KR20100103614A - 디메톡시 도세탁셀의 결정질형과 이의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 4-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1-히드록시-7β,10β-디메톡시-9-옥소탁스-11-엔-13α-일(2R,3S)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시-3-페닐프로피오네이트 또는 디메톡시 도세탁셀의 무수물, 용매화물과 에탄올 헤테로용매화물 및 수화물과 이의 제조 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 디메톡시 도세탁셀 또는 4-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1-히드록시-7β,10β-디메톡시-9-옥소탁스-11-엔-13α-일(2R,3S)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시-3-페닐프로피오네이트의 결정질형과 이를 제조하는 방법에 관한 것이다.
4-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1-히드록시-7β,10β-디메톡시-9-옥소탁스-11-엔-13α-일(2R,3S)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시-3-페닐프로피오네이트는 현저한 항암작용과 항백혈병의 특성을 나타낸다.
4-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1-히드록시-7β,10β-디메톡시-9-옥소탁스-11-엔-13α-일(2R,3S)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시-3-페닐프로피오네이트는 PCT 국제 출원 WO 96/30355 또는 PCT 국제 출원 WO 99/25704에 더 자세히 기술되어 있는 방법에 따라서 제조된다. 이 출원에 기술된 방법에 의하면, 생성물은 결정화되지 않으며, 특징지어져 있지 않다.
4-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1-히드록시-7β,10β-디메톡시-9-옥소탁스-11-엔-13α-일(2R,3S)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시-3-페닐프로피오네이트(이하 A 형)의 아세톤 용매화물이 공개 특허 WO 2005/028462에 따라 완전히 측정되었으며 특징지어졌음이 발견되었다.
본 발명은 지금까지 알려져 있는 유일한 결정질형인 아세토네이트 형태를 제외한, 신규한 결정질형에 관한 것이다.
본 발명에 따라, 현재 특정 무수 형태, 특정 에탄올성 용매화물 또는 헤테로용매화물 및 수화물 형태가 물리적 및 화학적 구조의 관점에서 완전히 특징지어져 있음을 발견하였다.
본 발명에 따라, 4-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1-히드록시-7β,10β-디메톡시-9-옥소탁스-11-엔-13α-일(2R,3S)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시-3-페닐프로피오네이트의 무수 형태 중에서도, 다섯 가지의 서로 다른 형태가 식별되었으며, 4-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1-히드록시-7β,10β-디메톡시-9-옥소탁스-11-엔-13α-일(2R,3S)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시-3-페닐프로피오네이트의 에탄올성 용매화물 또는 헤테로용매화물 중에서도, 네 가지의 서로 다른 형태가 식별되었고, 4-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1-히드록시-7β,10β-디메톡시-9-옥소탁스-11-엔-13α-일(2R,3S)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시-3-페닐프로피오네이트의 수화물 형태 중에서도, 두 가지의 서로 다른 형태가 식별되었다.
식별된 다섯 가지 무수 형태는 다음의 방법에 따라 얻었다.
- 무수 B 형은 아세톤 형태 또는 앞서 언급된 특허에 따라 얻은 A 형을 진공 또는 질소 스위핑(sweeping)하에 100℃ 내지 110℃사이에서 가열하는 과정으로 이루어지는 방법으로 제조된다. 이 처리는 바람직하게는 상온으로 되돌아오기 전 최소 9 시간 동안 화학적 분해 없이 수행된다. 이의 DSC(시차 주사 열량 측정법)에 의한 녹는점은 대략 150 ℃ 이다. 무수 B 형의 PXRD 도표에는 특성선이 7.3, 8.1, 9.8, 10.4, 11.1, 12.7, 13.1, 14.3, 15.4 및 15.9±0.2 °2θ에서 나타났다.
- 무수 C 형은 아세톤 용매화물 A 형, 또는 무수 B 형의 물 중에서의 숙성 후 최대 50℃ 에서의 건조 및 상온에서 상대습도 0 내지 5 % 에서의 유지를 통해서 얻는다. 이의 DSC에 의한 녹는점은 대략 146℃ 이다. 무수 C 형의 PXRD 도표에는 특성선이 4.3, 6.8, 7.4, 8.7, 10.1, 11.1, 11.9, 12.3, 12.6 및 13.1±0.2 °2θ에서 나타났다. 이는 다양한 무수 형태 중에서, 본 발명에서 기술된 모든 형태 중에서 가장 안정하지 않은 것이다. 상대 습도 5 %를 초과하는 환경이 존재할때, 이는 수화 형태로 변화한다.
