KR20100133385A

KR20100133385A - Ｃｘｃｒ2의 억제제로서의 헤테로시클릭 화합물

Info

Publication number: KR20100133385A
Application number: KR1020107021243A
Authority: KR
Inventors: 폴 오클리; 네일 존 프레스; 카르스텐 스판카; 사이먼 제임스 왓슨
Original assignee: 노파르티스 아게
Priority date: 2008-02-26
Filing date: 2009-02-25
Publication date: 2010-12-21
Also published as: CA2714500A1; WO2009106539A1; CN101959889A; BRPI0908529A2; US20110009429A1; MX2010009416A; EA201001359A1; AU2009218515A1; JP2011513273A; EP2257552A1

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 I>

식 중, R¹, R², X, Y 및 Z는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.

Description

ＣＸＣＲ2의 억제제로서의 헤테로시클릭 화합물{HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS INHIBITORS OF CXCR2}

본 발명은 유기 화합물, 예를 들어 화학식 I의 화합물, 및 그의 용도에 관한 것이다.

일 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.

<화학식 I>

식 중,

R¹은 화학식 -A-(C₀-C₈ 알킬렌)-B의 기이고;

A는 결합, -C(O)N(R^a)-, -C(O)NHS(O)-, -C(O)NHS(O₂)-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)-(5원 또는 6원 N-결합된 헤테로시클릭 가교 기)-, -N(R^a)C(O)-, -(CH₂)_z-N(R^a)-, -(CH₂)_z-N(R^a)S(O)-, -(CH₂)_z-N(R^a)S(O₂)-, -C(=N-OR^a)- 또는 -NHC(=NH)N(R^a)-이고;

B는 H, OH, CN, NO₂, 할로겐, C₁-C₈ 알킬티오, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, C₃-C₈ 시클로알킬, C₅-C₈ 시클로알케닐, C₆-C₁₄ 아릴, N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 10원 헤테로시클릭 기, C₁-C₆ 알콕시, O-C₃-C₈ 시클로알킬, O-C₁-C₃ 알킬렌-C₃-C₈ 시클로알킬, O-C₆-C₁₄ 아릴, O-벤질, O-(N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 10원 헤테로시클릭 기), C(O)R^d, C(O)OR^b, OC(O)R^b, C(O)NR^bR^c, N(R^b)C(O)R^d, NR^bR^c, S(O)C₁-C₆ 알킬 또는 S(O₂)C₁-C₆ 알킬이고, 여기서 상기 알킬, 알케닐 및 알키닐 기는 각각 OH, 할로 또는 C₁-C₃ 알콕시로 임의로 치환되고, 상기 시클로알킬 및 시클로알케닐 기는 각각 벤젠 고리에 임의로 융합되며, 이 고리는 전체로서 OH, 할로, NH₂ 또는 C₁-C₃ 알콕시로 임의로 치환되고, 상기 아릴 및 헤테로시클릭 기는 각각 OH, 할로, NH₂, CN, NO₂, 옥소, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 히드록시알킬, C₁-C₆ 할로알킬, C₃-C₈ 시클로알킬, C₁-C₆ 알콕시, C₁-C₆ 할로알콕시, 페닐, N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 10원 헤테로시클릭 기, 및 CO₂R^b로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;

상기 (C₀-C₈ 알킬렌 기)는 분지될 수 있고 (예를 들어, -CH(CH₃)- 또는 -CH(C₂H₅)-), OH 또는 C₁-C₃ 알콕시로 임의로 치환되고;

z는 0, 1, 2 또는 3이고;

R^a 및 R^b는 H, C₁-C₆ 알킬, C₃-C₈ 시클로알킬 및 C₅-C₈ 시클로알케닐로부터 각각 독립적으로 선택되고;

R^c 및 R^d는 H, C₁-C₆ 알킬, C₃-C₈ 시클로알킬, C₅-C₈ 시클로알케닐, C₆-C₁₄ 아릴, N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 10원 헤테로시클릭 기, S(O)C₁-C₆ 알킬, 및 S(O₂)C₁-C₆ 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되되, 단, R¹은 수소가 아니고;

R²는 C₆-C₁₄ 아릴, -C₁-C₆ 알킬렌-C₆-C₁₄ 아릴, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 10원 헤테로시클릭 기이고, 여기서 상기 아릴 및 헤테로시클릭 기는 각각 5원 또는 6원 비-방향족 카르보시클릭 기, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 비-방향족 헤테로시클릭 기에 임의로 융합되고, 상기 고리계는 OH, 할로, NH₂, CN, NO₂, 옥소, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 히드록시알킬, C₁-C₆ 할로알킬, C₃-C₈ 시클로알킬, C₁-C₆ 알콕시, C₁-C₆ 할로알콕시, 페닐, N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 10원 헤테로시클릭 기, 및 CO₂R^b로 임의로 치환되고;

X는 C 또는 N이고;

Y는 O 또는 CH₂이고;

Z는 OR³ 또는 NR³R⁴이고;

R³은 H, C₁-C₆ 알킬, C₃-C₈ 시클로알킬 또는 C₅-C₈ 시클로알케닐이고;

R⁴는 H, C₁-C₆ 알킬, C₃-C₈ 시클로알킬 및 C₅-C₈ 시클로알케닐이고, 여기서 상기 알킬 및 시클로알킬 기는 각각 OH 및 C₁-C₃ 알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환된다.

본 발명의 일 실시양태는

R¹, X, Y 및 Z가 본원에 정의된 바와 같고,

R²가 2개의 산소 헤테로원자를 함유하는 5원 비-방향족 헤테로시클릭 기와 임의로 융합된 페닐 (여기서, 상기 고리계는 C₁-C₃ 알킬 및 할로겐으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환됨); 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 피리디닐인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은

R¹, X, Y 및 Z가 본원에 정의된 바와 같고,

R²가 2개의 산소 헤테로원자를 함유하는 5원 비-방향족 헤테로시클릭 기와 임의로 융합된 페닐이고, 여기서 상기 고리계는 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 것인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은

R¹, R², Y 및 Z가 본원에 정의된 바와 같고,

X가 C인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.

본원에서 달리 정의되지 않는 한,

- 알킬은 비치환 또는 치환된 알킬, 예를 들어 유기 화학에서 통상적인 기, 예를 들어 할로겐, OH, NH₂, C₁-C₆ 알콕시 또는 할로-C₁-C₆ 알킬로 치환된 알킬을 비롯한, 선형 또는 분지형 C₁-C₈ 알킬, 예컨대 C₁-C₆ 알킬 또는 C₁-C₄ 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 등을 포함하고,

- 알킬렌은, 선형 또는 분지형일 수 있고 비치환 또는 치환될 수 있는, 규정된 수의 탄소 원자를 함유하는 탄화수소 연결기, 예컨대 메틸렌 (-CH₂-), 1,2-에틸렌 (-CH₂CH₂-), 1,1-에틸렌 (-CH(CH₃)-), 1,1-프로필렌 (-CH(C₂H₅)-), 1,2-프로필렌 (-CH₂CH(CH₃)-), 1,3-프로필렌 (-CH₂CH₂CH₂-) 등을 포함하고,

- 시클로알킬은 C₃-C₈ 시클로알킬, 예컨대 C₃-C₆ 시클로알킬, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 포함하고,

- 할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 예를 들어 플루오로, 클로로, 브로모, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로를 포함하고,

- 알콕시는 C₁-C₆ 알콕시, 예컨대 C₁-C₄ 알콕시, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로필옥시 등을 포함하고,

- 알킬티오는 C₁-C₈ 알킬티오, 예컨대 C₁-C₄ 알킬티오, 예를 들어 메틸티오를 포함하고,

- 아릴은 C₆-C₁₄ 아릴 (예를 들어, 페닐) 및 융합된 계 (여기서, 방향족 카르보사이클은 5 또는 6개의 고리원, 및 N, O, S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 헤테로시클릭 기에 융합됨, 예를 들어 1,3-디옥솔란과 융합된 페닐)를 포함하고,

- 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릭은 5 내지 10개의 고리원, 및 N, O, S, 바람직하게는 N, O로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 헤테로시클릴을 포함하고, 여기서 상기 고리계는 지환족 또는 방향족일 수 있으므로, 헤테로시클릭은 헤테로아릴을 포함하고, 헤테로시클릭 계의 예로는 5 또는 6개의 고리원, 및 N, O, S로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 헤테로시클릭 기, 예를 들어 피리디닐, 푸라닐을 들 수 있고, 상기 헤테로시클릭 기는 카르보시클릭 고리에 융합될 수 있거나 (예를 들어, 벤조융합된 고리계), 또는 제2 헤테로시클릭 고리에 융합된 헤테로시클릭 고리를 포함할 수 있되, 단, 상기 고리계는 전체로서 규정된 수의 고리 원자에 대한 요구조건을 만족시키고,

- 카르보사이클은 규정된 수의 탄소 원자를 함유하는 탄화수소 고리계를 포함하고, 상기 고리는 포화, 부분 불포화 또는 방향족일 수 있고, 치환 또는 비치환될 수 있다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물을 제공한다:

- 5-[2-(2-플루오로-페닐)-에틸]-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올,

- 2-아미노-5-[2-(2-플루오로-페닐)-에틸]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-올,

- 2-벤질-5-[2-(2-브로모-페닐)-에틸]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올,

- 2-벤질-5-[2-(2-클로로-페닐)-에틸]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올,

- 5-[2-(2-브로모-페닐)-에틸]-2-푸란-2-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올,

- 5-[2-(2-클로로-페닐)-에틸]-2-푸란-2-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올,

- 5-[2-(2,3-디플루오로-페닐)-에틸]-2-푸란-2-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올,

- 5-[2-(2,3-디플루오로-페닐)-에틸]-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올,

- 2-벤질-5-[2-(2,3-디플루오로-페닐)-에틸]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올,

- 5-(2-클로로-페녹시메틸)-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올,

- 5-(2-브로모-페녹시메틸)-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올,

- 5-(2,3-디플루오로-페녹시메틸)-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올,

- 5-(2,4-디클로로-페녹시메틸)-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올,

- 5-(2,6-디플루오로-페녹시메틸)-2-푸란-2-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올,

- 5-(6-클로로-2-플루오로-3-메틸-페녹시메틸)-2-푸란-2-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올,

- 2-푸란-2-일-5-(2-니트로-페녹시메틸)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올,

- 5-(2-클로로-피리딘-3-일옥시메틸)-2-푸란-2-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올,

- 5-(2-클로로-6-메틸-페녹시메틸)-2-푸란-2-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올,

- 2-푸란-2-일-5-페녹시메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올.

