DE69019534T2 - Insulinzubereitungen, die nikotinsäure oder nikotinamid enthalten. - Google Patents

Insulinzubereitungen, die nikotinsäure oder nikotinamid enthalten.

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Insulinzubereitungen, die Nicotinamid oder Nicotinsäure oder ein Salz derselben enthalten. Die Zubereitungen zeigen interessante therapeutische Eigenschaften.
  • Seit Jahrzehnten ist Insulin für die Behandlung von Diabetikern verwendet worden. Unter den kommerziell verfügbaren Insulinzubereitungen können schnellwirkende, mit mittlerer Geschwindigkeit wirkende und verzögert wirkende Zubereitungen erwähnt werden. Beispiele für schnellwirkende Zubereitungen sind neutrale Lösungen von zinkhaltigem Insulin, die unter anderem unter den Warenzeichen Actrapid und Velosulin bekannt sind. Schnellere Absorption von Insulin, verglichen mit derjenigen, die mit den zuletzt genannten Zubereitungen erhalten wird, kann durch Verwendung monomerer oder dimerer Insulinen-Analoga bewirkt werden, siehe Europäische Patentanmeldung Nr. 86306721, oder durch Formulierung von Insulin mit Magnesiumsalzen, siehe Europäische Patentanmeldung Nr. 87309229.
  • Gemäß Diabetic Medicine 6 (1989), 568, sind Diabetes-Patienten oral mit Nicotinamid behandelt worden und ihnen ist Insulin injiziert worden. Das Ziel der Studie war, zu untersuchen, ob geringe orale Dosen von Nicotinamid die Stoffwechselkontrolle verbessern würden. In dieser bekannten Studie wurden Nicotinamid und Insulin nicht vor der Verabreichung vermischt. Eine ähnliche Studie ist in Diabetologia 32 (1989), 160, beschrieben.
  • Eine Zusammensetzung zum Aufbringen auf das Haar und die Kopfhaut, die Nicotinamid und/oder Isophan-Insulin enthalten kann, ist im Britischen Patent Nr. 1,603,639 vorgeschlagen worden. Zusammensetzungen, die sowohl Nicotinamid als auch Isophan- Insulin enthalten, sind darin nicht beschrieben. Diese Zusammensetzung dient zur Verwendung bei der Stimulierung von Haarwachstum und zur Behandlung von Alopezie und übermäßigem Haarausfall.
    • KURZE DISKUSSION DIESER ERFINDUNG
  • Gemäß dieser Erfindung wird eine Zubereitung hergestellt, die Nicotinamid oder Nicotinsäure oder ein Salz derselben und Insulin oder ein Insulin-Derivat in Lösung enthält. Diese Zubereitung kann, falls gewünscht, außerdem ausgefälltes Insulin oder ein ausgefälltes Insulin-Derivat mit verzögerter Wirkung enthalten. Für den Zweck subkutaner Verabreichung wird Nicotinamid oder Nicotinsäure oder ein Salz derselben zugegeben, um eine Zubereitung mit einem schnelleren Auftreten der Wirkung zu erhalten. Wenn die Zusammensetzung dieser Erfindung auch ausgefälltes Insulin oder ein ausgefälltes Insulin-Derivat enthält, kann eine zweiphasige Zubereitung erhalten werden. Verglichen mit den bekannten zweiphasigen Insulinzubereitungen zeigen die zweiphasigen Zubereitungen gemäß dieser Erfindung ein schnelleres Auftreten der Blutzuckersenkungswirkung. Beispiele für ausgefälltes Insulin sind Zink-Insulin- Kristalle und Protamin-Zink-Insulin-Kristalle.
  • Die Zubereitungen dieser Erfindung sind vorzugsweise Lösungen oder Suspensionen.
  • So betrifft die vorliegende Erfindung Insulin-Lösungen, die fakultativ einen Insulin-Niederschlag enthalten, für parenterale Verabreichung (z.B. mit einem pH-Wert von etwa 3 bis etwa 8,5), und die Nicotinamid oder Nicotinsäure oder ein Salz derselben enthalten.
