KR20110085985A - 하루 한번 주사 빈도보다 적은 인슐린 주사를 사용한 진성 당뇨병의 치료 - Google Patents

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비르기테 코흐 미쉘센
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노보 노르디스크 에이/에스
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Abstract

본 발명은 인슐린 유도체의 유효 투여량을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 인슐린 유도체가 연장된 작용 프로파일을 나타내고, 상기 투여량이 24시간보다 긴 간격으로 투여되는 것을 특징으로 하는 인슐린의 투여가 이익이 될 이상 또는 질병의 치료를 위한 인슐린 유도체에 대한 것이다.

Description

하루 한번 주사 빈도보다 적은 인슐린 주사를 사용한 진성 당뇨병의 치료{TREATING DIABETES MELITUS USING INSULIN INJECTIONS WITH LESS THAN DAILY INJECTION FREQUENCY}
본 발명은 진성 당뇨병 및 고혈당, 특히 인슐린-의존성 진성 당뇨병의 치료에 유용한, 신규한 인슐린 투여 계획에 대한 것이다. 인슐린의 투여 및 인슐린은 신규한 투약 요법에서 연장된 작용 프로파일을 갖는 유사체의 용도를 포함한다.
진성 당뇨병은 적당한 대사 조절을 수립하기 위하여 인슐린 치료가 종종 요구된다(주로 혈당 조절이지만, 인슐린 치료로부터 이익을 얻는 다른 대사 매개 변수도 포함함). 인슐린 치료의 수립된 실행은 부재중 사용가능한 치료 지침에서 기재된 것과 같이 하루에 한번 또는 그 이상 자주 인슐린 산물을, 선택적으로 다른 치료 양식과 조합하여 투여하는 것이다. 또한, 정맥 및 피하 인슐린 주입이 임상 시험에서도 사용된다.
하나의 널리 사용된 인슐린 치료 선택권은 환자에게 요구되는 인슐린을 전부 또는 일부 커버하기 위하여, 기저 인슐린으로도 지칭되는 지속성 인슐린을 투여하는 것이다. 지속성 인슐린은 하루에 한번 또는 그 이상 자주 투여되고 당뇨 타입 1 및 타입 2 모두뿐만 아니라 인슐린 요구성 질환 상태의 다른 형태(임의의 원인의 고혈당)에서도 사용된다.
최근, 당뇨, 타입 1 당뇨 및 타입 2 당뇨 모두의 치료는 소위 집중 인슐린 치료라 불리는 증가하는 범위에 의지한다. 이 요법에 따라, 환자는 식사와 관련된 인슐린 요구를 커버하기 위한 속효성 인슐린의 정맥 주사에 의해 보충되는 기저 인슐린 요구를 커버하기 위하여 한 번 또는 두 번의 지속성 인슐린 주사를 포함하는 인슐린 주사를 매일 다수 맞는다.
당뇨 및 고혈당의 관리에서 최근의 실행은 예컨대 하기에서 기재되어 있다:
-IDF 임상 지침 특별 위원회. 타입 2 당뇨의 국제 지침. 브뤼셀: 국제 당뇨 연합, 2005, http://www.idf.org/webdata/docs/IDF%20GGT2D.pdf,
-IDF 임상 지침 특별 위원회. 식후 글루코오스 관리를 위한 지침. 브뤼셀: 국제 당뇨 연합, 2007, http://www.idf.org/webdata/docs/Guideline_PMG_final.pdf,
-D. M. Nathan, J. B. Buse, M. B. Davidson, E. Ferrannini, R. R. Holman, R. Sherwin, and B. Zinman. 타입 2 당뇨에서 고혈당의 관리: 치료의 개시 및 조정을 위한 합의 알고리즘: 티아졸리딘디온에 관해서 갱신: 당뇨의 연구를 위한 미국 당뇨 협회 및 유럽 협회로부터의 합의 성명. Diabetes care 31(1):173-175, 2008,
부재중에 하기에서 찾아질 기저 인슐린 유사체 및 그들의 특징 및 최근의 임상적 용도에 대한 리뷰:
-T. Heise and T. R. Pieber. Towards peakless, reproducible and long-acting. An assessment of basal analogues based on isoglycaemic clamp studies. Diabetes Obes Metab 9(5):648-659, 2007, 및
-A. H. Barnett. A review of basal insulin. Diabet Med 20(11):873-885, 2003.
발명의 개요
본 발명은 증가된 간격으로 인슐린을 투여하는 것에 의해 당뇨 및 고혈당을 치료하는 것이 가능한 놀라운 발견에 기초한다. 예를 들어 24시간보다 긴 간격을 만족스러운 당뇨 치료 요법을 위해 제공하는 것이 증명되었다. 다수의 이점이 이런 간소화한 치료 요법으로부터 직접적으로 따라온다:
환자의 편리함이 필요한 투여가 하루 한번보다 적어지는 것에 의해 향상됨
주간의 일부 동안 이틀에 한번보다 적은 투여가 편리함을 더욱 향상시킴
향상된 편리함이 환자에 대한 장기적 결과를 궁극적으로 향상시키는 환자의 수용 상태를 잠재적으로 향상시킴
투여 장치가 하루 한번 이하로 투여하기 위해 사용될 때, 더 낮은 치료 비용이 더 적은 바늘 또는 장치 보조 구성요소 소비로부터 야기될 수 있다.
그것의 가장 일반적인 측면에서, 따라서 본 발명은 자연 발생 인슐린 또는 인슐린 유사체의 인슐린 유도체의 유효 투여량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 인슐린 유도체가 연장된 작용 프로파일을 나타내며, 상기 투여량은 24시간보다 긴 간격으로 투여되는 것을 특징으로 하는, 인슐린의 투여가 이익이 될 이상 또는 질병의 치료를 위한 방법에 대한 것이다.
또한, 본 발명은 본 발명에서 논의된 치료 방법에서의 이런 인슐린 유도체의 용도에 대한 것이고, 또한 본 발명은 본 발명에서 논의된 질병 및 이상의 치료를 위한 약학적 조성물의 제조에서의 이런 인슐린 유도체의 용도에 대한 것이다.
본 발명의 첫 번째 표적이 되는 질병 및 이상은 진성 당뇨병(타입 1 또는 2) 또는 고혈당에 의해 특징화되는 다른 이상이지만, 또한 전-당뇨, 약화된 글루코오스 내성, 대사 증후군, 비만, 악액질, 생체 내 베타 세포 손실/죽음, 과도한 식욕, 및 염증과 같은 인슐린의 대사 효과가 임상적 관련성을 가지는 일반적인 대사 질환 및 이상도 흥미 대상이다. 모든 이들 타입의 이상은 질병/이상을 갖는 피험체에서의 안정된 대사 상태에 이익이 되는 것으로 알려져 있거나 믿어진다.
인슐린의 투여가 포함되는 임의의 비율에서, 임의의 치료 요법에서, 본 가르침을 충족시키는 것에 의해 변형될 수 있고, 이것은 이런 치료가 본 발명에서 제공된 가르침에 따르는 것들 중 어느 하나의 연장된 작용 프로파일 인슐린, 인슐린 유사체 또는 유도체의 투여를 포함할 수 있음을 의미한다.
본 발명의 치료 요법
본 발명은 환자의 편리함을 위해 가장 잘 사용된다. 그러므로 발명에서 논의된 투여량이 하루 이하로 투여되는 본 투약 요법을 허용하기 위하여 특이적 투여 간격이 작용의 충분히 연장된 프로파일을 나타내는 각각의 인슐린 산물에 대하여 조사될 것이다. 따라서 용도의 최종 방법은 산물의 능력 및 환자의 선호 모두에 의존한다. 이것은 임의의 인슐린의 효과가 개별 환자가 필요로 하는 인슐린 및 인슐린의 약동학적 작용에 대한 민감도, 그리고 또한 마지막으로 주어진 상황에서 환자의 선호에 의존한다는 사실에 기인한다. 이들 조건은 더 긴 시간(수년) 및 매일 모든 관점의 시간 동안 변할 수 있다.
그럼에도 불구하고, 본 발명은 일반 투약 요법의 다수의 구체예를 제공한다.
본 발명의 방법의 한 구체예에서, 투여량은 적어도 36시간의 간격으로 투여된다. 본 발명의 방법의 한 구체예에서, 투여량은 적어도 42시간 간격으로 투여된다. 간격은 사용된 인슐린, 유사체 또는 유도체의 연장된 작용의 지속 기간에 의존하여 부재중에 더 길 수 있다. 따라서, 일부 구체예에서 상기 투여량은 적어도 48시간의 간격으로 투여되고, 다른 구체예에서 상기 투여량은 적어도 72시간의 간격으로 투여되고, 나아간 구체예에서 상기 투여량은 적어도 96시간의 간격으로 투여되고, 그리고 또 하나의 나아간 구체예에서 상기 투여량은 적어도 120시간의 간격으로 투여된다.
다른 구체예에서, 상기 투여량은 적어도 144시간의 간격으로 투여되지만, 더 높은 간격이 본 발명에 따라 사용될 수 있을 것이고, 이것은 상기 투여량이 적어도 168시간, 본 발명의 구체예를 구성하는 최대 336시간 만큼까지 높은 간격으로도 투여될 수 있음을 의미한다.
구체예에서 상기 투여량은 최대 312시간의 간격으로 투여된다.
다른 구체예에서 상기 투여량은 최대 288시간의 간격으로 투여된다.
또 다른 구체예에서 상기 투여량은 최대 264시간의 간격으로 투여된다.
나아간 구체예에서 상기 투여량은 최대 240시간의 간격으로 투여된다.
또 하나의 나아간 구체예에서, 상기 투여량은 최대 216시간의 간격으로 투여된다.
한 구체예는 상기 투여량이 최대 192시간의 간격으로 투여되는 것을 수반하고, 다른 구체예는 상기 투여량이 최대 168시간의 간격으로 투여되는 것을 수반한다.
본 발명의 구체예의 한 선에서 투여량은 일정한 간격으로 투여된다. 예를 들어, 상기 투여량은 이들 구체예 중 하나에서 투여된 매 2일에 한번이다. 이들 구체예 중 다른 것에서 상기 투여량은 매 3일에 한번이고, 이들 구체예 중 또 다른 것에서, 상기 투여량은 매 4일에 한번이다. 다른 구체예는 상기 투여량이 매 5일에 한번 투여될 때, 상기 투여량이 매 6일에 한 번 투여될 때, 상기 투여량이 매 7일에 한번 투여될 때, 상기 투여량이 매 14일에 한 번 투여될 때의 것들을 포함하지만, 본 발명 또한 상기 투여량이 매 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 또는 13일에 한 번 투여될 때의 구체예들을 포함한다.
일정한 간격에서의 투여에 대한 대안으로서 투여량을 고정된 요일에 투여하는 것이 본 발명의 구체예이다. 이것은 환자 관점에서 고정된 요일 계획을 기억하는 것이 더 쉽다는, 단순한 이유로 보이는 이점을 수반한다. 따라서 한 구체예에서 투여량은 3번의 고정된 요일에 투여된다. 다른 구체예에서 투여량은 2번의 고정된 요일에 투여된다.
한 구체예에서 상기 고정된 요일은 서로 인접하지 않는다. 3번의 요일을 포함하는 투여 계획에 있어서, 이것은 하기 계획이 가능함을 의미한다: 월요일-수요일-금요일; 월요일-수요일-토요일; 월요일-목요일-토요일; 화요일-목요일-토요일; 화요일-목요일-일요일; 및 화요일-금요일-일요일.
2번의 고정된 요일을 포함하는 구체예에서, 이들은 2 및 3일의 다른 요일에 의해 구별되는-즉 하기 계획을 허용하는 더욱 특이적 구체예를 따른다: 월요일-목요일; 월요일-금요일; 화요일-금요일; 화요일-토요일; 수요일-토요일; 수요일-일요일; 및 목요일-일요일.
실질적으로 다른 자연 발생 인슐린, 인슐린 유사체 또는 자연 발생 인슐린 또는 인슐린 유사체의 유도체를 상기 환자에게 투여할 수 있다.
본 발명에서 유용한 연장된 작용을 갖는 인슐린
연장된 작용 프로파일을 갖는 관심 있는 유도체는 WO 2005/012347(Novo Nordisk)에서 논의되고, 이들은 모두 본 발명을 실행하는데 특히 유용한 것으로 모두 고려 되고, 이들은 "'347 유도체"로 칭해졌다.
본 발명의 방법에서 '347 유도체
본 발명의 방법은 유도체가 즉 B 사슬의 N-말단 아미노산 잔기의 α-아미노기 또는 모 인슐린의 B 사슬에 존재하는 Lys 잔기의 ε-아미노기 중 어느 하나에 부착된 측쇄를 갖는 자연 발생 인슐린의 유도체 또는 인슐린 유사체이고 측쇄가 하기 일반식인 '347 유도체일 때의 구체예를 포함한다:
-W-X-Y-Z
상기식에서, W는:
● 측쇄에서 카르복실산기를 갖는 α-아미노산 잔기로서, 이 잔기는 그것의 카르복실산기 중 하나와 B 사슬의 N-말단 아미노산 잔기의 α-아미노기와 함께 또는 모 인슐린의 B 사슬에 존재하는 Lys 잔기의 ε-아미노기와 함께 아미드기를 형성하며;
● 아미드 결합을 통해 연결된 두 개, 세 개 또는 네 개의 α-아미노산 잔기로 구성된 사슬로서, 이 사슬은 B 사슬의 N-말단 아미노산 잔기의 α-아미노기 또는 모 인슐린의 B 사슬에 존재하는 Lys 잔기의 ε-아미노기에 -아미드 결합을 통해- 연결되고, W의 아미노산 잔기는 중성 측쇄를 갖는 아미노산 잔기 및 측쇄에서 카르복실산기를 갖는 아미노산 잔기의 그룹에서 선택되어 W가 측쇄에서 카르복실산기를 갖는 적어도 하나의 아미노산 잔기를 갖도록 하며; 또는
● X와 B 사슬의 N-말단 아미노산 잔기의 α-아미노기 또는 모 인슐린의 B 사슬에 존재하는 Lys 잔기의 ε-아미노기의 공유 결합이고;
X는:
● -CO-;
● -COCH(COOH)CO-;
● -CON(CH2COOH)CH2 CO-;
● -CON(CH2COOH)CH2CON(CH2COOH)CH2 CO-;
● -CON(CH2CH2COOH)CH2CH2 CO-;
● -CON(CH2CH2COOH)CH2CH2CON(CH2CH2COOH)CH2CH2 CO-;
● -CONHCH(COOH)(CH2)4NHCO-;
● -CON(CH2CH2COOH)CH2 CO-; 또는
● -CON(CH2COOH)CH2CH2 CO-이어서
a) W가 아미노산 잔기 또는 아미노산 잔기의 사슬일 때, 밑줄 친 카르보닐 탄소로부터의 결합을 통해 W에서 아미노기와 아미드 결합을 형성하거나,
b) W가 공유 결합일 때, 밑줄 친 카르보닐 탄소로부터의 결합을 통해 B 사슬에서의 N-말단 α-아미노기 또는 모 인슐린의 B 사슬에 존재하는 Lys 잔기의 ε-아미노기와 아미드 결합을 형성하며;
Y는:
● -(CH2)m-, m은 6 내지 32의 범위 내의 정수;
● 10 내지 32의 범위 내로 사슬에서 탄소 원자의 전체 수를 제공하는데 충분한 1, 2 또는 3개 -CH=CH-기 및 다수의 -CH2-기를 포함하는 2가 탄화수소 사슬;
● 화학식-(CH2)vC6H4(CH2)W-의 2가 탄화수소 사슬, v 및 w는 정수이거나, v 및 w의 합이 6 내지 30의 범위 안에 있도록 그들 중 하나는 0이고; 및
Z는:
● -COOH;
● -COAsp;
● -COGlu;
● -COGly;
● -COSar;
● -CH(CO-COH)2;
● -N(CH2COOH)2;
● -SO3H; 또는
● -PO3H이고;
그리고 임의의 Zn2 + 복합체이고, 단, W가 공유 결합이고 X가 -CO-일 때, Z는 -COOH와 다르다.
한 구체예에서 측쇄 -W-X-Y-Z는 모 인슐린의 B 사슬의 N-말단 아미노산 잔기의 α-아미노기에 부착된다.
본 발명의 다른 구체예에서, 측쇄 -W-X-Y-Z는 모 인슐린의 B 사슬에 존재하는 Lys 잔기의 ε-아미노기에 부착된다. 이 구체예의 하나의 더욱 특이적 측면에서, 측쇄 -W-X-Y-Z는 B 사슬의 위치 28에 존재하는 Lys 잔기의 ε-아미노기에 부착된다. 이 구체예의 더욱 나아간 특이적 측면에서, 측쇄 -W-X-Y-Z는 B 사슬의 위치 29에 존재하는 Lys 잔기의 ε-아미노기에 부착된다. 이 구체예의 더욱 나아간 특이적 측면에서, 측쇄 -W-X-Y-Z는 B 사슬의 위치 30에 존재하는 Lys 잔기의 ε-아미노기에 부착된다.
