CN102405049A - 多糖类衍生物的水凝胶 - Google Patents
多糖类衍生物的水凝胶 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102405049A CN102405049A CN2009801588126A CN200980158812A CN102405049A CN 102405049 A CN102405049 A CN 102405049A CN 2009801588126 A CN2009801588126 A CN 2009801588126A CN 200980158812 A CN200980158812 A CN 200980158812A CN 102405049 A CN102405049 A CN 102405049A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- renovation agent
- neurological deficits
- ischemic neurological
- delayed ischemic
- hydrogel
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 title claims abstract description 56
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 title claims abstract description 33
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 title claims abstract description 33
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 title claims abstract description 33
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 48
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 10
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 claims description 39
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 39
- 230000007971 neurological deficit Effects 0.000 claims description 39
- 238000009418 renovation Methods 0.000 claims description 37
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 35
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 35
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 22
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 claims description 19
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 16
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 claims description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 15
- 238000005259 measurement Methods 0.000 claims description 10
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 claims description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052784 alkaline earth metal Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002811 oleoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 claims description 5
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 claims description 5
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003643 water by type Substances 0.000 claims description 3
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 abstract 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 18
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 18
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 16
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 16
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 15
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 14
- -1 amine compound Chemical group 0.000 description 14
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 description 14
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 11
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 description 10
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940067605 phosphatidylethanolamines Drugs 0.000 description 8
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 8
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 229960002275 pentobarbital sodium Drugs 0.000 description 7
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 210000001217 buttock Anatomy 0.000 description 6
