド［4,5−ｂ］キノ
リン−4,5（3H,10H）−ジオン:m.p.300℃以上（クロロ
ホルム−エタノールから再結晶）． 実施例 21 10−シクロプロピル−7,8,9−トリフルオロピリミド
［4,5−ｂ］キノリン−4,5（3H,10H）−ジオン:m.p.300
℃以上（クロロホルム−エタノールから再結晶）． 実施例 22 10−エチル−7,8−ジフルオロ−２−メチルピリミド
［4,5−ｂ］キノリン−4,5（3H,10H）−ジオン： ２−アミノ−１−エチル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミド1.0
g,オルト酢酸エチル2.1mlおよび無水酢酸10mlの混合物
を実施例19と同様に反応処理して、目的物0.9gを得る。
クロロホルム−エタノールから再結晶する。m.p.300℃
以上． 実施例 23 10−シクロプロピル−７−フルオロ−８−（ｐ−トリル
チオ）ピリミド［4,5−ｂ］［1,8］ナフチリジン−4,5
（3H,10H）−ジオン： １−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（ｐ−トリ
ルチオ）−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリ
ジン−３−カルボキサミド500mg,オルトギ酸エチル0.8m
lおよび無水酢酸5mlの混合物を120℃で２時間加熱撹拌
する。冷後析出する結晶を濾取し、クロロホルム−エタ
ノールから再結晶して、目的物410mgを得る。m.p.300℃
以上． 実施例 24 10−シクロプロピル−７−フルオロ−８−（１−ピペラ
ジニル）ピリミド［4,5−ｂ］キノリン−4,5（3H,10H）
−ジオン： 10−シクロプロピル−7,8−ジフルオロピリミド［4,5
−ｂ］キノリン−4,5（3H,10H）−ジオン300mg,無水ピ
ペラジン360mgおよびジメチルスルホキシド6mlの混合物
を110℃で1.5時間加熱撹拌する。冷後析出する結晶を濾
取し、10％酢酸水溶液に溶かして活性炭処理する。溶液
を10％アンモニア水溶液で弱アルカリ性とし、析出する
結晶を濾取し乾燥して、目的物280mgを得る。m.p.281〜
284℃（分解）． 実施例 25 10−シクロプロピル−７−フルオロ−８−（４−メチル
−１−ピペラジニル）ピリミド［4,5−ｂ］キノリン−
4,5（3H,10H）−ジオン： 10−シクロプロピル−7,8−ジフルオロピリミド［4,5
−ｂ］キノリン−4,5（3H,10H）−ジオン300mg,N−メチ
ルピペラジン0.42gおよびジメチルスルホキシド6mlの混
合物を110℃で1.5時間加熱撹拌する。冷後析出する結晶
を濾取しクロロホルム−エタノールから再結晶して、目
的物240mgを得る。m.p.284〜288℃（分解）． 対応する原料化合物を用い、実施例24,25と同様に反
応処理して、以下の化合物を得る。Example 20 10-ethyl-7,8-difluoropyrimido [4,5-b] quinoline-4,5 (3H, 10H) -dione: mp 300 ° C. or higher (recrystallized from chloroform-ethanol). Example 21 10-Cyclopropyl-7,8,9-trifluoropyrimido [4,5-b] quinoline-4,5 (3H, 10H) -dione: mp300
℃ or more (recrystallized from chloroform-ethanol). Example 22 10-ethyl-7,8-difluoro-2-methylpyrimido [4,5-b] quinoline-4,5 (3H, 10H) -dione: 2-amino-1-ethyl-6,7-difluoro- 1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide 1.0
g, ethyl orthoacetate (2.1 ml) and acetic anhydride (10 ml) were reacted in the same manner as in Example 19 to obtain 0.9 g of the desired product.
Recrystallize from chloroform-ethanol. mp300 ℃
that's all. Example 23 10-Cyclopropyl-7-fluoro-8- (p-tolylthio) pyrimido [4,5-b] [1,8] naphthyridine-4,5
(3H, 10H) -dione: 1-cyclopropyl-6-fluoro-7- (p-tolylthio) -1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxamide 500 mg, ethyl orthoformate 0.8 m
l and 5 ml of acetic anhydride are heated and stirred at 120 ° C for 2 hours. After cooling, the precipitated crystals are collected by filtration and recrystallized from chloroform-ethanol to give 410 mg of the desired product. mp300 ℃
that's all. Example 24 10-Cyclopropyl-7-fluoro-8- (1-piperazinyl) pyrimido [4,5-b] quinoline-4,5 (3H, 10H)
-Dione: 10-cyclopropyl-7,8-difluoropyrimido [4,5
-B] A mixture of 300 mg of quinoline-4,5 (3H, 10H) -dione, 360 mg of anhydrous piperazine and 6 ml of dimethyl sulfoxide is heated and stirred at 110 ° C. for 1.5 hours. After cooling, the precipitated crystals are collected by filtration, dissolved in a 10% aqueous acetic acid solution, and treated with activated carbon. The solution is made weakly alkaline with a 10% aqueous ammonia solution, and the precipitated crystals are collected by filtration and dried to obtain 280 mg of the desired product. mp281〜
284 ° C (decomposition). Example 25 10-Cyclopropyl-7-fluoro-8- (4-methyl-1-piperazinyl) pyrimido [4,5-b] quinoline-
4,5 (3H, 10H) -dione: 10-cyclopropyl-7,8-difluoropyrimido [4,5
-B] A mixture of 300 mg of quinoline-4,5 (3H, 10H) -dione, 0.42 g of N-methylpiperazine and 6 ml of dimethylsulfoxide is heated and stirred at 110 ° C. for 1.5 hours. After cooling, the precipitated crystals are collected by filtration and recrystallized from chloroform-ethanol to give 240 mg of the desired product. mp 284-288 ° C (decomposition). Using the corresponding starting compounds, the reaction is carried out in the same manner as in Examples 24 and 25 to give the following compounds.