측쇄 -W-X-Y-Z의 하위구조 W는 공유 결합일 수 있다. 선택적으로, W는 측쇄에서 카르복실산기를 갖고 전체 4 내지 10개 탄소 원자를 포함하는 α-아미노산의 잔기일 수 있다. 특이적으로, W는 유전자 코드에 의해 암호화될 수 있는, α-아미노산의 잔기일 수 있다. 따라서, W는 α-Asp, β-Asp, α-Glu, 및 γ-Glu로 구성되는 그룹으로부터 선택될 수 있다. W에 대한 나아간 선택은 예를 들면 α-hGlu 및 δ-hGlu이다.
나아간 구체예에서, W는 하나는 4 내지 10개 탄소 원자 및 측쇄에 카르복실산기를 갖고, 다른 것은 2 내지 11 탄소 원자를 갖지만 자유 카르복실산기가 없는, 두 개 α-아미노산 잔기로 구성된 사슬이다. 자유 카르복실산기가 없는 α-아미노산 잔기는 중성이고 코드가능한 α-아미노산 잔기일 수 있다. 이 구체예에 따른 W의 예시는 α-Asp-Gly; Gly-α-Asp; β-Asp-Gly; Gly-β-Asp; α-Glu-Gly; Gly-α-Glu; γ-Glu-Gly; Gly-γ-Glu; α-hGlu-Gly; Gly-α-hGlu; δ-hGlu-Gly; 및 Gly-δ-hGlu이다.
나아간 구체예에서, W는 독립적으로 4 내지 10개 탄소 원자를 갖고, 측쇄에서 모두 카르복실산기를 갖는 두 개의 α-아미노산 잔기로 구성된 사슬이다. 이들 α-아미노산 잔기 중 하나 또는 이들 모두는 코드가능한 α-아미노산 잔기일 수 있다. 이 구체예에 따른 W의 예시는 α-Aspα-Asp; α-Aspα-Glu; α-Aspα-hGlu; α-Aspβ-Asp; α-Aspγ-Glu; α-Aspδ-hGlu; β-Aspα-Asp; β-Aspα-Glu; β-Aspα-hGlu; β-Aspβ-Asp; β-Aspγ-Glu; β-Aspδ-hGlu; α-Gluα-Asp; α-Gluα-Glu; α-Gluα-hGlu; α-Gluβ-Asp; α-Gluγ-Glu; α-Gluδ-hGlu; γ-Gluα-Asp; γ-Gluα-Glu; γ-Gluα-hGlu; γ-Gluβ-Asp; γ-Gluγ-Glu; γ-Gluδ-hGlu; α-hGluα-Asp; α-hGluα-Glu; α-hGluα-hGlu; α-hGluβ-Asp; α-hGluγ-Glu; α-hGluδ-hGlu; δ-hGluα-Asp; δ-hGluα-Glu; δ-hGluα-hGlu; δ-hGluβ-Asp; δ-hGluγ-Glu; 및 δ-hGluδ-hGlu이다.
나아간 구체예에서, W는 독립적으로 4 내지 10개 탄소 원자를 갖고, 사슬이 측쇄에서 카르복실산기를 갖는 적어도 하나의 잔기를 갖도록, 사슬의 아미노산 잔기가 중성 측쇄를 갖는 그룹 및 측쇄에서 카르복실산기를 갖는 사슬들로부터 선택되는 세 개의 α-아미노산 잔기로 구성되는 사슬이다. 한 구체예에서, 아미노산 잔기는 코드가능한 잔기이다.
나아간 구체예에서, W는 독립적으로 4 내지 10개 탄소 원자를 갖고, 사슬이 측쇄에서 카르복실산기를 갖는 적어도 하나의 잔기를 갖도록, 사슬의 아미노산 잔기가 중성 측쇄를 갖는 그룹 및 측쇄에서 카르복실산기를 갖는 사슬들로부터 선택되는 네 개의 α-아미노산 잔기로 구성되는 사슬이다. 한 구체예에서, 아미노산 잔기는 코드가능한 잔기이다.
한 구체예에서 W는 유레아 유도체를 통해 B-사슬에서 Lys 잔기의 ε-아미노기에 연결될 수 있다.
측쇄 -W-X-Y-Z의 하위구조 X는 밑줄친 카르보닐 탄소로부터의 결합을 통해 W의 아미노기와 또는, W가 공유 결합일 때, B 사슬에서 N-말단 α-아미노기 또는 모 인슐린의 B 사슬에 존재하는 Lys 잔기의 ε-아미노기와 아미드 결합을 형성하는 화학식 -CO-의 그룹일 수 있다.
나아간 구체예에서, 측쇄의 하위구조 X는 밑줄친 카르보닐 탄소로부터의 결합을 통해 W의 아미노기와 또는, W가 공유 결합일 때, B 사슬에서 N-말단 α-아미노기 또는 모 인슐린의 B 사슬에 존재하는 Lys 잔기의 ε-아미노기와 아미드 결합을 형성하는 화학식 -CH(COOH)CO-의 그룹일 수 있다.
나아간 구체예에서, 측쇄의 하위구조 X는 밑줄친 카르보닐 탄소로부터의 결합을 통해 W의 아미노기와 또는, W가 공유 결합일 때, B 사슬에서 N-말단 α-아미노기 또는 모 인슐린의 B 사슬에 존재하는 Lys 잔기의 ε-아미노기와 아미드 결합을 형성하는 화학식 -CON(CH2COOH)CH2 CO-의 그룹일 수 있다.
나아간 구체예에서, 측쇄의 하위구조 X는 밑줄친 카르보닐 탄소로부터의 결합을 통해 W의 아미노기와 또는, W가 공유 결합일 때, B 사슬에서 N-말단 α-아미노기 또는 모 인슐린의 B 사슬에 존재하는 Lys 잔기의 ε-아미노기와 아미드 결합을 형성하는 화학식 -CON(CH2 CH2COOH)CH2 CO-의 그룹일 수 있다.
나아간 구체예에서, 측쇄의 하위구조 X는 밑줄친 카르보닐 탄소로부터의 결합을 통해 W의 아미노기와 또는, W가 공유 결합일 때, B 사슬에서 N-말단 α-아미노기 또는 모 인슐린의 B 사슬에 존재하는 Lys 잔기의 ε-아미노기와 아미드 결합을 형성하는 화학식 -CON(CH2COOH)CH2CH2 CO-의 그룹일 수 있다.
나아간 구체예에서, 측쇄의 하위구조 X는 밑줄친 카르보닐 탄소로부터의 결합을 통해 W의 아미노기와 또는, W가 공유 결합일 때, B 사슬에서 N-말단 α-아미노기 또는 모 인슐린의 B 사슬에 존재하는 Lys 잔기의 ε-아미노기와 아미드 결합을 형성하는 화학식 -CON(CH2COOH)CH2CON(CH2COOH)CH2 CO-의 그룹일 수 있다.
나아간 구체예에서, 측쇄의 하위구조 X는 밑줄친 카르보닐 탄소로부터의 결합을 통해 W의 아미노기와 또는, W가 공유 결합일 때, B 사슬에서 N-말단 α-아미노기 또는 모 인슐린의 B 사슬에 존재하는 Lys 잔기의 ε-아미노기와 아미드 결합을 형성하는 화학식 -CON(CH2CH2COOH)CH2CH2 CO-의 그룹일 수 있다.
나아간 구체예에서, 측쇄의 하위구조 X는 밑줄친 카르보닐 탄소로부터의 결합을 통해 W의 아미노기와 또는, W가 공유 결합일 때, B 사슬에서 N-말단 α-아미노기 또는 모 인슐린의 B 사슬에 존재하는 Lys 잔기의 ε-아미노기와 아미드 결합을 형성하는 화학식 CON(CH2CH2COOH)CH2CH2CON(CH2CH2COOH)CH2CH2 CO의 그룹일 수 있다.
측쇄 -W-X-Y-Z의 하위구조 Y는 화학식 -(CH2)m-의 그룹일 수 있고, m은 6 내지 32, 8 내지 20, 12 내지 20, 또는 12-16의 범위 내인 정수이다.
다른 구체예에서, Y는 사슬에서 탄소 원자의 전체 수를 6 내지 32, 10 내지 32, 12 내지 20, 또는 12-16의 범위 내로 제공하기에 충분한 1, 2 또는 3개의 -CH=CH-기 및 다수의 -CH2-기를 포함하는 2가 탄화수소 사슬이다.
다른 구체예에서, Y는 화학식 -(CH2)vC6H4(CH2)W-의 2가 탄화수소 사슬이고, v 및 w는 정수이거나, v 및 w의 합이 6 내지 30, 10 내지 20, 또는 12-16의 범위 안에 있도록 그들 중 하나는 0이다.
한 구체예에서, 측쇄 -W-X-Y-Z의 하위구조 Z는 W가 공유 결합이고, X가 -CO이면, 그때 Z는 -COOH와 다른 조건인, -COOH이다.
다른 구체예에서, Z는 -COAsp이다.
다른 구체예에서, Z는 -COGlu이다.
다른 구체예에서, Z는 -COGly이다.
다른 구체예에서, Z는 -COSar이다.
다른 구체예에서, Z는 -CH(COOH)2이다.
다른 구체예에서, Z는 -N(CH2COOH)2이다.
다른 구체예에서, Z는 -SO3H이다.
다른 구체예에서, Z는 -PO3H이다.
나아간 구체예에서 W는 α-Asp, β-Asp, α-Glu, 및 γ-Glu로 구성된 그룹으로부터 선택되고; X는 -CO- 또는 -CH(COOH)CO-이고; Y는 -(CH2)m-이고 m은 12-18의 범위 내인 정수이고, Z는 -COOH 또는 -CH(COOH)2이다.
'347 유도체의 인슐린 모이어티-본 발명의 본문에서 또한 모 인슐린으로서 지칭된-는 인간 인슐린 또는 돼시 인슐린과 같은 자연 발생 인슐린일 수 있다. 선택적으로, 모 인슐린은 인슐린 유사체일 수 있다.
모 인슐린 유사체의 한 그룹에서, 위치 A21의 아미노산 잔기는 Asn이다.
모 인슐린 유사체의 다른 그룹에서, 위치 A21의 아미노산 잔기는 Gly이다. 이 그룹의 유사체로부터 나온 특이적 예시는 GlyA21 인간 인슐린, GlyA21des(B30) 인간 인슐린; 및 GlyA21ArgB31ArgB32 인간 인슐린이다.
모 인슐린 유사체의 다른 그룹에서, 위치 B1에서 아미노산 잔기는 결실되었다. 이 그룹의 모 인슐린 유사체로부터 나온 특이적 예시는 des(B1) 인간 인슐린이다.
모 인슐린 유사체의 다른 그룹에서, 위치 B30에서 아미노산 잔기는 결실되었다. 이 그룹의 모 인슐린 유사체로부터 나온 특이적 예시는 des(B30) 인간 인슐린이다.
모 인슐린 유사체의 다른 그룹에서, 위치 B28에서 아미노산 잔기는 Asp이다. 이 그룹의 모 인슐린 유사체로부터 나온 특이적 예시는 AspB28 인간 인슐린이다.
모 인슐린 유사체의 다른 그룹에서, 위치 B28에서 아미노산 잔기는 Lys이고 위치 B29에서 아미노산 잔기는 Pro이다. 이 그룹의 모 인슐린 유사체로부터 나온 특이적 예시는 LysB28ProB29 인간 인슐린이다.
모 인슐린 유사체의 다른 그룹에서 위치 B30에서 아미노산 잔기는 Lys이고 위치 B29에서 아미노산 잔기는 Cys, Met, Arg 및 Lys를 제외한 임의의 코드가능한 아미노산이다. 위치 B29에서 아미노산 잔기가 Thr이고, 위치 B30에서 아미노산 잔기가 Lys일 때 예시는 인슐린 유사체이다. 이 그룹의 모 인슐린 유사체로부터 나온 특이적 예시는 ThrB29LysB30 인간 인슐린이다.
모 인슐린 유사체의 다른 그룹에서, 위치 B3에서 아미노산 잔기는 Lys이고 위치 B29에서 아미노산 잔기는 Glu이다. 이 그룹의 모 인슐린 유사체로부터 나온 특이적 예시는 LysB3GluB29 인간 인슐린이다.
본 발명에서 유용한 '347 유도체의 예시는 하기 화합물이다:
NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)14CO)-γ-Glu)des(B30) 인간 인슐린;
NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)15CO)-γ-Glu)des(B30) 인간 인슐린;
NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)16CO)-γ-Glu)des(B30) 인간 인슐린;
NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)17CO)-γ-Glu)des(B30) 인간 인슐린;
NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)18CO)-γ-Glu)des(B30) 인간 인슐린;
NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)16CO)-γ-Glu-N-(γ-Glu))des(B30) 인간 인슐린;
NεB29-(Nα-(Asp-OC(CH2)16CO)-γ-Glu)des(B30) 인간 인슐린;
NεB29-(Nα-(Glu-OC(CH2)14CO)-γ-Glu)des(B30) 인간 인슐린;
NεB29-(Nα-(Glu-OC(CH2)14CO-)des(B30) 인간 인슐린;
NεB29-(Nα-(Asp-OC(CH2)16CO-)des(B30) 인간 인슐린;
NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)16CO)-α-Glu-N-(β-Asp))des(B30) 인간 인슐린;
NεB29-(Nα-(Gly-OC(CH2)13CO)-γ-Glu)des(B30) 인간 인슐린;
NεB29-(Nα-(Sar-OC(CH2)13CO)-γ-Glu)des(B30) 인간 인슐린;
NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)13CO)-γ-Glu)des(B30) 인간 인슐린;
NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)13CO)-β-Asp)des(B30) 인간 인슐린;
NεB29-(-Nα-(HOOC(CH2)13CO)-α-Glu)des(B30) 인간 인슐린;
NεB29-(-Nα-(HOOC(CH2)16CO)-γ-D-Glu)des(B30) 인간 인슐린;
NεB29-(-Nα-(HOOC(CH2)14CO)-β-D-Asp)des(B30) 인간 인슐린;
NεB29-(N-HOOC(CH2)16CO-β-D-Asp)des(B30) 인간 인슐린;
NεB29-(N-HOOC(CH2)14CO-IDA)des(B30) 인간 인슐린;
NεB29-[N-(HOOC(CH2)16CO)-N-(카르복시에틸)-Gly]des(B30) 인간 인슐린;
NεB29-[N-(HOOC(CH2)14CO)-N-(카르복시에틸)-Gly]des(B30) 인간 인슐린; 및
NεB29-[N-(HOOC(CH2)14CO)-N-(카르복시메틸)-β-Ala]des(B30) 인간 인슐린.
'347 유도체는 본질적으로 무아연 화합물의 형태 또는 아연 복합체의 형태로 제공될 수 있다. '347 유도체의 아연 복합체로 제공될 때, 두 개의 Zn2 + 이온, 세 개의 Zn2 + 이온 또는 네 개의 Zn2 + 이온이 각각의 인슐린 6량체에 결합할 수 있다. 인슐린 유도체의 아연 복합체의 용액은 이런 종의 혼합물을 함유할 것이다.
'347 유도체에 대해 관련된 제조, 제형, 약학 및 다른 특징에 속하는 상세사항은 본 발명에 참고문헌으로서 통합되는 WO 2005/012347에서 진술한다.
속효성 인슐린 유사체
본 발명의 방법의 구체예는 연장된 작용 프로파일을 나타내는 자연 발생 인슐린, 인슐린 유사체 또는 유도체의 투여가 속효성 자연 발생 인슐린, 인슐린 유사체 또는 유도체의 더욱 빈번한 투여 및/또는 비인슐린 항-당뇨 약물의 투여로 보완되는 것들을 포함한다.
따라서, 한 구체예에서 본 발명은 앞에서 기술한 임의의 적절한 인슐린, 유사체 또는 유도체(예컨대 NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)14CO)-γ-L-Glu)des(B30) 인간 인슐린=LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린(WO 2005/012347에서 실시예 4)) 및 속효성 인슐린 유사체를 예컨대 결합된 산물로 조합하여 사용하지만, 또한, 개별적으로 투여되는 조합 치료도 제공한다. 따라서, 현재 개시하는 발명에서 유용한 인슐린에 관련된 상세사항을 제공하는 본 출원에서의 모든 특이적 정보 공개는 속효성 인슐린 유사체와 함께 동일한 화합물을 포함하는 조합 치료에 필요한 부분만 약간 수정하여 관련된다. 전형적으로, 속효성 인슐린은 AspB28 인간 인슐린; LysB28ProB29 인간 인슐린 및 LysB3GluB29 인간 인슐린으로 구성되는 그룹으로부터 선택된다. 결합된 산물은 블런팅을 보이지 않는다. WO2005/012347에서 개시된 인슐린 유도체는 본 발명에 참고문헌으로써 통합되는 WO2007/074133에서 기술된 것과 같이 속효성 인슐린 유사체와 함께 제형화될 수 있다.
한 구체예에서 본 발명은 약학적으로 허용가능한 담체 및 부형제와 함께 NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)14CO)-γ-L-Glu)des(B30) 인간 인슐린 및 AspB28 인간 인슐린을 사용한 조합 치료를 제공한다.