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 102000006386 Myelin Proteins Human genes 0.000 description 5
- 108010083674 Myelin Proteins Proteins 0.000 description 5
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine Substances CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 5
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 210000005012 myelin Anatomy 0.000 description 5
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 206010056677 Nerve degeneration Diseases 0.000 description 4
- 206010060932 Postoperative adhesion Diseases 0.000 description 4
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 4
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 3
- 101100008048 Caenorhabditis elegans cut-4 gene Proteins 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 3
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 3
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 238000001354 calcination Methods 0.000 description 3
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical class [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000002316 cosmetic surgery Methods 0.000 description 3
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 3
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 238000011694 lewis rat Methods 0.000 description 3
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 3
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000002278 reconstructive surgery Methods 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 3
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009347 Cubital Tunnel Syndrome Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 208000003295 carpal tunnel syndrome Diseases 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 2
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 2
- HOGDNTQCSIKEEV-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxybutanediamide Chemical compound NC(=O)CCC(=O)NO HOGDNTQCSIKEEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHRLEVQXOMLTIM-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;trioxomolybdenum Chemical compound O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.OP(O)(O)=O DHRLEVQXOMLTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 229950003937 tolonium Drugs 0.000 description 2
- HNONEKILPDHFOL-UHFFFAOYSA-M tolonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=C(C)C(N)=CC2=[S+]C3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 HNONEKILPDHFOL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LVNGJLRDBYCPGB-LDLOPFEMSA-N (R)-1,2-distearoylphosphatidylethanolamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[NH3+])OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC LVNGJLRDBYCPGB-LDLOPFEMSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHJGJYXLEPZJPM-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trichlorophenol Chemical compound OC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl LHJGJYXLEPZJPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXFQFBNBSPQBJW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-methylpropane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)(C)CO UXFQFBNBSPQBJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005422 Foreign-Body reaction Diseases 0.000 description 1
