KR20100133439A - Ｐｉ３ｋ의 억제제로서의 피리딘 및 피라진 - Google Patents

Ｐｉ３ｋ의 억제제로서의 피리딘 및 피라진 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염, 적절하게는 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물, 상기 화합물의 조성물, 및 염증성 및 알레르기성 질병의 치료에서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00167

식 중, R1, R2, Ar', A 및 Y 기는 명세서에 정의되어 있다.

Description

ＰＩ３Ｋ의 억제제로서의 피리딘 및 피라진{PYRIDINES AND PYRAZINES AS INHIBITORS OF PI3K}
본 발명은 유기 화합물, 그의 제법 및 약제로서의 그의 용도에 관한 것이다.
제1 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염 또는 용매화물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00001
식 중,
R1 및 R2는 수소, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C3 알킬-C3-C8 시클로알킬, C1-C3 알킬-C1-C6 알콕시 및 (CH2)m 헤테로시클릴로부터 각각 독립적으로 선택되거나; 또는
R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5원 또는 6원 질소-함유 헤테로시클릭 기를 형성하고;
m은 독립적으로 0, 1 및 2로부터 선택되고;
Y는 수소, -OC1-C6 알킬, -OC3-C8 시클로알킬, -OC1-C3 알킬-C3-C8 시클로알킬, -O(CH2)a 아릴, -O(CH2)b 헤테로아릴, -C(O)C1-C6 알킬, -C(O)C3-C8 시클로알킬, -C(O)C1-C3 알킬-C3-C8 시클로알킬, -C(O)아릴, -C(O)헤테로아릴 및 NR3R4로부터 선택되고, 여기서 고리계는 목록 X로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
R3은 수소, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬 및 C1-C3 알킬-C3-C8 시클로알킬로부터 선택되고;
R4는 수소, C1-C6 알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 알킬 기는 할로, OH 및 C1-C3 알콕시로 임의로 치환되고, 아릴 및 헤테로아릴 기는 목록 X로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
a 및 b는 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
A는 N 또는 CR5이고;
R5는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C3 알킬-C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알케닐, 아릴, 헤테로시클릴 및 기 -Q-Z로부터 선택되고, 여기서 알킬 기 및 고리계는 목록 X로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
Q는 -O-(CH2)n- 또는 -N(R6)-(CH2)o-이고;
Z는 C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알케닐, 아릴 또는 헤테로시클릴이고, 여기서 고리계는 목록 X로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
R6은 수소, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬 또는 C1-C3 알킬-C3-C8 시클로알킬이고;
n 및 o는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
Ar'은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 아릴 및 헤테로아릴 기는 목록 X로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
목록 X는 히드록실, 할로, 시아노, 니트로, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C8 시클로알킬, C1-C3 알킬-C3-C8 시클로알킬, -OC1-C6-알킬, -OC2-C6-알케닐, -OC2-C6-알키닐, -OC3-C8 시클로알킬, -OC1-C3 알킬-C3-C8 시클로알킬, -(O)p-(C1-C4-알킬렌)-R7, -C(O)H, C(O)OH, C(O)C1-C6-알킬, C(O)C3-C8 시클로알킬, C(O)C1-C3 알킬-C3-C8 시클로알킬, C(O)헤테로시클릴, C(O)아릴, C(O)OC1-C6-알킬, C(O)OC3-C8 시클로알킬, C(O)OC1-C3 알킬-C3-C8 시클로알킬, NR8R9, C(O)NR10R11, (CH2)zNR13SO2R14, -SC1-C6-알킬, -S(O)C1-C6-알킬, SO2R15, 옥소, 헤테로시클릴 및 아릴을 나타내고, 여기서 각각의 탄화수소 기는 하나 이상의 할로겐, 히드록실, -OC1-C6-알킬, 페닐, NR16R17 또는 시아노 치환기로 임의로 치환되고, 아릴 및 헤테로시클릴 기는 히드록실, 시아노, 니트로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알케닐, C1-C6-알키닐, -OC1-C6-알킬, -OC2-C6-알케닐, -OC2-C6-알키닐, 할로겐, C(O)OH, C(O)C1-C6-알킬, C(O)OC1-C6-알킬, NR18R19, C(O)NR20R21, NR22C(O)C1-C6-알킬, NR23SO2R24, -SC1-C6-알킬, -S(O)C1-C6-알킬, SO2R25로부터 선택되는 하나 이상의 기로 각각 임의로 치환되고;
R7은 니트로, C1-C6-알킬카르보닐, 카르복시, C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-티오알킬, C1-C6-알킬술피닐, C1-C6-알킬술포닐, 아미노술포닐, C1-C6-알킬아미노술포닐, 디-C1-C6-알킬아미노술포닐, 아릴, C-연결된 5-6원 헤테로아릴 기, 또는 C- 또는 N-연결된 5-6원 비-방향족 헤테로시클릴 기를 나타내고, 여기서 고리계는 하나 이상의 히드록실, 시아노, 니트로, C1-C6-알킬, C1-C6-알케닐, C1-C6-알키닐, C1-C6-알콕시, C1-C6-알케닐옥시, C1-C6-알키닐옥시, 할로겐, C1-C6-알킬카르보닐, 카르복시, C1-C6-알콕시카르보닐, 아미노, C1-C6-알킬아미노카르보닐, 디-C1-C6-알킬아미노카르보닐, C1-C6-알킬카르보닐아미노, C1-C6-알킬카르보닐(C1-C6-알킬)아미노, C1-C6-알킬술포닐아미노, C1-C6-알킬술포닐(C1-C6-알킬)아미노, C1-C6-티오알킬, C1-C6-알킬술피닐, C1-C6-알킬술포닐, 아미노술포닐, C1-C6-알킬아미노술포닐 또는 디-C1-C6-알킬아미노술포닐 기로 각각 임의로 치환되고, 여기서 각각의 탄화수소 기는 하나 이상의 할로겐, 히드록실, C1-C6-알콕시, 아미노 또는 시아노 치환기로 각각 임의로 치환되고;
p는 0 또는 1이고;
z는 0, 1 또는 2이고;
R8, R10, R12, R13, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 및 R23은 수소, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬 및 C1-C3 알킬-C3-C8 시클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R9 및 R11은 H, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C3 알킬-C3-C6 시클로알킬, C1-C3 알킬-아릴, C1-C3 알킬-헤테로시클릴, 아릴, 헤테로시클릴, C(O)C1-C6 알킬, C(O)C3-C8 시클로알킬, C(O)C1-C3 알킬-C3-C8 시클로알킬, C(O)아릴, C(O)헤테로시클릴 및 C1-C3 알킬-OC1-C3 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 시클로알킬 고리는 OH 및 NH2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R14, R15, R24 및 R25는 C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C3 알킬-C3-C8 시클로알킬, 아릴, NR26R27 및 헤테로시클릴로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 알킬 및 시클로알킬 기는 하나 이상의 할로겐, 히드록실, -OC1-C6-알킬, 페닐, 아미노 또는 시아노 치환기로 임의로 치환되고, 아릴 및 헤테로시클릴 기는 히드록실, 아미노, 시아노, 니트로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, -OC1-C6-알킬, 할로겐, C(O)OH, C(O)C1-C6-알킬 및 C(O)OC1-C6-알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 각각 임의로 치환되고;
R26은 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
R27은 수소, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C3 알킬-C3-C8 시클로알킬, C(O)C1-C6 알킬, 아릴, 헤테로시클릴, C1-C3 알킬-아릴 및 C1-C3 알킬-헤테로시클릴로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬 및 시클로알킬 기는 하나 이상의 할로겐, 히드록실, -OC1-C6-알킬, 페닐, 아미노 또는 시아노 치환기로 임의로 치환되고, 아릴 및 헤테로시클릴 기는 히드록실, 아미노, 시아노, 니트로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, -OC1-C6-알킬, 할로겐, C(O)OH, C(O)C1-C6-알킬 및 C(O)OC1-C6-알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 각각 임의로 치환되고;
헤테로시클릴은 N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 10원 포화, 부분 포화 또는 방향족 헤테로시클릭 기이고, 히드록실, 시아노, 니트로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알케닐, C1-C6-알키닐, -OC1-C6-알킬, -OC2-C6-알케닐, -OC2-C6-알키닐, 할로겐, C(O)OH, C(O)C1-C6-알킬, C(O)OC1-C6-알킬, NR28R29, C(O)NR30R31, NR32C(O)C1-C6-알킬, NR33SO2R34, -SC1-C6-알킬, -S(O)C1-C6-알킬, SO2R35로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
R28, R29, R30, R31, R32 및 R33은 수소, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬 및 C1-C3 알킬-C3-C8 시클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R34 및 R35는 C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C3 알킬-C3-C8 시클로알킬, 아릴, NR26R27 및 5원 내지 10원 헤테로시클릭 기로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 헤테로시클릭 기는 N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고, 각각의 알킬 및 시클로알킬 기는 하나 이상의 할로겐, 히드록실, -OC1-C6-알킬, 페닐, 아미노 또는 시아노 치환기로 임의로 치환되고, 아릴 및 헤테로시클릭 기는 히드록실, 아미노, 시아노, 니트로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, -OC1-C6-알킬, 할로겐, C(O)OH, C(O)C1-C6-알킬 및 C(O)OC1-C6-알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 각각 임의로 치환되되, 단,
Y가 케톤 기인 경우, Ar'은 벤질 치환된 아미드 기로 3-위치에서 치환된 페닐 기가 아니다.
필요수의 탄소 원자를 함유하는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬렌 및 알콕시 기는 비-분지쇄이거나 분지쇄일 수 있다. 알킬의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, sec-부틸 및 t-부틸이 포함된다. 알콕시의 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, sec-부톡시 및 t-부톡시가 포함된다. 알킬렌의 예로는 메틸렌, 1,1-에틸렌, 1,2-에틸렌, 1,1-프로필렌, 1,2-프로필렌, 1,3-프로필렌 및 2,2-프로필렌을 들 수 있다.
이와 반대되는 어떠한 지시도 없는 경우, "알킬"은 C1-C6 알킬을 나타내고, "알케닐"은 C2-C6 알케닐을 나타내고, "알키닐"은 C2-C6 알키닐을 나타내고, "시클로알킬"은 C3-C8 시클로알킬을 나타낸다.
"할로겐" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드일 수 있다.
임의로 치환된 기에 대한 언급은, 필요한 결합에 의한 C-H 결합의 대체를 지칭한다. 치환기가 할로겐인 경우, 형성되는 기는 할로알킬 기로 정의된다. 예를 들어, 치환기가 플루오로인 경우, 통상적인 할로알킬 기는 트리플루오로알킬, 2,2,2-트리플루오로에틸 또는 2,2,2,1,1-펜타플루오로에틸 기이다.
"C1-C6-할로알킬"은 7개 이하의 할로겐 기, 바람직하게는 플루오로 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다. 예를 들어, 치환기가 플루오로인 경우, 통상적인 할로알킬 기는 트리플루오로알킬, 2,2,2-트리플루오로에틸 또는 2,2,2,1,1-펜타플루오로에틸 기이다.
"아미노"는 비치환된 -NH2 기, -N(H)C1-C6 기 및 -N(C1-C6)2 기를 포함한다. 즉, 용어 "아미노"는 모노알킬- 및 디알킬-치환된 아미노 유도체 모두를 포함한다.
"시클로알킬"은 필요수의 탄소 원자를 갖는 탄화수소 고리, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸을 나타낸다.
"카르보시클릭 기"는 필요수의 탄소 원자를 갖는 포화, 부분 포화 또는 방향족 탄화수소 고리를 나타낸다.
용어 "아릴" 또는 "C6-C14 아릴"은 1 내지 3개의 고리를 포함하는 방향족 카르보시클릭 기를 지칭한다. 그 예로는 페닐, 나프틸, 안트라실 및 페난트릴을 들 수 있다.
용어 "헤테로시클릭", "헤테로시클릭 기" 또는 그의 유도체는 하나 이상의 O, N 또는 S 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 10원 포화, 부분 불포화 또는 방향족 고리를 지칭한다. 헤테로시클릴 기의 구체적인 예로는 [1,3]디옥솔란, [1,4]디옥산, 옥시라닐, 아지리디닐, 옥세타닐, 아제티디닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 모르폴리노, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 아제피닐, 옥사피닐, 옥사제피닐, 디아제피닐 및 헤테로아릴 기 (하기 참조)를 들 수 있다.
헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴 기는 전형적으로는 고리 탄소 원자를 통해 결합된다. 그러나, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴 기가 질소 헤테로원자를 함유하는 경우, 상기 기는 적절하다면 고리 탄소 원자 또는 고리 질소 원자를 통해 결합될 수 있다. 예를 들어, 피페리딘, 피페라진 및 모르폴린 기는 탄소 또는 고리 질소 원자 중 하나를 통해 결합될 수 있다.
용어 "헤테로아릴" 또는 "헤테로아릴 기"는 방향족 헤테로시클릭 기를 지칭한다. 모노시클릭 헤테로아릴 기의 예로는 피리딜, 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다조일, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴 및 테트라졸릴을 들 수 있다. 바이시클릭 헤테로아릴 기의 예로는 인돌릴, 벤조푸라닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴 및 인다졸릴을 들 수 있다.
명세서 및 하기 청구 범위 전반에 걸쳐, 문맥상 달리 요구되지 않는 한 용어 "포함하다", 또는 "포함한다" 또는 "포함하는"과 같은 활용형은, 기재된 정수 또는 단계, 또는 정수 또는 단계의 군을 포함하는 것을 의미하나 임의의 다른 정수 또는 단계, 또는 정수 또는 단계의 군을 배제하는 것이 아님을 이해할 것이다.
화학식 I의 화합물의 하기 적합하거나 선택적인 특징은 화학식 I의 정의에 포함될 수 있으며, 임의의 수의 방법으로 조합될 수 있다. 따라서, 당업자는 본 발명의 실시양태로서 하기에 제시된 다양한 적합하거나 선택적인 특징의 조합이 본 발명의 범주 내에 있다는 것을 알 것이다.
상기 정의된 본 발명의 실시양태에서, A는 N이다.
상기 정의된 본 발명의 추가 실시양태에서, Ar'은 페닐, 또는 5원 또는 6원 질소-함유 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 페닐 및 헤테로아릴 기는 목록 X로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
상기 정의된 본 발명의 추가 실시양태에서, Ar'은 하기 기이다.
Figure pct00002
식 중,
E는 N 또는 CRe이고;
Ra는 H, 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, OC1-C6 알킬 및 OC1-C6 할로알킬로부터 선택되고;
Rb는 H, NR40R41, 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, OC1-C6 알킬 및 OH로부터 선택되고;
Rc는 H, 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, NR42R43, C(O)H, C(O)OH, C(O)C1-C6 알킬, C(O)C3-C6 시클로알킬, C(O)C1-C3 알킬-C3-C6 시클로알킬, C(O)OC1-C6 알킬, C(O)OC3-C6 시클로알킬, C(O)OC1-C3 알킬-C3-C6 시클로알킬, C(O)NR42R43, C(O)헤테로시클릴, C(O)아릴, NR44C(O)C1-C6 알킬, NR44C(O)C3-C6 시클로알킬, NR44C(O)아릴, NR44C(O)헤테로시클릴, (CH2)cNR44S(O)2R45, (CH2)cS(O)2R45, 헤테로시클릴 및 아릴로부터 선택되거나; 또는
Rb 및 Rc는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 고리계에 융합된 5원 또는 6원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 기를 형성하고, 여기서 카르보시클릭 및 헤테로시클릭 기는 옥소, C(O)C1-C3 알킬 및 C1-C6 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
Rd는 H, C1-C6 알킬 및 OC1-C6 알킬로부터 선택되거나; 또는
Rc 및 Rd는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 고리계에 융합된 5원 또는 6원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 기를 형성하고, 여기서 카르보시클릭 및 헤테로시클릭 기는 옥소, C(O)C1-C3 알킬 및 C1-C6 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
Re는 H, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬 및 할로로부터 선택되고;
R40, R42 및 R44는 H 및 C1-C6 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R41 및 R43은 H, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C3 알킬-C3-C6 시클로알킬, C1-C3 알킬-아릴, C1-C3 알킬-헤테로시클릴, 아릴, 헤테로시클릴, C(O)C1-C6 알킬 및 C1-C3 알킬-OC1-C3 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 시클로알킬 고리는 OH 및 NH2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R45는 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C3 알킬-C3-C6 시클로알킬, NR42R43, 아릴 및 헤테로시클릴로부터 선택되고;
c는 0, 1 또는 2이고;
헤테로시클릴은 OH, C1-C3 알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C3 알킬-C3-C6 시클로알킬 및 C1-C3 히드록시알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5원 내지 7원 질소-함유 헤테로시클릭 기이다.
추가 실시양태에서, Rc는 SO2R45이고, 여기서 R45는 -NHR43 또는 헤테로시클릴, 적합하게는 N-결합된 헤테로시클릭 기이다.
상기 정의된 본 발명의 실시양태에서, Y는 -C(O)C1-C6 알킬, -C(O)C3-C8 시클로알킬, -C(O)C1-C3 알킬-C3-C8 시클로알킬, -C(O)아릴 및 -C(O)헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 고리계는 목록 X로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 각각 임의로 치환된다.
본 발명의 추가 실시양태에서, Y는 -C(O)아릴 및 -C(O)헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 고리계는 목록 X로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 각각 임의로 치환된다. 적합하게는, 아릴 기는 페닐이고, 헤테로아릴 기는 5원 및 6원 질소-함유 헤테로방향족 기로부터 선택된다.
