KR20110038159A - 사이클로알킬리덴 및 헤테로사이클로알킬리덴 히스톤 데아세틸라아제 억제제 화합물 - Google Patents

사이클로알킬리덴 및 헤테로사이클로알킬리덴 히스톤 데아세틸라아제 억제제 화합물 Download PDF

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로렌스 에스. 멜빈
마이클 그라우페
찬드라세카르 벤카타라마니
후안 에이. 게레로
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길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 히스톤 데아세틸라아제 (HDAC) 억제 활성을 가지는 화학식 (I)의 화합물, 이 화합물을 포함하는 약학 조성물 및 이 화합물을 사용하여 질병을 치료하는 데 유용한 방법을 제공한다.

Description

사이클로알킬리덴 및 헤테로사이클로알킬리덴 히스톤 데아세틸라아제 억제제 화합물 {CYCLOALKYLIDENE AND HETEROCYCLOALKYLIDENE HISTONE DEACETYLASE INHIBITOR COMPOUNDS}
관련 출원의 상호 참조
[0001] 본 출원은 2008년 7월 28일에 출원된 가출원 제61/084,081호를 우선권 주장의 기초가 되는 출원으로 하여 우선권을 주장한다. 상기 출원의 내용은 본 출원에 참조로서 포함된다.
기 술 분 야
[0002] 본 발명은 일반적으로 효소 억제 활성을 가진 화합물과, 이 화합물을 포함하는 약학 조성물, 그리고 질병 치료에 유용한 방법에 관한 것이다.
[0003] 히스톤은 DNA와 결합하여 크로마틴을 구성하는 단백질 성분이다. 히스톤은 가령, 히스톤 데아세틸라아제 (HDAC), 히스톤 메틸트랜스퍼라아제 (HMT) 및 히스톤 아세틸트랜스퍼라아제 (HAT) 등의 각종 효소에 의하여 공유 결합적으로 변형된다. 코어 히스톤의 공유 결합에 의한 변형은 단백질-단백질 상호 작용과 단백질의 DNA에 대한 접근에 영향을 미친다.
[0004] HDAC는 히스톤과 다른 단백질 상의 리신 잔기의 데아세틸화를 촉매한다. 낮은 수준의 히스톤 아세틸화는 유전자 발현의 억제와 관련되어 있다고 알려져 있다. 그러므로, 비정상적인 HDAC 활성은 세포 조절을 파괴하고 균형을 깨뜨릴 수 있다. HDAC는 4개의 구조적으로 및 기능적으로 상이한 생리 유전학적 분류로 나뉜다. 클래스 I (HDAC-1, -2, -3, 및 -8) 화합물은 효모 RPD3과 밀접하게 관련되어 있고, 클래스 IIa (HDAC-4, -5, -7, 및 -9) 및 클래스 IIb (HDAC-6 및 HDAC-10)는 효모 HDAC-1와 도메인을 공유하며, 최근에 기재된 바 있는 클래스 IV (HDAC-II 포함)는 클래스 I 및 클래스 II HDAC 모두의 성질을 나타낸다. 전술한 모든 HDAC는 아연 의존적 프로테아제이다. 클래스 III HDAC는 효모 전사 억제제인 Sir2와 서열 유사성을 기초로 동정되었으며, 이들의 데아세틸화 기능을 위해서는 보조 인자 NAD+를 필요로 한다. 다음 문헌 [Marielle Paris et al., Histone Deacetylase Inhibitors : From Bench to Clinic , Journal of Medicinal Chemistry 51(11): 3330 - 3330 (2008)]을 참조할 것.
[0005] HDAC 활성은 각종 인간 질병 상태에서 중요한 역할을 하는 것으로 보고되어 있다. 따라서, HDAC 억제제는 폭넓은 범위의 환자에게 치료적 혜택을 제공할 수 있다. 치료제로서의 중요성 때문에, 다양한 유형의 HDAC 억제제가 현재까지 개발되어 있다. 참조: 예컨대, Moradei et al., Histone Deacetylase Inhibitors : Latest Developments , Trends , and Prospects, Curr. Med. Chem.: Anti-Cancer Agents 5(5):529-560 (2005).
[0006] WO 2005/092899는 HDAC 효소 활성에 유용한 일련의 화합물을 언급하고 있는데, 여기에서 화합물들은 각종 사이클릭기에 결합된 아미노 또는 하이드록실 치환된 아닐린 유도체이다.
[0007] HDAC 활성이 관련되어 있는 각종 질병 증상에 대한 적당한 치료제를 제공하기 위한 신규 억제제를 개발할 것이 여전히 요구되고 있다.
요 약
[0008] 각종 실시 상태에 있어서, HDAC 억제 활성을 가진 화합물, 이 화합물을 포함하는 조성물 및 비정상적 세포 증식 또는 분화로부터 발생할 수 있는 질병의 치료에 유용한 방법이 제공된다.
[0009] 이 화합물은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
[화학식 (I)]
Figure pct00001
상기 식 중,
Cy1은 사이클로알킬리덴 또는 헤테로사이클로알킬리덴이고,
Cy2는 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴이며,
Ar은 아릴 또는 헤테로아릴이고,
m은 0 내지 Ar 상의 치환 가능한 위치의 최대 개수의 정수이며,
n은 0 내지 Cy1상의 치환 가능한 위치의 최대 개수의 정수이고,
p는 Cy2 상의 치환 가능한 위치의 개수와 동일한 정수이며, 상기 치환 가능한 위치란, 이 위치를 차지하는 고리 원자의 원자가를 기준으로 H 또는 다른 치환체를 함유할 수 있는 것을 말한다. 탄소 고리 원자는 치환 가능하지만, O 및 S 고리 원자는 치환 가능하지 않다. N 고리 원자는 원자가를 기준으로 의하여 치환 가능하거나, 치환 가능하지 않다. 더욱이, Cy1에 의하여 점령된 Cy2의 고리 위치는 치환 가능하지 않다.
R1은 하이드록실, 아릴 또는 헤테로아릴인데, 여기서, 아릴 또는 헤테로아릴은 -NH2 또는 -OH에 의하여 치환되고, 아릴 또는 헤테로아릴은 임의로 아미노, 할로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 할로아릴 및 할로헤테로사이클릴로부터 선택되는 1개 이상의 작용기에 의하여 더 치환되며, 여기서 알킬, 알케닐 또는 알키닐은 임의로 할로, 하이드록실, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 할로페닐, 헤테로사이클릴, 및 트리알킬실릴로부터 선택되는 1개 이상의 작용기에 의하여 더 치환된다.
각 R2는 하이드록실, 옥소, 할로, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복실, 카르바모일, 술파모일, C1 -10 알킬, C2 -10 알케닐, C2 -10 알키닐, C1 -10 알콕시, C1 -10 알카노일, N-(C1 -10 알킬)아미노, N,N-(C1 -10 알킬)2 아미노, C1 -10 알카노일아미노, N-(C1-10 알킬)카르바모일, N,N-(C1 -10 알킬)2 카르바모일, C1 -10 알킬-S(O)a [여기서, a는 0, 1 또는 2이다], NH2-S(O)2NH-, N-(C1 -10 알킬)술파모일, N,N-(C1 -10 알킬)2술파모일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고,
각 R3은 하이드록실, 옥소, 할로, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복실, 카르바모일, 술파모일, C1 -10 알킬, C2 -10 알케닐, C2 -10 알키닐, C1 -10 알콕시, C1 -10 알카노일, N-(C1 -10 알킬)아미노, N,N-(C1 -10 알킬)2 아미노, C1 -10 알카노일아미노, N-(C1 -10 알킬)카르바모일, N,N-(C1 -10 알킬)2 카르바모일, C1 -10 알킬-S(O)a [여기서, a는 0, 1 또는 2이다], NH2-S(O)2NH-, N-(C1 -10 알킬)술파모일, N,N-(C1 -10 알킬)2술파모일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 각 R3은 임의로 1개 이상의 A에 의하여 치환되고, 여기서 임의 치환은 화학적으로 순조로운 것을 뜻한다.
이와는 달리, 또는 이에 더하여 부가적으로 두 개의 R3기는 Cy1의 동일한 탄소 원자 상에서 치환되며, Cy1의 탄소 고리 원자와 함께 스피로 (spiro) 배치로 Cy1 상에 형성된 고리를 이루는데, 여러 가지 실시 상태에 있어서, Cy1 상의 스피로 고리는 3개 내지 7개 고리 원자를 함유하는 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이며, 이는 임의로 1개 이상의 A에 의하여 치환된다.
각 R4는 H, 할로, 니트로, 시아노, 하이드록실, 옥소, 하이드록시(C1 -10 알킬), 아미노(C1 -10 알킬), 할로알킬, 할로알콕시, 아미노, 아지도, 카르복실, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, C1 -10 알킬, C2 -10 알케닐, C2 -10 알키닐, C1 -10 알콕시, 하이드록시(C1 -10 알콕시)(C1 -10 알콕시), (C1 -10 알콕시)(C1 -10 알콕시), (C1 -10 알콕시)(C1 -10 알킬), C1 -10 알카노일, C1 -10 알카노일옥시, N-(C1 -10 알킬)아미노, N,N-(C1 -10 알킬)2아미노, C1 -10 알카노일아미노, N-(C1 -10 알킬)카르바모일, N,N-(C1 -10 알킬)2카르바모일, C1-10 알킬-S(O)a [여기서 a는 0, 1 또는 2이다], C1 -10 알콕시카르보닐, NH2-S(O)2NH-, NH2-CO-NH-, N-(C1 -10 알킬)술파모일, N,N-(C1 -10 알킬)2술파모일, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴티오, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클릴(C=O)-, 헤테로사이클릴옥시 및 헤테로사이클릴티오로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고, R4가 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이 아닌 경우, 각 R4는 임의로 1개 이상의 B에 의하여 치환되고, 여기서 임의 치환은 화학적으로 순조로운 것이며, R4가 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴인 경우, R4는 임의로 1개 이상의 R5에 의하여 더 치환되고, 여기서 임의 치환은 화학적으로 순조로운 것이거나, 또는
p가 2 이상인 경우, 두 개의 R4기는 함께 5원 또는 6원 사이클릭 모이어티를 형성하여 Cy2 고리와 융합된 고리를 이루는데, 여기서 사이클릭 모이어티는 N, O 및 S로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로 원자를 함유할 수 있고, 융합된 고리는 임의로 1개 이상의 R5에 의하여 치환되고, 여기서 이러한 임의 치환은 화학적으로 순조로운 것이다.
각 R5는 할로, 니트로, 시아노, 하이드록실, 옥소, 하이드록시(C1 -10 알킬), 아미노(C1 -10 알킬), 할로알킬, 할로알콕시, 아미노, 아지도, 카르복실, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, C1 -10 알킬, C2 -10 알케닐, C2 -10 알키닐, C1 -10 알콕시, 하이드록시(C1 -10 알콕시)(C1 -10 알콕시), (C1 -10 알콕시)(C1 -10 알콕시), (C1 -10 알콕시)(C1 -10 알킬), C1 -10 알카노일, C1 -10 알카노일옥시, N-(C1 -10 알킬)아미노, N,N-(C1 -10 알킬)2아미노, C1 -10 알카노일아미노, N-(C1 -10 알킬)카르바모일, N,N-(C1 -10 알킬)2카르바모일, C1-10 알킬-S(O)a [여기서, a는 0, 1 또는 2이다], C1 -10 알콕시카르보닐, NH2-S(O)2NH-, NH2-CO-NH-, N-(C1 -10 알킬)술파모일, N,N-(C1 -10 알킬)2술파모일, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴티오, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클릴(C=O)-, 헤테로사이클릴옥시 및 헤테로사이클릴티오로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 각 R5는 임의로 1개 이상의 D에 의하여 치환되고, 여기서 이러한 임의 치환은 화학적으로 순조로운 것이다.
A, B 및 D는 할로, 니트로, 시아노, 하이드록실, 옥소, 하이드록시알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 아미노, 아지도, 카르복실, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, C1 -10 알킬, C2 -10 알케닐, C2 -10 알키닐, C1 -10 알콕시, C1 -10 알카노일, C1 -10 알카노일옥시, N-(C1-10 알킬)아미노, N,N-(C1 -10 알킬)2아미노, C1 -10 알카노일아미노, N-(C1 -10 알킬)카르바모일, N,N-(C1 -10 알킬)2카르바모일, C1 -10 알킬-S(O)a [여기서, a는 0, 1 또는 2이다], C1 -10 알콕시카르보닐, N-(C1 -10 알킬)술파모일, N,N-(C1 -10 알킬)2술파모일, H2NS(O)2NH-, N-(C1 -10 알킬)NHS(O)2NH-, N,N-(C1 -10 알킬)2NS(O)2NH-, 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 사이클로알킬, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴(C=O)-, 헤테로사이클릴옥시 및 헤테로사이클릴티오로부터 독립적으로 선택된다.
[0010] 약학 조성물은 본 명세서에 기재된 1종 이상의 화합물의 HDAC 유효 억제량과 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다.
[0011] 비정상적인 세포 증식 및 분화로부터 유발되는 질병의 억제 방법 또는 치료 방법은 개체에게 본 명세서에 기재된 1종 이상의 화합물의 유효 치료량을 투여하는 것을 포함한다. 다른 방법은 다른 항암제와 함께 1종 이상의 화합물을 투여하는 것에 의한 공동 치료를 포함한다.
[0012] 전술한 화합물은 아래의 발명의 상세한 설명에서 더욱 자세히 서술한다.
발명의 상세한 설명
[0013] 다음의 내용은 단지 예시적으로 설명하는 것이고, 본 발명의 기재, 응용, 또는 용도를 한정하고자 하는 것은 아니다.
정의
[0014] "알케닐"이란 1개 이상의 불포화 결합, 즉, 탄소-탄소 sp 2 이중 결합을 가지는 직쇄형 또는 분지쇄형 하이드로카빌기를 말한다. 한 가지 실시 상태에 있어서, 알케닐은 2개 내지 12개의 탄소 원자를 가진다. 일부 실시 상태에 있어서, 알케닐은 C2-C10 알케닐기 또는 C2-C6 알케닐기이다. 알케닐기의 예로는 에틸렌 또는 비닐 (-CH=CH2), 알릴 (-CH2CH=CH2), 사이클로펜테닐 (-C5H7), 및 5-헥세닐 (-CH2CH2CH2CH2CH=CH2)이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
[0015] "알카노일"이란 RC(O)-기이고, "알카노일옥시"란 RC(O)O-이며, "알카노일아미노"란 RC(O)NR'-인데, 여기서, R은 본 명세서에서 정의된 알킬이고, R'은 H 또는 알킬이다. 여러 가지 실시 상태에 있어서, R은 C1-C10 알킬기이거나, C1-C6 알킬기이다.
[0016] "알콕시"란 RO-인데, 여기서, R은 알킬이다. 알콕시기의 비제한적인 예로는 메톡시, 에톡시 및 프로폭시가 있다.
[0017] "알콕시알킬"이란 알콕시기에 의하여 치환된 알킬 모이어티를 말한다. 알콕시알킬기의 예로는 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필 및 에톡시에틸이 있다.
[0018] "알콕시카르보닐"이란 ROC(O)-를 말하는데, 여기서 R은 본 명세서에 정의된 알킬기를 말한다. 각종 실시 상태에 있어서, R은 C1-C10 알킬기 또는 C1-C6 알킬기이다.
[0019] "알킬"이란 직쇄형 또는 분지쇄형 포화 하이드로카르빌기를 말한다. 한 가지 실시 상태에 있어서, 알킬은 1개 내지 12개 탄소 원자를 가진다. 일부 실시 상태에 있어서, 알킬은 C1-C10 알킬기 또는 C1-C6 알킬기이다. 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 및 데실이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
[0020] "알킬아미노"란 1개 이상의 알킬기에 의하여 치환된 아미노기를 말한다. "N-(알킬)아미노"란, RNH-이고, "N,N-(알킬)2아미노"란 R2N-이며, 여기서, R기는 본 명세서에서 정의된 알킬이고, 동일하거나 상이하다. 여러 가지 실시 상태에 있어서, R은 C1-C10 알킬기 또는 C1-C6 알킬기이다. 알킬아미노기의 예에는 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 부틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노 및 메틸에틸아미노가 있다.
[0021] "알킬아미노알킬"이란, 알킬아미노기에 의하여 치환된 알킬 모이어티를 말하는데, 여기서, 알킬아미노는 전술한 바와 같다. 알킬아미노알킬기의 예로는 메틸아미노메틸 및 에틸아미노메틸이 있다.
[0022] "알키닐"이란, 1개 이상의 불포화 결합, 즉, 탄소-탄소 sp 삼중 결합이 있는 직쇄형 또는 분지쇄형 탄소-탄소기를 말한다. 한 가지 실시 상태에 있어서, 알키닐은 2개 내지 12개의 탄소 원자를 가진다. 일부 실시 상태에 있어서, 알키닐은 C2-C10 알키닐기 또는 C2-C6 알키닐기이다. 알키닐기의 예에는 아세틸렌 (-C≡CH) 및 프로파르길 (-CH2C≡CH)이 있다.
[0023] "아릴"이란 각 고리에 최대 7개의 원자로 구성된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 탄소 고리를 말하는데, 여기서, 1개 이상의 고리는 방향족이다. 각종 실시 상태에 있어서, 아릴은 최대 14개의 탄소 원자로 이루어진 고리 시스템을 포함한다. 아릴에는 5원 또는 6원 사이클로알킬기로 융합된 카르보사이클릭 방향족 고리가 포함된다. 아릴기의 예에는 페닐, 나프닐, 테트라하이드로나프틸 및 인다닐이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
[0024] "아릴옥시"란, RO-를 말하는데, 여기서, R은 아릴이다. "아릴티오"란, RS-를 말하는데, 여기서 R은 아릴이다.
[0025] "카르바모일"이란 NH2-C(O)-기인데, 여기서 질소는 알킬기에 의하여 치환될 수 있다. N-(알킬)카르바모일은 RNH-C(O)-이고, N,N-(알킬)2 카르바모일은 R2N-C(O)-인데, 여기서, R기는 본 명세서에 정의된 알킬이고, 동일하거나 상이하다. 각종 실시 상태에 있어서, R은 C1-C10 알킬기 또는 C1-C6 알킬기이다.
[0026] "사이클로알킬"이란 1개 이상의 포화 또는 부분 불포화 고리 구조를 함유하는 하이드로카르빌기이고, 고리 탄소를 통하여 결합된다. 각종 실시 상태에 있어서, 이는 포화 또는 부분적 불포화 C3-C12 사이클릭 모이어티를 말하는데, 이의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸이 있다.
[0027] "사이클로알킬옥시"란 RO-인데, 여기서 R은 사이클로알킬이다.
[0028] "사이클로알킬알킬"이란 사이클로알킬기에 의하여 치환된 알킬 모이어티를 말하는데, 여기서 사이클로알킬은 전술한 바와 같다. 사이클로알킬알킬의 예로는 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸에틸 및 사이클로헥실메틸이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
[0029] "사이클로알킬리덴"이란 사이클로알칸의 1개 탄소 상에 2개의 치환체를 가지는 사이클로알칸으로부터 형성된 2가기를 말한다. 이는 다음 구조식, 즉
Figure pct00002
으로 나타낼 수 있는데, 식 중, q는 고리의 크기를 결정하고, 1 이상이다. 예를 들어, q가 2이면 사이클로부틸리덴을 이룬다. 각종 실시 상태에 있어서, 사이클로알킬리덴은 2가 C3-C12 사이클릭 모이어티이다. 사이클로알킬리덴기의 예로는 사이클로프로필리덴, 사이클로부틸리덴, 사이클로펜틸리덴 및 사이클로헥실리덴이 있다.
[0030] "디알킬아미노"란 RR'N- 기를 말하는데, 여기서 R과 R'은 독립적으로 전술한 바와 같은 알킬이다. 디알킬아미노기의 예로는 디메틸아미노, 디에틸아미노, 메틸에틸아미노 및 메틸프로필아미노가 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 각종 실시 상태에 있어서, R 및 R'은 독립적으로 C1-C10 알킬기 또는 C1-C6 알킬기이다.
[0031] "디알킬아미노알킬"이란 디알킬아미노기에 의하여 치환된 알킬 모이어티를 말하는데, 여기서 디알킬아미노는 전술한 바와 같다. 디알킬아미노알킬기의 예로는 디메틸아미노메틸 및 디에틸아미노메틸이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
[0032] "순조로운"이란 가능하고, 적당하며, 타당한 것인, 달성할 수 있는 구조 또는 공정을 말한다. 구조 또는 공정이 "화학적으로" 순조로운 경우, 그 구조 또는 공정은 합성으로 얻을 수 있고, 통상의 주위 조건에서 화학적으로 안정하며, 그리고/또는 사용하고자 하는 용도에 맞는 효능, 생물학적 활용 가능성 및 최소한의 독성 등의 순조로운 생물학적 특성에 기여할 수 있음을 말한다. 화학적으로 순조로운 구조는 전자 결합 법칙에 따라 결합하는데, 이 결합으로 인하여 서로 결합을 형성할 수 있는 원자 간에 결합이 일어난다. 마찬가지로, 화학적으로 순조로운 공정은 화학적으로 순조로운 구조만을 생성할 수 있다.
[0033] "할로"란 클로로 (-Cl), 브로모 (-Br), 플루오로 (-F) 또는 아이오도 (-I)를 말한다.
[0034] "할로알콕시"란 1개 이상의 할로기에 의하여 치환된 알콕시기를 말한다. 할로알콕시기의 예로는 -OCF3, -OCHF2 및 -OCH2F가 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
[0035] "할로알콕시알킬"이란 할로알콕시기에 의하여 치환된 알킬 모이어티를 말하는데, 여기서 할로알콕시란 전술한 바와 같다. 할로알콕시알킬기의 예로는 트리플루오로메톡시메틸, 트리플루오로에톡시메틸 및 트리플루오로메톡시에틸이 있다.
[0036] "할로알킬"이란 1개 이상의 할로기에 의하여 치환된 알킬 모이어티를 말한다. 할로알킬기의 예로는 -CF3 및 -CHF2가 있다.
[0037] "헤테로사이클릴"이란 아래에서 서술하는 바와 같은 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬을 포함하고, 불포화, 포화 또는 부분 포화 헤테로사이클릭기를 말한다. 각종 실시 상태에 있어서, 이는 2 내지 14개 고리 탄소 원자로 이루어진 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭기이다. 고리 탄소 원자 외에, 1개 이상의 고리는 P, N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로 원자를 가진다. 각종 실시 상태에 있어서, 헤테로사이클릭기는 탄소 또는 헤테로 원자를 통하여 다른 모이어티에 결합되고, 이는 탄소 또는 헤테로 원자 상에서 임의 치환된다. 헤테로사이클릴의 예에는 아제티딜, 벤조이미다졸릴, 벤조퓨라닐, 벤조퓨라자닐, 벤조피라졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 카르바졸릴, 카르볼리닐, 시놀리닐, 퓨라닐, 이미다졸릴, 인돌리닐, 인돌릴, 인돌라지닐, 인다졸릴, 이소벤조퓨라닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀릴, 이소티아졸릴, 이소옥사졸릴, 나프트피리디닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 옥사졸린, 이소옥사졸린, 옥세타닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도피리디닐, 피리다지닐, 피리딜, 피리미딜, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라졸릴, 테트라졸로피리딜, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 트리아졸릴, 아제티딜, 1,4-디옥사닐, 헥사하이드로아제피닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피리딘-2-온닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디하이드로벤조이미다졸릴, 디하이드로벤조퓨라닐, 디하이드로벤조티오페닐, 디하이드로벤즈옥사졸릴, 디하이드로퓨라닐, 디하이드로이미다졸릴, 디하이드로인돌릴, 디하이드로이소옥사졸릴, 디하이드로이소티아졸릴, 디하이드로옥사디아졸릴, 디하이드로옥사졸릴, 디하이드로피라지닐, 디하이드로피라졸릴, 디하이드로피리디닐, 디하이드로피리미디닐, 디하이드로피롤릴, 디하이드로퀴놀리닐, 디하이드로테트라졸릴, 디하이드로티아디아졸릴, 디하이드로티아졸릴, 디하이드로티에닐, 디하이드로트리아졸릴, 디하이드로아제티딜, 메틸렌디옥시벤조일, 테트라하이드로퓨라닐, 및 테트라하이드로티에닐, 및 이의 N-옥사이드가 있다.
[0038] "헤테로사이클릴알킬"이란 헤테로사이클릴에 의하여 치환된 알킬기이다.
[0039] "헤테로사이클로옥시"란, RO-를 말하는데, 여기서 R은 헤테로사이클릴이다. "헤테로사이클릴티오"란, RS-를 말하는데, 여기서 R은 헤테로사이클릴이다.
[0040] "헤테로아릴"은 1개 이상의 고리가 방향족인 헤테로사이클릴이다. 각종 실시 상태에 있어서, 이는 각 고리에 최대 7개의 원자를 가지는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 고리를 말하는데, 여기서, 1개 이상의 고리는 방향족이고, 각 고리에 N, O, 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유한다. 헤테로아릴의 비제한적인 예로는 피리딜, 티에닐, 퓨라닐, 피리미딜, 이미다졸릴, 피라닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 피롤릴, 피리다지닐, 피라지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조퓨라닐, 디벤조퓨라닐, 디벤조티오페닐, 벤조티에닐, 인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 이소인돌릴, 벤조트리아졸릴, 퓨리닐, 티아나프테닐 및 피라지닐이 있다. 헤테로아릴의 결합은 방향족 고리를 통하여, 또는 헤테로아릴이 바이사이클릭 또는 트리사이클릭이고 고리 중 하나가 방향족이 아니거나 헤테로 원자를 함유하지 않는 경우에는 비방향족 고리를 통하여 또는 헤테로 원자를 함유하지 않는 고리를 통하여 일어난다. "헤테로아릴"은 헤테로아릴을 함유하는 질소의 N-옥사이드 유도체를 포함하는 것으로 이해된다.
[0041] "헤테로아릴옥시"란 RO-인데, 여기서 R은 헤테로아릴이다.
[0042] "헤테로사이클로알킬"이란 헤테로사이클릴로서 고리는 방향족 고리가 아닌 것을 말한다.
[0043] "헤테로사이클로알킬리덴"이란 단일 고리 탄소 상에 2개의 치환체를 가지는 헤테로사이클릴로부터 형성된 2가 작용기를 말한다. 이는 다음 화학식, 즉,
Figure pct00003
으로 나타낼 수 있는데, 여기서 q는 고리의 크기를 결정하고, 1 이상이다. 각 Q는 독립적으로 -CH2-이거나, -NH-, -O- 및 -S-로부터 선택되는 헤테로 원자이며, Q가 메틸렌 (-CH2-) 또는 이미노 (-NH-)인 경우, Q는 전술한 바와 같은 R3기에 의하여 임의로 치환된다.
[0044] "하이드록시알콕시"는 하이드록실기(-OH)에 의하여 치환된 알콕시기를 말하는데, 여기서 알콕시기는 전술한 바와 같다. 하이드록시알콕시의 예로는 하이드록시에톡시가 있다.
[0045] "하이드록시알킬"은 1개 이상의 하이드록실기에 의하여 치환된 선형 또는 분지쇄형 1가 C1-C10 탄화수소기를 말한다. 하이드록시알킬기의 예로는 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필 및 하이드록시부틸이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
[0046] 치환체가 "임의로 치환된다"로 서술되어 있는 경우, 이 치환체는 (1) 치환되지 않거나, 또는 (2) 치환될 수 있는 것을 말한다. 치환체가 최대 비수소 라디칼의 특정 개수에 의하여 임의 치환될 수 있다고 서술되어 있는 경우, 이 치환체는 (1) 치환되지 않거나, 또는 (2) 비수소 라디칼의 특정 개수에 의하여 치환되거나, 또는 치환체 상의 치환 가능한 위치의 최대 개수, 또는 이보다 적은 개수의 치환체에 의하여 치환될 수 있는 것을 말한다.
[0047] "술파모일"이란 NH2-S(O)2-를 말하고; "N-(알킬)술파모일"이란 RNH-S(O)2-을 말하며, "N,N-(알킬)2 술파모일"이란 R2N-S(O)2-을 말하는데, 여기서 R기는 전술한 바와 같은 알킬이고, 동일하거나 상이하다. 각종 실시 상태에 있어서, R은 C1-C10 알킬기 또는 C1-C6 알킬기이다.
[0048] "약학적으로 허용 가능한"의 의미는 약학 조제물에 사용하기에 적합한 것을 의미하며, 일반적으로는 이러한 용도에 안전한 것으로 간주되고, 이러한 용도에 대하여 정부 또는 국가 기관에 의하여 공식적으로 승인받거나, 미국 약전에 기재된 것 또는 일반적으로 동물이나, 더욱 구체적으로는 인간에 사용하기 위한 것으로 약전에 알려져 있는 것을 의미한다.
[0049] "약학적으로 허용 가능한 담체"는 희석제, 보조제, 부형제, 담체, 다른 성분 또는 본 발명의 화합물이 투여되는 것과 함께 약학적으로 허용 가능한 성분의 조합을 말한다.
[0050] "약학적으로 허용 가능한 염"이라는 용어는 희망하는 약리학적 활성을 향상시킬 수 있는 염을 말한다. 약학적으로 허용 가능한 염의 예로는 무기 또는 유기 산으로 형성된 산 첨가염, 금속염 및 아민 염이 있다. 무기산으로 형성된 산첨가염의 예로는 염산, 브롬산, 황산, 질산 및 인산으로 형성된 염이 있다. 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 헵탄산, 사이클로펜타엔프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 퓨마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, o-(4-하이드록시-벤조일)-벤조산, 시남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 1,2-에탄디술폰산, 2-하이드록시에탄-술폰산, 벤젠술폰산, p-클로로벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, p-톨루엔술폰산 (p-TsOH), 캄포르술폰산, 4-메틸-바이사이클로 [2.2.2]옥트-2-엔1-카르복실산, 글루코-헵톤산, 4,4'-메틸렌비스(3-하이드록시-2-나프토)산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸-아세트산, 터셔리 부틸아세트산, 라우릴 술폰산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시-나프토산, 살리실산, 스테아르산 및 뮤콘산 등의 유기산으로 형성된 산첨가염의 예가 있다. 금속 염의 예는 소듐, 포타슘, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄, 철 및 아연 이온으로 형성된 염이 있다. 아민 염의 예는 카르복실산으로 염을 형성하기에 충분한 강도의 유기 질소성 염기 및 암모니아로 형성된 염이 있다.
[0051] "유효 치료량"이란 질병을 치료하기 위하여 개체에게 투여되었을 때 질병을 치료하기에 충분한 화합물의 양을 말한다. "유효 치료량"이란 화합물과, 질병 및 질병의 위중도, 치료할 개체의 연령, 체중 등에 따라 달라질 수 있다.
[0052] 본 명세서에는 토토머, 라세미체, 에난티오머, 부분 입체 이성질체, 아트로프이소머 (atropisomers), 이중 결합의 구조 이성질체 (E- 및/또는 Z-형), 고리 치환 패턴에 있어 시스- 및 트랜스-형, 및 같은 자리 변이체 (isotopic variants) 등의 가능한 이성질체도 포함된다.
[0053] 한 가지 실시 상태에 있어서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 I]
Figure pct00004
상기 식 중, m, n, p, Cy1, Cy2, Ar, R1, R2, R3 및 R4는 전술한 바와 같다.
[0054] 각종 실시 상태에 있어서, R1의 아릴 또는 헤테로아릴 상에서 -NH2 또는 -OH에 의하여 치환된 것은 아릴 또는 헤테로아릴에 대한 Ar-C(O)-NH- 기의 결합에 인접하여 있다.
[0055] 한 가지 실시 상태에 있어서, R1은 하이드록실이고, 화합물은 하이드록사메이트인 것이 특징이다. 다른 실시 상태에 있어서, R1은 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고, 화합물은 아릴아미드인 것이 특징이다.
[0056] 한 가지 실시 상태에 있어서, Ar은 페닐이다. 각종 실시 상태에 있어서, Cy1 및 -C(O)NH-R1기는 1,4-배치로 페닐 상에 배치되는데, 여기서 Cy1은 1-위치로 간주된다.
[0057] 한 가지 실시 상태에 있어서, Ar은 티오펜이다. 각종 실시 상태에 있어서, Cy1 및 -C(O)NH-R1기는 2,5-배치로 티오펜 상에 배치되는데, 여기서 Cy1은 2-위치로 간주된다 (티오펜 고리의 S 원자를 1-위치로 본다).
[0058] 한 가지 실시 상태에 있어서, Ar은 피리딘이다. 각종 실시 상태에 있어서, Cy1 및 -C(O)NH-R1기는 2,5-배치로 티오펜 상에 (여기서 Cy1은 2-위치로 간주된다) 또는 3,6-배치로 티오펜 상에 (여기서, Cy1은 3-위치로 간주된다) 배치된다 (모든 경우, 피리딘 고리의 N 원자를 1-위치로 본다).
[0059] 한 가지 실시 상태에 있어서, Ar은 티아졸이다. 각종 실시 상태에 있어서, Cy1 및 -C(O)NH-R1기는 2,4-배치로 또는 2,5-배치로 티아졸 상에 배치되는데, 여기서 Cy1 은 2-위치로 간주된다 (티아졸 고리의 S원자를 1-위치로 본다).
[0060] 한 가지 실시 상태에 있어서, Cy1은 C3 -7 사이클로알킬리덴인데, 여기서 Ar 및 Cy2 기는 C3 -7 고리 상에서 1,1-배치에 의하여 치환된다. 사이클로알킬리덴의 고리는 추가로 설명하는 바와 같은 1개 이상의 R3기에 의하여 임의 치환된다. 각종 실시 상태에 있어서, 이 고리는 화학식 (I)의 변수 n이 0이 되도록 H로 완전히 치환된다. 추가의 실시 상태에 있어서, Cy1은 사이클로프로필리덴, 사이클로부틸리덴 또는 사이클로펜틸리덴이다.
[0061] 한 가지 실시 상태에 있어서, Cy1은 Ar 또는 Cy2 고리에 의하여 1,1-2치환된 (disubstituted) 헤테로사이클릭기이다. 그 예로는 N, O 및 S로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로 원자를 함유하는 5원 내지 7원 고리가 있다. 양호한 실시 상태에 있어서, Ar 및 Cy2의 1,1-결합에 인접한 Cy1 내의 헤테로원자 치환은 없다. 1,1-2치환된 헤테로사이클릭 고리 내의 탄소 원자는 임의로 1개 이상의 옥소기 (즉,
Figure pct00005
)에 의하여 치환되고, 고리의 치환 가능한 위치는 임의로 1개 이상의 R3에 의하여 치환된다. 각종 실시 상태에 있어서, 단 하나의 치환체 R3은 탄소 상의 옥소기이다. 다른 실시 상태에 있어서, 모든 치환 가능한 위치는 화학식 (I)의 변수 n이 0이 될 수 있도록 H를 함유한다. Cy1의 비제한적인 예는 테트라하이드로피란-4,4-디일 (즉,
Figure pct00006
)인데, 여기서 Ar 및 Cy2는 테트라하이드로피란의 4-위치에 결합되고, 이 때 산소 원자를 위치 1로 본다.
[0062] 한 가지 실시 상태에 있어서, 고리 Cy2는 질소 함유 헤테로사이클릴이다. 각종 실시 상태에 있어서, Cy2는 5원 또는 6원 헤테로사이클릴이다. 그 예로는 피롤, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 테트라졸, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 피리딘, 디하이드로피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진 및 트리아진이 있다. 각종 실시 상태에 있어서, Cy2는 다른 고리에 융합된 5원 또는 6원 질소 원자 함유 헤테로아릴 고리를 함유하는 융합된 바이사이클릭 고리 시스템이다.
[0063] 한 가지 실시 상태에 있어서, Cy2는 다음으로부터 선택된다.
Figure pct00007
상기 식 중, 물결선은 Cy1기의 결합 지점을 나타내고, 각 임의적 R4기는 Cy2 고리 상의 임의의 다른 가능한 위치에 결합된다.
[0064] 일부 실시 상태에 있어서, Cy2기는 1개 이상의 옥소기에 의하여 치환된 헤테로사이클릭기이다. 이러한 Cy2기의 비제한적인 예로는 다음과 같은 것들이 있다.
Figure pct00008
상기 식 중, 물결선은 Cy1기의 결합 지점을 나타내고, 각 임의적 R4기는 Cy2 고리 상의 임의의 다른 가능한 위치에 결합된다.
[0065] 각종 실시 상태에 있어서, 고리 Cy2 상의 치환체 중 1개 이상은 사이클릭기이다. 각종 실시 상태에 있어서, 사이클릭기 R4는 임의로는 융합된 5원 또는 6원 고리 질소 함유 헤테로아릴이다. 사이클릭기는 임의로는 앞으로 더 자세히 설명될 1개 이상의 치환체 R5를 함유한다.
[0066] 한 가지 실시 상태에 있어서, A, B 및 D는 할로, 알킬, 니트로, 시아노, 하이드록실, 옥소, 사이클로알킬, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 아미노, 카르복실, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 아세톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 아세틸아미노, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N-메틸-N-에틸카르바모일, 메틸티오, 에틸티오, 메틸술피닐, 에틸술피닐, 메실, 에틸술포닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, N-메틸술파모일, N-에틸술파모일, N,N-디메틸술파모일, N,N-디에틸술파모일, N-메틸-N-에틸술파모일, 아릴, 및 헤테로사이클릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된다.
[0067] 본 명세서의 R1, R2, R3, R4, R5, A, B 및 D의 정의에 있어서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알카노일, 알카노일옥시, 알카노일아미노기 등에 대한 탄소수 범위는 언급된 범위 C1 -10 및 C2 -10 내에 포함된 모든 범위를 포함한다. 예를 들어, C1 -10 및 C2 -10은 C1 -6 및 C1 -3의 기재를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 각종 실시 상태에 있어서, C1 -10 알킬, C2 -10 알케닐, C2 -10 알키닐 등의 C1 -10 탄소쇄 함유기는 각각 C1 -6 및 그보다 더 짧은 C1 -3, 가령, C1 -6 알킬, C1 -3 알킬, C2 -6 알케닐, C2-3 알케닐, C2 -6 알키닐 및 C2 -3 알키닐 등도 포함한다.
[0068] 한 가지 실시 상태에 있어서, Ar은 페닐 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴이고, m은 0이며, 다른 실시 상태에 있어서, m은 1이고, 다른 실시 상태에 있어서, m은 2이다.
[0069] 아래의 표에 있어서, 예들은 m=0 및 m=1인 경우에 제공된다. m=0인 경우, R2 컬럼 상의 항목은 H(수소)로 읽히는데, 이는 곧 모든 치환체가 H란 뜻이다. m=1인 경우, R2 컬럼 상의 항목은 단일 비수소 치환체의 정체 및 위치를 나타낸다.
[0070] 특정 실시 상태에 있어서, 변수는 다음과 같이 추가로 예시된다.
각 R4는 독립적으로 H, 할로, 하이드록실, 옥소, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복실, 카르바모일, 술파모일, C1 -3 알킬, C2 -3 알케닐, C2-3 알키닐, C1 -3 알콕시, C1 -3 알카노일, N-(C1 -3 알킬)아미노, N,N-(C1 -3 알킬)2 아미노, C1 -3 알카노일아미노, N-(C1 -3 알킬)카르바모일, N,N-(C1 -3 알킬)2 카르바모일, C1 -3 알킬-S(O)a[여기서, a는 0, 1 또는 2이다], NH2-S(O)2NH-, N-(C1 -3 알킬)술파모일, N,N-(C1 -3 알킬)2술파모일, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 피리디닐, 이미다조피리디닐, 피라졸로피리디닐, 이미다조피리다지닐, 이미다조피리미디닐, 이미다조피라지닐, 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴인데, 이 경우 R4가 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이 아닌 경우, 각 R4는 임의로 1개 이상의 B에 의하여 치환되고, 여기서 이러한 임의 치환은 화학적으로 순조로운 것이며, R4가 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴인 경우, R4는 임의로 1개 이상의 R5에 의하여 더 치환되며, 여기서 이러한 임의 치환은 화학적으로 순조로운 것이다.
각 R5는 할로, 니트로, 시아노, 하이드록실, 옥소, 하이드록시알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 아미노, 아지도, 카르복실, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, C1 -3 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -6 알콕시, C1 -6 알카노일, C1 -6 알카노일옥시, N-(C1 -6 알킬)아미노, N,N-(C1 -6 알킬)2아미노 , C1 -6 알카노일아미노, N-(C1 -6 알킬)카르바모일, N,N-(C1 -6 알킬)2카르바모일, C1 -6 알킬-S(O)a [여기서, a는 0, 1 또는 2이다], C1 -6 알콕시카르보닐, NH2-S(O)2NH-, N-(C1 -6 알킬)술파모일, N,N-(C1 -6 알킬)2술파모일, 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 사이클로알킬, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴(C=O)-, 헤테로사이클릴옥시 및 헤테로사이클릴티오로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는데, 여기서 R5는 임의로 1개 이상의 D에 의하여 치환되고, 이러한 임의 치환은 화학적으로 순조로운 것이다.
Ar은 페닐, 5원 헤테로아릴, 또는 6원 헤테로아릴인데, 여기서 헤테로아릴은 N, S, 및 O로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 함유한다.
A, B 및 D는 할로, 니트로, 시아노, 하이드록실, 옥소, 하이드록시알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 아미노, 아지도, 카르복실, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -6 알콕시, C1 -6 알카노일, C1 -6 알카노일옥시, N-(C1 -6 알킬)아미노, N,N-(C1 -6 알킬)2아미노, C1 -6 알카노일아미노, N-(C1 -6 알킬)카르바모일, N,N-(C1 -6 알킬)2카르바모일, C1 -6 알킬-S(O)a [여기서, a는 0, 1 또는 2이다], C1 -6 알콕시카르보닐, N-(C1 -6 알킬)술파모일, N,N-(C1 -6 알킬)2술파모일, H2NS(O)2NH-, N-(C1 -6 알킬)NHS(O)2NH-, N,N-(C1 -6 알킬)2NS(O)2NH-, 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 사이클로알킬, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴(C=O)-, 헤테로사이클릴옥시 및 헤테로사이클릴티오부터 독립적으로 선택된다.
[0071] 화학식 (I)의 화합물은 -Ar-CONH-R1에 치환된 또는 비치환된 Cy2를 연결하는 2가 Cy1을 함유한다. 각 Ar, Cy1 및 Cy2는 임의로 각각 R2, R3 및 R4로서 정의된 각종 치환체에 의하여 치환될 수 있다. 화학식 (I)은 Cy1, Cy2 상의 치환체의 결합을 나타내며, Ar 고리는 가변적이다.
[0072] 특정 실시 상태에 있어서, 화합물은 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), (I-k), (I-l), (I-m), (I-n), (I-o), (I-p), (I-q) 및 (I-r)로부터 선택되는데, 여기서 각 치환체는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
[화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), (I-k), (I-l), (I-m), (I-n), (I-o), (I-p), (I-q) 및 (I-r)]
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
[0073] 위에서 정의된 화합물은 HDAC를 억제하는 데 유용하다. 그러므로, 한 가지 실시 상태에 있어서, 본 발명의 화합물은 가령, 포유류 HDAC 등의 HDAC 효소를 억제하는 데 사용된다. 더욱 구체적으로는, 본 발명의 화합물은 HDAC 매개 질병 또는 비정상을 치료 또는 억제하기 위하여 사용될 수 있다.
[0074] 화학식 (I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), (I-k), (I-l), (I-m), (I-n), (I-o), (I-p), (I-q) 및 (I-r)의 화합물의 실시 상태에 있어서, 치환체 R1, R2, R3, R4 및 R5 중 1개 이상 (모든 치환체 포함)은 다음과 같이 더 한정된다.
[0075] R1은 하이드록실, 아릴 또는 헤테로아릴인데, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 -CONH-모이어티의 결합에 인접한 고리 위치에서 -NH2 또는 -OH에 의하여 치환되고, R1은 임의로 아미노, 할로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 할로아릴 및 할로헤테로사이클릴로부터 선택되는 1개 이상의 작용기에 의하여 더 치환되고, 여기서 알킬, 알케닐 또는 알키닐은 임의로 할로, 하이드록실, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 할로페닐, 헤테로사이클릴, 및 트리알킬실릴로부터 선택되는 1개 이상의 작용기에 의하여 더 치환된다. 구체적인 실시 상태에 있어서, R1 은 하이드록실,
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
이다.
[0076] m은 0, 1, 또는 2이고, 각 R2는 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모 또는 메틸이다.
[0077] n은 0, 1, 또는 2이고, 각 R3은 존재하는 경우, 메틸, 에틸, 브로모 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되는 비수소 치환체이고, 또는 두 개의 R3은
Figure pct00015
로부터 선택되는 Cy1 상에서 스피로 고리를 함께 형성한다. 예를 들어, 이러한 스피로 모이어티를 함유하는 화합물은
Figure pct00016
를 포함한다.
[0078] 각 R4는 H, 클로로, 하이드록실, 메틸, 에틸, 프로필, 아세틸, 프로파노일, 부타노일, 메톡시, 에톡시, 메톡시메틸, 에톡시에틸, 프로폭시에틸, 메톡시에톡시, 트리플루오로메틸, 하이드록시에톡시, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디메틸아미노메틸, 디에틸아미노메틸, 디메틸아미노에톡시, 트리플루오로메톡시메틸, 트리플루오로에톡시메틸, 벤질, 페닐에틸, 트리플루오로메틸페닐에틸, 페녹시메틸, 플루오로페녹시메틸, 페닐에틸아미노메틸, 벤질아미노메틸, 트리아지닐메틸, 피페리디닐메틸, 피페리디닐옥시, 트리플루오로메틸피페리디닐메틸, 피리디닐옥시메틸, 피리디닐메톡시, 테트라하이드로피라지닐옥시, 메틸피페라지닐메틸, 피리딜, 티에닐, 퓨라닐, 피리미딜, 이미다졸릴, 피리디닐, 트리아졸릴, 피라닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 피롤릴, 피리다지닐, 피라지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조퓨라닐, 디벤조퓨라닐, 디벤조티오페닐, 벤조티에닐, 인돌릴, 이미다조피리디닐, 피라졸로피리디닐, 이미다조피리다지닐, 이미다조피리미디닐, 이미다조피라지닐, 벤조티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 이소인돌릴, 벤조트리아졸릴, 퓨리닐, 티아나프테닐, 1-메틸사이클로프로필, 트리플루오로에틸, 메톡시프로필, N,N-디메틸아미노프로필, 1-카르복시사이클로프로필, N,N-디메틸카르바모일사이클로프로필, 피리딘-2-일메틸, 5-트리플루오로메틸피리딘-2-일메틸, N,N-디메틸카르바모일, 모르폴리닐카르보닐, t-부틸카르바모일, 모르폴리노에톡시카르보닐, 벤조일, 피콜리노일, 퀴녹사-6-리닐카르보닐, 사이클로프로필카르보닐, 프로피오닐, 메톡시프로파노일, N,N-디메틸아미노프로파노일, 5-트리플루오로메틸피리딘-2-일, 5-클로로피리딘-2-일, 5-사이클로프로필피리딘-2-일, 5-클로로피리미딘-2-일, 2-메톡시페닐, 4-카르복시페닐, N,N-디메틸카르바모일페닐, 2-클로로페닐, 1-메틸사이클로프로폭시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 2-트리플루오로메틸프로프-2-옥시카르보닐, 메틸술포닐, 트리플루오로에틸술포닐, 5-트리플루오로메틸피리딘-3-일술포닐, 피리딘-3-일술포닐, 페닐술포닐, 사이클로프로필술포닐, 피리딘-2-일, 5-트리플루오로메틸피리딘-2-일, 페닐, 및 사이클로프로필로부터 독립적으로 선택되고, 또는
[0079] p는 2 이상이고, 두 개의 R4기는 Cy2의 인접 위치에서 치환되어 5원 또는 6원 사이클릭 모이어티를 형성하여, Cy2와 융합된 고리를 이루는데, 여기서 사이클릭 모이어티는 카르보사이클릭일 수 있거나, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로 원자를 함유하며; 사이클릭 모이어티는 임의로 1개 이상의 R5에 의하여 치환되는데, 이러한 임의 치환은 화학적으로 순조로운 것이다. 이러한 융합된 고리의 예로는
Figure pct00017
이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 식 중, s는 0, 1, 2 또는 3이다.
[0080] R4가 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이 아닌 경우, 각 R4 는 임의로 1개 이상의 B에 의하여 치환되고, 여기서 이러한 임의 치환은 화학적으로 순조로운 것이며, R4가 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴인 경우, R4는 임의로 1개 이상의 R5에 의하여 더 치환되는데, 여기서 이러한 임의 치환은 화학적으로 순조로운 것이다.
[0081] R5는 클로로, 하이드록실, 옥소, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 에톡시, 메톡시메틸, 에톡시에틸, 프로폭시에틸, 메톡시에톡시, 트리플루오로메틸, 하이드록시에톡시, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디메틸아미노메틸, 디에틸아미노메틸, 디메틸아미노에톡시, 트리플루오로메톡시메틸, 트리플루오로에톡시메틸, 벤질, 페닐에틸, 트리플루오로메틸페닐에틸, 페녹시메틸, 플루오로페녹시메틸, 페닐에틸아미노메틸, 벤질아미노메틸, 트리아지닐메틸, 피페리디닐메틸, 피페리디닐옥시, 트리플루오로메틸피페리디닐메틸, 피리디닐옥시메틸, 피리디닐메톡시, 테트라하이드로피라지닐옥시, 메틸피페라지닐메틸, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 피롤리딘-1-일메틸, 피롤리딘-2-일메틸, 피롤리딘-3-일메틸, 피롤리딘-1-일에톡시, 피롤리딘-2-일에톡시, 피롤리딘-3-일에톡시, 이미다졸-1-일메틸, 이미다졸-2-일메틸, 이미다졸-4-일메틸, 이미다졸리딘-1-일, 이미다졸리딘-2-일, 이미다졸리딘-4-일, 이미다졸리딘-1-일메틸, 이미다졸리딘-2-일메틸, 이미다졸리딘-4-일메틸, 이미다졸린-1-일, 이미다졸린-2-일, 이미다졸린-4-일, 피라졸리딘-1-일, 피라졸리딘-3-일, 피라졸리딘-4-일, 피라졸린-1-일, 피라졸린-3-일, 피라졸린-4-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 피페리딘-1-일메틸, 피페리딘-2-일메틸, 피페리딘-3-일메틸, 피페리딘-4-일메틸, 피페라진-1-일, 피페라진-2-일, 피페라진-3-일, 모르폴린-2-일, 모르폴린-3-일, 모르폴린-4-일, 모르폴린-2-일메틸, 모르폴린-3-일메틸, 모르폴린-4-일메틸, 모르폴린-2-일에톡시, 모르폴린-3-일에톡시 및 모르폴린-4-일에톡시로부터 독립적으로 선택된다.
[0082] 각종 실시 상태에 있어서, Cy1 링커 및 -CONHR1 모이어티는 1,3- (메타) 또는 1,4-(파라) 배치로 화학식 (I-a), (I-c) 및 (I-e) 내지 (I-r)의 페닐 고리으로 배치된다. R2는 Cy1 링커 및 -CONHR1 모이어티가 차지하지 않은 페닐 고리의 임의의 위치에 결합될 수 있고, 이러한 결합은 1,2- (오르쏘), 1,3- (메타) 및 1,4- (파라) 배치를 포함하고, 여기서 Cy1 링커가 1번 위치이다. 다음 표에서, R2의 오르쏘-, 메타- 및 파라-배치는 각각 화학식 (I-a) 및 (I-c)에 제시된 페닐 고리의 2, 3, 4번 위치에 결합될 수 있음을 의미한다. R2가 오르쏘 치환인 경우 (즉, 2번 위치), 메타-CONHR1 모이어티는 5번 위치인 것을 말한다.
[0083] 한 가지 실시 상태에 있어서, 본 발명은 화학식 (I-a)의 화합물과, 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 (I-a)]
Figure pct00018
상기 식 중, Cy1, R1, R2, R3 및 R4는 화학식 (I)의 각종 관점에서 정의한 바와 같다.
[0084] 화학식 (I-a)의 실시 상태에 있어서, Cy1은 사이클로프로필리덴이고; R1은 하이드록실, 아릴 또는 헤테로아릴인데, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 -CONH-모이어티의 결합에 인접한 고리 위치에서 -NH2 또는 -OH에 의하여 치환되고, 여기서, R1은 임의로 아미노, 할로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 할로아릴 및 할로헤테로사이클로로부터 선택되는 1개 이상의 작용기로 부분적으로 더 치환되며, 여기서 알킬, 알케닐 또는 알키닐은 임의로 할로, 하이드록실, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 할로페닐, 헤테로사이클릴, 및 트리알킬실릴로부터 선택되는 1개 이상의 작용기에 의하여 더 치환되며; m은 0 또는 1이고, R2는 할로, C1 -10 알킬 또는 할로알킬이며; n은 0, 1 또는 2이고, 각 R3은 독립적으로 메틸, 에틸, 브로모, 트리플루오로메틸이며; p는 2이고 각 R4는 H, 할로, 니트로, 시아노, 하이드록실, 하이드록시알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 아미노, 아지도, 카르복실, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, C1 -10 알킬, C2 -10 알케닐, C2 -10 알키닐, C1 -10 알콕시, C1 -10 알카노일, C1 -10 알카노일옥시, N-(C1 -10 알킬)아미노, N,N-(C1 -10 알킬)2아미노, C1 -10 알카노일아미노, N-(C1 -10 알킬)카르바모일, N,N-(C1 -10 알킬)2카르바모일, C1-10 알킬-S(O)a [여기서, a는 0, 1 또는 2이다], C1 -10 알콕시카르보닐, NH2-S(O)2NH-, N-(C1 -10 알킬)술파모일 및 N,N-(C1 -10 알킬)2술파모일로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되며, 또는 p는 2 이상이고, 2개의 R4기는 5원 또는 6원 사이클릭 모이어티를 형성하여 티아졸 고리 (Cy2)과 함께 융합된 고리를 이루는데, 여기서, 사이클릭 모이어티는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로 원자를 함유할 수 있고, 각 R4는 임의로 1개 이상의 B에 의하여 치환되며, 이러한 임의 치환은 화학적으로 순조로운 것이다.
[0085] 이러한 화합물의 비제한적인 예는 화학식 (I-a0)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
[화학식 (I-a0)]
Figure pct00019
상기 식 중, R6 및 R7은 본 명세서에서 정의된 R4의 작용기로부터 독립적으로 선택된다. 표 1은 화학식 (I-a0)의 화합물의 비제한적인 예를 제공하는데, 여기서, n은 0이고 R6 및 R7은 함께 사이클릭 모이어티를 형성하여, 티아졸 고리 (Cy2)과 함께 융합된 고리를 이루는데, 이 융합된 고리는 표의 R6 및 R7 컬럼에 나타나 있다.
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
* 여기서 R6 및 R7은 사이클릭 모이어티를 형성한다. R6 및 R7기는 티아졸릴기 (Cy2)로 나타내어, 티아졸릴 고리에 대한 이들의 결합을 표현한다.
[0086] 화학식 (I-a)의 다른 실시 상태에 있어서, Cy1은 사이클로프로필리덴이고, 티아졸 고리 Cy2는 융합된 아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클릴 고리에 의하여 치환된다. 또한, R1은 하이드록실, 아릴 또는 헤테로아릴인데, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 -CONH-모이어티의 결합에 인접한 고리 위치에서 -NH2 또는 -OH에 의하여 치환되며, 여기서 R1은 임의로 아미노, 할로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 할로아릴 및 할로헤테로사이클릴로부터 선택되는 1개 이상의 작용기에 의하여 더 치환되고, 여기서 알킬, 알케닐 또는 알키닐은 임의로 할로, 하이드록실, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 할로페닐, 헤테로사이클릴, 및 트리알킬실릴로부터 선택되는 1개 이상의 작용기에 의하여 더 치환되며; R2는 할로, 알킬 또는 할로알킬이고; m은 0 또는 1이며 R2는 할로, 알킬 또는 할로알킬이며; n은 0, 1 또는 2이고, 각 R3은 독립적으로 메틸, 에틸, 브로모, 트리플루오로메틸이며; p는 1 이상인데, 여기서 1개 및 단 하나의 R4는 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고, 여기서 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 융합된 고리이며; 다른 R4가 존재하는 경우 이는 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이 아니고, 임의로 1개 이상의 R5에 의하여 더 치환되고, 여기서 이러한 임의 치환은 화학적으로 순조로운 것이며, R5는 전술한 바와 같다. 이러한 실시 상태의 화합물에는 다음 화학식의 화합물, 즉,
Figure pct00028
이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니고, 식 중, R6', R7', R8, R9, 및 R10은 H 및 본 명세서에서 정의된 R5로부터 독립적으로 선택된다.
[0087] 화학식 (I-a1)의 화합물의 비제한적인 예에는 다음 표 2에 실린 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 있다.
[화학식 (I-a1)]
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
[0088] 화학식 (I-a2) 내지 (I-a6)의 구체적인 실시 상태에 있어서, R1, R4, R6', R7', R8, R9 및 R10기는 화합물 a1-01 내지 a1-200에 대한 표에 제시된 치환체와 동일한 조합을 가지는 것으로 선택될 수 있는데, 여기서 이러한 조합은 화학적으로 순조로운 것이다.
[0089] 화학식 (I-a)의 다른 실시 상태에 있어서, Cy1은 사이클로프로필리덴이고, Cy2는 모노사이클릭 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴인 R4에 의하여 치환된다. 더욱이, R1은 하이드록실, 아릴 또는 헤테로아릴인데, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 -CONH-모이어티의 결합과 인접한 고리 위치에서 -NH2 또는 -OH에 의하여 치환되며, 여기에서 R1은 임의로 아미노, 할로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 할로아릴 및 할로헤테로사이클릴로부터 선택되는 1개 이상의 작용기에 의하여 더 치환되고, 여기서 알킬, 알케닐 또는 알키닐은 임의로 할로, 하이드록실, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 할로페닐, 헤테로사이클릴, 및 트리알킬실릴로부터 선택되는 1개 이상의 작용기에 의하여 더 치환되고; R2는 할로, 알킬 또는 할로알킬이며; m은 0 또는 1이고 R2는 할로, 알킬 또는 할로알킬이고; n은 0, 1 또는 2이며 각 R3은 독립적으로 메틸, 에틸, 브로모, 트리플루오로메틸이고; p는 1 이상이며; 하나 및 단 하나의 R4는 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴인데, 여기서 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 모노사이클릭 고리이며, 다른 R4가 존재하는 경우 이는 아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클릴이 아니다. R4가 고리인 경우, R4는 임의로 1개 이상의 R5에 의하여 더 치환되는데, 이러한 임의 치환은 화학적으로 순조로운 것이며; R5는 전술한 바와 같다.
[0090] 이러한 실시 상태의 화합물에는 다음 화학식의 화합물이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니고, 여기서 R6', R7', R8, R9, 및 R10기는 H 및 본 명세서에 정의된 R5의 작용기로부터 독립적으로 선택된다.
Figure pct00043

