KR20100117123A - Ｅｒｋ 억제제인 화합물 - Google Patents

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넹-양 쉬이
휴 와이. 주
조지프 엠. 켈리
수브라만얌 구디파티
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Abstract

본 발명은 화학식 1.0의 ERK 억제제, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 용매화물이 기재되어 있다. Q는 테트라하이도피리디닐 환이다. 모든 다른 치환체는 본 명세서에서 정의한 바와 같다. 또한, 본 발명은 화학식 1.0의 화합물을 사용하여 암을 치료하는 방법이 기재되어 있다:
화학식 1.0

Description

ＥＲＫ 억제제인 화합물{Compounds that are ERK inhibitors}
본 출원은 2008년 2월 21일자로 출원된 미국 가특허원 제61/030407호의 이익을 청구한다.
종양 성장, 진행 및 전이에 관여하는 프로세스는 암세포에서 활성화되는 시그널링 경로(signaling pathway)에 의해 매개된다. ERK 경로는 리간드-결합 세포 표면 티로신 키나제 수용체, 예를 들면, erbB 계열, PDGF, FGF 및 VEGF 수용체 티로신 키나제로부터의 세포외 시그널을 중계함으로써 포유류 세포 성장을 조절하는 데 중추적인 역할을 한다. ERK 경로의 활성화는 Ras의 활성화로 개시되는 일련의 포스포릴화를 통해 이루어진다. Ras의 활성화는 Raf, 세린-트레오닌 키나제의 점증 및 활성화를 유동한다. 이후에, 활성화된 Raf는 MEK1/2를 포스포릴화하여 활성화시키고, MEK1/2가 ERK1/2를 포스포릴화하여 활성화시킨다. 활성화되면, ERK1/2는 세포골격 변화 및 전사 활성화를 포함하는 다수의 세포 작용에 관여하는 몇가지 다운스트림 표적(downstream target)을 포스포릴화한다. ERK/MAPK 경로는 세포 증식에 있어서 가장 중요한 것 중의 하나이며, ERK/MAPK 경로가 여러 종양에서 빈번하게 활성화되는 것으로 믿어진다. ERK1/2의 업스트림인 Ras 유전자는 대장, 흑색종, 유방 및 췌장 종양을 포함한 몇 가지 암에서 돌연변이된다. 높은 Ras 활성은 다수의 사람 종양에서 증가된 ERK 활성을 동반한다. 또한, Raf 계열의 세린-트레오닌 키나제인 BRAF의 돌연변이는 키나제 활성 증가와 관련이 있다. BRAF에서의 돌연변이는 흑색종(60%), 갑상선암(40% 이상) 및 결장직장암에서 확인되었다. 이러한 관측은 ERK1/2 시그널링 경로가 광범위한 사람 종양에서 항암 치료를 위한 매력적인 경로임을 나타낸다.
따라서, 당해 기술분야에서 환영받는 기여는 ERK 활성(즉, ERK1 및 ERK2 활성)을 억제하는 소분자(즉, 화합물)일 것이며, 이러한 소분자는, 예를 들면, 흑색종, 췌장암, 갑상선암, 결장직장암, 폐암, 유방암 및 난소암과 같은 광범위한 암을 치료하는 데 유용할 것이다. 이러한 기여가 본 발명에 의해 제공된다.
본 발명은 ERK1 활성 및/또는 ERK2 활성을 억제하는 화합물을 제공한다.
또한, 본 발명의 화합물은 ERK1 및 ERK2의 포스포릴화를 억제한다.
따라서, 본 발명은 ERK 억제제(즉, ERK1 억제제 및/또는 ERK2 억제제)인 화학식 1.0의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 용매화물을 제공한다:
[화학식 1.0]
Figure pct00001
위의 화학식 1.0에서,
Q는 테트라하이드로피리디닐(예를 들면, 1,2,3,6-테트라하이도피리디닐), 또는 치환된 테트라하이드로피리디닐(예를 들면, 치환된 1,2,3,6-테트라하이도-피리디닐)이고; R1 및 R2는 아래 정의된 바와 같다.
본 발명은 화학식 1.0의 화합물을 제공한다.
본 발명은 화학식 1.0의 화합물을 순수한 형태 또는 분리된 형태로 제공한다.
본 발명은 화학식 1.0의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
본 발명은 화학식 1.0의 화합물의 용매화물을 제공한다.
본 발명은 하나에서부터 총 개수의 수소가 중수소인 화학식 1.0의 화합물을 제공한다.
본 발명은 하나 이상의 H가 중수소인 화학식 1.0의 화합물을 제공한다.
본 발명은 1개 내지 5개의 H가 중수소인 화학식 1.0의 화합물을 제공한다.
본 발명은 하나의 H가 중수소인 화학식 1.0의 화합물을 제공한다.
본 발명은 화합물 A1 내지 A16 및 A18 내지 A48을 제공한다.
본 발명은 화합물 A1 내지 A16 및 A18 내지 A30을 제공한다.
본 발명은 화합물 A1 내지 A16 및 A18 내지 A26을 제공한다.
본 발명은 화합물 A31 내지 A48을 제공한다.
본 발명은 또한 유효량의 화학식 1.0의 하나 이상의 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 유효량의 화학식 1.0의 하나 이상의 화합물, 및 유효량의 하나 이상의 다른 약제학적으로 활성인 성분(예를 들면, 화학요법제), 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 유효량의 화학식 1.0의 하나 이상의 화합물을 ERK 억제 치료가 필요한 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 ERK를 억제(즉, ERK의 활성을 억제)하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 유효량의 화학식 1.0의 하나 이상의 화합물을 ERK1 억제 치료가 필요한 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 ERK1을 억제(즉, ERK1의 활성을 억제)하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 유효량의 화학식 1.0의 하나 이상의 화합물을 ERK2 억제 치료가 필요한 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 ERK2를 억제(즉, ERK2의 활성을 억제)하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 유효량의 화학식 1.0의 하나 이상의 화합물을 ERK1 및 ERK2 억제 치료가 필요한 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 ERK1 및 ERK2를 억제(즉, ERK1 및 ERK2의 활성을 억제)하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 유효량의 화학식 1.0의 하나 이상의 화합물을 암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 유효량의 화학식 1.0의 하나 이상의 화합물을 포함하는 유효량의 약제학적 조성물을 암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 유효량의 화학식 1.0의 하나 이상의 화합물을 유효량의 하나 이상의 화학요법제와 조합하여 암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 유효량의 화학식 1.0의 하나 이상의 화합물을 포함하는 유효량의 약제학적 조성물을, 유효량의 하나 이상의 화학요법제와 조합하여 암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 유효량의 화학식 1.0의 하나 이상의 화합물을 하나 이상의 신호 전달 억제제와 조합하여 암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 유효량의 화학식 1.0의 하나 이상의 화합물을 포함하는 유효량의 약제학적 조성물을, 하나 이상의 신호 전달 억제제와 조합하여 암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 방법에서, 본 발명의 화합물은 화학요법제 또는 신호 전달 억제제와 동시에 또는 순차적으로(즉, 연속적으로) 투여할 수 있다.
본 명세서에 기재된 암 치료방법은 유효량의 방사선 투여를 임의로 포함할 수 있다(즉, 본 명세서에 기재된 암 치료방법은 방사선 요법의 투여를 임의로 포함한다).
본 발명은 화학식 1.0의 ERK 억제제, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 용매화물이 기재되어 있다. 또한, 본 발명은 화학식 1.0의 화합물을 사용하여 암을 치료하는 방법이 기재되어 있다.
본 명세서에 기재된 바와 같이, 달리 언급하지 않는 한, 특정 기간에서의 약제 또는 화합물의 사용은 치료 주기당이다. 예를 들면, 1일 1회는 치료 주기의 각각의 날짜의 하루당 한번을 의미한다. 1일 2회는 치료 주기의 각각의 날짜의 하루당 두번을 의미한다. 1주당 1회는 치료 주기 동안 1주일당 한번을 의미한다. 매 3주당 1회는 치료 주기 동안 3주일당 한번을 의미한다.
다음의 약어는 달리 정의하지 않는 한 다음의 의미를 갖는다:
ACN 아세토니트릴
AcOH 아세트산
Anhy 무수
DAST (디에틸아미노)황 트리플루오라이드
DCC 디사이클로헥실카보디이미드
DCU 디사이클로헥실우레아
DCM 디클로로메탄
DI 탈이온수
DIAD 디이소프로필아조디카복실레이트
DIEA 디이소프로필에틸아민
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
DME 디메톡시에탄
DMF 디메틸포름아미드
DMFDMA N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈
DMSO 디메틸 설폭사이드
DTT 디티오트레이톨
EDCl 1-(3-디메틸아미노-프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드
Et 에틸
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
HATU N,N,N',N'-테트라메틸-0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트
Hex 헥산
HOBt 1-하이드록실벤조트리아졸
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
LCMS 액체 크로마토그래피 질량 분광분석법
LDA 리튬 디이소프로필아미드
mCPBA 메타-클로로퍼옥시벤조산
MeOH 메탄올
MTT (3-[4,5-디메틸-티아졸-2-일]-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드, 티아졸릴 블루)
NMR 핵자기 공명
PFP 펜타플루오로페놀
PMB p-메톡시벤질
Py 피리딘
Pyr 피리딘
Rb 환저 플라스크
Rbt 환저 플라스크
RT(r.t.) 실온
SEMCl 2-(트리메틸실릴)에톡시 메틸 클로라이드
TEA 트리에틸아민
Tr 트리페닐 메탄
Trt 트리페닐 메탄
TrCl 트리페닐 메탄 클로라이드
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
TMS 트리메틸실릴
달리 언급하지 않는 한, 본 명세서에 사용되는 하기의 용어들은 다음의 의미를 갖는다:
"항암제"는 암을 치료하기 위한 약제(의약 또는 약제학적 활성 성분)를 의미한다.
"항신생물제"는 암을 치료하기 위한 약제(의약 또는 약제학적 활성 성분)를 의미한다(즉, 화학요법제).
본 발명의 화합물의 수와 관련하여 사용되는 "하나 이상"은, 예를 들면, 1 내지 6개, 일반적으로 1 내지 4개, 보다 일반적으로 1, 2 또는 3개, 통상적으로 1개 또는 2개, 보다 통상적으로 1개를 의미한다; 따라서, 하나의 예에서, "하나 이상"은 1개를 의미하고, 다른 예에서, "하나 이상"은 2개를 의미하며, 다른 예에서, "하나 이상"은 3개를 의미한다.
사용되는 화학요법제의 수와 관련하여 사용되는 "적어도 하나"는, 예를 들면, 1 내지 6개, 일반적으로 1 내지 4개, 보다 일반적으로 1, 2 또는 3개, 통상적으로 1개 또는 2개, 또는 1개를 의미한다; 따라서, 하나의 예에서, "적어도 하나"는 1개를 의미하고, 다른 예에서, "적어도 하나"는 2개를 의미하며, 다른 예에서, "적어도 하나"는 3개를 의미한다.
"화학요법제"는 암을 치료하기 위한 약제(의약 또는 약제학적 활성 성분)를 의미한다(즉, 항신생물제).
항신생물제와 관련하여 "화합물"은 항체인 제제를 포함한다.
"동시에"는 (1) 시간상 동시(예를 들면, 동일한 시간에) 또는 (2) 통상의 치료 스케쥴 과정 동안 상이한 시간을 의미한다.
"연속적으로"는 순서대로를 의미한다.
"상이한 항신생물제"라는 문구에서 사용되는 "상이한"은 제제가 동일한 화합물 또는 구조가 아님을 의미하고, 바람직하게는 "상이한 항신생물제"라는 문구에서 사용되는 "상이한"은 동일한 종류의 항신생물로부터의 것이 아님을 의미하며, 예를 들면, 하나의 항신생물은 탁산이고, 다른 항신생물은 백금 배위자 화합물이다.
"유효량" 또는 "치료학적 유효량"은 본 명세서에 기재된 질환 또는 상태를 치료하거나 억제하는 데 효과적이고, 이에 따라 치료, 개선, 억제 또는 예방 효과를 야기하는, 본 발명의 화합물 또는 조성물의 양을 설명하기 위한 것이며, 따라서, 예를 들면, 본 명세서에 기재된 암 치료방법에서, "유효량" (또는 "치료학적 유효량")은, 예를 들면, (a) 암에 의해 야기되는 하나 이상의 증상의 감소, 경감 또는 소멸, (b) 종양 크기의 감소, (c) 종양의 제거 및/또는 (d) 종양의 장기 질환 안정화(성장 정지)를 야기하는 화합물(또는 약제) 또는 방사선의 양을 의미하고, 예를 들면, 폐암(예를 들면, 비 소세포 폐암)의 치료에서, 치료학적 유효량은 기침, 숨가쁨 및/또는 동통을 완화시키고나 없애는 양이고, 또한, 예를 들면, ERK 억제제(즉, 본 발명의 화합물)의 유효량 또는 치료학적 유효량은 ERK(ERK1 및/또는 ERK2) 활성 및 포스포릴화를 감소시키는 양이고, ERK 활성의 감소는 당해 기술분야에 공지되어 있는 기술을 사용하여 포스포릴화 RSK1,2 및 포스포릴화 ERK1,2와 같은 약력학적 마커의 분석으로 결정할 수 있다.
표에서 "Ex"는 "실시예"를 나타낸다.
"하나 이상"은 "적어도 하나"와 동일한 의미를 갖는다.
"환자"는 동물, 예를 들면, 포유류(예를 들면, 사람 및 바람직하게는 사람)을 의미한다.
"전구약물"은, 예를 들면, 생체내에서 혈중 가수분해에 의해 모 화합물로, 즉 화학식 1.0의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물로 용이하게 변형되는 화합물을 의미하며, 세밀한 논의가 문헌[참조; T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of A.C.S. Symposium Series, and in Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 제공되어 있으며, 상기한 문헌은 본원에 참고로 인용되며, 본 발명의 범위는 본 발명의 신규한 화합물의 전구약물을 포함한다.
"순차적으로"는 (1) 방법의 한 가지 성분((a) 본 발명의 화합물 또는 (b) 화학요법제, 신호 전달 억제제 및/또는 방사선 요법)의 투여에 이은 또 다른 성분(들)의 투여를 나타내며, 한 가지 성분을 투여한 후, 다음 성분은 실질적으로 제1 성분 직후에 투여할 수 있거나, 다음 성분은 제1 성분 후 유효 시간 이후에 투여할 수 있으며, 유효 시간이란 제1 성분의 투여로부터 최대의 이익을 실현하기 위해 제공되는 시간의 양이다.
"용매화물"은 본 발명의 화합물과 하나 이상의 용매 분자와의 물리적 결합을 의미하며, 이러한 물리적 결합은 수소결합을 포함한 다양한 정도의 이온 및 공유 결합을 포함하고, 특정 예에서, 용매화물은, 예를 들면, 하나 이상의 용매 분자가 결정성 고체의 결정 격자에 혼입되는 경우 분리될 수 있고, "용매화물"은 용액-상 및 분리 가능한 용매화물 둘 다를 포함하며, 적당한 용매화물의 비제한적인 예는 에탄올레이트, 메탄올레이트 등을 포함하고, "수화물"은 용매 분자가 H2O인 용매화물이다.
달리 언급하지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 하기 용어는 다음의 의미를 가지며, 달리 언급하지 않는 한, 각 용어(즉, 잔기 또는 치환체)의 정의는, 이들 용어가 단독으로 사용되거나 다른 용어의 구성 요소로서 사용되는 경우에도 적용된다(즉, 예를 들면, 아릴의 정의는 아릴, 및 아릴알킬, 알킬아릴, 아릴알키닐 등의 아릴 부분에 대해서도 동일하다).
"아실"은 H-C(O)-, 알킬-C(O)-, 알케닐-C(O)-, 알키닐-C(O)-, 사이클로알킬-C(O)-, 사이클로알케닐-C(O)- 또는 사이클로알키닐-C(O)- 그룹을 의미하며, 여기서, 각종 그룹은 아래에 정의한 바와 같고(아래에 정의한 바와 같이, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 사이클로알키닐 잔기는 치환될 수 있다), 모 잔기로의 결합은 카보닐을 통해서 이루어지며, 바람직한 아실은 저급 알킬을 포함하고, 적당한 아실 그룹의 비제한적인 예는 포밀, 아세틸, 프로파노일, 2-메틸프로파노일, 부타노일 및 사이클로헥사노일을 포함한다.
"알케닐"은 탄소 이중결합에 적어도 하나의 탄소를 포함하는 지방족 탄화수소 그룹(쇄)를 의미하며, 여기서, 쇄는 직쇄 또는 측쇄일 수 있고, 상기 그룹은 약 2 내지 약 15개의 탄소원자를 포함할 수 있으며, 바람직한 알케닐 그룹은 쇄에 약 2 내지 약 12개의 탄소원자, 보다 바람직하게는 쇄에 약 2 내지 약 6개의 탄소원자를 포함하고, 측쇄는 하나 이상의 알킬 그룹, 예를 들면, 메틸, 에틸 또는 프로필, 또는 알케닐 그룹이 직쇄 알케닐 쇄에 결합됨을 의미하고, "저급 알케닐"은 쇄에 약 2 내지 약 6개의 탄소원자를 포함하는 알케닐 그룹을 의미하고, 쇄는 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며, 용어 "치환된 알케닐"은 알케닐 그룹이 하나 이상의 독립적으로 선택된 치환체로 치환됨을 의미하며, 각각의 치환체는 할로, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 시아노, 알콕시 및 -S(알킬)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 적당한 알케닐 그룹의 비제한적인 예는 에테닐, 프로페닐, n-부테닐, 3-메틸부트-2-에닐, n-펜테닐, 옥테닐 및 데세닐을 포함한다.
"알콕시"는 알킬-O- 그룹(즉, 모 잔기로의 결합이 에테르 산소를 통해 이루어짐)을 의미하며, 여기서 알킬 그룹은 치환되지 않거나 아래에 기재된 바와 같이 치환되고, 적당한 알콕시 그룹의 비제한적인 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시 및 헵톡시를 포함한다.
"알콕시카보닐"은 알킬-O-CO- 그룹(즉, 모 잔기로의 결합이 카보닐을 통해 이루어짐)을 의미하며, 여기서 알킬 그룹은 치환되지 않거나 앞서 정의 한 바와 같이 치환되고, 적당한 알콕시카보닐 그룹의 비제한적인 예는 메톡시카보닐 및 에톡시카보닐을 포함한다.
"알킬"(트리플루오로알킬 및 알킬옥시와 같은 다른 잔기의 알킬 부분 포함)은 쇄에 약 1 내지 약 20개의 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 지방족 탄화수소 그룹(쇄)을 의미하며, 바람직한 알킬 그룹은 쇄에 약 1 내지 약 12개의 탄소원자를 포함하고, 보다 바람직한 알킬 그룹은 쇄에 약 1 내지 약 6개의 탄소원자를 포함하며, 측쇄는 하나 이상의 저급 알킬 그룹, 예를 들면, 메틸, 에틸 또는 프로필이 직쇄 알킬 쇄에 결합되어 있음을 의미하며, "저급 알킬"은 쇄에 약 1 내지 약 6개의 탄소원자를 포함하는 그룹을 의미하며, 당해 쇄는 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며, 용어 "치환된 알킬"은 알킬 그룹이 하나 이상의 독립적으로 선택된 치환체로 치환됨을 의미하고, 여기서 각각의 치환체는 할로, 아릴, 사이클로알킬, 시아노, 하이드록시, 알콕시, 알킬티오, 아미노, -NH(알킬), -NH(사이클로알킬), -N(알킬)2, 카복시, -C(O)O-알킬 및 -S(알킬)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 적당한 알킬 그룹의 비제한적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, n-펜틸, 헵틸, 노닐, 데실, 플루오로메틸, 트리플루오로메틸 및 사이클로프로필메틸을 포함한다.
"알킬아릴"(또는 알크아릴)은 알킬-아릴- 그룹(즉, 모 잔기로의 결합이 아릴 그룹을 통해 이루어짐)을 의미하며, 여기서 알킬 그룹은 치환되지 않거나 앞서 정의한 바와 같이 치환되고, 아릴 그룹은 치환되지 않거나 아래에 정의한 바와 같이 치환되며, 바람직한 알킬아릴은 저급알킬 그룹을 포함하고, 적당한 알킬아릴 그룹의 비제한적인 예는 o-톨릴, p-톨릴 및 크실릴을 포함한다.
"알킬헤테로아릴"은 알킬-헤테로아릴- 그룹(즉, 모 잔기로의 결합이 헤테로아릴 그룹을 통해 이루어짐)을 의미하며, 여기서 알킬 그룹은 치환되지 않거나 앞서 정의한 바와 같이 치환되고, 헤테로아릴 그룹은 치환되지 않거나 아래에 정의한 바와 같이 치환된다.
"알킬설피닐"은 알킬-S(O)- 그룹(즉, 모 잔기로의 결합이 설피닐을 통해 이루어짐)을 의미하며, 여기서 알킬 그룹은 치환되지 않거나 앞서 정의한 바와 같이 치환되고, 바람직한 그룹은 알킬 그룹이 저급 알킬인 것이다.
"알킬설포닐"은 알킬-S(O2)- 그룹(즉, 모 잔기로의 결합이 설포닐을 통해 이루어짐)을 의미하며, 여기서 알킬 그룹은 치환되지 않거나 앞서 정의한 바와 같이 치환되고, 바람직한 그룹은 알킬 그룹이 저급 알킬인 것이다.
"알킬티오"는 알킬-S- 그룹(즉, 모 잔기로의 결합이 황을 통해 이루어짐)을 의미하며, 여기서 알킬 그룹은 치환되지 않거나 앞서 정의한 바와 같이 치환되고, 적당한 알킬티오 그룹의 비제한적인 예는 메틸티오, 에틸티오, i-프로필티오 및 헵틸티오를 포함한다.
"알키닐"은 탄소 삼중결합에 적어도 하나의 탄소를 포함하는 지방족 탄화수소 그룹(쇄)를 의미하며, 여기서 쇄는 직쇄 또는 측쇄일 수 있고, 상기 그룹은 약 2 내지 약 15개의 탄소원자를 포함할 수 있으며, 바람직한 알키닐 그룹은 쇄에 약 2 내지 약 12개의 탄소원자, 보다 바람직하게는 쇄에 약 2 내지 약 4개의 탄소원자를 포함하고, 측쇄는 하나 이상의 알킬 그룹, 예를 들면, 메틸, 에틸 또는 프로필이 직쇄 알키닐 쇄에 결합됨을 의미하고, "저급 알키닐"은 쇄에 약 2 내지 약 6개의 탄소원자를 포함하는 알키닐 그룹을 의미하고, 쇄는 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며, 적당한 알키닐 그룹의 비제한적인 예는 에티닐, 프로피닐, 2-부티닐, 3-메틸부티닐, n-펜티닐 및 데시닐을 포함하고, 용어 "치환된 알키닐"은 알키닐 그룹이 하나 이상의 독립적으로 선택된 치환체로 치환됨을 의미하며, 각각의 치환체는 알킬, 아릴 및 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
"아미노"는 -NH2 그룹을 의미한다.
"아르알케닐"(또는 아릴알케닐)은 아릴-알케닐- 그룹(즉, 모 잔기로의 결합이 알케닐 그룹을 통해 이루어짐)을 의미하며, 여기서 아릴 그룹은 치환되지 않거나 아래에 정의한 바와 같이 치환되고 알케닐 그룹은 치환되지 않거나 앞서 정의한 바와 같이 치환되며; 바람직한 아르알케닐은 저급 알케닐 그룹을 함유하고, 적당한 아르알케닐 그룹의 비제한적인 예는 2-펜에테닐 및 2-나프틸에테닐을 포함한다.
"아르알킬"(또는 아릴알킬)은 아릴-알킬- 그룹(즉, 모 잔기로의 결합이 알킬 그룹을 통해 이루어짐)을 의미하며, 여기서 아릴은 치환되지 않거나 아래에 정의한 바와 같이 치환되고 알킬은 치환되지 않거나 앞서 정의한 바와 같이 치환되며, 바람직한 아르알킬은 저급 알킬 그룹을 포함하고, 적당한 아르알킬 그룹의 비제한적인 예는 벤질, 2-펜에틸 및 나프탈레닐메틸을 포함한다.
"아르알킬옥시"(또는 아릴알킬옥시)는 아르알킬-O- 그룹(즉, 모 잔기로의 결합이 에테르 산소를 통해 이루어짐)을 의미하며, 여기서 아르알킬 그룹은 치환되지 않거나 앞서 기재한 바와 같이 치환되고, 적당한 아르알킬옥시 그룹의 비제한적인 예는 벤질옥시 및 1- 또는 2-나프탈렌메톡시를 포함한다.
"아르알콕시카보닐"은 아르알킬-O-C(O)- 그룹(즉, 모 잔기로의 결합이 카보닐을 통해 이루어짐)을 의미하며, 여기서 아르알킬 그룹은 치환되지 않거나 앞서 정의한 바와 같이 치환되고, 적당한 아르알콕시카보닐 그룹의 비제한적인 예는 벤질옥시카보닐이다.
"아르알킬티오"는 아르알킬-S- 그룹(즉, 모 잔기로의 결합이 황을 통해 이루어짐)을 의미하며, 여기서 아르알킬 그룹은 치환되지 않거나 앞서 기재한 바와 같이 치환되고, 적당한 아르알킬티오 그룹의 비제한적인 예는 벤질티오이다.
"아로일"은 아릴-C(O)- 그룹(즉, 모 잔기로의 결합이 카보닐을 통해 이루어짐)을 의미하며, 여기서 아릴 그룹은 치환되지 않거나 아래에 정의한 바와 같이 치환되고, 적당한 그룹의 비제한적인 예는 벤조일 및 1- 및 2-나프토일을 포함한다.
"아릴"(때때로 "ar"로 약칭)은 약 6 내지 약 14개의 탄소원자, 바람직하게는 약 6 내지 약 10개의 탄소원자를 포함하는 방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미하며, 아릴 그룹은 하나 이상의 독립적으로 선택된 "환 시스템 치환체"(아래에 정의됨)로 임의로 치환될 수 있다. 적당한 아릴 그룹의 비제한적인 예는 페닐 및 나프틸을 포함한다.
"아릴알키닐"은 아릴-알키닐- 그룹(즉, 모 잔기로의 결합이 알키닐 그룹을 통해 이루어짐)을 의미하며, 여기서 아릴 그룹은 치환되지 않거나 앞서 정의한 바와 같이 치환되고 알키닐 그룹은 치환되지 않거나 앞서 정의한 바와 같이 치환된다.
"아릴아미노헤테로아릴"은 아릴-아미노-헤테로아릴 그룹(즉, 모 잔기로의 결합이 헤테로아릴 그룹을 통해 이루어짐)을 의미하며, 여기서 아릴 그룹은 치환되지 않거나 앞서 정의한 바와 같이 치환되고 아미노 그룹은 앞서 정의한 바와 같으며(즉, 여기서는 -NH-) 헤테로아릴 그룹은 치환되지 않거나 아래에 정의한 바와 같이 치환된다.
"아릴헤테로아릴"은 아릴-헤테로아릴 그룹(즉, 모 잔기로의 결합이 헤테로아릴 그룹을 통해 이루어짐)을 의미하며, 여기서 아릴 그룹은 치환되지 않거나 앞서 정의한 바와 같이 치환되고 헤테로아릴 그룹은 치환되지 않거나 아래에 정의한 바와 같이 치환된다.
"아릴옥시"는 아릴-O- 그룹(즉, 모 잔기로의 결합이 에테르 산소를 통해 이루어짐)을 의미하며, 여기서 아릴 그룹은 치환되지 않거나 앞서 정의한 바와 같이 치환되고, 적당한 아릴옥시 그룹의 비제한적인 예는 페녹시 및 나프톡시를 포함한다.
"아릴옥시카보닐"은 아릴-O-C(O)- 그룹(즉, 모 잔기로의 결합이 카보닐을 통해 이루어짐)을 의미하며, 여기서 아릴 그룹은 치환되지 않거나 앞서 정의한 바와 같이 치환되고, 적당한 아릴옥시카보닐 그룹의 비제한적인 예는 페녹시카보닐 및 나프톡시카보닐을 포함한다.
"아릴설피닐"은 아릴-S(O)- 그룹(즉, 모 잔기로의 결합이 설피닐을 통해 이루어짐)을 의미하며, 여기서 아릴은 치환되지 않거나 앞서 정의한 바와 같이 치환된다.
"아릴설포닐"은 아릴-S(O2)- 그룹(즉, 모 잔기로의 결합이 설포닐을 통해 이루어짐)을 의미하며, 여기서 아릴은 치환되지 않거나 앞서 정의한 바와 같이 치환된다.
"아릴티오"는 아릴-S- 그룹(즉, 모 잔기로의 결합이 황을 통해 이루어짐)을 의미하며, 여기서 아릴 그룹은 치환되지 않거나 앞서 기재한 바와 같이 치환되고, 적당한 아릴티오 그룹의 비제한적인 예는 페닐티오 및 나프틸티오를 포함한다.
"사이클로알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 함유하는 약 3 내지 약 10개의 탄소원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 탄소원자를 포함하는 비방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미하며, 바람직한 사이클로알케닐 환은 약 5 내지 약 7개의 환 원소를 함유하고, 사이클로알케닐은 하나 이상의 독립적으로 선택된 "환 시스템 치환체"(아래에 정의됨)로 임의로 치환될 수 있으며, 적당한 모노사이클릭 사이클로알케닐의 비제한적인 예는 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐 등을 포함하고, 적당한 멀티사이클릭 사이클로알케닐의 비제한적인 예는 노보닐레닐이다.
"사이클로알킬"은 약 3 내지 약 7개의 탄소원자, 바람직하게는 약 3 내지 약 6개의 탄소원자를 포함하는 비방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미하며, 사이클로알킬은 하나 이상의 독립적으로 선택된 "환 시스템 치환체"(아래에 정의됨)로 임의로 치환될 수 있고, 적당한 모노사이클릭 사이클로알킬의 비제한적인 예는 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등을 포함하고, 적당한 멀티사이클릭 사이클로알킬의 비제한적인 예는 1-데칼린, 노보닐, 아다만틸 등을 포함한다.
"사이클로알킬알킬"은 사이클로알킬-알킬-그룹(즉, 모 잔기로의 결합이 알킬 그룹을 통해 이루어짐)을 의미하고, 여기서 사이클로알킬 잔기는 치환되지 않거나 앞서 정의한 바와 같이 치환되고 알킬 잔기는 치환되지 않거나 앞서 정의한 바와 같이 치환된다.
"할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도 그룹을 의미하고, 바람직한 할로는 플루오로, 클로로 또는 브로모이며, 보다 바람직한 것은 플루오로 및 클로로이다.
"할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오도를 의미하며, 바람직한 할로겐은 불소, 염소 및 브롬이다.
"할로알킬"은 알킬 상의 하나 이상의 수소원자가 앞서 정의한 바와 같은 할로 그룹으로 대체된 앞서 정의한 바와 같은 알킬을 의미한다.
"헤테로아르알케닐"은 헤테로아릴-알케닐- 그룹(즉, 모 잔기로의 결합이 알케닐 그룹을 통해 이루어짐)을 의미하며, 여기서 헤테로아릴 그룹은 치환되지 않거나 아래에 정의한 바와 같이 치환되고 알케닐 그룹은 치환되지 않거나 앞서 정의한 바와 같이 치환된다.
"헤테로아르알킬"(또는 헤테로아릴알킬)은 헤테로아릴-알킬- 그룹(즉, 모 잔기로의 결합이 알킬 그룹을 통해 이루어짐)을 의미하며, 여기서 헤테로아릴은 치환되지 않거나 아래에 정의한 바와 같이 치환되고 알킬 그룹은 치환되지 않거나 앞서 정의한 바와 같이 치환되며, 바람직한 헤테로아르알킬은 저급 알킬 그룹인 알킬 그룹을 포함하고, 적당한 아르알킬 그룹의 비제한적인 예는 피리딜메틸, 2-(푸란-3-일)에틸 및 퀴놀린-3-일메틸을 포함한다.
"헤테로아르알킬티오"는 헤테로아르알킬-S- 그룹을 의미하며, 여기서 헤테로아르알킬 그룹은 치환되지 않거나 앞서 정의한 바와 같이 치환된다.
"헤테로아릴"은 약 5 내지 약 14개의 환 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 환 원자를 포함하는 방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미하며, 여기서 환 원자 중의 하나 이상은 탄소 이외의 원소, 예를 들면, 질소, 산소 또는 황 단독 또는 이들의 조합이며, 바람직한 헤테로아릴은 약 5 내지 약 6개의 환 원자를 포함하고; "헤테로아릴"은 하나 이상의 독립적으로 선택된 "환 시스템 치환체"(아래에 정의됨)로 임의로 치환될 수 있으며, 헤테로아릴 어근 앞의 접두사 아조, 옥사 또는 티아는 각각 적어도 질소, 산소 또는 황원자가 환 원소로서 존재함을 의미하고, 헤테로아릴의 질소원자는 임의로 상응하는 N-옥사이드로 산화될 수 있고, 적당한 헤테로아릴의 비제한적인 예는 피리딜, 피라지닐, 푸라닐, 티에닐, 피리미디닐, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 푸라자닐, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 벤조푸라자닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 이미다졸릴, 티에노피리딜, 퀴나졸리닐, 티에노피리미딜, 피롤로피리딜, 이미다조피리딜, 이소퀴놀리닐, 벤조아자인돌릴, 1,2,4-트리아지닐, 벤조티아졸릴, 푸로피리딘(예를 들어,
Figure pct00002
) 등을 포함한다.
"헤테로아릴알키닐"(또는 헤테로아르알키닐)은 헤테로아릴-알키닐- 그룹(즉, 모 잔기로의 결합이 알키닐 그룹을 통해 이루어짐)을 의미하며, 여기서 헤테로아릴 그룹은 치환되지 않거나 앞서 정의한 바와 같이 치환되고, 알키닐 그룹은 치환되지 않거나 앞서 정의한 바와 같이 치환된다.
"헤테로아릴아릴"(또는 헤테로아르아릴)은 헤테로아릴-아릴- 그룹(즉, 모 잔기로의 결합이 아릴 그룹을 통해 이루어짐)을 의미하며, 여기서 헤테로아릴 그룹은 치환되지 않거나 앞서 정의한 바와 같이 치환되고 아릴 그룹은 치환되지 않거나 앞서 정의한 바와 같이 치환된다.
"헤테로아릴헤테로아릴아릴"은 헤테로아릴-헤테로아릴- 그룹(즉, 모 잔기로의 결합이 통해 마지막 헤테로아릴 그룹을 이루어짐)을 의미하며, 여기서 각각의 헤테로아릴 그룹은 독립적으로 치환되지 않거나 앞서 정의한 바와 같이 치환된다.
"헤테로아릴설피닐"은 헤테로아릴-SO- 그룹을 의미하며, 여기서 헤테로아릴 그룹은 치환되지 않거나 앞서 정의한 바와 같이 치환된다.
"헤테로아릴설포닐"은 헤테로아릴-S02- 그룹을 의미하며, 여기서 헤테로아릴 그룹은 치환되지 않거나 앞서 정의한 바와 같이 치환된다.
"헤테로아릴티오"는 헤테로아릴-S- 그룹을 의미하며, 여기서 헤테로아릴 그룹은 치환되지 않거나 앞서 정의한 바와 같이 치환된다.
"헤테로사이클레닐"(또는 헤테로사이클로알케닐)은 약 3 내지 약 10개의 환 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 환 원자를 포함하는 비방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미하며, 여기서 환 시스템 중의 약 3 내지 약 10개의 환 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 환 원자를 포함하는 원자는 탄소 이외의 원소(예를 들면, 질소, 산소 및 황원자로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자)이고, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합 또는 탄소-질소 이중결합을 함유하며, 환 시스템에는 인접한 산소 및/또는 황원자는 존재하지 않으며, 바람직한 헤테로사이클레닐 환은 약 5 내지 약 6개의 환 원자를 함유하고, 헤테로사이클레닐 어근 앞의 접두사 아조, 옥사 또는 티아는 적어도 질소, 산소 또는 황원자가 각각 환 원자로서 존재함을 의미하며, 헤테로사이클레닐은 하나 이상의 독립적으로 선택된 "환 시스템 치환체"(아래에 정의됨)로 임의로 치환될 수 있고, 헤테로사이클레닐의 질소 또는 황원자는 상응하는 N-옥사이드, S-옥사이드 또는 S,S-디옥사이드로 임의로 산화될 수 있으며, 적당한 모노사이클릭 아자헤테로사이클레닐 그룹의 비제한적인 예는 1,2,3,4-테트라하이드로피리딘, 1,2-디하이드로피리딜, 1,4-디하이드로피리딜, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘, 1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 2-이미다졸리닐, 2-피라졸리닐 등을 포함하고, 적당한 옥사헤테로사이클레닐 그룹의 비제한적인 예는 3,4-디하이드로-2H-피란, 디하이드로푸라닐, 플루오로디하이드로푸라닐 등을 포함하며, 적당한 멀티사이클릭 옥사헤테로사이클레닐의 비제한적인 예는 7-옥사비사이클로[2.2.1]헵테닐이고, 적당한 모노사이클릭 티아헤테로사이클레닐 환의 비제한적인 예는 디하이드로티오페닐, 디하이드로티오피라닐 등을 포함한다.
"헤테로사이클로알킬알킬"(또는 헤테로사이클릴알킬)은 헤테로사이클로알킬- 알킬- 그룹(즉, 모 잔기로의 결합이 알킬 그룹을 통해 이루어짐)을 의미하며, 여기서 헤테로사이클로알킬 그룹(즉, 헤테로사이클릴 그룹)은 치환되지 않거나 아래에 정의한 바와 같이 치환되고 알킬 그룹은 치환되지 않거나 앞서 정의한 바와 같이 치환된다.
"헤테로사이클릴"(또는 헤테로사이클로알킬)은 약 3 내지 약 10개의 환 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 환 원자를 포함하는 비방향족 포화 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미하며, 여기서 환 시스템 중의 하나 이상의 원자는 탄소 이외의 원소, 예를 들면, 질소, 산소 또는 황 단독이거나 이의 조합이고, 환 시스템에는 인접한 산소 및/또는 황원자는 존재하지 않으며, 바람직한 헤테로사이클릴은 약 5 내지 약 6개의 환 원자를 함유하고, 헤테로사이클릴 어근 앞의 접두사 아조, 옥사 또는 티아는 적어도 질소, 산소 또는 황원자가 각각 환 원자로서 존재함을 의미하며, 헤테로사이클릴은 하나 이상의 독립적으로 선택된 "환 시스템 치환체"(아래에 정의됨)로 임의로 치환될 수 있고, 헤테로사이클릴의 질소 또는 황원자는 상응하는 N-옥사이드, S-옥사이드 또는 S,S-디옥사이드로 임의로 산화될 수 있으며, 적당한 모노사이클릭 헤테로사이클릴 환의 비제한적인 예는 피페리딜, 피롤리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,4-디옥사닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로티오피라닐 등을 포함한다.
"하이드록시알킬"은 HO-알킬- 그룹을 의미하며, 여기서 알킬 그룹은 치환되지 않거나 앞서 정의한 바와 같이 치환되고, 바람직한 하이드록시알킬은 저급 알킬을 포함하며, 적당한 하이드록시알킬 그룹의 비제한적인 예는 하이드록시메틸 및 2-하이드록시에틸을 포함한다.
"환 시스템 치환체"는 예를 들면, 환 시스템 상의 이용 가능한 수소를 대체하는, 방향족 또는 비방향족 환 시스템에 결합된 치환체를 의미하며, 환 시스템 치환체는 각각 독립적으로 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알킬아릴, 아르알케닐, 헤테로아르알킬, 알킬헤테로아릴, 헤테로아르알케닐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 아실, 아로일, 할로, 니트로, 시아노, 카복시, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아르알콕시카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 알킬설피닐, 아릴설피닐, 헤테로아릴설피닐, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 아르알킬티오, 헤테로아르알킬티오, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, R60R65N-, R60R65N-알킬-, R60R65NC(O)- 및 R60R65NSO2-로 이루어진 그룹(여기서, R60 및 R65는 각각 독립적으로 수소 알킬, 아릴 및 아르알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)으로부터 선택되고, "환 시스템 치환체"는 또한 3 내지 7개의 환 원자의 사이클릭 환을 의미하며, 여기서 1개 내지 2개의 환 원자는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클레닐 환 위의 2개의 환 수소원자를 동시에 치환함으로써 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클레닐 환에 결합된 헤테로원자일 수 있고, 비제한적인 예는
Figure pct00003
등을 포함한다.
환에 그어진 선은 나타낸 결합이 임의의 치환가능한 환 탄소원자에 결합될 수 있음을 의미한다.
본 명세서의 본문, 반응식, 실시예, 구조식 및 표에서 채워지지 않은 원자가를 갖는 탄소 또는 헤테로원자는 원자가를 채우는 수소원자(들)를 갖는 것으로 가정한다. 이들 수소 원자들 중의 임의의 하나 이상은 중수소일 수 있다.
본 발명의 하나 이상의 화합물은 용매화물로서 존재하거나 임의로 용매화물로 전환될 수 있다. 용매화물의 제조는 일반적으로 공지되어 있다. 따라서, 예를 들면, 문헌[참조; M. Caira et al, J. Pharmaceutical Sci., 93(3), 601-611 (2004)]에는 물로부터 뿐만 아니라 에틸 아세테이트 중의 항진균성 플루코나졸의 용매화물의 제법이 기재되어 있다. 용매화물, 반용매화물, 수화물 등의 유사한 제법이 문헌[참조; E. C. van Tonder et al, AAPS PharmSciTech., 5(1), article 12 (2004); and A. L. Bingham et al, Chem. Commun., 603-604 (2001)]에 기재되어 있다. 전형적인 비제한적인 방법은 주위 온도보다 높은 온도에서 목적하는 양의 목적하는 용매(유기 또는 물 또는 이들의 혼합물)에 본 발명의 화합물을 용해시키고, 용액을 결정을 형성하기에 충분한 속도로 냉각시킨 다음, 표준 방법으로 분리함을 포함한다. 분석 기술, 예를 들면, 예를 들면, I. R. 분광분석법은 용매화물(또는 수화물)로서의 결정 중의 용(또는 물)의 존재를 보여주다.
용어 "약제학적 조성물"은 또한, 약제학적 불활성 부형제와 함께 하나 이상(예를 들면, 둘)의 약제학적 활성제, 예를 들면, 본 발명의 화합물 및 본 명세서에 기재된 부가적인 제제의 리스트로부터 선택된 부가적인 제제로 이루어진 괴상 조성물 및 개별 투여 단위 둘 다를 포함하는 것으로 한다. 괴상 조성물(bulk composition) 및 각각의 개별 용량 단위는 고정량의 상기한 "하나 이상의 약제학적 활성제"를 함유할 수 있다. 괴상 조성물은 아직 개별 투여 단위로 형성되지 않은 물질이다. 예시적인 투여 단위는 경구 투여 단위, 예를 들면, 정제, 캡슐제, 환제 등이다. 유사하게는, 본 발명의 약제학적 조성물을 투여함으로써 환자를 치료하는 본 명세서에 기재된 방법은 또한 상기한 괴상 조성물 및 개별 투여 단위의 투여를 포함하는 것으로 한다.
본 발명의 화합물의 전구약물도 본 명세서에서 고려된다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "전구약물"은 피검자에게 투여시 대사적 또는 화학적 프로세스에 의해 화학적으로 전환되어 화학식 1.0의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물을 생성하는 약제 전구체인 화합물을 나타낸다. 전구약물에 대한 해설은 본원에 참고로 인용되어 있는 문헌[참조; T. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 of A.C.S. Symposium Series, and in Bioreversihle Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press]에 제공되어 있다.
예를 들면, 화학식 1.0의 화합물 또는 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이 카복실산 관능 그룹을 함유하는 경우, 전구약물은 산 그룹의 수소원자를 예를 들면, (C1-C8)알킬, (C2-C12)알카노일옥시메틸, 탄소수 4 내지 9의 1-(알카노일옥시)에틸, 탄소수 5 내지 10의 1-메틸-1-(알카노일옥시)에틸, 탄소수 3 내지 6의 알콕시카보닐옥시메틸, 탄소수 4 내지 7의 1-(알콕시카보닐옥시)에틸, 탄소수 5 내지 8의 1-메틸-1-(알콕시카보닐옥시)에틸, 탄소수 3 내지 9의 N-(알콕시카보닐)아미노메틸, 탄소수 4 내지 10의 1-(N-(알콕시-카보닐)아미노)에틸, 3-프탈리딜, 4-크로토노락토닐, 감마-부티로락톤-4-일, 디-N,N-(C1-C2)알킬아미노(C2-C3)알킬(예를 들면, β-디메틸아미노에틸), 카바모일-(C1-C2)알킬, N,N-디 (C1-C2)알킬카바모일-(C1-C2)알킬 및 피페리디노-, 피롤리디노- 또는 모르폴리노(C2-C3)알킬 등과 같은 그룹으로 대체함으로써 형성된 에스테르를 포함할 수 있다.
유사하게도, 화학식 1.0의 화합물이 알콜 관능 그룹을 함유하는 경우, 전구약물은 알콜 그룹의 수소원자를, 예를 들면, (C1-C6)알카노일옥시메틸, 1-((C1-C6)알카노일-옥시)에틸, 1-메틸-1-((C1-C6)알카노일옥시)에틸, (C1-C6)알콕시카보닐옥시메틸, N-(C1-C6)알콕시카보닐아미노메틸, 숙시노일, (C1-C6)알카노일, α-아미노(C1-C4)알카닐, 아릴아실 및 α-아미노아실 또는 α-아미노아실-α-아미노아실(여기서, 각각의 α-아미노아실 그룹은 천연 L-아미노산, P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1-C6)알킬)2 또는 글리코실(탄수화물의 헤미아세탈 형태의 하이드록실 그룹의 제거로부터 생성된 라디칼)로부터 독립적으로 선택된다) 등과 같은 그룹으로 대체함으로써 형성할 수 있다.
화학식 1.0의 화합물이 아민 관능 그룹을 함유하는 경우, 전구약물은 아민 그룹의 수소원자를 예를 들면, R70-카보닐, R70O-카보닐, NR70R75-카보닐(여기서, R70 및 R75는 각각 독립적으로 (C1-C10)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, 벤질이건, R70-카보닐은 천연 α-아미노아실 또는 천연 α-아미노아실이다), -C(OH)C(O)OY80(여기서, Y80은 H, (C1-C6)알킬 또는 벤질이다), -C(OY82)Y84(여기서, Y82는 (C1-C4)알킬이고, Y84는 (C1-C6)알킬, 카복시(C1-C6)알킬, 아미노(C1-C4)알킬 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노알킬이다), -C(Y86)Y88 (여기서, Y86은 H 또는 메틸이고, Y88은 모노-N- 또는 디N,N-(C1-C6)알킬아미노이다), 모르폴리노, 피페리딘-1-일 또는 피롤리딘-1-일 등과 같은 그룹으로 대체함으로써 형성할 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 분리된 형태 및 순수한 형태로 포함한다.
화학식 1.0의 화합물의 다형체 및 화학식 1.0의 화합물의 염, 용매화물 및 전구약물은 본 발명에 포함되는 것으로 한다.
본 발명의 특정한 화합물은 상이한 이성체(예를 들면, 에난티오머, 부분입체이성체, 회전장애이성체) 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 모든 이성체를 순수한 형태 및 혼합물(라세미 혼합물 포함) 둘 다를 고려한다. 또한, 에놀 형태도 포함된다.
본 발명의 화합물(화합물의 염, 용매화물 및 전구약물 뿐만 아니라 전구약물의 염 및 용매화물 포함)의 모든 입체이성체(예를 들면, 기하 이성체, 광학 이성체 등), 예를 들면, 에난티오머 형태(비대칭 탄소의 부재하에서도 존재할 수 있음), 로타머 형태, 회전장애이성체 및 부분입체이성체 형태를 포함하여 각종 치환체 상의 비대칭 탄소로 인해 존재할 수 있는 것은 본 발명의 범위내에 포함된다. 본 발명의 화합물의 개별적인 입체이성체는, 예를 들면, 다른 이성체가 실질적으로 함유되지 않거나, 예를 들면, 라세미체로서 또는 다른 기타의 그외의 선택된 입체이성체와 혼합될 수 있다. 본 발명의 키랄 중심은 IUPAC 1974 권장책에 정의된 바와 같은 S 또는 R 배위를 가질 수 있다. 용어 "염", "용매화물", "전구약물" 등의 사용은 본 발명의 화합물의 에난티오머, 입체이성체, 로타머, 토토머, 라세미체 또는 전구약물의 염, 용매화물 및 전구약물에도 동일하게 적용되는 것으로 한다.
부분입체이성체 혼합물은 당해 기술분야의 숙련가들에게 널리 공지된 방법, 예를 들면, 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 이들의 물리화학적 차이를 기초로 하여 개별 부분입체이성체로 분리할 수 있다. 에난티오머는 적당한 광학 활성 화합물(예를 들면, 키랄성 조제, 예를 들면, 키랄성 알콜 또는 모셔 산 클로라이드)과의 반응에 의해 에난티오머 혼합물을 부분입체이성체 혼합물로 전환시키고, 부분입체이성체를 분리하고, 개별 부분입체이성체를 상응하는 순수한 에난티오머로 전환(예를 들면, 가수분해)시킴으로써 분리할 수 있다. 또한, 화학식(I)의 화합물의 일부는 회전장애이성체(예를 들면, 치환된 비아릴)일 수 있으며, 본발명의 일부로서 간주된다. 에난티오머는 또한 키랄성 HPLC 컬럼을 사용하여 분리할 수 있다.
화학식 1.0의 화합물은 염을 형성하며, 이것은 본 발명의 범위내에 포함된다. 화학식 1.0의 화합물에 대한 참고사항은, 달리 언급하지 않는 한, 이의 염의 참고사항을 포함하는 것으로 이해된다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "염(들)"은 무기 및/또는 유기 산과 형성된 산성 염 뿐만 아니라 무기 및/또는 유기 염기와 형성된 염기성 염을 나타낸다. 또한, 화학식 1.0의 화합물이 피리딘 또는 이미다졸을 포함하지만 이에 제한되지 않는 염기성 잔기 및 카복실산을 포함하지만 이에 제한되지 않는 산성 잔기 둘 다를 함유하는 경우, 쯔비터이온("내부 염")이 형성될 수 있으며, 이것은 본 명세서에서 사용되는 용어 "염(들)"내에 포함된다. 약제학적으로 허용되는(즉, 비독성의 생리학적으로 허용되는 염) 것이 바람직하다. 화학식 1.0의 화합물의 염은, 예를 들면, 화학식 1.0의 화합물을 염을 침전시키는 매질 또는 수성 매질 속에서 일정량, 예를 들면, 등가량의 산 또는 염기와 반응시킨 다음 동결건조시켜 형성할 수 있다. 염기성(또는 산성) 약제학적 화합물로부터 약제학적으로 유용한 염을 형성하는 데 적합한 것으로 일반적을 간주되는 산(및 염기)이, 예를 들면, 문헌[참조; S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33201-217; Anderson et al, Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; in Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. on their website); and P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (2002) Int'l. Union of Pure and Applied Chemistry, pp. 330-331]에 기재되어 있다. 이러한 기재사항은 본원에 참고로 인용된다.
예시적인 산 부가염은 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 메틸 설페이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 설페이트, 설포네이트(예를 들면, 본 명세서에 언급된 것), 타르트레이트, 티오시아네이트, 톨루엔설포네이트(토실레이트로도 공지되어 있음), 운데카노에이트 등을 포함한다.
예시적인 염기성 염은 암모늄염, 알칼리 금속염, 예를 들면, 나트륨염, 리튬염 및 칼륨염, 알칼리 토금속염, 예를 들면, 칼슘염 및 마그네슘염, 알루미늄염, 아연염, 유기 염기(예를 들면, 유기 아민)와의 염, 예를 들면, 벤자틴, 디에틸아민, 디사이클로헥실아민, 하이드라바민((N.N-비스(데하이드로아비에틸)에틸렌디아민), N-메틸-D-글루카민, N-메틸-D-글루카미드, t-부틸 아민, 피페라진, 페닐사이클로헥실아민, 콜린, 트로메타민, 및 아미노산, 예를 들면, 아르기닌, 리신 등과의 과의 염을 포함한다. 염기성 질소-함유 그룹은 저급 알킬 할라이드(예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 디알킬 설페이트(예를 들면, 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아민 설페이트), 장쇄 할라이드(예를 들면, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 아르알킬 할라이드(예를 들면, 벤질 및 펜에틸 브로마이드) 등과 같은 제제로 4급화될 수 있다.
이러한 모든 산과 염기 염은 본 발명의 범위내에서 약제학적으로 허용되는 염으로 간주되며, 모든 산 및 염기 염은 본 발명의 목적을 위하여 상응하는 화합물의 유리 형태에 등가물로 간주된다.
화학식 1.0의 화합물과 이의 염, 용매화물 및 전구약물은 토토머 형태(예를 들면, 아미드 또는 이미노 에테르로서)로 존재할 수 있다. 이러한 모든 토토머 형태가 본 명세서에서는 본 발명의 일부로서 고려된다.
본 발명의 헤테로원자 함유 환 시스템에서, N, O 또는 S에 인접한 탄소원자 상에는 하이드록실 그룹이 없으며, 또 다른 헤테로원자에 인접한 탄소 상에는 N 또는 S 그룹이 없다. 따라서, 예를 들면, 환:
Figure pct00004
에서, 2 및 5로 표시된 탄소에 직접 부착되는 -OH는 없다.
화학식 1.0의 화합물은 상이한 토토머 형태로 존재할 수 있으며, 이러한 모든 형태는 본 발명의 범위내에 포함된다. 또한, 예를 들면, 화합물의 모든 케토-엔올 및 이민-엔아민도 본 발명에 포함된다.
토토머 형태, 예를 들면, 잔기:
Figure pct00005
는 본 발명의 특정 양태에서 등가물로 간주된다.
용어 "치환된"은 지정된 탄소 상의 하나 이상의 수소가 소정의 그룹으로 선택된 것으로 대체됨을 의미하며, 단 현존 환경하에서 지정된 원소의 평균 원자가를 초과하지 않으며, 치환되어 안정한 화합물을 초래해야 한다. 치환체 및/또는 변수의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 초래하는 경우에만 허용 가능하다. "안정한 화합물" 또는 "안정한 구조"란 반응 혼합물로부터 유용한 순도로 분리되고 효험이 있는 치료제로 제형화되도록 하기에 충분히 강한 화합물을 의미한다.
용어 "임의로 치환된"은 명시된 그룹, 라디칼 또는 잔기로의 임의의 치환을 의미한다.
화합물에 대해 용어 "정제된", "정제된 형태로" 또는 "분리되고 정제된 형태로"란 합성 공정 또는 천연 공급원 또는 이들의 조합으로부터 분리한 후의 화합물의 물리적 상태를 나타낸다. 따라서, 화합물에 대해 용어 "정제된", "정제된 형태로" 또는 "분리되고 정제된 형태로"란 본 명세서에 기재되어 있거나 숙련된 기술자에게 널리 공지되어 있는 표준 분석 기술에 의해 확인할 수 있는 충분한 순도로 본 명세서에 기재되어 있거나 숙련된 기술자에게 널리 공지되어 있는 정제 공정(들)로부터 수득된 후의 화합물의 물리적 상태를 나타낸다.
화합물에서 관능 그룹이 "보호된"이라고 명명되는 경우, 이것은 화합물이 반응하였을 때 바람직하지 않은 부반응을 배제하도록, 그룹이 개질된 형태임을 의미한다. 적당한 보호 그룹은, 예를 들면, 문헌[참조; T. W. Greene et al, Protective Groups in organic Synthesis (1991), Wiley, New York]과 같은 표준 교재를 참조함으로써 당해 기술분야의 숙련가들에 의해 인지될 것이다.
변수(예를 들면, 아릴, 헤테로사이클, R3 등)가 화학식 1.0의 임의의 잔기 또는 화합물에 1회 이상 나타나는 경우, 각 경우에서의 이의 정의는 다른 경우들에서의 이의 정의와는 무관하다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "조성물"은 명시된 성분을 명시된 양으로 포함하는 생성물 뿐만 아니라 명시된 양의 명시된 성분들의 배합으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생성되는 생성물을 포함하는 것으로 한다.
또한, 본 발명은 본 명세서에 언급된 것과 동일하지만 하나 이상의 원소가 천연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와는 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 본 발명의 동위원소-표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 각각 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 염소 및 요오드의 동위원소, 예를 들면, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl 및 123I를 포함한다.
특정 동위원소-표지된 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 3H 및 14C로 표지된 것)이 화합물 및/또는 기질 조직 분포 분석에서 유용하다. 삼중수소(즉, 3H) 및 탄소-14(즉, 14C) 동위원소가 제조 용이성 및 검출능에 있어 특히 바람직하다. 화학식 I의 특정 동위원소-표지된 화합물이 의학적 화상 목적(medical imaging purpose)을 위해 유용할 수 있다. 예를 들면, 11C 또는 18F와 같은 양전자-방출 동위원소로 표지된 것들은 양전자 방출 단층촬영(PET)에 적용하는데 유용할 수 있고, 123I와 같은 감마선 방출 동위원소로 표지된 것들은 단일광자방출컴퓨터단층촬영(SPECT)에 적용하는데 유용할 수 있다. 추가로, 중수소(즉, 2H)와 같은 중질 동위원소로의 치환은 보다 큰 대사 안정성으로부터 야기되는 특정 치료학적 잇점(예를 들면, 생체내 반감기 증가 또는 투여 필요량 감소)을 제공하며, 이에 따라 몇몇 환경에서 바람직할 수 있다. 동위원소-표지된 화학식 1.0의 화합물, 특히, 더 긴 반감기(T1/2 > 1일)를 갖는 동위원소를 함유하는 화합물은 일반적으로 하기 반응식 및/또는 실시예에 기재된 바와 유사한 과정에 따라, 동위원소-표지되지 않은 시약을 적당한 동위원소-표지된 시약으로 대체하여 제조할 수 있다.
본 발명은 화학식 1.0의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 용매화물을 제공한다:
화학식 1.0
Figure pct00006
위의 화학식 1.0에서,
R1, R2 및 Q는 독립적으로 선택되며, 여기서,
Q는
Figure pct00007
이고;
R1은 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 상기 치환된 헤테로아릴은 -OH, 알콕시, 및 -O-알킬렌-O-알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개(바람직하게는 1개)의 치환체로 치환되고;
R2는 -O-알킬 및 -S-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
R5는
(a) 트리아졸릴-페닐-,
(b) 트리아졸릴-페닐-[여기서, 상기 페닐은 할로(예를 들면, Br, Cl, F, 및, 하나의 예에서 F) 및 알콕시(예를 들면, C1-C6알콕시, 및 하나의 예에서 C1-C2알콕시, 및 다른 예에서 -OCH3)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된다],
(c) 치환된 트리아졸릴-페닐-[여기서, 상기 페닐은 할로(예를 들면, Br, Cl, F, 및 하나의 예에서 F) 및 알콕시(예를 들면, C1-C6알콕시, 및 하나의 예에서 C1-C2알콕시, 및 다른 예에서 -OCH3)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고, 상기 트리아졸릴 그룹은 알킬, 하이드록시 치환된 알킬, -알킬렌-O-알킬, 및 아미노(즉, -NH2)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환된다],
(d) 트리아졸릴-티에닐-,
(e) 트리아졸릴-티에닐-[여기서, 상기 티에닐은 할로(예를 들면, Br, Cl, F, 및 하나의 예에서 F) 및 알콕시(예를 들면, C1-C6알콕시, 및 하나의 예에서 C1-C2알콕시, 및 다른 예에서 -OCH3)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 치환체로 임의로 치환된다],
(f) 치환된 트리아졸릴-티에닐-[여기서, 상기 티에닐은 할로(예를 들면, Br, Cl, F, 및 하나의 예에서 F) 및 알콕시(예를 들면, C1-C6알콕시, 및 하나의 예에서 C1-C2알콕시, 및 다른 예에서 -OCH3)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 치환체로 임의로 치환되며, 상기 트리아졸릴 그룹은 알킬, 하이드록시 치환된 알킬, -알킬렌-O-알킬, 및 아미노(즉, -NH2)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환된다],
(g) 트리아졸릴-피리딜-,
(h) 트리아졸릴-피리딜-[여기서, 상기 피리딜은 할로(예를 들면, Br, Cl, F, 및 하나의 예에서 F), 알킬, 및 알콕시(예를 들면, C1-C6알콕시, 및 하나의 예에서 C1-C2알콕시, 및 다른 예에서 -OCH3)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고, 단, 상기 피리딜 중의 질소 원자에 인접한 탄소 원자는 할로로 치환되지 않는다],
(i) 치환된 트리아졸릴-피리딜-[여기서, (1) 상기 피리딜은 할로(예를 들면, Br, Cl, F, 및 하나의 예에서 F), 알킬, 및 알콕시(예를 들면, C1-C6알콕시, 및 하나의 예에서 C1-C2알콕시, 및 다른 예에서 -OCH3)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고, 단, 상기 피리딜 중의 질소 원자에 인접한 탄소 원자는 할로로 치환되지 않으며, (2) 상기 트리아졸릴 그룹은 알킬, 하이드록시 치환된 알킬, -알킬렌-O-알킬, 및 아미노(즉, -NH2)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환된다],
(j) 트리아졸릴-티아졸릴-,
(k) 트리아졸릴-티아졸릴-[여기서, 상기 티아졸릴은 할로(예를 들면, Br, Cl, F, 및 하나의 예에서 F), 알킬, 및 알콕시(예를 들면, C1-C6알콕시, 및 하나의 예에서 C1-C2알콕시, 및 다른 예에서 -OCH3), 아미노(즉, NH2), 알킬아미노, 및 디알킬아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개의 치환체로 임의로 치환되고, 여기서, 각각의 알킬은 독립적으로 선택된다],
(l) 치환된 트리아졸릴-티아졸릴-[여기서, (1) 상기 티아졸릴은 할로(예를 들면, Br, Cl, F, 및 하나의 예에서 F), 알킬, 및 알콕시(예를 들면, C1-C6알콕시, 및 하나의 예에서 C1-C2알콕시, 및 다른 예에서 -OCH3), 아미노(즉, NH2), 알킬아미노, 및 디알킬아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개의 치환체로 임의로 치환되고, 여기서, 각각의 알킬은 독립적으로 선택되며, (2) 상기 트리아졸릴 그룹은 알킬, 하이드록시 치환된 알킬, -알킬렌-O-알킬, 및 아미노(즉, -NH2)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환된다],
(m) 피리다지닐-티에닐-,
(n) 피리다지닐-티에닐-[여기서, 상기 티에닐은 할로(예를 들면, Br, Cl, F, 및 하나의 예에서 F) 및 알콕시(예를 들면, C1-C6알콕시, 및 하나의 예에서 C1-C2알콕시, 및 다른 예에서 -OCH3)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 치환체로 임의로 치환된다] 및
(o) 치환된 피리다지닐-티에닐-[여기서, (1) 상기 티에닐은 할로(예를 들면, Br, Cl, F, 및 하나의 예에서 F) 및 알콕시(예를 들면, C1-C6알콕시, 및 하나의 예에서 C1-C2알콕시, 및 다른 예에서 -OCH3)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 치환체로 임의로 치환되며, (2) 상기 피리다지닐 그룹은 =O, 알킬, 아미노(즉, -NH2), 알킬아미노, 디알킬아미노(여기서, 각각의 알킬은 독립적으로 선택된다), 및 할로(예를 들면, Br, Cl, F, 및 하나의 예에서 F)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환되고, 단, 상기 피리다지닐 중의 질소 원자에 인접한 탄소 원자는 할로로 치환되지 않는다]로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
단, 상기 -알킬렌-O-알킬 그룹이 R5의 (c), (f), (i) 및 (l)에서 상기 트리아졸릴의 질소에 결합되는 경우, 상기 -알킬렌-O-알킬 그룹의 알킬렌 잔기는 -CH2-가 아니다(즉, 알킬렌 잔기는 길이가 2개 이상인 탄소이다).
본 발명은 화학식 1.0의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 용매화물을 제공한다:
화학식 1.0
Figure pct00008
위의 화학식 1.0에서,
Q는
Figure pct00009
이고;
R1은 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 상기 치환된 헤테로아릴은 -OH, 알콕시, 및 -O-알킬렌-O-알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개(바람직하게는 1개)의 치환체로 치환되고;
R2는 -O-알킬 및 -S-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
R5는
(a) 트리아졸릴-페닐-,
(b) 트리아졸릴-페닐-[여기서, 상기 페닐은 할로(예를 들면, Br, Cl, F, 및, 하나의 예에서 F) 및 알콕시(예를 들면, C1-C6알콕시, 및 하나의 예에서 C1-C2알콕시, 및 다른 예에서 -OCH3)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된다],
(c) 치환된 트리아졸릴-페닐-[여기서, 상기 페닐은 할로(예를 들면, Br, Cl, F, 및 하나의 예에서 F) 및 알콕시(예를 들면, C1-C6알콕시, 및 하나의 예에서 C1-C2알콕시, 및 다른 예에서 -OCH3)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고, 상기 트리아졸릴 그룹은 알킬, 하이드록시 치환된 알킬, -알킬렌-O-알킬, 및 아미노(즉, -NH2)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환된다],
(d) 트리아졸릴-티에닐-,
(e) 트리아졸릴-티에닐-[여기서, 상기 티에닐은 할로(예를 들면, Br, Cl, F, 및 하나의 예에서 F) 및 알콕시(예를 들면, C1-C6알콕시, 및 하나의 예에서 C1-C2알콕시, 및 다른 예에서 -OCH3)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 치환체로 임의로 치환된다] 및
(f) 치환된 트리아졸릴-티에닐-[여기서, 상기 티에닐은 할로(예를 들면, Br, Cl, F, 및 하나의 예에서 F) 및 알콕시(예를 들면, C1-C6알콕시, 및 하나의 예에서 C1-C2알콕시, 및 다른 예에서 -OCH3)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 치환체로 임의로 치환되며, 상기 트리아졸릴 그룹은 알킬, 하이드록시 치환된 알킬, -알킬렌-O-알킬, 및 아미노(즉, -NH2)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환된다]로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
단, 상기 -알킬렌-O-알킬 그룹이 R5의 (c) 및 (f)에서 상기 트리아졸릴의 질소에 결합되는 경우, 상기 -알킬렌-O-알킬 그룹의 알킬렌 잔기는 -CH2-가 아니다(즉, 알킬렌 잔기는 길이가 2개 이상인 탄소이다).
