KR20110127699A - 다당류 유도체의 하이드로겔 - Google Patents
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Abstract
0.5 중량% 수용액에 대해 동적 점탄성 측정 장치에서 각속도 10 rad/sec 로 구해지는 복소 탄성률이 1 ∼ 1000 N/㎡ 이며, 또한 손실 계수가 0.01 ∼ 2.0 인 다당류 유도체의 하이드로겔을 함유하는 신경 기능 장해 수복제. 주사기를 통해 주입할 수 있는 하이드로겔로 할 수 있고, 우수한 체내에서의 체류성을 가지며, 손상이나 변성을 받은 신경 기능의 회복 효과를 갖는다.
Description
본 발명은 다당류 유도체로 이루어지는 주입할 수 있는 신경 기능 장해 수복제에 관한 것이다.
사고 혹은 육체의 혹사 등에 의해 신경은 손상 및/또는 변성을 받아, 그 기능은 저하된다. 특히, 말초 신경에 관한 신경 기능 장해를 수반하는 질환으로는 신경 손상, 수근관 증후군, 주부관 증후군 등을 들 수 있다. 이와 같이 기능이 저하된 신경이 다시 그 기능을 회복하기에는 긴 기간을 필요로 하여, 환자의 부담은 크다.
현재, 수근관 증후군이나 주부관 증후군 등의 교액성 신경 장해에 대해 신경 박리술 등의 감압술이 시행되어 유효한 것으로 보고되고 있지만, 시술 후의 신경 주위 조직의 반흔 형성이나 신경 섬유속 내의 섬유화 등의 문제가 우려되고 있다. 예를 들어, 수근관 개방술에 있어서는 3 % 의 실패율이 있지만, 이것은 시술 후의 신경 내외의 유착이나 섬유화가 증상 재발의 주된 원인이 되고 있고, 시술 후의 유착이 적으면 신경 기능 장해 수복의 효과는 보다 높아지는 것으로 생각된다.
한편, 이와 같은 문제에 대해 생체 흡수성의 유착 방지재가 제창되어 아드콘 (그리얼 테크사) 으로서 미국에서 승인되어 임상적으로 사용되고 있었다. 그러나, 이 유착 방지재는, 수술 부위의 치유 지연에 의한 부작용이 염려되고 있었다. 즉, 시술 후의 유착을 방지할 수 있어도, 치유 지연 등에 의해 감압술 후의 신경 기능 장해의 수복을 방해해 버릴 우려가 있다.
지금까지, 저하된 신경 기능을 회복시키기 위해, 생체 적합성 재료인 다당류를 사용한 여러 가지 제안이 이루어지고 있다. 예를 들어, 지질을 결합시킨 글리코사미노글리칸 또는 그 염을 유효 성분으로 하는 신경 질환 치료재가 개시되어 있다 (일본 공개특허공보 평9-30979호). 그러나, 이 신경 질환 치료재는 임의의 제형으로 제제화할 수는 있지만, 체내에서의 체류성에 관련된 적당한 점도를 갖는 겔에 대해서는 기재되어 있지 않고, 또, 시술 후의 유착에 대해서는 기재도 시사도 되어 있지 않다.
또, 카르복실기를 갖는 다당류 및/또는 그 염을 아민계 화합물로 이루어지는 가교성 시약으로 공유 결합 가교하여 이루어지는 가교성 다당류로 이루어지는 신경 재생용 재료가 개시되어 있다 (일본 공개특허공보 2000-198738호). 그러나, 잔존하는 가교성 시약에 의한 염증 반응 등, 그 안전성에 대해서는 염려가 남는다. 또, 화학 가교겔은 불균일성에 의한 특성 변화를 일으키는 경우가 있어, 그 안정성에는 개선의 여지가 있다. 추가로, 시술 후의 유착에 대해서는 기재도 시사도 되어 있지 않다.
또한 토끼 좌골 신경 유착 모델을 사용하여, 히알루론산이 수술 후의 말초 신경 유착을 억제함과 함께, 말초 신경의 잠시 지연을 억제했다는 보고가 있다 (The British Association of Plastic Surgeons 56, pp342-347, 2003). 그러나, 이 히알루론산은 수술의 개시시부터 도포하지 않으면 효과가 없고, 실제로 사용할 때에는 수술의 방해가 되어, 그 취급성에는 개선의 여지가 있다.
한편, 다당류로서 셀룰로오스를 사용한 겔재에 대해, 국제 공개 WO 2007/015579호 명세서에는, 물에 용해시키면 겔을 형성하는, 카르복시메틸셀룰로오스를 포스파티딜에탄올아민으로 수식한 유도체가 개시되어 있다. 그러나, 신경 기능 장해 수복 효과에 대해서는 기재도 시사도 되어 있지 않다.
말초 신경에 있어서의 시술 후의 유착 방지재로서, 구미에 있어서 이미 임상적으로 사용되고 있는 자기 가교 히알루론산인 HYALOGLIDE® (피디아사) 는 손의 말초 신경 수술 후의 통증이나 티넬 사인의 개선에도 효과가 있는 것을 보고하고 있다 (Microsurgery 27(1), pp2-7, 2007).
상기한 바와 같이, 신경 기능을 회복시키기 위해서 다당류를 사용한 여러 가지 제안이 이루어지고 있지만, 인지질로 수식한 다당류 유도체를 사용한, 신경 기능 장해 수복 효과가 있고, 적당한 점도를 가지며, 또한 수술 후의 유착도 적고, 취급하기 쉬운 하이드로겔에 대해서는 전혀 검토되어 있지 않다. 특히, 신경 전달 속도 개선 효과를 나타내는 다당류 유도체는 종래 알려져 있지 않다.
