KR20110112481A - 다중 쉘을 갖는 마이크로캡슐 및 이의 제조 방법 - Google Patents

다중 쉘을 갖는 마이크로캡슐 및 이의 제조 방법 Download PDF

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KR20110112481A
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gelatin
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니안시 얀
율라이 진
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오션 뉴트리션 캐나다 리미티드
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Abstract

다중 쉘 중 적어도 하나의 쉘은 쉘 재료의 두 성분의 복합 코아세르베이트로 구성된 것인, 다중 쉘을 갖는 단일 코어 및 다중 코어 마이크로캡슐이 제공된다. 이 복합 코아세르베이트는 각각의 쉘마다 같거나 다를 수 있다. 이 마이크로캡슐의 제조 방법도 제공된다.

Description

다중 쉘을 갖는 마이크로캡슐 및 이의 제조 방법{MICROCAPSULES HAVING MULTIPLE SHELLS AND METHOD FOR THE PREPARATION THEREOF}
관련 출원에 대한 참고 문헌
본 출원은 2002년 11월 4일 출원된 미국 가출원 제60/423,363호의 우선권 주장 출원으로서 상기 출원의 내용은 본 출원에 포함된다.
본 발명은 다중 쉘을 갖는 마이크로캡슐, 마이크로캡슐의 제조 방법 및 그의 용도에 관한 것이다.
마이크로캡슐은 전분, 젤라틴, 지질, 다당류, 왁스 또는 폴리아크릴산과 같은 쉘 물질의 얇은 코팅 내의, 고체 또는 액상 소적(小滴)의 작은 입자이다. 이들은 예컨대 액체를 자유 유동형 분말이나 압착형 고체로서 제조하고, 반응성 물질들을 이격시키고, 독성을 감소시켜, 산화를 방지하고/방지하거나, 효소, 향료, 영양소, 약물 등과 같은 물질의 방출 속도를 조절하기 위해 사용된다.
이상적으로, 마이크로캡슐은 우수한 기계적 강도 (예컨대 내파열성)를 가지며, 마이크로캡슐 쉘은 산화 등에 대한 우수한 장벽을 제공할 것이다.
이러한 요구사항을 만족시키기 위한 전형적인 접근방식은 마이크로캡슐 벽의 두께를 증가시키는 것이다. 그러나 이러한 시도는 마이크로캡슐의 로딩 용량을 감소시킨다는 바람직하지 못한 결과를 초래한다. 즉, 마이크로캡슐 중에 봉입되는 로딩 물질의 질량을 마이크로캡슐의 총 질량으로 나눈 값인 "페이로드(payload)"가 적다는 것이다. 유제를 분무 건조시킴으로써 만들어진 이러한 "단일 코어"의 전형적인 페이로드는 약 25-50% 범위이다.
문제점을 해결하기 위한 또 다른 접근 방식은 "다중 코어" 마이크로캡슐로 알려진 것을 만드는 것이었다. 이러한 마이크로캡슐은 대개 쉘 물질이 코어 물질의 개개 입자를 코팅하여, 응집함으로써 클러스터를 형성하도록, 코어 물질의 유제를 분무 건조시킴으로써 형성된다. 전형적인 다중 코어 마이크로캡슐을 종래기술도인 도 1에 도시한다. 다중 코어 마이크로캡슐 10은 코어 12를 복수개 함유한다. 코어 12는 쉘 물질의 비교적 연속적인 매트릭스 중에 분산되어 있는 액상 소적 형태를 띠거나 또는 포획된(entrapped) 고상 입자 형태를 취한다. 그 결과, 쉘 물질 대 로딩 물질의 비율이 높기 때문에, 다중 코어 마이크로캡슐의 페이로드가 낮다. 뿐만 아니라, 이러한 마이크로캡슐에서 쉘 물질 대 로딩 물질의 비율이 높음에도 불구하고, 쉘 물질은 잘 분산되어 있지 못하다. 종래기술도인 도 1에 도시된 바와 같이 코어 12는 대부분 마이크로캡슐의 표면 16에 매우 근접해 있다. 따라서 표면 부근의 코어들은 파열이나 산화로부터 잘 보호되지 못하게 된다.
따라서 공지의 마이크로캡슐은 페이로드가 낮거나, 또는 그 안에 침적된 로딩 물질을 적절히 함유하거나 보호하지 못한다. 더욱이, 이러한 마이크로캡슐들은 일반적으로 단일 공정으로 제조되기 때문에, 내산화성, 내습성 및 맛차단성과 같은 여러가지 기능을 하나의 마이크로캡슐에서 구현하는 것이 어렵다.
발명의 요약
한가지 측면에서, 본 발명은 (a) 코어와 코어를 둘러싼 제1쉘을 각각 포함하는 일차 마이크로캡슐들의 집괴; (b) 집괴를 둘러싼 제2쉘; 및 (c) 제2쉘을 둘러싼 제3쉘을 포함하여 이루어지고; 여기서 상기 제1, 제2 및 제3쉘들 중 적어도 하나는 복합 코아세르베이트(complex coacervate)를 포함하는 것인, 다중 코어 마이크로캡슐을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 (a) 코어; (b) 코어를 둘러싼 제1쉘; 및 (c) 제1쉘을 둘러 싼 제2쉘을 포함하여 이루어지고; 여기서 상기 제1 및 제2쉘 중 적어도 하나는 복합 코아세르베이트를 포함하는 것인, 단일 코어 마이크로캡슐을 제공한다.
다중 코어 또는 단일 코어 마이크로캡슐 각각의 경우에 있어서, 모든 쉘들이 각각의 쉘마다 서로 같거나 다를 수 있는 복합 코아세르베이트를 포함하는 것이 바람직하다. 예컨대 1 내지 20개의 부가적인 쉘들을 부가하여 마이크로캡슐을 더 강화할 수도 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은:
(a) 다음으로 구성된 군 중에서 선택된 마이크로캡슐을 제공하는 공정;
(i) 코어와 코어를 둘러싼 제1쉘을 각각 포함하는 일차 마이크로캡슐들의 집괴; 및 상기 집괴를 둘러싼 제2쉘을 포함하여 이루어진 다중 코어 마이크로캡슐; 및
(ii) 코어; 및 상기 코어를 둘러싼 제1쉘을 포함하여 이루어진 단일 코어 마이크로캡슐;
(b) 수용액 중에서 쉘 물질의 제1 및 제2 폴리머 성분과 마이크로캡슐을 혼합하는 공정;
(c) pH, 온도, 농도 및 혼합 속도 중 적어도 한가지를 조정하여, 상기 마이크로캡슐을 봉입하는 부가적인 쉘을 형성하는, 상기 제1 및 제2 폴리머 성분들을 포함하는 쉘 물질을 형성시키는 공정
을 포함하여 이루어지고, 여기서 제1쉘, 제2쉘 및 부가적인 쉘 중 적어도 하나의 쉘은 복합 코아세르베이트를 포함하는 것인, 복수개의 쉘을 갖는 마이크로캡슐의 제조 방법을 제공한다.
코어 물질
마이크로캡슐 내에 봉입될 수 있는 것이면 어떠한 코어 물질이든 본 발명에서 사용 가능하다. 실제로, 특정 구체예에서, 시판되는 마이크로캡슐을 수득한 다음 본 발명의 공정에 따라 부가적으로 가공시킬 수 있다.
