KR20100014629A - 타크로리무스의 변형제형 - Google Patents

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Abstract

본 발명에서는 경구투여 시 두 개 또는 그 이상의 타크로리무스를 방출하는 타크로리무스의 변형방출제형에 있어서, 첫 번째 양의 타크로리무스는 0-2 시간내에 실질적으로 즉시 방출되고, 실질적으로 어떠한 타크로리무스의 양도 상기 제형으로부터 방출되지 않는 약 1-10 시간의 범위를 가지는 시간 간격이 흐른 후, 두 번째 양의 타크로리무스가 방출되는데, 이때 상기 두 번째 양은 0-2 시간내에 즉시 방출되거나 방출시간으로부터 약 2-12 시간의 범위를 가지는 기간에 걸쳐 방출되는 것을 특징으로 하는 변형방출제형이 제공된다. 제형은 추가적인 타크로리무스 맥박을 제공하기 위해 추가적인 양의 타크로리무스를 포함할 수 있다. 타크로리무스의 제형은 향상된 생물학적 이용 가능성을 보이며 기존의 타크로리무스 조성물에 비해 최고 비율(flux) 또는 유동(fluctuation)을 줄였다. 제형을 제조하는 방법도 또한 제공된다.
타크로리무스

Description

타크로리무스의 변형제형{MODIFIED DOSAGE FORMS OF TACROLIMUS}
본 발명은 개선된 생체이용률을 나타내고 개인간의 약동학적 변이성을 감소시킨 타크로리무스(tacrolimus)의 변형제형에 관한 것이다.
FK-506 으로 알려져 있는 타크로리무스는 스트렙토미세스 투쿠바엔시스 (Streptomyces tsukubaensis) 에 의해 생성된 마크로라이드 면역억제제이다. 타크로리무스는 캡슐, 주입형 및 연고와 같이 다양한 제형으로 이용가능하다. 종래의 캡슐제형은 프로그라프: Prograf® 로써 상업적으로 판매되고 있으며 동종이계의 간이나 신장 또는 심장을 이식받은 환자들의 조직거부현상을 예방할 목적으로 승인된다. 위장관으로부터 구강을 통해 타크로리무스를 흡수하는 것은 불완전하며 가변적이다. 타크로리무스의 절대적인 생체이용률은 신장이식받은 성인환자(N=26)의 경우 일반적으로 17±10%, 간을 이식받은 성인환자(N=17)의 경우에는 대개 22±6%, 심장이식받은 성인환자(N=11)는 보통 23±9%, 그리고 건강한 자원자(N=16)의 경우에는 일반적으로 18±5%에 해당한다. 음식의 존재에 의해 흡수가 영향을 받는 것으로 관찰되었다. 타크로리무스의 흡수율 및 흡수정도는 단식한 상태에서 가장 크다. 음식의 존재로 인해 타크로리무스의 흡수율과 흡수정도 모두가 감소한다. Prograf® 는 0.5mg, 1mg 또는 5mg 으로 복용가능하며, 12 시간마다 매일 두 번에 걸쳐 투여된다.
타크로리무스의 약동학적 특성은 개인마다 매우 큰 차이를 보인다. 이는 실질적인 장 및 간장의 초회통과효과(first-pass effect)로 이어진다. 타크로리무스는 시토크롬 (cytochrome) p450(CYP3A)의 기질이며, 이러한 확장된 신진대사작용으로 인해 빈약한 생체이용률을 구비하고 이의 생체이용률은 개인마다 다양한다. 따라서, 총청소율(total body clearance)로 표현되는 타크로리무스 제거상태는 0.041 내지 0.36 Lㆍh-1ㆍ(체중 kg)-1 로 개인간에 다양하게 나타난다. 협소한 치료지수와 더불어 이러한 변이성으로 인해, 독성의 위험은 최소화시키면서 최적의 효능을 달성하기 위해 타크로리무스의 전체 혈중농도를 모니터링할 필요가 있다.
장기간의 방출형으로써 0.5mg, 1mg 및 5mg 의 복용량으로 사용가능한 경구용 캡슐제형은 아드바그라프: Advagraf® 로써 상업적으로 판매되고 있으며, 성인의 신장, 간 또는 심장 동종이식 수혜자의 이식거부를 예방하도록 한다. 상기 상표는 적절한 자격을 갖춘 직원에 의해 치료과정이 세심하게 모니터링되어야 함을 나타내며; 복용시, 혈중농도 모니터링이 수반된 각각의 개별적인 환자의 거부율 및 인내성에 대한 임상학적 평가를 기반으로 우선적으로 투여되어야 한다. Prograf® 에서 Advagraf® 로 전환될 때, 타크로리무스의 최저점을 모니터링하는 것이 여전히 필요하며 필요시, 비슷한 전신노출(systemic exposure)을 유지하기 위해 복용량을 조절할 수 있는데, 이때 안정된 상태를 달성하기 위해서는 Advagraf® 를 복용하기 시작한 후 몇일이 걸릴 수 있다는 점을 염두해야 한다. 총 1:1(mg:mg)로 매일 복용을 기반으로 Prograf® (매일 두 번)에서 Advagraf® (매일 한번)로 전환된 안정된 상태의 환자에서, Advagraf®에 대한 타크로리무스(AUC0-24)의 전신노출은 Prograf® 보다 대략 10% 더 낮았다.