[0091] 화학식 (I-a7), (I-a8), (I-a9), (I-a11) 및 (I-a12)의 비제한적인 예는 다음 화합물 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
Figure pct00044
[0092] 표 3은 화학식 (I-a10)의 화합물의 비제한적인 예를 제공하며, 구조 (A10)에 나타나 있는 것과 같이, 여기서 m은 0이고 R4, R6', R7', 및 R10은 H이다.
[구조 A10]
Figure pct00045
Figure pct00046
[0093] 화학식 (I-a)의 실시 상태에 있어서, Cy1은 사이클로부틸리덴, 사이클로펜틸리덴, 사이클로헥실리덴 또는 사이클로헵틸리덴이고; R1은 하이드록실, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 -CONH-모이어티의 결합과 인접한 고리의 위치에서 -NH2 또는 -OH에 의하여 치환되고, 여기서 R1은 임의로 아미노, 할로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 할로아릴 및 할로헤테로사이클릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 이상의 기에 의하여 더 치환되며, 여기서 알킬, 알케닐 또는 알키닐은 임의로 할로, 하이드록실, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 할로페닐, 헤테로사이클릴, 및 트리알킬실릴로부터 선택되는 1개 이상의 기에 의하여 더 치환되고; m은 0 또는 1이고 R2는 할로, 알킬 또는 할로알킬이며; n은 0, 1 또는 2이고 각 R3은 독립적으로 메틸, 에틸, 브로모, 트리플루오로메틸이며; p는 0, 1 또는 2이고 각 R4는 할로, 니트로, 시아노, 하이드록실, 하이드록시알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 아미노, 아지도, 카르복실, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, C1 -10 알킬, C2 -10 알케닐, C2 -10 알키닐, C1 -10 알콕시, C1 -10 알카노일, C1 -10 알카노일옥시, N-(C1 -10 알킬)아미노, N,N-(C1 -10 알킬)2아미노, C1 -10 알카노일아미노, N-(C1 -10 알킬)카르바모일, N,N-(C1 -10 알킬)2카르바모일, C1 -10 알킬-S(O)a [여기서 a는 0, 1 또는 2이다], C1 -10 알콕시카르보닐, NH2-S(O)2NH-, N-(C1 -10 알킬)술파모일 및 N,N-(C1 -10 알킬)2술파모일로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는데, 여기서 각 R4는 임의로 1개 이상의 B에 의하여 치환되고, 이러한 임의 치환은 화학적으로 순조로운 것이다. 구체적인 실시 상태에 있어서, Cy1은 사이클로펜틸리덴이다.
[0094] 이러한 화합물의 비제한적인 예로는 화학식 (I-a'0)의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염이 있다.
[화학식 (I-a'0)]
Figure pct00047
여기서, q는 2, 3, 4 또는 5이고; R1 및 R2는 전술한 바와 같으며; R6 및 R7 은 R4로부터 선택된다. 구체적인 실시 상태에 있어서, R1, R2, R6 및 R7은 화합물 a0-01 내지 a0-126에 대한 표에 기재된 치환체와 동일한 조합을 가지도록 선택될 수 있다.
[0095] 화학식 (I-a)의 다른 실시 상태에 있어서, Cy1은 사이클로부틸리덴, 사이클로펜틸리덴, 사이클로헥실리덴 또는 사이클로헵틸리덴이고, Cy2는 융합된 고리 R4에 의하여 치환된다. 더욱이, R1은 하이드록실, 아릴 또는 헤테로아릴인데, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 -CONH-모이어티의 결합에 인접한 고리 위치에서 -NH2 또는 -OH에 의하여 치환되며, 여기서, R1은 임의로 아미노, 할로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 할로아릴 및 할로헤테로사이클릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 이상의 작용기에 의하여 더 치환되며, 여기서 알킬, 알케닐 또는 알키닐은 임의로 할로, 하이드록실, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 할로페닐, 헤테로사이클릴, 및 트리알킬실릴로부터 선택되는 1개 이상의 작용기에 의하여 더 치환되며; R2는 할로, 알킬 또는 할로알킬이고; m은 0 또는 1이며 R2는 할로, 알킬 또는 할로알킬이고; n은 0, 1 또는 2이며 각 R3은 독립적으로 메틸, 에틸, 브로모, 트리플루오로메틸이며; p는 1 이상이고; 하나의 및 단 하나의 R4는 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이며, 여기서 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 임의로 1개 이상의 R5에 의하여 더 치환되는 융합된 고리이고, 여기서 이러한 치환은 화학적으로 순조로운 것이고; R5는 전술한 바와 같다. 특정 실시 상태에 있어서, Cy1은 사이클로펜틸리덴이다.
[0096] 이러한 화합물의 비제한적인 예는 화학식 (I-a'1) 내지 (I-a'6)의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
[화학식 (I-a'1) 내지 (I-a'6)]
Figure pct00048
상기 식 중, R6', R7', R8, R9, 및 R10은 H 및 본 명세서에서 정의된 바와 같은 R5의 작용기로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 q는 2, 3, 4 또는 5이다. 특정 실시 상태에 있어서, q의 각 값에 대하여, R1, R2, R4, R6', R7', R8, R9 및 R10 작용기는 화합물 a1-01 내지 a1-200에 대한 표에 기재된 치환체와 동일한 조합을 가지도록 선택된다. 이러한 화합물의 비제한적인 예는 다음 화합물 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
Figure pct00049
[0097] 화학식 (I-a)의 다른 실시 상태에 있어서, Cy1은 사이클로부틸리덴, 사이클로펜틸리덴, 사이클로헥실리덴 또는 사이클로헵틸리덴이고 Cy2는 모노사이클릭 고리에 의하여 치환된다. 더욱이, R1은 하이드록실, 아릴 또는 헤테로아릴인데, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 -CONH-모이어티의 결합에 인접한 고리 위치에서 -NH2 또는 -OH에 의하여 치환되는데, 여기서 R1은 임의로 아미노, 할로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 할로아릴 및 할로헤테로사이클릴로부터 선택되는 1개 이상의 작용기에 의하여 더 치환되고, 여기서 알킬, 알케닐 또는 알키닐은 임의로 할로, 하이드록실, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 할로페닐, 헤테로사이클릴, 및 트리알킬실릴로부터 선택되는 1개 이상의 작용기에 의하여 더 치환되며; R2는 할로, 알킬 또는 할로알킬이고; m은 0 또는 1이며 R2는 할로, 알킬 또는 할로알킬이고; n은 0, 1 또는 2이고 각 R3은 독립적으로 메틸, 에틸, 브로모, 트리플루오로메틸이며; p는 1 이상이고, 하나의 및 단 하나의 R4는 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이며, 여기서 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 모노사이클릭 고리이고, R4는 임의로 1개 이상의 R5에 의하여 치환되고, 이러한 임의 치환은 화학적으로 순조로운 것이며; R5는 전술한 바와 같다. 구체적인 실시 상태에 있어서, Cy1은 사이클로펜틸리덴이다.
[0098] 이러한 화합물의 비제한적인 예에는 화학식 (I-a'7) 내지 (I-a'12)의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염이 포함된다.
[화학식 (I-a'7) 내지 (I-a'12)]
Figure pct00050
상기 식 중, R6', R7', R8, R9, 및 R10기는 H 및 본 명세서에서 정의된 바와 같은 R5의 작용기로부터 독립적으로 선택되며, q는 2, 3, 4, 또는 5이다. 각종 실시 상태에 있어서, R1, R4, R6', R7', R8, R9 및 R10기는 화학식 (I-a7), (I-a8), (I-a9), (I-a10), (I-a11), 및 (I-a12)의 것과 동일한 치환체의 조합을 가지도록 선택된다. 이러한 화합물의 비제한적인 예에는 다음 화합물과 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 포함된다.
Figure pct00051
[0099] 화학식 (I-a)의 또 한 가지의 실시 상태에 있어서, Cy1은 헤테로사이클로알킬리덴이고; R1은 하이드록실, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 -CONH-모이어티의 결합에 인접한 고리 위치에서 -NH2 또는 -OH에 의하여 치환되는데, 여기서 R1은 임의로 아미노, 할로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 할로아릴 및 할로헤테로사이클릴로부터 선택되는 1개 이상의 작용기에 의하여 더 치환되고, 여기서 알킬, 알케닐 또는 알키닐은 임의로 할로, 하이드록실, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 할로페닐, 헤테로사이클릴, 및 트리알킬실릴로부터 선택되는 1개 이상의 작용기에 의하여 더 치환되며; R2는 할로, 알킬 또는 할로알킬이고; m은 0 또는 1이며 R2는 할로, 알킬 또는 할로알킬이고; n은 0, 1 또는 2이고 각 R3은 독립적으로 메틸, 에틸, 브로모, 트리플루오로메틸이며; p는 0, 1 또는 2이고, 각 R4는 할로, 니트로, 시아노, 하이드록실, 하이드록시알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 아미노, 아지도, 카르복실, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, C1 -10 알킬, C2 -10 알케닐, C2 -10 알키닐, C1 -10 알콕시, C1 -10 알카노일, C1 -10 알카노일옥시, N-(C1-10 알킬)아미노, N,N-(C1 -10 알킬)2아미노, C1 -10 알카노일아미노, N-(C1 -10 알킬)카르바모일, N,N-(C1 -10 알킬)2카르바모일, C1 -10 알킬-S(O)a [여기서, a는 0, 1 또는 2이다], C1 -10 알콕시카르보닐, NH2-S(O)2NH-, N-(C1 -10 알킬)술파모일 및 N,N-(C1 -10 알킬)2술파모일로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되여, 여기서 각 R4는 임의로 1개 이상의 R5에 의하여 치환되는데, 이러한 임의 치환은 화학적으로 순조로운 것이다. 특정 실시 상태에 있어서, Cy1은
Figure pct00052
이다.
[0100] 이러한 화합물의 비제한적인 예는 화학식 (I-a''0)의 화합물과 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
[화학식 (I-a''0)]
Figure pct00053
상기 식 중, R6 및 R7은 R4기로부터 독립적으로 선택되고, q는 2, 3, 4 또는 5이며, 각 Q는 독립적으로 -CH2- 또는 -NH-, -O- 및 -S-로부터 선택되는 헤테로 원자이고, Q가 메틸렌 (-CH2-) 또는 이미노 (-NH-)인 경우, Q는 임의로 R3기에 의하여 치환된다. 각종 실시 상태에 있어서, 1 위치에 인접한 Q는 헤테로 원자가 아니다. 특정 실시 상태에 있어서, q는 2, 3, 4 또는 5이고; 각 Q는 독립적으로 -CH2- 또는 -NH-, -O- 및 -S-로부터 선택되는 헤테로 원자이다. 구체적인 실시 상태에서, Cy1은
Figure pct00054
이다.
[0100] 표 4는 구조 (A''0)에 나타나 있는 바와 같이, m은 0이고, q는 4이며, 4-위치에서 Q는 산소인 화학식 (I-a''0)의 화합물의 비제한적인 예를 제공한다.
[구조 (A''0)]
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
* 여기서 R6 및 R7은 사이클릭 모이어티를 형성한다. R6 및 R7기는 티아졸릴기 (Cy2)로 표시하여, 티아졸릴 고리에 대한 이들의 결합을 나타낸다.
[0101] 화학식 (I-a)의 다른 실시 상태에 있어서, Cy1은 헤테로사이클로알킬리덴이고; R1은 하이드록실, 아릴 또는 헤테로아릴인데, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 -CONH-모이어티의 결합에 인접한 고리 위치에서 -NH2 또는 -OH에 의하여 치환되는데, 여기서 R1은 임의로 아미노, 할로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 할로아릴 및 할로헤테로사이클릴로부터 선택되는 1개 이상의 작용기에 의하여 더 치환되고, 여기서 알킬, 알케닐 또는 알키닐은 임의로 할로, 하이드록실, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 할로페닐, 헤테로사이클릴, 및 트리알킬실릴로부터 선택되는 1개 이상의 작용기에 의하여 더 치환되며; R2는 할로, 알킬 또는 할로알킬이고; m은 0 또는 1이며 R2는 할로, 알킬 또는 할로알킬이고; n은 0, 1 또는 2이고 각 R3은 독립적으로 메틸, 에틸, 브로모, 트리플루오로메틸이며; p는 1 이상이고, 하나의 및 단 하나의 R4는 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이며, 여기서 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 융합된 고리이고, R4는 임의로 1개 이상의 R5에 의하여 치환되고, 이러한 임의 치환은 화학적으로 순조로운 것이며; R5는 전술한 바와 같다. 이러한 실시 상태의 화합물은 다음 화학식의 화합물과 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
Figure pct00060
상기 식 중, R6', R7', R8, R9 및 R10은 H 및 본 명세서에 정의된 R5의 작용기로부터 독립적으로 선택된다. 이러한 화합물의 비제한적인 예에서, q는 2, 3, 4 또는 5이며, 각 Q는 독립적으로 -CH2- 또는 -NH-, -O- 및 -S-로부터 선택되는 헤테로 원자이고, Q가 메틸렌 (-CH2-) 또는 이미노 (-NH-)인 경우, Q는 임의로 R3기에 의하여 치환된다. 각종 실시 상태에 있어서, 1 위치에 인접한 Q는 헤테로 원자가 아니다. 특정 실시 상태에 있어서, q는 2, 3, 4 또는 5이고; 각 Q는 독립적으로 -CH2- 또는 -NH-, -O- 및 -S-로부터 선택되는 헤테로 원자이며; R1, R4, R6', R7', R8, R9 및 R10기는 화합물 a1-01 내지 a1-200에 대하여 표에 기재된 치환체와 동일한 조합을 가지도록 선택될 수 있다. 구체적인 실시 상태에서, Cy1은
Figure pct00061
이다.
[0102] 화학식 (I-a)의 다른 실시 상태에 있어서, Cy1은 헤테로사이클로알킬리덴이고; 하나의 및 단 하나의 R4는 모노사이클릭기이다. 더욱이, R1은 하이드록실, 아릴 또는 헤테로아릴인데, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 -CONH-모이어티의 결합에 인접한 고리 위치에서 -NH2 또는 -OH에 의하여 치환되는데, 여기서 R1은 임의로 아미노, 할로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 할로아릴 및 할로헤테로사이클릴로부터 선택되는 1개 이상의 작용기에 의하여 더 치환되고, 여기서 알킬, 알케닐 또는 알키닐은 임의로 할로, 하이드록실, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 할로페닐, 헤테로사이클릴, 및 트리알킬실릴로부터 선택되는 1개 이상의 작용기에 의하여 더 치환되며; R2는 할로, 알킬 또는 할로알킬이고; m은 0 또는 1이며 R2는 할로, 알킬 또는 할로알킬이고; n은 0, 1 또는 2이고 각 R3은 독립적으로 메틸, 에틸, 브로모, 트리플루오로메틸이며; p는 1 이상이고, 하나의 및 단 하나의 R4는 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이며, 여기서 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 모노사이클릭 고리이고, R4는 임의로 1개 이상의 R5에 의하여 치환되고, 이러한 임의 치환은 화학적으로 순조로운 것이며; R5는 전술한 바와 같다. 이러한 실시 상태의 헤테로사이클로알킬리덴 함유 화합물은 다음 화학식의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
Figure pct00062
상기 식 중, q는 2, 3, 4 또는 5이며, 각 Q는 독립적으로 -CH2- 또는 -NH-, -O- 및 -S-로부터 선택되는 헤테로 원자이고, R1, R2 및 R4는 전술한 바와 같은 각종 실시 상태에서 정의된 바와 같으며, R6', R7', R8, R9 및 R10기는 H 및 본 명세서에 정의된 R5의 작용기로부터 선택된다. 각종 실시 상태에 있어서, R1, R4, R6', R7', R8, R9 및 R10기는 화학식 (I-a7), (I-a8), (I-a9), (I-a11), 및 (I-a12)의 것과 동일한 치환체의 조합을 가지도록 선택된다. 특정 실시 상태에 있어서, Cy1은
Figure pct00063
이다.
[0103] 표 5는 구조 (A''10)에 나타나 있는 바와 같이, m은 0이고 R4, R6', R7', 및 R10은 H인 화학식 (I-a''10)의 화합물의 비제한적인 예를 제공한다.
[구조 (A''10)]
Figure pct00064
Figure pct00065
[0104] 한 가지 실시 상태에 있어서, 본 발명은 화학식 (I-b)의 화합물과 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 (I-b)]
Figure pct00066
상기 식 중, Cy1, R1, R2, R3 및 R4는 화학식 (I)의 각종 측면에서 정의한 바와 같다.
[0105] 화학식 (I-b)의 실시 상태에 있어서, Cy1은 사이클로프로필리덴이고; R4는 H, 할로, 니트로, 시아노, 하이드록실, 하이드록시알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 아미노, 아지도, 카르복실, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, C1 -10 알킬, C2 -10 알케닐, C2 -10 알키닐, C1 -10 알콕시, C1 -10 알카노일, C1 -10 알카노일옥시, N-(C1 -10 알킬)아미노, N,N-(C1 -10 알킬)2아미노, C1 -10 알카노일아미노, N-(C1 -10 알킬)카르바모일, N,N-(C1-10 알킬)2카르바모일, C1 -10 알킬-S(O)a [여기서, a는 0, 1 또는 2이다], C1 -10 알콕시카르보닐, NH2-S(O)2NH-, N-(C1 -10 알킬)술파모일 및 N,N-(C1 -10 알킬)2술파모일로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 각 R4는 임의로 1개 이상의 B에 의하여 치환되며, 이러한 임의 치환은 화학적으로 순조롭다. 이러한 화합물의 비제한적인 예는 화학식 (I-b0)의 화합물과 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 있다.
[화학식 (I-b0)]
Figure pct00067
상기 식 중, R6 및 R7은 R4기로부터 선택된다.
각종 실시 상태에 있어서, m은 0이고 -CONH-R1은 S 원자에 인접한 티오펜 고리 위치에 결합된다. 설명하자면, R1, R6 및 R7기는 화합물 a0-01 내지 a0-126에 대한 표에 기재된 치환체와 동일한 조합을 가지도록 선택된다.
[0106] 화학식 (I-b)의 실시 상태에 있어서, Cy1은 사이클로프로필리덴이고; R4는 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이며, 여기서 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 융합된 고리이고, R4는 임의로 1개 이상의 R5에 의하여 더 치환되는데, 여기서 이러한 임의 치환은 화학적으로 순조로운 것이며; R5는 전술한 바와 같다. 이러한 실시 상태의 화합물에는 다음 화학식의 화합물이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
Figure pct00068
상기 식 중, R6', R7', R8, R9, 및 R10기는 H 및 본 명세서에 정의된 R5의 작용기로부터 선택된다. 비제한적인 실시 상태에 있어서, m은 0이고 -CONH-R1은 S 원자에 인접한 고리 위치의 티오펜 고리에 결합된다. 각종 실시 상태에 있어서, R1, R4, R6', R7', R8, R9 및 R10기는 화합물 a1-01 내지 a1-200에 대한 표에 기재된 치환체와 동일한 조합을 가지도록 선택된다.
[0107] 화학식 (I-b)의 실시 상태에 있어서, Cy1은 사이클로프로필리덴이고; 하나의 및 단 하나의 R4는 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴인데, 여기서 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 임의로 1개 이상의 R5에 의하여 더 치환되는 모노사이클릭 고리이고, 여기서 이러한 임의 치환은 화학적으로 순조로운 것이며; R5는 전술한 바와 같다. 이러한 실시 상태의 화합물은 다음 화학식의 화합물을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
Figure pct00069
여기서 R6', R7', R8, R9 및 R10기는 H 및 본 명세서에 정의된 R5의 작용기로부터 독립적으로 선택된다. 특정 실시 상태에 있어서, m은 0이고, -CONH-R1은 S 원자에 인접한 티오펜 고리 위치에 결합한다. 각종 실시 상태에 있어서, R1, R4, R6', R7', R8, R9 및 R10기는 화합물 a7-01 내지 a12-04의 것과 동일한 치환체의 조합을 가지도록 선택된다. 즉, 화합물 b7-01 내지 b12-04는 a7-01 내지 a12-04와 유사한데, 다만, 전자는 티오펜을, 후자는 페닐을 가지는 것만 상이하다.
[0108] 한 가지 실시 상태에 있어서, 본 발명은 화학식 (I-c)의 화합물과, 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 (I-c)]
Figure pct00070
상기 식 중, Cy1, R1, R2, R3 및 R4는 화학식 (I)의 각종 측면에서 정의한 바와 같다.
[0109] 화학식 (I-c)의 실시 상태에 있어서, Cy1은 사이클로프로필리덴이고; R4는 H, 할로, 니트로, 시아노, 하이드록실, 하이드록시알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 아미노, 아지도, 카르복실, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, C1 -10 알킬, C2 -10 알케닐, C2-10 알키닐, C1 -10 알콕시, C1 -10 알카노일, C1 -10 알카노일옥시, N-(C1 -10 알킬)아미노, N,N-(C1 -10 알킬)2아미노, C1 -10 알카노일아미노, N-(C1 -10 알킬)카르바모일, N,N-(C1 -10 알킬)2카르바모일, C1 -10 알킬-S(O)a [여기서 a는 0, 1 또는 2이다], C1 -10 알콕시카르보닐, NH2-S(O)2NH-, N-(C1 -10 알킬)술파모일 및 N,N-(C1 -10 알킬)2술파모일로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각 R4는 임의로 1개 이상의 B에 의하여 치환되며, 이러한 임의 치환은 화학적으로 순조로운 것이다. 이러한 화합물의 비제한적인 예는 다음 화합물들과 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 있다.
[화학식 (I-c0)]
Figure pct00071
상기 식 중, R1 및 R2는 전술한 바와 같고, R11, R12 및 R13은 본 명세서에서 정의된 R4로부터 독립적으로 선택된다.
[0110] 화학식 (I-c)의 실시 상태에 있어서, Cy1은 사이클로프로필리덴이고; 하나의 및 단 하나의 R4는 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴인데, 여기서 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 임의로 1개 이상의 R5에 의하여 더 치환되는 융합된 고리이고, 여기서 이러한 임의 치환은 화학적으로 순조로운 것이며; R5는 전술한 바와 같다. 이러한 실시 상태의 화합물은 다음 화학식의 화합물을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
Figure pct00072
Figure pct00073