본 발명의 목적은 손상이나 변성을 받은 신경의 기능을 회복시키기 위한 신경 기능 장해 수복제를 제공하는 것에 있다. 특히, 주사기를 통하여 주입할 수 있는 하이드로겔로 할 수 있고, 우수한 체내에서의 체류성을 갖는 신경 기능 장해 수복제를 제공하는 것에 있다.
본 발명자들은 손상이나 변성을 받은 신경의 기능을 회복시키기 위한 신경 기능 장해 수복제에 대해 예의 연구하였다. 그 결과, 0.5 중량% 수용액에 대해 동적 점탄성 측정 장치에서 각속도 10 rad/sec 로 구해지는 복소 탄성률이 1 ∼ 1000 N/㎡ 이며, 또한 손실 계수가 0.01 ∼ 2.0 인 특징을 갖는 다당류 유도체의 하이드로겔이 존재하는 것을 알아냈다. 그리고, 이러한 하이드로겔이 손상을 받은 신경의 기능 회복에 유용하고, 시술 후의 유착도 적은 것을 알아내어, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 0.5 중량% 수용액에 대해 동적 점탄성 측정 장치에서 각속도 10 rad/sec 로 구해지는 복소 탄성률이 1 ∼ 1000 N/㎡ 이며, 또한 손실 계수가 0.01 ∼ 2.0 인 다당류 유도체의 하이드로겔을 함유하는 신경 기능 장해 수복제이다.
본 발명에서 사용되는 다당류 유도체를 물에 용해시키면, 주사할 수 있는 일정한 탄성률 및 점성을 갖는 하이드로겔이 된다. 이러한 하이드로겔을 의료용 인젝터블 겔로서 사용하면, 신경 기능 장해 수복제로서의 효과, 예를 들어 신경 전달 속도 개선 효과를 발현한다.
또, 본 발명의 신경 기능 장해 수복제는 적당한 점탄성 및/또는 우수한 체내에서의 체류성을 갖기 때문에 취급성이 우수하며, 내시경을 사용한 수술시 등, 복잡한 형상의 부위에도 적용할 수 있다.
도 1 은 수술 후 20 일에서의, 본 발명의 신경 기능 장해 수복제가 갖는 신경 전달 속도 개선 효과를 나타내는 도면이다.
도 2 는 본 발명의 신경 기능 장해 수복제가 갖는 생리적인 염 농도하에서의 복소 탄성률 증가를 나타내는 도면이다.
도 3 은 수술 후 1 주에서의, 본 발명의 다당류 유도체의 하이드로겔에 의한 신경주막 재생을 나타내는 도면이다. 화살표는 신경주막을 나타낸다.
도 4 는 수술 후 1 주에서의, 본 발명의 다당류 유도체의 하이드로겔을 사용하지 않은 경우의 신경주막 재생을 나타내는 도면이다. 화살표는 신경주막을 나타낸다.
도 5 는 수술 후 6 주에서의, 본 발명의 다당류 유도체의 하이드로겔에 의한 수초 재생을 나타내는 도면이다. 화살표는 수초를 나타낸다.
도 6 은 수술 후 6 주에서의, 본 발명의 다당류 유도체의 하이드로겔을 사용하지 않은 경우의 수초 재생을 나타내는 도면이다. 화살표는 수초를 나타낸다.
도 2 는 본 발명의 신경 기능 장해 수복제가 갖는 생리적인 염 농도하에서의 복소 탄성률 증가를 나타내는 도면이다.
도 3 은 수술 후 1 주에서의, 본 발명의 다당류 유도체의 하이드로겔에 의한 신경주막 재생을 나타내는 도면이다. 화살표는 신경주막을 나타낸다.
도 4 는 수술 후 1 주에서의, 본 발명의 다당류 유도체의 하이드로겔을 사용하지 않은 경우의 신경주막 재생을 나타내는 도면이다. 화살표는 신경주막을 나타낸다.
도 5 는 수술 후 6 주에서의, 본 발명의 다당류 유도체의 하이드로겔에 의한 수초 재생을 나타내는 도면이다. 화살표는 수초를 나타낸다.
도 6 은 수술 후 6 주에서의, 본 발명의 다당류 유도체의 하이드로겔을 사용하지 않은 경우의 수초 재생을 나타내는 도면이다. 화살표는 수초를 나타낸다.
본 발명은, 0.5 중량% 수용액에 대해 동적 점탄성 측정 장치에서 각속도 10 rad/sec 로 구해지는 복소 탄성률이 1 ∼ 1000 N/㎡ 이며, 또한 손실 계수가 0.01 ∼ 2.0 인 다당류 유도체의 하이드로겔을 함유하는 신경 기능 장해 수복제이다.
바람직한 복소 점탄율 범위로는 1 ∼ 200 N/㎡ 이고, 보다 바람직하게는 1 ∼ 100 N/㎡ 이다. 또, 바람직한 손실 계수로는 0.01 ∼ 1.5 이다.
본 발명에서 사용하는 다당류 유도체로는 바람직하게는 셀룰로오스 유도체이고, 보다 바람직하게는 하기 식으로 나타내는 반복 단위로 이루어지는 셀룰로오스 유도체를 들 수 있다.
식 중, R1, R2, 및 R3 은 각각 독립적으로 하기 식 (a), (b), (c), 및 (d) 로 이루어지는 군에서 선택되는 것이고,
식 (c) 중, X 는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속이고,
식 (d) 중, R4 및 R5 는 각각 독립적으로 탄소수 9 ∼ 27 의 알킬기 또는 알케닐기이고,
(b) 와 (c) 의 치환도의 합계가 0.3 ∼ 2.0 이고,
(d) 의 치환도가 0.001 ∼ 0.05, 보다 바람직하게는 0.005 ∼ 0.015 이다.
상기 식 중, R4 및 R5 는 각각 독립적으로 탄소수 9 ∼ 27 의 알킬기 또는 알케닐기를 나타낸다. 그 중에서도, R4 및 R5 가 탄소수 9 ∼ 19 의 알케닐기인 것이 바람직하고, 그 중에서도 R4CO- 및/또는 R5CO- 가 올레오일기인 것, 특히 R4CO- 및 R5CO- 가 올레오일기인 것이 바람직하다.