- 5-(2,6-디클로로-페녹시메틸)-2-푸란-2-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올,

- 5-(벤조[1,3]디옥솔-4-일옥시메틸)-2-푸란-2-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올,

- 5-(2,3-디플루오로-페녹시메틸)-2-푸란-2-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올,

- 5-(2-클로로-페녹시메틸)-2-푸란-2-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올,

- 2-푸란-2-일-5-(2,4,6-트리플루오로-페녹시메틸)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올,

- 2-메틸-5-(2,3,5,6-테트라플루오로-페녹시메틸)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올,

- 2-벤질-5-(2,3,5,6-테트라플루오로-페녹시메틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-올.

유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물은 이하에서 다르게는 본 발명의 화합물로도 지칭된다.

화학식 I에 따라, 상기 기재된 본 발명의 실시양태 및/또는 적합한 특징은 독립적으로, 집합적으로 또는 임의의 조합으로 포함될 수 있다. 따라서, 용어 "본원에서 정의된 바와 같은 본 발명의 실시양태"는 "본원의 임의의 실시양태 또는 측면에서 정의된 바와 같은 본 발명의 실시양태"를 의미하는 것으로 받아들여져야 하며, 다양한 실시양태 또는 측면의 구체적인 특징이 본원에서 정의된 바와 같은 본 발명의 범위 내에서 조합될 수 있다는 것이 당업자에게 명백해야 한다.

염기 중심을 함유하는 화학식 I의 화합물은 산부가염, 특히 제약상 허용되는 산부가염을 형성할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 산부가염으로는 무기산, 예를 들어 할로겐화수소산 (예컨대, 플루오르화수소산, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산), 질산, 황산, 인산; 및 유기산, 예를 들어 지방족 모노카르복실산 (예컨대, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산 및 부티르산, 카프릴산, 디클로로아세트산, 히푸르산), 지방족 히드록시산 (예컨대, 락트산, 시트르산, 타르타르산 또는 말산, 글루콘산, 만델산), 디카르복실산 (예컨대, 말레산 또는 숙신산, 아디프산, 아스파르트산, 푸마르산, 글루탐산, 말론산, 세바스산), 방향족 카르복실산 (예컨대, 벤조산, p-클로로벤조산, 니코틴산, 디페닐아세트산 또는 트리페닐아세트산), 방향족 히드록시산 (예컨대, o-히드록시벤조산, p-히드록시벤조산, 1-히드록시나프탈렌-2-카르복실산 또는 3-히드록시나프탈렌-2-카르복실산), 및 술폰산 (예컨대, 메탄술폰산 또는 벤젠술폰산, 에탄술폰산, 에탄-1,2-디술폰산, 2-히드록시-에탄술폰산, (+) 캄포-10-술폰산, 나프탈렌-2-술폰산, 나프탈렌-1,5-디술폰산 또는 p-톨루엔술폰산)의 염이 포함된다. 이러한 염은 공지된 염-형성 절차에 의해 화학식 I의 화합물로부터 제조될 수 있다. 제약상 허용되는 용매화물은 일반적으로 수화물이다.

또한, 산성의 기, 예를 들어 카르복실 기를 함유하는 화학식 I의 화합물은 염기, 특히 제약상 허용되는 염기, 예컨대 당업계에 잘 알려져 있는 염기들과의 염을 형성할 수 있고, 이러한 적합한 염으로는 금속 염, 특히 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염 (예컨대, 나트륨 염, 칼륨 염, 마그네슘 염 또는 칼슘 염), 또는 암모니아 또는 제약상 허용되는 유기 아민 또는 헤테로시클릭 염기 (예컨대, 에탄올아민, 벤질아민 또는 피리딘, 아르기닌, 베네타민, 벤자틴, 디에탄올아민, 4-(2-히드록시에틸)모르폴린, 1-(2-히드록시에틸)피롤리딘, N-메틸 글루타민, 피페라진, 트리에탄올아민 또는 트로메타민)와의 염이 포함된다. 이러한 염은 공지된 염-형성 절차에 의해 화학식 I의 화합물로부터 제조될 수 있다. 산성의 기, 예를 들어 카르복실 기를 함유하는 화학식 I의 화합물은 또한 4급 암모늄 중심을 갖는 양쪽이온(zwitterion)으로 존재할 수도 있다.

유리 형태의 화학식 I의 화합물은 통상적인 방식으로 염 형태로 전환될 수 있고, 그 반대도 가능하다. 유리 형태 또는 염 형태의 화합물은 결정화에 사용되는 용매를 함유하는 용매화물 또는 수화물의 형태로 수득될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 반응 혼합물로부터 회수되어 통상적인 방식으로 정제될 수 있다. 거울상이성질체와 같은 이성질체는, 예를 들어 상응하게 비대칭적으로 치환된, 예컨대 광학 활성인 출발 물질로부터의 비대칭 합성 또는 분별 결정화에 의해 통상적인 방식으로 수득될 수 있다.

본 발명의 많은 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유하므로, 개별 광학 활성 이성질체 형태 또는 그의 혼합물, 예컨대 라세미 혼합물로서 존재한다. 추가의 비대칭 중심이 존재하는 경우, 본 발명은 또한 개별 광학 활성 이성질체 뿐만 아니라 그의 혼합물, 예컨대 부분입체이성질체 혼합물 둘 다를 포함한다.

본 발명은 이러한 모든 형태, 특히 순수 이성질체 형태를 포함한다. 상이한 이성질체 형태가 통상적인 방법에 의해 하나에서 다른 하나로 분리 또는 분할될 수 있거나, 임의의 주어진 이성질체를 통상적인 합성 방법, 또는 입체특이적 또는 비대칭 합성에 의해 수득할 수 있다. 본 발명의 화합물은 제약 조성물에 사용하려는 것이기 때문에, 이들은 각각 바람직하게는 실질적으로 순수한 형태, 예를 들어 60％ 이상의 순도, 더욱 적합하게는 75％ 이상의 순도, 바람직하게는 85％ 이상의 순도, 특히 98％ 이상의 순도 (％는 중량 대 중량 기준임)로 제공된다는 것을 쉽게 이해할 것이다. 제약 조성물에 사용되는 보다 순수한 형태를 제조하기 위해서 불순한 화합물 제제를 사용할 수 있으며, 이러한 덜 순수한 화합물 제제는 1％ 이상, 더욱 적합하게는 5％ 이상, 바람직하게는 10 내지 59％의 본 발명의 화합물을 함유해야 한다.

본 발명에는, 1개 이상의 원자가, 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 통상 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체되어 있는, 제약상 허용되는 동위원소-표지된 모든 화학식 I의 화합물이 포함된다. 본 발명의 화합물에 포함시키기에 적합한 동위원소의 예로는 수소의 동위원소 (예컨대, ²H 및 ³H), 탄소의 동위원소 (예컨대, ¹¹C, ¹³C 및 ¹⁴C), 염소의 동위원소 (예컨대, ³⁶Cl), 불소의 동위원소 (예컨대, ¹⁸F), 요오드의 동위원소 (예컨대, ¹²³I 및 ¹²⁵I), 질소의 동위원소 (예컨대, ¹³N 및 ¹⁵N), 산소의 동위원소 (예컨대, ¹⁵O, ¹⁷O 및 ¹⁸O) 및 황의 동위원소 (예컨대, ³⁵S)를 들 수 있다.

동위원소-표지된 특정 화학식 I의 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소가 혼입된 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 방사성 동위원소인 삼중수소 (³H) 및 탄소-14 (¹⁴C)는 혼입이 용이하고 검출 수단이 편리하다는 점에서 상기 목적에 특히 유용하다. 중수소 (²H)와 같은 더 무거운 동위원소로의 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예컨대 생체내 반감기 증가 또는 투여 요구량 감소로 인한 특정 치료 이점을 제공할 수 있고, 따라서 몇몇 환경에서 바람직할 수 있다. ¹¹C, ¹⁸F, ¹⁵O 및 ¹³N과 같은 양전자 방출 동위원소로의 치환은 기질 수용체 점유율(occupancy)을 조사하기 위한 양전자 방출 단층촬영술 (PET) 연구에 유용할 수 있다.

동위원소-표지된 화학식 I의 화합물은 일반적으로 동위원소-표지되지 않은 기존 사용 시약 대신에 적절하게 동위원소-표지된 시약을 사용하여, 당업계에 공지된 통상의 기술 또는 첨부된 실시예에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.