본 발명의 적합한 개별 화합물은,
[3-아미노-6-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-피라진-2-일]-피리딘-3-일-메탄온,
{3-아미노-6-[2-메틸-5-(모르폴린-4-술포닐)-페닐]피라진-2-일}-피리딘-3-일-메탄온,
N-{5-[5-아미노-6-(피리딘-3-카르보닐)-피라진-2-일]-2-클로로-피리딘-3-일}-벤젠술폰아미드,
[3-아미노-6-(3-메탄술포닐-페닐)-피라진-2-일]-피리딘-3-일-메탄온,
{3-아미노-6-[3-(피롤리딘-1-술포닐)-페닐]-피라진-2-일}-피리딘-3-일-메탄온,
[3-아미노-6-(4-클로로-3-메틸-페닐)-피라진-2-일]-피리딘-3-일-메탄온,
N'-{3-[5-아미노-6-(피리딘-3-카르보닐)-피라진-2-일]-페닐}-N,N-디메틸-술파미드,
[3-아미노-6-(5-메탄술포닐-피리딘-3-일)-피라진-2-일]-피리딘-3-일-메탄온,
[3-아미노-6-(3-클로로-5-메틸-페닐)-피라진-2-일]-피리딘-3-일-메탄온,
3-[5-아미노-6-(피리딘-3-카르보닐)-피라진-2-일]-N-시클로프로필-벤젠술폰아미드,
[3-아미노-6-(3,4-디클로로-페닐)피라진-2-일]-피리딘-3-일-메탄온,
시클로프로판술폰산 {3-[5-아미노-6-(피리딘-3-카르보닐)-피라진-2-일]-4-메틸-페닐}-아미드,
5-[5-아미노-6-(피리딘-3-카르보닐)-피라진-2-일]-2-클로로-N-페닐-벤젠술폰아미드,
[3-아미노-6-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-피라진-2-일]-피리딘-3-일-메탄온,
[3-아미노-6-(3-클로로-페닐)-피라진-2-일]-피리딘-3-일-메탄온,
[3-아미노-6-(3-아미노-4-클로로-페닐)-피라진-2-일]-피리딘-3-일-메탄온,
{3-아미노-6-[4-메톡시-3-(모르폴린-4-술포닐)-페닐]-피라진-2-일}-피리딘-3-일-메탄온,
[3-아미노-6-(6-클로로-피리딘-3-일)-피라진-2-일]-피리딘-3-일-메탄온,
1-{3-[5-아미노-6-(피리딘-3-카르보닐)-피라진-2-일]-페닐}-에탄온,
[3-아미노-6-(5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-피라진-2-일]-피리딘-3-일-메탄온,
[3-아미노-6-(3-푸란-2-일-페닐-피라진-2-일]-피리딘-3-일-메탄온,
5-[5-아미노-6-(피리딘-3-카르보닐)-피라진-2-일]-2-클로로-N,N-디메틸-벤즈아미드,
[3-아미노-6-(2-클로로-피리딘-4-일)-피라진-2-일]-피리딘-3-일-메탄온,
3-[5-아미노-6-(피리딘-3-카르보닐)-피라진-2-일]-N-벤질-4-메틸-벤젠 술폰아미드,
[3-아미노-6-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-피라진-2-일]-피리딘-3-일-메탄온,
3-[5-아미노-6-(피리딘-3-카르보닐)-피라진-2-일]-4-플루오로-N-메틸-벤즈아미드,
[3-아미노-6-(6-히드록시-피리딘-3-일)-피라진-2-일]-피리딘-3-일-메탄온,
{3-아미노-6-[5-모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-3-일]-피라진-2-일}-피리딘-3-일-메탄온,
[3-아미노-6-(3-피라졸-1-일-페닐)-피라진-2-일]-피리딘-3-일-메탄온,
[3-아미노-6-(3-모르폴린-4-일-페닐)-피라진-2-일]-피리딘-3-일-메탄온,
[3-아미노-6-(4-메톡시-피리딘-3-일)-피라진-2-일]-피리딘-3-일-메탄온,
[3-아미노-6-(2-메톡시-피리딘-4-일)-피라진-2-일]-피리딘-3-일-메탄온,
N-{3-[5-아미노-6-(피리딘-3-카르보닐)-피라진-2-일]-벤질}-메탄술폰아미드,
[3-아미노-6-(1H-피라졸-4-일)-피라진-2-일]-피리딘-3-일-메탄온,
(3-아미노-6-벤조[1,3]디옥솔-5-일-피라진-2-일)-피리딘-3-일-메탄온,
[3-아미노-6-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-피라진-2-일]-피리딘-3-일-메탄온,
{3-아미노-6-[3-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐]-피라진-2-일}-피리딘-3-일-메탄온,
{3-아미노-6-[4-플루오로-3-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐]-피라진-2-일}-피리딘-3-일-메탄온,
3-[5-아미노-6-(피리딘-3-카르보닐)-피라진-2-일]-4-플루오로-N-이소프로필-벤즈아미드,
{3-아미노-6-[2-메틸-5-(모르폴린-4-술포닐)-페닐]-피라진-2-일}-(4-클로로-페닐)-메탄온,
{3-아미노-5-메틸-6-[2-메틸-5-(모르폴린-4-술포닐)-페닐]-피라진-2-일}-페닐-메탄온,
{3-아미노-6-[2-메틸-5-(모르폴린-4-술포닐)-페닐]-피라진-2-일}-페닐-메탄온,
3-(5-아미노-6-벤조일-피라진-2-일)-N-시클로프로필-벤젠술폰아미드,
{3-아미노-6-[2-메틸-5-(모르폴린-4-술포닐)-페닐]-피라진-2-일}-(3,5-디플루오로-페닐)-메탄온,
{3-아미노-6-[3-(모르폴린-4-술포닐)-페닐]-피라진-2-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온,
{3-(2-메톡시-에틸아미노)-6-[3-(모르폴린-4-술포닐)-페닐]-피라진-2-일}-피리딘-3-일-메탄온,
[3-아미노-6-(1H-인돌-5-일)-피라진-2-일]-피리딘-3-일-메탄온,
[3-아미노-6-(6-아미노-피리딘-3-일)-피라진-2-일]-피리딘-3-일-메탄온,
3-[5-아미노-6-(피리딘-3-카르보닐)-피라진-2-일]-벤조산,
3-[5-아미노-6-(피리딘-3-카르보닐)-피라진-2-일]-벤즈알데히드,
[3-아미노-6-(3-아미노-페닐)-피라진-2-일]-피리딘-3-일-메탄온,
[3-아미노-6-(1H-인돌-6-일)-피라진-2-일]-피리딘-3-일-메탄온,
N-{3-[5-(2-메톡시-에틸아미노)-6-(피리딘-3-카르보닐)-피라진-2-일]페닐}-아세트아미드,
N-{3-[5-이소프로필아미노-6-(피리딘-3-카르보닐)-피라진-2-일]페닐}아세트아미드,
N-시클로프로필-3-[5-모르폴린-4-일-6-(피리딘-3-카르보닐)-피라진-2-일]벤젠술폰아미드,
N-시클로프로필-3-[5-(2-메톡시-에틸아미노)-6-(피리딘-2-카르보닐)-피라진-2-일]벤젠술폰아미드,
N-{3-[5-아미노-6-(-트리플루오로메틸피리딘-3-카르보닐)피라진-2-일]페닐}아세트아미드,
3-[5-아미노-6-(피리딘-3-카르보닐)-피라진-2-일]-N-(2-메톡시-에틸)-벤젠술폰아미드,
5-[5-아미노-6-(피리딘-3-카르보닐)-피라진-2-일]-2-클로로-N-(4-히드록시-시클로헥실)-벤젠 술폰아미드,
{3-아미노-6-[3-(모르폴린-4-술포닐)-4-트리플루오로메틸-페닐]-피라진-2-일}-피리딘-3-일-메탄온,
5-[5-아미노-6-(피리딘-3-카르보닐)-피라진-2-일-N-시클로프로필-2,4-디플루오로-벤젠술폰아미드,
1-{6-[5-아미노-6-(피리딘-3-카르보닐)-피라진-2-일]-2,3-디히드로-인돌-1-일}-에탄온,
6-[5-아미노-6-(피리딘-3-카르보닐)-피라진-2-일]-1,3-디히드로-인돌-2-온,
{3-아미노-6-[3-(4-메틸-피페라진-1-술포닐)-5-트리플루오로메틸-페닐]-피라진-2-일}-피리딘-3-일-메탄온,
6-[5-아미노-6-(피리딘-3-카르보닐)-피라진-2-일]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온,
[3-아미노-6-(1H-인돌-4-일)-피라진-2-일]-피리딘-3-일-메탄온,
3-[5-아미노-6-(피리딘-3-카르보닐)-피라진-2-일]-5-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드,
{3-아미노-6-[3-(4-메틸-피페라진-1-술포닐)-4-트리플루오로메틸-페닐]-피라진-2-일}-피리딘-3-일-메탄온,
{3-아미노-6-[5-모르폴린-4-술포닐)-피리딘-3-일]-피라진-2-일}-피리딘-3-일-메탄온,
{3-아미노-6-[2,4-디플루오로-5-(4-메틸-피페라진-1-술포닐)-페닐]-피라진-2-일}-피리딘-3-일-메탄온,
{3-아미노-6-[-4-클로로-3-(4-메틸-피페라진-1-술포닐)-페닐]-피라진-2-일}-피리딘-3-일-메탄온,
{3-아미노-6-[3-(4-시클로프로필-피페라진-1-술포닐)-페닐]-피라진-2-일}-피리딘-3-일-메탄온,
{3-아미노-6-[3-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-술포닐)-페닐]-피라진-2-일}피리딘-3-일-메탄온,
{3-아미노-6-[2,4-디플루오로-5-(모르폴린-4-술포닐)-페닐]-피라진-2-일}-피리딘-3-일-메탄온,
(3-아미노-6-{3-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-술포닐]-페닐}-피라진-2-일)-피리딘-3-일-메탄온,
3-[5-아미노-6-(피리딘-3-카르보닐)-피라진-2-일]-N-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]-벤젠술폰아미드,
3-[5-아미노-6-(피리딘-3-카르보닐)-피라진-2-일]-N-시클로부틸-벤젠술폰아미드,
{3-아미노-6-[3-(4-메틸-피페라진-1-술포닐)-페닐]-피라진-2-일}-피리딘-3-일-메탄온,
5-[5-아미노-6-(피리딘-3-카르보닐)-피라진-2-일]-2-클로로-N-시클로프로필-벤젠술폰아미드,
{3-아미노-6-[4-클로로-3-(모르폴린-4-술포닐)-페닐]-피라진-2-일}-피리딘-3-일-메탄온,
3-[5-아미노-6-(피리딘-3-카르보닐)-피라진-2-일]-N-시클로프로필메틸-벤젠술폰아미드,
{3-아미노-6-[3-(4-메틸-피페라진-1-술포닐)-페닐]-피라진-2-일}-(4-클로로-페닐)-메탄온,
{3-아미노-6-[4-클로로-3-(4-메틸-피페라진-1-술포닐)-페닐]-피라진-2-일}-(4-클로로-페닐)-메탄온,
{3-아미노-6-[4-클로로-3-(4-이소프로필-피페라진-1-술포닐)-페닐]-피라진-2-일}-(4-클로로-페닐)-메탄온,
3-[5-아미노-6-(4-플루오로-벤조일)-피라진-2-일]-N-(2-메톡시-에틸)-벤젠술폰아미드,
[3-아미노-6-(3,4-디클로로-페닐)-피라진-2-일]-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-메탄온,
{3-아미노-6-[2-메틸-5-(모르폴린-4-술포닐)-페닐]-피라진-2-일}-시클로프로필-메탄온,
3-[6-아미노-5-(4-tert-부틸-벤조일)-피리딘-3-일]-N-시클로프로필-벤젠술폰아미드,
3-(6-아미노-5-벤조일-피리딘-3-일)-N-시클로프로필-벤젠술폰아미드,
[2-아미노-5-(3-클로로-5-메틸-페닐)-피리딘-3-일]-페닐-메탄온,
{2-아미노-5-[2-메틸-5-(모르폴린-4-술포닐)-페닐]-피리딘-3-일}-피리딘-3-일-메탄온,
{2-아미노-5-[3-(4-메틸-피페라진-1-술포닐)-페닐]-피리딘-3-일}-피리딘-2-일-메탄온,
[2-아미노-5-(3-클로로-5-메틸-페닐)-피리딘-3-일]-페닐-메탄온,
5-[5-아미노-6-(피리딘-3-카르보닐)-피라진-2-일]-N-시클로프로필메틸-2,4-디플루오로-벤젠술폰아미드,
5-[5-아미노-6-(피리딘-3-카르보닐)-피라진-2-일]-2,4-디플루오로-N-(2-메톡시-에틸)-벤젠술폰아미드,
5-[5-아미노-6-(피리딘-3-카르보닐)-피라진-2-일]-N-(2-메톡시-에틸)-2-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드,
5-[5-아미노-6-(피리딘-3-카르보닐)-피라진-2-일]-2,4-디플루오로-N-(4-히드록시-시클로헥실)-벤젠술폰아미드,
{3-아미노-6-[2-메틸-5-(모르폴린-4-술포닐)-페닐]-피라진-2-일}-피리딘-3-일-메탄온 O-메틸-옥심,
5-(5-아미노-6-시클로프로판카르보닐-피라진-2-일)-2,4-디플루오로-N-(4-히드록시-시클로헥실)-벤젠술폰아미드,
3-(5-아미노-6-시클로프로판카르보닐-피라진-2-일)-N-(2-메톡시-에틸)-벤젠술폰아미드,
{3-아미노-6-[2-메틸-5-(모르폴린-4-술포닐)-페닐]-피라진-2-일}-피리딘-3-일-메탄온 O-(2-디메틸아미노-에틸)-옥심,
3-[5-아미노-6-(피리딘-3-일옥시)-피라진-2-일]-N-시클로프로필-벤젠술폰아미드,
5-(5-아미노-피라진-2-일)-2-클로로-N-(4-히드록시-시클로헥실)-벤젠술폰아미드,
5-(5-아미노-피라진-2-일)-2,4-디플루오로-N-(2-메톡시-에틸)-벤젠술폰아미드,
5-(5-아미노-피라진-2-일)-N-(4-히드록시-시클로헥실)-2-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드,
{3-아미노-6-[3-(모르폴린-4-술포닐)-페닐]-피라진-2-일}-피리딘-3-일-메탄온,
5-[5-아미노-6-(피리딘-3-카르보닐)-피라진-2-일]-2-클로로-N-(2-메톡시-에틸)-벤젠술폰아미드,
{3-(2-메톡시-에틸아미노)-6-[2-메틸-5-(모르폴린-4-술포닐)-페닐]-피라진-2-일}-피리딘-3-일-메탄온,
5-[2-메틸-5-(모르폴린-4-술포닐)-페닐]-N*3*-피리딘-3-일-피라진-2,3-디아민,
N-{3-[5-아미노-6-(피리딘-3-카르보닐)-피라진-2-일]-페닐}-메탄술폰아미드,
[3-아미노-6-(5-아미노-2-메틸-페닐)-피라진-2-일-메탄온,
N-{3-[5-아미노-6-(피리딘-3-카르보닐)-피라진-2-일]-4-메틸-페닐}-아세트아미드, 및
이들의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다.
염기성 중심을 함유하는 화학식 I의 화합물은 산 부가염, 특히 제약상 허용되는 산 부가염을 형성할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 산 부가염에는 무기산, 예를 들어 할로겐화수소산, 예컨대 플루오르화수소산, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 황산, 인산의 부가염; 및 유기산, 예를 들어 지방족 모노카르복실산, 예컨대 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산 및 부티르산, 카프릴산, 디클로로아세트산, 히푸르산, 지방족 히드록시산, 예컨대 락트산, 시트르산, 타르타르산 또는 말산, 글루콘산, 만델산, 디카르복실산, 예컨대 말레산 또는 숙신산, 아디프산, 아스파르트산, 푸마르산, 글루탐산, 말론산, 세바신산, 방향족 카르복실산, 예컨대 벤조산, p-클로로-벤조산, 니코틴산, 디페닐아세트산 또는 트리페닐아세트산, 방향족 히드록시 산, 예컨대 o-히드록시벤조산, p-히드록시벤조산, 1-히드록시나프탈렌-2-카르복실산 또는 3-히드록시나프탈렌-2-카르복실산, 및 술폰산 예컨대 메탄술폰산 또는 벤젠술폰산, 에탄술폰산, 에탄-1,2-디술폰산, 2-히드록시-에탄술폰산, (+) 캄포르-10-술폰산, 나프탈렌-2-술폰산, 나프탈렌-1,5-디술폰산 또는 p-톨루엔술폰산의 부가염이 포함된다. 이러한 염은 공지된 염-형성 절차에 의해 화학식 I의 화합물로부터 제조될 수 있다. 제약상 허용되는 용매화물은 일반적으로 수화물이다.
또한, 카르복실 기와 같은 산성 기를 함유하는 화학식 I의 화합물은 염기, 특히 당업계에 널리 공지된 것과 같은 제약상 허용되는 염기와의 염을 형성할 수 있으며; 적합한 상기 염에는 금속 염, 특히 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염 (예컨대, 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘 염), 또는 암모니아, 또는 제약상 허용되는 유기 아민 또는 헤테로시클릭 염기 (예컨대, 에탄올아민, 벤질아민 또는 피리딘, 아르기닌, 베네타민, 벤자틴, 디에탄올아민, 4-(2-히드록시-에틸)모르폴린, 1-(2-히드록시에틸)피롤리딘, N-메틸 글루타민, 피페라진, 트리에탄올-아민 또는 트로메타민)와의 염이 포함된다. 이러한 염은 공지된 염-형성 절차에 의해 화학식 I의 화합물로부터 제조될 수 있다. 카르복실 기와 같은 산성 기를 함유하는 화학식 I의 화합물은 또한 4급 암모늄 중심을 갖는 쯔비터 이온으로서 존재할 수 있다.
본 발명에 따른 제약상 허용되는 용매화물에는, 결정화 용매가 동위원소 치환될 수 있는 것들, 예를 들어 D2O, d6-아세톤 또는 d6-DMSO가 포함된다.
유리 형태의 화학식 I의 화합물은 통상의 방식으로 염 형태로 전환될 수 있으며, 그 반대도 가능하다. 유리 형태 또는 염 형태의 화합물은 결정화에 사용되는 용매를 함유하는 수화물 또는 용매화물의 형태로 수득될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 반응 혼합물로부터 회수되거나 통상의 방식으로 정제될 수 있다. 이성질체, 예컨대 거울상이성질체는 통상의 방식으로, 예를 들어 분별 결정화에 의해 또는 상응하게 비대칭 치환된 (예를 들어, 광학 활성인) 출발 물질로부터의 비대칭 합성에 의해 수득될 수 있다.
본 발명의 일부 화합물들은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유하므로, 개별 광학 활성 이성질체 형태 또는 그의 혼합물, 예컨대 라세미체 혼합물로서 존재한다. 추가의 비대칭 중심이 존재하는 경우, 본 발명은 또한 개별 광학 활성 이성질체들 뿐만 아니라 그의 혼합물, 예컨대 부분입체이성질체 혼합물 둘 다를 포함한다.
본 발명은 이러한 모든 형태, 특히 순수 이성질체 형태를 포함한다. 상이한 이성질체 형태는 통상적인 방법에 의해 서로 분리 또는 분할될 수 있거나, 임의의 주어진 이성질체를 통상적인 합성 방법 또는 입체특이적 또는 비대칭 합성에 의해 수득할 수 있다. 본 발명의 화합물은 제약 조성물에 사용하려는 것이기 때문에, 이들은 각각 바람직하게는 실질적으로 순수한 형태, 예를 들어 60％ 이상의 순도, 더욱 적합하게는 75％ 이상의 순도, 바람직하게는 85％ 이상의 순도, 특히 98％ 이상의 순도 (％는 중량 대 중량 기준임)로 제공된다는 것을 쉽게 이해할 것이다. 제약 조성물에 사용되는 보다 순수한 형태를 제조하기 위하여 화합물의 순수하지 않은 제제를 사용할 수 있으며, 이러한 덜 순수한 화합물 제제는 본 발명의 화합물 1％ 이상, 더욱 적합하게는 5％ 이상, 바람직하게는 10 내지 59％를 함유해야 한다.
본 발명에는, 1개 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 통상적으로 발견되는 것과 다른 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체되어 있는, 제약상 허용되는 동위원소-표지된 모든 화학식 I의 화합물이 포함된다. 본 발명의 화합물에 포함시키기 적합한 동위원소의 예로는 수소의 동위원소 (예컨대, 2H 및 3H), 탄소의 동위원소 (예컨대, 11C, 13C 및 14C), 염소의 동위원소 (예컨대, 36Cl), 불소의 동위원소 (예컨대, 18F), 요오드의 동위원소 (예컨대, 123I 및 125I), 질소의 동위원소 (예컨대, 13N 및 15N), 산소의 동위원소 (예컨대, 15O, 17O 및 18O) 및 황의 동위원소 (예컨대, 35S)를 들 수 있다.
동위원소-표지된 특정 화학식 I의 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소가 혼입된 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 방사성 동위원소인 삼중수소 (3H) 및 탄소-14 (14C)는 혼입시키기가 용이하고 검출 수단이 편리하다는 점에서 상기 목적에 특히 유용하다. 중수소 (2H)와 같이 더 무거운 동위원소로 치환하는 것은, 더 높은 대사 안정성 (예컨대, 증가된 생체내 반감기) 또는 감소된 투여 요구량으로부터 초래되는 특정한 치료 이점을 제공할 수 있고, 따라서 몇몇 환경에서는 바람직할 수 있다. 11C, 18F, 15O 및 13N과 같은 양전자 방출 동위원소로 치환하는 것은 기질 수용체 점유율(occupancy)을 조사하기 위한 양전자 방출 단층촬영술 (PET) 연구에 유용할 수 있다.
동위원소-표지된 화학식 I의 화합물은 일반적으로, 동위원소로 표지되지 않은 기존 사용 시약 대신에 적절하게 동위원소로 표지된 시약을 사용하여, 당업자에게 공지된 통상적인 기술에 의해, 또는 첨부된 실시예에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물 중 일부는 상이한 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 호변이성질성은 당업계에 널리 공지되어 있으며, 당업자는 어떤 기가 호변이성질체화되어 상이한 호변이성질체 형태를 형성할 수 있는지를 쉽게 인식할 것이다. 본 발명에는 화학식 I의 화합물의 모든 호변이성질체 형태가 포함된다.
적합한 특정 화학식 I의 화합물이 하기 실시예에 기재되어 있다.
또다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 1에 따라 제조된다.
<반응식 1>
Figure pct00003
A1 및 A2 사이의 반응은 적합한 용매, 예컨대 DCM 또는 DMF 중에서 적합한 팔라듐 촉매, 예컨대 Pd(dppf)Cl2를 사용하여 수행된다. 상기 반응은 전형적으로 염기, 예컨대 탄산나트륨 또는 Et3N을 포함하고, 환류 온도와 같은 승온에서 수행될 수 있다.
상기 반응식에 대한 별법으로서, A1을 촉매의 존재하에 적합한 붕소 화합물과 반응시켜 A1의 보론산/보론산 무수물 유도체를 형성한 후, Ar'-Br (A3)과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 2-단계 절차로 형성할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 또다른 제조 방법을 하기 반응식 2에 나타낸다. 예를 들어, A, Ar', R1 및 R2가 상기 정의된 바와 같고, Y가 케톤 기 (C(O)Y'로 나타냄)인 화학식 I의 화합물이 나타낸 바와 같이 제조된다.
<반응식 2>
Figure pct00004
식 중, A는 N이고, Y는 C(O)Y'이고, 화학식 A1의 화합물은 하기 반응식 3에 나타낸 경로로 형성될 수 있다.
<반응식 3>
Figure pct00005
식 중, A는 CH이고, Y는 C(O)Y'이고, 화학식 A1의 화합물은 하기 반응식 4에 나타낸 경로로 형성될 수 있다.
<반응식 4>
Figure pct00006
식 중, R1 및 R2는 둘 다 수소이고, 화학식 B1의 화합물은 하기 반응식 5에 나타낸 경로로 형성될 수 있다.
<반응식 5>
Figure pct00007
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 약제로서 유용하다. 특히, 이들은 인산화된 신호전달 생성물을 생성하는 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI 3-키나제) 효소, 특히 감마 동형체 (p110γ)를 억제한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 PI 3-키나제, 특히 PI 3-키나제 감마 동형체와 관련된 장애의 치료에 유용하다.
화학식 I의 화합물의 억제 특성은 하기 시험 절차에서 입증될 수 있다.
글루타티온 S-트랜스퍼라제 (GST)에 융합된 인간 PI 3-Kγ의 상이한 단편을 발현하는 배큘로바이러스(Baculovirus)는 앞서 문헌 [Stoyanova, S., Bulgarelli-Leva, G., Kirsch, C., Hanck, T., Klinger, R., Wetzker, R., Wymann, M.P. (1997) Lipid- and protein kinase activities of G protein-coupled PI 3-kinase g: structure-activity　analysis and interactions with wortmannin. Biochem . J., 324:489]에 기재되어 있다. 인간 PI 3-Kγ의 잔기 38-1102를 전이 벡터 pAcG2T (파르민젠(Pharmingen))의 BamHI 및 EcoRI 위치에 서브클로닝하여, PI 3-Kγ의 처음 37개 잔기가 결여된 GST-PI 3-Kγ를 생성한다. 재조합 단백질을 발현하기 위해, Sf9 (스포돕테라 프루기페르다 9(Spodoptera frugiperda 9)) 곤충 세포를, 혈청을 함유하는 TNMFH 배지 (시그마(Sigma))에서 3 X 105 내지 3 X 106 세포/ml의 밀도로 일상적으로 유지시킨다. 밀도가 2 X 106인 Sf9 세포를 인간 GST-PI 3-KγΔ 34 배큘로바이러스로 감염다중도(m.o.i.) 1에서 72시간 동안 감염시킨다. 감염된 세포를 4℃에서 1400 g로 4분 동안 원심분리하여 수확하고, 세포 펠렛을 -80℃에서 냉동시킨다. Sf9 및 Sf21 세포 둘 모두는 동등하게 잘 작용한다. Sf9 세포 (1 X 109)를 100 ml의 차가운 (4℃) 용해 완충액 (50 mM 트리스-HCl pH 7.5, 1％ 트리톤 X-100, 150 mM NaCl, 1 mM NaF, 2 mM DTT 및 프로테아제 억제제) 중에 재현탁시킨다. 세포를 얼음 상에서 30분 동안 인큐베이션하고, 이어서 4℃에서 15000 g로 20분 동안 원심분리한다. 상층액 샘플을, 글루타티온에 커플링된 SEPHAROSETM 아가로스 겔 비드 (아머샴 파마시아 바이오테크(Amersham Pharmacia Biotech) 제품)를 이용하는 친화 크로마토그래피에 의해 4℃에서 정제한다. 50:1의 세포 용해물/GST 수지 비율을 이용한다. 우선 GST 수지를 미리 세정하여 에탄올 보존제를 제거하고, 이어서 용해 완충액으로 평형화시킨다. 세포 용해물 (상층액)을 첨가하고 (일반적으로 50 ml의 용해물로서 1 ml GST 수지가 담긴 50 ml 튜브에 첨가), 4℃에서 믹서로 2 내지 3시간 동안 서서히 회전시킨다. 결합되지 않은 유출액 샘플을 DENLEYTM 원심분리기를 이용하여 4℃에서 1000 g로 5분 동안 원심분리하여 수집한다. 결합된 물질을 함유하는 GST 수지 1 ml를, 후속 세척 및 용리 단계를 위해 15 ml FALCONTM 원심분리 튜브로 옮긴다. 우선, 15 ml의 빙냉 세척 완충액 A (50 mM 트리스-HCl pH 7.5, 1％ 트리톤 X-100, 2 mM DTT)를 사용하여 연속 3회 세척 (부드럽게 거꾸로 흔듦)을 수행하되, 각 세척 사이에는 4℃에서 1000 g로 5분 동안 원심분리한다. 15 ml의 빙냉 세척 완충액 B (50 mM 트리스-HCl pH 7.5, 2 mM DTT)로 최종 단일 세척 단계를 수행하고, 이어서 4℃에서 1000 g로 5분 동안 원심분리한다. 세척한 GST 수지를, 1 ml의 빙냉 용리 완충액 (50 mM 트리스-HCl pH 7.5, 10 mM 환원된 글루타티온, 2 mM DTT, 150 mM NaCl, 1 mM NaF, 50％ 에틸렌 글리콜 및 프로테아제 억제제)을 사용하여 4회의 용리를 최종적으로 수행하되, 각 용리의 사이에는 4℃에서 1000 g로 5분 동안 원심분리한다. 샘플을 분취하고, -20℃에서 보관한다.
