KR20080074217A - 비만 및 이와 관련된 상태의 예방 또는 치료를 위한 신규의ｎ-설파모일-피페리딘아미드 - Google Patents

비만 및 이와 관련된 상태의 예방 또는 치료를 위한 신규의ｎ-설파모일-피페리딘아미드 Download PDF

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우베 숀
하랄드 왈덱
미카엘 불
미카엘 피른게스
다니아 라이체
피터-콜린 그레고리
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솔베이 파머슈티컬스 게엠베하
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Abstract

본 발명은 일반식 (Ⅰ)의 신규의 N-설파모일-피페리딘아미드 및 이의 생리학적으로 허용가능한 산 부가염, 이들을 포함하는 약제학적 조성물, 이들의 제조방법, 및 비만 그리고 이에 부수하는 그리고/또는 2차적인 질병 그리고/또는 이와 관련된 상태의 치료를 위한 이들의 사용에 관한 것이다.

Description

비만 및 이와 관련된 상태의 예방 또는 치료를 위한 신규의 Ｎ-설파모일-피페리딘아미드{NOVEL N-SULFAMOYL-PIPERIDINEAMIDES FOR THE PROPHYLAXIS OR TREATMENT OF OBESITY AND RELATED CONDITIONS}
본 발명은 신규의 N-설파모일-피페리딘아미드와 이들의 생리학적으로 허용가능한 산 부가염, 이들을 포함하는 약제학적 조성물, 이들의 제조방법, 그리고 비만 및 이와 관련된 상태의 치료를 위한 이들의 사용에 관한 것이다.
WO 03/088908에는 피페리딘 고리에 특별한 치환패턴을 가진 N-설파모일-피페리딘아미드가 개시되어 있다. 아마도 WO 03/088908에 개시된 화합물은 부정맥, 1Kur-관련 상태들, 위장질환, 당뇨병, 인식장애 및 이들과 관련된 상태의 치료에 유용성이 있을 것이다.
US 2004/0167185는 암의 치료 또는 예방의 분야에서 몇몇의 N-설파모일-피페리딘아미드를 개시하고 있다.
WO 02/07821에는 포유동물 및 인간에서, 탄산탈수효소들의 억제를 통해 지방질 생합성을 억제함으로써 비만의 치료 및/또는 예방에 적합한 화합물의 발견법이 공지되어 있다.
본 발명의 목적은, 비만 및 이에 부수되는 그리고/또는 2차적인 질병들 또는 상태들의 치료 및/또는 예방을 위한, 매우 효과적이고 간단한 방법에 의해 얻어질 수 있는 신규의 약제를 제공하는 것이다.
놀랍게도 어떤 신규의 N-설파모일-피페리딘아미드 및 이들의 생리학적으로 허용가능한 산 부가염은 비만 및 이에 부수되는 그리고/또는 2차적인 질병들 또는 상태들의 치료 및/또는 예방에 적합하다는 사실이 밝혀졌다.
본 발명은 일반식 I의 화합물과 이들의 생리학적으로 허용가능한 산 부가염에 관한 것이다:
Figure 112008048613453-PCT00001
여기에서, R1은 수소원자; 알킬; 시클로알킬; 알킬렌알콕시; 알킬렌시클로알킬; 비치환 또는 하나 이상의 알킬, 알콕시, 할로겐, CF3, CN에 의해 치환된 아릴; 알킬렌아릴; 알킬렌아릴렌알킬; 알킬렌아릴렌할로겐; 알킬렌아릴렌옥시알킬; 알킬렌아릴렌디알킬아민; 헤테로아릴; 비치환 또는 알킬, 알콕시, 할로겐, CN, CF3로 치환된 알킬렌헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는, 시클로알킬; 비치환 또는 알킬, 알콕시, 할로겐, CN, CF3에 의해 치환된 아릴; 비치환 또는 치환되지만, 퓨란 또는 퓨라닐에 의해서는 치환되지 않은 알킬렌아릴; 알킬렌알콕시; 알킬렌시클로알킬; 헤테로아릴; CO-알킬; CO-시클로알킬; 알킬, 알콕시, 할로겐, CF3, CN에 의해 치환된 CO-아릴; 비치환 또는 알킬, 알콕시, 할로겐, CF3, CN에 의해 치환된 CO-알킬렌아릴; 비치환 또는 알킬, 알콕시, 할로겐, CF3, CN에 의해 치환된 CO-헤테로아릴; CO-O-알킬; CO-O-시클로알킬; 알킬, 알콕시, 할로겐, CN, CF3에 의해 치환된 CO-O-아릴; 비치환 또는 알킬, 알콕시, 할로겐, CN, CF3로 치환된 CO-O-알킬렌아릴; CO-O-헤테로아릴; CO-NH-알킬; CO-NH-시클로알킬; 알킬, 알콕시, 할로겐, CN, CF3로 치환된 CO-NH-아릴; 비치환 또는 알킬, 알콕시, 할로겐, CN, CF3로 치환된 CO-NH-알킬렌아릴; CO-NH-헤테로아릴; SO2-NH2; SO2-알킬; 비치환 또는 알킬, 알콕시, 할로겐, CF3, CN에 의해 치환된 SO2-아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는,
R1과 R2는 함께 5- 또는 6-원 고리를 형성하고, 상기 고리는 질소원자, 산소원자 및/또는 황원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1~2개의 추가적인 헤테로원자들을 선택적으로 포함할 수 있고; 선택적으로 1 또는 2개의 이중결합을 포함할 수 있고; 또한 알킬, 할로겐알킬, 비치환 또는 알킬, 알콕시, 히드록시, 할로겐, CN, CF3로 치환된 아릴 및/또는 헤테로아릴에 의해 치환될 수 있고; 또한 카르보닐기를 포함할 수 있고; 또한 아릴에 의해 축합될 수 있고;
R3과 R4는 수소원자, 알킬, 시클로알킬, 질소원자 및/또는 산소원자로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자들을 포함하는 시클로알킬; 질소원자 및/또는 산소원자로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자들을 포함하고, 알킬, 알콕시, 할로겐, CF3, CN으로 선택적으로 치환된 시클로알킬; 아릴; 알킬, 알콕시, 할로겐, CF3, CN으로 치환된 아릴; 비치환 또는 알킬, 알콕시, 할로겐, CF3, CN으로 치환된 헤테로아릴; 알킬렌아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R3과 R4는 함께 5- 또는 6-원 고리를 형성하고, 상기 고리는 질소원자 및/또는 산소원자들로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1~2개의 헤테로원자들을 선택적으로 포함할 수 있고, 그리고 아릴, 또는 알킬, 알콕시, 할로겐, CF3 및 CN으로 치환된 아릴에 의해 또한 치환될 수 있다.
일반식 I의 화합물은 포유동물과 인간의 녹내장, 간질, 양극성 장애, 편두통, 신경통, 비만, Ⅱ형 당뇨병, 대사증후군, 알코올의존증, 및/또는 암, 그리고 이에 부수되는 그리고/또는 2차적인 질병들 또는 상태들의 치료 및/또는 예방에 적합하다.
좀 더 상세하게는, 상기 일반식 I의 화합물에서, R1은 수소원자; 알킬; 시클로알킬; 알킬렌알콕시; 알킬렌시클로알킬; 아릴; 알킬렌아릴; 헤테로아릴; 비치환 또는 할로겐으로 치환된 알킬렌헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 시클로알킬; 알킬, 알콕시, 할로겐, CN, CF3로 치환된 아릴; 비치환 또는 치환되지만, 퓨란 또는 퓨라닐에 의해서는 치환되지 않은 알킬렌아릴; 알킬렌알콕시; 알킬렌시클로알킬; CO-알킬; CO-시클로알킬; C0-알킬렌아릴; CO-헤테로아릴; CO-O-알킬; CO-O-시클로알킬; 알킬, 알콕시, 할로겐, CN, CF3로 치환된 CO-O-아릴; 비치환 또는 알킬, 알콕시, 할로겐, CN, CF3로 치환된 CO-O-알킬렌아릴; CO-O-헤테로아릴; 알킬, 알콕시, 할로겐, CN, CF3로 치환된 CO-NH-아릴; 비치환 또는 알킬, 알콕시, 할로겐, CN, CF3로 치환된 CO-NH-알킬렌아릴; CO-NH-헤테로아릴; SO2-NH2로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는;
R1과 R2는 함께 5- 또는 6-원 고리를 형성하고, 상기 고리는 질소원자, 산소원자 및/또는 황원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자들을 선택적으로 포함할 수 있고; 1 또는 2개의 이중결합들을 포함할 수 있고; 또한 알킬, 할로겐알킬, 비치환 또는 알킬, 알콕시, 히드록시, 할로겐, CN, CF3로 치환된 아릴 및/또는 헤테로아릴로 치환될 수 있고; 또한, 카르보닐기를 포함할 수 있으며; 또한 아릴에 의해 축합될 수 있고;
R3과 R4는 수소원자, 알킬, 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R3과 R4는 함께 5- 또는 6-원 고리를 형성하고, 상기 고리는 질소원자 및/또는 산소원자들로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1~2개의 헤테로원자들을 선택적으로 포함할 수 있고, 또한 아릴에 의해 치환될 수 있다.
더욱 상세하게는, 일반식 I의 화합물에서, R1은 수소원자; 알킬; 시클로알킬; 알킬렌알콕시; 알킬렌시클로알킬; 아릴; 알킬렌아릴; 헤테로아릴; 할로겐으로 치환된 알킬렌헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; R2는 알킬렌알콕시; 알킬렌시클로알킬; CO-알킬; CO-시클로알킬; CO-알킬렌아릴; CO-헤테로아릴; CO-NH-알킬렌아릴; 알킬, 알콕시, 할로겐, CN, CF3로 치환된 CO-NH-아릴; 알킬, 알콕시, 할로겐, CN, CF3로 치환된 CO-NH-알킬렌아릴; CO-NH-헤테로아릴; SO2-NH2로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는; R1과 R2는 함께 5- 또는 6-원 고리를 형성하고, 상기 고리는 질소원자, 산소원자 및/또는 황원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1~2개의 헤테로원자들을 선택적으로 포함할 수 있고; 그리고 1 또는 2개의 이중결합들을 선택적으로 포함할 수 있고; 또한, 알킬, 할로겐알킬, 비치환 또는 알킬, 알콕시, 히드록시, 할로겐, CN, CF3에 의해 치환된 아릴 및/또는 헤테로아릴에 의해 치환될 수 있고; 또한 카르보닐기를 포함할 수 있으며; 또한 아릴에 의해 축합될 수 있고; R3과 R4는 수소원자, 알킬, 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R3과 R4는 함께 피롤리디닐, 피페리디닐-p-페닐, 피페라지닐-p-페닐 및 모르폴리노로 이루어진 군으로부터 선택된 고리를 형성한다.
본 발명의 특히 바람직한 구체예에서, R2가 CO기를 포함하지 않으면 R1은 오직 수소원자이다.
본 발명의 특히 바람직한 또 다른 구체예에서, R3과 R4는 모두 수소원자이다.
본 발명의 일반식 I의 화합물 또는 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 설명된 다른 화합물에서, 치환기들이 알킬, 시클로알킬, 알킬렌, 알콕시이거나 또는 이를 포함하는 경우에, 이들은 각각 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고, 1~8개, 바람직하게는 1~6개, 그리고 더 바람직하게는 1~4개의 탄소원자들을 포함할 수 있다. 적합한 치환기들은 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 이소-프로필렌, 부틸렌, 이소-부틸렌, tert-부틸렌, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소-프로폭시, 부톡시, 이소-부톡시, 및 tert-부톡시이다.
일반식 I의 화합물의 치환기들이 할로겐을 의미하는 경우에는, 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드가 적합하다. 염소와 브롬이 바람직하다.
일반식 I의 화합물의 치환기들이 아릴을 의미하는 경우에는, 그것은 치환패턴에 따라서 달라지는 적절한 숫자의 수소원자들을 갖는 단일방향족 고리시스템을 뜻한다. 그러나, 축합 아릴시스템 및 스피로 아릴시스템 또한 이러한 정의 내에 포함된다. 적합한 아릴 치환기들은 페닐, 1H-인덴, 9H-플루오렌, 나프탈렌, 안트라센 및 페나트렌이다.
일반식 I의 화합물의 치환기들이 헤테로아릴을 의미하는 경우에는, 아릴고리시스템은, 방향족 고리시스템으로부터 하나 이상의 탄소원자들이 산소원자 및/또는 질소원자 및/또는 황원자로부터 선택된 헤테로원자에 의해 치환된 것을 의미한다. 적합한 헤테로아릴은 피롤, 퓨란, 티오펜, 인돌리진, 인돌, 이소인돌, 쿠마론, 티오나프텐, 피로졸, 이미도졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 트리아졸, 테트라졸, 티아디아졸, 피리딘, 피란, 티오피란, 키놀린, 이소키놀린, 피리다진, 피리미딘, 피라진 및 트리아진이다.
일반식 I의 화합물의 생리학적으로 적합한 산 부가염들은, 예를 들어 황산, 인산, 또는 할로겐화수소산, 바람직하게는 염산과 같은 무기산, 또는 예를 들어 말산, 푸마르산, 젖산, 타르타르산, 시트르산과 같은 저급지방족 모노카르복실산, 디카르복실산, 또는 트리카르복실산들과 같은 유기산, 또는 예를 들어 메탄설폰산 또는 트리플루오로메탄설폰산과 같은 저급 알칸설폰산과 같은 설폰산, 또는 p-톨루엔설폰산과 같은 할로겐 또는 저급 알킬에 의해 벤젠고리에서 선택적으로 치환된 벤젠설폰산의 통상적인 염들이다. 일반식 I의 화합물의 염산염이 바람직하다.
R3 및 R4가 모두 수소원자가 아닌 일반식 I의 화합물 및 이들의 생리학적으로 허용가능한 산 부가염은, 일반식 Ⅱ의 화합물을,
Figure 112008048613453-PCT00002
일반식 Ⅲ의 설파모일클로라이드와 반응시킴으로써
Figure 112008048613453-PCT00003
일반식 IV의 화합물을 얻고,
Figure 112008048613453-PCT00004
이어서, 일반식 IV의 화합물을 아민 H2NR1과 반응시켜 일반식 V의 화합물을 얻고,
Figure 112008048613453-PCT00005
일반식 V의 화합물을, X가 Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 선택되는 R2X와 더 반응시켜 일반식 I의 화합물을 얻는다.
Figure 112008048613453-PCT00006
또는, R3과 R4 모두 수소원자가 아닌 일반식 I의 화합물은, 일반식 IV의 화합물을 아민 HNR1R2와 반응시켜 일반식 I의 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112008048613453-PCT00007
R3 및 R4가 모두 수소원자인 일반식 I의 화합물은, 일반식 Ⅱ의 화합물을,
Figure 112008048613453-PCT00008
보호기(PG), 바람직하게는 tert-부틸옥시카르보닐 또는 벤질로 보호되는, 하기 일반식 Ⅵa의 설파모일클로라이드 또는 일반식 Ⅵb의 시약과 반응시켜,
Figure 112008048613453-PCT00009
일반식 Ⅶ의 화합물을 제조하고,
Figure 112008048613453-PCT00010
이어서, 일반식 Ⅶ의 화합물을 아민 H2NR1과 반응시켜 일반식 Ⅷ의 화합물을 제조하고,
Figure 112008048613453-PCT00011
일반식 Ⅷ의 화합물을, X가 Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 선택되는 R2X와 더 반응시켜, 일반식 Ⅸ의 화합물을 제조하고,
Figure 112008048613453-PCT00012
이어서, 적합한 조건하에서, 얻어진 중간체 생성물로부터 보호기 PG를 제거함으로써, R3 및 R4가 모두 수소원자인 일반식 I의 화합물을 제조한다. 만일 보호기가 tert-부틸옥시카르보닐이면, 보호기는 산성조건하에서, 바람직하게는 염산의 존재하에서 제거될 수 있다. 만일 보호기가 벤질이면, 보호기는 바람직하게는 수소 및 팔라듐과 같은 촉매의 존재하에서 수소화반응에 따라 제거될 수 있다.
또는, R3 및 R4가 모두 수소원자인 일반식 I의 화합물은, 일반식 Ⅶ의 화합물을 아민 HNR1R2와 반응시켜 일반식 Ⅸ의 화합물을 제조하고,
Figure 112008048613453-PCT00013
이어서, 적합한 조건하에서, 얻어진 중간체 생성물로부터 보호기 PG를 제거하여, R3 및 R4가 모두 수소원자인 일반식 I의 화합물을 제조한다. 만일 보호기가 tert-부틸옥시카르보닐이면, 보호기는 산성조건하에서, 바람직하게는 염산의 존재하에서 제거될 수 있다. 만일, 보호기가 벤질이면, 보호기는 바람직하게는 수소 및 팔라듐과 같은 촉매의 존재하에서 수소화반응에 따라 제거될 수 있다.
R2가 메틸렌 스페이서 CH2를 포함하는 일반식 I의 화합물은, 일반식 Ⅹ의 화합물을
Figure 112008048613453-PCT00014
보호제 PG와 반응시켜 일반식 XI의 화합물을 제조하고,
Figure 112008048613453-PCT00015
이어서 일반식 XI의 화합물을 알데히드 R2'-CHO와 반응시켜, 일반식 XⅡ의 화합물을 제조하고,
Figure 112008048613453-PCT00016
(여기에서 R2'는 알킬; 시클로알킬; 비치환 또는 치환되지만 퓨란 또는 퓨라닐에 의해서는 치환되지 않은 알킬렌아릴; 알킬렌알콕시; 및 알킬렌시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다)
이어서, 일반식 XⅡ의 화합물의 보호기 PG를 적합한 조건하에서 제거한 후, 비보호된 화합물을 설파모일클로라이드 ClSO2-NH2와 반응시켜 일반식 I의 화합물을 제조한다. 만일 보호기가 tert-부틸옥시카르보닐이면, 보호기는 산성조건하에서, 바람직하게는 염산 존재하에서 제거될 수 있다. 만일 보호기가 벤질이면, 보호기는 바람직하게는 수소 및 팔라듐과 같은 촉매존재하에서, 수소화반응에 의해 제거될 수 있다.
또는, R2가 메틸렌 스페이서 CH2를 포함하는 일반식 I의 화합물은, 적합한 조건하에서 일반식 XⅡ의 화합물의 보호기 PG를 제거함으로써 제조될 수 있고, 이어서 비보호된 화합물은 보호기, 바람직하게는 tert-부틸옥시카르보닐 또는 벤질과 같은 보호기로 보호되는 일반식 Ⅵa의 설파모일클로라이드 또는 일반식 Ⅵb의 시약과 반응시켜,
Figure 112008048613453-PCT00017
일반식 XⅢ의 화합물을 얻고,
Figure 112008048613453-PCT00018
이어서, 적합한 조건하에서, 얻어진 중간체 생성물로부터 보호기 PG를 제거함으로써 R3 및 R4가 모두 수소원자인 일반식 I의 화합물을 제조한다. 만일 보호기가 tert-부틸옥시카르보닐이면, 보호기는 산성조건하에서, 바람직하게는 염산의 존재하에서 제거될 수 있다. 만일 보호기가 벤질이면, 보호기는 바람직하게는 수소 및 팔라듐과 같은 촉매의 존재하에서 수소화반응으로 제거될 수 있다.