본 발명에 따른 제약상 허용되는 용매화물에는 결정화 용매가 동위원소로 치환된 것인, 예를 들어 D₂O, d₆-아세톤 또는 d₆-DMSO일 수 있는 용매화물이 포함된다.

또한, 본 발명은 본 발명의 화합물의 호변이성질체를 포함하고, 예를 들어 Z가 OH인 본 발명의 화합물은 다음과 같은 형태로 존재할 수 있다.

본원에 기재된 임의의 화합물, 예를 들어 본 발명의 화합물은, 예를 들어 통상적인 방법에 따라 (예컨대, 이와 유사한 방식으로) 또는 예를 들어 본원에 명시된 바와 같이 적절히 제조될 수 있다. 출발 물질은 공지되어 있거나, 또는 예를 들어 통상적인 방법에 따라 (예컨대, 이와 유사한 방식으로) 또는 본원에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.

이에 따라 얻어진 화학식 I의 화합물을 또다른 화학식 I의 화합물로 전환할 수 있고, 예를 들어 유리 형태로 얻어진 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 화합물의 염으로 전환할 수 있으며, 그 반대도 가능하다.

또다른 측면에서, 본 발명은

하기 화학식 A의 화합물을 적절한 조건 하에, 예를 들어 아세트산의 존재 하에 110℃에서 1 내지 2시간 동안 하기 화학식 B의 화합물과 반응시켜 본 발명의 화학식 I의 화합물을 수득하거나; 또는

하기 화학식 A'의 화합물을 적절한 조건 하에, 예를 들어 DMF 및 NaH의 존재하에 화학식 R₂OH의 화합물과 반응시켜 본 발명의 화학식 I의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 본 발명의 화합물의 제조 방법을 제공한다.

<화학식 A>

<화학식 B>

<화학식 A'>

본 발명의 화합물은 약제로서 유용하다.

따라서, 본 발명은 또한 약제로 사용하기 위한 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물도 제공한다.

또다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 (여기서, 치환기는 상기 정의된 바와 같음)의 약제로서의 용도를 제공한다.

본 발명의 화합물은 CXCR2 수용체 길항제로서 작용하며, 이로써 염증성 세포, 특히 호중구, 단핵구 및 CD8+ T 세포, 및 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)에 관여하는 매개체의 침투 및 활성화를 억제한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 증상의 경감을 제공하고, 질환의 진행을 감소시킨다.

COPD를 앓는 대상체의 기도는 주로 호중구성의 염증성 반응을 나타낸다. 기도가 담배 연기에 노출된 경우, 대식세포, CD8+ T 세포 및 상피 세포가 활성화되고, 전구-염증성 매개체, 산화제, 사이토카인, 및 호중구성 화학주성 인자인 IL-8, GROα, ENA-78 및 류코트리엔을 방출한다. IL-8, GROα 및 ENA-78은 호중구에 대해 선택적인 화학유인제이다. 인간 호중구에서, IL-8은 유사한 친화도를 갖는 2종의 개별적인 수용체, 즉 CXCR1 및 CXCR2에 결합한다. GROα, β, γ, NAP-2 및 ENA-78을 비롯한, 밀접한 관련이 있는 케모카인은 CXCR2에만 결합한다. 따라서, 호중구 동원의 억제는 여러 폐 질환을 치료하기 위한 인정된 치료 전략이다. IL-8, GROα 및 ENA-78이 케모카인 수용체 CXCR2에 결합하는 것을 차단하는 것은 핵심적인 염증성 세포의 침투 및 활성화를 억제함에 따라 후속적인 조직 손상, 점액 분비, 기류 폐쇄 및 질환 진행을 감소시켜, COPD를 앓는 환자에서 유익한 효과를 제공할 수 있다.

본 발명의 화합물의 IL-8 및 GROα 케모카인 억제 특성은 다음과 같은 분석에서 입증될 수 있다.

수용체 결합 분석

비활성 (specific activity)이 2000 Ci/mmol인 [¹²⁵I] IL-8 (인간 재조합)을 아머샴 파마시아 바이오테크 (Amersham Pharmacia Biotech)로부터 입수한다. 그밖의 모든 화학물질은 분석용 등급이다. 차이니즈 햄스터 난소 세포 (CHO-K1)에서 발현된 인간 재조합 CXCR2 수용체는 유로스크린 (Euroscreen)으로부터 구입한다. 유로스크린이 제공하는 프로토콜에 따라 차이니즈 햄스터 난소 막을 제조한다. 바이오-래드 (Bio-Rad) 단백질 분석을 이용하여 막 단백질 농도를 측정한다. 문헌 [White, et al., J Biol Chem., 1998, 273, 10095]에 기재된 방법에 따라 96웰 마이크로플레이트 형식으로 분석을 수행한다. 각 반응 혼합물은 20 mM 비스-트리스-프로판 (pH 8.0; 1.2 mM MgSO₄, 0.1 mM EDTA, 25 mM NaCl 및 0.03％ CHAPS 함유) 중의 0.05 mg/mL CXCR2 막 단백질을 함유한다. 또한, 관심 화합물 (디메틸술폭시드 (DMSO)에 사전 용해됨)을 10 μM 내지 0.0005 μM의 최종 농도 (DMSO 2％ (v/v)의 최종 농도)에 도달하도록 첨가한다. 0.02 nM ¹²⁵I-IL-8을 첨가함으로써 결합을 개시한다. 실온에서 2시간 후, 브란델 (Brandell)^TM 96웰 수거기를 이용하여 플레이트 내용물을 1％ 폴리에틸렌이민 + 0.5％ BSA로 차단된 유리 섬유 여과 플레이트 (GF/c) 상에 수거하고, 25 mM NaCl, 10 mM 트리스HCl, 1 mM MgSO₄, 0.5 mM EDTA, 0.03％ CHAPS (pH 7.4)로 3회 세척한다. 여과기를 밤새 50℃에서 건조시킨다. 플레이트에 백실 (Backseal)을 가하고, 50 ㎕의 액상 섬광액을 첨가한다. 팩커드 탑카운트 (Packard Topcount)^TM 섬광 계수기 상에서 계수값을 측정한다.

SPA 기술을 이용한, 인간 CXCR2 수용체에 대한 [ ³⁵ S]- GTP γS 결합 분석

비활성이 1082 Ci/mmol인 [³⁵S]-GTPγS 및 밀눈 응집소 (agglutinin)인 폴리 비닐 톨루엔 섬광 근접 비드를 아머샴 파마시아 바이오테크로부터 구입한다. 인간 CXCR2 수용체를 발현하는 차이니즈 햄스터 난소 세포 (CHO-K1) 막은 바이오시그널 팩커드 인코포레이티드 (Biosignal Packard Inc.)로부터 구입한다. 그밖의 모든 화학물질은 분석용 등급이다. 백색 비-결합 표면 96웰 옵티플레이트 (Optiplate)^TM 마이크로플레이트를 팩커드로부터 입수한다. 선행 문헌 [Lindley I, et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 1988, 85(23):9199]에 기재된 바와 같이, 재조합 인간 IL-8을 합성하고, 클로닝하고, 에셰리키아 콜라이 (Escherichia coli)에서 발현시킨다. 96웰 옵티플레이트^TM 마이크로플레이트에서 분석을 2벌로 수행한다 (최종 부피: 웰 당 250 ㎕). 화합물을 DMSO에 희석시키고 (0.5％ 최종 농도), 웰 당 20 mM HEPES 완충액 (pH 7.4; 10 mM MgCl₂, 100 mM NaCl, 1 mM EDTA 함유), 및 100 nM IL-8, 50 μM GDP 및 500 pM [³⁵S]GTPγS 중에서 인큐베이션한다. SPA 비드 (최종 농도 1 mg/웰)를 분석 완충액, 즉 20 mM HEPES 완충액 (pH 7.4; 10 mM MgCl₂, 100 mM NaCl, 1 mM EDTA 함유) 중에서 막 (최종 농도 10 ㎍/웰)과 사전 혼합한다. 비드-막 혼합물을 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 밀봉하고, 실온에서 60분간 인큐베이션한다. 플레이트를 원심분리하고, 팩커드 탑카운트^TM 섬광 계수기 (웰 당 1분간의 [³⁵S dpm] 프로그램) 상에서 판독한다. 데이타는 100 nM IL-8에 대한 반응률 (％) (기저값을 뺀 값)로 나타낸다.

