JP4902134B2 - 癒着防止材 - Google Patents
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1.下記式(1)
ここでは、Rは下記式(1)−a
で表される基、−OHまたは−ONaであり、R1は炭素数10〜28のアルキル基またはアルケニル基であり、nは50〜50,000の数である、但しRの10〜100%が上記式(1)−aで表される基であるものとする、で表される化合物を含有する癒着防止材。
2.nが1,000〜10,000である上記に記載の癒着防止材。
3.Rの10〜50%が上記式(1)−aで表される基である上記に記載の癒着防止材。
4.Rの30〜50%が上記式(1)−aで表される基である上記に記載の癒着防止材。
5.式(1)−aにおける2つの基R1CO−がいずれもオレオイル基である上記に記載の癒着防止材。
ヒアルロン酸化合物が固体である場合は、柔軟性を付与する目的で生体適合性のある可塑剤を添加することも好ましい。
本実施例に使用したヒアルロン酸ナトリウム、テトラヒドロフラン、0.1M HCl、0.1M NaOH、1-Ethyl-3-[3-(dimethylamino)propyl]-carbodi-imide(EDC)、1-Hydroxybenzotriazole(HOBt)は、和光純薬工業(株)、L−α−ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン(COATSOME ME−8181)は日本油脂(株)、消毒用エタノール(和光純薬工業)、ペントバルビタールナトリウム(ネンブタール注射液、大日本製薬(株))、イソジン消毒液(明治製菓)、生理食塩水(大塚製薬)、ラット(日本チャールス・リバー株式会社)のものを使用した。
(化合物調製)
L−α−ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン220mg(0.000066mol)(ヒアルロン酸のカルボキシル基100当量に対し20当量)を、テトラヒドロフラン/水=1/1(v/v)200mlに溶解した。この溶液に、ヒアルロン酸ナトリウム500mgを加え、0.1M HCl/0.1M NaOHを添加し、pH6.8に調整した。1-Ethyl-3-[3-(dimethylamino)propyl]-carbodiimide(EDC) 60mg(0.000066mol)、1-hydroxybenzotriazole(HOBt)50mg(0.000066mol)をテトラヒドロフラン/水=1/1の水溶液10mlに溶解し反応系に添加し、終夜攪拌を行った。攪拌後、透析精製を行い凍結乾燥し目的物を得た。確認は1HNMR(日本電子 JNM−alpha400)により行い、目的物の生成を確認した。
凍結乾燥品10mgを生理食塩水990mgに溶解し、濃度1wt%のハイドロゲルを調製した。
腹腔内癒着モデル作製日にラットの体重を測定し、体重の重い個体(230.9 g以上)及び軽い個体(200.6 g以下)を除外し40匹を選抜し、各試験群の平均体重がほぼ均等になるように群分けした。Tapariaら及びSachdevaらの方法1, 2)を参考にして腹腔内癒着モデルを作製した(1) Sushil Taparia, Ravindra Sharma, Suresh Narain Mathur and Ved Prakash Sharma: Intraperitoneal aprotinin (Antagosan) in the prevention of postoperative adhesions -An experimental study in rats-, Asian Med. J. 28 (1), 58-64 (1985)、2) H. S. Sachdeva, L. V. Gutierrez and A. G. Cox: Silicone fluid and steroids in the prevention of adhesions., Br. J. Surg., 58 (5), 382-384 (1971))。すなわち、ラットをペントバルビタールナトリウム(30mg/kg)の腹腔内投与麻酔下で背位に固定し、腹部を剃毛した後、消毒用エタノールで消毒した。さらにイソジン消毒液で手術領域を消毒した後、腹部正中線に沿って3〜4cm切開して盲腸を露出させた。露出させた盲腸の一定の面積(1〜2cm2)について、滅菌ガーゼを用いて点状出血が生じるまで擦過した。盲腸を腹腔内に戻した後、ヒアルロン酸ハイドロゲル(1mL)を擦過部位に塗布し、さらに切開部の筋層は連続縫合した後、皮膚は4〜5針縫合した。創傷部をイソジン消毒液で消毒した後、ケージに戻した。モデル作製28日後に動物をペントバルビタールナトリウム麻酔下で開腹し、腹腔内癒着の程度を肉眼的に観察し、以下に示す基準に従ってスコア化した。
グレード0(スコア0) :癒着が認められない状態
グレード1(スコア1) :細くて容易に分離できる程度の癒着
グレード2(スコア2) :狭い範囲ではあるが、軽度の牽引に耐えられ得る程度
の弱い癒着
グレード3(スコア3) :かなりしっかりとした癒着あるいは少なくとも2箇所に癒着が認められる状態
グレード4(スコア4) :3箇所以上に癒着が認められる状態
ラットの腹腔内癒着モデルに対する被験物質の28日間適用による効果を検討し、その結果を図1に示す。
L−α−ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン440mg(0.000132mol)(ヒアルロン酸のカルボキシル基100当量に対し40当量)、1-Ethyl-3-[3-(dimethylamino)propyl]-carbodiimide(EDC) 120mg(0.000132mol)、1-hydroxybenzotriazole(HOBt)100mg(0.000132mol)を用いた以外は、実施例1と同様にハイドロゲルを調製し、ラットの腹腔内癒着評価を行った。結果を図1に示す。
ラットをペントバルビタールナトリウム(30mg/kg)の腹腔内投与麻酔下で背位に固定し、腹部を剃毛した後、消毒用エタノールで消毒した。さらにイソジン消毒液で手術領域を消毒した後、腹部正中線に沿って3〜4cm切開して盲腸を露出させた。露出させた盲腸の一定の面積(1〜2cm2)について、滅菌ガーゼを用いて点状出血が生じるまで擦過した。盲腸を腹腔内に戻し、切開部の筋層は連続縫合した後、皮膚は4〜5針縫合した。創傷部をイソジン消毒液で消毒した後、ケージに戻した。モデル作製28日後に動物をペントバルビタールナトリウム麻酔下で開腹し、腹腔内癒着の程度を肉眼的に観察しスコア化した。結果を図1に示す。
L−α−ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン55mg(0.0000165mol)(ヒアルロン酸のカルボキシル基100当量に対し5当量)、1-Ethyl-3-[3-(dimethylamino)propyl]-carbodiimide(EDC)15mg(0.0000165mol)、1-hydroxybenzotriazole(HOBt)12.5mg(0.0000165mol)を用いた以外は、実施例1と同様にハイドロゲルを調製し、ラットの腹腔内癒着評価を行った。結果を図1に示す。
Claims (5)
- nが1,000〜10,000である請求項1に記載の癒着防止材。
- Rの10〜50%が上記式(1)−aで表される基である請求項1または2に記載の癒着防止材。
- Rの30〜50%が上記式(1)−aで表される基である請求項3に記載の癒着防止材。
- 式(1)−aにおける2つの基R1CO−がいずれもオレオイル基である請求項1〜3のいずれかに記載の癒着防止材。
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