또 다른 대안으로서, R2가 메틸렌 스페이서 CH2를 포함하는 일반식 I의 화합물은 일반식 X의 화합물을,
Figure 112008048613453-PCT00019
보호제 PG와 반응시켜, 일반식 XI의 화합물을 얻고,
Figure 112008048613453-PCT00020
이어서, 일반식 XI의 화합물을 케톤 R2'-COR1'과 반응시켜, 일반식 XⅣ의 화합물을 얻고,
Figure 112008048613453-PCT00021
(여기에서 R1'는 알킬; 알킬렌알콕시; 알킬렌시클로알킬; 알킬렌아릴; 알킬렌아릴렌알킬; 알킬렌아릴렌할로겐; 알킬렌아릴렌옥시알킬; 알킬렌아릴렌디알킬아민; 및 비치환 또는 알킬, 알콕시, 할로겐, CN, CF3로 치환된 알킬렌헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2'는 알킬; 시클로알킬; 비치환 또는 치환되지만 퓨란 또는 퓨라닐에 의해서는 치환되지 않은 알킬렌아릴; 알킬렌알콕시; 및 알킬렌시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다)
이어서, 적합한 조건하에서, 일반식 XIV의 화합물의 보호기 PG를 제거하고, 이어 비보호 화합물을 보호기 PG, 바람직하게는 tert-부틸옥시카르보닐 또는 벤질과 같은 보호기로 보호되는 일반식 VIa의 설파모일클로라이드 또는 일반식 VIb의 시약과 반응시켜,
Figure 112008048613453-PCT00022
일반식 XV의 화합물을 제조하고,
Figure 112008048613453-PCT00023
이어서, 적합한 조건하에서, 얻어진 중간체 생성물로부터 보호기 PG를 제거함으로써, R3 및 R4가 모두 수소원자인 일반식 I의 화합물을 제조한다. 만일 보호기가 tert-부틸옥시카르보닐이면, 보호기는 산성조건하에서, 바람직하게는 염산의 존재하에서 제거될 수 있고, 보호기가 벤질이면, 보호기는 바람직하게는 수소와 팔라듐과 같은 촉매존재하에서 수소화반응에 따라서 제거될 수 있다.
또한, 일반식 I의 화합물은 하기 일반식 Ⅱ의 화합물을,
Figure 112008048613453-PCT00024
보호제 PG와 반응시켜서 다음 일반식XⅦ의 화합물을 얻고,
Figure 112008048613453-PCT00025
이어서, 상기 일반식 XⅦ의 화합물을 아민 NHR1R2와 반응시켜서, 일반식 XⅧ의 화합물을 얻고,
Figure 112008048613453-PCT00026
이어서, 적합한 조건하에서, 일반식 XⅧ의 화합물의 보호기 PG를 제거하고, 비보호 화합물을 설파미드와 반응시켜 일반식 I의 화합물을 제조하거나, 또는 일반식 Ⅲ의 화합물과 반응시켜 일반식 I의 화합물을 제조하거나, 또는 일반식 Ⅵa 또는 Ⅵb의 화합물과 반응시켜 일반식 XIX의 화합물을 제조하고,
Figure 112008048613453-PCT00027
이어서, 적합한 조건하에서, 얻어진 중간체 생성물로부터 보호기 PG를 제거함으로써 일반식 I의 화합물을 제조한다. 만일, 보호기가 tert-부틸옥시카르보닐이면, 보호기는 산성조건하에서, 바람직하게는 염산의 존재하에서 제거할 수 있다. 보호기가 벤질이면, 보호기는 바람직하게는 수소 및 팔라듐과 같은 촉매의 존재하에서 수소화반응에 따라 제거될 수 있다.
다른 구체예에서, 일반식 I의 화합물은 일반식 XⅧa의 화합물을,
Figure 112008048613453-PCT00028
(여기에서 R2는 수소원자이다)
일반식 XX의 화합물과 반응시켜서,
Figure 112008048613453-PCT00029
(여기에서 R5는 알킬; 시클로알킬; 알킬, 알콕시, 할로겐, CN, CF3로 치환된 아릴; 비치환 또는 알킬, 알콕시, 할로겐, CN, CF3로 치환된 알킬렌아릴; 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다)
일반식 XXI의 화합물을 얻고,
Figure 112008048613453-PCT00030
이어서, 적합한 조건하에서, 일반식 XXI의 화합물의 보호기 PG를 제거하고, 비보호 화합물을 설파미드와 반응시켜 일반식 I의 화합물을 제조하거나, 또는 일반식 Ⅲ의 화합물과 반응시켜 일반식 I의 화합물을 제조하거나, 또는 일반식 Ⅵa 또는 Ⅵb의 화합물과 반응시켜 일반식 XXⅡ의 화합물을 제조하고,
Figure 112008048613453-PCT00031
이어서, 적합한 조건하에서, 얻어진 중간체 생성물로부터 보호기 PG를 제거함으로써 일반식 I의 화합물을 제조한다. 보호기가 t-부틸옥시카르보닐이면, 이는 산성조건하에서, 바람직하게는 염산의 존재하에서 제거될 수 있다. 보호기가 벤질이면, 이는 바람직하게는 수소 및 팔라듐과 같은 촉매의 존재하에서 수소화 반응에 따라서 제거될 수 있다.
또한, 일반식 I의 화합물은, R1이 수소원자인 일반식 XⅧa의 화합물을,
Figure 112008048613453-PCT00032
일반식 XXⅢ의 화합물과 반응시켜,
Figure 112008048613453-PCT00033
(여기에서, R6은 알킬; 비치환 또는 알킬, 알콕시, 할로겐, CF3, CN에 의해 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다)
일반식 XXⅣ의 화합물을 얻고,
Figure 112008048613453-PCT00034
이어서, 적합한 조건하에서, 일반식 XXⅣ의 화합물의 보호기 PG를 제거하고, 비보호 화합물을 설파미드와 반응시켜 일반식 I의 화합물을 제조하거나, 또는 일반식 Ⅲ의 화합물과 반응시켜 일반식 I의 화합물을 제조하거나, 또는 일반식 Ⅵa 또는 Ⅵb의 화합물과 반응시켜 일반식 XXⅤ의 화합물을 제조하고,
Figure 112008048613453-PCT00035
이어서, 적합한 조건하에서, 얻어진 중간체 생성물로부터 보호기 PG를 제거함으로써 일반식 I의 화합물을 제조한다. 만일 보호기가 tert-부틸옥시카르보닐이면, 이는 산성조건하에서, 바람직하게는 염산의 존재하에서 제거될 수 있다. 만일 보호기가 벤질이면, 이는 바람직하게는 수소 및 팔라듐과 같은 촉매의 존재하에서 수소화 반응에 따라서 제거될 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 일반식 I의 화합물은 일반식 XI의 화합물을,
Figure 112008048613453-PCT00036
일반식 XXⅢ의 화합물과 반응시켜 일반식 XXⅥ의 화합물을 얻고,
Figure 112008048613453-PCT00037
이어서, 적합한 조건하에서, 일반식 XXⅥ의 화합물의 보호기 PG를 제거하고, 비보호 화합물을 설파미드와 반응시켜 일반식 I의 화합물을 제조하거나, 또는 일반식 Ⅲ의 화합물과 반응시켜 일반식 I의 화합물을 제조하거나, 또는 일반식 Ⅵa 또는 Ⅵb의 화합물과 반응시켜 일반식 XXⅦ의 화합물을 얻고,
Figure 112008048613453-PCT00038
이어서, 적합한 조건하에서, 얻어진 중간체 생성물로부터 보호기 PG를 제거함으로써 일반식 I의 화합물을 제조한다. 만일 보호기가 tert-부틸옥시카르보닐이면, 이는 산성조건하에서, 바람직하게는 염산의 존재하에서 제거될 수 있고, 만일 보호기가 벤질이면, 이는 바람직하게는 수소 및 팔라듐과 같은 촉매의 존재하에서, 수소화 반응에 따라서 제거될 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 일반식 I의 화합물은 일반식 Ⅷ의 화합물을,
Figure 112008048613453-PCT00039
하기 일반식 XX의 화합물과 반응시켜,
Figure 112008048613453-PCT00040
일반식 XXⅧ의 화합물을 얻고,
Figure 112008048613453-PCT00041
이어서, 적합한 조건하에서, 일반식 XXⅧ의 화합물의 보호기 PG를 제거함으로써 일반식 I의 화합물을 제조한다. 만일 보호기가 tert-부틸옥시카르보닐이면, 이는 산성조건하에서, 바람직하게는 염산의 존재하에서 제거될 수 있고, 만일 보호기가 벤질이면, 이는 바람직하게는 수소 및 팔라듐과 같은 촉매의 존재하에서, 수소화 반응에 따라서 제거될 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 일반식 I의 화합물은 일반식 XI의 화합물을,
Figure 112008048613453-PCT00042
일반식 XXⅨ의 화합물과 반응시켜,
Figure 112008048613453-PCT00043
일반식 XXX의 화합물을 얻고,
Figure 112008048613453-PCT00044
이어서, 적합한 조건하에서, 일반식 XXX의 화합물의 보호기 PG를 제거함으로써 일반식 XXXI의 화합물을 제조하고,
Figure 112008048613453-PCT00045
더 나아가, 일반식 XXXI의 화합물을 일반식 Ⅲ의 설파모일클로라이드와 반응시켜 일반식 I의 화합물을 제조하거나, 또는 상기 일반식 XXXI의 화합물을 일반식 Ⅵa 또는 Ⅵb의 화합물과 반응시켜 일반식 XXXⅡ의 화합물을 제조하고,
Figure 112008048613453-PCT00046
이어서, 적합한 조건하에서, 상기 일반식 XXXⅡ의 화합물의 보호기 PG를 제거함으로써 일반식 I의 화합물을 제조한다. 만일 보호기가 tert-부틸옥시카르보닐이면, 이는 산성조건하에서, 바람직하게는 염산의 존재하에서 제거될 수 있고, 만일 보호기가 벤질이면, 이는 바람직하게는 수소 및 팔라듐과 같은 촉매의 존재하에서, 수소화 반응에 따라서 제거될 수 있다.
만일 필요하다면, R3 및 R4에서의 치환패턴과는 독립적으로, 얻어진 일반식 I의 화합물의 유리염기를 이들의 생리학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환시키거나, 또는 R3 및 R4에서의 치환패턴과는 독립적으로, 얻어진 일반식 I의 화합물의 산 부가염을 일반식 I의 화합물의 유리염기로 전환시킬 수 있다.
또 다른 일면에서, 본 발명은 또한 치료적 효과량의 일반식 I의 화합물 또는 이의 생리학적으로 적합한 산 부가염을 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물 또는 인간에서 녹내장, 간질, 양극성 장애, 편두통, 신경통, 비만, Ⅱ형 당뇨병, 대사증후군, 알코올 의존증 및/또는 암, 및 이에 부수하는 그리고/또는 2차적인 질병들 또는 상태들의 치료 또는 예방방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 비만이란, 비만에 관한 의학적인 정의에 제한되지 않고, 바람직한 대체 정의를 포함하여; 체중의 증가를 야기하는 체내 지방의 모든 형태의 증가를 포함하는 것을 의미한다. 따라서, 본 발명은 또한, 미용적 체중 감소와 같은, 비의학적인 체중손실에 관한 것으로, 일반적으로 체형을 개선시키는 것을 포함한다. 또한, 용어 '비만'이란, 약물에 의한 비만 및/또는 청소년비만도 포함한다.
본 발명에 따른, 포유동물 및 인간에서 비만에 부수하는 그리고/또는 2차적인 질병 또는 상태에는, 특히 대사장애 및/또는 X 증후군(syndrome X) 및 심혈관계질환이 포함된다.
본 출원에서 사용되는 "대사장애"라는 용어는 복부 비만 이외에 주로 고혈압, 특히 동맥고혈압; 인슐린 저항성, 특히 당뇨병 Ⅱ형; 포도당 내성; 이상지질단백혈증(dyslipoproteinaemia), 특히 낮은 HDL-콜레스테롤 수치와 함께 나타나는 이상지질단백혈증에 수반하는 과트리글리세라이드혈증, 및 통풍(gout)을 일으킬 수 있는 고요산혈증을 포함하는 임상적 소견의 복합증상을 모두 포함하는 개념이다. 미국심장학회(American Heart Association)의 정보에 따르면, 대사장애는 인슐린 저항성과 밀접하게 연관되어 있다. 몇몇의 사람들은 유전적으로 인슐린 저항성에 걸리기 쉽다. 과도한 체지방 및 신체활동부족과 같은 후천적 요인은 이러한 사람들에게 있어서 인슐린 저항성과 대사장애를 야기할 수 있다. 인슐린 저항성이 있는 사람들의 대부분은 복부비만이다. 인슐린 저항성과 대사위험 인자 간의 분자수준의 생물학적 메카니즘은 완전히 규명되지 않고 있고, 매우 복잡한 것으로 여겨진다. 진행중인 대사장애의 위험을 갖고 있는 첫번째 군의 사람들은 인슐린 작용에 결점을 갖고 있고, 혈중에 적절한 수준의 당 수치를 유지할 수 없는 당뇨병을 앓고 있다. 두번째군은 주로 고혈압을 앓고 있는 사람들로, 비당뇨성 인슐린 저항성을 갖고 있으나, 과도한 인슐린분비에 의해 인슐린 저항성이 상쇄되는 사람들이다. 이러한 증상은 고인슐린증으로 알려져 있다. 세번째 군은 심장마비 생존자들로, 고혈압과 달리, 비정상적인 당 수치가 나타나지 않는 고인슐린증을 갖는 사람들이다. 대사장애는 미국과 같은 고도로 선진화된 국가에서 점차 증가하여 일반화되고 있는데, 미국에서는 미국의 성인 중 약 20~25%정도가 대사장애를 갖는 것으로 추정된다. 대사장애를 진단하기 위한 잘 정립된 기준들은 없다.
제3차 성인 콜레스테롤 관리지침(the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel Ⅲ)의해 제안된 기준이 가장 널리 통용되고 있다. 이 ATPⅢ 기준에 따르면, 다음의 요소들 중 3개 이상이 존재하는 경우에 대사장애로 판명될 수 있다:
·허리둘레에 의해 측정되는 복부비만(남성-40인치 초과, 여성-35인치 초과)
·150mg/dL 이상의 공복혈중중성지방
·혈중 HDL 콜레스테롤(남성-40mg/dL 미만, 여성-50mg/dL 미만)
·130/85mmHg 이상의 혈압
·110mg/dL 이상의 공복혈당
"X 증후군"이라는 용어는 "대사장애"라는 용어와 밀접한 관련이 있고, 종종 대사장애와 동일한 질병 또는 상태를 의미하는 것으로 일컬어진다. 그러나 미국심장학회 출처의 정보에 의하면, "X 증후군"이라는 용어는 가슴통증과 허혈성 심질환이 있음을 암시하는 심전도 변화가 있으나, 혈관촬영에 의해서 관상동맥질환의 징후가 발견되지 않는 심장 상태를 또한 의미한다. 심장 X 증후군이 있는 환자는 종종 지질이상 증세를 갖는다.
일반적으로 비만과 연관된 "심장혈관질환"이라는 용어는, 예를 들어 뇌졸중 위험증가시 수반될 수 있는 심부전, 뇌혈관질환, 및 말초 폐색성 동맥질환을 유발할 수 있는 관상동맥심장질환을 의미하는 것으로 이해된다.
또한, 일반식 Ⅰ의 화합물 또는 이들의 생리학적으로 적합한 산 부가염은, 그들의 고유한 특성으로 인해, 비만과 관련이 없는 당뇨병성 상태나 질환의 치료에 유용할 것으로 기대된다. 이러한 당뇨병성 상태나 질환은, 예를 들어 Ⅱ형 당뇨병, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 망막병변, 당뇨병성 신(콩팥)증, 당뇨병성 미세혈관병증, 또는 당뇨병성 대혈관병증 등을 포함한다.
비만에 부수하는 그리고/또는 2차적인 다른 질병들은 담석형성과 같은 담낭질환, 수면성무호흡증후군, 골관절염과 같은 정형외과적 합병증 및 정신사회적 장애일 수 있다.
또한, 일반식 Ⅰ의 화합물은 포유류 및 인간의 간질의 예방 또는 치료를 위한 경련방지제로 유용할 수 있다.
본 발명에 따른 일반식 Ⅰ의 화합물은, 특히 서브타입 Ⅱ 및/또는 Ⅴ의 인간 탄산탈수효소 동위효소와 같은, 포유류의 탄산탈수효소의 억제제이다.
약리학적 시험방법
약리학적 시험방법에서 인용된 실시예의 번호는 이하의 제조예와 관련된다.
1. 인간 탄산탈수효소 동위효소Ⅱ( hCA Ⅱ)의 시험관내 억제
96 웰(well) 마이크로플레이트(microplate)내에서 일반식 I의 시험 화합물을 자동 피펫터(CyBiWell®)를 사용하여 재증류수(aqua bidest)로 희석시켰다. 희석 플레이트들로부터 분액 20μl씩을 피펫팅측점(Tecan Genesis®)을 갖는 96 웰 블랙 분석플레이트로 옮겼다. 2번째 단계로, 148μl(20mM, pH7.4)의 인산칼륨 완충액을 첨가하고, 3번째 단계로 20μl의 효소용액(인산칼륨 완충액에 용해된, 적혈구 유래의 인간탄산탈수효소 동위효소 Ⅱ(Sigma-Aldrich) 1μl을 60분 동안 실온에서 배양하였고, 예비배양기간(FLU-1)의 종료시에 형광신호(Tecan Ultraⓐ 형광측정기; 여기파장:280nm; 방출파장:465nm)를 읽었다. 예비배양시간 후에, 20μl의 단실아미드 수용액(염산에 용해된 1mM 단실아미드(Sigma-Aldrich))이 첨가되었고, 37℃에서 60분 동안 매 10분마다 형광신호를 읽었다. 계산을 위해서, 60분 시점(FLU-2)의 형광데이터를 이용하였다. 분석혼합물의 총 부피는 208μl에 상당하였다. 탄산탈수효소 Ⅱ의 최종농도는 10-7M/L, 단실아미드의 최종농도는 2.25×10-6 및 화합물들의 최종농도는 10-8M/L~10-5M/L이었다. 화합물 용매로서 DMSO의 최종농도는 0.1mM이었다. 또한, 각 마이크로플레이트는 화합물과 효소가 없는 블랭크(blank)를 포함하고 있고, 화합물과 에톡스졸아미드(ethoxzolamide)(최종 농도 5×10-8M/L)가 없는 대조군을 포함하고 있다. 모든 데이터는 1회 측정치를 반영한다. 데이터는 다음의 공식에 의해 계산된 %억제율로서 나타내었다.