- 무수 D 형은 A 형의 오일(특히 미글리올) 중에서의 결정화와 이후의 알칸, 예를 들어 헵탄을 이용한 헹굼의 첫번째 방법과, 4-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1-히드록시-7β,10β-디메톡시-9-옥소탁스-11-엔-13α-일(2R,3S)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시-3-페닐프로피오네이트 용액을 pH 3.5의, 폴리소르베이트 80, 에탄올 및 물의 혼합물(바람직하게는, 25/25/50 혼합물) 중에 대략 48시간 동안 두어 결정화하는 과정으로 이루어지는 두번째 방법으로 얻는다. 이의 DSC에 의한 녹는점은 대략 175 ℃(도 1 참조)이며 이는 단리된 모든 무수 형태들 중에서 가장 높은 것으로 발견되었다. 무수 D 형의 PXRD 도표(도 2 참조)에는 특성선이 3.9, 7.7, 7.8, 7.9, 8.6, 9.7, 10.6, 10.8, 11.1 및 12.3±0.2°2θ에서 나타났다. 무수 D 형의 FTIR 스펙트럼은 특성대역이 979, 1072, 1096, 1249, 1488, 1716, 1747, 3436 ±1 cm-1 (도 3 참조)에서 나타났다. 본 발명에서 기술된 모든 형태 중에서, 이는 가장 안정된 무수 형태이다.
- 무수 E 형은 상온에서 아세톤 형태 또는 A 형을 에탄올 중에서 숙성시켜 중간적으로 에탄올성 형태를 형성시키고, 이것은 이어서 질소 스위핑 하에 탈용매화하거나 또는 대략 100℃ 에서 2시간 동안 가열시켜 얻는다. 이의 DSC에 의한 녹는점은 대략 157℃ 이다. 무수 E 형의 PXRD 도표에는 특성선이 7.1, 8.1, 8.9, 10.2, 10.8, 12.5, 12.7, 13.2, 13.4 및 13.9±0.2°2θ에서 나타났다.
- 무수 F 형은 에탄올/물 헤테로용매화물을 120℃에서 질소 대기하에서 24시간 동안 탈용매화한 후 상온에서 상대습도 0%의 건조한 환경을 유지하여 얻는다. 이의 DSC에 의한 녹는점은 대략 148℃ 이다. 무수 F 형의 PXRD 도표에는 특성선이 4.4, 7.2, 8.2, 8.8, 9.6, 10.2, 10.9, 11.2, 12.1 및 12.3±0.2°2θ에서 나타났다.
에탄올성 용매화물 또는 헤테로용매화물 형태는 네 가지의 결정질형이 식별되었다:
- 에탄올레이트 B 형은 상온에서 에탄올-증기-포화 환경 내에서 무수 B 형을 유지하여 얻는다. 에탄올레이트 B 형의 PXRD 도표에는 특성선이 7.3, 7.8, 8.8, 10.2, 12.6, 12.9, 13.4, 14.2, 14.7 및 15.1±0.2 °2θ에서 나타났다.
- 에탄올레이트 D 형은 상온에서 에탄올-증기-포화 환경 내에서 무수 D 형을 유지하여 얻는다. 에탄올레이트 D 형의 PXRD 도표(도 4 참조)에는 특성선이 3.8, 7.5, 7.7, 8.4, 9.4, 10.3, 10.5, 11.1, 11.5 및 11.9±0.2 °2θ에서 나타났다.
- 에탄올레이트 E 형은 상온에서 아세토네이트 A 형을 에탄올 중에서 숙성시켜 얻는다. 에탄올레이트 E 형의 PXRD 도표(도 5 참조)에는 특성선이 7.1, 8.1, 8.8, 10.2, 10.7, 12.5, 13.2, 13.4, 13.9 및 14.2±0.2 °2θ에서 나타났다.
- 에탄올/물 헤테로용매화물 F 형은 최소량의 환류 에탄올 중에서 B 형을 유지하고, 서냉하고, 상온의 대기 상대습도에서 단리하여 얻는다. 에탄올/물 헤테로용매화물 F 형의 PXRD 도표에는 특성선이 4.4, 7.2, 8.2, 8.3, 8.8, 9.6, 10.3, 10.9, 11.2 및 12.2±0.2 °2θ에서 나타났다.