実施例 26 ８−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−10−シクロプ
ロピル−７−フルオロピリミド［4,5−ｂ］キノリン−
4,5（3H,10H）−ジオン:m.p.259〜265℃（分解）． 実施例 27 10−シクロプロピル−7,9−ジフルオロ−８−（１−ピ
ペラジニル）ピリミド［4,5−ｂ］キノリン−4,5（3H,1
0H）−ジオン:m.p.300℃以上． 実施例 28 10−シクロプロピル−7,9−ジフルオロ−８−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）ピリミド［4,5−ｂ］キノリ
ン−4,5（3H,10H）−ジオン:m.p.250〜261℃（分解）． 実施例 29 ８−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−10−シクロプ
ロピル−7,9−ジフルオロピリミド［4,5−ｂ］キノリン
−4,5（3H,10H）−ジオン:m.p.269〜271℃． 実施例 30 10−エチル−７−フルオロ−８−（１−ピペラジニル）
ピリミド［4,5−ｂ］キノリン−4,5（3H,10H）−ジオ
ン:m.p.278〜289℃（分解）（クロロホルム−エタノー
ルから再結晶）． 実施例 31 10−エチル−７−フルオロ−８−（４−メチル−１−ピ
ペラジニル）ピリミド［4,5−ｂ］キノリン−4,5（3H,1
0H）−ジオン:m.p.300℃以上（クロロホルム−エタノー
ルから再結晶）． 実施例 32 ８−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−10−エチル−
７−フルオロピリミド［4,5−ｂ］キノリン−4,5（3H,1
0H）−ジオン:m.p.300℃以上（クロロホルム−エタノー
ルから再結晶）． 実施例 33 10−エチル−７−フルオロ−２−メチル−８−（１−ピ
ペラジニル）ピリミド［4,5−ｂ］キノリン−4,5（3H,1
0H）−ジオン:m.p.288〜293℃（分解）（クロロホルム
−エタノールから再結晶）． 実施例 34 10−エチル−７−フルオロ−２−メチル−８−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）ピリミド［4,5−ｂ］キノリ
ン−4,5（3H,10H）−ジオン:m.p.278〜282℃（分解）
（クロロホルム−エタノールから再結晶）． 実施例 35 ８−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−10−エチル−
７−フルオロ−２−メチルピリミド［4,5−ｂ］キノリ
ン−4,5（3H,10H）−ジオン:m.p.251〜255℃（分解）． 実施例 36 10−シクロプロピル−７−フルオロ−８−（１−ピペラ
ジニル）ピリミド［4,5−ｂ］［1,8］ナフチリジン−4,
5（3H,10H）−ジオン： （１）10−シクロプロピル−７−フルオロ−８−（ｐ−
トリルチオ）ピリミド［4,5−ｂ］［1,8］ナフチリジン
−4,5（3H,10H）−ジオン350mgをクロロホルム300mlに
溶かし、これにｍ−クロロ過安息香酸374mgを加えて室
温で30分撹拌する。反応液を減圧で濃縮し、析出する結
晶を冷後濾取して、８−（ｐ−トルエンスルフィニル）
体および８−（ｐ−トルエンスルホニル）体の混合物34
0mgを得る。Example 26 8- (3-amino-1-pyrrolidinyl) -10-cyclopropyl-7-fluoropyrimido [4,5-b] quinoline-
4,5 (3H, 10H) -dione: mp 259-265 ° C (decomposition). Example 27 10-Cyclopropyl-7,9-difluoro-8- (1-piperazinyl) pyrimido [4,5-b] quinoline-4,5 (3H, 1
0H) -dione: mp 300 ° C or higher. Example 28 10-Cyclopropyl-7,9-difluoro-8- (4-methyl-1-piperazinyl) pyrimido [4,5-b] quinoline-4,5 (3H, 10H) -dione: mp 250 ° -261 ° C. (Disassembly). Example 29 8- (3-Amino-1-pyrrolidinyl) -10-cyclopropyl-7,9-difluoropyrimido [4,5-b] quinoline-4,5 (3H, 10H) -dione: mp 269-271 ° C. Example 30 10-ethyl-7-fluoro-8- (1-piperazinyl)
Pyrimido [4,5-b] quinoline-4,5 (3H, 10H) -dione: mp 278-289 ° C (decomposition) (recrystallized from chloroform-ethanol). Example 31 10-ethyl-7-fluoro-8- (4-methyl-1-piperazinyl) pyrimido [4,5-b] quinoline-4,5 (3H, 1
0H) -dione: mp 300 ° C or higher (recrystallized from chloroform-ethanol). Example 32 8- (3-Amino-1-pyrrolidinyl) -10-ethyl-
7-Fluoropyrimido [4,5-b] quinoline-4,5 (3H, 1
0H) -dione: mp 300 ° C or higher (recrystallized from chloroform-ethanol). Example 33 10-ethyl-7-fluoro-2-methyl-8- (1-piperazinyl) pyrimido [4,5-b] quinoline-4,5 (3H, 1
0H) -dione: mp 288-293 ° C (decomposition) (recrystallized from chloroform-ethanol). Example 34 10-Ethyl-7-fluoro-2-methyl-8- (4-methyl-1-piperazinyl) pyrimido [4,5-b] quinoline-4,5 (3H, 10H) -dione: mp 278-282 ° C (decomposition)
(Recrystallized from chloroform-ethanol). Example 35 8- (3-amino-1-pyrrolidinyl) -10-ethyl-
7-Fluoro-2-methylpyrimido [4,5-b] quinoline-4,5 (3H, 10H) -dione: mp 251-255 ° C (decomposition). Example 36 10-cyclopropyl-7-fluoro-8- (1-piperazinyl) pyrimido [4,5-b] [1,8] naphthyridine-4,
5 (3H, 10H) -dione: (1) 10-cyclopropyl-7-fluoro-8- (p-
Torylthio) pyrimido [4,5-b] [1,8] naphthyridine-4,5 (3H, 10H) -dione (350 mg) was dissolved in chloroform (300 ml), m-chloroperbenzoic acid (374 mg) was added, and the mixture was added at room temperature for 30 minutes. Stir. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the precipitated crystals were cooled and collected by filtration to give 8- (p-toluenesulfinyl).
Mixture of isomer and 8- (p-toluenesulfonyl) isomer 34
Obtain 0 mg.
（２）上記混合物100mg,無水ピペラジン60mgおよびジメ
チルスルホキシド2mlの混合物を110℃で１時間加熱撹拌
する。冷後析出する結晶を濾取し、これを10％酢酸水溶
液に溶かして活性炭処理する。溶液を10％アンモニア水
で弱アルカリ性とし、析出する結晶を濾取し水洗後乾燥
して、目的物70mgを得る。m.p.275〜278℃（分解）． 実施例 37 10−シクロプロピル−７−フルオロ−８−（４−メチル
−１−ピペラジニル）ピリミド［4,5−ｂ］［1,8］ナフ
チリジン−4,5（3H,10H）−ジオン： Ｎ−メチルピペラジンを用い、実施例36（２）と同様
にして目的物を得る。m.p.291〜295℃（分解）． 参考例 20 ２−アミノ−１−シクロプロピル−6,7,8−トリフルオ
ロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸エチル： １−シクロプロピル−6,7,8−トリフルオロ−２−メ
チルスルフィニル−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸エチル8.5gと11％エタノール性アン
モニア250mlの混合物を室温で４日間放置する。反応液
を減圧で濃縮乾固し、残渣に水とエーテルを加え、析出
する結晶を濾取し乾燥して、目的物6.5gを得る。m.p.18
6〜187℃． 参考例 21 １−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−２−メチルア
ミノ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸エチル： １−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−２−メチル
スルフィニル−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸エチル3.04gをエタノール40mlに溶か
し、これに40％メチルアミン水溶液10mlを加えて２日間
放置する。反応液を減圧で濃縮乾固し、残渣に水を加え
て析出する結晶を濾取し乾燥して、目的物2.5gを得る。
m.p.165〜166℃． 実施例 38 10−シクロプロピル−7,8,9−トリフルオロピリミド
［4,5−ｂ］キノリン−2,4,5（1H,3H,10H）−トリオ
ン： （１）２−アミノ−１−シクロプロピル−6,7,8−トリ
フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸エチル6g,イソシアン酸エトキシカルボニル
4.5gおよびトルエン100mlの混合物を100℃で20分加熱撹
拌する。反応液を減圧で濃縮し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィ［クロロホルム−メタノール（20:
1）で溶出］で分離精製して、１−シクロプロピル−２
−（３−エトキシカルボニルウレイド）−6,7,8−トリ
フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸エチル4gを得る。m.p.181〜184℃． （２）上記化合物3.55g,炭酸カリウム3.5g,エタノール7
0mlおよび水70mlの混合物を室温で30分撹拌した後一夜
放置する。エタノールを減圧で留去し、溶液を10％塩酸
で酸性とする。析出する結晶を濾取し、水洗後乾燥し
て、10−シクロプロピル−３−エトキシカルボニル−7,
8,9−トリフルオロピリミド［4,5−ｂ］キノリン−2,4,
5（1H,3H,10H）−トリオン3.12gを得る。m.p.260〜262
℃（分解）． （３）上記化合物520mlと1N苛性ソーダ水溶液15mlの混
合物を100℃で１時間加熱撹拌する。冷後反応液を20％
塩酸で酸性とし、析出する結晶を濾取し、水洗後乾燥し
て、目的物330mgを得る。m.p.300℃以上． 実施例 39 10−シクロプロピル−7,8−ジフルオロ−１−メチルピ
リミド［4,5−ｂ］キノリン−2,4,5（1H,3H,10H）−ト
リオン： １−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−２−メチル
アミノ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−
カルボン酸エチル1.84g,イソシアン酸エトキシカルボニ
ル3.94gおよびトルエン30mlの混合物を100℃で20分加熱