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030193 Tinel sign Diseases 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSCDRSKJTAQNNB-WVZYQCMWSA-N [3-[2-aminoethoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-2-[(9e,12e)-octadeca-9,12-dienoyl]oxypropyl] (9e,12e)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCC\C=C\C\C=C\CCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCCN)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC SSCDRSKJTAQNNB-WVZYQCMWSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000000560 biocompatible material Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010382 chemical cross-linking Methods 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 238000010894 electron beam technology Methods 0.000 description 1
- 238000004146 energy storage Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000004388 gamma ray sterilization Methods 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- BTJRKNUKPQBLAL-UHFFFAOYSA-N hydron;4-methylmorpholine;chloride Chemical compound Cl.CN1CCOCC1 BTJRKNUKPQBLAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N isobutyramide Chemical compound CC(C)C(N)=O WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 239000012567 medical material Substances 0.000 description 1
- 238000002406 microsurgery Methods 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKPFBGKZCCBZDK-UHFFFAOYSA-N n-hydroxypiperidine Chemical compound ON1CCCCC1 LKPFBGKZCCBZDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 235000014593 oils and fats Nutrition 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005622 photoelectricity Effects 0.000 description 1
- 238000005375 photometry Methods 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000010008 shearing Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229920002994 synthetic fiber Polymers 0.000 description 1
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/04—Macromolecular materials
- A61L31/042—Polysaccharides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/716—Glucans
- A61K31/717—Celluloses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L31/145—Hydrogels or hydrocolloids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B15/00—Preparation of other cellulose derivatives or modified cellulose, e.g. complexes
- C08B15/05—Derivatives containing elements other than carbon, hydrogen, oxygen, halogens or sulfur
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
- A61L2430/32—Materials or treatment for tissue regeneration for nerve reconstruction
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Surgery (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
Abstract
神经功能障碍修复剂,其含有多糖类衍生物的水凝胶,所述多糖类衍生物的水凝胶是下述的水凝胶,即,对于0.5重量%水溶液,利用动态粘弹性测定装置在10rad/sec的角速度下求得的复数模量为1~1000N/m2,且损耗因数为0.01~2.0。其能够作为可通过注射器注入的水凝胶,具有优异的体内滞留性,具有恢复受到损伤或变性的神经功能的效果。
Description
技术领域
本发明涉及包含多糖类衍生物的可注入的神经功能障碍修复剂。
背景技术
由于事故或身体的过度使用等导致神经受到损伤和/或变性,其功能降低。特别地,作为伴随与末梢神经相关的神经功能障碍的疾病,可以列举神经损伤、腕管综合征、肘管综合征等。为了使这种功能降低的神经再次恢复其功能,需要长的时间,患者的负担大。
目前报道了对于腕管综合征、肘管综合征等的卡陷性神经障碍实施神经剥离术等减压术并且是有效的,但是担心存在手术后神经周围组织瘢痕形成或神经纤维束内纤维化等问题。例如,尽管在腕管切开松解减压术中有3%的失败率,但认为术后的神经内外的粘连或纤维化是症状再发的主要原因,如果术后的粘连少,则神经功能障碍修复的效果更高。
另一方面,对于这种问题推荐了生物体吸收性的防粘连材料,其作为ADCON(グリアテック社)在美国被批准,且在临床上使用。但是,该防粘连材料存在由手术部位的治愈延迟导致的副作用的担心。即,即使可以防止手术后的粘连,也存在由于治愈延迟等而妨碍了减压术后的神经功能障碍的修复的担心。