% 억제율= 100((1-(FLU-2화합물-FLU-2블랭크-FLU-1화합물+FLU-1블랭크)/(FLU-2대조군-FLU-2블랭크-FLU-1대조군-FLU-1블랭크))
각각의 화합물에 대한 %억제율 데이터와 각각의 최종 농도를, 프리즘(Prism)4 소프트웨어를 사용한 IC50 계산을 위해 이용하였다. 비선형 회귀분석(curve-fit)(다양한 경사도 및 최저 0~최고 100의 제한을 갖는 S형 투여량 반응)을 위한 프리즘 알고리즘을 적용하여 농도 작용계수를 계산하였다
이 시험 모델에서, 하기의 표 1에 나타낸 일반식 Ⅰ의 시험 물질들은 하기와 같은 IC50 값을 나타내었다:
표 1 시험 물질의 시험관내 hCA Ⅱ 억제효과
Figure 112008048613453-PCT00047
2. 생쥐에 대한 급성 생체내 먹이 섭취 시험
수컷 또는 암컷의 C57BI/6 생쥐(군 당 개체수 n=8~12)로 실험을 수행하였다. 생쥐를 12/12시간씩 명/암 순환(22시부터 점등)을 반복하는 조건에 두었다. 먹이(고칼로리 식이)와 물은 자유롭게 섭취할 수 있도록 두었다. 먹이섭취와 물 소비는 매일 측정하였다. 일반식 Ⅰ의 시험 화합물을 물 중의 1% 메틸셀룰로오스 및 2%(v/v)의 폴록사머 188(Lutrol F68®)에 현탁하고, 이를 하루에 생쥐 무게(kg)당 100mg의 투여량으로 구강투여를 하였다. 투여량의 절반을 오전 7시~9시에 투여하였고, 나머지 절반은 15시~15시30분사이에 투여하였다.
위에서 설명한 시험 모델에서, 이하의 표 2에서 나타낸 바와 같이, 대조군과 비교할 때 시험물질로 인하여 동물의 24시간 먹이섭취율이 감소되었다.
표 2 시험물질이 먹이섭취에 미치는 영향
Figure 112008048613453-PCT00048
또한 본 발명은 일반식 Ⅰ의 화합물 또는 그것의 생리학적으로 허용가능한 산 부가염의 약물학적 효과량 및 통상적인 약제학적으로 허용가능한 보조제 및/또는 담체들을 더 포함하는 약제학적 조성물 또는 의약을 제공한다.
적합한 약제학적으로 허용가능한 보조제들 및/또는 담체들은 당업자에게 잘 알려져 있고, 이들은 약제학적 등급의 전분, 만니톨, 젖당, 스테아린산 마그네슘, 사카린 나트륨, 활석, 셀룰로오스, 포도당, 과당(또는 다른 당), 탄산마그네슘, 젤라틴, 오일, 알코올, 계면활성제, 유화제 또는 물(바람직하게는 멸균수)을 포함한다. 조성물은 조성물의 혼합제제일 수 있고, 또는 동시적, 개별적 또는 순차적인 사용(투여를 포함한다)을 위한 조합제제일 수 있다. 전술한 증상들에 대하여 이용하기 위한 본 발명에 따른 화합물 또는 그들의 생리학적으로 허용가능한 산 부가염은 어떤 편리한 방법, 예를 들어 경구투여(흡입을 포함한다), 비경구투여, 점막투여(예를 들어, 구강, 설하선, 비강), 직장투여 또는 경피 투여에 의해 투여될 수 있고, 그에 따라 조성물은 적절하게 제제화 될 수 있다. 경구투여를 위해서는, 화합물은 액체 또는 고체, 예를 들면 용액, 시럽, 현탁액 또는 에멀젼, 정제, 캡슐 및 마름모형 정제(lozenge)로 제제화될 수 있다. 액체형 제제는 일반적으로 적절한 수성 또는 비-수성 액체 담체(들), 예를 들면 물, 에탄올, 글리세린, 폴리에틸렌글리콜 또는 오일 내의 본 발명의 화합물 또는 그것의 생리학적으로 허용가능한 산 부가염의 현탁액 또는 용액으로 이루어진다.
또한 상기 제제는 현탁화제, 보존제, 착향제 또는 착색제를 포함할 수 있다. 정제형 조성물은 고체 제제를 제조하는데 통상적으로 사용되는 적합한 약제학적 담체(들)의 어느 것을 사용함으로써 제조할 수 있다. 이러한 담체들의 예로는 스테아린산 마그네슘, 전분, 젖당, 과당 및 미세결정성 셀룰로오스를 포함한다. 캡슐형 조성물은 통상의 캡슐화 공정을 사용하여 제조할 수 있다. 예를 들면, 표준 담체들을 사용하여, 활성성분을 포함하는 분말, 미립자 또는 펠릿을 제조하고, 그 다음 이것을 경질의 젤라틴 캡슐에 채울 수 있다; 또는, 어떤 적합한 약제학적 담체(들), 예를 들면, 수성 검(gums), 셀룰로오스, 실리케이트 또는 오일을 사용하여 분산액 또는 현탁액을 제조하고, 상기 분산액 또는 현탁액을 연질의 젤라틴 캡슐에 채울 수 있다. 구강 투여용 조성물은, 예를 들면, 정제 또는 캡슐 표면을 코팅함으로써, 소화관을 통과하면서 이의 활성성분이 분해되는 것을 막을 수 있도록 설계될 수 있다. 전형적인 비경구용 조성물은 멸균된 수성 또는 비수성 담체 또는 비경구적으로 허용가능한 오일, 예를 들면 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 레시틴, 낙화생유, 또는 참깨유내의 본 발명의 화합물 또는 그것의 생리학적으로 허용가능한 산 부가염의 용액 또는 현탁액으로 이루어진다. 또는, 상기 용액을 동결건조한 다음, 투여 직전에 적합한 용매를 사용하여 재구성할 수도 있다. 비강 또는 경구투여용 조성물은 에어로졸, 드롭(drops), 겔 및 분말로 편리하게 제제화될 수 있다.
에어로졸 제제는, 전형적으로 생리학적으로 허용가능한 수성 또는 비수성 용매내의 활성물질의 용액 또는 균질 현탁액을 포함하고, 통상적으로 밀봉된 용기내의 무균상태 단일투여포장 또는 다투여포장으로 제공되는데, 이는 분무장치를 포함한 카트리지 또는 재충전 형태를 취할 수 있다. 또는, 상기 밀봉용기는 1회투여용 비강 흡입기 또는 일단 용기 내의 내용물을 모두 소비하면 폐기하도록 의도된 계량 밸브가 장착된 에어로졸 투여기와 같은 단일의 투여기구일 수 있다. 투여형태가 에어로졸 투여기를 포함하는 경우, 이는 약제학적으로 허용가능한 추진제를 포함할 것이다. 에어로졸 투여형태는 펌프분무기의 형태를 취할 수도 있다. 구강용 또는 설하선용 투여에 적합한 조성물은 정제, 마름모형 정제 및 패스틸(pastill)을 포함하고, 상기 활성성분은 당 및 아라비아고무, 트래거캔스 고무, 또는 젤라틴 및 글리세린과 같은 담체와 함께 제제화된다. 직장(rectal) 또는 질(vaginal) 투여용 조성물은 편리하게는 좌약형(코코아 버터와 같은 통상적인 좌제의 기본물질을 함유한다), 질좌약형, 질정제형, 폼(foam) 또는 관장제형의 알맞은 형태이다. 경피 투여에 적합한 조성물에는 연고, 겔, 패치 및 분말주사를 포함하는 주사가 포함된다. 편리하게는, 상기 조성물은 정제, 캡슐 또는 앰플과 같은 단위투여형태이다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 비만 및 이에 부수하는 그리고/또는 2차적인 질병; 다른 의학적 체중감소 및 비의학적 관련 체중감소; 및/또는 당뇨 상태 또는 당뇨병의 예방 및/또는 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물 및 이들의 생리학적으로 허용가능한 산 부가염은 일반적으로, 여기에서 개시된 화합물의 존재에 의해, 본 발명의 중요한 신규의 구체예인 약제학적 조성물로서 투여된다. 본 발명의 구체예에서, 본 발명의 약제학적 조성물의 하나 이상의 성분으로 채워진 하나 이상의 포장용기(들)을 포함하는 약제학적 팩(pack) 또는 키트가 제공된다. 이러한 포장용기(들)에는, 사용방법 또는 인간 또는 동물에 투여하기 위한 제조기관, 사용기관 또는 판매기관에 의한 승인을 반영하는 공지인, 약제학적 생산품의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부기관에 의해 규정된 형태의 공지와 같은 다양한 서면들이 수반될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은, 기술한 바와 같은 약제학적 조성물의 제조방법을 제공한다. 상기 방법은 당 분야에 공지된 표준 기술들에 의해 수행될 수 있고, 이는 본 발명에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 보조제 및/또는 담체를 조합하는 것을 포함한다. 본 조성물은 정제, 액체, 캡슐 및 분말 또는 식품 형태, 예를 들면, 기능성 식품과 같은 형태의 어느 것이나 될 수 있다. 후자의 경우, 상기 식품은 그 자체로 약제학적으로 허용가능한 담체로 기능할 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 조성물은, 바람직하게는, 그것을 필요로 하는 환자에게 상기 상태, 장애, 또는 질병의 증상의 예방 및/또는 치료에 충분한 양으로 투여된다. 본 발명의 모든 양태에 대하여, 특히 의학적인 면에서, 화합물 또는 조성물의 투여는 궁극적으로는 치료자가 결정하고, 사용된 화합물, 동물의 종류, 나이, 무게, 증세의 심각성, 투여방법, 부작용 및/또는 다른 금기사항과 같은 요소들을 고려한 투여요법에 따른다. 특정 투여량의 범위는 환자의 증세경과 및 회복과정을 전체적으로 검토하여 표준설계의 임상시험에 의해 결정될 수 있다. 그러한 임상시험은 동물에게 견딜 수 있는 낮은 백분율의 최대투여량을 인간의 개시 투여량으로서 사용하여, 투여량을 점진적으로 증가시켜 행할 수 있다. 본 발명의 생리학적으로 허용가능한 화합물은 통상적으로, 예를 들면, 자유 염기로서 계산된 상기 일반식 Ⅰ의 화합물 또는 그것의 생리학적으로 허용가능한 염의 구강투여량은 1mg~2000mg, 바람직하게는 30mg~1000mg, 예를 들면 10mg~250mg, 또는 정맥, 피하, 또는 근육투여량은 0.1mg~100mg, 바람직하게는 0.1mg~50mg, 예를 들면 1mg~25mg이 되도록 하는 1일 투여량 처방(성인 환자의 경우)에 따라 1일 당 1~4회 투여될 것이다. 또한, 본 발명에 따라 사용되는 화합물은 아동 또는 청소년에 투여될 수 있는데, 이 경우 개별 투여요법은 특별히 치료자에 의해 철저하게 조절되어야 하고, 대개는 성인에게 투여되는 양보다 적은 양이 투여될 것이다.
본 발명의 화합물은 지속적인 치료 기간, 예를 들면 적어도 1주일, 보통은 몇 주에서 몇 달간의 더 긴 기간동안 적절하게 투여될 것이다. 또한 본 발명은, 본 발명의 다른 일면에 따른 상기 화합물을, 바람직하게는 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 체중유지, 또는 미용적인 체중 감소를 위한 미용적인 방법(비치료적인)을 제공한다.
바람직하게는, 상기 화합물 또는 조성물은 그것을 필요로 하는 또는 절실히 필요로 하는 대상에게, 체중의 유지 또는 미용적인 체중 감소를 위해 충분한 양으로 투여된다.
또 다른 측면에서, 본 발명에 따른 일반식 Ⅰ의 화합물 및 이들의 생리학적으로 허용가능한 산 부가염은 항당뇨제; 항비만제 또는 식욕조절제; 심혈관계 활성제, 특히 항고혈압제; 이뇨제; 지질농도를 변경하는 활성제, 특히 지질강하제; 및 당뇨 또는 당뇨와 관련한 합병증의 치료 및/또는 예방을 위한 활성제로부터 선택되는 하나 이상의 활성제와 조합하여(약제학적 조합조성물로서) 적절하게 투여될 수 있다.
적합한 항당뇨제는 예를 들면, 인슐린, 아밀린, GLP-1 및 GLP-2 유도체, 예를 들면, WO 98/08871에 개시된 것들, 및 구강활성 저혈당 활성성분들을 포함한다. 상기 구강활성 저혈당 활성성분은, 바람직하게는 설포닐유레아, 예를 들면 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리메피리드, 글리피지드, 글리퀴돈, 글리속제피드(glisoxepide), 글리보무리드(glibomurid) 또는 글리클라지드; 비구아니드, 예를 들면 메트포르민; 메글리티니드, 예를 들면 레파글리니드; β-3 아드레날린 작동제; 옥사디아졸리딘디온; 글리코시다제 억제제, 예를 들면 미글리톤 또는 아카보스와 같은 α-글리코시다제 억제제; 글루카곤 수용체 길항제, GLP-1 작동제, 디아족시드 또는 WO 97/26265 또는 WO 99/03861에 개시된 것과 같은 칼륨 채널 오프너; CB-1 (카나비노이드-1 수용체) 길항제/역작동제; 티아졸리딘디온, 예를 들면 트로글리타존, 시글리타존, 피오글리타존, 로지글리타존 또는 WO 97/41097에 개시된 화합물, 특히 5-[[4-[(3,4-디히드로-3-메틸-4-옥소-2-퀴나졸리닐메톡시]페닐]메틸]-2,4-티아졸리딘디온과 같은 인슐린 감작제; 인슐린 수용체 키나아제 활성제; 글루코오스 신합성 및/또는 글리코겐 분해의 자극과 연관된, 예를 들면 글리코겐 인산화 효소와 같은 간 효소의 억제제; 및 포도당 흡수 및 포도당 분비의 조절제를 포함한다.
적합한 항비만제 또는 식욕조절제는 하나 이상의 5-HT(세로토닌) 운반체 억제제, NE(노르에피네프린) 운반체 억제제, CB-1(카나비노이드-1 수용체) 길항제/역작동제, 그렐린 항체, 그렐린 길항제, H3(히스타민 H3) 길항제/역작동제, MCH1R(멜라닌 농축 호르몬 1R) 길항제, MCH2R(멜라닌 농축 호르몬 2R) 작동제/길항제, NPY1(뉴로펩티드 Y Y1) 길항제, NPY2(뉴로펩티드 Y Y2) 작동제, NPY5(뉴로펩티드 Y Y5) 길항제, 렙틴, 렙틴 유도체, 오피오이드 길항제, 오렉신 길항제, BRS3(봄베신 수용체 서브타입 3) 작동제, CCK-A(콜레시스토키닌-A) 작동제, CNTF(섬모신경영양인자), CNTF 유도체, GHS(성장호르몬 분비촉진 수용체) 작동제, SHT2c(세로토닌 수용체 2c) 작동제, Mc3r(멜라노코르틴 3 수용체) 작동제, Mc4r(멜라노코르틴 4 수용체) 작동제, 모노아민 재흡수 억제제, 세로토닌 재흡수 억제제, GLP-1(글루카곤 유사 펩티드 1) 작동제, 토피라메이트, 피토팜 화합물 57, ACC2(아세틸-CoA 카르복실라아제-2) 억제제, β3 아드레날린 작동제, DGAT1(디아실글리세롤 아실트랜스퍼라아제 1) 억제제, DGAT2(디아실글리세롤 아실트랜스퍼라아제 2) 억제제, FAS(지방산 합성효소) 억제제, PDE(포스포디에스테라아제) 억제제, 갑상선 호르몬 B 작동제, UCP-1(탈공역 단백질 1), -2, 또는 -3 활성제, 아실-에스트로겐, 글루코코르티코이드 길항제, 11 HSD-1(11-β히드록시 스테로이드 디히드로게나아제 타입 1) 억제제, SCD-1(스테아로일-CoA 불포화화효소-1) 억제제, 디펩티딜 펩티다아제 Ⅳ(DP-Ⅳ) 억제제, 리파아제 억제제, 지방산 운반체 억제제, 디카르복실레이트 운반체 억제제, 포도당 운반체 억제제, 인산염 운반체 억제제 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 및 에스테르를 포함한다.
적합한 식욕조절제(식욕 억제제)는 시부트라민 또는 시부트라민의 모노- 및 비스메틸화 활성 대사물질; 펜플루라민 또는 덱스펜플루라민; 마진돌, 디에틸프로피온 또는 펜터민; 렙틴 또는 변성 렙틴; 덱스암페타민 및 암페타민을 포함한다.
적합한 리파아제 억제제는 올리스타트, 판클리신, 립스타틴(스트렙토마이세스 톡시트리시니( Streptomyces toxytricini)로부터 얻어짐)과 같은 미생물로부터 분리된 리파아제 억제제, 에베락톤 B(스트렙토마이세스 아부라비엔시스( Streptomyces aburaviensis)로부터 얻어짐), 다음의 화합물들의 합성 유도체들; Alizyme's ATL-962와 같은 2-옥시-4H-3,1-벤족사진-4-온 유도체 또는 구조적으로 관련된 화합물들; 2-아미노-4H-3,1-벤족사진-4-온 유도체 또는 리파아제 억제활성을 갖는 것으로 알려진 식물의 추출물, 예를 들면 알피니아 오피시나룸( Alpinia officinarum)의 추출물, 또는 3-메틸에테르갈란긴과 같은 추출물(A. officinarum 유래)로부터 분리된 화합물을 포함한다.
적합한 CB1 -카나비노이드 길항제는 리모나반트, SLV319, SR147778 및 CP-945598을 포함한다.