미국특허 6,440,458, 미국특허 6,576,259 및 미국특허 6,884,433 은 마크로리드, 타크로리무스를 포함하는 지속형 방출형성물에 관한 것으로써, 최대 타크로리무스 또는 이의 용해될 수화물의 양 중 63.2%(T63.2%)에 대해 필요한 시간은 0.7 내지 15 시간이고, 이는 pH 4.5 로 조절된 수성 0.005% 의 히드록시프로필 셀룰로오스인 시험용액내에서 일본의 파머코페이어 (Pharmacopoeia) 의 13번째 판인 용해테스트 (dissolution Test no. 2(패들 (Paddle) 방법, 50 rpm)에 따라 측정된 것이다.
미국출원공개 2006/0287352 는 타크로리무스를 포함하는 변형방출조성물에 관한 것으로써, 상기 타크로리무스는 용해매개물로써 0.1N HCl 및 USP 패들 방법을 사용한 생체외 용해시험을 받았을 때 0.5 시간내에 20% w/w 이하의 활성성분을 방 출한다. 상기 변형방출조성물은 장(腸) 코팅이 될 수 있고 또는, 친수성이나 수용성 매개물 및 하나 또는 그 이상의 변형방출제제내에 타크로리무스의 고체용액이나 고체 분산액을 포함할 수 있으며; 또는 양 친매성 또는 소수성 매개물 및 선택적으로 하나 또는 그 이상의 변형방출제제내에 타크로리무스의 고체용액이나 고체 분산액을 포함할 수 있다. 상기에 언급한 '352' 투약의 타크로리무스의 상기 변형방출제형은 십이지장의 말초부위로 타크로리무스의 방출을 지연시킴으로써 약물관련 위장내 부작용 및 위장관내 인접부위에서 비교적 높은 정도의 신진대사작용(CYP3A4 중재형 신진대사)을 감소시킬 수 있지만, 신속한 개시효과가 실패하면서 치료상의 이용이 제한되어 있다.
미국특허 6,569,463 은 기질과 인캡슐레이션 코팅물을 포함하는 고체 기제형태의 약학조성물에 대해 기술하며, 상기 인캡슐레이션 코팅물은 치료학적으로 효과적인 양의 소수성 약학 활성성분 및, 친유성 계면활성제, 트리글리세라이드 및 이들의 결합체로 구성되는 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 친수성 계면활성제 및 친유성 첨가제의 효과적인 가용성 양의 혼합물을 포함하는데, 이때 상기 적어도 하나의 친수성 계면활성제의 효과적인 가용성 양은 상기 인캡슐레이션 코팅물내 약학 활성성분을 부분적으로 또는 완전히 용해시키는데 효과적인 양을 일컫는다. 환자에 따라, 약학 활성성분용의 상기 고체 기제는 미분화된 약제, 에멀젼 또는 용해된 형성물로 알려진 잠재적인 이점을 제공하여 소수성 약제의 생체내 성능을 강화시킨다.
상기에서 언급했듯이, 타크로리무스 치료시 나타나는 다양한 문제점들로는 확장된 신진대사작용, 불완전하고 가변적인 흡수율, 낮은 생체이용률, 음식의 효과 및 부작용 등이 있다. 거부현상과 독성을 피하고 환자 수용상태(compliance)를 개선시키며 타크로리무스의 최저 혈중농도를 증가시키기 위해서는 구강투여 후 전체 혈중농도내에서 타크로리무스를 모니터링하고 유지시키는 것이 필수적이다. 평생동안 계속되는 치료시 환자의 비수용상태가 발생할 수 있기 때문에 수용상태를 개선하는 것이 필요하다.
장기이식시 이러한 면역억제제를 위해 보다 효과적이고 순응적인 치료법을 제공하는 것이 절실히 필요하다.
본 발명은 타크로리무스의 변형방출제형에 관한 것으로써, 타크로리무스를 방출하는 제형을 제공하여 대부분의 타크로리무스 치료와 관련된 문제를 처리함으로써, 제형이 시토크롬 (cytochrome) p450 조직(CYP3A)의 신진대사 영역을 통과할 때 타크로리무스의 방출을 제거해준다. 타크로리무스의 상기 변형방출제형은 즉각적인 방출성분 및, 약제를 방출하여 감소된 신진대사작용과 개선된 생체이용률을 나타내는 적어도 하나의 변형방출성분을 포함한다. 개선된 생체이용률을 통해 치료시 복용량을 줄일 수 있고 음식의 효과를 감소시키거나 제거할 수 있기 때문에 환자의 수용상태를 증가시킨다. 또한, 최고점 대 최저점의 비율(유속: flux)이 상당량 감소되어 현재 시장에 나와 있는 상업용 제품에 비해 가변적인 방출표를 줄일 수 있다.
