RU2754997C2 - Лечение очаговой алопеции - Google Patents
Лечение очаговой алопеции Download PDFInfo
- Publication number
- RU2754997C2 RU2754997C2 RU2018114922A RU2018114922A RU2754997C2 RU 2754997 C2 RU2754997 C2 RU 2754997C2 RU 2018114922 A RU2018114922 A RU 2018114922A RU 2018114922 A RU2018114922 A RU 2018114922A RU 2754997 C2 RU2754997 C2 RU 2754997C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- diazaspiro
- pyrrolo
- methyl
- oxopropanenitrile
- compound
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 73
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 title abstract description 37
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 title abstract description 22
- LOWWYYZBZNSPDT-ZBEGNZNMSA-N delgocitinib Chemical compound C[C@H]1CN(C(=O)CC#N)[C@@]11CN(C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)CC1 LOWWYYZBZNSPDT-ZBEGNZNMSA-N 0.000 claims abstract description 75
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 43
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 38
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 33
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 12
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 6
- 208000004631 alopecia areata Diseases 0.000 claims description 67
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 37
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 28
- 239000003860 topical agent Substances 0.000 claims description 13
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 claims description 3
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 24
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 abstract description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 abstract description 3
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 abstract 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 44
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 35
- 230000003659 hair regrowth Effects 0.000 description 23
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 23
- 210000004761 scalp Anatomy 0.000 description 21
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 20
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N squalane Chemical compound CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- -1 inorganic acid salt Chemical class 0.000 description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 16
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 15
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 14
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 12
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 12
- 230000003779 hair growth Effects 0.000 description 11
- 102000042838 JAK family Human genes 0.000 description 10
- 108091082332 JAK family Proteins 0.000 description 10
- 230000008859 change Effects 0.000 description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 10
- JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N n-Triacontane Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229940032094 squalane Drugs 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 7
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 7
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 7
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 6
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 6
- 229950008138 carmellose Drugs 0.000 description 6
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 6
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 6
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 6
- 229940122245 Janus kinase inhibitor Drugs 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 5
- 230000037308 hair color Effects 0.000 description 5
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 241000725101 Clea Species 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 4
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 4
- 230000003662 hair growth rate Effects 0.000 description 4
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 3
- 239000002144 L01XE18 - Ruxolitinib Substances 0.000 description 3
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 3
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 3
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 3
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 3
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 2
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 2
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 2
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 2
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 2
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- VYZAHLCBVHPDDF-UHFFFAOYSA-N Dinitrochlorobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 VYZAHLCBVHPDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 101710107035 Gamma-glutamyltranspeptidase Proteins 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 101710173228 Glutathione hydrolase proenzyme Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000061176 Nicotiana tabacum Species 0.000 description 2
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000030695 Sparse hair Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 2
- 239000004012 Tofacitinib Substances 0.000 description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004311 betamethasone valerate Drugs 0.000 description 2
- SNHRLVCMMWUAJD-SUYDQAKGSA-N betamethasone valerate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O SNHRLVCMMWUAJD-SUYDQAKGSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 2
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 2
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- HCIBTBXNLVOFER-UHFFFAOYSA-N diphenylcyclopropenone Chemical compound O=C1C(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 HCIBTBXNLVOFER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 102000006640 gamma-Glutamyltransferase Human genes 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 208000027700 hepatic dysfunction Diseases 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 2
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 2
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 229960000215 ruxolitinib Drugs 0.000 description 2
- HFNKQEVNSGCOJV-OAHLLOKOSA-N ruxolitinib Chemical compound C1([C@@H](CC#N)N2N=CC(=C2)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)CCCC1 HFNKQEVNSGCOJV-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 2
- 231100000279 safety data Toxicity 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000007390 skin biopsy Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 2
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical class ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 206010001766 Alopecia totalis Diseases 0.000 description 1
- 206010001767 Alopecia universalis Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010005133 Bleeding tendencies Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIVBRWYINDPWKA-VLQRKCJKSA-L Glycyrrhizinate dipotassium Chemical compound [K+].[K+].O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@H]1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C=C4[C@@H]5C[C@](C)(CC[C@@]5(CC[C@@]4(C)[C@]3(C)CC[C@H]2C1(C)C)C)C(O)=O)C([O-])=O)[C@@H]1O[C@H](C([O-])=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O BIVBRWYINDPWKA-VLQRKCJKSA-L 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000844245 Homo sapiens Non-receptor tyrosine-protein kinase TYK2 Proteins 0.000 description 1
- 101000997835 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK1 Proteins 0.000 description 1
- 101000997832 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK2 Proteins 0.000 description 1
- 101000934996 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK3 Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N Minoxidil Chemical compound NC1=[N+]([O-])C(N)=CC(N2CCCCC2)=N1 ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100032028 Non-receptor tyrosine-protein kinase TYK2 Human genes 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 238000009193 PUVA therapy Methods 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 1
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M Saccharin sodium Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004288 Sodium dehydroacetate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- OIQPTROHQCGFEF-QIKYXUGXSA-L Sunset Yellow FCF Chemical compound [Na+].[Na+].OC1=CC=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C=CC2=C1\N=N\C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 OIQPTROHQCGFEF-QIKYXUGXSA-L 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024799 Thyroid disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 102100033438 Tyrosine-protein kinase JAK1 Human genes 0.000 description 1
- 102100033444 Tyrosine-protein kinase JAK2 Human genes 0.000 description 1
- 102100025387 Tyrosine-protein kinase JAK3 Human genes 0.000 description 1
- 208000006110 Wiskott-Aldrich syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 208000032775 alopecia universalis congenita Diseases 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000002996 androgenic alopecia Diseases 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- NUZWLKWWNNJHPT-UHFFFAOYSA-N anthralin Chemical compound C1C2=CC=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2O NUZWLKWWNNJHPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009811 bilateral tubal ligation Methods 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- LWQQLNNNIPYSNX-UROSTWAQSA-N calcipotriol Chemical compound C1([C@H](O)/C=C/[C@@H](C)[C@@H]2[C@]3(CCCC(/[C@@H]3CC2)=C\C=C\2C([C@@H](O)C[C@H](O)C/2)=C)C)CC1 LWQQLNNNIPYSNX-UROSTWAQSA-N 0.000 description 1
- 229960002882 calcipotriol Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003759 clinical diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000000315 cryotherapy Methods 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940101029 dipotassium glycyrrhizinate Drugs 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 229960002311 dithranol Drugs 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000576 food coloring agent Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 239000012676 herbal extract Substances 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000008311 hydrophilic ointment Substances 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229940045773 jakafi Drugs 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000024765 knee pain Diseases 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000002647 laser therapy Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960003632 minoxidil Drugs 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 229940014456 mycophenolate Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- 208000026721 nail disease Diseases 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 235000019809 paraffin wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000001126 phototherapy Methods 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- KASDHRXLYQOAKZ-ZPSXYTITSA-N pimecrolimus Chemical compound C/C([C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@]2(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)[C@@H](OC)C[C@@H](C)C/C(C)=C/[C@H](C(C[C@H](O)[C@H]1C)=O)CC)=C\[C@@H]1CC[C@@H](Cl)[C@H](OC)C1 KASDHRXLYQOAKZ-ZPSXYTITSA-N 0.000 description 1
- 229960005330 pimecrolimus Drugs 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 238000009597 pregnancy test Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 238000000306 qrs interval Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- JFMWPOCYMYGEDM-XFULWGLBSA-N ruxolitinib phosphate Chemical compound OP(O)(O)=O.C1([C@@H](CC#N)N2N=CC(=C2)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)CCCC1 JFMWPOCYMYGEDM-XFULWGLBSA-N 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 235000019259 sodium dehydroacetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940079839 sodium dehydroacetate Drugs 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- DSOWAKKSGYUMTF-GZOLSCHFSA-M sodium;(1e)-1-(6-methyl-2,4-dioxopyran-3-ylidene)ethanolate Chemical compound [Na+].C\C([O-])=C1/C(=O)OC(C)=CC1=O DSOWAKKSGYUMTF-GZOLSCHFSA-M 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 235000012751 sunset yellow FCF Nutrition 0.000 description 1
- 239000004173 sunset yellow FCF Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 206010042772 syncope Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000009121 systemic therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 208000021510 thyroid gland disease Diseases 0.000 description 1
- 229960001350 tofacitinib Drugs 0.000 description 1
- UJLAWZDWDVHWOW-YPMHNXCESA-N tofacitinib Chemical compound C[C@@H]1CCN(C(=O)CC#N)C[C@@H]1N(C)C1=NC=NC2=C1C=CN2 UJLAWZDWDVHWOW-YPMHNXCESA-N 0.000 description 1
- SYIKUFDOYJFGBQ-YLAFAASESA-N tofacitinib citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C[C@@H]1CCN(C(=O)CC#N)C[C@@H]1N(C)C1=NC=NC2=C1C=CN2 SYIKUFDOYJFGBQ-YLAFAASESA-N 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003454 tympanic membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 229940039916 xeljanz Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Настоящая группа изобретений относится к области фармацевтики, а именно к применению соединения 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3,4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрила для изготовления лекарственного средства для лечения очаговой алопеции, а также к применению композиции, содержащей вышеуказанное соединение, в качестве активного ингредиента для изготовления средства для лечения или профилактики очаговой алопеции. Кроме того, описан способ лечения очаговой алопеции у субъекта, нуждающегося в этом, включающий стадию введения указанному субъекту терапевтически эффективного количества 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3,4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрила. Технический результат состоит в обеспечении нового фармацевтического применения 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрила в качестве терапевтического или профилактического агента для очаговой алопеции. 3 н. и 19 з.п. ф-лы, 2 ил., 3 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к новому фармацевтическому применению 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрила. Более конкретно, настоящее изобретение относится к терапевтическому или профилактическому агенту для очаговой алопеции, который содержит 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрил.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Очаговая алопеция (ОА) представляет собой аутоиммунное заболевание, которое приводит к выпадению волос, варьирующемуся по своему проявлению от округлых очагов на коже волосистой части головы, которые зачастую самопроизвольно исчезают, до полного облысения, которое может сохраняться в течение всей жизни. В настоящее время не существует одобренных FDA средств лечения ОА, а терапевтические схемы для пациентов с тяжелым заболеванием являются эмпирическими и зачастую неудовлетворительными.
