KR20110042340A

KR20110042340A - 하이드로겔

Info

Publication number: KR20110042340A
Application number: KR1020117004967A
Authority: KR
Inventors: 히로아키 가네코; 마사야 이토; 노부유키 엔도; 다이시 다나카
Original assignee: 데이진 가부시키가이샤
Priority date: 2008-08-05
Filing date: 2009-08-05
Publication date: 2011-04-26
Also published as: CN102112496A; CA2731791A1; JP5469065B2; AU2009280306B2; JPWO2010016611A1; US20110178184A1; EP2311883A1; WO2010016611A1; AU2009280306A1

Abstract

측사슬에 카르복실기를 갖는 다당류의 카르복실기에 양친매성의 측사슬이 결합된 다당류와, 칼슘 이온 이외의 무기 이온류와, 물을 함유하여 이루어지는 하이드로겔 및 그 조제 방법. 이러한 겔은, 고점탄성을 갖고, 주사기 등의 기구를 사용하여 체내로의 주입이 가능한 것을 포함하여, 각종 의료용 재료로서 유용하다.

Description

하이드로겔{HYDROGEL}

본 발명은 측사슬에 카르복실기를 갖는 다당류의 카르복실기에 양친매성의 측사슬이 결합한 다당류와, 무기염의 수용액으로 이루어지는 겔이다. 유동성 및 점탄성이 우수하기 때문에, 의료 재료 등에 이용된다.

다당류의 측사슬에 다양한 관능기를 도입함으로써, 다당류 자체의 물성이나 다당 수용액의 유동성의 개질, 하이드로겔의 형성 등 그 물성이나 형상을 개량하는 것이 알려져 있고, 지금까지 다양한 다당류 유도체나 그 개질 방법이 보고되어 있다. 그들 중에는, 측사슬에 카르복실기를 갖는 다당류에 인 지질을 결합한 다당류가 있다.

일본 공개특허공보 2006-296916호에는, 히알루론산과 포스파티딜에탄올아민 반응 생성물로 이루어지는 유착 방지재가 기재되어 있다. 또한, WO2007/015579호 명세서에는, 카르복시메틸셀룰로오스와 포스파티딜에탄올아민의 반응 생성물로 이루어지는 유착 방지재가 기재되어 있다.

그러나 어느 문헌에도 본 명세서에서 개시하고 있는 하이드로겔에 관해서는 기재되어 있지 않으며, 시사도 되어 있지 않다.

무기 이온류에 의해 겔화되는 다당류는 알려져 있지만, 알긴산나트륨이나 펙틴 수용액과 같이 2 가 카티온인 칼슘 이온에 의해 겔화되는 것이 알려져 있을 뿐 이다. 확실히, 칼슘 이온에 의해 겔화되는 다당류는 겔 형성능이 우수하지만, 칼슘 이온이 신경 전달을 관장하는 인자이고, 또한 혈액 응고 인자를 활성화하는 등의 많은 생리 작용을 갖기 때문에, 의료용 겔로서의 이용에는 제한이 있다.

이에 대하여, 나트륨 이온과 같은 1 가의 카티온에 의해 겔화되는 다당류는 알려져 있지 않다.

본 발명이 해결하고자 하는 과제는, 칼슘 이온을 사용하지 않고서, 생체에 사용하기에 적합한 복소탄성률을 갖고, 안전성이나 취급성이 우수한 하이드로겔을 제공하는 것이다.

본 발명의 발명자들은 상기 목적하에서 예의 연구한 결과, 특정한 다당류 유도체이면, 칼슘 이온을 사용하지 않고서 겔화가 가능한 것을 알아내어, 본 발명을 완성하였다.

즉, 본 발명은 측사슬에 카르복실기를 갖는 다당류의 카르복실기에 양친매성의 측사슬이 결합된 다당류 (이하, 「성분 1」이라고도 한다) 와, 칼슘 이온 이외의 무기 이온류 (이하, 「성분 2」라고도 한다) 와, 물을 함유하여 이루어지는 하이드로겔이다.

또한, 본 발명은 성분 1 의 수용액과 성분 2 의 수용액의 2 액으로 구성되는 하이드로겔 조제용 키트이다.

또한, 본 발명은 성분 1 의 수용액과 성분 2 의 수용액을 혼합하는 공정을 포함하는 하이드로겔의 조제 방법이다.

그리고, 본 발명은 성분 1 을 성분 2 의 수용액에 용해시키는 공정을 포함하는 하이드로겔의 조제 방법이다.

본 발명의 하이드로겔은 고점탄성의 겔로서, 예를 들어 주사기 등을 사용하여 주입할 수 있는 인젝터블 겔로서 사용되는 등, 의료용 재료로서 바람직하게 사용된다. 본 발명의 하이드로겔은, 칼슘에 의하지 않고서 겔화되어 있다는 점에서, 생체 내에서 사용하기에 적합하다.

본 발명의 하이드로겔에 있어서의 성분 1 은, 측사슬에 카르복실기를 갖는 다당류의 카르복실기에 양친매성의 측사슬이 결합된 다당류이다.

여기서, 측사슬에 카르복실기를 갖는 다당류란, 알긴산, 히알루론산, 펙틴 등 카르복실기를 갖는 단당류를 주사슬에 갖는 다당류, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸키틴, 카르복시메틸풀루란, 카르복시메틸덱스트란, 카르복시메틸스타치, 카르복시에틸셀룰로오스, 카르복시메틸키토산 등의 카르복시알킬화 다당류, 키토산과 무수 숙신산이 반응한 N-숙시닐키토산 등 다당류와 고리형 무수 카르복실산과의 반응물을 들 수 있다. 이들 다당류의 카르복실기는, 나트륨, 칼륨, 리튬 등의 알칼리 금속류와 염을 형성해도 된다.

카르복시알킬화 다당류의 경우, 카르복시알킬기의 치환도나 치환 위치에 관해서는 특별히 제한은 없지만, 바람직하게는 치환도가 0.6 ∼ 1.0, 치환 위치는 C-6 위치의 1 급 수산기가 치환되어 있는 유도체이다.

다당류의 분자량은 특별히 제한은 없지만, 중량 평균 분자량으로 1만 ∼ 200만인 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 2만 ∼ 150만, 더욱 바람직하게는 3만 ∼ 100만이다.

이들 다당류 중에서는 무기염, 특히 나트륨염류와 혼합했을 때에 겔화되기 쉽다는 점에서, 카르복시메틸셀룰로오스나 히알루론산이 바람직하게 사용된다.