도 1은 본 발명의 표 1 에 기술된 조성물 E의 용해표를 도시한다.
도 2는 각각의 표 1 및 표 2 에 기술된 조성물 E 및 J (테스트 T1 및 T2)의 생체내 데이터를 도시한다.
도 3은 표 2 에 기술된 조성물 K의 생체내 데이터를 도시한다.
본 발명의 다양한 측면을 통해 다음사항이 제공된다.
1. 자체적인 형성물의 특성으로 인해 타크로리무스의 제형은 시토크롬 (cytochrome) P450의 신진대사를 피하고 동시에, 초기 약물 맥박 (drug pulse)을 제공함으로써 신속한 개시작용을 달성하고, 그 후에는 맥박을 공급하여 최대 혈장농도를 제공하고 최저농도를 유지함으로써 이식된 장기의 거부위험을 줄일 수 있다.
2. 투여 중에 타크로리무스 제형은 첫 번째 양의 타크로리무스를 즉시 방출하고 소정의 시간 간격으로 두 번째 양을 방출한다.
3. 이중모드 또는 다중모드 형태로 약제를 방출할 수 있는 타크로리무스 제형에서, 첫 번째 양의 타크로리무스는 즉시 방출되고 하나 또는 그 이상의 추가적인 타크로리무스 양이 각각의 시간 간격 후에 방출되어 약물방출의 추가적인 맥박을 제공한다.
4. 매일 한번 투여되는 변형방출 타크로리무스 제형은 감소된 신진대사작용 과 개선된 생체이용률을 구비한다.
5. 타크로리무스의 변형방출제형은 감소된 유속 (flux) 또는 변동률을 구비한다.
6. 타크로리무스의 변형방출제형은 순차적으로 주어진 두 개의 즉각적인 방출제형을 투여하여 달성되는 것과 동일하거나 비슷한 C24 수치를 구비한다.
상기의 측면들은 구강투여시 두개 또는 그 이상의 타크로리무스를 방출하는 타크로리무스 변형방출제형에 의해 구현되며, 이때 첫 번째 양의 타크로리무스가 실질적으로 즉시 방출되고 그 후, 실질적으로 어떠한 양의 타크로리무스도 제형으로부터 방출되지 않는 시간 간격이 있은 후, 두 번째 양의 타크로리무스가 방출된다. 추가적인 타크로리무스는 추가의 시간 간격이 흐른 후에 후속하여 방출된다.
따라서, 타크로리무스의 상기 변형방출제형은 적어도 두 개의 복용단위를 포함하는데, 하나의 복용단위는 즉각적인 방출복용단위이고 두 번째 복용단위는 지연된 방출복용단위로써 이를 통해 첫 번째 양의 타크로리무스가 상기 즉각적인 방출복용단위에서 존재하고 상기 두 번째 양의 타크로리무스는 상기 지연된 방출복용단위에서 존재한다. 제형의 형태로, 상기 첫 번째 양의 타크로리무스는 총 타크로리무스의 양에서 약 10% w/w 내지 약 70% w/w의 양으로 존재하고, 두 번째 타크로리무스 양은 총 타크로리무스 양에서 약 30% w/w 내지 약 90% w/w의 양으로 존재한 다. 상기 제형은 하나 이상의 지연된 방출복용단위를 포함할 수도 있다.
