KR20100132557A - 라타노프로스트를 유효 성분으로 하는 점안액의 안정화 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 실온 보존 가능한 안정성이 우수한 라타노프로스트 점안액을 제공하는 것을 목적으로 한다. 본 발명에 의한 점안제는 라타노프로스트를 유효 성분으로 하는 점안액에 있어서, 1) pH를 5.0∼6.25로 조정하는 수단, 및 2) ε-아미노카프론산을 첨가하는 수단에서 선택되는 적어도 하나의 수단에 의해 라타노프로스트를 실온 보존 가능하도록 안정화시킨 점안액이다.

Description

라타노프로스트를 유효 성분으로 하는 점안액의 안정화 방법{STABILIZATION METHOD OF EYE DROPS CONTAINING LATANOPROST AS THE ACTIVE INGREDIENT}

본 발명은 실온 보존 가능한 라타노프로스트 점안액을 제공한다.

라타노프로스트는 화학명 이소프로필-(Z)-7[(1R,2R,3R,5S)3,5-디히드록시-2-[(3R)-3-히드록시-5-페닐펜틸]시클로펜틸]-5-헵타노에이트로 표시되는 프로스타글란딘계의 녹내장 치료약이다. 라타노프로스트는 선택적 FP 수용체 작용물질로서, 방수(房水)의 유출을 촉진시킴으로써 안압을 하강시킨다(일본 특허 제2721414호 공보). 라타노프로스트의 투여 경로는 점안 투여로서, 0.005% 라타노프로스트 함유 점안액(상품명: 키사라탄 점안액)이 시판되고 있다(이하, 이것을 시판 점안액이라 함). 이 시판 점안액에는 그 첨부 문서에 기재되어 있는 바와 같이, pH는 6.7로 설정되어 있고, 첨가물로서 염화벤잘코늄, 염화나트륨, 인산2수소1나트륨·1수화물 및 무수 인산수소2나트륨이 함유되어 있다.

그러나, 상기 시판 점안액은 안정성이 낮기 때문에, 차광된 환경에서 냉소 보존(2∼8℃)하는 것이 조건으로 되어 있다.

상기 시판 점안액의 온도 및 빛에 대한 안정성에 대해서 보고된 논문이 있다(Journal of Glaucoma, 10(5), 401-405, 2001). 그러나, 라타노프로스트를 함유하는 점안액을 안정화시키는 수단에 대한 보고는 없다.

이와 같이 상기 시판 점안액은 보존시의 취급이 불편하기 때문에, 실온 보존 가능한 안정성이 우수한 라타노프로스트 점안액의 개발이 요망되고 있었다.

본 발명의 발명자들은 우선 상기 시판 점안액의 pH가 6.7로 설정되어 있는 것에 착안하여 pH가 라타노프로스트의 안정성에 미치는 영향에 대해서 예의 연구를 행하였다.

그 결과, pH가 알칼리측으로 치우쳐도 지나치게 산성이 되어도 라타노프로스트의 안정성이 나빠지고, pH를 특정한 범위 5.0∼6.25로 조정함으로써 이것이 안정화되어, 실온 보존 가능한 라타노프로스트 점안액을 얻을 수 있는 것을 발견하였다.

또한, 첨가제에도 착안하여, 각종 첨가제가 라타노프로스트의 안정성에 미치는 영향에 대해서도 예의 연구를 행한 결과, ε-아미노카프론산을 첨가하면 라타노프로스트가 안정화되어, 실온 보존 가능한 라타노프로스트 점안액을 얻을 수 있는 것을 발견하였다.

즉, 본 발명에 의해 라타노프로스트를 유효 성분으로 하는 점안액에 있어서, 하기 1) 및 2)에서 선택되는 적어도 하나의 수단에 의해 라타노프로스트를 실온 보존 가능하도록 안정화시킨 점안액이 제공된다.