본 발명의 신경 기능 장해 수복제로는, 물 100 중량부에 대해 본 발명에서 사용하는 다당류 유도체를 0.1 ∼ 1.5 중량부 함유하는, 주입할 수 있는 하이드로겔인 신경 기능 장해 수복제인 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게는 0.5 ∼ 1.0 중량부인 것이다.
그 중에서도, 0.5 중량% 수용액에 대해 동적 점탄성 측정 장치에서 각속도 10 rad/sec 로 구해지는 복소 탄성률이 1 ∼ 200 N/㎡ 인 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게는 1 ∼ 100 N/㎡ 인 것이다. 또, 이 때의 손실 계수가 0.01 ∼ 1.5 인 것이 바람직하다.
또, 본 발명의 신경 기능 장해 수복제는 다당류 유도체 하이드로겔로 이루어지고, 생리적인 염 농도하에 있어서, 1.0 중량% 수용액에 대해 동적 점탄성 측정 장치에서 각속도 10 rad/sec 로 구해지는 복소 탄성률이 1 ∼ 1000 N/㎡ 증가하는 것이 바람직하다. 보다 바람직한 점탄성의 증가 범위로는 50 ∼ 700 N/㎡ 증가하는 것이고, 더욱 바람직하게는 100 ∼ 500 N/㎡ 증가하는 것이다.
여기에서, 생리적인 염 농도란, 세포의 생존을 유지시키도록 조정되는 생리적 염류 용액의 염 농도를 말하고, 구체적인 염 농도를 예로 들면, 생리적 식염수 (0.9 % NaCl 수용액), 링거액, 인산 완충액 등을 예시할 수 있다.
본 발명은 신경 기능 장해 수복제이다. 예를 들어, 사고 혹은 육체의 혹사 등으로 손상 및/또는 변성된 신경의 기능 회복 등에 바람직하게 사용된다.
본 발명의 신경 기능 장해 수복제 조제를 위한 다당류 유도체로서 셀룰로오스 유도체를 사용하는 경우, 예를 들어 다음과 같이 하여 제조할 수 있다.
＜셀룰로오스 유도체의 제조 방법＞
상기한 본 발명에서 사용되는 셀룰로오스 유도체는 하기 식으로 나타내는 반복 단위로 이루어지고, 분자량이 5×103 ∼ 5×106 의 카르복시메틸셀룰로오스와,
하기 식으로 나타내는 포스파티딜에탄올아민을,
카르복시메틸셀룰로오스의 카르복실기 (즉 (b)＋(c) 의 치환기의 합계) 100 당량에 대해, 포스파티딜에탄올아민 0.1 ∼ 100 당량의 비율로, 물 및 물과 상용 되는 유기 용매로 이루어지고, 물이 20 ∼ 70 용량% 함유되는 혼합 용매에 용해시켜, 축합제의 존재하에서 반응시키는 공정을 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
여기에서, R1, R2, 및 R3 은 각각 독립적으로 하기 식 (a), (b), 및 (c) 로부터 선택되는 것이고,
식 (c) 중, X 는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속이고,
식 (b) 와 (c) 의 치환도의 합계가 0.3 ∼ 2.0 이고,
R4 및 R5 는 각각 독립적으로, 탄소수 9 ∼ 27 의 알킬기 또는 알케닐기이다.
이러한 원료로서의 카르복시메틸셀룰로오스는, 분자량이 5×103 ∼ 5×106 인 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 5×104 ∼ 5×106, 더욱 바람직하게는 5×104 ∼ 1×106 이다.
이러한 원료로서의 카르복시메틸셀룰로오스는, 예를 들어 펄프를 수산화나트륨 용액으로 용해시키고, 모노클로로아세트산 또는 그 나트륨염으로 에테르화하여 정제함으로써 제조할 수 있다.
상기 식 (c) 에 있어서의 X 의 알칼리 금속으로는 나트륨, 칼륨, 리튬 등이 바람직하고, 알칼리 토금속으로는 마그네슘, 칼슘 등이 바람직하다.
(b) 와 (c) 의 치환도의 합계는 0.3 ∼ 2.0, 바람직하게는 0.5 ∼ 1.8, 보다 바람직하게는 0.6 ∼ 1.5 이다. (b) 와 (c) 의 비율은 특별히 한정되지 않지만, 물에 대한 용해성 면에서, (c) 가 (b) 보다 많이 존재하는 편이 바람직하다.
원료로서 바람직한 카르복시메틸셀룰로오스의 구체적인 구조식은 하기 식으로 나타내는 바와 같다. 셀룰로오스 골격에 있어서의 카르복시메틸기의 치환 위치는 C-6 위치에 있는 것이 바람직하다.
상기 셀룰로오스 유도체의 제조 방법에서 사용되는 상기 식으로 나타내는 포스파티딜에탄올아민에 있어서, R4 및 R5 는 각각 독립적으로, 탄소수 9 ∼ 27 의 알킬기 또는 알케닐기이다. R4 및 R5 로는, 모두 탄소수 9 ∼ 27 의 알케닐기인 것이 바람직하고, 그 중에서도 R4CO- 및/또는 R5CO- 가 올레오일기인 것이 바람직하고, 특히 R4CO- 및 R5CO- 가 올레오일기인 것이 바람직하다.