최초의 다중 코어 마이크로캡슐을 본 명세서에 설명된 바와 같이 수용액을 이용하는 공정에 따라 제조할 경우, 사실상, 코어 물질은 수용액에 완전히 용해되지 않는 어떠한 물질이든 무방하다. 바람직하게는, 코어가 고체, 소수성 액제, 또는 고체와 소수성 액체와의 혼합물인 것이 좋다. 코어가 그리즈, 오일 또는 이들의 혼합물과 같은 소수성 액체인 것이 더 바람직하다. 전형적인 오일로는 어유, 식물성유, 미네랄유, 이들의 유도체 또는 혼합물을 들 수 있다. 로딩 물질은 정제되거나 부분 정제된 지방산, 트리글리세라이드 또는 그의 혼합물과 같은 오일상 물질을 포함할 수 있다. 오메가-3 지방산, 예컨대, α-리놀렌산(18:3n3), 옥타데카테트라엔산 (18:4n3), 에이코사펜타엔산 (20:5n3) (EPA) 및 도코사헥사엔산 (22:6n3) (DHA) 및 이들의 유도체와 혼합물이 바람직하다. 다양한 종류의 유도체들이 기술 분야의 당업자에게 잘 알려져 있다. 적절한 유도체의 예로는 에스테르, 예컨대 피토스테롤 에스테르, 분지상 또는 비분지상 C1 -30 알킬 에스테르, 분지상 또는 비분지상 C2 -30 알케닐 에스테르 또는 분지상 또는 비분지상 C3 -30 시클로알킬 에스테르를 들 수 있으며, 특히 피토스테롤 에스테르와 C1 -6 알킬 에스테르가 좋다. 바람직한 오일 소스로는 수생 생물 (예컨대, 앤초비, 카펠린, 대구, 청어(헤링), 다랑어, 고등어, 청어(멘하덴), 연어, 정어리, 상어, 참치 등) 및 식물 (예컨대 아마, 채소류, 해조류 등)을 들 수 있다.
코어는 토코페롤, 항산화제 또는 비타민과 같은 생물학적 활성 물질일 수도 있고, 아닐 수도 있지만, 본 발명의 마이크로캡슐은 예컨대, 약물, 영양학적 보조제, 향료, 항산화제 또는 이들의 혼합물처럼 생물학적으로 활성적인 물질에 특히 적합하다.
쉘 물질
코아세르베이트화(coacervation)는 균일한 폴리머 용액이 2개의 상으로 변환되는 상 분리 현상이다. 이 2개의 상 중 하나는 폴리머가 풍부한 상으로 코아세르베이트라 불린다. 나머지 상은 폴리머가 별로 없는 상으로, 즉, 용매이다. 복합 코아세르베이트화(complex coacervation)는 서로 반대로 하전된 2종의 폴리머 간의 상호 반응에 의해 일어난다.
바람직하게는, 양하전된 폴리머 성분 "A"가 음하전된 폴리머 성분 "B"와 상호 반응하는 것이 좋다. 예컨대, 양하전된 A형 젤라틴 ("성분 A")는 음하전된 폴리포스페이트 ("성분 B")와 복합 코아세르베이트를 형성한다. 젤라틴/아카시아검, 젤라틴/펙틴, 젤라틴/카르복시메틸 구아 검 및 유장 단백질/아라비아검과 같은 다른 시스템에 대해서도 연구된 바 있다.
성분 A는 바람직하게는 A형 젤라틴, 키토산 등인 것이 좋으나, 다른 폴리머도 성분 A로서 고려된다. 성분 B는 B형 젤라틴, 폴리포스페이트, 아라비아검, 알지네이트, 카라기난, 펙틴, 카르복시메틸셀룰로스, 또는 그의 혼합물인 것이 바람직하다.
두가지 폴리머 성분들의 전하 밀도에 더해, 복합 코아세르베이트화는 폴리머들의 분자량과 그의 비율, 이온 세기, 용매의 온도 및 pH에도 의존한다 (J. Microencapsulation, 2003, Vol. 20, No. 2: 203-210).
사용된 성분 A: 성분 B의 몰 비율은 성분의 종류에 따라 달라지나 대개는 1:5 내지 15:1이다. 예컨대, A형 젤라틴과 폴리포스페이트가 각각 성분 A와 성분 B로서 사용된 경우, 성분 A:성분 B의 몰 비율은 바람직하게는 8:1 내지 12:1인 것이 좋고, A형 젤라틴과 B형 젤라틴이 각각 성분 A와 성분 B로서 사용된 경우 성분 A:성분 B의 몰 비율은 2:1 내지 1:2인 것이 바람직하며; A형 젤라틴과 알지네이트가 각각 성분 A와 성분 B로서 사용된 경우에는 성분 A:성분 B의 몰 비율은 3:1 내지 5:1인 것이 바람직하다.
복합 코아세르베이트화를 이용한 마이크로캡슐화의 한가지 적절한 공정은 다음의 3 단계를 포함하여 이루어진다: 1) 로딩 물질을 복합 코아세르베이트용의 적어도 1종의 폴리머 시스템 내로 분산시키는 공정; 2) 콜로이드의 온도, pH, 또는 농도, 혼합 속도 등의 조절된 조건 하에서 폴리머 성분들로부터 유래된 코아세르베이트들을 침착(deposition)시킴으로써 쉘을 형성하는 공정; 및 3) 마이크로캡슐 상에 침착된 코아세르베이트의 가교에 의해 쉘을 경화시키는 공정 (Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry 제6판, 2001, A16, pp. 575-588).
복합 코아세르베이트를 포함하지 않은 쉘은 마이크로캡슐 주변에 부가적인 쉘을 형성할 수 있는 물질이면 어느 것으로든 만들어질 수 있다. 부가적인 쉘 물질은 일반적으로 적어도 1종의 폴리머 성분을 포함한다. 폴리머 성분들의 예로는 예컨대 젤라틴, 대두 단백질, 유장 단백질 및 유단백질과 같은 단백질, 폴리포스페이트, 다당류 및 그의 혼합물을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 바람직한 폴리머 성분들은 A형 젤라틴, B형 젤라틴, 폴리포스페이트, 아라비아검, 알지네이트, 키토산, 카라기난, 펙틴, 셀룰로스 또는 카르복시메틸셀룰로스(CMC)와 같은 셀룰로스 유도체, 또는 그의 혼합물이다. 특히 바람직한 A형 젤라틴의 형태는 Bloom 강도 50-350, 더욱 바람직하게는 Bloom 강도가 약 275인 것이다.
쉘 물질은 또한, 소망되는 기능을 제공하기 위해, 왁스, 지방산 및 오일 등과 같은 지질을 포함할 수도 있다. 지질을 쉘 물질 내로 혼입시킬 경우 물과 산소에 대한 쉘의 불침투성이 향상된다. 이러한 목적상 바람직한 지질은 밀랍이다. 이러한 지질은 고체, 반고체 또는 액체 형태이다.