화학주성 분석

상기 화합물의 시험관내 억제 특성을 호중구 화학주성 분석에서 측정한다. 선행 공개된 방법 (문헌 [Frevert C W, et al., J Immunolog. Methods, 1998, 213, 41])에 따라 96웰 플레이트 형식으로 분석을 수행한다. 뉴로 프로브 (Neuro Probe)로부터 96웰 화학주성 챔버 (5 ㎛)를 입수하고, 영국 페이즐리에 소재한 인비트로젠 (Invitrogen)으로부터 모든 세포 완충액을 입수하고, 영국 버킹엄셔어에 소재한 파마시아 바이오테크 (Pharmacia Biotech)로부터 덱스트란-T500 및 피콜-파크 플러스 (Ficoll-Paque Plus)^TM 밀도 구배 원심분리 배지를 구입한다. 칼세인-AM 염료는 몰레큘라 프로브스 (Molecular Probes)로부터 입수한다. 선행 기재된 바와 같이 호중구를 단리한다 (문헌 [Haslett, C., et al. Am J Path., 1985, 119:101]). 시트레이트-처리 전혈을 4％ (w/v) 덱스트란-T500과 혼합하고, 30분간 얼음 위에 방치하여 적혈구를 분리한다. 15 mL의 세포 현탁액을 15 mL의 피콜-파크 플러스 밀도 구배 원심분리 배지 위에 적층시키고, 25분간 250 xg에서 원심분리함으로써 말초 혈액 단핵 세포로부터 과립구 (PMN)를 분리한다. 원심분리 후, 10 mL의 빙냉 무-내독소 멸균수를 이용한 50초간 저장성 쇼크 용해 (hypotonic shock lysis)에 의해 PMN 펠렛의 모든 적혈구 오염물을 제거하고, 냉각시킨 2x 포스페이트 완충 염수 10 mL로 중화시킨다. 단리된 호중구 (1×10⁷)를 플루오로크롬인 칼세인-AM (5 ㎍)으로 표지하고 (총 부피 1 mL), 37℃에서 30분간 인큐베이션한다. 표지된 세포를 RPMI (페놀 레드 + 0.1％ 소 혈청 알부민 무함유)로 세척하고, 사용 전에 세포를 계수하고, 5 × 10⁶개 세포/mL의 최종 농도로 조정한다. 이후, 표지된 호중구를, DMSO 중에 희석시킨 시험 화합물 (0.001 내지 1000 nM)과 혼합하고 (0.1％ 최종 농도), 실온에서 10분간 인큐베이션한다. 화학유인제 (29 ㎕)를 96웰 화학주성 챔버의 바닥 챔버에 0.1 내지 5 nM의 농도로 넣는다. 플레이트에 폴리카르보네이트 필터 (5 μm)를 씌우고, 세포 (25 ㎕)를 상부 필터 상에 로딩한다. 세포를 가습 인큐베이터 (5％ CO₂) 내 37℃에서 90분간 이동시킨다. 인큐베이션 기간이 끝났을 때, 다중-웰 형광 플레이트 판독기 (플루로스캔 II (Fluroskan II)^TM, 랩시스템즈 (Labsystems))를 여기 파장 485 nm 및 방출 파장 538 nm에서 이용하여, 이동된 세포를 정량화한다. 4종의 상이한 공여체를 이용하여 각 화합물에 대해 4벌로 시험한다. 양성 대조군 세포, 즉 화합물로 처리되지 않은 세포는 바닥 웰에 첨가한다. 이들은 세포의 최대 화학주성 반응을 나타낸다. 음성 대조군 세포, 즉 화학유인물질에 의해 자극되지 않은 세포는 바닥 챔버에 첨가한다. 양성 대조군과 음성 대조군의 차이가 세포의 화학주성 활성을 나타낸다.

일반적으로, 하기 본원 실시예의 화합물은 [³⁵S]-GPTγS 결합 분석에서 10 μM 미만의 IC₅₀ 값을 갖는다. 예를 들어, 실시예 1, 4, 7, 10, 14, 17, 22 및 23의 화합물은 각각 2.97, 0.66, 0.22, 4.89, 3.83, 0.99, 1.74 및 1.77 μM의 IC₅₀ 값을 갖는다.

본 발명의 화합물의 CXCR2의 결합 억제와 관련하여, 본 발명의 화합물은 CXCR2에 의해 매개된 병태 또는 질환, 예를 들어 염증성 또는 알레르기성 병태 또는 질환, 특히 만성 폐쇄성 폐 기도 또는 폐 질환 (COPD, COAD 또는 COLD), 예를 들어 만성 기관지염 또는 그와 관련된 호흡곤란, 폐기종, 폐색성 세기관지염 증후군 및 중증 천식의 치료에 있어서 유용하다.

또한, 본 발명의 화합물은 각종 질환, 예컨대 암, 예를 들어 난소암, 전립선암, 흑색종, 예를 들어 전이성 흑색종, 폐암, 예를 들어 비-소세포 폐암, 신장 세포 암종, 종양 맥관형성, 허혈/재관류 손상, 이식편 기능 지연, 골관절염, 골수섬유증을 수반하는 골수 화생, 선근증, 접촉성 과민증 (피부)의 치료 및 창상 치유에 있어서 유용하다. 본 발명에 따른 치료는 대증적이거나 또는 예방적일 수 있다.

만성 기관지염 또는 COPD의 치료에서의 예방적 효능은 감소된 빈도 또는 중증도에 의해 입증될 것이고, 증상의 경감을 제공하고 질환의 진행을 감소시킴으로써 폐 기능을 개선할 것이다. 또한, 다른 대증 요법, 즉 증후성 발작이 발생했을 때 이를 억제하거나 중지시키기 위한 요법, 예를 들어 소염 요법 (예를 들어, 코르티코스테로이드) 또는 기관지확장 요법에 대한 필요성이 감소된다는 점으로써 입증될 수 있다.

본 발명이 적용될 수 있는 여타 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환 및 병태에는 급성 폐 손상 (ALI), 급성/성인 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 특발성 폐 섬유증, 폐 섬유증, 기도 과민반응, 호흡곤란, 폐 섬유증, 알레르기성 기도 염증, 소기도 질환, 폐 암종, 겸상 적혈구 (sickle cell) 질환 및 폐 고혈압을 앓는 환자에서의 급성 흉부 증후군, 및 다른 약물 요법, 특히 다른 흡입 약물 요법에 따른 기도 반응항진의 악화가 포함된다. 또한, 본 발명은, 예를 들어 급성, 아라키딕 (arachidic), 카타르성 (catarrhal), 크루프성 (croupus), 만성 또는 결핵성 (phthinoid) 기관지염을 비롯한 모든 종류 또는 기원의 기관지염의 치료에 적용될 수 있다. 본 발명이 적용될 수 있는 추가의 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환에는, 예를 들어 알루미늄증, 탄분증 (anthracosis), 석면증 (asbestosis), 석분증 (chalicosis), 첩모탈락증 (ptilosis), 철증 (siderosis), 규폐증, 연초폐증 (tabacosis) 및 면폐증 (byssinosis)을 비롯한 모든 종류 또는 기원의 진폐증 [종종 기도 폐쇄를 수반하며 반복된 먼지 흡입에 의해 발생되는, 염증성 (통상적으로, 직업성)의 만성 또는 급성 폐 질환]이 포함된다.

또한, 본 발명의 화합물은, 천식, 만성 기관지염, COPD, 중이염 및 동염 (sinusitis)과 같은 기저의 만성 병태를 악화시키는 호흡기 바이러스 감염의 치료에 있어서 유용하다. 치료되는 호흡기 바이러스 감염은 2차 박테리아 감염, 예컨대 중이염, 동염 또는 폐렴과 연관될 수 있다.

또한, 본 발명의 화합물은 피부의 염증성 병태, 예를 들어 건선, 아토피성 피부염, 홍반성 루푸스 및 피부의 여타 염증성 또는 알레르기성 병태의 치료에 있어서 유용하다.

또한, 본 발명의 화합물은 그밖의 질환 또는 병태, 특히 염증성 성분을 갖는 질환 또는 병태, 예를 들어 코에 영향을 미치는 질환 (알레르기성 비염, 예를 들어 위축성, 만성 또는 계절성 비염 포함), 위장관의 염증성 병태, 예를 들어 염증성 장 질환, 예컨대 궤양성 대장염 및 크론병, 골 및 관절 질환 (류마티스성 관절염, 건선성 관절염 포함), 및 여타 질환, 예컨대 아테롬성동맥경화증, 다발성 경화증, 및 예를 들어 심장, 신장, 간, 폐 또는 골수 이식에 따른 급성 및 만성 동종이식 거부반응의 치료를 위해 사용될 수 있다.

또한, 본 발명의 화합물은 내독소성 쇼크, 사구체신염, 뇌 및 심장 허혈, 알츠하이머병, 낭성 섬유증, 바이러스 감염 및 그와 연관된 악화, 후천성 면역 결핍 증후군 (AIDS), 다발성 경화증 (MS), 헬리코박터 파일로리 (Helicobacter pylori)-관련 위염, 및 암, 특히 난소암의 성장의 치료에 있어서 유용하다.

또한, 본 발명의 화합물은 인간 리노바이러스, 여타 엔테로바이러스, 코로나바이러스, 헤르페스 바이러스, 인플루엔자 바이러스, 파라인플루엔자 바이러스, 호흡기 세포융합 (syncytial) 바이러스 또는 아데노바이러스에 의해 유발된 인간에서의 바이러스 감염으로 인한 증상의 치료에 있어서 유용하다.

염증성 병태, 예를 들어 염증성 기도 질환의 억제에 있어서 본 발명의 화합물의 효능은 기도 염증 또는 여타 염증성 병태의 동물 모델 (예를 들어, 마우스, 래트 또는 토끼 모델)에서, 예를 들어 문헌 [Wada et al., J. Exp. Med (1994) 180:1135-40]; [Sekido et al., Nature (1993) 365:654-57]; [Modelska et al., Am. J. Respir. Crit. Care. Med (1999) 160:1450-56]; 및 [Laffon et al. (1999) Am. J. Respir. Crit. Care Med. 160:1443-49]에 기재된 바와 같이 입증될 수 있다.