이러한 원료로서의 포스파티딜에탄올아민은 동물 조직으로부터 추출한 것, 또는 합성하여 제조한 것 중 어느 것이라도 사용할 수 있다. 구체예로서 디라우로일포스파티딜에탄올아민, 디미리스토일포스파티딜에탄올아민, 디팔미토일포스파티딜에탄올아민, 디스테아로일포스파티딜에탄올아민, 디아라키도일포스파티딜에탄올아민, 디베헤노일포스파티딜에탄올아민, 라우로올레오일포스파티딜에탄올아민, 미리스토올레오일포스파티딜에탄올아민, 팔미토올레오일포스파티딜에탄올아민, 디올레오일포스파티딜에탄올아민, 디리놀레오일포스파티딜에탄올아민, 디리놀레노일포스파티딜에탄올아민, 디아라키도노일포스파티딜에탄올아민, 디도코사헥사에노일포스파티딜에탄올아민을 들 수 있다. 그 중에서도, 합성할 때에 사용하는 유기 용매에 대한 용해성 면에서 디올레오일포스파티딜에탄올아민이 바람직하다. 포스파티딜에탄올아민은 생체 유래의 안전한 물질이다.
본 발명에서 사용되는 셀룰로오스 유도체에 있어서는, 셀룰로오스 유도체 분자간의 소수성 상호 작용을 높이는 결과, 본 발명에서 사용되는 셀룰로오스 유도체는 하이드로겔을 형성하는 것으로 생각된다.
본 발명에서 사용되는 셀룰로오스 유도체의 원료인 카르복시메틸셀룰로오스와 포스파티딜에탄올아민은, 카르복시메틸셀룰로오스의 카르복실기 100 당량에 대해, 포스파티딜에탄올아민을 0.1 ∼ 50 당량, 바람직하게는 1 ∼ 40 당량, 보다 바람직하게는 3 ∼ 30 당량의 비율로 반응시킨다. 0.1 당량보다 적으면 생성되는 셀룰로오스 유도체가 하이드로겔을 형성하지 않는다. 또, 40 당량보다 많으면 생리적 염 농도 상태에서의 점탄성 상승이 관찰되지 않게 된다.
카르복시메틸셀룰로오스와 포스파티딜에탄올아민의 축합 반응은 축합에 사용하는 축합제의 반응성이나 반응 조건에 따라서는 반응 효율이 나빠지는 경우가 있기 때문에, 포스파티딜에탄올아민은 목적으로 하는 치환도의 계산치보다 과잉되게 사용하는 것이 바람직하다.
카르복시메틸셀룰로오스와 포스파티딜에탄올아민은 물 및 물과 상용하는 유기 용매 (A) 로 이루어지고, 물이 20 ∼ 70 용량% 인 혼합 용매에 용해시킨다. 물의 함유량이 20 용량% 보다 적으면 카르복실메틸셀룰로오스가 잘 용해되지 않게 되고, 또 70 용량% 보다 많으면 포스파티딜에탄올아민이 잘 용해되지 않게 되기 때문에 반응이 진행되지 않는다. 물의 함유량은 바람직하게는 30 ∼ 60 용량% 이다.
물과 상용하는 유기 용매 (A) 로는, 구체적으로는 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,3-디옥산, 1,3-디옥소란, 모르폴린 등의 고리형 에테르 결합을 갖는 유기 용매, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리돈 등의 아미드 결합을 갖는 유기 용매, 피리딘, 피페리딘, 피페라진 등의 아민류, 디메틸술폭사이드 등의 술폭사이드류를 들 수 있다. 이들 중에서도 고리형 에테르류 혹은 술폭사이드류가 바람직하고, 그 중에서도 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메틸술폭사이드가 보다 바람직하다.
이러한 반응에 사용하는 시약으로는, 카르복실 활성화제나 축합제가 바람직하다. 카르복실 활성화제로는 N-하이드록시숙신이미드, p-니트로페놀, N-하이드록시벤조트리아졸, N-하이드록시피페리딘, N-하이드록시숙신아미드, 2,4,5-트리클로로페놀, N,N-디메틸아미노피리딘 등을 들 수 있다. 축합제로는 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄클로라이드, 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)-카르보디이미드나 그 염산염, 디이소프로필카르보디이미드, 디시클로헥실카르보디이미드나 N-하이드록시-5-노르보르넨-2,3-디카르복시이미드 등을 들 수 있다. 이들 중에서도, 카르복실 활성화제로서 N-하이드록시벤조트리아졸, 축합제로서 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄클로라이드나 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 염산염을 사용하는 것이 바람직하다.
반응 온도는 바람직하게는 0 ∼ 60 ℃ 이다. 부생성물의 산생을 억제하기 위해서는, 반응을 0 ∼ 10 ℃ 에서 실시하는 것이 보다 바람직하다. 반응 환경은 약산성하가 바람직하다. 더욱 바람직하게는 pH 6 ∼ 7 이다.
＜셀룰로오스 유도체의 정제 방법＞
본 발명에서 사용되는 셀룰로오스 유도체의 제조 방법에 있어서는, 얻어진 셀룰로오스 유도체를, 실질적으로 카르복시메틸셀룰로오스를 용해시키지 않지만 물과 상용하는 유기 용매 (B) 를 사용하여 셀룰로오스 유도체를 정제하는 공정을 추가해도 된다.
여기에서, 실질적으로 카르복시메틸셀룰로오스를 용해시키지 않는 유기 용매란, 분말상 혹은 동결 건조 상태에서 입수할 수 있는 카르복시메틸셀룰로오스나트륨염 혹은 카르복시메틸셀룰로오스 (COOH 형) 에 관하여, 물이 존재하지 않는 조건 하에서 카르복시메틸셀룰로오스의 유기 용매에 대한 용해성을 조사했을 때, 용해도가 3 % 이하인 유기 용매를 말한다. 구체적으로는 메탄올, 에탄올, n-프로필알코올, 이소프로필알코올, n-부틸알코올, t-부틸알코올 등의 알코올류, 에틸렌글리콜, 1,2-프로필렌글리콜, 1,3-프로필렌글리콜, 글리세린 등의 다가 알코올류, 아세톤 등의 케톤류, 페놀 등의 방향족 알코올류를 들 수 있다. 이들 중에서도 비점 100 ℃ 미만인 것이 바람직하고, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올이 바람직하다. 생체 내에서 사용하는 것을 고려하면 에탄올이 특히 바람직하다.