아데노신 트리포스페이트의 말단 포스페이트를 포스파티딜이노시톨로 전달하는 것을 측정하는 시험관내 키나제 분석은 확립되어 있다. 이 키나제 반응은 백색 96웰 마이크로타이터 플레이트 중에서 섬광 근접 분석법(Scintillation Proximity Assay)을 이용하여 수행한다. 각 웰은, 5％ 디메틸술폭시드 중 시험 화합물 10 μl 및 분석 믹스 (40 mM 트리스, 200 mM NaCl, 2 mM 에틸렌글리콜-아미노에틸-테트라아세트산 (EGTA), 15 μg/ml 포스파티딜이노시톨, 12.5 μM 아데노신 트리포스페이트 (ATP), 25 mM MgCl2, 0.1 μCi [33P]ATP) 20 μl를 함유한다. 효소 믹스 (40 mM 트리스, 200 mM NaCl, 2 mM EGTA를 함유하는 재조합 GST-p110γ) 20 μl를 첨가하여 반응을 개시한다. 플레이트를 실온에서 60분 동안 인큐베이션하고, WGA-비드 정지 용액 (40 mM 트리스, 200 mM NaCl, 2 mM EGTA, 1.3 mM 에틸렌 디아민 테트라아세트산 (EDTA), 2.6 μM ATP 및 밀 배아 응집소(Wheat Germ Agglutinin)-SPA 비드 (아머샴 바이오사이언시즈(Amersham Biosciences)) 0.5 mg) 150 μl를 각 웰에 첨가하여 반응을 종료시킨다. 플레이트를 밀봉하고, 실온에서 60분 동안 인큐베이션하고, 1200 rpm에서 원심분리하고, 이어서 섬광계수기를 이용하여 1분 동안 계수한다. 5％ 디메틸술폭시드 (DMSO) 10 μl를 첨가하여 총 활성을 측정하고, 시험 화합물 대신 50 mM EDTA 10 μl를 첨가하여 비-특이적 활성을 측정한다.
실시예의 모든 화합물은 상기 언급된 분석에서 1 μM 미만의 IC50 값을 갖는다. 특히, 실시예 1, 13, 28, 35, 49, 51, 67, 74, 86 및 92는 각각 0.033, 0.012, 0.373, 0.587, 0.362, 0.393, 0.431, 0.125, 0.753 및 0.030 μM의 Pi3K (감마) IC50 값을 갖는다.
유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물 (이하, "본 발명의 작용제"로도 지칭됨)은 포스파티딜이노시톨 3-키나제 효소의 억제와 관련하여, PI 3-키나제 효소의 활성화에 의해 매개되는 질병, 특히 염증성 또는 알레르기성 질병의 치료에 유용하다. 본 발명에 따른 치료는 대증적 또는 예방적 치료일 수 있다.
따라서, 본 발명의 작용제는 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료에 유용하고, 이러한 치료에 의해 예를 들어, 조직 손상, 기도 염증, 기관지 과민반응, 리모델링 또는 질환 진행이 감소된다. 본 발명이 적용될 수 있는 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환으로는 내인성 (비-알레르기성) 천식 및 외인성 (알레르기성) 천식, 경증 천식, 중등증(moderate) 천식, 중증 천식, 기관지 천식, 운동-유발성 천식, 직업성 천식, 및 박테리아 감염에 따라 유발된 천식을 비롯한 모든 유형 또는 기원의 천식이 포함된다. 또한, 천식의 치료에는, 천명(wheezing) 증상을 나타내며 "천명성 유아" (주요 의학적 관심사로서 확립된 환자 범주이며, 시작 또는 초기 단계의 천식 환자로서 현재 종종 확인됨)로 진단되었거나 진단될 수 있는 (예를 들어, 4세 또는 5세 미만의) 대상체의 치료도 포함되는 것으로 이해해야 한다 (편의상, 상기 특정 천식성 질병을 "천명성-유아 증후군"으로 지칭함).
천식 치료에서의 예방적 효능은 증후성 발작, 예를 들어 급성 천식 또는 기관지수축 발작의 빈도 또는 중증도의 감소, 폐 기능 개선, 또는 기도 과민반응 개선에 의해 입증될 것이다. 또한, 이는 다른 대증적 치료제, 즉 증후성 발작이 발생한 경우에 이를 억제하거나 중지시키기 위한 치료제 (예를 들어, 소염제 (예를 들어, 코르티코스테로이드) 또는 기관지 확장제)의 필요성이 감소된다는 점에 의해 입증될 수 있다. 특히, 천식에서의 예방적 이점은 "조조천식 악화(morning dipping)"의 경향이 있는 대상체에서 명백하게 나타날 수 있다. "조조천식 악화"는, 상당한 비율의 천식 환자에서 공통적으로 인식되는 천식 증후군으로, 예를 들어 오전 약 4 내지 6시 사이, 즉, 보통 앞서 투여된 임의의 대증적 천식 요법 시점으로부터 상당히 떨어진 시점에서의 천식 발작을 특징으로 한다.
본 발명이 적용될 수 있는 또다른 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환 및 질병으로는 급성 폐 손상 (ALI), 성인/급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 만성 폐쇄성 폐, 기도 또는 폐 질환 (COPD, COAD 또는 COLD), 예를 들어 만성 기관지염 또는 그와 관련된 호흡곤란, 폐기종, 및 또다른 약물 요법, 특히 또다른 흡입 약물 요법으로 인한 기도 과민반응 악화가 포함된다. 본 발명은 또한, 예를 들어 급성, 아라키드성, 카타르성, 크루프성, 만성 또는 결핵성 기관지염을 비롯한 모든 유형 또는 기원의 기관지염의 치료에 적용될 수 있다. 본 발명이 적용될 수 있는 또다른 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환으로는, 예를 들어 알루미늄증, 탄분증, 석면폐, 석폐증, 첩모탈락증, 철침착증, 규폐증, 연초폐 및 면폐증을 비롯한 모든 유형 또는 기원의 진폐증 (만성 또는 급성의 기도 폐쇄가 종종 수반되며, 반복되는 먼지 흡입에 의해 발생하는 염증성 (통상적으로는 직업성) 폐 질환)이 포함된다.
또한, 본 발명의 작용제는 소염 활성, 특히 호산구 활성화의 억제와 관련하여, 호산구 관련 장애, 예를 들어 호산구증가증, 특히 (예를 들어, 폐 조직의 병리적인 호산구 침윤을 수반하는) 기도의 호산구 관련 장애 (기도 및/또는 폐에 영향을 미치는 호산구 과다증가증 포함), 및 예를 들어, 뢰플러 증후군(Loeffler's syndrome)을 초래하거나 이를 수반하는 호산구-관련 기도 장애, 호산구성 폐렴, 기생동물 (특히, 후생동물) 감염 (열대성 호산구증가증 포함), 기관지폐 아스페르길루스증, 결절성 다발동맥염 (척-스트라우스 증후군(Churg-Strauss syndrome) 포함), 호산구성 육아종, 및 약물 반응으로 인한, 기도에 영향을 미치는 호산구 관련 장애의 치료에 유용하다.
또한, 본 발명의 작용제는 피부의 염증성 또는 알레르기성 질병, 예를 들어 건선, 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 원형 탈모증, 다형성 홍반, 포진상 피부염, 피부경화증, 백반증, 과민성 혈관염, 두드러기, 수포성 유천포창, 홍반성 루푸스, 천포창, 후천성 수포성 표피박리증, 및 피부의 여타 염증성 또는 알레르기성 질병의 치료에 유용하다.
또한, 본 발명의 작용제는 그밖의 질환 또는 질병, 특히 염증성 성분을 갖는 질환 또는 질병의 치료, 예를 들어 안구의 질환 및 질병, 예를 들어 결막염, 건성 각결막염 및 춘계 결막염, 코에 영향을 미치는 질환 (알레르기성 비염 포함), 자가면역 반응이 관여하거나 자가면역성 성분 또는 병인을 갖는 염증성 질환 (자가면역성 혈액 장애, 예를 들어 용혈성 빈혈증, 재생불량성 빈혈, 진정 적혈구계 빈혈 및 특발성 혈소판감소증 포함), 전신성 홍반성 루푸스, 다발성 연골염, 피부경화증, 베게너 육아종증(Wegener granulomatosis), 피부근육염, 만성 활성 간염, 중증 근무력증, 스티븐-존슨 증후군(Steven-Johnson syndrome), 특발성 스프루(sprue), 자가면역성 염증성 장 질환 (예를 들어, 궤양성 대장염 및 크론병(Crohn's disease)), 내분비성 안구병증, 그레이브 질환(Grave's disease), 사르코이드증, 폐포염, 만성 과민성 폐렴, 다발성 경화증, 원발성 담도성 경화증, (전부 및 후부) 포도막염, 건성 각결막염 및 춘계 각결막염, 간질성 폐 섬유증, 건선성 관절염, 및 (신성 증후군이 수반되거나 수반되지 않는) 사구체신염 (예를 들어, 특발성 신성 증후군 또는 미소변화 신장병증 포함)의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 작용제로 치료될 수 있는 또다른 질환 또는 질병으로는 혈전증, 고혈압, 심장 허혈 및 췌장염 (Nature review Nov 2006 Vol 5), 빈혈 (용혈성 빈혈, 재생불량성 빈혈 및 진정 적혈구계 빈혈 포함) (WO 2006/040318), 패혈성 쇼크, 류마티스성 관절염, 골관절염, 증식성 질환, 예컨대 암, 아테롬성동맥경화증, 이식 후 동종이식 거부반응, 뇌졸중, 비만증, 재협착, 당뇨병, 예를 들어 I형 당뇨병 (소아 당뇨병) 및 II형 당뇨병, 설사성 질환, 허혈/재관류 손상, 망막병증, 예컨대 당뇨병성 망막병증 또는 고압 산소-유도 망막병증, 및 안압 또는 안방수 분비 상승을 특징으로 하는 질병, 예컨대 녹내장이 포함된다.
본 발명의 작용제는 심부전, 예컨대 (급성 및 만성) 울혈성 심부전, 좌심실 기능이상 (심장 수축 부전 포함), 비후성 심근증, 당뇨병성 심근증 및 기타 유형의 유해한 심장 기능이상 및 리모델링의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다.
본 발명의 작용제에 의해 치료될 수 있는 기타 질환 또는 질병에는, 패혈성 쇼크, 류마티스성 관절염, 골관절염, 증식성 질환, 예컨대 암, 아테롬성동맥경화증, 이식 후 동종이식 거부반응, 뇌졸중, 비만증, 재협착, 당뇨병, 예를 들어 I형 당뇨병 (소아 당뇨병) 및 II형 당뇨병, 설사성 질환, 허혈/재관류 손상, 망막병증, 예컨대 당뇨병성 망막병증 또는 고압 산소-유도 망막병증, 및 안압 또는 안방수 분비 상승을 특징으로 하는 질병, 예컨대 녹내장이 포함된다.
또한, 본 발명의 작용제는 내장 장애, 염증성 장 질환, 염증성 장 장애, 방광염, 예를 들어 간질성 방광염 및 요실금 (방광 배뇨근 과잉-반사 및 방광 과민증 포함)의 치료에 유용할 수 있다.
염증성 질병, 예를 들어 염증성 기도 질환의 억제에 있어서 본 발명의 작용제의 효과는 기도 염증 또는 여타 염증성 질병의 동물 모델 (예를 들어, 마우스 또는 래트 모델)에서, 예를 들어 문헌 [Szarka et al, J. Immunol . Methods (1997) 202:49-57]; [Renzi et al, Am . Rev . Respir . Dis . (1993) 148:932-939]; [Tsuyuki et al., J. Clin . Invest . (1995) 96:2924-2931]; 및 [Cernadas et al (1999) Am . J. Respir . Cell Mol . Biol. 20:1-8]에 기재된 바와 같이 입증될 수 있다.
또한, 본 발명의 작용제는, 특히 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환 (예를 들어, 상기 언급된 질환)의 치료시, 또다른 약물, 예를 들어 소염성, 기관지 확장성 또는 항히스타민성 약물과 함께 사용되는 공동 치료제로서, 예를 들어 상기 약물의 치료적 활성의 강화제, 또는 상기 약물의 필요 투여량 또는 잠재적인 부작용을 감소시키는 수단으로서 유용하다. 본 발명의 작용제는 또다른 약물과 함께 고정 제약 조성물의 형태로 혼합될 수 있거나, 또는 또다른 약물과 개별적으로, 동시에 또는 그 전후에 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 상기 기재된 본 발명의 작용제와 소염성, 기관지 확장성 또는 항히스타민성 약물의 조합물을 포함하고, 상기 본 발명의 작용제 및 상기 약물은 동일하거나 상이한 제약 조성물 중에 존재한다. 이러한 소염성 약물로는 스테로이드, 특히 글루코코르티코스테로이드, 예를 들어 부데소니드, 베타클라메타손 디프로피오네이트, 플루티카손 프로피오네이트, 시클레소니드 또는 모메타손 푸로에이트, 및 WO 0200679, WO 0288167, WO 0212266 및 WO 02100879에 기재된 화합물, US5451700에 기재된 것과 같은 LTB4 길항제, LTD4 길항제, 예컨대 몬테루카스트 및 자피르루카스트, 도파민 수용체 효능제, 예컨대 카베골린, 브로모크립틴, 로피니롤 및 4-히드록시-7-[2-[[2-[[3-(2-페닐에톡시)-프로필]-술포닐]에틸]-아미노]에틸]-2(3H)-벤조티아졸론 및 그의 제약상 허용되는 염 (히드로클로라이드 염: 비오잔(Viozan)® (아스트라제네카(AstraZeneca))), 및 PDE4 억제제, 예컨대 아리플로(Ariflo)® (글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline)), 로플루밀라스트(Roflumilast) (Byk 굴덴(Byk Gulden)), V-11294A (나프(Napp)), BAY19-8004 (바이엘(Bayer)), SCH-351591 (쉐링-플러(Schering-Plough)), 아로필린(Arofylline) (알미랄 프로데스파르마(Almirall Prodesfarma)), PD189659 (파크-데이비스(Parke-Davis)), AWD-12-281 (아스타 메디카(Asta Medica)), CDC-801 (셀진(Celgene)) 및 KW-4490 (교와 하꼬 고교(Kyowa Hakko Kogyo)), 및 WO 98/18796 및 WO 03/39544에 기재된 것들이 있다. 이러한 기관지 확장성 약물에는 항콜린제 또는 항무스카린제, 특히 이프라트로피움 브로마이드, 옥시트로피움 브로마이드 및 티오트로피움 염, 및 WO 01/04118, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/87094, WO 04/05285, WO 02/00652, WO 03/53966, EP 424021, US 5171744, US 3714357 및 WO 03/33495에 기재된 것들, 및 베타-2 아드레날린 수용체 효능제, 예컨대 살부타몰, 터부탈린, 살메테롤, 및 특히 포르모테롤 및 이들의 제약상 허용되는 염, 및 PCT 국제 특허 출원 WO 00/75114 (이 문헌의 내용이 거명에 의해 본원에 포함됨)의 화학식 I의 화합물 (유리 형태, 염 형태 또는 용매화물 형태), 바람직하게는 그의 실시예의 화합물, 특히 5-[(R)-2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시-에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 및 그의 제약상 허용되는 염이 포함된다. 공동 치료제인 항히스타민성 약물에는 세티리진 히드로클로라이드, 아세트아미노펜, 클레마스틴 푸마레이트, 프로메타진, 로라티딘, 데슬로라티딘, 디펜히드라민 및 펙소페나딘 히드로클로라이드가 포함된다. 본 발명의 작용제와 스테로이드, 베타-2 효능제, PDE4 억제제 또는 LTD4 길항제의 조합물은 예를 들어, COPD 또는 특히 천식의 치료에 사용될 수 있다. 본 발명의 작용제와 항콜린제 또는 항무스카린제, PDE4 억제제, 도파민 수용체 효능제 또는 LTB4 길항제의 조합물은, 예를 들어 천식 또는 특히 COPD의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 작용제와 소염성 약물의 여타 유용한 조합은 케모카인 수용체, 예를 들어 CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 및 CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5의 길항제, 특히 CCR-5 길항제, 예를 들어 쉐링-플러 길항제 SC-351125, SCH-55700 및 SCH-D; 다께다(Takeda) 길항제, 예를 들어 N-[[4-[[[6,7-디히드로-2-(4-메틸페닐)-5H-벤조-시클로헵텐-8-일]카르보닐]아미노]페닐]-메틸]테트라히드로-N,N-디메틸-2H-피란-4-아미늄 클로라이드 (TAK-770); 및 US6166037 (특히 청구항 18 및 19), WO00/66558 (특히 청구항 8), 및 WO00/66559 (특히 청구항 9)에 기재된 CCR-5 길항제와의 조합이다.
Pi3 키나제 억제제, 예를 들어 본 발명의 화합물은 안지오텐신 수용체 차단제, 예를 들어 발사르탄 (안지오텐신 수용체 차단제)와 조합되어, 발사르탄 단독 투여시보다 더 뛰어난 치료적 효과를 달성할 수 있다. 또한, 놀랍게도 조합 처방계획은 심장, 신장 및 뇌 종말-기관 손상의 진행율을 감소시킨다. 상기 조합은 항고혈압 효과 (악성, 본태성, 신-혈관성, 당뇨병성, 고립 수축기성, 또는 여타 속발성 유형의 고혈압의 경우)의 증진 및 맥박압의 감소를 유발한다. 또한, 상기 조합은 심실위 부정맥 및 심실 부정맥, 심방 세동, 심방 조동 또는 유해한 혈관 리모델링을 치료하는데 유용하다. 추가로, 상기 조합이 심근 경색 및 그의 후유증의 치료 및 예방에 유익하며, 아테롬성동맥경화증, 협심증 (안정형 또는 불안정형), 신부전 (당뇨병성 및 비-당뇨병성), 말초 혈관 질환, 인지 기능이상 및 뇌졸중을 치료하는데 있어서 유용하다는 것을 입증할 수 있다. 또한, 상기 조합 요법에 의한 내피세포 기능의 개선은 정상 내피세포 기능이 손상된 질환, 예컨대 심부전, 협심증 및 당뇨병에 있어서 이점을 제공한다. 또한, 상기 조합은 원발성 및 속발성 폐 고혈압, 신부전 질병, 예컨대 당뇨병성 신장병증, 사구체신염, 경화증, 사구체 경화증, 원발성 신장 질환의 단백뇨, 및 신장 혈관 고혈압, 당뇨병성 망막병증을 치료 또는 예방하고, 여타 혈관성 장애, 예컨대 편두통, 말초 혈관 질환, 레이노병(Raynaud's disease), 관강 과형성(luminal hyperplasia), 인지 기능이상 (예컨대, 알츠하이머병(Alzheimer's disease)), 녹내장 및 뇌졸중을 관리하는데 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 작용제는, 예를 들어 이식에서 림프구 상호작용에 의해 매개되는 질환 또는 장애, 예컨대 세포, 조직 또는 기관 동종이식편 또는 이종이식편의 급성 또는 만성 거부반응, 또는 이식편 기능의 지연, 이식편 대 숙주 질환, 자가면역 질환, 예를 들어 류마티스성 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 하시모토 갑상선염(hashimoto's thyroidis), 다발성 경화증, 중증 근무력증, I형 또는 II형 당뇨병 및 이들의 관련 장애, 혈관염, 악성 빈혈, 쇼그렌(Sjoegren) 증후군, 포도막염, 그레이브스 안병증, 원형 탈모증 등과, 임의로 비정상적인 반응을 수반하는 염증성 질환, 예를 들어 염증성 장 질환, 크론병 또는 궤양성 대장염, 내인성 천식, 염증성 폐 손상, 염증성 간 손상, 염증성 사구체 손상, 아테롬성동맥경화증, 골관절염, 및 추가 습진성 피부염, 지루성 피부염, 면역학적으로 매개되는 장애의 피부 징후, 염증성 안질환, 심근염 또는 간염, 장 허혈, 외상성 쇼크, 암, 예를 들어 유방암, T 세포 림프종 또는 T 세포 백혈병, 감염성 질환, 예를 들어 독성 쇼크 (예를 들어, 슈퍼항원에 의해 유발됨), 패혈성 쇼크, 성인 호흡 곤란 증후군 또는 바이러스 감염, 예를 들어 AIDS, 바이러스성 간염, 만성 박테리아 감염 또는 노인성 치매의 치료에 유용할 수 있다. 세포, 조직 또는 고형 기관 이식의 예로는, 예를 들어 췌장섬, 줄기 세포, 골수, 각막 조직, 뉴런 조직, 심장, 폐, 복합 심장-폐, 신장, 간, 장, 췌장, 기관지 또는 식도 이식을 들 수 있다.