일측면에서, 본 발명의 타크로리무스의 변형방출제형은 0-2 시간내에 실질적으로 즉시 상기 즉각적인 방출복용단위로부터 첫 번째 양의 타크로리무스를 방출하고, 실질적으로 어떠한 타크로리무스의 양도 상기 제형으로부터 방출되지 않는 약 1-10 시간의 시간 간격이 흐른 후, 두 번째 양의 타크로리무스가 방출되는데, 이때 상기 두 번째 양은 즉시, 예를 들어 0-2 시간, 또는 지연된 방출복용단위로부터 초기 방출에서 약 2-12 시간의 범위를 가지는 기간에 걸쳐 상기 지연된 방출복용단위로부터 방출된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 타크로리무스의 변형방출제형은 (a) 생체외 방출표 중 적어도 하나를 나타내는데, 이때 pH 변화방법에 의해 테스트될 시 총 약물의 0-50% 가 2.0 시간이 지난 후에 방출되고; 4시간 후에는 20-60%의 약제가 방출되며 총 약물의 70% 이상이 8시간 후에 방출된다. 또한, (b) 생체내 방출표에서는, C4 가 약 6ng/ml 내지 18ng/ml의 범위내에 존재하거나 C24가 약 3ng/ml 내지 20ng/ml의 범위내에 존재하고, 그 후 5mg의 타크로리무스가 구강으로 단일복용투여된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 타크로리무스의 변형방출제형은 (a) 생체외 방 출표 중 적어도 하나를 나타내는데, 이때 pH 변화방법에 의해 테스트될 시 총 약물의 0-50% 가 2.0 시간이 지난 후에 방출되고; 4시간 후에는 20-60%의 약제가 방출되며 총 약물의 70% 이상이 8시간 후에 방출된다. 또한, (b) 생체내 혈장표에서는, 단일의 구강복용투여 후 피크대 최저비율이 약 6.5 내지 1.5, 바람직하게는 약 3.0 내지 1.5의 범위를 가진다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 타크로리무스의 변형방출제형은 (a) 생체외 방출표 중 적어도 하나를 나타내는데, 이때 pH 변화방법에 의해 테스트될 시 총 약물의 0-50% 가 2.0 시간이 지난 후에 방출되고; 4시간 후에는 20-60%의 약제가 방출되며 총 약물의 70% 이상이 8시간 후에 방출된다. 또한, (b) 생체내 혈장표에서는, 추정된 안정상태 변동률(유속: Flux)이 여기에 기술된 상업적으로 이용가능한 약 40% 내지 70%의 생성물들에 의해 감소되는데 이는 약동학적 가변성이 줄어들었다는 것을 나타낸다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 타크로리무스의 상기 변형방출제형은 (i) 즉각적인 방출복용단위 및 (ii) 하나 또는 그 이상의 지연된 방출복용단위를 포함하고, 이때 상기 제형은 USP Type II 기구에서 pH 변화방법을 사용하여 75 rpm 으로 테스트될 시 실질적으로 다음 사항에 해당하는 용해표를 나타낸다: 20% 이상의 타크로리무스가 0.5 시간이 지나서 방출되고; 4시간 후에는 20-60% 의 타크로리무스가 방출되며; 8시간 후에 70% 이상의 타크로리무스가 방출된다.
본 발명은 당업자에게 발생할 수 있는 변형사항으로써 여기에 기술된 특정한 시스템, 과정 및 물질에 제한되지 않는다는 점을 이해해야 한다. 또한, 여기에 사용된 기술은 특정한 측면만을 기술할 목적으로 사용된 것이며, 본 발명의 범위가 첨부된 청구항 및 이와 동등한 것에 의해서만 제한될 수 있기 때문에 제한될 뜻이 없다는 것을 이해해야 한다.
명세서 및 첨부된 청구항에서 사용된 것처럼, 단일형인 '하나' 및 '상기' 란 말에는 문맥상 다른 것을 분명하게 표시하지 않는 한 복수형을 포함하는 것이다. 따라서, 예를 들어, '하나의 활성제'란 용어 속에는 하나 또는 그 이상의 활성제가 포함된다는 점을 주목해야 한다.
여기에 기술되고 본 발명의 조성물 및 방법에서 사용되었듯이, '타크로리무스'란 용어 속에는 타크로리무스, 이의 약학적으로 용인되는 염제 및 이의 결합제, 유도제, 복합제, 프로드러그 및 천연 및 합성 유사물, 용매 화합물, 수화물 또는 이들의 무수물들이 포함된다. 본 발명의 문맥속에서 '약제' 또는 '활성성분'이라는 용어는 여기에 언급한 형태를 포함하는 타크로리무스를 일컫는다. 비정질 형태, 결정체, 다형체 또는 그 밖의 다른 타크로리무스의 형태 또한 여기에 포함된다.
본 발명에 따른 조성물 또는 코팅물질과 관련되어 여기에 사용되거나 문맥속 에서 사용된 "변형방출"이란 용어는 즉각적인 방출이 아닌 방출을 의미하며, 제어형 방출, 지속형 방출, 시간에 따른 방출, 지체형 방출, 확장된 방출, 프로그램형 방출, 맥동성 방출, 버스트 방출 및 지연된 방출을 포함한다.
여기에 사용된 "즉각적" 또는 "실질적으로 즉시"란 용어는 투여시 0 내지 2 시간 이내의 약물방출을 의미하며, 여기에 사용된 "소정의 시간 간격"이란 용어는 하나의 복용단위로부터의 약물전달과정과 또 다른 복용단위로부터의 약물의 후속전달과정 사이의 시간을 일컫는다.