  • Die Konzentration von gelöstem Insulin kann im Bereich von etwa 20 bis 500 Internationalen Einheiten (IU) pro ml liegen.
  • Im Stand der Technik bekannte Stabilisierungsmittel und Konservierungsmittel können in der Insulinzubereitung vorhanden sein.
    • MERKMALE DIESER ERFINDUNG
  • In Abwesenheit von Verzögerungssubstanzen in den Insulinzubereitungen dieser Erfindung wurde überraschenderweise festgestellt, daß die Absorption von Insulin schneller war als diejenige des Vergleichs-Insulins, das in den Beispielen unten verwendet wurde. Diese Eigenschaft ist nützlich für ein schnellwirkendes Insulin, insbesondere in Verbindung mit einem Mehrfachinjektions-Regime, bei dem Insulin vor jeder Mahlzeit gegeben wird. Mit schnellerem Auftreten der Wirkung kann das Insulin angenehmerweise dichter an der Mahlzeit genommen werden als bei herkömmlichen schnellwirkenden Insulinlösungen. Außerdem verringert ein schnelleres Verschwinden von Insulin wahrscheinlich das Risiko von Hypoglykämie nach der Mahlzeit.
  • Man glaubt, daß die Zubereitungen dieser Erfindung gut geeignet für die Verabreichung in füllerähnlichen Einrichtungen sind, die für Mehrfachinjektion/Insulintherapie verwendet werden.
    • DISKUSSION DIESER ERFINDUNG
  • Die Zubereitungen dieser Erfindung können ein natürlich auftretendes Insulin und/oder ein Insulin-Derivat enthalten. Bevorzugte Insuline für die Praxis dieser Erfindung sind Human- Insulin oder ein schnellwirkendes monomeres oder dimeres Insulin-Derivat, z.B. AspB10-Human-Insulin. Vorzugsweise wird Insulin hoher Reinheit verwendet. Im Zusammenhang dieser Erfindung ist der Begriff Insulin, wenn er in einem pluralischen oder allgemeinen Sinn verwendet wird, so gedacht, daß er sowohl natürlich auftretende Insuline als auch Insulin-Derivate umfaßt.
  • Es kann erwartet werden, daß einige Eigenschaftsunterschiede zwischen den natürlich auftretenden Insulinen und Insulin-Derivaten bestehen.
  • Der Begriff Derivate von Insulin (oder Insulin-Derivate) umfaßt Peptide mit blutzuckersenkender Wirkung und mit einer Aminosäurezusammensetzung, die identisch mit derjenigen von Human-Insulin ist, mit der Maßgabe, daß einige der Aminosäurereste durch andere Aminosäurereste ausgetauscht sind und fakultativ die C-terminale Carboxygruppe der B-Kette geschützt ist. Beispiele für solche Insulin-Derivate sind unter anderem in zwei Europäischen Patentanmeldungen, Veröffentlichungs-Nr. 86301755 und 86306721, beschrieben, deren Inhalt hierdurch durch Bezugnahme miteinbezogen wird. Insulin-Derivate umfassen auch Insuline und die obigen Insulin-Analoga, die in einer oder mehreren der Positionen A1, B1 und B29 glucosyliert sind, z.B. mit Glucose, siehe Internationale Patentanmeldung Nr. PCT/DK90/00062.
  • Wenn Human-, Schweine- oder Rinder-Insulin für lösliche Zubereitungen gemäß dieser Erfindung verwendet wird, sollte der Zinkgehalt des Insulins vorzugsweise unterhalb von 6 Zink-Ionen pro Hexamer Insulin liegen, bevorzugter unterhalb von etwa 3 Zink-Ionen/Hexamer. Wenn jedoch Mittel, die in der Lage sind, mit Zink Komplexe zu bilden, wie etwa Zitrat, vorhanden sind, könnte der Zinkgehalt höher sein.