撹拌する。反応液を減圧で濃縮し、残渣に炭酸カリウム
1.2g,エタノール35mlおよび水35mlを加えて室温で一夜
放置する。反応液を10％塩酸で酸性とし、クロロホルム
で抽出する。抽出液を乾燥後濃縮し、残渣に酢酸エチル
を加える。析出する結晶を濾取して、目的物140mgを得
る。m.p.300℃以上． 実施例 40 ８−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−10−シクロプ
ロピル−7,9−ジフルオロピリミド［4,5−ｂ］キノリン
−2,4,5（1H,3H,10H）−トリオン： 10−シクロプロピル−7,8,9−トリフルオロピリミド
［4,5−ｂ］キノリン−2,4,5（1H,3H,10H）−トリオン3
00mg,3−アミノピロリジン320mgおよびジメチルスルホ
キシド5mlの混合物を120℃で５時間加熱撹拌する。冷後
析出する結晶を濾取する。この結晶を氷酢酸に溶かし、
溶液を活性炭で処理した後10％アンモニア水でアルカリ
性とする。析出する結晶を濾取し、水洗後乾燥して、目
的物230mgを得る。m.p.300℃以上． 対応する原料化合物を用い、実施例40と同様に反応処
理して、以下の化合物を得る。(2) A mixture of 100 mg of the above mixture, 60 mg of anhydrous piperazine and 2 ml of dimethyl sulfoxide is heated and stirred at 110 ° C. for 1 hour. After cooling, the precipitated crystals are collected by filtration, dissolved in a 10% aqueous acetic acid solution and treated with activated carbon. The solution is made weakly alkaline with 10% aqueous ammonia, and the precipitated crystals are collected by filtration, washed with water and dried to obtain 70 mg of the desired product. mp 275-278 ° C (decomposition). Example 37 10-Cyclopropyl-7-fluoro-8- (4-methyl-1-piperazinyl) pyrimido [4,5-b] [1,8] naphthyridine-4,5 (3H, 10H) -dione: N Using -methylpiperazine, the desired product is obtained in the same manner as in Example 36 (2). mp 291-295 ° C (decomposition). Reference Example 20 Ethyl 2-amino-1-cyclopropyl-6,7,8-trifluoro-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylate: 1-cyclopropyl-6,7,8-triethyl A mixture of 8.5 g of ethyl fluoro-2-methylsulfinyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylate and 250 ml of 11% ethanolic ammonia is left at room temperature for 4 days. The reaction solution is concentrated to dryness under reduced pressure, water and ether are added to the residue, and the precipitated crystals are collected by filtration and dried to obtain 6.5 g of the desired product. mp18
6-187 ° C. Reference Example 21 Ethyl 1-cyclopropyl-6,7-difluoro-2-methylamino-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylate: 1-cyclopropyl-6,7-difluoro-2-methyl Sulfinyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-
3.04 g of ethyl 3-carboxylate is dissolved in 40 ml of ethanol, 10 ml of a 40% aqueous solution of methylamine is added thereto, and the mixture is left for 2 days. The reaction solution is concentrated to dryness under reduced pressure, water is added to the residue, and the precipitated crystals are collected by filtration and dried to obtain 2.5 g of the desired product.
mp 165-166 ° C. Example 38 10-Cyclopropyl-7,8,9-trifluoropyrimido [4,5-b] quinoline-2,4,5 (1H, 3H, 10H) -trione: (1) 2-amino-1 -Cyclopropyl-6,7,8-trifluoro-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-
Ethyl carboxylate 6g, ethoxycarbonyl isocyanate
A mixture of 4.5 g and 100 ml of toluene is heated and stirred at 100 ° C. for 20 minutes. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography [chloroform-methanol (20:
1) and purified by 1-cyclopropyl-2
-(3-ethoxycarbonylureido) -6,7,8-trifluoro-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-
4 g of ethyl carboxylate are obtained. mp 181-184 ° C. (2) 3.55 g of the above compound, 3.5 g of potassium carbonate, ethanol 7
A mixture of 0 ml and 70 ml of water is stirred for 30 minutes at room temperature and then left overnight. The ethanol is distilled off under reduced pressure and the solution is acidified with 10% hydrochloric acid. The precipitated crystals are collected by filtration, washed with water, and dried to give 10-cyclopropyl-3-ethoxycarbonyl-7,
8,9-trifluoropyrimido [4,5-b] quinoline-2,4,
3.12 g of 5 (1H, 3H, 10H) -trione are obtained. mp260-262
° C (decomposition). (3) A mixture of 520 ml of the above compound and 15 ml of a 1N aqueous solution of sodium hydroxide is heated and stirred at 100 ° C. for 1 hour. 20% after cooling
The mixture is acidified with hydrochloric acid, and the precipitated crystals are collected by filtration, washed with water and dried to obtain 330 mg of the desired product. mp300 ℃ or more. Example 39 10-Cyclopropyl-7,8-difluoro-1-methylpyrimido [4,5-b] quinoline-2,4,5 (1H, 3H, 10H) -trione: 1-cyclopropyl-6,7- Difluoro-2-methylamino-1,4-dihydro-4-oxo-quinoline-3-
A mixture of 1.84 g of ethyl carboxylate, 3.94 g of ethoxycarbonyl isocyanate and 30 ml of toluene is heated and stirred at 100 ° C. for 20 minutes. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and potassium carbonate was added to the residue.
1.2 g, 35 ml of ethanol and 35 ml of water are added and left overnight at room temperature. The reaction solution is acidified with 10% hydrochloric acid and extracted with chloroform. The extract is dried and concentrated, and ethyl acetate is added to the residue. The precipitated crystals are collected by filtration to obtain 140 mg of the desired product. mp300 ℃ or more. Example 40 8- (3-Amino-1-pyrrolidinyl) -10-cyclopropyl-7,9-difluoropyrimido [4,5-b] quinoline-2,4,5 (1H, 3H, 10H) -trione : 10-cyclopropyl-7,8,9-trifluoropyrimido [4,5-b] quinoline-2,4,5 (1H, 3H, 10H) -trione 3
A mixture of 00 mg, 320 mg of 3-aminopyrrolidine and 5 ml of dimethyl sulfoxide is heated and stirred at 120 ° C. for 5 hours. After cooling, the precipitated crystals are collected by filtration. Dissolve these crystals in glacial acetic acid,
The solution is treated with activated carbon and then made alkaline with 10% aqueous ammonia. The precipitated crystals are collected by filtration, washed with water and dried to obtain 230 mg of the desired product. mp300 ℃ or more. The following starting compounds are obtained by carrying out the reaction treatment in the same manner as in Example 40 using the corresponding starting compounds.