본 발명에 따른 인슐린 유도체 및 속효성 인슐린 유사체는 필요하다면 약 90/10%; 약 80/20%, 약 70/30%, 약 60/40%, 약 50/50%, 약 40/60%, 약 30/60%, 약 20/80% 또는 약 10/90%의 비율로 혼합될 수 있다.
다른 조합
본 발명의 방법의 한 구체예에서, 연장된 작용 프로파일을 나타내는 자연 발생 인슐린, 인슐린 유사체 또는 유도체의 투여는 메트포르민과 같은 비-인슐린 항-당뇨 약물의 투여로 보충된다.
본 발명은 하기 문단에서 요약된다:
청구범위
1. 인슐린 유도체의 유효 투여량을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 인슐린 유도체가 연장된 작용 프로파일을 나타내며, 상기 투여량이 24시간보다 긴 간격으로 투여되는 것을 특징으로 하는 인슐린의 투여가 이익이 될 이상 또는 질병의 치료를 위한 인슐린 유도체.
2. 문단 1에 있어서, 상기 투여량은 적어도 36시간의 간격으로 투여되는 것을 특징으로 하는 인슐린 유도체.
3. 문단 2에 있어서, 상기 투여량은 적어도 48시간의 간격으로 투여되는 것을 특징으로 하는 인슐린 유도체.
4. 문단 3에 있어서, 상기 투여량은 적어도 72시간의 간격으로 투여되는 것을 특징으로 하는 인슐린 유도체.
5. 문단 4에 있어서, 상기 투여량은 적어도 96시간의 간격으로 투여되는 것을 특징으로 하는 인슐린 유도체.
6. 문단 5에 있어서, 상기 투여량은 적어도 120시간의 간격으로 투여되는 것을 특징으로 하는 인슐린 유도체.
7. 문단 6에 있어서, 상기 투여량은 적어도 144시간의 간격으로 투여되는 것을 특징으로 하는 인슐린 유도체.
8. 문단 7에 있어서, 상기 투여량은 적어도 168시간의 간격으로 투여되는 것을 특징으로 하는 인슐린 유도체.
9. 문단 1 내지 문단 8 중 어느 한 문단에 있어서, 상기 투여량은 최대 336시간의 간격으로 투여되는 것을 특징으로 하는 인슐린 유도체.
10. 문단 1 내지 문단 9 중 어느 한 문단에 있어서, 상기 투여량은 최대 312시간의 간격으로 투여되는 것을 특징으로 하는 인슐린 유도체.
11. 문단 1 내지 문단 10 중 어느 한 문단에 있어서, 상기 투여량은 최대 288시간의 간격으로 투여되는 것을 특징으로 하는 인슐린 유도체.
12. 문단 1 내지 문단 11 중 어느 한 문단에 있어서, 상기 투여량은 최대 264시간의 간격으로 투여되는 것을 특징으로 하는 인슐린 유도체.
13. 문단 1 내지 문단 12 중 어느 한 문단에 있어서, 상기 투여량은 최대 240시간의 간격으로 투여되는 것을 특징으로 하는 인슐린 유도체.
14. 문단 1 내지 문단 13 중 어느 한 문단에 있어서, 상기 투여량은 최대 216시간의 간격으로 투여되는 것을 특징으로 하는 인슐린 유도체.
15. 문단 1 내지 문단 14 중 어느 한 문단에 있어서, 상기 투여량은 최대 192시간의 간격으로 투여되는 것을 특징으로 하는 인슐린 유도체.
16. 문단 1 내지 문단 15 중 어느 한 문단에 있어서, 상기 투여량은 최대 168시간의 간격으로 투여되는 것을 특징으로 하는 인슐린 유도체.
17. 문단 1 내지 문단 16 중 어느 한 문단에 있어서, 투여량은 일정한 간격으로 투여되는 것을 특징으로 하는 인슐린 유도체.
18. 문단 17에 있어서, 상기 투여량은 매 2일 마다 투여되는 것을 특징으로 하는 인슐린 유도체.
19. 문단 17에 있어서, 상기 투여량은 매 3일 마다 투여되는 것을 특징으로 하는 인슐린 유도체.
20. 문단 17에 있어서, 상기 투여량은 매 4일 마다 투여되는 것을 특징으로 하는 인슐린 유도체.
21. 문단 17에 있어서, 상기 투여량은 매 5일 마다 투여되는 것을 특징으로 하는 인슐린 유도체.
22. 문단 17에 있어서, 상기 투여량은 매 6일 마다 투여되는 것을 특징으로 하는 인슐린 유도체.
23. 문단 17에 있어서, 상기 투여량은 매 7일 마다 투여되는 것을 특징으로 하는 인슐린 유도체.
24. 문단 17에 있어서, 상기 투여량은 매 14일 마다 투여되는 것을 특징으로 하는 인슐린 유도체.
25. 문단 1-16 중 임의의 한 문단에 있어서, 투여량은 고정된 요일에 투여되는 것을 특징으로 하는 인슐린 유도체.
26. 문단 25에 있어서, 투여량은 3개의 고정된 요일에 투여되는 것을 특징으로 하는 인슐린 유도체.
27. 문단 25에 있어서, 투여량은 2개의 고정된 요일에 투여되는 것을 특징으로 하는 인슐린 유도체.
28. 문단 26 또는 27에 있어서, 상기 고정된 요일은 서로 인접하지 않는 것을 특징으로 하는 인슐린 유도체.
29. 문단 27에 있어서, 상기 2개의 고정된 요일은 2 내지 3개의 다른 요일에 의해 분리되는 것을 특징으로 하는 인슐린 유도체.
30. 문단 1 내지 문단 29 중 어느 한 문단에 있어서, 연장된 작용 프로파일을 나타내는 인슐린 유도체의 투여는 속효성 자연 발생 인슐린 또는 인슐린 유사체의 더욱 빈번한 투여 및/또는 비-인슐린 항-당뇨 약물의 투여에 의해 보완되는 것을 특징으로 하는 인슐린 유도체.
31. 문단 1-29 중 임의의 한 문단에 있어서, 다른 자연 발생 인슐린, 인슐린 유사체 또는 자연 발생 인슐린 또는 인슐린 유사체의 유도체가 실질적으로 상기 환자에게 투여되지 않는 것을 특징으로 하는 인슐린 유도체.
32. 문단 31에 있어서, 연장된 작용 프로파일을 나타내는 인슐린 유도체의 투여는 비-인슐린 항-당뇨 약물의 투여에 의해 보완되는 것을 특징으로 하는 인슐린 유도체.
33. 문단 1 내지 문단 32 중 어느 한 문단에 있어서, 상기 유도체는 B 사슬의 N-말단 아미노산 잔기의 α-아미노기 또는 모 인슐린의 B 사슬에 존재하는 Lys 잔기의 ε-아미노기에 부착된 측쇄를 갖고, 측쇄는 하기 일반식으로 존재하는 것을 특징으로 하는 인슐린 유도체:
-W-X-Y-Z
상기식에서, W는:
● 측쇄에서 카르복실산기를 갖는 α-아미노산 잔기로서, 이 잔기는 그것의 카르복실산기 중 하나와 B 사슬의 N-말단 아미노산 잔기의 α-아미노기와 함께 또는 모 인슐린의 B 사슬에 존재하는 Lys 잔기의 ε-아미노기와 함께 아미드기를 형성하며;
● 아미드 결합을 통해 연결된 두 개, 세 개 또는 네 개의 α-아미노산 잔기로 구성된 사슬로서, 이 사슬은 B 사슬의 N-말단 아미노산 잔기의 α-아미노기 또는 모 인슐린의 B 사슬에 존재하는 Lys 잔기의 ε-아미노기에 -아미드 결합을 통해- 연결되고, W의 아미노산 잔기는 중성 측쇄를 갖는 아미노산 잔기 및 측쇄에서 카르복실산기를 갖는 아미노산 잔기의 그룹에서 선택되어 W가 측쇄에서 카르복실산기를 갖는 적어도 하나의 아미노산 잔기를 갖도록 하며; 또는
● X와 B 사슬의 N-말단 아미노산 잔기의 α-아미노기 또는 모 인슐린의 B 사슬에 존재하는 Lys 잔기의 ε-아미노기의 공유 결합이고;
X는:
● -CO-;
● -COCH(COOH)CO-;
● -CON(CH2COOH)CH2 CO-;
● -CON(CH2COOH)CH2CON(CH2COOH)CH2 CO-;
● -CON(CH2CH2COOH)CH2CH2 CO-;
● -CON(CH2CH2COOH)CH2CH2CON(CH2CH2COOH)CH2CH2 CO-;
● -CONHCH(COOH)(CH2)4NHCO-;
● -CON(CH2CH2COOH)CH2 CO-; 또는
● -CON(CH2COOH)CH2CH2 CO-이어서
a) W가 아미노산 잔기 또는 아미노산 잔기의 사슬일 때, 밑줄 친 카르보닐 탄소로부터의 결합을 통해 W에서 아미노기와 아미드 결합을 형성하거나,
b) W가 공유 결합일 때, 밑줄 친 카르보닐 탄소로부터의 결합을 통해 B 사슬에서의 N-말단 α-아미노기 또는 모 인슐린의 B 사슬에 존재하는 Lys 잔기의 ε-아미노기와 아미드 결합을 형성하며;
Y는:
● -(CH2)m-, m은 6 내지 32의 범위 내의 정수;
● 10 내지 32의 범위 내로 사슬에서 탄소 원자의 전체 수를 제공하는데 충분한 1, 2 또는 3개 -CH=CH-기 및 다수의 -CH2-기를 포함하는 2가 탄화수소 사슬;
● 화학식-(CH2)vC6H4(CH2)W-의 2가 탄화수소 사슬, v 및 w는 정수이거나, v 및 w의 합이 6 내지 30의 범위 안에 있도록 그들 중 하나는 0이고; 및
Z는:
● -COOH;
● -COAsp;
● -COGlu;
● -COGly;
● -COSar;
● -CH(CO-COH)2;
● -N(CH2COOH)2;
● -SO3H; 또는
● -PO3H이고;
그리고 임의의 Zn2 + 복합체이고, 단, W가 공유 결합이고 X가 -CO-일 때, Z는 -COOH와 다르다.
34. -문단 33에 있어서, 측쇄 -W-X-Y-Z는 모 인슐린의 B 사슬의 N-말단 아미노산 잔기의 α-아미노기에 부착된 것을 특징으로 하는 인슐린 유도체.
35. 문단 33에 있어서, 측쇄 -W-X-Y-Z는 모 인슐린의 B 사슬에 존재하는 Lys 잔기의 ε-아미노기에 부착된 것을 특징으로 하는 인슐린 유도체.
36. 문단 33-35 중 임의의 한 문단에 있어서, W는 공유 결합인 것을 특징으로 하는 인슐린 유도체.
37. 문단 33-35 중 임의의 한 문단에 있어서, W는 4 내지 10개 탄소 원자를 갖는 α-아미노산 잔기인 것을 특징으로 하는 인슐린 유도체.
38. 문단 37에 있어서, W는 α-Asp, β-Asp, α-Glu, γ-Glu, α-hGlu 및 δ-hGlu로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 인슐린 유도체.
39. 문단 33-35 중 임의의 한 문단에 있어서, W는 하나는 4 내지 10개 탄소 원자 및 자유 카르복실산기를 갖고, 다른 것은 2 내지 11개 탄소 원자를 갖지만 자유 카르복실산기는 없는 두 개의 α-아미노산 잔기로 구성된 사슬인 것을 특징으로 하는 인슐린 유도체.
40. 문단 39에 있어서, W는 α-Asp-Gly; Gly-α-Asp; β-Asp-Gly; Gly-β-Asp; α-Glu-Gly; Gly-α-Glu; γ-Glu-Gly; Gly-γ-Glu; α-hGlu-Gly; Gly-α-hGlu; δ-hGlu-Gly; 및 Gly-δ-hGlu로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 인슐린 유도체.
41. 문단 33-35 중 임의의 한 문단에 있어서, W는 독립적으로 4 내지 10개 탄소 원자를 갖고 모두 자유 카르복실산기를 갖는, 두 개의 α-아미노산 잔기로 구성된 사슬인 것을 특징으로 하는 인슐린 유도체.
42. 문단 41에 있어서, W는 α-Aspα-Asp; α-Aspα-Glu; α-Aspα-hGlu; α-Aspβ-Asp; α-Aspγ-Glu; α-Aspδ-hGlu; β-Aspα-Asp; β-Aspα-Glu; β-Aspα-hGlu; β-Aspβ-Asp; β-Aspγ-Glu; β-Aspδ-hGlu; α-Gluα-Asp; α-Gluα-Glu; α-Gluα-hGlu; α-Gluβ-Asp; α-Gluγ-Glu; α-Gluδ-hGlu; γ-Gluα-Asp; γ-Gluα-Glu; γ-Gluα-hGlu; γ-Gluβ-Asp; γ-Gluγ-Glu; γ-Gluδ-hGlu; α-hGluα-Asp; α-hGluα-Glu; α-hGluα-hGlu; α-hGluβ-Asp; α-hGluγ-Glu; α-hGluδ-hGlu; δ-hGluα-Asp; δ-hGluα-Glu; δ-hGluα-hGlu; δ-hGluβ-Asp; δ-hGluγ-Glu; 및 δ-hGluδ-hGlu으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 인슐린 유도체.
43. 문단 33-42 중 임의의 한 문단에 있어서, X는 -CO- 또는 -CH(COOH)CO-인 것을 특징으로 하는 인슐린 유도체.
44. 문단 33-43 중 임의의 한 문단에 있어서, X는
● -CON(CH2COOH)CH2 CO-;
● -CON(CH2COOH)CH2CON(CH2COOH)CH2 CO-;
● -CON(CH2CH2COOH)CH2CH2 CO-;
● -CON(CH2CH2COOH)CH2CH2CON(CH2CH2COOH)CH2CH2 CO-;
● -CON(CH2CH2COOH)CH2 CO-; 또는
● -CON(CH2COOH)CH2CH2 CO-인 것을 특징으로 하는 인슐린 유도체.
45. 문단 33-44 중 임의의 한 문단에 있어서, Y는 -(CH2)m-이고, m은 6 내지 32, 8 내지 20, 12 내지 20 또는 12-16의 범위 내 정수인 것을 특징으로 하는 인슐린 유도체.
46. 문단 33-45 중 임의의 한 문단에 있어서, Z는 -COOH인 것을 특징으로 하는 인슐린 유도체.
47. 문단 33-45 중 임의의 한 문단에 있어서, Z는 -CH(COOH)2인 것을 특징으로 하는 인슐린 유도체.
48. 문단 33-45 중 임의의 한 문단에 있어서, Z는 -N(CH2COOH)2인 것을 특징으로 하는 인슐린 유도체.
49. 문단 33-45 중 임의의 한 문단에 있어서, Z는 -SO3H인 것을 특징으로 하는 인슐린 유도체.
50. 문단 33-45 중 임의의 한 문단에 있어서, Z는 -PO3H인 것을 특징으로 하는 인슐린 유도체.
51. 문단 33-50 중 임의의 한 문단에 있어서 모 인슐린은 위치 A21에서 Asn 또는 Gly를 갖는 것을 특징으로 하는 인슐린 유도체.
52. 문단 33-50 중 임의의 한 문단에 있어서, 모 인슐린은 des(B1) 유사체인 것을 특징으로 하는 인슐린 유도체.
53. 문단 33-50 중 임의의 한 문단에 있어서, 모 인슐린은 des(B30) 유사체인 것을 특징으로 하는 인슐린 유도체.
54. 문단 33-50 중 임의의 한 문단에 있어서, 모 인슐린에서 위치 B29는 Cys, Met, Arg 및 Lys를 제외한 임의의 코드가능한 아미노산일 수 있고, 위치 B30에서 아미노산은 Lys인 것을 특징으로 하는 인슐린 유도체.
55. 문단 33-50 중 임의의 한 문단에 있어서, 모 인슐린은 위치 B29에서 Thr을 갖고 위치 B30에서 Lys을 갖는 것을 특징으로 하는 인슐린 유도체.
56. 문단 33-50 중 임의의 한 문단에 있어서, 모 인슐린은 인간 인슐린; des(B1) 인간 인슐린; des(B30) 인간 인슐린; GlyA21 인간 인슐린; GlyA21 des(B30) 인간 인슐린; spB28 인간 인슐린; 돼지 인슐린; LysB28ProB29 인간 인슐린; GlyA21ArgB31ArgB32 인간 인슐린; 및 LysB3GluB29 인간 인슐린으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 인슐린 유도체.