이들 군으로 이루어지는 유기 용매 (B) 를 사용하여 정제하는 경우, 셀룰로오스 유도체가 물이나 유기 용매 (A) 의 혼합액 중에 존재하는 상태에서 유기 용매 (B) 를 첨가하여 침전을 형성하여, 셀룰로오스 유도체를 꺼내는 방법을 사용해도 된다. 또, 상기에 의해 얻어진 침전, 혹은 건조 상태에 있는 분말, 혹은 동결건조에 의해 얻어진 스펀지 등의 성형체에, 유기 용매 (B) 를 첨가하여 세정하는 방법을 사용해도 된다. 이들 정제 방법에 의해, 반응에 사용한 축합제나 카르복실 활성화제 등의 촉매류, 반응하지 않고 계 중에 남은 미반응의 인지질 등을 제거할 수 있다. 유기 용매 (B) 중에 현탁되어 있는 목적물을 얻으려면, 원심분리, 여과 등의 방법이 이용된다. 또, 속슬렛 추출도 유기 용매 (B) 에 의한 세정을 실시하기 위해서 이용할 수 있다.
＜셀룰로오스 유도체의 하이드로겔＞
본 발명의 신경 기능 장해 수복제는 상기 서술한 셀룰로오스 유도체를 함유하는 하이드로겔로서, 물 100 중량부에 대해, 이러한 셀룰로오스 유도체를 0.1 ∼ 1.5 중량부, 바람직하게는 0.5 ∼ 1.0 중량부 함유하는 하이드로겔이다.
이들 하이드로겔은 스파텔 등의 금속 주걱으로 건드리면 용이하게 변형시킬 수 있고, 환부에 도포하는 것이 용이한 상태이며, 또 주사기 등 세관을 갖는 기구로 주입할 수 있다.
이러한 겔의 바람직한 복소 탄성률로는, 수중에 있어서의 폴리머 농도가 0.5 중량%, 온도 37 ℃ 의 조건에서, 동적 점탄성 측정 장치를 사용하여, 각속도 10 rad/sec 로 측정했을 때에 1 ∼ 200 N/㎡ 인 것이 바람직하고, 1 ∼ 100 N/㎡ 인 것이 더욱 바람직하다. 또, 이 때의 손실 계수가 0.01 ∼ 1.5 인 것이 바람직하다. 이 범위가 손상이나 변성을 받은 신경의 기능 회복에 가장 효과가 있기 때문이다.
또 본 발명의 하이드로겔은 무색 투명하여, 제조 과정에서 먼지 등의 이물질이 혼입된 경우, 이것을 검지할 수 있어, 공업 생산하는데 있어서의 장점을 갖는다.
또 하이드로겔 중에 함유되는 물 이외의 다른 성분으로는, 촉매로서 사용한 축합제류, 축합제가 소정의 화학 반응을 경유함으로써 생성되는 우레아 등의 부산물류, 카르복실 활성화제, 미반응 포스파티딜에탄올아민류, 반응의 각 단계에서 혼입될 가능성이 있는 이물질, pH 의 조정에 사용한 이온류 등을 생각할 수 있지만, 이들 성분은 상기의 유기 용매 (B) 를 사용한 정제 혹은 세정에 의해 제거되어 있고, 어느 화합물도, 생체 내에 넣었을 때에 이물질 반응으로서 인식되지 않을 정도의 낮은 레벨로 억제한 것이 바람직하다.
또 본 발명의 신경 기능 장해 수복제의 보존 방법은 한정되지 않지만, 예를 들어 냉암소에 보관하고, 사용시에 실온으로 되돌려 사용할 수 있다. 또 본 발명의 신경 기능 장해 수복제의 멸균 방법에 대해서도 특별히 한정되지 않지만, 에틸렌옥사이드 가스 멸균, 오토클레이브 멸균, 감마선 멸균, 전자선 멸균 등 일반적으로 의료 기기, 의료 재료의 멸균에 사용되고 있는 방법을 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 신경 기능 장해 수복제를 수술 후에 사용하는 경우, 수술을 한 부위와 그 주변부에, 예를 들어 0.1 ∼ 5.0 ㎖ 정도를 주사기로 도포하여, 수술부 전체를 덮음으로써 손상이나 변성을 받은 신경의 기능 회복을 기대할 수 있다.
실시예
(1) 실시예에 사용한 재료는 이하와 같다.
(i) CMCNa : 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 (다이이치 공업제약 (주) 제조, 치환도 0.73, 또는 닛폰 제지 케미컬 (주) 제조, 치환도 0.69),
(ii) 테트라하이드로푸란 (와코 준야쿠 공업 (주) 제조),
(iii) 0.1 M HCl (와코 준야쿠 공업 (주) 제조),
(iv) 0.1 M NaOH (와코 준야쿠 공업 (주) 제조),
(v) 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄클로라이드 (코쿠산 화학 (주) 제조),
(vi) L-α-디올레오일포스파티딜에탄올아민 (COATSOME ME-8181, 닛폰 유지(주) 제조),
(vii) 에탄올 (와코 준야쿠 공업 (주) 제조),
(viii) 주사용 증류수 (오츠카 제약 (주) 제조),
(ix) 소독용 에탄올 (와코 준야쿠 공업 (주) 제조),
(x) 펜토바르비탈나트륨 (넴뷰탈 주사액, 다이닛폰 스미토모 제약 제조),
(xi) NaCl (와코 준야쿠 공업 (주) 제조).
(2) 셀룰로오스 유도체 중의 인지질 함량의 측정
셀룰로오스 유도체 중의 인지질의 비율은 바나드몰리브덴산 흡광 광도법에 의한 전체 인 함량의 분석에 의해 구하였다.
