CN104130220A - 二甲氧基多西紫杉醇的结晶形式及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及二甲氧基多西紫杉醇或4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β,20-环氧-1-羟基-7β,10β-二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基醇的(2R,3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸酯的酸酐、溶剂化物和乙醇异溶剂化物和水合物的形式，以及它们的制备方法。
Description
本申请是中国申请号为200980102389.8、发明名称为“二甲氧基多西紫杉醇的结晶形式及其制备方法”且申请日为2009年1月15日的专利申请(PCT申请号为PCT/FR2009/000042)的分案申请。
技术领域
本发明涉及二甲氧基多西紫杉醇(dimethoxy docetaxel)或(2R,3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β,20-环氧-1-羟基-7β,10β-二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基酯(4-acetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1-hydroxy-7β,10β-dimethoxy-9-oxotax-11-en-13α-yl(2R,3S)-3-tert-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phenylpropionate)的结晶形式，以及它们的制备方法。
背景技术
(2R,3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β,20-环氧-1-羟基-7β,10β-二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基酯显示了显著的抗癌和抗白血病特性。
(2R,3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β,20-环氧-1-羟基-7β,10β-二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基酯的制备是根据以下申请中更具体描述的方法进行：PCT国际申请WO96/30355或PCT国际申请WO99/25704。根据在这些申请中的方法，所述产物不是结晶的且没有表征。
根据WO2005/028462专利申请文本发现了，完全确定了并表征了(2R,3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β,20-环氧-1-羟基-7β,10β-二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基酯的丙酮溶剂化物(称为形式A)。
发明内容
本发明涉及新的结晶形式，不包括丙酮化物(acetonate)的形式(此为目前唯一已知的形式)。
从物理和化学结构的观点看，本发明目前已经完全表征了某种无水的形式、某种乙醇化物或异溶剂化物(heterosolvates)和水合形式(hydrated forms)。
根据本发明，在(2R,3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β,20-环氧-1-羟基-7β,10β-二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基酯的无水形式中，签定了五种不同形式；在(2R,3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β,20-环氧-1-羟基-7β,10β-二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基酯的乙醇化物或异溶剂化物中，签定了四种不同形式；以及在(2R,3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β,20-环氧-1-羟基-7β,10β-二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基酯的水合物中，签定了两种不同形式。
根据下述方法得到所签定的五种无水形式：
-无水形式B的制备方法包括：根据上面提及的专利申请文本中所获得的丙酮形式或形式A在真空或氮气气氛下在100和110℃之间的温度进行加热。该方法优选地在恢复至环境温度前进行至少9小时且不引起化学分解。无水形式B的熔点经DSC确定约为150℃。所述无水形式B的PXRD图显示了位于7.3、8.1、9.8、10.4、11.1、12.7、13.1、14.3、15.4和15.9±0.2°2θ的特征峰(characterisrtic line)。
-无水形式C通过如下得到：在水中使丙酮化物形式A或无水形式B熟化(maturation)，接着在至多50℃的温度干燥，并且在环境温度保持在0和5％RH(相对湿度)之间。无水形式C的熔点经DSC确定约为146℃。所述无水形式C的PXRD图显示了位于4.3、6.8、7.4、8.7、10.1、11.1、11.9、12.3、12.6和13.1±0.2°2θ的特征峰。在各种无水形式中，无水形式C是在本发明所述所有形式中最不稳定的。在相对湿度大于5％的情况下，其变为水合形式。
