CN113861196B - 一类4，6-二取代嘧啶结构的dpp-iv抑制剂及其应用 - Google Patents

一类4，6-二取代嘧啶结构的dpp-iv抑制剂及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一类4，6‑二取代嘧啶结构的DPP‑IV抑制剂，含有有效量的式(I)所示化合物或/和其药学上可接受的衍生物：

Description

一类4，6-二取代嘧啶结构的DPP-IV抑制剂及其应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一类4，6-二取代嘧啶结构的DPP-IV抑制剂及其应用。
背景技术
糖尿病是由于机体内胰岛素分泌绝对或相对不足导致的血糖过高而引起的以蛋白质和脂质代谢紊乱为主要临床表现的一种常见的内分泌代谢性疾病。其最主要的生化指标是高血糖。长期的高血糖会显著增加大血管和微血管并发症的风险，例如糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变、糖尿病性心脏病和糖尿病神经病变等，这些病发症已经成为糖尿病患者的主要死因。
Ⅱ型糖尿病是一种慢性进程性疾病，随着病程的增加，血糖有逐渐升高的趋势，因此控制血糖的治疗强度也要逐渐增强，并需要多种治疗方式联合治疗。降糖治疗主要包括饮食控制、合理运动、血糖监测和服用降糖药等综合性治疗措施。饮食控制和合理运动等生活方式的干预是贯穿于Ⅱ型糖尿病治疗始终的基础治疗措施。如果仅仅依靠生活方式干预不能有效控制血糖，应开始药物治疗。二甲双胍是Ⅱ型糖尿病的首选治疗药物。若无禁忌症，治疗方案中应一直保有二甲双胍。若单独使用二甲双胍不能有效控制血糖时，则可以使用噻唑烷二酮类、胰岛素促分泌剂、DPP-Ⅳ抑制剂、α-糖苷酶抑制剂、SGLT-2抑制剂等口服药物之间联合治疗。两种口服药物联合治疗仍不能有效控制血糖者，可以增加胰岛素治疗。GLP-1类似物可以用作三线治疗。
发明内容
本发明针对上述现有技术存在的不足，提供一类4，6-二取代嘧啶结构的DPP-IV抑制剂及其应用。
本发明的第一个目的在于，提供一类4，6-二取代嘧啶结构的DPP-IV抑制剂，含有有效量的式(I)所示化合物或/和其药学上可接受的衍生物：
Figure BDA0003364888300000021
其中，Ar环是任选自被1～5个选自取代基组a的基团取代的C6-C10芳基；
取代基组a包括：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤化的C1-C6烷基、卤素、氰基、氨基、羟基、-NHOH、-NH-O-(C1-C6烷基)、-NH-(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C(O)NH2、-C(O)NH-(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-NHC(O)-(C3-C8环烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)H、-N(C1-C6烷基)C(O)-(C1-C6烷基)、-NHC(O)NH2；
R1和R2分别独立地选自氢原子、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤化的C1-C6烷基、Ar'环；
Ar'环是任选自被0～5个选自取代基组b的基团取代的C6-C10芳基；
取代基组b包括：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤化的C1-C6烷基、卤素、氰基、氨基、羟基、-OCH2O-、-NHOH、-NH-O-(C1-C6烷基)、-NH-(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C(O)NH2、-C(O)NH-(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-NHC(O)-(C3-C8环烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)H、-N(C1-C6烷基)C(O)-(C1-C6烷基)、-NHC(O)NH2。
进一步，所述的衍生物包括盐、酯、溶剂化物、水合物、异构体、晶型或其前药。
进一步，Ar是任选自被1～5个卤素原子取代的苯基。
进一步，R1和R2分别独立地选自氢原子，C1-C6烷基，卤化的C1-C6烷基，Ar'环；
其中，Ar'环是任选自被0～5个选自取代基组b的基团取代的C6-10芳基；
取代基组b包括：C1-C6烷基、卤化的C1-C6烷基、卤素、氰基、氨基、羟基、-OCH2O-、-NHOH、-NH-O-(C1-C6烷基)、-NH-(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C(O)NH2、-C(O)NH-(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-NHC(O)-(C3-C8环烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)H、-N(C1-C6烷基)C(O)-(C1-C6烷基)、-NHC(O)NH2。
进一步，所述的DPP-IV抑制剂结构式如下：
Figure BDA0003364888300000041
本发明的第二个目的在于，提供上述DPP-IV抑制剂在治疗和/或预防与DPP-IV活性过高或者与DPP-IV过度表达有关疾病的领域的应用，尤其是在治疗糖尿病、动脉粥样硬化、非酒精性脂肪肝、心衰领域的应用。
与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
本发明提供的化合物或/和其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、水合物、异构体、晶型或其前药可用于治疗和/或预防与DPP-IV活性过高或者与DPP-IV过度表达有关的疾病，例如糖尿病、动脉粥样硬化、非酒精性脂肪肝、心衰等，对DPP-IV具有良好的抑制作用，具有较好的降血糖活性。
具体实施方式
以下结合实例对本发明的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。
实施例1
化合物1—9-((3R，5S，6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)-7,8,9,10-四氢吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]嘧啶的制备：
Figure BDA0003364888300000051
步骤1：
Figure BDA0003364888300000052
N-Boc-3-氰基-4-哌啶酮(1.12g,5mmol,1.0eq)的乙醇(10mL)溶液中加入水合肼(20mmol，4.0eq)，80摄氏度加热回流反应。TLC检测反应完全，冷却至室温，减压浓缩溶剂，用乙酸乙酯和水萃取，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏得到粗产品白色固体化合物3-氨基-6,7-二氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-羧酸叔丁酯。未纯化直接用于下一步反应。收率87％。步骤2：
Figure BDA0003364888300000061
向3-氨基-6,7-二氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-羧酸叔丁酯(1.19g,5mmol,1.0eq)的乙酸(10mL)溶液中加入丙二醛(6mmol,1.2eq)，80摄氏度加热回流反应。TLC检测反应完全，冷却至室温，减压浓缩溶剂，用乙酸乙酯和水萃取，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏得到粗产品，柱层析纯化分离得到产物7,8-二氢吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]嘧啶-9(10H)-羧酸叔丁酯。