가공 보조제
가공 보조제는 쉘 물질 내에 포함될 수 있다. 가공 보조제는 여러가지 이유로 사용될 수 있다. 예컨대, 이들은 다중 코어 마이크로캡슐 형성시, 일차 마이크로캡슐의 집괴화를 증진시키고, 마이크로캡슐의 크기와 모양을 조절하고/조절하거나 항산화제로 작용하도록 사용될 수 있다. 항산화 특성은 공정 중 (예컨대, 코아세르베이트화 동안 및/또는 분무 건조 동안) 및 마이크로캡슐이 형성된 후 마이크로캡슐 중에서 유용하다. (예컨대, 쉽게 산화되는 로딩 물질들의 유통기간을 연장시키기 위한 목적 등). 바람직하게는, 여러가지 기능을 수행하는 가공 보조제를 소수개 사용하는 것이 바람직하다. 예컨대, 아스코르브산이나 그의 염은 일차 마이크로캡슐의 집괴화를 촉진하고, 마이크로캡슐의 크기와 모양을 조절하며 항산화제로서 작용하도록 하는데 이용될 수 잇다. 아스코르브산이나 그의 염은 뱃치 크기 (즉, 총 중량)에 대해 약 100 ppm 내지 약 10,000 ppm, 더욱 바람직하게는 약 1000 ppm 내지 약 5000 ppm의 양으로 사용하는 것이 바람직하다. 아스코르브산 나트륨 또는 칼륨과 같은 아스코르브산의 염이 이러한 용량의 측면에서 특히 바람직하다. 다른 가공 보조제로는, 완충산 및/또는 그의 염, 예컨대 인산, 아세트산, 구연산 등을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
마이크로캡슐의 구조
한가지 구체예에서, 본 발명의 마이크로캡슐은 일반적으로 도 2에 도시된 구조를 갖는다. 도 2는 본 발명의 다단계 공정에 따라 제조된 다중 코어 마이크로캡슐을 도시한 것이다. 일차 마이크로캡슐은 제1쉘 20에 의해 둘러싸인 코어 18 (즉, 로딩 물질)로 되어 있다. 일차 마이크로캡슐들은 집괴화하며, 비록 몇몇 일차 마이크로캡슐들 간에 공극이 있을 수 있지만, 이들 사이의 공간 22는 보통, 제1쉘 20과 동일한 조성을 갖는 부가적인 쉘 물질에 의해, 적어도 부분적으로 충전된다. 일차 마이크로캡슐의 집괴는 제2쉘 24에 의해 감싸인다.
제2쉘 24를 포함하는 다중 코어 마이크로캡슐은 본 명세서에 설명되고 실시예에서 구체화된 공정 또는 본 출원인의 또 다른 출원인, 2003년 4월 8일자 국제출원 제 PCT/CA2003/000520호에 대응하는 2002년 4월 11일자 미국특허출원 제10/120,621호 (이 문헌의 내용은 모두 본 발명에 참고로 포함됨)에 설명된 것과 동일한 기술에 따라 제조될 수 있다. 이러한 다중 코어 마이크로캡슐들은, 특히 공간 22 중의 부가적인 쉘 물질에 의해 지지되고, 제2쉘 24에 의해 둘러싸인, 일차 마이크로캡슐의 거품 비슷한 구조가 매우 강하고, 코어의 총 질량 대 다중 코어 마이크로캡슐의 총 질량의 비율인 페이로드가, 예컨대 적어도 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90% 또는 그 이상으로 높기 때문에, 특히 유용하다. 쉘 20 및 24가 동일한 조성이고 단일 공정으로 형성되는 경우, 이를 "1단계" 공정이라 부른다. 쉘 20과 24가 서로 다른 조성을 가지면, 이 공정은 2단계로 이루어진다.
시판되는 다중 코어 마이크로캡슐 역시 출발 물질로서 사용될 수 있다. 그 한 예는 Nu-Mega Ingredients Pty.Ltd.(Queensland, AU)사가 제조한 DriphomTM Hi-DHATM 마이크로캡슐화된 참치 오일이다.
본 발명에 따라, 제3쉘 26이 다중 코어 마이크로캡슐 상에 형성되면 3단계 공정으로 된다. 제3쉘 26은 마이크로캡슐을 더욱 강화시켜 쉘 24와는 다른 특성을 갖는 쉘을 제공하는데 유리하게 이용될 수 있다. 예컨대, 상이한 폴리머 성분을 제3쉘 26 내로 혼입시킬 수 있다. 부가적으로, 또는 다른 한편, 쉘 26에 지질을 혼입시켜 수분이나 산소 불투과성 등을 증가시킬 수 있다. 이러한 특성들은 특정 목적에 대한 요구사항에 따라, 제3쉘 26 보다는 제2쉘 24에 (또는 제3쉘 26 뿐만 아니라, 제2쉘에도) 대신 통합될 수 있다. 도 2에는 도시되지 않은 부가적인 쉘들을 본 발명의 방법과 기술에 따라 제3쉘 26 주위에 형성시킬 수 있다. 예컨대, N개의 부가적인 쉘들을 부가할 수 있으며, 여기서 N은 1 내지 20의 정수이다.
쉘 20, 24 및 26와 부가적인 여하한 쉘 들 중 적어도 하나는 전술한 바와 같은 복합 코아세르베이트를 포함한다. 바람직하게는, 쉘 중 적어도 2개는 복합 코아세르베이트를 포함하는 것이 좋다. 더욱 바람직하게는, 모든 쉘들이 복합 코아세르베이트를 포함하는 것이 좋다. 예컨대, 다음의 쉘들은 복합 코아세르베이트들을 포함할 수 있다: (a) 쉘 20; (b) 쉘 24; (c) 쉘 26; (d) 쉘 20 및 24; (e) 쉘 20 및 26; (f) 쉘 24 및 26; 또는 (g) 쉘 20, 24, 및 26. 부가적인 쉘 역시 복합 코아세르베이트를 포함하는 것이 바람직하다.
다시 도 2로 돌아가서 설명하면, 일차 마이크로캡슐 (즉, 제1쉘 20에 의해 둘러싸인 코어 18)은 평균 직경이 약 40 nm 내지 약 10 ㎛, 더욱 바람직하게는 약 0.1 ㎛ 내지 약 5 ㎛, 더욱 바람직하게는 평균 직경이 약 1 - 2 ㎛인 것이 좋다. 완성된, 즉 제3쉘 26을 포함하는 다중 코어 마이크로캡슐은 일반적으로 평균 직경이 약 1 ㎛ 내지 약 2000 ㎛, 더욱 바람직하게는 약 20 ㎛ 내지 약 1000 ㎛, 더욱 바람직하게는 약 20 ㎛ 내지 약 100 ㎛, 더욱 바람직하게는 약 50 ㎛ 내지 약 100 ㎛인 것이 좋다.
도 2에서, 제2쉘 24와 제3쉘 26은 불연속적인 층인 것으로서 도시되어 있다. 이것은 쉘들이 상이한 쉘 물질들로 형성된 경우에 그러하다. 그러한 경우, 비록 이들의 외관이 서로 다르지 않다 하더라도, 이들은 상이한 조성을 가지며 불연속적이고, 서로 식별되는 층들을 나타낼 수 있다. 그러나 제2쉘 24와 제3쉘 26이 동일한 쉘 물질로 형성된 경우, 이들은 도 3에 도시된 바와 같이, 서로 합병되어 제2쉘 24와 제3쉘 26의 병합된 두께를 갖는, 단일의 연속적인 층을 형성하게 될 것이다. 도 3에 도시된 바와 같이, 제2 및 제3쉘의 조성이 서로 동일할 경우에는, 불연속적인 경계를 짓는 경계가 존재하지 않는다. 이것은 전술한 쉘 들과 동일한 조성을 갖는 제4쉘 및 부가적인 쉘들을 갖는 본 발명의 마이크로캡슐의 경우에도 그러하다.
본 발명은 또한 다중 쉘을 갖는 단일 코어 마이크로캡슐의 제조시 유용하다. 출발 물질로서 유용한 단일 코어 마이크로캡슐은 시판되고 있다. 그 예로는 Givaudan Flavors Corp.(Cincinnati, Ohio, USA)의 마이크로캡슐화된 향료 및 Watson Food Co. Inc.(West Haven, CT., USA)의 마이크로캡슐화된 미네랄과 비타민을 들 수 있다. 또는, 이들은 전술한 바와 같이, 예컨대, 부가적인 집괴화 단계 없이 일차 마이크로캡슐을 제조함으로써 복합 코아세르베이트화 공정에 의해 만들어질 수도 있다. 도 4는 본 발명에 따른 다중 쉘을 갖는 단일 코어 마이크로캡슐을 도시한다. 코어 18은 제1쉘 20과 제2쉘 24에 의해 둘러싸여져 있다. 도 4에 도시되지는 않았으나, 부가적인 쉘들도 본 발명의 방법과 기술에 따라, 제2쉘 24 주변에 형성될 수 있다. 예컨대, N개의 부가적인 쉘들 (여기서 N은 1 내지 20의 정수임)이 부가될 수 있다.