카르복실기에 결합하는 양친매성의 측사슬로는, 친수성 관능기와 소수성 관능기의 쌍방을 갖는 관능기이면 특별히 제한은 없지만, 바람직한 예로서, 인 지질의 1 종인 포스파티딜에탄올아민의 구조를 갖는 측사슬을 들 수 있다. 특히, 다당류의 카르복실기와 포스파티딜에탄올아민의 1 급 아미노기가 직접 아미드 결합으로 결합하고 있는 것이 바람직하다.

포스파티딜에탄올아민의 구체적인 화합물로는, 디라우로일포스파티딜에탄올아민, 디미리스토일포스파티딜에탄올아민, 디팔미토일포스파티딜에탄올아민, 디스테아로일포스파티딜에탄올아민, 디아라키도일포스파티딜에탄올아민, 디베헤노일포스파티딜에탄올아민, 라우로올레오일포스파티딜에탄올아민, 미리스토올레오일포스파티딜에탄올아민, 팔미토올레오일포스파티딜에탄올아민, 디올레오일포스파티딜에탄올아민, 디리놀레오일포스파티딜에탄올아민, 디리놀레노일포스파티딜에탄올아민, 디아라키도노일포스파티딜에탄올아민, 디도코사헥사에노일포스파티딜에탄올아민을 들 수 있는데, 이들 중에서는 포스파티딜에탄올아민디올레오일이 바람직하게 사용된다.

또 하나의 바람직한 양친매성 측사슬로는, 직사슬형이며, 이하의 구조식의 것을 들 수 있다.

(구조식) 다당류-CO-NH-X-CO-Y-Z

여기서, CO 는 다당류의 카르복실기 유래이고,

X 는 탄소수 1 ∼ 10 의 2 가의 탄화수소기이고,

Y 는 양말단에 산소 원자를 갖는 2 가의 폴리알킬렌옥사이드류이고,

Z 는 탄소수 1 내지 24 의 탄화수소기, 또는 -CO-R¹ (R¹ 은 탄소수 1 ∼ 23 의 탄화수소기) 이다.

식 중의 X 는 탄소수 1 ∼ 10 의 2 가의 탄화수소기로, 구체적으로는 메틸렌기, 에틸렌기, n-프로필렌기, 이소프로필렌기, n-부틸렌기, 이소부틸렌기 등을 들 수 있다. 바람직하게는 메틸렌기이고, 이 경우, 카르보닐기와 아미노기에 인접하기 때문에, 글리신을 사용한 결합 유닛이 된다.

Y 는, 양말단에 산소 원자를 갖는 2 가의 폴리알킬렌옥사이드류이다. 2 가의 폴리알킬렌옥사이드류란, 구체적으로는 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 폴리부틸렌글리콜 등으로 예시되는 폴리알킬렌에테르류를 의미한다. 양말단에 산소 원자를 갖는다란, 폴리알킬렌에테르의 양말단의 수산기가 인접하는 관능기와의 결합에 관여하고 있는 구조를 말한다. 구체적으로는 -(O-CH₂-CH₂(CH₃)-)_n-O- 로 나타내는 1,2-폴리프로필렌글리콜류, -(O-CH₂-CH₂-CH₂-)_n-O- 로 나타내는 1,3-폴리프로필렌글리콜류, -(O-CH₂-CH₂-)_n-O- 로 나타내는 폴리에틸렌글리콜류 등을 들 수 있다. 또한, 상기 폴리에틸렌글리콜과 폴리프로필렌글리콜의 공중합체, 예를 들어 PEO-PPO 등으로 나타내는 공중합체이어도 된다. 여기서 n 은 반복 단위수를 나타낸다.

이들 중에서는 폴리에틸렌글리콜을 주된 반복 단위로 하는 구조가 바람직하며, 구체적으로는 폴리에틸렌글리콜 유닛이 80 몰％ 이상 함유되고, 보다 바람직하게는 90 몰％ 이상 함유되는 것이다. 반복 단위수 n 은, 바람직하게는 2 ∼ 100 사이이고, 더욱 바람직하게는 3 ∼ 70 이다.

Z 는 탄소수 1 내지 24 의 탄화수소기 또는 -CO-R¹ (R¹ 은 탄소수 1 ∼ 23 의 탄화수소기) 이다.

Z 의 탄소수 1 내지 24 의 탄화수소기로는, 구체적으로는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기, 펜틸기, 헥실기, 옥틸기, 노닐기, 라우릴기, 스테아릴기 등의 직사슬형 알킬기, 시클로헥실기, 시클로펜틸기, 시클로헥실노닐기, 콜레스테릴기 등의 고리형 구조를 갖는 알킬기, 올레일기 등의 불포화 알킬기, 페닐기, 나프틸기, 벤질기 등의 방향족 탄화수소기를 예시할 수 있다. 이들 중에서는 스테아릴기, 올레일기 등이 바람직하다.

R¹ 은 탄소수 1 ∼ 23 의 탄화수소기이다.

R¹ 의 구체예로는, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기, 펜틸기, 헥실기, 옥틸기, 노닐기, 헵타데카기, 헵타데세닐기, 라우릴기, 스테아릴기 등의 직사슬형 알킬기, 시클로헥실기, 시클로펜틸기, 시클로헥실노닐기, 콜레스테릴기 등의 고리형 구조를 갖는 알킬기, 올레일기 등의 불포화 알킬기, 페닐기, 나프틸기, 벤질기 등의 방향족 탄화수소기를 예시할 수 있다. 이들 중에서는 헵타데카기, 헵타데세닐기 등이 바람직하다.

R¹ 이 지방족 알킬기인 경우, -CO-R¹ 은 지방산에서 유래하는 아실기가 된다. 그 바람직한 구체예로는, 라우로일기, 팔미토일기, 스테아로일기, 올레오일기를 들 수 있다. R¹ 이 방향족기일 때에는, -CO-R¹ 은 방향족 지방산에서 유래되는 아실기가 되고, 그 구체예로는, 벤조일기, 나프토일기 등을 예시할 수 있다. 이들 중에서는, 스테아로일기, 올레오일기가 바람직하다.

-NH-X-CO-Y-Z 로 나타내는 양친매성 측사슬의 바람직한 예로는, 이하의 것을 들 수 있다.