당해 분야의 숙련가들은 치환체 -O-알킬렌-O-알킬 및 -알킬렌-O-알킬에서 사용된 바와 같이, 용어 "알킬렌"이 2가 포화 탄화수소 그룹을 의미함을 인식할 것이다. 따라서, 알킬렌 잔기의 예는 -CH2-CH2-이고, -O-알킬렌-O-알킬 잔기의 하나의 예는 -O-(CH2)2-O-CH3이며, -알킬렌-O-알킬 잔기의 하나의 예는 -(CH2)2-O-CH3이다.
또한, 당해 분야의 숙련가들은 용어 알킬렌이 또한 잔기 -CH2-를 포함함을 인식할 것이다.
R1 헤테로아릴 그룹의 예는 피리딜, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 피리딜 N-O, 및 피리미디닐을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
R1 치환된 헤테로아릴 그룹의 예는 치환된 피리딜, 치환된 피롤릴, 치환된 피라졸릴, 치환된 이미다졸릴, 치환된 푸라닐, 치환된 티에닐, 치환된 티아졸릴, 치환된 피리딜 N-O, 및 치환된 피리미디닐을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 하나의 양태에서, R1은 피리딜이다.
본 발명의 다른 양태에서, R1은 치환된 피리딜이다.
본 발명의 다른 양태에서, R1은 하나의 치환체로 치환된 피리딜이다.
치환된 R1 그룹(예를 들면, 치환된 피리딜) 위의 치환체는 -OH, 알콕시, 및 -O-알킬렌-O-알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. 알콕시 그룹의 예는, 예를 들면, C1 내지 C6알콕시(예를 들면, -0-CH3, -0-C2H5, 및 -O-CH(CH3)2)를 포함한다. -O-알킬렌-O-알킬 그룹의 예는 예를 들면, -O-(C1-C4)알킬렌-O-(C1-C6)알킬, -O-(C1-C2)알킬렌-O-(C1-C3알킬), 및 -0-(CH2)2-O-CH3)을 포함한다.
R1의 예는, 예를 들면,
Figure pct00010
을 포함한다.
본 발명의 하나의 양태에서, R1은 알콕시로 치환된 피리딜이다.
본 발명의 다른 양태에서, R1은 -OCH(CH3)2로 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R1은 -OC2H5로 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R1은
Figure pct00011
이다.
본 발명의 다른 양태에서, R1은
Figure pct00012
이다.
본 발명의 다른 양태에서, R1은 -O-알킬렌-O-알킬로 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R1은 -OCH2CH2OCH3으로 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R1은
Figure pct00013
이다.
R2-O-알킬 그룹의 예는, 예를 들면, -O-(C1-C6)알킬, -O-(C1-C2)알킬, 및 -OCH3을 포함한다.
R2-S-알킬 그룹의 예는, 예를 들면, -S-(C1-C6)알킬, -S-(C1-C2)알킬, 및 -SCH3을 포함한다.
본 발명의 하나의 양태에서, R2는 -O-(C1-C2)알킬 그룹이다.
본 발명의 다른 양태에서, R2는 -OCH3이다.
본 발명의 다른 양태에서, R2는 -S-(C1-C2)알킬 그룹이다.
본 발명의 다른 양태에서, R2는 -SCH3이다.
본 발명의 하나의 양태에서, R5는 트리아졸릴-페닐 잔기이고, 여기서, 트리아졸릴 잔기는 트리아졸릴 잔기의 환 탄소에 의해 페닐 잔기에 결합한다.
본 발명의 하나의 양태에서, R5는 예를 들면,
Figure pct00014
와 같은 트리아졸릴-페닐- 잔기이다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 예를 들면,
Figure pct00015
와 같은 트리아졸릴-티에닐- 잔기이다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 예를 들면,
Figure pct00016
와 같은 트리아졸릴-티에닐- 잔기이다.
본 발명의 다른 양태에서, 상기 R5 그룹의 치환된 트리아졸릴 잔기는 환 질소 상에 치환된다.
R5의 트리아졸릴 잔기가 알킬로 치환되는 경우, 알킬 그룹의 예는, 예를 들면, -C1-C6알킬, -C1-C4알킬, -C1-C2알킬, 및 -CH3을 포함한다. 하나의 양태에서, R5의 트리아졸릴 잔기 상의 알킬 치환체가 존재하고, 상기 알킬은 -CH3이다.
R5의 트리아졸릴 잔기는 -알킬렌-O-알킬 그룹으로 치환되고, -알킬렌-O-알킬 그룹의 예는 예를 들면, -C1-C4알킬렌-O-C1-C6알킬, -C1-C2알킬렌-O-C1-C2알킬, -C1-C4알킬렌-O-CH3, 및 -CH2CH2OCH3을 포함한다. 하나의 양태에서, R5의 트리아졸릴 잔기 상의 -알킬렌-O-알킬 치환체가 존재하고, 상기 -알킬렌-O-알킬은 -CH2CH2OCH3이다. R5의 트리아졸릴 잔기의 질소가 -알킬렌-O-알킬 그룹으로 치환되는 경우, -알킬렌-O-알킬 그룹의 예는, 예를 들면, -C2-C4알킬렌-O-C1-C6알킬, -C2알킬렌-O-C1-C2알킬, -C2-C4알킬렌-O-CH3, 및 -CH2CH2OCH3을 포함한다. 하나의 양태에서, R5의 트리아졸릴 잔기의 질소 상의 -알킬렌-O-알킬 치환이 존재하고, 상기 -알킬렌-O-알킬은 -CH2CH2OCH3이다.
R5의 트리아졸릴 잔기가 하이드록시 치환된 알킬 그룹으로 치환되는 경우, 하이드록시 치환된 알킬 그룹의 예는, 예를 들면, 하이드록시 치환된 -C1-C4알킬, 하이드록시 치환된 -C1-C2알킬, 및 하이드록시 치환된 -CH3을 포함한다. 또한, 예는, 예를 들면, -CH2COH(CH3)2, 및 -CH2CH2OH를 포함한다.
R5의 페닐 잔기가 할로 원자로 치환되는 경우, 할로 원자의 예는, 예를 들면, Cl, F 및 Br을 포함한다. 본 발명의 하나의 양태에서, 페닐 상의 할로는 F이다. 본 발명의 다른 양태에서, 페닐은 하나의 F로 치환된다.
본 발명의 하나의 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-페닐-이고, 여기서, 상기 트리아졸릴은 치환되고, 상기 페닐은 치환되지 않는다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-페닐-이고, 여기서, 상기 트리아졸릴은 질소 상에서 치환되고, 상기 페닐은 치환되지 않는다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-페닐-이고, 여기서, 상기 트리아졸릴은 탄소 상에서 치환되고, 상기 페닐은 치환되지 않는다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-페닐-이고, 여기서, 상기 트리아졸릴은 질소 상, 및 탄소 상에서 치환되고, 상기 페닐은 치환되지 않는다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-페닐-이고, 여기서, 상기 트리아졸릴은 치환되고, 상기 페닐은 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-페닐-이고, 여기서, 상기 트리아졸릴은 질소 상에서 치환되며, 상기 페닐은 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-페닐-이고, 여기서, 상기 트리아졸릴은 탄소 상에서 치환되며, 상기 페닐은 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-페닐-이고, 여기서, 상기 트리아졸릴은 질소 상, 및 탄소 상에서 치환되며, 상기 페닐은 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-페닐-이고, 여기서, 상기 트리아졸릴은 치환되지 않으며, 상기 페닐은 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 비치환된 트리아졸릴-페닐이다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-페닐-이고, 여기서, 트리아졸릴은 질소 상에서 -CH2COH(CH3)2로 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-페닐-이고, 여기서, 트리아졸릴은 질소 상에서 -CH2CH2OH로 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-페닐-이고, 여기서, 트리아졸릴은 질소 상에서 알킬 그룹으로 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-페닐-이고, 여기서, 트리아졸릴은 질소 상에서 알킬 그룹으로 치환되고, 탄소 상에서 알킬 그룹으로 치환되고, 여기서, 각각의 알킬 그룹은 독립적으로 선택된다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-페닐-이고, 여기서, 트리아졸릴은 질소 상에서 -CH3 그룹으로 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-페닐-이고, 여기서, 트리아졸릴은 질소 상에서 -CH3 그룹으로 치환되고, 탄소 상에서 -CH3 그룹으로 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R5 잔기는 치환된 트리아졸릴-페닐-이고, 여기서, 트리아졸릴은 탄소 상에서 -NH2 그룹으로 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-페닐-이고, 여기서, 트리아졸릴은 질소 상에서 -알킬렌-O-알킬 그룹으로 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-페닐-이고, 여기서, 트리아졸릴은 질소 상에서 -CH2CH2OCH3 그룹으로 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R5 잔기는 치환된 트리아졸릴-페닐-이고, 여기서, 상기 페닐 잔기는 할로로 치환되며, 상기 트리아졸릴 잔기는 상기 양태들 중의 임의의 하나에 기재된 바와 같이 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-페닐-이고, 여기서, 상기 페닐 잔기는 하나의 할로로 치환되며, 상기 트리아졸릴 잔기는 상기 양태들 중의 임의의 하나에 기재된 바와 같이 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-페닐-이고, 여기서, 상기 페닐 잔기는 F로 치환되며, 상기 트리아졸릴 잔기는 상기 양태들 중의 임의의 하나에 기재된 바와 같이 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-페닐-이고, 여기서, 상기 페닐 잔기는 하나의 F로 치환되며, 상기 트리아졸릴 잔기는 상기 양태들 중의 임의의 하나에 기재된 바와 같이 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-페닐- 그룹이고, 여기서, 상기 페닐 잔기는 하나의 F로 치환되며, 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 하이드록실 치환된 알킬 그룹으로 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-페닐-이고, 여기서, 상기 페닐 잔기는 하나의 F로 치환되며, 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2CH2OH그룹으로 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-페닐-이고, 여기서, 상기 페닐 잔기는 하나의 F로 치환되며, 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -알킬렌-O-알킬 그룹으로 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-페닐-이고, 여기서, 상기 페닐 잔기는 하나의 F로 치환되며, 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2CH2OCH3 그룹으로 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-페닐-이고, 여기서, 상기 페닐 잔기는 할로로 치환되며, 상기 트리아졸릴 잔기는 치환되지 않는다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-페닐-이고, 여기서, 상기 페닐 잔기는 하나의 할로로 치환되며, 상기 트리아졸릴 잔기는 치환되지 않는다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-페닐-이고, 여기서, 상기 페닐 잔기는 F로 치환되며, 상기 트리아졸릴 잔기는 치환되지 않는다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-페닐-이고, 여기서, 상기 페닐 잔기는 하나의 F로 치환되며, 상기 트리아졸릴 잔기는 치환되지 않는다.
본 발명의 다른 양태에서, R5 잔기는 치환된 트리아졸릴-페닐-이고, 여기서, 상기 페닐 잔기는 알콕시로 치환되며, 상기 트리아졸릴 잔기는 상기 양태들 중의 임의의 하나에 기재된 바와 같이 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-페닐-이고, 여기서, 상기 페닐 잔기는 하나의 알콕시로 치환되며, 상기 트리아졸릴 잔기는 상기 양태들 중의 임의의 하나에 기재된 바와 같이 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-페닐-이고, 여기서, 상기 페닐 잔기는 -OCH3으로 치환되며, 상기 트리아졸릴 잔기는 상기 양태들 중의 임의의 하나에 기재된 바와 같이 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-페닐-이고, 여기서, 상기 페닐 잔기는 하나의 -OCH3으로 치환되며, 상기 트리아졸릴 잔기 상기 양태들 중의 임의의 하나에 기재된 바와 같이 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-페닐- 그룹이고, 여기서, 상기 페닐 잔기는 하나의 -OCH3으로 치환되며, 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 하이드록실 치환된 알킬 그룹으로 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-페닐-이고, 여기서, 상기 페닐 잔기는 하나의 -OCH3으로 치환되며, 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2CH2OH 그룹으로 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-페닐-이고, 여기서, 상기 페닐 잔기는 하나의 -OCH3으로 치환되며, 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -알킬렌-O-알킬 그룹으로 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-페닐-이고, 여기서, 상기 페닐 잔기는 하나의 -OCH3으로 치환되며, 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2CH2OCH3 그룹으로 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-페닐-이고, 여기서, 상기 페닐 잔기는 알콕시로 치환되며, 상기 트리아졸릴 잔기는 치환되지 않는다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-페닐-이고, 여기서, 상기 페닐 잔기는 하나의 알콕시로 치환되며, 상기 트리아졸릴 잔기는 치환되지 않는다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-페닐-이고, 여기서, 상기 페닐 잔기는 -OCH3으로 치환되며, 상기 트리아졸릴 잔기는 치환되지 않는다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-페닐-이고, 여기서, 상기 페닐 잔기는 하나의 -OCH3으로 치환되며, 상기 트리아졸릴 잔기는 치환되지 않는다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는
Figure pct00017
이다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는
Figure pct00018
이다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는
Figure pct00019
이다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는
Figure pct00020
이다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는
Figure pct00021
이다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는
Figure pct00022
이다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는
Figure pct00023
이다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는
Figure pct00024
이다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는
Figure pct00025
이다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는
Figure pct00026
이다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는
Figure pct00027
이다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-티에닐-이고, 여기서, 상기 트리아졸릴은 치환되며, 상기 티에닐은 치환되지 않는다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-티에닐-이고, 여기서, 상기 트리아졸릴은 질소 상에서 치환되며, 상기 티에닐은 치환되지 않는다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-티에닐-이고, 여기서, 상기 트리아졸릴은 탄소 상에서 치환되며, 상기 티에닐은 치환되지 않는다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-티에닐-이고, 여기서, 상기 트리아졸릴은 질소 상, 및 탄소 상에서 치환되며, 상기 티에닐은 치환되지 않는다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-티에닐-이고, 여기서, 상기 트리아졸릴은 치환되며, 상기 티에닐은 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-티에닐-이고, 여기서, 상기 트리아졸릴은 질소 상에서 치환되며, 상기 티에닐은 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-티에닐-이고, 여기서, 상기 트리아졸릴은 탄소 상에서 치환되며, 상기 티에닐은 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-티에닐-이고, 여기서, 상기 트리아졸릴은 질소 상 및 탄소 상에서 치환되며, 상기 티에닐은 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-티에닐-이고, 여기서, 상기 트리아졸릴은 치환되지 않으며, 상기 티에닐은 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 비치환된 트리아졸릴-티에닐-이다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-티에닐-이고, 여기서, 트리아졸릴은 질소 상에서 -CH2COH(CH3)2로 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-티에닐-이고, 여기서, 트리아졸릴은 질소 상에서 -CH2CH2OH로 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-티에닐-이고, 여기서, 트리아졸릴은 질소 상에서 알킬 그룹으로 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-티에닐-이고, 여기서, 트리아졸릴은 질소 상에서 알킬 그룹으로 치환되고, 탄소 상에서 알킬 그룹으로 치환되며, 여기서, 각각의 알킬 그룹은 독립적으로 선택된다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-티에닐-이고, 여기서, 트리아졸릴은 질소 상에서 -CH3 그룹으로 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-티에닐-이고, 여기서, 트리아졸릴은 질소 상에서 -CH3 그룹으로 치환되고, 탄소 상에서 -CH3 그룹으로 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R5 잔기는 치환된 트리아졸릴-티에닐-이고, 여기서, 트리아졸릴은 탄소 상에서 -NH2 그룹으로 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-티에닐-이고, 여기서, 트리아졸릴은 질소 상에서 -알킬렌-O-알킬 그룹으로 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-티에닐-이고, 여기서, 트리아졸릴은 질소 상에서 -CH2CH2OCH3 그룹으로 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R5 잔기는 치환된 트리아졸릴-티에닐-이고, 여기서, 상기 티에닐 잔기는 할로로 치환되며, 상기 트리아졸릴 잔기는 임의의 상기 양태들에 기재된 바와 같이 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-티에닐-이고, 여기서, 상기 티에닐 잔기는 하나의 할로로 치환되며, 상기 트리아졸릴 잔기는 상기 양태들 중의 임의의 하나에 기재된 바와 같이 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-티에닐-이고, 여기서, 상기 티에닐 잔기는 F로 치환되며, 상기 트리아졸릴 잔기는 상기 양태들 중의 임의의 하나에 기재된 바와 같이 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-티에닐-이고, 여기서, 상기 티에닐 잔기는 하나의 F로 치환되며, 상기 트리아졸릴 잔기는 상기 양태들 중의 임의의 하나에 기재된 바와 같이 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-티에닐- 그룹이고, 여기서, 상기 티에닐 잔기는 하나의 F로 치환되며, 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 하이드록실 치환된 알킬 그룹으로 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-티에닐-이고, 여기서, 상기 티에닐 잔기는 하나의 F로 치환되며, 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2CH2OH 그룹으로 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-티에닐-이고, 여기서, 상기 티에닐 잔기는 하나의 F로 치환되며, 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -알킬렌-O-알킬 그룹으로 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-티에닐-이고, 여기서, 상기 티에닐 잔기는 하나의 F로 치환되며, 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2CH2OCH3 그룹으로 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-티에닐-이고, 여기서, 상기 티에닐 잔기는 할로로 치환되며, 상기 트리아졸릴 잔기는 치환되지 않는다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-티에닐-이고, 여기서, 상기 티에닐 잔기는 하나의 할로로 치환되며, 상기 트리아졸릴 잔기는 치환되지 않는다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-티에닐-이고, 여기서, 상기 티에닐 잔기는 F로 치환되며, 상기 트리아졸릴 잔기는 치환되지 않는다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-티에닐-이고, 여기서, 상기 티에닐 잔기는 하나의 F로 치환되며, 상기 트리아졸릴 잔기는 치환되지 않는다.
본 발명의 다른 양태에서, R5 잔기는 치환된 트리아졸릴-티에닐-이고, 여기서, 상기 티에닐 잔기는 알콕시로 치환되며, 상기 트리아졸릴 잔기는 임의의 상기 양태에 기재된 바와 같이 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-티에닐-이고, 여기서, 상기 티에닐 잔기는 하나의 알콕시로 치환되며, 상기 트리아졸릴 잔기는 상기 양태들 중의 임의의 하나에 기재된 바와 같이 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-티에닐-이고, 여기서, 상기 티에닐 잔기는 -OCH3으로 치환되며, 상기 트리아졸릴 잔기는 상기 양태들 중의 임의의 하나에 기재된 바와 같이 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-티에닐-이고, 여기서, 상기 티에닐 잔기는 하나의 -OCH3으로 치환되며, 상기 트리아졸릴 잔기는 상기 양태들 중의 임의의 하나에 기재된 바와 같이 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-티에닐- 그룹이고, 여기서, 상기 티에닐 잔기는 하나의 -OCH3으로 치환되며, 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 하이드록실 치환된 알킬 그룹으로 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-티에닐-이고, 여기서, 상기 티에닐 잔기는 하나의 -OCH3으로 치환되며, 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2CH2OH 그룹으로 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-티에닐-이고, 여기서, 상기 티에닐 잔기는 하나의 -OCH3으로 치환되며, 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -알킬렌-O-알킬 그룹으로 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-티에닐-이고, 여기서, 상기 티에닐 잔기는 하나의 -OCH3으로 치환되며, 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2CH2OCH3 그룹으로 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-티에닐-이고, 여기서, 상기 티에닐 잔기는 알콕시로 치환되며, 상기 트리아졸릴 잔기는 치환되지 않는다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-티에닐-이고, 여기서, 상기 티에닐 잔기는 하나의 알콕시로 치환되며, 상기 트리아졸릴 잔기는 치환되지 않는다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-티에닐-이고, 여기서, 상기 티에닐 잔기는 -OCH3으로 치환되며, 상기 트리아졸릴 잔기는 치환되지 않는다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-티에닐-이고, 여기서, 상기 티에닐 잔기는 하나의 -OCH3으로 치환되며, 상기 트리아졸릴 잔기는 치환되지 않는다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 트리아졸릴-피리딜-이다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는
Figure pct00028
이다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-피리딜-이고, 여기서, 상기 트리아졸릴은 치환되며, 상기 피리딜은 치환되지 않는다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-피리딜-이고, 여기서, 상기 트리아졸릴은 질소 상에서 치환되며, 상기 피리딜은 치환되지 않는다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-피리딜-이고, 여기서, 상기 트리아졸릴은 탄소 상에서 치환되며, 상기 피리딜은 치환되지 않는다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-피리딜-이고, 여기서, 상기 트리아졸릴은 질소 상, 및 탄소 상에서 치환되며, 상기 피리딜은 치환되지 않는다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-피리딜-이고, 여기서, 상기 트리아졸릴은 치환되며, 상기 피리딜은 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-피리딜-이고, 여기서, 상기 트리아졸릴은 질소 상에서 치환되며, 상기 피리딜은 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-피리딜-이고, 여기서, 상기 트리아졸릴은 탄소 상에서 치환되며, 상기 피리딜은 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-피리딜-이고, 여기서, 상기 트리아졸릴은 질소 상, 및 탄소 상에서 치환되며, 상기 피리딜은 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-피리딜-이고, 여기서, 상기 트리아졸릴은 치환되지 않으며, 상기 피리딜은 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-피리딜-이고, 여기서, 트리아졸릴은 질소 상에서 알킬로 치환된다.
R5의 피리딜 잔기가 알킬로 치환되는 경우, 알킬 그룹의 예는, 예를 들면, -C1-C6알킬, -C1-C4알킬, -C1-C2알킬, 및 -CH3을 포함한다.
R5의 피리딜 잔기가 할로 원자로 치환되는 경우, 할로 원자의 예는, 예를 들면, Cl, F 및 Br을 포함하고, 단, 상기 피리딜 중의 질소 원자에 인접한 탄소 원자는 할로로 치환되지 않는다. 본 발명의 하나의 양태에서, 피리딜 상의 할로는 F이다. 본 발명의 다른 양태에서, 피리딜은 하나의 F로 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-피리딜-이고, 여기서, 트리아졸릴은 질소 상에서 -CH2COH(CH3)2로 치환되며, 피리딜은 치환되지 않는다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-피리딜-이고, 여기서, 트리아졸릴은 질소 상에서 -CH2CH2OH로 치환되며, 피리딜은 치환되지 않는다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-피리딜-이고, 여기서, 트리아졸릴은 질소 상에서 알킬 그룹으로 치환되며, 피리딜은 치환되지 않는다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-피리딜-이고, 여기서, 트리아졸릴은 질소 상에서 알킬 그룹으로 치환되며, 탄소 상에서 알킬 그룹으로 치환되고, 여기서, 각각의 알킬 그룹은 독립적으로 선택되며, 피리딜은 치환되지 않는다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-피리딜-이고, 여기서, 트리아졸릴은 질소 상에서 -CH3 그룹으로 치환되며, 피리딜은 치환되지 않는다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-피리딜-이고, 여기서, 트리아졸릴은 질소 상에서 -CH3 그룹으로 치환되며, 탄소 상에서 -CH3 그룹으로 치환되며, 피리딜은 치환되지 않는다.
본 발명의 다른 양태에서, R5 잔기는 치환된 트리아졸릴-피리딜-이고, 여기서, 트리아졸릴은 탄소 상에서 -NH2 그룹으로 치환되며, 피리딜은 치환되지 않는다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-피리딜-이고, 여기서, 트리아졸릴은 질소 상에서 -알킬렌-O-알킬 그룹으로 치환되며, 피리딜은 치환되지 않으며, 단, 상기 -알킬렌-O-알킬 그룹 중의 알킬렌 잔기는 -CH2-가 아니다(즉, 알킬렌 잔기는 길이가 2개 이상인 탄소이다).
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-피리딜-이고, 여기서, 트리아졸릴은 질소 상에서 -CH2CH2OCH3 그룹으로 치환되며, 피리딜은 치환되지 않는다.
본 발명의 다른 양태에서, R5 잔기는 치환된 트리아졸릴-피리딜-이고, 여기서, 상기 피리딜 잔기는 할로로 치환되고, 단, 상기 피리딜 중의 질소 원자에 인접한 탄소 원자는 할로로 치환되지 않으며, 상기 트리아졸릴 잔기는 치환된 트리아졸릴 그룹을 기재하는 임의의 상기 양태에 기재된 바와 같이 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-피리딜-이고, 여기서, 상기 피리딜 잔기는 하나의 할로로 치환되고, 단, 상기 피리딜 중의 질소 원자에 인접한 탄소 원자는 상기 할로로 치환되지 않으며, 상기 트리아졸릴 잔기는 트리아졸릴 그룹을 기재하는 상기 양태들 중의 임의의 하나에 기재된 바와 같이 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-피리딜-이고, 여기서, 상기 피리딜 잔기는 F로 치환되고, 단, 상기 피리딜 중의 질소 원자에 인접한 탄소 원자는 상기 F로 치환되지 않으며, 상기 트리아졸릴 잔기는 트리아졸릴 그룹을 기재하는 상기 양태들 중의 임의의 하나에 기재된 바와 같이 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-피리딜-이고, 여기서, 상기 피리딜 잔기는 하나의 F로 치환되고, 단, 상기 피리딜 중의 질소 원자에 인접한 탄소 원자는 상기 F로 치환되지 않으며, 상기 트리아졸릴 잔기는 트리아졸릴 그룹을 기재하는 상기 양태들 중의 임의의 하나에 기재된 바와 같이 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-피리딜- 그룹이고, 여기서, 상기 피리딜 잔기는 하나의 F로 치환되고, 단, 상기 피리딜 중의 질소 원자에 인접한 탄소 원자는 상기 F로 치환되지 않으며, 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 하이드록실 치환된 알킬 그룹으로 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-피리딜-이고, 여기서, 상기 피리딜 잔기는 하나의 F로 치환되고, 단, 상기 피리딜 중의 질소 원자에 인접한 탄소 원자는 상기 F로 치환되지 않으며, 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2CH2OH 그룹으로 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-피리딜-이고, 여기서, 상기 피리딜 잔기는 하나의 F로 치환되고, 단, 상기 피리딜 중의 질소 원자에 인접한 탄소 원자는 상기 F로 치환되지 않으며, 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -알킬렌-O-알킬 그룹으로 치환되고, 상기 -알킬렌-O-알킬 그룹의 알킬렌 잔기는 -CH2-가 아니다(즉, 알킬렌 잔기는 길이가 2개 이상인 탄소이다.).
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-피리딜-이고, 여기서, 상기 피리딜 잔기는 하나의 F로 치환되고, 단, 상기 피리딜 중의 질소 원자에 인접한 탄소 원자는 상기 F로 치환되지 않으며, 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2CH2OCH3 그룹으로 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-피리딜-이고, 여기서, 상기 피리딜 잔기는 할로로 치환되고, 단, 상기 피리딜 중의 질소 원자에 인접한 탄소 원자는 할로로 치환되지 않으며, 상기 트리아졸릴 잔기는 치환되지 않는다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-피리딜-이고, 여기서, 상기 피리딜 잔기는 하나의 할로로 치환되고, 단, 상기 피리딜 중의 질소 원자에 인접한 탄소 원자는 상기 할로로 치환되지 않으며, 상기 트리아졸릴 잔기는 치환되지 않는다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-피리딜-이고, 여기서, 상기 피리딜 잔기는 F로 치환되고, 단, 상기 피리딜 중의 질소 원자에 인접한 탄소 원자는 상기 F로 치환되지 않으며, 상기 트리아졸릴 잔기는 치환되지 않는다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-피리딜-이고, 여기서, 상기 피리딜 잔기는 하나의 F로 치환되고, 단, 상기 피리딜 중의 질소 원자에 인접한 탄소 원자는 상기 F로 치환되지 않으며, 상기 트리아졸릴 잔기는 치환되지 않는다.
본 발명의 다른 양태에서, R5 잔기는 치환된 트리아졸릴-피리딜-이고, 여기서, 상기 피리딜 잔기는 알콕시로 치환되며, 상기 트리아졸릴 잔기는 치환된 트리아졸릴 그룹을 기재하는 임의의 상기 양태에 기재된 바와 같이 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-피리딜-이고, 여기서, 상기 피리딜 잔기는 하나의 알콕시로 치환되며, 상기 트리아졸릴 잔기는 치환된 트리아졸릴 그룹을 기재하는 상기 양태들 중의 임의의 하나에 기재된 바와 같이 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-피리딜-이고, 여기서, 상기 피리딜 잔기는 -OCH3으로 치환되며, 상기 트리아졸릴 잔기는 치환된 트리아졸릴 그룹을 기재하는 상기 양태들 중의 임의의 하나에 기재된 바와 같이 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-피리딜-이고, 여기서, 상기 피리딜 잔기는 하나의 -OCH3으로 치환되며, 상기 트리아졸릴 잔기는 치환된 트리아졸릴 그룹을 기재하는 상기 양태들 중의 임의의 하나에 기재된 바와 같이 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-피리딜- 그룹이고, 여기서, 상기 피리딜 잔기는 하나의 -OCH3으로 치환되며, 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 하이드록실 치환된 알킬 그룹으로 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-피리딜-이고, 여기서, 상기 피리딜 잔기는 하나의 -OCH3으로 치환되며, 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2CH2OH 그룹으로 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-피리딜-이고, 여기서, 상기 피리딜 잔기는 하나의 -OCH3으로 치환되며, 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -알킬렌-O-알킬 그룹으로 치환되며, 상기 -알킬렌-O-알킬 그룹의 알킬렌 잔기는 -CH2-가 아니다(즉, 알킬렌 잔기는 길이가 2개 이상인 탄소이다).
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-피리딜-이고, 여기서, 상기 피리딜 잔기는 하나의 -OCH3으로 치환되며, 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2CH2OCH3 그룹으로 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-피리딜-이고, 여기서, 상기 피리딜 잔기는 알콕시로 치환되며, 상기 트리아졸릴 잔기는 치환되지 않는다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-피리딜-이고, 여기서, 상기 피리딜 잔기는 하나의 알콕시로 치환되며, 상기 트리아졸릴 잔기는 치환되지 않는다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-피리딜-이고, 여기서, 상기 피리딜 잔기는 -OCH3으로 치환되며, 상기 트리아졸릴 잔기는 치환되지 않는다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-피리딜-이고, 여기서, 상기 피리딜 잔기는 하나의 -OCH3으로 치환되며, 상기 트리아졸릴 잔기는 치환되지 않는다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-피리딜-이고, 여기서, 상기 트리아졸릴은 (a) 하이드록실 치환된 알킬 그룹(예를 들면, -CH2COH(CH3)2, 및 -CH2CH2OH), (b) 알킬(예를 들면, -C1-C6알킬, -C1-C4알킬, -C1-C2알킬, 및 -CH3), (c) -NH2, 및 (d) -알킬렌-O-알킬(예를 들면, -CH2CH2OCH3)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환되고, 단, 상기 -알킬렌-O-알킬 그룹의 알킬렌 잔기는, 상기 -알킬렌-O-알킬 그룹이 상기 트리아졸릴의 질소에 결합되는 경우, -CH2-가 아니며(즉, 알킬렌 잔기는 길이가 2개 이상인 탄소이다); 상기 피리딜은 (a) 알킬(예를 들면, -C1-C6알킬, -C1-C4알킬, -C1-C2알킬, 및 -CH3), (b) 할로(예를 들면, Cl, F 및 Br), 단, 상기 피리딜 중의 질소 원자에 인접한 탄소 원자는 할로로 치환되지 않으며, (c) 알콕시(예를 들면, -OCH3)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는
Figure pct00029
이다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 트리아졸릴-티아졸릴-이다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는
Figure pct00030
이다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-티아졸릴-이고, 여기서, 상기 트리아졸릴은 치환되며, 상기 티아졸릴은 치환되지 않는다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-티아졸릴-이고, 여기서, 상기 트리아졸릴은 질소 상에서 치환되며, 상기 티아졸릴은 치환되지 않는다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-티아졸릴-이고, 여기서, 상기 트리아졸릴은 탄소 상에서 치환되며, 상기 티아졸릴은 치환되지 않는다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-티아졸릴-이고, 여기서, 상기 트리아졸릴은 질소 상, 및 탄소 상에서 치환되며, 상기 티아졸릴은 치환되지 않는다.
R5의 티아졸릴 잔기가 알킬로 치환되는 경우, 알킬 그룹의 예는, 예를 들면, -C1-C6알킬, -C1-C4알킬, -C1-C2알킬, 및 -CH3을 포함한다.
R5의 티아졸릴 잔기가 할로 원자로 치환하는 경우, 할로 원자의 예는, 예를 들면, Cl, F 및 Br을 포함한다. 본 발명의 하나의 양태에서, 티아졸릴 상의 할로는 F이다. 본 발명의 다른 양태에서, 티아졸릴은 하나의 F로 치환된다.
R5의 티아졸릴 잔기가 알킬아미노 그룹으로 치환되는 경우, 알킬아미노 그룹의 예는, 예를 들면, C1-C6알킬-NH-, C1-C2알킬-NH-, CH3-NH-, 및 CH3CH2-NH-를 포함한다.
R5의 티아졸릴 잔기가 디알킬아미노 그룹으로 치환되는 경우, 디알킬아미노 그룹의 예는, 예를 들면, (C1-C6알킬)2-N-을 포함하고, 여기서, 각각의 알킬은 (C1-C2알킬)2-N-으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 각각의 알킬은 (CH3)2N-, (CH3CH2)2-N-, 및 (CH3)(CH3CH2)N-으로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-티아졸릴-이고, 여기서, 상기 트리아졸릴은 치환되며, 상기 티아졸릴은 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-티아졸릴-이고, 여기서, 상기 트리아졸릴은 질소 상에서 치환되며, 상기 티아졸릴은 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-티아졸릴-이고, 여기서, 상기 트리아졸릴 탄소 상에서 치환되며, 상기 티아졸릴은 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-티아졸릴-이고, 여기서, 상기 트리아졸릴은 질소 상, 및 탄소 상에서 치환되며, 상기 티아졸릴은 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-티아졸릴-이고, 여기서, 상기 트리아졸릴은 치환되지 않으며, 상기 티아졸릴은 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-티아졸릴-이고, 여기서, 트리아졸릴은 질소 상에서 알킬로 치환되며, 상기 티아졸릴은 치환되지 않는다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-티아졸릴-이고, 여기서, 트리아졸릴은 질소 상에서 -CH2COH(CH3)2로 치환되며, 상기 티아졸릴은 치환되지 않는다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-티아졸릴-이고, 여기서, 트리아졸릴은 질소 상에서 -CH2CH2OH로 치환되며, 상기 티아졸릴은 치환되지 않는다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-티아졸릴-이고, 여기서, 트리아졸릴은 질소 상에서 알킬 그룹으로 치환되며, 탄소 상에서 알킬 그룹으로 치환되고, 여기서, 각각의 알킬 그룹은 독립적으로 선택되며, 상기 티아졸릴은 치환되지 않는다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-티아졸릴-이고, 여기서, 트리아졸릴은 질소 상에서 -CH3 그룹으로 치환되며, 상기 티아졸릴은 치환되지 않는다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-티아졸릴-이고, 여기서, 트리아졸릴은 질소 상에서 -CH3 그룹으로 치환되며, 탄소 상에서 -CH3 그룹으로 치환되며, 상기 티아졸릴은 치환되지 않는다.
본 발명의 다른 양태에서, R5 잔기는 치환된 트리아졸릴-티아졸릴-이고, 여기서, 트리아졸릴은 탄소 상에서 -NH2 그룹으로 치환되며, 상기 티아졸릴은 치환되지 않는다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-티아졸릴-이고, 여기서, 트리아졸릴은 질소 상에서 -알킬렌-O-알킬 그룹으로 치환되고, 단, 상기 -알킬렌-O-알킬 그룹의 알킬렌 잔기는 -CH2-가 아니며(즉, 알킬렌 잔기는 길이가 2개 이상인 탄소이다), 상기 티아졸릴은 치환되지 않는다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-티아졸릴-이고, 여기서, 트리아졸릴은 질소 상에서 -CH2CH2OCH3 그룹으로 치환되며, 상기 티아졸릴은 치환되지 않는다.
본 발명의 다른 양태에서, R5 잔기는 치환된 트리아졸릴-티아졸릴-이고, 여기서, 상기 티아졸릴 잔기는 할로로 치환되며, 상기 트리아졸릴 잔기는 치환된 트리아졸릴 그룹을 기재하는 임의의 상기 양태에 기재된 바와 같이 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-티아졸릴-이고, 여기서, 상기 티아졸릴 잔기는 F로 치환되며, 상기 트리아졸릴 잔기는 치환된 트리아졸릴 그룹을 기재하는 상기 양태들 중의 임의의 하나에 기재된 바와 같이 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-티아졸릴- 그룹이고, 여기서, 상기 티아졸릴 잔기는 하나의 F로 치환되며, 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 하이드록실 치환된 알킬 그룹으로 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-티아졸릴-이고, 여기서, 상기 티아졸릴 잔기는 하나의 F로 치환되며, 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2CH2OH 그룹으로 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-티아졸릴-이고, 여기서, 상기 티아졸릴 잔기는 하나의 F로 치환되며, 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -알킬렌-O-알킬 그룹으로 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-티아졸릴-이고, 여기서, 상기 티아졸릴 잔기는 하나의 F로 치환되며, 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2CH2OCH3 그룹으로 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-티아졸릴-이고, 여기서, 상기 티아졸릴 잔기는 할로로 치환되며, 상기 트리아졸릴 잔기는 치환되지 않는다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-티아졸릴-이고, 여기서, 상기 티아졸릴 잔기는 F로 치환되며, 상기 트리아졸릴 잔기는 치환되지 않는다.
본 발명의 다른 양태에서, R5 잔기는 치환된 트리아졸릴-티아졸릴-이고, 여기서, 상기 티아졸릴 잔기는 알콕시로 치환되며, 상기 트리아졸릴 잔기는 치환된 트리아졸릴 그룹을 기재하는 임의의 상기 양태에 기재된 바와 같이 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-티아졸릴-이고, 여기서, 상기 티아졸릴 잔기는 -OCH3으로 치환되며, 상기 트리아졸릴 잔기는 치환된 트리아졸릴 그룹을 기재하는 상기 양태들 중의 임의의 하나에 기재된 바와 같이 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-티아졸릴- 그룹이고, 여기서, 상기 티아졸릴 잔기는 하나의 -OCH3으로 치환되며, 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 하이드록실 치환된 알킬 그룹으로 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-티아졸릴-이고, 여기서, 상기 티아졸릴 잔기는 하나의 -OCH3으로 치환되며, 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2CH2OH 그룹으로 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-티아졸릴-이고, 여기서, 상기 티아졸릴 잔기는 하나의 -OCH3으로 치환되며, 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -알킬렌-O-알킬 그룹으로 치환되며, 상기 -알킬렌-O-알킬 그룹의 알킬렌 잔기는 -CH2-가 아니다(즉, 알킬렌 잔기는 길이가 2개 이상인 탄소이다).
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-티아졸릴-이고, 여기서, 상기 티아졸릴 잔기는 하나의 -OCH3으로 치환되며, 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2CH2OCH3 그룹으로 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-티아졸릴-이고, 여기서, 상기 티아졸릴 잔기는 알콕시로 치환되며, 상기 트리아졸릴 잔기는 치환되지 않는다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-티아졸릴-이고, 여기서, 상기 티아졸릴 잔기는 -OCH3으로 치환되며, 상기 트리아졸릴 잔기는 치환되지 않는다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-티아졸릴-이고, 여기서, 상기 티아졸릴 잔기는 알킬아미노로 치환되며, 상기 트리아졸릴 잔기는 트리아졸릴 그룹을 기재하는 임의의 상기 양태에 기재된 바와 같이 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-티아졸릴-이고, 여기서, 상기 티아졸릴 잔기는 디알킬아미노로 치환되며, 상기 트리아졸릴 잔기는 치환된 트리아졸릴 그룹을 기재하는 임의의 상기 양태에 기재된 바와 같이 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-티아졸릴-이고, 여기서, 상기 티아졸릴 잔기는 알킬아미노로 치환되며, 상기 트리아졸릴 잔기는 치환되지 않는다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-티아졸릴-이고, 여기서, 상기 티아졸릴 잔기는 디알킬아미노로 치환되며, 상기 트리아졸릴 잔기는 치환되지 않는다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-티아졸릴-이고, 여기서, 상기 트리아졸릴은 (a) 하이드록실 치환된 알킬 그룹(예를 들면, -CH2COH(CH3)2, 및 -CH2CH2OH), (b) 알킬(예를 들면, -C1-C6알킬, -C1-C4알킬, -C1-C2알킬, 및 -CH3), -NH2, 및 (c) -알킬렌-O-알킬(예를 들면, -CH2CH2OCH3)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환되고, 단, 상기 -알킬렌-O-알킬 그룹의 알킬렌 잔기는, 상기 -알킬렌-O-알킬 그룹이 상기 트리아졸릴의 질소에 결합하는 경우, -CH2-가 아니며(즉, 알킬렌 잔기는 길이가 2개 이상인 탄소이다); 상기 티아졸릴은 (a) 알킬(예를 들면, -C1-C6알킬, 또는 -C1-C4알킬, 또는 -C1-C2알킬, 또는 -CH3), (b) 할로(예를 들면, Cl, F, 또는 Br), (c) 알킬아미노(예를 들면, C1-C6알킬-NH-, 또는 C1-C2알킬-NH-, 또는 CH3-NH-, 또는 CH3CH2-NH-), 및 (d) 디알킬아미노[예를 들면, (C1-C6알킬)2-N-(여기서, 각각의 알킬은 독립적으로 선택된다), 또는 (C1-C2알킬)2-N-(여기서, 각각의 알킬은 독립적으로 선택된다), 또는 (CH3)2N-, 또는 (CH3CH2)2-N-, 또는 (CH3)(CH3CH2)N-이다]로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개의 그룹으로 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는
Figure pct00031
이다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 피리다지닐-티에닐-이다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는
Figure pct00032
이다.
R5의 피리다지닐 잔기가 알킬로 치환되는 경우, 알킬 그룹의 예는, 예를 들면, -C1-C6알킬, -C1-C4알킬, -C1-C2알킬, 및 -CH3을 포함한다.
R5의 피리다지닐 잔기가 할로 원자로 치환되는 경우, 할로 원자의 예는, 예를 들면, Cl, F 및 Br을 포함한다. 본 발명의 하나의 양태에서, 피리다지닐 상의 할로는 F이다. 본 발명의 다른 양태에서, 피리다지닐은 하나의 F로 치환된다. 피리다지닐 잔기가 할로로 치환되는 경우, 질소에 인접한 탄소는 할로로 치환되지 않는다.
R5의 피리다지닐 잔기가 알킬아미노 그룹으로 치환되는 경우, 알킬아미노 그룹의 예는, 예를 들면, C1-C6알킬-NH-, C1-C2알킬-NH-, CH3-NH-, 및 CH3CH2-NH-를 포함한다.
R5의 피리다지닐 잔기가 디알킬아미노 그룹으로 치환되는 경우, 디알킬아미노 그룹의 예는, 예를 들면, (C1-C6알킬)2-N-(여기서, 각각의 알킬은 독립적으로 선택된다), (C1-C2알킬)2-N-(여기서, 각각의 알킬은 독립적으로 선택된다), (CH3)2N-, (CH3CH2)2-N-, 및 (CH3)(CH3CH2)N-을 포함한다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 피리다지닐-티에닐-이고, 여기서, 상기 피리다지닐은 치환되며, 상기 티에닐은 치환되지 않는다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 피리다지닐-티에닐-이고, 여기서, 상기 피리다지닐은 =0 그룹으로 치환되며, 상기 티에닐은 치환되지 않는다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 피리다지닐-티에닐-이고, 여기서, 상기 피리다지닐은 알킬 그룹으로 치환되며, 상기 티에닐은 치환되지 않는다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 피리다지닐-티에닐-이고, 여기서, 상기 피리다지닐은 메틸 그룹으로 치환되며, 상기 티에닐은 치환되지 않는다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 피리다지닐-티에닐-이고, 여기서, 상기 피리다지닐은 =0 그룹, 및 알킬 그룹으로 치환되며, 상기 티에닐은 치환되지 않는다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 피리다지닐-티에닐-이고, 여기서, 상기 피리다지닐은 =0 그룹, 및 메틸 그룹으로 치환되며, 상기 티에닐은 치환되지 않는다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 피리다지닐-티에닐-이고, 여기서, 상기 피리다지닐은 아미노 그룹으로 치환되며, 상기 티에닐은 치환되지 않는다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 피리다지닐-티에닐-이고, 여기서, 상기 피리다지닐은 알킬아미노 그룹으로 치환되며, 상기 티에닐은 치환되지 않는다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 피리다지닐-티에닐-이고, 여기서, 상기 피리다지닐은 디알킬아미노 그룹으로 치환되며, 상기 티에닐은 치환되지 않는다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 피리다지닐-티에닐-이고, 여기서, 상기 피리다지닐은 치환되며, 상기 티에닐은 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 피리다지닐-티에닐-이고, 여기서, 상기 피리다지닐은 치환되지 않으며, 상기 티에닐은 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 피리다지닐-티에닐-이고, 여기서, 상기 피리다지닐은 치환되지 않으며, 상기 티에닐은 1개 내지 2개의 독립적으로 선택된 할로로 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 피리다지닐-티에닐-이고, 여기서, 상기 피리다지닐은 치환되지 않으며, 상기 티에닐은 Br, Cl 및 F로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 할로로 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 피리다지닐-티에닐-이고, 여기서, 상기 피리다지닐은 치환되지 않으며, 상기 티에닐은 1개 내지 2개의 독립적으로 선택된 알콕시 그룹으로 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 피리다지닐-티에닐-이고, 여기서, 상기 피리다지닐은 치환되지 않으며, 상기 티에닐은 1개 내지 2개의 -OCH3 그룹으로 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 피리다지닐-티에닐-이고, 여기서, 상기 피리다지닐은 치환된 피리다지닐 그룹을 기재하는 상기 양태들 중의 임의의 하나에 기재된 바와 같이 치환되며, 상기 티에닐은 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 피리다지닐-티에닐-이고, 여기서, 상기 피리다지닐은 치환된 피리다지닐 그룹을 기재하는 상기 양태들 중의 임의의 하나에 기재된 바와 같이 치환되며, 상기 티에닐은 1개 내지 2개의 독립적으로 선택된 할로로 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 피리다지닐-티에닐-이고, 여기서, 상기 피리다지닐은 치환된 피리다지닐 그룹을 기재하는 상기 양태들 중의 임의의 하나에 기재된 바와 같이 치환되며, 상기 티에닐은 Br, Cl 및 F로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 할로로 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 피리다지닐-티에닐-, 여기서, 상기 피리다지닐은 치환된 피리다지닐 그룹을 기재하는 상기 양태들 중의 임의의 하나에 기재된 바와 같이 치환되며, 상기 티에닐은 1개 내지 2개의 독립적으로 선택된 알콕시 그룹으로 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 피리다지닐-티에닐-이고, 여기서, 상기 피리다지닐은 치환된 피리다지닐 그룹을 기재하는 상기 양태들 중의 임의의 하나에 기재된 바와 같이 치환되며, 상기 티에닐은 1개 내지 2개의 -OCH3 그룹으로 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 피리다지닐-티에닐-이고, 여기서, 상기 피리다지닐은 알킬(예를 들면, 메틸) 및 =0로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환되며, 상기 티에닐은 알콕시(예를 들면, -OCH3), 할로(예를 들면, Br, Cl 및 F)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 그룹으로 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는
Figure pct00033
이다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는
Figure pct00034
이다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는
Figure pct00035
이다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-페닐- 그룹이고, 여기서, (a) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2COH(CH3)2 및 -CH2CH2OH로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 임의로 치환되고, (b) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 알킬 그룹으로 임의로 치환되고, (c) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 알킬 그룹, 및 탄소 상에서 알킬 그룹으로 임의로 치환되고, (d) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH3 그룹으로 임의로 치환되고, (e) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 하나의 -CH3 그룹, 및 탄소 상에서 하나의 -CH3 그룹으로 임의로 치환되고, (f) 상기 트리아졸릴 잔기는 탄소 상에서 -NH2 그룹으로 임의로 치환되거나, 또는 (g) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2CH2OCH3 그룹으로 임의로 치환되며; 여기서, 상기 페닐 잔기는 할로로 임의로 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-페닐- 그룹이고, 여기서, (a) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2COH(CH3)2 및 -CH2CH2OH로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 임의로 치환되고, (b) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 알킬 그룹으로 임의로 치환되고, (c) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 알킬 그룹, 및 탄소 상에서 알킬 그룹으로 임의로 치환되고, (d) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH3 그룹으로 임의로 치환되고, (e) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 하나의 -CH3 그룹, 및 탄소 상에서 하나의 -CH3 그룹으로 임의로 치환되고, (f) 상기 트리아졸릴 잔기는 탄소 상에서 -NH2 그룹으로 임의로 치환되거나, 또는 (g) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2CH2OCH3 그룹으로 임의로 치환되며; 여기서, 상기 페닐 잔기는 할로로 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-페닐- 그룹이고, 여기서, (a) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2COH(CH3)2 및 -CH2CH2OH로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환되고, (b) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 알킬 그룹으로 치환되고, (c) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 알킬 그룹, 및 탄소 상에서 알킬 그룹으로 치환되고, (d) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH3 그룹으로 치환되고, (e) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 하나의 -CH3 그룹, 및 탄소 상에서 하나의 -CH3 그룹으로 치환되고, (f) 상기 트리아졸릴 잔기는 탄소 상에서 -NH2 그룹으로 치환되거나, 또는 (g) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2CH2OCH3 그룹으로 치환되며; 여기서, 상기 페닐 잔기는 할로로 임의로 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-페닐- 그룹이고, 여기서, (a) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2COH(CH3)2 및 -CH2CH2OH로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환되고, (b) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 알킬 그룹으로 치환되고, (c) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 알킬 그룹, 및 탄소 상에서 알킬 그룹으로 치환되며, (d) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH3 그룹으로 치환되고, (e) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 하나의 -CH3 그룹, 및 탄소 상에서 하나의 -CH3 그룹으로 치환되고, (f) 상기 트리아졸릴 잔기는 탄소 상에서 -NH2 그룹으로 치환되거나, 또는 (g) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2CH2OCH3 그룹으로 치환되며; 여기서, 상기 페닐 잔기는 할로로 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-페닐- 그룹이고, 여기서, (a) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2COH(CH3)2 및 -CH2CH2OH로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환되고, (b) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 알킬 그룹으로 치환되고, (c) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 알킬 그룹, 및 탄소 상에서 알킬 그룹으로 치환되고, (d) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH3 그룹으로 치환되고, (e) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 하나의 -CH3 그룹, 및 탄소 상에서 하나의 -CH3 그룹으로 치환되고, (f) 상기 트리아졸릴 잔기는 탄소 상에서 -NH2 그룹으로 치환되거나, 또는 (g) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2CH2OCH3 그룹으로 치환되며; 여기서, 상기 페닐 잔기는 치환되지 않는다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-페닐- 그룹이고, 여기서, (a) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2COH(CH3)2 및 -CH2CH2OH로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 임의로 치환되고, (b) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 알킬 그룹으로 임의로 치환되고, (c) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 알킬 그룹, 및 탄소 상에서 알킬 그룹으로 임의로 치환되고, (d) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH3 그룹으로 임의로 치환되고, (e) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 하나의 -CH3 그룹, 및 탄소 상에서 하나의 -CH3 그룹으로 임의로 치환되고, (f) 상기 트리아졸릴 잔기는 탄소 상에서 -NH2 그룹으로 임의로 치환되거나, 또는 (g) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2CH2OCH3 그룹으로 임의로 치환되며; 여기서, 상기 페닐 잔기는 알콕시로 임의로 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-페닐- 그룹이고, 여기서, (a) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2COH(CH3)2 및 -CH2CH2OH로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 임의로 치환되고, (b) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 알킬 그룹으로 임의로 치환되고, (c) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 알킬 그룹, 및 탄소 상에서 알킬 그룹으로 임의로 치환되고, (d) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH3 그룹으로 임의로 치환되고, (e) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 하나의 -CH3 그룹, 및 탄소 상에서 하나의 -CH3 그룹으로 임의로 치환되고, (f) 상기 트리아졸릴 잔기는 탄소 상에서 -NH2 그룹으로 임의로 치환되거나, 또는 (g) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2CH2OCH3 그룹으로 임의로 치환되며; 여기서, 상기 페닐 잔기는 알콕시로 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-페닐- 그룹이고, 여기서, (a) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2COH(CH3)2 및 -CH2CH2OH로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환되고, (b) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 알킬 그룹으로 치환되고, (c) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 알킬 그룹, 및 탄소 상에서 알킬 그룹으로 치환되고, (d) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH3 그룹으로 치환되고, (e) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 하나의 -CH3 그룹, 및 탄소 상에서 하나의 -CH3 그룹으로 치환되고, (f) 상기 트리아졸릴 잔기는 탄소 상에서 -NH2 그룹으로 치환되거나, 또는 (g) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2CH2OCH3 그룹으로 치환되며; 여기서, 상기 페닐 잔기는 알콕시로 임의로 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-페닐- 그룹이고, 여기서, (a) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2COH(CH3)2 및 -CH2CH2OH로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환되고, (b) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 알킬 그룹으로 치환되고, (c) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 알킬 그룹, 및 탄소 상에서 알킬 그룹으로 치환되고, (d) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH3 그룹으로 치환되고, (e) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 하나의 -CH3 그룹, 및 탄소 상에서 하나의 -CH3 그룹으로 치환되고, (f) 상기 트리아졸릴 잔기는 탄소 상에서 -NH2 그룹으로 치환되거나, 또는 (g) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2CH2OCH3 그룹으로 치환되며; 여기서, 상기 페닐 잔기는 알콕시로 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-티에닐- 그룹이고, 여기서, (a) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2COH(CH3)2 및 -CH2CH2OH로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 임의로 치환되고, (b) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 알킬 그룹으로 임의로 치환되고, (c) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 알킬 그룹, 및 탄소 상에서 알킬 그룹으로 임의로 치환되고, (d) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH3 그룹으로 임의로 치환되고, (e) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 하나의 -CH3 그룹, 및 탄소 상에서 하나의 -CH3 그룹으로 임의로 치환되고, (f) 상기 트리아졸릴 잔기는 탄소 상에서 -NH2 그룹으로 임의로 치환되거나, 또는 (g) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2CH2OCH3 그룹으로 임의로 치환되며; 여기서, 상기 티에닐 잔기는 할로로 임의로 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-티에닐- 그룹이고, 여기서, (a) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2COH(CH3)2 및 -CH2CH2OH로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 임의로 치환되고, (b) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 알킬 그룹으로 임의로 치환되고, (c) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 알킬 그룹, 및 탄소 상에서 알킬 그룹으로 임의로 치환되고, (d) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH3 그룹으로 임의로 치환되고, (e) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 하나의 -CH3 그룹, 및 탄소 상에서 하나의 -CH3 그룹으로 임의로 치환되고, (f) 상기 트리아졸릴 잔기는 탄소 상에서 -NH2 그룹으로 임의로 치환되거나, 또는 (g) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2CH2OCH3 그룹으로 임의로 치환되며; 여기서, 상기 티에닐 잔기는 할로로 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-티에닐- 그룹이고, 여기서, (a) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2COH(CH3)2 및 -CH2CH2OH로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환되고, (b) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 알킬 그룹으로 치환되고, (c) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 알킬 그룹, 및 탄소 상에서 알킬 그룹으로 치환되고, (d) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH3 그룹으로 치환되고, (e) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 하나의 -CH3 그룹, 및 탄소 상에서 하나의 -CH3 그룹으로 치환되고, (f) 상기 트리아졸릴 잔기는 탄소 상에서 -NH2 그룹으로 치환되거나, 또는 (g) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2CH2OCH3 그룹으로 치환되며; 여기서, 상기 티에닐 잔기는 할로로 임의로 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-티에닐- 그룹이고, 여기서, (a) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2COH(CH3)2 및 -CH2CH2OH로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환되고, (b) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 알킬 그룹으로 치환되고, (c) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 알킬 그룹, 및 탄소 상에서 알킬 그룹으로 치환되고, (d) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH3 그룹으로 치환되고, (e) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 하나의 -CH3 그룹, 및 탄소 상에서 하나의 -CH3 그룹으로 치환되고, (f) 상기 트리아졸릴 잔기는 탄소 상에서 -NH2 그룹으로 치환되거나, 또는 (g) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2CH2OCH3 그룹으로 치환되며; 여기서, 상기 티에닐 잔기는 할로로 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-티에닐- 그룹이고, 여기서, (a) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2COH(CH3)2 및 -CH2CH2OH로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환되고, (b) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 알킬 그룹으로 치환되고, (c) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 알킬 그룹, 및 탄소 상에서 알킬 그룹으로 치환되고, (d) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH3 그룹으로 치환되고, (e) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 하나의 -CH3 그룹, 및 탄소 상에서 하나의 -CH3 그룹으로 치환되고, (f) 상기 트리아졸릴 잔기는 탄소 상에서 -NH2 그룹으로 치환되거나, 또는 (g) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2CH2OCH3 그룹으로 치환되며; 여기서, 상기 티에닐 잔기는 치환되지 않는다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-티에닐- 그룹이고, 여기서, (a) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2COH(CH3)2, 및 -CH2CH2OH로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 임의로 치환되고, (b) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 알킬 그룹으로 임의로 치환되고, (c) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 알킬 그룹, 및 탄소 상에서 알킬 그룹으로 임의로 치환되고, (d) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH3 그룹으로 임의로 치환되고, (e) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 하나의 -CH3 그룹, 및 탄소 상에서 하나의 -CH3 그룹으로 임의로 치환되고, (f) 상기 트리아졸릴 잔기는 탄소 상에서 -NH2 그룹으로 임의로 치환되거나, 또는 (g) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2CH2OCH3 그룹으로 임의로 치환되며; 여기서, 상기 티에닐 잔기는 알콕시로 임의로 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-티에닐- 그룹이고, 여기서, (a) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2COH(CH3)2 및 -CH2CH2OH로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 임의로 치환되고, (b) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 알킬 그룹으로 임의로 치환되고, (c) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 알킬 그룹, 및 탄소 상에서 알킬 그룹으로 임의로 치환되고, (d) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH3 그룹으로 임의로 치환되고, (e) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 하나의 -CH3 그룹, 및 탄소 상에서 하나의 -CH3 그룹으로 임의로 치환되고, (f) 상기 트리아졸릴 잔기는 탄소 상에서 -NH2 그룹으로 임의로 치환되거나, 또는 (g) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2CH2OCH3 그룹으로 임의로 치환되며; 여기서, 상기 티에닐 잔기는 알콕시로 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-티에닐- 그룹이고, 여기서, (a) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2COH(CH3)2 및 -CH2CH2OH로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환되고, (b) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 알킬 그룹으로 치환되고, (c) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 알킬 그룹, 및 탄소 상에서 알킬 그룹으로 치환되고, (d) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH3 그룹으로 치환되고, (e) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 하나의 -CH3 그룹, 및 탄소 상에서 하나의 -CH3 그룹으로 치환되고, (f) 상기 트리아졸릴 잔기는 탄소 상에서 -NH2 그룹으로 치환되거나, 또는 (g) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2CH2OCH3 그룹으로 치환되며; 여기서, 상기 티에닐 잔기는 알콕시로 임의로 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 치환된 트리아졸릴-티에닐- 그룹이고, 여기서, (a) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2COH(CH3)2, 및 -CH2CH2OH로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환되고, (b) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 알킬 그룹으로 치환되고, (c) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 알킬 그룹, 및 탄소 상에서 알킬 그룹으로 치환되고, (d) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH3 그룹으로 치환되고, (e) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 하나의 -CH3 그룹, 및 탄소 상에서 하나의 -CH3 그룹으로 치환되고, (f) 상기 트리아졸릴 잔기는 탄소 상에서 -NH2 그룹으로 치환되거나, 또는 (g) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2CH2OCH3 그룹으로 치환되며; 여기서, 상기 티에닐 잔기는 알콕시로 치환된다.
본 발명의 다른 양태가 아래 기재되어 있다. 이러한 양태들은 참조하기 쉽도록 번호로 매겨져 있다.
제1 양태는 화학식 1.0의 화합물에 관한 것이고, 여기서, R2는 -O-(C1-C2)알킬 그룹이며, R1은 치환된 피리딜이다.
제2 양태는 화학식 1.0의 화합물에 관한 것이고, 여기서, R2는 -O-(C1-C2)알킬 그룹이며, R1은 하나의 치환체로 치환된 피리딜이다.
제3 양태는 화학식 1.0의 화합물에 관한 것이고, 여기서, R2는 -O-(C1-C2)알킬 그룹이며, R1은
Figure pct00036
로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
제4 양태는 화학식 1.0의 화합물에 관한 것이고, 여기서, R2는 -O-(C1-C2)알킬 그룹이며, R1은
Figure pct00037
이다.
제5 양태는 화학식 1.0의 화합물에 관한 것이고, 여기서, R2는 -O-(C1-C2)알킬 그룹이며, R1은
Figure pct00038
이다.
제6 양태는 화학식 1.0의 화합물에 관한 것이고, 여기서, R2는 -O-(C1-C2)알킬 그룹이며, R1은
Figure pct00039
이고, 여기서, 상기 알콕시 그룹은 -OCH(CH3)2이다.
제7 양태는 화학식 1.0의 화합물에 관한 것이고, 여기서, R2는 -O-(C1-C2)알킬 그룹이며, R1은
Figure pct00040
이고, 여기서, 상기 알콕시 그룹은 -OC2H5이다.
제8 양태는 화학식 1.0의 화합물에 관한 것이고, 여기서, R2는 -O-(C1-C2)알킬 그룹이며, R1은
Figure pct00041
이다.
제9 양태는 화학식 1.0의 화합물에 관한 것이고, 여기서, R2는 -O-(C1-C2)알킬 그룹이며, R1은
Figure pct00042
이다.
제10 양태는 화학식 1.0의 화합물에 관한 것이고, 여기서, z는 1이고, R2는 -O-(C1-C2)알킬 그룹이며, R1은
Figure pct00043
이고, 여기서, 상기 -O-알킬렌-O-알킬 그룹은 -OCH2CH2OCH3이다.
제11 양태는 화학식 1.0의 화합물에 관한 것이고, 여기서, R2는 -O-(C1-C2)알킬 그룹이며, R1은
Figure pct00044
이다.
제12 양태는 화학식 1.0의 화합물에 관한 것이고, 여기서, R2는 -OCH3이며, R1은 치환된 피리딜이다.
제13 양태는 화학식 1.0의 화합물에 관한 것이고, 여기서, R2는 -OCH3이며, R1은 하나의 치환체로 치환된 피리딜이다.
제14 양태는 화학식 1.0의 화합물에 관한 것이고, 여기서, R2는 -OCH3이며, R1은
Figure pct00045
로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
제15 양태는 화학식 1.0의 화합물에 관한 것이고, 여기서, R2는 -OCH3이며, R1은
Figure pct00046
이다.
제16 양태는 화학식 1.0의 화합물에 관한 것이고, 여기서, R2는 -OCH3이며, R1은
Figure pct00047
이다.
제17 양태는 화학식 1.0의 화합물에 관한 것이고, 여기서, R2는 -OCH3이며, R1은
Figure pct00048
이고, 여기서, 상기 알콕시 그룹은 -OCH(CH3)2이다.
제18 양태는 화학식 1.0의 화합물에 관한 것이고, 여기서, R2는 -OCH3이며, R1은
Figure pct00049
이고, 여기서, 상기 알콕시 그룹은 -OC2H5이다.
제19 양태는 화학식 1.0의 화합물에 관한 것이고, 여기서, R2는 -OCH3이며, R1은
Figure pct00050
이다.
제20 양태는 화학식 1.0의 화합물에 관한 것이고, 여기서, R2는 -OCH3이며, R1은
Figure pct00051
이다.
제21 양태는 화학식 1.0의 화합물에 관한 것이고, 여기서, R2는 -OCH3이며, R1은
Figure pct00052
이고, 여기서, 상기 -O-알킬렌-O-알킬 그룹은 -OCH2CH2OCH3이다.
제22 양태는 화학식 1.0의 화합물에 관한 것이고, 여기서, R2는 -OCH3이며, R1은
Figure pct00053
이다.
제23 양태는 화학식 1.0의 화합물에 관한 것이고, 여기서, R2는 -S-(C1-C2)알킬 그룹이며, R1은 치환된 피리딜이다.
제24 양태는 화학식 1.0의 화합물에 관한 것이고, 여기서, R2는 -S-(C1-C2)알킬 그룹이며, R1은 하나의 치환체로 치환된 피리딜이다.
제25 양태는 화학식 1.0의 화합물에 관한 것이고, 여기서, R2는 -S-(C1-C2)알킬 그룹이며, R1은
Figure pct00054
로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
제26 양태는 화학식 1.0의 화합물에 관한 것이고, 여기서, R2는 -S-(C1-C2)알킬 그룹이며, R1은
Figure pct00055
이다.