다중 코어 마이크로캡슐의 경우와 마찬가지로, 단일 코어 마이크로캡슐의 쉘 20과 쉘 24는 같거나 다른 조성을 가질 수 있다. 쉘 20 및 24와 부가적인 여하한 쉘들 중 적어도 하나의 쉘은 전술한 바와 같이 복합 코아세르베이트를 포함한다. 바람직하게는, 쉘들 중 적어도 두개가 복합 코아세르베이트인 것이 좋다. 더욱 바람직하게는 모든 쉘이 복합 코아세르베이트를 포함하는 것이 좋다. 예컨대, 다음의 쉘들은 복합 코아세르베이트를 포함할 수 있다: (a) 쉘 20; (b) 쉘 24: 또는 (c) 쉘 20 및 24. 부가적인 쉘 역시 복합 코아세르베이트를 포함하는 것이 바람직하다.
단일 코어 마이크로캡슐은 다중 코어 마이크로캡슐만큼 클 수 있다. 예컨대, 도 4의 단일 코어 마이크로캡슐 중의 제2쉘 24의 외부 직경은 약 1 ㎛ 내지 약 2000 ㎛일 수 있다. 더욱 일반적으로는 이것은 약 20 ㎛ 내지 약 1000 ㎛, 더욱 특히는 약 20 ㎛ 내지 약 100 ㎛, 더욱 특히는 약 50 ㎛ 내지 약 100 ㎛일 수 있다.
이들이 동일한 조성을 가질 경우, 단일 코어 다중 캡슐의 제1쉘 20과 제2쉘 24 (및 이들의 부가적인 쉘)이 병합되어 도 5에 도시된 바와 같은 단일의 연속층을 형성할 수 있다. 이것은 1단계 공정으로 수행될 수 있다.
공정
본 발명의 공정에 의해 부가적인 쉘들이 부가될 수 있는 단일 또는 다중 코어 마이크로캡슐들은 시판품으로부터 수득될 수도 있다. 특히 바람직한 구체예에서, 본 출원인의 공동 계류중인 2003년 4월 8일자 국제출원 제PCT/CA2003/000520호에 대응하는 2002년 4월 11일자 미국특허출원 제10/120,621호에 따라 제조된 다중 코어 마이크로캡슐을 사용할 수 있으며, 상기 문헌은 그 내용이 모두 본 발명에 참고로 포함된다. 이러한 마이크로캡슐들은 예컨대 다음과 같이 1단계 공정에 의해 제조될 수 있다.
로딩 물질 (즉, 코어 물질)과 쉘 물질의 폴리머 성분과의 수성 혼합물이 형성된다. 수성 혼합물은 기계적 혼합물, 현탁액 또는 유제일 수 있다. 액상 로딩 물질이 사용되는 경우, 특히, 소수성 액체가 사용될 경우, 수성 혼합물은 로딩 물질과 폴리머 성분의 유제인 것이 바람직하다.
더욱 바람직한 관점에서, 제1폴리머 성분은 수용액, 바람직하게는, 항산화제와 같은 가공 보조제와 함께 제공되는 것이 좋다. 로딩 물질은 예컨대 호모게나이저를 이용함으로서, 수성 혼합물 내로 분산될 수 있다. 로딩 물질이 소수성 액체인 경우, 제1폴리머 성분의 분획이 각각의 로딩 물질의 소적 주위에 침적하여 일차 쉘의 형성이 개시되는 유제가 형성된다. 로딩 물질이 고체 입자인 경우에는, 제1폴리머 성분의 분획이 각각의 입자 주위에 침적되어 일차 쉘의 형성이 개시되는 현탁액이 형성된다. 이 시점에서, 제2 폴리머 성분의 또 다른 수용액을 수성 혼합물에 첨가할 수 있다.
수성 혼합물 중 로딩 물질의 소적 또는 입자들의 평균 직경은 100 ㎛ 미만, 더욱 바람직하게는 50 ㎛ 미만, 더욱 바람직하게는 25 ㎛ 미만인 것이 좋다. 평균 직경이 10 ㎛ 미만 또는 5 ㎛ 미만 또는 3 ㎛ 미만 또는 1 ㎛ 미만인 로딩 물질의 소적이나 입자를 사용할 수 있다. 입도는 기술분야에 잘 알려진 일반적인 장비, 예컨대, CoulterTM LS 230 Particle Size Analyzer (Miami, Florida, USA)를 사용할 수 있다.
수성 혼합물 중에 제공되는 쉘 물질의 폴리머 성분의 양은 일반적으로 마이크로캡슐의 일차 쉘과 외부 쉘 두가지 모두를 형성하는데 충분하다. 바람직하게는, 로딩 물질이 수성 혼합물의 약 1 내지 약 15 중량%의 양으로, 더욱 바람직하게는 약 3 내지 약 8 중량%, 더욱 바람직하게는 약 6 중량%의 양으로 제공되는 것이 좋다.
복합 코아세르베이트가 요망되는 경우, pH, 온도, 농도, 혼합 속도 또는 이들의 조합을 조정하여 로딩 물질의 소적이나 입자 주변에 복합 코아세르베이트의 일차 쉘이 형성되는 것을 가속화시킴으로써 일차 마이크로캡슐을 형성시킨다. 다중 코어 마이크로캡슐인 경우, 일차 마이크로캡슐의 집괴회가 일어나 소망되는 크기와 모양으로 불연속적인 클럼프를 형성하게 될 것이다.
pH는 용액 중 수소 이온의 농도를 나타낸 것이다. 이러한 이온들은 복합 코아세르베이트와 연관이 있는 성분 A 및 성분 B 폴리머의 이온화 평형에 영향을 미치고 나아가 복합 코아세르베이트의 형성에 영향을 미친다. pH는 성분 A 폴리머가 총 양전하를 띠게 하고 성분 B 폴리머는 총 음전하를 띠게 하도록 조정된다. 따라서, pH 조정은 사용하고자 하는 쉘 물질의 종류에 따라 달라진다.
예컨대, A형 젤라틴이 폴리머 성분일 경우, 젤라틴 분자들은 pH 9-10 부근의 영전하점 (pzc:point of zero charge)에서 거의 동등한 양전하와 음전하를 갖는다 (즉, 제로 네트 극성 변화). 용액의 pH가 pzc값보다 낮을 경우에만, 폴리머가 총 양전하를 나타내어, 음하전된 성분 B (예컨대 아라비아검, 폴리포스페이트, 알지네이트 등)과 반응할 것이다.
A형 젤라틴의 경우, pH는 3.5-5.0값, 더욱 바람직하게는 4.0-5.0값으로 조정되는 것이 바람직하다. 이 범위를 많이 벗어나면, 젤라틴-기제의 복합체는 냉각시 마이크로캡슐 상의 쉘이 아니라 젤을 형성하게 된다. 혼합물의 pH가 소망되는 범위에서 시작할 경우 pH 조정은 거의 또는 전혀 필요하지 않다.