본 발명의 작용제는, 예를 들어 보조제로서의 다른 약물, 예를 들어 면역억제제 또는 면역조절제 또는 다른 소염제 (예를 들어, 동종이식편 또는 이종이식편의 급성 또는 만성 거부반응, 또는 염증성 또는 자가면역 장애의 치료 또는 예방을 위한 제제)와 함께 투여될 수 있다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물은 칼시뉴린 억제제, 예를 들어 시클로스포린 A 또는 FK 506; mTOR 억제제, 예를 들어 라파마이신, 40-O-(2-히드록시에틸)-라파마이신, CCI779, ABT578, AP23573, 비올리무스-7 또는 비올리무스-9; 면역억제 특성을 갖는 아스코마이신, 예를 들어 ABT-281 또는 ASM981; 코르티코스테로이드; 시클로포스파미드; 아자티오프렌; 메토트렉세이트; 레플루노미드; 미조리빈; 미코페놀산 또는 염; 미코페놀레이트 모페틸; 15-데옥시스페르구알린 또는 그의 면역억제성 동종체, 유사체 또는 유도체; PKC 억제제, 예를 들어 WO 02/38561 또는 WO 03/82859에 개시된 것, 예를 들어 실시예 56 또는 70의 화합물; JAK3 키나제 억제제, 예를 들어 N-벤질-3,4-디히드록시-벤질리덴-시아노아세트아미드 α-시아노-(3,4-디히드록시)-N-벤질신남아미드 (티르포스틴(Tyrphostin) AG 490), 프로디지오신 25-C (PNU156804), [4-(4'-히드록시페닐)-아미노-6,7-디메톡시퀴나졸린] (WHI-P131), [4-(3'-브로모-4'-히드록실페닐)-아미노-6,7-디메톡시퀴나졸린] (WHI-P154), [4-(3',5'-디브로모-4'-히드록실페닐)-아미노-6,7-디메톡시퀴나졸린] WHI-P97, KRX-211, 3-{(3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일}-3-옥소-프로피오니트릴 (유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태), 예를 들어 모노-시트레이트 (CP-690,550으로도 지칭됨) 또는 WO 04/052359 또는 WO 05/066156에 개시된 화합물; S1P 수용체 효능제 또는 조절제, 예를 들어 임의로 인산화된 FTY720 또는 그의 유사체, 예를 들어 임의로 인산화된 2-아미노-2-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]에틸-1,3-프로판디올 또는 1-{4-[1-(4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-2-에틸-벤질}-아제티딘-3-카르복실산 또는 그의 제약상 허용되는 염; 면역억제성 모노클로날 항체, 예를 들어 백혈구 수용체, 예를 들어 MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD8, CD25, CD28, CD40, CD45, CD52, CD58, CD80, CD86 또는 이들의 리간드에 대한 모노클로날 항체; 다른 면역조절성 화합물, 예를 들어 적어도 CTLA4 또는 이들의 돌연변이의 세포외 도메인 부분을 갖는 재조합 분자, 예를 들어 적어도 비-CTLA4 단백질 서열에 연결된 CTLA4 또는 이들의 돌연변이의 세포외 부분을 갖는 재조합 결합 분자, 예를 들어 CTLA4Ig (예를 들어, ATCC 68629로 지칭됨) 또는 이들의 돌연변이 (예를 들어, LEA29Y); 부착 분자 억제제, 예를 들어 LFA-1 길항제, ICAM-1 또는 ICAM-3 길항제, VCAM-4 길항제 또는 VLA-4 길항제와 함께 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 작용제는 내장 장애, 염증성 장 질환, 염증성 장 장애, 방광염 (예를 들어, 간질성 방광염), 및 방광 배뇨근 과잉-반사 및 방광 과민증을 비롯한 요실금의 치료에 유용할 수 있다.
또한, 본 발명의 작용제는 WO2006/040318에 따라 빈혈의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 작용제는 임의의 적절한 경로에 의해, 예를 들어 (예를 들어, 정제 또는 캡슐의 형태로) 경구 투여되거나; 비경구 투여 (예를 들어, 정맥내 투여)되거나; (예를 들어, 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환 치료시) 흡입 투여되거나; (예를 들어, 알레르기성 비염 치료시) 비내 투여되거나; (예를 들어, 아토피성 피부염 치료시) 피부로 국소 투여되거나; 또는 (예를 들어, 염증성 장 질환 치료시) 직장내 투여될 수 있다.
또한, 본 발명은 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물을, 임의로 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 공동 치료제, 예를 들어 상기 기재된 바와 같은 소염성, 기관지 확장성 또는 항히스타민성 약물을 함유할 수 있다. 이러한 조성물은, 통상적인 희석제 또는 부형제를 사용하고 생약 분야에 공지된 기술을 이용하여 제조할 수 있다. 따라서, 경구 투여 형태에는 정제 및 캡슐이 포함될 수 있다.
국소 투여용 제제는 크림, 연고, 겔 또는 경피 전달 시스템, 예를 들어 패치의 형태를 취할 수 있다. 흡입용 조성물은 에어로졸 또는 여타 분무형(atomisable) 제제 또는 건조 분말 제제를 구성할 수 있다.
상기 조성물이 에어로졸 제제를 구성하는 경우, 이는 바람직하게는, 예를 들어 히드로플루오로알칸 (HFA) 추진제, 예를 들어 HFA134a 또는 HFA227, 또는 이들의 혼합물을 함유하고, 당업계에 공지된 1종 이상의 공용매, 예를 들어 에탄올 (20 중량％ 이하); 및/또는 1종 이상의 계면활성제, 예를 들어 올레산 또는 소르비탄 트리올레에이트; 및/또는 1종 이상의 벌크화제, 예를 들어 락토스를 함유할 수 있다. 상기 조성물이 건조 분말 제제를 구성하는 경우, 이는 바람직하게는, 예를 들어 10 ㎛ 이하의 입경을 갖는 화학식 I의 화합물을, 임의로 원하는 입도 분포를 갖는 희석제 또는 담체 (예를 들어, 락토스) 및 수분으로 인한 제품 성능 악화로부터의 보호를 돕는 화합물과 함께 함유한다. 상기 조성물이 연무형(nebulised) 제제를 구성하는 경우, 이는 바람직하게는, 예를 들어 물, 공용매 (예를 들어, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜) 및 안정화제 (계면활성제일 수 있음)를 함유하는 비히클 중에 용해되거나 현탁된 화학식 I의 화합물을 함유한다.
물론, 본 발명을 실시하는 데 사용되는 화학식 I의 화합물의 투여량은, 예를 들어 치료되는 특정 질병, 원하는 효과 및 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 경구 투여에 적합한 1일 용량은 0.1 내지 10 mg/kg 정도이다.
본 발명의 추가 측면은 약제로서 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 보다 추가의 측면은 염증성 또는 알레르기성 질병, 특히 상기 논의된 염증성 또는 알레르기성 질병의 치료에서 약제로서 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
실시예
적합한 본 발명의 화합물은 하기 표 1에 나타낸 바와 같은 화학식 1a의 화합물을 포함한다.
<화학식 1a>
Figure pct00008
<표 1>
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
일반적인 조건:
질량 스펙트럼은 전자분무 이온화를 이용하는 LCMS 시스템 상에서 실시되었다. 이들은 아질런트(Agilent) 1100 HPLC/마이크로매스 플랫폼(Micromass Platform) 질량 분광계 조합이거나, 또는 SQD 질량 분광계가 장착된 워터스 액쿼티(Waters Acquity) UPLC이다. [M+H]+ 및 [M+Na]+는 단일-동위원소 분자량을 지칭한다.
NMR 스펙트럼은 ICON-NMR을 이용하는 개방 접근 브루커(open access Bruker) AVANCE 400 NMR 분광계 상에서 실시되었다. 298K에서 스펙트럼을 측정하고, 용매 피크를 이용하여 참조하였다.
적절한 경우, 통상적인 기술, 예컨대 침전, 여과, 결정화, 증발, 증류 및 크로마토그래피를 이용하여 다양한 출발 물질, 중간체 및 바람직한 실시양태의 화합물을 단리 및 정제할 수 있었다. 달리 언급하지 않는 한, 모든 출발 물질은 상업적 공급자로부터 입수하여 추가 정제 없이 사용하였다. 염은 공지된 염-형성 절차에 의해 화합물로부터 제조할 수 있었다.
또한, 입수가능한 다양한 시판 시약 및 재료를 사용하였다. 이러한 시약 및 재료로는 이솔루트(Isolute)TM (바이오타지(Biotage)로부터 입수가능함)를 들 수 있으며, 이는 나타낸 공급자로부터 쉽게 입수할 수 있었다.
약어:
실시예 부분에서 하기 약어가 사용되었다.
DMF 디메틸-포름아미드
THF 테트라히드로푸란
MeOH 메탄올
DCM 디클로로메탄
DME 디메톡시에탄
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
MeOH 메탄올
LCMS 액체 크로마토그래피 질량 분석법
NMR 핵 자기 공명
Pd(dppf)Cl2 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)
TFA 트리플루오로아세트산
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
MeCN 아세토니트릴
EDC.HCl N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드
HOBt 1-히드록시벤조트리아졸
TMEDA N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민
br 넓음
s 단일항
m 다중항
d 이중항
dd 이중항의 이중항
t 삼중항
하기 실시예와 관련하여, 바람직한 실시양태의 화합물을 본원에 기재된 방법 또는 당업계에 공지된 다른 방법을 이용하여 합성하였다.
본 발명은 예시를 위해 본원에 제시된 실시양태로 제한되지 않고, 이러한 그의 모든 형태를 상기 개시내용의 범주 내에 있는 것으로서 포함한다는 점이 이해된다.
최종 화합물의 제조
실시예 1
[3-아미노-6-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-피라진-2-일]-피리딘-3-일-메탄온
2 M Na2CO3 (1 ml) 중 (3-아미노-6-브로모-피라진-2-일)-피리딘-3-일-메탄온 (중간체 AA) (0.10 g, 0.37 mmol) 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]-디옥사보로란-2-일)-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민 (중간체 K) (0.115 g, 0.40 mmol)의 교반 현탁액에 DME (3 ml) 및 Pd(dppf)Cl2.DCM (0.027 g, 0.037 mmol)을 첨가하였다. 생성된 적색 현탁액을 120℃에서 15시간 동안 가열하였다. 조질의 반응 혼합물을 역상 크로마토그래피 (이솔루트TM C18, 물-0.1％ TFA 중 0-100％ MeCN)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00026
실시예 2-39
이들 화합물, 즉
{3-아미노-6-[2-메틸-5-(모르폴린-4-술포닐)-페닐]피라진-2-일}-피리딘-3-일-메탄온 (실시예 2),
Figure pct00027
N-{5-[5-아미노-6-(피리딘-3-카르보닐)-피라진-2-일]-2-클로로-피리딘-3-일}-벤젠술폰아미드 (실시예 3),
Figure pct00028
[3-아미노-6-(3-메탄술포닐-페닐)-피라진-2-일]-피리딘-3-일-메탄온 (실시예 4),
Figure pct00029
{3-아미노-6-[3-(피롤리딘-1-술포닐)-페닐]-피라진-2-일}-피리딘-3-일-메탄온 (실시예 5),
Figure pct00030
[3-아미노-6-(4-클로로-3-메틸-페닐)-피라진-2-일]-피리딘-3-일-메탄온 (실시예 6),
Figure pct00031
N'-{3-[5-아미노-6-(피리딘-3-카르보닐)-피라진-2-일]-페닐}-N,N-디메틸-술파미드 (실시예 7),
Figure pct00032
[3-아미노-6-(5-메탄술포닐-피리딘-3-일)-피라진-2-일]-피리딘-3-일-메탄온 (실시예 8),
Figure pct00033
[3-아미노-6-(3-클로로-5-메틸-페닐)-피라진-2-일]-피리딘-3-일-메탄온 (실시예 9),
Figure pct00034
3-[5-아미노-6-(피리딘-3-카르보닐)-피라진-2-일]-N-시클로프로필-벤젠술폰아미드 (실시예 10),
Figure pct00035
[3-아미노-6-(3,4-디클로로-페닐)피라진-2-일]-피리딘-3-일-메탄온 (실시예 11),
Figure pct00036
시클로프로판술폰산 {3-[5-아미노-6-(피리딘-3-카르보닐)-피라진-2-일]-4-메틸-페닐}-아미드 (실시예 12),
Figure pct00037
5-[5-아미노-6-(피리딘-3-카르보닐)-피라진-2-일]-2-클로로-N-페닐-벤젠술폰아미드 (실시예 13),
Figure pct00038
[3-아미노-6-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-피라진-2-일]-피리딘-3-일-메탄온 (실시예 14),
Figure pct00039
[3-아미노-6-(3-클로로-페닐)-피라진-2-일]-피리딘-3-일-메탄온 (실시예 15),
Figure pct00040
[3-아미노-6-(3-아미노-4-클로로-페닐)-피라진-2-일]-피리딘-3-일-메탄온 (실시예 16),
Figure pct00041
{3-아미노-6-[4-메톡시-3-(모르폴린-4-술포닐)-페닐]-피라진-2-일}-피리딘-3-일-메탄온 (실시예 17),
Figure pct00042
[3-아미노-6-(6-클로로-피리딘-3-일)-피라진-2-일]-피리딘-3-일-메탄온 (실시예 18),
Figure pct00043
1-{3-[5-아미노-6-(피리딘-3-카르보닐)-피라진-2-일]-페닐}-에탄온 (실시예 19),
Figure pct00044
[3-아미노-6-(5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-피라진-2-일]-피리딘-3-일-메탄온 (실시예 20),
Figure pct00045
[3-아미노-6-(3-푸란-2-일-페닐-피라진-2-일]-피리딘-3-일-메탄온 (실시예 21),
Figure pct00046
5-[5-아미노-6-(피리딘-3-카르보닐)-피라진-2-일]-2-클로로-N,N-디메틸-벤즈아미드 (실시예 22),
Figure pct00047
[3-아미노-6-(2-클로로-피리딘-4-일)-피라진-2-일]-피리딘-3-일-메탄온 (실시예 23),
Figure pct00048
3-[5-아미노-6-(피리딘-3-카르보닐)-피라진-2-일]-N-벤질-4-메틸-벤젠 술폰아미드 (실시예 24),
Figure pct00049
[3-아미노-6-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-피라진-2-일]-피리딘-3-일-메탄온 (실시예 25),
Figure pct00050
3-[5-아미노-6-(피리딘-3-카르보닐)-피라진-2-일]-4-플루오로-N-메틸-벤즈아미드 (실시예 26),
Figure pct00051
[3-아미노-6-(6-히드록시-피리딘-3-일)-피라진-2-일]-피리딘-3-일-메탄온 (실시예 27),
Figure pct00052
{3-아미노-6-[5-모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-3-일]-피라진-2-일}-피리딘-3-일-메탄온 (실시예 28),
Figure pct00053
[3-아미노-6-(3-피라졸-1-일-페닐)-피라진-2-일]-피리딘-3-일-메탄온 (실시예 29),
Figure pct00054
[3-아미노-6-(3-모르폴린-4-일-페닐)-피라진-2-일]-피리딘-3-일-메탄온 (실시예 30),
Figure pct00055
[3-아미노-6-(4-메톡시-피리딘-3-일)-피라진-2-일]-피리딘-3-일-메탄온 (실시예 31),
Figure pct00056
[3-아미노-6-(2-메톡시-피리딘-4-일)-피라진-2-일]-피리딘-3-일-메탄온 (실시예 32),
Figure pct00057
N-{3-[5-아미노-6-(피리딘-3-카르보닐)-피라진-2-일]-벤질}-메탄술폰아미드 (실시예 33),
Figure pct00058
[3-아미노-6-(1H-피라졸-4-일)-피라진-2-일]-피리딘-3-일-메탄온 (실시예 34),
Figure pct00059
(3-아미노-6-벤조[1,3]디옥솔-5-일-피라진-2-일)-피리딘-3-일-메탄온 (실시예 35),
Figure pct00060
[3-아미노-6-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-피라진-2-일]-피리딘-3-일-메탄온 (실시예 36),
Figure pct00061
{3-아미노-6-[3-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐]-피라진-2-일}-피리딘-3-일-메탄온 (실시예 37),
Figure pct00062
{3-아미노-6-[4-플루오로-3-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐]-피라진-2-일}-피리딘-3-일-메탄온 (실시예 38),
Figure pct00063
3-[5-아미노-6-(피리딘-3-카르보닐)-피라진-2-일]-4-플루오로-N-이소프로필-벤즈아미드 (실시예 39),
Figure pct00064
를, 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]-디옥사보로란-2-일)-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민 (중간체 K) 대신 적절한 보론산 또는 보론산 에스테르를 사용하여 실시예 1과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 상기 화합물을 반응 혼합물로부터 회수하고, 통상의 기술, 예컨대 플래쉬 크로마토그래피, 여과, 재결정화 및 분쇄를 이용하여 정제하였다.
실시예 40-46
이들 화합물, 즉
{3-아미노-6-[2-메틸-5-(모르폴린-4-술포닐)-페닐]-피라진-2-일}-(4-클로로-페닐)-메탄온 (실시예 40),
Figure pct00065
{3-아미노-5-메틸-6-[2-메틸-5-(모르폴린-4-술포닐)-페닐]-피라진-2-일}-페닐-메탄온 (실시예 41),
Figure pct00066
{3-아미노-6-[2-메틸-5-(모르폴린-4-술포닐)-페닐]-피라진-2-일}-페닐-메탄온 (실시예 42),
Figure pct00067
3-(5-아미노-6-벤조일-피라진-2-일)-N-시클로프로필-벤젠술폰아미드 (실시예 43),
Figure pct00068
{3-아미노-6-[2-메틸-5-(모르폴린-4-술포닐)-페닐]-피라진-2-일}-(3,5-디플루오로-페닐)-메탄온 (실시예 44),
Figure pct00069
{3-아미노-6-[3-(모르폴린-4-술포닐)-페닐]-피라진-2-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온 (실시예 45),
Figure pct00070
{3-(2-메톡시-에틸아미노)-6-[3-(모르폴린-4-술포닐)-페닐]-피라진-2-일}-피리딘-3-일-메탄온 (실시예 46)
Figure pct00071
을, 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]-디옥사보로란-2-일)-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민 (중간체 K) 대신 적절한 보론산 또는 보론산 에스테르, 및 (3-아미노-6-브로모-피라진-2-일)-피리딘-3-일-메탄온 (중간체 AA) 대신 적절한 피라진 브로마이드를 사용하여 실시예 1과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 상기 피라진 브로마이드는 '중간체 화합물의 제조' 부분에서 약술된 바와 같이 제조되었다.
실시예 47
[3-아미노-6-(1H-인돌-5-일)-피라진-2-일]-피리딘-3-일-메탄온
톨루엔 (0.6 ml) 중 비스(벤조니트릴)팔라듐(II)클로라이드 (5.2 mg, 0.013 mmol) 및 1,4-비스(디페닐포스피노)부탄 (6.7 mg, 0.015 mmol)을 20분 동안 교반하였다. (3-아미노-6-브로모-피라진-2-일)-피리딘-3-일-메탄온 (중간체 AA) (0.075 g, 0.27 mmol), 5-인돌릴보론산 (0.056 g, 0.35 mmol), 에탄올 (0.36 ml) 및 1 M Na2CO3 (0.65 ml)을 첨가하고, 반응물을 140℃에서 20분 동안 마이크로파조사를 이용하여 가열하였다. 혼합물을 EtOAc 및 포화 수성 NaHCO3으로 희석하였다. 층들을 분리하고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 정제용 HPLC (물-0.1％ TFA 중 0-100％ MeCN)로 정제하여 표제 화합물을 오렌지색 고체로 수득하였다.
Figure pct00072
실시예 48-52
이들 화합물, 즉
[3-아미노-6-(6-아미노-피리딘-3-일)-피라진-2-일]-피리딘-3-일-메탄온 (실시예 48),
Figure pct00073
3-[5-아미노-6-(피리딘-3-카르보닐)-피라진-2-일]-벤조산 (실시예 49),
Figure pct00074
3-[5-아미노-6-(피리딘-3-카르보닐)-피라진-2-일]-벤즈알데히드 (실시예 50),
Figure pct00075
[3-아미노-6-(3-아미노-페닐)-피라진-2-일]-피리딘-3-일-메탄온 (실시예 51),
Figure pct00076
[3-아미노-6-(1H-인돌-6-일)-피라진-2-일]-피리딘-3-일-메탄온 (실시예 52),
Figure pct00077
을, 5-인돌릴보론산 대신 적절한 보론산을 사용하여 실시예 47과 유사한 방식으로 제조하였다. 상기 화합물을 반응 혼합물로부터 회수하고, 통상의 기술을 이용하여 정제하였다.
실시예 53
N-{3-[5-(2-메톡시-에틸아미노)-6-(피리딘-3-카르보닐)-피라진-2-일]페닐}-아세트아미드
팔라듐(II)아세테이트 (2.83 mg, 0.006 mmol) 및 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센 (5.42 mg, 0.0095 mmol)을 DMF (2 ml)에 용해시키고, 혼합물을 50℃에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DMF (1.5 ml) 중 3-아세트아미도벤젠 보론산 (25.5 mg, 0.14 mmol), [6-브로모-3-(2-메톡시-에틸아미노)피라진-2-일]피리딘-2-일-메탄온 (중간체 AC) (40 mg, 0.12 mmol), 및 트리에틸아민 (24.9 μl, 0.18 mmol)을 첨가하였다. 80℃에서 17시간 동안 교반한 후, 용매를 진공하에 제거하였다. CH2Cl2/MeOH 98:2로 용리시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00078
실시예 54-57
이들 화합물, 즉
N-{3-[5-이소프로필아미노-6-(피리딘-3-카르보닐)-피라진-2-일]페닐}아세트아미드 (실시예 54),
Figure pct00079
N-시클로프로필-3-[5-모르폴린-4-일-6-(피리딘-3-카르보닐)-피라진-2-일]벤젠술폰아미드 (실시예 55),
Figure pct00080
N-시클로프로필-3-[5-(2-메톡시-에틸아미노)-6-(피리딘-2-카르보닐)-피라진-2-일]벤젠술폰아미드 (실시예 56),
Figure pct00081
N-{3-[5-아미노-6-(-트리플루오로메틸피리딘-3-카르보닐)피라진-2-일]페닐}아세트아미드 (실시예 57),
Figure pct00082
를, 3-아세트아미도벤젠 보론산 (25.5 mg, 0.14 mmol) 및 [6-브로모-3-(2-메톡시-에틸아미노)피라진-2-일]피리딘-2-일-메탄온 (중간체 AC) 대신 적절한 보론산 및 피라진 브로마이드를 사용하여 실시예 53과 유사한 방식으로 제조하였다. 상기 피라진 브로마이드는 '중간체 화합물의 제조' 부분에 기재된 바와 같이 제조되었다.