제27 양태는 화학식 1.0의 화합물에 관한 것이고, 여기서, R2는 -S-(C1-C2)알킬 그룹이며, R1은
Figure pct00056
이다.
제28 양태는 화학식 1.0의 화합물에 관한 것이고, 여기서, R2는 -S-(C1-C2)알킬 그룹이며, R1은
Figure pct00057
이고, 여기서, 상기 알콕시 그룹은 -OCH(CH3)2이다.
제29 양태는 화학식 1.0의 화합물에 관한 것이고, 여기서, R2는 -S-(C1-C2)알킬 그룹이며, R1은
Figure pct00058
이고, 여기서, 상기 알콕시 그룹은 -OC2H5이다.
제30 양태는 화학식 1.0의 화합물에 관한 것이고, 여기서, R2는 -S-(C1-C2)알킬 그룹이며, R1은
Figure pct00059
이다.
제31 양태는 화학식 1.0의 화합물에 관한 것이고, 여기서, R2는 -S-(C1-C2)알킬 그룹이며, R1은
Figure pct00060
이다.
제32 양태는 화학식 1.0의 화합물에 관한 것이고, 여기서, R2는 -S-(C1-C2)알킬 그룹이며, R1은
Figure pct00061
이고, 여기서, 상기 -O-알킬렌-O-알킬 그룹은 -OCH2CH2OCH3이다.
제33 양태는 화학식 1.0의 화합물에 관한 것이고, 여기서, R2는 -S-(C1-C2)알킬 그룹이며, R1은
Figure pct00062
이다.
제34 양태는 화학식 1.0의 화합물에 관한 것이고, 여기서, R2는 -SCH3이며, R1은 치환된 피리딜이다.
제35 양태는 화학식 1.0의 화합물에 관한 것이고, 여기서, R2는 -SCH3이며, R1은 하나의 치환체로 치환된 피리딜이다.
제36 양태는 화학식 1.0의 화합물에 관한 것이고, 여기서, R2는 -SCH3이며, R1은
Figure pct00063
로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
제37 양태는 화학식 1.0의 화합물에 관한 것이고, 여기서, R2는 -SCH3이며, R1은
Figure pct00064
이다.
제38 양태는 화학식 1.0의 화합물에 관한 것이고, 여기서, R2는 -SCH3이며, R1은
Figure pct00065
이다.
제39 양태는 화학식 1.0의 화합물에 관한 것이고, 여기서, R2는 -SCH3이며, R1은
Figure pct00066
이고, 여기서, 상기 알콕시 그룹은 -OCH(CH3)2이다.
제40 양태는 화학식 1.0의 화합물에 관한 것이고, 여기서, R2는 -SCH3이며, R1은
Figure pct00067
이고, 여기서, 상기 알콕시 그룹은 -OC2H5이다.
제41 양태는 화학식 1.0의 화합물에 관한 것이고, 여기서, R2는 -SCH3이며, R1은
Figure pct00068
이다.
제42 양태는 화학식 1.0의 화합물에 관한 것이고, 여기서, R2는 -SCH3이며, R1은
Figure pct00069
이다.
제43 양태는 화학식 1.0의 화합물에 관한 것이고, 여기서, R2는 -SCH3이며, R1은
Figure pct00070
이고, 여기서, 상기 -O-알킬렌-0-알킬 그룹은 -OCH2CH2OCH3이다.
제44 양태는 화학식 1.0의 화합물에 관한 것이고, 여기서, R2는 -SCH3이며, R1은
Figure pct00071
이다.
제45 양태는 화학식 1.1을 갖는 화학식 1.0의 화합물에 관한 것이다:
화학식 1.1
Figure pct00072
제46 양태는 제1 양태 내지 제44 양태들 중의 임의의 하나에 관한 것이고, 여기서, 화학식 1.0의 화합물은 화학식 1.1의 화합물이다.
R5 치환체에 관한 본 발명의 다른 양태는 아래 기재되어 있다. "제1 양태 내지 제46 양태들 중의 하나의 양태에 기재된 바와 같은" 문구는 기재된 양태가 제1 양태 내지 제46 양태들 중의 각각의 하나에 적용가능한 것임을 의미한다. 예를 들면, 본 발명의 다른 양태는 제1 양태에 기재된 화합물에 관한 것이고, 여기서, R5는 아래 단락들 중의 임의의 하나에 기재된 바와 같다. 다른 예에서, 본 발명의 다른 양태는 제2 양태에 기재된 화합물에 관한 것이고, 여기서, R5는 아래 단락들 중의 임의의 하나에 기재된 바와 같다.
따라서, 본 발명의 다른 양태는 제1 양태 내지 제 46 양태들 중의 임의의 하나에 기재된 바와 같이 화학식 1.0의 화합물에 관한 것이고, 여기서, R5는 치환된 트리아졸릴-페닐-이고, 여기서, 트리아졸릴 잔기는 -C1-C6알킬, -C1-C4알킬, -C1-C2알킬, 및 -CH3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 알킬 그룹으로 치환된다.
본 발명의 다른 양태는 제1 양태 내지 제 46 양태들 중의 임의의 하나에 기재된 바와 같이 화학식 1.0의 화합물에 관한 것이고, 여기서, R5는 치환된 트리아졸릴-페닐-이고, 여기서, 트리아졸릴 잔기는 -C1-C4알킬, -C1-C2알킬, 및 -CH3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 알킬 그룹으로 치환된다. 본 발명의 다른 양태는 제1 양태 내지 제 46 양태들 중의 임의의 하나에 기재된 바와 같이 화학식 1.0의 화합물에 관한 것이고, 여기서, R5는 치환된 트리아졸릴-페닐-이고, 여기서, 트리아졸릴 잔기는 1개 또는 2개의 -CH3 그룹으로 치환된다.
본 발명의 다른 양태는 제1 양태 내지 제 46 양태들 중의 임의의 하나에 기재된 바와 같이 화학식 1.0의 화합물에 관한 것이고, 여기서, R5는 치환된 트리아졸릴-페닐-이고, 여기서, 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -C1-C4알킬, -C1-C2알킬, 및 -CH3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 알킬 그룹으로 치환된다.
본 발명의 다른 양태는 제1 양태 내지 제 46 양태들 중의 임의의 하나에 기재된 바와 같이 화학식 1.0의 화합물에 관한 것이고, 여기서, R5는 치환된 트리아졸릴-페닐-이고, 여기서, 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH3 그룹으로 치환된다.
본 발명의 다른 양태는 제1 양태 내지 제 46 양태들 중의 임의의 하나에 기재된 바와 같이 화학식 1.0의 화합물에 관한 것이고, 여기서, R5는 치환된 트리아졸릴-페닐-이고, 여기서, 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -C2-C4알킬렌-O-C1-C6알킬, -C2알킬렌-O-C1-C2알킬, -C2-C4알킬렌-O-CH3, 및 -CH2CH2OCH3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 -알킬렌-O-알킬 그룹으로 치환된다.
본 발명의 다른 양태는 제1 양태 내지 제 46 양태들 중의 임의의 하나에 기재된 바와 같이 화학식 1.0의 화합물에 관한 것이고, 여기서, R5는 치환된 트리아졸릴-페닐-이고, 여기서, 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -C2알킬렌-O-C1-C2알킬, 및 -CH2CH2OCH3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 -알킬렌-O-알킬 그룹으로 치환된다. 본 발명의 다른 양태는 제1 양태 내지 제 46 양태들 중의 임의의 하나에 기재된 바와 같이 화학식 1.0의 화합물에 관한 것이고, 여기서, R5는 치환된 트리아졸릴-페닐-이고, 여기서, 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2CH2OCH3으로 치환된다.
본 발명의 다른 양태는 제1 양태 내지 제 46 양태들 중의 임의의 하나에 기재된 바와 같이 화학식 1.0의 화합물에 관한 것이고, 여기서, R5는 치환된 트리아졸릴-페닐-이고, 여기서, 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 하이드록시 치환된 -C1-C4알킬, 하이드록시 치환된 -C1-C2알킬, 및 하이드록시 치환된 -CH3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하이드록시 치환된 알킬 그룹으로 치환된다.
본 발명의 다른 양태는 제1 양태 내지 제 46 양태들 중의 임의의 하나에 기재된 바와 같이 화학식 1.0의 화합물에 관한 것이고, 여기서, R5는 치환된 트리아졸릴-페닐-이고, 여기서, 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 CH2COH(CH3)2, 및 -CH2CH2OH 로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하이드록시 치환된 알킬 그룹으로 치환된다.
본 발명의 다른 양태는 제1 양태 내지 제 46 양태들 중의 임의의 하나에 기재된 바와 같이 화학식 1.0의 화합물에 관한 것이고, 여기서, R5의 페닐 잔기에 대한 임의의 할로 치환체는 Cl, F 및 Br로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 다른 양태는 제1 양태 내지 제 46 양태들 중의 임의의 하나에 기재된 바와 같이 화학식 1.0의 화합물에 관한 것이고, 여기서, R5의 페닐 잔기에 대한 임의의 할로 치환체는 F이다.
본 발명의 다른 양태는 제1 양태 내지 제 46 양태들 중의 임의의 하나에 기재된 바와 같이 화학식 1.0의 화합물에 관한 것이고, 여기서, R5의 페닐 잔기에 대한 임의의 할로 치환체는 하나의 F이다.
본 발명의 다른 양태는 제1 양태 내지 제 46 양태들 중의 임의의 하나에 기재된 바와 같이 화학식 1.0의 화합물에 관한 것이고, 여기서, R5는 치환된 트리아졸릴-페닐- 그룹이고, 여기서, (a) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2COH(CH3)2 및 -CH2CH2OH로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 임의로 치환되고, (b) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 알킬 그룹으로 임의로 치환되고, (c) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 알킬 그룹, 및 탄소 상에서 알킬 그룹으로 임의로 치환되고, (d) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH3 그룹으로 임의로 치환되고, (e) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 하나의 -CH3 그룹, 및 탄소 상에서 하나의 -CH3 그룹으로 임의로 치환되고, (f) 상기 트리아졸릴 잔기는 탄소 상에서 -NH2 그룹으로 임의로 치환되거나, 또는 (g) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2CH2OCH3 그룹으로 임의로 치환되며; 여기서, 상기 페닐 잔기는 할로(예를 들면, 하나의 할로, 예를 들면, F와 같음)로 임의로 치환된다.
본 발명의 다른 양태는 제1 양태 내지 제 46 양태들 중의 임의의 하나에 기재된 바와 같이 화학식 1.0의 화합물에 관한 것이고, 여기서, R5는 치환된 트리아졸릴-페닐- 그룹이고, 여기서, (a) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2COH(CH3)2 및 -CH2CH2OH로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 임의로 치환되고, (b) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 알킬 그룹으로 임의로 치환되고, (c) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 알킬 그룹, 및 탄소 상에서 알킬 그룹으로 임의로 치환되고, (d) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH3 그룹으로 임의로 치환되고, (e) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 1개의 -CH3 그룹, 및 탄소 상에서 1개의 -CH3 그룹으로 임의로 치환되고, (f) 상기 트리아졸릴 잔기는 탄소 상에서 -NH2 그룹으로 임의로 치환되거나, 또는 (g) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2CH2OCH3 그룹으로 임의로 치환되며; 여기서, 상기 페닐 잔기는 할로(예를 들면, 하나의 할로, 예를 들면, F와 같음)로 치환된다.
본 발명의 다른 양태는 제1 양태 내지 제 46 양태들 중의 임의의 하나에 기재된 바와 같이 화학식 1.0의 화합물에 관한 것이고, 여기서, R5는 치환된 트리아졸릴-페닐- 그룹이고, 여기서, (a) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2COH(CH3)2 및 -CH2CH2OH로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환되고, (b) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 알킬 그룹으로 치환되고, (c) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 알킬 그룹, 및 탄소 상에서 알킬 그룹으로 치환되고, (d) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH3 그룹으로 치환되고, (e) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 하나의 -CH3 그룹, 및 탄소 상에서 하나의 -CH3 그룹으로 치환되고, (f) 상기 트리아졸릴 잔기는 탄소 상에서 -NH2 그룹으로 치환되거나, 또는 (g) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2CH2OCH3 그룹으로 치환되며; 여기서, 상기 페닐 잔기는 할로(예를 들면, 하나의 할로, 예를 들면, F와 같음)로 임의로 치환된다.
본 발명의 다른 양태는 제1 양태 내지 제 46 양태들 중의 임의의 하나에 기재된 바와 같이 화학식 1.0의 화합물에 관한 것이고, 여기서, R5는 치환된 트리아졸릴-페닐- 그룹이고, 여기서, (a) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2COH(CH3)2 및 -CH2CH2OH로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환되고, (b) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 알킬 그룹으로 치환되고, (c) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 알킬 그룹, 및 탄소 상에서 알킬 그룹으로 치환되고, (d) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH3 그룹으로 치환되고, (e) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 하나의 -CH3 그룹, 및 탄소 상에서 하나의 -CH3 그룹으로 치환되거나; 또는 (f) 상기 트리아졸릴 잔기는 탄소 상에서 -NH2 그룹으로 치환되거나, 또는 (g) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2CH2OCH3 그룹으로 치환되며; 여기서, 상기 페닐 잔기는 할로(예를 들면, 하나의 할로, 예를 들면, F와 같음)로 치환된다.
본 발명의 다른 양태는 제1 양태 내지 제 46 양태들 중의 임의의 하나에 기재된 바와 같이 화학식 1.0의 화합물에 관한 것이고, 여기서, R5의 페닐 잔기에 대한 임의의 치환체는 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 다른 양태는 제1 양태 내지 제 46 양태들 중의 임의의 하나에 기재된 바와 같이 화학식 1.0의 화합물에 관한 것이고, 여기서, R5의 페닐 잔기에 대한 임의의 치환체는 -OCH3이다.
본 발명의 다른 양태는 제1 양태 내지 제 46 양태들 중의 임의의 하나에 기재된 바와 같이 화학식 1.0의 화합물에 관한 것이고, 여기서, R5의 페닐 잔기에 대한 임의의 치환체는 하나의 -OCH3이다.
본 발명의 다른 양태는 제1 양태 내지 제 46 양태들 중의 임의의 하나에 기재된 바와 같이 화학식 1.0의 화합물에 관한 것이고, 여기서, R5는 치환된 트리아졸릴-페닐- 그룹이고, 여기서, (a) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2COH(CH3)2, 및 -CH2CH2OH로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 임의로 치환되고, (b) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 알킬 그룹으로 임의로 치환되고, (c) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 알킬 그룹, 및 탄소 상에서 알킬 그룹으로 임의로 치환되고, (d) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH3 그룹으로 임의로 치환되고, (e) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 하나의 -CH3 그룹, 및 탄소 상에서 하나의 -CH3 그룹으로 임의로 치환되고, (f) 상기 트리아졸릴 잔기는 탄소 상에서 -NH2 그룹으로 임의로 치환되거나, 또는 (g) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2CH2OCH3 그룹으로 임의로 치환되며; 여기서, 상기 페닐 잔기는 알콕시(예를 들면, 하나의 -OCH3)로 임의로 치환된다.
본 발명의 다른 양태는 제1 양태 내지 제 46 양태들 중의 임의의 하나에 기재된 바와 같이 화학식 1.0의 화합물에 관한 것이고, 여기서, R5은 치환된 트리아졸릴-페닐- 그룹이고, 여기서, (a) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2COH(CH3)2, 및 -CH2CH2OH로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 임의로 치환되고, (b) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 알킬 그룹으로 임의로 치환되고, (c) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 알킬 그룹, 및 탄소 상에서 알킬 그룹으로 임의로 치환되고, (d) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH3 그룹으로 임의로 치환되고, (e) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 하나의 -CH3 그룹, 및 탄소 상에서 하나의 -CH3 그룹으로 임의로 치환되고, (f) 상기 트리아졸릴 잔기는 탄소 상에서 -NH2 그룹으로 임의로 치환되거나, 또는 (g) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2CH2OCH3 그룹으로 임의로 치환되며; 여기서, 상기 페닐 잔기는 알콕시(예를 들면, 하나의 -OCH3)로 치환된다.
본 발명의 다른 양태는 제1 양태 내지 제 46 양태들 중의 임의의 하나에 기재된 바와 같이 화학식 1.0의 화합물에 관한 것이고, 여기서, R5는 치환된 트리아졸릴-페닐- 그룹이고, 여기서, (a) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2COH(CH3)2, 및 -CH2CH2OH로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환되고, (b) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 알킬 그룹으로 치환되고, (c) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 알킬 그룹, 및 탄소 상에서 알킬 그룹으로 치환되고, (d) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH3 그룹으로 치환되고, (e) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 하나의 -CH3 그룹, 및 탄소 상에서 하나의 -CH3 그룹으로 치환되고, (f) 상기 트리아졸릴 잔기는 탄소 상에서 -NH2 그룹으로 치환되거나, 또는 (g) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2CH2OCH3 그룹으로 치환되며; 여기서, 상기 페닐 잔기는 알콕시(예를 들면, 하나의 -OCH3)로 임의로 치환된다.
본 발명의 다른 양태는 제1 양태 내지 제 46 양태들 중의 임의의 하나에 기재된 바와 같이 화학식 1.0의 화합물에 관한 것이고, 여기서, R5는 치환된 트리아졸릴-페닐- 그룹이고, 여기서, (a) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2COH(CH3)2, 및 -CH2CH2OH로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환되고, (b) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 알킬 그룹으로 치환되고, (c) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 알킬 그룹, 및 탄소 상에서 알킬 그룹으로 치환되고, (d) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH3 그룹으로 치환되고, (e) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 하나의 -CH3 그룹, 및 탄소 상에서 하나의 -CH3 그룹으로 치환되고, (f) 상기 트리아졸릴 잔기는 탄소 상에서 -NH2 그룹으로 치환되거나, 또는 (g) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2CH2OCH3 그룹으로 치환되며; 여기서, 상기 페닐 잔기는 알콕시(예를 들면, 하나의 -OCH3)로 치환된다.
본 발명의 다른 양태는 제1 양태 내지 제 46 양태들 중의 임의의 하나에 기재된 바와 같이 화학식 1.0의 화합물에 관한 것이고, 여기서, R5는 치환된 트리아졸릴-페닐- 그룹이고, 여기서, (a) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2COH(CH3)2, 및 -CH2CH2OH로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환되고, (b) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 알킬 그룹으로 치환되고, (c) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 알킬 그룹, 및 탄소 상에서 알킬 그룹으로 치환되고, (d) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH3 그룹으로 치환되고, (e) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 하나의 -CH3 그룹, 및 탄소 상에서 하나의 -CH3 그룹으로 치환되고, (f) 상기 트리아졸릴 잔기는 탄소 상에서 -NH2 그룹으로 치환되거나, 또는 (g) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2CH2OCH3 그룹으로 치환되며; 여기서, 상기 페닐 잔기는 치환되지 않는다.
본 발명의 다른 양태는 제1 양태 내지 제 46 양태들 중의 임의의 하나에 기재된 바와 같이 화학식 1.0의 화합물에 관한 것이고, 여기서, 상기 치환된 R5 잔기는 치환된 트리아졸릴-페닐 그룹이고, 여기서, 상기 트리아졸릴 잔기는 (a) -CH2COH(CH3)2, 및 -CH2CH2OH로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개의 치환체, (b) 1개의 알킬 그룹, (c) 2개의 알킬 그룹, (d) 1개의 -CH3 그룹, (e) 2개의 -CH3 그룹, (f) 1개의 -NH2 그룹, 또는 (g) 1개의 -CH2CH2OCH3 그룹으로 치환된다.
본 발명의 다른 양태는 제1 양태 내지 제 46 양태들 중의 임의의 하나에 기재된 바와 같이 화학식 1.0의 화합물에 관한 것이고, 여기서, R5는 치환된 트리아졸릴-티에닐-이고, 여기서, 트리아졸릴 잔기는 -C1-C6알킬, -C1-C4알킬, -C1-C2알킬, 및 -CH3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 알킬 그룹으로 치환된다.
본 발명의 다른 양태는 제1 양태 내지 제 46 양태들 중의 임의의 하나에 기재된 바와 같이 화학식 1.0의 화합물에 관한 것이고, 여기서, R5는 치환된 트리아졸릴-티에닐-이고, 여기서, 트리아졸릴 잔기는 -C1-C4알킬, -C1-C2알킬, 및 -CH3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 알킬 그룹으로 치환된다. 본 발명의 다른 양태는 제1 양태 내지 제 46 양태들 중의 임의의 하나에 기재된 바와 같이 화학식 1.0의 화합물에 관한 것이고, 여기서, R5는 치환된 트리아졸릴-티에닐-이고, 여기서, 트리아졸릴 잔기는 1개 또는 2개의 -CH3 그룹으로 치환된다.
본 발명의 다른 양태는 제1 양태 내지 제 46 양태들 중의 임의의 하나에 기재된 바와 같이 화학식 1.0의 화합물에 관한 것이고, 여기서, R5는 치환된 트리아졸릴-티에닐-이고, 여기서, 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -C1-C4알킬, -C1-C2알킬, 및 -CH3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 알킬 그룹으로 치환된다.
본 발명의 다른 양태는 제1 양태 내지 제 46 양태들 중의 임의의 하나에 기재된 바와 같이 화학식 1.0의 화합물에 관한 것이고, 여기서, R5는 치환된 트리아졸릴-티에닐-이고, 여기서, 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH3으로 치환된다.
본 발명의 다른 양태는 제1 양태 내지 제 46 양태들 중의 임의의 하나에 기재된 바와 같이 화학식 1.0의 화합물에 관한 것이고, 여기서, R5는 치환된 트리아졸릴-티에닐-이고, 여기서, 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -C2-C4알킬렌-O-C1-C6알킬, -C2알킬렌-O-C1-C2알킬, -C2-C4알킬렌-0-CH3, 및 -CH2CH2OCH3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 -알킬렌-O-알킬 그룹으로 치환된다.
본 발명의 다른 양태는 제1 양태 내지 제 46 양태들 중의 임의의 하나에 기재된 바와 같이 화학식 1.0의 화합물에 관한 것이고, 여기서, R5는 치환된 트리아졸릴-티에닐-이고, 여기서, 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -C2알킬렌-O-C1-C2알킬, 및 -CH2CH2OCH3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 -알킬렌-O-알킬 그룹으로 치환된다. 본 발명의 다른 양태는 제1 양태 내지 제 46 양태들 중의 임의의 하나에 기재된 바와 같이 화학식 1.0의 화합물에 관한 것이고, 여기서, R5는 치환된 트리아졸릴-티에닐-이고, 여기서, 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2CH2OCH3으로 치환된다.
본 발명의 다른 양태는 제1 양태 내지 제 46 양태들 중의 임의의 하나에 기재된 바와 같이 화학식 1.0의 화합물에 관한 것이고, 여기서, R5는 치환된 트리아졸릴-티에닐-이고, 여기서, 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 하이드록시 치환된 -C1-C4알킬, 하이드록시 치환된 -C1-C2알킬, 및 하이드록시 치환된 -CH3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하이드록시 치환된 알킬 그룹으로 치환된다.
본 발명의 다른 양태는 제1 양태 내지 제 46 양태들 중의 임의의 하나에 기재된 바와 같이 화학식 1.0의 화합물에 관한 것이고, 여기서, R5는 치환된 트리아졸릴-티에닐-이고, 여기서, 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 CH2COH(CH3)2, 및 -CH2CH2OH로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하이드록시 치환된 알킬 그룹으로 치환된다.
본 발명의 다른 양태는 제1 양태 내지 제 46 양태들 중의 임의의 하나에 기재된 바와 같이 화학식 1.0의 화합물에 관한 것이고, 여기서, R5의 티에닐 잔기에 대한 임의의 할로 치환체는 Cl, F 및 Br로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 다른 양태는 제1 양태 내지 제 46 양태들 중의 임의의 하나에 기재된 바와 같이 화학식 1.0의 화합물에 관한 것이고, 여기서, R5의 티에닐 잔기에 대한 임의의 할로 치환체는 F이다.
본 발명의 다른 양태는 제1 양태 내지 제 46 양태들 중의 임의의 하나에 기재된 바와 같이 화학식 1.0의 화합물에 관한 것이고, 여기서, R5의 티에닐 잔기에 대한 임의의 할로 치환체는 하나의 F이다.
본 발명의 다른 양태는 제1 양태 내지 제 46 양태들 중의 임의의 하나에 기재된 바와 같이 화학식 1.0의 화합물에 관한 것이고, 여기서, R5는 치환된 트리아졸릴-티에닐- 그룹이고, 여기서, (a) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2COH(CH3)2, 및 -CH2CH2OH로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 임의로 치환되고, (b) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 알킬 그룹으로 임의로 치환되고, (c) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 알킬 그룹, 및 탄소 상에서 알킬 그룹으로 임의로 치환되고, (d) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH3 그룹으로 임의로 치환되고, (e) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 하나의 -CH3 그룹, 및 탄소 상에서 하나의 -CH3 그룹으로 임의로 치환되고, (f) 상기 트리아졸릴 잔기는 탄소 상에서 -NH2 그룹으로 임의로 치환되거나, 또는 (g) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2CH2OCH3 그룹으로 임의로 치환되며; 여기서, 상기 티에닐 잔기는 할로(예를 들면, 하나의 할로, 예를 들면, F와 같음)로 치환된다.
본 발명의 다른 양태는 제1 양태 내지 제 46 양태들 중의 임의의 하나에 기재된 바와 같이 화학식 1.0의 화합물에 관한 것이고, 여기서, R5는 치환된 트리아졸릴-티에닐- 그룹이고, 여기서, (a) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2COH(CH3)2, -CH2CH2OH로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 임의로 치환되고, (b) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 알킬 그룹으로 임의로 치환되고, (c) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 알킬 그룹, 및 탄소 상에서 알킬 그룹으로 임의로 치환되고, (d) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH3 그룹으로 임의로 치환되고, (e) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 하나의 -CH3 그룹, 및 탄소 상에서 하나의 -CH3 그룹으로 임의로 치환되고, (f) 상기 트리아졸릴 잔기는 탄소 상에서 -NH2 그룹으로 임의로 치환되거나, 또는 (g) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2CH2OCH3 그룹으로 임의로 치환되며; 여기서, 상기 티에닐 잔기는 할로(예를 들면, 하나의 할로, 예를 들면, F와 같음)로 치환된다.
본 발명의 다른 양태는 제1 양태 내지 제 46 양태들 중의 임의의 하나에 기재된 바와 같이 화학식 1.0의 화합물에 관한 것이고, 여기서, R5는 치환된 트리아졸릴-티에닐- 그룹이고, 여기서, (a) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2COH(CH3)2, 및 -CH2CH2OH로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 임의로 치환되고, (b) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 알킬 그룹으로 치환되고, (c) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 알킬 그룹, 및 탄소 상에서 알킬 그룹으로 치환되고, (d) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH3 그룹으로 치환되고, (e) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 하나의 -CH3 그룹, 및 탄소 상에서 하나의 -CH3 그룹으로 치환되고, (f) 상기 트리아졸릴 잔기는 탄소 상에서 -NH2 그룹으로 치환되거나, 또는 (g) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2CH2OCH3 그룹으로 치환되며; 여기서, 상기 티에닐 잔기는 할로(예를 들면, 하나의 할로, 예를 들면, F와 같음)로 임의로 치환된다.
본 발명의 다른 양태는 제1 양태 내지 제 46 양태들 중의 임의의 하나에 기재된 바와 같이 화학식 1.0의 화합물에 관한 것이고, 여기서, R5는 치환된 트리아졸릴-티에닐- 그룹이고, 여기서, (a) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2COH(CH3)2, 및 -CH2CH2OH로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환되고, (b) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 알킬 그룹으로 치환되고, (c) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 알킬 그룹, 및 탄소 상에서 알킬 그룹으로 치환되고, (d) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH3 그룹으로 치환되고, (e) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 하나의 -CH3 그룹, 및 탄소 상에서 하나의 -CH3 그룹으로 치환되고, (f) 상기 트리아졸릴 잔기는 탄소 상에서 -NH2 그룹으로 치환되거나, 또는 (g) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2CH2OCH3 그룹으로 치환되며; 여기서, 상기 티에닐 잔기는 할로(예를 들면, 하나의 할로, 예를 들면, F와 같음)로 치환된다.
본 발명의 다른 양태는 제1 양태 내지 제 46 양태들 중의 임의의 하나에 기재된 바와 같이 화학식 1.0의 화합물에 관한 것이고, 여기서, R5는 치환된 트리아졸릴-티에닐- 그룹이고, 여기서, (a) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2COH(CH3)2, 및 -CH2CH2OH로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환되고, (b) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 알킬 그룹으로 치환되고, (c) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 알킬 그룹, 및 탄소 상에서 알킬 그룹으로 치환되고, (d) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH3 그룹으로 치환되고, (e) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 하나의 -CH3 그룹, 및 탄소 상에서 하나의 -CH3 그룹으로 치환되고, (f) 상기 트리아졸릴 잔기는 탄소 상에서 -NH2 그룹으로 치환되거나, 또는 (g) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2CH2OCH3 그룹으로 치환되며; 여기서, 상기 티에닐 잔기는 치환되지 않는다.
본 발명의 다른 양태는 제1 양태 내지 제 46 양태들 중의 임의의 하나에 기재된 바와 같이 화학식 1.0의 화합물에 관한 것이고, 여기서, 상기 치환된 R5 잔기는 치환된 트리아졸릴-티에닐 그룹이고, 여기서, 상기 트리아졸릴 잔기는 -CH2COH(CH3)2, 및 -CH2CH2OH로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개의 치환체, (b) 1개의 알킬 그룹, (c) 2개의 알킬 그룹, (d) 1개의 -CH3 그룹, (e) 2개의 -CH3 그룹, (f) 1개의 -NH2 그룹, 또는 (g) 1개의 -CH2CH2OCH3 그룹으로 치환된다.
본 발명의 다른 양태는 제1 양태 내지 제 46 양태들 중의 임의의 하나에 기재된 바와 같이 화학식 1.0의 화합물에 관한 것이고, 여기서, R5의 티에닐 잔기에 대한 임의의 치환체는 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 다른 양태는 제1 양태 내지 제 46 양태들 중의 임의의 하나에 기재된 바와 같이 화학식 1.0의 화합물에 관한 것이고, 여기서, R5의 티에닐 잔기에 대한 임의의 치환체는 -OCH3이다.
본 발명의 다른 양태는 제1 양태 내지 제 46 양태들 중의 임의의 하나에 기재된 바와 같이 화학식 1.0의 화합물에 관한 것이고, 여기서, R5의 티에닐 잔기에 대한 임의의 치환체는 하나의 -OCH3이다.
본 발명의 다른 양태는 제1 양태 내지 제 46 양태들 중의 임의의 하나에 기재된 바와 같이 화학식 1.0의 화합물에 관한 것이고, 여기서, R5는 치환된 트리아졸릴-티에닐- 그룹이고, 여기서, (a) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2COH(CH3)2, 및 -CH2CH2OH로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 임의로 치환되고, (b) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 알킬 그룹으로 임의로 치환되고, (c) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 알킬 그룹, 및 탄소 상에서 알킬 그룹으로 임의로 치환되고, (d) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH3 그룹으로 임의로 치환되고, (e) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 하나의 -CH3 그룹, 및 탄소 상에서 하나의 -CH3 그룹으로 임의로 치환되고, (f) 상기 트리아졸릴 잔기는 탄소 상에서 -NH2 그룹으로 임의로 치환되거나, 또는 (g) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2CH2OCH3 그룹으로 임의로 치환되며; 여기서, 상기 티에닐 잔기는 알콕시(예를 들면, 하나의 -OCH3)로 임의로 치환된다.
본 발명의 다른 양태는 제1 양태 내지 제 46 양태들 중의 임의의 하나에 기재된 바와 같이 화학식 1.0의 화합물에 관한 것이고, 여기서, R5는 치환된 트리아졸릴-티에닐- 그룹이고, 여기서, (a) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2COH(CH3)2, 및 -CH2CH2OH로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 임의로 치환되고, (b) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 알킬 그룹으로 임의로 치환되고, (c) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 알킬 그룹, 및 탄소 상에서 알킬 그룹으로 임의로 치환되고, (d) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH3 그룹으로 임의로 치환되고, (e) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 하나의 -CH3 그룹, 및 탄소 상에서 하나의 -CH3 그룹으로 임의로 치환되고, (f) 상기 트리아졸릴 잔기는 탄소 상에서 -NH2 그룹으로 임의로 치환되거나, 또는 (g) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2CH2OCH3 그룹으로 임의로 치환되며; 여기서, 상기 티에닐 잔기는 알콕시(예를 들면, 하나의 -OCH3)로 치환된다.
본 발명의 다른 양태는 제1 양태 내지 제 46 양태들 중의 임의의 하나에 기재된 바와 같이 화학식 1.0의 화합물에 관한 것이고, 여기서, R5는 치환된 트리아졸릴-티에닐- 그룹이고, 여기서, (a) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 CH2COH(CH3)2, 및 -CH2CH2OH로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환되고, (b) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 알킬 그룹으로 치환되고, (c) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 알킬 그룹, 및 탄소 상에서 알킬 그룹으로 치환되고, (d) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH3 그룹으로 치환되고, (e) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 하나의 -CH3 그룹, 및 탄소 상에서 하나의 -CH3 그룹으로 치환되고, (f) 상기 트리아졸릴 잔기는 탄소 상에서 -NH2 그룹으로 치환되거나, 또는 (g) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2CH2OCH3 그룹으로 치환되며; 여기서, 상기 티에닐 잔기는 알콕시(예를 들면, 하나의 -OCH3)로 임의로 치환된다.
본 발명의 다른 양태는 제1 양태 내지 제 46 양태들 중의 임의의 하나에 기재된 바와 같이 화학식 1.0의 화합물에 관한 것이고, 여기서, R5는 치환된 트리아졸릴-티에닐- 그룹이고, 여기서, (a) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2COH(CH3)2, 및 -CH2CH2OH로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환되고, (b) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 알킬 그룹으로 치환되고, (c) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 알킬 그룹, 및 탄소 상에서 알킬 그룹으로 치환되고, (d) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH3 그룹으로 치환되고, (e) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 하나의 -CH3 그룹, 및 탄소 상에서 하나의 -CH3 그룹으로 치환되고, (f) 상기 트리아졸릴 잔기는 탄소 상에서 -NH2 그룹으로 치환되거나, 또는 (g) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2CH2OCH3 그룹으로 치환되며; 여기서, 상기 티에닐 잔기는 알콕시(예를 들면, 하나의 -OCH3)로 치환된다.
본 발명의 다른 양태는 제1 양태 내지 제 46 양태들 중의 임의의 하나에 기재된 바와 같이 화학식 1.0의 화합물에 관한 것이고, 여기서, R5는 치환된 트리아졸릴-피리딜-이고, 여기서, 트리아졸릴 잔기는 -C1-C6알킬, -C1-C4알킬, -C1-C2알킬, 및 -CH3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 알킬 그룹으로 치환된다.
본 발명의 다른 양태는 제1 양태 내지 제 46 양태들 중의 임의의 하나에 기재된 바와 같이 화학식 1.0의 화합물에 관한 것이고, 여기서, R5는 치환된 트리아졸릴-피리딜-이고, 여기서, 트리아졸릴 잔기는 -C1-C4알킬, -C1-C2알킬, 및 -CH3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 알킬 그룹으로 치환된다. 본 발명의 다른 양태는 제1 양태 내지 제 46 양태들 중의 임의의 하나에 기재된 바와 같이 화학식 1.0의 화합물에 관한 것이고, 여기서, R5는 치환된 트리아졸릴-피리딜-이고, 여기서, 트리아졸릴 잔기는 1개 또는 2개의 -CH3 그룹으로 치환된다.
본 발명의 다른 양태는 제1 양태 내지 제 46 양태들 중의 임의의 하나에 기재된 바와 같이 화학식 1.0의 화합물에 관한 것이고, 여기서, R5는 치환된 트리아졸릴-피리딜-이고, 여기서, 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -C1-C4알킬, -C1-C2알킬, 및 -CH3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 알킬 그룹으로 치환된다. 본 발명의 다른 양태는 제1 양태 내지 제 46 양태들 중의 임의의 하나에 기재된 바와 같이 화학식 1.0의 화합물에 관한 것이고, 여기서, R5는 치환된 트리아졸릴-피리딜-이고, 여기서, 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH3으로 치환된다.
본 발명의 다른 양태는 제1 양태 내지 제 46 양태들 중의 임의의 하나에 기재된 바와 같이 화학식 1.0의 화합물에 관한 것이고, 여기서, R5는 치환된 트리아졸릴-피리딜-이고, 여기서, 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -C2-C4알킬렌-O-C1-C6알킬, -C2알킬렌-O-C1-C2알킬, -C2-C4알킬렌-O-CH3, 및 -CH2CH2OCH3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 -알킬렌-O-알킬 그룹으로 치환된다.
본 발명의 다른 양태는 제1 양태 내지 제 46 양태들 중의 임의의 하나에 기재된 바와 같이 화학식 1.0의 화합물에 관한 것이고, 여기서, R5는 치환된 트리아졸릴-피리딜-이고, 여기서, 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -C2알킬렌-O-C1-C2알킬, 및 -CH2CH2OCH3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 -알킬렌-O-알킬 그룹으로 치환된다. 본 발명의 다른 양태는 제1 양태 내지 제 46 양태들 중의 임의의 하나에 기재된 바와 같이 화학식 1.0의 화합물에 관한 것이고, 여기서, R5는 치환된 트리아졸릴-피리딜-이고, 여기서, 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2CH2OCH3으로 치환된다.
본 발명의 다른 양태는 제1 양태 내지 제 46 양태들 중의 임의의 하나에 기재된 바와 같이 화학식 1.0의 화합물에 관한 것이고, 여기서, R5는 치환된 트리아졸릴-피리딜-이고, 여기서, 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 하이드록시 치환된 -C1-C4알킬, 하이드록시 치환된 -C1-C2알킬, 및 하이드록시 치환된 -CH3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하이드록시 치환된 알킬 그룹으로 치환된다.
본 발명의 다른 양태는 제1 양태 내지 제 46 양태들 중의 임의의 하나에 기재된 바와 같이 화학식 1.0의 화합물에 관한 것이고, 여기서, R5는 치환된 트리아졸릴-피리딜-이고, 여기서, 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 CH2COH(CH3)2, 및 -CH2CH2OH로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하이드록시 치환된 알킬 그룹으로 치환된다.
본 발명의 다른 양태는 제1 양태 내지 제 46 양태들 중의 임의의 하나에 기재된 바와 같이 화학식 1.0의 화합물에 관한 것이고, 여기서, R5는 치환된 트리아졸릴-피리딜- 그룹이고, 여기서, (a) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2COH(CH3)2, 및 -CH2CH2OH로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 임의로 치환되고, (b) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 알킬 그룹으로 임의로 치환되고, (c) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 알킬 그룹, 및 탄소 상에서 알킬 그룹으로 임의로 치환되고, (d) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH3 그룹으로 임의로 치환되고, (e) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 하나의 -CH3 그룹, 및 탄소 상에서 하나의 -CH3 그룹으로 임의로 치환되고, (f) 상기 트리아졸릴 잔기는 탄소 상에서 -NH2 그룹으로 임의로 치환되거나, 또는 (g) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2CH2OCH3 그룹으로 임의로 치환되며; 여기서, 상기 피리딜 잔기는 치환되지 않는다.
본 발명의 다른 양태는 제1 양태 내지 제 46 양태들 중의 임의의 하나에 기재된 바와 같이 화학식 1.0의 화합물에 관한 것이고, 여기서, R5는 치환된 트리아졸릴-피리딜- 그룹이고, 여기서, (a) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2COH(CH3)2, 및 -CH2CH2OH로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환되고, (b) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 알킬 그룹으로 치환되고, (c) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 알킬 그룹, 및 탄소 상에서 알킬 그룹으로 치환되고, (d) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH3 그룹으로 치환되고, (e) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 하나의 -CH3 그룹, 및 탄소 상에서 하나의 -CH3 그룹으로 치환되고, (f) 상기 트리아졸릴 잔기는 탄소 상에서 -NH2 그룹으로 치환되거나, 또는 (g) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2CH2OCH3 그룹으로 치환되며; 여기서, 상기 피리딜 잔기는 치환되지 않는다.
본 발명의 다른 양태는 제1 양태 내지 제 46 양태들 중의 임의의 하나에 기재된 바와 같이 화학식 1.0의 화합물에 관한 것이고, 여기서, R5는 치환된 트리아졸릴-티아졸릴-이고, 여기서, 트리아졸릴 잔기는 -C1-C6알킬, -C1-C4알킬, -C1-C2알킬, 및 -CH3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 알킬 그룹으로 치환된다.
본 발명의 다른 양태는 제1 양태 내지 제 46 양태들 중의 임의의 하나에 기재된 바와 같이 화학식 1.0의 화합물에 관한 것이고, 여기서, R5는 치환된 트리아졸릴-티아졸릴-이고, 여기서, 트리아졸릴 잔기는 -C1-C4알킬, -C1-C2알킬, 및 -CH3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 알킬 그룹으로 치환된다.
본 발명의 다른 양태는 제1 양태 내지 제 46 양태들 중의 임의의 하나에 기재된 바와 같이 화학식 1.0의 화합물에 관한 것이고, 여기서, R5는 치환된 트리아졸릴-티아졸릴-이고, 여기서, 트리아졸릴 잔기는 1개 또는 2개의 -CH3 그룹으로 치환된다.
본 발명의 다른 양태는 제1 양태 내지 제 46 양태들 중의 임의의 하나에 기재된 바와 같이 화학식 1.0의 화합물에 관한 것이고, 여기서, R5는 치환된 트리아졸릴-티아졸릴-이고, 여기서, 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -C1-C4알킬, -C1-C2알킬, 및 -CH3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 알킬 그룹으로 치환된다. 본 발명의 다른 양태는 제1 양태 내지 제 46 양태들 중의 임의의 하나에 기재된 바와 같이 화학식 1.0의 화합물에 관한 것이고, 여기서, R5는 치환된 트리아졸릴-티아졸릴-이고, 여기서, 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH3으로 치환된다.
본 발명의 다른 양태는 제1 양태 내지 제 46 양태들 중의 임의의 하나에 기재된 바와 같이 화학식 1.0의 화합물에 관한 것이고, 여기서, R5는 치환된 트리아졸릴-티아졸릴-이고, 여기서, 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -C2-C4알킬렌-O-C1-C6알킬, -C2알킬렌-O-C1-C2알킬, -C2-C4알킬렌-O-CH3, 및 -CH2CH2OCH3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 -알킬렌-O-알킬 그룹으로 치환된다.
본 발명의 다른 양태는 제1 양태 내지 제 46 양태들 중의 임의의 하나에 기재된 바와 같이 화학식 1.0의 화합물에 관한 것이고, 여기서, R5는 치환된 트리아졸릴-티아졸릴-이고, 여기서, 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -C2알킬렌-O-C1-C2알킬, 및 -CH2CH2OCH3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 -알킬렌-O-알킬 그룹으로 치환된다. 본 발명의 다른 양태는 제1 양태 내지 제 46 양태들 중의 임의의 하나에 기재된 바와 같이 화학식 1.0의 화합물에 관한 것이고, 여기서, R5는 치환된 트리아졸릴-티아졸릴-이고, 여기서, 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2CH2OCH3으로 치환된다.
본 발명의 다른 양태는 제1 양태 내지 제 46 양태들 중의 임의의 하나에 기재된 바와 같이 화학식 1.0의 화합물에 관한 것이고, 여기서, R5는 치환된 트리아졸릴-티아졸릴-이고, 여기서, 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 하이드록시 치환된 -C1-C4알킬, 하이드록시 치환된 -C1-C2알킬, 및 하이드록시 치환된 -CH3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하이드록시 치환된 알킬 그룹으로 치환된다.
본 발명의 다른 양태는 제1 양태 내지 제 46 양태들 중의 임의의 하나에 기재된 바와 같이 화학식 1.0의 화합물에 관한 것이고, 여기서, R5는 치환된 트리아졸릴-티아졸릴-이고, 여기서, 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 CH2COH(CH3)2, 및 -CH2CH2OH로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하이드록시 치환된 알킬 그룹으로 치환된다.
본 발명의 다른 양태는 제1 양태 내지 제 46 양태들 중의 임의의 하나에 기재된 바와 같이 화학식 1.0의 화합물에 관한 것이고, 여기서, R5는 치환된 트리아졸릴-티아졸릴- 그룹이고, 여기서, (a) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2COH(CH3)2, 및 -CH2CH2OH로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 임의로 치환되고, (b) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 알킬 그룹으로 임의로 치환되고, (c) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 알킬 그룹, 및 탄소 상에서 알킬 그룹으로 임의로 치환되고, (d) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH3 그룹으로 임의로 치환되고, (e) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 하나의 -CH3 그룹, 및 탄소 상에서 하나의 -CH3 그룹으로 임의로 치환되고, (f) 상기 트리아졸릴 잔기는 탄소 상에서 -NH2 그룹으로 임의로 치환되거나, 또는 (g) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2CH2OCH3 그룹으로 임의로 치환되며; 여기서, 상기 티아졸릴 잔기는 치환되지 않는다.
본 발명의 다른 양태는 제1 양태 내지 제 46 양태들 중의 임의의 하나에 기재된 바와 같이 화학식 1.0의 화합물에 관한 것이고, 여기서, R5는 치환된 트리아졸릴-티아졸릴- 그룹이고, 여기서, (a) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2COH(CH3)2, 및 -CH2CH2OH로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환되고, (b) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 알킬 그룹으로 치환되고, (c) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 알킬 그룹, 및 탄소 상에서 알킬 그룹으로 치환되고, (d) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH3 그룹으로 치환되고, (e) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 하나의 -CH3 그룹, 및 탄소 상에서 하나의 -CH3 그룹으로 치환되고, (f) 상기 트리아졸릴 잔기는 탄소 상에서 -NH2 그룹으로 치환되거나, 또는 (g) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2CH2OCH3 그룹으로 치환되며; 여기서, 상기 티아졸릴 잔기는 치환되지 않는다.
본 발명의 다른 양태는 제1 양태 내지 제 46 양태들 중의 임의의 하나에 기재된 바와 같이 화학식 1.0의 화합물에 관한 것이고, 여기서, R5는 치환된 피라디지닐-티에닐-이고, 여기서, 피리다지닐 잔기는 알킬(예를 들면, 메틸) 및 =O로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환되며, 상기 티에닐 잔기는 치환되지 않는다.
본 발명의 다른 양태는 제1 양태 내지 제 46 양태들 중의 임의의 하나에 기재된 바와 같이 화학식 1.0의 화합물에 관한 것이고, 여기서, R5는 치환된 피라디지닐-티에닐-이고, 여기서, 피리다지닐 잔기는 =0 잔기로 치환되거나, 또는 상기 피리다지닐 그룹은 알킬(예를 들면, 메틸)로 치환되거나, 또는 상기 피리다지닐은 =0 잔기, 및 알킬(예를 들면, 메틸)로 치환되며, 상기 티에닐 잔기는 치환되지 않는다.
본 발명의 다른 양태는 제1 양태 내지 제 46 양태들 중의 임의의 하나에 기재된 바와 같이 화학식 1.0의 화합물에 관한 것이고, 여기서, R5는
Figure pct00073
Figure pct00074
로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 양태는 제1 양태 내지 제 46 양태들 중의 임의의 하나에 기재된 바와 같이 화학식 1.0의 화합물에 관한 것이고, 여기서, R5는
Figure pct00075
Figure pct00076
로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 양태는 제1 양태 내지 제 46 양태들 중의 임의의 하나에 기재된 바와 같이 화학식 1.0의 화합물에 관한 것이고, 여기서, R5는
Figure pct00077
로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 양태는 제1 양태 내지 제 46 양태들 중의 임의의 하나에 기재된 바와 같이 화학식 1.0의 화합물에 관한 것이고, 여기서, R5는
Figure pct00078
로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 양태는 화학식 1.1의 화합물에 관한 것이다:
화학식 1.1
Figure pct00079
위의 화학식 1.1에서,
R1 및 R2는 제1 양태 내지 제44 양태들 중의 임의의 하나에 정의된 바와 같고,
Q는
Figure pct00080
이며;
R5는
Figure pct00081
Figure pct00082
로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 양태는 화학식 1.1의 화합물에 관한 것이다:
화학식 1.1
Figure pct00083
위의 화학식 1.1에서,
R2는 -O-(C1-C2)알킬 그룹이며, R1은
Figure pct00084
이고,
Q는
Figure pct00085
이며;
R5는
Figure pct00086
Figure pct00087
로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 양태는 화학식 1.1의 화합물에 관한 것이다:
화학식 1.1
Figure pct00088
위의 화학식 1.1에서,
R2는 -S-(C1-C2)알킬 그룹이며, R1은
Figure pct00089
이고,
Q는
Figure pct00090
이며;
R5는
Figure pct00091
Figure pct00092
로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 양태는 상기한 양태들 중의 임의의 하나(예를 들면, 제1 양태 내지 제46 양태들 중의 임의의 하나, 또는 제46 양태 이후의 양태들 중의 임의의 하나)에 관한 것이고, 여기서, 하나 이상의 수소 원자는 중수소이다.
본 발명의 대표적인 화합물은 다음을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다:
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
.
본 발명의 대표적인 화합물은 다음을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다:
Figure pct00107
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
.
본 발명의 대표적인 화합물은 다음을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다:
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
Figure pct00122
Figure pct00123
Figure pct00124
.
본 발명의 대표적인 화합물(여기서, 수소는 중수소에 의해 대체된다)은 다음을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다:
Figure pct00125
Figure pct00126
Figure pct00127
Figure pct00128
Figure pct00129
.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A1에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A2에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A3에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A4에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A5에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A6에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A7에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A8에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A9에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A10에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A11에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A12에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A13에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A14에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A15에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A16에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A18에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A19에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A20에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A21에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A22에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A23에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A24에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A25에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A26에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A27에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A28에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A29에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A30에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A31에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A32에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A33에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A34에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A35에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A36에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A37에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A38에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A39에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A40에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A41에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A42에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A43에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A44에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A45에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A46에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A47에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A48에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A1의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A2의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A3의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A4의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A5의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A6의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A7의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A8의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A9의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A10의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A11의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A12의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A13의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A14의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A15의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A16의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A18의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A19의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A20의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A21의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A22의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A23의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A24의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A25의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A26의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A27의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A28의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A29의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A30의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A31의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A32의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A33의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A34의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A35의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A36의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A37의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A38의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A39의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A39의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A40의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A41의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A42의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A43의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A44의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A45의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A46의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A47의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A48의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A1의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A2의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A3의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A4의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A5의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A6의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A7의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A8의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A9의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A10의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A11의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A12의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A13의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A14의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A15의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A16의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A18의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A19의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A20의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A21의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A22의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A23의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A24의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A25의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A26의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A27의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A28의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A29의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A30의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A31의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A32의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A33의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A34의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A35의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A36의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A37의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A38의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A39의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A40의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A41의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A42의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A43의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A44의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A45의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A46의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A47의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 A48의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화학식 1.0의 양태들 중의 임의의 하나에 관한 것이고, 여기서, 화합물은 순수하고 분리된 형태이다.
본 발명의 다른 양태는 화학식 1.0의 양태들 중의 임의의 하나에 관한 것이고, 여기서, 화합물은 순수한 형태이다.
본 발명의 다른 양태는 화학식 1.0의 양태들 중의 임의의 하나에 관한 것이고, 여기서, 화합물은 분리된 형태이다.
본 발명의 다른 양태는 순수하고 분리된 형태의 A1 내지 A16 및 A18 내지 A48의 화합물들의 임의의 하나에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 순수하고 분리된 형태의 A1 내지 A16 및 A18 내지 A30의 화합물들의 임의의 하나에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 순수하고 분리된 형태의 A1 내지 A16 및 A18 내지 A26의 화합물들의 임의의 하나에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 순수하고 분리된 형태의 A31 내지 A48의 화합물들의 임의의 하나에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 순수한 형태의 A1 내지 A16 및 A18 내지 A48의 화합물들의 임의의 하나에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 순수한 형태의 A1 내지 A16 및 A18 내지 A30의 화합물들의 임의의 하나에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 순수한 형태의 A1 내지 A16 및 A18 내지 A26의 화합물들의 임의의 하나에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 순수한 형태의 A31 내지 A48의 화합물들의 임의의 하나에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 분리된 형태의 A1 내지 A16 및 A18 내지 A48의 화합물들의 임의의 하나에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 분리된 형태의 A1 내지 A16 및 A18 내지 A30의 화합물들의 임의의 하나에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 분리된 형태의 A1 내지 A16 및 A18 내지 A26의 화합물들의 임의의 하나에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 분리된 형태의 A31 내지 A48의 화합물들의 임의의 하나에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 유효량의 화학식 1.0(바람직하게는, 화학식 1.1)의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개, 또는 1개, 및 일반적으로 1개)의 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 유효량의 화학식 1.0(바람직하게는, 화학식 1.1)의 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 A1 내지 A16 및 A18 내지 A48로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개, 또는 1개, 및 일반적으로 1개)의 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 A1 내지 A16 및 A18 내지 A30로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개, 또는 1개, 및 일반적으로 1개)의 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 A1 내지 A16 및 A18 내지 A26으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개, 또는 1개, 및 일반적으로 1개)의 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 A31 내지 A48로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개, 또는 1개, 및 일반적으로 1개)의 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 A1 내지 A16 및 A18 내지 A48로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유효량의 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 A1 내지 A16 및 A18 내지 A30로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유효량의 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 A1 내지 A16 및 A18 내지 A26으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유효량의 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 A31 내지 A48로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유효량의 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 유효량의 화학식 1.0(바람직하게는, 화학식 1.1)의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개, 또는 1개, 및 일반적으로 1개)의 화합물, 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개, 또는 1개, 및 일반적으로 1개)의 기타 활성인 약제학적 활성 성분, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 유효량의 화학식 1.0(바람직하게는, 화학식 1.1)의 화합물, 기타 활성인 약제학적 활성 성분, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 A1 내지 A16 및 A18 내지 A48로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개, 또는 1개, 및 일반적으로 1개)의 화합물, 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개, 또는 1개, 및 일반적으로 1개)의 기타 활성인 약제학적 활성 성분, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 A1 내지 A16 및 A18 내지 A30으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개, 또는 1개, 및 일반적으로 1개)의 화합물, 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개, 또는 1개, 및 일반적으로 1개)의 기타 활성인 약제학적 활성 성분, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 A1 내지 A16 및 A18 내지 A26으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개, 또는 1개, 및 일반적으로 1개)의 화합물, 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개, 또는 1개, 및 일반적으로 1개)의 기타 활성인 약제학적 활성 성분, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 A31 내지 A48로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개, 또는 1개, 및 일반적으로 1개)의 화합물, 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개, 또는 1개, 및 일반적으로 1개)의 기타 활성인 약제학적 활성 성분, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 A1 내지 A16 및 A18 내지 A48로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유효량의 화합물, 기타 활성인 약제학적 활성 성분, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 A1 내지 A16 및 A18 내지 A30으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유효량의 화합물, 기타 활성인 약제학적 활성 성분, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 A1 내지 A16 및 A18 내지 A26으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유효량의 화합물, 기타 활성인 약제학적 활성 성분, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 A31 내지 A48로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유효량의 화합물, 기타 활성인 약제학적 활성 성분, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화학식 1.0(바람직하게는, 화학식 1.1)의 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개, 또는 1개, 및 일반적으로 1개)의 화합물, 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개, 또는 1개, 및 일반적으로 1개)의 화학요법제, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화학식 1.0(바람직하게는, 화학식 1.1)의 유효량의 화합물, 화학요법제, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 A1 내지 A16 및 A18 내지 A48로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개, 또는 1개, 및 일반적으로 1개)의 화합물, 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개, 또는 1개, 및 일반적으로 1개)의 화학요법제, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 A1 내지 A16 및 A18 내지 A30으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개, 또는 1개, 및 일반적으로 1개)의 화합물, 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개, 또는 1개, 및 일반적으로 1개)의 화학요법제, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 A1 내지 A16 및 A18 내지 A26으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개, 또는 1개, 및 일반적으로 1개)의 화합물, 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개, 또는 1개, 및 일반적으로 1개)의 화학요법제, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 A31 내지 A48로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개, 또는 1개, 및 일반적으로 1개)의 화합물, 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개, 또는 1개, 및 일반적으로 1개)의 화학요법제, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 A1 내지 A16 및 A18 내지 A48로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유효량의 화합물, 화학요법제, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 A1 내지 A16 및 A18 내지 A30으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유효량의 화합물, 화학요법제, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 A1 내지 A16 및 A18 내지 A26으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유효량의 화합물, 화학요법제, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 A31 내지 A48로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유효량의 화합물, 화학요법제, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화학식 1.0(바람직하게는, 화학식 1.0)의 유효량의 하나 이상(1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개, 또는 1개, 및 일반적으로 1개)의 화합물을 암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화학식 1.0(바람직하게는, 화학식 1.0)의 유효량의 하나의 화합물을 암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 A1 내지 A16 및 A18 내지 A48의 유효량의 하나 이상(1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개, 또는 1개, 및 일반적으로 1개)의 화합물을 암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 A1 내지 A16 및 A18 내지 A30의 유효량의 하나 이상(1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개, 또는 1개, 및 일반적으로 1개)의 화합물을 암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 A1 내지 A16 및 A18 내지 A26의 유효량의 하나 이상(1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개, 또는 1개, 및 일반적으로 1개)의 화합물을 암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 A31 내지 A48의 유효량의 하나 이상(1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개, 또는 1개, 및 일반적으로 1개)의 화합물을 암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 A1 내지 A16 및 A18 내지 A48의 유효량의 하나의 화합물을 암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 A1 내지 A16 및 A18 내지 A30의 유효량의 하나의 화합물을 암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 A1 내지 A16 및 A18 내지 A26의 유효량의 하나의 화합물을 암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 A31 내지 A48의 유효량의 하나의 화합물을 암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화학식 1.0의 유효량의 하나 이상(1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개, 또는 1개, 및 일반적으로 1개)의 화합물, 및 유효량의 하나 이상(1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개, 또는 1개, 및 일반적으로 1개)의 화학요법제를 암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 유효량의 화학식 1.0의 하나의 화합물, 및 유효량의 하나 이상(1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개, 또는 1개, 및 일반적으로 1개)의 화학요법제를 암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 A1 내지 A16 및 A18 내지 A48의 유효량의 하나 이상(1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개, 또는 1개, 및 일반적으로 1개)의 화합물, 및 유효량의 하나 이상(1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개, 또는 1개, 및 일반적으로 1개)의 화학요법제를 암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 A1 내지 A16 및 A18 내지 A30의 유효량의 하나 이상(1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개, 또는 1개, 및 일반적으로 1개)의 화합물, 및 유효량의 하나 이상(1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개, 또는 1개, 및 일반적으로 1개)의 화학요법제를 암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 A1 내지 A16 및 A18 내지 A26의 유효량의 하나 이상(1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개, 또는 1개, 및 일반적으로 1개)의 화합물, 및 유효량의 하나 이상(1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개, 또는 1개, 및 일반적으로 1개)의 화학요법제를 암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 A31 내지 A48의 유효량의 하나 이상(1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개, 또는 1개, 및 일반적으로 1개)의 화합물, 및 유효량의 하나 이상(1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개, 또는 1개, 및 일반적으로 1개)의 화학요법제를 암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 A1 내지 A16 및 A18 내지 A48의 유효량의 하나의 화합물, 및 유효량의 하나 이상(1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개, 또는 1개, 및 일반적으로 1개)의 화학요법제를 암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 A1 내지 A16 및 A18 내지 A30의 유효량의 하나의 화합물, 및 유효량의 하나 이상(1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개, 또는 1개, 및 일반적으로 1개)의 화학요법제를 암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 A1 내지 A16 및 A18 내지 A26의 유효량의 하나의 화합물, 및 유효량의 하나 이상(1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개, 또는 1개, 및 일반적으로 1개)의 화학요법제를 암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 A31 내지 A48의 유효량의 하나의 화합물, 및 유효량의 하나 이상(1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개, 또는 1개, 및 일반적으로 1개)의 화학요법제를 암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 ERK1 및 ERK2의 활성을 억제한다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 유효량(예를 들면, 치료학적 유효량)의 하나 이상(예를 들면, 1개)의 화합물을 투여함으로써, 포유동물, 특히 사람에서 ERK를 억제하는 방법을 추가로 제공한다. 본 발명의 화합물을 환자에게 투여하여 ERK1 및/또는 ERK2를 억제하는 것은 암을 치료하는데 있어서 유용하다.
본원에 기재된 암을 치료하는 임의의 방법에서, 달리 언급하지 않는 한, 이들 방법은 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개, 또는 1개)의 화학요법제를 투여함을 임의로 포함할 수 있다. 화학요법제는 본 발명의 화합물과 동시에 또는 연속적으로 투여할 수 있다.
본 명세서에 기재된 암 치료방법은 약제(즉, 화합물 또는 약제학적 활성 성분 또는 약제학적 조성물)의 배합물이 사용되는 방법을 포함한다(즉, 본 발명의 암 치료방법은 병용요법을 포함한다). 당해 기술분야의 숙련가들은 약제가 일반적으로 약제학적 조성물로서 개별적으로 투여됨을 인지할 것이다. 하나 이상의 약제를 포함하는 약제학적 조성물의 사용은 본 발명의 범위내에 포함된다.
본원에 기재된 암 치료방법들 중의 어느 하나에서, 달리 언급하지 않는 한, 상기 방법은 유효량의 방사선 요법의 투여를 임의로 포함할 수 있다. 방사선 요법의 경우, γ-방사선이 바람직하다.
본 발명의 방법으로 치료할 수 있는 암의 예는 다음을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다: (A) 폐암(예를 들면, 선암 및 비소세포 폐암), (B) 췌장암(예를 들면, 췌장 암종, 예를 들면, 외분비 췌장 암종), (C) 결장암(예를 들면, 결장직장 암종, 예를 들면, 결장 선암 및 결장 선종), (D) 골수성 백혈병(예를 들면, 급성 골수성 백혈병(AML), CML 및 CMML), (E) 갑상선암, (F) 골수이형성증후군(MDS), (G) 방광 암종, (H) 표피 암종, (I) 흑색종, (J) 유방암, (K) 전립선암, (L) 두경부암(예를 들면, 두경부 편평세포암), (M) 난소암, (N) 뇌암(예를 들면, 신경교종, 예를 들면, 다형성아교모세포종), (O) 간엽 기원의 암(예를 들면, 섬유육종 및 횡문근육종), (P) 육종, (Q) 기형암종(tetracarcinomas), (R) 신경모세포종, (S) 신장 암종, (T) 간암, (U) 비-호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphoma), (V) 다발성 골수종 및 (W) 갑상선 미분화암.