또한, 본 발명의 화합물은, 특히 상기 언급된 것들과 같은 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환의 치료에서, 예를 들어 상기 약물의 치료 활성의 강화제로서의, 또는 상기 약물의 투여 요구 또는 잠재적인 부작용을 감소시키는 수단으로서의 다른 약물 물질, 예컨대 소염성, 기관지확장성, 항히스타민성 또는 진해성 약물 물질과 조합하여 사용하기 위한 공동-치료 화합물로서 유용하다. 본 발명의 화합물은 다른 약물 물질과 함께 고정 제약 조성물로 혼합될 수 있거나, 또는 다른 약물 물질과 개별적으로, 동시에 또는 그 전후에 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물과 소염성, 기관지확장성, 항히스타민성 또는 진해성 약물 물질과의 조합물을 포함하고, 상기 본 발명의 화합물과 상기 약물 물질은 동일하거나 상이한 제약 조성물 내에 존재한다.

적합한 소염성 약물로는 스테로이드, 특히 글루코코르티코스테로이드, 예컨대 부데소니드, 베클라메타손 디프로피오네이트, 플루티카손 프로피오네이트, 플루티카손 푸로에이트, 시클레소니드 또는 모메타손 푸로에이트, 또는 WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679 (특히, 실시예 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 및 101의 스테로이드), WO 03/35668, WO 03/48181, WO 03/62259, WO 03/64445, WO 03/72592, WO 04/39827 및 WO 04/66920에 기재된 스테로이드; 비-스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 효능제, 예컨대 DE 10261874, WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/82280, WO 03/82787, WO 03/86294, WO 03/104195, WO 03/101932, WO 04/05229, WO 04/18429, WO 04/19935 및 WO 04/26248에 기재된 것들; LTD4 길항제, 예컨대 몬텔루카스트 및 자피르루카스트; PDE4 억제제, 예컨대 실로밀라스트 (아리플로 (Ariflo)^®, 글락소스미스클라인 (GlaxoSmithKline)), 로플루밀라스트 (Roflumilast) (Byk 굴덴 (Byk Gulden)), V-11294A (나프 (Napp)), BAY19-8004 (바이엘 (Bayer)), SCH-351591 (쉐링-플러 (Schering-Plough)), 아로필린 (Arofylline) (알미랄 프로데스파르마 (Almirall Prodesfarma)), PD189659/PD168787 (파크-데이비스 (Parke-Davis)), AWD-12-281 (아스타 메디카 (Asta Medica)), CDC-801 (셀진 (Celgene)), SelCID(TM) CC-10004 (셀진), VM554/UM565 (버날리스 (Vernalis)), T-440 (타나베 (Tanabe)), KW-4490 (교와 하꼬 고교 (Kyowa Hakko Kogyo)), 및 WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751, WO 98/18796, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 03/39544, WO 04/000814, WO 04/000839, WO 04/005258, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/018431, WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607 및 WO 04/037805에 개시된 것들; A_2A 효능제, 예컨대 EP 1052264, EP 1241176, EP 409595A2, WO 94/17090, WO 96/02543, WO 96/02553, WO 98/28319, WO 99/24449, WO 99/24450, WO 99/24451, WO 99/38877, WO 99/41267, WO 99/67263, WO 99/67264, WO 99/67265, WO 99/67266, WO 00/23457, WO 00/77018, WO 00/78774, WO 01/23399, WO 01/27130, WO 01/27131, WO 01/60835, WO 01/94368, WO 02/00676, WO 02/22630, WO 02/96462 및 WO 03/086408에 기재된 것들; 및 A_2B 길항제, 예컨대 WO 02/42298에 기재된 것들을 들 수 있다.

적합한 기관지확장성 약물로는 항콜린성 또는 항무스카린성 화합물, 특히 이프라트로퓸 브로마이드, 옥시트로퓸 브로마이드, 티오트로퓸 염 및 CHF 4226 (키에시 (Chiesi)), 및 글리코피롤레이트, 및 또한 EP 424021, US 3714357, US 5171744, WO 01/04118, WO 02/00652, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/33495, WO 03/53966, WO 03/87094, WO 04/018422 및 WO 04/05285에 기재된 것들; 및 베타-2 아드레날린 수용체 효능제, 예컨대 알부테롤 (살부타몰), 메타프로테레놀, 테르부탈린, 살메테롤, 페노테롤, 프로카테롤, 및 특히 포르모테롤, 카르모테롤, 밀베테롤 및 이들의 제약상 허용되는 염, 및 WO 00/75114 (이 문헌은 본원에 참고로 포함됨)의 화학식 I의 화합물 (유리 형태 또는 염 형태 또는 용매화물 형태), 바람직하게는 WO 00/75114의 실시예의 화합물, 특히 화학식

의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 및 또한 WO 04/16601의 화학식 I의 화합물 (유리 형태 또는 염 형태 또는 용매화물 형태), 및 또한 EP 1440966, JP 05025045, WO 93/18007, WO 99/64035, US 2002/0055651, WO 01/42193, WO 01/83462, WO 02/66422, WO 02/70490, WO 02/76933, WO 03/24439, WO 03/42160, WO 03/42164, WO 03/72539, WO 03/91204, WO 03/99764, WO 04/16578, WO 04/22547, WO 04/32921, WO 04/33412, WO 04/37768, WO 04/37773, WO 04/37807, WO 04/39762, WO 04/39766, WO 04/45618, WO 04/46083 및 WO 04/80964의 화합물을 들 수 있다.

적합한 항히스타민성 약물 물질로는 세티리진 히드로클로라이드, 아세트아미노펜, 클레마스틴 푸마레이트, 프로메타진, 로라티딘, 데슬로라티딘, 디펜히드라민 및 펙소페나딘 히드로클로라이드를 들 수 있다.

또한, 본 발명의 화합물과, 항콜린성 또는 항무스카린성 화합물, 스테로이드, 베타-2 효능제, PDE4 억제제, 도파민 수용체 효능제, LTD4 길항제 또는 LTB4 길항제의 조합이 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물과 소염성 약물의 여타 유용한 조합으로는 케모카인 수용체 (예를 들어, CCR-1, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 및 CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5)의 여타 길항제, 특히 CCR-5 길항제, 예컨대 쉐링-플러의 길항제인 SC-351125, SCH-55700 및 SCH-D, 다케다 (Takeda)의 길항제, 예컨대 N-[[4-[[[6,7-디히드로-2-(4-메틸페닐)-5H-벤조시클로헵텐-8-일]카르보닐]아미노]페닐]-메틸]-테트라히드로-N,N-디메틸-2H-피란-4-아미늄 클로라이드 (TAK-770), US 6166037 (특히, 특허청구범위 제18항 및 제19항), WO 0066558 (특히, 특허청구범위 제8항) 및 WO 0066559 (특히, 특허청구범위 제9항)에 기재된 CCR-5 길항제와의 조합이 있다.

상기 기재에 따르면, 본 발명은 또한, CXCR2에 의해 매개된 병태 또는 질환, 예를 들어 염증성 또는 알레르기성 병태, 특히 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료가 필요한 대상체, 특히 인간 대상체에게 유효량의 상기 기재된 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 병태 또는 질환의 치료 방법을 제공한다. 또다른 측면에서, 본 발명은 CXCR2에 의해 매개된 병태 또는 질환, 예를 들어 염증성 또는 알레르기성 병태 또는 질환, 특히 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료용 의약을 제조하기 위한, 상기 기재된 바와 같은 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.

본 발명의 화합물은 임의의 적절한 경로로 투여될 수 있고, 예를 들어 (예를 들어, 정제 또는 캡슐의 형태로) 경구 투여되거나; 비경구 투여, 예를 들어 정맥내 투여되거나; 예를 들어, 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료에서 흡입 투여되거나; 예를 들어, 알레르기성 비염의 치료에서 비내 투여되거나; 예를 들어, 아토피성 피부염의 치료에서 피부로 국소 투여되거나; 또는 예를 들어, 염증성 장 질환의 치료에서 직장내 투여될 수 있다.

추가 측면에서, 본 발명은 또한, 활성 성분으로서 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물을, 임의로 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 공동-치료 화합물, 예컨대 상기 기재된 바와 같은 소염성, 기관지확장성 또는 항히스타민성 약물을 함유할 수 있다. 이러한 조성물은 통상적인 희석제 또는 부형제 및 생약 분야에서 공지된 기술을 이용하여 제조할 수 있다. 따라서, 경구 투여형은 정제 및 캡슐을 포함할 수 있다. 국소 투여용 제제는 크림, 연고, 겔 또는 경피 전달 시스템, 예를 들어 패치의 형태를 취할 수 있다. 흡입용 조성물은 에어로졸 또는 여타 분무형 (atomizable) 제제 또는 건조 분말 제제를 구성할 수 있다.

조성물이 에어로졸 제제를 구성하는 경우, 상기 조성물은 바람직하게는, 예를 들어 히드로-플루오로-알칸 (HFA) 추진제, 예를 들어 HFA134a 또는 HFA227, 또는 이들의 혼합물을 함유하고, 당업계에 공지된 1종 이상의 공용매, 예컨대 에탄올 (20 중량％ 이하), 및/또는 1종 이상의 계면활성제, 예컨대 올레산 또는 소르비탄 트리올레에이트, 및/또는 1종 이상의 벌크화제, 예컨대 락토스를 함유할 수 있다. 조성물이 건조 분말 제제를 구성하는 경우, 상기 조성물은 바람직하게는, 예를 들어 입경이 10 ㎛ 이하인 화학식 I의 화합물을, 임의로 원하는 입도 분포의 희석제 또는 담체, 예컨대 락토스, 및 수분으로 인한 제품 성능 열화로부터의 보호를 돕는 화합물, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트와 함께 함유한다. 조성물이 연무형 제제를 구성하는 경우, 상기 조성물은 바람직하게는, 예를 들어 비히클을 함유한 물 중에 용해되거나 현탁된 화학식 I의 화합물, 공용매 (예컨대, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜) 및 안정화제 (계면활성제일 수 있음)를 함유한다.