성분 A와 B의 몰 비율은 단지, 용액 중 겔 입자의 형성 보다는, 마이크로캡슐 상의 쉘의 형성을 더 선호하도록 조정된다. 적절한 몰 비율은 상기 "쉘 물질" 소제목 하에 논의한 바와 같다.
수성 혼합물 중 성분 A와 B의 농도 역시 복합 코아세르베이트의 형성에 영향을 미칠 수 있고 따라서 조정가능하다. 일반적으로, 성분 A와 B의 총농도는 수성 혼합물에 대해 1 내지 20 중량%, 바람직하게는 2 내지 10 중량%, 더욱 바람직하게는 3 내지 6 중량% 범위이다. 예컨대, A형 젤라틴이 성분 A로서 사용되는 경우, A형 젤라틴의 농도는 수성 혼합물의 1 내지 15 중량%, 더욱 바람직하게는, 2 내지 6 중량%, 더욱 바람직하게는 2 내지 4 중량%이다. 마찬가지로, 폴리포스페이트가 성분 B로서 사용될 경우, 수성 혼합물 중의 그의 농도는 바람직하게는 수성 혼합물의 0.01 내지 0.65 중량%, 더욱 바람직하게는 0.13 내지 0.17 중량%, 더욱 바람직하게는 0.13 내지 0.26 중량%이다.
수성 혼합물의 초기 온도는 바람직하게는 약 40℃ 내지 약 60℃, 더욱 바람직하게는 약 50℃이다.
혼합 속도는 마이크로캡슐의 표면 상에 복합 코아세르베이트가 침적되는데 영향을 미친다. 혼합 속도가 너무 느리면, 수성 혼합물이 불충분하게 교반되기 때문에, 바람직하지 못하게 커다란 마이크로캡슐이 형성될 수 있다. 이와 반대로, 혼합 속도가 너무 빠르면, 높은 전단력이 생성되어 쉘 물질이 마이크로캡슐 상에 형성되는 것을 막는다. 대신, 겔 입자들이 용액 중에 형성된다. 혼합 속도는 바람직하게는 100 내지 1500 rpm, 더욱 바람직하게는 400 내지 1000 rpm 이며, 더욱 바람직하게는 600 내지 800 rpm이다. 특정 혼합 변수는 사용되는 장비의 종류에 따라 달라진다. 기술 분야에 알려진 다양한 혼합 장비들을 이용할 수 있다. 특히 유용한 것은 LightninTM A310 또는 A510과 같은 축류식 임펠러이다.
이 단계에서, 외부 쉘용 물질을 혼합물에 첨가하고, 조절적인 냉각 속도 및 혼합 변수 하에서 수성 혼합물을 냉각하여 일차 마이크로캡슐을 코팅함으로써 외부 쉘을 형성시킨다. 외부 쉘의 형성은 쉘 물질의 젤화점 보다 높은 온도로 조절하는 것이 바람직하다. 이 단계에서, 외부 쉘을 더 두껍게 만들고/만들거나 다른 층들의 쉘을 갖는 마이크로캡슐을 만들어 소망되는 기능을 제공하기 위해, 종류가 같거나 다른 폴리머 성분을 더 많이 첨가하는 것도 가능하다. 약 5℃ 내지 약 10℃, 바람직하게는 약 5℃까지, 온도를 약 1℃/10분의 속도로 하강시키는 것이 바람직하다. 외부 쉘은 일차 마이크로캡슐을 봉입시키거나 한데 모여 마이크로캡슐들의 견고한 캡슐화 집괴를 형성하게 된다.
이 단계에서, 외부 쉘과 일차 쉘 양쪽에 모두 들어 있는 쉘 물질을 가교시킴으로써, 마이크로캡슐의 강성도를 더 증가시키고 수성 및 비수성 (예컨대, 유성) 매질 중에서 쉘을 불용성으로 만들기 위해, 가교제를 첨가할 수 있다. 적절한 가교제이면 어느 것이든 이용 가능하며 가교제의 선택은 다소는 쉘 물질의 선택에 달려 있다. 바람직한 가교제는 효소 가교제 (예컨대, 트랜스글루타미나제), 알데하이드 (예컨대, 포름알데하이드 또는 글루타르알데하이드), 탄닌산, 명반, 유기 또는 무기 칼슘 또는 칼륨염, 또는 이들의 혼합물이다. 생명체에 생물학적 활성 물질을 전달하기 위해 마이크로캡슐을 사용하는 경우, 가교제는 비독성이거나 또는 독성이 충분히 낮은 것이 바람직하다. 사용되는 가교제의 종류와 양은 쉘 물질의 종류에 따라 다르며 요망되는 구조적 강성도를 제공하도록 조정할 수 있다. 예컨대, 쉘 물질 내에 A형 젤라틴을 사용할 경우, 트랜스글루타미나제를 마이크로캡슐 현탁액에 대해 약 0.2 내지 약 2.0 중량%, 바람직하게는 1.0 중량%의 양으로 간편하게 이용할 수 있다. 일반적으로, 당업자라면 단순한 실험에 의해, 주어진 경우에 적합한 양을 쉽게 결정할 수 있을 것이다.
이 단계에서, 다중 코어 마이크로캡슐을 생산하였다. 이들 마이크로캡슐 또는 다른 마이크로캡슐을 본 발명에 따라 가공하여 전술한 바와 같이 부가적인 쉘 층에 첨가할 수 있다. 바람직하게는, 마이크로캡슐의 외부 쉘 형성 후 또는 가교 단계 전에, 부가적인 쉘들을 첨가하는 것이 좋다. 더욱 구체적으로는, 쉘 물질의 제1 및 제2 폴리머 성분들을 예컨대 40 내지 60℃, 더욱 바람직하게는 약 50℃의 수용액에서 용해시키는 것이 좋다. pH는 이 단계에서 조절 또는 조정할 수 있다. 미리 제조한 마이크로캡슐을 이 혼합물과 결합시킨다. 또는, 쉘 물질의 제1폴리머 성분의 수용액과 마이크로캡슐을 결합시킨 다음 쉘 물질의 제2 폴리머 성분의 제2 수용액을 첨가할 수도 있다. pH, 온도, 농도, 혼합 속도 또는 이들의 조합을 전술한 바와 같이 조정하여 쉘 물질의 폴리머 성분들이 부가적인 쉘을 갖는 마이크로캡슐을 둘러싸고 코팅하는 복합 코아세르베이트를 형성하도록 한다. 전술한 바와 같이, 오일, 왁스, 수지 또는 지방과 같은 소수성 물질의 경우 그렇듯이 가공 보조제를 혼입시킬 수 있다. 이어서 새로운 외부 쉘을 전술한 바와 같이 가교시킬 수 있다. 이들 부가적인 쉘 층의 부가적인 형성 단계를 필요한만큼 반복함으로써 마이크로캡슐 상에 부가적인 쉘을 적절한 수만큼 쌓아올릴 수 있다.
마지막으로, 마이크로캡슐을 수세하고/수세하거나 건조시켜 자유 유동형 분말을 얻을 수 있다. 건조는 기술분야에 잘 알려진 몇가지 방법, 예컨대, 동결 건조, 에탄올 건조 또는 분무 건조 등에 의할 수 있다. 분무 건조는 마이크로캡슐을 건조하는데 특히 바람직한 방법이다. 분무 건조 기술은 "Spray Drying Handbook", K. Masters 제5판, Longman Scientific Technical UK, 1991에 기재되어 있으며 그 기재 내용이 본 발명에 참고로 포함된다.