-NH-CH₂-CO-(OCH₂CH₂)₇-O-C₁₈H₃₇

-NH-CH₂CH₂-CO-(OCH₂CH₂)₇-O-C₁₈H₃₇

등의, 친수부에 폴리에틸렌글리콜기, 소수부에 알킬기를 갖는 측사슬 화합물군 ;

-NH-CH₂-CO-(OCH₂CH₂)₇-O-C₁₈H₃₅

-NH-CH₂-CO-(OCH₂CH₂)₂₀-O-C₁₈H₃₅

등의, 친수부에 폴리에틸렌글리콜기, 소수부에 알케닐기를 갖는 측사슬 화합물군 ;

-NH-CH₂-CO-(OCH₂CH₂)₂₀-O-CO-C₁₇H₃₅

등의, 친수부에 폴리에틸렌글리콜기, 소수부에 직사슬형의 지방산 에스테르를 갖는 측사슬 화합물군 ;

-NH-CH₂-CO-(OCH₂CH₂)₇-O-콜레스테릴

등의, 친수부에 폴리에틸렌글리콜기, 소수부에 콜레스테릴기를 갖는 측사슬 화합물군

다당류의 카르복실기와 양친매성 측사슬의 결합은, 예를 들어 카르보디이미드류 등의 축합제를 사용하여 결합시킬 수 있다. 카르보디이미드류로는, 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)-카르보디이미드나 그 염산염, 디이소프로필카르보디이미드, 디시클로헥실카르보디이미드나 N-하이드록시-5-노르보르넨-2,3-디카르복시이미드 등을 들 수 있다. 이들 중에서는, 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)-카르보디이미드의 염산염을 사용하는 것이 바람직하다.

다당류의 카르복실기를 활성화하기 위해서, 카르복실 활성화제가 바람직하게 사용된다. 카르복실 활성화제로는, N-하이드록시숙신이미드, p-니트로페놀, N-하이드록시벤조트리아졸, N-하이드록시피페리딘, N-하이드록시숙신아미드, 2,4,5-트리클로로페놀, N,N-디메틸아미노피리딘 등을 들 수 있다. 이들 중에서는, N-하이드록시벤조트리아졸이 바람직하다.

반응 용매는 물로만 실시해도 되고, 물과 상용되는 유기 용매를 혼합해도 되며, 물과 상용되지 않는 유기 용매를 사용한 2 층계의 반응으로 실시해도 된다. 물과 상용되는 유기 용매로는, 메탄올, 에탄올 등의 알코올류나 테트라하이드로푸란, 디옥산 등의 고리형 에테르류, 폴리에틸렌옥사이드 화합물 등의 에테르류, 디메틸포름아미드나 디메틸아세트아미드 등의 아미드류, 피리딘이나 피페리딘 등의 아민류, 디메틸술폭사이드 등의 디알킬술폰류, 아세톤 등의 케톤류를 들 수 있다. 바람직하게는, 물 및 물과 상용되는 유기 용매를 혼합한 균일한 반응계에서, 카르복시메틸셀룰로오스와 인 지질의 반응을 실시한다. 물과 상용되는 유기 용매로는 테트라하이드로푸란이 바람직하다.

카르보디이미드를 사용하는 반응의 온도는, 바람직하게는 0 ∼ 60 ℃ 이다. 부생성물을 억제하기 위해서는, 반응을 0 ∼ 10 ℃ 로 실시하는 것이 보다 바람직하다. 반응 환경은 약산성하가 바람직하고, 더욱 바람직하게는 pH 6 ∼ 7 이다.

양친매성의 측사슬이 인 지질인 경우, 그 치환도는 0.3 ∼ 2.0 몰％/당 잔기인 것이 바람직하다. 이보다도 치환도가 낮으면 겔로서의 충분한 점탄성이 얻어지지 않고, 이보다 높으면 물에 대하여 불용성의 딱딱한 겔을 형성하기 쉬워진다. 보다 바람직하게는 0.6 ∼ 1.9, 더욱 바람직하게는 0.7 ∼ 1.7 몰％/당 잔기이다.

단, 이러한 바람직한 치환도는, 사용하는 다당류의 종류나 분자량, 카르복실기의 치환도나 치환 위치, 양친매성 측사슬의 종류, 칼슘 이온 이외의 무기 이온류의 조성이나 농도, 하이드로겔의 최종 농도 등에 의해 변동될 수 있다. 그러나, 치환도가 지나치게 높으면 불용성의 딱딱한 겔을 형성하기 쉬워진다는 사실을 염두에 둔 당업자라면, 후술하는 실시예에서의 구체예를 참고하여, 시행 (試行) 에 의해 개별 조건에 있어서의 치환도의 바람직한 범위를 용이하게 결정할 수 있을 것이다.

성분 1 의 수용액을 조제하는 경우, 물 100 중량부에 대하여, 바람직하게는 성분 1 을 0.1 ∼ 3.0 중량부, 보다 바람직하게는 0.3 ∼ 2.0 중량부, 더욱 바람직하게는 0.5 ∼ 1.0 중량부 함유한다.

성분 1 에 혼재되는 경우가 있는 성분으로는, 합성에 사용한 축합제류, 축합제가 소정의 화학 반응을 거침으로써 생성되는 우레아 등의 부산물류, 카르복실 활성화제, 미반응 아민류, 반응의 각 단계에서 혼입될 가능성이 있는 이물질, pH 의 조정에 사용한 이온류 등이 있지만, 이들 성분은 어떠한 화합물도, 생체 내에 넣었을 때에 이물질 반응으로서 인식되지 않을 정도의 함유량 이하의 낮은 레벨로 억제되어 있는 것이 바람직하다. 단, 이들 성분이 혼재되어 있는 것도 본 발명의 범위에 포함된다.

성분 1 의 수용액을 조제하는 경우, 이러한 수용액에는 원한다면 다른 다당류나 수용성 고분자류, 단당이나 올리고당류, 아미노산류 등을 함유하고 있어도 된다. 나아가서는, 원한다면 생리 활성을 갖는 저분자 의약품이나 펩티드류, 단백질류를 함유하고 있어도 된다.

성분 2 의 무기염류는 카티온 성분과 아니온 성분의 쌍방을 함유하는 염으로, 카티온 성분과 아니온 성분은 등몰 함유되는 것이 바람직하다. 이러한 카티온 성분으로는 나트륨, 리튬, 칼륨 등의 알칼리 금속류의 이온, 암모늄 이온을 들 수 있는데, 인산수소나트륨 등과 같이 프로톤을 함유하는 경우도 있다. 이들 중에서는 생체 내에 많이 함유된 나트륨 이온을 갖는 염이 바람직하게 사용된다.

아니온 성분으로는 특별히 제한은 없지만, 염화물 이온이나 브롬화물 이온 등의 할로겐 이온, 인산 이온, 황산 이온 등의 이온류, 아세트산, 시트르산, 옥살산 등의 카르복실산류의 아니온 등을 들 수 있다.