実施例 41 10−シクロプロピル−7,9−ジフルオロ−８−（１−ピ
ペラジニル）ピリミド［4,5−ｂ］キノリン−2,4,5（1
H,3H,10H）−トリオン:m.p.296〜299℃（分解）． 実施例 42 10−シクロプロピル−7,9−ジフルオロ−８−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）ピリミド［4,5−ｂ］キノリ
ン−2,4,5（1H,3H,10H）−トリオン:m.p.300℃以上． 実施例 43 10−シクロプロピル−7,9−ジフルオロ−８−（シス−
3,5−ジメチル−１−ピペラジニル）ピリミド［4,5−
ｂ］キノリン−2,4,5（1H,3H,10H）−トリオン:m.p.300
℃以上． 実施例 44 10−シクロプロピル−７−フルオロ−１−メチル−８−
（４−メチル−１−ピペラジニル）ピリミド［4,5−
ｂ］キノリン−2,4,5（1H,3H,10H）−トリオン:m.p.288
〜290℃（分解）． 実施例 45 10−シクロプロピル−7,9−ジフルオロ−８−メトキシ
ピリミド［4,5−ｂ］キノリン−2,4,5（1H,2H,10H）−
トリオン： １−シクロプロピル−２−（３−エトキシカルボニル
ウレイド）−6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸エチル100mg,炭酸カ
リウム100mgおよびメタノール7mlの混合物を70℃で１時
間加熱撹拌する。反応液を減圧で濃縮乾固し、残渣に水
を加えた後10％塩酸で酸性とする。析出する結晶を濾取
し、クロロホルム−メタノールから再結晶して目的物40
mgを得る。m.p.305〜307℃（分解）． 実施例 46 10−シクロプロピル−7,8−ジフルオロ−２−メチルチ
オピリミド［4,5−ｂ］キノリン−4,5（3H,10H）−ジオ
ン： （１）２−アミノ−１−シクロプロピル−6,7−ジフル
オロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸エチル5.0gをテトラヒドロフラン20mlに溶かし、
これに60％水素化ナトリウム780mgを加え、さらに５分
後イソチオシアン酸3,4−ジメトキシベンジル5.1gをテ
トラヒドロフラン20mlに溶かした液を加える。反応液を
１時間撹拌した後、これにヨウ化メチル3mlを加えて1.5
時間撹拌する。反応液を濃縮し、希酢酸水溶液で酸性と
した後、析出する結晶を濾取し、水およびエタノールで
順次洗浄して、10−シクロプロピル−7,8−ジフルオロ
−２−メチルチオ−３−（3,4−ジメトキシベンジル）
ピリミド［4,5−ｂ］キノリン−4,5（3H,10H）−ジオン
7gを得る。m.p.255〜258℃． （２）上記化合物7g,トリフルオロメタンスルホン酸2.6
ml,アニソール4.3mlおよびトリフルオロ酢酸100mlの混
合物を室温で5.5時間放置する。反応液を濃縮し、残渣
に水を加えて28％アンモニア水で中和する。析出する結
晶を濾取し、水およびエタノールで順次洗浄して、目的
物4.5gを得る。m.p.250〜253℃． 実施例 47 10−シクロプロピル−７−フルオロ−２−メチルチオ−
８−（１−ピペラジニル）ピリミド［4,5−ｂ］キノリ
ン−4,5（3H,10H）−ジオン： 10−シクロプロピル−7,8−ジフルオロ−２−メチル
チオピリミド［4,5−ｂ］キノリン−4,5（3H,10H）−ジ
オン3.28g,無水ピペラジン1.1gおよびピリジン100mlの
混合物を80〜85℃で４時間加熱撹拌する。反応液を濃縮
乾固し、残渣にエタノールを加えて析出する結晶を濾取
し、エタノールおよびエーテルで洗浄して、目的物3.74
gを得る。m.p.288〜289℃（分解）． 実施例 48 10−シクロプロピル−７−フルオロ−２−メチルチオ−
８−（４−メチル−１−ピペラジニル）ピリミド［4,5
−ｂ］キノリン−4,5（3H,10H）−ジオン： Ｎ−メチルピペラジンを用い、実施例47と同様にして
目的物を得る。m.p.253〜254℃（分解）． 実施例 49 10−シクロプロピル−７−フルオロ−２−（１−ピペラ
ジニル）−８−（１−ピペラジニル）ピリミド［4,5−
ｂ］キノリン−4,5（3H,10H）−ジオン： 10−シクロプロピル−７−フルオロ−２−メチルチオ
−８−（１−ピペラジニル）ピリミド［4,5−ｂ］キノ
リン−4,5（3H,10H）−ジオン100mg,ピロリジン0.2mlお
よびピリジン3mlの混合物を115℃で17時間加熱撹拌す
る。反応液を減圧で濃縮乾固し、残渣にエタノールを加
えて析出する結晶を濾取する。この結晶にエタノール5m
lおよび28％アンモニア水3mlを加え、85〜90℃で２時間
加熱還流する。反応液に水を加えて結晶を濾取し、水、
エタノールおよびエーテルで洗浄して、目的物40mgを得
る。m.p.231〜235℃（分解）． 実施例 50 10−シクロプロピル−７−フルオロ−８−（４−トリフ
ルオロアセチル−１−ピペラジニル）−２−メチルスル
フィニルピリミド［4,5−ｂ］キノリン−4,5（3H,10H）
−ジオン： （１）10−シクロプロピル−７−フルオロ−２−メチル
チオ−８−（１−ピペラジニル）ピリミド［4,5−ｂ］
キノリン−4,5（3H,10H）−ジオン3.44gをクロロホルム
150mlに溶かし、氷冷下これにトリエチルアミン20mlお
よび無水トリフルオロ酢酸10mlを加えて室温で30分撹拌
する。反応液を減圧で濃縮乾固し、残渣に水を加える。
析出する結晶を濾取し、水およびエタノールで洗浄し
て、10−シクロプロピル−７−フルオロ−８−（４−ト
リフルオロアセチル−１−ピペラジニル）−２−メチル
チオピリミド［4,5−ｂ］キノリン−4,5（3H,10H）−ジ
オン3.8gを得る。m.p.274〜279℃（分解）． （２）上記化合物3.7gをクロロホルム400mlとメタノー
ル120mlの混合溶媒に溶かし、氷冷下これに80％ｍ−ク
ロロ過安息香酸1.97gを加える。室温で1.5時間撹拌した
後反応液を減圧で濃縮し、残渣にエタノールを加える。
析出する結晶を濾取し、クロロホルムで洗浄して、目的
物3.19gを得る。m.p.235〜243℃（分解）． 実施例 51 10−シクロプロピル−７−フルオロ−２−メトキシ−８
−（１−ピペラジニル）ピリミド［4,5−ｂ］キノリン
−4,5（3H,10H）−ジオン： 10−シクロプロピル−７−フルオロ−８−（４−トリ
フルオロアセチル−１−ピペラジニル）−２−メチルス
ルフィニルピリミド［4,5−ｂ］キノリン−4,5（3H,10
H）−ジオン300mgとナトリウムメトキシドの28％メタノ
ール溶液20mlの混合物を1.5時間加熱還流する。反応液
に塩酸を加えて活性炭処理した後、28％アンモニア水で
アルカリ性とする。析出する結晶を濾取し、水およびエ
タノールで洗浄して、目的物140mgを得る。m.p.300℃以
上． 実施例 52 10−シクロプロピル−７−フルオロ−２−ジメチルアミ
ノ−８−（１−ピペラジニル）ピリミド［4,5−ｂ］キ
ノリン−4,5（3H,10H）−ジオン： 10−シクロプロピル−７−フルオロ−８−（４−トリ
フルオロアセチル−１−ピペラジニル）−２−メチルス
ルフィニルピリミド［4,5−ｂ］キノリン−4,5（3H,10
H）−ジオン300mg,ジメチルアミンの50％水溶液3mlおよ
びエタノール10mlの混合物を60℃で2.5時間加熱撹拌す
る。冷後析出する結晶を濾取する。この結晶を30％酢酸
水溶液に溶解し、活性炭処理した後28％アンモニア水で
アルカリ性とする。析出する結晶を濾取し、水およびエ
タノールで洗浄して、目的物105mgを得る。m.p.282〜28
3℃（分解）． 実施例 53 ５−シクロプロピル−6,7,8−トリフルオロピリダジノ
［4,5−ｂ］キノリン−1,10（2H,5H）−ジオン： １−シクロプロピル−6,7,8−トリフルオロ−２−メ
チル−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸エチル1.86gをテトラヒドロフラン60mlに溶か
し、これに60％水素化ナトリウム340mgを加え、さらに
アゾジカルボン酸ジエチル1.3gをテトラヒドロフラン20
mlに溶かした液を加える。反応液を40分加熱還流した後
減圧で濃縮乾固する。残渣に水を加え、10％塩酸で酸性
とした後クロロホルムで抽出する。抽出液を乾燥した後
濃縮し、残渣にクロロホルムおよびエタノールを加え
る。析出する結晶を濾取しエタノールで洗浄して、目的
物80mgを得る。m.p.300℃以上． 上記の濾液を濃縮し、エタノールおよびエーテルを加
えて析出する結晶を濾取し、エーテルで洗浄して、５−
シクロプロピル−2,3−ジエトキシカルボニル−6,7,8−
トリフルオロ−3,4−ジヒドロピリダジノ［4,5−ｂ］キ
ノリン−1,10（2H,5H）−ジオン810mgを得る。m.p.214
〜217℃． 実施例 54 ５−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−７−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）ピリダジノ［4,5−ｂ］キノ