迄今为止,为了恢复降低的神经功能,提出了使用作为生物适应性材料的多糖类的多种提案。例如,公开了以结合了脂质的糖胺聚糖或其盐为有效成分的神经疾病治疗材料(日本特开平9-30979号公报)。但是,尽管该神经疾病治疗材料可以制成任意的剂型,但对于具有与体内的滞留性有关的适当粘度的凝胶没有记载,另外,对于手术后的粘连,没有记载也没有暗示。
另外,公开了包含交联性多糖类的神经再生用材料,所述交联性多糖类是将具有羧基的多糖类和/或其盐用包含胺系化合物的交联性试剂进行共价交联而成(日本特开2000-198738号公报)。但是,对于由残留的交联性试剂导致的炎症反应等的其安全性留有担心。另外,化学交联凝胶有时产生由不均一性导致的特性变化,在其稳定性方面有改善的余地。而且,对于手术后的粘连,没有记载也没有暗示。
进一步地,报道了使用兔坐骨神经粘连模型,透明质酸抑制了手术后的末梢神经粘连,同时抑制了末梢神经的潜伏期延迟(The British Association of Plastic Surgeons 56,pp342-347,2003)。但是,该透明质酸如果不从手术开始时涂布就没有效果,在实际使用时妨碍了手术,其操作性方面有改善的余地。
另一方面,对于使用纤维素作为多糖类的凝胶材料,在国际公开WO2007/015579号说明书中公开了溶解在水中时形成凝胶的、用磷脂酰乙醇胺修饰羧甲基纤维素得到的衍生物。但是,对于神经功能障碍修复效果没有记载也没有暗示。
报道了作为末梢神经的手术后的防粘连材料、在欧洲已经临床使用的作为自交联透明质酸的HYALOGLIDE?(フィディア社)可有效地改善手的末梢神经手术后的疼痛或提内耳征(Microsurgery 27(1),pp2-7,2007)。
如上所述,为了恢复神经功能而提出了使用多糖类的各种提案,但对于使用用磷脂修饰的多糖类衍生物、具有神经功能障碍修复效果、具有合适的粘度、且手术后的粘连也少、易于操作的水凝胶没有任何研究。特别地,表现神经传导速度改善效果的多糖类衍生物目前是未知的。
发明内容
本发明的目的在于提供用于恢复受到了损伤或变性的神经的功能的神经功能障碍修复剂。特别地,提供能够作为可通过注射器注入的水凝胶、并具有优异的体内滞留性的神经功能障碍修复剂。
本发明人等对于用于恢复受到了损伤或变性的神经的功能的神经功能障碍修复剂进行了努力研究。其结果发现存在多糖类衍生物的水凝胶,其具有下述特征:对于0.5重量%水溶液,利用动态粘弹性测定装置在10rad/sec(弧度/秒)的角速度下求得的复数模量为1~1000N/m2,且损耗因数为0.01~2.0。并且发现所述水凝胶对于受到了损伤的神经的功能恢复是有用的,术后的粘连也少,从而完成了本发明。
即,本发明是含有多糖类衍生物的水凝胶的神经功能障碍修复剂,所述多糖类衍生物的水凝胶为下述水凝胶,即,对于0.5重量%水溶液,利用动态粘弹性测定装置在10rad/sec的角速度下求得的复数模量为1~1000N/m2,且损耗因数为0.01~2.0。
当使本发明使用的多糖类衍生物溶解在水中时,形成可注射的具有一定弹性模量和粘性的水凝胶。当使用所述水凝胶作为医疗用可注射凝胶时,发现作为神经功能障碍修复剂的效果、例如神经传导速度改善效果。
此外,本发明的神经功能障碍修复剂具有适度的粘弹性和/或优异的体内滞留性,因此操作性优异,可以适用于使用内窥镜的手术时等复杂形状的部位。
附图说明
图1是表示在术后20天、本发明的神经功能障碍修复剂所具有的神经传导速度改善效果的图。
图2是表示本发明的神经功能障碍修复剂所具有的在生理盐浓度下的复数模量增加的图。
图3是表示在手术后1周、本发明多糖类衍生物的水凝胶引起的神经束膜再生的图。箭头表示神经束膜。
图4是表示在手术后1周、没有使用本发明多糖类衍生物的水凝胶时的神经束膜再生的图。箭头表示神经束膜。
图5是表示在手术后6周、本发明多糖类衍生物的水凝胶引起的髓鞘再生的图。箭头表示髓鞘。
图6是表示在手术后6周、没有使用本发明多糖类衍生物的水凝胶时的髓鞘再生的图。箭头表示髓鞘。
具体实施方式
本发明是含有多糖类衍生物的水凝胶的神经功能障碍修复剂,所述多糖类衍生物的水凝胶是下述水凝胶,即,对于0.5重量%水溶液,利用动态粘弹性测定装置在10rad/sec的角速度下求得的复数模量为1~1000N/m2,且损耗因数为0.01~2.0。
优选的复数模量范围是1~200N/m2,更优选1~100N/m2。另外,优选的损耗因数是0.01~1.5。
作为本发明中使用的多糖类衍生物,优选纤维素衍生物,更优选举出包含由下式表示的重复单元的纤维素衍生物。
式中,R1、R2和R3分别独立地选自下式(a)、(b)、(c)和(d),
-H (a)
-CH2-COOH (b)
-CH2-COOX (c)
式(c)中,X是碱金属或碱土类金属,
式(d)中,R4和R5分别独立地是碳原子数为9~27的烷基或烯基,
(b)和(c)的取代度总计为0.3~2.0,
(d)的取代度为0.001~0.05,更优选0.005~0.015。
上式中,R4和R5分别独立地表示碳原子数为9~27的烷基或烯基。其中,R4和R5优选是碳原子数为9~19的烯基,其中,优选R4CO-和/或R5CO-为油酰基,特别优选R4CO-和R5CO-是油酰基。
作为本发明的神经功能障碍修复剂,优选相对于100重量份水含有0.1~1.5重量份本发明中使用的多糖类衍生物的可注入的水凝胶。进而优选含有0.5~1.0重量份。
其中,优选对于0.5重量%水溶液,利用动态粘弹性测定装置以10rad/sec的角速度求得的复数模量为1~200N/m2。进而优选为1~100N/m2。另外,此时的损耗因数优选为0.01~1.5。
此外,优选本发明的神经功能障碍修复剂包含多糖类衍生物水凝胶,在生理盐浓度下,对于1.0重量%水溶液,利用动态粘弹性测定装置以10rad/sec的角速度求得的复数模量增加1~1000N/m2。作为更优选的粘弹性的增加范围,是增加50~700N/m2,进而优选增加100~500N/m2。
此处,生理盐浓度是指调节为维持细胞生存的生理盐类溶液的盐浓度,如果列举具体的盐浓度,可以列举生理盐水(0.9%NaCl水溶液)、林格氏溶液、磷酸缓冲液等。
本发明是神经功能障碍修复剂。例如,其优选用于恢复由于事故或身体的过度使用等而受到了损伤和/或变性的神经的功能等。
当使用纤维素衍生物作为用于制备本发明的神经功能障碍修复剂的多糖类衍生物时,例如可以如下述那样制备。
<纤维素衍生物的制造方法>
上述本发明中使用的纤维素衍生物可以通过包含下述步骤的方法来制造:将包含下式所示的重复单元、分子量为5×103~5×106的羧甲基纤维素,
与下式所示的磷脂酰乙醇胺,
以相对于羧甲基纤维素的羧基(即(b)+(c)的取代基的总计)100当量、磷脂酰乙醇胺为0.1~100当量的比例溶解在包含水和与水相容的有机溶剂的、含有20~70容量%水的混合溶剂中,并在缩合剂的存在下使其反应。
其中,R1、R2和R3分别独立地选自下式(a)、(b)和(c),
-H (a)
-CH2-COOH (b)
-CH2-COOX (c)
式(c)中,X为碱金属或碱土类金属,
式(b)和(c)的取代度总计为0.3~2.0,
R4和R5分别独立地是碳原子数为9~27的烷基或烯基。
对于作为上述原料的羧甲基纤维素,其分子量优选为5×103~5×106,更优选5×104~5×106,进一步优选5×104~1×106。
作为上述原料的羧甲基纤维素例如可以通过用氢氧化钠溶液溶解浆体、用单氯醋酸或其钠盐醚化并纯化而制造。