식 중, p는 2이고; R6', R7', R8, R9 및 R10기는 H 및 R5의 작용기로부터 선택된다. 구체적인 실시 상태에 있어서, R1, R2, R6', R7', R8, R9 및 R10은 화합물 a1-01 내지 a1-200에 대한 표에 제시된 것과 동일한 치환체 조합을 가지도록 선택된다.
[0111] 화학식 (I-c)의 실시 상태에 있어서, Cy1은 사이클로프로필리덴이고; R4는 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴인데, 여기서 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 임의로 1개 이상의 R5에 의하여 더 치환되는 융합된 고리이고, 여기서 이러한 임의 치환은 화학적으로 순조로운 것이며; R5는 전술한 바와 같다. 이러한 실시 상태의 화합물은 다음 화학식의 화합물을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
Figure pct00074
Figure pct00075
여기서 R6', R7', R8, R9 및 R10기는 H 및 본 명세서에 정의된 R5의 작용기로부터 독립적으로 선택된다. 특정 실시 상태에 있어서, R4기는 H이다. 각종 실시 상태에 있어서, -CONH-R1은 사이클로프로필리덴에 대하여 파라 위치에서 페닐 고리에 결합한다. 예시된 실시 상태에 있어서, R1, R2, R6', R7', R8, R9 및 R10기는 화합물 a7-01 내지 a12-04의 것과 동일한 치환체의 조합을 가지도록 선택된다. 즉, 화합물 c7-01 내지 c12-04는 a7-01 내지 a12-04와 유사한데, 다만, 전자는 피리미딘을, 후자는 티아졸을 가지는 것만 상이하다.
[0112] 한 가지 실시 상태에 있어서, 본 발명은 화학식 (I-d)의 화합물과 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 (I-d)]
Figure pct00076
상기 식 중, Cy1, R1, R2, R3 및 R4는 화학식 (I)의 각종 측면에 대하여 정의된 바와 같다.
[0113] 화학식 (I-d)의 실시 상태에 있어서, 화학식 Cy1은 사이클로프로필리덴이고; R4는 H, 할로, 니트로, 시아노, 하이드록실, 하이드록시알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 아미노, 아지도, 카르복실, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, C1 -10 알킬, C2 -10 알케닐, C2 -10 알키닐, C1 -10 알콕시, C1 -10 알카노일, C1 -10 알카노일옥시, N-(C1 -10 알킬)아미노, N,N-(C1 -10 알킬)2아미노, C1 -10 알카노일아미노, N-(C1 -10 알킬)카르바모일, N,N-(C1 -10 알킬)2카르바모일, C1 -10 알킬-S(O)a [여기서 a는 0, 1 또는 2이다], C1 -10 알콕시카르보닐, NH2-S(O)2NH-, N-(C1-10 알킬)술파모일 및 N,N-(C1 -10 알킬)2술파모일로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각 R4는 임의로 1개 이상의 B에 의하여 치환되며, 이러한 임의 치환은 화학적으로 순조로운 것이다. 이러한 화합물의 비제한적인 예는 아래 화학식의 화합물과 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 있다.
Figure pct00077
상기 식 중, R1 및 R2는 전술한 바와 같고; R11, R12 및 R13은 본 명세서에 정의된 바와 같은 R4의 작용기로부터 독립적으로 선택된다.
[0114] 화학식 (I-d)의 실시 상태에 있어서, Cy1은 사이클로프로필리덴이고; 하나의 및 단 하나의 R4는 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴인데, 여기서 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 융합된 고리이고, 임의로 1개 이상의 R5에 의하여 더 치환되며, 여기서 이러한 임의 치환은 화학적으로 순조로운 것이며; R5는 전술한 바와 같다. 이러한 실시 상태의 화합물은 다음 화학식의 화합물을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
Figure pct00078
여기서 R6', R7', R8, R9 및 R10기는 H 및 본 명세서에 정의된 R5의 작용기로부터 독립적으로 선택된다. 특정 실시 상태에 있어서, m은 0이고, 모든 R4기는 H이며; 그리고/또는 -CONH-R1은 S 원자에 인접한 티오펜 고리 위치에 결합한다. 예시적인 실시 상태에 있어서, R1, R6', R7', R8, R9 및 R10기는 화합물 a1-01 내지 a1-200의 것과 동일한 치환체의 조합을 가지도록 선택된다.
[0115] 화학식 (I-d)의 실시 상태에 있어서, Cy1은 사이클로프로필리덴이고; 하나의 및 단 하나의 R4는 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴인데, 여기서 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 모노사이클릭 고리이고, 임의로 1개 이상의 R5에 의하여 더 치환되며, 여기서 이러한 임의 치환은 화학적으로 순조로운 것이며; R5는 전술한 바와 같다. 이러한 실시 상태의 화합물은 다음 화학식의 화합물을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
Figure pct00079
여기서 R6', R7', R8, R9 및 R10기는 H 및 본 명세서에 정의된 R5의 작용기로부터 독립적으로 선택된다. 특정 실시 상태에 있어서, m은 0이고, 모든 R4기는 H이며; 그리고/또는 -CONH-R1은 S 원자에 인접한 티오펜 고리 위치에 결합한다. 예시적인 실시 상태에 있어서, R1, R6', R7', R8, R9 및 R10기는 화합물 a7-01 내지 a12-04의 것과 동일한 치환체의 조합을 가지도록 선택된다. 즉, 화합물 d7-01 내지 d12-04는 a7-01 내지 a12-04와 유사한데, 다만, 전자는 피리미딘 및 티오펜을, 후자는 티아졸 및 페닐을 각각 가지는 것만 상이하다.
[0116] 한 가지 실시 상태에 있어서, 본 발명은 화학식 (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), (I-k), (I-l), (I-m), (I-n), (I-o), (I-p), (I-q), 및 (I-r)의 화합물과, 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물을 제공한다.
[화학식 (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), (I-k), (I-l), (I-m), (I-n), (I-o), (I-p), (I-q), (I-r)]
Figure pct00080
Figure pct00081
상기 식 중, Cy1, R1, R2, R3 및 R4는 화학식 (I)의 각종 측면에서 정의된 것과 같다.
[0117] 이러한 화합물의 비제한적인 예는 다음 화합물 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
Figure pct00082
Figure pct00083
[0118] 다른 한 가지의 실시 상태에 있어서, 본 발명은 화학식 (II)의 화합물과 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 (II)]
Figure pct00084
상기 식 중, Cy1, R1, R6 및 R7은 앞에서 정의한 바와 같다.
[0119] 특정 실시 상태에 있어서, 각 변수는 다음과 같이 예시된다.
Cy1은 사이클로프로필리덴, 사이클로펜틸리덴 또는 테트라하이드로피란-4,4-디일리덴이고;
R1은 -CONH-모이어티의 결합에 인접한 고리 위치에서 -NH2 또는 -OH에 의하여 치환된 하이드록실 또는 페닐인데, 여기서 R1은 임의로 아미노, 할로, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되는 1개 이상의 작용기에 의하여 더 치환되며;
R6은 C1 -3 알킬, C2 -3 알케닐, C2 -3 알키닐, C1 -3 알콕시, C1 -3 알카노일, 이미다조피리디닐 또는 피리디닐인데, 여기서 R6이 이미다조피리디닐 또는 피리디닐이 아닌 경우, R6은 임의로 1개 이상의 B에 의하여 치환되고, 여기서 이러한 임의 치환은 화학적으로 순조로운 것이며, R6이 이미다조피리디닐 또는 피리디닐인 경우, R6은 임의로 1개 이상의 R5에 의하여 더 치환되고;
R7은 C1 -3 알킬, C2 -3 알케닐, C2 -3 알키닐, C1 -3 알콕시 또는 C1 -3 알카노일이며;
R5은 할로, 니트로, 시아노, 하이드록실, 옥소, 하이드록시알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 아미노, 아지도, 카르복실, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -6 알콕시, C1 -6 알카노일, C1 -6 알카노일옥시, N-(C1 -6 알킬)아미노, N,N-(C1-6 알킬)2아미노, C1 -6 알카노일아미노, N-(C1 -6 알킬)카르바모일, N,N-(C1-6 알킬)2카르바모일, C1 -6 알킬-S(O)a [여기서 a는 0, 1 또는 2이다], C1 -6 알콕시카르보닐, NH2-S(O)2NH-, N-(C1 -6 알킬)술파모일, N,N-(C1 -6 알킬)2술파모일, 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 사이클로알킬, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴(C=O)-, 헤테로사이클릴옥시 및 헤테로사이클릴티오로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는데; 여기서 R5는 임의로 1개 이상의 D에 의하여 치환되고, 여기서 이러한 임의 치환은 화학적으로 순조로운 것이고;
B 및 D는 할로, 니트로, 시아노, 하이드록실, 옥소, 하이드록시알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 아미노, 아지도, 카르복실, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -6 알콕시, C1 -6 알카노일, C1 -6 알카노일옥시, N-(C1 -6 알킬)아미노, N,N-(C1 -6 알킬)2아미노, C1 -6 알카노일아미노, N-(C1 -6 알킬)카르바모일, N,N-(C1 -6 알킬)2카르바모일, C1 -6 알킬-S(O)a [여기서, a는 0, 1 또는 2이다], C1 -6 알콕시카르보닐, N-(C1 -6 알킬)술파모일, N,N-(C1 -6 알킬)2술파모일, H2NS(O)2NH-, N-(C1 -6 알킬)NHS(O)2NH-, N,N-(C1 -6 알킬)2NS(O)2NH-, 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 사이클로알킬, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴(C=O)-, 헤테로사이클릴옥시 및 헤테로사이클릴티오로부터 독립적으로 선택된다.
[0120] 이러한 화합물의 예에는 다음과 같은 것 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
Figure pct00085
화합물 제조법
[0121] 화학식 (I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), (I-k), (I-l), (I-m), (I-n), (I-o), (I-p), (I-q) 및 (I-r)의 화합물 등의 본 발명의 화합물은 아래의 반응식에 따라 제조될 수 있지만, 이러한 도시된 공정 또는 기타 공정의 변형법도 사용할 수 있다는 것을 잘 알 것이다.
[반응식 1]
Figure pct00086
[0122] 반응식 1에 따라 사이클로알킬리덴이 연결된 HDAC 억제제를 합성하였다. 반응식 1은 억제제 (8a 및 8b) 의 제조법을 나타내고 있는데, 여기서 Ar은 페닐이고, Cy2는 치환된 티아졸이다. 반응식 1에서, α-시아노-p-메틸벤조산 에스테르 (1)은 디브로마이드 (2)와 반응하여 (q는 1 내지 6이다) 시아노 중간체 (3a)를 형성하는데, 이 중간체는 하이드로겐 설파이드와 반응하여 티오아미드 화합물 (4a)를 형성한다. 티오아미드 (4a)와 α-브로모 카르보닐 화합물 (5)을 반응시킴으로써 티아졸 중간체 (6)이 제조된다. 중간체 (5) 상의 치환체 R6 및 R7은 H 및 본 명세서에 정의된 R4의 작용기로부터 선택되고, 억제제의 Cy2 고리 상의 치환체가 된다. 티아졸 중간체 (6)은 이번에는 1,2-디아미노 아릴 화합물 (7a)과 반응하여, 아릴아미드 HDAC 억제제 (8a)를 생성하거나, 또는 NH2OH와 반응하여 하이드록사메이트 억제제 (8b)를 생성한다.
[0123] 반응식 1은 HDAC 억제제의 Ar기에 관하여 개괄할 수 있다. 반응식 2에서, 억제제 (8')은 티오아미드 중간체 (4')를 경유하여 출발 에스테르 (1')로부터 합성한다.
[반응식 2]
Figure pct00087
[0124] 헤테로사이클로알킬리덴 링커 Cy1을 가지는 억제제는 반응식 3에서 디브로모에테르 (2')와 출발 화합물 (1 또는 1')의 반응에 의하여 반응식 1 및 2와 유사하게 합성할 수 있다. 반응식 3은 억제제 중의 Ar이 1,4-치환된 페닐일 때 (여기서, Cy1을 1번 위치로 본다) 합성을 도시하고 있다.
[반응식 3]
Figure pct00088
[0125] 한 가지 실시 상태에 있어서, 중간체 (5)는 반응식 4에 따라 R'에서 고리 치환체를 함유하며 제조된다. 제1 합성 경로는 아미노피리딘 (b)와 클로로디케톤 (a)의 반응으로 시작하여, 아실 이미다조피리딘 (c)를 만들고, 이를 브롬화하여 브로모케톤 (5)으로 만드는 것이다.
[반응식 4]
Figure pct00089
[0126] 브로모케톤 (5)에 대한 제2 합성 경로는 반응식 5에 나타내는데, 여기서 이미다조피리딘을 먼저 생성시키고, 이어서 아실화 및 브롬화한다.
[반응식 5]
Figure pct00090
반응식 5에서, 이미다조 고리를 먼저 만들고, 이어서 이를 아실화하여 케톤 측쇄 및 R4기를 첨가하는데, 둘 다 추후의 합성 단계에서 티아졸의 일부가 된다. 한 가지 관점에서, 이는 반응식 4보다는 R6 및 R4 의 선택에 있어 유연성을 부여한다. 동시에, 클로로케톤 또는 클로로알데하이드 (d)와 아미노피리딘 (b)의 반응은 반응식 4에서와 유사한 조건 하에 발생하고, 이는 아미노피리딘 출발 물질 (b) 상의 치환체 (R7, R8, R9, 및 R10 )의 동일한 폭넓은 범위를 허용한다.
[0127] 피리미딘 억제제 화합물은 반응식 6으로 합성할 수도 있다.
[반응식 6]
Figure pct00091
시아노사이클로알킬리덴 (3a)는 우레아 화합물 (4a)로 전환되고, 아미노 케톤 (5)와 반응하여 에스테르 (6)을 만든다. 에스테르 (6)은 아릴아미드 (8a)로 전환되거나 하이드록사메이트 (8b)로 전환된다.
[0128] 별법으로서, 피리미딘 화합물은 반응식 7에 따라 합성할 수도 있는데, 여기서 중간체 (6)이 알킬화되어 사이클로알킬리덴 (3)을 형성한 후, 하이드록사메이트 또는 아릴아미드를 생성한다. 별법으로서, 반응식 7의 중간체 (6)은 반응식 3에서와 같이 알킬화되어, 중간체 3의 헤테로사이클로알킬리덴 유사체를 형성한다 (도시하지는 않음).
[반응식 7]
Figure pct00092
[0129] 본 발명의 화합물은 히스톤 데아세틸라아제를 억제하고 HDAC에 의하여 직접적으로 또는 간접적으로 매개되는 질병을 치료하거나 완화시키는 데 유용하다. 그러므로, 본 발명의 다른 측면은 전술한 바와 같은 1종 이상의 화합물의 유효량을 포함하는 약학 조성물을 제공하는 것이다.
[0130] 본 발명의 한 가지 실시 상태에 있어서, 약학 조성물은 본 명세서에 기재된 1종 이상의 화합물 외에도, 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 희석제, 보조제, 부형제 또는 담체를 포함하여 제공된다. 이 조성물은 원하는 투여 경로에 적합한 형태를 취할 수 있다. 이 조성물이 경구 투여되는 경우에는 임의의 경구로 전달하기에 적합한 투여 형태가 사용될 수 있는데, 이러한 것으로는 정제, 캡슐 (고체 또는 액체로 채워진), 분말, 과립, 시럽 및 기타 액체, 엘릭시르, 흡입제, 트로키, 로젠지 및 용액이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 주사 가능한 조성물 또는 iv 주입은 용액, 현탁액 및 에멀젼 형태로 제공된다.
[0131] 본 발명에 따른 약학 조성물은 예를 들어, 효능을 증가시키거나 부작용을 감소시키기 위하여 1종 이상의 추가 치료제를 함유할 수 있다. 따라서, 일부 실시 상태에 있어서, 약학 조성물은 HDAC에 의하여 직접적으로 또는 간접적으로 매개되는 질병을 치료 또는 억제하는 데 유용한 활성 성분으로부터 선택된 1종 이상의 추가 치료제를 함유한다. 이러한 활성 성분의 예는 암, 헌팅턴병, 낭포성 섬유종, 간 섬유증, 신장 섬유증, 폐 섬유증, 피부 섬유증, 류마티스성 관절염, 당뇨병, 뇌졸중, 근위축성 축색 경화증, 심장 비대증, 심부전증 또는 알츠하이머병을 치료 또는 억제하기 위한 제제가 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
[0132] 한 가지 실시 상태에 있어서, 포함될 추가 치료제는 항암제이다. 항암제의 예로는 사이클로포스파미드, 다카르바진 및 시스플라틴 등의 알킬화제; 메토트렉제이트, 메르캅토퓨린, 티오구아닌, 플루오로우라실 및 사이타라빈 등의 항대사제; 빈블라스틴과 등의 식물 알칼로이드와 파클리탁셀; 독소루비신, 블레오마이신 및 미토마이신 등의 항암 항생제; 프레드니손, 타목시펜 및 플루타미드 등의 호르몬/항호르몬제; 아스파라기나아제, 리툭시맙, 트라스투주맙, 이마티닙, 레티노산 및 유도체, 콜로니 자극 인자, 아미포스틴, 캄토테신, 토포테칸, 레날리도미드 등의 탈리도미드 유사체, CDK 억제제 및 히스톤 데아세틸라아제 1 억제제, 히스톤 데아세틸라아제 2 억제제, 히스톤 데아세틸라아제 3 억제제, 히스톤 데아세틸라아제 4 억제제, 히스톤 데아세틸라아제 5 억제제, 히스톤 데아세틸라아제 6 억제제, 히스톤 데아세틸라아제 7 억제제, 히스톤 데아세틸라아제 8 억제제, 히스톤 데아세틸라아제 9 억제제, 히스톤 데아세틸라아제 10 억제제, 히스톤 데아세틸라아제 11 억제제 등의 기타 HDAC 억제제 등의 다른 유형의 항암제가 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
[0133] 본 발명의 다른 측면은 포유류에서 비정상적인 세포 증식 및/또는 분화로부터 기인하는 질병을 억제 또는 치료하는 방법을 제공하는 것인데, 이 방법은 상기 동물에게 본 발명에 따른 1종 이상의 화합물의 유효 치료량을 투여하는 것을 포함한다. 한 가지 실시 상태에 있어서, 질병을 치료 또는 억제하는 방법은 동물에게 본 발명의 1종 이상의 화합물의 유효량과 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 투여될 조성물은 항암제 등의 치료제를 더욱 함유할 수 있다.
[0134] 본 발명의 방법은 인간에게 사용하기에 특히 적합하지만, 동물에게, 특히 예컨대 인간이 아닌 영장류, 반려 동물, 가축, 실험실 동물 및 야생 동물과 동물원의 동물 등의 동물에게 사용할 수 있다.
[0135] 본 발명의 방법은 본 발명의 화합물이 이 분자에 대한 억제 활성을 가지기 때문에, HDAC에 의하여 직접적으로 또는 간접적으로 매개되는 질병을 치료하는 데 특히 유용하다. 그러므로, 일부 실시 상태에 있어서, 본 발명의 방법은 HDAC 매개 질병을 억제 또는 치료하는 데 사용된다. 이러한 질병의 예로는 암 등의 세포 증식성 질병, 헌팅턴병 등의 상염색체 우성 질환, 낭포성 섬유증, 간 섬유증, 신장 섬유증, 폐 섬유증 및 피부 섬유증 등의 섬유증과 같은 유전 관련 대사 질환, 류마티스성 관절염 등의 자가 면역 질환, 당뇨병, 뇌졸중 등의 급성 및 만성 신경 질환, 심장 비대증 등의 비대증, 출혈성 심부전을 비롯한 심부전증, 근위축성 축색 경화증 및 알츠하이머병이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
[0136] 한 가지 실시 상태에 있어서, 본 발명에 따른 방법은 암, 낭포성 섬유증 또는 폐 섬유증에 걸린 환자에게 적용된다. 일부 실시 상태에 있어서, 본 발명에 따른 화합물을 사용하는 방법은 신장암, 유방암, 결장암 및 직장암, 자궁내막암, 신장 (신장세포)암, 백혈병, 폐암, 흑색종, 비호지킨성 림프종, 췌장암, 전립선암, 피부암 (비흑색종) 및 갑상선암으로부터 선택되는 암을 치료 또는 억제하는 데 사용된다.
실시예
[0137] 다음 실시예는 본 발명을 설명하고자 하는 것이고, 어떠한 방식으로든 본 발명의 내용을 한정하는 것은 아니다.
실시예 1
[0138] N-(2-아미노-페닐)-4-{1-[4-(2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-티아졸-2-일]-사이클로프로필}-벤즈아미드
Figure pct00093
[0139] 중간체 (이하, " Int ") 6의 제조: Int-1 (1.92g, 11.01 mmol) 및 1,2-디브로모에탄 (4.76 mL, 55.04 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (THF) (40 mL) 중에서 혼합하고, 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에, 포타슘 비스(트리메틸실릴)-아미드 (0.5M, 48.3 mL, 24.21 mmol)를 15분간 첨가하고, 이어서 실온으로 승온시키고 밤새 교반하였다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에서 분배 (partitioned)하였다. 유기상을 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, MgSO4 로 건조시킨 후 진공 하에 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피 (25% EtOAc/헥산)로 정제하여, Int-2 (1.55g, 7.71 mmol, 70.33%)를 얻었다. MeOH (50 mL) 중의 Int-2 용액에 Et3N (2.5 mL)를 첨가하였다. H2S를 이 용액에 버블고리하였다 (bubbled). 반응 용기를 실온에서 4일간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 증발시키고 실리카 겔 크로마토그래피 (33% EtOAc/헥산)로 정제하여 Int-3 (1.23g, 5.22 mmol, 67%)을 얻었다. 1-(2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-에타논 (0.25g, 1.44 mmol)을 HBr/AcOH (33%) (2 mL) 및 AcOH (4 mL) 혼합물에 용해시켰다. CHCl3 (3 mL) 중의 Br2 (0.1 mL) 용액을 실온에서 첨가하였다. 교반 10분 후, 반응 혼합물이 완성되었다. 고체는 여과시키고, EtOAc에 용해시키고, NaHCO3, Na2S2O3 수용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 진공 증발시켜, Int-4 (0.32g, 1.26 mmol, 86%)를 얻었다. Int-4 (0.11g, 0.42 mmol) 및 Int-3 (0.10g, 0.42 mmol)를 EtOH (10 mL)에 용해시키고, 20분간 교반하면서 환류할 때까지 가열하였다. 이 반응 혼합물을 진공 증발시켰다. 조질 Int-5 (0.15g)를 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. Int-5 (0.15g, 0.38 mmol)를 MeOH (6 mL) 중에 용해시키고, 1N NaOH 수용액 (2 mL)으로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음에, 1N HCl 수용액을 pH 5가 될 때까지 첨가하였다. 현탁액을 여과하여, Int-6 (0.14g, 0.36 mmol, 94%)을 얻었다.
[0140] 화합물 7의 제조: N-메틸-2-피롤리돈 (NMP) (5 mL) 중의 Int-6 (0.10g, 0.26 mmol), 1,2-페닐렌디아민 (57.67 mg, 0.53 mmol), 하이드록시벤조트리아졸 (HOBt) (36.03 mg, 0.26 mmol), EDC (102 mg, 0.53 mmol)의 용액을 30분간 가열하고, N,N-디이소프로필에틸아민 (DIPEA) (74㎕)을 첨가하고 이 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 고체를 여과하고, 물을 더 사용하여 세척한 다음에, 여과기에서 건조시켜, 화합물 7 (0.1g, 0.21 mmol, 80%)을 얻었다.
Figure pct00094
실시예 2
[0141] N-하이드록시-4-{1-[4-(2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-티아졸-2-일]-사이클로프로필}-벤즈아미드
Figure pct00095
[0142] 실시예 1의 Int-6 (0.24g, 0.64 mmol), PyBOP (0.39g, 0.76 mmol), NH2OTBS (0.37g, 2.56 mmol) 및 DIPEA (0.22 mL, 1.28 mmol)를 NMP (5 mL) 중에서 혼합시키고, 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응이 완료된 후, 1N HCl 1 mL를 반응 혼합물에 첨가하고 밤새 교반시켰다. 일단 가수 분해가 완료되었으면, 제조 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 정제를 수행하여 화합물 8을 얻었다.
Figure pct00096
실시예 3
[0143] 4-[1-(5-아세틸-4-메틸-티아졸-2-일)-사이클로프로필]-N-(2-아미노-페닐)-벤즈아미드
Figure pct00097
[0144] 3-클로로-펜탄-2,-4-디온 (24, 0.37 mmol) 및 Int-1 (50 mg, 0.3719 mmol)를 MeOH (1 mL)에 용해시키고, 전자렌지에서 120℃까지 30분간 가열하였다. 이 반응 혼합물을 증발시키고 물과 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고 진공 하에 증발시켰다. 조질 생성물 Int-2를 더 정제하지 않고 에스테르 가수 분해를 위하여 사용하였다. 실시예 1의 Int-6 및 Int- 7를 얻기 위한 동일 절차를 사용하여 Int-2로부터 화합물 4를 합성하였다.
Figure pct00098
실시예 4
[0145] 2-(1-(4-(2-아미노페닐카르바모일)페닐)사이클로프로필)-N,N-4-트리메틸티아졸-5-카르복사미드
Figure pct00099
[0146] Int-1 (200 mg, 0.85 mmol) 및 2-클로로-N,N-디메틸-3-옥소-부티라미드 2-클로로-N,N-디메틸-3-옥소-부티라미드 (0.46 mL, 1.70 mmol)를 MeOH (3 mL) 중에 용해시키고, DIPEA (0.3 mL, 1.70 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 90℃에서 30분간 전자 렌지에서 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 물 및 EtOAc로 추출하고, NaHCO3 포화 수용액으로 추출하였다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고 진공 하에 증발시켰다. 조질 생성물 Int-2를 가수 분해를 위하여 더 정제하지 않고 사용하였다. 실시예 1의 Int-6 및 Int-7을 얻기 위한 절차와 동일한 절차를 사용하여 Int-2로부터 화합물 4를 합성하였다.
Figure pct00100
실시예 5
[0147] N-(2-아미노-페닐)-4-[1-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일)-사이클로프로필]-벤즈아미드
Figure pct00101
[0148] Int-2 (0.2g, 16.51 mmol)를 HBr/AcOH 33% (2 mL) 및 AcOH (4 mL)의 혼합물 중에 용해시켰다. 클로로포름 (3 ml) 중의 93.3㎕ Br2 (1.1 당량 (eq))를 실온에서 용액에 서서히 첨가하였다. 5분 후 현탁액 중의 결정을 여과시키고 물 및 EtOAc로 작업하였다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고 진공 하에 증발시켰다. 조질 생성물을 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. Int-3를 사용하여 실시예 1의 Int-5를 합성하기 위한 절차에 따라, Int-4를 합성하였다. 실시예 1의 Int-6 및 Int-7를 얻기 위한 절차와 동일한 절차를 사용하여 Int-4로부터 화합물 6을 합성하였다.
Figure pct00102
실시예 6 및 7
[0149] 실시예 6: N-(2-아미노-페닐)-4-[1-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일)-사이클로펜틸]-벤즈아미드
[0150] 실시예 7: N-(2-아미노-페닐)-4-{1-[4-(2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-티아졸-2-일]-사이클로펜틸}-벤즈아미드
Figure pct00103
[0151] 실시예 1의 Int-2 및 Int-3을 얻기 위한 것과 동일한 절차를 사용하여 Int-3를 합성하였다. 이어서, 2-브로모-1-피리딘-3-일-에타논 및 2-브로모-1-(2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-에타논을 사용하여, 실시예 1의 Int-5를 얻기 위한 절차에 따라, Int-4 및 Int-7을 합성하였다. 실시예 1의 Int-6을 얻기 위한 절차에 따라 Int-5 및 Int-8을 합성하였다.
[0152] 화합물 6 및 9의 제조: 실시예 1의 Int-6 및 화합물 7을 얻기 위한 절차와 동일한 절차를 사용하여, Int-5 및 Int-8 각각으로부터 화합물 6 및 화합물 9를 합성하였다.
Figure pct00104
실시예 8 및 9
[0153] 실시예 8: N-(2-아미노-페닐)-4-[4-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일)-테트라하이드로-피란-4-일]-벤즈아미드
[0154] 실시예 9: N-(2-아미노-페닐)-4-{4-[4-(2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-티아졸-2-일]-테트라하이드로-피란-4-일}-벤즈아미드
Figure pct00105
[0155] Int -3의 제조: 1-브로모-2-(2-브로모-에톡시)-에탄을 사용하여, 실시예 1의 Int-2를 얻기 위한 절차에 따라, Int-2 및 Int-3를 합성하였다.
[0156] 화합물 6 및 9의 제조: 2-브로모-1-피리딘-3-일-에타논 및 2-브로모-1-(2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-에타논을 사용하여, 실시예 1의 Int-5를 얻기 위한 절차에 따라, Int-4 및 Int-7를 합성하였다. 실시예 1의 Int-6 및 화합물 7을 얻기 위한 절차와 동일한 절차를 사용하여, 각각 Int-4 및 Int-7로부터 화합물 6 및 화합물 9를 합성하였다.
Figure pct00106
실시예 10
[0157] 2-(1-(4-(2-아미노페닐카르바모일)페닐)사이클로프로필)-N-이소프로필티아졸-4-카르복사미드
Figure pct00107
[0158] 3-브로모-2-옥소-프로피온산 (142 mg, 0.85 mmol) 및 Int-1 (100 mg, 0.4255 mmol)를 디메틸포름아미드 (DMF)에 용해시켰다. DIPEA (0.15 mL, 0.84 mmol)를 첨가하고, 전체 혼합물을 100℃에서 80분간 전자 렌지에서 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, EtOAc, 물, 및 NaHCO3 포화 수용액으로 추출하였다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 조질 생성물 Int-2를 더 정제하지 않고 에스테르 가수 분해에 사용하였다. p-TsOH를 MeOH 중의 Int-2 (100 mg, 0.31 mmol) 용액에 과량 첨가하고, 30분간 80℃에서 전자 렌지에서 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, EtOAc, 물 및 NaHCO3포화 수용액으로 추출하였다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 증발시켜 Int-3를 얻었다. Int-3 (0.2g, 0.85 mmol), 이소프로필아민 (0.1g, 1.70 mmol), HOBt (0.32g, 0.85), 및 DIPEA (0.28 mL, 1.70 mmol) 용액을 DMF (3 mL) 중에 용해시키고, 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 NaHCO3 포화 수용액을 사용하여 용액으로 파쇄하여 (crushed out), 순수한 Int-4를 얻었다. 이 화합물을 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. 실시예 1의 Int-6 및 화합물 7을 얻기 위한 절차와 동일한 절차를 사용하여 Int-4로부터 화합물 6을 합성하였다.
Figure pct00108
실시예 11
[0159] N-(2-아미노-페닐)-4-[1-(4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일)-사이클로프로필]-벤즈아미드
Figure pct00109
[0160] 2-클로로-사이클로헥사논 (0.5 mL, 8.52 mmol) 및 Int-1 (0.5g, 2.13 mmol)를 DMF 중에 용해시키고 DIPEA (0.72 mL, 4.26 mmol)를 첨가하였다. 전체 혼합물을 전자 렌지에서 120℃에서 10분간 가열하였다. 이 반응 혼합물을 증발시키고, EtOAc, 물, 및 NaHCO3 포화 수용액으로 추출하였다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고 진공 하에 증발시켰다. 조질 생성물 Int-2를 더 정제하지 않고 탈수 반응에 사용하였다. 실시예 3의 Int-3과, 실시예 1의 Int-6 및 화합물 7을 얻기 위한 절차와 동일한 절차를 사용하여 Int-2로부터 화합물 5를 합성하였다.
Figure pct00110
실시예 12, 13 및 14
[0161] 실시예 12: 에틸-2-(1-(4-(2-아미노페닐카르바모일)페닐)사이클로프로필)-6,7-디하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트
[0162] 실시예 13: N-(2-아미노-페닐)-4-[1-(4,5,6,7-테트라하이드로-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)-사이클로프로필]-벤즈아미드
[0163] 실시예 14: tert-부틸 2-(1-(4-(2-아미노페닐카르바모일)페닐) 사이클로프로필)-6,7-디하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트
Figure pct00111
[0164] 화합물 5의 제조: 3-브로모-4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르 (1.06 g, 4.24 mmol) 및 Int-1 (500 mg, 2.12 mmol)를 DMF에 용해시켰다. DIPEA (0.72 mL, 4.24 mmol)를 첨가하고, 전체 혼합물을 75℃에서 60분간 전자 렌지에서 가열하였다. 이 반응 혼합물을 EtOAc, 물, 및 NaHCO3 포화 수용액으로 추출하였다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고 진공 하에 증발시켜 Int-2를 얻었다. 각각 Int-3, Int-4 및 화합물 5를 합성하기 위하여, 실시예 3의 Int-3 및 실시예 1의 화합물 7을 얻기 위한 절차에 따랐다.
Figure pct00112
[0165] 화합물 6의 제조: Int-5 (0.2 g, 0.43 mmol)를 MeOH (3 mL) 중에 첨가하고, 3.5N NaOH 수용액 (1 mL)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 교반한 다음에, 1N HCl 수용액을 pH가 중성 pH에 다다를 때까지 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 EtOAc 및 물을 사용하여 추출하였다. 유기상을 MgSO4에서 건조시키고 증발시켰다. 추가의 정제를 수행하여, 화합물 6을 얻었다.
Figure pct00113