적합한 심혈관계 활성제는, 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제, 예를 들면 아비트사르탄(abitesartan), 벤질로사르탄(benzyllosartan), 칸데사르탄(candesartan), 엘리사르탄(elisartan), 엠부사르탄(embusartan), 에놀타소사르탄(enoltasosartan), 에프로사르탄(eprosartan), 폰사르탄(fonsartan), 포라사르탄(forasartan), 글리실로사르탄(glycyllosartan), 이르베사르탄(irbesartan), 이소테오린(isoteoline), 로사르탄(losartan), 밀파사르탄(milfasartan), 올메사르탄(olmesartan), 오포미사르탄(opomisartan), 프라토사르탄(pratosartan), 리피사르탄(ripisartan), 사프리사르탄(saprisartan), 사라라진(saralasin), 사르메신(sarmesin), 타소사르탄(tasosartan), 텔미사르탄(telmisartan), 발사르탄(valsartan), 졸라사르탄(zolasartan); Kissei KRH-94, Lusofarmaco LR-B/057, Lusofarmaco LR-B/081, Lusofarmaco LR B/087, Searle SC-52458, Sankyo CS-866, Takeda TAK-536, Uriach UR-7247, A-81282, A-81988, BIBR-363, BIBS39, BIBS-222, BMS-180560, BMS-184698, CGP-38560A, CGP-48369, CGP-49870, CGP-63170, CI-996, CV-11194, DA-2079, DE-3489, DMP-811, DuP-167, DuP-532, GA-0056, E-4177, EMD-66397, EMD-73495, EXP-063, EXP-929, EXP-3174, EXP-6155, EXP-6803, EXP-7711, EXP-9270, FK-739, HN-65021, HR-720, ICI-D6888, ICI-D7155, ICI-D8731, KRI-1177, KT3-671, KW-3433, L-158809, L-158978, L-159282, L-159689, L-159874, L-161177, L-162154, L-162234, L-162441, L-163007, L-163017, LY-235656, LY-285434, LY-301875, LY-302289, LY-315995, ME-3221, PD-123177, PD-123319, PD-150304, RG-13647, RWJ-38970, RWJ-46458, S-8307, S-8308, SL-91.0102, U-96849, U-97018, UP-269-6, UP-275-22, WAY-126227, WK-1492.2K, WK-1360, X-6803, XH-148, XR-510, YM-358, YM-31472, ZD-6888, ZD-7155 및 ZD-8731 또는 이들의 생리학적으로 허용가능한 염, 용매화합물, 전구약물(prodrug) 또는 에스테르; 다글루트릴(daglutril); 비-선택적 α-아드레날린성 수용체 길항제, 예를 들면 톨라졸린 또는 페녹시벤자민; 선택적 α-아드레날린성 수용체 길항제, 예를 들면 독사조신, 프라조신, 테라조신 또는 유라피딜; β-아드레날린성 수용체 길항제, 예를 들면 아세부토롤, 알프레노롤, 아테노롤, 베탁소롤, 비소프로롤, 부프라노롤, 카라조롤, 카르테오롤, 세리프로롤, 메핀도롤, 메티프라노롤, 메토프로롤, 나도롤, 옥스프레노롤, 펜부토롤, 핀도롤, 프로프라노롤, 소타롤 및 티모롤; α-아드레날린성 수용체 길항제와 β-아드레날린성 수용체 길항제의 혼합물, 예를 들면 카르베딜롤 또는 라베토롤; 신경절 차단제, 예를 들면 레세르핀 또는 구아네티딘; α2-아드레날린성 수용체 작동제(중심적으로 작용하는 α2-아드레날린성 수용체 작동제를 포함한다), 예를 들면 클로니딘, 구안파신, 구아나벤즈 메틸도파 및 목소니딘; 레닌-억제제, 예를 들면 알스키렌; ACE-억제제, 예를 들면 베나제프릴, 캅토프릴, 실라자프릴, 에날라프릴, 포시노프릴, 이미다프릴, 리시노프릴, 모엑시프릴, 퀴나프릴, 페린도프릴, 라미프릴, 스피라프릴 또는 트란도라프릴; 혼합 또는 선택적 엔도테린 수용체 길항제, 예를 들면, 아트라센탄, 보센탄, 클라조센탄, 다루센탄, 시탁스센탄, 테조센탄, BMS-193884 또는 J-104132; 직접 혈관확장제, 예를 들면 디아족시드, 디히드랄라진, 히드랄라진 또는 미녹시딜; 혼합 ACE/NEP-억제제, 예를 들면 오마파트릴랏; ECE-억제제, 예를 들면 FR-901533; PD-069185; CGS-26303; CGS-34043; CGS-35066; CGS-30084; CGS-35066; SM-19712; Ro0677447; 선택적 NEP-억제제; 바소프레신 길항제, 알도스테론 수용체 길항제, 예를 들면 에플레레논 또는 스피로노락톤; 안지오텐신 백신; 및 유로텐신 Ⅱ 수용체 길항제를 포함한다.
적합한 이뇨제는 티아지드 이뇨제, 예를 들면 알티아지드(althiazide), 베메티지드(bemetizide), 벤드로플루메티아지드(bendroflumethiazide), 벤질히드로클로로티아지드(benzylhydrochlorothiazide), 벤즈티아지드(benzthiazide), 부티아지드(buthiazide), 클로로티아지드(chlorothiazide), 시클로티아지드(cyclothiazide), 히드로클로로티아지드(hydrochlorothiazide), 히드로플루메티아지드(hydroflumethiazide), 메틸클로티아지드(methylchlothiazide), 파라플루티지드(paraflutizide), 폴리티아지드(polythiazide), 테클로티아지드(teclothiazide), 트리클로르메티아지드(trichlormethiazide); 티아지드 유사체 이뇨제, 예를 들면 클로르아미노페나미드(chloraminofenamide), 클로르탈리돈(chlortalidone), 클로페나미드(clofenamide), 클로파미드(clopamide), 클로렉소론(clorexolone), 펜퀴존(fenquizone), 인다파미드(indapamide), 메프루시드(mefruside), 메톨라존(metolazone), 퀴네타존(quinethazone), 트리파미드(tripamide), 지파미드(xipamide); 고리형 이뇨제, 예를 들면 아조세미드(azosemide), 부메타니드(bumetanide), 퓨로세미드(furosemide), 피레타니드(piretanide), 토르세미드(torsemide); 칼륨 보존형 이뇨제, 예를 들면 아밀로리드(amiloride), 칸레노산칼륨, 스피로노락톤(spironolactone), 트리암테린(triamterene) 또는 이들의 생리학적으로 허용가능한 호변체(tautomers), 염, 용매화물, 전구약물 또는 에스테르를 포함한다.
적합한 지질농도를 변경하는 활성제는 HMGCoA 환원효소 억제제와 같은 항고지혈증 활성성분 및 항지혈증 활성성분, 예를 들면 아토르바스타틴(atorvastatin), 베리바스타틴(berivastatin), 세리바스타틴(cerivastatin), 크릴바스타틴(crilvastatin), 플루바스타틴(fluvastatin), 글렌바스타틴(glenvastatin), 로바스타틴(lovastatin), 메바스타틴(mevastatin), 피타바스타틴(pitavastatin), 프라바스타틴(pravastatin), 로수바스타틴(rosuvastatin), 심바스타틴(simvastatin) 또는 이들의 생리학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 전구약물 또는 에스테르; 콜레스테롤 운반/섭취 억제제; 담즙산 재흡수 억제제 또는 미소체 중성지방 전달 단백질(MTP) 억제제; 음식섭취를 감소시키는 화합물들, PPAR(퍼옥시좀 증식제-활성화 수용체) 및 RXR 작동제 및 베타세포의 ATP 의존성 칼륨 채널 활성제; 피브린산 예를 들면, 벤자피브레이트(bezafibrate), 시프로피브레이트(ciprofibrate), 클로피브레이트(clofibrate), 페노피브레이트(fenofibrate) 또는 겜피브로질(gemfibrozil); 콜레스티라민(cholestyramine), 콜레스티폴(colestipol), 프로부콜(probucol), 에제티미브(ezetimibe) 및 덱스트로티록신(dextrothyroxine); HMGCoA 합성효소 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 아실 조효소 A-콜레스테롤 아실 변환효소(ACAT) 억제제, 콜레스테릴에스테르 전이단백질(CETP) 억제제, 스쿠알렌 합성효소 억제제, 산화방지제, PPAR α 작동제, FXR 수용체 조절제, LXR 수용체 작동제, 지질단백질 합성 억제제, 레닌-안지오텐신계 억제제, 미소체 중성지방 전달 억제제, 답즙산 재흡수 억제제, PEAR8 작동제, 중성지방합성 억제제, 전사조절제, 스쿠알렌 에폭시다아제 억제제, 저밀도 지단백 수용체 유도제, 혈소판 응집억제제, 5-LO 또는 FLAP 억제제, PPAR 8 부분작동제, 및 니아신 또는 니아신 수용체 작동제와 같은 지질대사를 변경하는 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 및 에스테르를 포함한다.
본 발명에 따른 일반식 Ⅰ의 화합물과 조합하여 이용하기에 적당한 추가의 활성제는 CART 작동제, H3 길항제, TNF 작동제, CRF 작동제, CRFBP 길항제, 유로코르틴 작동제, β3-작동제, MSH(멜라닌세포 자극호르몬) 작동제, 세로토닌-재흡수억제제, 혼합세로토닌- 및 노르아드레날린 재흡수 억제제, 5HT 조절제, MAO 억제제, 갈라닌 길항제, 성장호르몬, 성장호르몬 방출 화합물, TRH 작동제, 탈공역 단백질 2 또는 3의 조절제, 렙틴 작동제, 도파민 작동제(브로모크립틴(bromocriptine), 도프렉신(doprexin)), RXR 조절제, hCNTF 작동제 및 TR-베타-작동제로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 바람직한 약제학적 조합 조성물은, 적어도 하나의 일반식 Ⅰ의 화합물과 적어도 하나의 비구아니드의 조합; 적어도 하나의 일반식 Ⅰ의 화합물과 적어도 하나의 피브린산의 조합; 적어도 하나의 일반식 Ⅰ의 화합물과 적어도 하나의 HMGCoA 환원효소 억제제의 조합; 및 적어도 하나의 일반식 Ⅰ의 화합물과 적어도 하나의 인슐린 증감제의 조합을 포함한다.
상기의 하나 이상의 활성제와 함께 조합되는 바람직한 일반식 Ⅰ의 화합물은 4-페닐-피페라진-1-설폰산 아미드; 4-(2-클로로-페닐)-피페라진-1-설폰산 아미드; 4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-설폰산 아미드; 4-피리딘-4-일-피페라진-1-설폰산 아미드; 4-피리미딘-2-일-피페라진-1-설폰산 아미드; 4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-설폰산 아미드; 4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-설폰산 아미드 및/또는 4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-설폰산 아미드이다.
적어도 하나의 일반식 Ⅰ의 화합물과 조합하기 위한 바람직한 비구아니드는 메트포르민이다.
적어도 하나의 일반식 I의 화합물과 조합하기 위한 바람직한 피브린산은 베자피브레이트(bezafibrate), 시프로피브레이트(ciprofibrate), 클로피브레이트(clofibrate), 페노피브레이트(fenofibrate) 및/또는 겜피브로질(gemfibrozil)이다. 가장 바람직한 것은 페노피브레이트이다.
적어도 하나의 일반식 Ⅰ의 화합물과 조합하기 위한 바람직한 HMGCoA 환원효소 억제제는 아토르바스타틴(atorvastatin), 베리바스타틴(berivastatin), 세리바스타틴(cerivastatin), 크릴바스타틴(crilvastatin), 플루바스타틴(fluvastatin), 글렌바스타틴(glenvastatin), 로바스타틴(lovastatin), 메바스타틴(mevastatin), 피타바스타틴(pitavastatin), 프라바스타틴(pravastatin), 로수바스타틴(rosuvastatin) 및/또는 심바스타틴(simvastatin) 또는 이들의 생리학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 전구약물 또는 에스테르이다. 가장 바람직한 것은 심바스타틴, 로바스타틴 및/또는 프라바스타틴이다.
적어도 하나의 일반식 I의 화합물과 조합하기 위한 바람직한 인슐린 증감제는 티아졸리딘디온(thiazolidinediones), 특히 트로글리타존(troglitazone), 시글리타존(ciglitazone), 피오글리타존(pioglitazone) 및/또는 로지글리타존(rosiglitazone)이다. 가장 바람직한 것은 로지글리타존 및 피오글리타존이다.
본 발명에 따른 더욱 바람직한 조합은 4-페닐-피페라진-1-설폰산 아미드와 메트포르민의 조합; 4-페닐-피페라진-1-설폰산 아미드와 페노피브레이트의 조합; 4-페닐-피페라진-1-설폰산 아미드와 심바스타틴의 조합 및 4-페닐-피페라진-1-설폰산 아미드와 로지글리타존의 조합이다.
상기한 바의 본 발명에 따른 약제학적 조합 조성물의 하나의 구체예에서, 일반식 Ⅰ의 화합물은 다른 활성제들과 함께, 예를 들면 정제 또는 캡슐과 같이 하나의 조합된 단위 투여 형태로, 즉 물리적 조합물의 형태로 얻어지고, 투여된다. 이러한 조합된 단위 투여형태에 있어서, 일반식 Ⅰ의 화합물과 다른 활성제들은, 예를 들어 상기 정제에서는 서로 다른 층들, 예를 들어 당 분야에 공지된 비활성 중간층들의 사용에 의해; 또는 상기 캡슐내에서는 다른 구획에 의해 서로 분리될 수 있다. 또한 상응하는 활성제들 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염은 그들의 수화물의 형태로 사용될 수 있거나, 또는 결정화를 위해 이용되는 다른 용매들을 포함할 수있다. 단위 투여 형태, 특히 일반식 Ⅰ의 화합물과 하나 이상의 다른 활성제들의 고정된 조합은 본 구체예의 바람직한 대안이다.
다른 구체예에 있어서, 일반식 Ⅰ의 화합물과 다른 활성제들은 2 이상의 분리된 단위 투여형태, 예를 들면 물리적으로 서로 분리된 2개 이상의 정제들 또는 캡슐들로 얻어지고, 투여될 수 있다. 2 이상의 분리된 단위 투여형태는 동시에 또는 순차적으로(분리되어), 예를 들면 임의의 순서로 1개씩 순차적으로 투여될 수 있다. 따라서, 일반식 1의 화합물과 다른 활성제들은 하루에 걸쳐 임의의 순서로 동시에 또는 다른 시간들에 투여될 수 있으며, 최적의 투여요법은 통상적으로 치료자의 처방에 의해 결정된다.
이하의 실시예는 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하기 위한 것이며, 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
실시예1 :
우레아 -유사체들( R1 =H, R2 = CO - NH - C 6 H 4 F ; boc = tert - 부틸옥시카르보닐 )
Figure 112008048613453-PCT00049
빙냉시킨, 디클로로메탄 25㎖ 중의 1-플루오로-4-이소시아네이트 벤젠 0.7g의 용액에, 질소 분위기하에서 디클로로메탄 25㎖ 중의 tert-부틸-4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 1.0g의 용액을 한방울씩 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃ 내에서 10분간 교반한 후 실온에서 16시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시킨 후 NaCl 포화수용액으로 세척했다. 분리 후에, 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 증발시켜 tert-부틸-4-{[[(4-플루오로페닐)-아미노]-카르보닐]아미노}-피페리딘-1-카르복실레이트 1.6g을 얻었다.
1H NMR(δppm, 400 MHz): 7.37 [2H], 7.04 [2H], 8.34 [1H, NH], 6.13 [1H, NH], 1.40 [9H].
tert-부틸-4-{[[(4-플루오로페닐)아미노]카르보닐]아미노}피페리딘-1-카르복실레이트 1.6g을 디클로로메탄 50㎖ 중에 용해시켰다. 이 용액을 0℃로 냉각시키고 난 후에 트리플루오로아세트산 2.3㎖를 첨가하였다. 실온에서 40시간 동안 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 감압하에서 증발시키고, 톨루엔으로 2회 처리했다. 진공건조 후, 트리플루오로아세트산염으로서 1-(4-플루오로페닐)-3-피페리딘-4-일-우레아 2.4g을 얻었다.
1H NMR(δppm, 400 MHz): 7.39 [2H], 7.05 [2H], 8.51 [1H, NH], 6.56 [1H, NH].
1-(4-플루오로페닐)-3-피페리딘-4-일-우레아-트리플루오로아세트산염 2.4g, 트리에틸아민 7㎖ 및 설파미드 1.17g을 디옥산 70㎖ 중에 용해시키고, 5시간동안 환류(130℃)했다. 감압하에서 용매제거 후, 조생성물을 용리액으로 디클로로메탄/ 메탄올 9:1의 혼합물을 사용해 플래쉬-크로마토그래피에 의해 정제했다. 녹는점 219.6~221.2℃인 4-{[[(4-플루오로페닐)아미노]-카르보닐]아미노}피페리딘-1-설폰아미드 1.0g을 얻었다.
실시예2 :
우레아 -유사체들( R1 = CH 2 C 6 H 5 , R2 = CO - NH - C 6 H 5 ; boc = tert - 부틸옥시카르보닐 )
Figure 112008048613453-PCT00050
소듐아세테이트 2.6g, tert-부틸-4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 5.0g, 아세트산 2.0㎖ 및 벤즈알데히드 2.1㎖를 THF 200㎖내에서 혼합하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 트리스아세톡시 소듐보로하이드라이드 8.8g을 첨가한 후에, 혼합물을 20시간 동안 교반했다. 그 다음에 용매를 감압하에서 제거하고, 잔여물을 메틸-tert-부틸에테르와 물의 혼합물 내에 용해시켰다. 수성층을 NaOH로 염기성으로 만들고 메틸-tert-부틸에테르로 2회 추출했다. 모아진 유기층들을 0.1N HCl 30㎖로 3회, 0.1N HCl 50㎖로 5회 세척했다. 그 다음에 수성층들을 모으고, NaOH로 염기성으로 만든 후, 메틸-tert-부틸에테르로 2회 추출했다. 유기층들을 물로 세척하고, NaCl 포화수용액으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 후 진공에서 증발시켰다. tert-부틸-4-(벤질아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 4.9g을 오일성 생성물로 얻었다.
1H NMR(δppm, 400 MHz): 3.82 [s, 2H], 4.01 [2H], 2.81 [2H], 2.67 [1H], 1.86 [2H], 1.30 [2H], 1.45 [s, 9H].
디클로로메탄 25㎖ 중의 페닐이소시아네이트 0.187㎖의 용액에 디클로로메탄 20㎖ 중의 tert-부틸-4-(벤질아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 0.5g의 용액을 빙냉하에서 한방울씩 첨가하였다. 실온에서 5시간 교반시킨 후, 반응 혼합물을 물로 3회 세척하고, NaCl 포화수용액으로 세척했다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 조생성물을 냉동장치 내에서 에틸아세테이트/n-헥산으로 결정화시켜서, tert-부틸-4-[(아닐리노카르보닐)(벤질)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 0.55g을 얻었다.
1H NMR(δppm, 400 MHz): 4.61 [1H], 4.46 [s, 2H], 4.21 [2H], 2.83 [2H], 2.67 [1H], 1.83 [2H], 1.56 [2H], 1.44 [s, 9H].