ПЕРЕЧЕНЬ ЦИТИРУЕМЫХ ЛИТЕРАТУРНЫХ ИСТОЧНИКОВ
Патентная литература:
Патентная литература 1: JP 2011-46700 A (Japan Tobacco Inc.)
Патентная литература 2: WO2011/013785 (Japan Tobacco Inc.)
Непатентная литература:
Непатентная литература 1: MCELWEE, KJ et al. Experimental induction of alopecia areata-like hair loss in C3H/HeJ mice using full-thickness skin grafts. J Invest Dermatol. Nov 1998, том 111, № 5, страницы 797-803.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
(A):
Проблема, на решение которой направлено настоящее изобретение, заключается в обеспечении нового фармацевтического применения 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрила.
Авторами настоящего изобретения впервые обнаружено, что 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрил является эффективным для лечения или предупреждения очаговой алопеции, и что 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрил является эффективным в качестве местного агента для лечения очаговой алопеции или в качестве местного агента для предупреждения очаговой алопеции, в результате чего сделано настоящее изобретение.
В частности, настоящее изобретение включает следующие аспекты.
[1] Терапевтический или профилактический агент для очаговой алопеции, содержащий соединение, представленное следующей химической структурной формулой:
или его фармацевтически приемлемую соль, в качестве активного ингредиента.
[2] Терапевтический или профилактический агент для очаговой алопеции по п. [1], отличающийся тем, что указанный терапевтический или профилактический агент для очаговой алопеции является местным агентом.
[3] Терапевтический или профилактический агент для очаговой алопеции по п. [2], отличающийся тем, что местный агент представляет собой мазь.
[4] Терапевтический или профилактический агент для очаговой алопеции по п. [3], отличающийся тем, что концентрация 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрила в мази по п. [3] составляет 0,3% по массе.
[5] Терапевтический или профилактический агент для очаговой алопеции по п. [3], отличающийся тем, что концентрация 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрила в мази по п. [3] составляет 1% по массе.
[6] Терапевтический или профилактический агент для очаговой алопеции по п. [3], отличающийся тем, что концентрация 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрила в мази по п. [3] составляет 3% по массе.
В настоящем изобретении предложено новое фармацевтическое применение 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрила.
В настоящем изобретении предложено также применение 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрила при лечении очаговой алопеции.
В настоящем изобретении дополнительно предложено вышеуказанное применение, которое осуществляют посредством нанесения два раза в сутки.
В настоящем изобретении дополнительно предложено вышеуказанное применение, которое осуществляют в концентрации 30 мг/г.
В настоящем изобретении дополнительно предложено вышеуказанное применение, которое осуществляют в концентрации 10 мг/г.
В настоящем изобретении дополнительно предложено вышеуказанное применение, которое осуществляют в концентрации 5 мг/г.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
На Фиг. 1 представлена диаграмма, иллюстрирующая ускорение роста волос под действием Соединения A в модели алопеции у мышей C3H/HeJ (Пример 1).
На Фиг. 2 представлена диаграмма, иллюстрирующая ускорение роста волос под действием Соединения A в модели алопеции у мышей C3H/HeJ (Пример 2).
Ниже представлены определения терминов и выражений, использованных в настоящем документе:
Соединение, представленное следующей химической структурной формулой:
называют Соединением A.
Химическое название Соединения A представляет собой 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрил.
Соединение A может быть получено в соответствии со способом, описанным в способе получения 6 патентной литературы 1 и 2.
Известно, что соединение A ингибирует JAK.
«Фармацевтически приемлемая соль» может представлять собой любые нетоксичные соли Соединения A и включает соль с неорганической кислотой, соль с органической кислотой, соль с неорганическим основанием, соль с органическим основанием и соль с аминокислотой, и т.д.
Соль с неорганической кислотой включает соль с хлористоводородной кислотой, азотной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой, бромистоводородной кислотой и т.д.
Соль с органической кислотой включает соль с щавелевой кислотой, малеиновой кислотой, лимонной кислотой, фумаровой кислотой, молочной кислотой, яблочной кислотой, янтарной кислотой, винной кислотой, уксусной кислотой, трифторуксусной кислотой, глюконовой кислотой, аскорбиновой кислотой, метансульфоновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой, п-толуолсульфоновой кислотой и т.д.
Соль с неорганическим основанием включает натриевую соль, калиевую соль, кальциевую соль, магниевую соль, аммониевую соль и т.д.
Соль с органическим основанием включает соль с метиламином, диэтиламином, триметиламином, триэтиламином, этаноламином, диэтаноламином, триэтаноламином, этилендиамином, трис(гидроксиметил)метиламином, дициклогексиламином, N,N'-дибензилэтилендиамином, гуанидином, пиридином, пиколином, холином, цинхонином, меглумином и т.д.
Соль с аминокислотой включает соль с лизином, аргинином, аспарагиновой кислотой, глутаминовой кислотой и т.д.
В соответствии с общеизвестными способами, каждая соль может быть получена приведением в контакт соединения A с неорганическим основанием, органическим основанием, неорганической кислотой, органической кислотой или аминокислотой.
Соединение A может иметь изотопную метку (например, 3H, 14C, 35S и т.д.).
Предпочтительно, Соединение A или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой по существу очищенное Соединение A или его фармацевтически приемлемую соль. Более предпочтительным является Соединение A или его фармацевтически приемлемая соль, которая очищена до чистоты 80% или более.
«Фармацевтическая композиция» включает пероральный препарат, такой как таблетка, капсула, гранула, порошок, пастилка, сироп, эмульсия и суспензия, или парентеральный препарат, такой как местный агент, суппозиторий, инъекция, глазные капли, назальное лекарство и лекарство для доставки в дыхательные пути. Предпочтительный пример «фармацевтической композиции» представляет собой местный агент. Более предпочтительный пример «фармацевтической композиции» представляет собой мазь.
Фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению получают посредством соответствующего смешивания соединения A или его фармацевтически приемлемой соли с по меньшей мере одним типом фармацевтически приемлемых носителей в подходящих количествах, в соответствии со способами, известными в технической области получения медицинских препаратов. Содержание Соединения A или его фармацевтически приемлемой соли в фармацевтической композиции зависит от его лекарственной формы, дозы и т.д., и, например, составляет от 0,1 до 100% по массе от общей массы композиции. Например, его содержание составляет 0,25, 0,30, 0,50, 0,75, 1,0, 1,25, 1,50, 1,75, 2,00, 2,25, 2,50, 2,75, 3,00, 3,25, 3,50, 3,75 или 4,00% по массе от общей массы композиции. Предпочтительное содержание соединения A или его фармацевтически приемлемой соли в фармацевтической композиции составляет 0,3% по массе, 0,5% по массе, 1% по массе или 3% по массе от общей массы композиции. В этом отношении каждое числовое значение может быть увеличено или уменьшено на инкремент 0,25. Предпочтительно, каждое числовое значение может быть увеличено или уменьшено на инкремент 0,1.
Термин «эффективное количество» в данном контексте означает дозу, которая достаточна для эффективного лечения пациента, в сравнении с отсутствием лечения.
Термин «терапевтически эффективное количество» соединения в данном контексте означает количество, достаточное для исцеления, облегчения или частичной остановки клинических проявлений данного заболевания и его осложнений. Количество, достаточное для достижения этой цели, определяется как «терапевтически эффективное количество». Эффективные количества для каждой цели будут зависеть от тяжести заболевания или повреждения, а также от веса и общего состояния субъекта.
«Фармацевтически приемлемый носитель» включает различные стандартные органические или неорганические вещества-носители для фармацевтических материалов, например, вспомогательное вещество, разрыхлитель, связующее вещество, ожижающее вещество, смазывающий агент для твердых препаратов, растворитель, солюбилизирующий агент, суспендирующий агент, агент для регуляции тоничности, буфер и успокаивающее средство для жидких препаратов, и основу, эмульгатор, увлажнитель, стабилизатор, стабилизирующий агент, диспергатор, пластификатор, регулятор рН, ускоритель абсорбции, гелеобразующий агент, антисептик, наполнитель, противовоспалительное средство, солюбилизирующий агент и суспендирующий агент для полутвердых препаратов. Кроме того, при необходимости можно использовать добавки, включая консерванты, антиоксиданты, окрашивающие агенты и подсластители.
«Вспомогательное вещество» включает лактозу, белый мягкий сахар, D-маннит, D-сорбит, кукурузный крахмал, декстрин, микрокристаллическую целлюлозу, кристаллическую целлюлозу, кармеллозу, кармеллозу натрия, карбоксиметилкрахмал натрия, гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения, гуммиарабик и т.д.
«Разрыхлитель» включает кармеллозу, кармеллозу кальция, кармеллозу натрия, карбоксиметилкрахмал натрия, кроскармеллозу натрия, кросповидон, гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения, гидроксипропилметилцеллюлозу, кристаллическую целлюлозу и т.д.
«Связующий агент» включает гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, повидон, кристаллическую целлюлозу, белый мягкий сахар, декстрин, крахмал, желатин, кармеллозу натрия, гуммиарабик и т.д.
«Ожижающий агент» включает легкую безводную кремниевую кислоту, стеарат магния и т.д.
«Смазывающий агент» включает стеарат магния, стеарат кальция, тальк и т.д.
«Растворитель» включает очищенную воду, этанол, пропиленгликоль, макрогол, кунжутное масло, кукурузное масло, оливковое масло и т.д.