步骤3：
Figure BDA0003364888300000062
/>
将化合物7,8-二氢吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]嘧啶-9(10H)-羧酸叔丁酯(2.3mmol，1.2eq)溶于三氟乙酸(2.3mL)中，室温反应，TLC检测反应完全。降温到0摄氏度，加入DMAc(9.2mL)，再加入三乙胺(1.6mL)，反应10分钟，调节体系的PH值至碱性。向体系中加入N-[(2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)四氢-5-氧代-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯(1.9mmol,1.0eq)，室温反应2小时。降温到0摄氏度，分三批加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.85mmol,1.5eq)，过夜反应。后处理用乙酸乙酯和水萃取，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏得到粗产品，柱层析纯化分离得到终产物9-((3R，5S，6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)-7,8,9,10-四氢吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]嘧啶。两步收率36％。
实施例2
化合物2—9-((3R，5S，6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)-4,6-二甲基-7,8,9,10-四氢吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]嘧啶的制备：
Figure BDA0003364888300000071
该化合物的合成方法参考实施例1，将实施例1中的起始原料丙二醛换成化合物戊烷-2,4-二酮，最终得到化合物9-((3R，5S，6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)-4,6-二甲基-7,8,9,10-四氢吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]嘧啶。
实施例3
化合物3—(9-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)-4-三氟甲基-6-甲基-7,8,9,10-四氢吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]嘧啶的制备：
Figure BDA0003364888300000072
该化合物的合成方法参考实施例1，将实施例1中的起始原料丙二醛换成化合物1,1,1-三氟戊烷-2,4-二酮，最终得到化合物(9-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)-4-三氟甲基-6-甲基-7,8,9,10-四氢吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]嘧啶。
实施例4
化合物4—(9-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)-4,6-二三氟甲基-7,8,9,10-四氢吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]嘧啶的制备：
Figure BDA0003364888300000081
该化合物的合成方法参考实施例1，将实施例1中的起始原料丙二醛换成化合物1,1,1,5,5,5-六氟戊烷-2,4-二酮，最终得到化合物(9-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)-4,6-二三氟甲基-7,8,9,10-四氢吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]嘧啶。
实施例5
化合物5—(9-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)-4-苯基-6-甲基-7,8,9,10-四氢吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]嘧啶的制备：
Figure BDA0003364888300000082
该化合物的合成方法参考实施例1，将实施例1中的起始原料丙二醛换成化合物1-苯基丁烷-1,3-二酮，最终得到化合物(9-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)-4-苯基-6-甲基-7,8,9,10-四氢吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]嘧啶。
实施例6
化合物6—(9-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)-4,6-二苯基-7,8,9,10-四氢吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]嘧啶的制备：
Figure BDA0003364888300000091
该化合物的合成方法参考实施例1，将实施例1中的起始原料丙二醛换成化合物1,3-二苯基丙烷-1,3-二酮，最终得到化合物(9-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)-4,6-二苯基-7,8,9,10-四氢吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]嘧啶。
实施例7
化合物7—(9-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)-4-三氟甲基-6-苯基-7,8,9,10-四氢吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]嘧啶的制备：
Figure BDA0003364888300000101
该化合物的合成方法参考实施例1，将实施例1中的起始原料丙二醛换成化合物4,4,4-三氟-1-苯基丁烷-1,3-二酮，最终得到化合物(9-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)-4-三氟甲基-6-苯基-7,8,9,10-四氢吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]嘧啶。
实施例8
化合物8—(9-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)-4-三氟甲基-6-对甲基苯基-7,8,9,10-四氢吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]嘧啶的制备：
Figure BDA0003364888300000102
该化合物的合成方法参考实施例1，将实施例1中的起始原料丙二醛换成化合物4,4,4-三氟-1-(4-甲苯基)-1,3-丁二酮，最终得到化合物(9-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)-4-三氟甲基-6-对甲基苯基-7,8,9,10-四氢吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]嘧啶。