용도
본 발명의 공정에 의해 생산된 마이크로캡슐들은 액체를 자유 유동형 분말 또는 압착 고체로서 제조하고, 물질을 보관하고, 반응성 물질을 분리하고, 물질의 독성을 감소시키고, 산화로부터 물질을 보호하고, 물질을 특정 환경에 전달하고/전달하거나 물질의 방출 속도를 조절하는데 이용될 수 있다. 특히, 영양학적 또는 의학적 목적을 위해 생물학적으로 활성적인 물질을 생명체에 전달하는데 마이크로캡슐을 이용할 수 있다. 생물학적 활성 물질은 예컨대 영양 보조제, 향료, 약물 및/또는 효소일 수 있다. 생명체는 바람직하게는 포유동물, 더욱 바람직하게는 인간이다. 생물학적 활성 물질을 함유하는 마이크로캡슐은 예컨대 식품 또는 음료수 또는 약물 전달계에 포함될 수 있다. 영양 보조제를 사람의 음식물 내로 조성시키기 위한 본 발명의 마이크로캡슐의 용도는 특히 바람직하다.
본 발명의 마이크로캡슐은 식품이나 다른 포뮬레이션 내로 혼입되는 동안 마이크로캡슐의 파열을 감소 또는 방지하는 것을 도와주는 우수한 파열 강도를 갖는다. 뿐만 아니라, 본 발명의 마이크로캡슐의 쉘은 수성 및 비수성 (예컨대, 유성) 매질의 두가지 모두의 매질 중에서 불용성으로 조성될 수 있어, 마이크로캡슐 제조시, 장기간 보관시, 및/또는 마이크로캡슐을 예컨대, 식품, 음료, 영양학적 포뮬레이션 또는 약학적 포뮬레이션과 같은 포뮬레이션 비히클 내로 혼입시, 로딩 물질의 산화 및/또는 부패를 감소 또는 방지하는 것을 도와준다.
이하에 비제한적인 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
도 1은 종래 기술에 따른 전형적인 다중 코어 마이크로캡슐을 도시한 것이다.
도 2 및 도 3은 다중 쉘을 갖는 다중 코어 마이크로캡슐이 제공된 본 발명의 구체예를 도시한 것이다.
도 4 및 도 5는 다중 쉘을 갖는 단일 코어 마이크로캡슐이 제공된 본 발명의 구체예를 도시한 것이다.
도 6은 비교를 위해 단일 공정 (62% 페이로드)으로 제조된 다중 코어 마이크로캡슐의 광학현미경 사진이다.
도 7은 본 발명에 따른 2단계 공정 (59% 페이로드)으로 제조된 다중 코어 마이크로캡슐의 광학현미경 사진이다.
도 8은 알지네이트가 외부 쉘에 포함되어 있는, 본 발명에 따른 2단계 공정으로 제조된 다중 코어 마이크로캡슐의 광학현미경 사진이다 (53% 페이로드).
도 9는 지질과 알지네이트는 내부 쉘에 포함되어 있는 한편, 젤라틴과 폴리포스페이트가 외부 쉘을 형성하고 있는, 3단계 공정으로 제조된 다중 코어 마이크로캡슐의 광학현미경 사진이다.
도 10은 지질과 알지네이트가 제2쉘에 포함되어 있는, 2단계 공정으로 제조된 다중 코어 마이크로캡슐의 광학현미경 사진이다.
실시예
실시예 1: 비교를 위해 1단계 공정으로 제조한 다중 코어 마이크로캡슐 (제1 및 제2쉘은 두가지 모두 동일한 조성의 젤라틴과 폴리포스페이트를 갖는다)
A형 젤라틴 275 Bloom (등전점 약 9) 54.5 그램을 0.5% 아스코르브산 나트륨을 함유하는 탈이온수 600 그램과 50℃에서 교반하에 완전히 용해될 때까지 혼합하였다. 폴리포스페이트 나트륨 5.45 그램을 0.5% 아스코르브산 나트륨 0.5%를 함유하는 탈이온수 104 그램에 용해시켰다. 30% 에이코사펜타엔산 에틸 에스테르 (EPA)와 20% 도코헥사엔산 에틸 에스테르 (DHA)를 함유하는 어유 농축물 90 그램 (Ocean Nutrition Canada Ltd.로부터 입수가능)을 1.0%의 항산화제 (혼합 천연 토코페롤)와 함께 5,500 rpm에서 고속 PolytronTM 호모게나이저를 이용하여 6분간 젤라틴 용액 내로 분산시켰다. 수중유형 유제가 형성되었다. 오일 소적 크기는 CoulterTM LS 230 입도 분석기로 측정시 약 1 ㎛의 평균 입경을 갖는 좁은 분포를 나타내었다. 50℃에서 유제를 0.5%의 아스코르브산 나트륨을 함유하는 탈이온수 700 그램으로 희석하였다. 이어서, 폴리포스페이트 나트륨 용액을 유제에 첨가하고 600 rpm에서 LightninTM 교반기로 혼합시켰다. 이어서, pH를 10% 수성 아세트산 용액으로 pH 4.5로 조정하였다. pH 조정 동안, 그리고 pH 조정 다음의 냉각 단계 동안, 젤라틴과 폴리포스페이트로부터 형성된 코아세르베이트가 오일 소적 상에 코팅되어 일차 마이크로캡슐이 형성된다. 젤라틴 및 폴리포스페이트의 젤화점 이상으로 냉각을 수행하자 일차 마이크로캡슐이 집괴화하여 교반하에 럼프를 형성하기 시작하였다. 혼합물을 더욱 냉각하자, 수성상 중에 잔류하는 폴리머가 일차 마이크로캡슐 럼프를 더 코팅시켜 외부 쉘 및 평균 직경이 50 ㎛인 마이크로캡슐의 캡슐화된 집괴를 형성하였다. 일단 온도가 5℃로 냉각되면, 50% 글루타르알데히드 2.7 그램을 혼합물에 첨가하여 쉘을 더 강화시켰다. 이어서 이 혼합물을 실온으로 데우고 12시간 동안 교반하였다. 마지막으로, 마이크로캡슐 현탁액을 물로 세정하였다. 수세된 현탁액을 분무 건조시켜 자유 유동형 분말을 얻었다. 62%의 페이로드가 얻어졌다.
실시예 2: 제1 및 제2쉘 두가지 모두에 젤라틴과 폴리포스페이트를 갖는, 그러나 조성을 달리하는 2단계 공정
공정 A: A형 젤라틴 275 Bloom (등전점 약 9) 15.6 그램을 0.5% 아스코르브산 나트륨을 함유하는 탈이온수 172 그램과 50℃에서 교반하에 완전히 용해될 때까지 혼합하였다. 폴리포스페이트 나트륨 1.56 그램을 0.5% 아스코르브산 나트륨 0.5%를 함유하는 탈이온수 29.7 그램에 용해시켰다. 30% 에이코사펜타엔산 에틸 에스테르 (EPA)와 20% 도코헥사엔산 에틸 에스테르 (DHA)를 함유하는 어유 농축물 69 그램 (Ocean Nutrition Canada Ltd.로부터 입수가능)을 1.0%의 항산화제 (혼합 천연 토코페롤)와 함께 6,100 rpm에서 고속 PolytronTM 호모게나이저를 이용하여 4분간 젤라틴 용액 내로 분산시켰다. 수중유형 유제가 형성되었다. 오일 소적 크기는 CoulterTM LS 230 입도 분석기로 측정시 약 1 ㎛의 평균 입경을 갖는 좁은 분포를 나타내었다. 50℃에서 유제를 0.5%의 아스코르브산 나트륨을 함유하는 탈이온수 319 그램으로 희석하였다. 이어서, 폴리포스페이트 나트륨 용액을 유제에 첨가하고 600 rpm에서 LightninTM 교반기로 혼합시켰다. 이어서, pH를 10% 수성 인산 용액으로 pH 4.5로 조정하였다. pH 조정 동안, 그리고 pH 조정 다음의 냉각 단계 동안, 젤라틴과 폴리포스페이트로부터 형성된 코아세르베이트가 오일 소적 상에 코팅되어 일차 마이크로캡슐이 형성된 다음, 교반 하에 일차 마이크로캡슐이 집괴화하여 럼프를 형성하기 시작하였다. 이 단계에서 80%의 페이로드가 얻어졌다.