«Солюбилизирующий агент» включает пропиленгликоль, D-маннит, бензилбензоат, этанол, триэтаноламин, карбонат натрия, цитрат натрия и т.д.
«Суспендирующий агент» включает хлорид бензалкония, кармеллозу, гидроксипропилцеллюлозу, пропиленгликоль, повидон, метилцеллюлозу, глицерилмоностеарат и т.д.
«Агент для регуляции тоничности» включает глюкозу, D-сорбит, хлорид натрия, D-маннит и т.д.
«Буфер» включает гидрофосфат натрия, ацетат натрия, карбонат натрия, цитрат натрия и т.д.
«Успокаивающее средство» включает бензиловый спирт и т.д.
«Основа» включает воду, животные или растительные масла (например, оливковое масло, кукурузное масло, арахисовое масло, кунжутное масло, касторовое масло, сквалан и т.д.), низшие спирты (например, этанол, пропанол, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, фенол и т.д.), высшие жирные кислоты и их сложные эфиры, воски, высшие спирты, многоатомные спирты, углеводороды (например, белый мягкий парафин, жидкий парафин, парафин, твердый парафин и т.д.), гидрофильный петролатум, очищенный ланолин, абсорбционные мази, водный ланолин, гидрофильные мази, крахмал, пуллулан, гуммиарабик, трагакантовую камедь, желатин, декстран, производные целлюлозы (например, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гидроксиэтил (например, карбоксивиниловый полимер, полиакрилат натрия, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон и т.д.), пропиленгликоль, макрогол (например, макрогол 200-600 и т.д.) и комбинации двух или более видов из вышеперечисленных. Предпочтительно, основа представляет собой комбинацию белого мягкого парафина, твердого парафина и сквалана.
«Консервант» включает этил-пара-гидроксибензоат, хлорбутанол, бензиловый спирт, дегидроацетат натрия, сорбиновую кислоту и т.д.
«Антиоксидант» включает сульфит натрия, аскорбиновую кислоту и т.д.
«Окрашивающий агент» включает пищевые красители (например, пищевой красный № 2 или № 3, пищевой желтый № 4 или № 5 и т.д.), ẞ-каротин и т.д.
«Подсластитель» включает сахарин натрия, глицирризинат дикалия, аспартам и т.д.
Носитель предпочтительно представляет собой комбинацию белого мягкого парафина, твердого парафина и сквалана. Белый мягкий парафин, твердый парафин и сквалан могут быть смешаны в соотношении от 70 до 90% по массе, от 5 до 10% по массе и от 5 до 20% по массе, соответственно. Пример предпочтительного препарата содержит Соединение A, белый мягкий парафин, 5 ± 2% по массе твердого парафина и 10±2% по массе сквалана.
Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может быть введена перорально или парентерально (например, местно, ректально, внутривенно и т.д.) млекопитающему, не являющемуся человеком (например, мышам, крысам, хомякам, морским свинкам, кошкам, собакам, свиньям, коровам, лошадям, овцам, обезьянам и т.д.), а также человеку. Размер дозы зависит от субъекта, заболеваний, симптомов, лекарственных форм, способов введения и т.д. и обычно составляет, например, от около 0,01 мг до 1 г в сутки в пересчете на содержание Соединения A как активного ингредиента. Доза может быть введена за один раз или в виде нескольких дробных доз.
Местный агент можно применять, например, посредством нанесения, втирания или разбрызгивания, в зависимости от лекарственной формы, и т.д. Количество местного агента, наносимого на пораженную область, может быть выбрано в зависимости от содержания активного ингредиента и т.д., и местный агент может быть нанесен за один раз или в виде нескольких дробных количеств в течение суток. Предпочтительное применение представляет собой применение один или два раза в сутки.
Выражение «JAK» относится к одному или более ферментам JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2, принадлежащим к семейству JAK.
Выражение «ингибирует JAK» относится к ингибированию действия JAK для прекращения или ослабления его активности, а также к ингибированию одного или более ферментов, принадлежащих к семейству JAK.
Выражение «ингибирует JAK» предпочтительно относится к «ингибированию человеческого JAK». Подавление функций, или прекращение, или ослабление активности предпочтительно осуществляют в ситуациях, когда человек находится в клинике.
«Ингибитор JAK» может представлять собой любое вещество, которое ингибирует JAK, и может представлять собой, например, низкомолекулярные соединения, нуклеиновую кислоту, полипептид, белок, антитело, вакцину и т.д. «Ингибитор JAK» предпочтительно представляет собой «ингибитор человеческого JAK».
Ингибитор JAK предпочтительно представляет собой Соединение A или его фармацевтически приемлемую соль, и более предпочтительно Соединение A.
Термин «лечение» в данном контексте включает облегчение симптома, предупреждение усугубления, поддержание ремиссии, предупреждение обострения и предупреждение рецидива. Термин «предупреждение» относится к подавлению возникновения симптома.
Термин «лечение» также может включать отсрочку прогрессирования заболевания, расстройства или патологического состояния, облегчение, уменьшение или ослабление симптомов и осложнений и/или исцеление или устранение заболевания, расстройства или патологического состояния.Термин «лечение» также может означать ведение и наблюдение пациента для борьбы с заболеванием, патологическим состоянием или расстройством.
Термины «заболевание», «расстройство» и «патологическое состояние» в данном контексте использованы взаимозаменяемо для обозначения состояния пациента, которое не является нормальным физиологическим состоянием человека.
Один из вариантов реализации настоящего изобретения включает способ лечения или предупреждения очаговой алопеции, характеризующийся введением млекопитающему терапевтически эффективного количества 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрила.
Один из вариантов реализации настоящего изобретения включает фармацевтическую композицию для лечения или предупреждения очаговой алопеции, содержащую 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрил и фармацевтически приемлемый носитель.
Один из вариантов реализации настоящего изобретения включает применение 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрила для лечения или предупреждения очаговой алопеции.
Млекопитающее представляет собой человека, мышь, крысу, хомяка, морскую свинку, кролика, кошку, собаку, свинью, лошадь, овцу, обезьяну и т.д., и предпочтительно представляет собой человека.
Более предпочтительно, человек представляет собой субъекта, страдающего от заболевания, требующего медицинской помощи.
Настоящее изобретение предпочтительно представляет собой терапевтический или профилактический агент для очаговой алопеции, содержащий Соединение A.
Настоящее изобретение предпочтительно представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую Соединение A и фармацевтически приемлемый носитель.
(B):
3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3,4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрил, Соединение A, описано ранее в патентной литературе 1 и 2 как ингибитор киназы JAK. В качестве одного из аспектов, в настоящем изобретении описано его действие при местном лечении алопеции. Указанное соединение может быть составлено в композицию в форме мази, содержащей активное соединение в концентрации 30 мг/г, белый мягкий парафин, твердый парафин и сквалан. Лечение алопеции может представлять собой применение по меньшей мере два раза в сутки. Продолжительность лечения может составлять по меньшей мере 12 недель.
Таким образом, в настоящем изобретении представлены следующие аспекты:
1. 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3,4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрил для применения при лечении очаговой алопеции.
2. Соединение в соответствии с предшествующим аспектом для применения при местном лечении очаговой алопеции.
3. Соединение в соответствии с любым из предшествующих аспектов, которое вводят посредством нанесения два раза в сутки в течение 12 недель.
4. Соединение в соответствии с любым из предшествующих аспектов, которое вводят в виде мази.
5. Соединение в соответствии с любым из предшествующих аспектов, которое вводят в концентрации 30 мг/г.
6. Соединение в соответствии с любым из предшествующих аспектов, которое вводят в концентрации 10 мг/г.
7. Соединение в соответствии с любым из предшествующих аспектов, которое вводят в концентрации 5 мг/г.
В настоящем изобретении предложен:
8. Способ лечения очаговой алопеции у субъекта, нуждающегося в этом, посредством введения 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3,4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрила указанному субъекту.
9. Способ в соответствии с аспектом 6, отличающийся тем, что введение является местным.
10. Способ в соответствии с любым из аспектов 6 или 7, отличающийся тем, что введение осуществляют два раза в сутки в течение 12 недель.
11. Способ в соответствии с любым из аспектов 6-8, отличающийся тем, что соединение согласно аспекту 6 вводят в виде мази.
12. Способ в соответствии с любым из аспектов 6-9, отличающийся тем, что соединение вводят в концентрации 30 мг/г.
13. Способ в соответствии с любым из аспектов 6-9, отличающийся тем, что соединение вводят в концентрации 10 мг/г.
14. Способ в соответствии с любым из аспектов 6-9, отличающийся тем, что соединение вводят в концентрации 5 мг/г.
В настоящем изобретении также предложено:
15. Применение 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3,4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрила в производстве лекарственного средства для лечения очаговой алопеции.
16. Применение в соответствии с аспектом 11, отличающееся тем, что введение является местным.
17. Применение в соответствии с любым из аспектов 11-12, отличающееся тем, что введение осуществляют два раза в сутки в течение 12 недель.
18. Применение в соответствии с любым из аспектов 11-13, отличающееся тем, что соединение согласно указанному аспекту вводят в виде мази.
19. Применение в соответствии с любым из аспектов 11-14, отличающееся тем, что соединение вводят в концентрации 30 мг/г.
20. Применение в соответствии с любым из аспектов 11-14, отличающееся тем, что соединение вводят в концентрации 10 мг/г.
21. Применение в соответствии с любым из аспектов 11-14, отличающееся тем, что соединение вводят в концентрации 5 мг/г.
В любом из аспектов настоящего изобретения, в соответствии с вышеуказанными аспектами, в настоящем изобретении предусмотрено также:
- размер площади нанесения от 200 см2 до 700 см2
или от 30% до 100% площади волосистой части головы.