실시예 58
3-[5-아미노-6-(피리딘-3-카르보닐)-피라진-2-일]-N-(2-메톡시-에틸)-벤젠술폰아미드
DME (4 ml) 중 (3-아미노-6-브로모-피라진-2-일)-피리딘-3-일-메탄온 (중간체 AA) (0.05 g, 0.18 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (0.05 g, 0.19 mmol), Pd(dppf)Cl2.DCM (0.015 g, 0.018 mmol) 및 아세트산칼륨 (0.03 g, 0.27 mmol)의 현탁액을 환류 온도에서 4시간 동안 가열하였다. Pd(dppf)Cl2.DCM (7 mg, 0.009 mmol), 3-브로모-N-(2-메톡시-에틸)-벤젠술폰아미드 (중간체 DD) (0.05 g, 0.18 mmol), 2 M Na2CO3 (1 ml) 및 DME (3 ml)를 상기 현탁액에 첨가하고, 환류 온도에서 1시간 더 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 셀라이트(Celite)® (여과 물질)의 짧은 패드를 통해 여과하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 이소-헥산/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00083
실시예 59-81
이들 화합물, 즉
5-[5-아미노-6-(피리딘-3-카르보닐)-피라진-2-일]-2-클로로-N-(4-히드록시-시클로헥실)-벤젠 술폰아미드 (실시예 59),
Figure pct00084
{3-아미노-6-[3-(모르폴린-4-술포닐)-4-트리플루오로메틸-페닐]-피라진-2-일}-피리딘-3-일-메탄온 (실시예 60),
Figure pct00085
5-[5-아미노-6-(피리딘-3-카르보닐)-피라진-2-일-N-시클로프로필-2,4-디플루오로-벤젠술폰아미드 (실시예 61),
Figure pct00086
1-{6-[5-아미노-6-(피리딘-3-카르보닐)-피라진-2-일]-2,3-디히드로-인돌-1-일}-에탄온 (실시예 62),
Figure pct00087
6-[5-아미노-6-(피리딘-3-카르보닐)-피라진-2-일]-1,3-디히드로-인돌-2-온 (실시예 63),
Figure pct00088
{3-아미노-6-[3-(4-메틸-피페라진-1-술포닐)-5-트리플루오로메틸-페닐]-피라진-2-일}-피리딘-3-일-메탄온 (실시예 64),
Figure pct00089
6-[5-아미노-6-(피리딘-3-카르보닐)-피라진-2-일]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (실시예 65),
Figure pct00090
[3-아미노-6-(1H-인돌-4-일)-피라진-2-일]-피리딘-3-일-메탄온 (실시예 66),
Figure pct00091
3-[5-아미노-6-(피리딘-3-카르보닐)-피라진-2-일]-5-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (실시예 67),
Figure pct00092
{3-아미노-6-[3-(4-메틸-피페라진-1-술포닐)-4-트리플루오로메틸-페닐]-피라진-2-일}-피리딘-3-일-메탄온 (실시예 68),
Figure pct00093
{3-아미노-6-[5-모르폴린-4-술포닐)-피리딘-3-일]-피라진-2-일}-피리딘-3-일-메탄온 (실시예 69),
Figure pct00094
{3-아미노-6-[2,4-디플루오로-5-(4-메틸-피페라진-1-술포닐)-페닐]-피라진-2-일}-피리딘-3-일-메탄온 (실시예 70),
Figure pct00095
{3-아미노-6-[-4-클로로-3-(4-메틸-피페라진-1-술포닐)-페닐]-피라진-2-일}-피리딘-3-일-메탄온 (실시예 71),
Figure pct00096
{3-아미노-6-[3-(4-시클로프로필-피페라진-1-술포닐)-페닐]-피라진-2-일}-피리딘-3-일-메탄온 (실시예 72),
Figure pct00097
{3-아미노-6-[3-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-술포닐)-페닐]-피라진-2-일}피리딘-3-일-메탄온 (실시예 73),
Figure pct00098
{3-아미노-6-[2,4-디플루오로-5-(모르폴린-4-술포닐)-페닐]-피라진-2-일}-피리딘-3-일-메탄온 (실시예 74),
Figure pct00099
(3-아미노-6-{3-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-술포닐]-페닐}-피라진-2-일)-피리딘-3-일-메탄온 (실시예 75),
Figure pct00100
3-[5-아미노-6-(피리딘-3-카르보닐)-피라진-2-일]-N-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]-벤젠술폰아미드 (실시예 76),
Figure pct00101
3-[5-아미노-6-(피리딘-3-카르보닐)-피라진-2-일]-N-시클로부틸-벤젠술폰아미드 (실시예 77),
Figure pct00102
{3-아미노-6-[3-(4-메틸-피페라진-1-술포닐)-페닐]-피라진-2-일}-피리딘-3-일-메탄온 (실시예 78),
Figure pct00103
5-[5-아미노-6-(피리딘-3-카르보닐)-피라진-2-일]-2-클로로-N-시클로프로필-벤젠술폰아미드 (실시예 79),
Figure pct00104
{3-아미노-6-[4-클로로-3-(모르폴린-4-술포닐)-페닐]-피라진-2-일}-피리딘-3-일-메탄온 (실시예 80),
Figure pct00105
3-[5-아미노-6-(피리딘-3-카르보닐)-피라진-2-일]-N-시클로프로필메틸-벤젠술폰아미드 (실시예 81),
Figure pct00106
를, 3-브로모-N-(2-메톡시-에틸)-벤젠술폰아미드 (중간체 DD) 대신 적절한 할로 화합물을 사용하여 실시예 58과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 이들은 시판되거나 또는 '중간체 화합물의 제조' 부분에 기재된 바와 같이 합성되었다.
실시예 82-85
이들 화합물, 즉
{3-아미노-6-[3-(4-메틸-피페라진-1-술포닐)-페닐]-피라진-2-일}-(4-클로로-페닐)-메탄온 (실시예 82),
Figure pct00107
{3-아미노-6-[4-클로로-3-(4-메틸-피페라진-1-술포닐)-페닐]-피라진-2-일}-(4-클로로-페닐)-메탄온 (실시예 83),
Figure pct00108
{3-아미노-6-[4-클로로-3-(4-이소프로필-피페라진-1-술포닐)-페닐]-피라진-2-일}-(4-클로로-페닐)-메탄온 (실시예 84),
Figure pct00109
3-[5-아미노-6-(4-플루오로-벤조일)-피라진-2-일]-N-(2-메톡시-에틸)-벤젠술폰아미드 (실시예 85),
Figure pct00110
를, 적절한 아릴 브로마이드 및 피라진 브로마이드 중간체 ('중간체 화합물의 제조' 부분에 기재된 바와 같이 제조됨)를 사용하여 실시예 58과 유사한 방식으로 제조하였다. 상기 화합물을 반응 혼합물로부터 회수하고, 통상의 기술을 이용하여 정제하였다.
실시예 86
[3-아미노-6-(3,4-디클로로-페닐)-피라진-2-일]-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-메탄온
THF 중 0.25 M [4-(1-피페리디닐-메틸)페닐] 마그네슘 브로마이드 (5.51 ml, 1.37 mmol)의 용액을 THF (5 ml) 중 3-아미노-6-(3,4-디클로로-페닐)-피라진-2-카르복실산 메톡시-메틸 아미드 (중간체 B) (0.09 g, 0.27 mmol)의 용액에 적가하고, 생성된 용액을 2시간 동안 교반하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 2 M HCl (10 ml)을 첨가하였다. 상기 용액을 EtOAc (20 ml)로 세척한 후, 2 M NaOH를 이용하여 pH를 11로 조정하였다. EtOAc (50 ml)로 추출하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 용매를 제거하여 황색 오일을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 이소-헥산 중 50-100％ EtOAc)로 정제한 후, 메탄올과 함께 분쇄하여 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00111
실시예 87
{3-아미노-6-[2-메틸-5-(모르폴린-4-술포닐)-페닐]-피라진-2-일}-시클로프로필-메탄온
THF 중 시클로프로필 마그네슘 브로마이드의 1 M 용액 (0.21 ml, 0.21 mmol)을 N2하에 무수 THF (3 ml) 중 3-아미노-6-[2-메틸-5-(모르폴린-4-술포닐)-페닐]-피라진-2-카르복실산 메톡시-메틸 아미드 (중간체 C) (0.058 mg, 0.14 mmol)의 용액에 첨가하였다. 오렌지색 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이 시간 후 THF 중 시클로프로필 마그네슘 브로마이드의 1 M 용액 (0.21 ml, 0.21 mmol)을 첨가하였다. 오렌지색 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 1 M HCl (15 ml)을 첨가하고, 생성물을 EtOAc (30 ml)로 추출하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 이소-헥산 중 33-50％ EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00112
실시예 88
3-[6-아미노-5-(4-tert-부틸-벤조일)-피리딘-3-일]-N-시클로프로필-벤젠술폰아미드
THF (3 ml) 중 2-아미노-5-(3-시클로프로필술파모일-페닐)-N-메톡시-N-메틸-니코틴아미드 (중간체 GA) (0.08 g, 0.21 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. THF 중 2 M 4-tert 부틸 페닐 마그네슘 브로마이드 (0.32 ml, 0.64 mmol)를 적가하고, 생성된 용액을 교반하고, 밤새 실온으로 가온시켰다. 반응물을 2 M HCl (5 ml)로 켄칭하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피 (이솔루트TM C18, 물-0.1％ TFA 중 0-100％ MeCN)로 정제하였다. 수득한 고체를 DCM에 용해시키고, 2 M NaOH로 세척하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 생성된 고체를 진공하에 40℃에서 밤새 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00113
실시예 89
3-(6-아미노-5-벤조일-피리딘-3-일)-N-시클로프로필-벤젠술폰아미드
'중간체 화합물의 제조' 부분에서 제조된 바와 같은 중간체 GA 및 그리나드 시약을 사용하여 실시예 88과 유사한 방식으로 상기 화합물을 제조하였다. 상기 화합물을 반응 혼합물로부터 회수하고, 통상의 기술을 이용하여 정제하였다.
Figure pct00114
실시예 90
[2-아미노-5-(3-클로로-5-메틸-페닐)-피리딘-3-일]-페닐-메탄온
THF 중 1 M 페닐 마그네슘 브로마이드의 용액 (0.79 ml, 0.79 mmol)을 0℃에서 THF (3 ml) 중 2-아미노-5-(3-클로로-5-메틸-페닐)-N-메톡시-N-메틸-니코틴아미드 (중간체 GB) (0.08 g, 0.26 mmol)의 용액에 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. THF 중 1 M 페닐 마그네슘 브로마이드 (0.79 ml, 0.79 mmol)를 적가하고, 용액을 0℃에서 추가 30분 동안 교반하였다. 2.5 M HCl (10 ml)을 첨가하고, 생성물을 EtOAc로 추출하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 역상 컬럼 크로마토그래피 (이솔루트TM C18, 물-0.1％ TFA 중 0-100％ MeCN)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00115
실시예 91
{2-아미노-5-[2-메틸-5-(모르폴린-4-술포닐)-페닐]-피리딘-3-일}-피리딘-3-일-메탄온
2 M Na2CO3 (1 ml) 및 DME (3 ml) 중 (2-아미노-5-브로모-피리딘-3-일)-피리딘-3-일-메탄온 (중간체 H) (0.05 g, 0.18 mmol), 3-N-모르폴리닐술포닐페닐 보론산 (0.055 g, 0.19 mmol), Pd(dppf)Cl2.DCM (0.015 g, 0.018 mmol)의 현탁액을 1시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 실리카 상에 흡수시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 이소-헥산 중 20-80％ EtOAc)로 정제하였다. 수득한 생성물을 에탄올과 함께 분쇄하고, 45℃에서 밤새 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00116
실시예 92
{2-아미노-5-[3-(4-메틸-피페라진-1-술포닐)-페닐]-피리딘-3-일}-피리딘-2-일-메탄온
DME (4 ml) 중 (2-아미노-5-브로모-피리딘-3-일)-피리딘-3-일-메탄온 (중간체 H) (0.05 g, 0.18 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (0.05 g, 0.19 mmol), Pd(dppf)Cl2.DCM (0.015 g, 0.018 mmol) 및 아세트산칼륨 (0.026 g, 0.27 mmol)의 현탁액을 3시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. Pd(dppf)Cl2.DCM (0.015 g, 0.02 mmol), 1-(3-브로모-벤젠술포닐)-4-메틸-피페라진 (중간체 DA) (0.05 g, 0.18 mmol), 2 M Na2CO3 (1 ml) 및 DME (1 ml)를 첨가하고, 반응물을 환류 온도에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 바로 역상 컬럼 크로마토그래피 (이솔루트TM C18, 물-0.1％ TFA 중 0-100％ MeCN)로 정제하여 오일을 수득하고, 이를 이소-헥산과 함께 분쇄하고, 진공하에 45℃에서 밤새 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00117
실시예 93-96
이들 화합물, 즉
5-[5-아미노-6-(피리딘-3-카르보닐)-피라진-2-일]-N-시클로프로필메틸-2,4-디플루오로-벤젠술폰아미드 (실시예 93),
Figure pct00118
5-[5-아미노-6-(피리딘-3-카르보닐)-피라진-2-일]-2,4-디플루오로-N-(2-메톡시-에틸)-벤젠술폰아미드 (실시예 94),
Figure pct00119
5-[5-아미노-6-(피리딘-3-카르보닐)-피라진-2-일]-N-(2-메톡시-에틸)-2-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (실시예 95),
Figure pct00120
5-[5-아미노-6-(피리딘-3-카르보닐)-피라진-2-일]-2,4-디플루오로-N-(4-히드록시-시클로헥실)-벤젠술폰아미드 (실시예 96),
Figure pct00121
를, 3-브로모-N-(2-메톡시-에틸)-벤젠술폰아미드 (중간체 DD) 대신 적절한 할라이드를 사용하여 실시예 58과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 할라이드는 시판되거나 또는 '중간체 화합물의 제조' 부분에 기재된 바와 같이 합성되었다.
실시예 97
{3-아미노-6-[2-메틸-5-(모르폴린-4-술포닐)-페닐]-피라진-2-일}-피리딘-3-일-메탄온 O-메틸-옥심
{3-아미노-6-[2-메틸-5-(모르폴린-4-술포닐)-페닐]-피라진-2-일}-피리딘-3-일-메탄온 (실시예 2) (0.05 g, 0.11 mmol), O-메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (0.095 g, 1.14 mmol), 에탄올 (4 ml), 물 (1 ml) 및 트리에틸아민 (0.07 g, 0.68 mmol)을 마이크로웨이브 내 120℃에서 3.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 역상 컬럼 크로마토그래피 (C18, 물-0.1％ TFA 중 0-100％ MeCN)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00122
실시예 98
5-(5-아미노-6-시클로프로판카르보닐-피라진-2-일)-2,4-디플루오로-N-(4-히드록시-시클로헥실)-벤젠술폰아미드
THF 중 시클로프로필 마그네슘 브로마이드의 1 M 용액 (0.65 ml, 0.65 mmol)을 N2하에 무수 THF (5 ml) 중 2-아미노-5-[2,4-디플루오로-5-(4-히드록시-시클로헥실술파모일)-페닐]-N-메톡시-N-메틸-니코틴아미드 (중간체 CA) (0.154 mg, 0.33 mmol)의 용액에 첨가하였다. 오렌지색 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이 시간 후 THF 중 시클로프로필 마그네슘 브로마이드의 1 M 용액 (0.65 ml, 0.65 mmol)을 첨가하였다. 오렌지색 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 염수 (10 ml)를 첨가하고, 생성물을 EtOAc (2 x 100 ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 이소-헥산 중 40-60％ EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00123
실시예 99
3-(5-아미노-6-시클로프로판카르보닐-피라진-2-일)-N-(2-메톡시-에틸)-벤젠술폰아미드
THF 중 시클로프로필 마그네슘 브로마이드의 1 M 용액 (1.3 ml, 1.3 mmol)을 N2하에 무수 THF (15 ml) 중 3-아미노-6-[3-(2-메톡시-에틸술파모일)-페닐]-피라진-2-카르복실산 메톡시-메틸-아미드 (중간체 CB) (0.49 g, 1.24 mmol)의 용액에 첨가하였다. 오렌지색 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 이 시간 후 THF 중 시클로프로필 마그네슘 브로마이드의 1 M 용액 (1.3 ml, 1.3 mmol)을 첨가하였다. 오렌지색 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 1 M HCl (45 ml)을 첨가하고, 생성물을 EtOAc (120 ml)로 추출하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 이소-헥산 중 50-100％ EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00124
실시예 100
{3-아미노-6-[2-메틸-5-(모르폴린-4-술포닐)-페닐]-피라진-2-일}-피리딘-3-일-메탄온 O-(2-디메틸아미노-에틸)-옥심
O-메틸히드록실아민 히드로클로라이드 대신 2-(아미노옥시)-N,N-디메틸-에탄아민 디히드로클로라이드를 사용하여 실시예 97과 유사한 절차에 의해 상기 화합물을 제조하였다.
Figure pct00125
실시예 101
3-[5-아미노-6-(피리딘-3-일옥시)-피라진-2-일]-N-시클로프로필-벤젠술폰아미드
5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]-디옥사보로란-2-일)-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민 (중간체 K) 대신 적절한 보론산을, 및 (3-아미노-6-브로모-피라진-2-일)-피리딘-3-일-메탄온 (중간체 AA) 대신 적절한 피라진 브로마이드를 사용하여 실시예 1과 유사한 절차에 의해 상기 화합물을 제조하였다. 상기 피라진 브로마이드는 '중간체 화합물의 제조' 부분에서 약술된 바와 같이 제조되었다.
Figure pct00126
실시예 102
5-(5-아미노-피라진-2-일)-2-클로로-N-(4-히드록시-시클로헥실)-벤젠술폰아미드 (실시예 102)
DME (3 ml) 중 5-브로모-2-클로로-N-(4-히드록시-시클로헥실)-벤젠술폰아미드 (중간체 DJ) (0.1 g, 0.27 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (0.07 g, 0.29 mmol), Pd(dppf)Cl2.DCM (0.011 g, 0.014 mmol) 및 아세트산칼륨 (0.04 g, 0.40 mmol)의 현탁액을 1.5시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. Pd(dppf)Cl2.DCM (0.011 g, 0.014 mmol), 2-아미노-5-브로모피라진 (0.05 g, 0.29 mmol), 2 M Na2CO3 (1.5 ml) 및 DME (1 ml)를 첨가하고, 반응물을 환류 온도에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 역상 컬럼 크로마토그래피 (C18, 물-0.1％ TFA 중 0-100％ MeCN)로 정제하여 고체를 수득하고, 이를 진공하에 45℃에서 밤새 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00127
실시예 103-104
이들 화합물, 즉
5-(5-아미노-피라진-2-일)-2,4-디플루오로-N-(2-메톡시-에틸)-벤젠술폰아미드 (실시예 103),
Figure pct00128
5-(5-아미노-피라진-2-일)-N-(4-히드록시-시클로헥실)-2-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (실시예 104),
Figure pct00129
를, 5-브로모-2-클로로-N-(4-히드록시-시클로헥실)-벤젠술폰아미드 (중간체 DJ) 대신 적절한 술폰아미드를 사용하여 실시예 102와 유사한 절차에 의해 제조하였다. 상기 화합물을 반응 혼합물로부터 회수하고, 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예 105
{3-아미노-6-[3-(모르폴린-4-술포닐)-페닐]-피라진-2-일}-피리딘-3-일-메탄온
5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]-디옥사보로란-2-일)-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민 (중간체 K) 대신 적절한 보론산을 사용하여 실시예 1과 유사하게 상기 화합물을 제조하였다.
Figure pct00130
실시예 106
5-[5-아미노-6-(피리딘-3-카르보닐)-피라진-2-일]-2-클로로-N-(2-메톡시-에틸)-벤젠술폰아미드
3-브로모-N-(2-메톡시-에틸)-벤젠술폰아미드 (중간체 DD) 대신 적절한 할로 화합물을 사용하여 실시예 58과 유사한 절차에 의해 상기 화합물을 제조하였다. 이들은 시판되거나 또는 '중간체 화합물의 제조' 부분에 기재된 바와 같이 합성되었다.
Figure pct00131
실시예 107
{3-(2-메톡시-에틸아미노)-6-[2-메틸-5-(모르폴린-4-술포닐)-페닐]-피라진-2-일}-피리딘-3-일-메탄온 (실시예 107)
3-아세트아미도벤젠 보론산 (25.5 mg, 0.14 mmol) 및 [6-브로모-3-(2-메톡시-에틸아미노)피라진-2-일]피리딘-2-일-메탄온 (중간체 AC) 대신 적절한 보론산 및 피라진 브로마이드를 사용하여 실시예 53과 유사한 방식으로 상기 화합물을 제조하였다. 피라진 브로마이드는 '중간체 화합물의 제조' 부분에 기재된 바와 같이 제조되었다.