57. 문단 33에 있어서, 인슐린 유도체는 NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)14CO)-γ-Glu)des(B30) 인간 인슐린; NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)15CO)-γ-Glu)des(B30) 인간 인슐린; NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)16CO)-γ-Glu)des(B30) 인간 인슐린; NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)17CO)-γ-Glu)des(B30) 인간 인슐린; NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)18CO)-γ-Glu)des(B30) 인간 인슐린; NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)16CO)-γ-Glu-N-(γ-Glu))des(B30) 인간 인슐린; NεB29-(Nα-(Asp-OC(CH2)16CO)-γ-Glu)des(B30) 인간 인슐린; NεB29-(Nα-(Glu-OC(CH2)14CO)-γ-Glu)des(B30) 인간 인슐린; NεB29-(Nα-(Glu-OC(CH2)14CO-)des(B30) 인간 인슐린; NεB29-(Nα-(Asp-OC(CH2)16CO-)des(B30) 인간 인슐린; NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)16CO)-α-Glu-N-(β-Asp))des(B30) 인간 인슐린; NεB29-(Nα-(Gly-OC(CH2)13CO)-γ-Glu)des(B30) 인간 인슐린; NεB29-(Nα-(Sar-OC(CH2)13CO)-γ-Glu)des(B30) 인간 인슐린; NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)13CO)-γ-Glu)des(B30) 인간 인슐린; NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)13CO)-β-Asp)des(B30) 인간 인슐린; NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)13CO)-α-Glu)des(B30) 인간 인슐린; NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)16CO)-γ-D-Glu)des(B30) 인간 인슐린; NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)14CO)-β-D-Asp)des(B30) 인간 인슐린; NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)14CO)-β-D-Asp)des(B30) 인간 인슐린; NεB29-(N-HOOC(CH2)16CO-β-D-Asp)des(B30) 인간 인슐린; NεB29-(N-HOOC(CH2)14CO-IDA)des(B30) 인간 인슐린; NεB29-[N-(HOOC(CH2)16CO)-N-(카르복시에틸)-Gly]des(B30) 인간 인슐린; NεB29-[N-(HOOC(CH2)14CO)-N-(카르복시에틸)-Gly]des(B30) 인간 인슐린; 및 NεB29-[N-(HOOC(CH2)14CO)-N-(카르복시메틸)-β-Ala]des(B30) 인간 인슐린으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 인슐린 유도체로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 인슐린 유도체.
58. 문단 57에 있어서, 인슐린 유도체는 NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)14CO)-γ-Glu)des(B30) 인간 인슐린인 것을 특징으로 하는 인슐린 유도체.
59. 문단 57에 있어서, 인슐린 유도체는 NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)15CO)-γ-Glu)des(B30) 인간 인슐린인 것을 특징으로 하는 인슐린 유도체.
60. 문단 57에 있어서, 인슐린 유도체는 NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)16CO)-γ-Glu)des(B30) 인간 인슐린인 것을 특징으로 하는 인슐린 유도체.
61. 문단 57에 있어서, 인슐린 유도체는 NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)17CO)-γ-Glu)des(B30) 인간 인슐린인 것을 특징으로 하는 인슐린 유도체.
62. 문단 57에 있어서, 인슐린 유도체는 NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)18CO)-γ-Glu)des(B30) 인간 인슐린인 것을 특징으로 하는 인슐린 유도체.
63. 문단 57에 있어서, 인슐린 유도체는 NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)16CO)-γ-Glu-N-(γ-Glu))des(B30) 인간 인슐린인 것을 특징으로 하는 인슐린 유도체.
64. 문단 57에 있어서, 인슐린 유도체는 NεB29-(Nα-(Asp-OC(CH2)16CO)-γ-Glu)des(B30) 인간 인슐린인 것을 특징으로 하는 인슐린 유도체.
65. 문단 57에 있어서, 인슐린 유도체는 NεB29-(Nα-(Glu-OC(CH2)14CO)-γ-Glu)des(B30) 인간 인슐린인 것을 특징으로 하는 인슐린 유도체.
66. 문단 57에 있어서, 인슐린 유도체는 NεB29-(Nα-(Glu-OC(CH2)14CO-)des(B30) 인간 인슐린인 것을 특징으로 하는 인슐린 유도체.
67. 문단 57에 있어서, 인슐린 유도체는 NεB29-(Nα-(Asp-OC(CH2)16CO-)des(B30) 인간 인슐린인 것을 특징으로 하는 인슐린 유도체.
68. 문단 57에 있어서, 인슐린 유도체는 NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)16CO)-α-Glu-N-(β-Asp))des(B30) 인간 인슐린인 것을 특징으로 하는 인슐린 유도체.
69. 문단 57에 있어서, 인슐린 유도체는 NεB29-(Nα-(Gly-OC(CH2)13CO)-γ-Glu)des(B30) 인간 인슐린인 것을 특징으로 하는 인슐린 유도체.
70. 문단 57에 있어서, 인슐린 유도체는 NεB29-(Nα-(Sar-OC(CH2)13CO)-γ-Glu)des(B30) 인간 인슐린인 것을 특징으로 하는 인슐린 유도체.
71. 문단 57에 있어서, 인슐린 유도체는 NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)13CO)-γ-Glu)des(B30) 인간 인슐린인 것을 특징으로 하는 인슐린 유도체.
72. 문단 57에 있어서, 인슐린 유도체는 NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)13CO)-β-Asp)des(B30) 인간 인슐린인 것을 특징으로 하는 인슐린 유도체.
73. 문단 57에 있어서, 인슐린 유도체는 NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)13CO)-α-Glu)des(B30) 인간 인슐린인 것을 특징으로 하는 인슐린 유도체.
74. 문단 57에 있어서, 인슐린 유도체는 NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)16CO)-γ-D-Glu)des(B30) 인간 인슐린인 것을 특징으로 하는 인슐린 유도체.
75. 문단 57에 있어서, 인슐린 유도체는 NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)14CO)-β-D-Asp)des(B30) 인간 인슐린인 것을 특징으로 하는 인슐린 유도체.
76. 문단 57에 있어서, 인슐린 유도체는 NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)14CO)-β-D-Asp)des(B30) 인간 인슐린인 것을 특징으로 하는 인슐린 유도체.
77. 문단 57에 있어서, 인슐린 유도체는 NεB29-(N-HOOC(CH2)16CO-β-D-Asp)des(B30) 인간 인슐린인 것을 특징으로 하는 인슐린 유도체.
78. 문단 57에 있어서, 인슐린 유도체는 NεB29-(N-HOOC(CH2)14CO-IDA)des(B30) 인간 인슐린인 것을 특징으로 하는 인슐린 유도체.
79. 문단 57에 있어서, 인슐린 유도체는 NεB29-(N-(HOOC(CH2)16CO)-N-(카르복시에틸)-Gly]des(B30) 인간 인슐린인 것을 특징으로 하는 인슐린 유도체.
80. 문단 57에 있어서, 인슐린 유도체는 NεB29-[N-(HOOC(CH2)14CO)-N-(카르복시에틸)-Gly]des(B30) 인간 인슐린인 것을 특징으로 하는 인슐린 유도체.
81. 문단 57에 있어서, 인슐린 유도체는 NεB29-[N-(HOOC(CH2)14CO)-N-(카르복시메틸)-β-Ala]des(B30) 인간 인슐린인 것을 특징으로 하는 인슐린 유도체.
82. 문단 33-57 중 임의의 한 문단에 있어서, 인슐린 유도체는 아연 복합체의 형태이고, 각각의 인슐린 6량체는 두 개의 아연 이온, 세 개의 아연 이온, 네 개의 아연 이온, 다섯 개의 아연 이온, 여섯 개의 아연 이온, 일곱 개의 아연 이온, 여덟 개의 아연 이온, 아홉 개의 아연 이온 또는 열 개의 아연 이온과 결합하는 것을 특징으로 하는 인슐린 유도체.
83. 문단 1 내지 문단 82 중 어느 한 문단에 있어서, 질병 또는 이상은 진성 당뇨병 또는 고혈당, 전-당뇨, 약화된 글루코오스 내성, 대사 증후군, 비만, 악액질, 생체 내 베타 세포 손실/죽음, 과도한 식욕, 및 염증으로 특징지어지는 다른 이상으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 인슐린 유도체.
84. 문단 83에 있어서, 진성 당뇨병은 타입 1 또는 2 당뇨인 것을 특징으로 하는 인슐린 유도체.
85. 문단 83에 있어서, 진성 당뇨병은 경구 항-당뇨 치료가 실패한, 타입 2 당뇨인 것을 특징으로 하는 인슐린 유도체.
86. 문단 1 내지 문단 86 중 어느 한 문단에 있어서, 연장된 작용 프로파일을 나타내는 자연 발생 인슐린, 유사체 또는 유도체는 주사에 의해 투여되는 것을 특징으로 하는 인슐린 유도체.
87. 문단 1 내지 문단 87 중 어느 한 문단에 있어서, 인슐린 유도체는 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 운반체 및/또는 희석제 및/또는 부형제와 함께 제형화되는 것을 특징으로 하는 인슐린 유도체.
88. 인슐린 유도체가 문단 1-87 중 임의의 어느 한 문단에서 정의되고, 진성 당뇨병 또는 고혈당, 전-당뇨, 약화된 글루코오스 내성, 대사 증후군, 비만, 악액질, 생체 내 베타 세포 손실/죽음, 과도한 식욕, 및 염증에 의해 특징화되는 다른 이상의 치료를 위한 약학적 조성물의 제조에서의 인슐린 유도체의 용도.
인슐린, 인슐린 유사체 또는 이의 유도체의 제형
자연 발생 인슐린, 인슐린 유사체, 또는 자연 발생 인슐린 또는 인슐린 유사체의 유도체를 함유하는 약학적 조성물을 본 발명에서 "인슐린 조성물"로 명명한다. 본 발명을 실시하기 위하여 인슐린 조성물을 이런 치료를 필요로 하는 환자에게 말초로 투여할 수 있다. 말초 투여는 시린지, 선택적으로 펜-유사 시린지의 수단에 의한 피하, 근육 내 또는 정맥 주사에 의해 수행될 수 있다. 선택적으로, 말초 투여는 주입 펌프의 수단에 의해 수행될 수 있다. 나아간 선택은 인슐린 조성물을 바람직하게는 목적을 위해 특이적으로 설계된 조성물, 분말 또는 용액으로 코 또는 폐로 투여하는 것이다.
주입가능한 인슐린 조성물은 원하는 최종 산물을 제공하기 위해 적절하도록 성분을 용해하고 혼합하는 단계를 포함하는 약학 산업의 전통적인 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 따라서, 하나의 절차에 따라서; 천연 인슐린, 유사체 또는 유도체를 제조될 조성물의 최종 부피보다 더 적은 양의 물에 용해시킨다. 등장제; 방부제 및 버퍼를 필요한 만큼 첨가하고, 필요하다면 용액의 pH 값을 산, 예컨대 염산, 또는 염, 예컨대 수성 수산화나트륨을 사용하여 적정한다. 마지막으로, 용액의 부피를 물로 성분의 원하는 농도를 제공하기 위해 맞춘다.
버퍼는 전형적으로 나트륨 아세테이트, 나트륨 카르보네이트, 시트레이트, 글리실글리신, 히스티딘, 글리신, 리신, 아르기닌, 나트륨 디하이드로겐 포스페이트, 디나트륨 수소 포스페이트, 나트륨 포스페이트, 및 트리스(하이드록시메틸)-아미노메탄, 비신, 트리신, 말산, 숙시네이트, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 아스파르트산 또는 이들의 혼합으로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 이들 특이적 버퍼의 각각은 본 발명의 구체예에서 유용한 대안을 구성한다.
본 발명의 나아간 구체예에서 제형은 페놀, o-크레졸, m-크레졸, p-크레졸, 메틸 p-하이드록시벤조에이트, 프로필 p-하이드록시벤조에이트, 2-페녹시에탄올, 부틸 p-하이드록시벤조에이트, 2-페닐에탄올, 벤질 알콜, 클로로부탄올, 및 티오메로잘, 브로노폴, 벤조산, 이미드유레아, 클로로헥시딘, 나트륨 디하이드로아세테이트, 클로로크레졸, 에틸 p-하이드록시벤조에이트, 벤제토늄 클로라이드, 클로르페네신(3p-클로르페녹시프로판-1,2-디올) 또는 이들의 혼합으로 구성되는 그룹으로부터 선택될 수 있는 약학적으로 허용가능한 방부제를 더 포함한다. 본 발명의 나아간 구체예에서 방부제는 0.1 mg/ml 내지 20 mg/ml의 농도로 존재한다. 본 발명의 나아간 구체예에서 방부제는 0.1 mg/ml 내지 5 mg/ml의 농도로 존재한다. 본 발명의 나아간 구체예에서 방부제는 5 mg/ml 내지 10 mg/ml의 농도로 존재한다. 본 발명의 나아간 구체예에서 방부제는 10 mg/ml 내지 20 mg/ml의 농도로 존재한다. 이들 특이적 방부제의 각각은 본 발명의 선택적 구체예를 구성한다. 약학적 조성물에서 방부제의 사용은 당업자에게 잘 알려져 있다. 편의를 위해, 참고문헌이 Remington에 대하여 만들어졌다: The Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, 1995.
본 발명의 나아간 구체예에서 제형은 염(예컨대 나트륨 클로라이드); 당 또는 당 알콜, 아미노산(예컨대 L-글리신, L-히스티딘, 아르기닌, 리신, 이소류신, 아스파르트산, 트립토판, 트레오닌); 알디톨(예컨대 글리세롤(글리세린e), 1,2-프로판디올(프로필렌글리콜), 1,3-프로판디올, 1,3-부탄디올) 폴리에틸렌글리콜(예컨대 PEG400), 또는 이들의 혼합으로 구성되는 그룹으로부터 선택될 수 있는 등장제를 더 포함할 수 있다. 예를 들면 프룩토오스, 글루코오스, 만노오스, 소르보오스, 자일로오스, 말토오스, 락토오스, 수크로오스, 트레할로스, 덱스트란, 풀루란, 덱스트린, 사이클로덱스트린, 수용성 녹말, 하이드록시에틸 녹말 및 카르복시메틸셀룰로오스-Na를 포함하는 모노-, 디-, 또는 폴리사카라이드, 또는 수용성 글루칸과 같은 임의의 당이 사용될 수 있다. 한 구체예에서 당 첨가물은 수크로오스이다. 당 알콜은 적어도 하나의 -OH기를 갖는 C4-C8 탄화수소로서 정의되고, 예를 들면, 만니톨, 소르비톨, 인노시톨, 갈락티톨, 둘시톨, 자일리톨, 및 아라비톨을 포함한다. 한 구체예에서 당 알콜 첨가물은 만니톨이다. 앞에서 언급한 당 또는 당 알콜은 개별적으로 또는 조합하여 사용될 수 있다. 당 또는 당 알콜이 액체 제형에서 가용성이고, 본 발명의 방법을 사용하여 달성되는 안정화 효과에 불리한 효과가 없다면, 사용되는 양에 대하여 고정된 제한이 없다. 한 구체예에서, 당 또는 당 알콜 농도는 약 1 mg/ml 내지 약 150 mg/ml이다. 본 발명의 나아간 구체예에서 등장제는 1 mg/ml 내지 50 mg/ml의 농도로 존재한다. 본 발명의 나아간 구체예에서 등장제는 1 mg/ml 내지 7 mg/ml의 농도로 존재한다. 본 발명의 나아간 구체예에서 등장제는 8 mg/ml 내지 24 mg/ml의 농도로 존재한다. 본 발명의 나아간 구체예에서 등장제는 25 mg/ml 내지 50 mg/ml의 농도로 존재한다. 이들 특이적 등장제의 각각은 본 발명의 선택적 구체예를 구성한다. 약학적 조성물에서 등장제의 사용은 당업자에게 잘 알려져 있다. 편의를 위해, 참고문헌이 Remington에 대하여 만들어졌다: The Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, 1995.
전형적 등장제는 나트륨 클로라이드, 만니톨, 디메틸 술폰 및 글리세롤이고, 전형적 방부제는 페놀, m-크레졸, 메틸 p-하이드록시벤조에이트 및 벤질 알콜이다.
적절한 버퍼의 예시는 나트륨 아세테이트, 글리실글리신, HEPES(4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진에탄설폰산), 트리스(2-아미노-2-하이드록시메틸-1,3-프로판디올), 및 나트륨 포스페이트이다.
코 투여를 위한 조성물은 예를 들면 유럽 특허 번호 272097(Novo Nordisk A/S)에서 기술된 것과 같이 제조될 수 있다.
본 발명의 인슐린 조성물은 인슐린에 민감한 상태의 치료에 유용하게 사용될 수 있다. 따라서, 그들은 예를 들면, 심각하게 부상을 입은 사람 및 주요 수술을 겪었던 사람에서 때때로 보이는 것과 같은 타입 1 당뇨, 타입 2 당뇨 및 고혈당의 치료에서 사용될 수 있다. 임의의 환자에 대한 최적 투여량 수준은 사용된 특이적 인슐린, 유사체 또는 유도체의 효능, 연령, 체중, 물리적 활성, 및 환자의 식이, 다른 약물과의 가능한 조합, 치료할 상태의 심각성을 포함하는 다양한 인자에 의존할 것이다. 투약 요법을 알려진 인슐린 조성물에 대한 것과 같은 유사한 방법으로 당업자에 의해 각각의 개별 환자에 대하여 결정하는 것을 권하지만, 투약 간격에 대한 본 가르침을 고려하여야 한다.
적절할 때, 인슐린 조성물은 다른 타입의 인슐린, 예컨대 작용의 더욱 빠른 징후를 갖는 인슐린 유사체와의 조합으로 사용될 수 있다. 이런 인슐린 유사체의 예시는 예컨대 공개 번호 EP 214826(Novo Nordisk A/S), EP 375437(Novo Nordisk A/S) 및 EP 383472(Eli Lilly & Co.)를 갖는 유럽 특허 출원에서 기술된다.