성분 2 의 무기염류의 구체예로는, 염화나트륨, 불화나트륨, 브롬화나트륨, 염화칼륨, 아세트산나트륨, 인산수소1나트륨, 인산수소2나트륨, 인산나트륨, 황산나트륨, 시트르산나트륨, 옥살산나트륨 등의 알칼리 금속염류, 타르타르산나트륨, 타르타르산나트륨칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등을 들 수 있다.

이들 염류 중에서는, 염화나트륨이 안전성 면에서 바람직하다. 염화나트륨의 농도로는 0.1 ∼ 10 ％ 의 범위가 좋지만, 보다 바람직하게는 0.5 ∼ 5 ％, 더욱 바람직하게는 1 ∼ 3 ％ 이다.

또한, 세포의 생존을 유지시키는 것을 주된 목적으로 하는 경우에는, 생리적인 염 농도로 조정되도록 이온의 종류나 양이 선택된다. 이 경우, 생리적 염류 용액인 생리적 식염수 (0.9 ％ NaCl 수용액), 링거액, 로크액 등의 조성이나 농도를 사용하는 것이 바람직하다.

성분 2 의 수용액에는, 추가로 수용성의 고분자류를 함유하는 것이 바람직하다. 이러한 수용성 고분자류로는, 고형물인 성분 1, 또는 점탄성을 갖는 성분 1 의 수용액과 혼합할 때에 혼합하기 쉬운 점이나, 사용할 때의 사용의 편리함에 의해서 적당한 점도를 갖는 것을 선택하는 것이 바람직하다.

이러한 수용성 고분자의 구체예로는, 알긴산나트륨, 히알루론산나트륨, 펙틴, 카라기난, 전분, 덱스트린, 덱스트란, 풀루란, 헤파린, 키토산 등의 수용성 다당류, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸덱스트린, 카르복시메틸풀루란, 카르복시에틸셀룰로오스 등의 수용성 다당류 유도체, 젤라틴, 콜라겐, 알부민, 피브리노겐, 트롬빈, 피브로인 등의 단백질류, DNA 나 RNA 등의 핵산류, 폴리에틸렌글리콜 및 그 공중합체, 폴리비닐알코올이나 그 공중합체, 폴리알릴아민이나 그 공중합체 등의 폴리카티온류, 폴리아크릴산나트륨이나 그 공중합체 등의 폴리아니온류 등의 합성 고분자를 들 수 있다.

이들 중에서도, 의료 재료로는, 특히 히알루론산나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 폴리에틸렌글리콜이나 그 공중합체가 바람직하게 사용된다.

성분 2 의 수용액에는, 원한다면 다른 단당이나 올리고당류, 아미노산류 등을 함유하고 있어도 된다. 또한, 원한다면 생리 활성을 갖는 저분자 의약품이나 펩티드류, 단백질류를 함유하고 있어도 된다.

본 발명의 하이드로겔의 바람직한 복소탄성률로는, 양친매성 측사슬이 인 지질인 경우, 수중에서의 폴리머 농도가 1.0 중량％, 온도 37 ℃ 의 조건에서, 레오미터라고 불려지는 동적 점탄성 측정 장치에 의해 각속도 10 rad/sec 로 측정했을 때에, 20 ∼ 1000 N/㎡ 이고, 보다 바람직하게는 25 ∼ 500 N/㎡, 더욱 바람직하게는 30 ∼ 200 N/㎡ 이다. 여기서 복소탄성률이란, 탄성체의 응력과 변형의 비를 나타내는 상수를 말한다.

본 발명의 하이드로겔은 2 개의 성분을 혼합함으로써 유의하게 점탄성이 높아지기 때문에, 체내의 특정한 장소에 머무르게 하는 것이 가능하여, 상처의 보호나, 장기 사이의 물리적인 격리 배리어의 형성을 기대할 수 있는 것이 있다.

또한, 본 발명의 하이드로겔에는, 그것에 약물을 함침시킴으로써 국소적인 드러그 딜리버리 시스템이 되는 것이 있다.

또, 본 발명의 하이드로겔은 생체 내에 주입하면 결국에는 분해 또는 흡수되어 버리는 특성이 있어, 외과 수술시에 사용하는 주입용 겔재나 재생 의료의 기반 재료 등에 이용 가능한 것이 있다.

본 발명의 하이드로겔은 이밖에 의료용 재료를 포함한 의료 용도, 헤어 케어 제품이나 피부의 보습제 등과 같은 일용품 용도, 화장품 용도 등에 사용 가능한 것이 있다.

또한, 본 발명의 하이드로겔에는 주사기를 통해서 주입 가능한 것이 포함되고, 이것은 저침습 의료 용도에 사용할 수 있다. 특히 재생 의료를 위한 세포의 담체, 성장 인자 등의 액성 인자를 유지·서방 (徐放) 하는 담체, 의약품으로서 이용할 수 있는 저분자 화합물을 유지·서방하는 담체, 유착 방지재나 실런트 등의 의료용 재료로서 이용 가능한 것이 있다.

나아가, 세포 배양 담체, 미생물의 배양 담체, 치과용 임플란트 재료 등에도 사용되는 것이 있다.

본 발명의 하이드로겔은 공지된 멸균 방법으로 멸균 처리할 수 있다. 바람직한 멸균 방법은, 전자선 조사나 에틸렌옥사이드에 의한 가스 멸균, 고압 증기 멸균이다.

또, 본 발명의 하이드로겔에 관해서 상기 서술한 것, 예를 들어 바람직한 성분 1 이나 성분 2, 또는 그들의 수용액에 관해서 서술한 것은, 본 발명의 키트나 본 발명 방법에 있어서도 그대로 타당하다.

본 발명에는, 상기 서술한 본 발명의 겔의 제조 방법도 포함된다. 구체적으로는, 성분 1 의 수용액과 성분 2 의 수용액을 혼합하는 공정을 포함하는, 하이드로겔의 조제 방법 (제조 방법 1) 이고, 성분 1 을 성분 2 의 수용액에 용해시키는 공정을 포함하는 하이드로겔의 조제 방법 (제조 방법 2) 이다.

제조 방법 1 에 있어서의 성분 1 의 수용액은, 전술한 바와 같이, 수용성 고분자 등의 다른 성분을 함유하고 있어도 되지만, 이온을 포함하지 않은 물에 용해시킨 것이어도 된다.

한편, 제조 방법 2 에서는 성분 1 의 고형물을 성분 2 의 수용액에 용해시키게 되므로, 용해 속도의 관점에서, 그 형상의 적정화를 도모하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 성분 1 을 분말상으로 한 다음 용해시키는 것 등이다.

실시예

(1) 실시예에 사용한 재료는 다음과 같다.