(3) 하이드로겔의 복소 탄성률 및 손실 계수의 측정
하이드로겔의 복소 탄성률 및 손실 계수는, 동적 점탄성 측정 장치인 Rheometer RFIII (TA Instrument) 를 사용하여, 37 ℃, 각속도 10 rad/sec 로 측정하였다.
복소 탄성률이란, 탄성체의 응력과 변형의 비를 나타내는 상수를 말한다. 손실 계수란, 저장 전단 탄성률과 손실 전단 탄성률 비를 나타내는 상수를 말한다.
[실시예 1]
(셀룰로오스 유도체)
CMCNa (다이이치 공업제약 (주) 제조, 치환도 0.73) 3000 ㎎ 을 물 600 ㎖ 에 용해시키고, 추가로 테트라하이드로푸란 600 ㎖ 를 첨가하였다. 이 용액에, L-α-디올레오일포스파티딜에탄올아민 1405 ㎎ (1.889 ㏖) (CMCNa 의 카르복실기 100 당량에 대해 20 당량), 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄클로라이드 575 ㎎ (2.08 ㏖) 을 첨가한 후, 하룻밤 교반을 실시하였다. 교반 후, 테트라하이드로푸란을 제거하고, 물을 어느 정도 증발시킨 시점에서, 에탄올 중에 첨가하여 침전시켰다. 여과에 의해 에탄올을 제거하고, 다시, 에탄올로 세정하여, 여과물을 진공 건조시킴으로써 셀룰로오스 유도체를 얻어, 그 인지질 함량을 측정하였다. 반응 전의 카르복시메틸셀룰로오스나트륨의 치환도는 0.73 이고, 모든 카르복시메틸기는 나트륨화되어 있는 것으로 가정하여, 인지질 함량을 사용하여 계산에 의해 식 (d) 의 치환도를 구하였다. 식 (d) 의 치환도는 0.78 ㏖%/당이었다.
(하이드로겔)
진공 건조시킨 셀룰로오스 유도체로 이루어지는 조성물을 멸균 후, 주사용 증류수에 용해시켜, 농도 0.5 중량% 의 하이드로겔을 조제하였다. 얻어진 하이드로겔의 복소 탄성률 및 손실 계수를 측정한 결과, 각각 18.3 N/㎡ 및 0.63 이었다.
[실시예 2]
(래트 좌골 신경의 기능 장해 제작)
닛폰 찰스·리버 (주) 의 Lewis 래트 (3 지(肢)) 를 사용하여, Ohsumi 들의 방법에 따라 좌골 신경의 기능 장해를 제작하였다 [Hidehiko Ohsumi, Hitoshi Hirata, Takeshi Nagakura, Masaya Tsujii, Toshiko Sugimoto, Keiichi Miyamoto, Takeshi Horiuchi : Plastic and Reconstructive Surgery 116(3) : 823-30, 2005]. 즉, 래트를 펜토바르비탈나트륨의 복강 내 투여 마취하에서 측와위로 고정시켜, 둔부를 제모한 후, 소독용 에탄올로 소독하였다. 복부로부터 등부를 향하여 둔부를 4 ∼ 5 ㎝ 절개하여 좌골 신경을 노출시켰다. 좌골 신경 상주막(上周膜) 을 1.5 ㎝ 박리하고, 추가로 주위의 근조직을 작소(灼燒)하였다. 그 후, 상주막을 박리시킨 좌골 신경 주위에 실시예 1 의 하이드로겔 (0.5 ㎖) 을 도포하고, 절개부의 근층 및 피부를 봉합하였다. 창상부를 이소딘 소독액으로 소독한 후, 케이지로 되돌렸다. 수술 후 20 일에 동물을 펜토바르비탈나트륨 마취하에서 다시, 좌골 신경을 노출시켜, NeuroPack (닛폰 광전 공업 (주)) 을 사용하여 신경 전달 속도를 측정하였다. 유의차에 대해서는, Student's t-test 로 검정하였다. 그 결과, 신경 전달 속도는 시술 후 20 일에 각각 18.8±3.3 m/s (평균치±표준 편차) 였다.
[비교예 1]
컨트롤로서 하이드로겔을 도포하지 않고, 실시예 2 와 동일한 조작을 실시하여 신경 전달 속도를 측정하였다. 그 결과, 신경 전달 속도는 11.8±3.6 m/s (평균치±표준 편차) 였다.
실시예 2 및 비교예 1 의, 수술 후 20 일에 있어서의 신경 전달 속도 측정 결과를 도 1 에 나타낸다.
이상으로부터 수술 후 20 일의 신경 전달 속도는, 비교예 1 보다 실시예 2 에 있어서, 통계학적으로 유의하게 커졌다. 따라서, 실시예 1 에서 얻어진 하이드로겔에는, 생체 내에 있어서 손상이나 변성을 받은 신경 기능을 수복하는 효과가 높은 것이 확인되었다.
[실시예 3]
(염 첨가에 의한 복소 탄성률 증가)
CMCNa (닛폰 제지 케미컬 (주) 제조, 치환도 0.69) 3500 ㎎ 을 물 100 ㎖ 에 용해시키고, 추가로 테트라하이드로푸란 100 ㎖ 를 첨가하였다. 이 용액에, L-α-디올레오일포스파티딜에탄올아민 413.7 ㎎ (0.0000795 ㏖) (CMCNa 의 카르복실기 100 당량에 대해 5 당량), 축합제로서 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄클로라이드 169.4 ㎎ (0.0000874 ㏖) 을 첨가한 후, 하룻밤 교반을 실시하였다. 교반 후, 에탄올 중에 첨가하여 침전시켰다. 이하, 실시예 1 과 동일한 조작을 실시하여 셀룰로오스 유도체를 얻었다. 치환도는 1.0 ㏖%/당이었다. 셀룰로오스 유도체로 이루어지는 조성물 20 ㎎ 을 주사용 증류수 1800 ㎎ 에 용해 후, 최종 농도가 0.9 % 가 되도록 9 % NaCl 을 200 ㎎ 첨가하여, 최종 농도 1.0 중량% 의 하이드로겔을 조제하였다. 얻어진 하이드로겔의 복소 탄성률을 측정한 결과, 134.5±1.4 N/㎡ (평균치±표준 편차) 였다.