본 발명은 적어도 두 개의 복용단위를 포함하는 타크로리무스의 변형방출제형을 제공하는데; 적어도 하나의 즉각적인 방출복용단위 및 적어도 하나의 지연된 방출복용단위로써, 조성물이 타크로리무스의 맥동성 방출을 제공한다. 여기에 사용되었듯이, "맥동성 방출"이란 용어는 "맥박"에서 약물을 방출하는 모든 맥동성 방출시스템을 의미하며, 이때 단일제형은 포유동물에게 투여시 실질적으로 즉시 타크로리무스의 첫 번째 양을 제공하며, 그 후 "실질적인 방출이 없는" 소정의 시간 간격이 지난 후에 두 번째 양의 타크로리무스가 즉시 또는 일정한 기간에 걸쳐 방출된다. 상기 제형은 포유동물내에 강화된 생체이용률과 상당량 감소한 신진대사작용 및 줄어든 약동학적 가변성을 제공하고, 하루 한번의 타크로리무스 치료의 환자 수용상태를 제공한다. 일부 측면에서, 상기 변형방출제형은 하나의 즉각적인 방출복용단위 및 두 개 또는 그 이상의 지연된 방출복용단위를 포함할 수 있고, 두 개 또 는 그 이상의 맥박에서 상기 약제를 전달한다. 여기에 기술된 "복용단위" 란 용어는 비드형 (bead), 과립, 펠릿 (pellet), 미립자 또는 미니정제형으로써 캡슐이나 봉지 (sachet) 속에 채워지거나 정제로 압축된 형태를 포함하며, 각각의 복용단위는 "실질적인 방출이 없는" 소정의 시간 간격을 포함하는 서로 다른 시간 간격으로 맥박으로써 타크로리무스의 양을 방출하며, 각각의 양은 실질적으로 같거나 서로 다르고, 추천된 매일의 총 복용량을 제공한다. '실질적인 방출이 없는'이란 용어는 총 복용량 중 약 0% 내지 약 10%의 범위를 갖는 복용량으로부터 방출된 약물로써 규정된다. '제형'(또는 '조성물'이란 용어로 교환가능)이란 용어는 약물이 포유동물에게 투여되는 최종 형태를 포함하는 것으로써, 다른 것들 이외에 정제, 캡슐 및 봉지형태를 포함한다. 본 발명의 문맥속에서 사용된 포유동물은 '인간'을 의미한다.
본 문맥속에서 사용된 'pH 변화방법'에 의한 용해과정은 2 시간 동안 pH 1.2 에서 용해과정을 수행한 후, 1 시간 동안 pH 4.5, 1 내지 3 시간 동안에는 pH 6.8, 및 pH 7.4 에서 추가로 용해과정을 수행한다는 것을 의미한다.
여기에 사용된 '고체 분산액'이란 용어는 보통 미세한 미립자 분산액으로써 매개체 및/또는 불활성 물질 속에 분산되거나 흡수된 약제나 활성성분을 의미한다. 매개체 또는 불활성 물질은 비드, 비 파레일 시드(non-pareil seed), 과립, 펠릿, 미립자, 분말 및 코어 정제로부터 선택된다.
조성물과 관련된 '약 (about)' 이란 용어는 20% 까지의 플러스 또는 마이너스 범위, 바람직하게는 10%, 보다 바람직하게는 5% 까지의 범위를 의미할 수 있다. 특히, 생물학적 조직이나 과정과 관련되어 이 용어는 하나의 값 중 크기의 등급, 바람직하게는 5 겹 내, 더 바람직하게는 2 겹 내로 설정되는 것을 의미할 수 있다. 출원내용 및 청구항에 특정한 값이 기술되면, 그 밖의 방식으로 진술되지 않는 한, "약" 이란 용어는 보통의 기술 중 어느 하나에 의해 결정된 대로 특정한 값에 대해 용인될 수 있는 에러범위내에 존재함을 의미한다.
'생체이용률' 이란 용어는 투여 후 적용부위에서 약물이 이용가능하게 되는 비율과 정도를 나타내며, 여기에 사용된 'Cmax'는 포유동물에게 제형을 투여했을 때 달성되는 타크로리무스의 최대 혈장농도를 의미한다 ('피크 레벨'과 같은 뜻으로 간주될 수 있다). 여기에 사용된 'Cmin'은 포유동물에게 제형을 투여했을 때 달성되는 타크로리무스의 최소 혈장농도를 의미한다 ('최저 레벨'과 같은 뜻으로 간주될 수 있다). 'C24' 레벨은 제형투여 후 24 시간에서의 혈장농도를 의미하며, 때로는 Cmin과 동일하게 취급된다. 여기에 사용된 'Tmax'는 제형투여 후 최대 혈장농도를 달성하기 위한 시간을 의미한다. 'T1' 및 'T2' 는 제형투여 시 첫 번째 피크점의 최대농도를 달성하기 위한 시간 및 두 번째 피크점의 최대농도를 달성하기 위한 시간 을 나타내며, 이때 상기 두 개의 피크점은 별개이다. 여기에 사용된 '안정상태 변동률' 또는 'Flux'는 Flux = [Cmax-Cmin)/Cavg] * 100% 로써 표현되는데, 이때 Cavg = AUC0-τ/τ 이고, τ 는 24 시간이다. 감소된 Flux %는 줄어든 약동학적 가변성을 나타낸다. '피크대 최저 비율' 은 Cmax/C24 이다.
상업적으로 이용가능한 즉각적인 방출제품이나 여기에 기술된 즉각적인 방출제품은 Prograf® 이며, 상업적으로 이용가능한 장기간의 방출제품이나 여기에 사용된 장기간의 방출제품은 Advagraf® 이다.