1) pH를 5.0∼6.25로 조정하는 수단

2) ε-아미노카프론산을 첨가하는 수단

본 발명에 있어서의 점안액의 유효 성분인 라타노프로스트의 농도는 0.001∼0.01%(W/V)가 바람직하고, 특히 0.005%(W/V)가 바람직하다.

본 발명에 있어서의 점안액의 하나의 특징은 pH를 5.0∼6.25로 조정하여 라타노프로스트를 안정화시킨 것에 있다. 이 pH 범위는 점안액의 pH로서 허용되는 범위이다. 실시예의 항의 시험예에서 상세하게 설명하지만, 라타노프로스트의 안정성은 pH의 변동에 의해 큰 영향을 받는 것을 알 수 있었다.

pH를 5.0∼6.25로 조정하기 위해서는 pH 조정제를 이용할 수 있다. pH 조정제의 예로서는, 염산, 시트르산, 인산, 아세트산, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨 등을 들 수 있다.

한편, pH의 조정 이외에 ε-아미노카프론산을 첨가함으로써도 라타노프로스트를 안정화시킬 수 있다. ε-아미노카프론산의 농도는 라타노프로스트의 농도에도 의존하지만, 통상 0.1∼2%(W/V)이고, 특히 바람직하게는 0.2∼1%(W/V)이다. 이 ε-아미노카프론산을 첨가하는 방법을 이용하면, 보다 중성 부근, 즉 pH 7.0 부근에서도 안정성이 유지되는 것도 알았다.

점안액의 안정화에는 여러 가지 첨가물이 사용되지만, 후술하는 안정화 시험의 항에서 밝혀진 바와 같이, 수많은 첨가물 중에서 특히 ε-아미노카프론산이 라타노프로스트의 안정화에 우수한 효과를 나타낸다.

물론, pH를 5.0∼6.25로 조정하고, 또한 ε-아미노카프론산을 첨가물로서 배합할 수도 있어, 이들의 상가(相加) 효과를 기대할 수 있다.

본 발명의 점안액의 조제에는 상기한 pH 조정제 및 ε-아미노카프론산 이외에, 필요에 따라 완충제, 등장화제, 가용화제, 방부제, 증점제 등의 첨가제를 가할 수 있다.

완충제의 예로서는 인산 또는 그의 염, 붕산 또는 그의 염, 시트르산 또는 그의 염, 아세트산 또는 그의 염, 타르타르산 또는 그의 염, 트로메타몰 등을 들 수 있다.

등장화제의 예로서는 글리세린, 프로필렌글리콜, 염화나트륨, 염화칼륨, 소르비톨, 만니톨 등을 들 수 있다.

가용화제의 예로서는 폴리솔베이트 80, 폴리옥시에틸렌 경화피마자유 60, 매크로골 4000 등을 들 수 있다.

방부제의 예로서는, 염화벤잘코늄, 염화벤제토늄, 소르브산, 소르브산칼륨, 파라옥시안식향산메틸, 파라옥시안식향산프로필, 클로로부탄올 등을 들 수 있다.

증점제의 예로서는, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 카르복시비닐폴리머, 폴리비닐피롤리돈 등을 들 수 있다.

라타노프로스트를 유효 성분으로 하는 점안액의 pH를 5.0∼6.25의 범위로 설정함으로써 라타노프로스트가 안정화되었다. 이에 따라, 실온 보존 가능한 안정성이 우수한 라타노프로스트 점안액을 제공할 수 있다.

또한, 라타노프로스트 수용액에 ε-아미노카프론산을 첨가함으로써도 라타노프로스트가 안정화되었다. 이에 따라, 실온 보존 가능한 안정성이 우수한 라타노프로스트 점안액을 제공할 수 있다.