[비교예 2]
9 % 의 NaCl 대신에 주사용 증류수 200 ㎎ 을 첨가하는 것 이외에, 실시예 3 과 동일한 조작을 실시하여 하이드로겔을 조제하였다. 얻어진 하이드로겔의 복소 탄성률을 측정한 결과, 8.0±0.5 N/㎡ (평균치±표준 편차) 였다.
실시예 3 및 비교예 2 의 복소 탄성률 결과를 도 2 에 나타낸다.
이상으로부터, 비교예 2 보다 실시예 3 에 있어서 복소 탄성률이 현저하게 증가되고, 복소 탄성률 5 ∼ 200 N/㎡ 로 낮은 하이드로겔은 생체 내와 동일한 정도의 0.9 중량% 가 되도록 NaCl 을 첨가함으로써 복소 탄성률은 현저하게 증가하는 것이 확인되었다.
[실시예 4]
(셀룰로오스 유도체)
CMCNa (다이이치 공업제약 (주) 제조, 치환도 0.73) 3000 ㎎ 을 물 600 ㎖ 에 용해시키고, 추가로 테트라하이드로푸란 600 ㎖ 를 첨가하였다. 이 용액에, L-α-디올레오일포스파티딜에탄올아민 1405 ㎎ (1.889 ㏖) (CMCNa 의 카르복실기 100 당량에 대해 20 당량), 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄클로라이드 575 ㎎ (2.08 ㏖) 을 첨가한 후, 하룻밤 교반을 실시하였다. 교반 후, 테트라하이드로푸란을 제거하고, 물을 어느 정도 증발시킨 시점에서, 에탄올 중에 첨가하여 침전시켰다. 여과에 의해 에탄올을 제거하고, 다시, 에탄올로 세정하여, 여과물을 진공 건조시킴으로써 셀룰로오스 유도체를 얻어, 그 인지질 함량을 측정하였다. 반응 전의 카르복시메틸셀룰로오스나트륨의 치환도는 0.73 이고, 모든 카르복시메틸기는 나트륨화되어 있는 것으로 가정하여, 인지질 함량을 사용하여 계산에 의해 식 (d) 의 치환도를 구하였다. 식 (d) 의 치환도는 0.78 ㏖%/당이었다.
(하이드로겔)
진공 건조시킨 셀룰로오스 유도체로 이루어지는 조성물을 멸균 후, 주사용 증류수에 용해시켜, 농도 0.5 중량% 의 하이드로겔을 조제하였다. 얻어진 하이드로겔의 복소 탄성률 및 손실 계수를 측정한 결과, 각각 18.3 N/㎡ 및 0.63 이었다.
[실시예 5]
(래트 좌골 신경 변성 제작)
일본 찰스·리버 (주) 의 Lewis 래트 (3 지) 를 사용하여, Ohsumi 들의 방법에 따라 좌골 신경을 변성시켰다 [Hidehiko Ohsumi, Hitoshi Hirata, Takeshi Nagakura, Masaya Tsujii, Toshiko Sugimoto, Keiichi Miyamoto, Takeshi Horiuchi : Plastic and Reconstructive Surgery 116(3) : 823-30, 2005]. 즉, 래트를 펜토바르비탈나트륨의 복강 내 투여 마취하에서 측와위로 고정시켜, 둔부를 제모한 후, 소독용 에탄올로 소독하였다. 복부로부터 등부를 향하여 둔부를 4 ∼ 5 ㎝ 절개하여 좌골 신경을 노출시켰다. 좌골 신경 상주막을 1.5 ㎝ 박리 하고, 추가로 주위의 근조직을 작소하였다. 그 후, 상주막을 박리시킨 좌골 신경 주위에 실시예 4 의 하이드로겔 (0.5 ㎖) 을 도포하고, 절개부의 근층 및 피부를 봉합하였다. 창상부를 이소딘 소독액으로 소독한 후, 케이지로 되돌렸다. 시술 후 1 주에 동물을 펜토바르비탈나트륨 마취하에서 좌골 신경을 채취하고, 메이슨·트리크롬 염색을 실시하여 좌골 신경의 조직학적 관찰을 실시하였다. 그 결과, 수술 후 1 주에서 신경주막의 재생이 관찰되었다.
[비교예 3]
컨트롤로서 하이드로겔을 도포하지 않고, 실시예 5 와 동일한 조작을 실시하여 좌골 신경의 조직학적 관찰을 실시하였다. 그 결과, 수술 후 1 주에서의 신경주막의 재생은 불충분하였다.
실시예 5 및 비교예 3 의, 수술 후 1 주에 있어서의 메이슨·트리크롬 염색의 결과를 각각 도 3 및 도 4 에 나타낸다. 이상으로부터, 수술 후 1 주에서의 조직학적 관찰로부터, 비교예 3 보다 실시예 5 에 있어서 신경주막의 양호한 재생이 관찰되었다. 따라서, 실시예 4 에서 얻어진 하이드로겔에는, 생체 내에 있어서 손상이나 변성을 받은 신경을 수복하는 효과가 높은 것이 확인되었다.