특별히 면역억제제 치료시에 치료약제를 모니터링하는 것은 약물의 효능과 안전상의 변수를 예측하는데 있어 중요한 역할을 수행한다. 약물 모니터링이 모든 약물에 필요한 것은 아니지만, 짧은 치료기간, 높은 환자간 및/또는 환자내 약동학적 변이성, 그리고 비수용상태의 높은 위험성과 같은 특성을 만족하는 약물들에게는 필수적이다. 타크로리무스는 상기의 특성들 중 대부분에 해당하는 약제이다. 연구원들은 타크로리무스의 전체 혈중 최저농도(C24 또는 Cmin)가 타크로리무스 치료의 효능을 평가하는데 있어 중요한 역할을 수행한다는 점을 발견하였다. C4 및/또는 Cmax 에서의 혈중농도는 타크로리무스의 독성레벨을 결정짓는다.
이러한 점을 염두해 두고 타크로리무스의 변형방출제형이 개발되었으며, 타크로리무스를 연속하여 두 개 또는 그 이상의 즉각적인 방출복용형태로 투여하여 획득된 레벨과 실질적으로 비슷한 C24 레벨을 이용하여 상기 제형은 하루 한번의 복용을 기준으로 제공되며, 상기 C24 레벨은 상업적으로 이용가능한 장기간의 방출제품 보다 적어도 약 1.3 배; 적어도 약 1.5 배; 및 적어도 약 1.8 배에 해당한다. 일부 측면에서, 상기 C24 값은 약 3.0 ng/ml 내지 약 20 ng/ml, 바람직하게는 3.0 ng/ml 내지 약 10 ng/ml의 범위를 갖는다. 또한, 상기 제형은 적어도 약 0.9 내지 약 3.0 또는 그 이상; 바람직하게는 약 1.0 내지 약 2.0 또는 그 이상의 상업적으로 이용가능한 즉각적인 방출생성물 값의 AUC0-inf/AUC0-inf 를 나타내며, 상기 AUC 값은 비슷한 조건에서 결정되어, 여기에 기술된 상업적으로 이용가능한 상기 즉각적인 방출제품의 획득된 값에 대한 본 발명의 상기 제형 값의 비율이 된다. 제품의 가변성 및 안전성을 결정짓는 상기 피크대 최저비율은 여기에 기술된 상기 상업적으로 이용가능한 즉각적인 방출제품에서는 약 3.5 내지 4.5 가 되고, 상업적으로 이용가능한 장기간의 방출제품에서는 약 3.5 내지 5.5 이며, 본 발명의 바람직한 조성물에서는 약 1.5 내지 3.0 이 되어 본 발명의 조성물에서 가변성이 줄어들었음을 나타낸다. 일부 조성물에서, 상기 피크대 최저비율은 비슷한 것으로 밝혀졌다.
또 다른 변수를 증명하는 약동학적 가변성은 안정상태 변동률 또는 % 플럭스 (flux) 값으로써, 감소된 플럭스 (flux) 는 가변성이 줄어들었다는 것을 나타내고, 본 발명의 상기 변형방출제형에 대한 값은 여기에 기술된 상업적으로 이용가능한 약 40% 내지 70%의 생성물들에 의해 감소된다.
또한, 구강투여 시 여기에 기술된 본 발명에 따른 변형방출제형은 치료기간 내에서 혈장농도가 유지되는 확장된 기간을 제공함으로써 부작용을 줄여준다. 일부 측면에서, Cmax 의 적어도 30% 또는 그 이상 및 Cmax 의 70% 또는 그 이상 사이에 존재하는 혈장농도 또는 지속적인 혈장농도는 적어도 약 2-20 시간, 바람직하게는 적어도 약 4-10 시간의 기간에 걸쳐 유지된다. 상기 제형은 감소된 Cmax 로써, 상업적으로 이용가능한 즉각적인 방출제품(Prograf®)의 Cmax 값 중 약 80%, 바람직하게는 약 70%, 보다 바람직하게는 약 50% 또는 보다 바람직하게 약 40% 의 Cmax 값을 나타낸다. 상기 Cmax 값은 많아야 약 40 ng/ml, 또는 많아야 약 20 ng/ml, 또는 기껏해야 약 10 ng/ml 이 된다.
일부 측면에서, 상기 제형은 제형 당 0.5mg 내지 10mg 의 타크로리무스를 함유할 수 있다. 본 발명의 예에서, 상기 제형은 5mg 의 타크로리무스를 함유한다.
본 발명에 따른 상기 제형은 여기에 기술된 상업적으로 이용가능한 장기간의 방출제품 및 상업적으로 이용가능한 즉각적인 방출제품보다 상당량 낮은 곡선 (curve) 아래의 면적(AUC: Area Under Curve) 데이터상에서 변이계수(CV: Coefficient of Variation) 또한 제공한다.