수화 형태는 두 가지의 결정질형이 식별되었다:
- 일수화물 C 형은 상온에서 무수 C 형을 상대습도 10 % 이상 함유하는 대기 중에서 유지하여 얻는다. 일수화물 C 형의 PXRD 도표에는 특성선이 4.3, 6.8, 7.4, 8.6, 10.1, 11.1, 11.9, 12.2, 12.6 및 13.3±0.2 °2θ에서 나타났다.
- 이수화물 C 형은 상온에서 무수 C 형을 상대습도 60 % 이상 함유하는 대기 중에서 유지하여 얻는다. 이수화물 C 형의 PXRD 도표에는 특성선이 4.2, 6.9, 7.5, 8.4, 9.9, 10.9, 11.7, 12.3, 12.6 및 13.2±0.2 °2θ에서 나타났다.
특히 다음의 용매: 디클로로메탄, 디이소프로필 에테르, n-프로판올, 이소프로판올, 톨루엔, 메틸 이소부틸 케톤, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 에틸아세테이트 등으로 얻은 것과 같은, B 형의 다른 비에탄올성 용매화물들이 제조되었다.
본 발명은 발명을 제한하는 것으로 간주해서는 안 될 다음의 실시예를 통해 더 완전히 기술된다.
실험 분석 조건:
시차 주사 열량측정법 (DSC):
이 측정법은 티에이 인스트러먼츠(T.A. Instruments) DSC2010 열분석기로 수행되었다. 샘플은 가열속도 5 ℃/분으로 25 ℃에서 225 ℃까지 온도 프로그래밍을 받았다. 생성물을 크림핑된 알루미늄 캡슐 내에 위치시켰으며 분석된 생성물의 양은 2 내지 5 mg이다. 오븐 챔버에는 55 mL/분의 일정한 질소 스위핑을 하였다.
분말 X-선 회절 (PXRD):
이 분석법은 패널리티컬 엑스퍼트 프로(Panalytical X'Pert Pro) 회절계로 반사-모드 브랙-브렌타노(Bragg-Brentano) 초점조절 형태 (θ-2θ) 조합으로 수행되었다. 분석된 생성물은 규소 단결정에 박막으로 침착시켰다. 구리 대음극관 (45 kV/40 mA)에 의해 입사 방사선 Cu Kα 1 (λ=1.5406 Å)을 공급한다. 빔은 유사성을 증가시키기 위하여 솔러(Soller) 슬릿을, 또한 산란을 방지하기 위하여 가변 슬릿을 사용하여 사용하여 조준하였다. 엑셀러레이터(X'Celerator) 검출기는 장치를 완성시켰다. 도표는 하기의 특성들을 기록한다: 2 내지 30°2θ에서의 스위핑, 0.017°의 한 스텝으로 스텝 당 100에서 500초까지 시간 측정
푸리에 변환 적외선 (FTIR) 분광측정법:
고체 샘플들을 니콜렛 넥서스(Nicolet Nexus) 분광계를 사용하여 분석되었다. 분석은 써모(Thermo)사의 스마트 오르빗(Smart Orbit) 부속장치(단일 반사 다이아몬드 결정 ATR 부속장치)를 사용하여 감쇠전반사(ATR)를 통해 수행되었다. 스위핑된 스펙트럼 범위는 분해능 2 cm- 1 에서 4000 내지 400 cm-1 사이였으며 축적 스캔수는 20이었다.
실시예
1
14 g의 미글리올 812 중성 오일(Miglyol 812 Neutral oil), 사솔(Sasol) 중의 약 550 mg 의 4-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1-히드록시-7β,10β-디메톡시-9-옥소탁스-11-엔-13α-일(2R,3S)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시-3-페닐프로피오네이트에 관한 두 가지 용해 시험이 수행되었다. 자기 교반을 500 rpm 으로 상온에서 24 시간 동안 수행하였다.
일 주일 후에, 샘플들을 진공-여과하고 헵탄으로 헹구었다. 얻은 형태를 확인하기 위하여 개개의 샘플을 PXRD로 분석하였다. 여과 후, 300 내지 350 mg 의 무수 D형을 얻었다.
실시예
2
약 3 g 의 4-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1-히드록시-7β,10β-디메톡시-9-옥소탁스-11-엔-13α-일(2R,3S)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시-3-페닐프로피오네이트를 50 mL 에탄올 + 50 mL 폴리소르베이트 80, pH 3.5의 혼합물에 용해시켰다. 상기의 혼합물에 100 mL의 물을 첨가하였고 전체를 균질화 하였다. 상온에서 48 시간 동안 저장 후, 무수 D 형의 결정이 나타났다. 여과를 통하여 회수된 결정화된 생성물의 양은 약 2.45 g 이었다.