リン−1,10（2H,5H）−ジオン： ５−シクロプロピル−2,3−ジエトキシカルボニル−
6,7,8−トリフルオロ−3,4−ジヒドロピリダジノ［4,5
−ｂ］キノリン−1,10（2H,5H）−ジオン400mg,N−メチ
ルピペラジン0.4mlおよびピリジン7mlの混合物を70℃で
10時間加熱撹拌する。反応液を減圧で濃縮乾固し、残渣
にエタノールを加える。析出する結晶を濾取し、水およ
びエタノールで洗浄して、目的物104mgを得る。m.p.300
℃以上． 参考例 22 ２−ブロモメチル−１−シクロプロピル−6,7−ジフル
オロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸エチル： １−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−２−メチル
−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸エチル4.1gを四塩化炭素65mlに溶かしこれにＮ−ブロ
モコハク酸イミド2.58gおよび過酸化ジベンゾイル17mg
を加えて80℃で20時間加熱還流する。反応液に水を加
え、クロロホルムで抽出する。抽出液を乾燥後減圧で濃
縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製
する。クロロホルムで溶出し、減圧で濃縮した後残渣に
ｎ−ヘキサンを加える。析出する結晶を濾取し乾燥し
て、目的物3.81gを得る。m.p.135〜136℃． 参考例 23 ２−ブロモメチル−１−シクロプロピル−6,7,8−トリ
フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸エチル： １−シクロプロピル−6,7,8−トリフルオロ−２−メ
チル−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸エチルを用い、参考例22と同様にして目的物を得
る。m.p.161〜162℃． 実施例 55 ５−シクロプロピル−８−フルオロ−７−（４−メチル
−１−ピペラジニル）ピリダジノ［4,5−ｂ］キノリン
−1,10（2H,5H）−ジオン： （１）２−ブロモメチル−１−シクロプロピル−6,7−
ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３
−カルボン酸エチル3.8g,N−アセチル−Ｎ′−ｔ−ブト
キシカルボニルヒドラジン1.88g,テトラヒドロフラン90
mlおよび0.5N苛性ソーダ水溶液40mlの混合物を70℃で30
分加熱撹拌する。反応液を減圧で濃縮し、残渣に水を加
えてクロロホルムで抽出する。抽出液を乾燥した後減圧
で濃縮し、残渣にｎ−ヘキサンを加える。析出する結晶
を濾取し乾燥して、２−［（Ｎ−アセチル−Ｎ′−ｔ−
ブトキシカルボニルヒドラジノ）メチル］−１−シクロ
プロピル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸エチル0.55gを得る。m.p.1
09〜113℃． （２）上記化合物550mgにトリフルオロ酢酸2mlを加え、
室温で40分撹拌する。反応液を減圧で濃縮乾固し、残渣
に水を加えてクロロホルムで抽出する。抽出液を乾燥し
た後濃縮し、残渣にイソプロピルエーテルを加える。析
出する結晶を濾取し、イソプロピルエーテルで洗浄し乾
燥して、３−アセチル−５−シクロプロピル−7,8−ジ
フルオロ−3,4−ジヒドロピリダジノ［4,5−ｂ］キノリ
ン−1,10（2H,5H）−ジオン350mgを得る。m.p.300℃以
上． （３）上記化合物333mg,N−メチルピペラジン500mgおよ
びピリジン20mlの混合物を90℃で６時間加熱撹拌する。
反応液を減圧で濃縮乾固し、残渣にエーテルを加え、析
出する結晶を濾取する。この結晶を５％酢酸水溶液に溶
かし、活性炭処理した後、28％アンモニア水で中和す
る。析出する結晶を濾取し、水洗後乾燥して、目的物90
mgを得る。m.p.300℃以上． 実施例 56 ５−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−７−（１−ピ
ペラジニル）ピリダジノ［4,5−ｂ］キノリン−1,10（2
H,5H）−ジオン： （１）２−ブロモメチル−１−シクロプロピル−6,7,8
−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン
−３カルボン酸エチルを用い、実施例55（１）と同様に
反応処理して、２−［（Ｎ−アセチル−Ｎ′−ｔ−ブト
キシカルボニルヒドラジノ）メチル］−１−シクロプロ
ピル−6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸エチルを得る。m.p.176〜1
80℃． （２）上記化合物100mgを用い、実施例55（２）と同様
に反応処理して、３−アセチル−５−シクロプロピル−
6,7,8−トリフルオロ−3,4−ジヒドロピリダジノ［4,5
−ｂ］キノリン−1,10（2H,5H）−ジオン70mgを得る。
m.p.186〜191℃． （３）上記化合物212mg,無水ピペラジン258mgおよびピ
リジン12mlの混合物を80℃で2.5時間加熱撹拌する。反
応液を減圧で濃縮乾固し、残渣にイソプロピルエーテル
とエタノールを加える。析出する結晶を濾取し、エタノ
ールで洗浄し乾燥して、目的物97mgを得る。m.p.283〜2
88℃（分解）． 実施例 57 ５−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−７−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）ピリダジノ［4,5−ｂ］キノ
リン−1,10（2H,5H）−ジオン： ５−シクロプロピル−6,7,8−トリフルオロピリダジ
ノ［4,5−ｂ］キノリン−1,10（2H,5H）−ジオン65mgと
Ｎ−メチルピペラジン84mgを実施例13と同様に反応処理
して、目的物34mgを得る。m.p.300℃以上．Example 41 10-Cyclopropyl-7,9-difluoro-8- (1-piperazinyl) pyrimido [4,5-b] quinoline-2,4,5 (1
H, 3H, 10H) -trione: mp 296-299 ° C (decomposition). Example 42 10-Cyclopropyl-7,9-difluoro-8- (4-methyl-1-piperazinyl) pyrimido [4,5-b] quinoline-2,4,5 (1H, 3H, 10H) -trione: mp300 ℃ or more. Example 43 10-Cyclopropyl-7,9-difluoro-8- (cis-
3,5-Dimethyl-1-piperazinyl) pyrimido [4,5-
b] Quinoline-2,4,5 (1H, 3H, 10H) -trione: mp300
Over ℃. Example 44 10-cyclopropyl-7-fluoro-1-methyl-8-
(4-methyl-1-piperazinyl) pyrimido [4,5-
b] Quinoline-2,4,5 (1H, 3H, 10H) -trione: mp288
~ 290 ° C (decomposition). Example 45 10-Cyclopropyl-7,9-difluoro-8-methoxypyrimido [4,5-b] quinoline-2,4,5 (1H, 2H, 10H)-
Trione: 1-cyclopropyl-2- (3-ethoxycarbonylureido) -6,7,8-trifluoro-1,4-dihydro-4
A mixture of 100 mg of ethyl-oxoquinoline-3-carboxylate, 100 mg of potassium carbonate and 7 ml of methanol is heated and stirred at 70 ° C. for 1 hour. The reaction solution is concentrated to dryness under reduced pressure, water is added to the residue, and the mixture is acidified with 10% hydrochloric acid. The precipitated crystals are collected by filtration and recrystallized from chloroform-methanol to give the desired product 40.