Figure pct00132
실시예 108
5-[2-메틸-5-(모르폴린-4-술포닐)-페닐]-N*3*-피리딘-3-일-피라진-2,3-디아민
NaH의 현탁액 (오일 중 60％ 분산액) (12 mg, 0.298 mmol)을 THF (3 ml)에서 교반하였다. 피리딘-3-일아민 (28 mg, 0.293 mmol)을 첨가하였고, 기체가 방출되었다. 모든 기체 생성이 중지된 후, THF (3 ml) 중 3-클로로-5-[2-메틸-5-(모르폴린-4-술포닐)-페닐]-피라진-2-일아민 (중간체 M) (100 mg, 0.271 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 10분 동안 마이크로웨이브 조사하였다. 보다 많은 NaH (60％) (33 mg, 0.813 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 샘플을 120℃에서 40분 동안 마이크로웨이브 조사하였다. 반응물을 물 (100 ml)로 켄칭하고, 진공하에 증발 건조시켰다. 갈색 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 갈색 유리로 수득하였다.
Figure pct00133
실시예 109
N-{3-[5-아미노-6-(피리딘-3-카르보닐)-피라진-2-일]-페닐}-메탄술폰아미드
메탄술포닐 클로라이드 (24.6 μl, 0.31 mmol)를 N2하에 피리딘 (1 ml) 중 실시예 51 (68 mg, 0.21 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, DCM 중 0-7.5％ MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다; MS m/z 370 [M+H]+
실시예 110
[3-아미노-6-(5-아미노-2-메틸-페닐)-피라진-2-일-메탄온
5-인돌릴보론산 대신 적절한 보론산을 사용하여 실시예 47과 유사한 방식으로 상기 화합물을 제조하였다. 상기 화합물을 반응 혼합물로부터 회수하고, 통상의 기술을 이용하여 정제하였다; MS m/z 306 [M+H]+
실시예 111
N-{3-[5-아미노-6-(피리딘-3-카르보닐)-피라진-2-일]-4-메틸-페닐}-아세트아미드
아세트산 무수물 (19.7 ml, 0.21 mmol)을 피리딘 (1.5 ml) 중 실시예 110 (48.5 mg, 0.15 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 메탄올 및 디에틸 에테르와 함께 분쇄하여 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다; MS m/z 348 [M+H]+
중간체 화합물의 제조
다음 화학식 A의 중간체를 하기 표 2에 나타내고, 그의 제조 방법을 후술하였다.
<화학식 A>
Figure pct00134
<표 2>
Figure pct00135
Figure pct00136
중간체 AA
(3-아미노-6-브로모-피라진-2-일)-피리딘-3-일-메탄온
단계 1
2,2,6,6-테트라메틸 피페리딘 (1.97 ml, 11.6 mmol)을 -78℃에서 THF (40 ml) 중 n-부틸 리튬 (6.87 ml, THF 중 1.6 M 용액의 11.0 mmol)의 용액에 적가하고, 생성된 용액을 상기 온도에서 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 가온시키고, 반응물을 상기 온도에서 35분 동안 교반하였다. 반응물을 -78℃로 냉각시키고, 2-클로로피라진 (0.78 ml, 8.73 mmol)을 적가하여 적색 용액을 형성시키고, 이를 -78℃에서 40분 동안 교반하였다. 피리딘-3-카르브알데히드 (0.93 ml, 9.95 mmol)를 적가하고, -78℃에서 1시간 40분 동안 교반하였다. -78℃에서 5 M HCl (5 ml)을 사용하여 반응물을 켄칭한 후, 상기 반응물을 서서히 실온으로 가온시켰다. 포화 수성 NaHCO3 용액을 첨가하여 pH를 7로 조정하고, 생성물을 에틸 아세테이트 (2 x 200 ml)로 추출하고, 건조시키고 (MgSO4), 용매를 진공하에 제거하여 흑색 오일을 수득하고, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 이소-헥산/EtOAc)를 이용해 정제하여 (3-클로로-피라진-2-일)-피리딘-3-일-메탄올을 담갈색 고체로 수득하였다 [M+H]+ 222.
단계 2
MnO2 (1.82 g, 20.95 mmol)를 톨루엔 (35 ml) 중 (3-클로로-피라진-2-일)-피리딘-3-일-메탄올 (929 mg, 4.19 mmol)의 용액에 첨가하고, 상기 반응물을 2시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 이를 톨루엔으로 세척하였다. 용매를 진공하에 제거하여 (3-클로로-피라진-2-일)-피리딘-3-일-메탄온을 담갈색 고체로 수득하고, 이를 추가 정제 없이 단계 3에서 사용하였다 [M+H]+ 220.
단계 3
메탄올 (20 ml) 중 (3-클로로-피라진-2-일)-피리딘-3-일-메탄온 (727 mg, 3.31 mmol) 및 7 M NH4의 용액을 110℃ 및 3.5 Bar 압력에서 5시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 실온에서 방치한 후, 형성된 오렌지색 결정을 여과에 의해 수집하고, 메탄올로 세척하여 (3-아미노-피라진-2-일)-피리딘-3-일-메탄온을 오렌지색 결정으로 수득하였다 [M+H]+ 201.
단계 4
(3-아미노-피라진-2-일)-피리딘-3-일-메탄온 (1.00 g, 4.99 mmol)을 빙초산 (10 ml)에 용해시켰다. Na2CO3 (0.583 g, 5.49 mmol)을 첨가하였다. 기체 방출이 완료된 후, 아세트산 (5 ml) 중 브롬 (0.192 ml, 3.74 mmol)의 용액을 적가하였다. Na2CO3 (0.583 mg, 5.49 mmol), 및 이어서 아세트산 (5 ml) 중 브롬 (0.192 ml, 3.74 mmol)의 제2 용액을 첨가하였다. 생성된 오렌지색 현탁액을 1시간 동안 교반하였다. 빙수 (150 ml)에 부어 반응물을 켄칭하고, 형성된 오렌지색 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공하에 40℃에서 밤새 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. [M+H]+ 279.
중간체 AB
(3-아미노-6-브로모피라진-2-일)-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄온
단계 1에서 피리딘-3-카르브알데히드 대신 6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르복스알데히드를 사용하여 중간체 AA와 유사한 방식으로 상기 화합물을 합성할 수 있었다.
단계 1
(3-클로로피라진-2-일)피리딘-2-일-메탄올을 수득하였다. [M+Na]+ 244.
단계 2
(3-클로로피라진-2-일)(6-트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄온을 수득하였다. [M+H]+ 288.
단계 3
(3-아미노피라진-2-일)(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄온을 수득하였다.
Figure pct00137
단계 4
(3-아미노-6-브로모피라진-2-일)-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄온을 수득하였다.
Figure pct00138
중간체 AC
[6-브로모-3-(2-메톡시-에틸아미노)피라진-2-일]-피리딘-3-일-메탄온
중간체 AA에 대해 기재된 바와 같은 단계 1 및 2로 (3-클로로-피라진-2-일)-피리딘-3-일-메탄온을 수득하였다.
단계 3
마이크로웨이브 튜브를 (3-클로로-피라진-2-일)-피리딘-3-일-메탄온 (85 mg, 0.39 mmol), DME (2 ml) 및 2-메톡시에틸아민 (0.95 g, 4.26 mmol)으로 충전하고, 상기 튜브를 마이크로웨이브 캡으로 밀봉하였다. 혼합물을 120℃에서 15시간 동안 가열한 후, 용매를 진공하에 제거하였다. [3-(2-메톡시-에틸아미노)-피라진-2-일]-피리딘-3-일-메탄온을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 톨루엔/EtOAc, 2:1)에 의해 수득하였다
단계 4
중간체 AA의 단계 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. [M+H]+ 337.
중간체 AD
(6-브로모-3-이소프로필아미노-피라진-2-일)피리딘-3-일-메탄온
단계 3에서 2-메톡시에틸아민 대신 이소프로필아민을 사용하여 중간체 AC와 유사한 방식으로 상기 화합물을 제조하였다.
단계 3
(3-이소프로필아미노-피라진-2-일)피리딘-3-일-메탄온을 수득하였다. [M+H]+ 243.
단계 4
표제 화합물을 수득하였다. [M+H]+ 321.
중간체 E
(6-브로모-3-모르폴린-4-일-피라진-2-일)피리딘-3-일-메탄온
단계 3에서 2-메톡시에틸아민 대신 모르폴린을 사용하여 중간체 AC와 유사한 방식으로 상기 화합물을 제조하였다.
단계 3
(3-모르폴린-4-일-피라진-2-일)피리딘-3-일-메탄온 [M+H]+ 271.
단계 4
표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00139
중간체 AF
(3-아미노-6-브로모-피라진-2-일)-4-클로로-페닐)-메탄온
단계 1
DMF (15 ml) 중 3-아미노피라진-2-카르복실산 (1 g, 7.2 mmol)의 용액에 EDC 히드로클로라이드 (1.7 g, 8.6 mmol), HOBt (1.16 g, 8.6 mmol), 디이소프로필에틸아민 (3.08 ml, 18 mmol) 및 N-메톡시-N-메틸아민 히드로클로라이드 (0.84 g, 8.6 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공하에 농축시키고, 포화 수성 NaHCO3 (50 ml)을 잔류물에 첨가하였다. 생성물을 EtOAc (3 x 60 ml)로 추출하고, 포화 수성 NaCl (2 x 50 ml)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 농축시켜 황색 잔류물을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, DCM 중 0-5％ MeOH)로 정제하여 3-아미노-피라진-2-카르복실산 메톡시-메틸아미드를 황색 고체로 수득하였다.
단계 2
THF/톨루엔 중 0.9 M 4-클로로페닐 마그네슘 브로마이드의 용액 (9.15 ml, 8.24 mmol)을 0℃에서 THF (15 ml) 중 3-아미노-피라진-2-카르복실산 메톡시-메틸아미드 (0.5 g, 2.74 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 2 M HCl (20 ml)을 첨가하였다. 생성물을 EtOAc (3 x 40 ml)로 추출하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, DCM 중 0-5％ MeOH)로 정제하여 (3-아미노-피라진-2-일)-(4-클로로-페닐)-메탄온을 황색 고체로 수득하였다.
단계 3
(3-아미노-피라진-2-일)-(4-클로로-페닐)-메탄온 (0.51 g, 2.20 mmol)을 빙초산 (10 ml)에 용해시켰다. Na2CO3 (0.257 g, 2.4 mmol)을 첨가하였다. 기체 방출이 완료된 후, 아세트산 (5 ml) 중 브롬 (0.169 ml, 3.30 mmol)의 용액을 적가하였다. Na2CO3 (0.257 mg, 2.4 mmol), 및 이어서 아세트산 (5 ml) 중 브롬 (0.169 ml, 2.4 mmol)의 제2 용액을 첨가하였다. 생성된 황색 현탁액을 15시간 동안 교반하였다. 빙수 (150 ml)에 부어 반응물을 켄칭하고, 10분 동안 교반하였다. 밝은 황색 침전물을 여과에 의해 수집하고, 진공하에 40℃에서 건조시켜 표제 생성물을 수득하였다. [M+H]+ 541.
중간체 AG-AI
이들 중간체, 즉
(3-아미노-6-브로모-피라진-2-일)-(4-플루오로-페닐)-메탄온 (중간체 AG), [M+H]+ 296
(3-아미노-6-브로모-피라진-2-일)-페닐-메탄온 (중간체 AH), [M+H]+ 278
(3-아미노-6-브로모-피라진-2-일)-(3,5-디플루오로-페닐)-메탄온 (중간체 AI), [M+H]+ 314
을, 단계 2에서 4-클로로페닐 마그네슘 브로마이드 대신 적절한 그리나드 시약을 사용하고 단계 3에서 후속 생성물을 사용하여 중간체 AF와 유사한 방식으로 제조하였다.
중간체 AJ
6-브로모-3-(피리딘-3-일옥시)-피라진-2-일아민
DMF (2 ml) 중 피리딘-3-올 (0.045 g, 0.47 mmol), 수소화나트륨 (12 mg, 0.47 mmol)의 용액을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 3,5-디브로모-피라진-2-일아민 (0.1 g, 0.39 mmol)을 첨가하고, 반응물을 170℃에서 15분 동안 마이크로웨이브에서 가열하였다. 용매를 진공하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, DCM/MeOH)를 이용해 정제하여 6-브로모-3-(피리딘-3-일옥시)-피라진-2-일아민을 수득하였다.
Figure pct00140
중간체 B
3-아미노-6-(3,4-클로로-페닐)-피라진-2-카르복실산 메톡시-메틸-아미드
단계 1
DMF (20 ml) 중 3-아미노-6-브로모-피라진-2-카르복실산 (0.62 g, 2.8 mmol), HATU (1.3 g, 3.4 mmol) 및 디-이소프로필에틸아민 (1.72 ml, 3.5 mmol)의 용액을 실온에서 5분 동안 교반하였다. N-메톡시-N-메틸아민 히드로클로라이드 (0.33 g, 3.4 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc (30 ml)에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3 (20 ml), 0.1 N HCl (20 ml)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 이소-헥산 중 30％ EtOAc)로 정제하여 3-아미노-6-브로모-피라진-2-카르복실산 메톡시-메틸-아미드를 황색 고체로 수득하였다 [M+H]+ 261.
단계 2
2 M Na2CO3 (2 ml) 중 3-아미노-6-브로모-피라진-2-카르복실산 메톡시-메틸-아미드 (0.2 g, 0.76 mmol) 및 3,4-디클로로페닐 보론산 (0.16 g, 0.83 mmol)의 현탁액을 실온에서 5분 동안 교반하였다. DME (6 ml) 및 Pd(dppf)Cl2.DCM (0.031 g, 0.03 mmol)을 첨가하고, 반응물을 환류 온도에서 15시간 동안 가열하였다. 조질의 반응 혼합물 역상 크로마토그래피 (이솔루트TM C18, 물-0.1％ TFA 중 0-100％ MeCN)로 정제하여 담황색 고체를 수득하였다. 상기 고체를 DCM (50 ml)에 용해시키고, 2 M NaOH (30 ml)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 회백색 고체로 수득하였다. [M+H]+ 327.
중간체 C
3-아미노-6-[2-메틸-5-(모르폴린-4-술포닐)-페닐]-피라진-2-카르복실산 메톡시-메틸 아미드
단계 2에서 3,4-디클로로페닐 보론산 대신 2-메틸-5-(N-모르폴리닐술포닐)페닐 보론산을 사용하여 중간체 B와 유사한 방식으로 상기 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 회백색 고체로 수득하였다. [M+H]+ 422.
중간체 CA
2-아미노-5-[2,4-디플루오로-5-(4-히드록시-시클로헥실술파모일)-페닐]-N-메톡시-N-메틸-니코틴아미드
단계 1
DMF (20 ml) 중 3-아미노-6-브로모-피라진-2-카르복실산 (0.62 g, 2.8 mmol), HATU (1.3 g, 3.4 mmol) 및 디-이소프로필에틸아민 (1.72 ml, 3.5 mmol)의 용액을 실온에서 5분 동안 교반하였다. N-메톡시-N-메틸아민 히드로클로라이드 (0.33 g, 3.4 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc (30 ml)에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3 (20 ml), 0.1 N HCl (20 ml)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 이소-헥산 중 30％ EtOAc)로 정제하여 3-아미노-6-브로모-피라진-2-카르복실산 메톡시-메틸-아미드를 황색 고체로 수득하였다 [M+H]+ 261.
단계 2
DME (12 ml) 중 5-브로모-2,4-디플루오로-N-(4-히드록시-시클로헥실)-벤젠술폰아미드 - 중간체 DX (300 mg, 0.81 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (222 mg, 0.88 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2.DCM (0.066 g, 0.08 mmol)의 현탁액을 환류 온도에서 4시간 동안 가열하였다. 2 M Na2CO3 (4 ml), 및 이어서 3-아미노-6-브로모-피라진-2-카르복실산 메톡시-메틸-아미드 (0.211 g, 0.81 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2.DCM (0.066 g, 0.08 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 환류하였다. 조질의 반응 혼합물을 정상 크로마토그래피 (30-100％ EtOAc/이소-헥산)로 정제하여 표제 화합물로서 백색 고체를 수득하였다. [M+H]+ 472.
중간체 CB
3-아미노-6-[3-(2-메톡시-에틸술파모일)-페닐]-피라진-2-카르복실산 메톡시-메틸-아미드
단계 2에서 5-브로모-2,4-디플루오로-N-(4-히드록시-시클로헥실)-벤젠술폰아미드 (중간체 DX) 대신 3-브로모-N-(2-메톡시-에틸)-벤젠술폰아미드 (중간체 DD)를 사용하여 중간체 CA와 유사한 방식으로 상기 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 갈색 유리로 수득하였다. [M+H]+ 396.
다음 화학식 D의 중간체를 하기 표 3에 나타내고, 그의 제조 방법을 후술하였다.
<화학식 D>
Figure pct00141
<표 3>
Figure pct00142
Figure pct00143
Figure pct00144
Figure pct00145
Figure pct00146
중간체 DA
1-(3-브로모-벤젠술포닐)-4-메틸-피페라진
피리딘 (3 ml) 중 1-메틸피페라진 (0.072 ml, 0.65 mmol) 및 3-브로모벤젠-1-술포닐 클로라이드 (0.2 g, 0.78 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2 M HCl로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 2 M NaOH를 이용하여 수성층을 염기성이 되게 히고, DCM으로 추출하였다. DCM 층들을 합하고, 건조시키고 (MgSO4), 용매를 진공하에 제거하여 표제 화합물을 오렌지색 오일로 수득하였다. [M+H]+ 345.
중간체 DB-DH
이들 화합물, 즉
1-(3-브로모-벤젠술포닐)-4-시클로프로필-피페라진 (중간체 DB), [M+H]+ 319
3-브로모-N-시클로부틸-벤젠술폰아미드 (중간체 DC),
Figure pct00147
3-브로모-N-(2-메톡시-에틸)-벤젠술폰아미드 (중간체 DD), [M+H]+ 296
3-브로모-N-시클로프로필메틸-벤젠술폰아미드 (중간체 DE),
Figure pct00148
1-(3-브로모-벤젠술포닐)-4-메틸-[1,4]디아제판 (중간체 DF), [M+H]+ 334
2-[4-(3-브로모-벤젠술포닐)-피페라진-1-일]-에탄올 (중간체 DG), [M+H]+ 351
3-브로모-N-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]-벤젠술폰아미드 (중간체 DH), [M+H]+ 351
를, 1-메틸피페라진 대신 적절한 아민을 사용하여 중간체 DA와 유사한 방식으로 제조하였다. 상기 화합물을 반응 혼합물로부터 회수하고, 통상의 기술을 이용하여 정제하였다.
중간체 DI
1-(5-브로모-2-클로로-벤젠술포닐)-4-이소프로필-피페라진
단계 1
빙초산 (30 ml) 및 진한 HCl (10 ml) 중 2-클로로-5-브로모아닐린 (0.99 g, 4.7 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 물 (40 ml) 중 아질산나트륨 (0.32 g, 4.7 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 용액을 실온으로 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. SO2/AcOH/CuCl2/H2O의 용액 (100 ml) (시약의 제조는 하기 기재됨)을 첨가하고, 생성된 담녹색 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 물 (400 ml)에 부어 유백색 액체를 수득하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 수성 NaCl로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 농축시켜 5-브로모-2-클로로-벤젠술포닐 클로라이드를 크림색 고체로 수득하고, 조 물질을 단계 2에서 사용하였다.
SO2/AcOH/CuCl2/H2O 시약의 제조:
보고된 절차 (E. E. Gilbert, Synthesis 1969, 1-10, p6)에 따라, 실온에서 격렬하게 교반된 빙초산 (100 ml)을 SO2 기체로 버블링 처리하였다. 일단 포화 용액이 수득되면 (100 ml 당 약 10 g), 용액을 물 (5 ml) 중 염화구리 (II) (4 g)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 정치하여 녹색 용액을 수득하였다.
단계 2
5-브로모-2-클로로-벤젠술포닐 클로라이드 (0.2 g, 0.69 mmol)를 DCM (5 ml) 중 1-이소프로필-피페라진 (0.19 g, 1.45 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 용액으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00149
중간체 DJ-DL 및 DZ
이들 화합물, 즉
5-브로모-2-클로로-N-(4-히드록시-시클로헥실)-벤젠술폰아미드 (중간체 DJ),
Figure pct00150
1-(5-브로모-2-클로로-벤젠술포닐)-4-메틸-피페라진 (중간체 DK), [M+H]+ 353
5-(5-브로모-2-클로로-벤젠술포닐)-모르폴린 (중간체 DL), [M+H]+ 342
5-브로모-2-클로로-N-(2-메톡시-에틸)-벤젠술폰아미드 (중간체 DZ),
Figure pct00151
를, 1-이소프로필-피페라진 대신 적절한 아민을 사용하여 중간체 DI와 유사한 방식으로 제조하였다.
중간체 DM
3-브로모-N-시클로프로필-5-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드
3-브로모-5-(트리플루오로메틸)벤젠술포닐 클로라이드 (0.2 g, 0.62 mmol)를 DCM (5 ml) 중 시클로프로필아민 (0.09 μl, 1.3 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (2 x 10 ml)으로 희석하고, 0.1 M HCl (5 ml), 포화 수성 NaHCO3 (5 ml)으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00152
중간체 DN-DQ, DV-DX
이들 화합물, 즉
4-(5-브로모-2,4-디플루오로-벤젠술포닐)-모르폴린 (중간체 DN),
Figure pct00153
1-(5-브로모-2,4-디플루오로-벤젠술포닐)-4-메틸-피페라진 (중간체 DO), [M+H]+ 355,
5-브로모-N-시클로프로필-2,4-디플루오로-벤젠술폰아미드 (중간체 DP),
Figure pct00154
1-(3-브로모-5-트리플루오로메틸-벤젠술포닐)-4-메틸-피페라진 (중간체 DQ), [M+H]+ 389,
5-브로모-N-시클로프로필메틸-2,4-디플루오로-벤젠술폰아미드 (중간체 DV),
Figure pct00155
5-브로모-2,4-디플루오로-N-(2-메톡시-에틸)-벤젠술폰아미드 (중간체 DW) (QBI798),
Figure pct00156
5-브로모-2,4-디플루오로-N-(4-히드록시-시클로헥실)-벤젠술폰아미드 (중간체 DX) (QBI797),
Figure pct00157
를, 3-브로모-5-(트리플루오로메틸)벤젠술포닐 클로라이드 및 시클로프로필아민 대신 적절한 술포닐 클로라이드 및 아민을 사용하여 중간체 DM과 유사한 방식으로 제조하였다.