아세톤 용매화물 A형과 무수 D형 간의 안정성 비교 연구가 수행되었다. 제조 직후 및 언급된 결정질형을 40℃ 에서 한 달간 유지한 후 A 및 D 형에 수행된 PXRD 분석의 비교는 하기의 결과를 보였다:
A 형: 부분적인 탈용매화가 일어나 아세톤 용매화물 A 형과 무수 B 형의 혼합물이 얻어졌다.
D 형: 40℃ 에서 한 달간 유지한 후 변화가 감지되지 않았다.
Claims (22)
- 4-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1-히드록시-7β,10β-디메톡시-9-옥소탁스-11-엔-13α-일(2R,3S)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시-3-페닐프로피오네이트의 아세토네이트 형태를 제외한 결정질형.
- 제 1항에 있어서, 4-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1-히드록시-7β,10β-디메톡시-9-옥소탁스-11-엔-13α-일(2R,3S)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시-3-페닐프로피오네이트의 무수 형태임을 특징으로 하는 결정질형.
- 제 2항에 있어서, PXRD 도표에서 특성선이 7.3, 8.1, 9.8, 10.4, 11.1, 12.7, 13.1, 14.3, 15.4 및 15.9±0.2°2θ에서 나타나는 것을 특징으로 하는 4-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1-히드록시-7β,10β-디메톡시-9-옥소탁스-11-엔-13α-일(2R,3S)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시-3-페닐프로피오네이트의 무수 B 형.
- 제 2항에 있어서, PXRD 도표에서 특성선이 4.3, 6.8, 7.4, 8.7, 10.1, 11.1, 11.9, 12.3, 12.6 및 13.1±0.2°2θ에서 나타나는 것을 특징으로 하는 4-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1-히드록시-7β,10β-디메톡시-9-옥소탁스-11-엔-13α-일(2R,3S)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시-3-페닐프로피오네이트의 무수 C 형.
- 제 2항에 있어서, PXRD 도표에서 특성선이 3.9, 7.7, 7.8, 7.9, 8.6, 9.7, 10.6, 10.8, 11.1 및 12.3±0.2°2θ에서 나타나는 것을 특징으로 하는 4-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1-히드록시-7β,10β-디메톡시-9-옥소탁스-11-엔-13α-일(2R,3S)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시-3-페닐프로피오네이트의 무수 D 형.
- 제 2항에 있어서, PXRD 도표에서 특성선이 7.1, 8.1, 8.9, 10.2, 10.8, 12.5, 12.7, 13.2, 13.4 및 13.9±0.2°2θ에서 나타나는 것을 특징으로 하는 4-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1-히드록시-7β,10β-디메톡시-9-옥소탁스-11-엔-13α-일(2R,3S)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시-3-페닐프로피오네이트의 무수 E 형.
- 제 2항에 있어서, PXRD 도표에서 특성선이 4.4, 7.2, 8.2, 8.8, 9.6, 10.2, 10.9, 11.2, 12.1 및 12.3±0.2°2θ에서 나타나는 것을 특징으로 하는 4-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1-히드록시-7β,10β-디메톡시-9-옥소탁스-11-엔-13α-일(2R,3S)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시-3-페닐프로피오네이트의 무수 F 형.
- 제 1항에 있어서, 4-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1-히드록시-7β,10β-디메톡시-9-옥소탁스-11-엔-13α-일(2R,3S)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시-3-페닐프로피오네이트의 에탄올성 용매화물 또는 헤테로용매화물의 형태임을 특징으로 하는 결정질형.
- 제 8항에 있어서, PXRD 도표에서 특성선이 7.3, 7.8, 8.8, 10.2, 12.6, 12.9, 13.4, 14.2, 14.7 및 15.1±0.2°2θ에서 나타나는 것을 특징으로 하는 4-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1-히드록시-7β,10β-디메톡시-9-옥소탁스-11-엔-13α-일(2R,3S)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시-3-페닐프로피오네이트의 에탄올레이트 B 형.
- 제 8항에 있어서, PXRD 도표에서 특성선이 3.8, 7.5, 7.7, 8.4, 9.4, 10.3, 10.5, 11.1, 11.5 및 11.9±0.2°2θ에서 나타나는 것을 특징으로 하는 4-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1-히드록시-7β,10β-디메톡시-9-옥소탁스-11-엔-13α-일(2R,3S)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시-3-페닐프로피오네이트의 에탄올레이트 D 형.