get mg. mp 305-307 ° C (decomposition). Example 46 10-cyclopropyl-7,8-difluoro-2-methylthiopyrimido [4,5-b] quinoline-4,5 (3H, 10H) -dione: (1) 2-amino-1-cyclopropyl Dissolve 5.0 g of ethyl 6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylate in 20 ml of tetrahydrofuran,
To this is added 780 mg of 60% sodium hydride, and after a further 5 minutes, a solution of 5.1 g of 3,4-dimethoxybenzyl isothiocyanate in 20 ml of tetrahydrofuran is added. After stirring the reaction solution for 1 hour, 3 ml of methyl iodide was added thereto, and
Stir for hours. After concentrating the reaction solution and acidifying it with a dilute acetic acid aqueous solution, the precipitated crystals are collected by filtration, washed successively with water and ethanol, and 10-cyclopropyl-7,8-difluoro-2-methylthio-3- ( 3,4-dimethoxybenzyl)
Pyrimido [4,5-b] quinoline-4,5 (3H, 10H) -dione
Get 7g. mp 255-258 ° C. (2) 7 g of the above compound, trifluoromethanesulfonic acid 2.6
A mixture of ml, anisole 4.3 ml and trifluoroacetic acid 100 ml is left for 5.5 hours at room temperature. The reaction mixture is concentrated, water is added to the residue, and the mixture is neutralized with 28% aqueous ammonia. The precipitated crystals are collected by filtration and washed successively with water and ethanol to obtain 4.5 g of the desired product. mp 250-253 ° C. Example 47 10-Cyclopropyl-7-fluoro-2-methylthio-
8- (1-piperazinyl) pyrimido [4,5-b] quinoline-4,5 (3H, 10H) -dione: 10-cyclopropyl-7,8-difluoro-2-methylthiopyrimido [4,5-b ] A mixture of 3.28 g of quinoline-4,5 (3H, 10H) -dione, 1.1 g of anhydrous piperazine and 100 ml of pyridine is heated and stirred at 80 to 85 ° C for 4 hours. The reaction solution was concentrated to dryness, ethanol was added to the residue, and the precipitated crystals were collected by filtration and washed with ethanol and ether to give the desired product (3.74).
get g. mp 288-289 ° C (decomposition). Example 48 10-Cyclopropyl-7-fluoro-2-methylthio-
8- (4-methyl-1-piperazinyl) pyrimido [4,5
-B] Quinoline-4,5 (3H, 10H) -dione: The desired product is obtained in the same manner as in Example 47 using N-methylpiperazine. mp 253-254 ° C (decomposition). Example 49 10-Cyclopropyl-7-fluoro-2- (1-piperazinyl) -8- (1-piperazinyl) pyrimido [4,5-
b] Quinoline-4,5 (3H, 10H) -dione: 10-cyclopropyl-7-fluoro-2-methylthio-8- (1-piperazinyl) pyrimido [4,5-b] quinoline-4,5 (3H A mixture of 100 mg of (10H) -dione, 0.2 ml of pyrrolidine and 3 ml of pyridine is heated and stirred at 115 ° C. for 17 hours. The reaction solution is concentrated to dryness under reduced pressure, ethanol is added to the residue, and the precipitated crystals are collected by filtration. 5m of ethanol on this crystal
l and 3 ml of 28% aqueous ammonia are added, and the mixture is heated under reflux at 85 to 90 ° C for 2 hours. Water was added to the reaction solution, and the crystals were collected by filtration.
Washing with ethanol and ether gives 40 mg of the desired product. mp 231-235 ° C (decomposition). Example 50 10-Cyclopropyl-7-fluoro-8- (4-trifluoroacetyl-1-piperazinyl) -2-methylsulfinylpyrimido [4,5-b] quinoline-4,5 (3H, 10H)
-Dione: (1) 10-cyclopropyl-7-fluoro-2-methylthio-8- (1-piperazinyl) pyrimido [4,5-b]
3.44 g of quinoline-4,5 (3H, 10H) -dione in chloroform
Dissolve in 150 ml, add 20 ml of triethylamine and 10 ml of trifluoroacetic anhydride under ice-cooling, and stir at room temperature for 30 minutes. The reaction solution is concentrated to dryness under reduced pressure, and water is added to the residue.
The precipitated crystals are collected by filtration, washed with water and ethanol, and washed with 10-cyclopropyl-7-fluoro-8- (4-trifluoroacetyl-1-piperazinyl) -2-methylthiopyrimido [4,5-b 3.8 g of quinoline-4,5 (3H, 10H) -dione are obtained. mp 274-279 ° C (decomposition). (2) Dissolve 3.7 g of the above compound in a mixed solvent of 400 ml of chloroform and 120 ml of methanol, and add 1.97 g of 80% m-chloroperbenzoic acid under ice cooling. After stirring at room temperature for 1.5 hours, the reaction solution is concentrated under reduced pressure, and ethanol is added to the residue.