[0166] 화합물 9의 제조: Int-7 (0.2 mg, 0.52 mmol)을 MeOH 중에 용해시키고, 3.5 N NaOH 수용액 2.5 당량으로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하고, 이어서 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하도록 증발시켰다. Int-8 (0.15g, 0.5 mmol)를 0℃에서 MeOH 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (BOC2O) (0.543 mg, 2.5 mmol) 중에 용해시키고, 이를 반응이 완료될 때까지 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 증발시키고, EtOAc 및 물로 추출하였다. 유기상을 증발시키고, 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 화합물 9를 얻기 위하여 실시예 1의 화합물 7을 얻기 위한 절차를 따랐다.
Figure pct00114
실시예 15
[0167] N-(2-아미노-사이클로헥사-1,5-디에닐)-4-(4-티아졸-2-일-테트라하이드로-피란-4-일)-벤즈아미드
Figure pct00115
[0168] 메탄올 중의 클로로-아세트알데하이드를 사용한 것을 제외하고, Int-2를 합성하기 위하여 실시예 10의 Int-5를 합성하기 위한 것과 동일한 절차를 따랐다. 실시예 1의 Int-6 및 화합물 7을 얻기 위한 절차와 동일한 절차를 사용하여 화합물 4를 합성하였다.
Figure pct00116
실시예 16
[0169] N-(2-아미노페닐)-4-(1-(4-메틸티아졸-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드
Figure pct00117
[0170] 1-브로모프로판-2-온을 사용하여 실시예 1과 유사한 절차를 따라 표제 화합물을 얻었다. C20H19N3OS 에 대한 MS는 (M+H)+ 　350.19였다.
Figure pct00118
실시예 17
[0171] (S)-4-(1-(5-(2-아미노-3-메틸부타노일)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)사이클로프로필)-N-(2-아미노페닐)벤즈아미드
Figure pct00119
[0172] MeOH (3 mL) 중의 4-[1-(4,5,6,7-테트라하이드로-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)-사이클로프로필]-벤조산 (100 mg, 0.333 mmol) 용액에 tert-부톡시카르보닐-L-발린N-하이드록시숙신이미드 에스테르 (Boc-VAL-OSu) (1.0 eq)를 첨가하고, 2시간 동안 환류하여 가열하였다. 반응이 완료된 후, 이를 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 증발시켰다.
[0173] O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N, N' , N' -테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) 커플링을 실시예 1과 동일한 절차에 따라 수행하였다. 생성된 화합물을 1N HCl에 용해시키고 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 증발시키고, 역상 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. C27H31N5O2S 에 대한 MS는 (M+H)+ 　490.49였다.
Figure pct00120
실시예 18
[0174] N-(2-아미노페닐)-4-(4-(4-(6-클로로피리딘-3-일)티아졸-2-일)테트라하이드로피란-4-일)벤즈아미드
Figure pct00121
[0175] 2-브로모-1-(5-클로로피리딘-3-일)에타논을 사용하여 표제 화합물을 얻기 위하여, 실시예 15와 유사한 절차를 따랐다. C26H23ClN4O2S에 대한 MS는 (M+H)+ 　491.35인 것으로 나타났다.
Figure pct00122
실시예 19
[0176] N-(2-아미노-5-플루오로-페닐)-4-[1-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일)-사이클로프로필]-벤즈아미드:
Figure pct00123
[0177] (2-아미노-4-플루오로-페닐)-카밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하여 표제 화합물을 얻기 위하여 실시예 22와 유사한 절차를 따랐다. C24H19FN4OS에 대한 MS는 (M+H)+ 　431.43인 것으로 나타났다.
Figure pct00124
실시예 20
[0178] N-(2-아미노페닐)-4-(4-(4-(6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)티아졸-2-일)테트라하이드로피란-4-일)벤즈아미드
Figure pct00125
[0179] 1-사이클로프로필-피페라진 대신에 피롤리딘을 사용하여, 실시예 34와 유사한 절차에 따라 표제 화합물을 얻었다. C30H31N5O2S에 대한 MS는 (M+H)+ 　526.36으로 나타났다.
Figure pct00126
실시예 21
[0180] N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-4-(4-(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)테트라하이드로피란-4-일)벤즈아미드
Figure pct00127
[0181] (2-아미노-4-티오펜-2-일-페닐)-카밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 29와 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 얻었다. 탈보호화는 실온에서 디클로로메탄/트리플루오로아세트산 (DCM/TFA) (1:1) 혼합물로 수행하였다. C29H30N4O2S2에 대한 MS는 (M+H)+ 　531.02로 나타났다.
Figure pct00128
실시예 22
[0182] N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-4-(4-(4-(피리딘-3-일)티아졸-2-일)테트라하이드로피란-4-일)벤즈아미드
Figure pct00129
[0183] 1-피리딘-3-일-에타논 (2g, 16.52 mmol)을 AcOH (8 mL) 및 HBr (4 mL) 혼합물에 용해시켰다. 20분간 교반한 다음에, CHCl3 (3 mL) 중의 Br2 (1.0eq)을 5분간 첨가하였다. 이 반응을 완료한 후, 고체를 여과하고, 물로 세척하고, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 건조시키고, 증발시켜, 다음 단계에 사용하였다. 화합물 4-(4-티오카르바모일-테트라하이드로-피란-4-일)-벤조산 메틸 에스테르 (300 mg, 1.075 mmol)를 MeOH (7 mL)에 용해시키고, 2-브로모-1-피리딘-3-일-에타논 (1.2 eq)을 첨가하여 85℃에서 30분간 환류시켰다. 반응 혼합물을 NaHCO3 포화 수용액으로 세척하고, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 건조시키고, 증발시키고, 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. 화합물 4-[4-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일)-테트라하이드로-피란-4-일]-벤조산 메틸 에스테르 (200 mg, 0.52 mmol)를 MeOH 중에 용해시키고, 1N NaOH를 첨가하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 증발시키고, 1N HCl을 사용하여 서서히 산성화시켰다. 형성된 고체를 여과하고, 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. 화합물 4-[4-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일)-테트라하이드로-피란-4-일]-벤조산 HATU (171 mg, 1.1 eq), (2-아미노-4-티오펜-2-일-페닐)-카밤산 tert-부틸 에스테르 (136 mg, 1.1 eq), 및 DIPEA (0.14 mL, 2.0 eq)를 DMF 중에 용해시켰고, 50℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 세척하고 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 건조시키고, 증발시키고 DCM 및 TFA (1:1) 혼합물 중에 재용해시켰다. 실온에서 1시간 교반한 후, 이 혼합물을 증발시키고, 역상 크로마토그래피로 정제하여, 실시예 22를 얻었다. C30H26N4O2S2에 대한 MS는 (M+H)+ 　539.12로 나타났다.
Figure pct00130
실시예 23
[0184] N-(2-아미노-5-플루오로페닐)-4-(4-(4-(피리딘-3-일)티아졸-2-일)테트라하이드로피란-4-일)벤즈아미드
Figure pct00131
[0185] (2-아미노-4-플루오로-페닐)-카밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 9와 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 얻었다. C26H23FN4O2S에 대한 MS는 (M+H)+ 　475.45로 나타났다.
Figure pct00132
실시예 24
[0186] N-(2-아미노페닐)-4-(4-(4-(6-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일)티아졸-2-일)테트라하이드로피란-4-일)벤즈아미드
Figure pct00133
[0187] 1-사이클로프로필-피페라진 대신에 2-메톡시-에탄올을 사용하여 실시예 34와 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 얻었다. C29H30N4O4S에 대한 MS는 (M+H)+ 　531.08로 나타났다.
Figure pct00134
실시예 25
[0188] N-(2-아미노페닐)-4-(4-(4-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)티아졸-2-일)테트라하이드로피란-4-일)벤즈아미드
Figure pct00135
[0189] 1-사이클로프로필-피페라진 대신에 1-메틸-피페라진을 사용하여 실시예 34와 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 얻었다. C31H34N6O2S에 대한 MS는 (M+H)+ 　555.23으로 나타났다.
Figure pct00136
실시예 26
[0190] N-(2-아미노페닐)-4-(4-(6,7-디하이드로피라노[4,3-d]티아졸-2-일)테트라하이드로피란-4-일)벤즈아미드
Figure pct00137
[0191] 테트라하이드로-피란-4-온 (100 mg, 1.0 mmol), 트리에틸아민 (TEA) (0.139 mL, 1.0 eq) 및 트리메틸클로로실란 (TMSCl) (0.127 mL, 1.0 eq)을 DMF 중에서 한데 혼합하고, 80℃에서 2시간 가열하였다. 반응이 완료된 후, 이 혼합물을 증발시키고 THF NaOAc (16.3 mg)에 재용해시킨 후, N-브로모숙신이미드 (NBS) (177 mg, 1.0 eq)를 -78℃에서 가한 후 1시간 교반하였다. 이 반응이 완료되었을 때 이 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기상을 건조시키고 증발시켜 3-브로모-테트라하이드로-피란-4-온을 얻었는데, 이를 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. 실시예 9와 유사한 절차에 따라서 사이클화, 가수분해 및 HATU 커플링을 하여, 표제 화합물을 얻었다. C24H25N3O3S에 대한 MS는 (M+H)+ 　436.23으로 나타났다.
Figure pct00138
실시예 27
[0192] 4-(4-(5-아세틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)테트라하이드로피란-4-일)-N-(2-아미노페닐)벤즈아미드
Figure pct00139
[0193] 피리딘 중의 4-[4-(4,5,6,7-테트라하이드로-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)-테트라하이드로-피란-4-일]-벤조산 (40 mg, 0.116 mmol), 촉매량의 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP), 및 과량의 Ac2O를 실온에서 한 데 혼합하였다. 반응이 완료된 후, 이 혼합물을 증발시키고, 물로 세척하고, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 증발시켜, 4-[4-(5-아세틸-4,5,6,7-테트라하이드로-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)-테트라하이드로-피란-4-일]-벤조산을 얻었다. 실시예 9와 유사한 HATU 커플링 절차를 사용하여 표제 화합물을 얻었다. C26H28N4O3S에 대한 MS는 (M+H)+ 　477.58로 나타났다.
Figure pct00140
실시예 28
[0194] 4-(4-(5-아세틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)테트라하이드로피란-4-일)-N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)벤즈아미드
Figure pct00141
[0195] (3-아미노-4'-플루오로-비페닐-4-일)-카밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 27과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 얻었다. C30H30N4O3S2에 대한 MS는 (M+H)+ 　559.56으로 나타났다.
Figure pct00142
실시예 29
[0196] N-(2-아미노페닐)-4-(4-(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)테트라하이드로피란-4-일)벤즈아미드
Figure pct00143
[0197] 4-(4-티오카르바모일-테트라하이드로-피란-4-일)-벤조산 메틸 에스테르 (500 mg, 1.87 mmol) 및 3-브로모-4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르 (1.0gr, 2.0 eq)의 메탄올 용액을 첨가하고, 30분간 75℃의 전자렌지에서 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 물로 세척하고, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 증발시켜, 추가 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
[0198] 2-[4-(4-메톡시카르보닐-페닐)-테트라하이드로-피란-4-일]-6,7-디하이드로-4H-티아졸로[5,4-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르를 MeOH에 용해시키고, 4N NaOH를 첨가하였다. 이 혼합물을 50℃에서 24시간 교반하였다. 가수 분해가 완료된 후, 이 용액을 증발시키고 물에 현탁시켰다. HCl 수용액을 서서히 첨가하여 여과시킨 침전물이 형성되도록 하였다.
[0199] 4-[4-(4,5,6,7-테트라하이드로-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)-테트라하이드로-피란-4-일]-벤조산 (40 mg, 0.116 mmol) 수용액 1 ml에, p-포름알데히드를 첨가하였다. 이 혼합물을 50℃로 가열하고 20분간 교반하였다. 이 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 알파-피콜린-보란 (15 mg, 1.2 eq)을 첨가한 다음에, 밤새 교반하였다. 이 혼합물을 증발시키고 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 벤젠-1,2-디아민을 사용하여 실시예 9의 절차를 따라 HATU 커플링을 수행하였고, 이어서 역상 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. C25H28N4O2S에 대한 MS는 (M+H)+ 　449.10으로 나타났다.
Figure pct00144
실시예 30
[0200] N-(2-아미노-5-플루오로페닐)-4-(4-(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)테트라하이드로피란-4-일)벤즈아미드
Figure pct00145
[0201] (2-아미노-4-플루오로-페닐)-카밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 29와 유사한 절차에 따라 표제 화합물을 얻었다. 실온에서 DCM/TFA (1:1) 혼합물을 사용하여 탈보호화를 수행하였다. C25H27FN4O2S에 대한 MS는 (M+H)+ 　467.23으로 나타났다.
Figure pct00146
실시예 31
[0202] N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-4-(4-(4-(피롤리딘-1-일메틸)티아졸-2-일)테트라하이드로피란-4-일)벤즈아미드
Figure pct00147
[0203] 2-메톡시-에탄올 대신에 피롤리딘을 사용하여 실시예 32의 절차에 따라 표제 화합물을 얻었다. C30H32N4O2S2에 대한 MS는 (M+H)+ 　545.32로 나타났다.
Figure pct00148
실시예 32
[0204] N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-4-(4-(4-((2-메톡시에톡시)메틸)티아졸-2-일)테트라하이드로피란-4-일)벤즈아미드
Figure pct00149
[0205] DMF 중의 4-(4-티오카르바모일-테트라하이드로-피란-4-일)-벤조산 메틸 에스테르 (5.0gr, 17.92 mmol) 용액에 아세트산 3-클로로-2-옥소-프로필 에스테르 (6.32 mL, 3.0 eq) 및 DIPEA (6.24 mL, 2.0 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 전자 렌지에서 90℃에서 30분간 가열하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 고체를 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
[0206] 고체 4-[4-(4-아세톡시메틸-4-하이드록시-4,5-디하이드로-티아졸-2-일)-테트라하이드로-피란-4-일]-벤조산 메틸 에스테르를 MeOH에 용해시키고, 과량의 p-TsOH를 첨가한 뒤, 전자 렌지에서 20분간 65℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 포화 용액으로 세척하고, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고 진공 하에 증발시켰다.
[0207] 화합물 4-[4-(4-하이드록시메틸-티아졸-2-일)-테트라하이드로-피란-4-일]-벤조산 메틸 에스테르 (2.0gr, 6.00 mmol)를 DCM에 용해시키고, 이어서, MsCl (1.67 mL 3.5 eq) 및 TEA (1.80 mL, 2.0 eq)를 0℃에서 첨가하고, 2시간 교반하였다. 반응이 완료되었을 때, 1N HCl 수용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기상을 분리하고, MgSO4에서 건조시키고, 진공 조건 하에 증발시켜, 고체 4-[4-(4-메탄술포닐옥시메틸-티아졸-2-일)-테트라하이드로-피란-4-일]-벤조산 메틸 에스테르를 얻었는데, 이를 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
[0208] 화합물 4-[4-(4-메탄술포닐옥시메틸-티아졸-2-일)-테트라하이드로-피란-4-일]-벤조산 메틸 에스테르 (50 mg, 0.121 mmol)를 과량의 2-메톡시-에탄올 (1 mL)에 용해시키고, 포타슘 tert-부톡사이드 (13 mg, 1.0 eq)를 이 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 전자 렌지에서 30분간 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고 증발시켜 고체를 얻었는데, 이 고체를 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. 가수 분해 및 HATU 커플링을 실시예 64와 동일한 절차에 따라 수행하였다. C29H31N3O4S2에 대한 MS는 (M+H)+ 　550.09인 것으로 나타났다.
Figure pct00150
실시예 33
[0209] N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-4-(4-(4-(모르폴리노메틸)티아졸-2-일)테트라하이드로피란-4-일)벤즈아미드
Figure pct00151
[0210] 2-메톡시-에탄올 대신에 모르폴린을 사용하여 실시예 32와 유사한 절차에 따라 표제 화합물을 얻었다. C30H32N4O3S2에 대한 MS는 (M+H)+ 　561.20으로 나타났다.
Figure pct00152
실시예 34
[0211] N-(2-아미노페닐)-4-(4-(4-(6-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피리딘-3-일)티아졸-2-일)테트라하이드로피란-4-일)벤즈아미드
Figure pct00153
[0212] MeOH 중의 4-(4-티오카르바모일-테트라하이드로-피란-4-일)-벤조산 메틸 에스테르 (700 mg, 2.50 mmol)를 2-브로모-1-(6-클로로-피리딘-3-일)-에타논 (800 mg, 1.1 eq)과 혼합하고 이를 2시간 동안 65℃에서 가열하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 증발시키고, EtOAc로 희석시키고, NaHCO3 포화 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고 증발시켰다.
[0213] 4-{4-[4-(6-클로로-피리딘-3-일)-티아졸-2-일]-테트라하이드로-피란-4-일}-벤조산 메틸 에스테르를 MeOH에 용해시키고 1N NaOH를 첨가하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 증발시키고, 물에 현탁시킨 후, 1N HCl을 사용하여 중화시켰다. 형성된 고체를 여과시켜 수집하였다. 이어서, 이 고체를 아세토니트릴 중에 현탁시키고 여과시켜 투명한 생성물인 4-{4-[4-(6-클로로-피리딘-3-일)-티아졸-2-일]-테트라하이드로-피란-4-일}-벤조산을 얻었다. 화합물 4-{4-[4-(6-클로로-피리딘-3-일)-티아졸-2-일]-테트라하이드로-피란-4-일}-벤조산 (150 mg, 0.375 mmol)을 DMF 중에 용해시켰다. 이어서, 1-사이클로프로필-피페라진 (82 mg, 1.1 eq), 및 DIPEA (0.2 mL, 3.2 eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 30분간 전자 렌지에서 가열하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고 증발시켜 고체 물질인 4-(4-{4-[6-(4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-티아졸-2-일}-테트라하이드로-피란-4-일)-벤조산을 얻었다.
[0214] 4-(4-{4-[6-(4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-티아졸-2-일}-테트라하이드로-피란-4-일)-벤조산 (60 mg, 0.122 mmol), 벤젠-1,2-디아민 (26 mg, 2.0 eq), HATU (56 mg, 1.2 eq), 및 DIPEA (0.042 mL, 2.1 eq)를 DMF 중에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 EtOAc 및 물을 사용하여 추출하였다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고 증발시켰다. 고체를 역상 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. C33H36N6O2S에 대한 MS는 (M+H)+ 　581.56으로 나타났다.
Figure pct00154
실시예 35
[0215] N-(2-아미노페닐)-4-(4-(4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)티아졸-2-일)테트라하이드로피란-4-일)벤즈아미드
Figure pct00155
[0216] 1-사이클로프로필-피페라진 대신에 피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 사용하여, 실시예 34와 유사한 절차에 따라 표제 화합물을 얻었다. 여기서는 추가 단계가 있다. 실온에서 TFA 및 DCM 1:1 혼합물을 사용하여 아민을 탈보호화하고, 역상 크로마토그래피로 정제하여, N-(2-아미노-페닐)-4-{4-[4-(6-피페라진-1-일-피리딘-3-일)-티아졸-2-일]-테트라하이드로-피란-4-일}-벤즈아미드를 얻었다. C30H32N6O2S에 대한 MS는 (M+H)+ 　541.16으로 나타났다.
Figure pct00156
실시예 36
[0217] N-(4-아미노-4'-플루오로비페닐-3-일)-4-(4-(티아졸-2-일)테트라하이드로피란-4-일)벤즈아미드
Figure pct00157
[0218] (2-아미노-4-티오펜-2-일-페닐)-카밤산 tert-부틸 에스테르 대신에 (3-아미노-4'-플루오로-비페닐-4-일)-카밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 64와 유사한 절차에 따라 표제 화합물을 얻었다. C27H24FN3O2S에 대한 MS는 (M+H)+ 　474.32로 나타났다.
Figure pct00158
실시예 37
[0219] N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-4-(4-(4-에톡시티아졸-2-일)테트라하이드로피란-4-일)벤즈아미드
Figure pct00159
[0220] 화합물 A (0.49g, 1.8 mmol) 및 에틸 클로로아세테이트 (1.11 mL, 10.4 mmol)를 EtOH (15 mL)에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (1% MeOH/DCM), 화합물 B (0.35g, 58%)를 얻었다. MS m/z: 348 (MH+). 화합물 B (0.35g, 1.0 mmol)를 2N NaOH (5 mL) 수용액 및 THF (2 mL)를 사용하여 가수 분해하여, 해당 산 화합물 C (0.30g, 90%)를 얻었다. MS m/z: 334 (MH+). DMF (10 mL) 중의 HATU (0.46g, 1.2 mmol) 및 트리에틸아민 (0.25 mL, 1.8 mmol) 존재하에, 화합물 C (0.20g, 0.6 mmol)를 아민 화합물 D (0.18g, 0.6 mmol)와 커플링시켜, 조질 아미드 화합물 E를 얻었다. MS m/z: 606 (MH+). 조질 화합물 E를 4N HCl/디옥산으로 처리하고, 농축시키고, 제조 HPLC로 정제하여, 실시예 37 (0.041g, 2 단계에 대하여 13%)을 얻었다. MS (C27H27N3O3S2) m/z: 506 (MH+).
Figure pct00160
실시예 38
[0221] 4-(4-(1H-테트라졸-5-일)테트라하이드로피란-4-일)-N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)벤즈아미드
Figure pct00161
[0222] DME 중의 4-(4-시아노-테트라하이드로-피란-4-일)-벤조산 메틸 에스테르 (400 mg, 1.63 mmol), 트리메틸실릴 아지드 (TMSN3) (40 mg, 2.1 eq), 및 Bu2Sn(O) (40 mg, 1.0 eq) 용액을 150℃의 전자 렌지에서 4시간 가열하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 물로 세척하고, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 증발시켜, 4-[4-(1H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-피란-4-일]-벤조산 메틸 에스테르를 얻었다.
[0223] 가수 분해 HATU 커플링 및 아민 탈보호를 실시예 64와 동일한 절차에 따라 수행하였다. C23H22N6O2S에 대한 MS는 (M+H)+ 　447.56으로 나타났다.
Figure pct00162
실시예 39
[0224] 4-(4-(1H-테트라졸-5-일)테트라하이드로피란-4-일)-N-(4-아미노-4'-플루오로비페닐-3-일)벤즈아미드
Figure pct00163
[0225] (2-아미노-4-티오펜-2-일-페닐)-카밤산 tert-부틸 에스테르 대신에 (3-아미노-4'-플루오로-비페닐-4-일)-카밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 38과 유사한 절차에 따라 표제 화합물을 얻었다. C25H23FN6O2에 대한 MS는 (M+H)+ 　459.41로 나타났다.
Figure pct00164
실시예 40
[0226] N-(4-아미노-4'-플루오로비페닐-3-일)-4-(4-(4-에톡시티아졸-2-일)테트라하이드로피란-4-일)벤즈아미드
Figure pct00165
[0227] 화합물 C (0.10g, 0.3 mmol)를 DMF (5 mL) 중의 HATU (0.23g, 0.6 mmol), 및 트리에틸아민 (0.15 mL, 1.1 mmol) 존재하에 아민 화합물 F (0.092g, 0.3 mmol)과 커플링시켜 조질 아미드 화합물 G를 얻었다. MS m/z: 618 (MH+). 조질 화합물 G를 4N HCl /디옥산으로 처리하고, 농축시키고 제조 HPLC로 정제하여, 실시예 40을 얻었다. (0.021g, 2 단계에 대하여 14%). MS (C29H28FN3O3S) m/z: 518 (MH+).
Figure pct00166
실시예 41
[0228] N-(2-아미노페닐)-4-(4-(4-(피라진-2-일)티아졸-2-일)테트라하이드로피란-4-일)벤즈아미드
Figure pct00167
[0229] 2-브로모-1-(피라진-2-일)에타논을 사용하여 실시예 9와 유사한 절차를 따라 표제 화합물을 얻었다. C25H23N5O2S에 대한 MS는 (M+H)+ 　458.25로 나타났다.
Figure pct00168
실시예 42
[0230] N-하이드록시-4-(4-(4-(피리딘-3-일)티아졸-2-일)테트라하이드로피란-4-일)벤즈아미드
Figure pct00169
[0231] O-(1,1,2,2-테트라메틸-프로필)-하이드록실아민을 사용하여 실시예 22와 유사한 절차를 따라 표제 화합물을 얻었다. TBS기의 탈보호화는 1N HCl과 함께 보호된 하이드록실아민을 30분간 가열함으로써 수행하였다. C20H19N3O3S에 대한 MS는 (M+H)+ 　382.65로 나타났다.
Figure pct00170
실시예 43
[0232] N-하이드록시-4-(4-(티아졸-2-일)테트라하이드로피란-4-일)벤즈아미드
Figure pct00171
[0233] (2-아미노-4-티오펜-2-일-페닐)-카밤산 tert-부틸 에스테르 대신에 O-(1,1,2,2-테트라메틸-프로필)-하이드록실아민을 사용하여 실시예 64와 유사한 절차에 따라 표제 화합물을 얻었다. 1N HCl과 함께 보호된 하이드록실아민을 30분간 가열함으로써 TBS기의 탈보호화를 수행하였다. C15H16N2O3S에 대한 MS는 (M+H)+ 　305.12로 나타났다.
Figure pct00172
실시예 44
[0234] N-하이드록시-4-(4-(4-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)티아졸-2-일)테트라하이드로피란-4-일)벤즈아미드
Figure pct00173
[0235] 4-(4-{4-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-티아졸-2-일}-테트라하이드로-피란-4-일)-벤조산 (200 mg, 0.215 mmol), HATU (90 mg, 1.1 eq), H2N-OTBS (2.0 eq) 및 TEA (0.1 mL, 3 eq)를 DMF 중에서 혼합하고 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 세척하고, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 증발시키고, 1N HCl에 현탁시킨 다음에, 50℃에서 30분간 서서히 증발시켜, 표제 화합물을 얻었다. C25H29N5O3S에 대한 MS는 (M+H)+ 　480.15로 나타났다.
Figure pct00174
실시예 45
[0236] N-(2-아미노-5-(5-클로로티오펜-2-일)페닐)-4-(4-(티아졸-2-일)테트라하이드로피란-4-일)벤즈아미드
Figure pct00175
[0237] (2-아미노-4-티오펜-2-일-페닐)-카밤산 tert-부틸 에스테르 대신에 [2-아미노-4-(5-클로로-티오펜-2-일)-페닐]-카밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 64와 유사한 절차에 따라 표제 화합물을 얻었다. C27H24FN3O2S에 대한 MS는 (M+H)+ 　474.22로 나타났다.
Figure pct00176
실시예 46
[0238] N-(2-아미노-5-(5-메틸티오펜-2-일)페닐)-4-(4-(티아졸-2-일)테트라하이드로피란-4-일)벤즈아미드
Figure pct00177
[0239] 2-아미노-4-티오펜-2-일-페닐)-카밤산 tert-부틸 에스테르 대신에 [2-아미노-4-(5-메틸-티오펜-2-일)-페닐]-카밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 64와 유사한 절차에 따라 표제 화합물을 얻었다. C26H25N3O2S2에 대한 MS는 (M+H)+ 　476.07로 나타났다.
Figure pct00178
실시예 47
[0240] N-(2-아미노페닐)-4-(4-(4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)티아졸-2-일)테트라하이드로피란-4-일)벤즈아미드
Figure pct00179
[0241] 화합물 H (0.62g, 2.2 mmol) 및 화합물 I (0.65g, 2.3 mmol)을 MeOH (10 mL)에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 밤새 교반하고, 농축시키고, 제조 HPLC로 정제하여, 화합물 J (0.54g, 54%)를 얻었다. MS m/z: 458, 460 (MH+). 질소 대기 하의 디옥산 (10 mL) 중의 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (Pd2(dba)3, 0.054g, 0.059 mmol) 및 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (BINAP, 0.11g, 0.18 mmol) 용액을 10분간 교반한 뒤, 화합물 J (0.54g, 1.2 mmol) 및 N-메틸피페라진 (0.27 mL, 2.4 mmol)을 첨가하였다. 샘플을 10분간 교반한 후, 생성된 용액을 KOtBu (0.20g, 1.8 mmol)로 처리하였다. 이 혼합물을 교반하고 80℃에서 밤새 가열한 다음에, 냉각시키고, EtOAc로 처리하고 여과시켰다. 이 용액을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시키고 제조 HPLC로 정제하여, 화합물 K (0.18g, 31%)를 얻었다. MS m/z: 478 (MH+). 화합물 K (0.18g, 0.4 mmol)를 2N NaOH 수용액 (5 mL) 및 THF (2 mL)로 가수 분해하였다. 이어서, DMF (5 mL) 중의 HATU (0.28g, 0.7 mmol) 및 TEA (0.16 mL, 1.1 mmol)의 존재하에 페닐렌디아민 (0.062g, 0.6 mmol)과 커플링시켰다. 생성된 혼합물은 제조 HPLC로 정제하여, 표제 화합물 (0.018g, 9%)을 얻었다. MS (C32H35N5O2S) m/z: 555 (MH+).
Figure pct00180
실시예 48
[0242] N-(4-아미노-4'-플루오로비페닐-3-일)-4-(1-(티아졸-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드
Figure pct00181
[0243] 4-(4-시아노-테트라하이드로-피란-4-일)-벤조산 메틸 에스테르 대신에 4-(1-시아노-사이클로프로필)-벤조산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 64과 유사한 절차에 따라 표제 화합물을 얻었다. C25H20FN3OS에 대한 MS는 (M+H)+ 　430.21로 나타났다.
Figure pct00182
실시예 49
[0244] N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-4-(4-(2,3-디하이드로피리딘-2-일)테트라하이드로피란-4-일)벤즈아미드
Figure pct00183