(i) CMCNa : 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 (다이이치 공업 제약 (주) 제조, 셀로겐 PM-250L, 카르복시메틸기의 치환도 ; 0.73),

(ii) CMCNa : 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 (다이이치 공업 제약 (주) 제조, P-603A, 치환도 0.69),

(iii) CMCNa : 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 (닛폰 제지 케미컬 (주) 제조, 치환도 0.69),

(iv) HANa : 히알루론산나트륨 (키분 푸드 케미파 (주) 제조, FCH-80LE),

(v) 테트라하이드로푸란 (와코 쥰야쿠 공업 (주) 제조),

(vi) 0.1M HCl (와코 쥰야쿠 공업 (주) 제조),

(vii) 0.1M NaOH (와코 쥰야쿠 공업 (주) 제조),

(viii) EDC : 1-Ethyl-3-[3-(dimethylamino)propyl]-carbodi-imide·HCl ((주) 오사카 합성 유기화학 연구소 제조),

(ix) HOBt·H₂O : 1-Hydroxybenzotriazole, monohydrate ((주) 오사카 합성 유기화학 연구소 제조),

(x) DMT-MM : 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄클로라이드 (고쿠산 화학 (주) 제조)

(xi) L-α-디올레오일포스파티딜에탄올아민 (COATSOME ME-8181, 닛폰 유지 (주) 제조),

(xii) 에탄올 (와코 쥰야쿠 공업 (주) 제조),

(xiii) NaCl (와코 쥰야쿠 공업 (주) 제조),

(xiv) KCl (와코 쥰야쿠 공업 (주) 제조),

(xv) 주사용 증류수 (오오츠카 제약 (주) 제조)

(2) 셀룰로오스 유도체 중의 인 지질 함량의 측정

셀룰로오스 유도체 중의 인 지질의 비율은, 바나도몰리브덴산 흡광 광도법에의한 전체 인 함량의 분석에 의해 구했다.

(3) 하이드로겔의 복소탄성률의 측정

하이드로겔의 복소탄성률은, 동적 점탄성 측정 장치인 Rheometer RFIII (TA Instrument) 을 사용하여, 37 ℃, 각속도 10 rad/sec 으로 측정하였다. 복소탄성률이란 탄성체의 응력과 변형의 비를 나타내는 상수를 말한다.

실시예 1

CMCNa (다이이치 공업 제약 (주) 제조, PM-250L, 치환도 0.73) 1500 ㎎ 을 물 300 ㎖ 에 용해시키고, 추가로 테트라하이드로푸란 300 ㎖ 를 첨가하였다. 이 용액에, L-α-디올레오일포스파티딜에탄올아민 709.7 ㎎, 축합제로서 DMT-MM 290.4 ㎎ 을 첨가한 후, 밤새 교반을 실시하였다. 교반 후, 에탄올 중에 첨가하여, 침전시켰다. 여과에 의해 에탄올을 제거하고, 재차 에탄올로 세정하고, 여과물을 진공 건조시킴으로써 셀룰로오스 유도체를 얻어, 그 인 지질 함량을 측정하였다. 인 지질 함량을 사용하여 계산에 의해 포스파티딜에탄올아민의 치환도를 구한 결과, 0.71 ㏖％/당 잔기였다.

얻어진 셀룰로오스 유도체 20 ㎎ 을 주사용 증류수 1800 ㎎ 에 용해시킨 후, 최종 농도가 0.9 ％ 가 되도록 9 ％ NaCl 을 200 ㎎ 첨가하여, 최종 농도 1.0 중량％ 의 하이드로겔을 조제하였다. 얻어진 하이드로겔은, 용기를 기울여도 흐르지 않았다. 하이드로겔의 복소탄성률을 측정한 결과, 249.1±28.3 N/㎡ (평균치±표준편차) 였다.

비교예 1

9 ％ 의 NaCl 대신에 주사용 증류수 200 ㎎ 을 첨가한 것 이외에는 실시예 1 과 동일한 조작을 실시하여, 하이드로겔을 조제하였다. 얻어진 하이드로겔은, 용기를 기울이면 천천히 흘러, 액면이 수평으로 이동하는 경향이 관찰되었다. 하이드로겔의 복소탄성률을 측정한 결과, 36.6±0.43 N/㎡ (평균치±표준편차) 였다.

실시예 2

셀룰로오스 유도체 40 ㎎ 을 주사용 증류수 1800 ㎎ 에 용해시킨 후, 최종 농도가 0.9 ％ 가 되도록 9 ％ NaCl 을 200 ㎎ 첨가하고, 최종 농도를 2.0 중량％ 로 한 것 이외에는 실시예 1 과 동일한 조작을 실시하여, 하이드로겔을 조제하였다. 얻어진 하이드로겔의 복소탄성률을 측정한 결과, 955.9±32.0 N/㎡ (평균치±표준편차) 였다.

실시예 3

L-α-디올레오일포스파티딜에탄올아민 1421.0 ㎎, 축합제로서 DMT-MM 581.4 ㎎ 을 반응계에 첨가한 것 이외에는 실시예 1 과 동일한 방법으로 셀룰로오스 유도체를 얻어, 그 인 지질 함량을 측정하였다. 치환도는 2.2 ㏖％/당 잔기였다.

셀룰로오스 유도체 20 ㎎ 을 주사용 증류수 1800 ㎎ 에 용해시킨 후, 최종 농도가 0.9 ％ 가 되도록 9 ％ NaCl 을 200 ㎎ 첨가하여, 최종 농도 1.0 중량％ 의 하이드로겔을 조제하였다. 그 결과, 물에 대해서도 불용이고, 약간 백탁된 딱딱한 하이드로겔이 얻어졌다. 그 복소탄성률은, 겔이 딱딱하고, 레오미터의 측정 표면과의 미끄러짐이 크기 때문에 정확한 값은 측정할 수 없었다.

이상으로부터, 치환도가 0.75 ㏖％/당 잔기 정도인 셀룰로오스 유도체로부터 조제된 하이드로겔에서는, 생체내와 동일 정도의 0.9 중량％ 가 되도록 NaCl 을 첨가함으로써 복소탄성률이 현저히 증가하는 것이 확인되었다. 한편, 치환도가 2.2 ㏖％/당 잔기인 셀룰로오스 유도체로부터 조제된 하이드로겔에서는, 0.9 중량％ 가 되도록 NaCl 을 첨가함으로써, 물에 대해서도 불용성의 딱딱한 겔을 얻을 수 있었다. 이상의 결과로부터, 생체내와 동일 정도의 염화나트륨 농도에 있어서 굳어지는 특성을 갖는 하이드로겔이 얻어졌음을 알 수 있다.