도 1은 라타노프로스트 점안액을 60℃로 보존했을 때의 각 pH에 있어서의 잔존율의 시간 경과에 따른 변화를 도시한 그래프이다.
도 2는 라타노프로스트 점안액을 70℃로 보존했을 때의 각 pH에 있어서의 잔존율의 시간 경과에 따른 변화를 도시한 그래프이다.
도 3은 라타노프로스트에 각종 첨가제를 첨가한 시험액을 50℃로 보존했을 때의 잔존율의 시간 경과에 따른 변화를 도시한 그래프이다.
도 4는 라타노프로스트에 각종 첨가제를 첨가한 시험액을 80℃로 보존했을 때의 잔존율의 시간 경과에 따른 변화를 도시한 그래프이다.

이하에 본 발명의 실시예를 도시한다. 실시예에서 조제한 점안액은 모두 실온에서 우수한 안정성을 나타낸다.

실시예 1

결정 인산2수소나트륨 1 g을 정제수 약 80 ㎖에 용해하여 1N 수산화나트륨 수용액의 첨가에 의해 pH를 5.0으로 조정하고, 정제수의 추가에 의해 전량을 100 ㎖로 하여, 이것을 기제(基劑)로 하였다. 라타노프로스트 5 ㎎에 기제 100 ㎖를 가하여, 약 80℃의 수조에서 가온하면서 교반하여, 라타노프로스트를 용해시켰다. 이 용액을 실온으로 되돌린 후 pH가 5.0인 것을 확인하였다.

실시예 2

결정 인산2수소나트륨 1 g을 정제수 약 80 ㎖에 용해하여 1N 수산화나트륨 수용액의 첨가에 의해 pH를 5.5로 조정하고, 정제수의 추가에 의해 전량을 100 ㎖로 하여, 이것을 기제로 하였다. 라타노프로스트 5 ㎎에 기제 100 ㎖를 가하여, 약 80℃의 수조에서 가온하면서 교반하여, 라타노프로스트를 용해시켰다. 이 용액을 실온으로 되돌린 후 pH가 5.5인 것을 확인하였다.

실시예 3

결정 인산2수소나트륨 1 g을 정제수 약 80 ㎖에 용해하여 1N 수산화나트륨 수용액의 첨가에 의해 pH를 6.0으로 조정하고, 정제수의 추가에 의해 전량을 100 ㎖로 하여, 이것을 기제로 하였다. 라타노프로스트 5 ㎎에 기제 100 ㎖를 가하여, 약 80℃의 수조에서 가온하면서 교반하여, 라타노프로스트를 용해시켰다. 이 용액을 실온으로 되돌린 후 pH가 6.0인 것을 확인하였다.

실시예 4

결정 인산2수소나트륨 1 g을 정제수 약 80 ㎖에 용해하여 1N 수산화나트륨 수용액의 첨가에 의해 pH를 6.25로 조정하고, 정제수의 추가에 의해 전량을 100 ㎖로 하여, 이것을 기제로 하였다. 라타노프로스트 5 ㎎에 기제 100 ㎖를 가하여, 약 80℃의 수조에서 가온하면서 교반하여, 라타노프로스트를 용해시켰다. 이 용액을 실온으로 되돌린 후 pH가 6.25인 것을 확인하였다.

실시예 5

결정 인산2수소나트륨 1 g, 염화나트륨 0.4 g, 염화벤잘코늄 0.02 g을 정제수 약 80 ㎖에 용해하여 pH를 6.0으로 조정하고, 정제수의 추가에 의해 전량을 100 ㎖로 하여, 이것을 기제로 하였다. 라타노프로스트 5 ㎎에 기제 100 ㎖를 가하여, 약 80℃의 수조에서 가온하면서 교반하여, 라타노프로스트를 용해시켰다. 이 용액을 실온으로 되돌린 후 pH가 6.0인 것을 확인하였다.

다음에, 다른 pH에 있어서의 라타노프로스트 점안액의 안정성을 조사하였다.