따라서, 본 발명의 다른 양태는 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 일반적으로 1개)의 화학식 1.0의 화합물을 폐암, 췌장암, 결장암(예를 들면, 결장직장암), 골수성 백혈병(예를 들면, AML, CML 및 CMML), 갑상선암, 골수이형성증후군(MDS), 방광 암종, 표피 암종, 흑색종, 유방암, 전립선암, 두경부암(예를 들면, 두경부 편평세포암), 난소암, 뇌암(예를 들면, 신경교종, 예를 들면, 다형성아교모세포종), 간엽 기원의 암(예를 들면, 섬유육종 및 횡문근육종), 육종, 기형암종, 신경모세포종, 신장 암종, 간암, 비-호지킨 림프종, 다발성 골수종 또는 갑상선 미분화암의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 폐암, 췌장암, 결장암(예를 들면, 결장직장암), 골수성 백혈병(예를 들면, AML, CML 및 CMML), 갑상선암, 골수이형성증후군(MDS), 방광 암종, 표피 암종, 흑색종, 유방암, 전립선암, 두경부암(예를 들면, 두경부 편평세포암), 난소암, 뇌암(예를 들면, 신경교종, 예를 들면, 다형성아교모세포종), 간엽 기원의 암(예를 들면, 섬유육종 및 횡문근육종), 육종, 기형암종, 신경모세포종, 신장 암종, 간암, 비-호지킨 림프종, 다발성 골수종 또는 갑상선 미분화암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 일반적으로 1개)의 화학식 1.0의 화합물을 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 또는 1개)의 화학요법제와 조합하여 폐암, 췌장암, 결장암(예를 들면, 결장직장암), 골수성 백혈병(예를 들면, AML, CML 및 CMML), 갑상선암, 골수이형성증후군(MDS), 방광 암종, 표피 암종, 흑색종, 유방암, 전립선암, 두경부암(예를 들면, 두경부 편평세포암), 난소암, 뇌암(예를 들면, 신경교종, 예를 들면, 다형성아교모세포종), 간엽 기원의 암(예를 들면, 섬유육종 및 횡문근육종), 육종, 기형암종, 신경모세포종, 신장 암종, 간암, 비-호지킨 림프종, 다발성 골수종 또는 갑상선 미분화암의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 폐암, 췌장암, 결장암(예를 들면, 결장직장암), 골수성 백혈병(예를 들면, AML, CML 및 CMML), 갑상선암, 골수이형성증후군(MDS), 방광 암종, 표피 암종, 흑색종, 유방암, 전립선암, 두경부암(예를 들면, 두경부 편평세포암), 난소암, 뇌암(예를 들면, 신경교종, 예를 들면, 다형성아교모세포종), 간엽 기원의 암(예를 들면, 섬유육종 및 횡문근육종), 육종, 기형암종, 신경모세포종, 신장 암종, 간암, 비-호지킨 림프종, 다발성 골수종 또는 갑상선 미분화암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 일반적으로 1개)의 화학식 1.0의 화합물을 포함하는 유효량의 약제학적 조성물을 폐암, 췌장암, 결장암(예를 들면, 결장직장암), 골수성 백혈병(예를 들면, AML, CML 및 CMML), 갑상선암, 골수이형성증후군(MDS), 방광 암종, 표피 암종, 흑색종, 유방암, 전립선암, 두경부암(예를 들면, 두경부 편평세포암), 난소암, 뇌암(예를 들면, 신경교종, 예를 들면, 다형성아교모세포종), 간엽 기원의 암(예를 들면, 섬유육종 및 횡문근육종), 육종, 기형암종, 신경모세포종, 신장 암종, 간암, 비-호지킨 림프종, 다발성 골수종 또는 갑상선 미분화암의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 폐암, 췌장암, 결장암(예를 들면, 결장직장암), 골수성 백혈병(예를 들면, AML, CML 및 CMML), 갑상선암, 골수이형성증후군(MDS), 방광 암종, 표피 암종, 흑색종, 유방암, 전립선암, 두경부암(예를 들면, 두경부 편평세포암), 난소암, 뇌암(예를 들면, 신경교종, 예를 들면, 다형성아교모세포종), 간엽 기원의 암(예를 들면, 섬유육종 및 횡문근육종), 육종, 기형암종, 신경모세포종, 신장 암종, 간암, 비-호지킨 림프종, 다발성 골수종 또는 갑상선 미분화암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 일반적으로 1개)의 화학식 1.0의 화합물을 포함하는 유효량의 약제학적 조성물을, 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 또는 1개)의 화학요법제와 조합하여 폐암, 췌장암, 결장암(예를 들면, 결장직장암), 골수성 백혈병(예를 들면, AML, CML 및 CMML), 갑상선암, 골수이형성증후군(MDS), 방광 암종, 표피 암종, 흑색종, 유방암, 전립선암, 두경부암(예를 들면, 두경부 편평세포암), 난소암, 뇌암(예를 들면, 신경교종, 예를 들면, 다형성아교모세포종), 간엽 기원의 암(예를 들면, 섬유육종 및 횡문근육종), 육종, 기형암종, 신경모세포종, 신장 암종, 간암, 비-호지킨 림프종, 다발성 골수종 또는 갑상선 미분화암의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 폐암, 췌장암, 결장암(예를 들면, 결장직장암), 골수성 백혈병(예를 들면, AML, CML 및 CMML), 갑상선암, 골수이형성증후군(MDS), 방광 암종, 표피 암종, 흑색종, 유방암, 전립선암, 두경부암(예를 들면, 두경부 편평세포암), 난소암, 뇌암(예를 들면, 신경교종, 예를 들면, 다형성아교모세포종), 간엽 기원의 암(예를 들면, 섬유육종 및 횡문근육종), 육종, 기형암종, 신경모세포종, 신장 암종, 간암, 비-호지킨 림프종, 다발성 골수종 또는 갑상선 미분화암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 일반적으로 1개)의 화학식 1.0의 화합물을 흑색종, 췌장암, 갑상선암, 결장직장암, 폐암, 유방암 및 난소암으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 흑색종, 췌장암, 갑상선암, 결장직장암, 폐암, 유방암 및 난소암으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 일반적으로 1개)의 화학식 1.0의 화합물을 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 또는 1개)의 화학요법제와 조합하여, 흑색종, 췌장암, 갑상선암, 결장직장암, 폐암, 유방암 및 난소암으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 흑색종, 췌장암, 갑상선암, 결장직장암, 폐암, 유방암 및 난소암으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 일반적으로 1개)의 화학식 1.0의 화합물을 포함하는 유효량의 약제학적 조성물을 흑색종, 췌장암, 갑상선암, 결장직장암, 폐암, 유방암 및 난소암으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 흑색종, 췌장암, 갑상선암, 결장직장암, 폐암, 유방암 및 난소암으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 일반적으로 1개)의 화학식 1.0의 화합물을 포함하는 유효량의 약제학적 조성물을, 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 또는 1개)의 화학요법제와 조합하여 흑색종, 췌장암, 갑상선암, 결장직장암, 폐암, 유방암 및 난소암으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 흑색종, 췌장암, 갑상선암, 결장직장암, 폐암, 유방암 및 난소암으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 일반적으로 1개)의 화학식 1.0의 화합물을 흑색종 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 흑색종을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 일반적으로 1개)의 화학식 1.0의 화합물을, 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 또는 1개)의 화학요법제와 조합하여 흑색종의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 흑색종을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 일반적으로 1개)의 화학식 1.0의 화합물을 포함하는 유효량의 약제학적 조성물을 흑색종의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 흑색종을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 일반적으로 1개)의 화학식 1.0의 화합물을 포함하는 유효량의 약제학적 조성물을, 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 또는 1개)의 화학요법제와 조합하여 흑색종의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 흑색종을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 일반적으로 1개)의 화학식 1.0의 화합물을 췌장암의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 췌장암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 일반적으로 1개)의 화학식 1.0의 화합물을 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 또는 1개)의 화학요법제와 조합하여 췌장암의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 췌장암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 일반적으로 1개)의 화학식 1.0의 화합물을 포함하는 유효량의 약제학적 조성물을 췌장암의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 췌장암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 일반적으로 1개)의 화학식 1.0의 화합물을 포함하는 유효량의 약제학적 조성물을, 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 또는 1개)의 화학요법제와 조합하여 췌장암의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 췌장암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 일반적으로 1개)의 화학식 1.0의 화합물을 갑상선암의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 갑상선암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 일반적으로 1개)의 화학식 1.0의 화합물을 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 또는 1개)의 화학요법제와 조합하여 갑상선암의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 갑상선암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 일반적으로 1개)의 화학식 1.0의 화합물을 포함하는 유효량의 약제학적 조성물을 갑상선암의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 갑상선암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 일반적으로 1개)의 화학식 1.0의 화합물을 포함하는 유효량의 약제학적 조성물을, 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 또는 1개)의 화학요법제와 조합하여 갑상선암의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 갑상선암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 일반적으로 1개)의 화학식 1.0의 화합물을 결장직장암의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 결장직장암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 일반적으로 1개)의 화학식 1.0의 화합물을 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 또는 1개)의 화학요법제와 조합하여 결장직장암의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 결장직장암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 일반적으로 1개)의 화학식 1.0의 화합물을 포함하는 유효량의 약제학적 조성물을 결장직장암의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 결장직장암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 일반적으로 1개)의 화학식 1.0의 화합물을 포함하는 유효량의 약제학적 조성물을, 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 또는 1개)의 화학요법제와 조합하여 결장직장암의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 결장직장암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 및 일반적으로 1개)의 화학식 1.0의 화합물을 폐암의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 폐암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 및 일반적으로 1개)의 화학식 1.0의 화합물을, 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 또는 1개)의 화학요법제와 조합하여 폐암의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 폐암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 및 일반적으로 1개)의 화학식 1.0의 화합물을 포함하는 유효량의 약제학적 조성물을 폐암의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 폐암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 및 일반적으로 1개)의 화학식 1.0의 화합물을 포함하는 유효량의 약제학적 조성물과, 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 또는 1개)의 화학요법제를 폐암의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 폐암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 및 일반적으로 1개)의 화학식 1.0의 화합물을 유방암의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 유방암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 및 일반적으로 1개)의 화학식 1.0의 화합물을, 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 또는 1개)의 화학요법제와 조합하여 유방암의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 유방암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 및 일반적으로 1개)의 화학식 1.0의 화합물을 포함하는 유효량의 약제학적 조성물을 유방암의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 유방암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 및 일반적으로 1개)의 화학식 1.0의 화합물을 포함하는 유효량의 약제학적 조성물과, 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 또는 1개)의 화학요법제를 유방암의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 유방암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 및 일반적으로 1개)의 화학식 1.0의 화합물을 난소암의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 난소암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 및 일반적으로 1개)의 화학식 1.0의 화합물을, 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 또는 1개)의 화학요법제와 조합하여 난소암의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 난소암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 및 일반적으로 1개)의 화학식 1.0의 화합물을 포함하는 유효량의 약제학적 조성물을 난소암의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 난소암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 및 일반적으로 1개)의 화학식 1.0의 화합물을 포함하는 유효량의 약제학적 조성물과, 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 또는 1개)의 화학요법제를 난소암의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 난소암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 및 일반적으로 1개)의 화학식 1.0의 화합물과 호르몬 치료요법제(예를 들면, 항호르몬제)를 유방암(예를 들면, 폐경기-후 및 폐경기전 유방암, 예를 들면, 호르몬-의존성 유방암)의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 유방암(예를 들면, 폐경기-후 및 폐경기전 유방암, 예를 들면, 호르몬-의존성 유방암)을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 및 일반적으로 1개)의 화학식 1.0의 화합물과, 호르몬 치료요법제(예를 들면, 항호르몬제)를 포함하는 유효량의 약제학적 조성물을 유방암(예를 들면, 폐경기-후 및 폐경기전 유방암, 예를 들면, 호르몬-의존성 유방암)의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 유방암(예를 들면, 폐경기-후 및 폐경기전 유방암, 예를 들면, 호르몬-의존성 유방암)을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 및 일반적으로 1개)의 화학식 1.0의 화합물과, 호르몬 치료요법제(예를 들면, 항호르몬제) 및 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 또는 1개)의 화학요법제를 유방암(예를 들면, 폐경기-후 및 폐경기전 유방암, 예를 들면, 호르몬-의존성 유방암)의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 유방암(예를 들면, 폐경기-후 및 폐경기전 유방암, 예를 들면, 호르몬-의존성 유방암)을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 및 일반적으로 1개)의 화학식 1.0의 화합물과, 호르몬 치료요법제(예를 들면, 항호르몬제), 및 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 또는 1개)의 화학요법제를 유방암(예를 들면, 폐경기-후 및 폐경기전 유방암, 예를 들면, 호르몬-의존성 유방암)의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 유방암(예를 들면, 폐경기-후 및 폐경기전 유방암, 예를 들면, 호르몬-의존성 유방암)을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본원에 기술된 유방암의 치료방법은 호르몬-의존성 전이성 및 진전된 유방암의 치료, 호르몬-의존성 원발성 및 조기 유방암의 보조 치료요법, 자체내 도관 암종의 치료, 및 자체내 염증성 유방암의 치료를 포함한다.
호르몬-의존성 유방암을 치료하는 방법은 또한 유방암으로 발전될 가능성이 높은 환자에서 유방암을 예방하는데 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 다른 양태는 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 및 일반적으로 1개)의 화학식 1.0의 화합물과 호르몬 치료요법제(예를 들면, 항호르몬제)를 유방암(예를 들면, 폐경기-후 및 폐경기전 유방암, 예를 들면, 호르몬-의존성 유방암)의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 유방암(예를 들면, 폐경기-후 및 폐경기전 유방암, 예를 들면, 호르몬-의존성 유방암)을 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 및 일반적으로 1개)의 화학식 1.0의 화합물과 호르몬 치료요법제(예를 들면, 항호르몬제)를 포함하는 유효량의 약제학적 조성물을 유방암(예를 들면, 폐경기-후 및 폐경기전 유방암, 예를 들면, 호르몬-의존성 유방암)의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 유방암(예를 들면, 폐경기-후 및 폐경기전 유방암, 예를 들면, 호르몬-의존성 유방암)을 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 및 일반적으로 1개)의 화학식 1.0의 화합물과 호르몬 치료요법제(예를 들면, 항호르몬제), 및 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 또는 1개)의 화학요법제를 유방암(예를 들면, 폐경기-후 및 폐경기전 유방암, 예를 들면, 호르몬-의존성 유방암)의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 유방암(예를 들면, 폐경기-후 및 폐경기전 유방암, 예를 들면, 호르몬-의존성 유방암)을 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 및 일반적으로 1개)의 화학식 1.0의 화합물과, 호르몬 치료요법제(예를 들면, 항호르몬제), 및 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 또는 1개)의 화학요법제를 포함하는 유효량의 약제학적 조성물을 유방암(예를 들면, 폐경기-후 및 폐경기전 유방암, 예를 들면, 호르몬-의존성 유방암)의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 유방암(예를 들면, 폐경기-후 및 폐경기전 유방암, 예를 들면, 호르몬-의존성 유방암)을 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 및 일반적으로 1개)의 화학식 1.0의 화합물을 뇌암(예를 들면, 다형성아교모세포종과 같은 신경아교종)의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 뇌암(예를 들면, 다형성아교모세포종과 같은 신경아교종)을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 및 일반적으로 1개)의 화학식 1.0의 화합물과, 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 또는 1개)의 화학요법제를 뇌암(예를 들면, 다형성아교모세포종과 같은 신경아교종)의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 뇌암(예를 들면, 다형성아교모세포종과 같은 신경아교종)을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 및 일반적으로 1개)의 화학식 1.0의 화합물을 포함하는 유효량의 약제학적 조성물을 뇌암(예를 들면, 다형성아교모세포종과 같은 신경아교종)의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 뇌암(예를 들면, 다형성아교모세포종과 같은 신경아교종)을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 및 일반적으로 1개)의 화학식 1.0의 화합물과, 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 또는 1개)의 화학요법제를 포함하는 유효량의 약제학적 조성물을 뇌암(예를 들면, 다형성아교모세포종과 같은 신경아교종)의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 뇌암(예를 들면, 다형성아교모세포종과 같은 신경아교종)을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 및 일반적으로 1개)의 화학식 1.0의 화합물과, 유효량의 화학요법제(여기서, 화학요법제는 테모졸로마이드이다)를 뇌암(예를 들면, 다형성아교모세포종과 같은 신경아교종)의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 뇌암(예를 들면, 다형성아교모세포종과 같은 신경아교종)을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 및 일반적으로 1개)의 화학식 1.0의 화합물과, 유효량의 화학요법제(여기서, 화학요법제는 테모졸로마이드이다)를 포함하는 유효량의 약제학적 조성물을 뇌암(예를 들면, 다형성아교모세포종과 같은 신경아교종)의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 뇌암(예를 들면, 다형성아교모세포종과 같은 신경아교종)을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 및 일반적으로 1개)의 화학식 1.0의 화합물을 전립샘 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 전립샘 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 및 일반적으로 1개)의 화학식 1.0의 화합물과, 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 또는 1개)의 화학요법제를 전립샘 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 전립샘 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 및 일반적으로 1개)의 화학식 1.0의 화합물을 포함하는 유효량의 약제학적 조성물을 전립샘 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 전립샘 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 및 일반적으로 1개)의 화학식 1.0의 화합물과, 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 또는 1개)의 화학요법제를 포함하는 유효량의 약제학적 조성물을 전립샘 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 전립샘 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 및 일반적으로 1개)의 화학식 1.0의 화합물을 골수형성이상 증후군의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 골수형성이상 증후군 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 및 일반적으로 1개)의 화학식 1.0의 화합물과, 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 또는 1개)의 화학요법제를 골수형성이상 증후군의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 골수형성이상 증후군을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 및 일반적으로 1개)의 화학식 1.0의 화합물을 포함하는 유효량의 약제학적 조성물을 골수형성이상 증후군의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 골수형성이상 증후군을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 및 일반적으로 1개)의 화학식 1.0의 화합물과, 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 또는 1개)의 화학요법제를 포함하는 유효량의 약제학적 조성물을 골수형성이상 증후군의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 골수형성이상 증후군을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 및 일반적으로 1개)의 화학식 1.0의 화합물을 골수성 백혈병의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 골수성 백혈병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 및 일반적으로 1개)의 화학식 1.0의 화합물과, 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 또는 1개)의 화학요법제를 골수성 백혈병의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 골수성 백혈병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 및 일반적으로 1개)의 화학식 1.0의 화합물을 포함하는 유효량의 약제학적 조성물을 골수성 백혈병의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 골수성 백혈병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 및 일반적으로 1개)의 화학식 1.0의 화합물과, 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 또는 1개)의 화학요법제를 포함하는 유효량의 약제학적 조성물을 골수성 백혈병의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 골수성 백혈병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 및 일반적으로 1개)의 화학식 1.0의 화합물을 급성 골수성 백혈병(AML)의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 급성 골수성 백혈병(AML)을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 및 일반적으로 1개)의 화학식 1.0의 화합물과, 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 또는 1개)의 화학요법제를 급성 골수성 백혈병(AML)의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 급성 골수성 백혈병(AML)을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 및 일반적으로 1개)의 화학식 1.0의 화합물을 포함하는 유효량의 약제학적 조성물을 급성 골수성 백혈병(AML)의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 급성 골수성 백혈병(AML)을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 및 일반적으로 1개)의 화학식 1.0의 화합물과, 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 또는 1개)의 화학요법제를 포함하는 약제학적 조성물을 급성 골수성 백혈병(AML)의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 급성 골수성 백혈병(AML)을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 및 일반적으로 1개)의 화학식 1.0의 화합물을 만성 골수단핵구 백혈병(CMML)의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 만성 골수단핵구 백혈병(CMML)을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 및 일반적으로 1개)의 화학식 1.0의 화합물과, 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 또는 1개)의 화학요법제를 만성 골수단핵구 백혈병(CMML)의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 만성 골수단핵구 백혈병(CMML)을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 및 일반적으로 1개)의 화학식 1.0의 화합물을 포함하는 유효량의 약제학적 조성물을 만성 골수단핵구 백혈병(CMML)의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 만성 골수단핵구 백혈병(CMML)을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 및 일반적으로 1개)의 화학식 1.0의 화합물과, 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 또는 1개)의 화학요법제를 포함하는 약제학적 조성물을 만성 골수단핵구 백혈병(CMML)의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 만성 골수단핵구 백혈병(CMML)을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 및 일반적으로 1개)의 화학식 1.0의 화합물을 만성 골수성 백혈병(만성 골수 백혈병, CML)의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 만성 골수성 백혈병(만성 골수 백혈병, CML)을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 및 일반적으로 1개)의 화학식 1.0의 화합물과, 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 또는 1개)의 화학요법제를 만성 골수성 백혈병(만성 골수 백혈병, CML)의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 만성 골수성 백혈병(만성 골수 백혈병, CML)을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 및 일반적으로 1개)의 화학식 1.0의 화합물을 포함하는 유효량의 약제학적 조성물을 만성 골수성 백혈병(만성 골수 백혈병, CML)의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 만성 골수성 백혈병(만성 골수 백혈병, CML)을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 및 일반적으로 1개)의 화학식 1.0의 화합물과, 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 또는 1개)의 화학요법제를 포함하는 유효량의 약제학적 조성물을 만성 골수성 백혈병(만성 골수 백혈병, CML)의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 만성 골수성 백혈병(만성 골수 백혈병, CML)을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 및 일반적으로 1개)의 화학식 1.0의 화합물을 골수 백혈병의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 골수 백혈병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 및 일반적으로 1개)의 화학식 1.0의 화합물과, 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 또는 1개)의 화학요법제를 골수 백혈병의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 골수 백혈병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 및 일반적으로 1개)의 화학식 1.0의 화합물을 포함하는 유효량의 약제학적 조성물을 골수 백혈병의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 골수 백혈병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 및 일반적으로 1개)의 화학식 1.0의 화합물과, 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 또는 1개)의 화학요법제를 포함하는 유효량의 약제학적 조성물을 골수 백혈병의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 골수 백혈병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 및 일반적으로 1개)의 화학식 1.0의 화합물을 방광암의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 방광암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 및 일반적으로 1개)의 화학식 1.0의 화합물과, 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 또는 1개)의 화학요법제를 방광암의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 방광암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 및 일반적으로 1개)의 화학식 1.0의 화합물을 포함하는 유효량의 약제학적 조성물을 방광암의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 방광암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 및 일반적으로 1개)의 화학식 1.0의 화합물과, 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 또는 1개)의 화학요법제를 포함하는 유효량의 약제학적 조성물을 방광암의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 방광암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 및 일반적으로 1개)의 화학식 1.0의 화합물을 비-호지킨 림프종의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 비-호지킨 림프종을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 및 일반적으로 1개)의 화학식 1.0의 화합물과, 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 또는 1개)의 화학요법제를 비-호지킨 림프종의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 비-호지킨 림프종을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 및 일반적으로 1개)의 화학식 1.0의 화합물을 포함하는 유효량의 약제학적 조성물을 비-호지킨 림프종의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 비-호지킨 림프종을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 및 일반적으로 1개)의 화학식 1.0의 화합물과, 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 또는 1개)의 화학요법제를 포함하는 유효량의 약제학적 조성물을 비-호지킨 림프종의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 비-호지킨 림프종을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 및 일반적으로 1개)의 화학식 1.0의 화합물을 다발경화증의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 다발경화증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 및 일반적으로 1개)의 화학식 1.0의 화합물과, 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 또는 1개)의 화학요법제를 다발경화증의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 다발경화증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 및 일반적으로 1개)의 화학식 1.0의 화합물을 포함하는 유효량의 약제학적 조성물을 다발경화증의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 다발경화증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 및 일반적으로 1개)의 화학식 1.0의 화합물과, 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 또는 1개)의 화학요법제를 포함하는 유효량의 약제학적 조성물을 다발경화증의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 다발경화증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
화학요법제(항신생물제)는 미세관 작용제, 알킬화제, 항대사제, 천연 생성물 및 이들의 유도체, 호르몬 및 스테로이드(합성 유사체 포함), 및 합성물질 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
알킬화제(질소 무스타드, 에틸렌이민 유도체, 알킬 설포네이트, 니트로소우레아 및 트리아젠을 포함)의 예는 우라실 무스타드, 클로르메틴, 사이클로포스파미드(Cytoxan®), 이포스파미드, 멜팔란, 클로람부실, 피포브로만, 트리에틸렌-멜라민, 트리에틸렌티오포스포르아민, 부설판, 카르무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신, 다카르바진 및 테모졸로마이드를 포함한다.
항대사제(엽산 길항제, 피리미딘 유사체, 푸린 유사체 및 아데노신 데아미나제 억제제 포함)의 예는 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 플록수리딘, 사이타라빈, 6-머캅토푸린, 6-티오구아닌, 플루다라빈 포스페이트, 펜토스타틴 및 겜시타빈을 포함한다.
천연 생성물 및 이들의 유도체(빈카 알칼로이드, 항종양 항생제, 효소, 림포카인 및 에피포도필로톡신을 포함)의 예는 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 블레오마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 파클리탁셀(파클리탁셀은 미세관 작용제이며 Taxol®로 시판되고 있다), 파클리탁셀 유도체(예를 들면, 탁소테레), 미트라마이신, 데옥시코-포르마이신, 미토마이신-C, L-아스파라기나제, 인터페론(특히 IFN-α), 에토포사이드 및 테니포사이드를 포함한다.
호르몬 및 스테로이드(합성 유사체 포함)의 예는 17α-에티닐에스트라디올, 디에틸스틸베스트롤, 테스토스테론, 프레드니손, 플루옥시메스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 테스톨락톤, 메게스트롤아세테이트, 타목시펜, 메틸프레드니솔론, 메틸-테스토스테론, 프레드니솔론, 트리암시놀론, 클로로트리아니센, 하이드록시프로게스테론, 아미노글루테티미드, 에스트라무스틴, 메드록시프로게스테론아세테이트, 류프롤라이드, 플루타미드, 토레미펜 및 졸라덱스를 포함한다.
합성물질(백금 배위 착물과 같은 무기 착물 포함)의 예는 시스틀라틴, 카르보플라틴, 하이드록시우레아, 암사크린, 프로카르바진, 미토탄, 미톡산트론, 레바미솔 및 헥사메틸멜라민을 포함한다.
기타 화학요법제의 예는 나벨벤, CPT-11, 아나스트라졸, 레트라졸, 카페시타빈베, 렐록사핀 및 드롤록사핀을 포함한다.
본원에 사용된 것으로서, 미세관 작용제(예를 들면, 파클리탁셀, 파클리탁셀 유도체 또는 파클리탁셀-유사 화합물)은 미세관 형성 및/또는 작용에 영향을 미침으로써 세포 유사분열을 방해하는, 즉, 항-유사분열 효과를 갖는 화합물이다. 이러한 제제는 예를 들면, 미세관 안정화제 또는 미세관 형성을 파괴하는 제제일 수 있다.
본 발명의 치료 방법에 유용한 미세관 작용제는 당해 분야의 숙련가에게 잘 공지되어 있으며, 알로콜치킨(NSC 406042), 할리콘드린 B(NSC 609395), 콜치킨(NSC 757), 콜치킨 유도체(예를 들면, NSC 33410), 돌라스타틴 10(NSC 376128), 마이탄신(NSC 153858), 리족신(NSC 332598), 파클리탁셀(Taxol® NSC 125973), 파클리탁셀 유도체(예를 들면, 탁소테레, NSC 608832), 티오콜치킨(NSC 361792), 트리틸 시스테인(NSC 83265), 빈블라스틴 설페이트(NSC 49842), 빈크리스틴 설페이트(NSC 67574), 에포틸론 A, 에포틸론, 디스코데르몰라이드[참조: Service, (1996) Science, 274:2009], 에스트라무스틴, 노코다졸, MAP4 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 이러한 제제의 예는 예를 들면, 문헌[참조: Bulinski (1997) J. Cell Sci. 110:3055-3064, Panda (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94:10560-10564, Muhlradt (1997) Cancer Res. 57:3344-3346, Nicolaou (1997) Nature 387:268-272, Vasquez (1997) Mol. Biol. Cell. 8:973-985, 및 Panda (1996) J. Biol. Chem. 271:29807-29812]에 기술되어 있다.
파클리탁셀-유사 활성을 갖는 화학요법제는 파클리탁셀 및 파클리탁셀 유도체(파클리탁셀-유사 화합물) 및 유사체를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 파클리탁셀 및 이의 유도체(예를 들면, 탁솔 및 탁소테레)는 시판되고 있다. 또한, 파클리탁셀 및 파클리탁셀 유도체 및 유사체를 제조하는 방법은 당해 분야의 숙련가에게 잘 공지되어 있다(참조: 미국 특허 제5,569,729호; 제5,565,478호; 제5,530,020호; 제5,527,924호; 제5,508,447호; 제5,489,589호; 제5,488,116호; 제5,484,809호; 제5,478,854호; 제5,478,736호; 제5,475,120호; 제5,468,769호; 제5,461,169호; 제5,440,057호; 제5,422,364호; 제5,411,984호; 제5,405,972호 및 제5,296,506호).
보다 상세하게는, 본원에 사용된 것으로서 용어 "파클리탁셀"은 Taxol®(NSC 번호: 125973)로 시판되는 약물을 말한다. Taxol®은 유사분열에 적절한 구조로 재구조화할 수 없는 안정화된 미세관 다발로 튜불린 잔기의 중합화를 증진시킴으로써 진핵세포 복제를 억제한다. 많은 유용한 화학치료 약물 중에서, 파클리탁셀은 난소 및 유선 종양을 포함하는 약물-불응 종양에 대한 임상 시도에서 이의 효능으로 인하여 일반적으로 관심이 높다[참조: Hawkins (1992) Oncology, 6: 17-23, Horwitz (1992) Trends Pharmacol. Sci. 13: 134-146, Rowinsky (1990) J. Natl. Canc. Inst. 82: 1247-1259].
추가의 미세관 작용제는 당해 분야에 공지된 많은 이러한 검정들 중 하나, 예를 들면, 유사분열에서 세포를 차단하는 이들 화합물의 잠재능을 평가하기 위한 세포 검정과 함께 파클리탁셀 유사체의 미세관-중합 활성을 측정하는 반자동화된 검정을 사용하여 평가할 수 있다.[참조: Lopes (1997) Cancer Chemother. Pharmacol. 41:37-47).
일반적으로, 시험 화합물의 활성은 세포를 화합물과 접촉시키고 세포 주기가 특히 유사분열 현상의 억제를 통해 파괴되는지의 여부를 측정함으로써 측정한다. 이러한 억제는 유사분열 장치의 파괴, 예를 들면, 정상의 방추사 형성의 파괴에 의해 매개될 수 있다. 유사분열이 파괴된 세포는 변경된 형태학(예를 들면, 미세관 밀집, 증가된 염색체 수 등)으로 특징화될 수 있다.
가능한 튜불린 중합 활성을 갖는 화합물을 시험관내에서 스크리닝할 수 있다. 예를 들면, 화합물을 증식의 억제 및/또는 변형된 세포 형태, 특히 미세관 밀집에 대해 배양된 WR21 세포(69-2 wap-ras 마우스 주에서 기원)에 대해 스크리닝한다. 이후에, 양성-시험된 화합물의 생체내 스크리닝을 WR21 종양 세포를 갖고 있는 누드 마우스를 사용하여 수행할 수 있다. 당해 스크리닝 방법에 대한 상세 프로토콜은 문헌[참조: Porter (1995) Lab. Anim. Sci, 45(2): 145-150]에 기술되어 있다.
바람직한 활성에 대해 화합물을 스크리닝하는 다른 방법은 당해 분야의 숙련가에게 잘 공지되어 있다. 대표적인 이러한 검정은 미세관 조립 및/또는 분해의 억제를 위한 검정을 포함한다. 미세관 조립에 대한 검정은 예를 들면, 문헌[참조: Gaskin et al. (1974) J. Molec. Biol., 89: 737-758]에 기술되어 있으며, 미국 특허 제5,569,720호는 또한 파클리탁셀-유사 활성을 가진 화합물에 대한 시험관내 및 생체내 검정을 제공한다.
따라서, 하나 이상의 화학요법제가 사용되는 본 발명의 방법에서, 당해 화학요법제의 예는 미세관 작용제, 알킬화제, 항대사제, 천연 생성물 및 이들의 유도체, 호르몬 및 스테로이드(합성 유사체 포함), 및 합성물질로 이루어진 그룹 중에서 선택된 것들을 포함한다.
하나 이상의 화학요법제가 사용되는 본 발명의 방법에서, 당해 화학요법제의 예는 (1) 탁산, (2) 백금 배위 화합물, (3) 항체인 상피 성장 인자(EGF) 억제제, (4) 소 분자인 EGF 억제제, (5) 항체인 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 억제제, (6) 소 분자인 VEGF 키나제 억제제, (7) 에스트로겐 수용체 길항제 또는 선택적인 에스트로겐 수용체 조절인자(SERM), (8) 항-종양 뉴클레오사이드 유도체, (9) 에포틸론, (10) 토포이소머라제 억제제, (11) 빈카 알칼로이드, (12) αVβ3 인테그린의 억제제인 항체, (3) 폴레이트 길항제, (14) 리보뉴클레오타이드 리덕타제 억제제, (15) 안트라사이클린, (16) 생물 제제, (17) 혈관형성 억제제 및/또는 종양 괴사 인자 알파(TNF-알파)의 제어제, 예를 들면, 탈리도마이신(또는 관련 이미드), (18) Bcr/abl 키나제 억제제, (19) 소 분자인 MEK1 및/또는 MEK2 억제제, (20) 소 분자인 IGF-1 및 IGF-2 억제제, (21) RAF 및 BRAF 키나제의 소 분자 억제제, (22) 세포 주기 의존성 키나제의 소 분자 억제제, 예를 들면, CDK1, CDK2, CDK4 및 CDK6, (23) 알킬화제, 및 (24) 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제[또한 FPT 억제제 또는 FTI(예를 들면, 파르네실 전달 억제제)로 공지됨]를 포함한다.
하나 이상의 화학요법제가 사용되는 본 발명의 방법에서, 이러한 화학요법제의 예는 다음을 포함한다:
(1) 파클리탁셀(TAXOL® 및/또는 도세탁셀(Taxotere®)과 같은 탁산;
(2) 예를 들면, 카르보플라틴, 시스플라틴 및 옥살리플라틴(예를 들면, 엘록사틴)과 같은 백금 배위 화합물;
(3) HER2 항생제[예를 들면, 트라스투주마브[Herceptin® , 제조원: 제넨테크, 인코포레이티드(Genentech, Inc.)], 세툭시마브[에르비툭스, IMC-C225, 제조원: 임클론 시스템스(ImClone Systems)], EMD 72000[제조원: 머크 케이지에이에이(Merck KGaA)], 항-EFGR 모노클로날 항체 ABX(아브게닉스), 테라CIM-h-R3[제조원: 센터 오브 몰레큘러 임뮤놀로지(Center of Molecular Immunology)], 모노클로날 항체 425(제조원: 머크 케이지에이에이), 모노클로날 항체 ICR-62[제조원: 아이씨알(ICR), 영국 수톤 소재]; 헤르자임[제조원: 엘란 파마슈티칼 테크놀로지스(Elan Pharmaceutical Technologies) 및 및 리보자임 파마슈티칼스(Ribozyme Pharmaceuticals)], PKI 166[제조원: 노바티스(Novartis)], EKB 569[제조원: 와이어쓰-에이어스트(Wyeth-Ayerst)], GW 572016[제조원: 클락소스미쓰클라인(GlaxoSmithKline)], CI 1033[제조원: 화이자 글로발 리서치 앤드 디벨럽먼트(Pfizer Global Research and Development)], 트라스투즈마브-마이탄시노이드 접합체[제조원: 제넨테크 인코포레이티드(Genentech, Inc.)], 미투모마브[제조원: 임클론 시스템스(Imclone Systems) 및 머크 케이지에이에이] 및 멜박스 II(제조원: 임클론 시스템스 및 머크 케이지에이에이);
(4) 소 분자인 EGF 억제제, 예를 들면, 타르세바(TM)[OSI-774, 제조원: 오에스아이 파마슈티칼즈, 인코포레이티드(OSI Pharmaceuticals, Inc.)], 및 이레싸[ZD 1839, 제조원: 아스트라 제네카(Astra Zeneca)];
(5) 항체인 VEGF 억제제, 예를 들면 베바시주마브(제조원: 제넨테크, 인코포레이티드), 및 IMC-1C11[제조원: 임클론 시스템스(ImClone Systems)], DC 101[KDR VEGF 수용체 2(제조원: 임클론 시스템스];
(6) 소 분자인 VEGF 키나제 억제제, 예를 들면, SU 5416[제조원: 수젠, 인코포레이티드(Sugen, Inc)], SU 6688(제조원: 수젠 인코포레이티드), Bay 43-9006(이중 VEGF 및 bRAF 억제제[제조원: 바이엘 파마슈티칼스(Bayer Pharmaceuticals) 및 오닉스 파마슈티칼스(Onyx Pharmaceuticals)];
(7) 에스트로겐 수용체 길항제 또는 선택적인 에스트로겐 수용체 조절인자(SERM), 예를 들면, 타목시펜, 이독시펜, 랄록시펜, 트랜스-2,3-디하이드로랄록시펜, 레보르멜록시펜, 드롤록시펜, MDL 103,323, 및 아콜비펜[제조원: 쉐링 코포레이션(Schering Corp.)];
(8) 항-종양 뉴클레오사이드 유도체, 예를 들면, 5-플루오로우라실, 겜시타빈, 카펙시타빈, 사이타라빈(Ara-C), 플루다라빈(F-Ara-A), 데시타빈, 및 클로로데옥시아데노신(Cda, 2-Cda);
(9) 에포틸론, 예를 들면, BMS-247550[제조원: 브리스톨-마이어스 스퀴브(Bristol-Myers Squibb)], 및 EPO906[제조원: 노바티스 파마슈티칼스(Novartis Pharmaceuticals)];
(10) 토포이소머라제 억제제, 예를 들면, 토포테칸[제조원: 글락소 스미쓰클라인(Glaxo SmithKline)], 및 캄프토사르[제조원: 파마시아(Pharmacia)];
(11) 빈카 알칼로이드, 예를 들면, 나벨빈(제조원: 안바르 앤드 파브레(Anvar and Fabre), 프랑스 소재), 빈크리스틴 및 빈블라스틴;
(12) LM-609과 같은 αVβ3 인테그린의 억제제인 항체[참조: Clinical Cancer Research, Vol. 6, page 3056-3061 , August 2000, 이의 기술내용은 본원에 이에 대한 참조로 인용되어 있다];
(13) 메토트렉세이트(MTX), 및 프레메트렉세드[알림타(Alimta)]와 같은 폴레이트 길항제;
(14) 하이드록시우레아(HU)와 같은 리보뉴클레오타이드 리덕타제 억제제;
(15) 다우노루비신, 독소루비신(아드리아마이신), 및 이다루비신과 같은 안트라사이클린;
(16) 인터페론(예를 들면, 인트론-A 및 로페론), 페길화된 인터페론(예를 들면, Peg-인트론 및 페가시스), 및 리툭시마브(리툭산, 비-호지킨 림프종의 치료에 사용된 항체)와 같은 생물 제제;
(17) 탈리도마이드(또는 관련 이미드);
(18) 예를 들면, 글리벡(STI-571), AMN-17, ONO12380, SU11248(수니티니브) 및 BMS-354825와 같은 Bcr/abl 키나제 억제제;
(19) PD0325901 및 아리(Arry)-142886(AZD6244)와 같은 MEK1 및/또는 MEK2 억제제;
(20) 예를 들면, NVP-AEW541와 같은 IGF-1 및 IGF-2 억제제;
(21) 예를 들면, BAY 43-9006(소라페니브)와 같은 RAF 및 BRAF 키나제의 소 분자 억제제;
(22) 예를 들면, CYC202, BMS387032, 및 플라보피리돌과 같은, CDK1, CDK2, CDK4 및 CDK6와 같은 세포 주기 의존성 키나제의 소 분자 억제제;
(23) 예를 들면 테모졸로마이드의 상표명 Temodar®와 같은 알킬화제;
(24) 예를 들면, 하기 (a) 내지 (c)와 같은 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제:
(a) 로니파르니브의 Sarasar® 상품명(예를 들면, 4-[2-[4-(3,10-디브로모-8-클로로-6,11 -디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-1-피페리디닐)-2-옥소에틸]-1-피페리딘카복스아미드, 예를 들면, 1999년 2월 23일자로 허여된 미국 특허 제5,874,442호 및 2003년 10월 14일자로 허여된 미국 특허 제6,632,455호(이들 각각의 기재내용은 본원에서 이에 대한 참조로 인용됨),
(b) 티피파르니브의 Zarnestra® 상품명[예를 들면, (R)-6-아미노[(4-클로로페닐)(1 -메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-(3-클로로페닐)-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논, 참조: 예를 들면, 1997년 5월 9일자로 공개된 제WO 97/16443호 및 1999년 10월 19일자로 허여된 미국 특허 제5,968,952호, 이들 각각의 기재내용은 본원에 이에 대한 참조로 인용됨], 및
(c) 브리스톨-마이어스 스퀴브 214662:
Figure pct00130
(참조: 1997년 8월 28일자로 공개된 제WO97/30992호, 2000년 1월 4일자로 허여된 미국 특허 제6,011,029호, 및 미국 특허 제6,455,523호, 이들 각각의 기재내용은 본원에 이에 대한 참조로 인용됨).
위에 기재된 Bcr/abl 키나제 억제제, EGF 수용체 억제제, 및 HER-2 항체 (항체인 EGF 수용체 억제제)는 신호전달 억제제로 또한 공지되어 있다. 따라서, 본원에 사용된 것으로서, 화학요법제는 신호전달 억제제를 포함한다.
화학요법제인 대표적인 신호전달 억제제는 (i) 예를 들면, STI 571(글리벡), (ii) 예를 들면, 키나제 억제제(이레싸, OSI-774) 및 항체(임클론: C225[참조: Goldstein et al. (1995), Clin Cancer Res. 1:1311-1318], 및 아브게닉스: ABX-EGF)와 같은 상피 성장 인자(EGF) 수용체 억제제 및 (iii) 예를 들면, Herceptin® (트라스투주마브)와 같은 HER-2/neu 수용체 억제제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
이들 화학요법제 중 대부분의 안전하고 효과적인 투여 방법은 당해 분야의 숙련가에게 잘 공지되어 있다. 또한, 이들의 투여는 표준 문헌에 기술되어 있다. 예를 들면, 많은 화학요법제의 투여는 "Physicians' Desk Reference" (PDR), 예를 들면, 1996 edition[메디칼 이코노믹스 캄파니(Medical Economics Company), 미국 뉴저지 07645-1742 몬트빌 소재), the Physician's Desk Reference, 56th Edition, 2002(미국 뉴저지 07645-1742 몬트빌 소재의 메디칼 이코노믹스 캄파니, 인코포레이티드에 의해 공개됨), the Physician's Desk Reference, 57th Edition, 2003 [미국 뉴저지 07645-1742 몬트빌 소재의 톰슨 피디알(Thompson PDR)에 의해 공개]; 및 the Physician's Desk Reference, 60th Edition, 2006(미국 뉴저지 07645-1742 몬트빌 소재의 톰슨 피디알에 의해 공개)에 기술되어 있으며; 이들의 기재내용은 본원에 이에 대한 참조로 인용되어 있다.
예를 들면, 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 화학식 1.0의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물)은 경구(예를 들면, 캅셀제로서)로 투여될 수 있으며, 화학요법제는 일반적으로 IV 용액과 같이 정맥내 투여될 수 있다. 하나 이상의 약물을 포함하는 약제학적 조성물의 사용은 본 발명의 영역내에 있다.
화학식 1.0의 화합물 및 화학요법제는 치료학적 유효 용량으로 투여되어 임상적으로 허용되는 결과, 예를 들면, 증상 또는 종양의 감소 또는 제거가 수득된다. 따라서, 화학식 1.0의 화합물 및 화학요법제는 치료 프로토콜과 동시에 또는 연속적으로 투여될 수 있다. 화학요법제의 투여는 당해 분야에 이미 공지된 치료 프로토콜에 따라 수행할 수 있다.
일반적으로, 하나 이상의 화학요법제가 본 발명의 방법에서 사용되는 경우, 화학요법제는 이들의 표준 용량형으로 동일자에 동시에 또는 연속적으로 투여된다. 예를 들어, 화학요법제는 일반적으로 정맥내, 바람직하게는 당해 분야에 잘 공지된 IV 용액[예를 들면, 등장 염수(0.9% NaCl) 또는 덱스트로즈 용액(예를 들면, 5% 덱스트로즈)]을 사용하여 IV 점적 주입(drip)에 의해 정맥내 투여된다.
2개 이상의 화학요법제가 사용되는 경우, 화학요법제는 일반적으로 같은 날 투여되나; 당해 분야의 숙련가들은, 화학요법제를 상이한 날 및 상이한 주에 투여할 수 있다. 숙련된 임상의는 제제의 제조업자로부터 추천된 용량 스케쥴에 따라 화학요법제를 투여할 수 있으며 예를 들면, 치료에 대한 환자의 반응을 기준으로 하여, 환자의 요구에 따라 스케쥴을 조절할 수 있다. 예를 들면, 겜시타빈이 예를 들면 시스플라틴과 같은 백금 배위 화합물과 함께 사용되어 폐암을 치료하는 경우, 겜시타빈 및 시스플라틴 둘다는 치료 주기중 한 날에 같은 날 제공된 후에, 겜시타빈이 8일째에 단독으로 및 15일째에 단독으로 제공된다.
본 발명의 화합물 및 화학요법제는 일반적으로 1 내지 7주 걸리는 치료 프로토콜로 투여될 수 있으며, 통상적으로 6 내지 12회 반복된다. 일반적으로 치료 프로토콜은 1 내지 4주 지속될 수 있다. 1 내지 3주 치료 프로토콜을 또한 사용할 수 있다. 1 내지 2주의 치료 프로토콜이 또한 사용될 수 있다. 당해 치료 프로토콜 또는 주기 동안, 본 발명의 화합물은 매일 투여될 수 있는 반면, 화학요법제는 1주에 1회 이상 투여될 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 매일(예를 들면, 1일에 1회), 및 하나의 양태에서 1일에 2회 투여될 수 있으며, 화학요법제는 1주에 1회 또는 매 3주에 1회 투여된다. 예를 들면, 탁산[예를 들면, 파클리탁셀(예를 들면, Taxol®) 또는 도세탁셀(예를 들면, Taxotere®)]는 1주에 1회 또는 매 3주에 1회 투여될 수 있다.
그러나, 당해 분야의 숙련가들은, 치료 프로토콜들이 환자의 요구도에 따라 변화할 수 있음을 인지할 것이다. 따라서, 본 발명의 방법에 사용된 화합물(약물)의 조합은 위에서 기술한 프로토콜을 변화시켜 투여할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 치료 주기 동안 연속적이지 않은 불연속적으로 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들면, 치료 주기 동안 본 발명의 화합물은 1주 동안 매일 투여된 후 1주 동안 쉬며, 이러한 투여를 치료 주기 동안 반복할 수 있다. 또는, 본 발명의 화합물은 2주에 매일 투여되고 1주 쉬며, 이러한 투여를 치료 주기 동안 반복할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 주기 동안 1회 이상의 주동안 매일 투여될 수 있고 주기 동안 1회 이상의 주동안 쉴 수 있으며, 이러한 투여 패턴을 치료 주기 동안 반복할 수 있다. 이러한 불연속 치료는 또한 모든 주보다는 일의 수를 기준으로 할 수 있다. 예를 들면, 1 내지 6일 동안의 매일 투여, 1 내지 6일 동안 비 투여와, 이러한 패턴을 치료 프로토콜 동안 반복한다. 본 발명의 화합물이 투여되지 않는 일(또는 주)의 수는, 본 발명의 화합물이 투여되는 일(또는 주)의 수와 동일하여서는 안된다. 일반적으로, 불연속 투여 프로토콜이 사용되는 경우, 본 발명의 화합물이 투여되는 일 또는 주의 수는 본 발명의 화합물이 투여되지 않는 일 또는 주의 수보다 적어도 동일하거나 많다.
화학요법제는 거환 또는 연속 주입으로 제공될 수 있다. 화학요법제는 매일 내지 매주에 1회 제공되거나, 매 2주에 1회 또는 매 3주에 1회, 또는 매 4주에 1회로 치료 주기동안 제공될 수 있다. 치료 주기 동안 매일 투여되는 경우, 이러한 매일 투여는 치료 주기의 주 수에 걸쳐 불연속적일 수 있다. 예를 들면, 1주(또는 일의 수) 동안 투여, 1주(또는 일의 수) 동안 비 투여 및 치료 주기 동안 당해 패턴이다.
본 발명의 화합물은 바람직하게는 고체 용량형으로서, 및 하나의 양태에서, 캅셀제로서 투여될 수 있으며, 전체의 치료학적으로 유효한 1일 투여량이 1 내지 4회, 또는 1 내지 2회의 나누어진 투여량으로 투여될 수 있으나, 일반적으로, 치료학적으로 유효한 투여량은 1일에 1회 또는 2회, 및 하나의 양태에서 1일에 2회 제공된다. 본 발명의 화합물은 1일에 1회 약 50 내지 약 400mg의 양으로 투여될 수 있으며, 1일에 1회 약 50 내지 약 300mg의 양으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 일반적으로 1일에 2회 약 50 내지 350mg의 양으로, 일반적으로 1일에 2회 50mg 내지 200mg의 양으로, 및 하나의 양태에서 약 75mg 내지 약 125mg의 양으로 1일에 2회, 및 다른 양태에서 약 100mg의 양으로 1일에 2회 투여될 수 있다.
환자가 치료 주기의 완료후 반응하거나 안정한 경우, 치료요법 주기는 숙련된 임상의의 판단에 따라 반복할 수 있다. 치료 주기가 완료되면, 환자는 본 발명의 화합물을 치료 프로토콜시 투여된 동일한 투여량으로 지속적으로 투여받거나, 투여량이 1일에 2회 200mg 미만인 경우, 투여량은 1일에 2회 200mg까지 증가시킬 수 있다. 이러한 유지 투여량은, 환자가 진행되거나 또는 투여량에 더 이상 내성이 없을 때까지(이 경우, 투여량은 감소시킬 수 있으며 환자는 감소된 투여량으로 지속 투여받을 수 있다) 지속될 수 있다.
본 발명의 화합물과 함께 사용된 화학요법제는 치료 주기 동안 일반적으로 이들의 처방된 용량(예를 들면, 화학요법제는 이들 약물의 투여를 위한 실시 표준에 따라 투여된다)으로 투여된다. 예를 들면, (a) 탁산의 경우 약 30 내지 약 300 mg/m2; (b) 시스플라틴의 경우 약 30 내지 약 100 mg/m2; (c) 카르보플라틴의 경우 약 2 내지 약 8의 AUC; (d) 항체인 EGF 억제제의 경우 약 2 내지 약 4 mg/m2; (e) 소 분자인 EGF 억제제인 경우 약 50 내지 약 500 mg/m2; (f) 항체닌 VEGF 키나제 억제제의 경우 약 1 내지 약 10 mg/m2; (g) 소 분자인 VEGF 억제제의 경우 약 50 내지 약 2400 mg/m2; (h) SERM의 경우 약 1 내지 약 20 mg; (i) 항-종양 뉴클레오사이드 5-플루오로우라실, 겜시타빈 및 카펙시타빈의 경우 약 500 내지 약 1250 mg/m2; (j) 항-종양 뉴클레오사이드 사이타라빈(Ara-C)의 경우 매 3 내지 4주 당 7 내지 10일 동안 100-200mg/m2/일, 및 불응성 백혈병 및 림프종의 경우 고 투여량, 예를 들면, 매 3 내지 4주 동안 4 내지 8회 투여량에 대해 매 12시간마다 1시간 동안 1 내지 3 gm/m2; (k) 항-종양 뉴클레오사이드 플루다라빈(F-ara-A)의 경우 매 3 내지 4주마다 10-25mg/m2/일; (l) 항-종양 뉴클레오사이드 데시타빈의 경우 최대 8 주기 동안 매 6주마다 3일 동안 30 내지 75 mg/m2; (m) 항-종양 뉴클레오사이드 클로로데옥시아데노신(CdA, 2-CdA)의 경우 매 3 내지 4주마다 7일까지 동안 연속적인 주입으로서 0.05-0.1 mg/kg/일; (n) 에포틸론의 경우 약 1 내지 약 100 mg/m2; (o) 토포이소머라제 억제제의 경우 약 1 내지 약 350 mg/m2; (p) 빈카 알칼로이드의 경우 약 1 내지 약 50 mg/m2; (q) 폴레이트 길항제 메토트렉세이트(MTX)의 경우, 3 내지 4주 동안 경구, 정맥내 또는 근육내로 20-60 mg/m2, 중간 투여량 섭생은 매 3 내지 4주마다 정맥내에 60분에 걸쳐 80-250 mg/m2이고, 고 투여량 섭생은 매 3 내지 4주마다 류코보린과 함께 정맥내로 제공된 250-1000mg/m2이다; (r) 폴레이트 길항제 프레메트렉세드(알림타)의 경우 매 3주마다 300-600 mg/m2 (1일에 10분 정맥내 주입); (s) 리보뉴클레오타이드 리덕타제 억제제 하이드록시우레아(HU)의 경우 20-50 mg/kg/일(혈액 세포 수를 감소시키는데 필요한 것으로서); (t) 백금 배위 화합물 옥살리플라틴(엘록사틴)의 경우 매 3 내지 4주마다 50-100 mg/m2(바람직하게는 비-소 세포 폐암, 결장직장암 및 난소 암과 같은 고형 종양에 사용됨); (u) 안트라사이클린 다우노루비신의 경우 매 3 내지 4주마다 3 내지 5일 동안 정맥내로 10-50 mg/m2/일; (v) 안트라사이클린 독소루비신(아드리아마이신)의 경우 매 3 내지 4주마다 1 내지 4일에 걸쳐 정맥내 연속 주입으로 50-100 mg/m2, 또는 매주 정맥내로 10-40 mg/m2; (w) 안트라사이클릭 이다루비신의 경우 매 3 내지 4주마다 10 내지 20분에 걸쳐 느린 정맥내 주입으로서 1 내지 3일 동안 매일 10-30 mg/m2; (x) 생물학적 인터페론(인트론-A, 로페론)의 경우 주당 3회 5 내지 20 밀리온 IU; (y) 생물학적 페길화된 인터페론(Peg-인트론, 페가시스)의 경우 만성 피하(활성의 저하 또는 상실때까지)로 3 내지 4 마이크로그람/kg/일; (z) 생물학적 리툭시마브(리툭산)(비-호지킨 림프종에 사용된 항체)의 경우, 6개월 동안 매 4 내지 8주에 걸쳐 매주 정맥내로 200-400mg/m2; (aa) 알킬화제 테모졸로마이드의 경우, 75 mg/m2 내지 250mg/m2, 예를 들면, 150 mg/m2, 또는 예를 들면, 200 mg/m2, 예를 들면, 5일 동안 200mg/m2; 및 (bb) MEK1 및/또는 MEK2 억제제 PD0325901의 경우, 매 4주마다 21일 동안 매일 15 mg 내지 30 mg, 예를 들면, 15 mg.
글리벡은 약 200 내지 약 800 mg/일의 양으로 경구 사용될 수 있다.
탈리도마이드(및 관련 이미드)는 약 200 내지 약 800 mg/일의 양으로 경구 사용될 수 있으며, 연속 투여되거나, 또는 재발 또는 독성이 발생될 때까지 사용될 수 있다[참조: 예를 들면 Mitsiades et al., "Apoptotic signaling induced by immunomodulatory thalidomide analoqs in human multiple myeloma cells; therapeutic implications", Blood, 99(12):4525-30, June 15, 2002, 이의 기술내용은 이에 대한 참조로 본원에 인용된다].
FPT 억제제 Sarasar®(이오니파르니브의 상표명)은 경구(예를 들면, 캅셀제)로 하루에 2회 약 50 내지 약 200 mg의 양으로, 또는 하루에 2회 약 75 내지 약 125 mg의 양으로, 또는 하루에 2회 약 100 내지 약 200 mg의 양으로, 또는 하루에 2회 약 100 mg의 양으로 투여될 수 있다.
파클리탁셀(예를 들면, Taxol®)은 예를 들면, 1주당 1회 약 50 내지 약 100 mg/m2의 양으로 및 다른 예에서 약 60 내지 약 80 mg/m2의 양으로 투여될 수 있다. 다른 예에서, 파클리탁셀(예를 들면, Taxol®)은 매 3주마다 1회씩 약 150 내지 약 250 mg/m2의 양으로 및 다른 예에서 약 175 내지 약 225 mg/m2의 양으로 투여될 수 있다.
다른 예에서, 도세탁셀(예를 들면, Taxotere®)는 1주당 1회 약 10 내지 약 45 mg/m2의 양으로 투여될 수 있다. 다른 예에서, 도세탁셀(예를 들면, Taxotere®)은 매 3주마다 1회 약 50 내지 약 100 mg/m2의 양으로 투여될 수 있다.
다른 예에서 시스플라틴은 1주당 1회 약 20 내지 약 40 mg/m2의 양으로 투여될 수 있다. 다른 예에서, 시스플라틴은 매 3주마다 1회 약 60 내지 약 100 mg/m2의 양으로 투여될 수 있다.
다른 예에서, 카르보플라틴은 약 2 내지 약 3의 AUC를 제공하는 양으로 주당 1회 투여될 수 있다. 다른 예에서, 카르보플라틴은 약 5 내지 약 8의 AUC를 제공하는 양으로 매 3주마다 1회 투여될 수 있다.
본 발명은 다른 양태는 암 양태를 치료하는 방법 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서, 화학식 1.0의 화합물 및 화학요법제는 유효량의 화학식 1.0의 화합물, 유효량의 화학요법제, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물로서 투여된다.
본 발명의 다른 양태는 암 양태를 치료하는 방법 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서, 화학요법제가 사용되며, 여기서, 화학요법제는 파클리탁셀, 도세탁셀, 카르보플라틴, 시스플라틴, 겜시타빈, 타목시펜, 헤르셉틴, 세툭시마브, 타르세바, 이레싸, 베바시주마브, 나벨빈, IMC-1C11, SU5416 및 SU6688로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
본 발명의 다른 양태는 암 양태를 치료하는 방법 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서, 화학요법제가 사용되고, 여기서, 화학요법제는 파클리탁셀, 도세탁셀, 카르보플라틴, 시스플라틴, 나벨빈, 겜시타빈 및 헤르셉틴으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
본 발명의 다른 양태는 암 양태를 치료하는 방법 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서, 화학요법제가 사용되고 여기서, 화학요법제는 사이클로포스파미드, 5-플루오로우라실, 페모졸로마이드, 빈크리스틴, 시스플라틴, 카르보플라틴 및 겜시타빈으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
본 발명의 다른 양태는 암 양태를 치료하는 방법 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서, 화학요법제가 사용되고, 여기서, 화학요법제는 겜시타빈, 시스플라틴 및 카르보플라틴으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
본 발명은 또한 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공하며, 당해 치료는 상기 환자에게 치료학적 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개, 또는 1개, 및 일반적으로 1개)의 화학식 1.0의 화합물 및 치료학적 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1 , 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개, 또는 2개, 또는 1개)의 하기 (1) 내지 (24)로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화학요법제를 투여함을 포함한다: (1) 탁산, (2) 백금 배위 화합물, (3) 항체인 상피 성장 인자(EGF) 억제제, (4) 소 분자인 EGF 억제제, (5) 항체인 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 억제제, (6) 소 분자인 VEGF 키나제 억제제, (7) 에스트로겐 수용체 길항제 또는 선택적인 에스트로겐 수용체 조절인자(SERM), (8) 항-종양 뉴클레오사이드 유도체, (9) 에포틸론, (10) 토포이소머라제 억제제, (11) 빈카 알칼로이드, (12) αVβ3 인테그린의 억제제인 항체, (13) 폴레이트 길항제, (14) 리보뉴클레오타이드 리덕타제 억제제, (15) 안트라사이클린, (16) 생물 제제; (17) 혈관형성 억제제 및/또는 탈리도마이드(또는 관련 이미드)와 같은 종양 괴사 인자 알파(TNF-알파)의 제어제, (18) Bcr/abl 키나제 억제제, (19) 소 분자인 MEK1 및/또는 MEK 2 억제제, (20) 소 분자인 IGF-1 및 IGF-2 억제제, (21) RAF 및 BRAF 키나제의 소 분자 억제제, (22) CDK1 , CDK2, CDK4 및 CDK6과 같은 세포 주기 의존성 키나제의 소 분자 억제제, (23) 알킬화제, 및 (24) 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제[또한 FPT 억제제 또는 FTI(예를 들면, 파르네실 전달 억제제)로서 공지됨].
본 발명은 또한 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공하며, 당해 치료는 상기 환자에게 치료학적 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개, 또는 1개, 및 일반적으로 1개)의 화학식 1.0의 화합물 및 치료학적 유효량의 적어도 2개(예를 들면, 2 또는 3개 또는 2개 및 일반적으로 2개)의 다음 (1) 내지 (24)로 이루어진 그룹 중에서 선택된 상이한 항신생물제를 투여함을 포함한다: (1) 탁산, (2) 백금 배위 화합물, (3) 항체인 상피 성장 인자(EGF) 억제제, (4) 소 분자인 EGF 억제제, (5) 항체인 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 억제제, (6) 소 분자인 VEGF 키나제 억제제, (7) 에스트로겐 수용체 길항제 또는 선택적인 에스트로겐 수용체 조절인자(SERM), (8) 항-종양 뉴클레오사이드 유도체, (9) 에포틸론, (10) 토포이소머라제 억제제, (11) 빈카 알칼로이드, (12) αVβ3 인테그린의 억제제인 항체, (13) 폴레이트 길항제, (14) 리보뉴클레오타이드 리덕타제 억제제, (15) 안트라사이클린, (16) 생물 제제; (17) 혈관형성 억제제 및/또는 탈리도마이드(또는 관련 이미드)와 같은 종양 괴사 인자 알파(TNF-알파)의 제어제, (18) Bcr/abl 키나제 억제제, (19) 소 분자인 MEK1 및/또는 MEK 2 억제제, (20) 소 분자인 IGF-1 및 IGF-2 억제제, (21) RAF 및 BRAF 키나제의 소 분자 억제제, (22) CDK1 , CDK2, CDK4 및 CDK6과 같은 세포 주기 의존성 키나제의 소 분자 억제제, (23) 알킬화제, 및 (24) 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제[또한 FPT 억제제 또는 FTI(예를 들면, 파르네실 전달 억제제)로서 공지됨].
본 발명은 또한 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공하며, 당해 방법은 상기 환자에게 치료학적 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개, 또는 1개, 및 일반적으로 1개)의 화학식 1.0의 화합물 및 다음 (1) 내지 (4)로 이루어진 그룹 중에서 선택된 상이한 항신생물제를 투여함을 포함한다: (1) 항체인 EGF 억제제, (2) 소 분자인 EGF 억제제, (3) 항체인 VEGF 억제제, 및 (4) 소 분자인 VEGF 억제제. 조사 치료요법제를 또한 이러한 상기 조합 치료요법제와 함께 사용할 수 있는데, 즉, 본 발명의 화합물과 항신생물제의 조합을 사용하는 상기 방법은 또한 치료학적 유효량의 조사의 투여를 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 백혈병(예를 들면, 급성 골수 백혈병(AML), 및 만성 골수 백혈병(CML))의 치료를 필요로 하는 환자에서 백혈병(예를 들면, 급성 골수 백혈병(AML), 및 만성 골수 백혈병(CML))을 치료하는 방법을 제공하며, 당해 방법은 상기 환자에게 치료학적 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개, 또는 1개, 및 일반적으로 1개)의 화학식 1.0의 화합물 및 (1) CML을 치료하기 위한 글리벡 및 인터페론; (2) CML을 치료하기 위한 글리벡 및 페길화된 인터페론; (3) CML을 치료하기 위한 글리벡; (4) AML을 치료하기 위한 항-종양 뉴클레오사이드 유도체(예를 들면, Ara-C); 또는 (5) AML을 치료하기 위한 항-종양 뉴클레오사이드 유도체(예를 들면, Ara-C)와 안트라사이클린을 투여함을 포함한다.
본 발명은 또한 비-호지킨 림프종의 치료를 필요로 하는 환자에서 비-호지킨 림프종을 치료하는 방법을 제공하며, 당해 방법은 상기 환자에게 치료학적 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개, 또는 1개, 및 일반적으로 1개)의 화학식 1.0의 화합물 및 (1) 생물 제제(예를 들면, 리툭산); (2) 생물 제제(예를 들면, 리툭산) 및 항-종양 뉴클레오사이드 유도체(예를 들면, 플루다라빈); 또는 (3) 게나센세(BCL-2에 대한 안티센스)를 투여함을 포함한다.
본 발명은 또한 다발 경화증의 치료를 필요로 하는 환자에서 다발경화증을 치료하는 방법을 제공하며, 당해 방법은 상기 환자에게 치료학적 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개, 또는 1개, 및 일반적으로 1개)의 화학식 1.0의 화합물 및 (1) 프로테오솜 억제제(예를 들면, 밀레니움(Millenium)으로부터의 PS-341); 또는 (2) 탈리도마이드(또는 관련 이미드)를 투여함을 포함한다.
본 발명은 또한 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공하며, 당해 방법은 상기 환자에게 치료학적 유효량의 (a) 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개, 또는 1개, 및 일반적으로 1개)의 화학식 1.0의 화합물 및 (b) 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개, 또는 2개, 또는 1개)의 다음 (1) 내지 (12)로 이루어진 그룹 중에서 선택된 항신생물제를 투여함을 포함한다: (1) 탁산, (2) 백금 배위 화합물, (3) 항체인 EGF 억제제, (4) 소 분자인 EGF 억제제, (5) 항체인 VEGF 억제제, (6) 소 분자인 VEGF 키나제 억제제, (7) 에스트로겐 수용체 길항제 또는 선택적인 에스트로겐 수용체 조절인자, (8) 항-종양 뉴클레오사이드 유도체, (9) 에포틸론, (10) 토포이소머라제 억제제, (11) 빈카 알칼로이드, 및 (12) αVβ3 인테그린의 억제제인 항체.
본 발명은 또한 비 소세포 폐암의 치료를 필요로 하는 환자에서 비 소세포 폐암을 치료하는 방법을 제공하며, 당해 방법은 상기 환자에게 치료학적 유효량의 (a) 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개, 또는 1개, 및 일반적으로 1개)의 화학식 1.0의 화합물 및 (b) 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개, 또는 2개, 또는 1개)의 다음 (1) 내지 (12)로 이루어진 그룹 중에서 선택된 항신생물제를 투여함을 포함한다: (1) 탁산, (2) 백금 배위 화합물, (3) 항체인 EGF 억제제, (4) 소 분자인 EGF 억제제, (5) 항체인 VEGF 억제제, (6) 소 분자인 VEGF 키나제 억제제, (7) 에스트로겐 수용체 길항제 또는 선택적인 에스트로겐 수용체 조절인자, (8) 항-종양 뉴클레오사이드 유도체, (9) 에포틸론, (10) 토포이소머라제 억제제, (11) 빈카 알칼로이드, 및 (12) αVβ3 인테그린의 억제제인 항체.
본 발명은 또한 비 소세포 폐암의 치료를 필요로 하는 환자에서 비 소세포 폐암을 치료하는 방법을 제공하며, 당해 방법은 상기 환자에게 치료학적 유효량의 (a) 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개, 또는 1개, 및 일반적으로 1개)의 화학식 1.0의 화합물 및 (b) 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개, 또는 2개, 또는 1개)의 다음 (1) 내지 (5)로 이루어진 그룹 중에서 선택된 항신생물제를 투여함을 포함한다: (1) 탁산, (2) 백금 배위 화합물, (3) 항-종양 뉴클레오사이드 유도체, (4) 토포이소머라제 억제제, 및 (5) 빈카 알칼로이드.
본 발명은 또한 비 소세포 폐암의 치료를 필요로 하는 환자에서 비 소세포 폐암을 치료하는 방법을 제공하며, 당해 방법은 상기 환자에게 치료학적 유효량의 (a) 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개, 또는 1개, 및 일반적으로 1개)의 화학식 1.0의 화합물 및 (b) 카르보플라틴, 및 (c) 파클리탁셀을 투여함을 포함한다.
본 발명은 또한 비 소세포 폐암의 치료를 필요로 하는 환자에서 비 소세포 폐암을 치료하는 방법을 제공하며, 당해 방법은 상기 환자에게 치료학적 유효량의 (a) 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개, 또는 1개, 및 일반적으로 1개)의 화학식 1.0의 화합물 및 (b) 시스플라틴, 및 (c) 겜시타빈을 투여함을 포함한다.