실시예 4

CMCNa (닛폰 제지 케미컬 (주) 제조, F600MC, 치환도 0.69) 3000 ㎎ 을 물 600 ㎖ 에 용해시키고, 추가로 테트라하이드로푸란 600 ㎖ 를 첨가하였다. 이 용액에, L-α-디올레오일포스파티딜에탄올아민 2839 ㎎, 축합제로서 EDC 를 807 ㎎ 과, HOBt·H₂O 643 ㎎ 을 첨가한 후, 밤새 교반을 실시한 것 이외에는 실시예 1 과 동일하게 합성하였다. 얻어진 다당 유도체의 포스파티딜에탄올아민의 치환도는 0.8 ㏖％/당 잔기였다.

얻어진 셀룰로오스 유도체 20 ㎎ 을 주사용 증류수 1800 ㎎ 에 용해시킨 후, 최종 농도가 0.9 ％ 가 되도록 9 ％ NaCl 을 200 ㎎ 첨가하여, 최종 농도 1.0 중량％ 의 하이드로겔을 조제하였다. 얻어진 하이드로겔은, 용기를 기울여도 흐르지 않고, 그 복소탄성률은 313.4 N/㎡ 였다.

비교예 2

9 ％ 의 NaCl 대신에 주사용 증류수 200 ㎎ 을 첨가한 것 이외에는 실시예 4 와 동일한 조작을 실시하여, 하이드로겔을 조제하였다. 얻어진 하이드로겔의 복소탄성률은 121.3 N/㎡ 였다.

실시예 5

9 ％ NaCl 의 수용액 중에, CMCNa (닛폰 제지 케미컬 (주) 제조, F30MC) 가 1.0 중량％ 함유되어 있는 것 이외에는 실시예 4 에서 얻어진 다당류 유도체를 사용하여 실시예 4 와 동일하게 하이드로겔을 조제하였다. 얻어진 하이드로겔의 복소탄성률은 343.0 N/㎡ 였다.

실시예 6

9 ％ NaCl 의 수용액 중에, 폴리에틸렌글리콜 (와코 쥰야쿠 공업 (주) 제조, 분자량 2 만) 이 3 ％ 함유되어 있는 것 이외에는 실시예 4 에서 얻어진 다당류 유도체를 사용하여 실시예 4 와 동일하게 하이드로겔을 조제하였다. 얻어진 하이드로겔의 복소탄성률은 393.6 N/㎡ 였다.

실시예 7

카르복시메틸셀룰로오스로서 닛폰 제지 케미컬 (주) 제조의 F30MC (카르복시메틸기의 치환도 0.69) 를 사용한 것 이외에는 실시예 1 과 동일하게 다당류 유도체를 합성하였다. 얻어진 다당 유도체의 포스파티딜에탄올아민의 치환도는, 0.8 ㏖％/당 잔기였다.

이 다당 유도체 20 ㎎ 을 주사용 증류수 1800 ㎎ 에 용해시킨 후, 최종 농도가 0.9 ％ 가 되도록 9 ％ NaCl 을 200 ㎎ 첨가하여, 최종 농도 1.0 중량％ 의 하이드로겔을 조제하였다. 얻어진 하이드로겔의 복소탄성률은 181 N/㎡ 였다.

실시예 8

9 ％ KCl 의 수용액을 사용한 것 이외에는 실시예 7 과 동일하게 하이드로겔을 조제하였다. 얻어진 하이드로겔의 복소탄성률은 180 N/㎡ 였다.

비교예 3

9 ％ 의 NaCl 대신에 주사용 증류수 200 ㎎ 을 첨가한 것 이외에는 실시예 7 과 동일한 조작을 실시하여, 하이드로겔을 조제하였다. 얻어진 하이드로겔의 복소탄성률을 측정한 결과, 15.3 N/㎡ 였다.

실시예 9

히알루론산나트륨 (키분 푸드 케미파 (주) 제조, FCH-80LE) 1500 ㎎ 을 물 300 ㎖ 에 용해시키고, 추가로 테트라하이드로푸란 300 ㎖ 를 첨가하였다. 이 용액에, L-α-디올레오일포스파티딜에탄올아민 1113 ㎎ (0.01496 ㏖) (HA-Na 의 카르복실기 100 당량에 대하여 40 당량), EDC 316 ㎎ (0.01645 ㏖), HOBt·H₂O 251.8 ㎎ (0.016456 ㏖) 을 75 ㎖ 의 테트라하이드로푸란/물 = 1/1 에 용해시킨 것을 첨가한 후, 밤새 교반을 실시하였다. 교반 후, 테트라하이드로푸란을 제거하고, 물을 어느 정도 증발시킨 시점에서 에탄올 중에 첨가하여, 침전시켰다. 여과에 의해 에탄올을 제거하고, 재차 에탄올로 세정하고, 여과물을 진공 건조시킴으로써 히알루론산 유도체를 얻었다.

얻어진 히알루론산 유도체 20 ㎎ 을 주사용 증류수 1800 ㎎ 에 용해시킨 후, 최종 농도가 0.9 ％ 가 되도록 9 ％ NaCl 을 200 ㎎ 첨가하여, 최종 농도 1.0 중량％ 의 하이드로겔을 조제하였다. 얻어진 하이드로겔은, 용기를 기울여도 흐르지 않았다. 하이드로겔의 복소탄성률을 측정한 결과, 139.4±16.4 N/㎡ (평균치±표준편차) 였다.

비교예 4

9 ％ 의 NaCl 대신에 주사용 증류수 200 ㎎ 을 첨가한 것 이외에는 실시예 9 와 동일한 조작을 실시하여, 하이드로겔을 조제하였다. 얻어진 하이드로겔의 복소탄성률을 측정한 결과, 56.9±9.1 N/㎡ (평균치±표준편차) 였다.

실시예 10

H ₂ N-CH ₂ -CO-(O-CH ₂ CH ₂ ) ₇ -O-C ₁₈ H ₃₅ 의 합성

올레일알코올폴리에틸렌글리콜에테르 (H-(O-CH₂CH₂)₇-O-C₁₈H₃₅, 와코 쥰야쿠 (주) 제조) 1 m㏖ 에 대하여, N-부틸옥시카르보닐글리신 (Boc-Gly-OH, 와코 쥰야쿠 (주) 제조) 1 m㏖ 을 디클로로메탄에 용해시키고, 축합제로서 디시클로헥실카르보디이미드 (와코 쥰야쿠 (주) 제조) 1 m㏖ 을 함유하는 디클로로메탄 용액을 실온에서 적하하였다. 반응액을 여과하여 부생성물인 디시클로헥실우레아를 제거하고, 농축, 건조시켜, 아미노기가 보호된 중간체 (Boc-NH-CH₂-CO-(O-CH₂CH₂)₇-O-C₁₈H₃₅) 를 얻었다.