В любом из аспектов настоящего изобретения, в соответствии с вышеуказанными аспектами, в настоящем изобретении предусмотрено также:
диапазон дозы 1,7 мг/см2 Соединения A.
В вариантах реализации настоящего изобретения и в связи с любым из вышеописанных аспектов предпочтительны следующие варианты реализации настоящего изобретения:
В предпочтительном варианте реализации существует изменение оценки SALT (Severity of Alopecia Tool - методика определения тяжести алопеции) со 2 визита (1 день, исходный уровень) до 6 визита (12 недель, конец лечения).
В другом предпочтительном варианте реализации в профиле безопасности, описаны нежелательные явления, Данные воздействия и стандартной безопасности являются приемлемыми.
В других вариантах реализации улучшены следующие параметры (по отдельности или все вместе):
- Абсолютная оценка SALT
- Изменение оценки SALT относительно исходного уровня
- Процентное изменение оценки SALT относительно исходного уровня
- Наличие по меньшей мере 50% снижения оценки SALT при 6 визите (12 недель, конец лечения) по сравнению с исходным уровнем (1 день, исходное значение).
- Длина волос
- Скорость роста волос
- Относительная толщина волос
- Тип волос (пушковые волосы, терминальные волосы)
- Цвет волос
- Общая оценка возобновления роста волос на основе стандартизированных фотографий
- Субъективная общая оценка возобновления роста волос (SGA)
- Определение критериев по Качеству жизни с очаговой алопецией
- Определение критериев по опроснику удовлетворенности лечением
Очаговая алопеция является наиболее распространенной причиной выпадения волос вследствие воспаления. Она представляет собой опосредованное T-клетками аутоиммунное заболевание выпадения волос, обычно приводящее к образованию проплешин на волосистой части головы. Указанное заболевание характеризуется непредсказуемым течением, и в настоящее время не существует средства для полного излечения или удовлетворительных методов лечения, приводящих к долговременной ремиссии. Очаговая алопеция оказывает существенно отрицательное влияние на качество жизни и самооценку, и существует значительная неудовлетворенная потребность в новых эффективных методах лечения. В США очаговой алопецией страдают около 4,5 млн. людей, и коэффициент заболеваемости, по оценкам, составляет 0,1%-0,2%. Клиническое проявление выпадения волос является переменным. Наиболее распространенное проявление представляет собой очаговую алопецию (90%) с одной или более округлыми проплешинами на волосистой части головы. Как правило, пораженная кожа не имеет признаков воспаления. В периферии очагов поражения зачастую видны короткие ломкие волосы (так называемые восклицательные знаки). Приблизительно у 7% пациентов заболевание может прогрессировать до полной алопеции с выпадением всех волос на волосистой части головы или до универсальной алопеции с выпадением волос на волосистой части головы и теле. Некоторые пациенты страдают от диффузного типа очаговой алопеции или избирательного выпадения пигментированных волос. Изменения ногтей наблюдаются у 20% пациентов. Самопроизвольное возобновление роста волос может возникать у 50% пациентов в течение одного года, и, в частности, в легких случаях. Современная научно обоснованная терапия ограничена местными (включая введение инъекций) или системными кортикостероидами и сенсибилизирующими агентами, такими как дифенилциклопропенон и динитрохлорбензол. Однако долговременное применение зачастую неприемлемо, а эффективность не оправдывает ожидания. Отсутствуют данные об эффективности системных иммуннодепрессантов, таких как метотрексат, микофенолат мофитила, циклоспорин A или азатиоприн. Также нет достоверных данных о местном введении такролимуса, криотерапии или ультрафиолетового света A в сочетании с пероральными псораленами (PUVA). Из-за недостатка эффективных способов лечения и зачастую пагубного воздействия на качество жизни пациентов, многие пациенты охотно подвергаются риску значительных неблагоприятных эффектов лекарств и пытаются использовать различные препараты «вне инструкции», несмотря на недостаток данных, подтверждающих удовлетворительный результат или безопасность.
В настоящем изобретении представлено клиническое испытание, проведенное в течение 12 недель лечения выпадения волос у субъектов с очаговой алопецией, для сравнения эффективности мази, содержащей 30 мг/г Соединения A, с основой мази при местном применении два раза в сутки. В настоящем изобретении предложено безопасное лечение очаговой алопеции с применением вышеуказанного лечения.
В качестве меры роста волос определяли следующие параметры:
- период времени до возобновления роста волос по оценке SALT (абсолютное значение, абсолютное изменение, процентное изменение) во время лечения (подробное описание оценки SALT представлено ниже)
- возобновление роста волос по общей оценке во время лечения с использованием стандартизированных фотографий и заключения независимого эксперта.
- длина волос, скорость роста, относительная толщина, тип и цвет волос во время лечения.
А также в качестве субъективных параметров:
- субъективная общая оценка (SGA) возобновления роста волос во время лечения
- качество жизни с очаговой алопецией на основании опросника в исходном состоянии и по окончании лечения
- опросник удовлетворенности лечением данным препаратом по окончании лечения
- системная фармакокинетика в стационарном состоянии (4 недели лечения).
В предпочтительном варианте реализации существует изменение оценки SALT со 2 визита (1 день, исходный уровень) до 6 визита (12 недель, конец лечения).
В другом предпочтительном варианте реализации в профиле безопасности, описаны нежелательные явления, Данные воздействия и стандартной безопасности являются приемлемыми.
В других вариантах реализации улучшены следующие параметры:
- Абсолютная оценка SALT
- Изменение оценки SALT относительно исходного уровня
- Процентное изменение оценки SALT относительно исходного уровня
- Наличие по меньшей мере 50% снижения оценки SALT при 6 визите (12 недель, конец лечения) по сравнению с исходным уровнем (1 день, исходное значение).
- Длина волос
- Скорость роста волос
- Относительная толщина волос
- Тип волос (пушковые волосы, терминальные волосы)
- Цвет волос
- Общая оценка возобновления роста волос на основе стандартизированных фотографий
- Субъективная общая оценка возобновления роста волос (SGA)
- Определение критериев по Качеству жизни с очаговой алопецией
- Определение критериев по опроснику удовлетворенности лечением
ПРИМЕРЫ
Пример 1
Эксперимент 1. Ускорение роста волос под действием Соединения A в модели алопеции у мышей C3H/HeJ.
Эффект ускорения роста волос под действием Соединения A оценивали с применением модели алопеции у мышей C3H/HeJ (непатентная литература 1).
Образец кожи диаметром 2-2,5 см препарировали из усыпленной мыши C3H/HeJJcl (CLEA Japan, Inc.), у которой спонтанно развивалась универсальная алопеция, и пересаживали на спинную область каждой восьминедельной самки мышей C3H/HeJJcl (CLEA Japan, Inc.).Через двадцать недель после операции выбирали мышей, у которых алопеция развивалась по всему телу, и наносили на спинную область носитель, 1% по массе исследуемого вещества, 3% по массе исследуемого вещества или контрольное вещество в объеме 50 мкл, один раз в сутки в течение 78 дней. День 1 был днем начала нанесения. В качестве носителя использовали смесь, которая содержала белый мягкий парафин, твердый парафин и сквалан в соотношении смешивания 85: 5: 10. В качестве исследуемого вещества использовали Соединение A. В качестве контрольного вещества использовали мазь с валератом бетаметазона (0,12%).
Индекс роста шерсти (HGI) в спинной области каждой мыши определяли на 1 день, 7 день, 15 день, 29 день, 43 день, 57 день, 71 день и 79 день. HGI для каждой мыши рассчитывали путем оценки невооруженным глазом степени состояния роста шерсти (оценка 0: отсутствие шерсти, 1: щетина, короткие ломаные волоски, 2: редкие волоски средней длины, 3: нормальная длина и густота шерсти) и процента (%) площади кожи, на которой наблюдали каждую степень состояния роста шерсти, определяя произведение степени состояния роста шерсти (оценки) на процент (%) площади кожи, на которой наблюдали данную степень состояния роста шерсти, а затем суммировали все значения полученных произведений.
Результаты приведены на Фиг. 1.
Пример 2
Эксперимент 2. Ускорение роста волос под действием Соединения A в модели алопеции у мышей C3H/HeJ
Эффект ускорения роста волос под действием Соединения A оценивали с применением модели алопеции у мышей C3H/HeJ (непатентная литература 1).
Образец кожи диаметром 2 см препарировали из усыпленной мыши C3H/HeJJcl (CLEA Japan, Inc.), у которой спонтанно развивалась универсальная алопеция, и пересаживали на спинную область каждой восьминедельной самки мышей C3H/HeJJcl (CLEA Japan, Inc.). Через двадцать - двадцать две недели после операции выбирали мышей, у которых алопеция развивалась по всему телу, и наносили на спинную область носитель, 0,3% по массе исследуемого вещества, 3% по массе исследуемого вещества или контрольное вещество в объеме 50 мкл, один раз в сутки в течение 84 дней. День 1 был днем начала нанесения. В качестве носителя использовали смесь, которая содержала белый мягкий парафин, твердый парафин и сквалан в соотношении смешивания 85: 5: 10. В качестве исследуемого вещества использовали Соединение A. В качестве контрольного вещества использовали мазь с валератом бетаметазона (0,12%).
Индекс роста шерсти (HGI) в спинной области каждой мыши определяли на 1 день, 19 день, 29 день, 43 день, 57 день, 71 день и 85 день. HGI для каждой мыши рассчитывали путем измерения невооруженным глазом степени состояния роста шерсти (оценка 0: отсутствие шерсти, 1: щетина, короткие ломаные волоски, 2: редкие волоски средней длины, 3: нормальная длина и густота шерсти) и процента (%) площади кожи, на которой наблюдали каждую степень состояния роста шерсти, определяя произведение степени состояния роста шерсти (оценки) на процент (%) площади кожи, на которой наблюдали данную степень состояния роста шерсти, а затем суммировали все значения полученных произведений.