  • Wenn Insulin-Derivate verwendet werden, könnte der Zinkgehalt nicht in dem selben Maße kritisch sein. In einigen Fällen von Insulin-Derivaten könnte ein hoher Gehalt an Zink-Ionen (z.B bis zu 10 Zink-Ionen/Hexamer) kompatibel sein mit Insulinlöslichkeiten unter den Bedingungen der Lösungen gemäß dieser Erfindgung und könnte sogar wünschenswert sein (siehe Europäische Patentanmeldung Nr. 86301755).
  • Der Insulingehalt in Lösungen dieser Erfindung kann im Bereich von 20 bis 500 IU/ml, vorzugsweise im Bereich von 40 bis 100 IU/ml, in Zubereitungen zur Injektion liegen. Für andere Zwecke als parenterale Verabreichung kann der Insulingehalt jedoch höher sein. Die Insulinlösung kann mit einem festen Insulinmaterial vermischt werden, wie etwa Zink-Insulin-Kristallen oder Zink-Protamin-Insulin-Kristallen.
  • Salze von Nicotinsäure können mit Kationen wie Natrium, Kalium und Magnesium gebildet werden. Die optimale Konzentration solcher Ionen wird von dem (den) verwendeten Salz(en) abhängen und sollte im Hinblick auf die Erfordernisse für das gewünschte Timing der Zubereitung, die Insulinlöslichkeit und die Nähe der Zusammensetzung zu isotonischen Bedingungen ausgewählt werden. Beispiele für Salze von Nicotinamid sind Hydrochloride. Andere Salze, Aminosäuren und nicht-ionische Mittel (neben Konservierungsmitteln) können vorhanden sein, wenn sie nichttoxisch und mit der Insulinzubereitung als einem Ganzen kompatibel sind.
  • Gemäß dieser Erfindung liegt die bevorzugte Konzentration von Nicotinamid plus Salzen desselben im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 1 M, vorzugsweise von etwa 0,05 bis etwa 0,5 M. Der Bereich der anwendbaren Konzentration von Nicotinsäure plus Nicotinat ist etwa 0,01 bis etwa 0,5 M, vorzugsweise von etwa 0,05 bis etwa 0,25 M. Die Obergrenze ist etwas willkürlich aus der Vermutung heraus ausgewählt worden, daß in einigen Fällen ein gewisses überschreiten der Isotonizität annehmbar sein kann.
  • Das in den Insulinzubereitungen dieser Erfindung vorhandene Konservierungsmittel kann wie in den bisherigen herkömmlichen Insulinzubereitungen sein, z.B. Phenol, m-Kresol und Methylparaben.
  • Zur Herstellung wäßriger Insulinzubereitungen gemäß dieser Erfindung kann eine leicht saure Lösung von Insulin mit einer Lösung vermischt werden, die all die anderen Bestandteile der fertigen Zubereitung enthält. Dann folgt Einstellung des pH- Wertes, falls erforderlich, Rühren, bis eine klare Lösung erhalten wird, und schließlich Sterilfiltration. Falls gewünscht, kann eine sterile, verzögert wirkende Insulinsuspension zur sterilen Insulinlösung zugegeben werden, was eine Zubereitung mit zweiphasiger Wirkung liefert. Um die Zubereitungen vor der Denaturierung zu schützen, die durch zufälliges Erwärmen oder Schütteln stattfinden könnte, können bekannte Stabilisierungsmittel, wie etwa Phospholipide, einbezogen werden.
  • Zubereitungen, die ein Insulin-Derivat enthalten, werden analog hergestellt.
  • Die Insulinzubereitungen dieser Erfindung können bei der Behandlung von Diabetikern durch parenterale Verabreichung verwendet werden. Es wird empfohlen, daß die Dosierung der Insulinzubereitungen dieser Erfindung, die dem Patienten verabreicht werden soll, von einem Arzt in ähnlicher Weise wie die Auswahl der Dosierung bekannter Insulinzubereitungen zur Injektion bei Menschen ausgewahlt werden soll.