공정 B: A형 젤라틴 275 Bloom 41.8 그램 (등전점 약 9)을, 50℃에서 교반 하에, 0.5% 아스코르브산 나트륨을 함유하는 탈이온수 460 그램에 완전히 용해될 때까지 용해시킴으로써 젤라틴 용액을 제조하였다. 폴리포스페이트 나트륨 4.18 그램을 0.5% 아스코르브산 나트륨을 함유하는 탈이온수 79,5 그램에 용해시킴으로서 폴리포스페이트 나트륨 용액을 제조하였다. 젤라틴과 폴리포스페이트 용액을 결합시켜 혼합물을 얻고, 이 혼합물의 pH를 10% 수성 인산을 이용하여 4.7로 조정하였다.
공정 C: 공정 B로부터 얻은 혼합물을 공정 A에서 얻어진 럼프를 갖는 혼합물에 첨가하였다. 교반하에 냉각을 수행하여 젤라틴과 폴리포스페이트로 하여금 코아세르베이트를 형성하도록 하고 공정 A에서 형성된 럼프를 코팅시켜 외부 쉘을 형성하도록 하였다. 이렇게 형성된 마이크로캡슐의 평균 직경은 60 ㎛이었다. 일단 온도가 5℃로 냉각되면, 50% 글루타르알데히드 2.1 그램을 혼합물에 첨가하여 쉘을 더 강화시켰다. 이어서 이 혼합물을 실온으로 데우고 12시간 동안 연속 교반하였다. 마지막으로, 마이크로캡슐 현탁액을 수세하였다. 수세된 현탁액을 분무 건조시켜 자유 유동형 분말을 얻었다. 59%의 페이로드가 얻어졌다.
실시예 3: 제2쉘에 젤라틴 및 알지네이트를 갖는 2단계 공정
공정 A: 실시예 2의 공정 A와 동일함.
공정 B: A형 젤라틴 275 Bloom 23.0 그램 (등전점 약 9)을, 50℃에서 교반 하에, 탈이온수 371 그램에 완전히 용해될 때까지 용해시킴으로써 젤라틴 용액을 제조하였다. 알지네이트 나트륨 3.00 그램을 탈이온수 503.8 그램에 용해시킴으로써 알지네이트 나트륨 (ISP 알지네이트) 용액을 제조하였다. 젤라틴과 알지네이트 나트륨 용액을 결합시켜 혼합물을 형성하였다. 혼합물의 pH를 10% 수성 인산을 이용하여 5.00으로 조정하였다.
공정 C: 공정 B로부터 얻은 혼합물을 공정 A에서 얻어진 럼프를 갖는 혼합물에 첨가하였다. 교반하에 냉각을 수행하여 젤라틴과 폴리포스페이트로 하여금 코아세르베이트를 형성하도록 하고 공정 A에서 형성된 럼프를 코팅시켜 외부 쉘을 형성하도록 하였다. 이렇게 형성된 마이크로캡슐의 평균 직경은 60 ㎛이었다. 일단 온도가 5℃로 냉각되면, 50% 글루타르알데히드 2.1 그램을 혼합물에 첨가하여 쉘을 더 강화시켰다. 이어서 이 혼합물을 실온으로 데우고 12시간 동안 연속 교반하였다. 마지막으로, 마이크로캡슐 현탁액을 수세하였다. 수세된 현탁액을 분무 건조시켜 자유 유동형 분말을 얻었다. 53%의 페이로드가 얻어졌다.
실시예 4: 제2쉘에 왁스와 알지네이트를, 제3쉘에 알지네이트를 혼입시키기 위한 3단계 공정
공정 A: A형 젤라틴 275 Bloom (등전점 약 9) 20.0 그램을 0.5% 아스코르브산 나트륨을 함유하는 탈이온수 220.1 그램과 50℃에서 교반하에 완전히 용해될 때까지 혼합하였다. 폴리포스페이트 나트륨 2.00 그램을 탈이온수 38.0 그램에 용해시켰다. 30% 에이코사펜타엔산 에틸 에스테르 (EPA)와 20% 도코헥사엔산 에틸 에스테르 (DHA)를 함유하는 어유 농축물 88.0 그램 (Ocean Nutrition Canada Ltd.로부터 입수가능)을 1.0%의 항산화제 (혼합 천연 토코페롤)와 함께 6,100 rpm에서 고속 PolytronTM 호모게나이저를 이용하여 4분간 젤라틴 용액 내로 분산시켰다. 수중유형 유제가 형성되었다. 오일 소적 크기는 CoulterTM LS 230 입도 분석기로 측정시 약 1 ㎛의 평균 입경을 갖는 좁은 분포를 나타내었다. 50℃에서 유제를 0.5%의 아스코르브산 나트륨을 함유하는 탈이온수 319 그램으로 희석하였다. 이어서, 폴리포스페이트 나트륨 용액을 유제에 첨가하고 600 rpm에서 LightninTM 교반기로 혼합시켰다. 이어서, pH를 10% 수성 인산 용액으로 pH 4.5로 조정하였다. pH 조정 동안, 그리고 pH 조정 다음의 냉각 단계 동안, 젤라틴과 폴리포스페이트로부터 형성된 코아세르베이트가 오일 소적 상에 코팅되어 일차 마이크로캡슐이 형성된 다음, 교반 하에 일차 마이크로캡슐이 집괴화하여 교반하에 럼프를 형성하기 시작하였다. 이 단계에서 80%의 페이로드가 얻어졌다.
공정 B: A형 젤라틴 275 Bloom 8.6 그램 (등전점 약 9)을, 65℃에서 교반 하에, 탈이온수 94.5 그램에 완전히 용해될 때까지 용해시킴으로써 젤라틴 용액을 제조하였다. 65℃에서 용융시킨 밀랍 25.8 그램을 6,100 rpm으로 4분간 고속 PolytronTM 호모게나이저를 이용하여 젤라틴 용액 중에 유화시켰다. 수중왁스형 유제가 형성되었다. 탈이온수 192 그램에 알지네이트 나트륨 2.3 그램을 용해시킴으로써 제조된 알지네이트 용액을 유제에 첨가하고, 혼합물의 pH를 10% 수성 인산을 이용하여 4.7로 조정하였다. 이어서, 800 rpm으로 교반하면서 공정 A의 럼프 혼합물에 상기 혼합물을 첨가하고, 냉각을 수행하여 젤라틴-알지네이트-왁스 복합 물질로 하여금 공정 A에서 형성된 럼프 상에 코팅을 형성시켜 마이크로캡슐을 형성하도록 하였다. 이 단계에서 60%의 페이로드가 얻어졌다.