본 발명은 또한 비 소세포 폐암의 치료를 필요로 하는 환자에서 비 소세포 폐암을 치료하는 방법을 제공하며, 당해 방법은 상기 환자에게 치료학적 유효량의 (a) 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개, 또는 1개, 및 일반적으로 1개)의 화학식 1.0의 화합물 및 (b) 카르보플라틴, 및 (c) 겜시타빈을 투여함을 포함한다.
본 발명은 또한 비 소세포 폐암의 치료를 필요로 하는 환자에서 비 소세포 폐암을 치료하는 방법을 제공하며, 당해 방법은 상기 환자에게 치료학적 유효량의 (a) 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개, 또는 1개, 및 일반적으로 1개)의 화학식 1.0의 화합물 및 (b) 카르보플라틴, 및 (c) 도세탁셀을 투여함을 포함한다.
본 발명은 또한 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공하며, 당해 방법은 상기 환자에게 치료학적 유효량의 (a) 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개, 또는 1개, 및 일반적으로 1개)의 화학식 1.0의 화합물 및 (b)(1) 항체인 EGF 억제제, (2) 소 분자인 EGF 억제제, (3) 항체인 VEGF 억제제, (4) 소 분자인 VEGF 키나제 억제제로 이루어진 그룹 중에서 선택된 항신생물제를 투여함을 포함한다.
본 발명은 또한 두부 및 경부의 편평세포 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 두부 및 경부의 편평세포 암을 치료하는 방법을 제공하며, 당해 방법은 상기 환자에게 치료학적 유효량의 (a) 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개, 또는 1개, 및 일반적으로 1개)의 화학식 1.0의 화합물 및 (b) 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개, 또는 1개)의 (1) 탁산, 및 (2) 백금 배위 화합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된 항신생물제를 투여함을 포함한다.
본 발명은 또한 두부 및 경부의 편평세포 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 두부 및 경부의 편평세포 암을 치료하는 방법을 제공하며, 당해 방법은 상기 환자에게 치료학적 유효량의 (a) 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개, 또는 1개, 및 일반적으로 1개)의 화학식 1.0의 화합물 및 (b) 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개, 또는 1개)의 (1) 탁산, 및 (2) 백금 배위 화합물, 및 (3) 항-종양 뉴클레오사이드 유도체(예를 들면, 5-플루오로우라실)로 이루어진 그룹 중에서 선택된 항신생물제를 투여함을 포함한다.
본 발명은 또한 CML의 치료를 필요로 하는 환자에서 CML을 치료하는 방법을 제공하며, 당해 방법은 상기 환자에게 치료학적 유효량의 (a) 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개, 또는 1개, 및 일반적으로 1개)의 화학식 1.0의 화합물, (b) 글리벡, 및 (c) 인터페론(예를 들면, 인트론-A)를 투여함을 포함한다.
본 발명은 또한 CML의 치료를 필요로 하는 환자에서 CML을 치료하는 방법을 제공하며, 당해 방법은 상기 환자에게 치료학적 유효량의 (a) 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개, 또는 1개, 및 일반적으로 1개)의 화학식 1.0의 화합물, (b) 글리벡, 및 (c) 페길화된 인터페론(예를 들면, Peg-인트론 및 페가시스)를 투여함을 포함한다.
본 발명은 또한 CML의 치료를 필요로 하는 환자에서 CML을 치료하는 방법을 제공하며, 당해 방법은 상기 환자에게 치료학적 유효량의 (a) 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개, 또는 1개, 및 일반적으로 1개)의 화학식 1.0의 화합물 및 (b) 글리벡을 투여함을 포함한다.
본 발명은 또한 CMML의 치료를 필요로 하는 환자에서 CMML을 치료하는 방법을 제공하며, 당해 방법은 상기 환자에게 치료학적 유효량의 (a) 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개, 또는 1개, 및 일반적으로 1개)의 화학식 1.0의 화합물을 투여함을 포함한다.
본 발명은 또한 AML의 치료를 필요로 하는 환자에서 AML을 치료하는 방법을 제공하며, 당해 방법은 상기 환자에게 치료학적 유효량의 (a) 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개, 또는 1개, 및 일반적으로 1개)의 화학식 1.0의 화합물 및 (b) 항-종양 뉴클레오사이드 유도체[예를 들면, 사이타라빈(예를 들면, Ara-C)]를 투여함을 포함한다.
본 발명은 또한 AML의 치료를 필요로 하는 환자에서 AML을 치료하는 방법을 제공하며, 당해 치료는 상기 환자에게 치료학적 유효량의 (a) 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개, 또는 1개, 및 일반적으로 1개)의 화학식 1.0의 화합물 및 (b) 항-종양 뉴클레오사이드 유도체[예를 들면, 사이타라빈(예를 들면, Ara-C)], 및 (c) 안트라사이클린를 투여함을 포함한다.
본 발명은 또한 비-호지킨 림프종의 치료를 필요로 하는 환자에서 비-호지킨 림프종을 치료하는 방법을 제공하며, 당해 방법은 상기 환자에게 치료학적 유효량의 (a) 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개, 또는 1개, 및 일반적으로 1개)의 화학식 1.0의 화합물 및 (b) 리툭시마브(리툭산)을 투여함을 포함한다.
본 발명은 또한 비-호지킨 림프종의 치료를 필요로 하는 환자에서 비-호지킨 림프종을 치료하는 방법을 제공하며, 당해 방법은 상기 환자에게 치료학적 유효량의 (a) 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개, 또는 1개, 및 일반적으로 1개)의 화학식 1.0의 화합물 및 (b) 리툭시마브(리툭산), 및 (c) 항-종양 뉴클레오사이드 유도체[예를 들면, 플루다라빈(예를 들면, F-ara-A)]을 투여함을 포함한다.
본 발명은 또한 비-호지킨 림프종의 치료를 필요로 하는 환자에서 비-호지킨 림프종을 치료하는 방법을 제공하며, 당해 방법은 상기 환자에게 치료학적 유효량의 (a) 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개, 또는 1개, 및 일반적으로 1개)의 화학식 1.0의 화합물 및 (b) 게나센세(BCL-2에 대한 안티센스)를 투여함을 포함한다.
본 발명은 또한 다발경화증의 치료를 필요로 하는 환자에서 다발경화증을 치료하는 방법을 제공하며, 당해 방법은 상기 환자에게 치료학적 유효량의 (a) 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개, 또는 1개, 및 일반적으로 1개)의 화학식 1.0의 화합물 및 (b) 프로테오솜 억제제[예를 들면, PS-341(밀레늄)]을 투여함을 포함한다.
본 발명은 또한 다발경화증의 치료를 필요로 하는 환자에서 다발경화증을 치료하는 방법을 제공하며, 당해 방법은 상기 환자에게 치료학적 유효량의 (a) 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개, 또는 1개, 및 일반적으로 1개)의 화학식 1.0의 화합물 및 (b) 탈리도마이드 또는 관련 이미드를 투여함을 포함한다.
본 발명은 또한 다발경화증의 치료를 필요로 하는 환자에서 다발경화증을 치료하는 방법을 제공하며, 당해 방법은 상기 환자에게 치료학적 유효량의 (a) 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개, 또는 1개, 및 일반적으로 1개)의 화학식 1.0의 화합물 및 (b) 탈리도마이드를 투여함을 포함한다.
본 발명은 또한 본원에 기술한 암, 특히 위에서 기술한 것들을 치료하는 방법에 관한 것이며, 여기서, 화학식 1.0의 화합물 및 항신생물제의 투여 외에, 조사 치료요법제를 또한 치료 주기 전, 동안 또는 후에 투여한다.
본 발명은 또한 암(예를 들면, 폐암, 전립샘 암 및 골수 림프종)의 치료를 필요로 하는 환자에서 암(예를 들면, 폐암, 전립샘 암 및 골수 림프종)을 치료하는 방법을 제공하며, 당해 방법은 상기 환자에게 (1) 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개, 또는 1개, 및 일반적으로 1개)의 화학식 1.0의 화합물과 함께 (2) 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개, 또는 1개)의 항신생물제, 미세관 작용제 및/또는 조사 치료요법제를 투여함을 포함한다.
본 발명은 또한 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공하며, 당해 방법은 상기 환자에게 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개, 또는 1개, 및 일반적으로 1개)의 화학식 1.0의 화합물, 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개, 또는 1개, 및 일반적으로 1개)의 신호전달 억제제를 투여함을 포함한다.
따라서, 하나의 예(예를 들면, 비 소세포 폐암의 치료)에서: (1) 화학식 1.0의 화합물은 1일에 2회 약 약 50 mg 내지 약 200 mg, 및 다른 예에서 1일에 2회 약 75 mg 내지 약 125 mg, 및 여전히 다른 예에서, 1일에 2회 약 100 mg의 양으로 투여되고, (2) 파클리탁셀(예를 들면, Taxol®)은 1주에 1회 약 50 내지 약 100 mg/m2의 양으로, 및 다른 예에서 약 60 내지 약 80 mg/m2의 양으로 투여되고, (3) 카르보플라틴은 1주에 1회 약 2 내지 약 3의 AUC를 제공하기 위한 양으로 투여된다.
다른 예(예를 들면, 비 소세포 폐암의 치료)에서, (1) 화학식 1.0의 화합물은 1일에 2회 약 50 mg 내지 약 200 mg의 양으로, 및 다른 예에서 1일에 2회 약 75 mg 내지 약 125 mg의 양으로, 및 여전히 다른 예에서 1일에 2회 약 100 mg의 양으로 투여되고, (2) 파클리탁셀(예를 들면, Taxol®)은 1주에 1회 약 50 내지 약 100 mg/m2의 양으로, 및 다른 예에서 약 60 내지 약 80 mg/m2의 양으로 투여되고, (3) 시스플라틴은 1주에 1회 약 20 내지 약 40 mg/m2의 양으로 투여된다.
다른 예(예를 들면, 비 소 세포 폐암의 치료)에서: (1) 화학식 1.0의 화합물은 1일에 2회 약 50 mg 내지 약 200 mg의 양으로, 및 다른 예에서 1일에 2회 약 75 mg 내지 약 125 mg의 양으로, 및 여전히 다른 예에서, 1일에 2회 약 100 mg의 양으로 투여되고, (2) 도세탁셀(예를 들면, Taxotere®)은 1주에 1회 약 10 내지 약 45 mg/m2의 양으로 투여되며, (3) 카르보플라틴은 1주에 1회 약 2 내지 약 3의 AUC를 제공하기 위한 양으로 투여된다.
다른 예에서(예를 들면, 비 소 세포 폐암의 치료)에서: (1) 화학식 1.0의 화합물은 1일에 2회 약 50 mg 내지 약 200 mg의 양으로, 및 다른 예에서 1일에 2회 약 75 mg 내지 약 125 mg의 양으로, 및 여전히 다른 예에서 1일에 2회 약 100 mg의 양으로 투여되며, (2) 도세탁셀(예를 들면, Taxotere®)은 1주에 1회 약 10 내지 약 45 mg/m2의 양으로 투여되고, (3) 시스플라틴은 1주에 1회 약 20 내지 약 40 mg/m2의 양으로 투여된다.
다른 예(예를 들면, 비 소 세포 폐암의 치료)에서: (1) 화학식 1.0의 화합물은 1일에 2회 약 50 mg 내지 약 200 mg의 양으로, 및 다른 예에서 1일에 2회 약 75 mg 내지 약 125 mg의 양으로, 및 여전히 다른 예에서 1일에 2회 약 100 mg의 양으로 투여되고, (2) 파클리탁셀(예를 들면, Taxol®)은 매 3주마다 1회 약 150 내지 약 250 mg/m2의 양으로, 및 다른 예에서 약 175 내지 약 225 mg/m2의 양으로, 및 여전히 다른 예에서 175 mg/m2의 양으로 투여되며, (3) 카르보플라틴은 매 3주마다 1회 약 5 내지 약 8의 AUC, 및 다른 예에서 6의 AUC를 제공하기 위한 양으로 투여된다.
비 소 세포 폐암 치료의 다른 예에서: (1) 화학식 1.0의 화합물은 1일에 2회 100 mg의 양으로 투여되며, (2) 파클리탁셀(예를 들면, Taxol®)은 매 3주마다 1회 175 mg/m2의 양으로 투여되고, (3) 카르보플라틴은 매 3주마다 1회 6의 AUC를 제공하기 위한 양으로 투여된다.
다른 예(예를 들면, 비 소 세포 폐암의 치료)에서: (1) 화학식 1.0의 화합물은 1일에 2회 약 50 mg 내지 약 200 mg의 양으로, 다른 예에서 1일에 2회 약 75 mg 내지 약 125 mg의 양으로, 및 여전히 다른 예에서 1일에 2회 약 100 mg의 양으로 투여되고, (2) 파클리탁셀(예를 들면, Taxol®)은 매 3주마다 1회 약 150 내지 약 250 mg/m2의 양으로, 및 다른 예에서 약 175 내지 약 225 mg/m2의 양으로 투여되며, (3) 시스플라틴은 매 3주마다 1회 약 60 내지 약 100mg/m2의 양으로 투여된다.
다른 예(예를 들면, 비 소 세포 폐암의 치료)에서: (1) 화학식 1.0의 화합물은 1일에 2회 약 50 mg 내지 약 200 mg의 양으로, 및 다른 예에서 1일에 2회 약 75 mg 내지 약 125 mg의 양으로, 및 여전히 다른 예에서 1일에 2회 약 100 mg의 양으로 투여되고, (2) 도세탁셀(예를 들면, Taxotere®)은 매 3주마다 1회 약 50 내지 약 100 mg/m2의 양으로 투여되며, (3) 카르보플라틴은 매 3주마다 1회 약 5 내지 약 8의 AUC를 제공하기 위한 양으로 투여된다.
다른 예(예를 들면, 비 소 세포 폐암의 치료)에서: (1) 화학식 1.0의 화합물은 1일에 2회 약 50 mg 내지 약 200 mg의 양으로, 및 다른 예에서 1일에 2회 약 75 mg 내지 약 125 mg의 양으로, 및 여전히 다른 예에서 1일에 2회 약 100 mg의 양으로 투여되고, (2) 도세탁셀(예를 들면, Taxotere®)은 매 3주마다 1회 약 50 내지 약 100 mg/m2의 양으로 투여되며, (3) 시스플라틴은 매 3주마다 1회 약 60 내지 약 100mg/m2의 양으로 투여된다.
화학식 1.0의 화합물, 도세탁셀 및 카르보플라틴을 사용하여 비 소 세포 폐암을 치료하기 위한 다른 예에서: (1) 화학식 1.0의 화합물은 1일에 2회 약 50 mg 내지 약 200 mg의 양으로, 및 다른 예에서 1일에 2회 약 75 mg 내지 약 125 mg의 양으로, 및 여전히 다른 예에서 1일에 2회 약 100 mg의 양으로 투여되고, (2) 도세탁셀(예를 들면, Taxotere®)은 매 3주마다 1회 약 75 mg/m2의 양으로 투여되며, (3) 카르보플라틴은 매 3주마다 1회 약 6의 AUC를 제공하기 위한 양으로 투여된다.
위에서 기술된 비-소세포 폐암을 치료하는 다른 예에서, 도세탁셀(예를 들면, Taxotere®) 및 시스플라틴, 도세탁셀(예를 들면, Taxotere®) 및 카르보플라틴, 파클리탁셀 (예를 들면, Taxol®) 및 카르보플라틴, 또는 파클리탁셀(예를 들면, Taxol®) 및 시스플라틴은 같은 날에 투여된다.
다른 예(예를 들면, CML)에서: (1) 화학식 1.0의 화합물은 1일에 2회 약 100 mg 내지 약 200 mg의 양으로 투여되고, (2) 글리벡은 약 400 내지 약 800mg/일의 양으로 경구적으로 투여되며, (3) 인터페론(인트론-A)는 주당 3회 약 5 내지 약 20 밀리온 IU의 양으로 투여된다.
다른 예(예를 들면, CML)에서: (1) 화학식 1.0의 화합물은 1일에 2회 약 100 mg 내지 약 200 mg의 양으로 투여되고, (2) 글리벡은 약 400 내지 약 800 mg/일의 양으로 경구 투여되며, (3) 페길화된 인터페론(Peg-인트론 또는 페가시스)는 약 3 내지 약 6 마이크로그람/kg/일의 양으로 투여된다.
다른 예(예를 들면, 비-호지킨 림프종)에서: (1) 화학식 1.0의 화합물은 1일에 2회 약 50 mg 내지 약 200 mg의 양으로, 및 다른 예에서 1일에 2회 약 75 mg 내지 약 125 mg의 양으로, 및 여전히 다른 예에서 1일에 2회 약 100 mg의 양으로 투여되고, (2) 게나센세(BCL-2에 대한 안티센스)는 연속 정맥내 주입으로서 약 2 내지 약 5 mg/kg/일(예를 들면, 3 mg/kg/일)의 투여량으로 매 3 내지 4 주마다 5 내지 7일 동안 투여된다.
다른 예(예를 들면, 다발경화증)에서: (1) 화학식 1.0의 화합물은 1일에 2회 약 50 mg 내지 약 200 mg의 양으로, 및 다른 예에서 1일에 2회 약 75 mg 내지 약 125 mg의 양으로, 및 여전히 다른 예에서 1일에 2회 약 100 mg의 양으로 투여되고, (2) 프로테오솜 억제제(예를 들면, PS-341-밀레늄)은 연속된 2주 동안 1주당 2회 약 1.5mg/m2의 양으로 투여되고 1주간 휴식기를 갖는다.
다른 예(예를 들면, 다발골수종)에서: (1) 화학식 1.0의 화합물은 1일에 2회 약 50 mg 내지 약 200 mg의 양으로, 및 다른 예에서 1일에 2회 약 75 mg 내지 약 125 mg의 양으로, 및 여전히 다른 예에서 1일에 2회 약 100 mg의 양으로 투여되고, (2) 탈리도마이드(또는 관련 이미드)는 약 200 내지 약 800 mg/일의 양으로 경구 투여되며 재발 또는 독성이 있을 때까지 지속적으로 투여한다.
본 발명의 암을 치료하는 방법의 하나의 양태에서, 화학요법제는 파클리탁셀, 도세탁셀, 카르보플라틴, 시스플라틴, 겜시타빈, 타목시펜, 헤르셉틴, 세툭시마브, 타르세바, 이레싸, 베바시주마브, 나벨빈, IMC-1C11, SU5416 및 SU6688로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
본 발명의 암을 치료하는 방법의 다른 양태에서, 화학요법제는 파클리탁셀, 도세탁셀, 카르보플라틴, 시스플라틴, 나벨빈, 겜시타빈 및 헤르셉틴으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
따라서, 본 발명의 하나의 양태는 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료학적 유효량의 화학식 1.0의 화합물, 탁산, 및 백금 배위 화합물을 투여함을 포함하여, 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료학적 유효량의 화학식 1.0의 화합물, 탁산, 및 백금 배위 화합물을 투여함을 포함하여, 암을 치료하는 방법에 관한 것이며, 여기서, 상기 화학식 1.0의 화합물은 매일 투여되고, 상기 탁산은 주기당 1주에 1회 투여되며, 상기 백금 배위 화합물은 주기당 1주에 1회 투여된다. 다른 양태에서, 치료는 주기당 1 내지 4주 동안이다.
본 발명의 다른 양태는 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료학적 유효량의 화학식 1.0의 화합물, 탁산, 및 백금 배위 화합물을 투여함을 포함하여, 암을 치료하는 방법에 관한 것이며, 여기서, 상기 화학식 1.0의 화합물은 매일 투여되고, 상기 탁산은 주기당 매 3주마다 1회 투여되며, 상기 백금 배위 화합물은 주기당 매 3주마다 1회 투여된다. 다른 양태에서, 치료는 주기당 1 내지 3주 동안이다.
본 발명의 다른 양태는 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료학적 유효량의 화학식 1.0의 화합물, 파클리탁셀, 및 카르보플라틴을 투여함을 포함하여, 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 다른 양태에서, 상기 화학식 1.0의 화합물은 매일 투여되고, 상기 파클리탁셀은 주기당 1주에 1회 투여되며, 상기 카르보플라틴은 주기당 1주에 1회 투여된다. 다른 양태에서, 치료는 주기당 1 내지 4주 동안이다.
본 발명의 다른 양태는 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료학적 유효량의 화학식 1.0의 화합물, 파클리탁셀, 및 카르보플라틴을 투여함을 포함하여, 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 다른 양태에서, 상기 화학식 1.0의 화합물은 매일 투여되고, 상기 파클리탁셀은 주기당 매 3주마다 1회 투여되며, 상기 카르보플라틴은 주기당 매 3주마다 1회 투여된다. 다른 양태에서, 치료는 주기당 1 내지 3주 동안이다.
본 발명의 다른 양태는 비 소세포 폐암의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료학적 유효량의 화학식 1.0의 화합물을 매일 투여하고, 치료학적 유효량의 카르보플라틴을 주기당 1주에 1회 투여하며, 치료학적 유효량의 파클리탁셀을 주기당 1주에 1회 투여함을 포함하여, 비 소세포 폐암을 치료하는 방법에 관한 것이며, 여기서, 당해 치료는 주기당 1 내지 4주 동안 제공된다. 다른 양태에서, 상기 화학식 1.0의 화합물은 1일당 2회 투여된다. 다른 양태에서, 상기 카르보플라틴 및 상기 파클리탁셀은 같은 날 투여되고, 다른 양태에서 상기 카르보플라틴 및 상기 파클리탁셀은 연속 투여되며, 다른 양태에서, 상기 카르보플라틴은 상기 파클리탁셀 후에 투여된다.
본 발명의 다른 양태는 비 소세포 폐암의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료학적 유효량의 화학식 1.0의 화합물을 매일 투여하고, 치료학적 유효량의 카르보플라틴을 주기당 매 3주마다 1회 투여하며, 치료학적 유효량의 파클리탁셀을 주기당 매 3주마다 1회 투여함을 포함하여, 비 소세포 폐암을 치료하는 방법에 관한 것이며, 여기서, 당해 치료는 1 내지 3주 동안 제공된다. 다른 양태에서, 상기 화학식 1.0의 화합물은 1일당 2회 투여된다. 다른 양태에서, 상기 카르보플라틴 및 상기 파클리탁셀은 같은 날 투여되고, 다른 양태에서 상기 카르보플라틴 및 상기 파클리탁셀은 연속 투여되며, 다른 양태에서, 상기 카르보플라틴은 상기 파클리탁셀 후에 투여된다.
본 발명의 다른 양태는 비 소세포 폐암의 치료를 필요로 하는 환자에게 약 50 내지 약 200mg의 화학식 1.0의 화합물을 1일 2회 투여하고, 카르보플라틴을 주기당 1주에 1회 약 2 내지 약 8(및 다른 양태에서 약 2 내지 약 3)의 AUC를 제공하기 위한 양으로 투여하며, 파클리탁셀을 주기당 1주에 1회 약 60 내지 약 300mg/m2(및 다른 양태에서 약 50 내지 100mg/m2 및 여전히 다른 양태에서 약 60 내지 약 80mg/m2)으로 투여함을 포함하여, 비 소세포 폐암을 치료하는 방법에 관한 것이며, 여기서, 당해 치료는 주기당 1 내지 4주 동안 제공된다. 다른 양태에서, 상기 화학식 1.0의 화합물은 약 75 내지 약 125mg의 양으로 1일당 2회 투여되고, 다른 양태에서 약 100mg의 양으로 1일에 2회 투여된다. 다른 양태에서, 상기 카르보플라틴 및 상기 파클리탁셀은 같은 날 투여되고, 다른 양태에서 상기 카르보플라틴 및 상기 파클리탁셀은 연속 투여되며, 다른 양태에서, 상기 카르보플라틴은 상기 파클리탁셀 후에 투여된다.
본 발명의 다른 양태는 비 소세포 폐암의 치료를 필요로 하는 환자에게 약 50 내지 약 200mg의 화학식 1.0의 화합물을 1일 2회 투여하고, 카르보플라틴을 주기당 매 3주마다 1회 약 2 내지 약 8(및 다른 양태에서 약 5 내지 약 8, 및 다른 양태에서 6)의 AUC를 제공하기 위한 양으로 투여하며, 파클리탁셀을 주기당 매 3주마다 1회 약 150 내지 약 250mg/m2(및 다른 양태에서 약 175 내지 약 225mg/m2, 및 다른 양태에서 175mg/m2)으로 투여함을 포함하여, 비 소세포 폐암을 치료하는 방법에 관한 것이며, 여기서, 당해 치료는 1 내지 3주 동안 제공된다. 다른 양태에서, 상기 화학식 1.0의 화합물은 약 75 내지 약 125mg의 양으로 1일 2회 투여되고, 다른 양태에서 약 100mg의 양으로 1일에 2회 투여된다. 다른 양태에서, 상기 카르보플라틴 및 상기 파클리탁셀은 연속 투여되고, 다른 양태에서 상기 카르보플라틴은 상기 파클리탁셀 후에 투여된다.
본 발명의 다른 양태는 파클리탁셀 및 카르보플라틴 대신에 방법들에서 함께 사용된 탁산 및 백금 배위(coordinator) 화합물이: (1) 도세탁셀(Taxotere®) 및 시스플라틴; (2) 파클리탁셀 및 시스플라틴; 및 (3) 도세탁셀 및 카르보플라틴인 것을 제외하고는 상기 양태들(예를 들면, 당해 양태들은 탁산 및 백금 배위 화합물을 사용하여 암 및 비 소세포 폐암을 치료하는 것에 관한 것이다)에서 기술한 바와 같이 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법의 다른 양태에서, 시스플라틴은 약 30 내지 약 100mg/m2의 양으로 사용된다. 본 발명의 방법의 다른 양태에서, 도세탁셀은 약 30 내지 약 100mg/m2의 양으로 사용된다.
본 발명의 다른 양태는 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료학적 유효량의 화학식 1.0의 화합물, 탁산, 및 항체인 EGF 억제제를 투여함을 포함하여, 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 다른 양태에서, 사용된 탁산은 파클리탁셀이고 EGF 억제제는 HER2 항체(하나의 양태에서 헤르셉틴) 또는 세툭시마브이며, 다른 양태에서 헤르셉틴이 사용된다. 치료 기간, 및 상기 화학식 1.0의 화합물 및 탁산의 양 및 투여는 상기 양태들에서 기술한 바와 같다. 항체인 EGF 억제제는 주기당 1주에 1회 투여되며, 다른 양태에서 탁산과 같은 날 투여되며, 다른 양태에서 탁산과 연속적으로 투여된다. 예를 들면, 헤르셉틴은 약 3 내지 약 5mg/m2(다른 양태에서 약 4mg/m2)으로 투여된 후, 치료 주기의 나머지 기간 동안(일반적으로 주기는 1 내지 4주이다) 주기당 1주에 1회 약 2mg/m2의 유지 투여량(maintenance dose)으로 투여된다. 하나의 양태에서, 치료된 암은 유방암이다.
본 발명의 다른 양태는 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료학적 유효량의 (1) 화학식 1.0의 화합물, (2) 탁산, 및 (3) (a) 소 분자인 EGF 억제제, (b) 항체인 VEGF 억제제, 및 (c) 소 분자인 VEGF 키나제 억제제로 이루어진 그룹 중에서 선택된 항신생물제를 투여함을 포함하여, 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 다른 양태에서, 탁산 파클리탁셀 또는 도세탁셀이 사용된다. 다른 양태에서 항신생물제는 타르세바, 이레싸, 베바시주마브, SU5416, SU6688 및 BAY 43-9006으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다. 치료 기간, 상기 화학식 1.0의 화합물 및 탁산의 양 및 투여는 상기 양태들에서 기술한 바와 같다. 항체인 VEGF 키나제 억제제는 주기당 1주에 1회 제공된다. 소 분자들인 EGF 및 VEGF 억제제는 일반적으로 주기당 매일 제공된다. 다른 양태에서, 항체인 VEGF 억제제는 탁산과 같은 날 제공되며, 다른 양태에서 탁산과 연속 투여된다. 다른 양태에서, 소 분자인 EGF 억제제 또는 소 분자인 VEGF 억제제가 탁산과 같은 날 투여되는 경우, 투여는 탁산과 동시에 투여된다. EGF 또는 VEGF 키나제 억제제는 일반적으로 약 10 내지 약 500 mg/m2의 양으로 투여된다.
다른 양태에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료학적 유효량의 화학식 1.0의 화합물, 항-종양 뉴클레오사이드 유도체, 및 백금 배위 화합물을 투여함을 포함하여, 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료학적 유효량의 화학식 1.0의 화합물, 항-종양 뉴클레오사이드 유도체, 및 백금 배위 화합물을 투여함을 포함하여, 암을 치료하는 방법에 관한 것이며, 여기서, 상기 화학식 1.0의 화합물 매일 투여되고, 상기 항-종양 뉴클레오사이드 유도체는 주기당 1주 1회 투여되며, 상기 백금 배위 화합물은 주기당 1주 1회 투여된다. 비록 치료가 주기당 1 내지 4주일 수 있다고 해도, 하나의 양태에서, 치료는 주기당 1 내지 7주 동안이다.
본 발명의 다른 양태는 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료학적 유효량의 화학식 1.0의 화합물, 항-종양 뉴클레오사이드 유도체, 및 백금 배위 화합물을 투여함을 포함하여, 암을 치료하는 방법에 관한 것이며, 여기서, 상기 화학식 1.0의 화합물은 매일 투여되고, 상기 항-종양 뉴클레오사이드 유도체는 주기당 1주 1회 투여되며, 상기 백금 배위 화합물은 주기당 매 3주마다 1회 투여된다. 비록 치료가 주기당 1 내지 4주 동안일 수 있다고 해도, 하나의 양태에서, 치료는 주기당 1 내지 7주 동안이다.
본 발명의 다른 양태는 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료학적 유효량의 화학식 1.0의 화합물, 겜시타빈, 및 시스플라틴을 투여함을 포함하여, 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 다른 양태에서, 상기 화학식 1.0의 화합물은 매일 투여되고, 상기 겜시타빈은 주기당 1주 1회 투여되며, 상기 시스플라틴은 주기당 1주 1회 투여된다. 하나의 양태에서, 치료는 주기당 1 내지 7주 동안이다.
본 발명의 다른 양태는 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료학적 유효량의 화학식 1.0의 화합물, 겜시타빈, 및 시스플라틴을 투여함을 포함하여, 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 다른 양태에서, 상기 화학식 1.0의 화합물은 매일 투여되고, 상기 겜시타빈은 주기당 1주 1회 투여되며, 상기 시스플라틴은 주기당 매 3주마다 1회 투여된다. 다른 양태에서, 치료는 1 내지 7주 동안이다.
본 발명의 다른 양태는 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료학적 유효량의 화학식 1.0의 화합물, 겜시타빈, 및 카르보플라틴을 투여함을 포함하여, 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 다른 양태에서 상기 화학식 1.0의 화합물은 매일 투여되고, 상기 겜시타빈은 주기당 1주 1회 투여되며, 상기 카르보플라틴은 주기당 1주 1회 투여된다. 다른 양태에서, 치료는 주기당 1 내지 7주 동안이다.
본 발명의 다른 양태는 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료학적 유효량의 화학식 1.0의 화합물, 겜시타빈, 및 카르보플라틴을 투여함을 포함하여, 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 다른 양태에서 상기 화학식 1.0의 화합물은 매일 투여되고, 상기 겜시타빈은 주기당 1주 1회 투여되며, 상기 카르보플라틴은 주기당 매 3주마다 1회 투여된다. 다른 양태에서, 치료는 주기당 1 내지 7주 동안이다.
겜시타빈을 사용하는 상기 양태에서, 화학식 1.0의 화합물 및 백금 배위 화합물은 탁산을 사용하는 양태에 대해 위에서 기술한 바와 같이 투여된다. 겜시타빈은 약 500 내지 약 1250 mg/m2의 양으로 투여된다. 하나의 양태에서, 겜시타빈은 백금 배위 화합물과 같은 날 투여되고, 다른 양태에서, 백금 배위 화합물과 연속 투여되며, 다른 양태에서, 겜시타빈은 백금 배위 화합물 후에 투여된다.
본 발명의 다른 양태는 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 위에서 기술한 바와 같은, 화학식 1.0의 화합물 및 (1) 항체인 EGF 억제제, (2) 소 분자인 EGF 억제제, (3) 항체인 VEGF 억제제, 및 (4) 소 분자인 VEGF 키나제 억제제를 투여함을 포함하여, 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 당해 치료는 주기당 1 내지 7주 동안이고, 일반적으로 주기당 1 내지 4주 동안이다. 화학식 1.0의 화합물은 본 발명의 다른 양태에 대해 위에서 기술한 바와 동일한 방식으로 투여된다. 소 분자 항신생물제는 일반적으로 매일 투여되고 항체 항신생물제는 일반적으로 주기당 1주 1회 투여된다. 하나의 양태에서, 항신생물제는 헤르셉틴, 세툭시마브, 타르세바, 이레싸, 베바시주마브, IMC-1C11, SU5416, SU6688 및 BAY 43-9006으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
백금 배위 화합물 및 하나 이상의 다른 항신생물제가 사용되고 이들 약물들이 연속 투여되는 본 발명의 양태에서, 백금 배위 화합물은 일반적으로 다른 항신생물제가 투여된 후에 투여된다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 조사를 환자에게 투여하고 화학식 1.0의 화합물 및 항신생물제를 위에서 기술한 양태에서 투여함을 포함한다. 조사는 당해 분야의 숙련가에게 잘 공지된 기술 및 프로토콜에 따라 투여된다.
본 발명의 다른 양태는 적어도 2개의 상이한 화학요법제 및 정맥 투여용의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 바람직하게는 약제학적으로 허용되는 담체는 등장성 염수 용액(0.9% NaCl) 또는 덱스트로즈 용액(예를 들면, 5% 덱스트로즈)이다.
본 발명의 다른 양태는 화학식 1.0의 화합물 및 적어도 2개의 상이한 항신생물제 및 정맥 투여용의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 바람직하게는 약제학적으로 허용되는 담체는 등장성 염수 용액(0.9% NaCl) 또는 덱스트로즈 용액(예를 들면, 5% 덱스트로즈)이다.
본 발명의 다른 양태는 화학식 1.0의 화합물 및 하나 이상의 항신생물제 및 정맥내 투여용의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 바람직하게는 약제학적으로 허용되는 담체는 등장성 염수 용액(0.9% NaCl) 또는 덱스트로즈 용액(예를 들면, 5% 덱스트로즈)이다.
본 발명의 다른 양태는 하나 이상(예를 들면, 1개)의 화학식 1.0의 화합물 및 유방암 치료용 약물의 조합의 용도에 관한 것이며, 따라서, 본 발명은 유방 암 치료용 조합 치료요법에 관한 것이다. 당해 분야의 숙련가들은, 화학식 1.0의 화합물 및 약물이 일반적으로 개개의 약제학적 조성물로 투여됨을 인지할 것이다. 하나 이상의 약물을 포함하는 약제학적 조성물의 용도는 본 발명의 영역내에 있다.
따라서, 본 발명의 다른 양태는 유방 암(예를 들면, 폐경기후 및 폐경기전 유방 암, 예를 들면, 호르몬-의존성 유방 암)의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료학적 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1개)의 화학식 1.0의 화합물 및 치료학적 유효량의 (a) 아로마타제 억제제, (b) 항에스트로겐, 및 (c) LHRH 유사체로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 항호르몬제를 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 유방 암(예를 들면, 폐경기후 및 폐경기전 유방 암, 예를 들면, 호르몬-의존성 유방 암)을 치료하는 방법에 관한 것이며; 상기 치료는 하나 이상의 화학요법제를 투여함을 임의로 포함한다.
화학식 1.0의 화합물은 바람직하게는 경구 투여되며, 하나의 양태에서, 캅셀제 형태로 투여된다.
아로마타제 억제제의 예는 아나스트라졸(예를 들면, 아리미덱스), 레트로졸(예를 들면, 페마라), 엑세메스탄(아로마신), 파드로졸 및 포르메스탄(예를 들면, 렌타론)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
항에스트로겐의 예는 타목시펜(예를 들면, 놀바덱스), 풀베스트란트(예를 들면, 파슬로덱스), 랄록시펜(예를 들면, 에비스타), 및 아콜비펜을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
LHRH 유사체의 예는 고세렐린(예를 들면, 졸라덱스) 및 류프롤라이드(예를 들면, 류프롤라이드 아세테이트, 예를 들면, 류프론 또는 류프론 데포트)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
화학요법제의 예는 트라스투주마브(예를 들면, 헤르셉틴), 게피티니브(예를 들면, 이레싸), 에를로티니브(예를 들면, 에를로티니브 HCl, 예를 들면, 타르세바), 베바시주마브(예를 들면, 아바스틴), 세툭시마브(예를 들면, 에르비툭스), 및 보르테조미브(예를 들면, 벨케이드)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
바람직하게는, 하나 이상의 항호르몬제가 사용되는 경우, 각각의 제제는 상이한 범주의 제제로부터 선택된다. 예를 들면, 하나의 제제는 아로마타제 억제제 (예를 들면, 아나스트로졸, 레트로졸, 또는 엑세메스탄)이고 하나의 제제는 항에스트로겐(예를 들면, 타목시펜 또는 풀베스트란트)이다.
본 발명의 다른 양태는 유방 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 유방암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이며, 여기서, 당해 치료는 치료학적 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1개)의 화학식 1.0의 화합물 및 (a) 아로마타제 억제제, (b) 항에스트로겐, 및 (c) LHRH 유사체로 이루어진 그룹 중에서 선택된 항호르몬제를 투여하고; 유효량의 하나 이상의 화학요법제를 투여함을 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 유방 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 유방 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이며, 당해 치료는 치료학적 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1개)의 화학식 1.0의 화합물 및 (a) 아로마타제 억제제, (b) 항에스트로겐, 및 (c) LHRH 유사체로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 항호르몬제를 투여함 을 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 유방 암의 치료를 필요로 하는 환자에서에서 유방 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이며, 여기서, 당해 치료는 치료학적 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1개)의 화학식 1.0의 화합물 및 (a) 아로마타제 억제제, 및 (b) 항에스트로겐으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 항호르몬제를 투여함 을 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 유방 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 유방 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이며, 여기서, 당해 치료는 치료학적 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1개)의 화학식 1.0의 화합물, (a) 아로마타제 억제제 및 (b) 항에스트로겐로 이루어진 그룹 중에서 선택된 항호르몬제; 및 하나 이상의 화학요법제를 투여함을 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 유방 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 유방 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이며, 여기서, 당해 치료는 치료학적 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1개)의 화학식 1.0의 화합물 및 하나 이상의 아로마타제 억제제를 투여함을 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 유방 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 유방 암을 치료하는 방법에 관한 것이며, 여기서, 당해 치료는 치료학적 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1개)의 화학식 1.0의 화합물, 하나 이상의 아로마타제 억제제, 및 하나 이상의 화학요법제를 투여함을 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 유방 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 유방 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이며, 여기서, 당해 치료는 치료학적 유효량의 (1) 하나 이상(예를 들면, 1개)의 화학식 1.0의 화합물; 및 (2) (a) 아나스트로졸, 레트로졸, 엑세메스탄, 파드로졸 및 포르메스탄으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 아로마타제 억제제, (b) 타목시펜, 풀베스트란트, 랄록시펜, 및 아콜비펜으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 항에스트로겐, 및 (c) 고세렐린 및 류프롤라이드로 이루어진 그룹 중에서 선택된 LHRH 유사체로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 항호르몬제를 투여하고; 유효량의 하나 이상의 트라스투주마브, 게피티니브, 에를로티니브, 베바시주마브, 세툭시마브, 및 보르테조미브로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 항호르몬제를 투여함 을 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 유방 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 유방 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이며, 여기서, 당해 치료는 치료학적 유효량의 (1) 하나 이상(예를 들면, 1개)의 화학식 1.0의 화합물; 및 (2) (a) 아나스트로졸, 레트로졸, 엑세메스탄, 파드로졸 및 포르메스탄으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 아로마타제 억제제, (b) 타목시펜, 풀베스트란트, 랄록시펜, 및 아콜비펜으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 항에스트로겐, 및 (c) 고세렐린 및 류프롤라이드로 이루어진 그룹 중에서 선택된 LHRH 유사체로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 항호르몬제를 투여함을 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 유방 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 유방 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이며, 여기서, 당해 치료는 치료학적 유효량의: (1) 하나 이상(예를 들면, 1개)의 화학식 1.0의 화합물; 및 (2) (a) 아나스트로졸, 레트로졸, 엑세메스탄, 파드로졸 및 포르메스탄으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 아로마타제 억제제, 및 (b) 타목시펜, 풀베스트란트, 랄록시펜, 및 아콜비펜으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 항에스트로겐으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 항호르몬제를 투여함 을 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 유방 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 유방 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이며, 여기서, 당해 치료는 치료학적 유효량의: (1) 하나 이상(예를 들면, 1개)의 화학식 1.0의 화합물; 및 (2) (a) 아나스트로졸, 레트로졸, 엑세메스탄, 파드로졸 및 포르메스탄으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 아로마타제 억제제, (b) 타목시펜, 풀베스트란트, 랄록시펜, 및 아콜비펜으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 항에스트로겐으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 항호르몬제를 투여하고; 트라스투주마브, 게피티니브, 에를로티니브, 베바시주마브, 세툭시마브, 및 보르테조미브로 이루어진 그룹 중에서 선택된 유효량의 하나 이상의 화학요법제를 투여함을 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 유방 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 유방 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이며, 여기서, 당해 치료는 치료학적 유효량의: (1) 하나 이상(예를 들면, 1개)의 화학식 1.0의 화합물; 및 (2) 아나스트로졸, 레트로졸, 엑세메스탄, 파드로졸 및 포르메스탄으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 아로마타제 억제제를 투여함을 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 유방 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 유방 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이며, 여기서, 당해 치료는 치료학적 유효량의: (1) 하나 이상(예를 들면, 1개)의 화학식 1.0의 화합물; (2) 아나스트로졸, 레트로졸, 엑세메스탄, 파드로졸 및 포르메스탄으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 아로마타제 억제제를 투여하고; (3) 트라스투주마브, 게피티니브, 에를로티니브, 베바시주마브, 세툭시마브, 및 보르테조미브로 이루어진 그룹 중에서 선택된 유효량의 하나 이상의 화학요법제를 투여함을 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 유방 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 유방 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이며, 여기서, 당해 치료는 치료학적 유효량의 (1) 하나 이상(예를 들면, 1개)의 화학식 1.0의 화합물; (2) 하나 이상의 아로마타제 억제제; 및 (3) 하나 이상의 LHRH 유사체를 투여함을 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 유방 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 유방 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이며, 여기서, 당해 치료는 치료학적 유효량의 (1)하나 이상(예를 들면, 1개)의 화학식 1.0의 화합물; (2) 하나 이상의 항에스트로겐 및 (3) 하나 이상의 LHRH 유사체를 투여함을 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 유방 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 유방 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이며, 여기서, 당해 치료는 치료학적 유효량의 (1) 하나 이상(예를 들면, 1개)의 화학식 1.0의 화합물; (2) 아나스트로졸, 레트로졸, 엑세메스탄, 파드로졸 및 포르메스탄으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 아로마타제 억제제 및 (3) 고세렐린 및 류프롤라이드로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 LHRH 유사체를 투여함을 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 유방 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 유방 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이며, 여기서, 당해 치료는 치료학적 유효량의 (1) 하나 이상(예를 들면, 1개)의 화학식 1.0의 화합물; (2) 타목시펜, 풀베스트란트, 랄록시펜, 및 아콜비펜으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 항에스트로겐; 및 (3) 고세렐린 및 류프롤라이드로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 LHRH 유사체를 투여함을 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 유방 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 유방 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이며, 여기서, 당해 치료는 치료학적 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1개)의 화학식 1.0의 화합물 및 아나스트로졸을 투여함을 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 유방 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 유방 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이며, 여기서, 당해 치료는 치료학적 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1개)의 화학식 1.0의 화합물 및 레트라졸을 투여함을 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 유방 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 유방 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이며, 당해 치료는 치료학적 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1개)의 화학식 1.0의 화합물 및 엑세메스탄을 투여함을 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 유방 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 유방 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이며, 여기서, 당해 치료는 치료학적 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1개)의 화학식 1.0의 화합물 및 파드로졸을 투여함을 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 유방 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 유방 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이며, 여기서, 당해 치료는 치료학적 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1개)의 화학식 1.0의 화합물 및 포르메스탄을 투여함을 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 유방 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 유방 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이며, 여기서, 당해 치료는 치료학적 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1개)의 화학식 1.0의 화합물 및 타목시펜을 투여함을 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 유방 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 유방 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이며, 여기서, 당해 치료는 치료학적 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1개)의 화학식 1.0의 화합물 풀베스트란트를 투여함을 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 유방 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 유방 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이며, 여기서, 당해 치료는 치료학적 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1개)의 화학식 1.0의 화합물 및 랄록시펜을 투여함을 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 유방 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 유방 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이며, 여기서, 당해 치료는 치료학적 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1개)의 화학식 1.0의 화합물 및 아콜비펜을 투여함을 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 유방 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 유방 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이며, 여기서, 당해 치료는 치료학적 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1개)의 화학식 1.0의 화합물 및 고세렐린을 투여함을 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 유방 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 유방 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이며, 여기서, 당해 치료는 치료학적 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1개)의 화학식 1.0의 화합물 및 류프롤라이드를 투여함을 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 유방 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 유방 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이며, 여기서, 당해 치료는 치료학적 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1개)의 화학식 1.0의 화합물, 아나스트로졸, 및 타목시펜, 풀베스트란트, 랄록시펜, 및 아콜비펜으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 항에스트로겐을 투여함을 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 유방 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 유방 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이며, 여기서, 당해 치료는 치료학적 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1개)의 화학식 1.0의 화합물, 레트로졸, 및 타목시펜, 풀베스트란트, 랄록시펜, 및 아콜비펜으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 항에스트로겐을 투여함을 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 유방 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 유방 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이며, 여기서, 당해 치료는 치료학적 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1개)의 화학식 1.0의 화합물, 엑세메스탄, 및 타목시펜, 풀베스트란트, 랄록시펜, 및 아콜비펜으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 항에스트로겐을 투여함을 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 유방 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 유방 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이며, 여기서, 당해 치료는 치료학적 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1개)의 화학식 1.0의 화합물, 파드로졸, 및 타목시펜, 풀베스트란트, 랄록시펜, 및 아콜비펜으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 항에스트로겐을 투여함을 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 유방 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 유방 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이며, 여기서, 당해 치료는 치료학적 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1개)의 화학식 1.0의 화합물, 포르메스탄, 및 타목시펜, 풀베스트란트, 랄록시펜, 및 아콜비펜으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 항에스트로겐을 투여함을 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 유방 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 유방 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이며, 여기서, 당해 치료는 치료학적 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1개)의 화학식 1.0의 화합물, 아나스트로졸, 및 타목시펜을 투여함을 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 유방 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 유방 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이며, 여기서, 당해 치료는 치료학적 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1개)의 화학식 1.0의 화합물, 레트로졸, 및 타목시펜을 투여함을 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 유방 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 유방 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이며, 여기서, 당해 치료는 치료학적 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1개)의 화학식 1.0의 화합물, 엑세메스탄, 및 타목시펜을 투여함을 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 유방 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 유방 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이며, 당해 치료는 치료학적 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1개)의 화학식 1.0의 화합물, 파드로졸, 및 타목시펜을 투여함을 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 유방 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 유방 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이며, 여기서, 당해 치료는 치료학적 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1개)의 화학식 1.0의 화합물, 포르메스탄, 및 타목시펜을 투여함을 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 유방 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 유방 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이며, 여기서, 당해 치료는 치료학적 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1개)의 화학식 1.0의 화합물, 아나스트로졸, 및 풀베스트란트를 투여함을 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 유방 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 유방 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이며, 여기서, 당해 치료는 치료학적 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1개)의 화학식 1.0의 화합물, 레트로졸, 및 풀베스트란트를 투여함을 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 유방 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 유방 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이며, 여기서, 당해 치료는 치료학적 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1개)의 화학식 1.0의 화합물, 엑세메스탄, 및 풀베스트란트를 투여함을 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 유방 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 유방 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이며, 여기서, 당해 치료는 치료학적 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1개)의 화학식 1.0의 화합물, 파드로졸, 및 풀베스트란트를 투여함을 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 유방 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 유방 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이며, 여기서, 당해 치료는 치료학적 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1개)의 화학식 1.0의 화합물, 포르메스탄 및 풀베스트란트를 투여함을 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 유방 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 유방 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이며, 여기서, 당해 치료는 치료학적 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1개)의 화학식 1.0의 화합물, 아나스트로졸, 및 트라스투주마브, 게피티니브, 에를로티니브, 베바시주마브, 세툭시마브 및 보르테조미브로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화학요법제를 투여함을 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 유방 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 유방 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이며, 여기서, 당해 치료는 치료학적 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1개)의 화학식 1.0의 화합물, 레트로졸, 및 트라스투주마브, 게피티니브, 에를로티니브, 베바시주마브, 세툭시마브 및 보르테조미브로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화학요법제를 투여함을 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 유방 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 유방 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이며, 여기서, 당해 치료는 치료학적 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1개)의 화학식 1.0의 화합물, 엑세메스탄, 및 트라스투주마브, 게피티니브, 에를로티니브, 베바시주마브, 세툭시마브 및 보르테조미브로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화학요법제를 투여함을 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 유방 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 유방 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이며, 여기서, 당해 치료는 치료학적 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1개)의 화학식 1.0의 화합물, 파드로졸, 및 트라스투주마브, 게피티니브, 에를로티니브, 베바시주마브, 세툭시마브 및 보르테조미브로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화학요법제를 투여함을 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 유방 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 유방 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이며, 여기서, 당해 치료는 치료학적 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1개)의 화학식 1.0의 화합물, 포르메스탄, 및 트라스투주마브, 게피티니브, 에를로티니브, 베바시주마브, 세툭시마브 및 보르테조미브로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화학요법제를 투여함을 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 유방 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 유방 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이며, 여기서, 당해 치료는 치료학적 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1개)의 화학식 1.0의 화합물, 타목시펜, 및 트라스투주마브, 게피티니브, 에를로티니브, 베바시주마브, 세툭시마브 및 보르테조미브로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화학요법제를 투여함을 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 유방 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 유방 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이며, 여기서, 당해 치료는 치료학적 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1개)의 화학식 1.0의 화합물, 풀베스트란트, 및 트라스투주마브, 게피티니브, 에를로티니브, 베바시주마브, 세툭시마브 및 보르테조미브로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화학요법제를 투여함을 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 유방 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 유방 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이며, 여기서, 당해 치료는 치료학적 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1개)의 화학식 1.0의 화합물, 랄록시펜, 및 트라스투주마브, 게피티니브, 에를로티니브, 베바시주마브, 세툭시마브 및 보르테조미브로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화학요법제를 투여함을 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 유방 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 유방 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이며, 여기서, 당해 치료는 치료학적 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1개)의 화학식 1.0의 화합물, 아콜비펜, 및 트라스투주마브, 게피티니브, 에를로티니브, 베바시주마브, 세툭시마브 및 보르테조미브로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화학요법제를 투여함을 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 유방 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 유방 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이며, 여기서, 당해 치료는 치료학적 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1개)의 화학식 1.0의 화합물, 고세렐린, 및 트라스투주마브, 게피티니브, 에를로티니브, 베바시주마브, 세툭시마브 및 보르테조미브로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화학요법제를 투여함을 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 유방 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 유방 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이며, 여기서, 당해 치료는 치료학적 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1개)의 화학식 1.0의 화합물, 류프롤레인, 및 트라스투주마브, 게피티니브, 에를로티니브, 베바시주마브, 세툭시마브 및 보르테조미브로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화학요법제를 투여함을 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 유방 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 유방 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이며, 여기서, 당해 치료는 치료학적 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1개)의 화학식 1.0의 화합물; 아나스트로졸; 타목시펜, 풀베스트란트, 랄록시펜, 및 아콜비펜으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 항에스트로겐; 및 트라스투주마브, 게피티니브, 에를로티니브, 베바시주마브, 세툭시마브 및 보르테조미브로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화학요법제를 투여함을 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 유방 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 유방 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이며, 여기서, 당해 치료는 치료학적 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1개)의 화학식 1.0의 화합물; 레트로졸; 타목시펜, 풀베스트란트, 랄록시펜 및 아콜비펜으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 항에스트로겐; 및 트라스투주마브, 게피티니브, 에를로티니브, 베바시주마브, 세툭시마브 및 보르테조미브로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화학요법제를 투여함을 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 유방 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 유방 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이며, 여기서, 당해 치료는 치료학적 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1개)의 화학식 1.0의 화합물; 엑세메스탄, 타목시펜, 풀베스트란트, 랄록시펜 및 아콜비펜으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 항에스트로겐; 및 트라스투주마브, 게피티니브, 에를로티니브, 베바시주마브, 세툭시마브 및 보르테조미브로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화학요법제를 투여함을 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 유방 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 유방 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이며, 여기서, 당해 치료는 치료학적 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1개)의 화학식 1.0의 화합물; 파드로졸; 타목시펜, 풀베스트란트, 랄록시펜 및 아콜비펜으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 항에스트로겐; 및 트라스투주마브, 게피티니브, 에를로티니브, 베바시주마브, 세툭시마브 및 보르테조미브로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화학요법제를 투여함을 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 유방 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 유방 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이며, 여기서, 당해 치료는 치료학적 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1개)의 화학식 1.0의 화합물; 포르메스탄; 타목시펜, 풀베스트란트, 랄록시펜 및 아콜비펜으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 항에스트로겐; 및 트라스투주마브, 게피티니브, 에를로티니브, 베바시주마브, 세툭시마브 및 보르테조미브로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화학요법제를 투여함을 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 유방 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 유방 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이며, 여기서, 당해 치료는 치료학적 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1개)의 화학식 1.0의 화합물, 아나스트로졸, 타목시펜, 및 트라스투주마브, 게피티니브, 에를로티니브, 베바시주마브, 세툭시마브 및 보르테조미브로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화학요법제를 투여함을 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 유방 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 유방 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이며, 여기서, 당해 치료는 치료학적 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1개)의 화학식 1.0의 화합물, 레트로졸, 타목시펜, 및 트라스투주마브, 게피티니브, 에를로티니브, 베바시주마브, 세툭시마브 및 보르테조미브로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화학요법제를 투여함을 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 유방 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 유방 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이며, 여기서, 당해 치료는 치료학적 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1개)의 화학식 1.0의 화합물, 엑세메스탄, 타목시펜, 및 트라스투주마브, 게피티니브, 에를로티니브, 베바시주마브, 세툭시마브 및 보르테조미브로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화학요법제를 투여함을 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 유방 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 유방 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이며, 여기서, 당해 치료는 치료학적 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1개)의 화학식 1.0의 화합물, 파드로졸, 타목시펜, 및 트라스투주마브, 게피티니브, 에를로티니브, 베바시주마브, 세툭시마브 및 보르테조미브로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화학요법제를 투여함을 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 유방 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 유방 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이며, 여기서, 당해 치료는 치료학적 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1개)의 화학식 1.0의 화합물, 포르메스탄, 타목시펜, 및 트라스투주마브, 게피티니브, 에를로티니브, 베바시주마브, 세툭시마브 및 보르테조미브로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화학요법제를 투여함을 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 유방 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 유방 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이며, 여기서, 당해 치료는 치료학적 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1개)의 화학식 1.0의 화합물, 아나스트로졸, 풀베스트란트, 및 트라스투주마브, 게피티니브, 에를로티니브, 베바시주마브, 세툭시마브 및 보르테조미브로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화학요법제를 투여함을 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 유방 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 유방 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이며, 여기서, 당해 치료는 치료학적 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1개)의 화학식 1.0의 화합물, 레트로졸, 풀베스트란트, 및 트라스투주마브, 게피티니브, 에를로티니브, 베바시주마브, 세툭시마브 및 보르테조미브로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화학요법제를 투여함을 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 유방 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 유방 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이며, 여기서, 당해 치료는 치료학적 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1개)의 화학식 1.0의 화합물, 엑세메스탄, 풀베스트란트, 및 트라스투주마브, 게피티니브, 에를로티니브, 베바시주마브, 세툭시마브 및 보르테조미브로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화학요법제를 투여함을 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 유방 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 유방 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이며, 여기서, 당해 치료는 치료학적 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1개)의 화학식 1.0의 화합물, 파드로졸, 풀베스트란트, 및 트라스투주마브, 게피티니브, 에를로티니브, 베바시주마브, 세툭시마브 및 보르테조미브로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화학요법제를 투여함을 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 유방 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 유방 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이며, 여기서, 당해 치료는 치료학적 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1개)의 화학식 1.0의 화합물, 포르메스탄, 풀베스트란트, 및 트라스투주마브, 게피티니브, 에를로티니브, 베바시주마브, 세툭시마브 및 보르테조미브로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화학요법제를 투여함을 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 유방 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 유방 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이며, 여기서, 당해 치료는 치료학적 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1개)의 화학식 1.0의 화합물, 고세렐린 및 타목시펜을 투여함을 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 유방 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 유방 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이며, 여기서, 당해 치료는 치료학적 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1개)의 화학식 1.0의 화합물, 고세렐린, 및 풀베스트란트를 투여함을 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 유방 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 유방 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이며, 여기서, 당해 치료는 치료학적 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1개)의 화학식 1.0의 화합물, 고세렐린, 및 랄록시펜을 투여함을 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 유방 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 유방 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이며, 여기서, 당해 치료는 치료학적 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1개)의 화학식 1.0의 화합물, 고세렐린 및 아콜비펜을 투여함을 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 유방 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 유방 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이며, 여기서, 당해 치료는 치료학적 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1개)의 화학식 1.0의 화합물, 류프롤라이드, 및 타목시펜을 투여함을 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 유방 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 유방 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이며, 여기서, 당해 치료는 치료학적 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1개)의 화학식 1.0의 화합물, 류프롤라이드, 및 풀베스트란트를 투여함을 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 유방 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 유방 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이며, 여기서, 당해 치료는 치료학적 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1개)의 화학식 1.0의 화합물, 류프롤라이드, 및 랄록시펜을 투여함을 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 유방 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 유방 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이며, 여기서, 당해 치료는 치료학적 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1개)의 화학식 1.0의 화합물, 류프롤라이드 및 아콜비펜을 투여함을 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 유방 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 유방 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이며, 여기서, 당해 치료는 치료학적 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1개)의 화학식 1.0의 화합물, 고세렐린 및 아나스트로졸을 투여함을 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 유방 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 유방 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이며, 여기서, 당해 치료는 치료학적 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1개)의 화학식 1.0의 화합물, 고세렐린 및 레트로졸을 투여함을 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 유방 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 유방 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이며, 여기서, 당해 치료는 치료학적 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1개)의 화학식 1.0의 화합물, 고세렐린 및 엑세메스탄을 투여함을 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 유방 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 유방 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이며, 여기서, 당해 치료는 치료학적 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1개)의 화학식 1.0의 화합물, 고세렐린 및 파드로졸을 투여함을 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 유방 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 유방 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이며, 여기서, 당해 치료는 치료학적 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1개)의 화학식 1.0의 화합물, 고세렐린 및 포르메스탄을 투여함을 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 유방 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 유방 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이며, 여기서, 당해 치료는 치료학적 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1개)의 화학식 1.0의 화합물, 류프롤라이드 및 아나스트로졸을 투여함을 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 유방 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 유방 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이며, 여기서, 당해 치료는 치료학적 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1개)의 화학식 1.0의 화합물, 류프롤라이드 및 레트로졸을 투여함을 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 유방 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 유방 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이며, 여기서, 당해 치료는 치료학적 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1개)의 화학식 1.0의 화합물, 류프롤라이드 및 엑세메스탄을 투여함을 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 유방 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 유방 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이며, 여기서, 당해 치료는 치료학적 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1개)의 화학식 1.0의 화합물, 류프롤라이드 및 파드로졸을 투여함을 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 유방 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 유방 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이며, 여기서, 당해 치료는 치료학적 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1개)의 화학식 1.0의 화합물, 류프롤라이드 및 포르메스탄을 투여함을 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 유방 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 유방 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이며, 여기서, 당해 치료는 치료학적 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1개)의 화학식 1.0의 화합물 및 아나스트로졸을 투여함을 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 유방 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 유방 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이며, 여기서, 당해 치료는 치료학적 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1개)의 화학식 1.0의 화합물 및 레트로졸을 투여함을 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 유방 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 유방 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이며, 여기서, 당해 치료는 치료학적 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1개)의 화학식 1.0의 화합물 및 엑세메스탄을 투여함을 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 유방 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 유방 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이며, 여기서, 당해 치료는 치료학적 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1개)의 화학식 1.0의 화합물 및 타목시펜을 투여함을 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 유방 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 유방 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이며, 여기서, 당해 치료는 치료학적 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1개)의 화학식 1.0의 화합물 및 풀베스트란트를 투여함을 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 유방 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 유방 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이며, 여기서, 당해 치료는 치료학적 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1개)의 화학식 1.0의 화합물, 아나스트로졸, 및 풀베스트란트를 투여함을 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 유방 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 유방 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이며, 여기서, 당해 치료는 치료학적 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1개)의 화학식 1.0의 화합물, 레트로졸, 및 풀베스트란트를 투여함을 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 유방 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 유방 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이며, 여기서, 당해 치료는 치료학적 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1개)의 화학식 1.0의 화합물, 엑세메스탄, 및 풀베스트란트를 투여함을 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 유방 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 유방 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이며, 여기서, 당해 치료는 치료학적 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1개)의 화학식 1.0의 화합물, 아나스트로졸, 및 타목시펜을 투여함을 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 유방 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 유방 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이며, 여기서, 당해 치료는 치료학적 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1개)의 화학식 1.0의 화합물, 레트로졸, 및 타목시펜을 투여함을 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 유방 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 유방 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이며, 여기서, 당해 치료는 치료학적 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1개)의 화학식 1.0의 화합물, 엑세메스탄, 및 타목시펜을 투여함을 포함한다.
본 발명의 다른 양태는, 유방 암을 치료하기 위한 특정의 위에서 기술 한 양태에 관한 것이며, 여기서, 화학요법제는 트라스투주마브이다.
본 발명의 다른 양태는, 유방 암을 치료 또는 예방하기 위한 특정의 위에서 기술 한 양태에 관한 것이며, 여기서, 당해 방법은 유방 암의 치료에 관한 것이다.
화학식 1.0의 화합물, 항호르몬제 및 화학요법제는 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
항호르몬제 및 임의의 화학요법제는 당해 분야의 숙련가에게 잘 공지된 이들의 프로토콜, 용량 및 용량형(예를 들면, Physician's Desk Reference 또는 공개된 문헌)에 따라 투여된다. 예를 들면, 타목시펜, 풀베스트란트, 랄록시펜, 아나스트로졸, 레트로졸, 엑세메스탄, 류프롤라이드 및 고세렐린의 경우에는 문헌(참조: Physician's Desk Reference, 57th Edition, 2003, published by Thomas PDR at Montvale, N.J. 07645-1742, 이의 기재 내용은 이에 대한 참조로 본원에 인용되어 있다)을 참조한다.
일반적으로, 유방 암을 치료하는 방법에 관한 양태에서: (1) 화학식 1.0의 화합물은 매일(예를 들면, 1일 1회, 및 하나의 양태에서 1일 2회) 투여될 수 있고, (2) 아로마타제 억제제는 사용된 아로마타제에 대해 공지된 프로토콜에 따라 투여될 수 있으며(예를 들면, 1일 1회), (3) 항에스트로겐은 사용된 항에스트로겐에 대해 공지된 프로토콜에 따라 투여될 수 있고(예를 들면, 1일 1회 내지 1개월에 1회), (4) LHRH 유사체는 사용된 LHRH 유사체에 대해 공지된 프로토콜에 따라 투여될 수 있으며(예를 들면, 1개월에 1회 내지 3개월에 1회), 및 (5) 화학요법제는 사용된 화학요법제에 대해 공지된 프로토콜에 따라 투여될 수 있다(예를 들면, 1일 1회 내지 1주에 1회).
유방 암에 대해 상기 치료에 따라 투여되는 경우, 조사 치료요법제는 일반적으로 화학식 1.0의 화합물, 항호르몬제 및 임의의 화학요법제의 투여 전에 공지된 프로토콜에 따라 투여된다.
유방 암을 치료하는 방법에 따른 치료는 연속적(예를 들면, 연속적인 투여 스케쥴이 수반된다)이다. 치료는 완전한 반응이 있을 때까지, 또는 숙련된 임상의가, 환자가 치료로부터 이익이 있지 않다(예를 들면, 질병이 진전된 경우)고 판단할 때까지 지속된다.
유방 암에 대한 연속적인 치료 프로토콜은 숙련된 임상의의 판단시, 환자가 하나 이상의 투여될 약물을 사용한 불연속적인 치료 스케쥴로부터 이익이 있는 경우 불연속 치료 스케쥴로 변화시킬 수 있다. 예를 들어, 화학식 1.0의 화합물은 불연속적인 치료 스케쥴을 사용하여 제공될 수 있는 반면, 치료시 사용된 나머지 약물은 본원에 기술된 바와 같이 제공된다. 화학식 1.0의 화합물에 대한 불연속적인 치료 프로토콜의 예는 화학식 1.0의 화합물을 사용한 3주에 이어 화학식 1.0의 화합물을 사용하지 않는 1주의 반복된 주기이다.