作为上述式(c)中的X的碱金属,优选钠、钾、锂等,作为碱土类金属,优选镁、钙等。
(b)和(c)的取代度总计是0.3~2.0,优选0.5~1.8,更优选0.6~1.5。(b)和(c)的比例没有特别地限定,从对于水的溶解性的角度考虑,优选(c)的存在比(b)多。
作为原料优选的羧甲基纤维素的具体结构式如下式所示。纤维素骨架中羧甲基的取代位置优选在C-6位。
在上述纤维素衍生物的制造方法中使用的上式表示的磷脂酰乙醇胺中,R4和R5分别独立地是碳原子数为9~27的烷基或烯基。作为R4和R5,优选各为碳原子数9~27的烯基,其中,优选R4CO-和/或R5CO-是油酰基,特别地,优选R4CO-和R5CO-是油酰基。
作为上述原料的磷脂酰乙醇胺可以使用从动物组织提取的物质、或合成制造的物质中的任一种。具体例子可以列举二月桂酰磷脂酰乙醇胺、二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、二花生酰磷脂酰乙醇胺(diarachidoylphosphatidylethanolamine)、二山嵛酰磷脂酰乙醇胺(dibehenoylphosphatidylethanolamine)、月桂酰油酰磷脂酰乙醇胺(laurooleoylphosphatidylethanolamine)、肉豆蔻酰油酰磷脂酰乙醇胺(myristoleoylphosphatidylethanolamine)、棕榈酰油酰磷脂酰乙醇胺(palmitoleoylphosphatidylethanolamine)、二油酰磷脂酰乙醇胺、二亚油酰磷脂酰乙醇胺(dilinoleoylphosphatidylethanolamine)、二亚麻酰磷脂酰乙醇胺(dilinolenoylphosphatidylethanolamine)、二花生四烯酰磷脂酰乙醇胺(diarachidonoylphosphatidylethanolamine)、二(二十二碳六烯酰)磷脂酰乙醇胺(didocosahexaenoylphosphatidylethanolamine)。其中,从对合成时使用的有机溶剂的溶解性的方面考虑,优选二油酰磷脂酰乙醇胺。磷脂酰乙醇胺是源于生物体的安全物质。
在本发明中使用的纤维素衍生物中,提高了纤维素衍生物分子间的疏水性相互作用,结果是本发明中使用的纤维素衍生物形成水凝胶。
使作为本发明中使用的纤维素衍生物的原料的羧甲基纤维素和磷脂酰乙醇胺以下列比例反应:相对于羧甲基纤维素的羧基100当量,磷脂酰乙醇胺为0.1~50当量、优选1~40当量、更优选3~30当量。如果磷脂酰乙醇胺比0.1当量少,则生成的纤维素衍生物不形成水凝胶。另外,如果磷脂酰乙醇胺比40当量多,则观察不到生理盐浓度状态下的粘弹性增加。
对于羧甲基纤维素与磷脂酰乙醇胺的缩合反应,取决于缩合中使用的缩合剂的反应性或反应条件,有时反应效率变差,因此优选磷脂酰乙醇胺与目的取代度的计算值相比过量地使用。
使羧甲基纤维素和磷脂酰乙醇胺溶解在包含水和与水相容的有机溶剂(A)的、水为20~70容量%的混合溶剂中。水的含量比20容量%少时,羧甲基纤维素难以溶解,另外,水的含量比70容量%多时,磷脂酰乙醇胺难以溶解,因此反应不能进行。水的含量优选为30~60容量%。
作为与水相容的有机溶剂(A),具体可以列举:四氢呋喃、1,4-二 烷、1,3-二 烷、1,3-二氧戊环、吗啉等具有环状醚键的有机溶剂,二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等具有酰胺键的有机溶剂,吡啶、哌啶、哌嗪等的胺类,二甲基亚砜等的亚砜类。其中,优选环状醚类或亚砜类,其中更优选四氢呋喃、二 烷、二甲基亚砜。
作为上述反应中使用的试剂,优选羧基活化剂和缩合剂。羧基活化剂可以列举N-羟基琥珀酰亚胺、对硝基苯酚、N-羟基苯并***、N-羟基哌啶、N-羟基琥珀酰胺、2,4,5-三氯苯酚、N,N-二甲基氨基吡啶等。缩合剂可以列举4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉氯化物、1-乙基-3-(二甲基氨基丙基)碳二亚胺及其盐酸盐、二异丙基碳二亚胺、二环己基碳二亚胺和N-羟基-5-降冰片烯-2,3-二甲酰亚胺等。其中,优选使用N-羟基苯并***作为羧基活化剂,优选使用4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉氯化物或1-乙基-3-(二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐作为缩合剂。
反应温度优选是0~60℃。为了抑制副产物的产生,更优选在0~10℃进行反应。反应环境优选是弱酸性。进而优选pH6~7。
<纤维素衍生物的纯化方法>
在本发明使用的纤维素衍生物的制造方法中,也可以添加下述步骤:对于所得的纤维素衍生物,使用实质上不溶解羧甲基纤维素、但与水相容的有机溶剂(B)纯化该纤维素衍生物。
此处,实质上不溶解羧甲基纤维素的有机溶剂是指下列有机溶剂:对于可在粉末状或冷冻干燥状态下获得的羧甲基纤维素钠盐或羧甲基纤维素(COOH型),在不存在水的条件下研究羧甲基纤维素对于有机溶剂的溶解性时,溶解度为3%以下。具体来说,可以列举甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇等的醇类,乙二醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、甘油等的多元醇类,丙酮等的酮类,苯酚等的芳香族醇类。其中,优选沸点不足100℃的有机溶剂,例如优选甲醇、乙醇、异丙醇。当考虑到在生物体内使用时,特别优选乙醇。
当使用包含这些集合的有机溶剂(B)进行纯化时,可以使用下述方法:在纤维素衍生物存在于水、有机溶剂(A)的混合液中的状态下添加有机溶剂(B),形成沉淀,从而获取纤维素衍生物。另外,也可以使用在由上述得到的沉淀、或处于干燥状态的粉末、或由冷冻干燥得到的海绵状物等成型体中添加有机溶剂(B),并进行洗涤的方法。通过这些纯化方法,可以除去反应中使用的缩合剂、羧基活化剂等催化剂类,没有反应而在体系中残留的未反应的脂质等。为了得到在有机溶剂(B)中悬浮的目的物,利用离心分离、过滤等方法。此外,为了进行利用有机溶剂(B)的洗涤,也可以使用索格利特萃取。
<纤维素衍生物的水凝胶>
本发明的神经功能障碍修复剂是含有上述纤维素衍生物的水凝胶,其是相对于100重量份水含有0.1~1.5重量份、优选0.5~1.0重量份所述纤维素衍生物的水凝胶。
这些水凝胶与抹刀等金属刮刀接触时,可容易变形,呈现易于涂布在患部的状态,另外,其可以用注射器等具有细管的器具注入。
作为所述凝胶优选的复数模量,在水中的聚合物浓度为0.5重量%、温度为37℃的条件下,使用动态粘弹性测定装置以10rad/sec的角速度进行测定时,其优选为1~200N/m2,进一步优选1~100N/m2。另外,此时的损耗因数优选为0.01~1.5。这是因为该范围下受到损伤或变性的神经的功能恢复最为有效。
另外,本发明的水凝胶为无色透明的,当在制造的过程中混入灰尘等异物时,可以检测到该异物,在工业生产上具有优点。
另外,作为水凝胶中含有的水以外的其它成分,考虑用作催化剂的缩合剂类、缩合剂经由规定的化学反应而生成的脲等副产物类、羧基活化剂、未反应的磷脂酰乙醇胺类、可能在反应的各阶段中混入的异物、用于调节pH的离子类等,但这些成分通过使用上述有机溶剂(B)的纯化或洗涤而去除,优选将任何化合物都抑制为下列程度的低水平:在进入生物体内时不能作为异物反应识别。