빙냉하에서, 디클로로메탄 50㎖ 중의 tert-부틸-4-[(아닐리노-카르보닐)(벤질)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 0.5g의 용액에 트리플루오로아세트산 0.94㎖ 를 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 감압하에서 증발시키고, 잔여물을 메틸-tert-부틸에테르와 물의 혼합물 내에 용해시켰다. 수성층에 NaOH 용액을 첨가하여 염기성으로 만들고, 메틸-tert-부틸에테르로 3회 추출했다. 모은 메틸-tert-부틸에테르층들을 NaCl 포화수용액으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 후 진공에서 증발시켜, 1-벤질-3-페닐-1-피페리딘-4일-우레아 0.23g을 얻었다.
1H NMR(δppm, 400 MHz): 4.52 [1H], 4.52 [s, 2H], 3.13 [2H], 2.75 [2H], 1.84 [2H], 1.59 [2H].
1-벤질-3-페닐-1-피페리딘-4일-우레아 0.2g과 설파미드 0.075g을 디옥산 50㎖ 중에 용해시키고, 5시간 동안 환류했다. 그 다음에 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔여물을 물에 용해시켰다. 3시간 동안 교반시킨 후에, 여과에 의해 잔여물을 분리하고, 메틸-tert-부틸에테르와 함께 교반했다. 여과하고 진공에서 건조시켜, 조생성물 0.23g을 얻었고, 이는 용리액으로 디클로로메탄/메탄올(19:1)을 사용하는 플래쉬-크로마토그래피에 의해 정제됐다. 순수한 4-[(아닐리노카르보닐)-(벤질)아미노]피페리딘-1-설폰아미드 50mg이 분리되었다(녹는점: : 188~189℃)
실시예3 :
치환된 아미드들( R1 = CH3 ; R2 = C 6 H 11 ; boc = tert - 부틸옥시카르보닐 )
Figure 112008048613453-PCT00051
tert-부틸-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 2.0g, 소듐아세테이트 1.23g, 아세트산 0.98㎖ 및 N-메틸시클로헥산아민 1.56㎖를 THF 100㎖ 중에 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 교반했다. 그 후에 트리스아세톡시 소듐보로하이드라이드 4.25g을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔여물을 물과 메틸-tert-부틸에테르의 혼합물 중에 투입하였다. 수성층을 염기성으로 만들고, 메틸-tert-부틸에테르로 2회 추출했다. 최종적으로, 유기층을 0.1N HCl로 2회 세척하고, 수성층을 모아 NaOH 용액을 첨가하여 염기성(pH=10)으로 만들었다. 메틸-tert-부틸에테르로 (2회) 추출한 후에, 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 오일성 tert-부틸-4-[시클로헥실-(메틸)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 1.3g이 분리되었고, 이는 더 이상의 정제 없이 사용되었다.
1H NMR(δppm, 400 MHz): 4.12 [2H], 2.69 [2H], 2.63 [1H], 2.50 [1H], 2.23 [s, 3H], 1.45 [s, 9H].
tert-부틸-4-[시클로헥실(메틸)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 1.25g을 디클로로메탄 100㎖ 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 3.0㎖로 처리하고, 실온에서 2일간 보관했다. 그 다음에, 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔여물을 물과 메틸-tert-부틸에테르의 혼합물 중에 투입하였다. 수성층을 염화나트륨으로 포화시키고, 메틸-tert-부틸에테르로 3회 추출했다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 용매를 진공에서 제거시켜, N-시클로헥실-N-메틸피페리딘-4-아민 0.8g을 얻었고, 이는 더 이상의 정제없이 사용되었다.
1H NMR(δppm, 400 MHz): 3.12 [2H], 2.60 [1H], 2.59 [2H], 2.53 [1H], 2.26 [s, 3H].
N-시클로헥실-N-메틸피페리딘-4-아민 0.8g과 설파미드 0.47g을 디옥산 70㎖ 중에 용해시키고, 3시간 동안 환류했다. 그 다음에, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔여물을 물과 메틸-tert-부틸에테르의 혼합물 중에 투입하였다. 유기층을 물로 세척하고, NaCl 포화수용액으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고 난 후 진공에서 증발시켜서, 4-[시클로헥실(메틸)아미노]피페리딘-1-설폰아미드 0.7g을 얻었다.
1H NMR(δppm, 400 MHz): 6.66 [s, 2H], 3.44 [2H], 2.52 [2H], 2.48 [1H], 2.48 [1H], 2.15 [s, 3H].
이소프로판올 중의 HCl로 아민을 처리하여 염산염을 만들고, 이어서 용매를 증발시켰다. 녹는점은 240~242℃로 결정되었다.
1H NMR(δppm, 400 MHz): 6.86 [2H], 3.34 [2H], 3.32 [s, 3H] .
실시예4 :
치환된 아미드들( R1 =H; R2 = C 6 C 11 ; boc = tert - 부틸옥시카르보닐 )
Figure 112008048613453-PCT00052
소듐아세테이트 1.23g, tert-부틸-4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 2.4g, 아세트산 1.0㎖ 및 시클로헥사논 1.0g을 THF 150㎖내에서 혼합하고, 실온에서 3시간 동안 교반했다. 그 다음에, 트리스아세톡시 소듐보로하이라이드 4.25g을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 감압하에서 반응 혼합물을 농축시킨 후, 잔여물을 물과 메틸-tert-부틸에테르의 혼합물 중에 투입하고, 이를 소듐카보네이트로 pH 9의 염기성으로 만들었다. 유기층을 0.1N HCl로 4회 세척하였다. 그 다음에, 수성층을 NaOH로 염기성으로 만들고, 메틸-tert-부틸에테르로 2회 추출했다.
모은 유기층들을 물로 세척하고, NaCl 포화수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 후 감압하에서 증발시켜, 오일성 tert-부틸-4-(시클로헥실아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 2.4g을 얻었다.
1H NMR(δppm, 400 MHz): 4.03 [2H], 2.78 [2H], 2.74 [1H], 2.56 [1H], 1.83 [4H], 1.73 [2H], 1.45 [9H].
tert-부틸-4-(시클로헥실아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 2.3g을 디클로로메탄 100㎖ 중에 용해시키고, 빙냉하에서 트리플루오로아세트산 6.3㎖로 처리했다. 실온에서 16시간 동안 교반 후에, 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 물과 메틸-tert-부틸에테르의 혼합물 중에 투입하였다. 수성층을 NaOH로 염기성으로 만들고, 메틸-tert-부틸에테르로 5회 추출했다. 그 다음에, 유기층을 물로 세척하고, NaCl 포화수용액으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 용매를 진공에서 제거했다. 오일성 N-시클로헥실-피페리딘-4-아민 1.15g이 분리되었고, 이는 더 이상의 정제없이 사용되었다.
1H NMR(δppm, 400 MHz): 3.08 [2H], 2.68 [1H], 2.60 [2H], 2.58 [1H], 1.85 [4H], 1.72 [2H].
N-시클로헥실-피페리딘-4-아민 1.1g과 설파미드 0.7g을 디옥산 100㎖ 중에 용해시키고, 5시간 동안 환류했다. 그 다음에, 용매를 감압하에서 제거하고, 남아있는 잔여물을 물과 디클로로메탄의 혼합물 중에 투입하였다. 유기층을 물로 세척 하고, NaCl 포화수용액으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 후 진공에서 증발시켜서, 4-(시클로헥실아미노)피페리딘-1-설폰아미드 0.8g을 얻었다.
1H NMR(δppm, 400 MHz): 6.83 [2H], 3.36 [2H], 2.59 [1H], 2.57 [2H], 2.48 [1H], 1.79 [4H].
상기 아민을 이소프로판올 중의 HCl로 처리하여 염산염을 만들고, 이어서 용매를 증발시켰다. 녹는점은 240℃ 이상인 것으로 결정되었다.
1H NMR(δppm, 400 MHz): 6.83 [2H], 3.53 [2H], 3.25 [1H], 3.08 [1H], 2.56 [2H], 2.10 [2H].
실시예5 :
설폰아미드들( R1 = CH 2 C 6 H 5 ; R2 = SO 2 C 6 H 4 CH 3 ; boc = tert - 부틸옥시카르보닐 )
Figure 112008048613453-PCT00053
tert-부틸-4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 1.5g과 트리에틸아민 1.13㎖ 를 디클로로메탄 20㎖ 중에 용해시켰다. 이 혼합물에, 질소 분위기하에서 디클로로메탄 15㎖중의 p-톨루엔설포닐클로라이드 1.57g의 용액을 빙냉하에서 첨가하였다. 그 다음에, 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 물로 세척하고, 소듐 하이드로겐카보네이트 용액으로 세척하고, 물로 세척하고, NaCl 포화수용액으로 세척한 후에, 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공에서 증발시키고, 진공에서 건조시킨 후에, tert-부틸-4-{[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}피페리딘-1-카르복실레이트 2.6g을 얻었다.
1H NMR(δppm, 400 MHz): 7.70 [2H], 7.67 [d, 1H], 7.39 [2H], 3.70 [2H], 3.13 [1H], 2.75 [1H], 2.39 [s, 3H], 1.36 [s, 9H].
DMF 40㎖ 중의 tert-부틸-4-{[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}피페리딘-1-카르복실레이트 1.3g의 용액에, 빙냉하의, 질소 분위기하에서 포타슘 tert-부틸레이트 0.62g을 첨가하였다. 30분 후에, DMF 5㎖ 중의 벤질브로마이드 0.69g을 한방울씩 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반했다.
워크업을 위해, 감압하에서 용매를 제거하고, 잔여물을 메틸-tert-부틸에테르 내에 투입하였다. 이 용액을 물로 세척하고, NaCl 포화수용액으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 최종적으로 진공에서 농축했다. 조생성물을, 용리액으로 n-헥산과 에틸아세테이트(9:1)의 혼합물을 사용하여, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제했다. 출발물질 0.69g을 회수한 것 이외에, tert-부틸-4-{벤질[(4-메틸페 닐)설포닐]아미노}피페리딘-1-카르복실레이트 0.51g이 분리되었다.
1H NMR(δppm, 400 MHz): 7.76 [2H], 7.41 [2H], 7.38 [2H], 7.33 [2H], 7.25 [1H], 4.39 [s, 2H], 3.86 [1H], 3.80 [2H], 2.63 [2H], 2.41 [s, 3H], 1.31 [s, 9H].
tert-부틸-4-{벤질[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}피페리딘-1-카르복실레이트 0.5g과 트리플루오로아세트산 0.86㎖를 디클로로메탄 15㎖ 중에 용해시키고, 실온에서 60시간 동안 교반했다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 0.1N NaOH 용액과 함께 교반하였다. 그 다음에, 유기층을 분리하고, NaCl 포화수용액으로 처리하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켜, N-벤질-4-메틸-N-피페리딘-4-일 벤젠설폰아미드 0.36g을 얻었다.
1H NMR(δppm, 400 MHz): 7.74 [2H], 7.40 [2H], 7.39 [2H], 7.34 [2H], 7.25 [1H], 4.40 [s, 2H], 3.69 [1H], 2.77 [2H], 2.40 [s, 3H], 2.31 [2H].
N-벤질-4-메틸-N-피페리딘-4-일 벤젠설폰아미드 0.36g과 설파미드 0.12g을 디옥산 5㎖ 중에서 8시간 동안 환류했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔여물을 메틸-tert-부틸에테르 내에 투입한 후, 물로 세척하고, 소듐카보네이트 용액으로 세척하고, 물로 세척하고, NaCl 포화수용액으로 세척하였다. 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 유기층을 진공에서 증발시켜, 4-{벤질[(4-메틸페닐)설포닐]아미 노}피페리딘-1-설폰아미드 0.4g을 얻었다.
1H NMR(δppm, 400 MHz): 7.78 [2H], 7.41 [2H], 7.40 [2H], 7.35 [2H], 7.27 [1H], 6.67 [s, 2H], 4.42 [s, 2H], 3.70 [1H], 3.35 [2H], 2.43 [2H], 2.41 [s, 3H].
실시예6 :
설폰아미드들( R1 과 R2 는 페닐 -치환된 피페라진-시스템을 이루고, boc = tert -부틸옥시카르보닐)
Figure 112008048613453-PCT00054
tert-부틸-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 2.0g, 소듐아세테이트 1.23g, 아세트산 0.98㎖ 및 1-페닐피페라진 1.83㎖를 THF 150㎖ 중에서 혼합하고, 실온에서 2시간 동안 교반했다. 그 다음에, 트리스아세톡시 소듐보로하이드라이드 4.25g을 첨가하고, 추가로 16시간 동안 교반했다. 워크업을 위해, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔여물을 메틸-tert-부틸에테르와 물의 혼합물 내에 투입하였다. 이 혼합물을 소듐카보네이트 용액을 첨가하여 염기성으로 만들었다(pH=10). 그 다 음에, 유기층을 0.1N HCl로 6회 세척하고, 수성층(모은 분획들 3, 4 및 5)에 묽은 NaOH 용액을 첨가하여 염기성으로 만들었다. 메틸-tert-부틸에테르로 추출한 후, 유기층을 물로 세척하고, NaCl 포화수용액으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 진공에서 농축시켰다. tert-부틸-4-(4-페닐피페라진-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 2.0g이 분리되었다.
1H NMR(δppm, 400 MHz): 7.26 [2H], 6.93 [2H], 6.85 [1H], 4.15 [2H], 3.20 [2H], 2.73 [2H], 2.72 [2H], 2.42 [1H], 1.46 [s, 9H].
tert-부틸-4-(4-페닐피페라진-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 1.9g과 트리플루오로아세트산 4.25㎖를 디클로로메탄 100㎖ 중에 용해시키고, 24시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 남아 있는 잔여물을 메틸-tert-부틸에테르와 물의 혼합물 중에 투입하였다. NaOH 용액으로 염기성화시킨 후에, 수성층을 메틸-tert-부틸에테르로 추출했다. 그 다음에, 수성층 내의 침전물을 여과에 의해 분리하고, 물로 세척하고, 50℃에서 진공건조시켜, 1-페닐-4-피페리딘-4-일 피페라진 0.67g을 얻었다.
1H NMR(δppm, 400 MHz): 7.25 [2H], 6.93 [2H], 6.85 [1H], 3.21 [2H], 3.16 [2H], 2.73 [2H], 2.61 [2H], 2.38 [1H].
1-페닐-4-피페리딘-4-일 피페라진 0.65g과 설파미드 0.30g을 디옥산 50㎖ 중 에 용해시키고, 3시간 동안 환류했다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 물중에 취하였더니, 침전이 시작되었고, 이는 1시간 동안 더 교반시켜 완결되었다. 여과 후, 침전물을 1시간 동안 디클로로메탄의 존재하에서 교반하였고, 다시 여과하고, 50℃에서 진공건조시켰다. 4-(4-페닐피페라진-1-일)피페리딘-1-설폰아미드 0.68g이 분리되었다.
1H NMR(δppm, 400 MHz): 7.20 [2H], 6.92 [2H], 6.76 [1H], 6.69 [s, 2H], 3.50 [2H], 3.11 [2H], 2.64 [2H], 2.54 [2H], 2.31 [1H].
이 화합물은 HCl/이소프로판올 용액으로 처리하므로써, 상응하는 HCl 염으로 전환되었다. 재결정시켜, 생성물 0.52g을 얻었다. 녹는점: 222~227℃.
실시예7 :
설폰아미드 기능의 대체 도입
Figure 112008048613453-PCT00055
빙냉된, 디클로로메탄 50㎖ 중의 클로로설포닐 이소시아네이트 4.36㎖의 용액에 디클로로메탄 50㎖ 중의 tert-부탄올 4.8㎖의 용액을 30분에 걸쳐서 한방울씩 첨가하였다. 냉각하에서 30분 동안 더 교반한 후, 이 혼합물을 디클로로메탄 100㎖ 중의 4-피페리돈 수화물 HCl-염 7.68g과 트리에틸아민 14.6㎖의 용액에 한방울씩 첨가하였다. 냉각하에서 45분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 되게하여 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 0.1N HCl로 3회(각각 60㎖) 세척하고, NaCl 포화수용액으로 세척했다. 이를 황산나트륨상에서 건조시킨 후 유기층을 진공에서 농축시켜, 조생성물 7.2g을 얻었다. 용리액으로 디클로로메탄/메탄올(9:1)의 혼합물을 사용하여 플래쉬-크로마토그래피를 통해 정제시켜, tert-부틸[(4-옥소피페리딘-1-일)설포닐]카바메이트 6.0g을 얻었다.
1H NMR(δppm, 400 MHz, DMSO-d6): 1H-NMR: 3.56 [t, 4H], 2.44 [t, 4H], 1.42 [s, 9H].
상술한 실시예 1~6 중의 어느 하나에서와 같은 추가의 반응단계들.
실시예8 :
설폰아미드 기능의 대체 도입
Figure 112008048613453-PCT00056
디클로로메탄 20㎖ 중의 tert-부탄올 2.6㎖의 용액에, 빙냉하에서 15분에 걸쳐서 클로로설포닐 이소시아네이트 2.4㎖를 한방울씩 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후에, 4-디메틸-아미노 피리딘 6.9g을 첨가하였다. 냉각을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였고, 이때 백색침전물이 생성되었다. 혼합물을 디클로로메탄 130㎖로 희석시키고, 물로 수회 세척하고, 최종적으로 NaCl 포화수용액으로 세척했다. 황산나트륨상에서 건조시킨 후에, 유기층을 진공에서 농축시켜, 결정성 시약 (tert-부톡시카르보닐){[4-(디메틸이미니오)피리딘-1-(4H)-일]설포닐}아자니드 6.4g을 얻었다.
1H NMR(δppm, 400 MHz, CDCl3): 8.46 [d, 2H], 6.98 [d, 2H], 3.23 [s, 6H], 1.26 [s, 9H].
(tert-부톡시카르보닐){[4-(디메틸이미니오)피리딘-1-(4H)-일]설포닐}아자니드 0.5g, 4-피페리돈 수화물 HCl-염 0.26g 및 4-디메틸아미노피리딘 0.205g을 디옥 산 50㎖ 중에 용해시키고, 4시간 동안 50℃로 가열했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔여물을 디클로로메탄에 투입하였다. 묽은 포타슘 하이드로겐설페이트 용액으로 2회 세척 후, 유기층을 NaCl 포화수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 감압하에서 용매를 제거하여, tert-부틸[(4-옥소피페리딘-1-일)설포닐]-카바메이트 0.23g을 얻었다. 모은 수성층들을 디클로로메탄으로 추출하여, 0.07g의 추가량의 생성물을 얻었다.
1H NMR(δppm, 400 MHz, CDCl3): 3.74 [t, 4H], 2.58 [t, 4H], 1.49 [s, 9H].
상술한 실시예 1~6중의 어느 하나에서와 같은 추가의 반응단계들.