본 발명은 보호의 범주를 제한하는 것으로 해석되지 않는 하기 실시예에 의해 더 설명된다.
정의
본 발명에서 사용된바 "인슐린 유사체"는 자연 발생 인슐린의 구조 예를 들면, 인간 인슐린의 것으로부터 자연 발생 인슐린에서 생긴 적어도 하나의 아미노산 잔기를 결실 및/또는 교체하는 것에 의해 및/또는 적어도 하나의 아미노산을 첨가하는 것에 의해 형식적으로 유도될 수 있는 분자 구조를 갖는 폴리펩티드를 의미한다. 첨가 및/또는 교체된 아미노산 잔기는 코드가능한 아미노산 잔기 또는 다른 자연 발생 잔기 도는 순수하게 합성된 아미노산 잔기 중 어느 하나일 수 있다. 인슐린 유사체는 B 사슬의 위치 28이 중성 Pro 잔기에서 Asp, Lys, 또는 Ile 중 하나로 변형된 것일 수 있다. 다른 구체예에서 위치 B29에서의 Lys는 Pro로 변형된다. 한 구체예에서 B30은 Lys일 수 있고, 게다가 B29는 Cys, Met, Arg 및 Lys을 제외한 임의의 코드가능한 아미노산일 수 있다.
또한, 위치 A21에서의 Asn은 Ala, Gln, Glu, Gly, His, Ile, Leu, Met, Ser, Thr, Trp, Tyr 또는 Val, 특히 Gly, Ala, Ser, 또는 Thr, 그리고 바람직하게는 Gly로 변형될 수 있다. 더욱이, 위치 B3에서의 Asn은 Lys 또는 Asp로 변형될 수 있다. 인슐린 유사체의 나아간 예시는 des(B30) 인간 인슐린; des(B30) 인간 인슐린 유사체; PheB1가 결실된 인슐린 유사체; A-사슬 및/또는 B-사슬이 N-말단 신장을 갖는 인슐린 유사체 및 A-사슬 및/또는 B-사슬이 C-말단 신장을 갖는 인슐린 유사체이다. 따라서 하나 또는 두 개의 Arg이 위치 B1에 첨가될 수 있다.
본 발명의 측면에서 최대 17개의 아미노산이 변형되었다. 본 발명의 측면에서 최대 15개의 아미노산이 변형되었다. 본 발명의 측면에서 최대 10개의 아미노산이 변형되었다. 본 발명의 측면에서 최대 8개의 아미노산이 변형되었다. 본 발명의 측면에서 최대 7개의 아미노산이 변형되었다. 본 발명의 측면에서 최대 6개의 아미노산이 변형되었다. 본 발명의 측면에서 최대 5개의 아미노산이 변형되었다. 본 발명의 측면에서 최대 4개의 아미노산이 변형되었다. 본 발명의 측면에서 최대 3개의 아미노산이 변형되었다. 본 발명의 측면에서 최대 2개의 아미노산이 변형되었다. 본 발명의 측면에서 1개 아미노산이 변형되었다.
본 발명에서 사용된바 "인슐린 유도체"는 예컨대 인슐린 주쇄의 하나 이상의 위치에 측쇄를 도입하는 것에 의해, 인슐린에서 아미노산 잔기의 기를 산화 또는 환원하는 것에 의해, 또는 자유 카르복실기를 에스테르기 또는 아실화 자유 아미노기 또는 하이드록시기로 변환하는 것에 의해 화학적으로 변형된 자연 발생 인슐린 또는 인슐린 유사체를 의미한다.
"desB30 인슐린", " desB30 인간 인슐린"은 B30 아미노산 잔기가 없는 천연 인슐린 또는 이의 유사체를 의미한다. 유사하게, "desB29desB30 인슐린" 또는 "desB29desB30 인간 인슐린"은 B29 및 B30 아미노산 잔기가 없는 천연 인슐린 또는 이의 유사체를 의미한다.
"B1", "A1" 등은 각각 인슐린의 B-사슬의 위치 1에서의 아미노산 잔기(N-말단 끝부터 셈), 인슐린의 A-사슬의 위치 1에서의 아미노산 잔기(N-말단 끝부터 셈)를 의미한다. 또한, 특이적 위치에서의 아미노산 잔기는 예컨대 위치 B1에서의 아미노산 잔기가 페닐알라닌 잔기인 것을 의미하는 PheB1로서 표시될 수 있다.
본 발명에서 사용된 것과 같이 "인슐린"은 CysA7 및 CysB7 사이 및 CysA20 및 CysB19 사이의 이황화 결합 및 CysA6 및 CysA11 사이의 내부 이황화 결합을 갖는 인간 인슐린, 돼지 인슐린 또는 소 인슐린을 의미한다.
"모 인슐린"은 인간 인슐린 또는 돼지 인슐린과 같은 자연 발생 인슐린을 의미한다. 선택적으로, 모 인슐린은 인슐린 유사체일 수 있다.
본 발명에서 사용된 것과 같은 용어 " 블런팅 없음"은 속효성 인슐린 및 아세틸화 인슐린을 분리된 제형에서 투여하였을 때, 속효성 인슐린 및 아세틸화 인슐린 모두를 하나의 제형으로 제형화했을 때의 작용의 프로파일과 동일하거나 실질적으로 동일한 작용의 프로파일을 갖는 것을 의미한다.
표현 "코드가능한 아미노산" 또는 "코드가능한 아미노산 잔기"는 뉴클레오티드의 3문자("코돈")에 의해 암호화될 수 있는 아미노산 또는 아미노산 잔기를 지칭하기 위해 사용된다.
hGlu는 호모글루탐산이다.
α-Asp는 -HNCH(CO)CH2COOH-의 L-형이다.
β-Asp는 -HNCH(COOH)CH2CO-의 L-형이다.
α-Glu는 -HNCH(CO)CH2CH2COOH-의 L-형이다.
γ-Glu는 -HNCH(COOH)CH2CH2CO-의 L-형이다.
α-hGlu는 -HNCH(CO)CH2CH2CH2COOH-의 L-형이다.
δ-hGlu는 -HNCH(COOH)CH2CH2CH2CO-의 L-형이다.
β-Ala는 -NH-CH2-CH2-COOH-이다.
Sar는 사코신(N-메틸글리신)이다.
표현 "측쇄에서 카르복실산기를 갖는 아미노산 잔기"는 Asp, Glu 및 hGlu 같은 아미노산 잔기를 가리킨다. 아미노산은 L- 또는 D-배열 중 어느 하나일 수 있다. 아무것도 특정되지 않았다면, 아미노산 잔기는 L 배열로 이해된다.
표현 "중성 측쇄를 갖는 아미노산 잔기"는 Gly, Ala, Val, Leu, Ile, Phe, Pro, Ser, Thr, Cys, Met, Tyr, Asn 및 Gln 같은 아미노산 잔기를 가리킨다.
본 발명에 따른 인슐린 유도체가 "생리학적 pH 값에서 가용성"일 것으로 언급될 때, 인슐린 유도체는 생리학적 pH 값에서 완전히 용해되는 주입가능한 인슐린 조성물로 제조하기 위해 사용될 수 있음을 의미한다. 이런 바람직한 용해도는 인슐린 유도체 단독의 고유한 특성 또는 인슐린 유도체 및 운반체에서 함유된 하나 이상의 성분 사이의 바람직한 상호 작용의 결과 중 어느 하나에 기인할 수 있다.
하기 약어가 명세서 및 실시예에서 사용되었다:
IDA: 이미노디아세트산
Sar: 사코신(N-메틸-글리신)
Su: 숙시니미딜= 2,5-디옥소-피롤리딘-1-일
본 발명은 하기 문단에서 더 요약될 것이다:
1. 자연 발생 인슐린, 인슐린 유사체 또는 자연 발생 인슐린 또는 인슐린 유사체의 유도체의 유효 투여량을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 자연 발생 인슐린, 인슐린 유사체, 또는 유도체가 연장된 작용 프로파일을 나타내며, 상기 투여량이 24시간보다 긴 간격으로 투여되는 것을 특징으로 하는 인슐린의 투여가 이익이 될 이상 또는 질병의 치료를 위한 방법.
2. 제 1항에 있어서, 상기 투여량은 적어도 36시간의 간격으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
3. 제 2항에 있어서, 상기 투여량은 적어도 48시간의 간격으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
4. 제 3항에 있어서, 상기 투여량은 적어도 72시간의 간격으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
5. 제 4항에 있어서, 상기 투여량은 적어도 96시간의 간격으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
6. 제 5항에 있어서, 상기 투여량은 적어도 120시간의 간격으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
7. 제 6항에 있어서, 상기 투여량은 적어도 144시간의 간격으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
8. 제 7항에 있어서, 상기 투여량은 적어도 168시간의 간격으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
9. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여량은 최대 336시간의 간격으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
10. 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여량은 최대 312시간의 간격으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
11. 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여량은 최대 288시간의 간격으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
12. 제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여량은 최대 264시간의 간격으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
13. 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여량은 최대 240시간의 간격으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
14. 제 1항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여량은 최대 216시간의 간격으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
15. 제 1항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여량은 최대 192시간의 간격으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
16. 제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여량은 최대 168시간의 간격으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
17. 제 1항 내지 제 16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여량은 일정한 간격으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
18. 제 17항에 있어서, 상기 투여량은 매 이틀마다 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
19. 제 17항에 있어서, 상기 투여량은 매 3일마다 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
20. 제 17항에 있어서, 상기 투여량은 매 4일마다 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
21. 제 17항에 있어서, 상기 투여량은 매 5일마다 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
22. 제 17항에 있어서, 상기 투여량은 매 6일마다 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
23. 제 17항에 있어서, 상기 투여량은 매 73일마다 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
24. 제 17항에 있어서, 상기 투여량은 매 14일마다 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
25. 제 1항 내지 제 16항 중 어느 한 항에 있어서, 투여량은 고정된 요일에 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
26. 제 25항에 있어서, 투여량은 3개의 고정된 요일에 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
27. 제 25항에 있어서, 투여량은 2개의 고정된 요일에 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
28. 제 26 또는 제 27항에 있어서, 상기 고정된 요일은 서로 인접하지 않는 것을 특징으로 하는 방법.
29. 제 27항에 있어서, 상기 2개의 고정된 요일은 2 내지 3개의 다른 요일에 의해 분리되는 것을 특징으로 하는 방법.
30. 제 1항 내지 제 항 중 어느 한 항에 있어서, 연장된 작용 프로파일을 나타내는 자연 발생 인슐린, 인슐린 유사체 또는 유도체의 투여는 속효성 자연 발생 인슐린, 인슐린 유사체 또는 유도체의 더욱 빈번한 투여 및/또는 비-인슐린 항-당뇨 약물의 투여에 의해 보완되는 것을 특징으로 하는 방법.
31. 제 1항 내지 제 29항 중 어느 한 항에 있어서, 다른 자연 발생 인슐린, 인슐린 유사체 또는 자연 발생 인슐린 또는 인슐린 유사체의 유도체가 실질적으로 상기 환자에게 투여되지 않는 것을 특징으로 하는 방법.
32. 제 31항에 있어서, 연장된 작용 프로파일을 나타내는 자연 발생 인슐린, 인슐린 유사체 또는 유도체의 투여는 비-인슐린 항-당뇨 약물의 투여에 의해 보완되는 것을 특징으로 하는 방법.
33. 제 1항 내지 제 32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 자연 발생 인슐린 또는 상기 인슐린 유사체, 상기 유도체는 B 사슬의 N-말단 아미노산 잔기의 α-아미노기 또는 모 인슐린의 B 사슬에 존재하는 Lys 잔기의 ε-아미노기에 부착된 측쇄를 갖고, 측쇄는 하기 일반식으로 존재하는 것을 특징으로 하는 방법:
-W-X-Y-Z
상기식에서, W는:
● 측쇄에서 카르복실산기를 갖는 α-아미노산 잔기로서, 이 잔기는 그것의 카르복실산기 중 하나와 B 사슬의 N-말단 아미노산 잔기의 α-아미노기와 함께 또는 모 인슐린의 B 사슬에 존재하는 Lys 잔기의 ε-아미노기와 함께 아미드기를 형성하며;
● 아미드 결합을 통해 연결된 두 개, 세 개 또는 네 개의 α-아미노산 잔기로 구성된 사슬로서, 이 사슬은 B 사슬의 N-말단 아미노산 잔기의 α-아미노기 또는 모 인슐린의 B 사슬에 존재하는 Lys 잔기의 ε-아미노기에 -아미드 결합을 통해- 연결되고, W의 아미노산 잔기는 중성 측쇄를 갖는 아미노산 잔기 및 측쇄에서 카르복실산기를 갖는 아미노산 잔기의 그룹에서 선택되어 W가 측쇄에서 카르복실산기를 갖는 적어도 하나의 아미노산 잔기를 갖도록 하며; 또는
● X와 B 사슬의 N-말단 아미노산 잔기의 α-아미노기 또는 모 인슐린의 B 사슬에 존재하는 Lys 잔기의 ε-아미노기의 공유 결합이고;
X는:
● -CO-;
● -COCH(COOH)CO-;
● -CON(CH2COOH)CH2 CO-;
● -CON(CH2COOH)CH2CON(CH2COOH)CH2 CO-;
● -CON(CH2CH2COOH)CH2CH2 CO-;
● -CON(CH2CH2COOH)CH2CH2CON(CH2CH2COOH)CH2CH2 CO-;
● -CONHCH(COOH)(CH2)4NHCO-;
● -CON(CH2CH2COOH)CH2 CO-; 또는
● -CON(CH2COOH)CH2CH2 CO-이어서
a) W가 아미노산 잔기 또는 아미노산 잔기의 사슬일 때, 밑줄 친 카르보닐 탄소로부터의 결합을 통해 W에서 아미노기와 아미드 결합을 형성하거나,
b) W가 공유 결합일 때, 밑줄 친 카르보닐 탄소로부터의 결합을 통해 B 사슬에서의 N-말단 α-아미노기 또는 모 인슐린의 B 사슬에 존재하는 Lys 잔기의 ε-아미노기와 아미드 결합을 형성하며;
Y는:
● -(CH2)m-, m은 6 내지 32의 범위 내의 정수;
● 10 내지 32의 범위 내로 사슬에서 탄소 원자의 전체 수를 제공하는데 충분한 1, 2 또는 3개 -CH=CH-기 및 다수의 -CH2-기를 포함하는 2가 탄화수소 사슬;
● 화학식-(CH2)vC6H4(CH2)W-의 2가 탄화수소 사슬, v 및 w는 정수이거나, v 및 w의 합이 6 내지 30의 범위 안에 있도록 그들 중 하나는 0이고; 및
Z는:
● -COOH;
● -COAsp;
● -COGlu;
● -COGly;
● -COSar;
● -CH(CO-COH)2;
● -N(CH2COOH)2;
● -SO3H; 또는
● -PO3H이고;
그리고 임의의 Zn2 + 복합체이고, 단, W가 공유 결합이고 X가 -CO-일 때, Z는 -COOH와 다르다.
34. 제 33항에 있어서, 측쇄 -W-X-Y-Z는 모 인슐린의 B 사슬의 N-말단 아미노산 잔기의 α-아미노기에 부착된 것을 특징으로 하는 방법.
35. 제 33항에 있어서, 측쇄 -W-X-Y-Z는 모 인슐린의 B 사슬에 존재하는 Lys 잔기의 ε-아미노기에 부착된 것을 특징으로 하는 방법.
36. 제 33항 및 제 35항 중 어느 한 항에 있어서, W는 공유 결합인 것을 특징으로 하는 방법.
37. 제 33항 및 제 35항 중 어느 한 항에 있어서, W는 4 내지 10개 탄소 원자를 갖는 α-아미노산 잔기인 것을 특징으로 하는 방법.
38. 제 37항에 있어서, W는 α-Asp, β-Asp, α-Glu, γ-Glu,α-hGlu 및 δ-hGlu로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
39. 제 33항 및 제 35항 중 어느 한 항에 있어서, W는 하나는 4 내지 10개 탄소 원자 및 자유 카르복실산기를 갖고, 다른 것은 2 내지 11개 탄소 원자를 갖지만 자유 카르복실산기는 없는 두 개의 α-아미노산 잔기로 구성된 사슬인 것을 특징으로 하는 방법.
40. 제 39항에 있어서, W는 α-Asp-Gly; Gly-α-Asp;β-Asp-Gly; Gly-β-Asp; α-Glu-Gly; Gly-α-Glu; γ-Glu-Gly; Gly-γ-Glu; α-hGlu-Gly; Gly-α-hGlu; δ-hGlu-Gly; 및 Gly-δ-hGlu로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
41. 제 33항 및 제 35항 중 어느 한 항에 있어서, W는 독립적으로 4 내지 10개 탄소 원자를 갖고 모두 자유 카르복실산기를 갖는, 두 개의 α-아미노산 잔기로 구성된 사슬인 것을 특징으로 하는 방법.