另外,本发明的神经功能障碍修复剂的保存方法没有限定,例如其可以保存在冷暗处,并在使用时恢复至室温使用。另外,对于本发明的神经功能障碍修复剂的灭菌方法没有特别限定,可以使用环氧乙烷气体灭菌、高压釜灭菌、伽玛射线灭菌、电子束灭菌等在医疗机器、医疗材料的灭菌中一般使用的方法。
进一步地,将本发明的神经功能障碍修复剂用于手术后时,其在进行手术的部位和其周边部位用注射器涂布例如0.1~5.0mL左右,覆盖整个手术部位,由此可以期望受到损伤或变性的神经的功能恢复。
实施例
(1)实施例中使用的材料如下。
(i)CMCNa:羧甲基纤维素钠(第一工业制药(株)制,取代度0.73,或日本制纸ケミカル(株)制,取代度0.69)、
(ii)四氢呋喃(和光纯药工业(株)制)、
(iii)0.1M HCl(和光纯药工业(株)制)、
(iv)0.1M NaOH(和光纯药工业(株)制)、
(v)4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉氯化物(国产化学(株)制)、
(vi)L-α-二油酰磷脂酰乙醇胺(COATSOME ME-8181、日本油脂(株)制)、
(vii)乙醇(和光纯药工业(株)制)、
(viii)注射用蒸馏水(大塚制药(株)制)、
(ix)消毒用乙醇(和光纯药工业(株)制)、
(x)戊巴比妥钠(ネンブタール注射液、大日本住友制药制)、
(xi)NaCl(和光纯药工业(株)制)。
(2)纤维素衍生物中的磷脂含量的测定
纤维素衍生物中磷脂的比例通过利用バナドモリブデン酸吸光光度法的全磷含量的分析来求得。
(3)水凝胶的复数模量和损耗因数的测定
水凝胶的复数模量和损耗因数使用作为动态粘弹性测定装置的Rheometer RFIII(TA Instrument),在37℃、以10rad/sec的角速度来测定。
复数模量指表示弹性体的应力与应变的比的常数。损耗因数指表示储能剪切模量与损耗剪切模量的比的常数。
[实施例1]
(纤维素衍生物)
将3000mg CMCNa(第一工业制药(株)制,取代度为0.73)溶解在600mL水中,进一步添加600mL四氢呋喃。在该溶液中添加1405mg(1.889mol)的L-α-二油酰磷脂酰乙醇胺(相对于100当量的CMCNa的羧基为20当量)、575mg(2.08mol)的4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉氯化物后,搅拌一夜。搅拌后,除去四氢呋喃,使水进行一定程度的蒸发后,将其添加到乙醇中而沉淀。通过过滤除去乙醇,再次用乙醇洗涤,通过将过滤物真空干燥得到纤维素衍生物,测定其磷脂含量。假设反应前的羧甲基纤维素钠的取代度为0.73,且全部的羧甲基被钠化,通过使用磷脂含量计算而求得式(d)的取代度。式(d)的取代度为0.78mol%/糖。
(水凝胶)
将包含真空干燥的纤维素衍生物的组合物灭菌后溶解到注射用蒸馏水中,制备浓度为0.5重量%的水凝胶。测定所得水凝胶的复数模量和损耗因数,结果分别为18.3N/m2和0.63。
[实施例2]
(大鼠坐骨神经的功能障碍制作)
使用日本チャールス?リバー(株)的Lewis大鼠(3只),按照Ohsumi等的方法制作坐骨神经的功能障碍[Hidehiko Ohsumi, Hitoshi Hirata, Takeshi Nagakura, Masaya Tsujii, Toshiko Sugimoto, Keiichi Miyamoto, Takeshi Horiuchi: Plastic and Reconstructive Surgery 116(3): 823-30, 2005]。即,将大鼠在腹腔内给予戊巴比妥钠而麻醉下以侧卧位固定,将臀部剃毛后,用消毒用乙醇进行消毒。由腹部向背部将臀部切开4~5cm,露出坐骨神经。将坐骨神经的神经外膜束膜剥离1.5cm,进而灼烧周围的肌肉组织。然后在剥离了神经外膜束膜的坐骨神经周围涂布实施例1的水凝胶(0.5mL),缝合切开部的肌肉层和皮肤。将创伤部用聚乙烯吡咯酮碘消毒液消毒后,将大鼠放回笼中。手术后20天,将动物在戊巴比妥钠麻醉下再次露出坐骨神经,使用NeuroPack(日本光电工业(株))测定神经传导速度。显著性差异用斯氏t检验检测。其结果是神经传导速度在手术后20天分别为18.8±3.3m/s(平均值±标准偏差)。
[比较例1]
作为对照,不涂布水凝胶,进行与实施例2同样的操作,测定神经传导速度。其结果是神经传导速度为11.8±3.6m/s(平均值±标准偏差)。
实施例2和比较例1的术后20天的神经传导速度测定结果示于图1。
由以上可知,实施例2与比较例1相比,术后20天的神经传导速度在统计学上显著地变大。由此可确认,实施例1中得到的水凝胶恢复生物体内受到损伤或变性的神经功能的效果高。
[实施例3]
(由盐添加导致的复数模量增加)
将3500mg CMCNa(日本制纸ケミカル(株)制,取代度为0.69)溶解在100mL水中,进而添加100mL四氢呋喃。在该溶液中添加413.7mg(0.0000795mol)L-α-二油酰磷脂酰乙醇胺(相对于100当量的CMCNa的羧基为5当量)、169.4mg(0.0000874mol)作为缩合剂的4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉氯化物后,搅拌一夜。搅拌后,将其添加到乙醇中而沉淀。以下进行与实施例1同样的操作,得到纤维素衍生物。取代度为1.0mol%/糖。将20mg包含纤维素衍生物的组合物溶解在1800mg注射用蒸馏水中后,添加200mg 的9% NaCl使其终浓度为0.9%,制备终浓度为1.0重量%的水凝胶。测定所得水凝胶的复数模量,结果为134.5±1.4N/m2(平均值±标准偏差)。
[比较例2]
除了添加200mg注射用蒸馏水来代替 9%的NaCl以外,与实施例3进行同样的操作,制备水凝胶。测定所得水凝胶的复数模量,结果为8.0±0.5N/m2(平均值±标准偏差)。
实施例3和比较例2的复数模量结果示于图2。
由以上可确认,与比较例2相比,在实施例3中复数模量显著增加,通过添加NaCl以达到与生物体内相同程度的0.9重量%,复数模量为5~200N/m2这样低的水凝胶的复数模量显著增加。
[实施例4]
(纤维素衍生物)
将3000mg CMCNa(第一工业制药(株)制、取代度0.73)溶解在600mL水中,进而添加600mL四氢呋喃。在该溶液中添加1405mg(1.889mol)L-α-二油酰磷脂酰乙醇胺(相对于100当量的CMCNa的羧基为20当量)、575mg(2.08mol)的4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉氯化物后,搅拌一夜。搅拌后,除去四氢呋喃,使水进行一定程度的蒸发后,将其添加到乙醇中而沉淀。通过过滤除去乙醇,再次用乙醇洗涤,通过将过滤物真空干燥得到纤维素衍生物,测定其磷脂含量。假设反应前的羧甲基纤维素钠的取代度为0.73,且全部的羧甲基被钠化,通过使用磷脂含量计算求得式(d)的取代度。式(d)的取代度为0.78mol%/糖。
(水凝胶)
将包含真空干燥的纤维素衍生物的组合物灭菌后,将其溶解在注射用蒸馏水中,制备浓度为0.5重量%的水凝胶。测定所得水凝胶的复数模量和损耗因数,结果分别为18.3N/m2和0.63。
[实施例5]
(大鼠坐骨神经变性制作)