이 중간체에, 1 ∼ 2 ㎖ 정도의 트리플루오로아세트산 (와코 쥰야쿠 (주) 제조) 을 첨가하고, 산 처리에 의한 탈 Boc 반응을 실온에서 2 시간 실시하였다. 반응의 진행은 TLC 로 확인하였다. 반응액을 감압 농축하고, 과잉된 트리플루오로아세트산을 제거하여, 목적물인 아민 화합물의 트리플루오로아세트산염을 얻었다. 생성물은, ¹H-NMR 로 확인하였다.

실시예 11

카르복시메틸셀룰로오스 (CMC-Na) 와, H ₂ N-CH ₂ -CO-(O-CH ₂ CH ₂ ) ₇ -O-C ₁₈ H ₃₅ 의 커플링

CMC-Na (닛폰 제지 케미컬 (주) 제조, F600MC, 치환도 0.69) 1500 ㎎ 을 물 300 ㎖ 에 용해시키고, 추가로 테트라하이드로푸란 300 ㎖ 를 첨가하고 혼합하여, 균일한 용액을 얻었다. 이 용액에, 실시예 10 에서 합성한 H₂N-CH₂-CO-(O-CH₂CH₂)₇-O-C₁₈H₃₅ 의 트리플루오로염산염을, CMC-Na 의 카르복실기 1 당량에 대하여 0.2 당량을 첨가하고 혼합하였다.

축합제로서 DMT-MM 을, H₂N-CH₂-CO-(O-CH₂CH₂)₇-O-C₁₈H₃₅에 대하여 1.1 당량, 30 ㎖ 의 테트라하이드로푸란/물 = 1/1 에 용해시키고, 반응계에 첨가한 후, 밤새 교반하였다. 교반 후, 반응액을 로터리 이배퍼레이터로 농축시킴으로써 테트라하이드로푸란을 제거하고, 물을 증발시켜, 전체량을 약 1/3 까지 농축시킨 시점에서 에탄올 중에 반응 용액을 첨가하여, 침전을 형성시켰다. 침전을 여과 분리하고, 그 침전물을 에탄올 중에 현탁시켜서 24 시간 교반하고, 침전물을 회수하여 진공 건조시킴으로써 셀룰로오스 유도체를 얻었다. 얻어진 셀룰로오스 유도체의 원소 분석을 실시하여, 탄소와 질소의 비율로부터 치환도를 산출하였다. 그 결과, 치환도는 13 ㏖％/당 잔기였다.

실시예 12

실시예 11 에서 얻어진 유도체 20 ㎎ 을 주사용 증류수 1800 ㎎ 에 용해시킨 후, 최종 농도가 0.9 ％ 가 되도록 9 ％ NaCl 을 200 ㎎ 첨가하여, 최종 농도 1.0 중량％ 의 하이드로겔을 조제하였다. 얻어진 하이드로겔은, 용기를 기울여도 흐르지 않았다. 하이드로겔의 복소탄성률을 측정한 결과, 1448.4 N/㎡ 였다.

비교예 5

9 ％ 의 NaCl 대신에 주사용 증류수 200 ㎎ 을 첨가한 것 이외에는 실시예 12 와 동일한 조작을 실시하여, 하이드로겔을 조제하였다. 하이드로겔의 복소탄성률을 측정한 결과, 729.7 N/㎡ 였다.

실시예 13

CMCNa (다이이치 공업 제약 (주) 제조, P-603A, 치환도 0.69) 3000 ㎎ 을 물 200 ㎖ 에 용해시키고, 추가로 테트라하이드로푸란 200 ㎖ 를 첨가하였다. 이 용액에, L-α-디올레오일포스파티딜에탄올아민 349 ㎎, 축합제로서 DMT-MM 646 ㎎ 을 첨가한 후, 밤새 교반을 실시하였다. 교반 후, 에탄올 중에 첨가하여, 침전시켰다. 여과에 의해 에탄올을 제거하고, 재차 에탄올로 세정하고, 여과물을 진공 건조시킴으로써 셀룰로오스 유도체를 얻어, 그 인 지질 함량을 측정하였다. 인 지질 함량을 사용하여 계산에 의해 포스파티딜에탄올아민의 치환도를 구한 결과, 1.31 ㏖％/당 잔기였다.

얻어진 셀룰로오스 유도체 30 ㎎ 을 주사용 증류수 2700 ㎎ 에 용해시킨 후, 최종 농도가 NaCl : 0.8 ％, NaH₂PO₄ : 0.035 ％, Na₂HPO₄ : 0.128 ％ 가 되도록 10 배 농도의 PBS(-) 수용액 (NaCl : 8 ％, NaH₂PO₄ : 0.35 ％, Na₂HPO₄ : 1.28 ％) 을 270 ㎎ 첨가하여, 최종 농도 1.0 중량％ 의 하이드로겔을 조제하였다. 얻어진 하이드로겔은, 용기를 기울여도 흐르지 않았다. 하이드로겔의 복소탄성률을 측정한 결과, 101.6±3.4 N/㎡ (평균치±표준편차) 였다.

실시예 14

실시예 13 에 기재된 방법으로 합성한 셀룰로오스 유도체 40 ㎎ 을 PBS(-) 수용액 (NaCl : 0.8 ％, NaH₂PO₄ : 0.035 ％, Na₂HPO₄ : 0.128 ％) 3960 ㎎ 에 용해시켜, 최종 농도 1.0 중량％ 의 하이드로겔을 조제하였다. 얻어진 하이드로겔은, 용기를 기울여도 흐르지 않았다. 하이드로겔의 복소탄성률을 측정한 결과, 70.9±1.5 N/㎡ (평균치±표준편차) 였다.

실시예 15

실시예 13 에 기재된 방법으로 합성한 셀룰로오스 유도체 30 ㎎ 을, 인산수소나트륨 수용액 (0.17 ％) 2970 ㎎ 에 용해시켜, 최종 농도 1.0 중량％ 의 하이드로겔을 조제하였다. 얻어진 하이드로겔은, 용기를 기울여도 흐르지 않았다. 하이드로겔의 복소탄성률을 측정한 결과, 16.9±0.4 N/㎡ (평균치±표준편차) 였다.