본 발명은 (A) 흡입가능한 형태 (예를 들어, 에어로졸 또는 여타 분무형 조성물 또는 흡입가능한 미립자 형태, 예를 들어 마이크로화 형태)의 본 발명의 화합물; (B) 흡입가능한 형태의 본 발명의 화합물을 포함하는 흡입가능한 의약; (C) 흡입가능한 형태의 이러한 본 발명의 화합물을 흡입 장치와 함께 포함하는 의약품; 및 (D) 흡입가능한 형태의 본 발명의 화합물을 함유하는 흡입 장치를 포함한다.

물론, 본 발명을 실시하는 데 사용되는 본 발명의 화합물의 투여량은, 예를 들어 치료할 특정 병태, 원하는 효과 및 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 흡입 투여에 적합한 1일 투여량은 1일 당 약 0.01 내지 1 mg/kg 정도인 반면, 경구 투여에 적합한 1일 용량은 전체 체중 1 kg 당 약 0.005 내지 100 mg 정도이다. 1일 비경구 투여 요법은 전체 체중 1 kg 당 약 0.001 내지 약 80 mg이다. 1일 국소 투여 요법은 바람직하게는 0.1 mg 내지 150 mg (하루에 1 내지 4회, 바람직하게는 2 또는 3회 투여됨)일 것이다.

하기 실시예에서, 모든 온도는 섭씨 온도 (℃)이다.

하기 약어가 사용된다:

AcOH 아세트산

aq. 수성

DCC N,N'-디시클로헥실카르보디이미드

DMAP 4-디메틸아미노피리딘

DMA N,N-디메틸아세트아미드

DMF N-N-디메틸포름아미드

DCM 디클로로메탄

EtOAc 에틸아세테이트

HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트

mCPBA 3-클로로퍼옥시벤조산

sat. 포화

RT 실온

¹H-NMR: 브루커 울트라쉴드(Bruker Ultrashield)^TM 400 (400 MHz) 분광기 상에서 수행하거나, 또는 ICON-NMR을 이용한 개방형 브루커 AVANCE 400 NMR 분광기 상에서 수행한다. 298K에서 스펙트럼을 측정하고, 용매 피크를 이용하여 이를 참조하며, 화학적 이동 (δ-값)을 ppm으로 기록하고, 스펙트럼 분할 패턴을 단일항 (s), 이중항 (d), 삼중항 (t), 사중항 (q), 다중항 또는 그 이상의 중첩 신호 (m), 브로드 신호 (br)로 명시하고, 용매를 괄호로 제시한다.

실시예

실시예 1: 5-[2-(2-플루오로-페닐)-에틸]-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올

0.16 g의 5-(2-플루오로-페닐)-3-옥소-펜탄산 에틸 에스테르 (중간체 A1) 및 0.065 g의 3-아미노-5-메틸피라졸을 아르곤 분위기하에 1 mL의 AcOH에 현탁시키고, 110℃로 가열하였다. 수득한 반응 혼합물을 상기 온도에서 1.5시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 1 mL의 H₂O를 첨가하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수집하고, 1 mL의 1:1 AcOH/H₂O로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 2 내지 9는 적절히 치환된 페닐-3-옥소-펜탄산 에틸 에스테르 (A 중간체) 및 피라졸/트리아졸 아민 (B 중간체)을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다.

실시예 10:

5-(2-클로로-페녹시메틸)-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올

광유 중 0.061 g의 NaH의 60％ 분산액을 아르곤 분위기 하에 0-10℃에서 1 mL의 무수 DMF에 현탁시켰다. 157 μl의 2-클로로페놀을 수 분에 걸쳐 적가하고, 빙조를 제거하고, 수득한 반응 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 수득한 반응 혼합물을 0-10℃로 재냉각시키고, 0.1 g의 5-클로로메틸-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올 (중간체 C1)을 첨가하였다. 실온으로 가온시키고, 10분 동안 교반한 후, 수득한 반응 혼합물을 3시간 동안 80℃로 가열하였다. 수득한 반응 혼합물을 냉각시킨 후 30 mL의 H₂O에 첨가하고, 수득한 침전물을 여과에 의해 수집하고, H₂O로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. 수득한 고체를 이소-헥산과 함께 분쇄하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 11 내지 13은 2-클로로페놀 대신 적절한 페놀을 사용하여 실시예 10과 유사하게 수득하였다.

실시예 14:

5-(2,6-디플루오로-페녹시메틸)-2-푸란-2-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올

20 mg의 5-클로로메틸-2-푸란-2-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올 (중간체 C2) 및 10.4 g의 2,6-디플루오로페놀을 300 μl의 무수 DMA에 용해시켰다. 0.055 g의 미분된 건조 K₂CO₃을 첨가하고, 수득한 반응 혼합물을 90℃에서 1.5시간 동안 히트 블록(heat block) 내에서 교반하였다. 1.5 mL의 빙초산을 첨가하고, 수득한 현탁액을 15분 동안 방치하였다. 용매를 증발시키고, 0.5 mL의 MeOH 및 5 mL의 H₂O를 첨가하고, 수득한 침전물을 여과에 의해 수집하고, H₂O로 세척하였다. 수득한 침전물을 교반하면서 디에틸 에테르에 현탁시켜 고체를 수득하였다. 수득한 고체를 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 15 내지 24는 2,6-디플루오로페놀 대신 적절한 페놀을 사용하여 실시예 14와 유사하게 제조하였다.

실시예 25:

2-메틸-5-(2,3,5,6-테트라플루오로-페녹시메틸)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올

5-(2-플루오로-페닐)-3-옥소-펜탄산 에틸 에스테르 (중간체 A1) 대신 3-옥소-4-(2,3,5,6-테트라플루오로-페녹시)-부티르산 에틸 에스테르 (중간체 A5)를 사용하여 실시예 1과 유사하게 상기 화합물을 제조하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 26:

2-벤질-5-(2,3,5,6-테트라플루오로-페녹시메틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-올

5-(2-플루오로-페닐)-3-옥소-펜탄산 에틸 에스테르 (중간체 A1) 대신 3-옥소-4-(2,3,5,6-테트라플루오로-페녹시)-부티르산 에틸 에스테르 (중간체 A5)를, 및 3-아미노-5-메틸피라졸 대신 5-벤질-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일아민을 사용하여 실시예 1과 유사하게 상기 화합물을 제조하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 27:

5-[2-(2,3-디플루오로-페닐)-에틸]-2-히드록시메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올

100 mg의 2-벤질옥시메틸-5-[2-(2,3-디플루오로-페닐)-에틸]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올 (중간체 F)을 10 mL의 메탄올/AcOH (1:1)에 용해시켰다. 상기 용액을 1 bar 압력 및 25℃에서 탄소 캣카트(CatCart) 상의 수산화팔라듐과 함께 H-큐브(H-Cube) 수소화기에 통과시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 9:1 DCM/메탄올 혼합물로 용리하는 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 28:

5-[2-(2,3-디플루오로-페닐)-에틸]-7-히드록시-피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복실산

200 mg의 5-[2-(2,3-디플루오로-페닐)-에틸]-2-히드록시메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올 (실시예 27)을 5 mL의 물에 현탁시키고, 4 mL의 2 M 수성 수산화나트륨 중 210 mg의 과망간산칼륨을 적가하였다. 1.5시간 후, 반응 혼합물을 셀라이트(Celite)^® (여과제)를 통해 여과하고, 여과물을 DCM (2 x 40 mL)으로 추출하였다. 수성 추출물을 5 M 수성 염산으로 산성화하여 고체를 침전시키고, 이를 흡인 여과로 수집하고, 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 29

5-[2-(2,3-디플루오로-페닐)-에틸]-7-히드록시-피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복실산 에틸 에스테르

290 mg의 5-[2-(2,3-디플루오로-페닐)-에틸]-7-히드록시-피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복실산 (실시예 28)을 8 mL의 에탄올에 현탁시키고, 0.5 mL의 2 M 수성 염산을 첨가하였다. 혼합물을 환류 온도에서 24시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 및 H₂O 사이에 분배시키고, 수성 부분을 40 mL의 EtOAc로 2회 더 추출하였다. 합한 EtOAc 추출물을 50 mL의 염수로 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 1:1 이소-헥산/EtOAc로 용리하는 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 30

5-[2-(2,3-디플루오로-페닐)-에틸]-7-히드록시-피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르브알데히드

6 mL의 DMF 및 12 mL의 클로로포름 중 1.0 g의 5-[2-(2,3-디플루오로-페닐)-에틸]-2-히드록시메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올 (실시예 27)에 2.28 g의 산화망간(IV)을 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 7시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트^® (여과제)를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 DCM에서 12:1 DCM/메탄올로 용리하는 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 31

5-[2-(2,3-디플루오로-페닐)-에틸]-7-히드록시-피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르브알데히드 옥심

215 mg의 5-[2-(2,3-디플루오로-페닐)-에틸]-7-히드록시-피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르브알데히드 (실시예 30)를 8 mL의 에탄올에 현탁시키고, 93 mg의 아세트산나트륨, 및 이어서 4 mL의 H₂O에 용해된 59 mg의 히드록실아민 히드로클로라이드를 첨가하였다. 생성된 용액을 3시간 동안 환류 온도에서 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 9:1 DCM/메탄올로 용리하는 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 32