[라타노프로스트의 안정성 시험 1]

<실험 방법>

1) 50 ㎖ 비이커 속에 라타노프로스트 0.0025 g을 저울로 재어 미리 조제한 각 pH(4.0, 5.0, 5.5, 6.0, 6.25, 6.5, 6.7, 8.0)의 인산 완충액 50 ㎖를 투입하고, 전체를 자기 교반기(Magnetic Stirrer)로 교반하였다. 약 80℃의 수조에서 약 30분 가온 교반하여 라타노프로스트를 용해시켰다.

2) 라타노프로스트가 용해된 것을 확인하고, pH를 확인하였다.

3) 유리 앰플에 각 조제액을 2.5 ㎖씩 충전하여 융폐(融閉)하였다.

4) 이것을 60℃ 또는 70℃로 보존하였다.

5) 보존 개시후 28일째까지 시간 경과에 따라 샘플링을 행하고, 고속 액체 크로마토그래프에 의해 라타노프로스트의 함량을 측정하여, 잔존율을 산출하였다. 안정성의 판정은 60℃·28일 보존후의 잔존율 95% 이상, 70℃·28일 보존후의 잔존율 90% 이상인 것을 안정으로 하였다.

<결과>

60℃ 및 70℃ 보존의 잔존율의 시간 경과에 따른 변화를 각각 도 1 및 도 2에 나타낸다. 28일 보존후의 잔존율을 표 1에 나타낸다. 동 표로부터 알 수 있는 바와 같이, 60℃ 보존의 경우, 잔존율 95% 이상으로 안정이었던 것은 pH 5.0∼6.25의 범위였다. 마찬가지로 70℃ 보존의 경우도 잔존율 90% 이상으로 안정이었던 것은 pH 5.0∼6.25의 범위였다.

이상의 결과로부터, 라타노프로스트 점안액의 pH를 5.0∼6.25로 설정하면 라타노프로스트가 안정화되어, 실온 보존이 가능해지는 것을 알았다.

또, pH 6.7은 상기 시판 점안액의 pH와 동일하지만, pH 6.7에서는 70℃, 28일간 보존에서의 라타노프로스트의 잔존율은 80% 미만이었다.

실시예 6

ε-아미노카프론산 1 g, 농축 글리세린 1.8 g 및 염화벤잘코늄 0.01 g을 정제수 약 80 ㎖에 용해하여 pH를 6.7로 조정하고, 정제수의 추가에 의해 전량 100 ㎖로 하여, 기제를 얻었다. 라타노프로스트 5 ㎎에 기제 100 ㎖를 가하여, 약 80℃의 수조에서 가온하면서 교반하여, 기제에 라타노프로스트를 용해시켰다. 얻어진 용액을 실온으로 되돌린 후 pH가 6.7인 것을 확인하였다.

실시예 7

ε-아미노카프론산 0.2 g, 농축 글리세린 2.3 g 및 염화벤잘코늄 0.01 g을 정제수 약 80 ㎖에 용해하여 pH를 6.7로 조정하고, 정제수의 추가에 의해 전량 100 ㎖로 하여, 기제를 얻었다. 라타노프로스트 5 ㎎에 기제 100 ㎖를 가하여, 약 80℃의 수조에서 가온하면서 교반하여, 기제에 라타노프로스트를 용해시켰다. 얻어진 용액을 실온으로 되돌린 후 pH가 6.7인 것을 확인하였다.

실시예 8

ε-아미노카프론산 1 g, 농축 글리세린 1.8 g 및 염화벤잘코늄 0.01 g을 정제수 약 80 ㎖에 용해하여 pH를 6.0으로 조정하고, 정제수의 추가에 의해 전량 100 ㎖로 하여, 기제를 얻었다. 라타노프로스트 5 ㎎에 기제 100 ㎖를 가하여, 약 80℃의 수조에서 가온하면서 교반하여, 기제에 라타노프로스트를 용해시켰다. 얻어진 용액을 실온으로 되돌린 후 pH가 6.0인 것을 확인하였다.