Результаты приведены на Фиг. 2.
Пример 3
Клиническое исследование:
Данное клиническое исследование представляет собой двухцентровое, проспективное, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование 2 фазы в 2 параллельных группах, в котором субъектам с очаговой алопецией дважды в сутки местно вводили Соединение A в виде мази с концентрацией 30 мг/г и вводили основу мази для Соединения A в течение 12 недель.
В целом, на группы случайным образом распределяли 35 подходящих субъектов с очаговой алопецией с площадью поражения волосистой части головы по меньшей мере 30% (оценка SALT ≥=30) при 1 визите (отбор) в соотношении 2:1 для осуществления активного лечения мазью с Соединением A в концентрации 30 мг/г, два раза в сутки, и основой мази для Соединения A, два раза в сутки, соответственно. Общая или универсальная алопеция должна быть классифицирована не более чем у 30% субъектов, участвующих в исследовании.
Клиническое исследование разделяли на фазу скрининга (продолжительность 4 недели), фазу лечения (продолжительность 12 недель) и фазу последующего наблюдения (12 недель).
Субъектов отбирали при 1 визите (в течение до 28 дней до 2 визита (день 1, исходное состояние)). Оценку эффективности проводили при 2 визите, 4 визите (4 недели), 5 визите (8 недель) и 6 визите (12 недель, окончание лечения). Оценку безопасности проводили при 2 визите, 3 визите (2 недели), 4 визите (4 недели), 5 визите (8 недель), 6 визите (12 недель, окончание лечения) и 7 визите (2 недели последующего наблюдения, окончание исследования) и при визите по телефону на 3 день.
Для исследовательской оценки проводили пункционную биопсию кожи и заполняли опросники при 2 визите (1 день, исходное состояние) и 6 визите (12 недель, окончание лечения).
Фаза лечения: (с 1 дня по 12 неделю)
При 2 визите (1 день, исходное состояние) повторно проверяли пригодность субъекта для исследования и его информированное согласие, и проводили оценки для записи исходных параметров. Если до рандомизации было установлено, что субъекты не подходят для участия в исследовании (не прошли скрининг), такие субъекты должны были заполнить форму об окончании исследования. Субъектов рандомизировали и инструктировали о введении экспериментального продукта (ЭП).
Пробирки с ЭП взвешивали до и после использования. Субъектам давали дневник для документирования введения ЭП и соблюдения инструкций по приему препарата. С волосистой части головы субъектов брали биопсию 1 и биопсию 2 кожи.
На 3 день по графику проводили телефонный визит, чтобы узнать о реакции на участках нанесения, неблагоприятных явлениях (НЯ) и чтобы ответить на любые вопросы, касающиеся применения ЭП. В случае наличия каких-либо реакций на участках нанесения или НЯ, связанных или возможно связанных с ЭП, или в случае иной необходимости, по усмотрению исследователя, намечали внеочередной визит в клинику для проведения осмотра. Если субъект отмечал НЯ, не связанные с лечением (например, боль в колене), их документально фиксировали и регистрировали как НЯ, а также назначали сопутствующее лечение.
При 3 визите (2 неделя) проверяли раны от биопсии и снимали швы. Кроме того, оценивали и записывали параметры безопасности.
При 4 визите (4 недели), 5 визите (8 недель) и 6 визите (12 недель, окончание лечения) записывали оценки эффективности и безопасности. При 6 визите с волосистой части головы субъектов также брали биопсию 3 кожи. Проверяли соблюдение инструкций по приему препарата путем взвешивания возвратного ЭП и проверки дневника лечения субъекта. Выдавали новый ЭП и дневник, за исключением 6 визита (12 недель, окончание лечения).
Фаза последующего наблюдения: (2 недели последующего наблюдения, окончание исследования).
При 7 визите (2 недели последующего наблюдения, окончание исследования) проверяли рану от биопсии, взятой при 6 визите (12 недель), и снимали швы. Кроме того, оценивали и записывали НЯ и сопутствующее лечение. Субъекты должны были заполнить форму об окончании исследования.
При сохранении у субъекта несерьезных НЯ по окончании исследования (7 визит) намечали внеочередной визит.
Объем выборки
В целом, для данного исследования рандомизировали 35 субъектов. На основании клинического опыта исследователя, делали предположение, что примерно 15% из них будут исключены до окончания лечения, в результате чего первичную конечную точку можно будет оценить у 30 субъектов. По оценкам, скрининг не смогут пройти (т.е. смогут подписать информированное согласие, но не пройдут рандомизацию) 20%, поэтому для скрининга необходимо 44 субъекта. Субъекты, выбывшие из исследования, не подлежат замене.
Рандомизация
Подходящих субъектов, подписавших форму информированного согласия (ICF), распределяли на группы лечения в соответствии со схемой рандомизации в соотношении 2:1, для осуществления введения мази с Соединением A в концентрации 30 мг/г или основы мази для Соединения A.
Для классификации субъектов, классифицированных как AT или AU (общая алопеция или универсальная алопеция, соответственно), в соотношении 2:1 использовали стратифицированную рандомизацию, разделяя их по группам с очаговой алопецией, не классифицированной как AT или AU (т.е. гнездного типа), и очаговой алопецией, классифицированной как AT или AU. Подгруппа субъектов, классифицированных как AT или AU, может составлять не более 30% от всех рандомизированных субъектов.
Слепой метод
Исследование проводили как двойное слепое исследование. Ни персонал клиники, ни субъект не знали о составе назначенного ЭП для обеспечения беспристрастного проведения клинических оценок. Упаковка и маркировка ЭП не содержала данных о его составе.
Пригодность субъекта
(Со)исследователь проводил рандомизацию только тех субъектов, которые соответствовали всем критериям пригодности, не подвергаясь излишнему риску вследствие участия в исследовании, и которые предположительно могли соблюдать протокол. Пригодность субъектов для клинического исследования необходимо проверять в соответствии с критериями включения и исключения при 1 визите (скрининг) и 2 визите (1 день, исходное состояние).
Критерии включения
Для включения субъекта в данное клиническое исследование должны быть соблюдены все следующие критерии:
1. Субъект должен иметь подписанное и датированное информированное согласие после получения устной и письменной информации о клиническом исследовании.
2. Мужчины и женщины в возрасте от 18 до 65 лет.
3. Субъекты с однозначным клиническим диагнозом умеренной или тяжелой очаговой алопеции волосистой части головы (гнездного типа, общей, универсальной), поставленным (со)исследователем, с площадью поражения не менее 30% волосистой части головы при 1 визите (скрининг) и 2 визите (1 день, исходное состояние).
4. Продолжительность выпадения волос не менее 6 месяцев при 1 визите (скрининг). Верхний временной предел отсутствует.
5. Отсутствие свидетельств существенного продолжающегося выпадения волос или возобновления роста волос при 1 визите или 2 визите.
6. Субъекты женского пола должны:
a. быть неспособными к деторождению, находиться в постменопаузе (в течение по меньшей мере 1 года) или иметь подтвержденный клинический анамнез стерильности (например, у субъекта отсутствует матка), или
b. быть способными к деторождению (включая женщин со сроком менопаузы менее 1 года),
при условии наличия подтвержденного отрицательного теста мочи на беременность до проведения лечения, для исключения беременности.
Субъекты ЖЕНСКОГО пола, способные к деторождению (и их партнеры), а также субъекты МУЖСКОГО пола (и их партнерши, способные к деторождению) должны добровольно использовать высокоэффективные методы контрацепции (индекс Перля <1%) во избежание беременности, начиная с момента включения в исследование и до 1 недели после последнего введения ЭП. Ниже определены адекватные методы контрацепции для женщин и мужчин:
1. Комбинированная (содержащая эстроген и прогестаген) гормональная контрацепция (пероральная, внутривагинальная, трансдермальная), связанная с подавлением овуляции в течение по меньшей мере одного менструального цикла до проведения рандомизации (2 визит).
2. Внутриматочное устройство (IUD) в течение по меньшей мере одного менструального цикла до проведения рандомизации (2 визит).
3. Внутриматочная гормоновыделяющая система (IUS) в течение по меньшей мере одного менструального цикла до проведения рандомизации (2 визит).
4. Двухсторонняя перевязка труб.
5. Вазэктомированный субъект или вазэктомированный партнер (партнер должен быть единственным партнером субъекта).
6. Половое воздержание (если это соответствует предпочтительному образу жизни субъекта).
7. Хорошее общее состояние здоровья, включая строго контролируемые заболевания (например, гипертензия, диабет и заболевание щитовидной железы), по результатам оценки анамнеза, медицинского осмотра, электрокардиограммы (ЭКГ), показателей жизненных функций (кровяное давление, частота сердцебиения и температура тела) и оценки клинических лабораторных показателей.
8. Субъект должен быть согласен не стричь волосы на обрабатываемых областях волосистой части головы во время исследования.
Критерии исключения
1. Беременные и кормящие грудью женщины.
2. Наличие признаков самопроизвольного возобновления роста волос.
3. Очаговая алопеция диффузного типа.
4. Одновременная умеренная или тяжелая андрогенная алопеция (стадия IV-VI по шкале Гамильтона-Норвуда и стадия II и III по шкале Людвига).
5. Субъекты с изменениями или возможными изменениями лекарственных препаратов для лечения заболевания щитовидной железы в пределах 6 месяцев до 1 визита (скрининг) или во время исследования.
6. Системное лечение иммунодепрессантами (например, метотрексат, циклоспорин, азатиоприн), производными хлорохина, кортикостероидами или любая другая системная терапия, которая, по мнению исследователя, может влиять на возобновление роста волос, в пределах 6 недель до рандомизации (можно использовать стероиды для ингаляции или интраназального введения, соответствующие количеству до 1 мг преднизона, для лечения астмы или ринита).