실시예9 :
치환된 설폰아미드들
Figure 112008048613453-PCT00057
피페리돈 하이드로클로라이드 10g(65mmol)과 디메틸설파모일 클로라이드 7.7 ㎖(1.1당량, 71.6mmol)을 아세톤/물(1:1, 400㎖)의 혼합물 중에 용해시켰다. 트리에틸아민 20㎖(2.2당량, 143mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 4일 동안 교반하였다. 그 후, 용매를 증발시키고, 잔여물을 에틸아세테이트 중에 용해시켰다. 그 후 유기층을 물로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하여, 목적하는 설파미드를 백색고체로 얻었다(12.55g, 95% 수율).
1H NMR(δppm, 400 MHz, CDCl3): 2.49 (t, 4H, J = 6.24 Hz), 2.79 (s, 6H), 3.53 (t, 4H, J = 6.12 Hz).
상기 단계로부터의 설파미드 0.35g(1.7mmol)을 디클로로에탄 10㎖ 중에 용해시킨 후, 펜틸아민 1.05당량(1.78mmol)과 트리스아세톡시 소듐보로하이드라이드 1.5당량(2.55mmol)으로 처리했다. 반응물을 밤새 실온에서 교반한 후, 1M NaOH로 세척했다. 수성층을 에테르로 추출했다. 모은 유기층들을 NaCl 포화수용액으로 세척한 후에 황산마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 조생성물을 폴리머-지지된 톨루엔설폰산 0.5g 위에 놓았다. 상기 수지를 MeOH로 세척한 후, MeOH 중의 2M 암모니아로 세척하여 순수한 아민을 회수했다.
1H NMR(δppm, 400 MHz, CDCl3): 0.69 (t, 3H, J = 7 Hz), 1.20 (m, 9H), 1.72 (m, 2H), 2.38 (m, 1H), 2.42 (t, 2H, J = 7 Hz), 2.60 (s, 6H), 2.65 (td, 2H, J = 2, 13 Hz), 3.43 (2H, td, J = 3, 13 Hz).
13C NMR(δppm, 400 MHz, CDCl3): 14.0, 22.6, 29.6, 30.1, 32.3, 38.2, 45.2, 46.9, 54.3.
상기 단계로부터의 아민 0.036mmol을 디클로로메탄 1㎖ 중에 용해시키고, 아세트산 염화물 1.5 당량, 0.054mmol 및 0.054mmol(1.5당량, 15mg)의 폴리머-지지된 트리에틸아민과 함께 혼합하였다. 반응물을, 아미노메틸화 폴리스틸렌 0.054mmol(1.5당량, 26mg)을 반응 혼합물에 첨가하기 전에, 실온에서 3일 동안 진탕하였다. 그 다음에 하루 더 진탕하였다. 수지를 여과하여 제거하고, 디클로로메탄으로 헹구고, 용매를 진공에서 증발시켜, 원하는 설파아미드를 회수했다.
실시예10 :
치환된 설폰아미드들( boc = tert - 부틸옥시카르보닐 )
Figure 112008048613453-PCT00058
tert-부틸-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 0.35g(17.57mmol)을 디클로로에탄 100㎖ 중에 용해시킨 후, 이어서 아민 1.05당량(18.44mmol)과 트리스아세톡시 소듐보로하이드라이드 1.5당량(26.36mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 다음에 반응 혼합물을 1M NaOH로 세척하고, 수성층을 에테르로 추출했다. 모은 유기층을 NaCl 포화수용액으로 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하여, 목적하는 순수한 아민-치환 피페리딘을 얻었다.
상기 단계로부터의 아민-치환 피페리딘 18mmol을 디클로로메탄 120㎖ 중에 용해시키고, 산염화물 19.8mmol(1.1당량) 및 트리에틸아민 27mmol(3.76㎖, 1.5당량)과 함께 혼합했다. 반응물을 실온에서 3일 동안 교반했다. 그 다음에 반응 혼합물을 NaCl 포화수용액으로 퀀칭(quench)하고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출했다. 모은 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 조생성 화합물을 40~50% 에틸아세테이트/헵탄으로 용리시켜, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 원하는 카르보닐-치환 피페리딘을 얻었다.
상기 단계로부터의 카르보닐-치환된 피페리딘 12.21mmol을 디클로로메탄 45㎖ 중의 20% 트리플루오로아세트산 용액에 용해시켰다. 반응물을 1시간 동안 교반했다. 용매를 진공에서 증발시켜, 정량적 수율로 원하는 카르보닐-치환 피페리딘을 트리플루오로아세트산염으로 얻었다. 이 화합물은 더 이상 정제하지 않았고, 다음 단계에서 그대로 사용되었다.
상기 단계로부터의 트리플루오로아세트산염으로서의 카르보닐-치환 피페리딘 0.84mmol을 디클로로에탄 20㎖ 중에 용해시키고, 이 혼합물에 폴리머-바운드 테트라알킬암모늄 카보네이트 9.51mmol(3g)을 첨가하였다. 수지를 여과하고 디클로로메탄으로 헹구기 전에, 하루 동안 반응물을 교반하였다. 용매를 제거하여, 유리 염기 아민으로서 카르보닐-치환 피페리딘을 얻었다.
tert-부탄올 1.68mmol(2당량)을 0℃에서 디클로로메탄 10㎖ 중의 클로로설포닐 이소시아네이트 1.68mmol(2당량, 0.145㎖)의 용액에 서서히 첨가하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키기 전에, 1시간 동안 실온으로 더워지게 했다. 트리에틸아민 0.47㎖(3.36mmol, 4당량)를 반응물에 첨가하고, 이어서 디클로로메탄 5㎖ 중의 상기의 유리 염기 아민을 첨가했다. 반응물을 실온으로 더워지게 하고, 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 1N HCl로 세척하고, 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 조생의 화합물을 50% 에틸아세테이트/헵탄으로 용리시키는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, boc-보호된 설팜아미드를 백색 고체로 얻었다(0.185g, 수율 55%).
상기 단계로부터의 boc-보호된 설팜아미드 0.12mmol을 디클로로메탄 1㎖ 중의 20% TFA 중에 용해시키고, 반응물을 2시간 동안 교반했다. 용매를 진공에서 증발시켜, 정량적 수율로 백색 고체의 원하는 최종 생성물을 트리플루오로아세트산염 으로 얻었다(42mg).
실시예11 :
헤테로 아릴-치환 설폰아미드( boc = tert - 부틸옥시카르보닐 )
Figure 112008048613453-PCT00059
디클로로메탄 200㎖ 중의 tert-부탄올 26㎖의 용액에, 빙냉하에서(5℃) 90분에 걸쳐서 클로로설포닐 이소시아네이트 24㎖를 한방울씩 첨가하였다. 60분간 교반 후에, 4-디메틸아미노 피리딘 69g을 일부량씩 나누어 첨가하였다. 냉각을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였고, 이때 백색침전이 생성되었다. 혼합물을 디클로로메탄 200㎖로 희석시키고, 물 500㎖로 세척했다. 그 다음에, 디클로로메탄 1.1ℓ를 첨가하고, 결과적으로 얻은 용액을 물로 4회(각각 0.5ℓ씩) 세 척하고, 마지막으로 염수로 세척했다. 황산나트륨상에서 건조시킨 후에, 유기층을 진공에서 농축시켜서, 180~181℃의 녹는점을 갖는 결정성 시약인 (tert-부톡시카르보닐){[4-(디메틸이미니오)피리딘-1(4H)-일]설포닐}아자니드를 얻었다.
1H-NMR(δppm, 400 MHz, CDCl3): 8.46 [d, 2], 6.98 [d, 2], 3.23 [s, 6], 1.26 [s, 9]
(tert-부톡시카르보닐){[4-(디메틸이미니오)피리딘-1(4H)-일]설포닐}아자니드 50g, 4-피페리돈 수화물 HCl-염 30.6g 및 4-디메틸아미노 피리딘 24.3g을 디옥산 1.5ℓ 중에 용해시키고, 55℃에서 16시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔여물을 디클로로메탄 중에 투입하였다. 묽은 포타슘 하이드로겐설페이트 용액으로 3회 세척 후에, 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 제거하여, 107~109℃의 녹는점을 갖는 tert-부틸[(4-옥소피페리딘-1-일)설포닐]-카바메이트 32.8g을 얻었다.
1H NMR(δppm, 400 MHz, CDCl3): 3.74 [t, 4], 2.58 [t, 4], 1.49 [s, 9]
tert-부틸[(4-옥소피페리딘-1-일)설포닐]카바메이트 14g을 THF 600㎖ 중에 용해시키고, 3-아미노피리딘 5.7g과 소듐아세테이트 6.2g을 첨가하였다. 이 혼합물에 아세트산 4.9㎖를 첨가하고, 테트라이소프로필 오르토티타네이트 7.4㎖를 첨가 한 후에, 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반했다. 그 후 소듐 트리스아세톡시 보로하이드라이드 21.3g을 일부량씩 나누어 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔여물을 디클로로메탄과 물의 혼합물 중에 투입하였다. 수성층과 다소의 고체를 분리하고, 디클로로메탄과 함께 교반하였다. 더 양호한 분리를 위하여, 모은 유기층들을 원심분리기 내에서 처리했다(4000rpm).유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 증발시켜 연초록색오일 20g을 얻었다. MTB-E(100㎖)로 결정화시켜, 170℃의 녹는점을 갖는 순수한 tert-부틸{[4-(피리딘-3-일아미노)피페리딘-1-일]설포닐}카바메이트 8.34g을 얻었다.
1H NMR(δppm, 400 MHz, DMSO-d6): 10.92 [s, br, 1], 8.00 [d, 1], 7.76 [dd, 1], 7.11 [dd, 1], 7.02 [dd, 1], 3.62 [m, 2], 3.42 [m, 1], 2.99 [m, 2], 1.97 [m, 2], 1.44 [s, 9], 1.38 [m, 2].
tert-부틸{[4-(피리딘-3-일아미노)피페리딘-1-일]설포닐}카바메이트 28.6g을 디클로메탄 1.5ℓ 중에 거의 완전히 용해시킨 후, 4-(트리플루오로메틸)-페닐 이소시아네이트 15g을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 40℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고(출발물질 0.9g이 분리됨), 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 MTB-E 500㎖와 물 500㎖의 혼합물 중에서 1시간 동안 교반하였고, 이때 생성물이 침전되기 시작하였다. 여과에 의해 고체를 분리하고, MTB-E와 물로 세척한 후, 60℃에서 진공건조했다. 145℃의 녹는점을 갖는(거품) tert-부틸{[4-(피리딘-3-일{[4-(트리플루오로메틸)페닐]-카바모일}아미노)-피페리딘-1-일]설포닐}카바메이트 41.4g이 분리되었다.
1H NMR(δppm, 400 MHz, DMSO-d6): 10.88 [s, br, 1], 8.61 [d, 1], 8,45 [dd, 1], 8,11 [s, 1], 7.70 [dd, 1], 7.61 [d, 2], 7.55 [d, 2], 7.50 [dd, 1], 4.43 [m, 2], 3.67 [m, 1], 2.95 [m, 2], 1.92 [m, 2], 1.36 [s, 9], 1.22 [m, 2].
디클로로메탄 100㎖ 중의 tert-부틸{[4-(피리딘-3-일{[4-(트리플루오로메틸)페닐]-카바모일}아미노)-피페리딘-1-일]설포닐}카바메이트 1.3g의 용액에 트리플루오로아세트산 1.8㎖를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 30시간 동안 교반했다. 그 후에 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 그 결과로 얻은 오일성 잔여물을 MTB-E 중에 투입하였고, 이로써 생성물이 결정화되기 시작하였다. 2시간 후, 고체를 여과에 의해 분리하고, 그 다음에 감압하에서 건조시켰다. 결과로 얻은 잔여물을 MTB-E와 물의 혼합물과 함께 교반하였다. 다소의 불용성 생성물(0.13g)을 제거한 후에, 유기층을 분리하고, 물과 소듐하이드로겐카보네이트 용액으로 세척하였고, 이때 생성물이 침전하였다. 모은 결정성 물질 4-(피리딘-3-일{[4-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일}-아미노)피페리딘-1-설폰아미드의 수득량은 0.57g이었고, 188~191℃의 녹는점을 갖는다.
1H NMR(δppm, 400 MHz, DMSO-d6): 8.62 [d, 1], 8,47 [dd, 1], 8,14 [s, 1], 7.71 [dd, 1], 7.62 [d, 2], 7.55 [d, 2], 7.52 [dd, 1], 4.36 [m, 2], 3.50 [m, 1], 2.62 [m, 2], 1.93 [m, 2], 1.26 [m, 2].
다음의 화합물들은 상술한 실시예 1~8 중의 어느 하나에 따라서 우수한 수율로 제조되었다.
표3 : 일반식Ⅰ의 추가 화합물들
Figure 112008048613453-PCT00060
Figure 112008048613453-PCT00061
Figure 112008048613453-PCT00062
Figure 112008048613453-PCT00063
실시예 1: 실시예 6으로부터의 화합물Ⅰ을 포함하는 캡슐
실시예 6으로부터의 화합물Ⅰ 70㎎
옥수수 전분 60㎎
락토오스 250㎎
에틸아세테이트(=EA) 소량
상기 활성물질, 옥수수 전분 및 락토오스를 EA를 이용하여 균질의 페이스트 혼합물로 가공하였다. 상기 페이스트를 빻고, 결과의 과립들을 적당한 트레이(tray)에 놓고, 45℃에서 건조시켜 용매를 제거하였다. 건조된 과립들을 분쇄기에 통과시키고, 믹서기에서 다음의 추가 보조제들과 혼합하였다.
활석 5㎎
마그네슘스테아레이트 5㎎
옥수수 전분 10㎎
그런 다음에, 400mg의 캡슐(=캡슐크기 0) 내로 부었다.

Claims (17)

  1. 다음의 일반식 Ⅰ의 화합물 및 이들의 생리학적으로 허용가능한 산 부가염:
    Figure 112008048613453-PCT00064
    여기에서, R1은 수소원자; 알킬; 시클로알킬; 알킬렌알콕시; 알킬렌시클로알킬; 비치환 또는 하나 이상의 알킬, 알콕시, 할로겐, CF3, CN에 의해 치환된 아릴; 알킬렌아릴; 알킬렌아릴렌알킬; 알킬렌아릴렌할로겐; 알킬렌아릴렌옥시알킬; 알킬렌아릴렌디알킬아민; 헤테로아릴; 비치환 또는 알킬, 알콕시, 할로겐, CN, CF3로 치환된 알킬렌헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는, 시클로알킬; 비치환 또는 알킬, 알콕시, 할로겐, CN, CF3에 의해 치환된 아릴; 비치환 또는 치환되지만, 퓨란 또는 퓨라닐에 의해서는 치환되지 않은 알킬렌아릴; 알킬렌알콕시; 알킬렌시클로알킬; 헤테로아릴; CO-알킬; CO-시클로알킬; 알킬, 알콕시, 할로겐, CF3, CN에 의해 치환된 CO-아릴; 비치환 또는 알킬, 알콕시, 할로겐, CF3, CN에 의해 치환된 CO-알킬렌아릴; 비치환 또는 알킬, 알콕시, 할로겐, CF3, CN에 의해 치환된 CO-헤테로아릴; CO-O-알킬; CO-O-시클로알킬; 알킬, 알콕시, 할로겐, CN, CF3에 의해 치환된 CO-O-아릴; 비치환 또는 알킬, 알콕시, 할로겐, CN, CF3로 치환된 CO-O-알킬렌아릴; CO-O-헤테로아릴; CO-NH-알킬; CO-NH-시클로알킬; 알킬, 알콕시, 할로겐, CN, CF3로 치환된 CO-NH-아릴; 비치환 또는 알킬, 알콕시, 할로겐, CN, CF3로 치환된 CO-NH-알킬렌아릴; CO-NH-헤테로아릴; SO2-NH2; SO2-알킬; 비치환 또는 알킬, 알콕시, 할로겐, CF3, CN에 의해 치환된 SO2-아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는,
    R1과 R2는 함께 5- 또는 6-원 고리를 형성하고, 상기 고리는 질소원자, 산소원자 및/또는 황원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1~2개의 추가적인 헤테로원자들을 선택적으로 포함할 수 있고; 선택적으로 1 또는 2개의 이중결합을 포함할 수 있고; 또한 알킬, 할로겐알킬, 비치환 또는 알킬, 알콕시, 히드록시, 할로겐, CN, CF3로 치환된 아릴 및/또는 헤테로아릴에 의해 치환될 수 있고; 또한 카르보닐기를 포함할 수 있고; 또한 아릴에 의해 축합될 수 있고;
    R3과 R4는 수소원자, 알킬, 시클로알킬, 질소원자 및/또는 산소원자로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자들을 포함하는 시클로알킬; 질소원자 및/또는 산소원자로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자들을 포함하고, 알킬, 알콕시, 할로겐, CF3, CN으로 선택적으로 치환된 시클로알킬; 아릴; 알킬, 알콕시, 할로겐, CF3, CN으로 치환된 아릴; 비치환 또는 알킬, 알콕시, 할로겐, CF3, CN으로 치환된 헤테로아릴; 알킬렌아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    R3과 R4는 함께 5- 또는 6-원 고리를 형성하고, 상기 고리는 질소원자 및/또는 산소원자들로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1~2개의 헤테로원자들을 선택적으로 포함할 수 있고, 그리고 아릴, 또는 알킬, 알콕시, 할로겐, CF3 및 CN으로 치환된 아릴에 의해 또한 치환될 수 있다.