  • Diese Erfindung wird in den folgenden Beispielen weiter veranschaulicht, die jedoch nicht als beschränkend gedacht sind.
    • Absorptionsstudien
  • Die in den folgenden Beispielen beschriebenen Experimente wurden als Absorptionsstudien in Schweinen durchgeführt. Test- und Vergleichszubereitungen (alles Lösungen) wurden aus mit ¹²&sup5;I markiertem Human-Insulin oder Insulin-Derivat hergestellt. 4 IU der Testzubereitung wurden auf einer Seite des Nackens und 4 IU der Vergleichszubereitung auf der anderen Seite bei jedem von einer Anzahl von Schweinen injiziert. Die Absorption wurde durch externe Überwachung der Radioaktivität, die an der Injektionsstelle zurückbleibt, verfolgt. Die Injektionen wurden mit NovoPen unter Verwendung entweder einer normalen Kanüle, eingeführt bis zu einer Tiefe von 6 mm (subkcutan), oder mit einer Sprinkler-Kanüle mit geschlossenem Ende und sechs Löchern (wobei die Löcher in Abständen zwischen 4 und 10 mm vom Heft verteilt sind), eingeführt bis zum Heft, durchgeführt. Es ist bekannt, daß die Injektion von Insulin mit dem letzteren Kanülentyp die Absorption von Insulin beschleunigt.
    • In den Beispielen verwendete Ausdrücke
  • Zn++/Hexamer: Anzahl von Zink-Ionen pro Insulin-Hexamer.
  • T75%: Zeit, bis 75% der anfänglichen Radioaktivität zurückbleiben.
  • T50%: Zeit, bis 50% der anfänglichen Radioaktivität zurückbleiben.
  • F75%: T75% (Test) /T75% (Vergleich).
  • F50%: T50% (Test) /T50% (Vergleich).
    • Beispiel 1
  • In diesem Experiment betrug die Anzahl der Schweine 6 und die verwendete Kanüle war eine normale Kanüle.
  • Die Zubereitung dieser Erfindung war: 100 IU/ml zinkfreies Human-Insulin, 0,15 M Magnesiumnicotinat, 0,05 g/l Lysophosphatidylcholinmyristoyl und 2 g/l Phenol; pH-Wert: 6,4.
  • Die Vergleichszubereitung war Actrapid, 100 IU/ml Human-Insulin, 3 Zn++/Hexamer, 16 g/l Glycerin und 3 g/l m-Kresol; pH- Wert: 7,3.
  • Die erhaltenen Ergebnisse waren F75% = 0,56 und F50% = 0,64.
    • Beispiel 2
  • In diesem Experiment betrug die Anzahl der Schweine 6 und die verwendete Kanüle war eine Sprinkler-Kanüle.
  • Die Zubereitung dieser Erfindung war: 100 IU/ml zinkfreies Human-Insulin, 0,05 M Magnesiumnicotinat, 0,20 M Nicotinamid, 0,05 g/l Lysophosphatidylcholinmyristoyl und 1,2 g/1 m-Kresol; pH-Wert: 6,2.
  • Die Vergleichszubereitung war Actrapid (wie in Beispiel 1).
  • Die erhaltenen Ergebnisse waren F75% = 0,55 und F50% = 0,69.
    • Beispiel 3
  • In diesem Experiment betrug die Anzahl der Schweine 11 und die verwendete Kanüle war eine normale Kanüle.
  • Die Zubereitung dieser Erfindung war: 100 IU/ml Human-Insulin, 3 Zn++/Hexamer, 0,135 M Natriumnicotinat und 3 g/l m-Kresol; pH-Wert: 7,4.
  • Die Vergleichszubereitung war Actrapid (wie in Beispiel 1).
  • Die erhaltenen Ergebnisse waren F75% = 0,67 und F50% = 0,80
    • Beispiel 4
  • In diesem Experiment betrug die Anzahl der Schweine 6 und die verwendete Kanüle war eine normale Kanüle.