중간체 DR
4-(5-클로로-2-트리플루오로메틸-벤젠술포닐)-모르폴린
단계 1
빙초산 (120 ml) 및 진한 HCl (39 ml) 중 2-(트리플루오로메틸)-5-클로로-아닐린 (3.9 g, 19.5 mmol)의 교반 용액에 물 (16 ml) 중 아질산나트륨 (1.39 g, 19.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 3시간 동안 교반한 후, SO2/AcOH/CuCl2/H2O의 용액 (400 ml) (중간체 DI 하에 기재된 시약의 제법)에 첨가하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음/물 (1.5 L)에 붓고, EtOAc (3 x 300 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 1 N HCl 및 물로 세척하고, 건조시켰다 (Na2SO4). 진공하에 농축시켜 5-클로로-2-트리플루오로메틸-벤젠술포닐 클로라이드를 수득하였다.
단계 2
5-클로로-2-트리플루오로메틸-벤젠술포닐 클로라이드 (0.17 g, 0.62 mmol)를 DCM (5 ml) 중 모르폴린 (0.114 ml, 1.3 mol)의 용액에 첨가하고, 생성된 백색 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (5 ml)으로 희석하고, 0.1 M HCl로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. [M+H]+ 330.
중간체 DS, DT 및 DY
이들 화합물, 즉
1-(5-클로로-2-트리플루오로메틸-벤젠술포닐)-4-메틸-피페라진 (중간체 DS), [M+H]+ 343,
5-클로로-N-(2-메톡시-에틸)-2-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (중간체 DT), [M+H]+ 318,
5-클로로-N-(4-히드록시-시클로헥실)-2-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (중간체 DY),
Figure pct00158
를, 모르폴린 대신 적절한 아민을 사용하여 중간체 DR과 유사한 방식으로 제조하였다.
중간체 DU
시클로프로판술폰산 [4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]-디옥사보로란-2-일)-페닐]-아미드
피리딘 (3 ml) 중 5-아미노-2-메틸페닐 보론산, 피나콜 에스테르 (0.138 g, 0.59 mmol) 및 시클로프로판 술포닐 클로라이드 (0.1 g, 0.71 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2 M HCl로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 농축시키고, 진공하에 45℃에서 6시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 짙은 적색 오일로 수득하였다.
Figure pct00159
중간체 E
시클로프로판카르복실산 [4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-페닐]-아미드
DCM (10 ml) 중 5-아미노-2-메틸페닐 보론산, 피나콜 에스테르 (0.5 g, 2.14 mmol), 시클로프로판카르보닐 클로라이드 (0.22 ml, 2.35 mmol) 및 트리에틸아민 (0.89 ml, 6.42 mmol)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 2 M HCl을 첨가하고, 생성물을 DCM으로 추출하고, 건조시켰다 (MgSO4). 진공하에 농축시킨 후, EtOH와 함께 분쇄하여 표제 화합물을 핑크색 고체로 수득하였다.
Figure pct00160
중간체 F
6-클로로-5-(페닐술폰아미도)피리딘-3-일보론산
단계 1
피리딘 (0.16 ml, 1.92 mmol) 중 DMAP (0.012 g, 0.096 mmol), 5-브로모-2-클로로피리딘-3-아민 (0.2 g, 0.96 mmol) 및 벤젠 술포닐 클로라이드 (0.61 ml, 4.8 mmol)의 용액을 50℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 실리카 상에 흡수시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 이소-헥산 중 10-20％ EtOAc)로 정제하여 N-(5-브로모-2-클로로-피리딘-3-일)-벤젠술폰아미드를 백색 고체로 수득하였다. [M+H]+ 347.
단계 2
트리이소프로필 보레이트 (5.69 ml, 24.7 mmol)를 아르곤하에 무수 THF (25 ml) 중 N-(5-브로모-2-클로로-피리딘-3-일)-벤젠술폰아미드 (1 g, 2.87 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 헥산 중 n-부틸 리튬의 1.6 M 용액 (5.39 ml, 8.63 mmol)을 -70℃ 미만의 온도를 유지하면서 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 50분 동안 교반하였다. 반응물을 -78℃에서 포화 수성 NaCl (20 ml)로 켄칭한 후, 실온으로 가온시키고, EtOAc로 세척하였다. 수성층을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 2.5 M HCl에 용해시키고, 생성물을 EtOAc로 추출하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다. [M+H]+ 313.
다음 화학식 G의 중간체를 하기 표 X에 나타내고, 그의 제조 방법을 후술하였다.
<화학식 G>
Figure pct00161
<표 X>
Figure pct00162
중간체 GA
2-아미노-5-(3-시클로프로필술파모일-페닐)-N-메톡시-N-메틸-니코틴아미드
단계 1
DMF (15 ml) 중 2-아미노-5-브로모니코틴산 (1 g, 4.6 mmol)의 용액에 EDC 히드로클로라이드 (1.06 g, 5.53 mmol), HOBt (0.747 g, 5.53 mmol), 디이소프로필에틸아민 (2 ml, 11.5 mmol) 및 N-메톡시-N-메틸아민 히드로클로라이드 (0.54 g, 5.53 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, DCM 중 0-10％ 에탄올)로 정제하여 2-아미노-5-브로모-N-메톡시-N-메틸-니코틴아미드를 수득하였다.
단계 2
2 M Na2CO3 (1 ml) 및 DME (3 ml) 중 2-아미노-5-브로모-N-메톡시-N-메틸-니코틴아미드 (0.2 g, 0.77 mmol), N-시클로프로필 3-보로노벤젠술폰아미드 (0.2 g, 0.84 mmol), Pd(dppf)Cl2.DCM (0.063 g, 0.077 mmol)의 현탁액을 환류 온도에서 1시간 동안 가열하였다. 조질의 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피하였다 (이솔루트TM C18, 물-0.1％ TFA 중 0-100％ MeCN). 모든 아세토니트릴을 진공하에 제거하고, 남은 수용액을 NaHCO3을 사용하여 염기성 pH로 조정하였다. 생성물을 DCM으로 추출하고, 건조시켰다 (MgSO4). 농축시키고, 진공하에 40℃에서 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. [M+H]+ 726.
중간체 GB
2-아미노-5-(3-클로로-5-메틸-페닐)-N-메톡시-N-메틸-니코틴아미드
N-시클로프로필 3-보로노벤젠술폰아미드 대신 4-클로로-2-메틸페닐보론산을 사용하여 2-아미노-5-(3-시클로프로필술파모일-페닐)-N-메톡시-N-메틸-니코틴아미드 (중간체 GA)와 유사한 방식으로 상기 화합물을 제조할 수 있었다. [M+H]+ 698.
중간체 H
(2-아미노-5-브로모-피리딘-3-일)-피리딘-3-일-메탄온
단계 1
TMEDA (2.54 ml, 16.8 mmol)를 디에틸 에테르 (40 ml) 중 피발로일아미노 피리딘 (1 g, 5.6 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 -70℃로 냉각시켰다. 헥산 중 2.5 M N-부틸 리튬의 용액 (6.73 ml, 16.8 mmol)을 상기 용액에 적가하자 황금색이 되었다. 용액을 -20℃로 가온시키고, 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 -70℃로 냉각시키고, THF (20 ml) 중 피리딘-3-카르브알데히드 (1.16 ml, 12.3 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. H2O를 첨가하고, 상들을 분리하고, 수성상을 DCM으로 세척하고, 유기상을 합하고, 진공하에 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 이소-헥산 중 70-100％ EtOAc)로 정제하고, 진공하에 45℃에서 밤새 건조시켜 N-[3-(히드록실-피리딘-2-일-메틸)-피리딘-2-일]-2,2-디메틸-프로피온아미드를 수득하였다 [M+H]+ 286.
단계 2
톨루엔 (15 ml) 중 N-[3-(히드록실-피리딘-2-일-메틸)-피리딘-2-일]-2,2-디메틸-프로피온아미드 (0.73 g, 2.55 mmol) 및 MnO2 (1.11 g, 12.76 mmol)의 현탁액을 1시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트®를 통해 고온으로 여과하고, 추가의 톨루엔으로 세척하였다. 진공하에 농축시킨 후, 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 이소-헥산 중 50-100％ EtOAc)로 정제하고, 진공하에 45℃에서 밤새 건조시켜 2,2-디메틸-N-[3-(피리딘-3-카르보닐)-피리딘-2-일]-프로피온아미드를 백색 고체로 수득하였다 [M+H]+ 284.
단계 3
3 M HCl (10 ml) 중 2,2-디메틸-N-[3-(피리딘-3-카르보닐)-피리딘-2-일]-프로피온아미드 (0.225 g, 0.79 mmol)의 용액을 환류 온도에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 2 M NaOH를 사용하여 pH를 염기성으로 조정하였다. 생성물을 DCM으로 추출하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 농축시켜 황색 고체를 수득하였다. 진공하에 45℃에서 밤새 건조시켜 (2-아미노-피리딘-3-일)-피리딘-3-일-메탄온을 수득하였다 [M+H]+ 200.
단계 4
(2-아미노-피리딘-3-일)-피리딘-3-일-메탄온 (0.13 g, 0.65 mmol)을 빙초산 (6 ml)에 용해시켰다. Na2CO3 (0.075 g, 0.72 mmol)을 첨가하였다. 기체 방출이 완료된 후, 아세트산 (3 ml) 중 브롬 (0.025 ml, 0.49 mmol)의 용액을 적가하였다. Na2CO3 (0.075 g, 0.72 mmol)을 첨가한 후, 아세트산 (3 ml) 중 브롬 (0.025 ml, 0.49 mmol)의 제2 용액을 첨가하였다. 생성된 황색 현탁액을 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 빙수 (150 ml)에 부어 켄칭하고, NaHCO3을 사용하여 중성화하였다. 생성물을 EtOAc로 추출하고, 건조시켰다 (MgSO4). 진공하에 농축시켜 오일을 수득하고, 이를 메탄올과 함께 분쇄하여 표제 화합물을 수득하였다 [M+H]+ 277.
중간체 I
(3-아미노-6-브로모-5-메틸-피라진-2-일)-페닐-메탄온
단계 1:
7-메틸-프테리딘-2,4-디올 (문헌 ['Synthesis of 2,6-Disubstituted pyrazines and Related Derivates.', Sharefkin, D. M. J. Am. Chem. Soc., 1959, 345]의 절차에 의해 제조됨) (4 g, 22.5 mmol)을 오토클레이브에서 H2O (20 ml) 중 NaOH (2.17 g, 53 mmol)의 용액에 현탁시키고, 혼합물을 3일 동안 150℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 6 M HCl (98 ml)을 서서히 첨가하여 pH를 2.5로 조정하였다. 생성된 현탁액을 냉장고에서 1.5시간 동안 냉각시킨 후, 고체를 여과에 의해 수집하고, 냉각시킨 H2O 및 MeOH로 세척하고, 진공하에 건조시켜 3-아미노-5-메틸-피라진-2-카르복실산을 베이지색 고체로 수득하였다 [M+H]+ 154.
단계 2
3-아미노-5-메틸-피라진-2-카르복실산 (0.48 g, 3.12 mmol)을 N2하에 무수 DMF (10 ml)에 용해시켰다. 갈색 용액을 0℃로 냉각시키고, 디이소프로필에틸아민 (1.48 ml, 7.9 mmol), EDC.HCl (0.75 g, 3.8 mmol), HOBt (0.58 g, 3.8 mmol) 및 N,O-디메톡시히드록실아민 히드로클로라이드 (0.37 g, 3.8 mmol)를 첨가하고, 반응물을 0℃에서 1시간 동안 및 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc 및 수성 NaHCO3으로 희석하였다. 상들을 분리하고, 수성층을 EtOAc로 세척하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, DCM 중 0-5％ MeOH)로 정제하여 3-아미노-5-메틸-피라진-2-카르복실산 메톡시-메틸-아미드를 담황색 고체로 수득하였다. [M+H]+ 197.
단계 3
3-아미노-5-메틸-피라진-2-카르복실산 메톡시-메틸-아미드 (0.3 g, 1.53 mmol)를 N2하에 무수 THF (30 ml)에 용해시켰다. 투명한 황색 용액을 -78℃로 냉각시키고, THF 중 페닐 마그네슘 브로마이드의 1 M 용액 (7.6 ml, 7.6 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, 실온으로 가온시키고, 추가 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 NaHCO3 및 EtOAc에 부었다. 상들을 분리하고, 수성층을 EtOAc로 세척하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, DCM 중 0-7％ MeOH)로 정제하여 (3-아미노-5-메틸-피라진-2-일)-페닐-메탄온을 황색 고체로 수득하였다. [M+H]+ 214.
단계 4
탄산칼륨 (0.23 g, 1.64 mmol)을 빙초산 (5 ml, 1.64 mmol)에 용해시키고, (3-아미노-5-메틸-피라진-2-일)-페닐-메탄온 (0.17 g, 0.82 mmol) 및 브롬 (0.055 ml, 1.07 mmol)을 첨가하였다. 생성된 황색 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 DCM에 현탁시키고, 여과하고, DCM으로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다. [M+H]+ 292.
중간체 J
5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일보론산
트리에틸보레이트 (24 ml, 139 mmol)를 THF (300 ml) 중 3-브로모-5-트리플루오로메틸-피리딘 (30 g, 133 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 담황색 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 헥산 중 1.6 M n-부틸 리튬 용액 (97 ml, 139 mmol)을 -65℃ 미만의 온도를 유지하면서 캐뉼라를 통해 40분에 걸쳐 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 서서히 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 1 M HCl (200 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물 15분 동안 교반하였다. 층들을 분리하고, 유기층을 1 M HCl (200 ml)로 세척하였다. 수성층을 합하고, EtOAc (2 x 250 ml)로 세척하였다. 2 M NaOH를 첨가하여 수성상의 pH를 조정하고, EtOAc (2 x 250 ml)로 추출하였다. 진공하에 농축시켜 고체를 수득하고, EtOAc/이소-헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다 [M+H]+ 192.
중간체 K
5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]-디옥사보로란-2-일)-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민
하기 문헌의 절차에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00163
중간체 L
1-(6-브로모-2,3-디히드로-인돌-1-일)-에탄온
하기 문헌의 절차에 의해 상기 화합물을 제조하였다.
Figure pct00164
중간체 M
3-클로로-5-[2-메틸-5-(모르폴린-4-술포닐)-페닐]-피라진-2-일아민
단계 1
2,3-디클로로-피라진 (18 g, 120.82 mmol)에 수산화암모늄 (50 ml, 1280 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 140℃에서 25분 동안 마이크로파 조사하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 물로 세척하여 3-클로로-피라진-2-일아민을 수득하였다.
단계 2
3-클로로-피라진-2-일아민 (0.750 g, 5.79 mmol)을 실온에서 교반하면서 아세트산 (7 ml)에 현탁시키고, 탄산나트륨 (0.675 g, 6.37 mmol)을 첨가하였다. 모든 기체가 방출되었을 때, 아세트산 (4 ml) 중 브롬 (0.171 ml, 3.34 mmol)을 적가하였다. 탄산나트륨 (0.675 g, 6.37 mmol)을 첨가하였고, 기체가 방출되었다. 모든 기체가 방출된 후, 아세트산 (4 ml) 중 브롬 (0.171 ml, 3.34 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 30분 동안 교반하였다. 담황색 현탁액이 형성되었다. 상기 고체를 여과 제거하고, 냉수로 세정하여 5-브로모-3-클로로-피라진-2-일아민을 수득하였다.
단계 3
5-브로모-3-클로로-피라진-2-일아민 (0.600 g, 2.88 mmol), 2-메틸-5-(N-모르폴리닐술포닐)페닐보론산 (0.821 g, 2.88 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노-페로센)디클로로팔라듐 (II) (DCM (0.118 g, 0.14 mmol)과의 착체), 2 N Na2CO3 (수성) (5 ml) 및 DME (15 ml)를 함께 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성물을 역상 크로마토그래피로 정제하고, 깨끗한 분획물을 증발시켜 크림색 고체를 수득하였다. 상기 고체를 DCM (100 ml)에 용해시키고, 2 N NaOH (수성) (50 ml)로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜 오렌지색 반-고체를 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트 (10 ml)에 용해시키고, 이소-헥산을 첨가하였다. 침전물이 형성되었고, 이를 여과 제거하여 표제 화합물을 회백색 고체로 수득하였다. [M+H]+ 410.

Claims (13)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염 또는 용매화물.
    <화학식 I>
    Figure pct00165

    식 중,
    R1 및 R2는 수소, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C3 알킬-C3-C8 시클로알킬, C1-C3 알킬-C1-C6 알콕시 및 (CH2)m 헤테로시클릴로부터 각각 독립적으로 선택되거나; 또는
    R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5원 또는 6원 질소-함유 헤테로시클릭 기를 형성하고;
    m은 독립적으로 0, 1 및 2로부터 선택되고;
    Y는 수소, -OC1-C6 알킬, -OC3-C8 시클로알킬, -OC1-C3 알킬-C3-C8 시클로알킬, -O(CH2)a 아릴, -O(CH2)b 헤테로아릴, -C(O)C1-C6 알킬, -C(O)C3-C8 시클로알킬, -C(O)C1-C3 알킬-C3-C8 시클로알킬, -C(O)아릴, -C(O)헤테로아릴 및 NR3R4로부터 선택되고, 여기서 고리계는 목록 X로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    R3은 수소, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬 및 C1-C3 알킬-C3-C8 시클로알킬로부터 선택되고;
    R4는 수소, C1-C6 알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 알킬 기는 할로, OH 및 C1-C3 알콕시로 임의로 치환되고, 아릴 및 헤테로아릴 기는 목록 X로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    a 및 b는 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
    A는 N 또는 CR5이고;
    R5는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C3 알킬-C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알케닐, 아릴, 헤테로시클릴 및 기 -Q-Z로부터 선택되고, 여기서 알킬 기 및 고리계는 목록 X로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    Q는 -O-(CH2)n- 또는 -N(R6)-(CH2)o-이고;
    Z는 C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알케닐, 아릴 또는 헤테로시클릴이고, 여기서 고리계는 목록 X로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    R6은 수소, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬 또는 C1-C3 알킬-C3-C8 시클로알킬이고;
    n 및 o는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
    Ar'은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 아릴 및 헤테로아릴 기는 목록 X로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    목록 X는 히드록실, 할로, 시아노, 니트로, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C8 시클로알킬, C1-C3 알킬-C3-C8 시클로알킬, -OC1-C6-알킬, -OC2-C6-알케닐, -OC2-C6-알키닐, -OC3-C8 시클로알킬, -OC1-C3 알킬-C3-C8 시클로알킬, -(O)p-(C1-C4-알킬렌)-R7, -C(O)H, C(O)OH, C(O)C1-C6-알킬, C(O)C3-C8 시클로알킬, C(O)C1-C3 알킬-C3-C8 시클로알킬, C(O)헤테로시클릴, C(O)아릴, C(O)OC1-C6-알킬, C(O)OC3-C8 시클로알킬, C(O)OC1-C3 알킬-C3-C8 시클로알킬, NR8R9, C(O)NR10R11, (CH2)zNR13SO2R14, -SC1-C6-알킬, -S(O)C1-C6-알킬, SO2R15, 옥소, 헤테로시클릴 및 아릴을 나타내고, 여기서 각각의 탄화수소 기는 하나 이상의 할로겐, 히드록실, -OC1-C6-알킬, 페닐, NR16R17 또는 시아노 치환기로 임의로 치환되고, 아릴 및 헤테로시클릴 기는 히드록실, 시아노, 니트로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알케닐, C1-C6-알키닐, -OC1-C6-알킬, -OC2-C6-알케닐, -OC2-C6-알키닐, 할로겐, C(O)OH, C(O)C1-C6-알킬, C(O)OC1-C6-알킬, NR18R19, C(O)NR20R21, NR22C(O)C1-C6-알킬, NR23SO2R24, -SC1-C6-알킬, -S(O)C1-C6-알킬, SO2R25로부터 선택되는 하나 이상의 기로 각각 임의로 치환되고;
    R7은 니트로, C1-C6-알킬카르보닐, 카르복시, C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-티오알킬, C1-C6-알킬술피닐, C1-C6-알킬술포닐, 아미노술포닐, C1-C6-알킬아미노술포닐, 디-C1-C6-알킬아미노술포닐, 아릴, C-연결된 5-6원 헤테로아릴 기, 또는 C- 또는 N-연결된 5-6원 비-방향족 헤테로시클릴 기를 나타내고, 여기서 고리계는 하나 이상의 히드록실, 시아노, 니트로, C1-C6-알킬, C1-C6-알케닐, C1-C6-알키닐, C1-C6-알콕시, C1-C6-알케닐옥시, C1-C6-알키닐옥시, 할로겐, C1-C6-알킬카르보닐, 카르복시, C1-C6-알콕시카르보닐, 아미노, C1-C6-알킬아미노카르보닐, 디-C1-C6-알킬아미노카르보닐, C1-C6-알킬카르보닐아미노, C1-C6-알킬카르보닐(C1-C6-알킬)아미노, C1-C6-알킬술포닐아미노, C1-C6-알킬술포닐(C1-C6-알킬)아미노, C1-C6-티오알킬, C1-C6-알킬술피닐, C1-C6-알킬술포닐, 아미노술포닐, C1-C6-알킬아미노술포닐 또는 디-C1-C6-알킬아미노술포닐 기로 각각 임의로 치환되고, 여기서 각각의 탄화수소 기는 하나 이상의 할로겐, 히드록실, C1-C6-알콕시, 아미노 또는 시아노 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    p는 0 또는 1이고;
    z는 0, 1 또는 2이고;
    R8, R10, R12, R13, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 및 R23은 수소, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬 및 C1-C3 알킬-C3-C8 시클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R9 및 R11은 H, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C3 알킬-C3-C6 시클로알킬, C1-C3 알킬-아릴, C1-C3 알킬-헤테로시클릴, 아릴, 헤테로시클릴, C(O)C1-C6 알킬, C(O)C3-C8 시클로알킬, C(O)C1-C3 알킬-C3-C8 시클로알킬, C(O)아릴, C(O)헤테로시클릴 및 C1-C3 알킬-OC1-C3 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 시클로알킬 고리는 OH 및 NH2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R14, R15, R24 및 R25는 C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C3 알킬-C3-C8 시클로알킬, 아릴, NR26R27 및 헤테로시클릴로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 알킬 및 시클로알킬 기는 하나 이상의 할로겐, 히드록실, -OC1-C6-알킬, 페닐, 아미노 또는 시아노 치환기로 임의로 치환되고, 아릴 및 헤테로시클릴 기는 히드록실, 아미노, 시아노, 니트로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, -OC1-C6-알킬, 할로겐, C(O)OH, C(O)C1-C6-알킬 및 C(O)OC1-C6-알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 각각 임의로 치환되고;
    R26은 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
    R27은 수소, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C3 알킬-C3-C8 시클로알킬, C(O)C1-C6 알킬, 아릴, 헤테로시클릴, C1-C3 알킬-아릴 및 C1-C3 알킬-헤테로시클릴로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬 및 시클로알킬 기는 하나 이상의 할로겐, 히드록실, -OC1-C6-알킬, 페닐, 아미노 또는 시아노 치환기로 임의로 치환되고, 아릴 및 헤테로시클릴 기는 히드록실, 아미노, 시아노, 니트로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, -OC1-C6-알킬, 할로겐, C(O)OH, C(O)C1-C6-알킬 및 C(O)OC1-C6-알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 각각 임의로 치환되고;
    헤테로시클릴은 N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 10원 포화, 부분 포화 또는 방향족 헤테로시클릭 기이고, 히드록실, 시아노, 니트로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알케닐, C1-C6-알키닐, -OC1-C6-알킬, -OC2-C6-알케닐, -OC2-C6-알키닐, 할로겐, C(O)OH, C(O)C1-C6-알킬, C(O)OC1-C6-알킬, NR28R29, C(O)NR30R31, NR32C(O)C1-C6-알킬, NR33SO2R34, -SC1-C6-알킬, -S(O)C1-C6-알킬, SO2R35로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    R28, R29, R30, R31, R32 및 R33은 수소, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬 및 C1-C3 알킬-C3-C8 시클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R34 및 R35는 C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C3 알킬-C3-C8 시클로알킬, 아릴, NR26R27 및 5원 내지 10원 헤테로시클릭 기로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 헤테로시클릭 기는 N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고, 각각의 알킬 및 시클로알킬 기는 하나 이상의 할로겐, 히드록실, -OC1-C6-알킬, 페닐, 아미노 또는 시아노 치환기로 임의로 치환되고, 아릴 및 헤테로시클릭 기는 히드록실, 아미노, 시아노, 니트로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, -OC1-C6-알킬, 할로겐, C(O)OH, C(O)C1-C6-알킬 및 C(O)OC1-C6-알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 각각 임의로 치환되되, 단,
    Y가 케톤 기인 경우, Ar'은 벤질 치환된 아미드 기로 3-위치에서 치환된 페닐 기가 아니다.