7. Биологические препараты в пределах 5 периодов полувыведения и как минимум 4 недель до рандомизации.
8. Системный ингибитор JAK руксолитиниб (Jakafi®/Jakavi®), тофацитиниб (Xeljanz®) в любой момент времени до рандомизации.
9. ПУВА-терапия (PUVA), UVB (ультрафиолет спектра B) терапия, терапия эксимерным лазером и другие световые терапии в пределах 4 недель до рандомизации.
10. Местная иммунотерапия (включая дифенилциклопропенон и динитрохлорбензол), антраин, дитранол или внутриочаговые кортикостероиды в пределах 4 недель до рандомизации.
11. Местное лечение пимекролимусом, такролимусом, кальципотриолом, кортикостероидами из I-IV группы ВОЗ, миноксидилом, альтернативными препаратами, включая растительные экстракты, или любыми препаратами для местного применения, которые, по мнению исследователя, могут влиять на возобновление роста на волосистой части головы, в пределах 2 недель до рандомизации.
12. Применение местных или системных антибиотиков в пределах 2 недель до рандомизации.
13. Известная или предполагаемая гиперчувствительность к компоненту(-ам) экспериментального продукта.
14. Известная или предполагаемая тяжелая почечная недостаточность или тяжелые расстройства печени.
15. Субъекты с анамнезом рака, за исключением базальноклеточной карциномы.
16. Субъекты с анамнезом болезни, ослабляющей иммунитет (например, лимфома, ВИЧ,
синдром Вискотта-Олдрича).
17. Выраженная патологическая ЭКГ при 1 визите (скрининг), т.е. PR-интервал >220 мс, QRS-интервал >110 мс или корригированный интервал QT (Базетт) QTcB>470 мс (женщины), 450 мс (мужчины).
18. АД в положении лежа на спине при 1 визите (скрининг) >140/90 мм рт.ст. или <90/50 мм рт.ст. в течение до 15 минут в состоянии покоя.
19. Частота сердцебиения в положении лежа на спине при 1 визите (скрининг) >100 ударов в минуту (уд./мин.) или <50 уд./мин. в течение до 15 минут в состоянии покоя.
20. Температура тела (ухо, барабанная перепонка) при 1 визите (скрининг) >37,5°С или <35,5°C.
21. Известная печеночная дисфункция или печеночная дисфункция, установленная при скрининге (например, содержание аланинаминотрансферазы [ALT], аспартатаминотрансферазы [AST] и гамма-глутамилтранспептидазы [GGT] превышает верхний предел нормы более чем в 2 раза).
22. Анамнез сопутствующих заболеваний, которые могут мешать оценке исследования или ставить под угрозу безопасность субъекта.
23. Одновременное участие в любом другом интервенционном клиническом исследовании.
24. Субъекты, проходящие лечение нерыночными лекарственными препаратами (т.е. агентом, который еще не доступен для клинического применения после регистрации) в пределах 4 недель до рандомизации или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что является более продолжительным по времени.
25. Ранее рандомизированные в данном исследовании.
26. Субъекты, которые, как известно или по мнению исследователя, не будут соблюдать протокол клинического исследования (например, алкоголизм, наркотическая зависимость или психотическое состояние).
27. Субъекты с любым противопоказанием к процедурам биопсии кожи: например, аллергия на местные анестетики, местные антисептики, склонность к кровотечению, лечение антикоагулянтами, анамнез плохого заживления ран и анамнез вазовагальной гипотензии или обморока (применимо только к субъектам, участвующим в необязательной процедуре взятия биопсийного образца кожи).
28. Любой патологический физический, жизненный, лабораторный или ЭКГ параметр, который является клинически значимым и поставит под угрозу безопасность субъектов или помешает интерпретации результатов исследования, по решению исследователя.
Ограничения во время исследования
Применение лекарств, описанных в критериях исключения как неразрешенные, недопустимо во время исследования. Сопутствующее лечение патологических состояний, отличных от очаговой алопеции, может быть продолжено в течение всего исследования без изменения дозы, если это возможно.
Метод расчета оценок SALT.
Оценка % площади поверхности волосистой части головы, пораженной очаговой алопецией, от общей площади поверхности волосистой части головы, взвешенный % площади
Левая сторона 18% (A1) 0-100% (B1) A1* B1=C1
Правая сторона 18% (A2) 0-100% (B2) A2* B2=C2
Шея 24% (A3) 0-100% (B3) A3* B3=C3
Темя 40% (A4) 0-100% (B4) A4* B4=C4
Оценка SALT Σ C(1-4)=оценка SALT
Общая оценка возобновления роста волос в целом
Общую оценку возобновления роста волос в целом проводили с участием независимой группы экспертов, изучавших стандартизированные фотографии, сделанные (со)исследователем во время визитов. Возобновление роста волос субъекта классифицировали на основании одновременной оценки фотографий, сделанных при 2 визите (исходное состояние), и фотографий, сделанных при последующих визитах. Степень возобновления роста волос классифицировали и оценивали так, как подробно описано ниже.
Общая оценка возобновления роста волос в целом, по сравнению с исходным состоянием
Оценка категорий возобновления роста, записанная в электронной истории болезни (эИРК)
Значительное ухудшение -3
Умеренное ухудшение -2
Незначительное ухудшение -1
Без изменений 0
Незначительное улучшение +1
Умеренное улучшение +2
Значительное улучшение +3
Длина, толщина и цвет волос
При 2 визите (1 день, исходное состояние) и 4 визите (4 недели), 5 визите (8 недель), 6 визите (12 недель, окончание лечения) исследователь оценивал признаки возобновления роста волос посредством дерматоскопической оценки (увеличение 10х). Исследователь выбирал репрезентативную обработанную область для оценки средней длины волос (мм), толщины волос относительно нормальных волос субъекта, типа волос, цвета волос и относительного цвета волос по сравнению с нормальным цветом волос на голове субъекта.
Для субъектов с общей и универсальной алопецией относительные оценки не применимы. Если длина волос превосходила длину, которую можно измерить с помощью дерматоскопа, использовали обычную линейку. Скорость роста волос рассчитывали на основании интервала времени между оценками.
Исследовательская оценка возобновления роста волос
Длина волос из волосистой части головы в мм
Скорость роста волос, изменение длины в сутки, в мм/сутки
Толщина повторно выросших волос относительно толщины нормальных волос на голове субъекта: гораздо тоньше, немного тоньше, такой же толщины, толще, тип волос, пушковые волосы, терминальные волосы
Цвет повторно выросших волос: абсолютный цвет черный, коричневый, рыжий, русый, серый, седой.
Относительный цвет по сравнению с нормальными волосами на голове субъекта: гораздо светлее, немного светлее, такого же цвета, темнее.
Субъективные оценки:
Субъективная общая оценка возобновления роста волос относительно исходного состояния
При 4 визите (4 недели), 5 визите (8 недель) и 6 визите (12 недель, окончание лечения) субъекта просили оценить степень возобновления роста волос, произошедшего со 2 визита (1 день, исходное состояние), с помощью субъективной общей оценки (SGA). (Со)исследователь разъяснял категории и оценки возобновления роста волос, и субъект указывал категорию, которую необходимо записать в эИРК. Субъект оценивал возобновление роста волос раньше исследователя.
Субъективная общая оценка возобновления роста волос:
Категории оценки возобновления роста
0 отсутствие возобновления роста
1<25% возобновления роста
2 25%-49% возобновления роста
3 50%-74% возобновления роста
4 75%-99% возобновления роста
5 100% возобновления роста
Результаты, сообщенные пациентом
Не существует общепринятых способов оценки результатов, сообщенных пациентом, для субъектов с очаговой алопецией. В данном клиническом исследовании использовали проверенный опросник качества жизни с очаговой алопецией (AAQLI) при 2 визите (1 день, исходное состояние) и 6 визите (12 недель, окончание лечения). Использовали опросник удовлетворенности субъектов лечением данным препаратом (TSQM II) при 6 визите (12 недель, окончание лечения). Кроме того, компанией LEO был разработан исследовательский опросник (опросник LEO) для дополнительного выяснения поведения и предпочтений пациента.
Экспериментальный продукт (ЭП):
Композиция мази с Соединением А в концентрации 30 мг/г (суспензия микронизированного Соединения A):
Компонент | Количество (мг/г) |
Соединение A | 30 |
Парафин, белый мягкий | 820 |
Парафин, твердый | 50 |
Сквалан | 100 |
Композиция основы мази для Соединения A:
Компонент | Количество (мг/г) |
Sunset желтый FCF алюминиевый лак (к основе добавляли краситель, чтобы цвет соответствовал цвету мази с Соединением A в концентрации 30 мг/г) | 0,041 |
Парафин, белый мягкий | 850 |
Парафин, твердый | 50 |
Сквалан | 100 |
Введение
Способ введения: Местный (накожный).
Область применения ЭП: Участки волосистой части головы с выпадением волос (очаговая алопеция) при 2 визите (1 день) и примерно 1 см (3/8 дюйма) в окружающей зоне без выпадения волос. В случае наблюдения возобновления роста волос в обработанной зоне, лечение продолжали до окончания лечения. При образовании новых участков выпадения волос во время исследования, такие участки также обрабатывали.
Размер области применения: от 200 см2 до 700 см2 (эквивалент от 30% до 100% площади волосистой части головы)
Диапазон доз, мг/см2: Тонкий слой, покрывающий всю площадь, соответствующий 1,7 мг/см2 мази с Соединением A в концентрации 30 мг/г, или нанесение мази с Соединением A два раза в сутки в течение 12 недель
Время впитывания: Субъект должен выждать 15 минут для впитывания мази до использования парика, накладных волос или потенциально закупоривающего материала.
Время суток для введения дозы: Утром и вечером (оптимально с интервалом 12 часов. Интервал не менее 6 часов).