5-[2-(2,3-디플루오로-페닐)-에틸]-7-히드록시-피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복실산 (1H-테트라졸-5-일) 아미드

100 mg의 5-[2-(2,3-디플루오로-페닐)-에틸]-7-히드록시-피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복실산 (실시예 28)을 3 mL의 무수 DMF에 현탁시키고, 55 mg의 카르보닐 디이미다졸 및 30 mg의 5-아미노테트라졸을 첨가하였다. 혼합물을 72시간 동안 교반한 후, 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 메탄올과 함께 분쇄하고, 베이지색 고체를 흡인 여과로 수집하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 33

N-{5-[2-(2,3-디플루오로-페닐)-에틸]-7-히드록시-피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르보닐}-벤젠술폰아미드

50 mg의 5-[2-(2,3-디플루오로-페닐)-에틸]-7-히드록시-피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복실산 (실시예 28)을 2 mL의 무수 DMF에 용해시켰다. 140 mg의 HATU, 77 mg의 DMAP 및 50 mg의 벤젠 술폰아미드를 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 25 mL의 EtOAc에 첨가하였다. 이를 25 mL의 1 M 수성 HCl로 세척하였다. 유기상을 제거하고, 25 mL의 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 메탄올과 함께 분쇄하고, 생성된 고체를 진공 여과로 제거하고, 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 34

5-[2-(2,3-디플루오로-페닐)-에틸]-7-히드록시-피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르보니트릴

5 mL의 아세트산 무수물 중 160 mg의 5-[2-(2,3-디플루오로-페닐)-에틸]-7-히드록시-피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르브알데히드 옥심 (실시예 31)에 50 mg의 아세트산나트륨을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 H₂O 및 EtOAc 사이에 분배하였다. 물 층을 제거하고, EtOAc로 2회 더 추출하였다. 합한 EtOAc 추출물을 50 mL의 염수로 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DCM에서 15:1 DCM/메탄올로 용리하는 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 35

5-[2-(2,3-디플루오로-페닐)-에틸]-2-(1H-테트라졸-5-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올

6 mL의 무수 DMF에 용해된 50 mg의 5-[2-(2,3-디플루오로-페닐)-에틸]-7-히드록시-피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르보니트릴 (실시예 34)에 22 mg의 나트륨 아지드 및 18 mg의 염화암모늄을 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 48시간 동안 가열하였다. 용매를 냉각시킨 후, 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 DCM에서 4:1 DCM/메탄올로 용리하는 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 36

N-{5-[2-(2,3-디플루오로-페닐)-에틸]-7-히드록시-피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}아세트아미드

1.0 g의 1H-피라졸-3,5-디아민 (중간체 G)을 15 mL의 AcOH에 용해시켰다. 3.0 g의 5-(2,3-디플루오로-페닐)-3-옥소-펜탄산 에틸 에스테르 (중간체 A4)를 첨가하고, 용액을 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 0℃로 냉각시키고, 고체를 흡인 여과로 수집하고, AcOH 및 디에틸 에테르로 잘 세척한 후, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 37

2-아미노-5-[2-(2,3-디플루오로-페닐)-에틸]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올

2.0 g의 N-{5-[2-(2,3-디플루오로-페닐)-에틸]-7-히드록시-피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}아세트아미드 (실시예 36)를 60 mL 메탄올 및 10 mL H₂O에 현탁시켰다. 3 mL의 5 M 수성 염산을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 이 시간 동안 용액이 생성되었다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 2 M 수성 수산화나트륨을 사용하여 pH 8이 되게 하였다. 생성된 침전물을 흡인 여과로 수집하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 38

N-{5-[2-(2,3-디플루오로-페닐)-에틸]-7-히드록시-피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}벤젠술폰아미드

50 mg의 2-아미노-5-[2-(2,3-디플루오로-페닐)-에틸]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올 (실시예 37)을 4 mL의 무수 피리딘에 용해시켰다. 4 mg의 N,N-디메틸아미노피리딘, 및 이어서 33 μl의 벤젠술포닐 클로라이드를 첨가하였다. 18시간 동안 교반한 후, 피리딘을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 50 mL의 DCM에 용해시켰다. 이를 3 x 25 mL의 2 M 수성 염산, 20 mL의 H₂O, 20 mL의 염수로 세척하였다. 이어서, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 15:1 DCM/메탄올로 용리하는 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

중간체의 제조:

중간체 A1: 5-(2-플루오로-페닐)-3-옥소-펜탄산 에틸 에스테르

단계 1: 5-[3-(2-플루오로-페닐)-프로피오닐]-2,2-디메틸-[1,3]디옥산-4,6-디온

2.0 g의 3-(2-플루오로-페닐)-프로피온산 및 2.45 g의 DCC를 아르곤 분위기 하에 30 mL의 무수 DCM에 현탁시켰다. 수득한 혼합물에 1.71 g의 멜드럼(meldrum) 산 및 1.45 g의 DMAP를 첨가하고, 분산액을 수득하고, 이를 실온에서 밤새 교반하였다. 수득한 반응 혼합물을 여과하고, 소량의 DCM으로 세척하고, 수득한 여과물을 진공 하에 감소시켰다. 수득한 생성물을 50 mL의 EtOA에 용해시키고, 재여과하고, 수득한 여과물을 30 mL의 1 M 수성 HCl 및 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.

단계 2: 5-(2-플루오로-페닐)-3-옥소-펜탄산 에틸 에스테르

3.25 g의 5-[3-(2-플루오로-페닐)-프로피오닐]-2,2-디메틸-[1,3]디옥산-4,6-디온을 아르곤 분위기 하에 30 mL의 EtOH에 용해시키고, 환류 온도로 가열하였다. 약 3시간 후, 수득한 반응 혼합물을 진공 하에 감소시키고, 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.

중간체 A2-A5는 3-(2-플루오로-페닐)-프로피온산 대신 적절한 페닐프로피온산을 사용하여 중간체 A1과 유사하게 제조하였다.

즉, 이들 화합물은 다음과 같다:

A2: 5-(2-클로로-페닐)-3-옥소-펜탄산 에틸 에스테르

A3: 5-(2-브로모-페닐)-3-옥소-펜탄산 에틸 에스테르

A4: 5-(2,3-디플루오로-페닐)-3-옥소-펜탄산 에틸 에스테르

A5: 3-옥소-4-(2,3,5,6-테트라플루오로-페녹시)-부티르산 에틸 에스테르.

중간체 B1: 5-벤질-2H-피라졸-3-일아민

단계 1: 2-옥소-3-페닐-프로피오니트릴

1.56 mL의 무수 ACN을 아르곤 분위기 하에 75 mL의 1,4-디옥산 중의 광유 중 60％ NaH의 교반 현탁액에 첨가하였다. 수득한 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하고, 35 mL의 1,4-디옥산 중 3.98 mL의 페닐-아세트산 에틸 에스테르의 용액을 첨가하고, 수득한 반응 혼합물을 4시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 냉각시킨 후, 75 mL의 H₂O 및 DCM을 첨가하고, 수득한 수성 상을 분리하고, 50 mL의 DCM으로 세척하였다. 수득한 수성 상을 2 M HCl을 사용하여 pH 5로 산성화하고, 수득한 침전물의 용매를 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.

단계 2: 5-벤질-2H-피라졸-3-일아민

0.336 mL의 히드라진 수화물을 60 mL의 EtOH 중 1.2 g의 2-옥소-3-페닐-프로피오니트릴의 교반 용액에 첨가하였다. 수득한 반응 혼합물을 4시간 동안 환류 온도로 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 용매를 증발시켰다. 표제 화합물을 수득하였다.

중간체 C1: 5-클로로메틸-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올

0.343 g의 3-아미노-5-메틸피라졸을 아르곤 분위기 하에 실온에서 4 mL의 AcOH에 용해시켰다. 0.408 mL의 4-클로로-3-옥소-부티르산 메틸 에스테르를 첨가하고, 수득한 반응 혼합물을 10분 동안 110℃로 가열하고, 침전물을 수득하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 수득한 반응 혼합물을 4 mL의 MeCN으로 희석하고, 수득한 침전물을 여과에 의해 수집하고, 수득한 여과물을 MeCN으로 세척하고, 용매를 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다 [MH+ 198.1].

중간체 C2: 5-클로로메틸-2-푸란-2-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올

3-아미노-5-메틸피라졸 대신 3-아미노-5-(2-푸릴)피라졸을 사용하여 중간체 C1과 유사하게 상기 화합물을 수득하여 표제 화합물을 제공하였다.

중간체 D1: 벤조[1,3]디옥솔-4-올

단계 1: 벤조[1,3]디옥솔-4-카르브알데히드

25 g의 2,3-디히드록시-벤즈알데히드, 36 mL의 디브로모메탄, 72 g의 K₂CO₃, 0.752 g의 산화구리(II) 및 1000 mL의 DMF를 함께 혼합하고, 4시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 수득한 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과물을 수득하고, 용매를 증발시켰다. 수득한 잔류물을 톨루엔에 용해시키고, 수득한 유기층을 포화 수성 NaHCO₃ 및 염수로 세척하였다. 수득한 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 수득한 여과물로부터 용매를 증발시켰다. 표제 화합물을 수득하였다.

단계 2: 포름산 벤조[1,3]디옥솔-4-일 에스테르

250 mL의 DCM 중 23.5 g의 벤조[1,3]디옥솔-4-카르브알데히드의 용액에 40.3 g의 mCPBA를 15분에 걸쳐 조금씩 나누어서 첨가하고, 수득한 반응 혼합물을 40℃에서 18시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 수득한 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 수득한 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO₃ 및 염수로 4회 세척하였다. 수득한 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.