[실시예 6]
(래트 좌골 신경 변성 제작)
일본 찰스·리버 (주) 의 Lewis 래트 (3 지) 를 사용하여, Ohsumi 들의 방법에 따라 좌골 신경을 변성시켰다 [Hidehiko Ohsumi, Hitoshi Hirata, Takeshi Nagakura, Masaya Tsujii, Toshiko Sugimoto, Keiichi Miyamoto, Takeshi Horiuchi : Plastic and Reconstructive Surgery 116(3) : 823-30, 2005]. 즉, 래트를 펜토바르비탈나트륨의 복강 내 투여 마취하에서 측와위로 고정시켜, 둔부를 제모한 후, 소독용 에탄올로 소독하였다. 복부로부터 등부를 향하여 둔부를 4 ∼ 5 ㎝ 절개하여 좌골 신경을 노출시켰다. 좌골 신경 상주막을 1.5 ㎝ 박리 하고, 추가로 주위의 근조직을 작소하였다. 그 후, 상주막을 박리시킨 좌골 신경 주위에 실시예 4 의 하이드로겔 (0.5 ㎖) 을 도포하고, 절개부의 근층 및 피부를 봉합하였다. 창상부를 이소딘 소독액으로 소독한 후, 케이지로 되돌렸다. 시술 후 6 주에 동물을 펜토바르비탈나트륨 마취하에서 좌골 신경을 채취하고, 톨루이딘 블루 염색을 실시하여 좌골 신경의 조직학적 관찰을 실시하였다. 그 결과, 수술 후 6 주에서 수초의 재생이 관찰되었다.
[비교예 4]
컨트롤로서 하이드로겔을 도포하지 않고, 실시예 6 과 동일한 조작을 실시하여 좌골 신경의 조직학적 관찰을 실시하였다. 그 결과, 수술 후 6 주에서의 수초의 재생은 불충분하였다.
실시예 6 및 비교예 4 의, 수술 후 6 주에 있어서의 톨루이딘 블루 염색의 결과를 각각 도 5 및 도 6 에 나타낸다. 이상으로부터 수술 후 6 주에서의 조직학적 관찰로부터, 비교예 4 보다 실시예 6 에 있어서 수초의 양호한 재생이 관찰되었다. 따라서, 실시예 4 에서 얻어진 하이드로겔에는 생체 내에 있어서 손상이나 변성을 받은 신경을 수복하는 효과가 높은 것이 확인되었다.
산업상 이용가능성
본 발명의 신경 기능 장해 수복제는 주사기를 통하여 주입할 수 있으며, 또한 우수한 체내 체류성을 갖는 약제로서, 예를 들어 인간의 외과 수술시에 사용된다.
Claims (15)
- 0.5 중량% 수용액에 대해 동적 점탄성 측정 장치에서 각속도 10 rad/sec 로 구해지는 복소 탄성률이 1 ∼ 1000 N/㎡ 이며, 또한 손실 계수가 0.01 ∼ 2.0 인 다당류 유도체의 하이드로겔을 함유하는 신경 기능 장해 수복제.
- 제 1 항에 있어서,
다당류 유도체가 셀룰로오스 유도체인 신경 기능 장해 수복제. - 제 1 항에 있어서,
다당류 유도체가 하기 식으로 나타내는 반복 단위로 이루어지는 셀룰로오스 유도체인 신경 기능 장해 수복제.
식 중, R1, R2, 및 R3 은 각각 독립적으로 하기 식 (a), (b), (c), 및 (d) 로 이루어지는 군에서 선택되는 것이고,
식 (c) 중, X 는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속이고,
식 (d) 중, R4 및 R5 는 각각 독립적으로 탄소수 9 ∼ 27 의 알킬기 또는 알케닐기이고,
(b) 와 (c) 의 치환도의 합계가 0.3 ∼ 2.0 이고,
(d) 의 치환도가 0.001 ∼ 0.05 이다. - 제 3 항에 있어서,
R4 및 R5 가 탄소수 9 ∼ 19 의 알케닐기인 신경 기능 장해 수복제. - 제 3 항에 있어서,
R4CO- 및/또는 R5CO- 가 올레오일기인 신경 기능 장해 수복제. - 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
물 100 중량부에 대해, 다당류 유도체를 0.1 ∼ 1.5 중량부 함유하는 신경 기능 장해 수복제. - 다당류 유도체의 하이드로겔로 이루어지고, 생리적인 염 농도하에 있어서, 1.0 중량% 수용액에 대해 동적 점탄성 측정 장치에서 각속도 10 rad/sec 로 구해지는 복소 탄성률이 1 ∼ 1000 N/㎡ 증가하는 것을 특징으로 하는 신경 기능 장해 수복제.
- 제 7 항에 있어서,
다당류 유도체가 하기 식으로 나타내는 반복 단위로 이루어지는 셀룰로오스 유도체이고, 1.0 중량% 수용액에 대해 동적 점탄성 측정 장치에서 각속도 10 rad/sec 로 구해지는 복소 탄성률이 5 ∼ 200 N/㎡ 인 신경 기능 장해 수복제.
식 중, R1, R2, 및 R3 은 각각 독립적으로 하기 식 (a), (b), (c), 및 (d) 로 이루어지는 군에서 선택되는 것이고,
식 (c) 중, X 는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속이고,
식 (d) 중, R4 및 R5 는 각각 독립적으로 탄소수 9 ∼ 27 의 알킬기 또는 알케닐기이고,
(b) 와 (c) 의 치환도의 합계가 0.3 ∼ 2.0 이고,
(d) 의 치환도가 0.001 ∼ 0.05 이다. - 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
말초 신경 기능 장해 수복제인 신경 기능 장해 수복제. - 제 9 항에 있어서,
말초 신경 기능 장해가 교액성 신경 장해인 신경 기능 장해 수복제. - 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
중추 신경 기능 장해 수복제인 신경 기능 장해 수복제. - 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
좌골 신경 기능 장해 수복제인 신경 기능 장해 수복제. - 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
신경 전달 속도 개선 효과를 갖는 신경 기능 장해 수복제. - 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
신경주막 재생 효과를 갖는 신경 기능 장해 수복제. - 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
수초 재생 효과를 갖는 신경 기능 장해 수복제.
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