-无水形式D由以下方法得到：第一种方法：在油中(特别是Miglyol)对形式A进行结晶化，接着用烷烃(例如庚烷)洗涤；第二种制备方法是在pH3.5的聚山梨酯80、乙醇和水的混合物(优选为25/25/50的混合物)中对(2R,3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β,20-环氧-1-羟基-7β,10β-二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基酯的溶液进行结晶化约48小时。无水形式D的熔点经DSC确定约为175℃(参照图1)，并且发现该形式的熔点是所有分离的无水形式中最高的。所述无水形式D的PXRD图(参照图2)显示了位于3.9、7.7、7.8、7.9、8.6、9.7、10.6、10.8、11.1和12.3±0.2°2θ的特征峰。无水形式D的FTIR光谱显示了位于979、1072、1096、1249、1488、1716、1747、3436±1cm-1的特征谱带(characterisrtic band)(参见图3)。在本发明所述所有形式中，无水形式D是最稳定的无水形式。
-无水形式E如下获得：在环境温度，将所述丙酮化物形式或形式A在乙醇中熟化，然后形成乙醇化物形式中间体，随后将所述乙醇化物形式中间体在氮气气氛下进行去溶剂化(desolvate)；或者对所述丙酮溶剂化物或形式A在约100℃进行加热2小时。无水形式E的熔点经DSC确定约为157℃。所述无水形式E的PXRD图显示了位于7.1、8.1、8.9、10.2、10.8、12.5、12.7、13.2、13.4和13.9±0.2°2θ的特征峰。
-无水形式F如下得到：在120℃且在氮气气氛下对乙醇/水异溶剂化物进行去溶剂化24小时然后在0％RH且在环境温度维持在干燥环境中。无水形式F的熔点经DSC确定约为148℃。所述无水形式F的PXRD图显示了位于4.4、7.2、8.2、8.8、9.6、10.2、10.9、11.2、12.1和12.3±0.2°2θ的特征峰。
所鉴定的四种结晶形式为乙醇化物或异溶剂化物的形式：
-乙醇化物形式B如下获得：在环境温度，使无水形式B维持在乙醇-蒸气-饱和环境(an ethanol-vapour-saturated environment)中。所述乙醇化物形式B的PXRD图显示了位于7.3、7.8、8.8、10.2、12.6、12.9、13.4、14.2、14.7和15.1±0.2°2θ的特征峰。
-乙醇化物形式D如下获得：在环境温度，使无水形式D维持在乙醇-蒸气-饱和环境中。所述乙醇化物形式D的PXRD图(参照图4)显示了位于3.8、7.5、7.7、8.4、9.4、10.3、10.5、11.1、11.5和11.9±0.2°2θ的特征峰。
-乙醇化物形式E如下获得：在环境温度，使丙酮化物形式A在乙醇中熟化。所述乙醇化物形式E的PXRD图(参照图5)显示了位于7.1、8.1、8.8、10.2、10.7、12.5、13.2、13.4、13.9和14.2±0.2°2θ的特征峰。
-乙醇/水异溶剂化物形式F如下获得：使形式B维持在最少量乙醇中回流，缓慢冷却并在环境温度和环境相对湿度中分离。所述乙醇/水异溶剂化物形式F的PXRD图显示了位于4.4、7.2、8.2、8.3、8.8、9.6、10.3、10.9、11.2和12.2±0.2°2θ的特征峰。
两种结晶形式鉴定为水合形式：
-一水合物的形式C如下获得：在环境温度，使无水形式C维持在含有至少10％相对湿度的环境中。所述一水合物形式C的PXRD图显示了位于4.3、6.8、7.4、8.6、10.1、11.1、11.9、12.2、12.6和13.3±0.2°2θ的特征峰。
-二水合物的形式C如下获得：在环境温度，使无水形式C维持在含有至少60％相对湿度的环境中。所述二水合物形式C的PXRD图显示了位于4.2、6.9、7.5、8.4、9.9、10.9、11.7、12.3、12.6和13.2±0.2°2θ的特征峰。
制备了形式B的其他、非乙醇化物，例如，特别是与下述溶剂所获得那些溶剂化物：二氯甲烷、二异丙醚、正丙醇、异丙醇、甲苯、甲基异丁基甲酮、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯等。
本发明将通过以下实施例进行更完整地描述，所述实施例不应认为是限制本发明。
实验分析条件：
差示扫描量热法(Differential Scanning Calorimetry，DSC)：
本测量方法在T.A.仪器DSC2010热分析仪中进行。对样品进行25℃至225℃的程序升温且加热速率为5℃/分钟。将产物置于波纹铝盒(crimpedaluminium capsule)中且待分析的产物的量在2和5mg之间。在烘箱室中使用速率为55mL/分钟的恒定氮气气氛(nitrogen sweeping)。
粉末X-射线衍射(Powder X-Ray Diffraction，PXRD)：
该分析在配备有反射模式Bragg-Brentano聚焦几何(θ-2θ)装置的Panalytical X’Pert Pro衍射仪中进行。将待分析的产物在单晶硅上沉积为薄层的形式。铜阳极电子管(45kV/40mA)提供入射辐射使用Sollers狭缝仪校准光线，Sollers狭缝仪改善平行度和限制散射的可变狭缝。该设备还包括X’Celerator检测器。谱图记录特征如下所述：2至30°2θ的扫描、100至500秒每步(步长为0.017°)的计数时间。
傅里叶变换红外(Fourier Transform InfraRed，FTIR)光谱测定法：
使用Nicolet Nexus光谱仪分析固体样品。该分析通过衰减全反射(attenuated total reflectance，ATR)使用Thermo公司的Smart Orbit配件(单反射金刚石晶体ATR配件)来进行。扫描的光谱范围在4000和400cm-1之间，其分辨率为2cm-1且累积扫描数量为20。