使用日本チャールス?リバー(株)的Lewis大鼠(3只),按照Ohsumi等的方法使坐骨神经变性[Hidehiko Ohsumi, Hitoshi Hirata, Takeshi Nagakura, Masaya Tsujii, Toshiko Sugimoto, Keiichi Miyamoto, Takeshi Horiuchi: Plastic and Reconstructive Surgery 116(3): 823-30, 2005]。即,将大鼠在腹腔内给予戊巴比妥钠而麻醉下以侧卧位固定,将臀部剃毛后,用消毒用乙醇进行消毒。由腹部向背部将臀部切开4~5cm,露出坐骨神经。将坐骨神经的神经外膜束膜剥离1.5cm,进而灼烧周围的肌肉组织。然后在剥离了神经外膜束膜的坐骨神经周围涂布实施例4的水凝胶(0.5mL),缝合切开部的肌肉层和皮肤。将创伤部用聚乙烯吡咯酮碘消毒液消毒后,将大鼠放回笼中。在手术后1周,将动物在戊巴比妥钠麻醉下采集坐骨神经,进行Masson三色染色,进行坐骨神经的组织学观察。其结果是,确认在手术后1周的神经束膜的再生。
[比较例3]
作为对照,不涂布水凝胶,进行与实施例5同样的操作,进行坐骨神经的组织学观察。其结果是手术后1周的神经束膜的再生不充分。
实施例5和比较例3的手术后1周的Masson三色染色的结果分别示于图3和图4。根据以上,由手术后1周的组织学观察可以确认,与比较例3相比,实施例5中神经束膜良好地再生。由此可以确认,实施例4得到的水凝胶的修复生物体内受到损伤或变性的神经的效果高。
[实施例6]
(大鼠坐骨神经变性制作)
使用日本チャールス?リバー(株)的Lewis大鼠(3只),按照Ohsumi等的方法使坐骨神经变性[Hidehiko Ohsumi, Hitoshi Hirata, Takeshi Nagakura, Masaya Tsujii, Toshiko Sugimoto, Keiichi Miyamoto, Takeshi Horiuchi: Plastic and Reconstructive Surgery 116(3): 823-30, 2005]。即,将大鼠在腹腔内给予戊巴比妥钠而麻醉下以侧卧位固定,将臀部剃毛后,用消毒用乙醇进行消毒。由腹部向背部将臀部切开4~5cm,露出坐骨神经。将坐骨神经的神经外膜束膜剥离1.5cm,进而灼烧周围的肌肉组织。然后在剥离了神经外膜束膜的坐骨神经周围涂布实施例4的水凝胶(0.5mL),缝合切开部的肌肉层和皮肤。将创伤部用聚乙烯吡咯酮碘消毒液消毒后,将大鼠放回笼中。在手术后6周,将动物在戊巴比妥钠麻醉下采集坐骨神经,进行甲苯胺蓝染色,进行坐骨神经的组织学观察。其结果确认手术后6周的髓鞘的再生。
[比较例4]
作为对照,不涂布水凝胶,进行与实施例6同样的操作,进行坐骨神经的组织学观察。其结果是,手术后6周的髓鞘的再生不充分。
实施例6和比较例4的手术后6周的甲苯胺蓝染色的结果分别示于图5和图6。如以上所述,由手术后6周的组织学观察可以确认,与比较例4相比,实施例6中的髓鞘良好地再生。因此,实施例4得到的水凝胶的修复生物体内受到损伤或变性的神经的效果高。
产业可利用性
本发明的神经功能障碍修复剂是可通过注射器注入且具有优异的体内滞留性的药物,其例如在人的外科手术时使用。
Claims (15)
1.神经功能障碍修复剂,其含有多糖类衍生物的水凝胶,所述多糖类衍生物的水凝胶是下述的水凝胶,即,对于0.5重量%水溶液,利用动态粘弹性测定装置在10rad/sec的角速度下求得的复数模量为1~1000N/m2,且损耗因数为0.01~2.0。
2.权利要求1所述的神经功能障碍修复剂,其中,多糖类衍生物为纤维素衍生物。
4.权利要求3所述的神经功能障碍修复剂,其中,R4和R5是碳原子数为9~19的烯基。
5.权利要求3所述的神经功能障碍修复剂,其中,R4CO-和/或R5CO-为油酰基。
6.权利要求1~5中任一项所述的神经功能障碍修复剂,其中,相对于100重量份水,含有0.1~1.5重量份多糖类衍生物。
7.神经功能障碍修复剂,其特征在于,含有多糖类衍生物的水凝胶,在生理盐浓度下,对于1.0重量%水溶液,利用动态粘弹性测定装置以10rad/sec的角速度求得的复数模量增加1~1000N/m2。
9.权利要求1~8中任一项所述的神经功能障碍修复剂,其是末梢神经功能障碍修复剂。
10.权利要求9所述的神经功能障碍修复剂,其中,末梢神经功能障碍为卡陷性神经障碍。
11.权利要求1~8中任一项所述的神经功能障碍修复剂,其是中枢神经功能障碍修复剂。
12.权利要求1~8中任一项所述的神经功能障碍修复剂,其是坐骨神经功能障碍修复剂。
13.权利要求1~8中任一项所述的神经功能障碍修复剂,其具有神经传导速度改善效果。
14.权利要求1~8中任一项所述的神经功能障碍修复剂,其具有神经束膜再生效果。
15.权利要求1~8中任一项所述的神经功能障碍修复剂,其具有髓鞘再生效果。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2009-036534 | 2009-02-19 | ||
JP2009036534 | 2009-02-19 | ||
PCT/JP2009/066858 WO2010095304A1 (ja) | 2009-02-19 | 2009-09-18 | 多糖類誘導体のハイドロゲル |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN102405049A true CN102405049A (zh) | 2012-04-04 |
Family
ID=42633597
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN2009801588126A Pending CN102405049A (zh) | 2009-02-19 | 2009-09-18 | 多糖类衍生物的水凝胶 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20110301121A1 (zh) |
EP (1) | EP2399589A4 (zh) |
JP (1) | JP5385368B2 (zh) |
KR (1) | KR20110127699A (zh) |
CN (1) | CN102405049A (zh) |
AU (1) | AU2009340692A1 (zh) |
BR (1) | BRPI0924305A2 (zh) |
CA (1) | CA2752720A1 (zh) |
MX (1) | MX2011008683A (zh) |
RU (1) | RU2496503C2 (zh) |
WO (1) | WO2010095304A1 (zh) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2011243517B2 (en) * | 2010-04-22 | 2014-02-13 | Teijin Limited | Hydrogel |
DE102012222365A1 (de) * | 2012-12-05 | 2014-06-05 | Aesculap Ag | Zusammensetzung zur Anwendung bei der Prophylaxe von post-chirurgischen Adhäsionen |
CN103480037B (zh) * | 2013-09-06 | 2015-12-02 | 奚廷斐 | 用于心衰辅助治疗的可注射型海藻酸基生物材料及其制备方法 |