완전한 반응이 유방 암 치료로 달성 된 후, 화학식 1.0의 화합물을 사용한 유지 치료요법을 본 발명의 방법에 기술된 투여를 사용하여 연속시킬 수 있다. 유지 치료요법은 또한 본 발명의 방법에서 기술된 투여를 사용한 항호르몬제의 투여를 포함할 수 있다. 유지 치료요법은 단지 항호르몬제를 사용할 수 있다. 예를 들면, 완전한 반응이 달성된 후, 아로마타제 억제제(예를 들면, 아나스트로졸, 레트로졸 또는 엑세메스탄)를 5년까지 지속할 수 있다. 또는, 예를 들면, 항에스트로겐, 예를 들면, 타목시펜을 완전한 반응이 달성된 후 5년까지 사용할 수 있다. 또는, 예를 들면, 항에스트로겐(예를 들면, 타목시펜)을 완전한 반응이 달성된 후 5년까지 사용한 다음 아로마타제 억제제(예를 들면, 아나스트로졸, 레트로졸 또는 엑세메스탄)을 5년까지 사용할 수 있다.
위에서 기술된 유방 암의 치료에 관한 양태에서, 화학식 1.0의 화합물은 약 100 mg 내지 약 600 mg의 총 매일 투여량으로 연속 투여된다. 일반적으로 당해 양은 분할된 투여량으로 투여되며, 하나의 양태에서, 당해 양은 하루에 2회 투여된다. 하나의 양태에서, 화학식 1.0의 화합물는 투여량당 약 50 mg 내지 약 300 mg의 양으로 1일 2회 투여된다. 다른 양태에서, 화학식 1.0의 화합물는 투여량당 약 100 mg 내지 약 200 mg의 양으로 1일 2회 투여된다. 예들은 화학식 1.0의 화합물을 투여량당 100 mg으로 1일 2회 투여함을 포함한다. 예들은 또한 화학식 1.0의 화합물을 투여량당 200 mg의 양으로 1일 2회 투여함을 포함한다.
아나스트로졸은 경구 투여되며 투여량당 약 0.5 내지 약 10 mg의 양으로 및 하나의 양태에서 투여량당 약 1.0 mg의 양으로 1일 1회 투여된다.
레트로졸은 경구 투여되며, 투여량당 약 1.0 내지 약 10 mg의 양으로, 및 하나의 양태에서 투여량당 약 2.5 mg의 양으로 1일 1회 투여된다.
엑세메스탄은 경구 투여되며 투여량당 약 10 내지 약 50 mg의 양으로, 및 하나의 양태에서, 투여량당 약 25 mg의 양으로 1일 1회 투여된다.
파드로졸은 경구 투여되며 투여량당 약 0.5 내지 약 10 mg의 양으로, 및 하나의 양태에서 투여량당 약 2.0 mg의 양으로 1일 2회 투여된다..
포르메스탄은 근육내 투여되며 투여량당 약 100 내지 약 500 mg의 양으로, 및 하나의 양태에서 투여량당 약 250 mg의 양으로 매 2주마다 1회 투여된다.
타목시펜은 경구 투여되며 투여량당 약 10 내지 약 100 mg의 양으로, 및 하나의 양태에서 투여량당 약 20 mg의 양으로 1일 1회 투여된다.
풀베스트란트는 근육내 투여되며 투여량당 약 100 내지 약 1000 mg, 및 하나의 양태에서 투여량당 약 250 mg의 양으로 1개월에 1회 투여된다.
랄록시펜은 경구 투여되며 투여량당 약 10 내지 약 120 mg, 및 하나의 양태에서 투여량당 약 60 mg의 양으로 1일 1회 투여된다.
아콜비펜은 경구 투여되며 투여량당 약 5 내지 약 20 mg, 및 하나의 양태에서 투여량당 약 20 mg의 양으로 1일 1회 투여된다.
고세렐린은 피하 투여되며 투여량당 약 2 내지 약 20 mg의 양으로 1개월에 1회 또는 매 3개월마다 1회 투여되며, 하나의 양태에서, 1개월에 1회 투여되는 경우 투여량당 약 3.6 mg의 양으로 투여되고, 다른 양태에서 매 3개월에 1회 투여되는 경우 투여량당 약 10.8 mg의 양으로 투여된다.
류프롤라이드는 피하 투여되며 투여량당 약 2 내지 약 20 mg의 양으로 1개월에 1회 또는 매 3개월마다 1회 투여되며, 하나의 양태에서, 1개월에 1회 투여되는 경우 투여량당 약 3.75 mg의 양으로 투여되고, 다른 양태에서 매 3개월에 1회 투여되는 경우 투여량당 약 11.25 mg의 양으로 투여된다.
트라스투주마브는 정맥내 투여되며 투여량당 약 2 내지 약 20 mpk의 양으로 1주에 1회 투여되며, 및 하나의 양태에서 투여량당 약 2 mpk의 양으로 투여된다. 트라스투주마브는 일반적으로 주당 투여량으로 2회인 로딩 투여량으로 초기 투여된다. 따라서, 예를 들면, 4 mpk의 로딩 투여량이 투여된 후 투여량은 주당 투여량당 2 mpk이다.
게피티니브는 경구 투여되며 투여량당 약 100 내지 약 1000 mg의 양으로, 및 하나의 양태에서 투여량당 약 250 mg의 양으로 1일 1회 투여된다.
에를로티니브은 경구 투여되며 투여량당 약 100 내지 약 500 mg의 양으로, 및 하나의 양태에서 투여량당 약 150 mg의 양으로 1일 1회 투여된다.
베바시주마브는 정맥내 투여되며 투여량당 체중 kg당 약 2.5 내지 약 15 mg의 양으로, 및 하나의 양태에서 투여량당 kg당 약 10 mg의 양으로 매 2주마다 1회 투여된다.
세툭시마브는 정맥내 투여되며 투여량당 평방미터당 약 200 내지 약 500 mg, 및 하나의 양태에서 투여량당 평방미터당 약 250 mg의 양으로 1주당 1회 투여된다.
보르테조미브는 정맥내 투여되며 투여량당 평방미터당 약 1.0 내지 약 2.5 mg, 및 하나의 양태에서 투여량당 평방미터당 약 1.3 mg의 양으로 2주 동안 1주에 2회에 이어 10일의 휴식기(21일 치료 주기)로 최대 8회의 치료 주기로 투여된다.
따라서, 본 발명의 양태에서 유방 암은 이의 치료를 필요로 하는 환자에서 치료(또는 예방)되며, 여기서, 당해 치료는 상기 환자에게 (1) 화학식 1.0의 화합물을 경구로 투여량당 약 50 mg 내지 약 300 mg의 양으로 투여하며, 여기서, 각각의 투여량을 1일 2회 투여하고, (2) 아나스트로졸을 경구로 투여량당 약 0.5 내지 약 10 mg의 양으로 투여하며, 여기서, 각각의 투여량을 1일 1회 제공함을 포함한다.
본 발명의 다른 양태에서, 유방 암은 이의 치료를 필요로 하는 환자에서 치료(또는 예방)되며, 여기서, 당해 치료는 상기 환자에게 (1) 화학식 1.0의 화합물을 경구로 투여량당 약 100 내지 200 mg의 양으로 투여하고, 여기서, 투여량을 1일 2회 투여하며, (2) 아나스트로졸을 투여량당 약 1.0 mg의 양으로 투여하고, 여기서, 각각의 투여량을 1일 1회 제공함을 포함한다.
본 발명의 다른 양태에서, 유방 암은 이의 치료를 필요로 하는 환자에서 치료(또는 예방)되며, 여기서, 당해 치료는 상기 환자에게 (1) 화학식 1.0의 화합물을 경구로 투여량당 약 50 mg 내지 약 300 mg의 양으로 투여하며, 여기서, 각각의 투여량을 1일 2회 투여하고, (2) 레트로졸을 경구로 투여량당 약 1.0 내지 약 10 mg의 양으로 투여하며, 여기서, 각각의 투여량을 1일 1회 제공함을 포함한다.
본 발명의 다른 양태에서, 유방 암은 이의 치료를 필요로 하는 환자에서 치료(또는 예방)되며, 여기서, 당해 치료는 상기 환자에게 (1) 화학식 1.0의 화합물을 경구로 투여량당 약 100 내지 200 mg의 양으로 투여하며, 여기서, 각각의 투여량을 1일 2회 투여하고, (2) 레트로졸을 경구로 투여량당 약 2.5 mg의 양으로 투여하며, 여기서, 각각의 투여량을 1일 1회 제공함을 포함한다.
본 발명의 다른 양태에서, 유방 암은 이의 치료를 필요로 하는 환자에서 치료(또는 예방)되며, 여기서, 당해 치료는 상기 환자에게 (1) 화학식 1.0의 화합물을 경구로 투여량당 약 50 mg 내지 약 300 mg의 양으로 투여하며, 여기서, 각각의 투여량을 1일 2회 투여하고, (2) 엑세메스탄을 경구로 투여량당 약 10 내지 약 50 mg의 양으로 투여하며, 여기서, 각각의 투여량을 1일 1회 제공함을 포함한다.
본 발명의 다른 양태에서, 유방 암은 이의 치료를 필요로 하는 환자에서 치료(또는 예방)되며, 여기서, 당해 치료는 상기 환자에게 (1) 화학식 1.0의 화합물을 경구로 투여량당 약 100 내지 200 mg의 양으로 투여하며, 여기서, 각각의 투여량을 1일 2회 투여하고, (2) 엑세메스탄을 투여량당 약 25 mg의 양으로 투여하며, 여기서, 각각의 투여량을 1일 1회 제공함을 포함한다.
본 발명의 다른 양태에서, 유방 암은 이의 치료를 필요로 하는 환자에서 치료(또는 예방)되며, 여기서, 당해 치료는 상기 환자에게 (1) 화학식 1.0의 화합물을 경구로 투여량당 약 50 mg 내지 약 300 mg으로 투여하며, 여기서, 각각의 투여량을 1일 2회 투여하고, (2) 풀베스트란트를 근육내에 투여량당 약 100 내지 약 1000 mg의 양으로 투여하며, 여기서, 각각의 투여량을 1개월에 1회 제공함을 포함한다.
본 발명의 다른 양태에서, 유방 암은 이의 치료를 필요로 하는 환자에서 치료(또는 예방)되며, 여기서, 당해 치료는 상기 환자에게 (1) 화학식 1.0의 화합물을 경구로 투여량당 약 100 내지 200 mg의 양으로 투여하며, 여기서, 각각의 투여량을 1일 2회 투여하고, (2) 풀베스트란트를 근육내에 투여량당 약 250 mg의 양으로 투여하며, 여기서, 각각의 투여량을 1개월에 1회 제공함을 포함한다.
본 발명의 다른 양태에서, 유방 암은 이의 치료를 필요로 하는 환자에서 치료(또는 예방)되며, 여기서, 당해 치료는 상기 환자에게 (1) 화학식 1.0의 화합물을 경구로 투여량당 약 50 mg 내지 약 300 mg의 양으로 투여하며, 여기서, 각각의 투여량을 1일 2회 투여하고, (2) 타목시펜을 경구로 투여량당 약 10 내지 약 100 mg의 양으로 투여하며, 여기서, 각각의 투여량을 1일 1회 제공함을 포함한다.
본 발명의 다른 양태에서, 유방 암은 이의 치료를 필요로 하는 환자에서 치료(또는 예방)되며, 여기서, 당해 치료는 상기 환자에게 (1) 화학식 1.0의 화합물을 경구로 투여량당 약 100 내지 200 mg의 양으로 투여하며, 여기서, 각각의 투여량을 1일 2회 투여하고, (2) 타목시펜을 경구로 투여량당 약 20 mg의 양으로 투여하며, 여기서, 각각의 투여량을 1일 1회 제공함을 포함한다.
본 발명의 다른 양태에서, 유방 암은 이의 치료를 필요로 하는 환자에서 치료(또는 예방)되며, 여기서, 당해 치료는 상기 환자에게 화학식 1.0의 화합물, 아로마타제 억제제(예를 들면, 아나스트로졸, 레트로졸, 또는 엑세메스탄, 및 하나의 양태에서 아나스트로졸)중 하나, 및 항에스트로겐(예를 들면, 풀베스트란트 또는 타목시펜) 중 하나를 투여함을 포함하며, 여기서, 화학식 1.0의 화합물, 아로마타제 억제제 및 항에스트로겐은 위에서 기술한 용량으로 투여된다.
따라서, 예를 들면, 본 발명의 다른 양태에서, 유방 암은 이의 치료를 필요로 하는 환자에서 치료(또는 예방)되며, 여기서, 당해 치료는 상기 환자에게 (1) 화학식 1.0의 화합물을 경구로 투여량당 약 50 mg 내지 약 300 mg의 양으로 투여하며, 여기서, 각각의 투여량을 1일 2회 투여하고, (2) 아나스트로졸을 경구로 투여량당 약 0.5 내지 약 10 mg의 양으로 투여하며, 여기서, 각각의 투여량을 1일 1회 제공하고, (3) 풀베스트란트를 근육내로 투여량당 약 100 내지 약 1000 mg의 양으로 투여하며, 여기서, 각각의 투여량을 1개월에 1회 제공함을 포함한다.
본 발명의 다른 양태에서, 유방 암은 이의 치료를 필요로 하는 환자에서 치료(또는 예방)되며, 여기서, 당해 치료는 상기 환자에게 (1) 화학식 1.0의 화합물을 경구로 약 100 내지 200 mg의 양으로 투여하며, 여기서, 각각의 투여량을 1일 2회 투여하고, (2) 아나스트로졸을 경구로 투여량당 약 1.0 mg의 양으로 투여하며, 여기서, 각각의 투여량을 1일 1회 제공하고, (3) 풀베스트란트를 근육내에 투여량당 약 250 mg의 양으로 투여하며, 여기서, 각각의 투여량을 1개월에 1회 제공함을 포함한다.
본 발명의 다른 양태에서, 유방 암은 이의 치료를 필요로 하는 환자에서 치료(또는 예방)되며, 여기서, 당해 치료는 상기 환자에게 (1) 화학식 1.0의 화합물은 경구로 투여량당 약 50 mg 내지 약 300 mg의 양으로 투여하며, 여기서, 각각의 투여량을 1일 2회 투여하고, (2) 레트로졸을 경구로 투여량당 약 1.0 내지 약 10 mg의 양으로 투여하며, 여기서, 각각의 투여량을 1일 1회 제공하고, (3) 풀베스트란트를 투여량당 약 100 내지 약 1000 mg의 양으로 투여함을 포함하며, 여기서, 각각의 투여량을 1개월에 1회 제공함을 포함한다.
본 발명의 다른 양태에서, 유방 암은 이의 치료를 필요로 하는 환자에서 치료(또는 예방)되며, 여기서, 당해 치료는 상기 환자에게 (1) 화학식 1.0의 화합물을 경구로 투여량당 약 100 내지 200 mg의 양으로 투여하며, 여기서, 각각의 투여량을 1일 2회 투여하고, (2) 레트로졸을 경구로 투여량당 약 2.5 mg의 양으로 투여하며, 여기서, 각각의 투여량을 1일 1회 제공하고, (3) 풀베스트란트를 근육내에 투여량당 약 250mg의 양으로 투여하며, 여기서, 각각의 투여량을 1개월에 1회 제공함을 포함한다.
본 발명의 다른 양태에서, 유방 암은 이의 치료를 필요로 하는 환자에서 치료(또는 예방)되며, 여기서, 당해 치료는 상기 환자에게 (1) 화학식 1.0의 화합물을 경구로 투여량당 약 50 mg 내지 약 300 mg의 양으로 투여하며, 여기서, 각각의 투여량을 1일 2회 투여하고, (2) 엑세메스탄을 경구로 투여량당 약 10 내지 약 50 mg의 양으로 투여하며, 여기서, 각각의 투여량을 1일 1회 제공하고, (3) 풀베스트란트를 근육내에 투여량당 약 100 내지 약 1000 mg의 양으로 투여하며, 여기서, 각각의 투여량을 1개월에 1회 제공함을 포함한다.
본 발명의 다른 양태에서, 유방 암은 이의 치료를 필요로 하는 환자에서 치료(또는 예방)되며, 여기서, 당해 치료는 상기 환자에게 (1) 화학식 1.0의 화합물을 경구로 투여량당 약 100 내지 200 mg의 양으로 투여하며, 여기서, 각각의 투여량을 1일 2회 투여하고, (2) 엑세메스탄을 경구로 투여량당 약 25 mg의 양으로 투여하며, 여기서, 각각의 투여량을 1일 1회 제공하고, (3) 풀베스트란트를 근육내에 투여량당 약 250 mg의 양으로 투여하며, 여기서, 각각의 투여량을 1개월에 1회 제공함을 포함한다.
본 발명의 다른 양태에서, 유방 암은 이의 치료를 필요로 하는 환자에서 치료(또는 예방)되며, 여기서, 당해 치료는 상기 환자에게 (1) 화학식 1.0의 화합물을 경구로 투여량당 약 50 mg 내지 약 300 mg의 양으로 투여하며, 여기서, 각각의 투여량을 1일 2회 투여하고, (2) 아나스트로졸을 경구로 투여량당 약 0.5 내지 약 10 mg의 양으로 투여하며, 여기서, 각각의 투여량을 1일 1회 제공하고, (3) 타목시펜을 경구로 투여량당 약 10 내지 약 100 mg의 양으로 투여하며, 여기서, 각각의 투여량을 1일 1회 제공함을 포함한다.
본 발명의 다른 양태에서, 유방 암은 이의 치료를 필요로 하는 환자에서 치료(또는 예방)되며, 여기서, 당해 치료는 상기 환자에게 (1) 화학식 1.0의 화합물을 경구로 투여량당 약 100 내지 200 mg의 양으로 투여하며, 여기서, 각각의 투여량을 1일 2회 투여하고, (2) 아나스트로졸을 경구로 투여량당 약 1.0 mg의 양으로 투여하며, 여기서, 각각의 투여량을 1일 1회 제공하고, (3) 타목시펜을 경구로 투여량당 약 20 mg의 양으로 투여하며, 여기서, 각각의 투여량을 1일 1회 제공함을 포함한다.
본 발명의 다른 양태에서, 유방 암은 이의 치료를 필요로 하는 환자에서 치료(또는 예방)되며, 여기서, 당해 치료는 상기 환자에게 (1) 화학식 1.0의 화합물을 경구로 투여량당 약 50 mg 내지 약 300 mg의 양으로 투여하며, 여기서, 각각의 투여량을 1일 2회 투여하고, (2) 레트로졸을 경구로 투여량당 약 1.0 내지 약 10 mg의 양으로 투여하며, 여기서, 각각의 투여량을 1일 1회 제공하며, (3) 타목시펜을 경구로 투여량당 약 10 내지 약 100 mg의 양으로 투여하며, 여기서, 각각의 투여량을 1일 1회 제공함을 포함한다.
본 발명의 다른 양태에서, 유방 암은 이의 치료를 필요로 하는 환자에서 치료(또는 예방)되며, 여기서, 당해 치료는 상기 환자에게 (1) 화학식 1.0의 화합물을 경구로 투여량당 약 100 내지 200 mg의 양으로 투여하며, 여기서, 각각의 투여량을 1일 2회 투여하고, (2) 레트로졸을 경구로 투여량당 약 2.5 mg의 양으로 투여하며, 여기서, 각각의 투여량을 1일 1회 제공하고, (3) 타목시펜을 경구로 투여량당 약 20 mg의 양으로 투여하며, 여기서, 각각의 투여량을 1일 1회 제공함을 포함한다.
본 발명의 다른 양태에서, 유방 암은 이의 치료를 필요로 하는 환자에서 치료(또는 예방)되며, 여기서, 당해 치료는 상기 환자에게 (1) 화학식 1.0의 화합물을 경구로 투여량당 약 50 mg 내지 약 300 mg의 양으로 투여하며, 여기서, 각각의 투여량을 1일 2회 투여하고, (2) 엑세메스탄을 경구로 투여량당 약 10 내지 약 50 mg의 양으로 투여하며, 여기서, 각각의 투여량을 1일 1회 제공하고, (3) 타목시펜을 경구로 투여량당 약 10 내지 약 100 mg의 양으로 투여하며, 여기서, 각각의 투여량을 1일 1회 제공함을 포함한다.
본 발명의 다른 양태에서, 유방 암은 이의 치료를 필요로 하는 환자에서 치료(또는 예방)되며, 여기서, 당해 치료는 상기 환자에게 (1) 화학식 1.0의 화합물을 경구로 투여량당 약 100 내지 200 mg의 양으로 투여하며, 여기서, 각각의 투여량을 1일 2회 투여하고, (2) 엑세메스탄을 경구로 투여량당 약 25 mg의 양으로 투여하며, 여기서, 각각의 투여량을 1일 1회 제공하고, (3) 타목시펜을 경구로 투여량당 약 20 mg의 양으로 투여하며, 여기서, 각각의 투여량을 1일 1회 제공함을 포함한다.
당해 분야의 숙련가들은, 항호르몬제의 다른 조합을 사용하는 경우, 개개의 항호르몬제는 개개의 항호르몬제에 대해 위에서 규정한 양으로 사용됨을 인지할 것이다.
유방 암의 치료의 다른 양태는 위에서 기술한 유방 암을 치료하는 방법에 관한 것이며, 여기서, 화학식 1.0의 화합물은 투여량당 약 100 mg의 양으로 1일 2회 투여된다.
유방 암의 치료의 다른 양태는 위에서 기술한 유방 암을 치료하는 방법에 관한 것이며, 여기서, 화학식 1.0의 화합물은 투여량당 약 200 mg의 양으로 1일 2회 투여된다.
유방 암의 치료의 다른 양태는 위에서 기술한 유방 암을 치료하는 방법에 관한 것이며, 여기서, 화학식 1.0의 화합물 및 항호르몬제(또는 항호르몬제들) 외에 화학요법제가 투여된다. 당해 양태에서, 화학식 1.0의 화합물 및 항호르몬제들의 용량 범위는 조합 치료요법에서 위에서 기술한 것들, 또는 화학식 I의 화합물 및 항호르몬제에 대해 위에서 기술한 것들과 같으며, 화학요법제의 용량은 개개의 화학요법제에 대해 위에서 기술한 것들이다. 화학요법제에 대한 용량은 당해 분야에 잘 공지되어 있다.
본 발명의 다른 양태는 화학식 1.0의 화합물 및 하나 이상의 항호르몬제 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화학식 1.0의 화합물, 하나 이상의 항호르몬제, 하나 이상의 화학요법제, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화학식 1.0의 화합물, 하나 이상의 화학요법제, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
당해 분야의 숙련가들은, 본 발명의 방법에 사용된 화합물(약물)들이 제조업자로부터 약제학적 조성물(용량형)에 있어 숙련된 임상의에게 이용가능하며 이들 조성물에서 사용됨을 인지할 것이다. 따라서, 위에서 기술한 방법에서 화합물의 인용 또는 화합물들의 부류는 특정 화합물 또는 화합물 부류를 포함하는 약제학적 조성물의 인용으로 대체될 수 있다. 예를 들면, 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료학적 유효량의 화학식 1.0의 화합물, 탁산, 및 백금 배위 화합물을 투여함을 포함하여, 암을 치료하는 방법에 관한 양태는 이의 영역내에 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 화학식 1.0의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 탁산을 포함하는 약제학적 조성물, 및 백금 배위 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 투여함을 포함하여, 암을 치료하는 방법을 포함한다.
당해 분야의 숙련가들은, 본 발명의 방법에 사용된 투여용의 실제 용량 및 프로토콜이 숙련된 임상의의 판단에 따라 변할 수 있음을 인지할 것이다. 사용된 실제 용량은 치료되는 상태의 중증도 및 환자의 요구도에 따라 변할 수 있다. 특수 상황에 적절한 용량의 결정은 당해 분야의 기술내에 있다. 투여용 용량 및 프로토콜을 변화시키는 결정은, 숙련된 임상의가 환자의 연령, 상태 및 체격, 및 치료하는 암의 중증도 및 치료에 대한 환자의 반응과 같은 인자들을 고려한 후 이루어질 수 있다.
화학식 1.0의 화합물 및 화학요법제의 투여량 및 투여 횟수는 환자의 연령, 상태 및 체격, 및 치료하는 암의 중증도를 고려하는 주치 임상의(의사)의 판단에 따라 조절될 것이다.
화학요법제는 당해 분야에 잘 공지된 치료 프로토콜에 따라 투여될 수 있다. 화학요법제의 투여가 치료하는 암 및 당해 질병에 있어 화학요법제의 공지된 효과에 따라 변화될 수 있음은 당해 분야의 숙련가에게 익숙할 것이다. 또한, 숙련된 임상의의 지식에 따라서, 치료 프로토콜(예를 들면, 투여량 및 투여 시간)을 환자의 투여된 치료제의 관측된 효과의 측면, 및 투여된 치료제에 대한 암의 관측된 반응의 측면에서 변화시킬 수 있다.
초기 투여는 당해 분야에 공지된 확립된 프로토콜에 따라서 이루어진 후에, 관측된 효과를 기준으로 하여, 용량, 투여 방식 및 투여 시간을 숙련된 임상의가 조절할 수 있다.
화학요법제의 특수 선택은 주치의의 진단 및 환자의 상태 및 적절한 치료 프로토콜에 대한 이들의 판단에 따를 것이다.
치료 프로토콜 동안 화학요법제의 투여 순서, 및 투여의 반복 횟수의 결정은 치료하는 암 및 환자의 상태의 평가 후 숙련된 주치의의 지식내에 있다.
따라서, 경험 및 지식에 따라서, 숙련된 주치의는 치료가 진행되면서, 개개 환자의 요구도에 따라 화학요법제의 투여에 대한 각각의 프로토콜을 조절할 수 있다. 모든 이러한 변형은 본 발명의 영역내에 있다.
항호르몬제, 임의의 화학요법제 및 임의의 조사의 특수 선택은 주치의의 진단 및 환자의 상태 및 적절한 치료 프로토콜에 대한 이들의 판단에 따를 것이다.
치료 프로토콜 동안 항호르몬제, 임의의 화학요법제 및 임의의 조사의 투여 순서, 및 투여 반복의 횟수는 치료되는 유방 암 및 환자의 상태의 평가 후 숙련된 주치의의 지식내에 있다.
따라서, 경험 및 지식에 따라서, 숙련된 주치의는 항호르몬제, 임의의 화학요법제 및 임의의 조사의 투여를 위한 각각의 프로토콜을 치료가 징행됨에 따라 개개 환자의 요구도에 따라 변형시킬 수 있다. 모든 이러한 변형은 본 발명의 영역내에 있다.
치료가 투여된 용량에서 효과적인지를 판단하는데 있어서, 주치의는 환자의 일반적인 평온 상태 및 암-관련 증상(예를 들면, 통증, 기침(폐암의 경우), 및 숨의 가쁨(폐암의 경우), 종양 성장의 억제, 종양의 실제 수축, 또는 전이의 억제와 같은 추가의 결정적인 신호를 고려할 것이다. 종양의 크기는 방사성물질 연구, 예를 들면, CAT 또는 MRI 스캔과 같은 표준 방법으로 측정할 수 있으며, 성공적인 측정을 사용하여 종양의 성장이 지연되었는지, 또는 심지어 역전되었는지를 판단할 수 있다. 통증과 같은 질병-관련 증상의 완화, 및 전체적인 상태의 개선 또한 치료 효능을 판단하는데 도움을 줄 수 있다.
본 발명의 화합물은 2007년 8월 16일자로 공개된 미국 특허원 제2007/0191604호 및 2007년 6월 5일자로 출원된 미국 특허원 일련번호 제11/810282호에 기술된 방법, 및 하기 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다. 미국 특허원 제2007/0191604호 및 미국 특허원 일련번호 제11/810282호는 본원에 이에 대한 참조로 인용되어 있다.
LCMS 조건은 (1) 컬럼: C-18 역상, 5㎛, 4.6 x 50 mm, (2) MS:PE Sciex API-150EX, 및 (3) HPLC: 시마즈(Shimadzu) LC-10 ADvp, 1 ml/분, 둘다 0.05% TFA를 함유하는 수 중 10% 아세토니트릴 내지 수 중 95% 아세토니트릴의 선형 구배이다.
실시예 1
3- 메톡시 -1-(2-{4-[4-(1- 메틸 -1H-[1,2,4] 트리아졸 -3-일)- 페닐 -3,6- 디하이드로 -2H-피리딘-1-일-2-옥소-에틸)- 피롤리딘 -3- 카복실산 [3-(6- 이소프로폭시 -피리딘-3-일)-1H- 인다졸 -5-일]-아미드의 합성
Figure pct00131
2- 클로로 -1-{4-[4-(1- 메틸 -1H-[1,2,4] 트리아졸 -3-일)- 페닐 ]-3,6- 디하이드로 -2H-피리딘-1-일)- 에타논의 합성
Figure pct00132
단계 1: 4-브로모-벤즈이민산 에틸 에스테르의 제조
4-브로모-벤조니트릴(5g)을 무수 EtOH(100 ml) 중에 현탁시킨 다음, 0 내지 5℃로 냉각시켰다. HCl 가스를 초기에 몇 분 동안 격렬하게, 후에 5시간 동안 천천히 버블링(bubbling)시켰다. 생성된 용액을 밤새 교반하도록 하였다. 대부분의 용매를 제거한 다음, 침전물을 여과시키고, EtOH로 2회 세척한 다음, 건조시켜 화합물 2BH(4.1 g)를 흰색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 화합물 3BH의 제조
Figure pct00133
4-브로모-벤즈이민산 에틸 에스테르(2.12g, 8 mmols)를 피리딘(20 ml) 중에 용해시켰다. 메틸하이드라진(640 ㎕, 12 mmols)을 교반하면서 가한 다음, 생성된 혼합물을 밤새 교반하도록 두었다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시킨 다음, 에테르를 가하고, 여과시키고, 에테르로 3회 세척한 다음, 건조시켜 화합물 3BH(2.2 g)를 수득하였다.
단계 3: 3-(4-브로모-페닐)-1-메틸-1W-[1,2,4]트리아졸의 제조
Figure pct00134
포름산(30 ml) 중의 화합물 3BH(2.2 g)의 혼합물을 밤새 환류시킨 다음, 농축시켰다. 잔사를 포화 NaHCO3으로 처리한 다음, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4로 건조시켰다. 농축한 후, 화합물 4BH를 무색 결정(1.39 g)으로서 수득하였다. (참조: 단지 2시간 이내에 반응이 수행될 수 있음이 밝혀졌다. 큰 규모의 합성인 경우, NaHCO3을 10% NaOH로 대체하여 사용한다).
단계 4: 4-[4-(1-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-페닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르의 제조
Figure pct00135
큰 용적 플라스크에 화합물 4BH(13.3 g, 55.9 mmols), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(19 g, 61.5 mmols), [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄(1:1)(2.3 g, 2.8 mmols)을 갖는 착물, K2CO3(23.2 g, 168 mmols) 및 DME/물(5:1, 120 ml)을 충전하였다. 혼합물을 아르곤으로 약 0.5분 동안 짧게 탈기하고, 캡핑(capping)한 다음, 8O℃에서 밤새 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc 및 염수로 희석시켰다. 유기 층을 분리시킨 다음, 건조(MgSO4)시켰다. 농축시킨 후, 잔사를 실리카 겔 상에서 정제시켰다. MeOH/EtOAc(0-10%)로 용출시켜 목적하는 생성물 5BH(13.9 g, 73%)를 수득하였다.
단계 5: 4-[4-(1-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-페닐]-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00136
화합물 5BH를 실온에서 디옥산 중의 4N HCl로 2시간 동안 처리하여 Boc 그룹을 제거하였다. 감압하에 용매를 제거하여 화합물 6BH를 수득하였다.
단계 6: 2-클로로-1-{4-[4-(1-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-페닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일}-에타논의 제조
Figure pct00137
디클로로메탄(450ml) 중의 4-[4-(1-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-페닐]-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘 6BH(13.7g, 44mmol)의 냉각(0℃) 용액에 TEA(37ml, 264mmol)를 적가하였다. 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 클로로아세틸 클로라이드(10.5 ml, 132 mmols)를 반응 혼합물에 가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 물(165ml)로 퀀칭하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(600ml)으로 희석시켰다. 유기 층을 분리한 다음, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 반응 혼합물을 약 50ml로 농축시키고, 에테르를 가한 다음, 고체를 여과시켜 목적하는 생성물 7BH(8.74g)를 수득하였다.
3- 메톡시 - 피롤리딘 -3- 카복실산 메틸 에스테르의 합성
단계 1: 메틸 α,α-디메톡시프로피오네이트의 제조
Figure pct00138
문헌[참조: Ernest Wenkert, et al. (JACS, 1983, 705, 2021-2029)]에 의한 과정은 다음과 같다. 메틸 피루베이트(44g), 트리메틸 오르토포르메이트(62 ml), MeOH (120 ml) 중의 농축된 H2SO4(0.2 ml)의 용액을 4시간 동안 환류하였다. 다음 1시간 내에, 용매(약 80 ml)를 증류시켰다. 반응 혼합물을 10℃로 냉각시키고, KOH 용액(600 ml 물 중의 1.2 g KOH) 내로 부은 다음, 에테르(3x)로 추출하였다. 합한 에테르 추출물을 염수로 세척한 다음, 건조(MgSO4)시켰다. 농축한 후, 잔사를 진공하에 증류시켜 아세탈(8BH)(4Og, 62%, 40-43C/1 torr)을 수득하였다.
단계 2: 2-메톡시아크릴레이트의 제조
Figure pct00139
문헌[참조: Ernest Wenkert, et al. (JACS, 1983, 705, 2021-2029)]에 의한 과정은 다음과 같다. 1구 플라스크에 α,α-디메톡시프로피오네이트(8BH)(150 g) 및 톨루엔설폰산 모노하이드레이트(3g)를 충전시킨 다음, 단형 증류 헤드(short path distillation head)를 부착하였다. 혼합물을 140℃(오일욕 온도)에서 가열한 다음, 메탄올이 먼저 나오기 시작했다. 이후에, 오일욕 온도가 190℃ 이상으로 올라간 후, 생성물 9BH(76 g)이 증류되었다.
단계 3: 1-벤질-3-메톡시-피롤리딘-3-카복실산 메틸 에스테르의 제조
Figure pct00140
디클로로메탄(160 ml) 중의 메틸 2-메톡시아크릴레이트(20.8 g, 179 mmols) 및 N-(메톡시메틸)-N-(트리메틸실릴메틸)벤질아민(55 ml, 215 mmols)의 교반된 용액에 0℃에서 디클로로메탄(10 ml) 중의 트리플루오로아세트산(2ml)의 용액을 가하였다. 생성된 용액을 실온으로 가온시킨 다음, 밤새 교반하였다. 농축한 후, 조 생성물을 에틸 아세테이트/헥산/Et3N(1000:3000:4 내지 1000:1000:3)의 용액으로 용출시키면서 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물 10BH (17.7 mg, 40 %)를 수득하였다. (참조: Et3N을 가하는 것은 뚜렷한 분리를 확실히 하기 위해 필수적이다.)
단계 4: 3-메톡시-피롤리딘-3-카복실산 메틸 에스테르 타르타르산 염의 제조
Figure pct00141
1-벤질-3-메톡시-피롤리딘-3-카복실산 메틸 에스테르(10BH) 2.49 gm을 10% Pd/C를 사용하여 55 psi 수소 하에 24시간 동안 에탄올 중에 수소화시켰다. Pd/C를 여과시키고 조 탈벤질화된 생성물(11 BH) 에탄올 1.6 gm을 증발시켰다. 조 생성물을 메탄올 95 ml 중에 용해시킨 다음, L-타르타르산 1.35 gm을 가하였다. 24시간 후, 결정을 여과시킨 다음, 메탄올로부터 재결정화시켜 표제 생성물(12BH) 13.4 그램을 수득하였다.
단계 5: 3-메톡시-피롤리딘-1,3-디카복실산 1-3급-부틸 에스테르의 제조
Figure pct00142
무수 CH2Cl2(250 mL) 중의 화합물 12BH(28 g, 90.52 mmol)의 냉각(O℃) 용액에 트리에틸아민(31.5 mL, 226.32 mmol, 2.5 당량)에 이어 (Boc)2O(25.7 g, 117.68 mmol, 1.3 당량)를 가하였다. 생성된 혼합물을 O℃에서 rt로 밤새 교반한 후, CH2Cl2로 희석시키고, 이를 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시킨 다음, 농축시켰다. 실리카 겔(헥산/에틸 아세테이트, 4:1) 상에서 크로마토그래피시켜 화합물 13BH(23.5 mg, 90.52 mmol, 100%)를 무색 오일로서 수득하였다.
THF/MeOH(175 mL/175 mL) 중의 화합물 13BH(23.5 mg, 90.52 mmol)의 교반된 용액에 LiOH(H2O 중의 1M, 135 mmol, 1.5 당량) 135 mL를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 여기에 1N HCl 135 mL를 가하였다. 생성된 혼합물을 추가 15분 동안 교반시킨 다음, 농축시키고, 디옥산(150 mL x 3)으로 공비(azeotroping)시켜 화합물 14BH(42.32 g)를 백색 고체로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
대안적인 화합물 11 BH를 다음과 같이 제조할 수 있다:
Figure pct00143
무수 디클로로메탄 3.5L 중의 3-옥소-피롤리딘-1-카복실산 벤질 에스테르 1a(25Og, 1.14 mol)의 빙냉 용액에 KCN(7.5g, 0.12 mol)을 가하고, 18-크라운-6(3Og, 0.11 mol)을 가한 다음, 완전히 용해되지 않았지만, TMSCN(183 mL, 1.37 mol)을 20분 동안 천천히 가하였다. 반응물을 주위 온도에서 1시간 동안 밤새 교반하였다. 반-포화 NaHCO3 용액(2L)을 15℃에서 가하고, 10분 동안 교반한 후, 유기 층을 분리한 다음, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 3-시아노-3-트리메틸실라닐옥시-피롤리딘-1-카복실산 벤질 에스테르 2a, 422 g(>100%)를 수득하였다.
무수 MeOH 4L 중의 3-시아노-3-트리메틸실라닐옥시-피롤리딘-1-카복실산 벤질 에스테르 2a(422 g)에 디옥산 중의 4N HCl 2.2 L를 가하였다. 반응물을 13시간 동안 환류시킨 다음, 주위 온도에서 1시간 동안 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, CH2Cl2 5L 중에 현탁시키고, 물 4+3L로 세척하고, 수성 NaHCO3으로 pH를 6 내지 7로 조절하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과시킨 다음, 증발시켜 3-하이드록시-피롤리딘-1,3-디카복실산 1-벤질 에스테르 3-메틸 에스테르 3a, 278 g(2 단계, 87%)을 수득하였다.
무수 DMF 2.2L 중의 NaH(52g, 1.3 mol)의 현탁액에 8℃에서 700 DMF 중의 3-하이드록시-피롤리딘-1,3-디카복실산 1-벤질 에스테르 3-메틸 에스테르 3a(278 g, 1.0 mol)의 용액을 가하고, 반응 온도를 11℃ 아래로 유지하였다. 첨가(약 20분)가 완료된 후, 빙욕을 제거하고, 16℃ 내지 18℃에서 1시간 동안 교반한 후, 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 15℃로 다시 냉각시키고, MeI(81 mL, 1.3 mol)를 천천히 가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 밤새 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 빙수(4L)에 부은 후, Et2O(6L) 및 EtOAc(2L)로 추출하고, 유기 층을 물(5L), 염수(700 mL)로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과시킨 다음, 증발시켜 조 3-메톡시-피롤리딘-1,3-디카복실산 1-벤질 에스테르 3-메틸 에스테르 4a 289 g(99% 조 수율, 광유를 함유함)을 수득하고, 펜탄 세척으로 교반/분리시켜 화합물 4a, 268.2g(92%)를 수득하였다
MeOH(2200 mL) 중의 3-메톡시-피롤리딘-1,3-디카복실산 1-벤질 에스테르 3-메틸 에스테르 4a에 10% Pd/C(물 중의 약 50%) 14g을 가하였다. 반응 혼합물을 H2를 사용하여 약 55 psi 압력[에펜 밸브(epen valve)]에서 1시간 동안 밤새 수소화반응시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고, 건조시켜 3-메톡시-피롤리딘-3-카복실산 메틸 에스테르 11 BH 126 g을 수득하였다. (4 단계에 걸쳐 70%의 총 수율, 칼럼 정제를 하지 않음).
3- 메톡시 - 피롤리딘 -3- 카복실산 [3-(6- 이소프로폭시 -피리딘-3-일)-1H- 인다졸 -5-일]-아미드의 합성
Figure pct00144
단계 1:
5-브로모-1H-피리돈 1BI(10Og, 0.58 mol), 탄산칼륨(238g, 1.73mol) 및 2-요오도프로판(86ml, 0.86mol)을 DMF(1L) 중에 실온에서 하루 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석시키고, 층을 분리하였다. 분리된 유기 층을 물(X2)로 세척하고, 건조(MgSO4)시킨 다음, 여과시켰다. 용매를 진공하에 제거한 다음, 칼럼 정제[헥산 중의 5% 에틸 아세테이트]시켜 덜 극성인 5-이소프로폭시피리딘 2BIa(73g, 59%)를 무색 액체로서 먼저 수득하였다. [헥산 중의 50% 에틸 아세테이트]로 지속적으로 용출시켜 보다 극성인 5-브로모-1-이소프로필피리돈 2BIb를 백색 고체(22g, 18%)로서 수득하였다.
단계 2:
Figure pct00145
5-이소프로폭시피리딘 2BIa(1Og, 0.046mol), 비스(피나콜라토)디보론(14.1g, 0.056mol), 아세트산칼륨(13.6g, 0.14mol) 및 PdCl2(dppf)2.CH2Cl2(3.78g, 0.0046mol)를 물 냉각기가 장착된 2구 1L들이 플라스크로 칭량하였다. DMSO(100 ml)를 가한 다음, 혼합물을 질소로 15분 동안 퍼징(purging)하였다. 혼합물을 100℃에서 질소하에 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물(100ml), 톨루엔(100ml), 에탄올(100ml), 탄산칼륨(32g, 0.23mol) 및 브로모인다졸 3BI(22.4g, 0.046mol)를 가하였다. 혼합물을 질소로 10분 동안 실온에서 퍼징한 다음, Pd(Ph3P)4(5.35g, 0.0046mol)를 가하였다. 최종 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 물 및 에틸 아세테이트를 가하였다. 고체를 셀라이트를 통해 여과하였다. 층을 분리한 다음, 분리된 유기 층을 물(X2)로 세척하였다. 합한 수성 층을 에틸 아세테이트(X1)로 다시 추출하였다. 합한 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 여과시킨 다음, 용매를 진공하에 제거하였다. 칼럼 정제[헥산-에틸 아세테이트 = 9:1 (v/v)]하여 이소프로폭시인다졸 4BI(2Og, 80%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 3:
Figure pct00146
이소프로폭시인다졸 4BI(2Og, 0.037mol) 및 Pd/C(10%, 50% 습도, 7.8g, 0.0037mol)을 실온에서 H2[벌룬(balloon)] 하에 톨루엔(100ml) 및 2-프로판올(200ml) 중에 하루 동안 교반하였다. 고체 촉매를 셀라이트를 통해 여과시킨 다음, 용매를 진공하에 제거하여 아미노인다졸 5BI(정량)를 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 4:
Figure pct00147
아미노인다졸 5BI(39g, 0.076mol) 및 피롤리딘카복실산 14BH(32g, 0.069mol)를 실온에서 DMF(300ml) 중에 용해시키고, HATU(29g, 0.076mol)에 이어 iPr2NEt(14.5ml, 0.083mol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨 다음, 아세테이트 및 물로 희석시켰다. 층을 분리하였다. 분리된 유기 층을 물(X2)로 세척하고, 건조(MgSO4)시킨 다음, 여과시켰다. 진공하에 농축시키고, 칼럼 정제[헥산 - 에틸 아세테이트 = 4:1 (v/v)]시켜 조 7BI를 회백색 발포체로서 수득하였다.
단계 5:
Figure pct00148
조 7BI를 디클로로메탄(300ml), 트리플루오로아세트산(100ml) 및 물(50ml)의 혼합물 중에 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 0℃에서 냉각시킨 다음, 포화 수성 중탄산나트륨으로 조심스럽게 퀀칭(quenching)하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 물 및 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 층을 분리한 다음, 분리된 수성 층을 에틸 아세테이트(X3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 여과시킨 다음, 용매를 진공하에 제거하였다. 칼럼 정제[디클로로메탄 중의 5 내지 10% MeOH(7N 암모니아)]하여 피롤리딘 8BI(23g, 84%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
대안적인 방법:
Figure pct00149
보로네이트 1 BJ(1.Og, 3.80mmol), 브로모인다졸 2BJ(1.84g, 3.80mmol), 중탄산나트륨(1.21 g, 11.4mmol)을 밀봉 튜브에 충전하였다. 톨루엔(30 ml), 에탄올(30 ml) 및 물(15 ml)을 가하였다. 현탁액을 질소로 15분 동안 퍼징한 다음, Pd(Ph3P)4(439 mg, 0.38mmol)를 한번에 가하였다. 혼합물을 밀봉 튜브에서 90℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 및 에틸 아세테이트를 가한 다음, 층을 분리시켰다. 분리되 유기 층을 물로 세척하고, 건조(MgSO4)시킨 다음, 여과시켰다. 용매를 진공하에 제거하였다. 잔사를 톨루엔(100ml) 중에 용해시켰다. 메탄올(100ml)에 이어 Pd/C(809mg, 0.38mmol, 50% 습도)를 가하였다. 혼합물을 H2(벌룬) 하에 밤새 교반하였다. 촉매를 여과시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 칼럼 정제[헥산 - 에틸 아세테이트 = 2:1 (v/v)]시켜 아닐린 5BI(1.2g, 61%, 2 단계)를 회백색 고체로서 수득하였다.
3- 메톡시 -1-(2-{4-{4-(1- 메틸 -1H-[1,2,4] 트리아졸 -3-일)- 페닐 ]-3,6- 디하이드로 -2H-피리딘-1-일)-2-옥소-에틸)- 피롤리딘 -3- 카복실산 [3-(6- 이소프로폭시 -피리딘-3-일)-1H- 인다졸 -5-일]-아미드의 합성
Figure pct00150
DMF(200ml) 중의 화합물 7BH(7.88gm, 24.93mmol), 화합물 8BI(9.86gm, 24.93mmol), 및 DIEA(26.1 ml, 149.62mmol)의 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS를 기준으로 약 89%로 완료하였다. 이후에, 50℃에서 밤새(16시간) 가열하였다. LCMS로 반응이 완료됨을 나타내었다. DMF를 감압하에 제거하였다. 조를 DCM 700ml 중에 용해시킨 다음, 물 35ml로 1회 세척하였다. 수성 층을 20%MeOH/DCM(2 x 120ml)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MeOH로 균질화시킨 다음, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 조를 20%MeOH/EtoAc를 사용하여 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 목적하는 생성물 A1을 황색 고체(70%)로서 수득하였다. (LCMS M+1= 674, 보유 시간= 2.91 분) 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.67 (S, 1H), 8.42 (S, 1H), 8.35 (S, 1H), 8.15-8.19 (m, 1H), 7.94(dd, 2H, J= 8.4 & 10 Hz), 7.64 (m, 1H), 7.49 (m, 3H), 6.84 (m, 1H), 6.20 (d, 1H, J= 11.2 Hz), 5.3 (m, 1H), 4.28 (s, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.8 (m, 2H), 3.56 (d, 1H, 2.4 Hz), 3.52(d, 1H, 6.4 Hz), 3.31 (s, 3H), 3.17 (t, 1H, J= 10 Hz), 3.07 (t, 1H, J= 12 Hz), 2.81 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.65 (s, 1H), 2.58 (s, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 1.32 (d, 6H, J=6.4 Hz)
실시예 2
3- 메톡시 -1-(2-{4-[4-(1- 메틸 -1H-[1,2,4] 트리아졸 -3-일)- 페닐 ]-3,6- 디하이드로 -2H-피리딘-1-일}-2-옥소-에틸)- 피롤리딘 -3- 카복실산 [3-(6- 하이드록시 -피리딘-3-일)-1H- 인다졸 -5-일]-아미드의 합성
Figure pct00151
상기 화합물(A20)을, 3-메톡시-1-(2-{4-[4-(1-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-페닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-피롤리딘-3-카복실산 [3-(6-이소프로폭시-피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일]-아미드의 디-HCL 염의 분해로부터 분리하였다.
LCMS M+1 634, 보유 시간 = 2.28 분. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.09 (br, 1H), 11.84 (br, 1H), 10.02 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.02 (dd, 1H, J=9.5 Hz & 2.5 Hz), 7.95 (m, 2H), 7.82 (d, 1H, J=1.9 Hz), 7.71 (m, 1H), 7.51 (m, 3H), 6.52 (d, 1H, J=9.5 Hz), 6.27 (m, 1H), 4.08-4.34 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.70 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.16 (d, 1H, J=5.2 Hz), 2.84-3.13 (m, 3H), 2.55-2.76 (m, 2H), 2.36 (m, 1H), 2.05 (m, 1H).
실시예 3
1-(2-{4-[4-(1.5-디메틸-1H-[1,2,4] 트리아졸 -3-일)- 페닐 ]-3,6- 디하이드로 -2H-피리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-3- 메톡시 - 피롤리딘 -3- 카복실산 [3-(6- 이소프로폭시 -피리딘-3-일)-1H- 인다졸 -5-일]-아미드의 합성
Figure pct00152
(S)-1-(2-(4-(4-(1.5-디메틸-1H-1,2,4- 트리아졸 -3-일) 페닐 )-5.6- 디하이드로피리딘 -1(2H)-일)-2- 옥소에틸 )-N-(3-(6- 이소프로폭시피리딘 -3-일)-1H- 인다졸 -5-일)-3-메 톡시피롤리 딘-3- 카복스아미드의 합성
단계 1: 3-(4-브로모-페닐)-1,5-디메틸-1H-[1,2,4]트리아졸의 제조
Figure pct00153
무수 아세트산(10 ml) 중의 4-브로모-N-메틸벤즈이미도하이드라지드 하이드로클로라이드 1(1.7 g)(Sch-1499895를 합성하는 과정에 따라 제조됨)의 혼합물을 100℃에서 0.5 시간 동안 가열하였다. 냉각시키고, 감압하에 농축시킨 후, 잔사를 EtOAc 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3으로 2회, 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔사를 실리카 겔 상에서 정제시켰다. EtOAc로 용출시켜 3-(4-브로모페닐)-1,5-디메틸-1H-[1,2,4]-트리아졸 2BK(1.04 g)를 수득하였다.
단계 2: 3급-부틸 4-(4-(1,5-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트의 제조
Figure pct00154
압력 튜브(pressure tube)에 화합물 2BK(252 mg, 1 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(403 mg, 1.3 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄(1:1)을 갖는 착물(41 mg, 0.05 mmol), K2CO3(410 mg, 3 mmol) 및 DME/물(5:1, 6 ml)을 충전하였다. 혼합물을 Ar으로 약 0.5분 동안 짧게 탈기하고, 캡핑한 다음, 100℃에서 밤새 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc 및 염수로 희석시켰다. 유기 층을 분리시킨 다음, 건조(MgSO4)시켰다. 농축한 후, 잔사를 실리카 겔 상에서 정제시켰다. MeOH/EtOAc(0 내지 10%)로 용출시켜 목적하는 생성물 3BK(332 mg)를 수득하였다.
단계 3: 4-(4-(1,5-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00155
화합물 3BK를 디옥산 중의 4N HCl로 실온에서 2시간 동안 처리함으로써 Boc 그룹을 제거할 수 있다. 진공하에 용매를 제거하여 화합물 4BK를 수득하였다.
단계 4: (S)-3급-부틸 2-(3-(3-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일카바모일)-3-메톡시피롤리딘-1-일)아세테이트의 제조
Figure pct00156
아세토니트릴(26 ml) 중의 화합물 5BK(3.5 g, 6.6 mmol)(Sch-1499895를 합성하는 과정에 따라 제조됨)의 용액에 DIEA(5.7 ml, 32.9 mmol)를 가하였다. 0℃로 냉각시킨 다음, 3급-부틸 클로로아세테이트 0.47 ml(3.29 mmol)를 적가하였다. 0℃에서 4시간 동안 교반한 후, 3급-부틸 클로로아세테이트 0.47 ml(3.29 mmol)를 다시 가하였다. 추가로 1시간 동안 0℃에서 교반한 후, 실온 이하로 가온하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, EtOAc(200 ml) 중에 용해시킨 다음, NaHCO3(1 x 50ml), 물(1x 50ml) 및 염수(1 x 50ml)로 세척하였다. 유기 추출물을 MgSO4로 건조시킨 다음, 용매를 제거하였다. 조를 20%MeOH/EtOAC를 사용하여 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 목적하는 생성물 6BK(2.4 g)를 수득하였다.
Figure pct00157
단계 5: (S)-2-(3-(3-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일카바모일)-3-메톡시피롤리딘-1-일)아세트산의 제조
Figure pct00158
화합물 6BK(2.4 g)를 TFA 40ml로 실온에서 45분 동안 처리하였다. TFA를 감압하에 제거한 다음, 고체를 에테르로 세척하여 화합물 7BK를 TFA 염(4.4 g, 95%)으로서 수득하였다.
단계 6: (S)-1-(2-(4-(4-(1,5-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)-2-옥소에틸)-N-(3-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메톡시피롤리딘-3-카복스아미드의 제조
Figure pct00159
DMF(2 ml) 중의 화합물 7BK(0.12 mmol), HATU(46 mg, 0.12 mmol)의 혼합물에 화합물 4BK(39 mg, 0.12 mmol) 및 DIEA(0.063 ml)를 가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반한 다음, HPLC로 직접 정제시켜 화합물 A14를 수득하였다. 질량 스펙트럼: LCMS M+1= 690, 보유 시간= 3.25 분;
A14 HCl 염(400 MHz, DMSO-d6)의 1H NMR: δ 10.5 (br, 1H), 10.23 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 8.7 (m, 1H), 8.45 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.18 (m, 1H), 7.94 (m, 2H), 7.75 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.56 (m, 3H), 6.93 (m, 1H), 6.3 (m, 1H), 5.3 (m, 1H), 4.6-4.53 (m, 2H), 4.2-4.0 (m, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.7-3.5 (m, 5H), 3.3 (s, 3H), 2.67-2.54 (m, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.4(m, 1H), 1.33 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
실시예 4
1-[2-(4-{3- 플루오로 -4-[1-(2- 메톡시 -에틸)-1H-[1,2,4] 트리아졸 -3-일]- 페닐 }-3,6-디 하이 드로-2H-피리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-3- 메톡시 - 피롤리딘 -3- 카복실산 [3-(6-이 소프로폭 시-피리딘-3-일)-1H- 인다졸 -5-일]-아미드의 합성
Figure pct00160
(S)-1-[2-(4-{3-플루오로-4-[1-(2-메톡시-에틸)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]- 페닐}-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-3-메톡시-피롤리딘-3-카복실산 [3-(6-이소프로폭시-피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일]-아미드의 합성
단계 1: 4-브로모-2-플루오로-벤즈아미드의 제조
Figure pct00161
0℃에서, 1,1'-카보닐디이미다졸(8.8 g, 54.3 mmol)을 디클로로메탄(100 ml) 중의 4-브로모-2-플루오로벤조산(6 g, 27.3 mmol)의 교반된 혼합물에 한번에 가하였다. 20분 후, 맑은 용액을 수득하였다. 수산화암모늄(28%, 30 ml)을 가한 다음, 혼합물을 밤새 교반하였다. 수성 층을 분리시키고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 1N HCl 2회, 물, 염수로 세척한 다음, 건조(MgSO4)시켰다. 용매를 진공하에 제거한 다음, 고체를 헥산으로 세척하여 4-브로모-2-플루오로-벤즈아미드미드 2BL(5.56 g)를 수득하였다.
단계 2: 화합물 3BL의 제조
Figure pct00162
디클로로에탄(86 ml) 중의 화합물 2BL(4.66 g, 21.48 mmol), Et3OPF6(6.4 g, 25.77 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 환류하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 조를 0℃로 냉각시키고, 에테르로 분쇄한 다음, 여과시켜 목적하는 생성물 3BL(7.5 g)를 수득하였다.
단계 3: 화합물 4BL의 제조
Figure pct00163
화합물 3BL(1.96 g)을 피리딘(10 ml) 중에 용해시켰다. 하이드록시에틸하이드라진(0.51 ml)을 교반하면서 가한 다음, 생성한 혼합물을 밤새 교반하도록 두었다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 조 4BL를 황색 검(yellow gum)으로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 4: 화합물 5BL의 제조
Figure pct00164
포름산(30 ml) 중의 이전 단계에서 제조된 조 4BL의 혼합물을 밤새 환류시킨 다음, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 포화 NaHCO3으로 처리한 다음, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4로 건조시켰다. 농축한 후, 화합물 잔사를 실리카 겔 상에서 정제시켰다. EtOAc로 용출시켜 화합물 6BL(1.1 g)에 이어 화합물 5BL(183 mg)를 수득하였다.
화합물 6BL를 수성 기본 수소화과정에 의해 화합물 5BL로 쉽게 전환시킬 수 있다.
단계 5: 화합물 7BL의 제조
Figure pct00165
DMF(3 ml) 중의 화합물 5BL(429 mg, 1.5 mmol)의 용액을 NaH(60%, 66 mg, 1.65 mmol)를 함유하는 플라스크 내로 교반하면서 가하였다. 30분 동안 교반한 후, MeI(0.103 ml, 1.65 mmol)를 천천히 가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물로 3회, 염수로 세척한 다음, 건조(MgSO4)시켰다. 농축한 후, 잔사를 실리카 겔 상에서 정제시켰다. 10% MeOH/EtOAc로 용출시켜 화합물 7BL(88 mg)를 수득하였다.
단계 6: 화합물 A16의 제조
Figure pct00166
화합물 A16을 (S)-1-(2-(4-(4-(1,5-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)-2-옥소에틸)-N-(3-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메톡시피롤리딘-3-카복스아미드(A14, 실시예 3)로부터 제조하였다.
질량 스펙트럼: LCMS M+1= 738, 보유 시간= 4 분.
A16 HCl 염(400 MHz, DMSO-d6)의 1H NMR: δ 10.45 (br, 1H), 10.23 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 8.7 (m, 1H), 8.6 (m, 1H), 8.46 (m, 1H), 8.18 (m, 1H), 8.0 (m, 1H), 7.74 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.42 (m, 1H), 6.93 (m, 1H), 6.43 (m, 1H), 5.3 (m, 1H), 4.6-4.5 (m, 2H), 4.41 (m, 2H), 4.21-4.01 (m, 4H), 3.8-3.6 (br, 7H), 3.33 (m, 3H), 3.25 (m, 2H), 2.67-2.54 (m, 3H), 2.4(m, 1H), 1.33 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
실시예 5
1-(2-{4-[4-(1-에틸-1H-[1,2,4] 트리아졸 -3-일)- 페닐 ]-3,6- 디하이드로 -2H-피리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-3- 메톡시 - 피롤리딘 -3- 카복실산 [3-(6- 이소프로폭시 -피리딘-3-일)-1H- 인다졸 -5-일]-아미드의 합성
Figure pct00167
4-[4-(1-에틸-1H-[1,2,4] 트리아졸 -3-일)- 페닐 ]-1,2,3,6- 테트라하이드로 -피리딘 하이드로클로라이드의 합성
단계 1: 4-브로모-벤즈이민산 에틸 에스테르의 제조
Figure pct00168
4-브로모-벤조니트릴(5g)을 무수 EtOH(100 ml) 중에 현탁시킨 다음, 0 내지 5℃로 냉각시켰다. HCl 가스를 초기 몇 분 동안 격렬하게, 후에 5분 동안 천천히 버블링 시켰다. 생성된 용액을 밤새 교반하도록 두었다. 대부분의 용매를 제거한 다음, 침전물을 여과시키고, EtOH로 2회 세척한 다음, 건조시켜 화합물 2BM(4.1 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 화합물 3BM의 제조
Figure pct00169
4-브로모-벤즈이민산 에틸 에스테르(1 g)를 피리딘(20 ml) 중에 용해시켰다. 에틸 하이드라진(550 mg)을 교반하면서 가한 다음, 생성된 혼합물을 밤새 교반하도록 두었다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시킨 다음, 에테르를 가하고, 여과시키고, 에테르로 3회 세척한 다음, 건조시켜 화합물 3BM(1 g)을 수득하였다.
단계 3: 3-(4-브로모-페닐)-1-에틸-1H-[1, 2, 4]트리아졸의 제조
Figure pct00170
포름산(10 ml) 중의 화합물 3BM(1 g)의 혼합물을 밤새 환류시킨 다음, 농축시켰다. 잔사를 포화 NaHCO3으로 처리한 다음, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4로 건조시켰다. 농축한 후, 화합물 4BM을 무색 결정(0.9 g)으로서 수득하였다.
Figure pct00171
단계 4: 4-[4-(1-에틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-페닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르의 제조
Figure pct00172
큰 압력 플라스크에 화합물 4BM(400 mg), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(540 mg), Pd(PPh3)4(180 mg), Na2CO3 2N(3 ml) 및 디옥산/EtOH/물(7:3:2, 10 ml)을 충전하였다. 혼합물을 아르곤으로 약 0.5분 동안 짧게 탈기하고, 캡핑한 다음, 12O℃에서 20분 동안 마이크로웨이브하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc 및 염수로 희석시켰다. 유기 층을 분리시키고, 건조(MgSO4)시켰다. 농축한 후, 잔사를 실리카 겔 상에서 정제시켰다. MeOH/EtOAc(0 내지 10%)로 용출시켜 목적하는 생성물 5BM(310 mg)을 수득하였다.
단계 5: 4-[4-(1-에틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-페닐]-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00173
화합물 5BM을 디옥산 중의 4N HCl로 실온에서 2시간 동안 처리함으로써 Boc 그룹을 제거할 수 있다. 진공하에 용매를 제거하여 화합물 6BM을 수득하였다.
1-(2-{4-[4-(1-에틸-1H-[1,2,4] 트리아졸 -3-일)- 페닐 ]-3,6- 디하이드로 -2H-피리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-3- 메톡시 - 피롤리딘 -3- 카복실산 [3-(6- 이소프로폭시 -피리딘-3-일)-1H- 인다졸 -5-일]-아미드의 합성
Figure pct00174
조 8BM(5.9 mmol)를 디클로로메탄/MeOH(1:1, 20 ml), 옥소-아세트산 에틸 에스테르(10 ml, 50%) 및 NaBH(OAc)3(10 ml)의 혼합물 중에 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 퀀칭하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 물 및 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 층을 분리한 다음, 분리된 수성 층을 에틸 아세테이트(X3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 여과시킨 다음, 용매를 진공하에 제거하였다. 칼럼 정제하여 화합물 8BM을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00175
조 9BM(2.35 g)을 LiOH(1M, 10 ml) 및 THF(10 ml)의 용액 중에 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 pH 3으로 조절하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 생성물을 정제하지 않고 다음 단계를 위해 사용하였다.
Figure pct00176
조 10BM(49 mg), 4-[4-(1-에틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-페닐]-1,2,3,6- 테트라하이드로-피리딘(25.4 mg), HATU(45 mg) 및 트리에틸 아민(0.1 ml)을 DMF(1 ml) 중에 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 HPLC로 정제시켜 화합물 A3을 황색 오일로서 수득하였다. 질량 스펙트럼: LCMS M+1 = 690, 보유 시간= 3.47 분
실시예 6
Figure pct00177
4-[4-(1-이소프로필-1H-[1,2,4l 트리아졸 -3-일)- 페닐 ]-1,2,3,6- 테트라하이드로 -피리딘 하이드로클로라이드의 합성
단계 1: 4-브로모-벤즈이민산 에틸 에스테르의 제조
Figure pct00178
4-브로모-벤조니트릴(5g)을 무수 EtOH(100 ml) 중에 현탁시킨 다음, 0 내지 5℃로 냉각시켰다. HCl 가스를 초기 몇 분 동안 격렬하게, 후에 5분 동안 천천히 버블링시켰다. 생성한 용액을 밤새 교반하도록 두었다. 대부분의 용매를 제거한 다음, 침전물을 침전시키고, EtOH로 2회 세척시키고 건조시켜 화합물 2BN(4.1 g)을 백색 고체로서 수득하였다. (참조: 큰 규모의 합성은 반응이 완료되는데 더 많은 시간이 소요될 수 있다. 출발 물질이 사라지고 반응이 종료되는 시점을 관찰하는 것이 좋다.)
단계 2: 화합물 3BN의 제조
Figure pct00179
4-브로모-벤즈이민산 에틸 에스테르(1 g)를 피리딘(20 ml) 중에 용해시켰다. 이소프로필하이드라진(550 mg)을 교반하면서 가한 다음, 생성된 혼합물을 밤새 교반하도록 두었다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 에테르를 가하고, 여과시키고, 에테르로 3회 세척한 다음, 건조시켜 화합물 3BN(0.9 g)을 수득하였다.
단계 3: 3-(4-브로모-페닐)-1-이소프로필-7H-[1,2,4]트리아졸의 제조
Figure pct00180
포름산(10 ml) 중의 화합물 3BN(1 g)의 혼합물을 밤새 환류시킨 다음, 농축시켰다. 잔사를 포화 NaHCO3으로 처리한 다음, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4로 건조시켰다. 농축한 후, 화합물 4BN을 무색 결정(0.9 g)으로서 수득하였다.
단계 4: 4-[4-(1-이소프로필-7H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-페닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르의 제조
Figure pct00181
압력 플라스크에 화합물 4BN(500 mg), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(583 mg), Pd(PPh3)4(112 mg), Na2CO32N(3 ml) 및 디옥산(10 ml)을 충전시켰다. 혼합물을 아르곤으로 약 0.5 분 동안 짧게 탈기하고, 캡핑한 다음, 100℃에서 밤새 교반하였다. 냉각한 후, 반응 혼합물을 EtOAc 및 염수로 희석시켰다. 유기 층을 분리시킨 다음, 건조(MgSO4)시켰다. 농축한 후, 잔사를 실리카 겔 상에서 정제시켰다. MeOH/EtOAc(0 내지 10%)로 용출시켜 목적하는 생성물 5BN(410 mg)을 수득하였다.