  • Die Zubereitung dieser Erfindung war: 100 IU/ml zinkfreies Human-Insulin, 0,3 M Nicotinamid und 1,2 g/l m-Kresol; pH- Wert: 7,5.
  • Die Vergleichszubereitung war Actrapid (wie in Beispiel 1).
  • Die erhaltenen Ergebnisse waren F75% = 0,35 und F50% = 0,54.
    • Beispiel 5
  • In diesem Experiment betrug die Anzahl der Schweine 6 und die verwendete Kanüle war eine normale Kanüle.
  • Die Zubereitung dieser Erfindung war: 100 IU/ml zinkfreies Human-Insulin, 0,45 M Nicotinamid, 0,05 g/l Lysophosphatidylcholinmyristoyl und 1,2 g/l m-Kresol; pH-Wert: 7,4.
  • Die Vergleichszubereitung war Actrapid (wie in Beispiel 1).
  • Die erhaltenen Ergebnisse waren F75% = 0,37 und F50% = 0,60.
    • Beispiel 6
  • In diesem Experiment betrug die Anzahl der Schweine 6 und die verwendete Kanüle war eine normale Kanüle.
  • Die Zubereitung dieser Erfindung war: 100 IU/ml Human-Insulin, 1,1 Zn++/Hexamer, 0,3 M Nicotinamid, 0,05 g/l Lysophosphatidylcholinmyristoyl und 2g/1 Phenol; pH-Wert: 7,3.
  • Die Vergleichszubereitung war Actrapid (wie in Beispiel 1).
  • Die erhaltenen Ergebnisse waren F75% = 0,60 und F50% = 0,67.
    • Beispiel 7
  • In diesem Experiment betrug die Anzahl der Schweine 6 und die verwendete Kanüle war eine normale Kanüle.
  • Die Zubereitung dieser Erfindung war: 100 IU/ml Human-Insulin, 3 Zn++/Hexamer, 0,3 M Nicotinamid, 0,05 g/l Lysophosphatidylcholimyristoyl und 2 g/l Phenol; pH-Wert: 7,4.
  • Die Vergleichszubereitung war Actrapid (wie in Beispiel 1).
  • Die erhaltenen Ergebnisse waren F75% = 0,62 und F50% = 0,78.
    • Beispiel 8
  • In diesem Experiment betrug die Anzahl der Schweine 6 und die verwendete Kanüle war eine Sprinkler-Kanüle bei der Zubereitung der Erfindung und eine normale Kanüle bei der Vergleichszubereitung.
  • Die Zubereitung dieser Erfindung war: 100 IU/ml Human-Insulin, 1,1 Zn++/Hexamer, 0,3 M Nicotinamid und 2 g/l Phenol; pH-Wert: 7,4.
  • Die Vergleichszubereitung war Actrapid (wie in Beispiel 1).
  • Die erhaltenen Ergebnisse waren F75% = 0,45 und F50% = 0,49.
    • Beispiel 9
  • In diesem Experiment betrug die Anzahl der Schweine 6 und die verwendete Kanüle war eine normale Kanüle.
  • Die Zubereitung dieser Erfindung war: 600 nM zinkfreies AspB10- Human-Insulin (äquivalent zu 100 IU/ml Human-Insulin), 0,3 M Nicotinamid und 3 g/l m-Kresol; pH-Wert: 7,3.
  • Die Vergleichszubereitung war 600 nM zinkfreies AspB10-Human- Insulin, 16 g/l Glycerin und 3 g/lm-Kresol; pH-Wert: 7,3.
  • Die erhaltenen Ergebnisse waren F75% = 0,57 und F50% = 0,79.
    • Beispiel 10
  • In diesem Experiment betrug die Anzahl der Schweine 6 und die verwendete Kanüle war eine normale Kanüle.
  • Die Zubereitung dieser Erfindung war: 600 nM zinkfreies AspB10- Human-Insulin, 0,25 M Nicotinamid, 0,02 M Magnesiumchlorid und 3 g/l m-Kresol; pH-Wert: 7,4.