실시예 9

ε-아미노카프론산 1 g, 농축 글리세린 1.8 g 및 염화벤잘코늄 0.01 g을 정제수 약 80 ㎖에 용해하여 pH를 7.0으로 조정하고, 정제수의 추가에 의해 전량 100 ㎖로 하여, 기제를 얻었다. 라타노프로스트 5 ㎎에 기제 100 ㎖를 가하여, 약 80℃의 수조에서 가온하면서 교반하여, 기제에 라타노프로스트를 용해시켰다. 얻어진 용액을 실온으로 되돌린 후 pH가 7.0인 것을 확인하였다.

[라타노프로스트의 안정성 시험 2]

각종 첨가제의 라타노프로스트의 안정성에 미치는 영향을 검토하였다. 첨가제로서, 결정 인산2수소나트륨, 폴리에틸렌글리콜 400(PEG400), 폴리에틸렌글리콜, 트레할로스, 이소프로판올, α-시클로덱스트린, 시트르산나트륨, ε-아미노카프론산을 이용하였다. pH의 변동에 의한 영향을 막기 위해 완충능이 없는 첨가제의 처방에는 결정 인산2수소나트륨을 첨가하였다.

<실험 방법>

첨가제를 표 2의 농도가 되도록 각각 정제수 약 80 ㎖에 용해하여 pH를 7.0으로 조정하고, 정제수의 추가에 의해 전량 100 ㎖로 하여, 기제를 얻었다. 라타노프로스트 5 ㎎에 각 기제 100 ㎖를 가하여, 약 80℃의 수조에서 가온하면서 교반하여, 기제에 라타노프로스트를 용해시켰다. 얻어진 용액을 실온으로 되돌린 후 pH가 7.0인 것을 확인하였다. 이 용액을 시험액으로 하였다. 각 시험액을 유리 앰플에 약 2.5 ㎖씩 충전하고, 항온기에 50℃ 및 80℃로 보존하였다. 정해진 기간 후에 시험액을 샘플링하고, 고속 액체 크로마토그래프를 이용하여 라타노프로스트 함량을 정량하여 보존전의 함량에 대한 잔존율을 구하였다.

<결과>

50℃ 및 80℃ 보존의 잔존율의 시간 경과에 따른 변화를 각각 도 3 및 도 4에 나타낸다. 50℃·8주일 및 80℃·4주일 보존후의 잔존율을 표 3에 나타낸다. 표 3으로부터 알 수 있는 바와 같이, 50℃ 보존의 경우, ε-아미노카프론산을 첨가한 처방의 잔존율은 90% 이상이며, 다른 첨가제에 비하여 ε-아미노카프론산의 안정화 효과가 높은 것을 볼 수 있다. 또한, 80℃ 보존의 경우, 다른 처방의 잔존율이 30% 이하인 데 비하여 ε-아미노카프론산을 첨가한 처방은 잔존율 51.8%이며, 50℃ 보존과 같이 ε-아미노카프론산의 안정화 효과가 높은 것을 볼 수 있다.

이상의 결과로부터, 라타노프로스트에 ε-아미노카프론산을 첨가하면 라타노프로스트가 안정화되고, 실온 보존이 가능해지는 것을 알았다.

산업상 이용 가능성

본 발명에 의해 실온 보존 가능한 안정성이 우수한 라타노프로스트 점안액이 제공된다.

Claims (2)

1. 0.001∼0.01%(W/V)의 농도의 라타노프로스트를 유효 성분으로 하는 점안액을 안정화하는 방법에 있어서, pH를 5.0∼6.25로 조정하는 수단에 의해 상기 점안액에 함유되는 라타노프로스트를 실온 보존 가능하도록 하는 안정화 방법.
2. 제1항에 있어서, 라타노프로스트의 농도가 0.005%(W/V)인 안정화 방법.

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