단계 5: 4-[4-(1-이소프로필-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-페닐]-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00182
화합물 5BN을 디옥산 중의 4N HCl로 실온에서 2시간 동안 처리함으로써 Boc 그룹을 제거할 수 있다. 진공하에 용매를 제거하여 화합물 6BN을 수득하였다.
1-(2-{4-[4-(1-이소프로필-1H-[1,2,4] 트리아졸 -3-일)- 페닐 ]-3,6- 디하이드로 -2H-피리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-3- 메톡시 - 피롤리딘 -3- 카복실산 [3-(6- 이소프로폭시 -피리딘-3-일)-1H- 인다졸 -5-일]-아미드의 합성
Figure pct00183
조 8BN(5.9 mmol)을 디클로로메탄/MeOH(1:1, 20 ml), 옥소-아세트산 에틸 에스테르(10 ml, 50%) 및 NaBH(OAc)3(10 ml)의 혼합물 중에 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 퀀칭하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 물 및 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 층을 분리한 다음, 분리된 수성 층을 에틸 아세테이트(X3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 여과시킨 다음, 용매를 진공하에 제거하였다. 칼럼 정제시켜 화합물 9BN을 65% 수율로 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00184
조 9BN(2.35 g)을 LiOH(1M, 10 ml) 및 THF(10 ml)의 용액 중에 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 pH 3으로 조절하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였고, 수율은 정략적이었다.
Figure pct00185
조 10BN(60 mg), 4-[4-(1-이소프로필-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-페닐]-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘(35 mg), HATU(52 mg) 및 트리에틸 아민(0.1 ml)을 DMF(1 ml) 중에 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 HPLC로 정제시켜 화합물 A5를 황색 오일로서 수득하였다. 질량 스펙트럼: LCMS M+1= 704, 보유 시간= 3.56 분
실시예 7
1-(2-{4-[4-(1-이소프로필-1H-[1,2,4] 트리아졸 -3-일)- 페닐 ]-3,6- 디하이드로 -2H-피리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-3- 메톡시 - 피롤리딘 -3- 카복실산 [3-(6- 이소프로폭시 -피리딘-3-일)-1H- 인다졸 -5-일]-아미드의 합성
Figure pct00186
4-[4-(1-이소프로필-1H-[1,2,4] 트리아졸 -3-일)- 페닐 ]-1,2,3,6- 테트라하이드로 -피리딘 하이드로클로라이드의 합성
단계 1: 4-브로모-벤즈이민산 에틸 에스테르의 합성
Figure pct00187
4-브로모-벤조니트릴(5g)을 무수 EtOH(100 ml) 중에 현탁시킨 다음, 0 내지 5℃로 냉각시켰다. HCl 가스를 초기 몇 분 동안 격렬하게 후에 5분 동안 천천히 버블링시켰다. 생성된 용액을 밤새 교반하도록 두었다. 대부분의 용매를 제거한 다음, 침전물을 침전시키고, EtOH로 2회 세척한 다음, 건조시켜 화합물 2BO(4.1 g)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 화합물 3BO의 제조
Figure pct00188
4-브로모-벤즈이민산 에틸 에스테르(1 g)를 피리딘(20 ml) 중에 용해시켰다. 이소프로필하이드라진(550 mg)을 교반하면서 가한 다음, 생성된 혼합물을 밤새 교반하도록 두었다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시킨 다음, 에테르를 가하고, 여과시키고, 에테르로 3회 세척한 다음, 건조시켜 화합물 3BO(0.9 g)를 수득하였다.
단계 3: 3-(4-브로모-페닐)-1-이소프로필-1H-[1,2,4]트리아졸의 제조:
Figure pct00189
포름산(10 ml) 중의 화합물 3BO(1 g)의 혼합물을 밤새 환류시킨 다음, 농축시켰다. 잔사를 포화 NaHCO3으로 처리한 다음, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4로 건조시켰다. 농축한 후, 화합물 4BO를 무색 결정(0.9 g)으로서 수득하였다. (참조: 단지 2시간 이내에 반응이 완료될 수 있음이 밝혀졌다. 큰 규모의 합성에서, NaHCO3을 대체하여 10% NaOH를 사용한다).
단계 4: 4-[4-(1-이소프로필-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-페닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르의 제조
Figure pct00190
큰 압력 플라스크에 화합물 4BO(500 mg), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(583 mg), Pd(PPh3)4(112 mg), Na2CO3 2N(3 ml) 및 디옥산(10 ml)을 충전시켰다. 혼합물을 아르곤으로 약 0.5 분 동안 짧게 탈기하고, 캡핑한 다음, 100℃에서 밤새 교반하였다. 냉각한 후, 반응 혼합물을 EtOAc 및 염수로 희석시켰다. 유기 층을 분리시킨 다음, 건조(MgSO4)시켰다. 농축한 후, 잔사를 실리카 겔 상에서 정제시켰다. MeOH/EtOAc(0 내지 10%)로 용출시켜 목적하는 생성물 5BO(410 mg)를 수득하였다.
단계 5: 4-[4-(1-이소프로필-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-페닐]-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00191
화합물 5BO를 디옥산 중의 4N HCl로 실온에서 2시간 동안 처리함으로써 Boc 그룹을 제거할 수 있다. 진공하에 용매를 제거하여 화합물 6BO를 수득하였다.
3- 메틸설파닐 - 피롤리딘 -3- 카복실산 메틸 에스테르 4 BP 의 제조 및 키랄 용해
Figure pct00192
피롤리딘-1,3-디카복실산 1-3급-부틸 에스테르 1BP(4.3 gm, 20 mmol)를 톨루엔 28 mL 및 메탄올 3.5 ml 중에 용해시켰다. 헥산(13 ml, 26 mmol) 중의 트리메틸실릴디아조메탄 2N 용액을 0℃에서 적가한 다음, 반응 혼합물을 주위 온도에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시켜 오일 4.3 gm을 수득하였다.
테트라하이드로푸란(15 ml) 중에 용해된 오일 2BP(0.5 gm, 2.1 mmol)에 헥산 중의 리튬 디이소프로필아미드 2N 용액 1.2 ml를 적가한 다음, 반응 혼합물을 1시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 디메틸디설파이드(0.48 mL, 5.4 mmol)를 천천히 가한 다음, 주위 온도에서 점차적으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 염화암모늄(25 ml)의 포화 용액을 가한 다음, 반응 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회(3x25 ml) 추출하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과시킨 다음, 증발시켜 칼럼 크로마토그래피 후, 표제 생성물 3BP 0.386g을 수득하였다.
3-메틸설파닐-피롤리딘-1,3-디카복실산 1-3급-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르(2.15 gm, 8.8 mmol)를 50% 트리플루오로아세트산/디클로로메탄 20 ml 중에 용해시킨 다음, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 3-메틸설파닐-피롤리딘-3-카복실산 메틸 에스테르 4BP를 점성이 있는 고체로서 3.35 g 수득하였다.
대안적으로 화합물 4 BP 를 다음과 같이 제조할 수 있다:
Figure pct00193
클로로포름 중에 용해된 2-메틸설파닐-프로피온산 메틸 에스테르 5BP(25 g, 0.1 mol)를 염화 설푸릴(15.1 mL, 0.1 mol)을 0℃에서 천천히 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 65℃에서 30분 동안 환류시켰다. 이후에, 반응 혼합물을 건조할 때까지 농축시켜 2-메틸설파닐-아크릴산 메틸 에스테르 6BP를 액체로서 23.75 g 수득하였다.
디클로로메탄(2.7 L ml) 중의 2-에톡시아크릴레이트 2-메틸설파닐-아크릴산 메틸 에스테르 6BP(136 g, 1.03 mol) 및 벤질-메톡시메틸-트리메틸실라닐메틸-아민 7BP(290 g, 1.22 mol)의 교반된 용액에 0℃에서 트리아세트산(26 mL, 0.3 mol)의 용액을 가하였다. 생성한 용액을 실온으로 가온한 다음, 1시간 동안 밤새 교반하였다. 조 생성물을 헥산 중의 에틸 아세테이트의 용액(1:4)으로 용출하여 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 1-벤질-3-메틸설파닐-피롤리딘-3-카복실산 메틸 에스테르 8BP(131 g, 47%)를 수득하였다.
디클로로에탄(2.6 L) 중에 용해된 1-벤질-3-메틸설파닐-피롤리딘-3-카복실산 메틸 에스테르 8BP(131 g, 493.7 mmol)에 0℃에서 N,N,N',N'-테트라메틸-나프탈렌-1,8-디아민 9BP(31.8 g, 0.144 mmol)를 가한 후, 2-클로로-프로피오닐 클로라이드10BP(64 mL, 593.1 mmol)를 순차적으로 가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 주위 온도에서 밤새 교반한 후, 건조할 때까지 농축시켰다. 잔사를 메탄올 2.8 L 중에 용해시킨 다음, 65℃에서 3.5 시간 동안 환류하였다. 이후에, 반응 혼합물을 건조할 때까지 농축시킨 다음, 잔사를 디클로로메탄(1:9) 중의 메탄올 용액으로 용출하는 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 3-메틸설파닐-피롤리딘-3-카복실산 메틸 에스테르 4BP(75 g, 86%)를 수득하였다.
3- 메틸설파닐 - 피롤리딘 -3- 카복실산 메틸 에스테르 4 BP 의 키랄 용해
Figure pct00194
3-메틸설파닐-피롤리딘-3-카복실산 메틸 에스테르 4BP(42.9g, 244.8 mmol) 및 L-타르타르산(36.7 g, 244.8 mmol)을 1L 환저 플라스크에 위치시킨 다음, 메탄올 250 mL로 용해시켰다. 이후에, 플라스크를 로타바포(rotavapor)로 75℃에서 부착하였다. 혼합물을 이 온도에서 약 20분 동안 부드럽게 회전시켜 완전히 용해시켰다. 투명한 용액을 형성한 후, 3-메틸설파닐-피롤리딘-3-카복실산 메틸 에스테르 11BP의 확실한 결정 약 10mg을 가하여(결정 형성에 도입하고 일조시키기 위함) 결정 형성을 위해 부드럽게 정착하도록 하였다. 3일 후, 결정 19.4g을 여과시킨 후, 빙 메탄올(20 내지 30 mL)로 세척하여 결정성 3-메틸설파닐-피롤리딘-3-카복실산 메틸 에스테르 11BP 18.2g을 수득하였다.
결정 3-메틸설파닐-피롤리딘-3-카복실산 메틸 에스테르 11BP의 키랄 순도는 4-니트로벤질 클로로포르메이트로 유도체화시킨 다음, 1 mL/분의 유동율을 가진 20% 이소프로판올/헥산의 조건하에 분석 HPLC(Chiracel AD column)를 함으로써 측정하였다. 순도는 16.58 분의 보유 시간과 함께 >99.9%임이 밝혀졌다.
3- 메틸설파닐 - 피롤리딘 -1,3- 디카복실산 1-3급-부틸 에스테르의 제조
Figure pct00195
무수 CH2Cl2(250 mL) 중의 화합물 12BP(28 g, 90.52 mmol)의 빙(O℃) 용액에 트리에틸아민(31.5 mL, 226.32 mmol, 2.5 당량)에 이어 (BoC)2O(25.7 g, 117.68 mmol, 1.3 당량)를 가하였다. 생성한 혼합물을 O℃로부터 실온으로 밤새 교반한 후, CH2Cl2로 희석시키고, 이를 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시킨 다음, 농축시켰다. 실리카 겔(헥산/에틸 아세테이트, 4:1) 상에서 크로마토그패리하여 화합물 13BP(23.5 mg, 90.52 mmol, 100%)를 무색 오일로서 수득하였다.
THF/MeOH(175 mL/175 mL) 중의 화합물 13BP(23.5 mg, 90.52 mmol)의 교반된 용액에 LiOH(H2O 중의 1M , 135 mmol, 1.5 당량) 135 mL를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 여기에 1N HCl 135 mL를 가하였다. 생성한 혼합물을 추가 15분 동안 교반한 다음, 농축시켜 화합물 14BP를 수득하였다.
단계 1:
Figure pct00196
아미노인다졸 5BI(39g, 0.076mol) 및 피롤리딘카복실산 14BP(32g, 0.069mol)를 실온에서 DMF(300ml) 중에 용해시키고, HATU(29g, 0.076mol)에 이어 1Pr2NEt(14.5ml, 0.083mol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 에틸 아세테이트 및 물로 희석시켰다. 층을 분리하였다. 분리된 유기 층을 물(X2)로 세척하고, 건조(MgSO4)시키며 여과시켰다. 진공에서 농축시키고 칼럼 정제[헥산 - 에틸 아세테이트 = 4:1 (v/v)]에 이어 조 7BO를 회백색 발포체로서 수득하였다.
단계 2:
Figure pct00197
조 7BO를 디클로로메탄(300ml), 트리플루오로아세트산(100ml) 및 물(50ml)의 혼합물 중에 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 0℃에서 냉각시킨 다음, 포화 수성 중탄산나트륨으로 조심스럽게 퀀칭하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 물 및 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 층을 분리한 다음, 분리된 수성 층을 에틸 아세테이트(X3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 여과시킨 다음, 용매를 진공하에 제거하였다 칼럼 정제[디클로로메탄 중의 5 내지 10% MeOH(7N 암모니아)]하여 피롤리딘 8BO(23g, 84%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1-(2-{4-[4-(1-이소프로필-1H-[1,2,4] 트리아졸 -3-일)- 페닐 -3,6- 디하이드로 -2H-피리딘-1-일}-옥소-에틸)-3- 메틸설파닐 - 피롤리딘 -3- 카복실산 [3-(6- 이소프로폭시 -피리딘-3-일}-1H- 인다졸 -5-일]-아미드의 합성
Figure pct00198
조 8BO(5.9 mmol)를 디클로로메탄/MeOH(1:1, 20 ml), 옥소-아세트산 에틸 에스테르(10 ml, 50%) 및 NaBH(OAc)3(10 ml)의 혼합물 중에 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 퀀칭하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 물 및 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 층을 분리한 다음, 분리된 수성 층을 에틸 아세테이트(X3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 여과시킨 다음, 용매를 진공하에 제거하였다. 칼럼 정제시켜 화합물 9BO를 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00199
조 9BO(2.35 g)를 LiOH(1M, 10 ml) 및 THF(10 ml)의 용액 중에 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 pH 3으로 조절하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다.
Figure pct00200
조 10BO(60 mg), 4-[4-(1-이소프로필-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-페닐]-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘(35 mg), HATU(52 mg) 및 트리에틸 아민(0.1 ml)을 DMF(1 ml) 중에 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 HPLC로 정제시켜 화합물 11BO를 황색 오일로서 수득하였다. 질량 스펙트럼: LCMS M+1 = 720, 보유 시간= 3.68 분
실시예 8
1-[2-(4-{4-[1-(2- 하이드록시 -2- 메틸 -프로필)-1H-[1,2,4] 트리아졸 -3-일]- 페닐 }-3,6- 디하이드로 -2H-피리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-3- 메톡시 - 피롤리딘 -3- 카복실산 [3-(6-이 소프 로폭시-피리딘-3-일)-1H- 인다졸 -5-일]-아미드의 제조
Figure pct00201
2- 클로로 -1-{4-[4-(1-에틸-1H-[1,2, 41트리아졸 -3-일)- 페닐 ]-3,6- 디하이드로 - 2H-피리딘-1-일}- 에타논의 합성
단계 1: 4-브로모-벤즈이민산 에틸 에스테르의 제조
Figure pct00202
4-브로모-벤조니트릴(5g)을 무수 EtOH(100 ml) 중에 현탁시킨 다음, 0 내지 5℃로 냉각시켰다. HCl 가스를 초기 몇 분 동안 격렬하게 후에 5분 동안 천천히 버블링시켰다. 생성된 용액을 밤새 교반하도록 두었다. 대부분의 용매를 제거한 다음, 침전물을 여과시키고, EtOH로 2회 세척한 다음, 건조시켜 화합물 2BO(4.1 g)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 화합물 3BQ의 제조:
Figure pct00203
4-브로모-벤즈이민산 에틸 에스테르(1.68 g)를 피리딘(10 ml) 중에 용해시켰다. 1-하이드라진-2-메틸-프로판-2-ol(1 g)을 교반하면서 가한 다음, 생성된 혼합물을 밤새 교반하도록 두었다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시킨 다음, 에테르를 가하고, 여과시키고, 에테르로 3회 세척한 다음, 건조시켜 화합물 3BQ(1 g)를 수득하였다.
단계 3: 1-[3-(4-브로모-페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-2-메틸-프로판-2-올의 제조:
Figure pct00204
포름산(10 ml) 중의 화합물 3BQ(1 g)의 혼합물을 밤새 환류시킨 다음, 농축시켰다. 잔사를 포화 NaHCO3으로 처리한 다음, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4로 건조시켰다. 농축한 후, 화합물 4BQ를 무색 결정(0.9 g)으로서 수득하였다.
단계 4: 4-{4-[1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-페닐}-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르의 제조
Figure pct00205
큰 압력 플라스크에 화합물 4BQ(400 mg), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(540 mg), Pd(PPh3)4(180 mg), Na2CO3 2N(3 ml) 및 디옥산/EtOH/물(7:3:2, 10 ml)을 충전시켰다. 혼합물을 아르곤으로 약 0.5 분 동안 짧게 탈기하고, 캡핑한 다음, 120℃에서 20분 동안 마이크로웨이브하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc 및 염수로 희석시켰다. 유기 층을 분리시키고, 건조(MgSO4)시켰다. 농축한 후, 잔사를 실리카 겔 상에서 정제시켰다. MeOH/EtOAc(0 내지 10%)로 용출시켜 목적하는 생성물 5BQ(310 mg)를 수득하였다.
단계 5: 2-메틸-1-{3-[4-(1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일)-페닐]- [1,2,4]트리아졸-1-일}-프로판-2-올의 제조
Figure pct00206
화합물 5BQ를 디옥산 중의 4N HCl로 실온에서 2시간 동안 처리함으로써 Boc 그룹을 제거할 수 있다. 진공하에 용매를 제거하여 화합물 6BQ를 수득하였다.
1-[2-(4-{4-[1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-1H-[1,2.41트리아졸-3-일]-페닐}-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-3-메톡시-피롤리딘-3-카복실산 [3-(6-이소프로폭시-피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일]-아미드의 합성
Figure pct00207
조 8BN(5.9 mmol)을 디클로로메탄/MeOH(1:1, 20 ml), 옥소-아세트산 에틸 에스테르(10 ml, 50%) 및 NaBH(OAc)3(10 ml)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 퀀칭하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 물 및 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 층을 분리한 다음, 분리된 수성 층을 에틸 아세테이트(X3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 여과시킨 다음,용매를 진공하에 제거하였다. 칼럼 정제하여 화합물 9BN을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00208
조 9BN(2.35 g)을 LiOH(1M, 10 ml) 및 THF(10 ml)의 용액 중에 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 pH 3으로 조절하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 생성물을 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다.
Figure pct00209
조 10BN(60 mg), 2-메틸-1-{3-[4-(1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일)-페닐]-[1,2,4]트리아졸-1-일}-프로판-2-올(38 mg), HATU(50 mg) 및 트리에틸 아민(0.1 ml)을 DMF(1 ml) 중에 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 HPLC로 정제시켜 화합물 A9를 황색 오일서 50% 수득하였다. 질량 스펙트럼: LCMS M+1= 734, 보유 시간= 3.32 분.
실시예 9
3- 메톡시 -1-(2-{4-[4-(1- 메틸 -1H-[1,2,4] 트리아졸 -3-일)- 페닐 ]-3,6- 디하이드로 -2H-피리딘-1-일}-2-옥소-에틸)- 피롤리딘 -3- 카복실산 {3-[6-(2- 메톡시 - 에톡시 )-피리딘-3-일]-1H- 인다졸 -5-일}-아미드의 제조
Figure pct00210
3- 메톡시 - 피롤리딘 -3- 카복실산 {3-[6-(2- 메톡시 - 에톡시 )-피리딘-3-일]-1H- 인다졸 -5-일}-아미드의 합성
단계 1:
Figure pct00211
압력 플라스크에 화합물 1BR(1.75 g), 2BR(0.5 g), Pd(PPh3)4(210 mg), Na2CO3 2N(10 ml) 및 디옥산(10 ml)을 충전시켰다. 혼합물을 아르곤으로 약 0.5시간 동안 짧게 탈기하고, 캡핑시킨 다음, 100℃에서 밤새 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc 및 염수로 희석시켰다. 유기 층을 분리시킨 다음, 건조(MgSO4)시켰다. 농축시킨 후, 잔사를 실리카 겔 상에서 정제시켰다. 용출시켜 목적하는 생성물 3BR(0.8 g)을 수득하였다.
단계 2:
Figure pct00212
THF(10 ml) 중의 화합물 3BR(1.8 g), 2-메톡시-에탄올(1 g), DEAD(0.8 g) 및 PPh3(1.2 g)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔로 정제시켜 목적하는 생성물 4BR(0.8 g)을 수득하였다.
단계 3:
Figure pct00213
MeOH(20 ml) 중의 화합물 4BR(0.5 g)을 Pd/C(10%) 칼럼을 갖는 H-큐브(cube)로 환원시켰다.
단계 4:
Figure pct00214
아미노인다졸 5BR(80 mg) 및 피롤리딘카복실산 14BH(38 mg)를 DMF(1 ml) 중에 실온에서 용해시키고, HATU(69 mg)에 이어 iPr2NEt(0.1 ml)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 에틸 아세테이트 및 물로 희석시켰다. 층을 분리하였다. 분리된 유기 층을 물(X2)로 세척하고, 건조(MgSO4)시킨 다음, 여과시켰다. 진공하에 농축시켜 조 7BR을 회백색 발포체로서 수득하였다.
단계 5:
Figure pct00215
조 7BR을 디클로로메탄(1 ml), 트리플루오로아세트산(1 ml)의 혼합물 중에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃에서 냉각시킨 다음, 포화 수성 중탄산나트륨으로 조심스럽게 퀀칭하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 물 및 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 층을 분리한 다음, 분리된 수성 층을 에틸 아세테이트(X3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 여과시킨 다음, 용매를 진공하에 제거하고, 피롤리딘 8BR을 회백색 고체로서 수득하였다.
3- 메톡시 -1-(2-{4-[4-(1- 메틸 -1H-[1,2,4] 트리아졸 -3-일)- 페닐 ]-3,6- 디하이드로 -2H-피리딘-1-일}-2-옥소-에틸)- 피롤리딘 -3- 카복실산 {3-[6-(2- 메톡시 - 에톡시 )-피리딘-3-일]-1H- 인다졸 -5-일}-아미드의 합성
Figure pct00216
DMF(1.5 ml) 중의 화합물 7BH(52 mg), 화합물 8BR(62 mg), 및 DIEA(0.3 ml)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS로 반응이 완료되었음을 나타내었다. DMF를 감압하에 제거하였다. 조 물질을 HPLC로 정제시켰다. (LCMS M+1= 692, 보유 시간= 3.00 분) 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.92 (S, 1H), 11.11 (S, 1H), 9.14 (S, 1H), 8.58 (S, 1H), 8.03 (S, 1H), 7.99 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.90 (t, 2H, J= 6.8), 7.39 (S, 2H), 7.20 (S, 3H), 6.76 (d, 1H, J=8.0 Hz), 5.85 (d, 1H, J= 20 Hz), 4.4 (S, 4H), 4.05 (q, 4H, J= 7.2 Hz), 3.8 (S, 3H), 3.50-3.56 (m, 6H), 2.34-2.62 (m, 5H), 2.0 (S, 2H), 1.64-1.49 (m, 3H).
실시예 10
1-[2-(4-{4-[1-(2- 하이드록시 -에틸)-1H-[1,2,4] 트리아졸 -3-일]- 페닐 }-3,6- 디하이드로 -2H-피리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-3- 메톡시 - 피롤리딘 -3- 카복실산 [3-(6-이소프로폭시-피리딘-3-일)-1H- 인다졸 -5-일]-아미드의 제조
Figure pct00217
{3-[3-(6- 이소프로폭시 -피리딘-3-일)-1H- 인다졸 -5- 일카바모일 ]-3- 메톡시 - 피롤리딘 -1-일}-아세트산의 제조
Figure pct00218
아세토니트릴(26ml) 중의 화합물 8BI(3.5g, 6.6mmol)의 용액에 DIEA(5.7ml, 32.9mmol)를 가하였다. 0℃로 냉각시킨 다음, 화합물 13BS 0.47ml (3.29mmol)를 적가하였다. 4시간 동안 0℃에서 교반한 후, 화합물 13BS 0.47ml(3.29mmol)를 다시 가하였다. 추가로 1시간 동안 0℃에서 교반한 후, 실온으로 가온하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, EtOAc(200ml) 중에 용해시킨 다음, NaHCO3(1 x 50ml), 물(1x 50ml) 및 염수(1 x 50ml)로 세척하였다. 유기 추출물을 MgSO4로 건조시킨 다음, 용매를 제거하였다. 조 물질을 20%MeOH/EtOAC를 사용하여 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 목적하는 생성물 14BS(2.4g)를 수득하였다.
화합물 14BS(2.4g)를 TFA 40ml로 실온에서 45분 동안 처리하였다. TFA를 감압하에 제거한 다음, 고체를 에테르로 세척하고 목적하는 화합물 15BS를 TFA 염(4.4gm, 95%)으로서 수득하였다. 화합물 15BS를 물 중의 4N HCl을 가함으로써 HCl 염으로 전환시켰다.
2-{3-[[4[(1,2,3,6- 테트라하이드로 -피리딘-4-일)- 페닐 ]-[1,2,4] 트리아졸 -1-일}-에탄올 하이드로클로라이드의 제조의 합성
Figure pct00219
4- 브로모 - N' -(2-하이드록시에틸) 벤즈이미도하이드라지드 하이드로클로라이드 의 제조
4-브로모-벤즈이민산 에틸 에스테르 1BH(5g)를 피리딘(100ml) 중에 용해시켰다. 하이드록시에틸하이드라진(1.92ml)을 교반하면서 가한 다음, 생성된 혼합물을 밤새 교반하도록 두었다. 침전물을 침전하여 수집한 다음, 모액을 거의 건조할 때까지 농축시키고, 에테르를 가하였다. 고체를 여과하여 수집하였다. 합한 고체를 에테르로 2회 세척한 다음, 건조시켜 화합물 18BS(5.1g)를 수득하였다.
Figure pct00220
2-(3-(4- 브로모페닐 )-1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일)에탄올의 제조
포름산(50ml) 중의 화합물 18BS(3g)의 혼합물을 실온에서 30분, 100℃에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔사를 포화 NaHCO3으로 처리한 다음, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시켰다. 농축한 후, 조 물질을 실리카 겔 상에서 정제시켰다. EtOAc로 용출시켜 화합물 20BS(2g), 및 화합물 19BS(262mg)를 수득하였다.
화합물 20BS를 수성 가수분해하여 화합물 19BS로 쉽게 전환할 수 있다.
4-[4-(1-(2- 하이드록시 -에틸)-1H-[1,2,4] 트리아졸 -3-일)- 페닐 ]-3,6- 디하이드로 -2H-피리딘-1- 카복실산 3급-부틸 에스테르의 제조
Figure pct00221
큰 압력 플라스크에 화합물 19BS(1.5 g, 5.6 mmols), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(1.9g, 6.2mmols), [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄(1:1)(0.22g, 0.28 mmols)을 가진 착물, K2CO3(2.32g, 16.8mmols) 및 DME/물(5:1, 12ml)을 충전하였다. 혼합물을 아르곤으로 약 0.5시간 동안 짧게 탈기하고, 캡핑시킨 다음, 80℃에서 밤새 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물(1X) 및 염수(1x)로 세척하였다. 유기 층을 분리한 다음, MgSO4로 건조시켰다. 농축한 후, 잔사를 실리카 겔 상에서 정제시켰다. MeOH/EtOAc(0 내지 10%)로 용출시켜 목적하는 생성물 21BS(1.4g, 73%)를 수득하였다.
2-{3-[[4[(1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일)-페닐]-[1,2,4]트리아졸-1- 일}-에탄올 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00222
화합물 21BS를 디옥산 중의 4N HCl로 실온에서 2시간 동안 처리함으로써 Boc 그룹을 제거할 수 있다. 용매를 진공하에 제거하여 화합물 22BS를 수득하였다.
1-[2-(4-{4-[1-(2- 하이드록시 -에틸)-1H-[1,2,4] 트리아졸 -3-일]- 페닐 }-3,6- 디하이드로 -2H-피리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-3- 메톡시 - 피롤리딘 -3- 카복실산 [3-(6-이소프로폭시-피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일]-아미드의 제조
Figure pct00223
화합물 10BN(0.49g, 1 mmol), 1-(3-디메틸-아미노프로필)-3-에틸카복스이미드 하이드로클로라이드(0.38g, 2mmol), 및 1-하이드록시벤조트리아졸(0.14g, 1 mmol)의 혼합물을 DMF(3ml) 중에 용해시켰다. 20분 동안 실온에서 교반한 후, 화합물 16BS(0.34g, 1 mmol) 및 DIEA(0.7ml, 4mmol)를 가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, DCM(45ml)으로 희석시킨 다음, NaHCO3(1 X 7ml), 물(3 x 7ml) 및 염수(1 X 1Oml)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시켰다. 농축한 후, 잔사를 실리카 겔 상에서 정제시켰다. 20% MeOH/EtOAc 중의 2% NH3으로 용출시켜 목적하는 생성물 A2(0.3g)를 수득하였다. 이 화합물에 1,4-디옥산 중의 4N HCl을 가함으로써 HCl 염으로 전환하였다. (LCMS: M+1 = 706, 보유 시간 = 3.13 분.), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.5 - 10.8(m, 1H), 10.25 (d, 1H, J = 19.2Hz), 8.60 - 8.75 (m, 2H), 8.43 (m, 1H), 8.18 (m, 1H), 7.98 (m, 2H), 7.78 (d, 2H, J = 20Hz), 7.5 - 7.6 (m, 4H), 6.9 (m, 2H), 6.3 (m, 1H), 5.3 (m, 1H), 4.5 - 4.6 (m, 2H), 4.15 - 4.3 (m, 4H), 4.0 - 4.15 (m, 2H), 3.75 (t, 4H, 5.2 Hz), 3.5 - 3.6 (m, 2H), 3.4 - 3.3 (m, 1H), 3.29 (s, 2H), 2.5 - 2.7 (m, 3H), 2.3 - 2.4 (m, 1H), 1.3 (d, 6H, J = 6.4Hz).
실시예 11
3- 메톡시 -1-(2-{4-[4-(1- 메틸 -1H-[1,2,4] 트리아졸 -3-일)- 페닐 ]-3,6- 디하이드로 -2H-피리딘-1-일}-2-옥소-에틸)- 피롤리딘 -3- 카복실산 [3-(6- 에톡시 -피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일]-아미드( 실시예 1)의 합성
Figure pct00224
단계 1:
Figure pct00225
6-에톡시피리딘-3-보론산(2.5 g, 14.97 mmol), 브로모인다졸 3BI(7.25 g, 14.97 mmol), 탄산칼륨(6.2 g, 44.91 mmol), PdCl2(dppf)2.CH2Cl2(1.22 g, 1.497 mmol), 1,4-디옥산(40 mL) 및 물(10 mL)의 혼합물을 질소로 15분 동안 실온에서 퍼징한 후, 90℃에서 18시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 물(100 mL) 및 에틸 아세테이트(300 mL)를 가하였다. 고체를 셀라이트를 통해 여과시켰다. 층을 분리한 다음, 분리된 유기 층을 물(100 mL)로 세척하였다. 합한 유기 층을 건조(Na2SO4)시키고, 여과시킨 다음, 용매를 진공하에 제거하였다. 칼럼 정제[헥산-에틸 아세테이트 = 9:1 (v/v)]시켜 화합물 2BU(7 g, 89%)를 수득하였다.
단계 2:
Figure pct00226
화합물 2BU(2 g, 3.8 mmol) 및 Pd/C(10%, 50% wet, 0.7 g)를 톨루엔(30 mL) 및 MeOH(15 mL) 중에 H2(벌룬) 하에 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 고체 촉매를 셀라이트를 통해 여과시킨 다음, 용매를 진공하에 제거하였다. 4%MeOH/CH2Cl2를 사용하여 칼럼 정제시켜 화합물 3BU(1.6 g, 85%)를 수득하였다.
단계 3:
Figure pct00227
화합물 3BU(1.46 g, 3.22 mmol) 및 피롤리딘카복실산 14BH(0.56 g, 3.22 mmol)를 DMF(300ml) 중에 실온에서 용해시켰다. HATU(1.68 g, 4.83 mmol)에 이어 iPr2NEt(0.78 mL, 4.83 mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 에틸 아세테이트(200 mL) 및 물(100 mL)로 희석시켰다. 층을 분리하였다. 분리된 유기 층을 물(100 mL)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시킨 다음, 여과시켰다. 진공하에 농축시켜 칼럼 정제[헥산 - 에틸 아세테이트 = 9:1 (v/v)]시켜 생성물 4BU를 수득하였다.
단계 4:
Figure pct00228
화합물 4BU(1.6 g)를 디클로로메탄(30 mL), 트리플루오로아세트산(4 mL) 및 물 몇 방울의 혼합물 중에 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 0℃에서 냉각시킨 다음, 7% MeOH(MH3)/CH2Cl2로 조심스럽게 퀀칭하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 물(100 mL) 및 에틸 아세테이트(200 mL)로 희석시켰다. 층을 분리하였다. 유기 층을 건조(Na2SO4)시키고, 여과시킨 다음, 용매를 진공하에 제거하였다. 칼럼 정제[디클로로메탄 중의 7% MeOH(7N 암모니아)]시켜 화합물 5BU(0.44 g, 49%)를 수득하고, 이를, 4N HCl/디옥산으로 처리한 다음, 건조할 때까지 용액을 증발시킴으로써 단일 HCl 염으로 전환시켰다.
단계 5:
Figure pct00229
화합물 7BH(46 mg, 0.144 mmol), 화합물 5BU(60 mg, 0.144 mmol), DMF(2 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.076 mL, 0.432 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. EtOAc(100 mL)로 희석시킨 다음, 물(2 x 100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시킨 다음, 농축시켰다. 잔사를 4% MeOH (MH3)/CH2Cl2로 용출하는 실리카 겔 상에서 정제시켜 목적하는 생성물 6BU(40 mg, 42%)을 수득하였다.
LC질량 스펙트럼 M+1 @ 보유 시간 = 662 @ 2.57 분
실시예 12
3- 메틸설파닐 -1-(2-{4-[4-(1- 메틸 -1H-[1,2,4] 트리아졸 -3-일)- 페닐 ]-3,6- 디하이드로 -2H-피리딘-1-일}-2-옥소-에틸)- 피롤리딘 -3- 카복실산 [3-(6- 메톡시 -피리딘-3-일)-1H- 인다졸 -5-일]-아미드의 합성
Figure pct00230
단계 1:
Figure pct00231
화합물 8BU를, 화합물 3BI(실시예 11, 단계 1)로부터 화합물 2BU를 제조하기 위해 기재된 본질적으로 동일한 과정을 사용하고, 6-에톡시피리딘-3-보론산을 대신하여 6-메톡시피리딘-3-보론산을 사용하여 화합물 3BI로부터 제조하였다.
단계 2:
Figure pct00232
화합물 8BU(3 g, 3.8 mmol) 및 Pd/C(10%, 50% 습도, 1.2g)를 H2(벌룬) 하에 실온에서 18시간 동안 톨루엔(30 mL) 및 MeOH(15 mL) 중에 교반하였다. 고체 촉매를 셀라이트를 통해 여과시킨 다음, 용매를 진공하에 제거하여 화합물 10BU(2.8 g, 100%)를 수득하였다.
단계 3:
Figure pct00233
화합물 10BU(0.6 g, 1.24 mmol) 및 피롤리딘카복실산 14BP(0.33 g, 1.24 mmol)를 DMF(5 mL) 중에 실온에서 용해시켰다. HATU(0.71 g, 1.86 mmol)에 이어 iPr2NEt(00.66 mL, 3.72 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 에틸 아세테이트(200 mL) 및 물(100 mL)로 희석시켰다. 층을 분리하였다. 분리된 유기 층을 물(100 mL)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시킨 다음, 여과시켰다. 진공하에 농축시키고 칼럼 정제[헥산 - 에틸 아세테이트 = 9:1 (v/v)]시켜 생성물 12BU(0.65 g, 72%)를 수득하였다.
단계 4:
Figure pct00234
화합물 12BU(0.65 g)를 디클로로메탄(30 mL), 트리플루오로아세트산(4 mL) 및 물 몇 방울의 혼합물 중에 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 0℃에서 냉각시킨 다음, 7% MeOH(NH3)/CH2Cl2로 조심스럽게 퀀칭하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 물(100 mL) 및 에틸 아세테이트(200 mL)로 희석시켰다. 층을 분리하였다. 유기 층을 건조(Na2SO4)시키고, 여과시킨 다음, 용매를 진공하에 제거하였다. 칼럼 정제[디클로로메탄 중의 15% MeOH(7N 암모니아)]시켜 화합물 13BU(0.22 g, 34%)를 수득하였다.
단계 5:
Figure pct00235
화합물 7BH(40 mg, 0.126 mmol), 화합물 13BU(50 mg, 0.126 mmol), DMF(2 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.045 mL, 0.25 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. EtOAc(100 mL)로 희석시킨 다음, 물(2 x 100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시킨 다음, 농축시켰다. 잔사를 3% MeOH (NH3)/ CH2Cl2로 용출하는 실리카 겔 상에 정제시켜 목적하는 생성물 A19(50 mg, 60%)를 수득하였다.
LC질량 스펙트럼 M+1 @ 보유 시간 = 664 @ 2.88 분
실시예 13
3- 메톡시 -1-(2-{4-[4-(1- 메틸 -1H-[1,2.4] 트리아졸 -3-일)- 페닐 ]-3,6- 디하이드로 -2H-피리딘-1-일}-2-옥소-에틸)- 피롤리딘 -3- 카복실산 [3-(2- 메톡시 -피리딘-4-일)-1H- 인다졸 -5-일]-아미드의 합성
Figure pct00236
단계 1:
3-(2-플루오로-피리딘-4-일)-5-니트로-1-트리틸-1H-인다졸의 합성
Figure pct00237
3-브로모-5-니트로-1-트리틸-1H-인다졸 3Bl (15.64g, 32.3 mmol), 2-플루오로-4-피리딘 보론산 2BV(5.Og, 35.5 mmol), K3PO4(17.1g, 80.7 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(2.64g, 3.23 mmol)를 디옥산/H2O(240 mL/60 mL) 중에 실온에서 합한 다음, 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 작은 용적으로 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트(200 mL)와 염수(150 mL)로 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시킨 다음, 여과시켰다. 생성된 여액을 농축시킨 다음, 잔사를 헥산, 헥산 중의 5% 에틸 아세테이트, 헥산 중의 10% 에틸 아세테이트로 순차적으로 용출하는 실리카 겔 칼럼 상에 정제시켜 황색 고체 3BV(3.33g, 64%)를 수득하였다.
단계 2:
3-(2-메톡시-피리딘-4-일)-5-니트로-1-트리틸-1H-인다졸의 제조
Figure pct00238
250 ml 압력 용기에서, 3-(2-플루오로-피리딘-4-일)-5-니트로-1-트리틸-1H-인다졸 3BV(5.005 g, 10.0 mmole)을 무수 N2 가스하에 0.1 N KOCH3/MeOH/톨루엔(Acros, 150 mL, 15.0 mmole) 중에 용해시켰다. 압력 용기를 단단히 밀봉한 다음, 70℃에서 24시간 동안 교반하에 가열하였다. 압력 용기를 개봉하기 전에 빙욕에서 0℃로 냉각시켰다. 압력 용기의 내용물을 500 ml RBF로 옮긴 다음, 건조할 때까지 증발시켰다. 생성한 고체를 CH2Cl2 중에 용해시킨 다음, 포화 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 건조할 때까지 증발시켜 높은 진공하에 건조시켜 화합물 4BV를 갈색 고체(5.12 g, 100%)로서 수득하였다.
단계 3:
3-(2-메톡시-피리딘-4-일)-1-트리틸-1H-인다졸-5-일아민의 제조
Figure pct00239
MeOH/톨루엔(50 mL/50 mL) 중의 3-(2-메톡시-피리딘-4-일)-5-니트로-1-트리틸-1H-인다졸 4BV(5.125 g ,10.0 mmole)의 교반된 현탁액에 실온에서 건조 N2 가스 하에 10% Pd/C(Degussa type, 0.5g)를 가하였다. 혼합물을 탈기한 다음, H2 가스로 팽창시킨 벌룬하에 밤새 교반하였다. 촉매를 마이크로섬유 필터(microfiber filter)를 통해 여과시킨 다음, MeOH 및 CH2Cl2로 세척하였다. 여액을 건조할 때까지 증발시킨 다음, 갈색 고체 5BV를 수득하였다(5.0 g).
단계 4
3-메톡시-3-[3-(2-메톡시-피리딘-4-일)-1-트리틸-1H-인다졸-5-일카바모일]-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르의 제조
Figure pct00240
DMF/DCM(25 mL/25 mL) 중의 3-메톡시-피롤리딘-1,3-디카복실산 1-3급-부틸 에스테르 6BV(4.16 mmole, crude)의 교반된 현탁액에 3-(2-메톡시-피리딘-4-일)-1-트리틸-1H-인다졸-5-일아민 5BV(2.008 g, 4.16 mmole) 및 Et3N(2.9 mL,21 mmole)을 실온에서 N2 가스하에 가한 다음, HATU(3.16 g, 8.32 mmole)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 무수 N2 가스 하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 1:1 EtOAc와 포화 NaHCO3 용액으로 분배하였다. 유기 상을 분리시키고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음, 건조할 때까지 증발시켰다. 조 고체를 10 내지 25% EtOAc/헥산으로 용출하는 RediSep 12Og 카트리지 상에 정제시켜 갈색 고체 7BV(2.95 g, 100%)를 수득하였다.
단계 5
3-메톡시-피롤리딘-S-카복실산 [3-(2-메톡시-피리딘-4-일)-1H-인다졸-5-일]-아미드의 제조
Figure pct00241
DCM(50 mL) 중의 3-메톡시-3-[3-(2-메톡시-피리딘-4-일)-1-트리틸-1H-인다졸-5-일카바모일]-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 7BV(2.95 g, 4.16 mmole)의 교반된 용액에 트리에틸실란(1.00 ml, 6.24 mmole)에 이어 TFA(10 mL)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 무수 N2 가스하에 4 내지 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조할 때까지 증발시킨 다음, 무수 톨루엔(2x75 mL)으로 공증발시켰다. 생성된 조 고체를 2.5% 내지 6% 2M NH3-MeOH/CH2Cl2로 용출하는 RediSep 120 g 카트리지 상에서 정제시켜 회백색 고체 8BV(1.23 g, 80%)를 수득하였다.
단계 6
3-메톡시-1-(2-{4-[4-(1-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-페닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-피롤리딘-3-카복실산 [3-(2-메톡시-피리딘-4-일)-1H-인다졸-5-일]-아미드의 합성
Figure pct00242
Figure pct00243
DMF(3 mL) 중의 화합물 8BV(40 mg, 0.11 mmol), 화합물 9BV(41.6 mg, 0.13 mmol) 및 트리에틸아민(0.1 mL)의 혼합물을 45℃에서 밤새 교반하면서 가열하였다. 이후에, 반응 혼합물을 진공하에 농축시킨 다음, 생성된 조 물질을 CH2Cl2 중의 2% 및 4% 2N NHs/MeOH로 용출하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제시켜 황색 고체 A21(39.6 mg, 55%)로서 분리하였다. (LCMS M+1 = 648, 보유 시간 = 2.34 분.) 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.54 (br, 1H), 9.51 & 9.44 (s, s, 1H), 8.46 (dd, 1H, J=8.2 Hz & 1.4 Hz), 8.27 (d, 1H, J=5.3 Hz), 8.07 (s, 1H), 8.05 (m, 2H), 7.76 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.44 (m, 3H), 7.37 (br, 1H), 6.20 & 6.11 (t, t, 1H, J=2.5 Hz), 4.27 (m, 2H), 4.00 & 3.98 (s, s, 6H), 3.96 & 3.86 (m, m, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.47-3.60 (m, 2H), 3.453 & 3.446 (s, s, 3H), 3.32 (d, 1H, 9.9 Hz), 3.02 (m, 1H), 2.97 (dd, 1H, J=10.1Hz & 1.0 Hz), 2.91 (m, 1H), 2.64 (m, 2H), 2.47 (m, 1H), 2.19 (m, 1H).
실시예 14
3- 메틸설파닐 -1-(2-{4-[4-(1- 메틸 -1H-[1,2,4] 트리아졸 -3-일)- 페닐 ]-3,6- 디하이드로 -2H-피리딘-1-일}-2-옥소-에틸)- 피롤리딘 -3- 카복실산 [3-(2- 에톡시 -피리딘-4-일)-1H- 인다졸 -5-일]-아미드의 합성
Figure pct00244
단계 1:
3-(2-에톡시-피리딘-4-일)-5-니트로-1-트리틸-1H-인다졸의 제조
Figure pct00245
150 mL 압력 용기에서, 무수 EtOH(40 mL) 중의 3-(2-플루오로-피리딘-4-일)-5-니트로-1-트리틸-1H-인다졸 3BV(2.0 g, 4.0 mmole)의 교반된 용액에 고체 칼륨 3급-부톡사이드(12 g, 10.0 mmole)를 무수 N2 가스하에 가하였다. 압력 용기를 단단히 밀봉한 다음, 80℃에서 24시간 동안 가열하였다. 압력 용기를 개봉하기 전에 빙욕에서 0℃로 냉각시켰다. 압력 용기의 내용물을 250 mL RBF로 옮긴 다음, 작은 용적으로 농축시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc 및 H2O 사이에 분배시켰다. 유기 상을 분리시킨 다음, 포화 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 건조할 때가지 증발시켜 조 고체 11BV(1.5 g, 71 %)를 수득하였다.
단계 2:
3-(2-에톡시-피리딘-4-일)-1-트리틸-1H-인다졸-5-일아민의 제조
Figure pct00246
화합물 4BV를 대신하여 화합물 11BV를 사용하는 것을 제외하고, 실시예 13, 단계 3에 기재된 본질적으로 동일한 과정을 사용하여 화합물 12BV를 제조하였다.
단계 3:
3-[3-(2-에톡시-피리딘-4-일)-1-트리틸-1H-인다졸-5-일카바모일]-3-메틸설파닐-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르의 제조
Figure pct00247
화합물 5BV 및 6BV를 대신하여 화합물 12BV 및 14BP를 사용하는 것을 제외하고, 실시예 13, 단계 4에 기재된 본질적으로 동일한 과정을 사용하여, 화합물 14BV를 88%의 수율로 제조하였다.
단계 4:
3-메틸설파닐-피롤리딘-3-카복실산 [3-(2-에톡시-피리딘-4-일)-1H-인다졸-5-일]-아미드의 제조
Figure pct00248
화합물 7BV를 대신하여 화합물 14BV를 사용하는 것을 제외하고, 실시예 13, 단계 5에 기재된 본질적으로 동일한 과정을 사용하여, 화합물 15BV를 80%의 수율로 제조하였다.
단계 5:
3-메틸설파닐-1-(2-{4-[4-(1-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-페닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일}-옥소-에틸)-피롤리딘-3-카복실산[3-(2-에톡시-피리딘-4-일)-1H-인다졸-5-일]-아미드의 제조
Figure pct00249
DMF(3 mL) 중의 화합물 15BV(40 mg, 0.10 mmol), 화합물 7BH(41.6 mg, 0.13 mmol) 및 트리에틸아민(0.1 mL)의 혼합물을 45℃에서 밤새 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 진공하에 농축시킨 다음, 생성된 조 물질을 CH2Cl2 중의 2% 및 4% 2N NH3/MeOH로 용출하는 실리카 겔 칼럼 상에 정제시켜 황색 고체 A22(36.0 mg, 53%)를 분리시켰다. (LCMS M+1 = 678, 보유 시간 = 2.41 분.) 1H-NMR (400 MHz), CDCl3): δ 10.55 (br, 1H), 10.01 & 9.84 (s, s, 1H), 8.50 & 8.44 (d, d, 1H, J=1Hz), 8.25 (d, 1H, J=5.2 Hz), 8.08 (s, 1H), 8.04 (d, 1H, J=8.2 Hz), 8.00 (d, 1H, J=8.2 Hz), 7.75 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.43 (d, 1H, J=8.2 Hz), 7.39 (m, 2H), 7.34 (d, 1H, J=5.2 Hz), 6.18 & 6.11 (t, t, 1H, J=2.5 Hz), 4.42 (q, 2H, J=7.0 Hz), 4.35 & 4.30 (m, m, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.92 (t, 1H, J=5.6 Hz), 3.72 (m, 3H), 3.42 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.84 (q, 1H, J=7.9 Hz), 2.76 (d, 1H, J=9.9 Hz), 2.70 (m, 1H), 2.63 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.11 (m, 1H), 1.44 (t, 3H, J=7.0 Hz).
실시예 15
3- 메톡시 -1-(2-{4-[4-(1- 메틸 -1H-[1,2,4] 트리아졸 -3-일)- 페닐 ]-3,6- 디하이드로 -2H-피리딘-1-일}-2-옥소-에틸)- 피롤리딘 -3- 카복실산 [3-(2- 이소프로폭시 -피리딘-4-일)-1H- 인다졸 -5-일]-아미드의 합성
Figure pct00250
단계 1:
4-브로모-2-이소프로폭시-피리딘의 제조
Figure pct00251
150 mL 압력 용기에서 50 mL 무수 IPA 중의 4-브로모-2-플루오로-피리딘 17BV(4.12 g, 23.41 mmole)의 교반된 용액에 무수 N2 가스하에 고체 칼륨 3급-부톡사이드 2.627 g(23.41 mmole)을 가하였다. 압력 용기를 단단히 밀봉한 다음, 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 압력 용기를 개봉하기 전에 빙욕에서 0℃로 냉각시켰다. 압력 용기의 내용물을 250 mL RBF로 옮긴 다음, 작은 용적으로 농축시켰다. 생성한 혼합물을 EtOAc와 H2O 사이에서 분배시켰다. 유기 상을 분리시키고, 포화 NaCl 용액으로 세척한 다음, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증발시킨 다음, 생성된 투명 오일을 20:1 헥산/EtOAc로 용출하는 RediSep 80g 카트리지 상에 정제시켜 투명 오일 18BV(4.2 g, 83%)을 수득하였다.
단계 2
3-(2-이소프로폭시-피리딘-4-일)-5-니트로-1-트리틸-1H-인다졸의 제조
Figure pct00252
무수 DMSO 150 mL 중의 4-브로모-2-이소프로폭시-피리딘 18BV 4.20 g(19.4 mmole)의 교반된 용액에 비스(피나콜라토)디보론 7.39 g(29.1 mmole), 아세트산 칼륨 5.704 g(58.2 mmole), 및 Pd(dppf)Cl2 1.584 g(1.94 mmole)을 실온에서 무수 N2 가스하에 가하였다. 혼합물을 무수 N2 가스로 2회 탈기하였다. 짙은 주황색 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 짙은색 혼합물을 실온으로 냉각하도록 두었다. H2O 75 mL를 가한 다음, 1-트리틸-5-니트로인다졸 9.396 g(19.4 mmole), 탄산칼륨 13.401 g(96.96 mmole), 및 Pd테트라키스(트리페닐포스핀) 2.246 g(1.94 mmole)을 실온에서 무수 N2 가스하에 가하였다. 혼합물을 무수 N2 가스로 2회 탈기하였다. 짙은색 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O/EtOAc의 1:1 혼합물로 희석시켰다. 희석된 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시킨 다음, 셀라이트 패드를 EtOAc로 충분히 세척하였다. 내용물을 분리 깔때기에 이동시킨 다음, 잘 진탕시켰다. 유기 상을 분리시킨 다음, 포화 NaCl 용액으로 2회 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음, 건조할 때까지 증발시켰다. 짙은색 검을 헥산, 5% EtOAc/헥산 및 10% EtOAc/헥산으로 용출하는 RediSep 330g 카트리지 상에 정제시켜 옅은 황색 고체 19BV 3.24 g(31 %)을 수득하였다.
단계 3
3-(2-이소프로폭시-피리딘-4-일)-1-트리틸-1H-인다졸-5-일아민의 제조
Figure pct00253
화합물 4BV를 대신하여 화합물 19BV를 사용하는 것을 제외하고, 실시예 13, 단계 3에 기재된 본질적으로 동일한 과정을 사용하여, 화합물 20BV를 100% 조 수율로 제조하였다.
단계 4:
3-[3-(2-이소프로폭시-피리딘-4-일)-1-트리틸-1H-인다졸-5-일카바모일]-3-메톡시-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르의 제조
Figure pct00254
화합물 5BV를 대신하여 화합물 20BV를 출발물질로 하여, 실시예 13, 단계 4에 기재된 본질적으로 동일한 과정을 사용하여 화합물 21BV를 제조하였다.
단계 5:
3-메톡시-피롤리딘-3-카복실산 [3-(2-이소프로폭시-피리딘-4-일)-1H-인다졸-5-일]-아미드의 제조
Figure pct00255
화합물 7BV를 대신하여 화합물 21BV를 사용하고, 실시예 13, 단계 5에 기재된 본질적으로 동일한 과정을 사용하여, 화합물 22BV를 제조하였다.
단계 6:
3-메톡시-1-(2-{4-[4-(1-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-페닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-피롤리딘-3-카복실산[3-(2-이소프로폭시-피리딘-4-일)-1H-인다졸-5-일]-아미드의 제조
Figure pct00256
Figure pct00257
DMF(3 mL) 중의 화합물 22BV(40 mg, 0.10 mmol), 화합물 7BH(41.6 mg, 0.13 mmol) 및 트리에틸아민(0.1 mL)의 혼합물을 45℃에서 교반하면서 밤새 가열하였다. 이후에, 반응 혼합물을 진공하에 농축시킨 다음, 생성된 조 물질을 CH2Cl2 중의 2% 및 4% 2N NH3MeOH로 용출하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제시켜 황색 고체 23BV(35.0 mg, 52%)를 분리하였다. LCMS M+1 = 676, 보유 시간 = 2.45 분. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.42 (br, 1H), 9.41 & 9.34 (s, S, 1H), 8.43 (dd, 1H, J=10.7 Hz & 1.2 Hz), 8.25 (d, 1H, J=5.2 Hz), 8.07 (s, 1H), 8.05 (m, 2H), 7.74 (m, 1H), 7.49 (m,1H), 7.44 ( m, 3H), 7.29 (br, 1H), 6.20 & 6.11 (t, t, 1H, J=2.5 Hz), 5.37 (m, 1H), 4.27 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.80-3.98 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.53 (d, 1H, J=6.6 Hz), 3.49 (br, 1H), 3.47 & 3.46 (s, s, 3H), 3.28 (d, 1H, J=10 Hz), 3.02 (m, 2H), 2.88 (m, 1H), 2.64 (m, 2H), 2.47 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 1.40 (d, 6H, J=6.1Hz).
실시예 16
3- 메틸설파닐 -1-(2-{4-[5-(1- 메틸 -1H-[1,2,4] 트리아졸 -3-일)-티오펜-2-일]-3,6-디 하이 드로-2H-피리딘-1-일}-2-옥소-에틸)- 피롤리딘 -3-카복실산[3-(6- 이소프로 폭시-피리딘-3-일)-1H- 인다졸 -5-일]-아미드의 합성
Figure pct00258
2- 클로로 -1-{4-[5-(1- 메틸 -1H-[1,2,4] 트리아졸 -3-일)-티오펜-2-일]-3,6- 디하이드로 -2H-피리딘-1-일}- 에타논의 합성
단계 1:
5-브로모-티오펜-카복실산 아미드의 제조
Figure pct00259
5-브로모-티오펜 2-카복실산(1BW)(6g)을 디클로로메탄(30 ml) 및 염화 티오닐(30ml) 중에 현탁시켰다. 생성한 용액을 80℃에서 밤새 환류하도록 두었다. 용매를 감압하에 제거한 다음, 침전물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 메탄올(100 mL) 중의 암모니아의 냉각된 용액에 적가하고, 반응을 TLC 및 LC-MS로 감시하였다. 용매를 감압하에 제거하여 5-브로모-티오펜2-카복실산 아미드(2BW)를 수득하였다.
단계 2:
5-브로모-티오펜 2-카복스이미드산 에틸 에스테르의 제조
Figure pct00260
5-브로모-티오펜2-카복실산 아미드(2BW)(7g, 34.1 mmols)를 디클로로에탄 (170 ml) 중에 용해시켰다. 트리에틸옥소늄 헥사플루오로포스페이트(10.16g, 40.97 mmols)를 가한 다음, 생성된 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시킨 다음, 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 3:
5-브로모-티오펜 2-카복스이미드-N'-메틸-하이드라지드의 제조
Figure pct00261
5-브로모-티오펜 2-카복스이미드산 에틸 에스테르(3BW)(13g, 34.3 mmols)를 피리딘(100 ml) 중에 용해시켰다. 메틸하이드라진(2.7, 51.45 mmols)을 교반하면서 가한 다음, 생성된 혼합물을 밤새 교반하도록 두었다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시킨 다음, 에테르를 가하고, 여과시키고, 에테르로 3회 세척한 다음, 건조시켜 표제 화합물(4BW)(13 g)을 수득하였다.
단계 4:
3-(5-브로모-티오펜-2-일)-1-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸의 제조
Figure pct00262
포름산(100 ml) 중의 화합물 5-브로모-티오펜 2-카복스이미드-N'-메틸-하이드라지드(4BW)(13 g)의 혼합물을 밤새 환류한 다음, 농축시켰다. 잔사를 포화 NaHCO3으로 처리한 다음, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4로 건조시켰다. 농축한 후, 화합물 5BW를 80% EtoAc/헥산을 사용하여 칼럼으로 정제시켜 옅은 황색 고체를 수득하였다.
단계 5:
4-[5-(1-메틸-7H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-티오펜-2-일]-3,6-디하이드로-2H- 피리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르의 제조
Figure pct00263
큰 압력 플라스크에 화합물 3-(5-브로모-티오펜-2-일)-1-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸(3.1 g, 12.8 mmols)(5BW), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(3.6g, 11.65 mmols), [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로-팔라듐(II), 디클로로메탄(1:1)을 갖는 착물(0.475 g, 0.89 mmols), Na2CO3(8.5ml) 및 디옥산(40ml)으로 충전시켰다. 혼합물을 아르곤으로 약 0.5시간 동안 짧게 탈기하고, 캡핑시킨 다음, 80℃에서 밤새 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc 및 염수로 희석시켰다. 유기 층을 분리시킨 다음, MgSO4로 건조시켰다. 농축한 후, 잔사를 실리카 겔 상에서 정제시켰다. EtOAc(100%)로 용출시켜 목적하는 생성물(6BW)(3.5 g)를 수득하였다.
단계 6:
4-[5-(1-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-티오펜-2-일]-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00264
화합물 4-[5-(1-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-티오펜-2-일]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 디옥산 중의 4N HCl로 실온에서 2시간 동안 처리함으로써 화합물 6BW의 Boc 그룹을 제거할 수 있다. 진공하에 용매를 제거하고, 에테르로 세척하여 목적하는 화합물(7BW)을 수득하였다.
단계 7:
2-클로로-1-{4-[5-(1-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-티오펜-2-일]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일}-에타논의 제조
Figure pct00265
디클로로메탄(50ml) 중의 4-[5-(1-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-티오펜-2-일]-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘(7BW)(1.5g, 4.72mmol)의 냉(0℃) 용액에 TEA(4.5ml, 28.32mmol)를 적가하였다. 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 클로로아세틸 클로라이드(1.12 ml, 14.2 mmol)를 반응 혼합물에 가하였다. 생성한 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 물(15.6ml)로 퀀칭하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(200ml)으로 희석시켰다. 유기 층을 분리시킨 다음, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 반응 혼합물을 약 50ml로 농축시키고, 에테르를 가한 다음, 고체를 여과시켜 목적하는 생성물(8BW)을 수득하였다.
단계 8:
3-메톡시-1-(2-{4-[4-(1-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-페닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-피롤리딘-3-카복실산[3-(6-이소프로폭시-피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일]-아미드의 합성
Figure pct00266
Figure pct00267
DMF(10ml) 중의 2-클로로-1-{4-[5-(1-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-티오펜-2-일]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일}-에타논(8BW)(0.522gm, 0.863mmol), 3-메틸설파닐-피롤리딘-3-카복실산[3-(6-이소프로폭시-피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일]-아미드(8BO)(0.463gm, 0.95 mmol), 및 DIEA(0.9ml, 5.2mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. DMF를 감압하에 제거하였다. 조 반응 혼합물을 30ml 빙냉수에 침전시키고, 여과시키고, 건조시킨 다음, 10% MeOH/EtOAc를 사용하여 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 목적하는 생성물 A24를 황색 고체(70%)로서 수득하였다. (LCMS M+1 = 698, 보유 시간= 3.6 분.) 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.67 (S, 1H), 8.64(S,1H), 8.36 (S, 1H), 8.15 (S, 1H), 7.64(d, 1H, J= 8.8Hz), 7.52 (S, 1H), 7.49 (d, 1H J= 5.2Hz), 7.40( d, 1H J=8.8Hz), 7.02 (m, 1H), 6.18 (d, 1H, J= 18.8 Hz), 5.08 (m, 1H), 4.41 (d, 2H, J=7.6Hz), 4.34 (d, 1H, J=6.4Hz)), 4.12( S, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.84 (S, 3H), 3.76 (S, 2H), 3.52(S, 2H), 2.76 (S, 1H), 2.58 (d, 2H J = 20.4Hz), 2.13 (S, 3H), 1.94 (t, 2H J= 2.8Hz), 1.39 (d, 6H, J=4.8 Hz).
실시예 17 내지 25
화합물 A4, A6, A8, A10 내지 A12, A18, A25 및 A26을 아래 표 1에 나타낸 과정을 따라 제조하였다.
실시예 제조된 화합물 참조한 과정
17 A4 화합물 4BL 제조에서 하이드록시에틸하이드라진을 하이드라진으로 치환하는 것을 제외하고 실시예 4에 기재된 바와 본질적으로 동일한 과정
18 A6 화합물 14BH를 화합물 11BP로 치환하는 것을 제외하고 실시예 1에 기재된 바와 본질적으로 동일한 과정
19 A8 화합물 10BN의 제조에서 화합물 8BN을 화합물 8BO로 치환하는 것을 제외하고 실시예 10에 기재된 바와 본질적으로 동일한 과정
20 A10 화합물 10BN의 제조에서 화합물 8BN을 화합물 8BO로 치환하는 것을 제외하고 실시예 8에 기재된 바와 본질적으로 동일한 과정
21 A11 메톡시에틸하이드라진을 하이드록시에틸하이드라진으로 치환하는 것을 제외하고 실시예 4에 기재된 바와 본질적으로 동일한 과정
22 A12 화합물 10BN의 제조에서 화합물 8BN을 화합물 8BO로 치환하는 것을 제외하고 실시예 21에 기재된 바와 본질적으로 동일한 과정
23 A18 화합물 4BN을 위해 시판용 5-4(-브로모-페닐)-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일아민을 사용하고 실시예 7에 기재된 바와 본질적으로 동일한 과정
24 A25 화합물 11BV를 화합물 4BV로 치환하는 것을 제외하고 실시예 14에 기재된 바와 동일한 과정
25 A26 화합물 11BV를 화합물 20BV로 치환하는 것을 제외하고 실시예 14에 기재된 바와 동일한 과정
표 1의 화합물에 대한 LCMS 데이타가 아래 표 2에 제공된다.
화합물 LCMS 보유시간(분) LCMS M+1
A4 3.08 680
A6 3.36 692
A8 3.16 722
A10 3.41 750
A11 3.23 724
A12 3.19 740
A18 3.21 693
A25 2.24 664
A26 2.49 692
실시예 26
(S)-N-(3-(6- 이소프로폭시피리딘 -3-일)-1H- 인다졸 -5-일)-3- 메톡시 -1-(2-(4-(5-(1-메틸-1H-1,2,4- 트리아졸 -3-일)피리딘-2-일)-5,6- 디하이드로피리딘 -1(2H)-일)-2-옥 소에 틸) 피롤리딘 -3- 카복스아미드의 제조:
Figure pct00268
단계 1: 메틸 6-클로로니코틴이미데이트(1BX)
Figure pct00269
나트륨 메톡사이드(725mg, 13.42mmol)를 MeOH:디옥산(40ml, 1:1) 중의 2-클로로 피리딘-5-카보니트릴(1.8g,13.04mmol)의 용액에 0℃에서 가한 후, O℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc(200ml) 및 H2O(100ml)로 희석시키고, 유기 층을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시킨 다음, 용매를 증발시켜 표제 화합물 1BX를 백색 고체(2.6g,100%) MS (MH 171)로서 수득하였다.