The precipitated crystals are collected by filtration and washed with chloroform to give 3.19 g of the desired product. mp 235-243 ° C (decomposition). Example 51 10-Cyclopropyl-7-fluoro-2-methoxy-8
-(1-Piperazinyl) pyrimido [4,5-b] quinoline-4,5 (3H, 10H) -dione: 10-cyclopropyl-7-fluoro-8- (4-trifluoroacetyl-1-piperazinyl)- 2-methylsulfinylpyrimido [4,5-b] quinoline-4,5 (3H, 10
A mixture of 300 mg of H) -dione and 20 ml of a 28% methanol solution of sodium methoxide is heated under reflux for 1.5 hours. The reaction mixture is treated with activated carbon by adding hydrochloric acid and then made alkaline with 28% aqueous ammonia. The precipitated crystals are collected by filtration and washed with water and ethanol to obtain 140 mg of the desired product. mp300 ℃ or more. Example 52 10-Cyclopropyl-7-fluoro-2-dimethylamino-8- (1-piperazinyl) pyrimido [4,5-b] quinoline-4,5 (3H, 10H) -dione: 10-cyclopropyl- 7-fluoro-8- (4-trifluoroacetyl-1-piperazinyl) -2-methylsulfinylpyrimido [4,5-b] quinoline-4,5 (3H, 10
A mixture of 300 mg of H) -dione, 3 ml of a 50% aqueous solution of dimethylamine and 10 ml of ethanol is heated and stirred at 60 ° C. for 2.5 hours. After cooling, the precipitated crystals are collected by filtration. The crystals are dissolved in a 30% aqueous acetic acid solution, treated with activated carbon, and then made alkaline with 28% aqueous ammonia. The precipitated crystals are collected by filtration and washed with water and ethanol to obtain 105 mg of the desired product. mp282-28
3 ° C (decomposition). Example 53 5-Cyclopropyl-6,7,8-trifluoropyridazino [4,5-b] quinoline-1,10 (2H, 5H) -dione: 1-cyclopropyl-6,7,8- 1.86 g of ethyl trifluoro-2-methyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylate was dissolved in 60 ml of tetrahydrofuran, 340 mg of 60% sodium hydride was added, and 1.3 g of diethyl azodicarboxylate was further added. Tetrahydrofuran 20
Add the solution dissolved in ml. The reaction solution is heated under reflux for 40 minutes and concentrated to dryness under reduced pressure. Water is added to the residue, acidified with 10% hydrochloric acid, and extracted with chloroform. After the extract is dried and concentrated, chloroform and ethanol are added to the residue. The precipitated crystals are collected by filtration and washed with ethanol to obtain 80 mg of the desired product. mp300 ℃ or more. The above-mentioned filtrate was concentrated, and ethanol and ether were added, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with ether, and dried.
Cyclopropyl-2,3-diethoxycarbonyl-6,7,8-
810 mg of trifluoro-3,4-dihydropyridazino [4,5-b] quinoline-1,10 (2H, 5H) -dione are obtained. mp214
~ 217 ° C. Example 54 5-Cyclopropyl-6,8-difluoro-7- (4-methyl-1-piperazinyl) pyridazino [4,5-b] quinoline-1,10 (2H, 5H) -dione: 5-cyclopropyl -2,3-diethoxycarbonyl-
6,7,8-trifluoro-3,4-dihydropyridazino [4,5
-B] a mixture of 400 mg of quinoline-1,10 (2H, 5H) -dione, 0.4 ml of N-methylpiperazine and 7 ml of pyridine at 70 ° C.
Heat and stir for 10 hours. The reaction solution is concentrated to dryness under reduced pressure, and ethanol is added to the residue. The precipitated crystals are collected by filtration and washed with water and ethanol to obtain 104 mg of the desired product. mp300
Over ℃. Reference Example 22 Ethyl 2-bromomethyl-1-cyclopropyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylate: 1-cyclopropyl-6,7-difluoro-2-methyl- 4.1 g of ethyl 1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylate was dissolved in 65 ml of carbon tetrachloride, and 2.58 g of N-bromosuccinimide and 17 mg of dibenzoyl peroxide were added thereto.
And refluxed at 80 ° C. for 20 hours. Water is added to the reaction solution, and extracted with chloroform. The extract is dried and concentrated under reduced pressure, and the residue is purified by silica gel column chromatography. After elution with chloroform and concentration under reduced pressure, n-hexane is added to the residue. The precipitated crystals are collected by filtration and dried to obtain 3.81 g of the desired product. mp 135-136 ° C. Reference Example 23 2-bromomethyl-1-cyclopropyl-6,7,8-trifluoro-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-
Ethyl carboxylate: Using ethyl 1-cyclopropyl-6,7,8-trifluoro-2-methyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylate as in Reference Example 22, the target compound Get. mp 161-162 ° C. Example 55 5-Cyclopropyl-8-fluoro-7- (4-methyl-1-piperazinyl) pyridazino [4,5-b] quinoline-1,10 (2H, 5H) -dione: (1) 2-bromomethyl -1-cyclopropyl-6,7-
Difluoro-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3
3.8 g of ethyl carboxylate, 1.88 g of N-acetyl-N'-tert-butoxycarbonylhydrazine, 90 of tetrahydrofuran
30 ml of a mixture of 0.5 ml of a 0.5N aqueous solution of sodium hydroxide at 70 ° C.
Stir for minutes. The reaction solution is concentrated under reduced pressure, water is added to the residue, and the mixture is extracted with chloroform. After drying the extract, it is concentrated under reduced pressure, and n-hexane is added to the residue. The precipitated crystals are collected by filtration and dried to give 2-[(N-acetyl-N'-t-
0.55 g of ethyl butoxycarbonylhydrazino) methyl] -1-cyclopropyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylate are obtained. mp1
09-113 ° C. (2) 2 ml of trifluoroacetic acid was added to 550 mg of the above compound,
Stir at room temperature for 40 minutes. The reaction solution is concentrated to dryness under reduced pressure, water is added to the residue, and the mixture is extracted with chloroform. The extract is dried and concentrated, and isopropyl ether is added to the residue. The precipitated crystals are collected by filtration, washed with isopropyl ether and dried, and 3-acetyl-5-cyclopropyl-7,8-difluoro-3,4-dihydropyridazino [4,5-b] quinoline-1 350 mg of 10,10 (2H, 5H) -dione are obtained. mp300 ℃ or more. (3) A mixture of 333 mg of the above compound, 500 mg of N-methylpiperazine and 20 ml of pyridine is heated and stirred at 90 ° C. for 6 hours.