[0245] 톨루엔 중의 4-(4-시아노-테트라하이드로-피란-4-일)-벤조산 메틸 에스테르 (200 mg, 0.81 mmol)에 에티닐-트리메틸-실란 (800 mg, 10 eq) 및 CpCo(CO)2 (0.2eq)를 첨가하였다. 이 혼합물에 2일간 교반 조건 하에 400 nm의 빛으로 조사하였다. 톨루엔을 증발시켜 제거하였다. 고체를 물로 세척하고, 화합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 증발시켰다. 4-[4-(4,6-비스-트리메틸실라닐-피리딘-2-일)-테트라하이드로-피란-4-일]-벤조산 메틸 에스테르를 THF 중에 용해시키고, TBAF를 과량 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응이 완료된 후, 이를 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 증발시켜 다음 단계에 사용하였다. (3-아미노-4'-플루오로-비페닐-4-일)-카밤산 tert-부틸 에스테르 대신에 (2-아미노-4-티오펜-2-일-페닐)-카밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 64와 동일한 절차에 따라 가수 분해, HATU 커플링 및 아민 탈보호를 수행하였다. C27H25N3O2S에 대하여 MS는 (M+H)+ 　456.26으로 나타났다.
Figure pct00184
실시예 50
[0246] N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-4-(1-(티아졸-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드
Figure pct00185
[0247] 4-(4-시아노-테트라하이드로-피란-4-일)-벤조산 메틸 에스테르 대신에 4-(1-시아노-사이클로프로필)-벤조산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 64와 동일한 절차를 사용하여 표제 화합물을 얻었다. C23H19N3OS2에 대한 MS는 (M+H)+ 　418.20으로 나타났다.
Figure pct00186
실시예 51
[0248] N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-4-(4-(5-(피리딘-3-일)티아졸-2-일)테트라하이드로피란-4-일)벤즈아미드
Figure pct00187
[0249] DMF (5 mL) 중의 메틸 4-(4-(티아졸-2-일)-테트라하이드로-2H-피란-4-일)벤조에이트 (570 mg, 1.88 mmol)의 혼합물에 DMF (1.9 mL, 1.88 mmol) 중의 1M 브롬 용액을 첨가하였다. 2시간 후, DMF (1.9 mL, 1.88 mmol) 중 1M 브롬 용액을 더 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 부피 절반으로 줄이고, 물 (25 ml)에 부었다. 생성된 고체를 여과하고, 물로 세척하고 건조시켜 메틸 4-(4-(5-브로모티아졸-2-일)-테트라하이드로-2H-피란-4-일)벤조에이트를 얻었다.
Figure pct00188
[0250] 톨루엔/에탄올/물 (2 mL/1 mL/1 mL) 중의 피리딘-3-일보론산 (128 mg, 1.05 mmol), 메틸 4-(4-(5-브로모티아졸-2-일)-테트라하이드로-2H-피란-4-일)벤조에이트 (200 mg, 0.52 mmol), 포타슘 카르보네이트 (144 mg, 1.05 mmol), 및 PdCl2(dppf) (76 mg, 0.11 mmol) 혼합물을 100℃의 전자렌지 (Emry's Optimizer)에서 20분간 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc/헥산 혼합물에 붓고, 생성된 고체를 여과 및 건조시켰다. 건조된 고체를 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. C21H20N2O3S (m/z)에 대한 MS는: 381.20 [M++1]으로 나타났다. 에탄올 (5 mL) 및 THF (2 mL) 중의 상기 조질 에스테르에, NaOH (1.0 M, 5.0 mL)를 첨가하고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 1N HCl으로 pH 약 7로 산성화시켰다. 이어서 산성 수용액을 농축시키고, 메탄올로 희석시켰다. 고체를 여과하였다. 여과물을 농축시키고 다음 단계를 위하여 사용하였다. C20H18N2O3S (m/z)에 대하여 발견된 MS는: 367.39 [M++1]로 나타났다. NMP (3 mL) 중의 조질 카르복실산에, HATU (300 mg, 0.76 mmol), tert-부틸 2-아미노-4-(티오펜-2-일)페닐카르바메이트 (303 mg, 1.05 mmol) 및 N-메틸모르폴린 (NMM) (0.3 mL, 2.62 mmol)을 첨가하고, 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 아세토니트릴/메탄올로 희석시키고, 생성된 고체를 여과시키고, 물로 세척하고, 건조시켜, tert-부틸 2-(4-(4-(5-(피리딘-3-일)티아졸-2-일)-테트라하이드로-2H-피란-4-일)벤즈아미도)-4-(티오펜-2-일)페닐카르바메이트를 얻었다. C35H34N4O4S2에 대하여 MS는 (M+H)+ 639.17로 나타났다. 상기 부톡시카르보닐 (Boc)로 보호된 화합물에 4.0 M HCl 디옥산 (6.0 mL)을 첨가하고 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 생성물을 농축시키고, 물과 아세토니트릴로 희석시키고 제조 HPLC로 직접 정제하고, 동결 건조시켜 표제 화합물을 얻었다. C30H26N4O2S2에 대하여 MS는 (M+H)+ 538.91로 나타났다.
Figure pct00189
실시예 52
[0251] N-(2-아미노-5-(5-메틸티오펜-2-일)페닐)-4-(1-(티아졸-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드
Figure pct00190
[0252] 4-(4-시아노-테트라하이드로-피란-4-일)-벤조산 메틸 에스테르 대신에 4-(1-시아노-사이클로프로필)-벤조산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 64와 유사한 절차에 따라 표제 화합물을 얻었다. C24H21N3OS2에 대한 MS는 (M+H)+ 　432.23인 것으로 나타났다.
Figure pct00191
실시예 53
[0253] N-하이드록시-4-(4-(4-(피라진-2-일)티아졸-2-일)테트라하이드로피란-4-일)벤즈아미드
Figure pct00192
[0254] 2-브로모-1-(피라진-2-일)에타논을 사용하여 실시예 22와 유사한 절차에 따라 표제 화합물을 얻었다. C19H18N4O3S에 대한 MS는 (M+H)+ 　383.85로 나타났다.
Figure pct00193
실시예 54
[0255] N-(4-아미노-4'-플루오로비페닐-3-일)-4-(4-(4-(피라진-2-일)티아졸-2-일)테트라하이드로피란-4-일)벤즈아미드
Figure pct00194
[0256] 1-피라진-2-일-에타논을 사용하여 실시예 22와 유사한 절차에 따라 표제 화합물을 얻었다. C31H26FN5O2S에 대한 MS는 (M+H)+ 　552.22로 나타났다.
Figure pct00195
실시예 55
[0257] N-(2-아미노페닐)-4-(1-(4-(피라진-2-일)티아졸-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드
Figure pct00196
[0258] 4-(4-시아노-테트라하이드로-피란-4-일)-벤조산 메틸 에스테르 대신에 4-(1-시아노-사이클로프로필)-벤조산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 22와 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 얻었다. C23H19N5OS에 대한 MS는 (M+H)+ 　414.65로 나타났다.
Figure pct00197
실시예 56
[0259] N-(4-아미노-4'-플루오로비페닐-3-일)-4-(1-(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드
Figure pct00198
[0260] 4-(4-시아노-테트라하이드로-피란-4-일)-벤조산 메틸 에스테르 대신에 4-(1-시아노-사이클로프로필)-벤조산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 29와 유사한 절차에 따라 표제 화합물을 얻었다. C29H27FN4OS에 대한 MS는 (M+H)+ 　499.19로 나타났다.
Figure pct00199
실시예 57
[0261] N-(2-아미노-5-플루오로페닐)-4-(4-(4-(피라진-2-일)티아졸-2-일)테트라하이드로피란-4-일)벤즈아미드
Figure pct00200
[0262] (2-아미노-4-플루오로-페닐)-카밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 22와 유사한 절차에 따라 표제 화합물을 얻었다. C25H22FN5O2S에 대한 MS는 (M+H)+ 　476.41로 나타났다.
Figure pct00201
실시예 58
[0263] N-(4-아미노-4'-플루오로비페닐-3-일)-4-(1-(6,7-디하이드로피라노[4,3-d]티아졸-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드
Figure pct00202
[0264] 4-(1-시아노-사이클로프로필)-벤조산 메틸 에스테르 및 (3-아미노-4'-플루오로-비페닐-4-일)-카밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 26과 유사한 절차에 따라 표제 화합물을 얻었다. C28H24FN3O2S에 대한 MS는 (M+H)+ 　486.54로 나타났다.
Figure pct00203
실시예 59
[0265] N-(4-아미노-4'-플루오로비페닐-3-일)-4-(4-(피리딘-2-일)테트라하이드로피란-4-일)벤즈아미드
Figure pct00204
[0266] (3-아미노-4'-플루오로-비페닐-4-일)-카밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 49와 유사한 절차에 따라 표제 화합물을 얻었다. C29H26FN3O2에 대한 MS는 (M+H)+ 　468.20으로 나타났다.
Figure pct00205
실시예 60
[0267] N-(2-아미노-5-(5-클로로티오펜-2-일)페닐)-4-(4-(피리딘-2-일)테트라하이드로피란-4-일)벤즈아미드
Figure pct00206
[0268] (2-아미노-4-티오펜-2-일-페닐)-카밤산 tert-부틸 에스테르 대신에 [2-아미노-4-(5-클로로-티오펜-2-일)-페닐]-카밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 49와 유사한 절차에 따라 표제 화합물을 얻었다. C27H24ClN3O2S에 대한 MS는 (M+H)+ 　490.63로 나타났다.
Figure pct00207
실시예 61
[0269] N-(4-아미노-4'-플루오로비페닐-3-일)-4-(4-(5-(1-하이드록시에틸)-4-메틸티아졸-2-일)테트라하이드로피란-4-일)벤즈아미드
Figure pct00208
[0270] MeOH 중의 4-[4-(5-아세틸-4-메틸-티아졸-2-일)-테트라하이드로-피란-4-일]-벤조산 (100 mg, 0.289 mmol) 용액에 0℃에서 1시간 동안 교반하며 NaBH4 (22 mg, 2 eq)를 첨가하였다. 반응이 완료된 후, 이를 HCl 수용액으로 급랭시키고, 1시간 더 교반시켰다. 반응 혼합물을 증발시키고, 역상 크로마토그래피로 정제하여, 순수한 4-{4-[5-(1-하이드록시-에틸)-4-메틸-티아졸-2-일]-테트라하이드로-피란-4-일}-벤조산을 얻었다. 실시예 64의 절차에 따라 HATU 커플링 및 아민 탈보호를 수행하여, 표제 화합물을 얻었다. C30H30FN3O3S에 대한 MS는 (M+H)+ 　532.25로 나타났다.
Figure pct00209
실시예 62
[0271] N-(4-아미노-4'-플루오로비페닐-3-일)-4-(4-(4,5-디메틸티아졸-2-일)테트라하이드로피란-4-일)벤즈아미드
Figure pct00210
[0272] 3-클로로-부탄-2-온 및 (3-아미노-4'-플루오로-비페닐-4-일)-카밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하여, 실시예 9와 유사한 절차에 따라 표제 화합물을 얻었다. C29H28FN3O2S에 대한 MS는 (M+H)+ 　502.24로 나타났다.
Figure pct00211
실시예 63
[0273] N-(4-아미노-4'-플루오로비페닐-3-일)-4-(4-(5-메틸티아졸-2-일)테트라하이드로피란-4-일)벤즈아미드
Figure pct00212
[0274] 2-클로로-1,1-디메톡시-프로판을 사용하여 실시예 9와 유사한 절차에 따라 표제 화합물을 얻었다. C28H26FN3O2S에 대한 MS는 (M+H)+ 　488.35로 나타났다.
Figure pct00213
실시예 64
[0275] N-(2-아미노-5-티오펜-2-일-페닐)-4-(4-티아졸-2-일-테트라하이드로-피란-4-일)-벤즈아미드:
Figure pct00214
[0276] 메틸 4-(시아노메틸)-벤조산 메틸 에스테르 (1.92g, 11.01 mmol) 및 1-브로모-2-(2-브로모-에톡시)-에탄 (12.56 mL, 55.04 mmol)을 THF (15 mL) 중에서 혼합하고, 0℃로 냉각시켰다. 포타슘 비스(트리메틸실릴)-아미드 (0.5M 톨루엔 중, 48.3 mL, 24.21 mmol, 2.2 eq)를 15분간에 걸쳐 첨가한 다음에, 실온으로 승온시키고, 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트 및 물 간에 분배하였다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피 (25% EtOAc/헥산)로 정제하여, 4-(4-시아노-테트라하이드로-피란-4-일)-벤조산 메틸 에스테르를 얻었다. MeOH (10 mL) 중의 4-(4-시아노-테트라하이드로-피란-4-일)-벤조산 메틸 에스테르 (1.55g 6.32 mmol) 용액에 Et3N (3 mL)를 첨가하였다. H2S를 용액으로 버블링하였다. 반응 용기를 실온에서 3일간 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (33% EtOAc/헥산)로 정제하여, 4-(4-티오카르바모일-테트라하이드로-피란-4-일)-벤조산 메틸 에스테르를 얻었다.
[0277] 상기 화합물을 DMF 중에 용해시켰다. 물 (1.2 eq) 중의 클로로-아세트알데히드를 첨가하고 85℃의 전자 렌지에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 이 생성물을 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. 고체 4-[4-(4-하이드록시-4,5-디하이드로-티아졸-2-일)-테트라하이드로-피란-4-일]-벤조산 메틸 에스테르를 MeOH에 용해시키고, 과량의 p-TsOH를 첨가하고, 70℃의 전자 렌지에서 20분간 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 NaHCO3 포화 용액으로 세척하였다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 진공 하에 증발시키고 실리카 겔 크로마토그래피 (33% EtOAc/헥산)로 정제하였다.
[0278] 화합물 4-(4-티아졸-2-일-테트라하이드로-피란-4-일)-벤조산 메틸 에스테르 (1.00 g, 3.3 mmol)를 MeOH (5 mL) 중에 용해시키고 1N NaOH로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 반응을 완료한 후, 이 용액 혼합물을 증발시키고, 물에 현탁시키고, 1N HCl로 산성화하였다. 4-(4-티아졸-2-일-테트라하이드로-피란-4-일)-벤조산을 침전물로서 모으고, 진공 하에 건조시키고, 이를 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
[0279] DMF 중에 4-(4-티아졸-2-일-테트라하이드로-피란-4-일)-벤조산 (0.9 g, 3.11 mmol), 2-아미노-4-티오펜-2-일-페닐-카밤산 tert-부틸 에스테르 (1.08 g, 1.1 eq), HATU (1.42g, 1.2 eq), 및 DIPEA (1.04 mL, 2.0 eq)를 용해시키고, 45℃에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후, 이를 냉각시키고, 물로 침전시키고 NaHCO3 포화 용액으로 침전시켰다. 형성된 고체를 모으고, 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. 고체 {2-[4-(4-티아졸-2-일-테트라하이드로-피란-4-일)-벤조일아미노]-4-티오펜-2-일-페닐}-카밤산 tert-부틸 에스테르를 DCM/TFA (1:1) 중에 재용해시키고, 1시간 동안 교반시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 증발시키고, 역상 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물인 실시예 64의 화합물을 얻었다. C28H26N7FOS에 대한 MS는 (M+H)+ 　461.12로 나타났다.
Figure pct00215
실시예 65
[0280] N-(4-아미노-4'-플루오로-비페닐-3-일)-4-[4-(4-사이클로프로필-티아졸-2-일)-테트라하이드로-피란-4-일]-벤즈아미드:
Figure pct00216
[0281] 3-클로로-부탄-2-온 대신에 2-브로모-1-사이클로프로필-에타논을 사용하여 실시예 64와 유사한 절차에 따라 표제 화합물을 얻었다. C30H28FN3O2S에 대한 MS는 (M+H)+ 　514.35로 나타났다.
Figure pct00217
실시예 66
[0282] 4-[4-(5-아세틸-4-메틸-티아졸-2-일)-테트라하이드로-피란-4-일]-N-(4-아미노-4'-플루오로-비페닐-3-일)-벤즈아미드:
Figure pct00218
[0283] 3-클로로-부탄-2-온 대신에 3-클로로-펜탄-2,4-디온을 사용하여 실시예 64와 유사한 절차에 따라 표제 화합물을 얻었다. C30H28FN3O3S에 대한 MS는 (M+H)+ 　530.41로 나타났다.
Figure pct00219
실시예 67
[0284] 4-[4-(5-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-테트라하이드로-피란-4-일]-벤조산 4-아미노-4'-플루오로-비페닐-3-일 에스테르:
Figure pct00220
[0285] 4-(4-시아노-테트라하이드로-피란-4-일)-벤조산 메틸 에스테르 (300 mg, 1.22 mmol)를 물에 현탁시키고, 4N NaOH를 첨가하고, 110℃에서 15분간 가열하였다. 이 용액에 2N HCl을 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 고체를 여과하여 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. 4-(4-카르바모일-테트라하이드로-피란-4-일)-벤조산 (200 mg, 0.80 mmol)을 DMF에 용해시킨 다음에, DMA-아세탈 과량을 첨가하였다. 이 혼합물을 50℃에서 20분간 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. 4-[4-(1-디메틸아미노-에틸리덴카르바모일)-테트라하이드로-피란-4-일]-벤조산 메틸 에스테르 (50 mg, 0.150 mmol) 및 히드라진 하이드레이트 (0.015 mL, 2 eq)를 AcOH 중에 용해시키고, 20분간 50℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. (2-아미노-4-티오펜-2-일-페닐)-카밤산 tert-부틸 에스테르 대신에 3-아미노-4'-플루오로-비페닐-4-일)-카밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 64와 유사한 절차에 따라 가수 분해, HATU 커플링 및 아민 탈보호화를 수행하였다. C27H25FN4O3에 대한 MS는 (M+H)+ 　473.21로 나타났다.
Figure pct00221
실시예 68
[0286] N-(4-아미노-4'-플루오로-비페닐-3-일)-4-(1-피리딘-2-일-사이클로프로필)-벤즈아미드:
Figure pct00222
[0287] 4-(4-시아노-테트라하이드로-피란-4-일)-벤조산 메틸 에스테르 대신에 4-(1-시아노-사이클로프로필)-벤조산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 49와 유사한 절차에 따라 표제 화합물을 얻었다. C27H22FN3O에 대한 MS는 (M+H)+ 　424.31로 나타났다.
Figure pct00223
실시예 69
[0288] 4-[1-(5-아세틸-4-메틸-티아졸-2-일)-사이클로프로필]-N-(2-아미노-페닐)-벤즈아미드:
Figure pct00224
[0289] 실시예 64 및 66과 유사한 절차에 따라 표제 화합물을 얻었다. C22H21N3O2S에 대한 MS는 (M+H)+ 　392.28로 나타났다.
Figure pct00225
실시예 70
[0290] N-(2-아미노-페닐)-4-[1-(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)-사이클로프로필]-벤즈아미드:
Figure pct00226
[0291] 4-(4-시아노-테트라하이드로-피란-4-일)-벤조산 메틸 에스테르 대신에 4-(1-시아노-사이클로프로필)-벤조산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 29와 유사한 절차에 따라 표제 화합물을 얻었다. C23H24N4OS에 대한 MS는 (M+H)+ 　405.32로 나타났다.
Figure pct00227
실시예 71
[0292] 4-[1-(5-아세틸-4,5,6,7-테트라하이드로-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)-사이클로프로필]-N-(2-아미노-페닐)-벤즈아미드:
Figure pct00228
[0293] 4-(4-시아노-테트라하이드로-피란-4-일)-벤조산 메틸 에스테르 대신에 4-(1-시아노-사이클로프로필)-벤조산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 27과 유사한 절차에 따라 표제 화합물을 얻었다. C24H24N4O2S에 대한 MS는 (M+H)+ 　433.18로 나타났다.
Figure pct00229
실시예 72
[0294] N-(4-아미노-4'-플루오로-비페닐-3-일)-4-{4-[4,6-비스-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-피리딘-2-일]-테트라하이드로-피란-4-일}-벤즈아미드:
Figure pct00230
[0295] 에티닐-트리메틸-실란 및 (2-아미노-4-티오펜-2-일-페닐)-카밤산 tert-부틸 에스테르 각각 대신에 2-메틸-부트-3-인-2-올 및 (3-아미노-4'-플루오로-비페닐-4-일)-카밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 49와 유사한 절차에 따라 표제 화합물을 얻었다. C35H38FN3O4에 대한 MS는 (M+H)+ 　584.36로 나타났다.
Figure pct00231
실시예 73
[0296] N-(2-아미노-페닐)-4-[1-(5-이소프로필-4,5,6,7-테트라하이드로-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)-사이클로프로필]-벤즈아미드
Figure pct00232
[0297] 각각 4-(4-시아노-테트라하이드로-피란-4-일)-벤조산 메틸 에스테르 및 p-포름알데히드 대신에 4-(1-시아노-사이클로프로필)-벤조산 메틸 에스테르 및 아세톤을 사용하여 실시예 29와 유사한 절차에 따라 표제 화합물을 얻었다. C25H28N4OS에 대한 MS는 (M+H)+ 　433.65로 나타났다.
Figure pct00233
실시예 74
[0298] N-(2-아미노페닐)-4-(4-(5-(피리딘-3-일)티아졸-2-일)-테트라하이드로-2H-피란-4-일)벤즈아미드:
Figure pct00234
[0299] tert-부틸-2-(4-(4-(5-(피리딘-3-일)티아졸-2-일)-테트라하이드로-2H-피란-4-일)벤즈아미도)-4-(티오펜-2-일)페닐카르바메이트 및 1,2-페닐렌디아민을 사용하여 실시예 51과 유사한 절차에 따라 표제 화합물을 얻었다. C26H24N4SO2에 대한 MS는 (M+H)+ 456.98로 나타났다.
Figure pct00235
실시예 75
[0300] N-(2-아미노페닐)-4-(4-(5-(6-사이클로프로필피리딘-3-일)티아졸-2-일)-테트라하이드로-2H-피란-4-일)벤즈아미드:
Figure pct00236
[0301] 톨루엔/에탄올/물 (2 mL/1 mL/1 mL) 중의 2-사이클로프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘 (490 mg, 2.00 mmol), 메틸 4-(4-(5-브로모티아졸-2-일)-테트라하이드로-2H-피란-4-일)벤조에이트 (382 mg, 1.00 mmol), 포타슘 카르보네이트 (276 mg, 2.0 mmol), 및 1,1'-비스(디페닐포스피 노)페로센] 디클로로팔라듐 (II) (PdCl2(dppf), 146 mg, 0.20 mmol) 혼합물을 110℃의 전자 렌지 (Emry's Optimizer)에서 20분간 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석시키고 여과시켰다. 여과물을 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 95%EtOAC:5% MeOH)로 정제하여, 메틸 4-(4-(5-(6-사이클로프로필피리딘-3-일)티아졸-2-일)-테트라하이드로-2H-피란-4-일)벤조에이트를 얻었다. C24H24N2O3S에 대한 MS는 (M+H)+ 421.42로 나타났다. 상기 MeOH/THF/디옥산 (1:1:1) (9 mL) 중의 에스테르에 3N NaOH (5.0 mL)를 첨가하고, 55℃에서 교반하였다. 14시간 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 물로 희석시키고, 6N HCl로 중화시켰다. 형성된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. C23H22N2O3S에 대한 MS는(M+H)+ 407.04로 나타났다. 더 정제하지 않고 이 산을 사용하였다.
[0302] DMF (3 mL) 중의 상기 카르복실산 (406 mg, 1.0 mmol)에, HATU (570 mg, 1.5 mmol), 1,2-페닐렌디아민 (162 mg, 1.5 mmol) 및 NMM (0.4 mL)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 아세토니트릴로 희석시키고, 제조 HPLC로 직접 정제하고, 동결 건조 후 표제 화합물을 얻었다. C29H28N4SO2에 대한 MS는 (M+H)+ 496.92로 나타났다.
Figure pct00237
실시예 76
[0303] N-(2-아미노-페닐)-4-[4-(4-피라진-2-일-1H-이미다졸-2-일)-테트라하이드로-피란-4-일]-벤즈아미드:
Figure pct00238
[0304] 4.0N NaOH 중에 4-(4-시아노-테트라하이드로-피란-4-일)-벤조산 메틸 에스테르 (1.0g, 4.08 mmol)를 현탁시키고, 110℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응이 완료된 후, 2N HCl을 서서히 첨가하여 침전물을 형성시켰다. 이어서, 침전물을 여과하고, 진공 하에 건조시키고, 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. 4-(4-카르복시-페닐)-테트라하이드로-피란-4-카르복실산 (0.4g, 1.6 mmol)을 NMP에 용해시켰다. HATU (1.28 g, 2.1 eq) 및 DIPEA (0.8 mL, 3.0 eq)를 첨가하고 1시간 동안 50℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 벤질 알콜 (172 mg, 1.0 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. NaHCO3 포화 수용액을 혼합물에 첨가하고, 이를 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 건조시키고, 증발시키고, 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
[0305] 아세토니트릴 중의 4-(4-벤질옥시카르보닐-페닐)-테트라하이드로-피란-4-카르복실산 (0.3g, 0.88 mmol) 및 2-브로모-1-피라진-2-일-에타논 (210 mg, 1.2 eq) 용액에, TEA (0.18 mL, 1.2 eq)을 첨가하고, 이를 1시간 동안 80℃의 전자렌지에서 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 실리카 겔 크로마토그래피 (Hex:EtOAc 25:75)로 정제하였다. 4-(4-벤질옥시카르보닐-페닐)-테트라하이드로-피란-4-카르복실산 2-옥소-2-피라진-2-일-에틸 에스테르 (0.3g, 0.65 mmol), NH4OAc (110 mg, 2.2 eq) 및 3Å 분자체를 자일렌에서 혼합하고, 이를 160℃의 전자 렌지에서 1시간 가열하였다. 반응이 완료된 후, 이를 EtOAc로 추출하고 유기상을 건조시키고 증발시켜, 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
[0306] EtOH 중의 4-[4-(4-피라진-2-일-1H-이미다졸-2-일)-테트라하이드로-피란-4-일]-벤조산 벤질 에스테르 (0.2 mg, 0.45 mmol)의 수소화를 1 대기압에서 과량의 Pd/C (10%, 건조 중량 기준)의 존재하에 수행하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통하여 여과시킨 후, 뜨거운 에탄올로 세척하였다. 이 용액을 증발시키고 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
[0307] 이어서, 상기 산을 DMF 중의 HATU 및 DIPEA의 존재하에 1,2-페닐렌디아민과 커플링시키고, 역상 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. C25H24N6O2에 대한 MS는 (M+H)+ 　441.21로 나타났다.
Figure pct00239
실시예 77
[0308] N-(2-아미노-페닐)-4-[4-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-테트라하이드로-피란-4-일]-벤즈아미드:
Figure pct00240
[0309] 2-브로모-1-페닐-에타논을 사용하여 실시예 76과 유사한 절차에 따라 표제 화합물을 얻었다. C27H26N4O2에 대한 MS는 (M+H)+ 　439.04로 나타났다.
Figure pct00241
실시예 78
[0310] N-(2-아미노-페닐)-4-[4-(1-메틸-4-피라진-2-일-1H-이미다졸-2-일)-테트라하이드로-피란-4-일]-벤즈아미드:
Figure pct00242
[0311] 4-(4-시아노-테트라하이드로-피란-4-일)-벤조산 메틸 에스테르 (1.0g, 4.08 mmol)를 4.0N NaOH 중에 현탁시키고, 이를 1시간 동안 110℃에서 가열하였다. 반응이 완료된 후, 2N HCl을 서서히 가하여, 침전물을 형성시켰다. 이어서, 침전물을 여과하고, 진공 하에 건조시키고, 다음 단계에 더 정제하지 않고 사용하였다.
[0312] 4-(4-카르복시-페닐)-테트라하이드로-피란-4-카르복실산 (0.4g, 1.6 mmol)를 NMP에 용해시키고, 이어서 HATU (1.28 g, 2.1 eq) 및 DIPEA (0.8 mL, 3.0 eq)를 첨가하고, 1시간 동안 50℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 벤질 알콜 (172 mg, 1.0 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. NaHCO3 포화 수용액을 혼합물에 첨가하고, 이를 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 건조시키고, 증발시키고, 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
[0313] 아세토니트릴 중의 4-(4-벤질옥시카르보닐-페닐)-테트라하이드로-피란-4-카르복실산 (0.3g, 0.88 mmol) 및 2-브로모-1-피라진-2-일-에타논 (210 mg, 1.2 eq) 용액에 TEA (0.18 mL, 1.2 eq)를 첨가하고, 이를 80℃의 전자렌지에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (Hex:EtOAc 25:75)로 정제하였다. 4-(4-벤질옥시카르보닐-페닐)-테트라하이드로-피란-4-카르복실산 2-옥소-2-피라진-2-일-에틸 에스테르 (0.3g, 0.65 mmol), NH4OAc (110 mg, 2.2 eq) 및 3Å 분자체를 자일렌과 함께 혼합하고, 이를 160℃의 전자렌지에서 1시간 동안 가열하였다. 반응이 완료된 후, 이를 EtOAc로 추출하고, 유기상을 건조시키고 증발시켜서, 이를 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
[0314] 4-[4-(4-피라진-2-일-1H-이미다졸-2-일)-테트라하이드로-피란-4-일]-벤조산 벤질 에스테르 (168 mg, 0.38 mmol)를 THF (3 mL) 중에 용해시켰다. MeI (0.26 mL, 1.1 eq) 및 NaH (10 mg, 1.1 eq)를 격렬하게 교반하며 실온에서 첨가하였다. 1시간 후, 혼합물을 진공 하에 증발시키고 EtOAc 중에서 추출하였다. 유기상을 건조시키고 증발시키고, 다음 단계에 사용하였다. EtOH 중의 4-[4-(1-메틸-4-피라진-2-일-1H-이미다졸-2-일)-테트라하이드로-피란-4-일]-벤조산 벤질 에스테르 (0.2 mg, 0.44 mmol)의 수소화를 1 대기압의 과량의 Pd/C (10%, 건조 중량 기준)의 존재하에 수행하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고, 이를 뜨거운 에탄올로 세척하였다. 이 용액을 증발시키고, 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
[0315] 이어서, 상기 산을 DMF 중의 HATU 및 DIPEA의 존재하에 1,2-페닐렌디아민과 커플링시키고, 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. C26H26N6O2에 대한 MS는 (M+H)+ 　455.08로 나타났다.
Figure pct00243
실시예 79
[0316] N-(2-아미노-페닐)-4-[4-(1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-테트라하이드로-피란-4-일]-벤즈아미드
Figure pct00244
[0317] 2-브로모-1-페닐-에타논을 사용하여 실시예 78과 유사한 절차에 따라 표제 화합물을 얻었다. C28H28N4O2에 대한 MS는 (M+H)+ 　453.17로 나타났다.
Figure pct00245
실시예 80: 생물학적 분석
[0318] 실시예 1의 화합물의 HDAC 억제 활성을 2가지 타입의 분석법으로 측정하였는데, 즉, HDAC 1 및 6을 표적 분자로서 사용하였다. 첫번째 분석법은 효소를 첨가한 후 예비 배양하지 않고 수행하였다. 시험 화합물을 DMSO 중에 현탁시키고 적정하였다. 이어서, 384-웰 시험 플레이트에 스팟팅하였다. 효소인 HDAC 1 또는 6을 25 mM Tris-HCl (pH 8.0), 137mM NaCl, 2.7mM KCl, 및 0.01% Tween-20을 함유하는 분석 완충액 중에 희석시키고, 이를 예비 스팟팅한 화합물에 첨가하였다. 형광체/소광체 짝을 함유하는 펩티드 기질을 동일한 분석 완충액에 희석시키고, 반응을 개시하는 화합물/효소 믹스에 첨가하였다. 실온에서 약 45분간 반응을 인큐베이팅하였다. 농축된 디벨럽퍼 용액을 분석 완충액으로 희석시키고 반응에 첨가하였다. 반응을 약 15분간 실온에서 인큐베이팅하고, 상대적인 형광을 판독 장치로 판독하였다.
[0319] 두 번째 분석법은 전술한 바와 같은 첫 번째 분석법과 유사하되, 다만 예비 배양을 효소를 도입한 후 약 3시간 동안 수행한 것이 달랐다. 시험 화합물을 DMSO 중에 현탁시키고, 이를 적정하였다. 이를 384-웰 시험 플레이트에 스팟팅하였다. 효소인 HDAC 1 또는 6을 전술한 분석법에서 사용한 것과 동일한 분석 완충액으로 희석시키고, 이를 예비 스팟팅한 화합물에 첨가하였다. 효소/화합물 믹스를 약 3시간 동안 실온에서 인큐베이팅하였다. 형광체/소광체 짝을 함유하는 펩티드 기질을 동일한 분석 완충액에 희석시키고, 반응을 개시하는 화합물/효소 믹스에 첨가하였다. 실온에서 약 45분간 반응을 인큐베이팅하였다. 농축된 디벨럽퍼 용액을 분석 완충액으로 희석시키고 반응에 첨가하였다. 반응을 약 15분간 실온에서 인큐베이팅하고, 상대적인 형광을 판독 장치로 판독하였다.
[0320] 표 6은 전술한 프로토콜로 시험한 화합물에 대한 IC50 데이터를 나타낸다.
[표 6: HDAC 억제제 화합물의 IC50]
Figure pct00246
Figure pct00247
[0321] 이 결과는 상기 화합물들이 HDAC에 대한 억제 활성을 가지므로 HDAC의 비정상적인 활성에 의하여 유발되는 질병을 치료 또는 억제하는 데 유용함을 나타내고 있다.
[0322] 본원 발명에 기재된 모든 특허 및 공개 문헌은 그 전체로 본원 발명에 참조로 포함된다.