단계 3: 벤조[1,3]디옥솔-4-올

19 g의 포름산 벤조[1,3]디옥솔-4-일 에스테르를 20 mL의 MeOH에 용해시키고, 90 mL의 KOH (물 중 10％)를 첨가하였다. 수득한 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 수득한 용액을 진한 HCl로 산성화하고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 수득한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. DCM/헥산으로부터의 재결정화로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

중간체 E: 5-벤질옥시메틸-2H-피라졸-3-일아민

단계 1: 벤질옥시-아세트산 에틸 에테르

11.5 g의 에틸 글리콜레이트를 질소 분위기 하에 120 mL의 무수 THF에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 4.9 g의 수소화나트륨을 40분에 걸쳐 조금씩 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한 후, 4.3 g의 테트라부틸암모늄 요오다이드, 및 이어서 13.3 mL의 벤질 브로마이드를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 가온시키고, 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 반응물을 20 mL의 포화 수성 염화암모늄 용액으로 켄칭한 후, THF를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc (100 mL) 및 H₂O (150 mL) 사이에 분배하였다. 이어서, 수성 부분을 EtOAc로 2회 추출하고, 합한 EtOAc 추출물을 50 mL의 염수로 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 19:1 이소-헥산/디에틸 에테르에서 4:1 이소-헥산/디에틸 에테르 혼합물로 용리하는 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

단계 2: 4-벤질옥시-3-옥소-부티로니트릴

질소 분위기 하에 170 mL의 무수 THF 중 4.2 mL의 무수 아세토니트로니트릴을 -78℃로 냉각시켰다. 이어서, 헥산 중 1.6 M 부틸리튬 용액 52 mL를 45분에 걸쳐 적가하였다. -78℃에서 15분 더 교반한 후, 14.0 g의 벤질옥시-아세트산 에틸 에테르를 적가하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 200 mL의 H₂O에 부었다. 이어서, THF 및 헥산을 진공 하에 제거하고, 1 M 수성 염산을 사용하여 잔류물이 pH 5가 되게 한 후, EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 EtOAc 추출물을 50 mL의 염수로 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.

단계 3: 5-벤질옥시메틸-2H-피라졸-3-일아민

13.3 g의 4-벤질옥시-3-옥소-부티로니트릴을 150 mL의 에탄올에 용해시키고, 18 mL의 히드라진 일수화물을 첨가하였다. 혼합물을 환류 온도에서 10시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 클로로포름 중 5％ 메탄올로 용리하는 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

중간체 F: 2-벤질옥시메틸-5-[2-(2,3-디플루오로-페닐)-에틸]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올

3.45 g의 5-벤질옥시메틸-2H-피라졸-3-일아민 (중간체 E)을 50 mL의 AcOH에 용해시키고, 5.0 g의 5-(2,3-디플루오로-페닐)-3-옥소-펜탄산 에틸 에스테르 (중간체 A4)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 10시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르와 함께 분쇄하여 표제 화합물을 수득하였다.

중간체 G: 1H-피라졸-3,5-디아민

200 mL의 디에틸 에테르 중 24.5 g의 디에틸 말론이미데이트 디클로라이드를 0℃로 냉각시키고, 200 mL의 수성 포화 K₂CO₃을 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 격렬히 교반하였다. 유기층을 제거하고, 수성층을 디에틸 에테르로 2회 더 추출하였다. 합한 디에틸 에테르 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 생성된 오일을 50 mL의 에탄올 중 5 mL의 히드라진 일수화물에 조금씩 첨가하고, 환류 온도에서 15분 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 5℃로 냉각시키고, 18시간 동안 방치하였다. 침전된 생성 고체를 흡인 여과로 수집하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.

Claims

하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
<화학식 I>

식 중,
R¹은 화학식 -A-(C₀-C₈ 알킬렌)-B의 기이고;
A는 결합, -C(O)N(R^a)-, -C(O)NHS(O)-, -C(O)NHS(O₂)-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)-(5원 또는 6원 N-결합된 헤테로시클릭 가교 기)-, -N(R^a)C(O)-, -(CH₂)_z-N(R^a)-, -(CH₂)_z-N(R^a)S(O)-, -(CH₂)_z-N(R^a)S(O₂)-, -C(=N-OR^a)- 또는 -NHC(=NH)N(R^a)-이고;
B는 H, OH, CN, NO₂, 할로겐, C₁-C₈ 알킬티오, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, C₃-C₈ 시클로알킬, C₅-C₈ 시클로알케닐, C₆-C₁₄ 아릴, N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 10원 헤테로시클릭 기, C₁-C₆ 알콕시, O-C₃-C₈ 시클로알킬, O-C₁-C₃ 알킬렌-C₃-C₈ 시클로알킬, O-C₆-C₁₄ 아릴, O-벤질, O-(N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 10원 헤테로시클릭 기), C(O)R^d, C(O)OR^b, OC(O)R^b, C(O)NR^bR^c, N(R^b)C(O)R^d, NR^bR^c, S(O)C₁-C₆ 알킬 또는 S(O₂)C₁-C₆ 알킬이고, 여기서 상기 알킬, 알케닐 및 알키닐 기는 각각 OH, 할로 또는 C₁-C₃ 알콕시로 임의로 치환되고, 상기 시클로알킬 및 시클로알케닐 기는 각각 벤젠 고리에 임의로 융합되며, 이 고리는 전체로서 OH, 할로, NH₂ 또는 C₁-C₃ 알콕시로 임의로 치환되고, 상기 아릴 및 헤테로시클릭 기는 각각 OH, 할로, NH₂, CN, NO₂, 옥소, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 히드록시알킬, C₁-C₆ 할로알킬, C₃-C₈ 시클로알킬, C₁-C₆ 알콕시, C₁-C₆ 할로알콕시, 페닐, N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 10원 헤테로시클릭 기, 및 CO₂R^b로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
상기 (C₀-C₈ 알킬렌 기)는 분지될 수 있고, OH 또는 C₁-C₃ 알콕시로 임의로 치환되고;
z는 0, 1, 2 또는 3이고;
R^a 및 R^b는 H, C₁-C₆ 알킬, C₃-C₈ 시클로알킬 및 C₅-C₈ 시클로알케닐로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R^c 및 R^d는 H, C₁-C₆ 알킬, C₃-C₈ 시클로알킬, C₅-C₈ 시클로알케닐, C₆-C₁₄ 아릴, N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 10원 헤테로시클릭 기, S(O)C₁-C₆ 알킬, 및 S(O₂)C₁-C₆ 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되되, 단, R¹은 수소가 아니고;
R²는 C₆-C₁₄ 아릴, -C₁-C₆ 알킬렌-C₆-C₁₄ 아릴, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 10원 헤테로시클릭 기이고, 여기서 상기 아릴 및 헤테로시클릭 기는 각각 5원 또는 6원 비-방향족 카르보시클릭 기, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 비-방향족 헤테로시클릭 기에 임의로 융합되고, 상기 고리계는 OH, 할로, NH₂, CN, NO₂, 옥소, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 히드록시알킬, C₁-C₆ 할로알킬, C₃-C₈ 시클로알킬, C₁-C₆ 알콕시, C₁-C₆ 할로알콕시, 페닐, N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 10원 헤테로시클릭 기, 및 CO₂R^b로 임의로 치환되고;
X는 C 또는 N이고;
Y는 O 또는 CH₂이고;
Z는 OR³ 또는 NR³R⁴이고;
R³은 H, C₁-C₆ 알킬, C₃-C₈ 시클로알킬 또는 C₅-C₈ 시클로알케닐이고;
R⁴는 H, C₁-C₆ 알킬, C₃-C₈ 시클로알킬 및 C₅-C₈ 시클로알케닐이고, 여기서 상기 알킬 및 시클로알킬 기는 각각 OH 및 C₁-C₃ 알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환된다.
제1항에 있어서, R²가 2개의 산소 헤테로원자를 함유하는 5원 비-방향족 헤테로시클릭 기와 임의로 융합된 페닐 (여기서, 상기 고리계는 C₁-C₃ 알킬 및 할로겐으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환됨); 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 피리디닐인 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, X가 C인 화합물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 제2 약물 물질과 조합된 화합물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 화합물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, CXCR2 수용체-매개된 병태 또는 질환 치료용 의약 제조에서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 염증성 또는 알레르기성 병태 또는 질환, 특히 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환 치료용 의약 제조를 위한 화학식 I의 화합물.
CXCR2 수용체-매개된 병태 또는 질환의 치료가 필요한 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, CXCR2 수용체-매개된 병태 또는 질환의 예방 또는 치료 방법.
제8항에 있어서, 상기 병태 또는 질환이 염증성 또는 알레르기성 병태, 특히 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환인 방법.
염증성 또는 알레르기성 병태 또는 질환, 특히 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환 치료용 의약 제조에서 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에서 정의된 화학식 I의 화합물의 용도.
(a) 하기 화학식 A의 화합물을 하기 화학식 B의 화합물과 반응시키거나; 또는
(b) 하기 화학식 A'의 화합물을 화학식 R₂OH의 화합물과 반응시키는 것
을 포함하는, 제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
<화학식 A>

<화학식 B>

<화학식 A'>

식 중, R¹, R², Y 및 X는 제1항 또는 제2항에서 정의된 바와 같다.