Максимальная суточная доза: ЭП [мг] 2380 мг мази с Соединением A
Максимальная суточная доза: АФИ 71,4 мг соединения A.
ПУНКТЫ
С учетом приведенного описания авторы настоящего изобретения предложили, в частности:
Пункт 1. Терапевтический или профилактический агент для очаговой алопеции, содержащий соединение, представленное следующей химической структурной формулой:
или его фармацевтически приемлемую соль, в качестве активного ингредиента.
Пункт 2. Терапевтический или профилактический агент для очаговой алопеции по п. 1, отличающийся тем, что указанный терапевтический или профилактический агент для очаговой алопеции является местным агентом.
Пункт 3. Терапевтический или профилактический агент для очаговой алопеции по п. 2, отличающийся тем, что местный агент представляет собой мазь.
Пункт 4. Терапевтический или профилактический агент для очаговой алопеции по п. 3, отличающийся тем, что концентрация 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрила в мази по п. 3 составляет 0,3% по массе.
Пункт 5. Терапевтический или профилактический агент для очаговой алопеции по п. 3, отличающийся тем, что концентрация 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрила в мази по п. 3 составляет 1% по массе.
Пункт 6. Терапевтический или профилактический агент для очаговой алопеции по п. 3, отличающийся тем, что концентрация 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрила в мази по п. 3 составляет 3% по массе.
Пункт 7. Терапевтический или профилактический агент для очаговой алопеции по п. 1-3, отличающийся тем, что 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрил вводят в концентрации 30 мг/г.
Пункт 8. Терапевтический или профилактический агент для очаговой алопеции по п. 1-3, отличающийся тем, что 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрил вводят в концентрации 10 мг/г.
Пункт 9. Терапевтический или профилактический агент для очаговой алопеции по п. 1-3, отличающийся тем, что 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрил вводят в концентрации 5 мг/г.
Пункт 10. Терапевтический или профилактический агент для очаговой алопеции по п. 1-9, отличающийся тем, что 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрил вводят посредством нанесения два раза в сутки.
Пункт 11. Терапевтический или профилактический агент для очаговой алопеции по п. 10, отличающийся тем, что 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрил вводят посредством нанесения два раза в сутки в течение 12 недель.
Пункт 12. Терапевтический или профилактический агент для очаговой алопеции по п. 1-11, отличающийся тем, что 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрил вводят посредством нанесения два раза в сутки на поверхность площадью от 200 см2 до 700 см2.
Пункт 13. Терапевтический или профилактический агент для очаговой алопеции по п. 1-12, отличающийся тем, что 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрил вводят посредством нанесения два раза в сутки в количестве 1,7 мг/см2.
Пункт 14. Фармацевтическая композиция для применения при лечении очаговой алопеции, содержащая соединение, представленное следующей химической структурной формулой:
или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель(-и).
Пункт 15. Фармацевтическая композиция по п. 14, отличающаяся тем, что указанная фармацевтическая композиция представляет собой агент для местного применения.
Пункт 16. Фармацевтическая композиция по п. 14 или 15, отличающаяся тем, что указанная фармацевтическая композиция представляет собой мазь.
Пункт 17. Фармацевтическая композиция по п. 16, отличающаяся тем, что концентрация 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрила составляет 0,3% по массе.
Пункт 18. Фармацевтическая композиция по п. 16, отличающаяся тем, что концентрация 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрила составляет 1% по массе.
Пункт 19. Фармацевтическая композиция по п. 16, отличающаяся тем, что концентрация 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрила составляет 3% по массе.
Пункт 20. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 14-16, отличающаяся тем, что 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрил вводят в концентрации 30 мг/г.
Пункт 21. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 14-16, отличающаяся тем, что 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрил вводят в концентрации 10 мг/г.
Пункт 22. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 14-16, отличающаяся тем, что 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрил вводят в концентрации 5 мг/г.
Пункт 23. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 14-22, отличающаяся тем, что 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрил вводят посредством нанесения два раза в сутки.
Пункт 24. Фармацевтическая композиция по п. 23, отличающаяся тем, что 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрил вводят посредством нанесения два раза в сутки в течение 12 недель.
Пункт 25. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 14-24, отличающаяся тем, что 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрил наносят на площадь от 200 см2 до 700 см2.
Пункт 26. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 14-25, отличающаяся тем, что 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрил вводят в количестве 1,7 мг/см2.
Пункт 27. 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3,4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрил для применения при лечении очаговой алопеции.
Пункт 28. Соединение по п. 27 для применения при местном лечении очаговой алопеции.
Пункт 29. Соединение по п. 27 или 28, которое вводят посредством нанесения два раза в сутки.
Пункт 30. Соединение по п. 29, которое вводят посредством нанесения два раза в сутки в течение 12 недель.
Пункт 31. Соединение по любому из пп. 27-30, которое вводят в виде мази.
Пункт 32. Соединение по п. 31, отличающееся тем, что концентрация 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрила составляет 0,3% по массе.
Пункт 33. Соединение по п. 31, отличающееся тем, что концентрация 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрила составляет 1% по массе.
Пункт 34. Соединение по п. 31, отличающееся тем, что концентрация 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрила составляет 3% по массе.
Пункт 35. Соединение по любому из пп. 27-31, которое вводят в концентрации 30 мг/г.
Пункт 36. Соединение по любому из пп. 27-31, которое вводят в концентрации 10 мг/г.
Пункт 37. Соединение по любому из пп. 27-31, которое вводят в концентрации 5 мг/г.
Пункт 38. Соединение по любому из пп. 27-37, отличающееся тем, что указанное соединение наносят на площадь поверхности от 200 см2 до 700 см2.
Пункт 39. Соединение по любому из пп. 27-38, отличающееся тем, что указанное соединение вводят в количестве 1,7 мг/см2.
Пункт 40. Применение 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3,4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрила в производстве фармацевтической композиции для лечения очаговой алопеции.
Пункт 41. Применение по п. 40, отличающееся тем, что указанная фармацевтическая композиция представляет собой фармацевтическую композицию для местного применения.
Пункт 42. Применение по п. 41, отличающееся тем, что указанная фармацевтическая композиция представляет собой мазь.
Пункт 43. Применение по п. 42, отличающееся тем, что концентрация 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрила составляет 0,3% по массе.
Пункт 44. Применение по п. 42, отличающееся тем, что концентрация 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрила составляет 1% по массе.
Пункт 45. Применение по п. 42, отличающееся тем, что концентрация 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрила составляет 3% по массе.
Пункт 46. Применение по любому из пп. 40-42, отличающееся тем, что 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрил вводят в концентрации 30 мг/г.
Пункт 47. Применение по любому из пп. 40-42, отличающееся тем, что 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрил вводят в концентрации 10 мг/г.
Пункт 48. Применение по любому из пп. 40-42, отличающееся тем, что 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрил вводят в концентрации 5 мг/г.
Пункт 49. Применение по любому из пп. 40-48, отличающееся тем, что 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрил вводят посредством нанесения два раза в сутки.
Пункт 50. Применение по п. 49, отличающееся тем, что 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрил вводят посредством нанесения два раза в сутки в течение 12 недель.
Пункт 51. Применение по любому из пп. 40-50, отличающееся тем, что 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрил наносят на площадь от 200 см2 до 700 см2.
Пункт 52. Применение по любому из пп. 40-51, отличающееся тем, что 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрил вводят в количестве 1,7 мг/см2.
Пункт 53. Способ лечения очаговой алопеции у субъекта, нуждающегося в этом, включающий стадию введения указанному субъекту терапевтически эффективного количества 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3,4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрила.
Пункт 54. Способ по п. 53, отличающийся тем, что введение является местным.
Пункт 55. Способ по п. 54, отличающийся тем, что местное введение осуществляют в форме мази.
Пункт 56. Способ по п. 55, отличающийся тем, что концентрация 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрила составляет 0,3% по массе.
Пункт 57. Способ по п. 55, отличающийся тем, что концентрация 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрила составляет 1% по массе.
Пункт 58. Способ по п. 55, отличающийся тем, что концентрация 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрила составляет 3% по массе.
Пункт 59. Способ по любому из пп. 53-55, отличающийся тем, что 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрил вводят в концентрации 30 мг/г.
Пункт 60. Способ по любому из пп. 53-55, отличающийся тем, что 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрил вводят в концентрации 10 мг/г.
Пункт 61. Способ по любому из пп. 53-55, отличающийся тем, что 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрил вводят в концентрации 5 мг/г.
Пункт 62. Способ по любому из пп. 53-61, отличающийся тем, что 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрил вводят посредством нанесения два раза в сутки.
Пункт 63. Способ по п. 62, отличающийся тем, что 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрил вводят посредством нанесения два раза в сутки в течение 12 недель.
Пункт 64. Способ по любому из пп. 53-63, отличающийся тем, что 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрил наносят на площадь от 200 см2 до 700 см2.
Пункт 65. Способ по любому из пп. 56-64, отличающийся тем, что 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрил вводят в количестве 1,7 мг/см2.
ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ
В настоящем изобретении предложено новое фармацевтическое применение 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрила для лечения очаговой алопеции как целевого заболевания.
Claims (24)
1. Применение соединения 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3,4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрила для изготовления лекарственного средства для лечения очаговой алопеции.
2. Применение по п. 1, где лечение является местным.
3. Применение по п. 1 или 2, где указанное соединение вводят в виде мази.
4. Применение по п. 3, где концентрация соединения в мази составляет 0,3% по массе.
5. Применение по п. 3, где концентрация соединения в мази составляет 1% по массе.
6. Применение по п. 3, где концентрация соединения в мази составляет 3% по массе.
7. Применение по любому из предшествующих пунктов, где указанное соединение вводят посредством нанесения два раза в сутки.
8. Применение по п. 7, где указанное соединение вводят посредством нанесения два раза в сутки в течение 12 недель.