Claims (31)

  1. 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
    [화학식 (I)]
    Figure pct00248

    상기 식 중,
    Cy1은 사이클로알킬리덴 또는 헤테로사이클로알킬리덴이고,
    Cy2는 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴이며,
    Ar은 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    m은 0 내지 Ar 상의 치환 가능한 위치의 최대 개수의 정수이며,
    n은 0 내지 Cy1상의 치환 가능한 위치의 최대 개수의 정수이고,
    p는 Cy2 상의 치환 가능한 위치의 개수와 동일한 정수이며,
    R1은 하이드록실, 아릴 또는 헤테로아릴인데, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 -NH2 또는 -OH에 의하여 치환되고, 아릴 또는 헤테로아릴은 임의로 아미노, 할로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 할로아릴 및 할로헤테로사이클릴로부터 선택되는 1개 이상의 작용기에 의하여 더 치환되는데, 여기서 알킬, 알케닐 또는 알키닐은 임의로 할로, 하이드록실, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 할로페닐, 헤테로사이클릴, 및 트리알킬실릴로부터 선택되는 1개 이상의 작용기에 의하여 더 치환되고,
    R2는 할로, 하이드록실, 옥소, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복실, 카르바모일, 술파모일, C1 -10 알킬, C2 -10 알케닐, C2 -10 알키닐, C1 -10 알콕시, C1 -10 알카노일, N-(C1 -10 알킬)아미노, N,N-(C1 -10 알킬)2 아미노, C1 -10 알카노일아미노, N-(C1 -10 알킬)카르바모일, N,N-(C1 -10 알킬)2 카르바모일, C1 -10 알킬-S(O)a [여기서, a는 0, 1 또는 2이다], NH2-S(O)2NH-, N-(C1 -10 알킬)술파모일, N,N-(C1 -10 알킬)2술파모일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되며,
    R3은 할로, 하이드록실, 옥소, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복실, 카르바모일, 술파모일, C1 -10 알킬, C2 -10 알케닐, C2 -10 알키닐, C1 -10 알콕시, C1 -10 알카노일, N-(C1 -10 알킬)아미노, N,N-(C1 -10 알킬)2 아미노, C1 -10 알카노일아미노, N-(C1 -10 알킬)카르바모일, N,N-(C1 -10 알킬)2 카르바모일, C1 -10 알킬-S(O)a [여기서, a는 0, 1 또는 2이다], NH2-S(O)2NH-, N-(C1 -10 알킬)술파모일, N,N-(C1 -10 알킬)2술파모일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 아릴로부터 독립적으로 선택되는데, 여기서 각 R3은 임의로 1개 이상의 A에 의하여 치환되고,
    두 개의 R3기는 Cy1의 동일한 탄소 고리 원자에서 치환되며, Cy1의 탄소 고리 원자와 함께 스피로 (spiro) 배치로 Cy1 상에 위치하는 고리를 형성하는데, 여기서 스피로 고리는 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이며,
    R4는 H, 할로, 니트로, 시아노, 하이드록실, 옥소, 하이드록시(C1 -10 알킬), 아미노(C1 -10 알킬), 할로알킬, 할로알콕시, 아미노, 아지도, 카르복실, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, C1 -10 알킬, C2 -10 알케닐, C2 -10 알키닐, C1 -10 알콕시, 하이드록시(C1 -10 알콕시)(C1 -10 알콕시), (C1 -10 알콕시)(C1 -10 알콕시), (C1 -10 알콕시)(C1 -10 알킬), C1 -10 알카노일, C1 -10 알카노일옥시, N-(C1 -10 알킬)아미노, N,N-(C1 -10 알킬)2아미노, C1 -10 알카노일아미노, N-(C1 -10 알킬)카르바모일, N,N-(C1 -10 알킬)2카르바모일, C1 -10 알킬-S(O)a [여기서 a는 0, 1 또는 2이다], C1 -10 알콕시카르보닐, NH2-S(O)2NH-, NH2-CO-NH-, N-(C1 -10 알킬)술파모일, N,N-(C1 -10 알킬)2술파모일, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴티오, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클릴(C=O)-, 헤테로사이클릴옥시 및 헤테로사이클릴티오로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는데, R4가 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이 아닌 경우, 각 R4는 임의로 1개 이상의 B에 의하여 치환되고, R4가 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴인 경우, R4는 임의로 1개 이상의 R5에 의하여 더 치환되고, 또는
    p가 2 이상인 경우, 두 개의 R4기는 함께 5원 또는 6원 사이클릭 모이어티를 형성하여 Cy2 고리와 함께 융합된 고리를 이루는데, 여기서 사이클릭 모이어티는 N, O 및 S로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로 원자를 함유할 수 있고, 융합된 고리는 임의로 1개 이상의 R5에 의하여 치환되고,
    R5는 할로, 니트로, 시아노, 하이드록실, 옥소, 하이드록시(C1 -10 알킬), 아미노(C1 -10 알킬), 할로알킬, 할로알콕시, 아미노, 아지도, 카르복실, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, C1 -10 알킬, C2 -10 알케닐, C2 -10 알키닐, C1 -10 알콕시, 하이드록시(C1 -10 알콕시)(C1 -10 알콕시), (C1 -10 알콕시)(C1 -10 알콕시), (C1 -10 알콕시)(C1 -10 알킬), C1 -10 알카노일, C1 -10 알카노일옥시, N-(C1 -10 알킬)아미노, N,N-(C1 -10 알킬)2아미노, C1 -10 알카노일아미노, N-(C1 -10 알킬)카르바모일, N,N-(C1 -10 알킬)2카르바모일, C1 -10 알킬-S(O)a [여기서, a는 0, 1 또는 2이다], C1 -10 알콕시카르보닐, NH2-S(O)2NH-, NH2-CO-NH-, N-(C1 -10 알킬)술파모일, N,N-(C1 -10 알킬)2술파모일, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴티오, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클릴(C=O)-, 헤테로사이클릴옥시 및 헤테로사이클릴티오로부터 독립적으로 선택되는데, 여기서, 각 R5는 임의로 1개 이상의 D에 의하여 치환되며,
    A, B 및 D는 할로, 니트로, 시아노, 하이드록실, 옥소, 하이드록시알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 아미노, 아지도, 카르복실, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, C1-10 알킬, C2 -10 알케닐, C2 -10 알키닐, C1 -10 알콕시, C1 -10 알카노일, C1 -10 알카노일옥시, N-(C1 -10 알킬)아미노, N,N-(C1 -10 알킬)2아미노, C1 -10 알카노일아미노, N-(C1 -10 알킬)카르바모일, N,N-(C1 -10 알킬)2카르바모일, C1 -10 알킬-S(O)a [여기서, a는 0, 1 또는 2이다], C1-10 알콕시카르보닐, N-(C1 -10 알킬)술파모일, N,N-(C1 -10 알킬)2술파모일, H2NS(O)2NH-, N-(C1 -10 알킬)NHS(O)2NH-, N,N-(C1 -10 알킬)2NS(O)2NH-, 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 사이클로알킬, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴(C=O)-, 헤테로사이클릴옥시 및 헤테로사이클릴티오로부터 독립적으로 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 R1은 하이드록실, 페닐 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴이고, 상기 페닐 또는 헤테로아릴은 -CONH-모이어티의 결합에 인접한 고리 위치에서 -NH2 또는 -OH에 의하여 치환되며, 페닐 또는 헤테로아릴은 임의로 아미노, 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 할로아릴 및 할로헤테로사이클릴로부터 선택되는 1개 이상의 치환체에 의하여 더 치환되는데, 여기서 알킬, 알케닐, 또는 알키닐은 임의로 할로, 하이드록실, 알킬, 할로알킬 및 사이클로알킬로부터 선택되는 1개 이상의 작용기에 의하여 더 치환되는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항에 있어서, 상기 Cy1은 3원 내지 7원 고리를 가지는 C3 -7 사이클로알킬리덴 또는 헤테로사이클로알킬리덴이고, Cy2는 헤테로사이클릴인 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항에 있어서, 상기 Cy2는 헤테로 고리 원자로서 1개 이상의 N 원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로아릴인 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항에 있어서, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c) 및 (I-d)의 화합물로부터 선택되는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
    [화학식 (I-a)]
    Figure pct00249