EP2979751B1 (de) | 2014-07-29 | 2020-10-28 | Symrise AG | Verfahren zur herstellung von festen kühlstoffen |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH06157338A (ja) * | 1992-11-27 | 1994-06-03 | Sagami Chem Res Center | 神経成長因子の産生促進剤 |
JPH0930979A (ja) * | 1995-07-24 | 1997-02-04 | Seikagaku Kogyo Co Ltd | 神経疾患の治療剤 |
JP2000198738A (ja) * | 1998-10-27 | 2000-07-18 | Kuraray Co Ltd | 神経再生用材料 |
CN101238151A (zh) * | 2005-08-04 | 2008-08-06 | 帝人株式会社 | 纤维素衍生物 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE0401182D0 (sv) * | 2004-05-05 | 2004-05-05 | Q Med Ab | Novel use of a viscoelastic composition |
CA2676300C (en) * | 2007-02-06 | 2014-07-08 | Teijin Limited | Cellulose derivative and method for production thereof |
-
2009
- 2009-09-18 BR BRPI0924305A patent/BRPI0924305A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2009-09-18 CN CN2009801588126A patent/CN102405049A/zh active Pending
- 2009-09-18 KR KR1020117021632A patent/KR20110127699A/ko not_active Application Discontinuation
- 2009-09-18 WO PCT/JP2009/066858 patent/WO2010095304A1/ja active Application Filing
- 2009-09-18 RU RU2011138176/15A patent/RU2496503C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-09-18 MX MX2011008683A patent/MX2011008683A/es not_active Application Discontinuation
- 2009-09-18 CA CA2752720A patent/CA2752720A1/en not_active Abandoned
- 2009-09-18 US US13/202,234 patent/US20110301121A1/en not_active Abandoned
- 2009-09-18 EP EP09840407.2A patent/EP2399589A4/en not_active Withdrawn
- 2009-09-18 JP JP2011500456A patent/JP5385368B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2009-09-18 AU AU2009340692A patent/AU2009340692A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH06157338A (ja) * | 1992-11-27 | 1994-06-03 | Sagami Chem Res Center | 神経成長因子の産生促進剤 |
JPH0930979A (ja) * | 1995-07-24 | 1997-02-04 | Seikagaku Kogyo Co Ltd | 神経疾患の治療剤 |
JP2000198738A (ja) * | 1998-10-27 | 2000-07-18 | Kuraray Co Ltd | 神経再生用材料 |
CN101238151A (zh) * | 2005-08-04 | 2008-08-06 | 帝人株式会社 | 纤维素衍生物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RU2011138176A (ru) | 2013-03-27 |
WO2010095304A1 (ja) | 2010-08-26 |
MX2011008683A (es) | 2011-09-06 |
JP5385368B2 (ja) | 2014-01-08 |
KR20110127699A (ko) | 2011-11-25 |
EP2399589A1 (en) | 2011-12-28 |
BRPI0924305A2 (pt) | 2016-01-26 |
US20110301121A1 (en) | 2011-12-08 |
AU2009340692A1 (en) | 2011-08-25 |
CA2752720A1 (en) | 2010-08-26 |
JPWO2010095304A1 (ja) | 2012-08-16 |
EP2399589A4 (en) | 2014-01-08 |
RU2496503C2 (ru) | 2013-10-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP3439481B2 (ja) | 光架橋ヒアルロン酸ゲルおよびその製造法 | |
JP5059787B2 (ja) | セルロース誘導体およびその製造方法 | |
AU2006276435B2 (en) | Cellulose derivative | |
CN101018812B (zh) | 光反应性多糖,光交联的多糖产品,其制备方法和从交联多糖制备的医药材料 | |
CN109161037A (zh) | 一种水凝胶复合物、制备方法及应用 | |
JP5204786B2 (ja) | セルロース誘導体およびそのハイドロゲル | |
CN1181980A (zh) | 来自氧化多糖类的可生物吸收的医用品 | |
CN102405049A (zh) | 多糖类衍生物的水凝胶 | |
CN114099787B (zh) | 可吸收生物膜、制法及其应用 | |
JP2010209130A (ja) | アルギン酸誘導体およびその製造方法 | |
JP2010035744A (ja) | 癒着防止材 | |
ES2969884T3 (es) | Composición que comprende un poliol reticulado | |
JPS6281319A (ja) | 前眼部手術用の前房注入剤 | |
EP3253200B1 (en) | Synthetic antimycotic molecule | |
KR102537183B1 (ko) | 두께 조절이 자유롭고 신축력을 지닌 알지네이트-보론산-폴리페놀 봉합사 및 이의 제조방법 | |
JP2004503483A (ja) | 低分子量ポリマー組成物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20120404 |