실시예 16

실시예 13 에 기재된 방법으로 합성한 셀룰로오스 유도체 30 ㎎ 을, 인산수소나트륨 (0.17 ％) 과 염화나트륨 (0.27 ％) 의 수용액 2970 ㎎ 에 용해시켜, 최종 농도 1.0 중량％ 의 하이드로겔을 조제하였다. 얻어진 하이드로겔은, 용기를 기울여도 흐르지 않았다. 하이드로겔의 복소탄성률을 측정한 결과, 72.7±4.1 N/㎡ (평균치±표준편차) 였다.

실시예 17

실시예 13 에 기재된 방법으로 합성한 셀룰로오스 유도체 30 ㎎ 을, 인산수소나트륨 (0.17 ％) 과 염화나트륨 (0.53 ％) 의 수용액 2970 ㎎ 에 용해시켜, 최종 농도 1.0 중량％ 의 하이드로겔을 조제하였다. 얻어진 하이드로겔은, 용기를 기울여도 흐르지 않았다. 하이드로겔의 복소탄성률을 측정한 결과, 91.5±0.5 N/㎡ (평균치±표준편차) 였다.

실시예 18

실시예 13 에 기재된 방법으로 합성한 셀룰로오스 유도체 30 ㎎ 을, 인산수소나트륨 (0.17 ％) 과 염화나트륨 (0.8 ％) 의 수용액 2970 ㎎ 에 용해시켜, 최종 농도 1.0 중량％ 의 하이드로겔을 조제하였다. 얻어진 하이드로겔은, 용기를 기울여도 흐르지 않았다. 하이드로겔의 복소탄성률을 측정한 결과, 87.6±3.1 N/㎡ (평균치±표준편차) 였다.

비교예 6

실시예 13 에 기재된 방법으로 합성한 셀룰로오스 유도체 30 ㎎ 을, 주사용 증류수 2970 ㎎ 에 용해시켜, 최종 농도 1.0 중량％ 의 하이드로겔을 조제하였다. 얻어진 하이드로겔은 용기를 기울이면 천천히 흘러, 액면이 수평으로 이동하는 경향이 관찰되었다. 하이드로겔의 복소탄성률을 측정한 결과, 15.0±0.14 N/㎡ (평균치±표준편차) 였다.

실시예 19

CMCNa (다이이치 공업 제약 (주) 제조, PM-250L, 치환도 0.73) 3000 ㎎ 을 물 600 ㎖ 에 용해시키고, 추가로 테트라하이드로푸란 600 ㎖ 를 첨가하였다. 이 용액에, L-α-디올레오일포스파티딜에탄올아민 1405 ㎎, 축합제로서 DMT-MM 575 ㎎ 을 첨가한 후, 밤새 교반을 실시하였다. 교반 후, 테트라하이드로푸란을 감압 증류 제거하고, 잔류물을 에탄올 중에 첨가하여, 침전시켰다. 여과에 의해 에탄올을 제거하고, 재차 에탄올로 세정하고, 여과물을 진공 건조시킴으로써 셀룰로오스 유도체를 얻어, 그 인 지질 함량을 측정하였다. 인 지질 함량을 사용하여 계산에 의해 포스파티딜에탄올아민의 치환도를 구한 결과 0.78 ㏖％/당 잔기였다.

얻어진 셀룰로오스 유도체 30 ㎎ 을 에틸렌옥사이드 가스 멸균하여, 주사용 증류수 5970 ㎎ 에 용해시켰다 (농도 0.50 중량％). 이 용액 1075 ㎎ 에, 다음 표의 시약을 1 리터의 증류수에 용해시킨 의사 (擬似) 체액 중 359 ㎎ 을 첨가하였다.

시약	NaCl	NaHCO₃	KCl	K₂HPO₄	MgCl₂ㆍ6H₂O	1M-HCl	CaCl₂	Na₂SO₄	(CH₂OH)₃CNH₂
양	7.996	0.350	0.224	0.174	0.305	40 ㎖	0.278	0.071	6.057

얻어진 하이드로겔은 용기를 기울여도 흐르지 않았다. 하이드로겔의 복소탄성률을 측정한 결과, 23.8±3.3 N/㎡ (평균치±표준편차) 였다.

비교예 7

실시예 19 에 있어서, 유사 체액을 첨가하기 전의 하이드로겔의 복소탄성률을 측정한 결과, 14.8±3.2 N/㎡ (평균치±표준편차) 였다.

본 발명은 예를 들어 수술용 의료 재료를 공급하는 산업에 있어서 이용할 수 있다.

Claims

측사슬에 카르복실기를 갖는 다당류의 카르복실기에 양친매성의 측사슬이 결합된 다당류와, 칼슘 이온 이외의 무기 이온류와, 물을 함유하여 이루어지는 하이드로겔.
제 1 항에 있어서,
칼슘 이온 이외의 무기 이온류가 적어도 나트륨 이온을 포함하는 것인 겔.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
양친매성의 측사슬이 결합된 다당류가, 포스파티딜에탄올아민이 결합한 다당류인 겔.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
양친매성의 측사슬이 -NH-X-CO-Y-Z 인 겔.
여기서, X 는 탄소수 1 ∼ 10 의 2 가의 탄화수소기이고, Y 는 양말단에 산소 원자를 갖는 2 가의 폴리알킬렌옥사이드류이고, Z 는 탄소수 1 ∼ 24 의 탄화수소기 또는 -CO-R¹ (R¹ 은 탄소수 1 ∼ 23 의 탄화수소기이다) 이다.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
수용성 고분자를 추가로 함유하는 겔.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
카르복실기를 갖는 다당류가 카르복시메틸셀룰로오스인 겔.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
카르복실기를 갖는 다당류가 히알루론산인 겔.
제 3 항에 있어서,
포스파티딜에탄올아민의 치환도가 0.3 ∼ 2.0 몰％/당 잔기인 겔.
측사슬에 카르복실기를 갖는 다당류의 카르복실기에 양친매성의 측사슬이 결합된 다당류의 수용액과, 칼슘 이온 이외의 무기 이온류를 함유하는 수용액의 2 액으로 구성되는 하이드로겔 조제용 키트.
측사슬에 카르복실기를 갖는 다당류의 카르복실기에 양친매성의 측사슬이 결합된 다당류의 수용액과, 칼슘 이온 이외의 무기 이온류의 수용액을 혼합하는 공정을 포함하는 하이드로겔의 조제 방법.
측사슬에 카르복실기를 갖는 다당류의 카르복실기에 양친매성의 측사슬이 결합된 다당류를, 칼슘 이온 이외의 무기 이온류의 수용액에 용해시키는 공정을 포함하는 하이드로겔의 조제 방법.