  • Die Vergleichszubereitung war 600 nM zinkfreies AspB10-Human- Insulin, 16 g/l Glycerin und 3 g/l m-Kresol; pH-Wert: 7,3.
  • Die erhaltenen Ergebnisse waren F75% = 0,47 und F50% = 0,69.
  • Die in der vorstehenden Beschreibung und in den folgenden Ansprüchen offenbarten Merkmale können, sowohl einzeln als auch in irgendeiner ihre Kombinationen, Gegenstand für die Verwirklichung dieser Erfindung in ihren verschiedenen Formen sein.
    • Beispiel 11
  • In diesem Experiment betrug die Anzahl der Schweine 6 und die verwendete Kanüle war eine normale Kanüle.
  • Die Zubereitung dieser Erfindung war: 600 nM zinkfreies Human- Insulin, triglucolysiert in Position A1, B1 und B29, 0,3 M Nicotinamid, 3 g/l Phenol, pH-Wert: 7,3.
  • Die Vergleichszubereitung war 600 nM zinkfreies Human-Insulin, triglucosyliert in Position A1, B1 und B29, 16 g/l Glycerin, 3 g/l m-Kresol; pH-Wert: 7,4.
  • Die erhaltenen Ergebnisse waren F75% = 0,54 und F50% = 0,83.
    • Beispiel 12
  • In diesem Experiment betrug die Anzahl der Schweine 5 und die verwendete Kanüle war eine normale Kanüle.
  • Die Zubereitung dieser Erfindung war: 100 IU/ml zinkfreies Human-Insulin, 0,15 M Nicotinamid, 0,1 M NaCl, 0,05 g/l Lysophosphatidylcholinmyristoyl, 2 g/l Phenol; pH-Wert 7,3.
  • Die Vergleichszubereitung war Actrapid (wie in Beispiel 1).
  • Die erhaltenen Ergebnisse waren F75% = 0,70 und F50% = 0,80.

Claims (11)

1. Insulinzubereitung für die Injektion oder Infusion, dadurch gekennzeichnet, daß sie Insulin oder ein Insulin-Derivat und Nicotinamid oder Nicotinsäure oder ein Salz derselben umfaßt.
2. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Gehalt an Nicotinamid plus Salzen desselben im Bereich von etwa 0,01 bis etwa l M, vorzugsweise von etwa 0,05 bis etwa 0,5 M liegt.
3. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Gehalt an Nicotinsäure plus Nicotinat im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 0,5 M, vorzugsweise von etwa 0,05 bis etwa 0,25 M liegt.
4. Zubereitung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung als eine Zubereitung zur Behandlung von Diabetikern verwendet werden soll.
5. Zubereitung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich Zink-Ionen umfaßt, vorzugsweise weniger als etwa 6 Zink-Ionen pro Hexamer Insulin oder Insulin-Derivat, bevorzugter weniger als etwa 3 Zink-Ionen pro Hexamer Insulin oder Insulin-Derivat.
6. Zubereitung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der pH-Wert oberhalb von etwa 3 liegt, vorzugsweise im Bereich von etwa 5 bis etwa 8,5, bevorzugter von etwa 6 bis etwa 8, am bevorzugtesten von etwa 6,5 bis etwa 7,5.
7. Zubereitung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Aktivität im Bereich von unterhalb von etwa 500 IU pro ml besitzt, vorzugsweise von etwa 20 bis 200 IU pro ml, am bevorzugtesten von etwa 40 bis etwa 100 IU pro ml.
8. Zubereitung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie schnellwirkend ist.
9. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1, 2 und 4 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie nicht Nicotinsäure oder ein Salz derselben enthält.
10. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 und 3 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie nicht Nicotinamid oder ein Salz desselben enthält.
11. Die Verwendung einer Mischung von Insulin oder einem Insulin-Derivat und Nicotinamid oder Nicotinsäure oder einem Salz derselben bei der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die zur Behandlung von Diabetes brauchbar ist.
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