  2. 제1항에 있어서, A가 N인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, Ar'이 페닐, 또는 5원 또는 6원 질소-함유 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 페닐 및 헤테로아릴 기가 목록 X로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 것인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, Ar'이 하기 기인 화합물.
    Figure pct00166

    식 중,
    E는 N 또는 CRe이고;
    Ra는 H, 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, OC1-C6 알킬 및 -OC1-C6 할로알킬로부터 선택되고;
    Rb는 H, -NR40R41, 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -OC1-C6 알킬 및 -OH로부터 선택되고;
    Rc는 H, 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -NR42R43, C(O)H, C(O)OH, C(O)C1-C6 알킬, C(O)C3-C6 시클로알킬, C(O)C1-C3 알킬-C3-C6 시클로알킬, C(O)OC1-C6 알킬, C(O)OC3-C6 시클로알킬, C(O)OC1-C3 알킬-C3-C6 시클로알킬, C(O)NR42R43, C(O)헤테로시클릴, C(O)아릴, -NR44C(O)C3-C6 시클로알킬, -NR44C(O)아릴, -NR44C(O)헤테로시클릴, (CH2)cNR44S(O)2R45, (CH2)cS(O)2R45, 헤테로시클릴 및 아릴로부터 선택되거나; 또는
    Rb 및 Rc는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 고리계에 융합된 5원 또는 6원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 기를 형성하고, 여기서 카르보시클릭 및 헤테로시클릭 기는 옥소, C(O)C1-C3 알킬 및 C1-C6 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    Rd는 H, C1-C6 알킬 및 -OC1-C6 알킬로부터 선택되거나; 또는
    Rc 및 Rd는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 고리계에 융합된 5원 또는 6원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 기를 형성하고, 여기서 카르보시클릭 및 헤테로시클릭 기는 옥소, C(O)C1-C3 알킬 및 C1-C6 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    Re는 H, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬 및 할로로부터 선택되고;
    R40, R42 및 R44는 H 및 C1-C6 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R41 및 R43은 H, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C3 알킬-C3-C6 시클로알킬, C1-C3 알킬-아릴, C1-C3 알킬-헤테로시클릴, 아릴, 헤테로시클릴, C(O)C1-C6 알킬 및 C1-C3 알킬-OC1-C3 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 시클로알킬 고리는 -OH 및 -NH2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R45는 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C3 알킬-C3-C6 시클로알킬, -NR42R43, 아릴 및 헤테로시클릴로부터 선택되고;
    c는 0, 1 또는 2이고;
    헤테로시클릴은 -OH, C1-C3 알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C3 알킬-C3-C6 시클로알킬 및 C1-C3 히드록시알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5원 내지 7원 질소-함유 헤테로시클릭 기이다.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 -C(O)C1-C6 알킬, -C(O)C3-C8 시클로알킬, -C(O)C1-C3 알킬-C3-C8 시클로알킬, -C(O)아릴 및 -C(O)헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 고리계가 목록 X로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 각각 임의로 치환되는 것인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, Y가 -C(O)아릴 및 -C(O)헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 고리계가 목록 X로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 각각 임의로 치환되는 것인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, 아릴이 페닐이고, 헤테로아릴이 5원 및 6원 질소-함유 헤테로방향족 기로부터 선택되는 것인 화합물.
  8. 제1항에 있어서,
    [3-아미노-6-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-피라진-2-일]-피리딘-3-일-메탄온,
    {3-아미노-6-[2-메틸-5-(모르폴린-4-술포닐)-페닐]피라진-2-일}-피리딘-3-일-메탄온,
    N-{5-[5-아미노-6-(피리딘-3-카르보닐)-피라진-2-일]-2-클로로-피리딘-3-일}-벤젠술폰아미드,
    [3-아미노-6-(3-메탄술포닐-페닐)-피라진-2-일]-피리딘-3-일-메탄온,
    {3-아미노-6-[3-(피롤리딘-1-술포닐)-페닐]-피라진-2-일}-피리딘-3-일-메탄온,
    [3-아미노-6-(4-클로로-3-메틸-페닐)-피라진-2-일]-피리딘-3-일-메탄온,
    N'-{3-[5-아미노-6-(피리딘-3-카르보닐)-피라진-2-일]-페닐}-N,N-디메틸-술파미드,
    [3-아미노-6-(5-메탄술포닐-피리딘-3-일)-피라진-2-일]-피리딘-3-일-메탄온,
    [3-아미노-6-(3-클로로-5-메틸-페닐)-피라진-2-일]-피리딘-3-일-메탄온,
    3-[5-아미노-6-(피리딘-3-카르보닐)-피라진-2-일]-N-시클로프로필-벤젠술폰아미드,
    [3-아미노-6-(3,4-디클로로-페닐)피라진-2-일]-피리딘-3-일-메탄온,
    시클로프로판술폰산 {3-[5-아미노-6-(피리딘-3-카르보닐)-피라진-2-일]-4-메틸-페닐}-아미드,
    5-[5-아미노-6-(피리딘-3-카르보닐)-피라진-2-일]-2-클로로-N-페닐-벤젠술폰아미드,
    [3-아미노-6-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-피라진-2-일]-피리딘-3-일-메탄온,
    [3-아미노-6-(3-클로로-페닐)-피라진-2-일]-피리딘-3-일-메탄온,
    [3-아미노-6-(3-아미노-4-클로로-페닐)-피라진-2-일]-피리딘-3-일-메탄온,
    {3-아미노-6-[4-메톡시-3-(모르폴린-4-술포닐)-페닐]-피라진-2-일}-피리딘-3-일-메탄온,
    [3-아미노-6-(6-클로로-피리딘-3-일)-피라진-2-일]-피리딘-3-일-메탄온,
    1-{3-[5-아미노-6-(피리딘-3-카르보닐)-피라진-2-일]-페닐}-에탄온,
    [3-아미노-6-(5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-피라진-2-일]-피리딘-3-일-메탄온,
    [3-아미노-6-(3-푸란-2-일-페닐-피라진-2-일]-피리딘-3-일-메탄온,
    5-[5-아미노-6-(피리딘-3-카르보닐)-피라진-2-일]-2-클로로-N,N-디메틸-벤즈아미드,
    [3-아미노-6-(2-클로로-피리딘-4-일)-피라진-2-일]-피리딘-3-일-메탄온,
    3-[5-아미노-6-(피리딘-3-카르보닐)-피라진-2-일]-N-벤질-4-메틸-벤젠 술폰아미드,
    [3-아미노-6-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-피라진-2-일]-피리딘-3-일-메탄온,
    3-[5-아미노-6-(피리딘-3-카르보닐)-피라진-2-일]-4-플루오로-N-메틸-벤즈아미드,
    [3-아미노-6-(6-히드록시-피리딘-3-일)-피라진-2-일]-피리딘-3-일-메탄온,
    {3-아미노-6-[5-모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-3-일]-피라진-2-일}-피리딘-3-일-메탄온,
    [3-아미노-6-(3-피라졸-1-일-페닐)-피라진-2-일]-피리딘-3-일-메탄온,
    [3-아미노-6-(3-모르폴린-4-일-페닐)-피라진-2-일]-피리딘-3-일-메탄온,
    [3-아미노-6-(4-메톡시-피리딘-3-일)-피라진-2-일]-피리딘-3-일-메탄온,
    [3-아미노-6-(2-메톡시-피리딘-4-일)-피라진-2-일]-피리딘-3-일-메탄온,
    N-{3-[5-아미노-6-(피리딘-3-카르보닐)-피라진-2-일]-벤질}-메탄술폰아미드,
    [3-아미노-6-(1H-피라졸-4-일)-피라진-2-일]-피리딘-3-일-메탄온,
    (3-아미노-6-벤조[1,3]디옥솔-5-일-피라진-2-일)-피리딘-3-일-메탄온,
    [3-아미노-6-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-피라진-2-일]-피리딘-3-일-메탄온,
    {3-아미노-6-[3-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐]-피라진-2-일}-피리딘-3-일-메탄온,
    {3-아미노-6-[4-플루오로-3-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐]-피라진-2-일}-피리딘-3-일-메탄온,
    3-[5-아미노-6-(피리딘-3-카르보닐)-피라진-2-일]-4-플루오로-N-이소프로필-벤즈아미드,
    {3-아미노-6-[2-메틸-5-(모르폴린-4-술포닐)-페닐]-피라진-2-일}-(4-클로로-페닐)-메탄온,
    {3-아미노-5-메틸-6-[2-메틸-5-(모르폴린-4-술포닐)-페닐]-피라진-2-일}-페닐-메탄온,
    {3-아미노-6-[2-메틸-5-(모르폴린-4-술포닐)-페닐]-피라진-2-일}-페닐-메탄온,
    3-(5-아미노-6-벤조일-피라진-2-일)-N-시클로프로필-벤젠술폰아미드,
    {3-아미노-6-[2-메틸-5-(모르폴린-4-술포닐)-페닐]-피라진-2-일}-(3,5-디플루오로-페닐)-메탄온,
    {3-아미노-6-[3-(모르폴린-4-술포닐)-페닐]-피라진-2-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온,
    {3-(2-메톡시-에틸아미노)-6-[3-(모르폴린-4-술포닐)-페닐]-피라진-2-일}-피리딘-3-일-메탄온,
    [3-아미노-6-(1H-인돌-5-일)-피라진-2-일]-피리딘-3-일-메탄온,
    [3-아미노-6-(6-아미노-피리딘-3-일)-피라진-2-일]-피리딘-3-일-메탄온,
    3-[5-아미노-6-(피리딘-3-카르보닐)-피라진-2-일]-벤조산,
    3-[5-아미노-6-(피리딘-3-카르보닐)-피라진-2-일]-벤즈알데히드,
    [3-아미노-6-(3-아미노-페닐)-피라진-2-일]-피리딘-3-일-메탄온,
    [3-아미노-6-(1H-인돌-6-일)-피라진-2-일]-피리딘-3-일-메탄온,
    N-{3-[5-(2-메톡시-에틸아미노)-6-(피리딘-3-카르보닐)-피라진-2-일]페닐}-아세트아미드,
    N-{3-[5-이소프로필아미노-6-(피리딘-3-카르보닐)-피라진-2-일]페닐}아세트아미드,
    N-시클로프로필-3-[5-모르폴린-4-일-6-(피리딘-3-카르보닐)-피라진-2-일]벤젠술폰아미드,
    N-시클로프로필-3-[5-(2-메톡시-에틸아미노)-6-(피리딘-2-카르보닐)-피라진-2-일]벤젠술폰아미드,
    N-{3-[5-아미노-6-(-트리플루오로메틸피리딘-3-카르보닐)피라진-2-일]페닐}아세트아미드,
    3-[5-아미노-6-(피리딘-3-카르보닐)-피라진-2-일]-N-(2-메톡시-에틸)-벤젠술폰아미드,
    5-[5-아미노-6-(피리딘-3-카르보닐)-피라진-2-일]-2-클로로-N-(4-히드록시-시클로헥실)-벤젠 술폰아미드,
    {3-아미노-6-[3-(모르폴린-4-술포닐)-4-트리플루오로메틸-페닐]-피라진-2-일}-피리딘-3-일-메탄온,
    5-[5-아미노-6-(피리딘-3-카르보닐)-피라진-2-일-N-시클로프로필-2,4-디플루오로-벤젠술폰아미드,
    1-{6-[5-아미노-6-(피리딘-3-카르보닐)-피라진-2-일]-2,3-디히드로-인돌-1-일}-에탄온,
    6-[5-아미노-6-(피리딘-3-카르보닐)-피라진-2-일]-1,3-디히드로-인돌-2-온,
    {3-아미노-6-[3-(4-메틸-피페라진-1-술포닐)-5-트리플루오로메틸-페닐]-피라진-2-일}-피리딘-3-일-메탄온,
    6-[5-아미노-6-(피리딘-3-카르보닐)-피라진-2-일]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온,
    [3-아미노-6-(1H-인돌-4-일)-피라진-2-일]-피리딘-3-일-메탄온,
    3-[5-아미노-6-(피리딘-3-카르보닐)-피라진-2-일]-5-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드,
    {3-아미노-6-[3-(4-메틸-피페라진-1-술포닐)-4-트리플루오로메틸-페닐]-피라진-2-일}-피리딘-3-일-메탄온,
    {3-아미노-6-[5-모르폴린-4-술포닐)-피리딘-3-일]-피라진-2-일}-피리딘-3-일-메탄온,
    {3-아미노-6-[2,4-디플루오로-5-(4-메틸-피페라진-1-술포닐)-페닐]-피라진-2-일}-피리딘-3-일-메탄온,
    {3-아미노-6-[-4-클로로-3-(4-메틸-피페라진-1-술포닐)-페닐]-피라진-2-일}-피리딘-3-일-메탄온,
    {3-아미노-6-[3-(4-시클로프로필-피페라진-1-술포닐)-페닐]-피라진-2-일}-피리딘-3-일-메탄온,
    {3-아미노-6-[3-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-술포닐)-페닐]-피라진-2-일}피리딘-3-일-메탄온,
    {3-아미노-6-[2,4-디플루오로-5-(모르폴린-4-술포닐)-페닐]-피라진-2-일}-피리딘-3-일-메탄온,
    (3-아미노-6-{3-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-술포닐]-페닐}-피라진-2-일)-피리딘-3-일-메탄온,
    3-[5-아미노-6-(피리딘-3-카르보닐)-피라진-2-일]-N-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]-벤젠술폰아미드,
    3-[5-아미노-6-(피리딘-3-카르보닐)-피라진-2-일]-N-시클로부틸-벤젠술폰아미드,
    {3-아미노-6-[3-(4-메틸-피페라진-1-술포닐)-페닐]-피라진-2-일}-피리딘-3-일-메탄온,
    5-[5-아미노-6-(피리딘-3-카르보닐)-피라진-2-일]-2-클로로-N-시클로프로필-벤젠술폰아미드,
    {3-아미노-6-[4-클로로-3-(모르폴린-4-술포닐)-페닐]-피라진-2-일}-피리딘-3-일-메탄온,
    3-[5-아미노-6-(피리딘-3-카르보닐)-피라진-2-일]-N-시클로프로필메틸-벤젠술폰아미드,
    {3-아미노-6-[3-(4-메틸-피페라진-1-술포닐)-페닐]-피라진-2-일}-(4-클로로-페닐)-메탄온,
    {3-아미노-6-[4-클로로-3-(4-메틸-피페라진-1-술포닐)-페닐]-피라진-2-일}-(4-클로로-페닐)-메탄온,
    {3-아미노-6-[4-클로로-3-(4-이소프로필-피페라진-1-술포닐)-페닐]-피라진-2-일}-(4-클로로-페닐)-메탄온,
    3-[5-아미노-6-(4-플루오로-벤조일)-피라진-2-일]-N-(2-메톡시-에틸)-벤젠술폰아미드,
    [3-아미노-6-(3,4-디클로로-페닐)-피라진-2-일]-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-메탄온,
    {3-아미노-6-[2-메틸-5-(모르폴린-4-술포닐)-페닐]-피라진-2-일}-시클로프로필-메탄온,
    3-[6-아미노-5-(4-tert-부틸-벤조일)-피리딘-3-일]-N-시클로프로필-벤젠술폰아미드,
    3-(6-아미노-5-벤조일-피리딘-3-일)-N-시클로프로필-벤젠술폰아미드,
    [2-아미노-5-(3-클로로-5-메틸-페닐)-피리딘-3-일]-페닐-메탄온,
    {2-아미노-5-[2-메틸-5-(모르폴린-4-술포닐)-페닐]-피리딘-3-일}-피리딘-3-일-메탄온,
    {2-아미노-5-[3-(4-메틸-피페라진-1-술포닐)-페닐]-피리딘-3-일}-피리딘-2-일-메탄온,
    [2-아미노-5-(3-클로로-5-메틸-페닐)-피리딘-3-일]-페닐-메탄온,
    5-[5-아미노-6-(피리딘-3-카르보닐)-피라진-2-일]-N-시클로프로필메틸-2,4-디플루오로-벤젠술폰아미드,
    5-[5-아미노-6-(피리딘-3-카르보닐)-피라진-2-일]-2,4-디플루오로-N-(2-메톡시-에틸)-벤젠술폰아미드,
    5-[5-아미노-6-(피리딘-3-카르보닐)-피라진-2-일]-N-(2-메톡시-에틸)-2-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드,
    5-[5-아미노-6-(피리딘-3-카르보닐)-피라진-2-일]-2,4-디플루오로-N-(4-히드록시-시클로헥실)-벤젠술폰아미드,
    {3-아미노-6-[2-메틸-5-(모르폴린-4-술포닐)-페닐]-피라진-2-일}-피리딘-3-일-메탄온 O-메틸-옥심,
    5-(5-아미노-6-시클로프로판카르보닐-피라진-2-일)-2,4-디플루오로-N-(4-히드록시-시클로헥실)-벤젠술폰아미드,
    3-(5-아미노-6-시클로프로판카르보닐-피라진-2-일)-N-(2-메톡시-에틸)-벤젠술폰아미드,
    {3-아미노-6-[2-메틸-5-(모르폴린-4-술포닐)-페닐]-피라진-2-일}-피리딘-3-일-메탄온 O-(2-디메틸아미노-에틸)-옥심,
    3-[5-아미노-6-(피리딘-3-일옥시)-피라진-2-일]-N-시클로프로필-벤젠술폰아미드,
    5-(5-아미노-피라진-2-일)-2-클로로-N-(4-히드록시-시클로헥실)-벤젠술폰아미드,
    5-(5-아미노-피라진-2-일)-2,4-디플루오로-N-(2-메톡시-에틸)-벤젠술폰아미드,
    5-(5-아미노-피라진-2-일)-N-(4-히드록시-시클로헥실)-2-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드,
    {3-아미노-6-[3-(모르폴린-4-술포닐)-페닐]-피라진-2-일}-피리딘-3-일-메탄온,
    5-[5-아미노-6-(피리딘-3-카르보닐)-피라진-2-일]-2-클로로-N-(2-메톡시-에틸)-벤젠술폰아미드,
    {3-(2-메톡시-에틸아미노)-6-[2-메틸-5-(모르폴린-4-술포닐)-페닐]-피라진-2-일}-피리딘-3-일-메탄온,
    5-[2-메틸-5-(모르폴린-4-술포닐)-페닐]-N*3*-피리딘-3-일-피라진-2,3-디아민,
    N-{3-[5-아미노-6-(피리딘-3-카르보닐)-피라진-2-일]-페닐}-메탄술폰아미드,
    [3-아미노-6-(5-아미노-2-메틸-페닐)-피라진-2-일-메탄온,
    N-{3-[5-아미노-6-(피리딘-3-카르보닐)-피라진-2-일]-4-메틸-페닐}-아세트아미드, 및
    이들의 제약상 허용되는 염
    으로부터 선택되는 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 화합물.
  11. 제10항에 있어서, 염증성 또는 알레르기성 질병의 치료를 위한 화합물.
  12. 염증성 또는 알레르기성 질병의 치료를 위한 의약 제조에서 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  13. 제12항에 있어서, 상기 질병이 호흡기 질환, 알레르기, 류마티스성 관절염, 골관절염, 류마티스성 장애, 건선, 궤양성 대장염, 크론병(Crohn's disease), 패혈성 쇼크, 증식성 장애, 예컨대 암, 아테롬성동맥경화증, 이식 후 동종이식 거부반응, 당뇨병, 뇌졸중, 비만증 및 재협착으로부터 선택되는 것인 화합물의 용도.
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