    [화학식 (I-b)]
    Figure pct00250

    [화학식 (I-c)]
    Figure pct00251

    [화학식 (I-d)]
    Figure pct00252

    상기 식 중,
    m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
    Cy1는 C3 -7 사이클로알킬리덴 또는 헤테로사이클로알킬리덴이며,
    R1은 하이드록실, 아릴 또는 헤테로아릴인데, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 -CONH-모이어티의 결합에 인접한 고리 위치에서 -NH2 또는 -OH에 의하여 치환되며, 아릴 또는 헤테로아릴은 임의로 아미노, 할로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 할로아릴 및 할로헤테로사이클릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 더 치환되는데, 여기서 알킬, 알케닐, 또는 알키닐은 임의로 할로, 하이드록실, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 할로페닐, 헤테로사이클릴 및 트리알킬실릴로부터 선택되는 1개 이상의 작용기에 의하여 더 치환되고,
    각 R4는 H, 할로, 니트로, 시아노, 하이드록실, 하이드록시(C1 -10 알킬), 할로알킬, 할로알콕시, 아미노, 아지도, 카르복실, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, C1 -10 알킬, C2 -10 알케닐, C2 -10 알키닐, C1 -10 알콕시, C1 -10 알카노일, C1 -10 알카노일옥시, N-(C1-10 알킬)아미노, N,N-(C1 -10 알킬)2아미노, C1 -10 알카노일아미노, N-(C1 -10 알킬)카르바모일, N,N-(C1 -10 알킬)2카르바모일, C1 -10 알킬-S(O)a [여기서, a는 0, 1 또는 2이다]이 C1 -10 알콕시카르보닐, NH2-S(O)2NH-, N-(C1 -10 알킬)술파모일, N,N-(C1 -10 알킬)2술파모일, 아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되는데, 여기서 R4가 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이 아닌 경우, 각 R4는 임의로 1개 이상의 B에 의하여 치환되고, R4가 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴인 경우, R4는 임의로 1개 이상의 R5에 의하여 더 치환되거나, 또는
    화합물이 화학식 (I-a) 및 (I-b)로부터 선택되는 경우, p는 2이고, 두 개의 R4기는 티아졸 고리의 4번 및 5번 위치에서 치환되어 5원 또는 6원 사이클릭 모이어티를 형성하여 티아졸 고리와 함께 융합된 고리를 이루는데, 여기서 상기 사이클릭 모이어티는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로 원자를 함유하고, 융합된 고리는 임의로 1개 이상의 R5에 의하여 치환된다.
  6. 제5항에 있어서, 화학식 (I-a0)의 화합물인 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
    [화학식 (I-a0)]
    Figure pct00253

    상기 식 중, R6 및 R7은 H, 할로, 니트로, 시아노, 하이드록실, 하이드록시(C1 -10 알킬), 할로알킬, 할로알콕시, 아미노, 아지도, 카르복실, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, C1 -10 알킬, C2 -10 알케닐, C2 -10 알키닐, C1 -10 알콕시, C1 -10 알카노일, C1-10 알카노일옥시, N-(C1 -10 알킬)아미노, N,N-(C1 -10 알킬)2아미노, C1 -10 알카노일아미노, N-(C1 -10 알킬)카르바모일, N,N-(C1 -10 알킬)2카르바모일, C1 -10 알킬-S(O)a [여기서, a는 0, 1 또는 2이다], C1 -10 알콕시카르보닐, NH2-S(O)2NH-, N-(C1 -10 알킬)술파모일, 및 N,N-(C1 -10 알킬)2술파모일로부터 독립적으로 선택되거나,,또는 5원 또는 6원 사이클릭 모이어티를 형성하여 티아졸 고리와 함께 융합된 고리를 이루는데, 여기서 사이클릭 모이어티는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로 원자를 함유할 수 있고, 각 R6 및 R7은 임의로 1개 이상의 B에 의하여 치환된다.
  7. 제6항에 있어서, 다음 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
    4-(1-(5-아세틸-4-메틸티아졸-2-일)사이클로프로필)-N-하이드록시벤즈아미드;
    4-(1-(5-아세틸-4-메틸티아졸-2-일)사이클로프로필)-N-(2-아미노페닐)벤즈아미드;
    N-하이드록시-4-(1-(4-((2-메톡시에틸아미노)메틸)티아졸-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-4-(1-(4-((2-메톡시에틸아미노)메틸)티아졸-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드;
    N-하이드록시-4-(1-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)티아졸-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-4-(1-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)티아졸-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드;
    N-하이드록시-4-(1-(4-((2,2,2-트리플루오로에틸아미노)메틸)티아졸-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-4-(1-(4-((2,2,2-트리플루오로에틸아미노)메틸)티아졸-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드;
    4-(1-(4-((사이클로프로필메틸아미노)메틸)티아졸-2-일)사이클로프로필)-N-하이드록시벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-4-(1-(4-((사이클로프로필메틸아미노)메틸)티아졸-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드;
    2-(1-(4-(하이드록시카르바모일)페닐)사이클로프로필)-N,N,4-트리메틸티아졸-5-카르복사미드;
    2-(1-(4-(2-아미노페닐카르바모일)페닐)사이클로프로필)-N,N-4-트리메틸티아졸-5-카르복사미드;
    2-(1-(4-(하이드록시카르바모일)페닐)사이클로프로필)-N-이소프로필티아졸-4-카르복사미드;
    2-(1-(4-(2-아미노페닐카르바모일)페닐)사이클로프로필)-N-이소프로필티아졸-4-카르복사미드;
    N-하이드록시-4-(1-(4,5,6,7-테트라하이드로벤조[d]티아졸-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-4-(1-(4,5,6,7-테트라하이드로벤조[d]티아졸-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드;
    에틸 2-(1-(4-(하이드록시카르바모일)페닐)사이클로프로필)-6,7-디하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트;
    에틸 2-(1-(4-(2-아미노페닐카르바모일)페닐)사이클로프로필)-6,7-디하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트;
    N-하이드록시-4-(1-(4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-4-(1-(4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드;
    tert-부틸 2-(1-(4-(하이드록시카르바모일)페닐)사이클로프로필)-6,7-디하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트;
    tert-부틸 2-(1-(4-(2-아미노페닐카르바모일)페닐)사이클로프로필)-6,7-디하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트;
    N-(2-아미노페닐)-4-(1-(4-메틸티아졸-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드;
    (S)-4-(1-(5-(2-아미노-3-메틸부타노일)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)사이클로프로필)-N-(2-아미노페닐)벤즈아미드;
    N-(2-아미노-5-플루오로페닐)-4-(1-(티아졸-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드;
    N-(4-아미노-4'-플루오로비페닐-3-일)-4-(1-(티아졸-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드;
    N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-4-(1-(티아졸-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드;
    N-(2-아미노-5-(5-메틸티오펜-2-일)페닐)-4-(1-(티아졸-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드;
    N-(4-아미노-4'-플루오로비페닐-3-일)-4-(1-(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드;
    N-(4-아미노-4'-플루오로비페닐-3-일)-4-(1-(6,7-디하이드로피라노[4,3-d]티아졸-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드;
    이들의 약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제5항에 있어서, 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화학식으로 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
    [화학식 (I-a1)]
    Figure pct00254

    [화학식 (I-a2)]
    Figure pct00255

    [화학식 (I-a3)]
    Figure pct00256

    [화학식 (I-a4)]
    Figure pct00257

    [화학식 (I-a5)]
    Figure pct00258

    [화학식 (I-a6)]
    Figure pct00259

    상기 식 중, R6', R7', R8, R9 및 R10은 H 및 R5의 작용기로부터 독립적으로 선택되는데, 여기서 각 R6', R7', R8, R9 및 R10은 임의로 1개 이상의 D에 의하여 치환된다.
  9. 제8항에 있어서, 다음 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물.
    N-하이드록시-4-(1-(4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드;
    N-하이드록시-3-(1-(4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드;
    N-하이드록시-4-(1-(4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-5-메틸티아졸-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드;
    N-하이드록시-3-(1-(4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-5-메틸티아졸-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-4-(1-(4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-3-(1-(4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-4-(1-(4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-5-메틸티아졸-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-3-(1-(4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-5-메틸티아졸-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드;
    N-하이드록시-4-(1-(4-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드;
    N-하이드록시-3-(1-(4-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드;
    N-하이드록시-4-(1-(5-메틸-4-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드;
    N-하이드록시-3-(1-(5-메틸-4-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-4-(1-(4-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-3-(1-(4-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-4-(1-(5-메틸-4-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-3-(1-(5-메틸-4-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드;
    4-(1-(4-(6-클로로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)사이클로프로필)-N-하이드록시벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-4-(1-(4-(6-클로로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드;
    N-하이드록시-4-(1-(4-(7-메톡시-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-4-(1-(4-(7-메톡시-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드;
    4-(1-(4-(7-((디메틸아미노)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)사이클로프로필)-N-하이드록시벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-4-(1-(4-(7-((디메틸아미노)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드;
    N-하이드록시-4-(1-(4-(7-(피롤리딘-1-일메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-4-(1-(4-(7-(피롤리딘-1-일메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드;
    N-하이드록시-4-(1-(4-(7-(모르폴리노메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-4-(1-(4-(7-(모르폴리노메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드;
    N-하이드록시-4-(1-(4-(2-메틸-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-4-(1-(4-(2-메틸-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드;
    N-하이드록시-4-(1-(4-(2-메틸-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-4-(1-(4-(2-메틸-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드;
    3-(2-(1-(4-(하이드록시카르바모일)페닐)사이클로프로필)티아졸-4-일)-N-(2-메톡시에틸)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복사미드;
    3-(2-(1-(4-(2-아미노페닐카르바모일)페닐)사이클로프로필)티아졸-4-일)-N-(2-메톡시에틸)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복사미드;
    4-(1-(4-(7-시아노-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)사이클로프로필)-N-하이드록시벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-4-(1-(4-(7-시아노-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드;
    3-(2-(1-(4-(하이드록시카르바모일)페닐)사이클로프로필)티아졸-4-일)-2-메틸-N-(2-모르폴리노에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복사미드;
    3-(2-(1-(4-(2-아미노페닐카르바모일)페닐)사이클로프로필)티아졸-4-일)-2-메틸-N-(2-모르폴리노에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복사미드;
    메틸 3-(2-(1-(4-(하이드록시카르바모일)페닐)사이클로프로필)티아졸-4-일)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실레이트;
    메틸 3-(2-(1-(4-(2-아미노페닐카르바모일)페닐)사이클로프로필)티아졸-4-일)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실레이트;
    N-하이드록시-4-(1-(4-(2-메틸-7-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-4-(1-(4-(2-메틸-7-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드;
    3-(2-(1-(4-(하이드록시카르바모일)페닐)사이클로프로필)티아졸-4-일)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실산;
    3-(2-(1-(4-(2-아미노페닐카르바모일)페닐)사이클로프로필)티아졸-4-일)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실산;
    N-하이드록시-4-(1-(4-(2-메틸-7-(2-모르폴리노에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-4-(1-(4-(2-메틸-7-(2-모르폴리노에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드;
    4-(1-(4-(7-(2-(디메틸아미노)에톡시)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)사이클로프로필)-N-하이드록시벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-4-(1-(4-(7-(2-(디메틸아미노)에톡시)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드;
    N-하이드록시-4-(1-(4-(7-(2-메톡시에톡시)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-4-(1-(4-(7-(2-메톡시에톡시)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드;
    4-(1-(4-(7-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)사이클로프로필)-N-하이드록시벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-4-(1-(4-(7-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드;
    3-(2-(1-(4-(하이드록시카르바모일)페닐)사이클로프로필)티아졸-4-일)-N-(2-메톡시에틸)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드;
    3-(2-(1-(4-(2-아미노페닐카르바모일)페닐)사이클로프로필)티아졸-4-일)-N-(2-메톡시에틸)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드;
    N-하이드록시-4-(1-(4-(2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-4-(1-(4-(2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드;
    3-(2-(1-(4-(하이드록시카르바모일)페닐)사이클로프로필)티아졸-4-일)-2-메틸-N-(2-모르폴리노에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드;
    3-(2-(1-(4-(2-아미노페닐카르바모일)페닐)사이클로프로필)티아졸-4-일)-2-메틸-N-(2-모르폴리노에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드;
    N-하이드록시-4-(1-(4-(6-(2-메톡시에톡시)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-4-(1-(4-(6-(2-메톡시에톡시)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드;
    N-하이드록시-4-(1-(4-(6-메톡시-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-4-(1-(4-(6-메톡시-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드;
    4-(1-(4-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)사이클로프로필)-N-하이드록시벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-4-(1-(4-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드;
    4-(1-(4-(7-((디메틸아미노)메틸)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)사이클로프로필)-N-하이드록시벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-4-(1-(4-(7-((디메틸아미노)메틸)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드;
    4-(1-(4-(6-브로모-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)사이클로프로필)-N-하이드록시벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-4-(1-(4-(6-브로모-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드;
    N-하이드록시-4-(1-(4-(7-메톡시-2-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-4-(1-(4-(7-메톡시-2-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드;
    이들의 약학적으로 허용 가능한 염.
  10. 제5항에 있어서, 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화학식으로 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
    [화학식 (I-a7)]
    Figure pct00260

    [화학식 (I-a8)]
    Figure pct00261

    [화학식 (I-a9)]
    Figure pct00262

    [화학식 (I-a10)]
    Figure pct00263

    [화학식 (I-a11)]
    Figure pct00264

    [화학식 (I-a12)]
    Figure pct00265

    상기 식 중, R6', R7', R8, R9 및 R10은 H 및 R5의 작용기로부터 독립적으로 선택되는데, 여기서 각 R6', R7', R8, R9 및 R10은 임의로 1개 이상의 D에 의하여 치환된다.
  11. 제10항에 있어서, 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물.
    N-하이드록시-4-(1-(4-(1-이소프로필-2-메틸이미다졸-5-일)티아졸-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-4-(1-(4-(1-이소프로필-2-메틸이미다졸-5-일)티아졸-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드;
    N-하이드록시-4-(1-(4-(4-이소프로필-5-메틸1,2,4-트리아졸-3-일)티아졸-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-4-(1-(4-(4-이소프로필-5-메틸1,2,4-트리아졸-3-일)티아졸-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드;
    N-하이드록시-4-(1-(4-(피리딘-3-일)티아졸-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-4-(1-(4-(피리딘-3-일)티아졸-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드;
    N-하이드록시-4-(1-(4-(피리딘-4-일)티아졸-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-4-(1-(4-(피리딘-4-일)티아졸-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드;
    N-하이드록시-4-(1-(4-(피리딘-2-일)티아졸-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-4-(1-(4-(피리딘-2-일)티아졸-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-4-(1-(4-(피라진-2-일)티아졸-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드;
    이들의 약학적으로 허용 가능한 염.
  12. 제5항에 있어서, 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화학식으로 나타내는 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염.
    [화학식 (I-a'0)]
    Figure pct00266

    [화학식 (I-a'1)]
    Figure pct00267

    [화학식 (I-a'7)]
    Figure pct00268

    상기 식 중,
    q는 2, 3, 4, 또는 5이고,
    R6 및 R7은 H 또는 R4의 작용기이거나, 또는 5원 또는 6원 사이클릭 모이어티를 형성하여 티아졸 고리와 융합된 고리를 이루는데, 여기서 사이클릭 모이어티는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로 원자를 함유할 수 있고, 각 R6 및 R7은 임의로 1개 이상의 B에 의하여 치환되며,
    R6', R7', R8, R9 및 R10은 H, 할로, 니트로, 시아노, 하이드록실, 하이드록시(C1 -10 알킬), 할로알킬, 할로알콕시, 아미노, 아지도, 카르복실, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, C1 -10 알킬, C2 -10 알케닐, C2 -10 알키닐, C1 -10 알콕시, C1 -10 알카노일, C1-10 알카노일옥시, N-(C1 -10 알킬)아미노, N,N-(C1 -10 알킬)2아미노, C1 -10 알카노일아미노, N-(C1 -10 알킬)카르바모일, N,N-(C1 -10 알킬)2카르바모일, C1 -10 알킬-S(O)a [여기서, a는 0, 1 또는 2이다], C1 -10 알콕시카르보닐, NH2-S(O)2NH-, N-(C1 -10 알킬)술파모일, 및 N,N-(C1 -10 알킬)2술파모일로부터 독립적으로 선택되는데, 여기서 각 R6', R7', R8, R9 및 R10은 임의로 1개 이상의 D에 의하여 치환된다.
  13. 제12항에 있어서, 다음 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
    N-하이드록시-4-(1-(4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)사이클로펜틸)벤즈아미드;
    N-하이드록시-4-(1-(4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-5-메틸티아졸-2-일)사이클로펜틸)벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-4-(1-(4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)사이클로펜틸)벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-4-(1-(4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-5-메틸티아졸-2-일)사이클로펜틸)벤즈아미드;
    N-하이드록시-4-(1-(4-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)사이클로펜틸)벤즈아미드;
    N-하이드록시-4-(1-(5-메틸-4-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)사이클로펜틸)벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-4-(1-(4-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)사이클로펜틸)벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-4-(1-(5-메틸-4-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)사이클로펜틸)벤즈아미드;
    4-(1-(4-(6-클로로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)사이클로펜틸)-N-하이드록시벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-4-(1-(4-(6-클로로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)사이클로펜틸)벤즈아미드;
    N-하이드록시-4-(1-(4-(7-메톡시-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)사이클로펜틸)벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-4-(1-(4-(7-메톡시-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)사이클로펜틸)벤즈아미드;
    4-(1-(4-(7-((디메틸아미노)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)사이클로펜틸)-N-하이드록시벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-4-(1-(4-(7-((디메틸아미노)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)사이클로펜틸)벤즈아미드;
    N-하이드록시-4-(1-(4-(7-(피롤리딘-1-일메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)사이클로펜틸)벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-4-(1-(4-(7-(피롤리딘-1-일메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)사이클로펜틸)벤즈아미드;
    N-하이드록시-4-(1-(4-(7-(모르폴리노메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)사이클로펜틸)벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-4-(1-(4-(7-(모르폴리노메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)사이클로펜틸)벤즈아미드;
    N-하이드록시-4-(1-(4-(2-메틸-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)사이클로펜틸)벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-4-(1-(4-(2-메틸-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)사이클로펜틸)벤즈아미드;
    N-하이드록시-4-(1-(4-(2-메틸-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)사이클로펜틸)벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-4-(1-(4-(2-메틸-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)사이클로펜틸)벤즈아미드;
    3-(2-(1-(4-(하이드록시카르바모일)페닐)사이클로펜틸)티아졸-4-일)-N-(2-메톡시에틸)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복사미드;
    3-(2-(1-(4-(2-아미노페닐카르바모일)페닐)사이클로펜틸)티아졸-4-일)-N-(2-메톡시에틸)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복사미드;
    4-(1-(4-(7-시아노-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)사이클로펜틸)-N-하이드록시벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-4-(1-(4-(7-시아노-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)사이클로펜틸)벤즈아미드;
    3-(2-(1-(4-(하이드록시카르바모일)페닐)사이클로펜틸)티아졸-4-일)-2-메틸-N-(2-모르폴리노에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복사미드;
    3-(2-(1-(4-(2-아미노페닐카르바모일)페닐)사이클로펜틸)티아졸-4-일)-2-메틸-N-(2-모르폴리노에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복사미드;
    메틸 3-(2-(1-(4-(하이드록시카르바모일)페닐)사이클로펜틸)티아졸-4-일)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실레이트;
    메틸 3-(2-(1-(4-(2-아미노페닐카르바모일)페닐)사이클로펜틸)티아졸-4-일)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실레이트;
    N-하이드록시-4-(1-(4-(2-메틸-7-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)사이클로펜틸)벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-4-(1-(4-(2-메틸-7-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)사이클로펜틸)벤즈아미드;
    3-(2-(1-(4-(하이드록시카르바모일)페닐)사이클로펜틸)티아졸-4-일)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실산;
    3-(2-(1-(4-(2-아미노페닐카르바모일)페닐)사이클로펜틸)티아졸-4-일)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실산;
    N-하이드록시-4-(1-(4-(2-메틸-7-(2-모르폴리노에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)사이클로펜틸)벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-4-(1-(4-(2-메틸-7-(2-모르폴리노에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)사이클로펜틸)벤즈아미드;
    4-(1-(4-(7-(2-(디메틸아미노)에톡시)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)사이클로펜틸)-N-하이드록시벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-4-(1-(4-(7-(2-(디메틸아미노)에톡시)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)사이클로펜틸)벤즈아미드;
    N-하이드록시-4-(1-(4-(7-(2-메톡시에톡시)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)사이클로펜틸)벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-4-(1-(4-(7-(2-메톡시에톡시)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)사이클로펜틸)벤즈아미드;
    4-(1-(4-(7-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)사이클로펜틸)-N-하이드록시벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-4-(1-(4-(7-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)사이클로펜틸)벤즈아미드;
    3-(2-(1-(4-(하이드록시카르바모일)페닐)사이클로펜틸)티아졸-4-일)-N-(2-메톡시에틸)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드;
    3-(2-(1-(4-(2-아미노페닐카르바모일)페닐)사이클로펜틸)티아졸-4-일)-N-(2-메톡시에틸)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드;
    N-하이드록시-4-(1-(4-(2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)사이클로펜틸)벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-4-(1-(4-(2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)사이클로펜틸)벤즈아미드;
    3-(2-(1-(4-(하이드록시카르바모일)페닐)사이클로펜틸)티아졸-4-일)-2-메틸-N-(2-모르폴리노에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드;
    3-(2-(1-(4-(2-아미노페닐카르바모일)페닐)사이클로펜틸)티아졸-4-일)-2-메틸-N-(2-모르폴리노에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드;
    N-하이드록시-4-(1-(4-(6-(2-메톡시에톡시)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)사이클로펜틸)벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-4-(1-(4-(6-(2-메톡시에톡시)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)사이클로펜틸)벤즈아미드;
    N-하이드록시-4-(1-(4-(6-메톡시-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)사이클로펜틸)벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-4-(1-(4-(6-메톡시-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)사이클로펜틸)벤즈아미드;
    4-(1-(4-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)사이클로펜틸)-N-하이드록시벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-4-(1-(4-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)사이클로펜틸)벤즈아미드;
    4-(1-(4-(7-((디메틸아미노)메틸)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)사이클로펜틸)-N-하이드록시벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-4-(1-(4-(7-((디메틸아미노)메틸)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)사이클로펜틸)벤즈아미드;
    4-(1-(4-(6-브로모-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)사이클로펜틸)-N-하이드록시벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-4-(1-(4-(6-브로모-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)사이클로펜틸)벤즈아미드;
    N-하이드록시-4-(1-(4-(7-메톡시-2-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)사이클로펜틸)벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-4-(1-(4-(7-메톡시-2-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)사이클로펜틸)벤즈아미드;
    N-(2-아미노-페닐)-4-[1-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일)-사이클로펜틸]-벤즈아미드;
    이들의 약학적으로 허용 가능한 염.
  14. 제5항에 있어서, 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화학식으로 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
    [화학식 (I-a''0)]
    Figure pct00269