42. 제 41항에 있어서, W는 α-Aspα-Asp; α-Aspα-Glu;α-Aspα-hGlu; α-Aspβ-Asp; α-Aspγ-Glu; α-Aspδ-hGlu; β-Aspα-Asp; β-Aspα-Glu;β-Aspα-hGlu; β-Aspβ-Asp; β-Aspγ-Glu; β-Aspδ-hGlu; α-Gluα-Asp; α-Gluα-Glu;α-Gluα-hGlu; α-Gluβ-Asp; α-Gluγ-Glu; α-Gluδ-hGlu; γ-Gluα-Asp; γ-Gluα-Glu;γ-Gluα-hGlu; γ-Gluβ-Asp; γ-Gluγ-Glu; γ-Gluδ-hGlu; α-hGluα-Asp;α-hGluα-Glu; α-hGluα-hGlu; α-hGluβ-Asp; α-hGluγ-Glu; α-hGluδ-hGlu;δ-hGluα-Asp; δ-hGluα-Glu; δ-hGluα-hGlu; δ-hGluβ-Asp; δ-hGluγ-Glu; 및δ-hGluδ-hGlu로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
43. 제 33항 내지 제 42항 중 어느 한 항에 있어서, X는 -CO- 또는 -CH(COOH)CO-인 것을 특징으로 하는 방법.
44. 제 33항 내지 제 43항 중 어느 한 항에 있어서, X는
● -N(CH2COOH)CH2 CO-;
● -N(CH2COOH)CH2CON(CH2COOH)CH2 CO-;
● -N(CH2CH2COOH)CH2CH2 CO-;
● -N(CH2CH2COOH)CH2CH2CON(CH2CH2COOH)CH2CH2 CO-;
● -N(CH2CH2COOH)CH2 CO-; 또는
● -N(CH2COOH)CH2CH2 CO-인 것을 특징으로 하는 방법.
45. 제 33항 내지 제 44항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 -(CH2)m-이고, m은 6 내지 32, 8 내지 20, 12 내지 20 또는 12-16의 범위 내 정수인 것을 특징으로 하는 방법.
46. 제 33항 내지 제 45항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 -COOH인 것을 특징으로 하는 방법.
47. 제 33항 내지 제 45항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 -CH(COOH)2인 것을 특징으로 하는 방법.
48. 제 33항 내지 제 45항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 -N(CH2COOH)2인 것을 특징으로 하는 방법.
49. 제 33항 내지 제 45항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 -SO3H인 것을 특징으로 하는 방법.
50. 제 33항 내지 제 45항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 -PO3H인 것을 특징으로 하는 방법.
51. 제 33항 내지 제 50항 중 어느 한 항에 있어서, 모 인슐린은 위치 A21에서 Asn 또는 Gly을 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
52. 제 33항 내지 제 50항 중 어느 한 항에 있어서, 모 인슐린은 des(B1) 유사체인 것을 특징으로 하는 방법.
53. 제 33항 내지 제 50항 중 어느 한 항에 있어서, 모 인슐린은 des(B30) 유사체인 것을 특징으로 하는 방법.
54. 제 33항 내지 제 50항 중 어느 한 항에 있어서, 모 인슐린에서 위치 B29는 Cys, Met, Arg 및 Lys을 제외한 임의의 코드가능한 아미노산일 수 있고, 위치 B30에서 아미노산은 Lys인 것을 특징으로 하는 방법.
55. 제 33항 내지 제 50항 중 어느 한 항에 있어서, 모 인슐린은 위치 B29에서 Thr, 위치 B30에서 Lys을 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
56. 제 33항 내지 제 50항 중 어느 한 항에 있어서, 모 인슐린은 인간 인슐린; des(B1) 인간 인슐린; des(B30) 인간 인슐린; GlyA21 인간 인슐린; GlyA21 des(B30) 인간 인슐린; spB28 인간 인슐린; 돼지 인슐린; LysB28ProB29 인간 인슐린; GlyA21ArgB31ArgB32 인간 인슐린; 및 LysB3GluB29 인간 인슐린으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
57. 제 33항에 있어서, 인슐린 유도체는 NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)14CO)-γ-Glu)des(B30) 인간 인슐린; NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)15CO)-γ-Glu)des(B30) 인간 인슐린; NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)16CO)-γ-Glu)des(B30) 인간 인슐린; NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)17CO)-γ-Glu)des(B30) 인간 인슐린; NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)18CO)-γ-Glu)des(B30) 인간 인슐린; NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)16CO)-γ-Glu-N-(γ-Glu))des(B30) 인간 인슐린; NεB29-(Nα-(Asp-OC(CH2)16CO)-γ-Glu)des(B30) 인간 인슐린; NεB29-(Nα-(Glu-OC(CH2)14CO)-γ-Glu)des(B30) 인간 인슐린; NεB29-(Nα-(Glu-OC(CH2)14CO-)des(B30) 인간 인슐린; NεB29-(Nα-(Asp-OC(CH2)16CO-)des(B30) 인간 인슐린; NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)16CO)-α-Glu-N-(β-Asp))des(B30) 인간 인슐린; NεB29-(Nα-(Gly-OC(CH2)13CO)-γ-Glu)des(B30) 인간 인슐린; NεB29-(Nα-(Sar-OC(CH2)13CO)-γ-Glu)des(B30) 인간 인슐린; NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)13CO)-γ-Glu)des(B30) 인간 인슐린; NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)13CO)-β-Asp)des(B30) 인간 인슐린; NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)13CO)-α-Glu)des(B30) 인간 인슐린; NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)16CO)-γ-D-Glu)des(B30) 인간 인슐린; NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)14CO)-β-D-Asp)des(B30) 인간 인슐린; NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)14CO)-β-D-Asp)des(B30) 인간 인슐린; NεB29-(N-HOOC(CH2)16CO-β-D-Asp)des(B30) 인간 인슐린; NεB29-(N-HOOC(CH2)14CO-IDA)des(B30) 인간 인슐린; NεB29-[N-(HOOC(CH2)16CO)-N-(카르복시에틸)-Gly]des(B30) 인간 인슐린; NεB29-[N-(HOOC(CH2)14CO)-N-(카르복시에틸)-Gly]des(B30) 인간 인슐린; 및 NεB29-[N-(HOOC(CH2)14CO)-N-(카르복시메틸)-β-Ala]des(B30) 인간 인슐린으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
58. 제 57항에 있어서, 인슐린 유도체는 NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)14CO)-γ-Glu)des(B30) 인간 인슐린인 것을 특징으로 하는 방법.
59. 제 57항에 있어서, 인슐린 유도체는 NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)15CO)-γ-Glu)des(B30) 인간 인슐린인 것을 특징으로 하는 방법.
60. 제 57항에 있어서, 인슐린 유도체는 NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)16CO)-γ-Glu)des(B30) 인간 인슐린인 것을 특징으로 하는 방법.
61. 제 57항에 있어서, 인슐린 유도체는 NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)17CO)-γ-Glu)des(B30) 인간 인슐린인 것을 특징으로 하는 방법.
62. 제 57항에 있어서, 인슐린 유도체는 NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)18CO)-γ-Glu)des(B30) 인간 인슐린인 것을 특징으로 하는 방법.
63. 제 57항에 있어서, 인슐린 유도체는 NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)16CO)-γ-Glu-N-(γ-Glu))des(B30) 인간 인슐린인 것을 특징으로 하는 방법.
64. 제 57항에 있어서, 인슐린 유도체는 NεB29-(Nα-(Asp-OC(CH2)16CO)-γ-Glu)des(B30) 인간 인슐린인 것을 특징으로 하는 방법.
65. 제 57항에 있어서, 인슐린 유도체는 NεB29-(Nα-(Glu-OC(CH2)14CO)-γ-Glu)des(B30) 인간 인슐린인 것을 특징으로 하는 방법.
66. 제 57항에 있어서, 인슐린 유도체는 NεB29-(Nα-(Glu-OC(CH2)14CO-)des(B30) 인간 인슐린인 것을 특징으로 하는 방법.
67. 제 57항에 있어서, 인슐린 유도체는 NεB29-(Nα-(Asp-OC(CH2)16CO-)des(B30) 인간 인슐린인 것을 특징으로 하는 방법.
68. 제 57항에 있어서, 인슐린 유도체는 NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)16CO)-α-Glu-N-(β-Asp))des(B30) 인간 인슐린인 것을 특징으로 하는 방법.
69. 제 57항에 있어서, 인슐린 유도체는 NεB29-(Nα-(Gly-OC(CH2)13CO)-γ-Glu)des(B30) 인간 인슐린인 것을 특징으로 하는 방법.
70. 제 57항에 있어서, 인슐린 유도체는 NεB29-(Nα-(Sar-OC(CH2)13CO)-γ-Glu)des(B30) 인간 인슐린인 것을 특징으로 하는 방법.
71. 제 57항에 있어서, 인슐린 유도체는 NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)13CO)-γ-Glu)des(B30) 인간 인슐린인 것을 특징으로 하는 방법.
72. 제 57항에 있어서, 인슐린 유도체는 NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)13CO)-β-Asp)des(B30) 인간 인슐린인 것을 특징으로 하는 방법.
73. 제 57항에 있어서, 인슐린 유도체는 NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)13CO)-α-Glu)des(B30) 인간 인슐린인 것을 특징으로 하는 방법.
74. 제 57항에 있어서, 인슐린 유도체는 NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)16CO)-γ-D-Glu)des(B30) 인간 인슐린인 것을 특징으로 하는 방법.
75. 제 57항에 있어서, 인슐린 유도체는 NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)14CO)-β-D-Asp)des(B30) 인간 인슐린인 것을 특징으로 하는 방법.
76. 제 57항에 있어서, 인슐린 유도체는 NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)14CO)-β-D-Asp)des(B30) 인간 인슐린인 것을 특징으로 하는 방법.
77. 제 57항에 있어서, 인슐린 유도체는 NεB29-(N-HOOC(CH2)16CO-β-D-Asp)des(B30) 인간 인슐린인 것을 특징으로 하는 방법.
78. 제 57항에 있어서, 인슐린 유도체는 NεB29-(N-HOOC(CH2)14CO-IDA)des(B30) 인간 인슐린인 것을 특징으로 하는 방법.
79. 제 57항에 있어서, 인슐린 유도체는 NεB29-[N-(HOOC(CH2)16CO)-N-(카르복시에틸)-Gly]des(B30) 인간 인슐린인 것을 특징으로 하는 방법.
80. 제 57항에 있어서, 인슐린 유도체는 NεB29-[N-(HOOC(CH2)14CO)-N-(카르복시에틸)-Gly]des(B30) 인간 인슐린인 것을 특징으로 하는 방법.
81. 제 57항에 있어서, 인슐린 유도체는 NεB29-[N-(HOOC(CH2)14CO)-N-(카르복시메틸)-β-Ala]des(B30) 인간 인슐린인 것을 특징으로 하는 방법.
82. 제 33항 내지 제 57항 중 어느 한 항에 있어서, 인슐린 유도체는 아연 복합체의 형태이고, 각각의 인슐린 6량체는 두 개의 아연 이온, 세 개의 아연 이온 또는 네 개의 아연 이온과 결합하는 것을 특징으로 하는 방법.
83. 제 1항 내지 제 82항 중 어느 한 항에 있어서, 질병 또는 이상은 진성 당뇨병 또는 고혈당, 전-당뇨, 약화된 글루코오스 내성, 대사 증후군, 비만, 악액질, 생체 내 베타 세포 손실/죽음, 과도한 식욕, 및 염증으로 특징지어지는 다른 이상으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
84. 제 83항에 있어서, 진성 당뇨병은 타입 1 또는 2 당뇨인 것을 특징으로 하는 방법.
85. 제 83항에 있어서, 진성 당뇨병은 경구 항-당뇨 치료가 실패한, 타입 2 당뇨인 것을 특징으로 하는 방법.
86. 제 1항 내지 제 85항 중 어느 한 항에 있어서, 연장된 작용 프로파일을 나타내는 자연 발생 인슐린, 유사체 또는 유도체는 i.m. 주사에 의해 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
87. 제 1항 내지 제 86항 중 어느 한 항에 있어서, 자연 발생 인슐린, 인슐린 유사체 또는 유도체는 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 운반체 및/또는 희석제 및/또는 부형제와 함께 제형화되는 것을 특징으로 하는 방법.
88. 제 1항 내지 제 87항 중 어느 한 항에서 정의된 것과 같은 방법에서 사용하기 위한 자연 발생 인슐린, 인슐린 유사체, 또는 자연 발생 인슐린 또는 인슐린 유사체의 유도체.
89. 치료는 제 1항 내지 제 87항 중 어느 한 항에서 정의되고, 진성 당뇨병 또는 고혈당, 전-당뇨, 약화된 글루코오스 내성, 대사 증후군, 비만, 악액질, 생체 내 베타 세포 손실/죽음, 과도한 식욕, 및 염증에 의해 특징화되는 다른 이상의 치료를 위한 약학적 조성물의 제조에서의 자연 발생 인슐린, 인슐린 유사체, 또는 자연 발생 인슐린 또는 인슐린 유사체의 유도체의 용도.
도 1은 시험 약물의 투여로부터의 시간에 대해 작성된 글루코오스 주입 속도를 보여준다.
도 2는 시험 약물의 투여로부터의 시간에 대해 작성된 혈중 글루코오스 수준을 보여준다.
실시예
매일 한번 이하로 사용될 수 있는 인슐린 산물의 가능성을 나타내기 위해, 작용의 지속 기간은 산물을 사용하는 대부분의 피험체에서 충분히 길어야만 한다. 임상적 용도에서 작용의 지속 기간의 징후는 실시예 1과 비교하여 단일 투여량 실험 조건, 정상혈당 글루코오스 클램프 절차 하에서 얻을 수 있다(L. Heinemann and J. H. Anderson-Jr. Measurement of insulin absorption and insulin action. Diabetes Technol Ther 6(5):698-718, 2004).
인슐린 산물의 임상적 효과를 조사하기 위하여, 임상 시험을 본 발명의 사용 방법을 대신하는 조건 하에서 수행되어야만 한다. 허가 및 등록을 얻는 것을 목적으로 하는 당뇨의 치료를 위한 화합물을 조사하는 임상 시험은 지역 위원회에 의해 제공된 가이드라인을 따른다(예시로서 유럽 가이드라인을 공급한다: 진성 당뇨병의 치료에서 약용 제품의 임상적 조사에 대한 안내를 위한 주의사항, EMEA, London, 2002).
작용의 충분히 긴 지속 기간을 갖는 임의의 인슐린 유사체를 나타내는 예시로서, NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)14CO)-γ-L-Glu)des(B30) 인간 인슐린(WO 2005/012347의 실시예 4에서; "LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu)des(B30) 인간 인슐린" 이후)에 상응하는 LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu)des(B30) 인간 인슐린이 하루 한번보다 적은 주사 후 임상적 효과에 대하여 조사되었다.
실시예 1
LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린의 활성 프로파일 및 작용의 지속 기간의 조사.
방법론
조사는 타입 1 당뇨 및 타입 2 당뇨를 앓는 피험체 각각에서 LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린 및 인슐린 글라진(IGlar)의 활성 프로파일과 비교하여 무작위, 이중 맹검법, 단일 초점, 6개-기간의 교차 임상으로서 수행되었다.
피험체는 타입 1 당뇨가 있는 피험체에서 10.4 nmol/kg의 LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린 및 7.2 nmol/kg의 IGlar 또는 타입 2 당뇨가 있는 피험체에서 14.0 nmol/kg의 LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린 및 9.6 nmol/kg의 IGlar의 피하(s.c.) 단일-투여량 투여의 다른 순서로 각각 무작위로 나뉘어졌다.
각각의 투약 방문에서, 피험체는 90 mg/dL(5.0 mmol/L)의 수준으로 안정된 혈중 그루코오스 농도를 유지하기 위하여, 글루코오스 및 인간 가용성 인슐린(Actrapid®)의 조절된 정맥 주입을 시험 약물 투여 전에 4-6시간 동안 받았는데, 즉, 90 mg/dL(5.0 mmol/L)의 표적 혈중 글루코오스 수준을 갖는 정상혈당 클램프가 개시되었다. 정상혈당 클램프는 투여한 지 24시간 후에 종결되었고, 그러나 마지막 30분 동안 글루코오스 주입이 없어 혈중 글루코오스 수준이 160 mg/dL(8.9 mmol/L)의 농도 위로 증가되었다면, 더 일찍 종료되었다.
시험 약물을 투여한 지 24 내지 30시간의 기간 동안, 피험체를 단식중인 채로 남겨두었다. 이 6시간-기간 동안 혈중 글루코오스가 70 mg/dL(3.9 mmol/L)와 가깝거나 그보다 더 낮게 하락한다면, 피험체는 하나 이상의 10 g 경구 탄수화물 투여를 받았다.
혈청 LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린/혈장 IGlar, 및 혈중 글루코오스의 측정을 위한 혈액 샘플을 투여 전 및 투여 후 96시간까지 뽑았다.
표준 안정성 평가를 수행하였다.
피험체 수
20명의 타입 1 당뇨가 있는 피험체 및 18명의 타입 2 당뇨가 있는 피험체가 임상을 완료했다.