공정 C: 젤라틴 23.1 그램과 알지네이트 나트륨 2.3 그램을 50℃에서 탈이온수 384.9 그램 중에 완전히 용해될 때까지 용해시킴으로써 용액을 얻었다. 이 혼합물의 pH를 10% 수성 인산을 이용하여 pH 4.5로 조정한 다음, 800 rpm에서 교반 하에 공정 B에서 형성된 마이크로캡슐 혼합물에 첨가하였다. 냉각을 수행하여 젤라틴-알지네이트 물질로 하여금 공정 B에서 형성된 마이크로캡슐 상에 코팅을 형성하도로 하였다. 일단 온도가 5℃로 냉각되면, 트랜스글루타미나제 1.5 그램을 혼합물에 첨가하여 쉘을 가교시켰다. 이어서 실온으로 혼합물을 승온시키고 12시간 동안 계속 교반하였다. 마지막으로, 이 마이크로캡슐 현탁액을 분무 건조시켜 자유 유동형 분말을 얻었다. 최종적으로 52%의 페이로드가 얻어졌다.
실시예 5: 제2쉘에 왁스와 알지네이트를 갖는 다중 코어 마이크로캡슐의 2단계 공정.
공정 A: A형 젤라틴 275 Bloom (등전점 약 9) 13.0 그램을 0.5% 아스코르브산 나트륨을 함유하는 탈이온수 143.0 그램과 50℃에서 교반하에 완전히 용해될 때까지 혼합하였다. 폴리포스페이트 나트륨 1.3 그램을 탈이온수 24.7 그램에 용해시켰다. 18% 에이코사펜타엔산 에틸 에스테르 (EPA)와 12% 도코헥사엔산 에틸 에스테르 (DHA)를 함유하는 어유 농축물 57.2 그램 (Ocean Nutrition Canada Ltd.로부터 입수가능)을 1.0%의 항산화제 (혼합 천연 토코페롤)와 함께 8,000 rpm에서 고속 PolytronTM 호모게나이저를 이용하여 4분간 젤라틴 용액 내로 분산시켰다. 수중유형 유제가 형성되었다. 오일 소적 크기는 CoulterTM LS 230 입도 분석기로 측정시 약 1 ㎛의 평균 입경을 갖는 좁은 분포를 나타내었다. 50℃에서 유제를 탈이온수 266.0 그램으로 희석하였다. 이어서, 폴리포스페이트 나트륨 용액을 유제에 첨가하고 350 rpm에서 LightninTM 교반기로 혼합시켰다. 이어서, pH를 10% 수성 인산 용액으로 pH 4.4로 조정하였다. pH 조정 동안, 그리고 pH 조정 다음의 냉각 단계 동안, 젤라틴과 폴리포스페이트로부터 형성된 코아세르베이트가 오일 소적 상에 코팅되어 일차 마이크로캡슐이 형성된 다음, 교반 하에 일차 마이크로캡슐이 집괴화하여 교반하에 럼프를 형성하기 시작하였다. 이 단계에서 80%의 페이로드가 얻어졌다.
공정 B: A형 젤라틴 275 Bloom 7.05 그램 (등전점 약 9)을, 70℃에서 교반 하에, 탈이온수 77.9 그램에 완전히 용해될 때까지 용해시킴으로써 젤라틴 용액을 제조하였다. 70℃에서 용융시킨 밀랍 7.05 그램을 8,000 rpm으로 4분간 고속 PolytronTM 호모게나이저를 이용하여 젤라틴 용액 중에 유화시켰다. 수중왁스형 유제가 형성되었다. 알지네이트 나트륨 7.62 그램을 탈이온수 630 그램 중에 용해시켜 알지네이트 용액 (45℃)을 제조하고 이를 유제에 첨가한 다음, 10% 수성 인산을 이용하여 pH를 5.3으로 조정하였다. 이어서, 450 rpm으로 교반하면서 공정 A의 럼프 혼합물에 상기 혼합물을 첨가하고, 냉각을 수행하여 젤라틴-알지네이트-왁스 복합 물질로 하여금 공정 A에서 형성된 럼프 상에 코팅을 형성시켜 마이크로캡슐을 형성하도록 하였다. 일단 온도가 5℃로 하강하면, 트랜스글루타미나제 3.8 그램을 혼합물에 첨가하여 쉘을 가교시켰다. 이어서, 혼합물을 실온으로 승온시키고 600 rpm에서 12시간 동안 교반하였다. 마지막으로, 마이크로캡슐 현탁액을 분무 건조시켜 자유 유동형 분말을 얻었다. 최종적으로 57%의 페이로드가 얻어졌다.
실시예 6: 마이크로캡슐의 평가
실시예 1-5의 마이크로캡슐의 영상을 각각 도 6 내지 도 10에 도시하였다. 대략 동일한 페이로드 (60%)에서는 2단계 공정으로 제조된 마이크로캡슐 (도 7)이 1단계 공정으로 제조된 것들 (도 6)보다 훨씬 더 두꺼운 외부 쉘을 가짐을 알 수 있다. 지질을 함유하는 복합 쉘을 갖는, 3단계 공정으로 제조된 마이크로캡슐 (도 9)은 제2쉘 및 집괴화된 오일 코어 근방에 혼입된 지질 소정을 뚜렷이 보여준다.
65℃의 항온에서 5 bar의 초기 산소압을 이용하여 산소 봄베 (OxipresTM, MIKROLAB AARHUS A/S, Denmark) 중에 실시예 1-4 각각으로부터 제조된 마이크로캡슐 분말을 넣어, 건조 상태에서 가속화된 산화 안정성을 평가하였다. 캡슐화된 어유가 산화되기 시작하여, 산소압이 떨어지면, 유도 기간 또는 시간을 측정하였다. 유도 시간이 길다는 것은 마이크로캡슐 중의 내용물이 산화로부터 더 잘 보호됨을 의미하는 것이다.
유도 기간을 표 1에 나타내었다. 본 발명에 따라 2단계로 만들어진 마이크로캡슐 (50-56시간)은 1단계 공정으로 만들어진 것들(41시간)보다, 유도 기간이 더 길었다. 이는, 산화 안정성이 22.0% 내지 37.6% 증가하였음을 나타내는 것이다.
실시예 1-5에 설명된 마이크로캡슐의 비교
실시예 # 도면 # 설 명 로딩(%) 유도 기간 (시간)
1 6 비교를 위한 1단계 공정의 다중 코어 62 41
2 7 외부 쉘에 젤라틴과 폴리포스페이트를 갖는 2단계 공정 59 50
3 8 외부 쉘에 알지네이트를 갖는 2단계 공정 53 55
4 9 제2쉘에 왁스와 알지네이트를, 제3쉘에 젤라틴과 폴리포스페이트가 혼입된 3단계 공정 52 44
5 10 쉘에 왁스와 알지네이트가 혼입된 2단계 공정 57 56
본 명세서에 인용된 모든 문헌들의 내용은 각각의 문헌이 특정적이고 개별적으로 참조되는 방식으로 본 명세서에 참고로 포함된다. 이러한 참고문헌의 인용이 곧바로 이들 참고문헌들을 종래기술로서 인정함을 의미하는 것은 아니다.
이제까지 명쾌한 이해를 돕기 위하여 특정 구쳬에를 들어 본 발명을 상세히 설명하였으나, 본 명세서의 기재 내용에 비추어, 당업자라면 첨부된 특허청구범위의 정신과 범위를 벗어남이 없이 특정 변화와 변경이 가해질 수 있음을 쉽게 이해할 수 있을 것이다.

Claims (1)

  1. (a) 코어와 상기 코어를 둘러싼 제1쉘을 각각 포함하는 일차 마이크로캡슐들의 집괴; 및
    (b) 상기 집괴를 둘러싼 제2쉘; 및
    (c) 상기 제2쉘을 둘러싼 제3쉘을 포함하여 이루어지고;
    여기서 상기 제1, 제2 및 제3쉘 들 중 적어도 하나는 복합 코아세르베이트를 포함하는 것인 다중 코어 마이크로캡슐.
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