    [화학식 (I-a''1)]
    Figure pct00270

    [화학식 (I-a''2)]
    Figure pct00271

    [화학식 (I-a''3)]
    Figure pct00272

    [화학식 (I-a''4)]
    Figure pct00273

    [화학식 (I-a''5)]
    Figure pct00274

    [화학식 (I-a''6)]
    Figure pct00275

    [화학식 (I-a''7)]
    Figure pct00276

    [화학식 (I-a''8)]
    Figure pct00277

    [화학식 (I-a''9)]
    Figure pct00278

    [화학식 (I-a''10)]
    Figure pct00279

    [화학식 (I-a''11)]
    Figure pct00280

    [화학식 (I-a''12)]
    Figure pct00281

    상기 식 중,
    q는 2, 3, 4, 또는 5이고,
    Q는 C, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 고리 원자인데, 여기서 1개 이상의 Q는 N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로 고리 원자이며,
    R6 및 R7은 H, 할로, 니트로, 시아노, 하이드록실, 하이드록시알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 아미노, 아지도, 카르복실, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, C1 -10 알킬, C2 -10 알케닐, C2 -10 알키닐, C1 -10 알콕시, C1 -10 알카노일, C1 -10 알카노일옥시, N-(C1-10 알킬)아미노, N,N-(C1 -10 알킬)2아미노, C1 -10 알카노일아미노, N-(C1 -10 알킬)카르바모일, N,N-(C1 -10 알킬)2카르바모일, C1 -10 알킬-S(O)a [여기서, a는 0, 1 또는 2이다], C1 -10 알콕시카르보닐, NH2-S(O)2NH-, N-(C1 -10 알킬)술파모일 및 N,N-(C1 -10 알킬)2술파모일로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 5원 또는 6원 사이클릭 모이어티를 형성하여 티아졸 고리와 함께 융합된 고리를 이루는데, 여기서 사이클릭 모이어티는 N, O 및 S로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로 원자를 함유할 수 있고, 각 R6 및 R7은 임의로 1개 이상의 B에 의하여 치환되며,
    R6', R7', R8, R9 및 R10은 H 및 R5의 작용기로부터 독립적으로 선택되는데, 여기서 각 R6', R7', R8, R9 및 R10은 임의로 1개 이상의 D에 의하여 치환된다.
  15. 제14항에 있어서, 구조 (A''0) 및 (A''10)의 화합물로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
    [구조 (A''0) 및 (A''10)]
    Figure pct00282
  16. 제14항에 있어서, 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물.
    N-하이드록시-4-(4-(4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)테트라하이드로피란-4-일)벤즈아미드;
    N-하이드록시-4-(4-(4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-5-메틸티아졸-2-일)테트라하이드로피란-4-일)벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-4-(4-(4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)테트라하이드로피란-4-일)벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-4-(4-(4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-5-메틸티아졸-2-일)테트라하이드로피란-4-일)벤즈아미드;
    N-하이드록시-4-(4-(4-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)테트라하이드로피란-4-일)벤즈아미드;
    N-하이드록시-4-(4-(5-메틸-4-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)테트라하이드로피란-4-일)벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-4-(4-(4-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)테트라하이드로피란-4-일)벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-4-(4-(5-메틸-4-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)테트라하이드로피란-4-일)벤즈아미드;
    4-(4-(4-(6-클로로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)테트라하이드로피란-4-일)-N-하이드록시벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-4-(4-(4-(6-클로로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)테트라하이드로피란-4-일)벤즈아미드;
    N-하이드록시-4-(4-(4-(7-메톡시-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)테트라하이드로피란-4-일)벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-4-(4-(4-(7-메톡시-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)테트라하이드로피란-4-일)벤즈아미드;
    4-(4-(4-(7-((디메틸아미노)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)테트라하이드로피란-4-일)-N-하이드록시벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-4-(4-(4-(7-((디메틸아미노)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)테트라하이드로피란-4-일)벤즈아미드;
    N-하이드록시-4-(4-(4-(7-(피롤리딘-1-일메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)테트라하이드로피란-4-일)벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-4-(4-(4-(7-(피롤리딘-1-일메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)테트라하이드로피란-4-일)벤즈아미드;
    N-하이드록시-4-(4-(4-(7-(모르폴리노메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)테트라하이드로피란-4-일)벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-4-(4-(4-(7-(모르폴리노메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)테트라하이드로피란-4-일)벤즈아미드;
    N-하이드록시-4-(4-(4-(2-메틸-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)테트라하이드로피란-4-일)벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-4-(4-(4-(2-메틸-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)테트라하이드로피란-4-일)벤즈아미드;
    N-하이드록시-4-(4-(4-(2-메틸-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)테트라하이드로피란-4-일)벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-4-(4-(4-(2-메틸-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)테트라하이드로피란-4-일)벤즈아미드;
    3-(2-(4-(4-(하이드록시카르바모일)페닐)테트라하이드로피란-4-일)티아졸-4-일)-N-(2-메톡시에틸)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복사미드;
    3-(2-(4-(4-(2-아미노페닐카르바모일)페닐)테트라하이드로피란-4-일)티아졸-4-일)-N-(2-메톡시에틸)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복사미드;
    4-(4-(4-(7-시아노-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)테트라하이드로피란-4-일)-N-하이드록시벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-4-(4-(4-(7-시아노-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)테트라하이드로피란-4-일)벤즈아미드;
    3-(2-(4-(4-(하이드록시카르바모일)페닐)테트라하이드로피란-4-일)티아졸-4-일)-2-메틸-N-(2-모르폴리노에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복사미드;
    3-(2-(4-(4-(2-아미노페닐카르바모일)페닐)테트라하이드로피란-4-일)티아졸-4-일)-2-메틸-N-(2-모르폴리노에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복사미드;
    메틸 3-(2-(4-(4-(하이드록시카르바모일)페닐)테트라하이드로피란-4-일)티아졸-4-일)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실레이트;
    메틸 3-(2-(4-(4-(2-아미노페닐카르바모일)페닐)테트라하이드로피란-4-일)티아졸-4-일)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실레이트;
    N-하이드록시-4-(4-(4-(2-메틸-7-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)테트라하이드로피란-4-일)벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-4-(4-(4-(2-메틸-7-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)테트라하이드로피란-4-일)벤즈아미드;
    3-(2-(4-(4-(하이드록시카르바모일)페닐)테트라하이드로피란-4-일)티아졸-4-일)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실산;
    3-(2-(4-(4-(2-아미노페닐카르바모일)페닐)테트라하이드로피란-4-일)티아졸-4-일)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실산;
    N-하이드록시-4-(4-(4-(2-메틸-7-(2-모르폴리노에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)테트라하이드로피란-4-일)벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-4-(4-(4-(2-메틸-7-(2-모르폴리노에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)테트라하이드로피란-4-일)벤즈아미드;
    4-(4-(4-(7-(2-(디메틸아미노)에톡시)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)테트라하이드로피란-4-일)-N-하이드록시벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-4-(4-(4-(7-(2-(디메틸아미노)에톡시)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)테트라하이드로피란-4-일)벤즈아미드;
    N-하이드록시-4-(4-(4-(7-(2-메톡시에톡시)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)테트라하이드로피란-4-일)벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-4-(4-(4-(7-(2-메톡시에톡시)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)테트라하이드로피란-4-일)벤즈아미드;
    4-(4-(4-(7-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)테트라하이드로피란-4-일)-N-하이드록시벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-4-(4-(4-(7-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)테트라하이드로피란-4-일)벤즈아미드;
    3-(2-(4-(4-(하이드록시카르바모일)페닐)테트라하이드로피란-4-일)티아졸-4-일)-N-(2-메톡시에틸)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드;
    3-(2-(4-(4-(2-아미노페닐카르바모일)페닐)테트라하이드로피란-4-일)티아졸-4-일)-N-(2-메톡시에틸)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드;
    N-하이드록시-4-(4-(4-(2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)테트라하이드로피란-4-일)벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-4-(4-(4-(2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)테트라하이드로피란-4-일)벤즈아미드;
    3-(2-(4-(4-(하이드록시카르바모일)페닐)테트라하이드로피란-4-일)티아졸-4-일)-2-메틸-N-(2-모르폴리노에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드;
    3-(2-(4-(4-(2-아미노페닐카르바모일)페닐)테트라하이드로피란-4-일)티아졸-4-일)-2-메틸-N-(2-모르폴리노에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드;
    N-하이드록시-4-(4-(4-(6-(2-메톡시에톡시)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)테트라하이드로피란-4-일)벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-4-(4-(4-(6-(2-메톡시에톡시)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)테트라하이드로피란-4-일)벤즈아미드;
    N-하이드록시-4-(4-(4-(6-메톡시-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)테트라하이드로피란-4-일)벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-4-(4-(4-(6-메톡시-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)테트라하이드로피란-4-일)벤즈아미드;
    4-(4-(4-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)테트라하이드로피란-4-일)-N-하이드록시벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-4-(4-(4-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)테트라하이드로피란-4-일)벤즈아미드;
    4-(4-(4-(7-((디메틸아미노)메틸)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)테트라하이드로피란-4-일)-N-하이드록시벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-4-(4-(4-(7-((디메틸아미노)메틸)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)테트라하이드로피란-4-일)벤즈아미드;
    4-(4-(4-(6-브로모-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)테트라하이드로피란-4-일)-N-하이드록시벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-4-(4-(4-(6-브로모-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)테트라하이드로피란-4-일)벤즈아미드;
    N-하이드록시-4-(4-(4-(7-메톡시-2-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)테트라하이드로피란-4-일)벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-4-(4-(4-(7-메톡시-2-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)티아졸-2-일)테트라하이드로피란-4-일)벤즈아미드;
    N-(2-아미노-페닐)-4-[4-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일)-테트라하이드로-피란-4-일]-벤즈아미드;
    N-(2-아미노-사이클로헥사-1,5-디에닐)-4-(4-티아졸-2-일-테트라하이드로-피란-4-일)-벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-4-(4-(4-(6-클로로피리딘-3-일)티아졸-2-일)테트라하이드로피란-4-일)벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-4-(4-(4-(6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)티아졸-2-일)테트라하이드로피란-4-일)벤즈아미드;
    N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-4-(4-(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)테트라하이드로피란-4-일)벤즈아미드;
    N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-4-(4-(4-(피리딘-3-일)티아졸-2-일)테트라하이드로피란-4-일)벤즈아미드;
    N-(2-아미노-5-플루오로페닐)-4-(4-(4-(피리딘-3-일)티아졸-2-일)테트라하이드로피란-4-일)벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-4-(4-(4-(6-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일)티아졸-2-일)테트라하이드로피란-4-일)벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-4-(4-(4-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)티아졸-2-일)테트라하이드로피란-4-일)벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-4-(4-(6,7-디하이드로피라노[4,3-d]티아졸-2-일)테트라하이드로피란-4-일)벤즈아미드;
    4-(4-(5-아세틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)테트라하이드로피란-4-일)-N-(2-아미노페닐)벤즈아미드;
    4-(4-(5-아세틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)테트라하이드로피란-4-일)-N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-4-(4-(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)테트라하이드로피란-4-일)벤즈아미드;
    N-(2-아미노-5-플루오로페닐)-4-(4-(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)테트라하이드로피란-4-일)벤즈아미드;
    N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-4-(4-(4-(피롤리딘-1-일메틸)티아졸-2-일)테트라하이드로피란-4-일)벤즈아미드;
    N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-4-(4-(4-((2-메톡시에톡시)메틸)티아졸-2-일)테트라하이드로피란-4-일)벤즈아미드;
    N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-4-(4-(4-(모르폴리노메틸)티아졸-2-일)테트라하이드로피란-4-일)벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-4-(4-(4-(6-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피리딘-3-일)티아졸-2-일)테트라하이드로피란-4-일)벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-4-(4-(4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)티아졸-2-일)테트라하이드로피란-4-일)벤즈아미드;
    N-(4-아미노-4'-플루오로비페닐-3-일)-4-(4-(티아졸-2-일)테트라하이드로피란-4-일)벤즈아미드;
    N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-4-(4-(4-에톡시티아졸-2-일)테트라하이드로피란-4-일)벤즈아미드;
    N-(4-아미노-4'-플루오로비페닐-3-일)-4-(4-(4-에톡시티아졸-2-일)테트라하이드로피란-4-일)벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-4-(4-(4-(피라진-2-일)티아졸-2-일)테트라하이드로피란-4-일)벤즈아미드;
    N-하이드록시-4-(4-(4-(피리딘-3-일)티아졸-2-일)테트라하이드로피란-4-일)벤즈아미드;
    N-하이드록시-4-(4-(티아졸-2-일)테트라하이드로피란-4-일)벤즈아미드;
    N-하이드록시-4-(4-(4-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)티아졸-2-일)테트라하이드로피란-4-일)벤즈아미드;
    N-(2-아미노-5-(5-클로로티오펜-2-일)페닐)-4-(4-(티아졸-2-일)테트라하이드로피란-4-일)벤즈아미드;
    N-(2-아미노-5-(5-메틸티오펜-2-일)페닐)-4-(4-(티아졸-2-일)테트라하이드로피란-4-일)벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-4-(4-(4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)티아졸-2-일)테트라하이드로피란-4-일)벤즈아미드;
    N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-4-(4-(5-(피리딘-3-일)티아졸-2-일)테트라하이드로피란-4-일)벤즈아미드;
    N-하이드록시-4-(4-(4-(피라진-2-일)티아졸-2-일)테트라하이드로피란-4-일)벤즈아미드;
    N-(4-아미노-4'-플루오로비페닐-3-일)-4-(4-(4-(피라진-2-일)티아졸-2-일)테트라하이드로피란-4-일)벤즈아미드;
    N-(2-아미노-5-플루오로페닐)-4-(4-(4-(피라진-2-일)티아졸-2-일)테트라하이드로피란-4-일)벤즈아미드;
    N-(4-아미노-4'-플루오로비페닐-3-일)-4-(4-(5-(1-하이드록시에틸)-4-메틸티아졸-2-일)테트라하이드로피란-4-일)벤즈아미드;
    N-(4-아미노-4'-플루오로비페닐-3-일)-4-(4-(4,5-디메틸티아졸-2-일)테트라하이드로피란-4-일)벤즈아미드;
    N-(4-아미노-4'-플루오로비페닐-3-일)-4-(4-(5-메틸티아졸-2-일)테트라하이드로피란-4-일)벤즈아미드;
    이들의 약학적으로 허용 가능한 염.
  17. 제5항에 있어서, 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화학식으로 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
    [화학식 (I-b0)]
    Figure pct00283

    [화학식 (I-b1)]
    Figure pct00284

    [화학식 (I-b2)]
    Figure pct00285

    [화학식 (I-b3)]
    Figure pct00286

    [화학식 (I-b4)]
    Figure pct00287

    [화학식 (I-b5)]
    Figure pct00288

    [화학식 (I-b6)]
    Figure pct00289

    [화학식 (I-b7)]
    Figure pct00290

    [화학식 (I-b8)]
    Figure pct00291

    [화학식 (I-b9)]
    Figure pct00292

    [화학식 (I-b10)]
    Figure pct00293

    [화학식 (I-b11)]
    Figure pct00294

    [화학식 (I-b12)]
    Figure pct00295

    상기 식 중,
    R6 및 R7은 H, 할로, 니트로, 시아노, 하이드록실, 하이드록시알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 아미노, 아지도, 카르복실, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, C1 -10 알킬, C2 -10 알케닐, C2 -10 알키닐, C1 -10 알콕시, C1 -10 알카노일, C1 -10 알카노일옥시, N-(C1-10 알킬)아미노, N,N-(C1 -10 알킬)2아미노, C1 -10 알카노일아미노, N-(C1 -10 알킬)카르바모일, N,N-(C1 -10 알킬)2카르바모일, C1 -10 알킬-S(O)a [여기서, a는 0, 1 또는 2이다], C1 -10 알콕시카르보닐, NH2-S(O)2NH-, N-(C1 -10 알킬)술파모일 및 N,N-(C1 -10 알킬)2술파모일로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 5원 또는 6원 사이클릭 모이어티를 형성하여 티아졸 고리와 함께 융합된 고리를 이루는데, 여기서 사이클릭 모이어티는 N, O 및 S로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 각 R6 및 R7은 임의로 1개 이상의 B에 의하여 치환되며,
    R6', R7', R8, R9 및 R10은 H, 할로, 니트로, 시아노, 하이드록실, 하이드록시알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 아미노, 아지도, 카르복실, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, C1 -10 알킬, C2 -10 알케닐, C2 -10 알키닐, C1 -10 알콕시, C1 -10 알카노일, C1 -10 알카노일옥시, N-(C1 -10 알킬)아미노, N,N-(C1 -10 알킬)2아미노, C1 -10 알카노일아미노, N-(C1-10 알킬)카르바모일, N,N-(C1 -10 알킬)2카르바모일, C1 -10 알킬-S(O)a [여기서, a는 0, 1 또는 2이다], C1 -10 알콕시카르보닐, NH2-S(O)2NH-, N-(C1 -10 알킬)술파모일 및 N,N-(C1-10 알킬)2술파모일로부터 독립적으로 선택되는데, 여기서 각 R6, R7, R8, R9 및 R10은 임의로 1개 이상의 D에 의하여 치환된다.
  18. 제5항에 있어서, 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화학식으로 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
    [화학식 (I-c0)]
    Figure pct00296

    [화학식 (I-c1)]
    Figure pct00297

    [화학식 (I-c2)]
    Figure pct00298

    [화학식 (I-c3)]
    Figure pct00299

    [화학식 (I-c4)]
    Figure pct00300

    [화학식 (I-c5)]
    Figure pct00301

    [화학식 (I-c6)]
    Figure pct00302

    상기 식 중,
    R6', R7', R8, R9 및 R10은 H, 할로, 니트로, 시아노, 하이드록실, 하이드록시알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 아미노, 아지도, 카르복실, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, C1 -10 알킬, C2 -10 알케닐, C2 -10 알키닐, C1 -10 알콕시, C1 -10 알카노일, C1 -10 알카노일옥시, N-(C1 -10 알킬)아미노, N,N-(C1 -10 알킬)2아미노, C1 -10 알카노일아미노, N-(C1-10 알킬)카르바모일, N,N-(C1 -10 알킬)2카르바모일, C1 -10 알킬-S(O)a [여기서, a는 0, 1 또는 2이다], C1 -10 알콕시카르보닐, NH2-S(O)2NH-, N-(C1 -10 알킬)술파모일 및 N,N-(C1 -10 알킬)2술파모일로부터 독립적으로 선택되는데, 여기서 각 R6', R7', R8, R9 및 R10은 임의로 1개 이상의 D에 의하여 치환되며,
    R11, R12 및 R13은 임의로 1개 이상의 B에 의하여 치환되는 R4로부터 독립적으로 선택된다.
  19. 제18항에 있어서, 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물.
    N-하이드록시-4-(1-(4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드;
    N-하이드록시-3-(1-(4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-4-(1-(4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-3-(1-(4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드;
    N-하이드록시-4-(1-(4-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드;
    N-하이드록시-3-(1-(4-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-4-(1-(4-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-3-(1-(4-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드;
    4-(1-(4-(6-클로로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)사이클로프로필)-N-하이드록시벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-4-(1-(4-(6-클로로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드;
    N-하이드록시-4-(1-(4-(7-메톡시-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-4-(1-(4-(7-메톡시-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드;
    4-(1-(4-(7-((디메틸아미노)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)사이클로프로필)-N-하이드록시벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-4-(1-(4-(7-((디메틸아미노)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드;
    N-하이드록시-4-(1-(4-(7-(피롤리딘-1-일메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-4-(1-(4-(7-(피롤리딘-1-일메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드;
    N-하이드록시-4-(1-(4-(7-(모르폴리노메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-4-(1-(4-(7-(모르폴리노메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드;
    N-하이드록시-4-(1-(4-(2-메틸-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-4-(1-(4-(2-메틸-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드;
    N-하이드록시-4-(1-(4-(2-메틸-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-4-(1-(4-(2-메틸-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드;
    3-(2-(1-(4-(하이드록시카르바모일)페닐)사이클로프로필)피리미딘-4-일)-N-(2-메톡시에틸)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복사미드;
    3-(2-(1-(4-(2-아미노페닐카르바모일)페닐)사이클로프로필)피리미딘-4-일)-N-(2-메톡시에틸)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복사미드;
    4-(1-(4-(7-시아노-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)사이클로프로필)-N-하이드록시벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-4-(1-(4-(7-시아노-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드;
    3-(2-(1-(4-(하이드록시카르바모일)페닐)사이클로프로필)피리미딘-4-일)-2-메틸-N-(2-모르폴리노에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복사미드;
    3-(2-(1-(4-(2-아미노페닐카르바모일)페닐)사이클로프로필)피리미딘-4-일)-2-메틸-N-(2-모르폴리노에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복사미드;
    메틸 3-(2-(1-(4-(하이드록시카르바모일)페닐)사이클로프로필)피리미딘-4-일)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실레이트;
    메틸 3-(2-(1-(4-(2-아미노페닐카르바모일)페닐)사이클로프로필)피리미딘-4-일)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실레이트;
    N-하이드록시-4-(1-(4-(2-메틸-7-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-4-(1-(4-(2-메틸-7-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드;
    3-(2-(1-(4-(하이드록시카르바모일)페닐)사이클로프로필)피리미딘-4-일)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실산;
    3-(2-(1-(4-(2-아미노페닐카르바모일)페닐)사이클로프로필)피리미딘-4-일)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실산;
    N-하이드록시-4-(1-(4-(2-메틸-7-(2-모르폴리노에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-4-(1-(4-(2-메틸-7-(2-모르폴리노에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드;
    4-(1-(4-(7-(2-(디메틸아미노)에톡시)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)사이클로프로필)-N-하이드록시벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-4-(1-(4-(7-(2-(디메틸아미노)에톡시)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드;
    N-하이드록시-4-(1-(4-(7-(2-메톡시에톡시)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-4-(1-(4-(7-(2-메톡시에톡시)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드;
    4-(1-(4-(7-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)사이클로프로필)-N-하이드록시벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-4-(1-(4-(7-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드;
    3-(2-(1-(4-(하이드록시카르바모일)페닐)사이클로프로필)피리미딘-4-일)-N-(2-메톡시에틸)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드;
    3-(2-(1-(4-(2-아미노페닐카르바모일)페닐)사이클로프로필)피리미딘-4-일)-N-(2-메톡시에틸)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드;
    N-하이드록시-4-(1-(4-(2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-4-(1-(4-(2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드;
    3-(2-(1-(4-(하이드록시카르바모일)페닐)사이클로프로필)피리미딘-4-일)-2-메틸-N-(2-모르폴리노에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드;
    3-(2-(1-(4-(2-아미노페닐카르바모일)페닐)사이클로프로필)피리미딘-4-일)-2-메틸-N-(2-모르폴리노에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드;
    N-하이드록시-4-(1-(4-(6-(2-메톡시에톡시)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-4-(1-(4-(6-(2-메톡시에톡시)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드;
    N-하이드록시-4-(1-(4-(6-메톡시-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-4-(1-(4-(6-메톡시-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드;
    4-(1-(4-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)사이클로프로필)-N-하이드록시벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-4-(1-(4-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드;
    4-(1-(4-(7-((디메틸아미노)메틸)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)사이클로프로필)-N-하이드록시벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-4-(1-(4-(7-((디메틸아미노)메틸)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드;
    4-(1-(4-(6-브로모-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)사이클로프로필)-N-하이드록시벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-4-(1-(4-(6-브로모-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드;
    N-하이드록시-4-(1-(4-(7-메톡시-2-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-4-(1-(4-(7-메톡시-2-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드;
    이들의 약학적으로 허용 가능한 염.
  20. 제5항에 있어서, 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화학식으로 나타내는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
    [화학식 (I-c7)]
    Figure pct00303

    [화학식 (I-c8)]
    Figure pct00304

    [화학식 (I-c9)]
    Figure pct00305

    [화학식 (I-c10)]
    Figure pct00306

    [화학식 (I-c11)]
    Figure pct00307

    [화학식 (I-c12)]
    Figure pct00308

    상기 식 중, R6', R7', R8, R9 및 R10은 H, 할로, 니트로, 시아노, 하이드록실, 하이드록시알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 아미노, 아지도, 카르복실, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, C1 -10 알킬, C2 -10 알케닐, C2 -10 알키닐, C1 -10 알콕시, C1 -10 알카노일, C1 -10 알카노일옥시, N-(C1 -10 알킬)아미노, N,N-(C1 -10 알킬)2아미노, C1 -10 알카노일아미노, N-(C1 -10 알킬)카르바모일, N,N-(C1 -10 알킬)2카르바모일, C1 -10 알킬-S(O)a [여기서, a는 0, 1 또는 2이다], C1 -10 알콕시카르보닐, NH2-S(O)2NH-, N-(C1 -10 알킬)술파모일 및 N,N-(C1 -10 알킬)2술파모일로부터 독립적으로 선택되는데, 여기서 각 R6, R7, R8, R9 및 R10은 임의로 1개 이상의 D에 의하여 치환된다.
  21. 제20항에 있어서, 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물.
    N-하이드록시-4-(1-(4-(1-이소프로필-2-메틸이미다졸-5-일)피리미딘-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-4-(1-(4-(1-이소프로필-2-메틸이미다졸-5-일)피리미딘-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드;
    N-하이드록시-4-(1-(4-(4-이소프로필-5-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)피리미딘-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-4-(1-(4-(4-이소프로필-5-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)피리미딘-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드;
    N-하이드록시-4-(1-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-4-(1-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드;
    N-하이드록시-4-(1-(4-(피리딘-4-일)피리미딘-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-4-(1-(4-(피리딘-4-일)피리미딘-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드;
    N-하이드록시-4-(1-(4-(피리딘-2-일)피리미딘-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-4-(1-(4-(피리딘-2-일)피리미딘-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드;
    이들의 약학적으로 허용 가능한 염.
  22. 제5항에 있어서, 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화학식을 가지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
    [화학식 (I-d0)]
    Figure pct00309

    [화학식 (I-d1)]
    Figure pct00310

    [화학식 (I-d2)]
    Figure pct00311

    [화학식 (I-d3)]
    Figure pct00312

    [화학식 (I-d4)]
    Figure pct00313

    [화학식 (I-d5)]
    Figure pct00314

    [화학식 (I-d6)]
    Figure pct00315

    [화학식 (I-d7)]
    Figure pct00316

    [화학식 (I-d8)]
    Figure pct00317

    [화학식 (I-d9)]
    Figure pct00318

    [화학식 (I-d10)]
    Figure pct00319

    [화학식 (I-d11)]
    Figure pct00320

    [화학식 (I-d12)]
    Figure pct00321

    상기 식 중, R6', R7', R8, R9 및 R10은 H, 할로, 니트로, 시아노, 하이드록실, 하이드록시알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 아미노, 아지도, 카르복실, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, C1 -10 알킬, C2 -10 알케닐, C2 -10 알키닐, C1 -10 알콕시, C1 -10 알카노일, C1 -10 알카노일옥시, N-(C1 -10 알킬)아미노, N,N-(C1 -10 알킬)2아미노, C1 -10 알카노일아미노, N-(C1 -10 알킬)카르바모일, N,N-(C1 -10 알킬)2카르바모일, C1 -10 알킬-S(O)a [여기서, a는 0, 1 또는 2이다], C1 -10 알콕시카르보닐, NH2-S(O)2NH-, N-(C1 -10 알킬)술파모일 및 N,N-(C1 -10 알킬)2술파모일로부터 독립적으로 선택되는데, 여기서 각 R6', R7', R8, R9 및 R10은 임의로 1개 이상의 D에 의하여 치환되며,
    R11, R12, 및 R13은 임의로 1개 이상의 B에 의하여 치환되는 R4로부터 독립적으로 선택된다.
  23. 제22항에 있어서, 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물.
    4-(4-(1H-테트라졸-5-일)테트라하이드로피란-4-일)-N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)벤즈아미드;
    4-(4-(1H-테트라졸-5-일)테트라하이드로피란-4-일)-N-(4-아미노-4'-플루오로비페닐-3-일)벤즈아미드;
    N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-4-(4-(2,3-디하이드로피리딘-2-일)테트라하이드로피란-4-일)벤즈아미드;
    N-(4-아미노-4'-플루오로비페닐-3-일)-4-(4-(피리딘-2-일)테트라하이드로피란-4-일)벤즈아미드;
    N-(2-아미노-5-(5-클로로티오펜-2-일)페닐)-4-(4-(피리딘-2-일)테트라하이드로피란-4-일)벤즈아미드;
    이들의 약학적으로 허용 가능한 염.
  24. 제1항에 있어서, 화학식 (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), (I-k), (I-l), (I-m), (I-n), (I-o), (I-p), (I-q) 및 (I-r)의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염.
    [화학식 (I-e)]
    Figure pct00322

    [화학식 (I-f)]
    Figure pct00323

    [화학식 (I-g)]
    Figure pct00324

    [화학식 (I-h)]
    Figure pct00325

    [화학식 (I-i)]
    Figure pct00326

    [화학식 (I-j)]
    Figure pct00327

    [화학식 (I-k)]
    Figure pct00328

    [화학식 (I-l)]
    Figure pct00329

    [화학식 (I-m)]
    Figure pct00330

    [화학식 (I-n)]
    Figure pct00331

    [화학식 (I-o)]
    Figure pct00332

    [화학식 (I-p)]
    Figure pct00333

    [화학식 (I-q)]
    Figure pct00334

    [화학식 (I-r)]
    Figure pct00335

    상기 식 중,
    m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
    Cy1은 C3 -7 사이클로알킬리덴 또는 헤테로사이클로알킬리덴이며,
    R1은 하이드록실, 아릴 또는 헤테로아릴인데, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 -CONH-모이어티의 결합에 인접한 고리 위치에서 -NH2 또는 -OH에 의하여 치환되고, 아릴 또는 헤테로 아릴은 임의로 아미노, 할로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 할로아릴 및 할로헤테로사이클릴로부터 선택되는 1개 이상의 치환체에 의하여 치환되는데, 여기서 알킬, 알케닐, 또는 알키닐은 임의로 할로, 하이드록실, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 할로페닐, 헤테로사이클릴 및 트리알킬실릴로부터 선택되는 1개 이상의 작용기에 의하여 더 치환되고,
    각 R4는 H, 할로, 니트로, 시아노, 하이드록실, 하이드록시(C1 -10 알킬), 할로알킬, 할로알콕시, 아미노, 아지도, 카르복실, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, C1 -10 알킬, C2 -10 알케닐, C2 -10 알키닐, C1 -10 알콕시, C1 -10 알카노일, C1 -10 알카노일옥시, N-(C1-10 알킬)아미노, N,N-(C1 -10 알킬)2아미노, C1 -10 알카노일아미노, N-(C1 -10 알킬)카르바모일, N,N-(C1 -10 알킬)2카르바모일, C1 -10 알킬-S(O)a [여기서, a는 0, 1 또는 2이다], C1 -10 알콕시카르보닐, NH2-S(O)2NH-, N-(C1 -10 알킬)술파모일, N,N-(C1 -10 알킬)2술파모일, 아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되는데, 여기서 R4가 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이 아닌 경우, 각 R4는 임의로 1개 이상의 B에 의하여 치환되고, R4가 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴인 경우, R4는 임의로 1개 이상의 R5에 의하여 더 치환된다.
  25. 제24항에 있어서, 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
    N-(2-아미노페닐)-4-(1-(피리딘-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드;
    N-(4-아미노-4'-플루오로비페닐-3-일)-4-(1-(피리딘-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드;
    N-(2-아미노-5-(5-클로로티오펜-2-일)페닐)-4-(1-(피리딘-2-일)사이클로프로필)벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-4-(4-(피리딘-2-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)벤즈아미드;
    N-(4-아미노-4'-플루오로비페닐-3-일)-4-(4-(피리딘-2-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)벤즈아미드;
    N-(2-아미노-5-(5-클로로티오펜-2-일)페닐)-4-(4-(피리딘-2-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-4-(4-(4,6-비스(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-2-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)벤즈아미드;
    N-(4-아미노-4'-플루오로비페닐-3-일)-4-(4-(4,6-비스(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-2-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)벤즈아미드;
    N-(2-아미노-5-(5-클로로티오펜-2-일)페닐)-4-(4-(4,6-비스(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-2-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-4-(4-(2,3-디하이드로피리딘-2-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)벤즈아미드;
    N-(4-아미노-4'-플루오로비페닐-3-일)-4-(4-(2,3-디하이드로피리딘-2-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)벤즈아미드;
    N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-4-(4-(2,3-디하이드로피리딘-2-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)벤즈아미드;
    4-(4-(1H-테트라졸-5-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)-N-(2-아미노페닐)벤즈아미드;
    4-(4-(1H-테트라졸-5-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)-N-(4-아미노-4'-플루오로비페닐-3-일)벤즈아미드;
    4-(4-(1H-테트라졸-5-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)-N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-4-(4-(4-(피라진-2-일)-1H-이미다졸-2-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-4-(4-(1-메틸-4-(피라진-2-일)-1H-이미다졸-2-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)벤즈아미드;
    N-(4-아미노-4'-플루오로비페닐-3-일)-4-(4-(1-메틸-4-(피라진-2-일)-1H-이미다졸-2-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-4-(4-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-4-(4-(1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)벤즈아미드;
    N-(4-아미노-4'-플루오로비페닐-3-일)-4-(4-(1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)벤즈아미드;
    2-아미노페닐 4-(4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)벤조에이트;
    4-아미노-4'-플루오로비페닐-3-일 4-(4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)벤조에이트;
    2-아미노-5-(5-클로로티오펜-2-일)페닐 4-(4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)벤조에이트;
    이들의 약학적으로 허용 가능한 염.
  26. 제1항에 기재된 1종 이상의 화합물의 유효량과 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
  27. 제26항에 있어서, 사이클로포스파미드, 다카르바진, 시스플라틴, 메토트렉제이트, 메르캅토퓨린, 티오구아닌, 플루오로우라실, 사이타라빈, 빈블라스틴, 파클리탁셀, 독소루비신, 블레오마이신, 미토마이신, 프레드니손, 타목시펜, 플루타미드, 아스파라기나아제, 리툭시맙, 트라스투주맙, 이마티닙, 레티노산, 콜로니 자극 인자, 아미포스틴, 레날리도미드, HDAC 억제제, CDK 억제제, 캄토테신 및 토포테칸으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 항암제를 더 포함하는 것인 약학 조성물.
  28. 제1항에 기재된 1종 이상의 화합물의 유효 치료량을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물에 있어서의 히스톤 데아세틸라아제에 의하여 매개되는 질병의 억제 또는 치료 방법.
  29. 제28항에 있어서, 상기 질병은 비정상적인 세포 증식 및/또는 분화를 수반하는 것인 방법.
  30. 제28항에 있어서, 상기 질병은 세포 증식성 질병, 상염색체 우성 질환, 유전자 관련 대사성 질환, 섬유증, 자가 면역 질환, 당뇨병, 신경 퇴화 질환 및 알쯔하이머병으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  31. 제28항에 있어서, 상기 질병은 낭포성 섬유증, 주사 섬유증 (injection fibrosis), 심근 내막 섬유증, 폐 섬유증, 종격종 섬유증 (mediastinal fibrosis), 골수 섬유증, 복막후 섬유증 (retroperitoneal fibrosis), 괴상성 섬유화 (progressive massive fibrosis) 및 신장 섬유증으로부터 선택되는 섬유증, 또는 방광암, 유방암, 결장암, 직장암, 자궁내막암, 신장암, 백혈병, 폐암, 흑색종, 비호지킨성 림프종, 췌장암, 전립선암, 피부암 및 갑상선암으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 암인 것인 방법.
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