- 제 8항에 있어서, PXRD 도표에서 특성선이 7.1, 8.1, 8.8, 10.2, 10.7, 12.5, 13.2, 13.4, 13.9 및 14.2±0.2°2θ에서 나타나는 것을 특징으로 하는 4-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1-히드록시-7β,10β-디메톡시-9-옥소탁스-11-엔-13α-일(2R,3S)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시-3-페닐프로피오네이트의 에탄올레이트 E 형.
- 제 8항에 있어서, PXRD 도표에서 특성선이 4.4, 7.2, 8.2, 8.3, 8.8, 9.6, 10.3, 10.9, 11.2 및 12.2±0.2°2θ에서 나타나는 것을 특징으로 하는 4-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1-히드록시-7β,10β-디메톡시-9-옥소탁스-11-엔-13α-일(2R,3S)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시-3-페닐프로피오네이트의 에탄올/물 헤테로용매화물 F 형.
- 제 1항에 있어서, 4-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1-히드록시-7β,10β-디메톡시-9-옥소탁스-11-엔-13α-일(2R,3S)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시-3-페닐프로피오네이트의 수화물 형태임을 특징으로 하는 결정질형.
- 제 13항에 있어서, PXRD 도표에서 특성선이 4.3, 6.8, 7.4, 8.6, 10.1, 11.1, 11.9, 12.2, 12.6 및 13.3±0.2°2θ에서 나타나는 것을 특징으로 하는 4-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1-히드록시-7β,10β-디메톡시-9-옥소탁스-11-엔-13α-일(2R,3S)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시-3-페닐프로피오네이트의 일수화물 C 형.
- 제 13항에 있어서, PXRD 도표에서 특성선이 4.2, 6.9, 7.5, 8.4, 9.9, 10.9, 11.7, 12.3, 12.6, 및 13.2±0.2°2θ에서 나타나는 것을 특징으로 하는 4-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1-히드록시-7β,10β-디메톡시-9-옥소탁스-11-엔-13α-일(2R,3S)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시-3-페닐프로피오네이트의 이수화물 C 형.
- 진공 또는 질소 스위핑 하에, 바람직하게는 최소 9시간 동안, 아세톤 용매화물 A 형을 100 내지 110℃ 사이에서 가열한 후, 상온으로 되돌아가는 것인, 제 3항에 따른 무수 B 형의 제조 방법.
- 아세톤 용매화물 A 형 또는 무수 B 형의 물 중에서의 숙성 후 최대 약 50℃에서 건조한 후 상온에서 5% 미만의 상대습도에서 유지하는 것인, 제 4항에 따른 무수 C 형의 제조 방법.
- 아세톤 용매화물 A 형의 에탄올 중에서의 상온에서의 숙성 및 진공 또는 질소 스위핑 하에 건조하는 것인, 제 5항에 따른 무수 D 형의 제조 방법.
- 아세톤 용매화물 A 형의 오일 중에서의 상온에서의 결정화 후 알칸으로 헹구는 것인, 제 5항에 따른 무수 D 형의 제조 방법.
- pH 3.5의, 폴리소르베이트 80, 에탄올 및 물의 혼합물(바람직하게는, 25/25/50 혼합물) 중의 4-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1-히드록시-7β,10β-디메톡시-9-옥소탁스-11-엔-13α-일(2R,3S)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시-3-페닐프로피오네이트 용액을 약 48시간 동안 상온에서 결정화하는 것인, 제 5항에 따른 무수 D 형의 제조 방법.
- 에탄올 중에서 아세톤 용매화물 A 형을 숙성시켜 중간적으로 에탄올성 형태를 형성하고, 이것을 이어서 질소 스위핑 하에 탈용매화시키거나 또는 약 100℃에서 2시간 동안 가열한 후 상온으로 되돌아가는 것인, 제 6항에 따른 무수 E 형의 제조 방법.
- 에탄올/물 헤테로용매화물을 120℃에서 질소 대기하에서 24시간 동안 탈용매화한 후 상대습도 0%의 상온에서 유지하는 것인, 제 7항에 따른 무수 F 형의 제조 방법.
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- 2017-07-11 US US15/646,375 patent/US10160739B2/en active Active
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2018
- 2018-11-13 US US16/188,687 patent/US20190144406A1/en not_active Abandoned
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR101429543B1 (ko) * | 2012-12-13 | 2014-08-14 | 주식회사 삼양바이오팜 | 카바지탁셀의 신규 결정형 및 그 제조방법 |
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