  2. 제 1항에 있어서,
    R1은 수소원자; 알킬; 시클로알킬; 알킬렌알콕시; 알킬렌시클로알킬; 아릴; 알킬렌아릴; 헤테로아릴; 비치환 또는 할로겐으로 치환된 알킬렌헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 시클로알킬; 알킬, 알콕시, 할로겐, CN, CF3로 치환된 아릴; 비치환 또는 치환되지만, 퓨란 또는 퓨라닐에 의해서는 치환되지 않은 알킬렌아릴; 알킬렌알콕시; 알킬렌시클로알킬; CO-알킬; CO-시클로알킬; C0-알킬렌아릴; CO-헤테로아릴; CO-O-알킬; CO-O-시클로알킬; 알킬, 알콕시, 할로겐, CN, CF3로 치환된 CO-O-아릴; 비치환 또는 알킬, 알콕시, 할로겐, CN, CF3로 치환된 CO-O-알킬렌아릴; CO-O-헤테로아릴; 알킬, 알콕시, 할로겐, CN, CF3로 치환된 CO-NH-아릴; 비치환 또는 알킬, 알콕시, 할로겐, CN, CF3로 치환된 CO-NH-알킬렌아릴; CO-NH-헤테로아릴; SO2-NH2로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는;
    R1과 R2는 함께 5- 또는 6-원 고리를 형성하고, 상기 고리는 질소원자, 산소 원자 및/또는 황원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자들을 선택적으로 포함할 수 있고; 1 또는 2개의 이중결합들을 포함할 수 있고; 또한 알킬, 할로겐알킬, 비치환 또는 알킬, 알콕시, 히드록시, 할로겐, CN, CF3로 치환된 아릴 및/또는 헤테로아릴로 치환될 수 있고; 또한, 카르보닐기를 포함할 수 있으며; 또한 아릴에 의해 축합될 수 있고;
    R3과 R4는 수소원자, 알킬, 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    R3과 R4는 함께 5- 또는 6-원 고리를 형성하고, 상기 고리는 질소원자 및/또는 산소원자들로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1~2개의 헤테로원자들을 선택적으로 포함할 수 있고, 또한 아릴에 의해 치환될 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    R1은 수소원자; 알킬; 시클로알킬; 알킬렌알콕시; 알킬렌시클로알킬; 아릴; 알킬렌아릴; 헤테로아릴; 할로겐으로 치환된 알킬렌헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 알킬렌알콕시; 알킬렌시클로알킬; CO-알킬; CO-시클로알킬; CO-알킬렌아릴; CO-헤테로아릴; CO-NH-알킬렌아릴; 알킬, 알콕시, 할로겐, CN, CF3로 치환된 CO-NH-아릴; 알킬, 알콕시, 할로겐, CN, CF3로 치환된 CO-NH-알킬렌아릴; CO-NH-헤 테로아릴; SO2-NH2로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는;
    R1과 R2는 함께 5- 또는 6-원 고리를 형성하고, 상기 고리는 질소원자, 산소원자 및/또는 황원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1~2개의 헤테로원자들을 선택적으로 포함할 수 있고; 그리고 1 또는 2개의 이중결합들을 선택적으로 포함할 수 있고; 또한, 알킬, 할로겐알킬, 비치환 또는 알킬, 알콕시, 히드록시, 할로겐, CN, CF3에 의해 치환된 아릴 및/또는 헤테로아릴에 의해 치환될 수 있고; 또한 카르보닐기를 포함할 수 있으며; 또한 아릴에 의해 축합될 수 있고;
    R3과 R4는 수소원자, 알킬, 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    R3과 R4는 함께 피롤리디닐, 피페리디닐-p-페닐, 피페라지닐-p-페닐 및 모르폴리노로 이루어진 군으로부터 선택된 고리를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 CO기를 포함하지 않으면, R1은 오직 수소원자인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3과 R4는 모두 수소원자인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 다음의 (a) 및 (b)를 포함하는 약제학적 조성물 :
    (a) 약학적 효과량의 일반식 Ⅰ의 화합물 및 그것의 생리학적으로 허용가능한 산 부가염,
    Figure 112008048613453-PCT00065
    여기에서, R1은 수소원자; 알킬; 시클로알킬; 알킬렌알콕시; 알킬렌시클로알킬; 비치환 또는 하나 이상의 알킬, 알콕시, 할로겐, CF3, CN에 의해 치환된 아릴; 알킬렌아릴; 알킬렌아릴렌알킬; 알킬렌아릴렌할로겐; 알킬렌아릴렌옥시알킬; 알킬렌아릴렌디알킬아민; 헤테로아릴; 비치환 또는 알킬, 알콕시, 할로겐, CN, CF3로 치환된 알킬렌헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는, 시클로알킬; 비치환 또는 알킬, 알콕시, 할로겐, CN, CF3에 의해 치환된 아릴; 비치환 또는 치환되지만, 퓨란 또는 퓨라닐에 의해서는 치환되지 않은 알킬렌아릴; 알킬렌알콕시; 알킬렌시클로알킬; 헤테로아릴; CO-알킬; CO-시클로알킬; 알킬, 알콕시, 할로겐, CF3, CN에 의해 치환된 CO-아릴; 비치환 또는 알킬, 알콕시, 할로겐, CF3, CN에 의해 치환된 CO-알킬렌아릴; 비치환 또는 알킬, 알콕시, 할로겐, CF3, CN에 의해 치환된 CO-헤테로아릴; CO-O-알킬; CO-O-시클로알킬; 알킬, 알콕시, 할로겐, CN, CF3에 의해 치환된 CO-O-아릴; 비치환 또는 알킬, 알콕시, 할로겐, CN, CF3로 치환된 CO-O-알킬렌아릴; CO-O-헤테로아릴; CO-NH-알킬; CO-NH-시클로알킬; 알킬, 알콕시, 할로겐, CN, CF3로 치환된 CO-NH-아릴; 비치환 또는 알킬, 알콕시, 할로겐, CN, CF3로 치환된 CO-NH-알킬렌아릴; CO-NH-헤테로아릴; SO2-NH2; SO2-알킬; 비치환 또는 알킬, 알콕시, 할로겐, CF3, CN에 의해 치환된 SO2-아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는,
    R1과 R2는 함께 5- 또는 6-원 고리를 형성하고, 상기 고리는 질소원자, 산소원자 및/또는 황원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1~2개의 추가적인 헤테로원자들을 선택적으로 포함할 수 있고; 선택적으로 1 또는 2개의 이중결합을 포함할 수 있고; 또한 알킬, 할로겐알킬, 비치환 또는 알킬, 알콕시, 히드록시, 할로겐, CN, CF3로 치환된 아릴 및/또는 헤테로아릴에 의해 치환될 수 있고; 또한 카르보닐기를 포함할 수 있고; 또한 아릴에 의해 축합될 수 있고;
    R3과 R4는 수소원자, 알킬, 시클로알킬, 질소원자 및/또는 산소원자로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자들을 포함하는 시클로알킬; 질소원자 및/또는 산소원자로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자들을 포함하고, 알킬, 알콕시, 할로겐, CF3, CN으로 치환된 시클로알킬; 아릴; 알킬, 알콕시, 할로겐, CF3, CN으로 치환된 아릴; 헤테로아릴; 알킬, 알콕시, 할로겐, CF3, CN으로 치환된 헤테로아릴; 알킬렌아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    R3과 R4는 함께 5- 또는 6-원 고리를 형성하고, 상기 고리는 질소원자 및/또는 산소원자들로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1~2개의 헤테로원자들을 선택적으로 포함할 수 있고, 그리고 아릴, 또는 알킬, 알콕시, 할로겐, CF3 및 CN으로 치환된 아릴에 의해 또한 치환될 수 있다; 및
    (b) 통상의 약제학적으로 허용가능한 보조제 및/또는 담체.
  7. 제 6항에 있어서,
    R1은 수소원자; 알킬; 시클로알킬; 알킬렌알콕시; 알킬렌시클로알킬; 아릴; 알킬렌아릴; 헤테로아릴; 비치환 또는 할로겐으로 치환된 알킬렌헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 시클로알킬; 알킬, 알콕시, 할로겐, CN, CF3로 치환된 아릴; 비치환 또는 치환되지만, 퓨란 또는 퓨라닐에 의해서는 치환되지 않은 알킬렌아릴; 알킬렌알콕시; 알킬렌시클로알킬; CO-알킬; CO-시클로알킬; C0-알킬렌아릴; CO-헤테로아릴; CO-O-알킬; CO-O-시클로알킬; 알킬, 알콕시, 할로겐, CN, CF3로 치환된 CO-O-아릴; 비치환 또는 알킬, 알콕시, 할로겐, CN, CF3로 치환된 CO-O-알킬렌아릴; CO-O-헤테로아릴; 알킬, 알콕시, 할로겐, CN, CF3로 치환된 CO-NH-아릴; 비치환 또는 알킬, 알콕시, 할로겐, CN, CF3로 치환된 CO-NH-알킬렌아릴; CO-NH-헤테로아릴; SO2-NH2로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는;
    R1과 R2는 함께 5- 또는 6-원 고리를 형성하고, 상기 고리는 질소원자, 산소원자 및/또는 황원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자들을 선택적으로 포함할 수 있고; 1 또는 2개의 이중결합들을 포함할 수 있고; 또한 알킬, 할로겐알킬, 비치환 또는 알킬, 알콕시, 히드록시, 할로겐, CN, CF3로 치환된 아릴 및/또는 헤테로아릴로 치환될 수 있고; 또한 카르보닐기를 포함할 수 있으며; 또한 아릴에 의해 축합될 수 있고;
    R3과 R4는 수소원자, 알킬, 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    R3과 R4는 함께 5- 또는 6-원 고리를 형성하고, 상기 고리는 질소원자 및/또는 산소원자들로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1~2개의 헤테로원자들을 선택적으로 포함할 수 있고, 또한 아릴에 의해 치환될 수 있는 것을 특징으로 하는 조성물.
  8. 제 6항 또는 제 7항에 있어서,
    R1은 알킬; 시클로알킬; 알킬렌알콕시; 알킬렌시클로알킬; 아릴; 알킬렌아릴; 헤테로아릴; 할로겐으로 치환된 알킬렌헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 알킬렌알콕시; 알킬렌시클로알킬; CO-알킬; CO-시클로알킬; CO-알킬렌아릴; CO-헤테로아릴; CO-NH-알킬렌아릴; 알킬, 알콕시, 할로겐, CN, CF3로 치환된 CO-NH-아릴; 알킬, 알콕시, 할로겐, CN, CF3로 치환된 CO-NH-알킬렌아릴; CO-NH-헤테로아릴; SO2-NH2로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는;
    R1과 R2는 함께 5- 또는 6-원 고리를 형성하고, 상기 고리는 질소원자, 산소원자 및/또는 황원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1~2개의 헤테로원자들을 선택적으로 포함할 수 있고; 그리고 1 또는 2개의 이중결합들을 선택적으로 포함할 수 있고; 또한, 알킬, 할로겐알킬, 비치환 또는 알킬, 알콕시, 히드록시, 할로겐, CN, CF3에 의해 치환된 아릴 및/또는 헤테로아릴에 의해 치환될 수 있고; 또한 카르보닐기를 포함할 수 있으며; 또한 아릴에 의해 축합될 수 있고;
    R3과 R4는 수소원자, 알킬, 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    R3과 R4는 함께 피롤리디닐, 피페리디닐-p-페닐, 피페라지닐-p-페닐 및 모르폴리노로 이루어진 군으로부터 선택된 고리를 형성하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  9. 제 6항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 CO기를 포함하지 않으면, R1은 오직 수소원자인 것을 특징으로 하는 조성물.
  10. 제 6항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3과 R4는 모두 수소원자인 것을 특징으로 하는 조성물.
  11. 다음의 일반식 Ⅰ의 화합물 및 그것의 생리학적으로 허용가능한 산 부가염의 제조방법으로서,
    Figure 112008048613453-PCT00066
    (여기에서, R1은 수소원자; 알킬; 시클로알킬; 알킬렌알콕시; 알킬렌시클로알킬; 비치환 또는 하나 이상의 알킬, 알콕시, 할로겐, CF3, CN에 의해 치환된 아릴; 알킬렌아릴; 알킬렌아릴렌알킬; 알킬렌아릴렌할로겐; 알킬렌아릴렌옥시알킬; 알킬렌아릴렌디알킬아민; 헤테로아릴; 비치환 또는 알킬, 알콕시, 할로겐, CN, CF3로 치환된 알킬렌헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는, 시클로알킬; 비치환 또는 알킬, 알콕시, 할로겐, CN, CF3에 의해 치환된 아릴; 비치환 또는 치환되지만, 퓨란 또는 퓨라닐에 의해서는 치환되지 않은 알킬렌아릴; 알킬렌알콕시; 알킬렌시클로알킬; 헤테로아릴; CO-알킬; CO-시클로알킬; 알킬, 알콕시, 할로겐, CF3, CN에 의해 치환된 CO-아릴; 비치환 또는 알킬, 알콕시, 할로겐, CF3, CN에 의해 치환된 CO-알킬렌아릴; 비치환 또는 알킬, 알콕시, 할로겐, CF3, CN에 의해 치환된 CO-헤테로아릴; CO-O-알킬; CO-O-시클로알킬; 알킬, 알콕시, 할로겐, CN, CF3에 의해 치환된 CO-O-아릴; 비치환 또는 알킬, 알콕시, 할로겐, CN, CF3로 치환된 CO-O-알킬렌아릴; CO-O-헤테로아릴; CO-NH-알킬; CO-NH-시클로알킬; 알킬, 알콕시, 할로겐, CN, CF3로 치환된 CO-NH-아릴; 비치환 또는 알킬, 알콕시, 할로겐, CN, CF3로 치환된 CO-NH-알킬렌아릴; CO-NH-헤테로아릴; SO2-NH2; SO2-알킬; 비치환 또는 알킬, 알콕시, 할로겐, CF3, CN에 의해 치환된 SO2-아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는,
    R1과 R2는 함께 5- 또는 6-원 고리를 형성하고, 상기 고리는 질소원자, 산소원자 및/또는 황원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1~2개의 추가적인 헤테로원자들을 선택적으로 포함할 수 있고; 선택적으로 1 또는 2개의 이중결합을 포함할 수 있고; 또한 알킬, 할로겐알킬, 비치환 또는 알킬, 알콕시, 히드록시, 할로겐, CN, CF3로 치환된 아릴 및/또는 헤테로아릴에 의해 치환될 수 있고; 또한 카르보닐기를 포함할 수 있고; 또한 아릴에 의해 축합될 수 있고;
    R3과 R4는 수소원자, 알킬, 시클로알킬, 질소원자 및/또는 산소원자로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자들을 포함하는 시클로알킬; 질소원자 및/또는 산소원자로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자들을 포함하고, 알킬, 알콕시, 할로겐, CF3, CN으로 치환된 시클로알킬; 아릴; 알킬, 알콕시, 할로겐, CF3, CN으로 치환된 아릴; 헤테로아릴; 알킬, 알콕시, 할로겐, CF3, CN으로 치환된 헤테로아릴; 알킬렌아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    R3과 R4는 함께 5- 또는 6-원 고리를 형성하고, 상기 고리는 질소원자 및/또는 산소원자들로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1~2개의 헤테로원자들을 선택적으로 포함할 수 있고, 그리고 아릴, 또는 알킬, 알콕시, 할로겐, CF3 및 CN으로 치환된 아릴에 의해 또한 치환될 수 있다);
    상기 방법은,
    a) 일반식 Ⅱ의 화합물을,
    Figure 112008048613453-PCT00067
    일반식 Ⅲ의 설파모일클로라이드와 반응시킴으로써
    Figure 112008048613453-PCT00068
    일반식 IV의 화합물을 얻고,
    Figure 112008048613453-PCT00069
    이어서, 일반식 IV의 화합물을 아민 H2NR1과 반응시켜 일반식 V의 화합물을 얻고,
    Figure 112008048613453-PCT00070
    일반식 V의 화합물을, X가 Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 선택되는 R2X와 반응시켜 일반식 I의 화합물
    Figure 112008048613453-PCT00071
    (여기에서 R3 및 R4는 모두 수소원자가 아니다)
    을 제조하거나, 또는
    b) 일반식 IV의 화합물을, 아민 HNR1R2와 반응시켜 하기 일반식 I의 화합물
    Figure 112008048613453-PCT00072
    (여기에서 R3 및 R4는 모두 수소원자가 아니다)
    을 제조하거나, 또는
    c) 일반식 Ⅱ의 화합물을,
    Figure 112008048613453-PCT00073
    보호기 PG, 바람직하게는 tert-부틸옥시카르보닐로 보호되는, 하기 일반식 Ⅵa의 설파모일클로라이드 또는 일반식 Ⅵb의 시약과 반응시켜,
    Figure 112008048613453-PCT00074
    일반식 Ⅶ의 화합물을 제조하고,
    Figure 112008048613453-PCT00075
    이어서, 일반식 Ⅶ의 화합물을 아민 H2NR1과 반응시켜 일반식 Ⅷ의 화합물을 얻고,
    Figure 112008048613453-PCT00076
    일반식 Ⅷ의 화합물을, X가 Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 선택되는 R2X와 더 반응시켜, 일반식 Ⅸ의 화합물을 제조하고,
    Figure 112008048613453-PCT00077
    이어서, 얻어진 중간체 생성물로부터 보호기 PG를 제거함으로써, R3 및 R4가 모두 수소원자인 일반식 I의 화합물을 제조하거나, 또는
    d) 일반식 Ⅶ의 화합물을 아민 HNR1R2와 반응시켜 일반식 Ⅸ의 화합물을 제조하고,
    Figure 112008048613453-PCT00078
    이어서, 얻어진 중간체 생성물로부터 보호기 PG를 제거하여, R3 및 R4가 모두 수소원자인 일반식 I의 화합물을 제조하거나, 또는
    e) 일반식 Ⅹ의 화합물을,
    Figure 112008048613453-PCT00079
    보호제 PG와 반응시켜 일반식 XI의 화합물을 제조하고,
    Figure 112008048613453-PCT00080
    이어서, 일반식 XI의 화합물을 알데히드 R2'-CHO와 반응시켜, 일반식 XⅡ의 화합물을 제조하고,
    Figure 112008048613453-PCT00081
    (여기에서 R2'는 알킬; 시클로알킬; 비치환 또는 치환되지만 퓨란 또는 퓨라닐에 의해서는 치환되지 않은 알킬렌아릴; 알킬렌알콕시; 및 알킬렌시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다)
    이어서, 일반식 XⅡ의 화합물의 보호기 PG를 제거한 후, 비보호 화합물을 설파모일클로라이드 ClSO2-NH2와 반응시켜, R2가 메틸렌 스페이서 CH2를 포함하는 일 반식 I의 화합물을 제조하고;
    일반식 XⅡ의 화합물의 보호기 PG를 제거하고, 이어서 비보호 화합물을 보호기, 바람직하게는 tert-부틸옥시카르보닐로 보호되는 일반식 Ⅵa의 설파모일클로라이드 또는 일반식 Ⅵb의 시약과 반응시켜,
    Figure 112008048613453-PCT00082
    일반식 XⅢ의 화합물을 제조하고,
    Figure 112008048613453-PCT00083
    이어서, 얻어진 중간체 생성물로부터 보호기 PG를 제거하여, R2가 메틸렌 스페이서 CH2를 포함하고, R3 및 R4가 모두 수소원자인 일반식 I의 화합물을 제조하거나, 또는