함유물에 대한 진단 및 주요 기준
18-69세의 연령(포함), ≤10%의 글리코실화 헤모글로빈(HbA1c) 및 인슐린으로 정상적으로 치료한(1.2 U/kg/day)타입 1 당뇨 또는 타입 2 당뇨(≥12달)가 있는 남자. 타입 1 당뇨가 있는 피험체는 ≥ 12달의 인슐린 치료를 받았고, 18-27 kg/m2(포함)의 체질량지수(BMI)를 가지며, < 0.3 nmol/L로 C-펩티드를 단식해야 한다. 타입 2 당뇨가 있는 피험체는 ≥ 3달의 인슐린 치료를 받았고, 22-35 kg/m2(포함)의 BMI를 가지며, < 1.0 nmol/L로 C-펩티드를 단식해야한다.
실험 제품, 투여량 및 투여 방법
LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린의 단일 투여량(타입 1 당뇨가 있는 피험체에서 10.4 nmol/kg 및 타입 2 당뇨가 있는 피험체에서 14.0 nmol/kg), 1200 nmol/mL, 6 Zn2+/6 LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린이 1.5 mL 카트리지에서 전달되고, 바늘(29G×12.7 mm)이 부착된 Becton-Dickinson MicroFineTM 시린지(1000 μL)를 사용하여 넓적다리에 s.c.로 주입되었다.
치료의 지속 기간
LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린 및 IGlar의 하나의 단일 투여량은 두 개의 다른 경우에서 7-21일의 간격으로 투여되었다.
참조 치료, 투여량 및 투여 방법
IGlar(Lantus®)의 단일 투여량(타입 1 당뇨가 있는 피험체에서 7.2 nmol/kg 및 타입 2 당뇨가 있는 피험체에서 9.6 nmol/kg), 100 IU/mL, 600 nmol/mL이 3.0 mL 카트리지에서 전달되는 바늘(29G×12.7 mm)이 부착된 Becton-Dickinson MicroFineTM 시린지(1000 μL)를 사용하여 넓적다리에 s.c.로 주입되었다.
평가 기준-효능
약동학:
-시험 약물 투여에 이은 24시간 동안 정상혈당 클램프 동안의 글루코오스 주입 속도(GIR).
-혈중 글루코오스 농도.
-저혈당을 피하기 위해 투약 후 24 내지 30시간 동안 주어진 경구 탄수화물 투여의 수.
약물 동력학:
-LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린 또는 IGlar 중 어느 하나의 단일 투여량에 이어 96시간 동안의 혈청 LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린/혈장 IGlar 농도.
일차 종료점:
-AUCGIR(0-24h), 0 내지 24시간에서 GIR 곡선의 농도-시간 곡선(AUC) 아래 면적
주요 이차 종료점:
-경구 탄수화물 투여: 투약 후 24 내지 30시간의 기간 동안 저혈당을 피하기 위한 경구 탄수화물 투여의 수
-약물 동력학(tmax(최대 농도에 대한 시간), 말단 반감기)
임상 개체군의 인구 통계학
타입 1 당뇨가 있는 20명의 남성 피험체 및 타입 2 당뇨가 있는 20명의 남성 피험체는 각각 평균 37세 및 57세였고, 평균 체중은 74 및 93 kg이었고, 평균 HbA1c는 7.9% 및 7.7%였고, 그리고 그들은 21 및 14년의 평균 당뇨 지속 기간을 가졌다.
주요 결론
-GIR의 명백한 수준이 클램프 종결에서 여전히 존재하는 것으로부터, LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린에 대한 AUCGIR(0-24h)은 전체 인슐린 작용을 붙잡지 않았다. 24시간에서의 GIR 수준은 타입 1 및 타입 2에서의 치료에서 각각 대략 3.5 및 2.5 mg/kg/min였다.
-평균 GIRmax는 타입 1 및 타입 2에서 각각 LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린(4.1 및 3.1 mg/kg/min)보다 IGlar(5.6 및 4.2 mg/kg/min)에서 더 높았다.
-GIRmax에 대한 평균 GIR 시간은 IGlar(11 내지 13시간)에서 보다 LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린(13 내지 20시간)에서 타입 1 및 타입 2 개체군 사이의 명백한 차이 없이 더 길었다.
-정상혈당 클램프 종결 후 처음 6시간 동안 70 mg/dL(3.9 mmol/L)보다 높게 혈중 글루코오스를 유지하기 위해 필요한 경구 탄수화물 투여의 평균수는 타입 1 및 타입 2에서 각각 IGlar(6.8 및 4.2)에서 보다 LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린(7.6 및 8.3)에서 더 높았다.
-평균 tmax는 IGlar(11-13시간)에서 보다 LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린(19 내지 26시간)에서 현저하게 길었다.
-평균 말단 반감기는 LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린에 대해서는 18 내지 19시간이었고, IGlar에 대해서는 13 내지 25시간이었으며, 타입 1 당뇨가 있는 피험체 및 타입 2 당뇨가 있는 피험체에서 LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린 및 IGlar 사이의 차이는 없었다.
주요 안정성 결과
일반적으로, LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린 및 IGlar의 단일-투여량 투여는 타입 1 당뇨가 있는 피험체 및 타입 2 당뇨가 있는 피험체에서 잘 받아들여졌다.
주요 결론
LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린은 GIR 프로파일 특징(더 느리고 더 낮은 GIRmax 및 클램프 종결시 실질적인 활성이 존재함) 및 정상혈당 클램프 종결 후 처음 6시간 동안 70 mg/dL(3.9 mmol/L)보다 높게 혈중 글루코오스를 유지하기 위해 필요한 경구 탄수화물 투여의 수에 의해 증명된 것과 같이 IGlar과 비교하여 더욱 연장된 작용 프로파일 및 더 긴 작용의 지속 기간을 갖는 것으로 나타났다. 활성 데이터(약동학)에 기초한 결론은 약동학 데이터에 의해 뒷받침 된다.
실시예 2
월요일, 수요일 및 금요일에 투여된 LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린의 임상적 효과의 조사.
주요 방법론적 요소 및 결과
임상은 경구 항당뇨(OAD) 치료에 실패한 타입 2 당뇨가 있는 피험체에서 모두 메트포르민과 조합하여, 매주 세 번(월요일, 수요일, 금요일) 타입 2 당뇨가 있는 피험체의 치료를 위해, LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린의 실현가능성, 효능, 안정성 및 내성을 평가하기 위하여 설계되었다. LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린(900 nmol/L 농도)을 조사하였다. LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린(> 24시간)의 작용의 긴 지속 기간 때문에, 피험체가 메트포르민과 함께 조합된 일주일에 세 번의 주사로 충분히 조절될 수 있는 것으로 가설을 세웠다.
일차 목표
OAD 치료에 실패한 인슐린-비처리 타입 2 당뇨가 있는 피험체에서 모두 메트포르민과 조합하여 LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린 매주 세 번(월요일, 수요일, 금요일), 또는 인슐린 글라진 매일 한 번으로 치료한 지 16주 후 HbA1c에 대하여 글루코오스 조절을 평가하는 것.
재료 및 방법
임상은 이전에 하나 또는 두 개의 경구 항당뇨 제제: 메트포르민, SU(또는 다른 인슐린 분비촉진제 예컨대 레파글리니드, 나테글리니드), 및 알파-글루코시다아제 억제자로 치료를 받은 인슐린-비처리 타입 2 당뇨가 있는 피험체에서 수행하였다.
휴약 기간의 시작에서, 모든 피험체는 그들의 현재의 당뇨 치료를 중지하였고, 1주의 유지 기간이 뒤따르는, 메트포르민의 2주의 상향-적정 기간을 시작하였다. 무작위화에서, 피험체는 기저 인슐린에 매주 세 번의 LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린 및 매일 한 번의 인슐린 글라진을 기저 인슐린에 첨가하는 동안, 메트포르민을 계속 투여받았다.
전체 124명의 타입 2 당뇨가 있고, 54세의 평균 연령, 6.9년의 당뇨의 평균 지속 기간, 29.5 kg/m2의 평균 BMI, 10.2 mmol/L의 평균 FPG, 및 8.7%의 평균 HbA1c를 갖는 피험체를 16주의 치료기간 동안 메트포르민과 조합하여 매일 한 번의 LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린(900 nmol/mL)(62 피험체) 또는 매일 한 번의 인슐린 글라진(62 피험체), 또는 둘 다를 받는 것으로 무작위 배분하였다(1:1).
효능 결과
HbA 1c 치료 그룹은 베이스라인으로부터 치료의 끝까지의 HbA1c의 평균 변화에 대하여 유사하였다(표 1 및 표 2).
치료한 지 16주 후 평균 HbA1c
LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린
매주 세 번 		인슐린 글라진
매일 한 번
HbA1c(%) 치료한 지 16주 후 1 7.3 7.2
베이스라인으로부터의 평균 변화(% 점) 1 -1.45 -1.50
1 산술 평균
치료한 지 16주 후 HbA1c의 ANOVA
LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린
매주 세 번 		인슐린 글라진
매일 한 번
치료 차이 vs. 인슐린 글라진
(% 점)		 0.10 [-0.22 ; 0.41] 0
치료, 국가, 성별 및 고정된 인자로서 스크리닝에서의 OAD 처리, 및 공변량으로서 연령 및 HbA1c 베이스라인을 사용한 ANOVA 모델로부터의 결과
저혈당
두 개의 치료 부분 모두에 대하여, 피험체의 50% 이상이 임의의 저혈당 증상을 나타내지 않았고, 표 3을 참조하라. 오직 하나의 주요 저혈당 사건은 임상 중에 보고되었다.
저혈당의 개관
LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린
주당 3번 		인슐린 글라진
매일 한 번
피험체의 수 62 62
전체 노출(년) 18.1 17.7
심함 1(2%) 1 0( 0%) 0
가벼움 13(21%) 40 14(23%) 20
증상만 20(32%) 66 15( 24%) 56
저혈당 증상은 하기와 같이 정의된다: 심함=음식, 글루카곤 또는 i.v. 글루코오스를 저혈당 증상과 관련된 심각한 중추신경계 기능장애 때문에 다른 사람에 의해 피험체에게 투여되어야만 할 때의 저혈당 증상, 가벼움=비-심함 증상 및 3.1 mmol/L 이하의 혈장 글루코오스 값, 비-심함 증상과 오직 동일한 증상 및 3.1 mmol/L과 같거나 높은 혈장 글루코오스 값 또는 보고된 값이 없음. N: 피험체의 수, %: 피험체의 퍼센트, E: 사건의 수
인슐린 투여량
치료한 지 16주 후 평균 인슐린 투여량
LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린
주당 3번 		인슐린 글라진
매일 한 번
전체 투여량
(주사 당 nmol/kg)		 6.83 2.86
전체 투여량
(nmol/kg/week)		 20.5 20
결론
인슐린-비처리 OAD 치료에 실패한 타입 2 당뇨가 있는 피험체에서, 메트포르민과 조합한 매주 세 번(월요일, 수요일, 금요일)의 LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린을 사용한 16주의 치료는 메트포르민과 조합한 매일 한 번 주어진 인슐린 글라진에 대하여 관찰된 혈당 조절과 유사한 결과가 나왔다.
실시예 3
평형 상태 클램프- LysB29 (Nε- 헥사데칸디오일 -γ- Glu ) des (B30) 인간 인슐린의 활성 프로파일 및 작용의 지속 기간의 조사.
방법론
조사는 타입 1 당뇨를 앓는 피험체에서 LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린 및 인슐린 글라진(IGlar)의 활성 프로파일과 비교하여 무작위, 이중 맹검법, 단일 초점, 2-기간의 교차 임상으로서 수행되었다.
피험체는 LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린 및 IGlar의 다중 투여량 매일 한 번의 피하(s.c.) 투여의 다른 순서로 각각 무작위로 나뉘어졌다. 투여량은 LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린의 0.57 U/kg 또는 0.85 U/kg 또는 IGlar의 0.4 U/kg 또는 0.6 U/kg IGlar였다. 피험체는 각각의 투약 기간에서 8일 동안 처리되었다. 두 개의 투약 기간 사이의 마지막 10-20이 휴약 기간이었다.
각각의 투약 기간의 마지막 일에, 피험체는 100 mg/dL(5.5 mmol/L)의 수준으로 안정된 혈중 그루코오스 농도를 유지하기 위하여, 글루코오스 및 인간 가용성 인슐린(Actrapid®)의 조절된 정맥 주입을 시험 약물 투여 전에 8-4시간 동안 받았는데, 즉, 100 mg/dL(5.5 mmol/L)의 표적 혈중 글루코오스 수준을 갖는 정상혈당 클램프가 개시되었다. 정상혈당 클램프는 투여한 지 42시간 후에 종결되었고, 그러나 마지막 30분 동안 글루코오스 주입이 없어 혈중 글루코오스 수준이 200 mg/dL(11.1 mmol/L)의 농도 위로 증가되었다면, 더 일찍 종료되었다.
LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린/혈장 IGlar, 및 혈중 글루코오스의 측정을 위한 혈액 샘플을 투여 전 및 투여 후 146시간까지 뽑았다.
표준 안정성 평가를 수행하였다.
피험체 수
21명의 피험체가 임상을 완료하였다.
함유물에 대한 진단 및 주요 기준
18-69년(포함), ≤10%의 글리코실화 헤모글로빈(HbA1c) 및 인슐린으로 정상적으로 치료한(≤1.2 U/kg/day)타입 1 당뇨(≥12달)가 있는 남성 또는 여성. 피험체는 ≥ 12달의 인슐린 치료를 받았고, 18-28 kg/m2(포함)의 체질량지수(BMI)를 가지며, < 0.3 nmol/L로 C-펩티드를 단식해야 한다.
실험 제품, 투여량 및 투여 방법
LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린의 0.57 U/kg 또는 0.85 U/kg의 다중 투여량, 600 nmol/ml, LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린이 NovoFine® 30G, 8 mm 바늘을 사용하여 3 mL 카트리지에서 전달되었다.
치료의 지속 기간
LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린 및 IGlar의 다중 투여량은 10-20일의 간격에서 8일(선택적으로 +1-5일)동안 지속되는 두 개의 다른 투약 기간 동안에서 7-21일의 간격으로 투여되었다.
참조 치료, 투여량 및 투여 방법
IGlar(Lantus®)의 다중 투여량(0.4 U/kg 또는 0.6 U/kg)이 3.0 mL Optiset® 카트리지에서 전달되는 100 IU/mL, 600 nmol/mL, PenFine® 31G, 8mm를 사용하여 s.c.로 주입되었다.
평가 기준-효능
약동학:
-8 번째 및 마지막 투여일 동안 42시간 동안의 정상혈당 클램프 동안의 글루코오스 주입 속도(GIR).
-혈중 글루코오스 농도.
-저혈당을 피하기 위해 투약 후 24 내지 30시간 동안 주어진 경구 탄수화물 투여의 수.
약물 동력학:
-LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린 또는 IGlar 중 어느 하나의 단일 투여량에 이어 144시간 동안의 혈청 LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린/혈장 IGlar 농도.
일차 종료점 :
-AUCGIR(0-24h), 0 내지 24시간에서 GIR 곡선의 농도-시간 곡선(AUC) 아래 면적
주요 이차 종료점 :
-정상혈당 클램프 기간 도중 혈중 글루코오스 수준
-약물 동력학(tmax, 말단 반감기)
임상 개체군의 인구 통계학
타입 1 당뇨가 있는 35명의 남성 및 7명의 여성 피험체는 각각 평균 40세 및 57세였고, 평균 체중은 75 kg이었고, 평균 HbA1c는 7.8%였고, 그리고 그들은 21년의 평균 당뇨 지속 기간을 가졌다.
주요 결론
-GIR의 명백한 수준이 24시간 시점에서 여전히 존재하는 것으로부터, LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린에 대한 AUCGIR(0-24h)은 전체 인슐린 작용을 붙잡지 않았다. 24시간에서의 GIR 수준은 LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린에 대하여 낮거나 높은 투여 이후에 각각 대략 2.0 및 3.0 mg/kg/min이었다. 인슐린 글라진에 대하여 상응하는 값은 대략 0.8 및 1.8 mg/kg/min이었다.
-평균 GIRmax는 가장 높은 투여 이후에 LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린(각각, 4.68 및 4.02 mg/kg/min) 보다 IGlar(5.6 및 4.2 mg/kg/min)에 대하여 더 높았지만, 낮은 투여 이후에 GIRmax는 같았다(3.07 mg/kg/min).
-GIRmax에 대한 평균 GIR 시간은 IGlar(낮은 투여 및 높은 투여 각각에서 5.0 및 4.1시간)에서 보다 LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린(낮은 투여 및 높은 투여 각각에서 13.2 및 6.1시간)에서 더 길었다.
-범위의 처음부터 끝까지에 대한 평균 피크는 인슐린 글라진보다 LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린에 대해서 더 낮았다. 값은 낮은 투여 및 높은 투여 후 각각 1.0 및 0.7 mg/kg/min이었다. 인슐린 글라진에 대하여, 상응하는 값은 1.6 및 1.1 mg/kg/min이다.