본 발명에 의해 포함되었듯이, 각 복용단위로부터의 타크로리무스의 방출은 급속히 진행(즉, 2 시간까지의 '급속방출')되거나, 상기 방출이 일정한 기간에 걸쳐 확장(즉, 방출시간이 약 2 시간 이상 내지 약 12 시간에 걸쳐 일어나는 '확장된 방출')될 수 있다. 따라서, 상기 제형은 급속방출 및/또는 확장된 방출량의 결합된 형태로 조제될 수 있다. 예를 들어, 두 개의 급속방출 복용단위, 또는 세 개의 급속방출 복용단위의 결합된 형태, 또는 첫 번째 급속방출 및 두 번째 확장된 방출복용단위의 결합된 형태, 또는 첫 번째 확장된 방출 및 두 번째 급속방출 복용단위의 결합된 형태, 또는 첫 번째 급속방출 및 두 개 또는 그 이상의 확장된 방출복용단위, 및 두 개 또는 그 이상의 확장된 방출복용단위의 결합된 형태 등이 될 수 있다. 투여 시, 상기 제형은 원하는 맥동성 프로파일마다 타크로리무스 양을 방출한다. 흡수 시, 이를 통해 형성물에 따라 생체내에서 맥동성 또는 지속적인 프로파일 형태가 나타날 수 있다.
맥동성 방출표는 타크로리무스의 CYP3A4 신진대사작용을 상당량 줄이거나 피할 수 있기 때문에 자체적인 생체이용률을 강화시키고, 실질적인 복용량과 부작용을 줄일 수 있다. 증가된 생체이용률인 AUC (Area Under Curve)는 약제의 흡수와 관련된 개인내 가변성 및 개인간 가변성을 줄이기 때문에 감소된 변이계수를 제공하거나 줄어든 약동학적 개인간 가변성을 제공해준다.
매일 한번 구강투여 시, 상기 제형이 두 개 또는 그 이상의 맥박이나 피크로 약물을 방출한다는 점을 이해해야 하는데, 이때 일부 측면에서, 첫 번째 피크의 제거단계와 두 번째 피크의 흡수시작 사이에 충분히 지체된 시간이 존재하면 두 개의 별개의 피크들이 관찰되고, 그 밖의 또 다른 측면에서, 상기 두 번째 피크의 흡수단계가 상기 첫 번째 피크의 제거가 완성되는 단계보다 더 일찍 시작하면, 두 개의 별개의 피크들이 존재하지 않을 수 있으며, 상기 피크들은 하나의 피크로 통합될 수 있다. 두 개 또는 그 이상의 전혀 다른 피크들이 관찰되는 경우, T1 은 첫 번째 피크의 최대농도를 달성하기 위한 시간을 가리키고, T2 는 두 번째 피크 등의 최대농도를 달성하기 위한 시간을 나타낸다. 일부 측면에서, 구강투여 후, 상기 T1 은 약 0.1 내지 5 시간, 바람직하게는 약 0.5 내지 3.5 시간의 범위를 가지고, T2 는 약 3 내지 10 시간, 바람직하게는 약 4 내지 8시간의 범위를 지닌다. 따라서, 적어도 두 개의 복용단위를 포함하는 본 발명의 타크로리무스의 상기 변형방출제형은 일부 측면에서, 첫 번째 복용단위의 Tmax 값은 약 0.1 내지 5 시간, 바람직하게는 약 0.5 내지 3.5 시간이고, 두 번째 복용단위의 Tmax 값은 약 3 내지 10 시간, 바람직하게는 약 4 내지 8 시간이다. 후속하는 복용단위의 경우, 후속하는 복용단위의 Tmax 값은 투여시간의 약 5 내지 16 시간의 범위를 지닌다.
본 발명의 제형
상기 단락에 기술된 맥동성 방출표는 여기에 기술된 타크로리무스의 변형방출제형에 의해 제공된다.
본 발명은 적어도 두 개의 복용단위를 포함하는 타크로리무스의 변형방출제형을 제공하며, 적어도 하나의 복용단위는 즉각적인 방출복용단위이고 적어도 두 번째 복용단위는 지연된 방출복용단위이며, 이때 상기 즉각적인 방출복용단위는 타크로리무스 및 선택적으로 하나 또는 그 이상의 첨가제를 포함하고 상기 적어도 하나의 지연된 방출복용단위는 타크로리무스 및 지연형 방출물질, 그리고 선택적으로 하나 또는 그 이상의 첨가제를 포함한다.