단계 2: 6-클로로-N'-메틸니코틴이미도하이드라지드(2BX)
Figure pct00270
메틸 하이드라진(750mg, 16.30mmol)을 실온에서 피리딘(10ml) 중의 메틸 6-클로로니코틴이미데이트(1BX)(2.6g, 15.29mmol)의 용액에 가한 후, 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 다음, 잔여 고체를 냉 에테르(2x10mL)로 분쇄시켜 표제 생성물 2BX를 황색 분말(2.4g, 85%)로서 수득하였다. MS (MH, 185)
단계 3: 2-클로로-5-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘(3BX)
Figure pct00271
포름산(99%, 10ml) 중의 6-클로로-N'-메틸니코틴이미도하이드라지드(2BX)(2.4g, 13mmol)의 용액을 환류 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시킨 다음, 용매를 증발시켰다. 잔사를 EtOAc(100ml) 및 수성 NaHCO3(50ml)으로 추출하고, 유기 층을 분리시키고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시킨 다음, 용매를 증발시켰다. 잔사를 10% MeOH:CH2Cl2로 용출하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시켜 표제 생성물을 고체(1.8g, 72%)로서 수득하였다. MS (MH, 195)
단계 4: 3급-부틸 4-(5-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-5,6- 디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(4BX)
2-클로로-5-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘(3BX)(400mg, 2.06mmol); N-3급-부톡시카보닐-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-보론산, 피나콜 에스테르(1.4g, 4.53mmol); 탄산 세슘(2.3g, 7.07mmol) 및 디옥산/H2O(v/v 10:1, 20ml) 중의 PdCl2dppf(100mg)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, CH2Cl2(300ml) 및 H2O(100ml)로 희석시키고, 유기 층을 분리시키고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시킨 다음, 용매를 증발시켜 잔사를 수득하고, EtOAc로 용출하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시켜 표제 생성물 4BX를 고체(400mg,57%)로서 수득하였다. MS (MH,342).
단계 5: 5-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)피리딘 디하이드로클로라이드(5BX)
Figure pct00273
디옥산(20ml) 중의 4M HCl을 CH2Cl2(50ml) 중의 3급-부틸 4-(5-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(4BX)(4g, 11.67mmol)의 요액에 실온에서 가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반한 후, 용매를 증발시켜 표제 생성물을 백색 고체(3.8g)로서 수득하였다.
단계 6: 2-클로로-1-(4-(5-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)에타논(6BX)
Figure pct00274
CH2Cl2(50ml) 중의 1N NaOH(50ml,50mmol) 및 클로로아세틸 클로라이드(3ml, 37.7mmol)를 0℃에서 CH2Cl2(50ml) 중의 5-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)피리딘 디하이드로클로라이드(5BX)(1g, 3.60mmol)의 용액에 적가하고, pH가 12를 초과하도록 유지하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응물을 CH2Cl2(200ml) 및 H2O(100ml)로 희석시켰다. 유기 층을 분리시키고, H2O(50ml)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과시킨 다음, 용매를 증발시켜 표제 생성물을 백색 고체(1.1 g, 100%)로서 수득하였다. MS (MH, 318)
단계 7
Figure pct00275
CH2Cl2(10ml) 중의 2-클로로-1-(4-(5-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)에타논(6BX)(0.85g,2.68mmol)의 용액을 DMF(10ml) 중의 인다졸(1 g,2.53mmol)의 용액에 실온에서 가한 후, 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc(300ml) 및 H2O(100ml)로 희석시킨 후, 유기 층을 분리시키고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시킨 다음, 용매를 증발시켰다. 잔사를 10% v/v MeOH/CH2Cl2/NH4OH로 용출하는 실리카 겔 상에 크로마토그래피시켜 생성물 A27을 백색 고체(1.3g,76%)로서 수득하였다. MS (MH,677)
LCMS 용출 시간 = 2.61 분
실시예 27
(S)-N-(3-(6- 이소프로폭시피리딘 -3-일)-1H- 인다졸 -5-일)-3- 메톡시 -1-(2-(4-(5-(1-메틸-1H-1,2.4- 트리아졸 -3-일)티아졸-2-일)-5.6- 디하이드로피리딘 -1(2H)-일)-2-옥 소에 틸) 피롤리딘 -3- 카복스아미드의 제조:
Figure pct00276
단계 1
Figure pct00277
MeOH 중의 2-클로로티아졸-카보니트릴(1 g, 6.92 mmol)의 교반된 혼합물에 NaOMe(745 mg, 13.8 mmol, 2 당량)를 가한 다음, 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한 다음, 실온으로 15분 동안 가온시키고, 물로 퀀칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 다음, 농축시켜 조 2BY(1.2 g)를 황색 오일로서 수득하였다. 피리딘(1 ml) 중의 조 2BY의 교반된 용액에 메틸 하이드라진(363 ㎕, 6.9 mmol, 1 당량)을 가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한 다음, HCOOH(5 ml)로 퀀칭하였다. 이후에, 생성한 혼합물을 밀봉 튜브로 이동시킨 다음, 110℃에서 밤새 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 물을 가하였다. 생성한 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시킨 다음, 농축시켜 황색 고체를 수득하고, 이를 여과시킨 다음, CH2Cl2로 세척하였다. 생성한 황색 고체(375 mg)는 목적하는 생성물 4BY이다. 여액을 농축시킨 다음, 추가로 칼럼 상에 정제시켜 더 많은 생성물을 수득할 수 있다.
단계 2
Figure pct00278
POCl3 중의 화합물 4BY(130 mg)의 혼합물을 N2 하에 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 초기 불균일한 혼합물이 투명한 갈색 용액으로 되고, 이를 농축시킨 다음, 실리카 겔(CH2Cl2/MeOH, 50/1) 상에 정제시켜 화합물 5BY(143 mg)를 황색 고체로서 수득하였다.
단계 3
Figure pct00279
벤젠/MeOH(5 mL, 4/1) 중의 화합물 5BY(1 18 mg, 0.59 mmol), 화합물 6BY(274 mg, 0.89 mmol, 1.5 당량), 2M Na2CO3(590 ㎕, 1.18 mmol, 2 당량) 및 Pd(PPh3)4(34 mg, 0.05 당량)의 혼합물을 탈기한 다음, N2 하에 80℃에서 밤새 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 농축시킨 다음, 실리카 겔(CH2Cl2/MeOH, 30/1) 상에서 정제시켜 화합물 7BY(150 mg)를 황색 고체로서 수득하였다.
단계 4
Figure pct00280
화합물 7BY(150 mg, 0.43 mmol) 및 TFA(1.5 mL)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 실리카 겔(CH2Cl2/MeOH, 15/1) 상에서 크로마토그래피시켜 화합물 8BY(98 mg)를 수득하였다. CH2Cl2/MeOH(6 mL, 2/1 ) 중의 화합물 8BY(98 mg, 0.4 mmol) 및 트리에틸아민(335 ㎕, 2.4 mmol, 6 당량)의 교반된 용액에 0℃에서 클로로아세틸 클로라이드(126 ㎕, 1.6 mmol, 4 당량)를 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 실리카 겔(CH2Cl2/MeOH, 25/1) 상에서 크로마토그래피시켜 화합물 9BY(103 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 5
Figure pct00281
실시예 15, 단계 6에서 화합물 7BH를 화합물 9BY로 치환하여 화합물 A28을 수득하였다. LCMS MH = 683.4, 보유 시간 = 2.77 분
실시예 28
(S)-N-(3-(6- 이소프로폭시피리딘 -3-일)-1H- 인다졸 -5-일)-3-( 메틸티오 )-1 -(2-옥소-2-(4-(5-(6- 옥소피리다진 -1(6H)-일)-5,6- 디하이드로피리딘 -1(2H)-일)에틸) 피롤리딘 -3- 카복스아미드 )(A29)의 제조
Figure pct00282
단계 1: 2-(5-브로모티오펜-2-일)피리다진-3(2H)-온의 제조
Figure pct00283
2,5-디브로모티오펜(1.5 g, 6.2 mmol), 피리다진-3(2H)-온(0.4 g, 4.1 mmol), 요오드화구리(I)(0.24 g, 1.2 mmol), 탄산칼륨(1.7 g, 12.4 mmol), 트랜스-N,N'-디메틸사이클로헥산-1,2-디아민(0.2 mL, 1.2 mmol) 및 톨루엔(15 mL)의 혼합물을 15분 동안 탈기한 후, 밀봉 튜브에서 110℃에서 18시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과시킨 다음, EtOAc로 세척하였다. 여액을 물(100 mL x 2)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시킨 다음, 농축시켜 목적하는 생성물 2BZ(0.9 g, 90%)를 수득하였다. 잔사를 80% EtOAc/헥산으로 용출하는 실리카 겔 상에서 정제시켜 목적하는 생성물 2BZ(0.7 g, 67%)를 수득하였다.
단계 2: 3급-부틸 4-(5-(6-옥소피리다진-1(6H)-일)티오펜-2-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트의 제조
Figure pct00284
화합물 2BZ(0.7 g, 2.7 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(0.84 g, 2.7 mmol), 2M 탄사나트륨 수용액(6.8 mL, 13.6 mmol), Pd(PPh3)4(0.31 g, 0.27 mmol) 및 1/1/톨루엔/에탄올(20 mL)의 혼합물을 15분 동안 탈기하였다. 이후에, 90℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 다음, EtOAc(200 ml)로 희석시켰다. 유기 층을 물(100 ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시킨 다음, 농축시켰다. 잔사를 60% EtOAc/헥산으로 용출하는 실리카 겔 상에 정제시켜 목적하는 생성물 3BZ(0.63 g, 65%)를 수득하였다.
단계 4: 2-(5-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)티오펜-2-일)피리다진-3(2H)-온의 제조
Figure pct00285
화합물 3BZ(0.63 g, 1.75 mmol), CH2Cl2(20 mL) 및 TFA(23mL)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 농축시킨 다음, 5% MeOH (MH3)/CH2Cl2로 용출하는 실리카 겔 상에서 정제시켜 목적하는 생성물 4BZ(0.4 g, 89%)를 수득하였다.
단계 5: 2-(5-(1-(2-클로로아세틸)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)티오펜-2-일)피리다진-3(2H)-온의 제조
Figure pct00286
화합물 4BZ(0.62 g, 2.39 mmol), CH2Cl2(10 mL), MeOH(3 mL) 및 트리에틸 아민(0.67 mL, 4.78 mmol)의 혼합물에 -78℃에서 클로로아세틸 클로라이드(0.19 mL( 2.39 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반한 후, 0℃로 가온한 다음, 1시간 동안 교반하였다. CH2Cl2(100 mL)로 희석시킨 다음, 포화 수성 NaHCO3(100 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시킨 다음, 농축시켰다. 잔사를 CH2Cl2 중에 용해시킨 다음, 에테르를 가하였다. 생성한 고체를 여과시킨 다음, 에테르로 세척하고, 건조시켜 목적하는 생성물 5BZ(0.56 g, 70%)를 수득하였다.
단계 6
Figure pct00287
화합물 5BZ(0.04 g, 0.12 mmol), 화합물 6BZ(0.05 g, 0.12 mmol), DMF(2 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸(0.042 mL, 0.24 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. EtOAc(100 mL)로 희석시킨 다음, 물(2 x 100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시킨 다음, 농축시켰다. 잔사를 3% MeOH (NH3)/CH2Cl2로 용출하는 실리카 겔 상에 정제시켜 목적하는 생성물 A29(0.083 g, 97%)를 수득하였다.
LCMS MH = 711, 보유 시간 = 3.26 분.
실시예 29
(S)-N-(3-(6- 이소프로폭시피리딘 -3-일)-1H- 인다졸 -5-일-1-(2-(4-(5-(3- 메틸 -6-옥 소피리다 진-1(6H)-일)티오펜-2-일)-5,6- 디하이드로피리딘 -1(2H)-일)-2- 옥소에 틸)-3-( 메틸티오 ) 피롤리딘 -3- 카복스아미드(A30)의 제조
Figure pct00288
실시예 28의 단계 1에서 피리다진-3(2H)-온을 대신하여 6-메틸피리다진-3(2H)-온을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 28과 유사한 과정을 사용하여 화합물 A30을 제조하였다.
LCMS MH = 725, 보유 시간 = 3.21 분.
실시예 30
Figure pct00289
화합물 8BO(4.25g, 10.33 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(40 ml) 중에 실온에서 용해시켰다. 디이소프로필에틸아민(5.1 mL, 30.99 mmol)에 이어 화합물 7BH(3.27g, 10.33 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 염수를 반응 혼합물에 가한 후, 에틸아세테이트(3X100 mL)로 추출하였다. 에틸아세테이트 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시킨 다음, 증발시켜 조 표제 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 크로마토그래피시켜 표제 생성물(A6)(MeOH:CH2Cl2 중의 10% 2N NH3) 4.95g(69%)을 수득하였다.
실시예 31
Figure pct00290
화합물 1CA(140 mg, 1.4 mmol)의 CH3Ph(3 mL) 용액에 DMF를 적가한 다음, 실온에서 옥살릴 클로라이드(0.14 mL, 1.6 mmol)를 가하였다. 30분 후, 생성한 투명 용액을 화합물 3CA(240 mg, 1 mmol)의 CH2Cl2 용액 및 트리에틸 아민(0.5 mL)에 가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 포화 NaHCO3으로 퀀칭하고, CH2Cl2로 추출한 다음, 농축시켜 회백색 고체를 조 4CA(312 mg)로서 수득하고, 이를 다음 반응에 직접 사용하였다. 화합물 1CA, 2CA, 및 4CA에서, "D"는 중수소를 나타낸다.
화합물 7BH를 화합물 4CA로 치환하여, 화합물 A1 및 A6을 제조하기 위한 방법과 유사한 방법으로 화합물 A31 및 A32를 제조하였다. 화합물 7BH를 화합물 4CA로 치환하여 화합물 A23 및 A25를 제조하는 방법과 유사한 방법으로 화합물 A45 및 A48을 제조하였다. 화합물 A31, A32, A45 및 A48에서, "D"는 중수소를 나타낸다.
Figure pct00291
Figure pct00292
실시예 32
실시예 31의 과정과 유사한 과정을 따르는 경우, 아래의 화합물 A33 내지 A44, A46, 및 A47이 수득될 것이다. 화합물 A33 내지 A44, A46, 및 A47에서, "D"는 중수소를 나타낸다.
Figure pct00293
Figure pct00294
Figure pct00295
Figure pct00296
Figure pct00297
화합물 A33 내지 A44, A46, 및 A47에서, "D"는 중수소를 나타낸다.
분석
커플링된 ERK2 분석:
불활성 ERK2에 대한 화합물의 활성을 커플링된 MEK1/ERK2 IMAP 분석에서 다음과 같이 시험할 수 있다: 화합물을 100% DMSO 중의 25x 최종 시험 농도로 되도록 희석시켰다. 0.4ng 비포스포릴화 마우스 ERK2 단백질을 함유하는 키나제 완충액(1OmM Tris.HCl pH 7.2, 1OmM MgCl2, 0.01% Tween-20, 1mM DTT) 14㎕를 블랙 384-웰 분석 플레이트의 각각의 웰에 가하였다. 25x 화합물 1㎕를 각 웰에 가하고, 실온에서 30분 동안 배양하여, 화합물이 불활성 효소에 결합될 수 있도록 하였다. 초기 배양 동안의 DMSO 농도는 6.7%이다. ERK2 활성은 20% 이하의 DMSO 농도에는 민감하지 않은 것으로 측정되었다. 이후, ERK2를 활성화시키고, 이의 키나제 활성을 다음의 성분(반응당 최종 농도)을 갖는 키나제 완충액 10㎕를 첨가하여 측정하였다: 2ng 활성(포스포릴화) 사람 MEK1 단백질 및 4μM (총) ERK2 IMAP 기질 펩타이드(3.9μM 비표지된 IPTTPITTTYFFFK-CONH2 및 10OnM IPTTPITTTYFFFK(5-카복시플루오레세인)-CONH2) 및 30μM ATP. ERK 활성화 동안의 DMSO 농도는 4%였다. 1시간 후, 결합 완충액(분자 장치)에서 60㎕ IMAP 검출 비드를 첨가하여 반응을 종료시켰다. LJL 에널리스트 형광 분극화 플레이트 판독기(LJL Analyst Fluorescence Polarization plate reader)에서 플레이트를 판독하기 전에, 결합을 30분 동안 평형화시켰다. 화합물 억제도를 DMSO 및 완전 억제된 표준 물질을 기준으로 하여 계산하였다. 활성 화합물을 독립적인 분석으로 재확인하였다.
활성 ERK2 분석:
활성화된 ERK2 활성을 상기한 과정을 사용하여 IMAP 분석 포맷으로 다시 측정하였다. 25x 화합물 1㎕를 0.25ng 완전 포스포릴화된 활성 마우스 ERK2 단백질을 함유하는 키나제 완충액 14㎕에 가하였다. 30분 동안 배양한 후, 1μM ERK2 IMAP 기질 펩타이드(0.9μM 비표지된 IPTTPITTTYFFFK-CONH2 및 10OnM IPTTPITTTYFFFK(5-카복시플루오레세인)-CONH2) 및 30μM ATP를 함유하는 키나제 완충액 10㎕을 가하여 반응을 개시하였다. 반응을 30분 동안 진행시킨 후, 결합 완충액 중의 IMAP 검출 비드 60㎕를 가하여 반응을 종료시켰다. 30분 동안 결합 평형화한 후, 플레이트를 상기와 같이 판독하였다. 활성 화합물을 독립적인 분석으로 재확인하였다.
연질 한천 분석:
비부착 증식은 종양형성 세포주의 특징이다. 사람 종양 세포는 0.3% 아가로스 및 소정 농도의 파르네실 트랜스퍼라제 억제제를 함유하는 성장 배지에 현탁시킬 수 있다. 용액을 상층으로서 동일 농도의 ERK1 및 ERK2 억제제를 함유하는 0.6% 아가로스로 고화된 성장 배지 위에 배치할 수 있다. 상층을 고화시킨 후, 플레이트를 5% CO2 하에 37℃에서 10-16일간 배양하여 콜로니(colony)를 과성장시킬 수 있다. 배양 후, 한천위에 MTT(3-[4,5-디메틸-티아졸-2-일]-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드, 티아졸릴 블루)(PBS 중의 1mg/mL)의 용액을 배치하여 콜러니를 염색할 수 있다. 콜로니를 계수하고, IC50을 결정할 수 있다.
AUC (처음 6시간 동안의 농도-시간 곡선의 아래 면적)( AUC 6hr )는 CARRS(Cassette Accelerating Rapid Rat screen )의 프로토콜을 사용하여 측정하였 다.
동물 투여 및 샘플 수집
정확한 혈액 샘플링 시간을 촉진시키고, 연속 채혈에 의해 야기되는 동물의 스트레스를 줄이기 위해, 수컷 스프라그-돌리 랫트(Sprague-Dawley rat; Charles River, Co.)에 미리 캐뉼라를 삽입하였다(대퇴부 동맥). 밤새 공복시킨 후, 두 마리의 랫트에 5mL/kg 용량 용적으로 하여 10mg/kg의 투여량으로 한 가지 화합물을 경구 투여하였다. 투여한후 0.5, 1, 2, 3, 4 및 6시간째에 각 동물로부터 연속적으로 혈액을 헤파린-함유 투브에 수집하고 원심분리하여 혈장을 수득하였다. 각각의 시점에서 약 100㎕의 혈장을 수집하였다. 혈장 샘플을 분석시까지 -20℃에서 저장하였다.
혈장 샘플 및 표준 곡선 작성
12마리의 랫트 혈장 샘플의 세트를 각각의 NCE(즉, 6시점, n = 2마리 랫트)에 대해 수득하였다. 이러한 12개의 샘플을 각 시점에서 두 마리 랫트에 대해 모아서 각 NCE에 대해 6개의 모여진 샘플(시점당 1개의 샘플)을 제공하였다. 모여진 샘플을 6개의 카세트(총 36개 샘플)로서 분석하여 6개의 화합물에 대한 데이타를 제공하였다. 50㎕ 분취량의 36개 혈장 샘플을 96-웰 플레이트의 각각의 웰에 배치하였다. 추가의 화합물(종종 시험 화합물의 구조적 유사체)을 초기 표준 물질로서 선택하였다. 분석된 각각의 화합물에 대해 미니-감량 곡선을 작성하였다(3점 플러스 제로). 약제-비함유 랫트 혈장을 1mL 분취량으로 측량하고, 각 분취량을 공지된 농도의 화합물로 스파이킹(spiking)하여 목적하는 농도의 표준물질을 생성하였다. 다른 화합물에 대한 선행 연구로부터의 역사적 데이타를 바탕으로 한 모여진 샘플의 예상 농도를 일괄하도록 표준 물질의 농도를 선택하였다. 이러한 작업을 위해, 표준물질을 25, 250 및 2500ng NCE/mL 혈장을 함유하도록 설정하였다. 혈장 표준 물질을 샘플과 함께 이중으로 침전시켰다. 1ng/ml의 농도로 초기 표준물질을 함유하는 아세토니트릴 150㎕를 톰텍 콰드라 96 시스템(Tomtec Quadra 96 system)을 사용하여 각각의 샘플 웰에 가하여 단백질 침전을 발생시켰다. 침전된 샘플과 표준물질을 볼텍싱(vortexing)하고 96웰 플레이트에서 원심분리하였다. 약 50-100㎕의 상청액을 제거하고, 톰텍 콰드라 96 시스템을 사용하여 새로운 96웰 플레이트에 넣었다. 5-10㎕ 용적의 상청액을 HPLC-MS/MS에 의한 분석을 위해 사용하였다. 샘플 전에 한번, 샘플 후에 한번, 미니-표준 곡선을 이중으로 수행하였다. EK라서, 총 14개의 연구 샘플 + 표준 물질을 화합물에 대해 분석하였다. 또한, 용매 블랭크를 14개의 각 세트의 전후 및 각 화합물에 대한 최고 검량 표준 후에 주입하였다. 따라서, 6개의 화합물 세트에 대해 각 HPLC 시스템에 총 103번 주입하였다. 다수의 용매 블랭크를 각 웰로부터 주입할 수 있다. 12개의 용매 블랭크 웰을 각 96웰 플레이트에 대해 설계하였다. 따라서, 6개의 NCE에 대해 한 개의 배치(카세트)를 제조하고, 한 개의 96웰 플레이트 포맷을 사용하여 분석하였다.
HPLC-MS/MS 분석
모든 화합물을 LC/MS/MS 기기를 이용한 선택된 반응 모니터링(SRM) 방법을 사용하여 분석하였다. 방법 전개가 완료되면, CARRS 분석을 위한 표준 주입 순서 주형을 사용하여 분석을 신속하게 시작하였다.
화합물 A1 내지 A16, A18, A20, A21, A23, A25, A26, 및 A27 내지 A30은 1.2 내지 50nM의 범위에서 AERK2 IC50을 갖는다.
화합물 A1 내지 A3, A6, A8 내지 A11, A13 내지 A16, A20 내지 A24, A26 및 A27 내지 A30은 CARRS 분석에서 36 내지 50,999nM.hr의 범위에서 AUC를 갖는다.
본 발명에 기재된 화합물로부터 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 불활성인 약제학적으로 허용되는 담체는 고체이거나 액체일 수 있다. 고체형 제제는 산제, 환제, 분산성 입제, 캡슐제, 카쉐제(cachet) 및 좌제를 포함한다. 산제 및 정제는 활성 성분 약 5 내지 약 95%로 이루어질 수 있다. 적합한 고체 담체는 당해 기술분야에 공지되어 있으며, 예를 들면, 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 당 또는 락토오즈이다. 정제, 산제, 샤쉐제 및 캡슐제는 경구 투여에 적합한 고체 투여 형태로서 사용될 수 있다. 각종 조성물을 위한 약제학적으로 허용되는 담체 및 제조방법은 문헌[참조; A. Gennaro(ed.), Remington: Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition,(2000), Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD]에서 찾아볼 수 있다.
액체형 제제는 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함한다. 예로서, 비경구 주사용 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액을 언급할 수 있으며, 경구 용액, 현탁액 및 에멀젼을 위해 감미제 및 불투명제를 첨가할 수 있다. 액체형 제제는 또한 비내 투여용 용액을 포함할 수 있다.
흡입에 적합한 에어로졸 제제는 용액 및 산제 형태의 고체를 포함할 수 있으며, 이는 불활성 압축 가스, 예를 들면, 질소와 같은 약제학적으로 허용되는 담체와 배합될 수 있다.
사용 직전에 경구 또는 비경구 투여용 액체형 제제로 전환시키기 위한 고체형 제제도 포함된다. 이러한 액체 형태는 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 경피적으로 전달 가능할 수 있다. 경피 조성물은 크림, 로션, 에어로졸 및/또는 에멀젼 형태를 취할 수 있으며, 이러한 목적으로 당해 기술분야에 통상적인 매트릭스 또는 저장소 유형의 경피 패치에 포함될 수 있다.
바람직하게는, 화합물은 경구 투여된다.
바람직하게는, 약제학적 제제는 단위 투여 형태로 존재한다. 이러한 형태에서, 제제는 적당량의 활성 성분을 함유하는 적당한 크기의 단위 투여량, 예를 들면, 목적하는 효과를 달성하기 위한 유효량으로 하위분류된다.
제제의 단위 투여량 중의 활성 화합물의 양은, 특정 용도에 따라, 약 0.01mg 내지 약 1000mg, 바람직하게는 약 0.01mg 내지 약 750mg, 보다 바람직하게는 약 0.01mg 내지 약 500mg, 가장 바람직하게는 약 0.01mg 내지 약 250mg으로 다양하거나 조절할 수 있다.
사용되는 실제 투여량은 환자의 필요 요건 및 치료하고자 하는 상태의 중증도에 따라 변할 수 있다. 특정 상황에 적당한 투여 섭생의 결정은 당해 기술분야의 숙련가에 의해 이루어진다. 편의상, 총 1일 투여량은 필요에 따라 하루 동안 몇회로 나누어 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 투여량 및 투여 횟수는 환자의 연령, 상태 및 체격 뿐만 아니라 치료하려는 증상의 중증도와 같은 인자를 고려하여 담당의의 판단에 따라 조절될 것이다. 경구 투여를 위한 전형적인 권장 1일 투여량 섭생은 2 내지 4회로 나눈 용량으로 약 0.04mg/일 내지 약 4000mg/일의 범위일 수 있다.
본 발명은 상기한 특별한 양태와 함께 기재하였지만, 이의 다수의 대안, 수정 및 변화는 당해 기술분야의 숙련가에게 자명할 것이다. 이러한 대안, 수정 및 변화는 본 발명의 취지 및 범위내에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (73)

  1. 화학식 1.0의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 용매화물:
    화학식 1.0
    Figure pct00298

    위의 화학식 1.0에서,
    R1, R2 및 Q는 독립적으로 선택되며, 여기서,
    Q는
    Figure pct00299
    이고;
    R1은 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 상기 치환된 헤테로아릴은 -OH, 알콕시, 및 -O-알킬렌-O-알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환되고;
    R2는 -O-알킬 및 -S-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
    R5는
    (a) 트리아졸릴-페닐-,
    (b) 트리아졸릴-페닐-[여기서, 상기 페닐은 할로 및 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된다],
    (c) 치환된 트리아졸릴-페닐-[여기서, 상기 페닐은 할로 및 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고, 상기 트리아졸릴 그룹은 알킬, 하이드록시 치환된 알킬, -알킬렌-O-알킬, 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환된다],
    (d) 트리아졸릴-티에닐-,
    (e) 트리아졸릴-티에닐-[여기서, 상기 티에닐은 할로 및 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 치환체로 임의로 치환된다],
    (f) 치환된 트리아졸릴-티에닐-[여기서, 상기 티에닐은 할로 및 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 치환체로 임의로 치환되며, 상기 트리아졸릴 그룹은 알킬, 하이드록시 치환된 알킬, -알킬렌-O-알킬, 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환된다],
    (g) 트리아졸릴-피리딜-,
    (h) 트리아졸릴-피리딜-[여기서, 상기 피리딜은 할로, 알킬, 및 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고, 단, 상기 피리딜 중의 질소 원자에 인접한 탄소 원자는 할로로 치환되지 않는다],
    (i) 치환된 트리아졸릴-피리딜-[여기서, (1) 상기 피리딜은 할로, 알킬, 및 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고, 단, 상기 피리딜 중의 질소 원자에 인접한 탄소 원자는 할로로 치환되지 않으며, (2) 상기 트리아졸릴 그룹은 알킬, 하이드록시 치환된 알킬, -알킬렌-O-알킬, 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환된다],
    (j) 트리아졸릴-티아졸릴-,
    (k) 트리아졸릴-티아졸릴-[여기서, 상기 티아졸릴은 할로, 알킬, 및 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 및 디알킬아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개의 치환체로 임의로 치환되고, 여기서, 각각의 알킬은 독립적으로 선택된다],
    (l) 치환된 트리아졸릴-티아졸릴-[여기서, (1) 상기 티아졸릴은 할로, 알킬, 및 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 및 디알킬아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개의 치환체로 임의로 치환되고, 여기서, 각각의 알킬은 독립적으로 선택되며, (2) 상기 트리아졸릴 그룹은 알킬, 하이드록시 치환된 알킬, -알킬렌-O-알킬, 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환된다],
    (m) 피리다지닐-티에닐-,
    (n) 피리다지닐-티에닐-[여기서, 상기 티에닐은 할로 및 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 치환체로 임의로 치환된다] 및
    (o) 치환된 피리다지닐-티에닐-[여기서, (1) 상기 티에닐은 할로 및 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 치환체로 임의로 치환되며, (2) 상기 피리다지닐 그룹은 =O, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노(여기서, 각각의 알킬은 독립적으로 선택된다), 및 할로로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환되고, 단, 상기 피리다지닐 중의 질소 원자에 인접한 탄소 원자는 할로로 치환되지 않는다]로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    단, 상기 -알킬렌-O-알킬 그룹이 R5의 (c), (f), (i) 및 (l)에서 상기 트리아졸릴의 질소에 결합되는 경우, 상기 -알킬렌-O-알킬 그룹의 알킬렌 잔기는 -CH2-가 아니다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 -OH, 알콕시, 및 -O-알킬렌-O-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환된 피리딜인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, 치환체가 -0-CH3, -0-C2H5, -O-CH(CH3)2, 및 -0-(CH2)2-O-CH3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R1이
    Figure pct00300
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R2가 -OCH3 및 -SCH3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R5가
    (a) 치환된 트리아졸릴-페닐-(여기서, 트리아졸릴 잔기는 -C1-C6알킬, -C1-C4알킬, -C1-C2알킬, 및 -CH3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 알킬 그룹으로 치환된다);
    (b) 치환된 트리아졸릴-페닐-(여기서, 트리아졸릴 잔기는 -C1-C4알킬, -C1-C2알킬, 및 -CH3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 알킬 그룹으로 치환된다);
    (c) 치환된 트리아졸릴-페닐-(여기서, 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -C1-C4알킬, -C1-C2알킬, 및 -CH3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 알킬 그룹으로 치환된다);
    (d) 치환된 트리아졸릴-페닐-(여기서, 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -C2-C4알킬렌-O-C1-C6알킬, -C2알킬렌-O-C1-C2알킬, -C2-C4알킬렌-O-CH3, 및 -CH2CH2OCH3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 -알킬렌-O-알킬 그룹으로 치환된다);
    (e) 치환된 트리아졸릴-페닐-(여기서, 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -C2알킬렌-O-C1-C2알킬, 및 -CH2CH2OCH3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 -알킬렌-O-알킬 그룹으로 치환된다);
    (f) 치환된 트리아졸릴-페닐-(여기서, 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 하이드록시 치환된 -C1-C4알킬, 하이드록시 치환된 -C1-C2알킬, 및 하이드록시 치환된 -CH3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하이드록시 치환된 알킬 그룹으로 치환된다); 및
    (g) 치환된 트리아졸릴-페닐-(여기서, 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 CH2COH(CH3)2, 및 -CH2CH2OH로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하이드록시 치환된 알킬 그룹으로 치환된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R5의 페닐 잔기에 대한 임의의 할로 치환체가 F인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R5가 치환된 트리아졸릴-페닐- 그룹이고, 여기서,
    (1) (a) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2COH(CH3)2 및 -CH2CH2OH로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 임의로 치환되고, (b) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 알킬 그룹으로 임의로 치환되고, (c) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 알킬 그룹, 및 탄소 상에서 알킬 그룹으로 임의로 치환되고, (d) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH3 그룹으로 임의로 치환되고, (e) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 하나의 -CH3 그룹, 및 탄소 상에서 하나의 -CH3 그룹으로 임의로 치환되고, (f) 상기 트리아졸릴 잔기는 탄소 상에서 -NH2 그룹으로 임의로 치환되거나, 또는 (g) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2CH2OCH3 그룹으로 임의로 치환되며; 여기서, 상기 페닐 잔기는 할로로 임의로 치환되거나, 또는
    (2) (a) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2COH(CH3)2 및 -CH2CH2OH로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 임의로 치환되고, (b) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 알킬 그룹으로 임의로 치환되고, (c) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 알킬 그룹, 및 탄소 상에서 알킬 그룹으로 임의로 치환되고, (d) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH3 그룹으로 임의로 치환되고, (e) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 하나의 -CH3 그룹, 및 탄소 상에서 하나의 -CH3 그룹으로 임의로 치환되고, (f) 상기 트리아졸릴 잔기는 탄소 상에서 -NH2 그룹으로 임의로 치환되거나, 또는 (g) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2CH2OCH3 그룹으로 임의로 치환되며; 여기서, 상기 페닐 잔기는 알콕시로 임의로 치환되거나, 또는
    (3) (a) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2COH(CH3)2 및 -CH2CH2OH로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 임의로 치환되고, (b) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 알킬 그룹으로 임의로 치환되고, (c) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 알킬 그룹, 및 탄소 상에서 알킬 그룹으로 임의로 치환되고, (d) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH3 그룹으로 임의로 치환되고, (e) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 하나의 -CH3 그룹, 및 탄소 상에서 하나의 -CH3 그룹으로 임의로 치환되고, (f) 상기 트리아졸릴 잔기는 탄소 상에서 -NH2 그룹으로 임의로 치환되거나, 또는 (g) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2CH2OCH3 그룹으로 임의로 치환되며; 여기서, 상기 페닐 잔기는 할로로 치환되거나, 또는
    (4) (a) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2COH(CH3)2 및 -CH2CH2OH로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 임의로 치환되고, (b) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 알킬 그룹으로 임의로 치환되고, (c) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 알킬 그룹, 및 탄소 상에서 알킬 그룹으로 임의로 치환되고, (d) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH3 그룹으로 임의로 치환되고, (e) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 하나의 -CH3 그룹, 및 탄소 상에서 하나의 -CH3 그룹으로 임의로 치환되고, (f) 상기 트리아졸릴 잔기는 탄소 상에서 -NH2 그룹으로 임의로 치환되거나, 또는 (g) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2CH2OCH3 그룹으로 임의로 치환되며; 여기서, 상기 페닐 잔기는 알콕시로 치환되거나, 또는
    (5) (a) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2COH(CH3)2 및 -CH2CH2OH로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환되고, (b) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 알킬 그룹으로 치환되고, (c) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 알킬 그룹, 및 탄소 상에서 알킬 그룹으로 치환되고, (d) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH3 그룹으로 치환되고, (e) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 하나의 -CH3 그룹, 및 탄소 상에서 하나의 -CH3 그룹으로 치환되고, (f) 상기 트리아졸릴 잔기는 탄소 상에서 -NH2 그룹으로 치환되거나, 또는 (g) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2CH2OCH3 그룹으로 치환되며; 여기서, 상기 페닐 잔기는 할로로 임의로 치환되거나, 또는
    (6) (a) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2COH(CH3)2 및 -CH2CH2OH로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환되고, (b) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 알킬 그룹으로 치환되고, (c) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 알킬 그룹, 및 탄소 상에서 알킬 그룹으로 치환되고, (d) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH3 그룹으로 치환되고, (e) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 하나의 -CH3 그룹, 및 탄소 상에서 하나의 -CH3 그룹으로 치환되고, (f) 상기 트리아졸릴 잔기는 탄소 상에서 -NH2 그룹으로 치환되거나, 또는 (g) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2CH2OCH3 그룹으로 치환되며; 여기서, 상기 페닐 잔기는 알콕시로 임의로 치환되거나, 또는
    (7) (a) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2COH(CH3)2 및 -CH2CH2OH로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환되고, (b) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 알킬 그룹으로 치환되고, (c) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 알킬 그룹, 및 탄소 상에서 알킬 그룹으로 치환되고, (d) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH3 그룹으로 치환되고, (e) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 하나의 -CH3 그룹, 및 탄소 상에서 하나의 -CH3 그룹으로 치환되고, (f) 상기 트리아졸릴 잔기는 탄소 상에서 -NH2 그룹으로 치환되거나, 또는 (g) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2CH2OCH3 그룹으로 치환되며; 여기서, 상기 페닐 잔기는 할로로 치환되거나, 또는
    (8) (a) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2COH(CH3)2 및 -CH2CH2OH로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환되고, (b) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 알킬 그룹으로 치환되고, (c) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 알킬 그룹, 및 탄소 상에서 알킬 그룹으로 치환되고, (d) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH3 그룹으로 치환되고, (e) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 하나의 -CH3 그룹, 및 탄소 상에서 하나의 -CH3 그룹으로 치환되고, (f) 상기 트리아졸릴 잔기는 탄소 상에서 -NH2 그룹으로 치환되거나, 또는 (g) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2CH2OCH3 그룹으로 치환되며; 여기서, 상기 페닐 잔기는 알콕시로 치환되거나, 또는
    (9) (a) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2COH(CH3)2 및 -CH2CH2OH로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환되고, (b) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 알킬 그룹으로 치환되고, (c) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 알킬 그룹, 및 탄소 상에서 알킬 그룹으로 치환되고, (d) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH3 그룹으로 치환되고, (e) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 하나의 -CH3 그룹, 및 탄소 상에서 하나의 -CH3 그룹으로 치환되고, (f) 상기 트리아졸릴 잔기는 탄소 상에서 -NH2 그룹으로 치환되거나, 또는 (g) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2CH2OCH3 그룹으로 치환되며; 여기서, 상기 페닐 잔기는 치환되지 않는 화합물.
  9. 제1항에 있어서, R5가 치환된 트리아졸릴-페닐 그룹이고, 여기서, 상기 트리아졸릴 잔기는 (a) -CH2COH(CH3)2, 및 -CH2CH2OH로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개의 치환체, (b) 1개의 알킬 그룹, (c) 2개의 알킬 그룹, (d) 1개의 -CH3 그룹, (e) 2개의 -CH3 그룹, (f) 1개의 -NH2 그룹, 또는 (g) 1개의 -CH2CH2OCH3 그룹으로 치환되는 화합물.
  10. 제1항에 있어서, R5의 페닐 잔기에 대한 임의의 알콕시 치환체가 -OCH3인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, R5가
    (a) 치환된 트리아졸릴-티에닐-(여기서, 트리아졸릴 잔기는 -C1-C6알킬, -C1-C4알킬, -C1-C2알킬, 및 -CH3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 알킬 그룹으로 치환된다);
    (b) 치환된 트리아졸릴-티에닐-(여기서, 트리아졸릴 잔기는 -C1-C4알킬, -C1-C2알킬, 및 -CH3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 알킬 그룹으로 치환된다);
    (c) 치환된 트리아졸릴-티에닐-(여기서, 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -C1-C4알킬, -C1-C2알킬, 및 -CH3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 알킬 그룹으로 치환된다);
    (d) 치환된 트리아졸릴-티에닐-(여기서, 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -C2-C4알킬렌-O-C1-C6알킬, -C2알킬렌-O-C1-C2알킬, -C2-C4알킬렌-O-CH3, 및 -CH2CH2OCH3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 -알킬렌-O-알킬 그룹으로 치환된다);
    (e) 치환된 트리아졸릴-티에닐-(여기서, 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -C2알킬렌-O-C1-C2알킬, 및 -CH2CH2OCH3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 -알킬렌-O-알킬 그룹으로 치환된다);
    (f) 치환된 트리아졸릴-티에닐-(여기서, 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 하이드록시 치환된 -C1-C4알킬, 하이드록시 치환된 -C1-C2알킬, 및 하이드록시 치환된 -CH3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하이드록시 치환된 알킬 그룹으로 치환된다); 및
    (g) 치환된 트리아졸릴-티에닐-(여기서, 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 CH2COH(CH3)2, 및 -CH2CH2OH로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하이드록시 치환된 알킬 그룹으로 치환된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  12. 제1항에 있어서, R5가 치환된 트리아졸릴-티에닐- 그룹이고, 여기서,
    (A) (a) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2COH(CH3)2 및 -CH2CH2OH로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 임의로 치환되고, (b) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 알킬 그룹으로 임의로 치환되고, (c) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 알킬 그룹, 및 탄소 상에서 알킬 그룹으로 임의로 치환되고, (d) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH3 그룹으로 임의로 치환되고, (e) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 하나의 -CH3 그룹, 및 탄소 상에서 하나의 -CH3 그룹으로 임의로 치환되고, (f) 상기 트리아졸릴 잔기는 탄소 상에서 -NH2 그룹으로 임의로 치환되거나, 또는 (g) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2CH2OCH3 그룹으로 임의로 치환되며; 여기서, 상기 티에닐 잔기는 할로로 임의로 치환되거나, 또는
    (B) (a) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2COH(CH3)2 및 -CH2CH2OH로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 임의로 치환되고, (b) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 알킬 그룹으로 임의로 치환되고, (c) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 알킬 그룹, 및 탄소 상에서 알킬 그룹으로 임의로 치환되고, (d) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH3 그룹으로 임의로 치환되고, (e) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 하나의 -CH3 그룹, 및 탄소 상에서 하나의 -CH3 그룹으로 임의로 치환되고, (f) 상기 트리아졸릴 잔기는 탄소 상에서 -NH2 그룹으로 임의로 치환되거나, 또는 (g) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2CH2OCH3 그룹으로 임의로 치환되며; 여기서, 상기 티에닐 잔기는 알콕시로 임의로 치환되거나, 또는
    (C) (a) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2COH(CH3)2 및 -CH2CH2OH로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 임의로 치환되고, (b) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 알킬 그룹으로 임의로 치환되고, (c) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 알킬 그룹, 및 탄소 상에서 알킬 그룹으로 임의로 치환되고, (d) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH3 그룹으로 임의로 치환되고, (e) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 하나의 -CH3 그룹, 및 탄소 상에서 하나의 -CH3 그룹으로 임의로 치환되고, (f) 상기 트리아졸릴 잔기는 탄소 상에서 -NH2 그룹으로 임의로 치환되거나, 또는 (g) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2CH2OCH3 그룹으로 임의로 치환되며; 여기서, 상기 티에닐 잔기는 할로로 치환되거나, 또는
    (D) (a) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2COH(CH3)2 및 -CH2CH2OH로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 임의로 치환되고, (b) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 알킬 그룹으로 임의로 치환되고, (c) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 알킬 그룹, 및 탄소 상에서 알킬 그룹으로 임의로 치환되고, (d) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH3 그룹으로 임의로 치환되고, (e) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 하나의 -CH3 그룹, 및 탄소 상에서 하나의 -CH3 그룹으로 임의로 치환되고, (f) 상기 트리아졸릴 잔기는 탄소 상에서 -NH2 그룹으로 임의로 치환되거나, 또는 (g) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2CH2OCH3 그룹으로 임의로 치환되며; 여기서, 상기 티에닐 잔기는 알콕시로 치환되거나, 또는
    (E) (a) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2COH(CH3)2 및 -CH2CH2OH로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환되고, (b) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 알킬 그룹으로 치환되고, (c) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 알킬 그룹, 및 탄소 상에서 알킬 그룹으로 치환되고, (d) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH3 그룹으로 치환되고, (e) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 하나의 -CH3 그룹, 및 탄소 상에서 하나의 -CH3 그룹으로 치환되고, (f) 상기 트리아졸릴 잔기는 탄소 상에서 -NH2 그룹으로 치환되거나, 또는 (g) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2CH2OCH3 그룹으로 치환되며; 여기서, 상기 티에닐 잔기는 할로로 임의로 치환되거나, 또는
    (F) (a) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2COH(CH3)2 및 -CH2CH2OH로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환되고, (b) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 알킬 그룹으로 치환되고, (c) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 알킬 그룹, 및 탄소 상에서 알킬 그룹으로 치환되고, (d) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH3 그룹으로 치환되고, (e) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 하나의 -CH3 그룹, 및 탄소 상에서 하나의 -CH3 그룹으로 치환되고, (f) 상기 트리아졸릴 잔기는 탄소 상에서 -NH2 그룹으로 치환되거나, 또는 (g) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2CH2OCH3 그룹으로 치환되며; 여기서, 상기 티에닐 잔기는 알콕시로 임의로 치환되거나, 또는
    (G) (a) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2COH(CH3)2 및 -CH2CH2OH로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환되고, (b) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 알킬 그룹으로 치환되고, (c) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 알킬 그룹, 및 탄소 상에서 알킬 그룹으로 치환되고, (d) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH3 그룹으로 치환되고, (e) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 하나의 -CH3 그룹, 및 탄소 상에서 하나의 -CH3 그룹으로 치환되고, (f) 상기 트리아졸릴 잔기는 탄소 상에서 -NH2 그룹으로 치환되거나, 또는 (g) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2CH2OCH3 그룹으로 치환되며; 여기서, 상기 티에닐 잔기는 할로로 치환되거나, 또는
    (H) (a) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2COH(CH3)2 및 -CH2CH2OH로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환되고, (b) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 알킬 그룹으로 치환되고, (c) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 알킬 그룹, 및 탄소 상에서 알킬 그룹으로 치환되고, (d) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH3 그룹으로 치환되고, (e) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 하나의 -CH3 그룹, 및 탄소 상에서 하나의 -CH3 그룹으로 치환되고, (f) 상기 트리아졸릴 잔기는 탄소 상에서 -NH2 그룹으로 치환되거나, 또는 (g) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2CH2OCH3 그룹으로 치환되며; 여기서, 상기 티에닐 잔기는 알콕시로 치환되거나, 또는
    (I) (a) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2COH(CH3)2 및 -CH2CH2OH로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환되고, (b) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 알킬 그룹으로 치환되고, (c) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 알킬 그룹, 및 탄소 상에서 알킬 그룹으로 치환되고, (d) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH3 그룹으로 치환되고, (e) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 하나의 -CH3 그룹, 및 탄소 상에서 하나의 -CH3 그룹으로 치환되고, (f) 상기 트리아졸릴 잔기는 탄소 상에서 -NH2 그룹으로 치환되거나, 또는 (g) 상기 트리아졸릴 잔기는 질소 상에서 -CH2CH2OCH3 그룹으로 치환되며; 여기서, 상기 티에닐 잔기는 치환되지 않는 화합물.
  13. 제1항에 있어서, R5가 치환된 트리아졸릴-티에닐 그룹이고, 여기서, 상기 트리아졸릴 잔기는 (a) -CH2COH(CH3)2 및 -CH2CH2OH로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개의 치환체, (b) 1개의 알킬 그룹, (c) 2개의 알킬 그룹, (d) 1개의 -CH3 그룹, (e) 2개의 -CH3 그룹, (f) 1개의 -NH2 그룹, 또는 (g) 1개의 -CH2CH2OCH3 그룹으로 치환되는 화합물.
  14. 제1항에 있어서, R5의 페닐 잔기에 대한 임의의 알콕시 치환체가 -OCH3인 화합물.
  15. 제8항에 있어서, R1이 -0-CH3, -0-C2H5, -O-CH(CH3)2, 및 -O-(CH2)2-O-CH3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환된 피리딜이고, R2가 -OCH3 및 -SCH3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  16. 제8항에 있어서, R1이
    Figure pct00301
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R2가 -OCH3 및 -SCH3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  17. 제1항에 있어서,
    (a) R5가 치환된 트리아졸릴-피리딜-이고, 여기서, 상기 트리아졸릴은 치환되며, 상기 피리딜은 치환되거나; 또는
    (b) R5가 치환된 트리아졸릴-피리딜-이고, 여기서, 상기 트리아졸릴은 질소 상에서 치환되며, 상기 피리딜은 치환되거나; 또는
    (c) R5가 치환된 트리아졸릴-피리딜-이고, 여기서, 상기 트리아졸릴은 탄소 상에서 치환되며, 상기 피리딜은 치환되거나; 또는
    (d) R5가 치환된 트리아졸릴-피리딜-이고, 여기서, 상기 트리아졸릴은 질소 상, 및 탄소 상에서 치환되며, 상기 피리딜은 치환되거나; 또는
    (e) R5가 치환된 트리아졸릴-피리딜-이고, 여기서, 상기 트리아졸릴은 치환되지 않으며, 상기 피리딜은 치환되는 화합물.
  18. 제1항에 있어서,
    (a) R5가 치환된 트리아졸릴-피리딜-이고, 여기서, 트리아졸릴은 질소 상에서 알킬 그룹으로 치환되며, 피리딜은 치환되지 않거나; 또는
    (b) R5가 치환된 트리아졸릴-피리딜-이고, 여기서, 트리아졸릴은 질소 상에서 알킬 그룹, 및 탄소 상에서 알킬 그룹으로 치환되고, 여기서, 각각의 알킬 그룹은 독립적으로 선택되며, 피리딜은 치환되지 않거나; 또는
    (c) R5가 치환된 트리아졸릴-피리딜-이고, 여기서, 트리아졸릴은 질소 상에서 -CH3 그룹으로 치환되며, 피리딜은 치환되지 않거나; 또는
    (d) R5가 치환된 트리아졸릴-피리딜-이고, 여기서, 트리아졸릴은 질소 상에서 -CH3 그룹, 및 탄소 상에서 -CH3 그룹으로 치환되며, 피리딜은 치환되지 않는 화합물.
  19. 제1항에 있어서,
    (a) R5가 치환된 트리아졸릴-티아졸릴-이고, 여기서, 상기 트리아졸릴은 치환되며, 상기 티아졸릴은 치환되지 않거나; 또는
    (b) R5가 치환된 트리아졸릴-티아졸릴-이고, 여기서, 상기 트리아졸릴은 질소 상에서 치환되며, 상기 티아졸릴은 치환되지 않거나; 또는
    (c) R5가 치환된 트리아졸릴-티아졸릴-이고, 여기서, 상기 트리아졸릴은 탄소 상에서 치환되며, 상기 티아졸릴은 치환되지 않거나; 또는
    (d) R5가 치환된 트리아졸릴-티아졸릴-이고, 여기서, 상기 트리아졸릴은 질소 상, 및 탄소 상에서 치환되며, 상기 티아졸릴은 치환되지 않거나; 또는
    (e) R5가 치환된 트리아졸릴-티아졸릴-이고, 여기서, 상기 트리아졸릴은 치환되며, 상기 티아졸릴은 치환되거나; 또는
    (f) R5가 치환된 트리아졸릴-티아졸릴-이고, 여기서, 상기 트리아졸릴은 질소 상에서 치환되며, 상기 티아졸릴은 치환되거나; 또는
    (g) R5가 치환된 트리아졸릴-티아졸릴-이고, 여기서, 상기 트리아졸릴은 탄소 상에서 치환되며, 상기 티아졸릴은 치환되거나; 또는
    (h) R5가 치환된 트리아졸릴-티아졸릴-이고, 여기서, 상기 트리아졸릴은 질소 상, 및 탄소 상에서 치환되며, 상기 티아졸릴은 치환되거나; 또는
    (i) R5가 치환된 트리아졸릴-티아졸릴-이고, 여기서, 상기 트리아졸릴은 치환되지 않으며, 상기 티아졸릴은 치환되는 화합물.
  20. 제1항에 있어서,
    (a) R5가 치환된 트리아졸릴-티아졸릴-이고, 여기서, 트리아졸릴은 질소 상에서 알킬로 치환되며, 상기 티아졸릴은 치환되지 않거나; 또는
    (b) R5가 치환된 트리아졸릴-티아졸릴-이고, 여기서, 트리아졸릴은 질소 상에서 알킬 그룹, 및 탄소 상에서 알킬 그룹으로 치환되고, 여기서, 각각의 알킬 그룹은 독립적으로 선택되며, 상기 티아졸릴은 치환되지 않거나; 또는
    (c) R5가 치환된 트리아졸릴-티아졸릴-이고, 여기서, 트리아졸릴은 질소 상에서 -CH3 그룹으로 치환되며, 상기 티아졸릴은 치환되지 않거나; 또는
    (d) R5가 치환된 트리아졸릴-티아졸릴-이고, 여기서, 트리아졸릴은 질소 상에서 -CH3 그룹, 및 탄소 상에서 -CH3 그룹으로 치환되며, 상기 티아졸릴은 치환되지 않는 화합물.
  21. 제1항에 있어서, R5가 치환된 피리다지닐-티에닐-이고, 여기서, 상기 피리다지닐은 치환되며, 상기 티에닐은 치환되지 않거나; 또는 R5가 치환된 피리다지닐-티에닐-이고, 여기서, 상기 피리다지닐은 치환되지 않으며, 상기 티에닐은 치환되거나; 또는 R5가 치환된 피리다지닐-티에닐-이고, 여기서, 상기 피리다지닐은 치환되며, 상기 티에닐은 치환되는 화합물.
  22. 제1항에 있어서,
    (a) R5가 치환된 피리다지닐-티에닐-이고, 여기서, 상기 피리다지닐은 =0 그룹으로 치환되며, 상기 티에닐은 치환되지 않거나; 또는
    (b) R5가 치환된 피리다지닐-티에닐-이고, 여기서, 상기 피리다지닐은 알킬 그룹으로 치환되며, 상기 티에닐은 치환되지 않거나; 또는
    (c) R5가 치환된 피리다지닐-티에닐-이고, 여기서, 상기 피리다지닐은 메틸 그룹으로 치환되며, 상기 티에닐은 치환되지 않거나; 또는
    (d) R5가 치환된 피리다지닐-티에닐-이고, 여기서, 상기 피리다지닐은 =0 그룹, 및 알킬 그룹으로 치환되며, 상기 티에닐은 치환되지 않거나; 또는
    (e) R5가 치환된 피리다지닐-티에닐-이고, 여기서, 상기 피리다지닐은 =0 그룹, 및 메틸 그룹으로 치환되며, 상기 티에닐은 치환되지 않는 화합물.
  23. 제1항에 있어서,
    Figure pct00302

    Figure pct00303
    인 화합물.
  24. 제23항에 있어서, R1이 -0-CH3, -0-C2H5, -0-CH(CH3)2, 및 -O-(CH2)2-O-CH3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환된 피리딜이고, R2가 -OCH3 및 -SCH3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  25. 제24항에 있어서, R1이
    Figure pct00304
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, R2가 -OCH3 및 -SCH3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  26. 제11항에 있어서, 화학식 1.0의 화합물이 화학식 1.1
    Figure pct00305
    의 화합물인 화합물.
  27. 제26항에 있어서, R5가
    Figure pct00306

    Figure pct00307
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  28. 제27항에 있어서, R1이 -0-CH3, -0-C2H5, -0-CH(CH3)2, 및 -O-(CH2)2-O-CH3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환된 피리딜이고, R2가 -OCH3 및 -SCH3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  29. 제28항에 있어서, R1이
    Figure pct00308
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  30. 제1항에 있어서, R5가
    Figure pct00309

    Figure pct00310
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  31. 제29항에 있어서, R5가
    Figure pct00311

    Figure pct00312
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  32. 제1항에 있어서, R5가
    Figure pct00313

    Figure pct00314
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  33. 제29항에 있어서, R5가
    Figure pct00315

    Figure pct00316
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  34. 제1항에 있어서, R5가 트리아졸릴-페닐인 화합물.
  35. 제1항에 있어서, R5가 트리아졸릴-티에닐인 화합물.
  36. 제1항에 있어서, R5가
    Figure pct00317
    인 화합물.
  37. 제1항에 있어서, R5가
    Figure pct00318
    인 화합물.
  38. 제1항에 있어서, R5가
    Figure pct00319
    인 화합물.
  39. 제1항에 있어서, R5가
    Figure pct00320
    인 화합물.
  40. 제1항에 있어서, R5가
    Figure pct00321
    인 화합물.
  41. 화합물 A1 내지 A16 및 A18 내지 A30으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물.
  42. 화합물 A31 내지 A48로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물.
  43. 제41항에 있어서, 화합물이 화합물 A1인 화합물.
  44. 제41항에 있어서, 화합물이 화합물 A2인 화합물.
  45. 제41항에 있어서, 화합물이 화합물 A3인 화합물.
  46. 제41항에 있어서, 화합물이 화합물 A6인 화합물.
  47. 제41항에 있어서, 화합물이 화합물 A7인 화합물.
  48. 제41항에 있어서, 화합물이 화합물 A13인 화합물.
  49. 제41항에 있어서, 화합물이 화합물 A19인 화합물.
  50. 제41항에 있어서, 화합물이 화합물 A22인 화합물.
  51. 제41항에 있어서, 화합물이 화합물 A24인 화합물.
  52. 제41항에 있어서, 화합물이 화합물 A25인 화합물.
  53. 제41항에 있어서, 화합물이 화합물 A27인 화합물.
  54. 제41항에 있어서, 화합물이 화합물 A28인 화합물.
  55. 제41항에 있어서, 화합물이 화합물 A29인 화합물.
  56. 제41항에 있어서, 화합물이 화합물 A30인 화합물.
  57. 화합물 A1 내지 A16 및 A18 내지 A48로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물의 용매화물, 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  58. 제41항의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염.
  59. 제41항의 화합물의 용매화물.
  60. 제42항의 화합물의 용매화물, 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  61. 제1항에 있어서, 순수하고 분리된 형태인 화합물.
  62. 제41항에 있어서, 순수하고 분리된 형태인 화합물.
  63. 제42항에 있어서, 순수하고 분리된 형태인 화합물.
  64. 제42항의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염.
  65. 제1항의 하나 이상의 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  66. 제41항의 하나 이상의 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  67. 제42항의 하나 이상의 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  68. 유효량의 제1항의 하나 이상의 화합물을 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 암을 치료하는 방법.
  69. 유효량의 제1항의 하나 이상의 화합물을 유효량의 하나 이상의 화학요법제와 조합하여 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 암을 치료하는 방법.
  70. 유효량의 제1항의 하나 이상의 화합물을 유효량의 하나 이상의 화학요법제, 및 유효량의 방사선 요법과 조합하여 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 암을 치료하는 방법.
  71. 유효량의 제1항의 하나 이상의 화합물, 및 (1) 탁산, (2) 백금 배위 화합물, (3) 항체인 상피 성장 인자(EGF) 억제제, (4) 소분자인 EGF 억제제, (5) 항체인 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 억제제, (6) 소분자인 VEGF 키나제 억제제, (7) 에스트로겐 수용체 길항제 또는 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERMs), (8) 항종양 뉴클레오사이드 유도체, (9) 에포틸론, (10) 토포이소머라제 억제제, (11) 빈카 알칼로이드, (12) αVβ3 인테그린의 억제제인 항체, (13) 엽산 길항제, (14) 리보뉴클레오타이드 리덕타아제 억제제, (15) 안트라사이클린, (16) 생물학적 제제(biologic), (17) 혈관 신생의 억제제 및/또는 종양 괴사 인자 알파(TNF-alpha)의 억제제, 예를 들면, 탈리도마이드(또는 관련 이미드), (18) Bcr/abl 키나제 억제제, (19) 소분자인 MEK1 및/또는 MEK2 억제제, (20) 소분자인 IGF-1 및 IGF-2 억제제, (21) RAF 및 BRAF 키나제의 소분자 억제제, (22) 세포 주기 의존성 키나제의 소분자 억제제, 예를 들면, CDK1, CDK2, CDK4 및 CDK6, (23) 알킬화제 및 (24) 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학요법제를 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 암을 치료하는 방법.
  72. 유효량의,
    (a) 하나 이상의 신호 전달 억제제와 조합하는 제1항의 하나 이상의 화합물;
    (b) 제1항의 하나 이상의 화합물(여기서, 상기 암은 폐암, 췌장암, 결장암, 골수성 백혈병, 갑상선암, 골수이형성증후군, 방광 암종, 표피 암종, 흑색종, 유방암, 전립선암, 두경부암, 난소암, 뇌암, 간엽 기원의 암, 육종, 기형암종(tetracarcinomas), 신경모세포종, 신장 암종, 간암, 비-호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphoma), 다발성 골수종 및 갑상선 미분화암으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다);
    (c) 제1항의 하나 이상의 화합물(여기서, 상기 암은 흑색종, 췌장암, 갑상선암, 결장직장암, 폐암, 유방암 및 난소암으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다);
    (d) 유효량의 하나 이상의 화학요법제와 조합하는 제1항의 하나 이상의 화합물(여기서, 상기 암은 흑색종, 췌장암, 갑상선암, 결장직장암, 폐암, 유방암 및 난소암으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다);
    (e) 제1항의 하나 이상의 화합물(여기서, 상기 암은 흑색종이다);
    (f) 유효량의 하나 이상의 화학요법제와 조합하는 제1항의 하나 이상의 화합물(여기서, 상기 암은 흑색종이다);
    (g) 제1항의 하나 이상의 화합물(여기서, 상기 암은 췌장암이다);
    (h) 유효량의 하나 이상의 화학요법제와 조합하는 제1항의 하나 이상의 화합물(여기서, 상기 암은 췌장암이다);
    (i) 제1항의 하나 이상의 화합물(여기서, 상기 암은 갑상선암이다);
    (j) 유효량의 하나 이상의 화학요법제와 조합하는 제1항의 하나 이상의 화합물(여기서, 상기 암은 갑상선암이다);
    (k) 제1항의 하나 이상의 화합물(여기서, 상기 암은 결장직장암이다);
    (l) 유효량의 하나 이상의 화학요법제와 조합하는 제1항의 하나 이상의 화합물(여기서, 상기 암은 결장직장암이다);
    (m) 제1항의 하나 이상의 화합물(여기서, 상기 암은 폐암이다);
    (n) 유효량의 하나 이상의 화학요법제와 조합하는 제1항의 하나 이상의 화합물(여기서, 상기 암은 폐암이다);
    (o) 제1항의 하나 이상의 화합물(여기서, 상기 암은 유방암이다);
    (p) 유효량의 하나 이상의 화학요법제와 조합하는 제1항의 하나 이상의 화합물(여기서, 상기 암은 유방암이다);
    (q) 제1항의 하나 이상의 화합물(여기서, 상기 암은 난소암이다);
    (r) 유효량의 하나 이상의 화학요법제와 조합하는 제1항의 하나 이상의 화합물(여기서, 상기 암은 난소암이다);
    (s) 항호르몬제와 조합하는 제1항의 하나 이상의 화합물(여기서, 상기 암은 호르몬-의존성 유방암 이다);
    (t) 항호르몬제, 및 유효량의 하나 이상의 화학요법제와 조합하는 제1항의 하나 이상의 화합물(여기서, 상기 암은 호르몬-의존성 유방암이다);
    (u) 제1항의 하나 이상의 화합물(여기서, 상기 암은 뇌암이다);
    (v) 유효량의 하나 이상의 화학요법제와 조합하는 제1항의 하나 이상의 화합물(여기서, 상기 암은 뇌암이다);
    (w) 유효량의 하나 이상의 화학요법제와 조합하는 제1항의 하나 이상의 화합물(여기서, 상기 화학요법제는 테모졸로마이드이며, 상기 암은 뇌암이다);
    (x) 제1항의 하나 이상의 화합물(여기서, 상기 암은 전립선암이다);
    (y) 유효량의 하나 이상의 화학요법제와 조합하는 제1항의 하나 이상의 화합물(여기서, 상기 암은 전립선암이다);
    (z) 제1항의 하나 이상의 화합물(여기서, 상기 암은 골수이형성증후군이다);
    (aa) 유효량의 하나 이상의 화학요법제와 조합하는 제1항의 하나 이상의 화합물(여기서, 상기 암은 골수이형성증후군이다);
    (ab) 제1항의 하나 이상의 화합물(여기서, 상기 암은 골수성 백혈병이다);
    (ac) 유효량의 하나 이상의 화학요법제와 조합하는 제1항의 하나 이상의 화합물(여기서, 상기 암은 골수성 백혈병이다);
    (ad) 제1항의 하나 이상의 화합물(여기서, 상기 암은 급성 골수성 백혈병이다);
    (ae) 유효량의 하나 이상의 화학요법제와 조합하는 제1항의 하나 이상의 화합물(여기서, 상기 암은 급성 골수성 백혈병이다);
    (af) 제1항의 하나 이상의 화합물(여기서, 상기 암은 만성 골수단핵구 백혈병이다);
    (ag) 유효량의 하나 이상의 화학요법제와 조합하는 제1항의 하나 이상의 화합물(여기서, 상기 암은 만성 골수단핵구 백혈병이다);
    (ah) 제1항의 하나 이상의 화합물(여기서, 상기 암은 만성 골수성 백혈병이다);
    (ai) 유효량의 하나 이상의 화학요법제와 조합하는 제1항의 하나 이상의 화합물(여기서, 상기 암은 만성 골수성 백혈병이다);
    (aj) 제1항의 하나 이상의 화합물(여기서, 상기 암은 방광암이다);
    (ak) 유효량의 하나 이상의 화학요법제와 조합하는 제1항의 하나 이상의 화합물(여기서, 상기 암은 방광암이다);
    (al) 제1항의 하나 이상의 화합물(여기서, 상기 암은 비-호지킨 림프종이다);
    (am) 유효량의 하나 이상의 화학요법제와 조합하는 제1항의 하나 이상의 화합물(여기서, 상기 암은 비-호지킨 림프종이다);
    (an) 제1항의 하나 이상의 화합물(여기서, 상기 암은 다발성 골수종이다); 또는
    (ao) 유효량의 하나 이상의 화학요법제와 조합하는 제1항의 하나 이상의 화합물(여기서, 상기 암은 다발성 골수종이다)을 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여 상기 환자에서 암을 치료하는 방법.
  73. 유효량의, (a) 항호르몬제와 조합하는 제1항의 하나 이상의 화합물; 또는
    (b) 항호르몬제와 조합하고, 유효량의 하나 이상의 화학요법제와 조합하는 제1항의 하나 이상의 화합물을 투여함을 포함하여, 호르몬-의존성 유방암 치료를 필요로 하는 환자에서 호르몬-의존성 유방암을 방지하는 방법.
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