-글루코오스 조절의 상실에 대한 평균 시간은 모든 투여 수준에서 글라진보다 LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린에서 더 길었다. 이것은 낮은 LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린 투여 이후 대략 40시간 후에 일어났고, 높은 LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린 투여 이후 40시간 시점에서는 글루코오스 조절의 유의한 상실(10 mg/dl 이상의 혈중 글루코오스의 증가로서 정의됨)이 보이지 않았다. 인슐린 글라진 투여 이후, 글루코오스 조절의 상실이 낮은 투여량 및 높은 투여량으로 투여되었을 때, 각각 대략 24시간 및 26시간 후에 일어났다.
-최대 농도(Cmax)의 평균 시간은 LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린보다 인슐린 글라진에서 더 짧았다. 중간 및 높은 투여 후 인슐린 글라진에 대하여, 값은 각각 7.2 및 6.4시간이었고, 이에 반하여 LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린에 대한 값은 각각 9.2 및 10.1시간이었다.
-평균 말단 반감기는 LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린에 대하여 25.2시간(95% CI 23 내지 28시간)이었고, IGlar에 대하여 13.9시간(95% CI 13 내지 15)시간이었다.
주요 안정성 결과
일반적으로, LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린 및 IGlar의 다중-투여량 투여는 타입 1 당뇨가 있는 피험체에서 잘 받아들여졌다.
주요 결론
LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린은 도 1에서 보여준 GIR 프로파일 특징에 의해 증명된바 IGar와 비교하여 더 균일하고 더 연장된 작용 프로파일 및 작용의 더 긴 지속 기간을 갖는 것으로 나타났다. 도는 LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린이 유사한 투여량에서 더 낮은 GIRmax, 모든 투여량 수준에서의 GIRmax에 대하여 더 긴 시간, 범위의 처음부터 끝까지 더 낮은 피크를 가지는 것을 보여준다. 현재 상황 하에서 LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린의 작용의 지속 기간은 도 2에서 보이는 바와 같이 대략 40시간이거나 더 길었으며, 이것은 LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린이 더 긴 기간 동안 혈중 글루코오스를 조절하는 능력을 갖는 것을 보여준다. 활성 데이터(약동학)에 기초한 결론은 약동학 데이터에 의해 뒷받침된다(Cmax에 대한 더 긴 시간 및 더 긴 말단 반감기).
실시예 4
매주 세 번 투여된 LysB29 (Nε- 헥사데칸디오일 -γ- Glu ) des (B30) 인간 인슐린의 임상적 효과의 조사. 타입 1 당뇨가 있는 피험체에서 LysB29 (Nε- 헥사데칸디 오일-γ- Glu ) des (B30) 인간 인슐린 200U/ ml 의 두 개의 다른 요법(매일 한 번 및 매주 세 번) 동안 저혈당 증상의 수 및 혈당 변이성을 평가한 임상.
주요 방법론적 요소 및 결과
임상은 매주 세 번, 타입 1 당뇨가 있는 피험체의 치료를 위해 LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린의 실현 가능성, 안정성 및 내성을 평가하기 위해 설계되었다.
임상은 각각 9일로 구성되는 두 개의 인-하우스 치료기간은 단일 초점, 이중 맹검법, 교차 임상이었다. LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린(1200 nmol/L 농도=200 U/ml)을 조사하였다. LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린의 작용의 긴 지속기간 때문에(> 24시간), 피험체가 일주일에 세 번의 주사만으로도 충분히 조절될 것이라고 가정하였다.
일차 목표
타입 1 당뇨가 있는 피험체에서 매주 세 번 LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린의 적용 가능성을 혈당 변이성의 표현으로 평가하는 것.
매일 한 번 및 매주 세 번의 LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린을 사용한 처리의 1주 동안의 저혈당 개입의 수와 비교함으로써 행해졌다.
재료 및 방법
임상은 ≥12달부터 진단된 것과 같은 인슐린 처리(임상하기 전 >12달) 타입 1 당뇨가 있는 피험체에서 수행되었다. 피험체는 매주 세 번 및 매일 한 번 주사되는 LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린의 두 개의 가능한 치료 순서 중 하나로 무작위로 나뉘어졌다. 인-하우스 치료기간은 5-9일의 휴약기간에 의해 분리되었다. LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린의 하루 한 번 투여는 임상동안 고정되었고, 임상에 들어갔을 때 사용된 개별 투여량에 의해 결정되었다. LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린을 일주일에 3번 사용하였을 때, 주사 당 투여량은 매일 한 번 사용 동안 얻은 1주 투여량의 1/3이었다. LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린을 사용한 치료는 식사 인슐린 적용 범위에 대하여 인슐린 Aspart(Novorapid®)를 사용하여 보충되었다.
참여자의 혈장 글루코오스 수준은 자가 모니터링 절차에 의해 정기적으로 측정되었다. 만약 저혈당이 검출되었다면(혈장 글루코오스 ≤ 71 mg/dl), 임상 직원은 혈장 글루코오스가 71 mg/dl 위로 안정될 때까지 탄수화물 섭취를 통한 개입을 보장하였다. 임상 흐름은 도 3에서 보여준다.
타입 1 당뇨, 43세의 평균 연령, 18년의 당뇨의 평균 지속 기간, 26 kg/m2의 평균 BMI, 및 8.3%의 평균 HbA1c인 전체 18명의 남성 피험체를 각각의 치료 서열로 무작위화하였다(1:1).
주요 결론
저혈당 사건
저혈당 사건의 개관.
일주일에 세 번 하루에 한 번
N (%) E R N (%) E R
모든 사건 17 (94) 156 1.2 17 (94) 165 1.3
심각함 0 (0) 0 0 (0) 0
증명된 증상 9 (50) 26 0.2 11 (61) 35 0.3
자각 증상 없음 17 (94) 129 1.0 17 (94) 130 1.0
상대적 1 (6) 1 0 (0) 0
있음 직함 0 (0) 0 0 (0) 0
N: 피험체의 수, E: 사건의 수, R: 하루당 사건의 수. 사건의 분류-심각함=제 3자의 도움이 필요함, 증명된 증상=증상+혈장 글루코오스 < 71 mg/dl, 자각 증상 없음=증상 없음+혈장 글루코오스 < 71 mg/dl, 상대적=증상+혈장 글루코오스 >= 71 mg/dl, 있음 직함=증상+혈장 글루코오스 값 없음.
혈장 글루코오스
혈장 글루코오스를 단식하는 것은 매주 세 번 및 매일 한 번의 치료 후 각각 8.05 및 7.33 mM로 유사했다.
인슐린 투여량
전체 하루 정맥 인슐린 투여량은 매주 세 번 및 매일 한 번 치료 후에 각각 27.4 및 26.3 U로 유사했다. 매주 세 번 치료 동안 하루하루의 전체 하루 정맥 투여량의 평균 변화량은 매일 한번 기간 동안 보다 각각 41.8 및 30.3%로 더 컸다.
결론
타입 1 당뇨가 있는 피험체에서, 매주 세 번 기저 인슐린 LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린을 사용한 7일의 고정된 투약 치료는 매일 한 번 주사 요법의 고정된 투여량과 비교하였을 때 전체 저혈당 사건의 수에 대하여 유의한 차이를 야기하지 않았다. 혈장 글루코오스 및 식이 인슐린 투여량(정맥 투여량)을 단식시키는 것은 두 가지 치료기간에서 유사하였으나, 매주 세 번 치료기간에서 전체 하루 정맥 투여에서의 변화량이 11.5% 더 크게 관찰되었다. 이 더 높은 변화량은 두 개의 치료 요법 사이의 기저 인슐린 적용 범위에서의 차이에 기인하는 보충 인슐린 요구에 의해 유발된 것 같았다. 전체적으로, 이 임상은 매주 세 번 LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린의 사용이 타입 1 당뇨가 있는 피험체에서 실행가능함을 보여주었다.
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본 발명은 적용가능한 법에 의해 허용되는바 여기에 첨가된 청구 범위에서 인용한 모든 주제의 변형과 등가물을 포함한다.

Claims (15)

  1. 인슐린 유도체의 유효 투여량을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 인슐린 유도체가 연장된 작용 프로파일을 나타내며, 상기 투여량이 24시간보다 긴 간격으로 투여되는 것을 특징으로 하는 인슐린의 투여가 이익이 될 이상 또는 질병의 치료를 위한 인슐린 유도체.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 투여량은 적어도 36시간, 42시간, 48시간, 72시간 또는 96시간의 간격으로 투여되는 것을 특징으로 하는 인슐린 유도체.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 투여량은 일정한 간격으로 투여되는 것을 특징으로 하는 인슐린 유도체.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 투여량은 고정된 요일에 투여되는 것을 특징으로 하는 인슐린 유도체.
  5. 제 4항에 있어서, 투여량은 3개의 고정된 요일에 투여되는 것을 특징으로 하는 인슐린 유도체.
  6. 제 4항에 있어서, 투여량은 2개의 고정된 요일에 투여되는 것을 특징으로 하는 인슐린 유도체.
  7. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 연장된 작용 프로파일을 나타내는 인슐린 유도체의 투여는 속효성 자연 발생 인슐린 또는 인슐린 유사체의 더욱 빈번한 투여 및/또는 비-인슐린 항-당뇨 약물의 투여로 보완되는 것을 특징으로 하는 인슐린 유도체.
  8. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 다른 자연 발생 인슐린, 인슐린 유사체 또는 자연 발생 인슐린 또는 인슐린 유사체의 유도체가 실질적으로 상기 환자에게 투여되지 않는 것을 특징으로 하는 인슐린 유도체.
  9. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유도체는 B 사슬의 N-말단 아미노산 잔기의 α-아미노기 또는 모 인슐린의 B 사슬에 존재하는 Lys 잔기의 ε-아미노기에 부착된 측쇄를 갖고, 측쇄는 하기 일반식으로 존재하는 것을 특징으로 하는 인슐린 유도체:
    -W-X-Y-Z
    상기식에서, W는:
    ● 측쇄에서 카르복실산기를 갖는 α-아미노산 잔기로서, 이 잔기는 그것의 카르복실산기 중 하나와 B 사슬의 N-말단 아미노산 잔기의 α-아미노기와 함께 또는 모 인슐린의 B 사슬에 존재하는 Lys 잔기의 ε-아미노기와 함께 아미드기를 형성하며;
    ● 아미드 결합을 통해 연결된 두 개, 세 개 또는 네 개의 α-아미노산 잔기로 구성된 사슬로서, 이 사슬은 B 사슬의 N-말단 아미노산 잔기의 α-아미노기 또는 모 인슐린의 B 사슬에 존재하는 Lys 잔기의 ε-아미노기에 -아미드 결합을 통해- 연결되고, W의 아미노산 잔기는 중성 측쇄를 갖는 아미노산 잔기 및 측쇄에서 카르복실산기를 갖는 아미노산 잔기의 그룹에서 선택되어 W가 측쇄에서 카르복실산기를 갖는 적어도 하나의 아미노산 잔기를 갖도록 하며; 또는
    ● X와 B 사슬의 N-말단 아미노산 잔기의 α-아미노기 또는 모 인슐린의 B 사슬에 존재하는 Lys 잔기의 ε-아미노기의 공유 결합이고;
    X는:
    ● -CO-;
    ● -COCH(COOH)CO-;
    ● -CON(CH2COOH)CH2 CO-;
    ● -CON(CH2COOH)CH2CON(CH2COOH)CH2 CO-;
    ● -CON(CH2CH2COOH)CH2CH2 CO-;
    ● -CON(CH2CH2COOH)CH2CH2CON(CH2CH2COOH)CH2CH2 CO-;
    ● -CONHCH(COOH)(CH2)4NHCO-;
    ● -CON(CH2CH2COOH)CH2 CO-; 또는
    ● -CON(CH2COOH)CH2CH2 CO-이어서
    a) W가 아미노산 잔기 또는 아미노산 잔기의 사슬일 때, 밑줄 친 카르보닐 탄소로부터의 결합을 통해 W에서 아미노기와 아미드 결합을 형성하거나,
    b) W가 공유 결합일 때, 밑줄 친 카르보닐 탄소로부터의 결합을 통해 B 사슬에서의 N-말단 α-아미노기 또는 모 인슐린의 B 사슬에 존재하는 Lys 잔기의 ε-아미노기와 아미드 결합을 형성하며;
    Y는:
    ● -(CH2)m-, m은 6 내지 32의 범위 내의 정수;
    ● 10 내지 32의 범위 내로 사슬에서 탄소 원자의 전체 수를 제공하는데 충분한 1, 2 또는 3개 -CH=CH-기 및 다수의 -CH2-기를 포함하는 2가 탄화수소 사슬;
    ● 화학식-(CH2)vC6H4(CH2)W-의 2가 탄화수소 사슬, v 및 w는 정수이거나, v 및 w의 합이 6 내지 30의 범위 안에 있도록 그들 중 하나는 0이고; 및
    Z는:
    ● -COOH;
    ● -COAsp;
    ● -COGlu;
    ● -COGly;
    ● -COSar;
    ● -CH(CO-COH)2;
    ● -N(CH2COOH)2;
    ● -SO3H; 또는
    ● -PO3H이고;
    그리고 임의의 Zn2 + 복합체이고, 단, W가 공유 결합이고 X가 -CO-일 때, Z는 -COOH와 다르다.
  10. 제 1항 또는 제 9항에 있어서, 인슐린 유도체는 NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)14CO)-γ-Glu)des(B30) 인간 인슐린; NεB29-(N(Nα-(HOOC(CH2)15CO)-γ-Glu)des(B30) 인간 인슐린; NεB2-9(N(Nα-(HOOC(CH2)16CO)-γ-Glu)des(B30) 인간 인슐린; NεB29-(N(Nα-(HOOC(CH2)17CO)-γ-Glu)des(B30) 인간 인슐린; NεB29-(N(Nα-(HOOC(CH2)18CO)-γ-Glu)des(B30) 인간 인슐린; NεB29-(N(Nα-(HOOC(CH2)16CO)-γ-Glu-N-(γ-Glu))des(B30) 인간 인슐린; NεB29-(N(Nα-(Asp-OC(CH2)16CO)-γ-Glu)des(B30) 인간 인슐린; NεB29-(N(Nα-(Glu-OC(CH2)14CO)-γ-Glu)des(B30) 인간 인슐린; NεB29-(N(Nα-(Glu-OC(CH2)14CO-)des(B30) 인간 인슐린; NεB29-(N(Nα-(Asp-OC(CH2)16CO-)des(B30) 인간 인슐린; NεB29-(N(Nα-(HOOC(CH2)16CO)-α-Glu-N-(β-Asp))des(B30) 인간 인슐린; NεB29-(N(Nα-(Gly-OC(CH2)13CO)-γ-Glu)des(B30) 인간 인슐린; NεB29-(N(Nα-(Sar-OC(CH2)13CO)-γ-Glu)des(B30) 인간 인슐린; NεB29-(N(Nα-(HOOC(CH2)13CO)-γ-Glu)des(B30) 인간 인슐린;(N(NεB29-(N(Nα-(HOOC(CH2)13CO)-β-Asp)des(B30) 인간 인슐린; NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)13CO)-α-Glu)des(B30) 인간 인슐린; NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)16CO)-γ-D-Glu)des(B30) 인간 인슐린; NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)14CO)-β-D-Asp)des(B30) 인간 인슐린; NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)14CO)-β-D-Asp)des(B30) 인간 인슐린; NεB29-(N-HOOC(CH2)16CO-β-D-Asp)des(B30) 인간 인슐린; NεB29-(N-HOOC(CH2)14CO-IDA)des(B30) 인간 인슐린; NεB29-[N-(HOOC(CH2)16CO)-N-(카르복시에틸)-Gly]des(B30) 인간 인슐린; NεB29-[N-(HOOC(CH2)14CO)-N-(카르복시에틸)-Gly]des(B30) 인간 인슐린; 및 NεB29-[N-(HOOC(CH2)14CO)-N-(카르복시메틸)-β-Ala]des(B30) 인간 인슐린으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 인슐린 유도체.
  11. 제 1항 또는 제 9항에 있어서, 인슐린 유도체는 NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)14CO)-γ-L-Glu)des(B30) 인간 인슐린인 것을 특징으로 하는 인슐린 유도체.
  12. 제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서, 질병 또는 이상은 진성 당뇨병 또는 고혈당, 전-당뇨, 약화된 글루코오스 내성, 대사 증후군, 비만, 악액질, 생체 내 베타 세포 손실/죽음, 과도한 식욕, 및 염증으로 특징지어지는 다른 이상으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 인슐린 유도체.
  13. 제 12항에 있어서, 진성 당뇨병은 타입 1 또는 2 당뇨인 것을 특징으로 하는 인슐린 유도체.
  14. 제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서, 인슐린 유도체는 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 운반체 및/또는 희석제 및/또는 부형제와 함께 제형화되는 것을 특징으로 하는 인슐린 유도체.
  15. 인슐린 유도체가 제 1항 내지 제 14항 중 어느 한 항으로서 정의되고, 진성 당뇨병 또는 고혈당, 전-당뇨, 약화된 글루코오스 내성, 대사 증후군, 비만, 악액질, 생체 내 베타 세포 손실/죽음, 과도한 식욕, 및 염증으로 특징지어지는 다른 이상의 치료를 위한 약학적 조성물의 제조에서의 인슐린 유도체의 용도.
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