实施例9
化合物9—(9-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)-4-三氟甲基-6-(4-氯)苯基-7,8,9,10-四氢吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]嘧啶的制备：
Figure BDA0003364888300000111
该化合物的合成方法参考实施例1，最终得到(9-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)-4-三氟甲基-6-(4-氯)苯基-7,8,9,10-四氢吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]嘧啶。
实施例10
化合物10—(9-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)-4-三氟甲基-6-(4-氟)苯基-7,8,9,10-四氢吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]嘧啶的制备：
Figure BDA0003364888300000112
该化合物的合成方法参考实施例1，最终得到(9-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)-4-三氟甲基-6-(4-氟)苯基-7,8,9,10-四氢吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]嘧啶。
实施例11
化合物11—(9-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基)苯基-7,8,9,10-四氢吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]嘧啶的制备：
Figure BDA0003364888300000121
该化合物的合成方法参考实施例1，最终得到(9-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基)苯基-7,8,9,10-四氢吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]嘧啶。
实施例12
化合物12—(9-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)-4-三氟甲基-6-(2,4-二氯)苯基-7,8,9,10-四氢吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]嘧啶的制备：
Figure BDA0003364888300000122
该化合物的合成方法参考实施例1，最终得到(9-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)-4-三氟甲基-6-(2,,4-二氯)苯基-7,8,9,10-四氢吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]嘧啶。
实施例13
化合物13—(9-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)-4-三氟甲基-6-(3,4-二氧)戊环苯基-7,8,9,10-四氢吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]嘧啶的制备：
Figure BDA0003364888300000131
该化合物的合成方法参考实施例1，最终得到(9-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)-4-三氟甲基-6-(3,4-二氧)戊环苯基-7,8,9,10-四氢吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]嘧啶。
测试结果
本发明实施例1-13所得化合物的1H-NMR、HRMS的测试结果见表1。
表1化合物的1H-NMR、HRMS的测试结果
Figure BDA0003364888300000132
/>
Figure BDA0003364888300000141
/>
Figure BDA0003364888300000151
/>
Figure BDA0003364888300000161
Figure BDA0003364888300000171
生物学评价
试验1：DPP-IV抑制剂细胞筛选实验
试剂：
名称 供货商 货号
DMSO 北京索莱宝 D8317
DPP(IV)Inhibitor Screening Assay Kit CAYMAN KA1311
血清 Gibco 10091-148
DMEM培养基 Gibco C11995500BT
Gly-Pro-pNA Sigma G0513-25MG
试验方法：
取对数生长期Caco-2细胞以1×105个/mL接种细胞于96孔培养板中，每孔200μL，24h待细胞贴壁后，吸出96孔板中Caco-2细胞的培养液，对照组加入新的Caco-2细胞培养液，实验组给予不同浓度的化合物处理，每孔200μL。36h后再次吸净96孔板中的各培养液，并用PBS冲洗一次，按照底物15μL，缓冲液85μL的顺序依次加入96孔板中，使每个孔中的总体积为100μL。各孔的反应温度为37℃，反应时间120min。用酶标仪在405nm处测得吸光度OD值的大小。细胞筛选结果见表2。
表2
Figure BDA0003364888300000172
Figure BDA0003364888300000181
由表2中的试验数据可知，上述化合物对DPP-IV具有良好的抑制作用，且化合物4对DPP-IV的抑制效果最佳。
试验2：化合物4的降糖实验
实验方法：
选用ICR小鼠进行实验，实验前一天检测小鼠血糖值，分组，每组7只，禁食8小时后再次检测血糖值，随后各组开始给药，奥格列汀组给药剂量5.2mg/kg，化合物4给药剂量5.2mg/kg，60分钟后腹腔注射葡萄糖溶液(2g/kg)，于注射后15、30、60、90和120分钟检测血糖值。实验结果见表3。
实验结果显示化合物4具有与奥格列汀相当的降糖活性，甚至优于奥格列汀的降糖活性。
表3化合物4的降糖实验结果
时间(min) 0 15 30 60 90 120
空白组 8.03±0.52 13.21±0.25 14.13±1.71 10.09±0.74 8.05±0.56 8.16±0.19
奥格列汀 5.89±0.40 14.13±1.18 11.43±0.91* 8.39±0.16* 6.17±0.21* 6.07±0.16*
化合物4 5.12±0.28 11.91±1.06* 9.18±0.72* 6.13±0.41* 4.16±0.63* 4.02±0.73*
注：所有数据为平均值±SEM(n＝7)。*p<0.05vs空白组。
药用片剂的制备：
将实施例制备的化合物4(1g)与乳糖(23g)和微晶纤维素(5.7g)用混合机混合。用滚轴压紧机将所得混合物压制成型，制得薄片状压制物料。用锤式粉碎机将所得薄片状压制物料研磨成粉，使所得粉状物料通过20目筛过筛。将轻质二氧化硅(0.3g)和硬脂酸镁(0.3g)加入到已过筛的物料中，并混合。所得混合产物用制片机压片，制备片剂。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (1)

1.一类4，6-二取代嘧啶结构的DPP-IV抑制剂，其特征在于，所述抑制剂的结构式如下：
Figure FDA0004150853100000011
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