The reaction solution is concentrated to dryness under reduced pressure, ether is added to the residue, and the precipitated crystals are collected by filtration. The crystals are dissolved in a 5% aqueous acetic acid solution, treated with activated carbon, and then neutralized with 28% aqueous ammonia. The precipitated crystals are collected by filtration, washed with water, and dried to obtain the target compound 90.
get mg. mp300 ℃ or more. Example 56 5-Cyclopropyl-6,8-difluoro-7- (1-piperazinyl) pyridazino [4,5-b] quinoline-1,10 (2
(H, 5H) -dione: (1) 2-bromomethyl-1-cyclopropyl-6,7,8
Using ethyl-trifluoro-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3carboxylate, the reaction was carried out in the same manner as in Example 55 (1) to give 2-[(N-acetyl-N'-t-butoxy). Carbonylhydrazino) methyl] -1-cyclopropyl-6,7,8-trifluoro-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylate. mp176-1
80 ° C. (2) Using 100 mg of the above compound, a reaction treatment was carried out in the same manner as in Example 55 (2) to give 3-acetyl-5-cyclopropyl-
6,7,8-trifluoro-3,4-dihydropyridazino [4,5
-B] 70 mg of quinoline-1,10 (2H, 5H) -dione are obtained.
mp 186-191 ° C. (3) A mixture of 212 mg of the above compound, 258 mg of anhydrous piperazine and 12 ml of pyridine is heated and stirred at 80 ° C. for 2.5 hours. The reaction solution is concentrated to dryness under reduced pressure, and isopropyl ether and ethanol are added to the residue. The precipitated crystals are collected by filtration, washed with ethanol and dried to obtain 97 mg of the desired product. mp283-2
88 ° C (decomposition). Example 57 5-Cyclopropyl-6,8-difluoro-7- (4-methyl-1-piperazinyl) pyridazino [4,5-b] quinoline-1,10 (2H, 5H) -dione: 5-cyclopropyl 65 mg of -6,7,8-trifluoropyridazino [4,5-b] quinoline-1,10 (2H, 5H) -dione and 84 mg of N-methylpiperazine were treated in the same manner as in Example 13, 34 mg of the desired product are obtained. mp300 ℃ or more.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ // Ａ６１Ｋ 31/00 ６３１ Ａ６１Ｋ 31/00 ６３１Ｃ 31/435 ６０６ 31/435 ６０６ 31/47 ６１０ 31/47 ６１０ 31/495 ６０１ 31/495 ６０１ 31/50 ６０３ 31/50 ６０３ 31/505 ６０６ 31/505 ６０６ 31/535 ６０６ 31/535 ６０６ (72)発明者 宮本 皓之 大阪府堺市金岡町704番地の２ エバー グリン金岡６号館108号室 (72)発明者 中野 純次 奈良県生駒市鹿ノ台東３丁目６番地の６ (72)発明者 松本 純一 奈良県生駒市鹿ノ台東２丁目15番地の３ (72)発明者 中村 信一 大阪府高槻市塚脇１丁目12番20号 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 471/04 C07D 471/14 ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)────────────────────────────────────────────────── ─── Continued on the front page (51) Int.Cl. 6 Identification symbol FI // A61K 31/00 631 A61K 31/00 631C 31/435 606 31/435 606 31/47 610 31/47 610 31/495 601 31/495 601 31/50 603 31/50 603 31/505 606 31/505 606 31/535 606 31/535 606 (72) Inventor Hiroyuki Miyamoto 704, Kanaokacho, Sakai-shi, Osaka 2 Ever Grin Kanaoka No. 6 Room 108 (72) Inventor Junji Nakano 3-6-6 Kanodai Higashi, Ikoma City, Nara Prefecture (72) Inventor Junichi Matsumoto 2-15-15 Kanodai Higashi, Ikoma City Nara Prefecture 3 (72) Shinichi Nakamura Takatsuki City, Osaka Prefecture 1-12-12 Tsukawaki (58) Fields investigated (Int. Cl. 6 , DB name) C07D 471/04 C07D 471/14 CAPLUS (STN) REGISTRY (STN)
Claims (1)
キシ低級アルキル基，低級アルケニル基，シクロアルキ
ル基または置換基を有していてもよいフェニル基を意味
し、 R2は水素原子，ハロゲン原子，アミノ基，ヒドロキシル
基またはメチル基を意味し、 R3はハロゲン原子，低級アルキルオキシ基，低級アルキ
ルチオ基，低級アルキルスルフィニル基，低級アルキル
スルホニル基，アリールチオ基，アリールスルフィニル
基またはアリールスルホニル基を意味するか、あるいは
下記式（イ），（ロ）または（ハ）で表わされる基 を意味し、ここに R4およびR9は水素原子，低級アルキル基またはアシル基
を意味し、 R5,R6およびR10は同一または異なって水素原子，低級ア
ルキル基またはハロゲノ低級アルキル基を意味し、 R7は水素原子，ハロゲン原子，ヒドロキシル基，低級ア
ルキル基，ヒドロキシ低級アルキル基，アミノ基，モノ
もくはジ低級アルキルアミノ基，アミノ低級アルキル基
またはモノもしくはジ低級アルキルアミノ低級アルキル
基を意味し、 R8は水素原子，ハロゲン原子，ヒドロキシル基，低級ア
ルキル基または低級アルキルオキシ基を意味し、 ｎは3,4または５を意味し、 ＡはＣ−X2または窒素原子を意味し、ここにX2は水素原
子，ハロゲン原子，メチル基，シアノ基または低級アル
キルオキシ基を意味し、 Ｂは下記式（ａ），（ｂ），（ｃ）または（ｄ）で表わ
される基 を意味し、ここに Ｙは酸素原子または硫黄原子を意味し、 R11,R13およびR14は水素原子または低級アルキル基を意
味し、 R12は水素原子，低級アルキル基，低級アルキルオキシ
基，メルカプト基，低級アルキルチオ基，低級アルキル
スルフィニル基，低級アルキルスルホニル基，アリール
チオ基，アリールスルフィニル基，アリールスルホニル
基，アミノ基，モノもしくはジ低級アルキルアミノ基ま
たは置換されていてもよい環状アミノ基を意味する。） で表わされる縮合三環式化合物およびその塩。(1) General formula (Wherein X 1 represents a halogen atom, R 1 represents a lower alkyl group, a halogeno lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group, a lower alkenyl group, a cycloalkyl group or a phenyl group which may have a substituent. R 2 represents a hydrogen atom, a halogen atom, an amino group, a hydroxyl group or a methyl group, and R 3 represents a halogen atom, a lower alkyloxy group, a lower alkylthio group, a lower alkylsulfinyl group, a lower alkylsulfonyl group, an arylthio group. Group, an arylsulfinyl group or an arylsulfonyl group, or a group represented by the following formula (a), (b) or (c) Wherein R 4 and R 9 represent a hydrogen atom, a lower alkyl group or an acyl group, and R 5 , R 6 and R 10 are the same or different and represent a hydrogen atom, a lower alkyl group or a halogeno lower alkyl group. R 7 is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group, an amino group, a mono- or di-lower-alkylamino group, an amino-lower-alkyl group, or a mono- or di-lower-alkylamino-lower-alkyl group R 8 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group or a lower alkyloxy group, n represents 3, 4 or 5, A represents C—X 2 or a nitrogen atom. X 2 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a methyl group, a cyano group or a lower alkyloxy group, and B represents the following formula (a), (b), (c) or Group represented by (d) Wherein Y represents an oxygen atom or a sulfur atom, R 11 , R 13 and R 14 represent a hydrogen atom or a lower alkyl group, and R 12 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkyloxy group A mercapto group, a lower alkylthio group, a lower alkylsulfinyl group, a lower alkylsulfonyl group, an arylthio group, an arylsulfinyl group, an arylsulfonyl group, an amino group, a mono- or di-lower alkylamino group or a cyclic amino group which may be substituted. means. A) a fused tricyclic compound represented by the formula: or a salt thereof.
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