本发明还涉及以下项：
1.(2R,3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β,20-环氧-1-羟基-7β,10β-二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基酯的结晶形式，不包括丙酮化物的形式。
2.根据项1的形式，其特征在于它们是(2R,3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β,20-环氧-1-羟基-7β,10β-二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基酯的无水形式。
3.根据项2的(2R,3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β,20-环氧-1-羟基-7β,10β-二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基酯的无水形式B，其通过PXRD图表征显示了位于7.3、8.1、9.8、10.4、11.1、12.7、13.1、14.3、15.4和15.9±0.2°2θ的特征峰。
4.根据项2的(2R,3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β,20-环氧-1-羟基-7β,10β-二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基酯的无水形式C，其通过PXRD图表征显示了位于4.3、6.8、7.4、8.7、10.1、11.1、11.9、12.3、12.6和13.1±0.2°2θ的特征峰。
5.根据项2的(2R,3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β,20-环氧-1-羟基-7β,10β-二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基酯的无水形式D，其通过PXRD图表征显示了位于3.9、7.7、7.8、7.9、8.6、9.7、10.6、10.8、11.1和12.3±0.2°2θ的特征峰。
6.根据项2的(2R,3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β,20-环氧-1-羟基-7β,10β-二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基酯的无水形式E，其通过PXRD图表征显示了位于7.1、8.1、8.9、10.2、10.8、12.5、12.7、13.2、13.4和13.9±0.2°2θ的特征峰。
7.根据项2的(2R,3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β,20-环氧-1-羟基-7β,10β-二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基酯的无水形式F，其通过PXRD图表征显示了位于4.4、7.2、8.2、8.8、9.6、10.2、10.9、11.2、12.1和12.3±0.2°2θ的特征峰。
8.根据项1的形式，其特征在于它们为(2R,3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β,20-环氧-1-羟基-7β,10β-二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基酯的乙醇化物或异溶剂化物形式。
9.根据项8的(2R,3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β,20-环氧-1-羟基-7β,10β-二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基酯的乙醇化物形式B，其通过PXRD图表征显示了位于7.3、7.8、8.8、10.2、12.6、12.9、13.4、14.2、14.7和15.1±0.2°2θ的特征峰。
10.根据项8的(2R,3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β,20-环氧-1-羟基-7β,10β-二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基酯的乙醇化物形式D，其通过PXRD图表征显示了位于3.8、7.5、7.7、8.4、9.4、10.3、10.5、11.1、11.5和11.9±0.2°2θ的特征峰。
11.根据项8的(2R,3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β,20-环氧-1-羟基-7β,10β-二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基酯的乙醇化物形式E，其通过PXRD图表征显示了位于7.1、8.1、8.8、10.2、10.7、12.5、13.2、13.4、13.9和14.2±0.2°2θ的特征峰。
12.根据项8的(2R,3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β,20-环氧-1-羟基-7β,10β-二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基酯的乙醇/水异溶剂化物形式F，其通过PXRD图表征显示了位于4.4、7.2、8.2、8.3、8.8、9.6、10.3、10.9、11.2和12.2±0.2°2θ的特征峰。