    f) 일반식 X의 화합물을,
    Figure 112008048613453-PCT00084
    보호제 PG와 반응시켜, 일반식 XI의 화합물을 얻고,
    Figure 112008048613453-PCT00085
    이어서, 일반식 XI의 화합물을 케톤 R2'-COR1'과 반응시켜, 일반식 XⅣ의 화합물을 얻고,
    Figure 112008048613453-PCT00086
    (여기에서 R1'는 알킬; 알킬렌알콕시; 알킬렌시클로알킬; 알킬렌아릴; 알킬렌아릴렌알킬; 알킬렌아릴렌할로겐; 알킬렌아릴렌옥시알킬; 알킬렌아릴렌디알킬아민; 및 비치환 또는 알킬, 알콕시, 할로겐, CN, CF3로 치환된 알킬렌헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2'는 알킬; 시클로알킬; 비치환 또는 치환되지만 퓨란 또는 퓨라닐에 의해 서는 치환되지 않은 알킬렌아릴; 알킬렌알콕시; 및 알킬렌시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다)
    이어서, 일반식 XIV의 화합물의 보호기 PG를 제거하고, 이어서 비보호 화합물을 보호기 PG, 바람직하게는 tert-부틸옥시카르보닐로 보호되는 일반식 VIa의 설파모일클로라이드 또는 일반식 VIb의 시약과 반응시켜,
    Figure 112008048613453-PCT00087
    일반식 XV의 화합물을 제조하고,
    Figure 112008048613453-PCT00088
    이어서, 얻어진 중간체 생성물로부터 보호기 PG를 제거함으로써, R2가 메틸렌 스페이서 CH2를 포함하고, R3 및 R4가 모두 수소원자인 일반식 I의 화합물을 제조하거나, 또는
    g) 일반식 Ⅱ의 화합물을,
    Figure 112008048613453-PCT00089
    보호제 PG와 반응시켜서 일반식 XⅦ의 화합물을 얻고,
    Figure 112008048613453-PCT00090
    이어서, 상기 일반식 XⅦ의 화합물을 아민 NHR1R2와 반응시켜서, 일반식 XⅧ의 화합물을 얻고,
    Figure 112008048613453-PCT00091
    이어서, 일반식 XⅧ의 화합물의 보호기 PG를 제거하고, 이어서 비보호 화합물을 설파미드와 반응시켜 일반식 I의 화합물을 제조하거나, 또는 일반식 Ⅲ의 화합물과 반응시켜 일반식 I의 화합물을 제조하거나, 또는 일반식 Ⅵa 또는 Ⅵb의 화합물과 반응시켜 일반식 XIX의 화합물을 제조하고,
    Figure 112008048613453-PCT00092
    이어서, 얻어진 중간체 생성물로부터 보호기 PG를 제거함으로써 일반식 I의 화합물을 제조하거나, 또는
    h) 일반식 XⅧa의 화합물을,
    Figure 112008048613453-PCT00093
    (여기에서 R2는 수소원자이다)
    일반식 XX의 화합물과 반응시켜서,
    Figure 112008048613453-PCT00094
    (여기에서 R5는 알킬; 시클로알킬; 알킬, 알콕시, 할로겐, CN, CF3로 치환된 아릴; 비치환 또는 알킬, 알콕시, 할로겐, CN, CF3로 치환된 알킬렌아릴; 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다)
    일반식 XXI의 화합물을 얻고,
    Figure 112008048613453-PCT00095
    이어서, 일반식 XXI의 화합물의 보호기 PG를 제거하고, 비보호 화합물을 설파미드와 반응시켜 일반식 I의 화합물을 제조하거나, 또는 일반식 Ⅲ의 화합물과 반응시켜 일반식 I의 화합물을 제조하거나, 또는 일반식 Ⅵa 또는 Ⅵb의 화합물과 반응시켜 일반식 XXⅡ의 화합물을 제조하고,
    Figure 112008048613453-PCT00096
    이어서, 얻어진 중간체 생성물로부터 보호기 PG를 제거함으로써 일반식 I의 화합물을 제조하거나, 또는
    i) 일반식 XⅧa의 화합물을,
    Figure 112008048613453-PCT00097
    (여기에서 R2는 수소원자이다)
    일반식 XXⅢ의 화합물과 반응시켜,
    Figure 112008048613453-PCT00098
    (여기에서, R6은 알킬; 비치환 또는 알킬, 알콕시, 할로겐, CF3, CN에 의해 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다)
    일반식 XXⅣ의 화합물을 얻고,
    Figure 112008048613453-PCT00099
    이어서, 일반식 XXⅣ의 화합물의 보호기 PG를 제거하고, 비보호 화합물을 설파미드와 반응시켜 일반식 I의 화합물을 제조하거나, 또는 일반식 Ⅲ의 화합물과 반응시켜 일반식 I의 화합물을 제조하거나, 또는 일반식 Ⅵa 또는 Ⅵb의 화합물과 반응시켜 일반식 XXⅤ의 화합물을 제조하고,
    Figure 112008048613453-PCT00100
    이어서, 얻어진 중간체 생성물로부터 보호기 PG를 제거함으로써 일반식 I의 화합물을 제조하거나, 또는
    j) 일반식 XI의 화합물을,
    Figure 112008048613453-PCT00101
    일반식 XXⅢ의 화합물과 반응시켜 일반식 XXⅥ의 화합물을 얻고,
    Figure 112008048613453-PCT00102
    이어서, 일반식 XXⅥ의 화합물의 보호기 PG를 제거하고, 비보호 화합물을 설파미드와 반응시켜 일반식 I의 화합물을 제조하거나, 또는 일반식 Ⅲ의 화합물과 반응시켜 일반식 I의 화합물을 제조하거나, 또는 일반식 Ⅵa 또는 Ⅵb의 화합물과 반응시켜 일반식 XXⅦ의 화합물을 얻고,
    Figure 112008048613453-PCT00103
    이어서, 얻어진 중간체 생성물로부터 보호기 PG를 제거함으로써 일반식 I의 화합물을 제조하거나, 또는
    k) 일반식 Ⅷ의 화합물을,
    Figure 112008048613453-PCT00104
    일반식 XX의 화합물과 반응시켜,
    Figure 112008048613453-PCT00105
    일반식 XXⅧ의 화합물을 얻고,
    Figure 112008048613453-PCT00106
    이어서, 일반식 XXⅧ의 화합물의 보호기 PG를 제거함으로써 일반식 I의 화합물을 제조하거나, 또는
    l) 일반식 XI의 화합물을,
    Figure 112008048613453-PCT00107
    일반식 XXⅨ의 화합물과 반응시켜,
    Figure 112008048613453-PCT00108
    일반식 XXX의 화합물을 얻고,
    Figure 112008048613453-PCT00109
    이어서, 일반식 XXX의 화합물의 보호기 PG를 제거함으로써 일반식 XXXI의 화합물을 얻고,
    Figure 112008048613453-PCT00110
    더 나아가, 일반식 XXXI의 화합물을 일반식 Ⅲ의 설파모일클로라이드와 반응시켜 일반식 I의 화합물을 제조하거나, 또는 일반식 Ⅵa 또는 Ⅵb의 화합물과 반응시켜 일반식 XXXⅡ의 화합물을 제조하고,
    Figure 112008048613453-PCT00111
    이어서, 일반식 XXXⅡ의 화합물의 보호기 PG를 제거함으로써 일반식 I의 화 합물을 제조하고;
    그리고 필요하다면, 얻어진 일반식 I의 화합물의 유리염기를 이들의 생리학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환시키거나, 또는 일반식 I의 화합물의 생리학적으로 허용가능한 산 부가염을 일반식 I의 화합물의 유리염기로 전환시키는 것을 특징으로 하는, 일반식 I의 화합물 및 이들의 생리학적으로 허용가능한 산 부가염의 제조방법.
  12. 제 11항에 있어서,
    R1은 수소원자; 알킬; 시클로알킬; 알킬렌알콕시; 알킬렌시클로알킬; 아릴; 알킬렌아릴; 헤테로아릴; 비치환 또는 할로겐으로 치환된 알킬렌헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 시클로알킬; 알킬, 알콕시, 할로겐, CN, CF3로 치환된 아릴; 비치환 또는 치환되지만, 퓨란 또는 퓨라닐에 의해서는 치환되지 않은 알킬렌아릴; 알킬렌알콕시; 알킬렌시클로알킬; CO-알킬; CO-시클로알킬; C0-알킬렌아릴; CO-헤테로아릴; CO-O-알킬; CO-O-시클로알킬; 알킬, 알콕시, 할로겐, CN, CF3로 치환된 CO-O-아릴; 비치환 또는 알킬, 알콕시, 할로겐, CN, CF3로 치환된 CO-O-알킬렌아릴; CO-O-헤테로아릴; 알킬, 알콕시, 할로겐, CN, CF3로 치환된 CO-NH-아릴; 비치환 또는 알킬, 알콕시, 할로겐, CN, CF3로 치환된 CO-NH-알킬렌아릴; CO-NH-헤테로아릴; SO2-NH2로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는;
    R1과 R2는 함께 5- 또는 6-원 고리를 형성하고, 상기 고리는 질소원자, 산소원자 및/또는 황원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 헤테로원자들을 선택적으로 포함할 수 있고; 1 또는 2개의 이중결합들을 선택적으로 포함할 수 있고; 또한 알킬, 할로겐알킬, 비치환 또는 알킬, 알콕시, 히드록시, 할로겐, CN, CF3로 치환된 아릴 및/또는 헤테로아릴로 치환될 수 있고; 또한 카르보닐기를 포함할 수 있으며; 또한 아릴에 의해 축합될 수 있고;
    R3과 R4는 수소원자, 알킬, 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    R3과 R4는 함께 5- 또는 6-원 고리를 형성하고, 상기 고리는 질소원자 및/또는 산소원자들로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1~2개의 헤테로원자들을 선택적으로 포함할 수 있고, 또한 아릴에 의해 치환될 수 있는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제 11항 또는 제 12항에 있어서,
    R1은 알킬; 시클로알킬; 알킬렌알콕시; 알킬렌시클로알킬; 아릴; 알킬렌아릴; 헤테로아릴; 할로겐으로 치환된 알킬렌헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 알킬렌알콕시; 알킬렌시클로알킬; CO-알킬; CO-시클로알킬; CO-알킬렌 아릴; CO-헤테로아릴; CO-NH-알킬렌아릴; 알킬, 알콕시, 할로겐, CN, CF3로 치환된 CO-NH-아릴; 알킬, 알콕시, 할로겐, CN, CF3로 치환된 CO-NH-알킬렌아릴; CO-NH-헤테로아릴; SO2-NH2로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는;
    R1과 R2는 함께 5- 또는 6-원 고리를 형성하고, 상기 고리는 질소원자, 산소원자 및/또는 황원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1~2개의 헤테로원자들을 선택적으로 포함할 수 있고; 그리고 1 또는 2개의 이중결합들을 선택적으로 포함할 수 있고; 또한 알킬, 할로겐알킬, 비치환 또는 알킬, 알콕시, 히드록시, 할로겐, CN, CF3에 의해 치환된 아릴 및/또는 헤테로아릴에 의해 치환될 수 있고; 또한 카르보닐기를 포함할 수 있으며; 또한 아릴에 의해 축합될 수 있고;
    R3과 R4는 수소원자, 알킬, 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    R3과 R4는 함께 피롤리디닐, 피페리디닐-p-페닐, 피페라지닐-p-페닐 및 모르폴리노로 이루어진 군으로부터 선택된 고리를 형성하는 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 11항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 CO기를 포함하지 않으면, R1은 오직 수소원자인 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제 11항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3과 R4는 모두 수소원자인 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 포유류 및 인간의 녹내장, 간질, 양극성 장애, 편두통, 신경통, 비만, Ⅱ형 당뇨병, 대사증후군, 알코올 의존증 및/또는 암, 및 이에 부수하는 그리고/또는 2차적인 질병들 또는 상태들의 예방 및/또는 치료 및/또는 저지를 위한 약제의 제조를 위한, 다음의 일반식 Ⅰ의 화합물 및 그것의 생리학적으로 허용가능한 산 부가염의 사용:
    Figure 112008048613453-PCT00112
    여기에서, R1은 수소원자; 알킬; 시클로알킬; 알킬렌알콕시; 알킬렌시클로알킬; 비치환 또는 하나 이상의 알킬, 알콕시, 할로겐, CF3, CN에 의해 치환된 아릴; 알킬렌아릴; 알킬렌아릴렌알킬; 알킬렌아릴렌할로겐; 알킬렌아릴렌옥시알킬; 알킬렌아릴렌디알킬아민; 헤테로아릴; 비치환 또는 알킬, 알콕시, 할로겐, CN, CF3로 치환된 알킬렌헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는, 시클로알킬; 비치환 또는 알킬, 알콕시, 할로겐, CN, CF3에 의해 치환된 아릴; 비치환 또는 치환되지만, 퓨란 또는 퓨라닐에 의해서는 치환되지 않은 알킬렌아릴; 알킬렌알콕시; 알킬렌시클로알킬; 헤테로아릴; CO-알킬; CO-시클로알킬; 알킬, 알콕시, 할로겐, CF3, CN에 의해 치환된 CO-아릴; 비치환 또는 알킬, 알콕시, 할로겐, CF3, CN에 의해 치환된 CO-알킬렌아릴; 비치환 또는 알킬, 알콕시, 할로겐, CF3, CN에 의해 치환된 CO-헤테로아릴; CO-O-알킬; CO-O-시클로알킬; 알킬, 알콕시, 할로겐, CN, CF3에 의해 치환된 CO-O-아릴; 비치환 또는 알킬, 알콕시, 할로겐, CN, CF3로 치환된 CO-O-알킬렌아릴; CO-O-헤테로아릴; CO-NH-알킬; CO-NH-시클로알킬; 알킬, 알콕시, 할로겐, CN, CF3로 치환된 CO-NH-아릴; 비치환 또는 알킬, 알콕시, 할로겐, CN, CF3로 치환된 CO-NH-알킬렌아릴; CO-NH-헤테로아릴; SO2-NH2; SO2-알킬; 비치환 또는 알킬, 알콕시, 할로겐, CF3, CN에 의해 치환된 SO2-아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는,
    R1과 R2는 함께 5- 또는 6-원 고리를 형성하고, 상기 고리는 질소원자, 산소원자 및/또는 황원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1~2개의 추가적인 헤테로원자들을 선택적으로 포함할 수 있고; 선택적으로 1 또는 2개의 이중결합을 포함할 수 있고; 또한 알킬, 할로겐알킬, 비치환 또는 알킬, 알콕시, 히드록시, 할로겐, CN, CF3로 치환된 아릴 및/또는 헤테로아릴에 의해 치환될 수 있고; 또한 카르보닐기를 포함할 수 있고; 또한 아릴에 의해 축합될 수 있고;
    R3과 R4는 수소원자, 알킬, 시클로알킬, 질소원자 및/또는 산소원자로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자들을 포함하는 시클로알킬; 질소원자 및/또는 산소 원자로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자들을 포함하고, 알킬, 알콕시, 할로겐, CF3, CN으로 치환된 시클로알킬; 아릴; 알킬, 알콕시, 할로겐, CF3, CN으로 치환된 아릴; 헤테로아릴; 알킬, 알콕시, 할로겐, CF3, CN으로 치환된 헤테로아릴; 알킬렌아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    R3과 R4는 함께 5- 또는 6-원 고리를 형성하고, 상기 고리는 질소원자 및/또는 산소원자들로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1~2개의 헤테로원자들을 선택적으로 포함할 수 있고, 그리고 아릴, 또는 알킬, 알콕시, 할로겐, CF3 및 CN으로 치환된 아릴에 의해 또한 치환될 수 있다.
  17. 다음의 일반식 Ⅰ의 화합물 및 이들의 생리학적으로 허용가능한 산 부가염의 치료적 효과량을 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 포유류 및 인간의 녹내장, 간질, 양극성 장애, 편두통, 신경통, 비만, Ⅱ형 당뇨병, 대사증후군, 알코올 의존증 및/또는 암, 및 이에 부수되는 그리고/또는 2차적인 질병들 또는 상태들의 치료 또는 예방 방법:
    Figure 112008048613453-PCT00113
    여기에서, R1은 수소원자; 알킬; 시클로알킬; 알킬렌알콕시; 알킬렌시클로알 킬; 비치환 또는 하나 이상의 알킬, 알콕시, 할로겐, CF3, CN에 의해 치환된 아릴; 알킬렌아릴; 알킬렌아릴렌알킬; 알킬렌아릴렌할로겐; 알킬렌아릴렌옥시알킬; 알킬렌아릴렌디알킬아민; 헤테로아릴; 비치환 또는 알킬, 알콕시, 할로겐, CN, CF3로 치환된 알킬렌헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는, 시클로알킬; 비치환 또는 알킬, 알콕시, 할로겐, CN, CF3에 의해 치환된 아릴; 비치환 또는 치환되지만, 퓨란 또는 퓨라닐에 의해서는 치환되지 않은 알킬렌아릴; 알킬렌알콕시; 알킬렌시클로알킬; 헤테로아릴; CO-알킬; CO-시클로알킬; 알킬, 알콕시, 할로겐, CF3, CN에 의해 치환된 CO-아릴; 비치환 또는 알킬, 알콕시, 할로겐, CF3, CN에 의해 치환된 CO-알킬렌아릴; 비치환 또는 알킬, 알콕시, 할로겐, CF3, CN에 의해 치환된 CO-헤테로아릴; CO-O-알킬; CO-O-시클로알킬; 알킬, 알콕시, 할로겐, CN, CF3에 의해 치환된 CO-O-아릴; 비치환 또는 알킬, 알콕시, 할로겐, CN, CF3로 치환된 CO-O-알킬렌아릴; CO-O-헤테로아릴; CO-NH-알킬; CO-NH-시클로알킬; 알킬, 알콕시, 할로겐, CN, CF3로 치환된 CO-NH-아릴; 비치환 또는 알킬, 알콕시, 할로겐, CN, CF3로 치환된 CO-NH-알킬렌아릴; CO-NH-헤테로아릴; SO2-NH2; SO2-알킬; 비치환 또는 알킬, 알콕시, 할로겐, CF3, CN에 의해 치환된 SO2-아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는,
    R1과 R2는 함께 5- 또는 6-원 고리를 형성하고, 상기 고리는 질소원자, 산소 원자 및/또는 황원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1~2개의 추가적인 헤테로원자들을 선택적으로 포함할 수 있고; 선택적으로 1 또는 2개의 이중결합을 포함할 수 있고; 또한 알킬, 할로겐알킬, 비치환 또는 알킬, 알콕시, 히드록시, 할로겐, CN, CF3로 치환된 아릴 및/또는 헤테로아릴에 의해 치환될 수 있고; 또한 카르보닐기를 포함할 수 있고; 또한 아릴에 의해 축합될 수 있고;
    R3과 R4는 수소원자, 알킬, 시클로알킬, 질소원자 및/또는 산소원자로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자들을 포함하는 시클로알킬; 질소원자 및/또는 산소원자로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자들을 포함하고, 알킬, 알콕시, 할로겐, CF3, CN으로 선택적으로 치환된 시클로알킬; 아릴; 알킬, 알콕시, 할로겐, CF3, CN으로 치환된 아릴; 헤테로아릴; 알킬, 알콕시, 할로겐, CF3, CN으로 치환된 헤테로아릴; 알킬렌아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    R3과 R4는 함께 5- 또는 6-원 고리를 형성하고, 상기 고리는 질소원자 및/또는 산소원자들로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1~2개의 헤테로원자들을 선택적으로 포함할 수 있고, 그리고 아릴, 또는 알킬, 알콕시, 할로겐, CF3 및 CN으로 치환된 아릴에 의해 또한 치환될 수 있다.
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