9. Применение композиции, содержащей соединение, представленное следующей химической структурной формулой:
в качестве активного ингредиента для изготовления средства для лечения или профилактики очаговой алопеции.
10. Применение по п. 9, где фармацевтическая композиция представляет собой местное средство.
11. Применение по п. 10, где местный агент представляет собой мазь.
12. Применение по п. 11, где концентрация 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрила составляет 0,3% по массе.
13. Применение по п. 11, где концентрация 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрила составляет 1% по массе.
14. Применение по п. 11, отличающееся тем, что концентрация 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрила составляет 3% по массе.
15. Способ лечения очаговой алопеции у субъекта, нуждающегося в этом, включающий стадию введения указанному субъекту терапевтически эффективного количества 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3,4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрила.
16. Способ по п. 15, где введение является местным.
17. Способ по п. 16, где местное введение осуществляют в форме мази.
18. Способ по п. 17, где концентрация 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрила составляет 0,3% по массе.
19. Способ по п. 17, где концентрация 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрила составляет 1% по массе.
20. Способ по п. 17, где концентрация 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрила составляет 3% по массе.
21. Способ по любому из пп. 15-20, где 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрил вводят посредством нанесения два раза в сутки.
22. Способ по п. 21, где 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрил вводят посредством нанесения два раза в сутки в течение 12 недель.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP15186644.9 | 2015-09-24 | ||
EP15186644 | 2015-09-24 | ||
JP2015-190849 | 2015-09-29 | ||
JP2015190849A JP2017066061A (ja) | 2015-09-29 | 2015-09-29 | 円形脱毛症治療剤 |
PCT/EP2016/072531 WO2017050891A1 (en) | 2015-09-24 | 2016-09-22 | Treatment of alopecia areata |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2018114922A RU2018114922A (ru) | 2019-10-28 |
RU2018114922A3 RU2018114922A3 (ru) | 2019-12-11 |
RU2754997C2 true RU2754997C2 (ru) | 2021-09-08 |
Family
ID=57047187
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2018114922A RU2754997C2 (ru) | 2015-09-24 | 2016-09-22 | Лечение очаговой алопеции |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20180263986A1 (ru) |
EP (1) | EP3352734B1 (ru) |
JP (1) | JP6776345B2 (ru) |
KR (1) | KR20180054767A (ru) |
CN (1) | CN108135834B (ru) |
AU (2) | AU2016325388A1 (ru) |
BR (1) | BR112018005771B1 (ru) |
CA (1) | CA2998972A1 (ru) |
CY (1) | CY1122837T1 (ru) |
DK (1) | DK3352734T3 (ru) |
ES (1) | ES2779762T3 (ru) |
HK (1) | HK1257770A1 (ru) |
HR (1) | HRP20200472T1 (ru) |
HU (1) | HUE049052T2 (ru) |
IL (3) | IL312861A (ru) |
LT (1) | LT3352734T (ru) |
MX (1) | MX2018003332A (ru) |
MY (1) | MY196541A (ru) |
PL (1) | PL3352734T3 (ru) |
PT (1) | PT3352734T (ru) |
RS (1) | RS60365B1 (ru) |
RU (1) | RU2754997C2 (ru) |
SG (1) | SG10202111361TA (ru) |
SI (1) | SI3352734T1 (ru) |
TW (1) | TWI720022B (ru) |
UA (1) | UA124192C2 (ru) |
WO (1) | WO2017050891A1 (ru) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2023029943A1 (zh) * | 2021-09-03 | 2023-03-09 | 星药科技(北京)有限公司 | 一种芳杂环化合物及其制备方法和用途 |
TW202406553A (zh) * | 2022-04-20 | 2024-02-16 | 丹麥商理奧藥品公司 | 前額纖維化禿髮之治療 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2012106344A (ru) * | 2009-07-31 | 2013-08-27 | Джапан Тобакко Инк. | Азотсодержащее спироциклическое соединение и его применение в медицине |
US20140343034A1 (en) * | 2013-04-25 | 2014-11-20 | Japan Tobacco Inc. | Skin barrier function improving agent |
WO2015060208A1 (ja) * | 2013-10-21 | 2015-04-30 | 日本たばこ産業株式会社 | 眼疾患の治療剤又は予防剤 |
-
2016
- 2016-09-22 PT PT167751346T patent/PT3352734T/pt unknown
- 2016-09-22 BR BR112018005771-1A patent/BR112018005771B1/pt active IP Right Grant
- 2016-09-22 MX MX2018003332A patent/MX2018003332A/es active IP Right Grant
- 2016-09-22 RS RS20200322A patent/RS60365B1/sr unknown
- 2016-09-22 HU HUE16775134A patent/HUE049052T2/hu unknown
- 2016-09-22 MY MYPI2018701140A patent/MY196541A/en unknown
- 2016-09-22 CN CN201680054554.7A patent/CN108135834B/zh active Active
- 2016-09-22 SG SG10202111361TA patent/SG10202111361TA/en unknown
- 2016-09-22 IL IL312861A patent/IL312861A/en unknown
- 2016-09-22 IL IL298520A patent/IL298520A/en unknown
- 2016-09-22 CA CA2998972A patent/CA2998972A1/en active Pending
- 2016-09-22 KR KR1020187010871A patent/KR20180054767A/ko not_active Application Discontinuation
- 2016-09-22 US US15/762,188 patent/US20180263986A1/en not_active Abandoned
- 2016-09-22 SI SI201630694T patent/SI3352734T1/sl unknown
- 2016-09-22 AU AU2016325388A patent/AU2016325388A1/en not_active Abandoned
- 2016-09-22 UA UAA201804378A patent/UA124192C2/uk unknown
- 2016-09-22 ES ES16775134T patent/ES2779762T3/es active Active
- 2016-09-22 RU RU2018114922A patent/RU2754997C2/ru active
- 2016-09-22 EP EP16775134.6A patent/EP3352734B1/en active Active
- 2016-09-22 WO PCT/EP2016/072531 patent/WO2017050891A1/en active Application Filing
- 2016-09-22 JP JP2018515582A patent/JP6776345B2/ja active Active
- 2016-09-22 PL PL16775134T patent/PL3352734T3/pl unknown
- 2016-09-22 LT LTEP16775134.6T patent/LT3352734T/lt unknown
- 2016-09-22 DK DK16775134.6T patent/DK3352734T3/da active
- 2016-09-23 TW TW105130927A patent/TWI720022B/zh active
-
2018
- 2018-03-06 IL IL257918A patent/IL257918A/en unknown
-
2019
- 2019-01-04 HK HK19100147.1A patent/HK1257770A1/zh unknown
-
2020
- 2020-03-20 CY CY20201100268T patent/CY1122837T1/el unknown
- 2020-03-20 HR HRP20200472TT patent/HRP20200472T1/hr unknown
-
2021
- 2021-04-13 US US17/228,831 patent/US20220088020A1/en not_active Abandoned
-
2022
- 2022-04-14 AU AU2022202508A patent/AU2022202508A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2012106344A (ru) * | 2009-07-31 | 2013-08-27 | Джапан Тобакко Инк. | Азотсодержащее спироциклическое соединение и его применение в медицине |
US20140343034A1 (en) * | 2013-04-25 | 2014-11-20 | Japan Tobacco Inc. | Skin barrier function improving agent |
WO2015060208A1 (ja) * | 2013-10-21 | 2015-04-30 | 日本たばこ産業株式会社 | 眼疾患の治療剤又は予防剤 |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
A. Jabbari et al. "Reversal of Alopecia Areata Following Treatment With the JAK1/2 Inhibitor Baricitinib" EBioMedicine, Vol.2, 2015, 351-355, DOI: 10.1016/j.ebiom.2015.02.015. * |
L. Xing et al. "Alopecia areata is driven by cytotoxic T lymphocytes and is reversed by JAK inhibition" Nature Medicine, vol.20, N9, 2014, 1043-1049, DOI: 10.1038/nm.3645. * |
L. Xing et al. "Alopecia areata is driven by cytotoxic T lymphocytes and is reversed by JAK inhibition" Nature Medicine, vol.20, N9, 2014, 1043-1049, DOI: 10.1038/nm.3645. A. Jabbari et al. "Reversal of Alopecia Areata Following Treatment With the JAK1/2 Inhibitor Baricitinib" EBioMedicine, Vol.2, 2015, 351-355, DOI: 10.1016/j.ebiom.2015.02.015. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11590088B2 (en) | Use of Tapinarof for the treatment of chronic plaque psoriasis | |
US11602536B2 (en) | Topical treatment of vitiligo by a JAK inhibitor | |
US20230106782A1 (en) | Use of tapinarof for the treatment of chronic plaque psoriasis | |
UA100119C2 (ru) | Применение 3-альфа-андростандиола в сочетании с агонистом 5-нт1а для лечения сексуальной дисфункции | |
JP2020019790A (ja) | プラダー・ウィリー症候群を治療する方法 | |
AU2022202508A1 (en) | Treatment of alopecia areata | |
US20220168286A1 (en) | Treatment of raynaud's disease | |
WO2001000196A2 (en) | Mirtazapine for weight gain in wasting diseases | |
IL297379A (en) | Treatment of hand eczema | |
AU2024204716A1 (en) | Treatment of alopecia areata | |
US20220395472A1 (en) | Remittive effects of tapinarof in the treatment of plaque psoriasis, atopic dermatitis, or radiation dermatitis | |
US20240148709A1 (en) | Methods of treating eye pain and eye disorders | |
US20220265572A1 (en) | Remittive effects of tapinarof in the treatment of plaque psoriasis, atopic dermatitis, or radiation dermatitis | |
WO2023202989A1 (en) | Treatment of frontal fibrosing alopecia | |
WO2022061351A1 (en) | Topical treatment of vitiligo |