13.根据项1的形式，其特征在于它们为(2R,3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β,20-环氧-1-羟基-7β,10β-二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基酯的水合物的形式。
14.根据项13的(2R,3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β,20-环氧-1-羟基-7β,10β-二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基酯的一水合物形式C，其通过PXRD图表征显示了位于4.3、6.8、7.4、8.6、10.1、11.1、11.9、12.2、12.6和13.3±0.2°2θ的特征峰。
15.根据项13的(2R,3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β,20-环氧-1-羟基-7β,10β-二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基酯的二水合物形式C，其通过PXRD图表征显示了位于4.2、6.9、7.5、8.4、9.9、10.9、11.7、12.3、12.6和13.2±0.2°2θ的特征峰。
16.制备项3的无水形式B的方法，所述方法如下进行：在真空或氮气气氛下在100和110℃之间的温度对丙酮溶剂化物形式A进行加热，优选地为加热至少9小时，然后恢复到环境温度。
17.制备项4的无水形式C的方法，所述方法如下进行：在水中使丙酮溶剂化物形式A或无水形式B熟化，接着在至多约50℃干燥，然后维持在环境温度和小于5％的相对湿度。
18.制备项5的无水形式D的方法，所述方法如下进行：在环境温度且在乙醇中使丙酮溶剂化物形式A熟化，并在氮气或真空干燥。
19.制备项5的无水形式D的方法，所述方法如下进行：在环境温度对丙酮溶剂化物形式A从油中进行结晶化，接着用烷烃洗涤。
20.制备项5的无水形式D的方法，所述方法如下进行：在环境温度且在pH3.5的聚山梨酯80、乙醇和水的混合物(优选为25/25/50的混合物)中对(2R,3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β,20-环氧-1-羟基-7β,10β-二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基酯的溶液进行结晶化约48小时。
21.制备项6的无水形式E的方法，所述方法如下进行：使丙酮溶剂化物形式A在乙醇中熟化，形成乙醇化物形式中间体，所述乙醇化物形式中间体随后在氮气气氛下进行去溶剂化；或对丙酮溶剂化物形式A在约100℃进行加热2小时然后恢复至环境温度。
22.制备项7的无水形式F的方法，所述方法如下进行：在120℃且在氮气气氛下对乙醇/水异溶剂化物进行去溶剂化24小时，然后维持在0％的相对湿度和环境温度。
附图说明
图1显示无水形式D的DSC。
图2显示无水形式D的PXRD。
图3显示无水形式D的FTIR光谱。
图4显示乙醇化物形式D。
图5显示乙醇化物形式E。
具体实施方案
实施例1
进行两组溶出实验：将约550mg(2R,3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β,20-环氧-1-羟基-7β,10β-二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基酯溶解在14g Sasol的Miglyol812Neutral油中。在环境温度以500rpm速度磁力搅拌24小时。
一周后，将样品真空过滤并用庚烷洗涤。每个样品通过PXRD分析以确认所得到的形式。在过滤后，得到300和350mg之间的无水形式D。
实施例2
将约3g(2R,3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β,20-环氧-1-羟基-7β,10β-二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基酯溶解在50mL乙醇+50mL pH3.5的聚山梨酯80的混合物中。将100mL水加入到前述的混合物中并使整个混合物均匀化。在环境温度贮存48小时后，出现了无水形式D的晶体。过滤回收，得到的结晶产物的量约为2.45g。
比较稳定性研究在丙酮溶剂化物形式A和无水形式D之间进行。在制备形式A和D之后并且在将所述形式维持在40℃一个月之后，立即进行PXRD分析的比较，得到以下结果：
-形式A:部分去溶剂化，生成了丙酮溶剂化物形式A和无水形式B的混合物。
-形式D:在40℃维持一个月后检测不到变化。
Claims (2)
1.(2R,3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β,20-环氧-1-羟基-7β,10β-二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基酯的无水形式B，其通过PXRD图表征显示了位于7.3、8.1、9.8、10.4、11.1、12.7、13.1、14.3、15.4和15.9±0.2°2θ的特征峰。
2.制备权利要求1的无水形式B的方法，所述方法包括在真空或氮气气氛下在100和110℃之间的温度对丙酮溶剂化物形式A进行加热，然后恢复到环境温度。
Applications Claiming Priority (2)
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