본 발명의 일측면에서, 타크로리무스의 상기 변형방출복용형태는 적어도 두 개의 약제함유 "복용단위"를 포함하는 캡슐이며, 이때 상기 캡슐내 각각의 복용단위는 서로 다른 약제방출표, 즉 즉각적인 방출 및 지연된 방출을 제공한다. 상기 복용단위(들) 상의 폴리머 코팅물에 의해 상기 지연된 방출복용단위(들)를 제어할 수 있다. 각각의 복용단위는 복수개의 약제함유 비드, 펠릿, 과립, 미립자 또는 미니정제로써 캡슐 속에 채워진 것들을 포함할 수 있다. 비드, 비들렛(beadlet) 형태 및 펠릿은 서로 교환되어 사용가능하며 약 0.1 내지 2 mm 또는 0.3 내지 1.5 mm 까지의 지름을 구비하며; 미립자 또는 과립형태는 약 1 미크론 내지 약 0.3 mm의 지름범위를 가지는 어떠한 적절한 크기 및 모양으로도 구비될 수 있고; 미니정제는 1.5 내지 4 mm 또는 2 내지 4 mm 까지의 지름을 구비한다. 약제함유 비드는 불활성 물질/지지물로써, 예를 들어 약물로 코팅된 불활성 당(sugar) 비드에 약물을 적용하거나, 당업자에게 알려진 폴리머 또는 하나 또는 그 이상의 첨가제와 약물로 구성된 "코어"를 생성하여 만들어질 수 있다. 약제함유 비드와 반대로, 상기 약제함유 과립 및 약제 미립자는 불활성 지지물을 함유하지 않는다. 일반적으로, 과립은 약제 미립자를 포함하고 추가적인 프로세싱을 필요로 하며, 과립보다 작은 미립자는 대개 더 이상 가공되지 않는다. 비드, 과립 및 미립자가 즉각적인 방출을 제공하도록 형성되지만, 비드 및 과립은 일반적으로 지연된 방출을 제공하기 위해 사용된다.
캡슐형 제형의 또 다른 측면에서, 각각의 복용단위는 압축 또는 몰딩형 정제를 포함할 수 있는데, 이때 상기 캡슐내 각 정제는 서로 다른 약물방출표를 제공한다.
또 다른 측면에서, 상기 제형은 "복용단위"를 포함하는 정제이며, 각각의 복용단위는 서로 다른 약물방출, 즉 즉각적인 방출 및 지연된 방출을 제공하고, 이때 상기 복용단위들은 단일의 정제형태로 압축되거나 통합적이지만 별개의 조각, 예를 들어 다층의 정제를 나타낸다. 예를 들어, 약제함유 미립자, 과립 또는 비드는 기존에 알려진 종래의 정제수단을 사용한 다층의 정제 또는 단일 정제형태로 상호 압 축된다. 또 다른 측면에서, 상기 제형은 내부 약제함유 코어 및 내부코어를 둘러싸는 적어도 하나의 약제함유층으로 구성되는 인레이(inlay) 정제 또는 코팅된 정제이며, 이때 두 개 또는 그 이상의 지연된 방출량에 대해, 외부 약제함유층은 지연된 방출량을 함유하는 폴리머 코팅물 또는 매트릭스 폴리머를 함유하는 내부 약제함유코어 및 즉각적인 방출량을 포함하고, 상기 내부코어 및 외부층 사이에 개재된 층들은 실질적으로 어떠한 약물방출현상도 없는 소정의 시간 간격 후에 방출된 다양한 지연형 방출량을 함유한다. 또 다른 측면에서, 상기 제형은 단일 또는 다층의 삼투성 제형이며, 이에 대한 설명은 당업자에게 잘 알려져 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 상기 제형은 액상 조성물의 형태가 될 수 있는데, 이때 상기 첫 번째 양의 타크로리무스가 약학적으로 용인되는 매개물내에서 단독으로 또는 첨가제와 결합되어 용해 및/또는 분산됨으로써 즉각적인 방출맥박을 형성하며; 상기 두 번째 양의 타크로리무스 또는 이의 약학적으로 용인되는 염제 또한 과립, 미립자, 비드 또는 펠릿의 형태로 상기 매개물 내에서 분산되어 상기 지연된 방출맥박을 형성한다.
관련 텍스트 및 문서에서 기술된 대로 당업자에 의해 이해되고 있듯이, 다양한 종류의 약물방출표를 제공하는 약제함유 정제, 비드, 과립 또는 미립자를 조제하기 위한 여러 가지 방법이 이용가능하다. 상기 방법들은 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는다: 적절한 매트릭스내로 상기 약제를 위치시키고; 상기 약제를 적당 한 폴리머, 첨가제 및 용매와 혼합시키며; 상기 용매를 증발시켜 침전물 또는 분산액을 형성하고, 일반적으로 폴리머계 물질을 반드시 통합시킬 필요는 없지만, 적절한 코팅물질로 약제 또는 약제함유 조성물을 코팅시키며; 적당한 친수성 및/또는 친유성 계면활성제 또는 첨가물로 약제 또는 약제함유 조성물을 혼합 또는 코팅시키고; 약학적으로 용인되는 매개물 또는 폴리머로 상기 약제를 과립으로 만든 후 압출 및 구형화(spheronization)시켜, 적당한 복합제로 상기 약제의 복합체를 형성한다.
(a) 즉각적인 방출복용단위
상기 제형의 즉각적인 방출복용단위는 비드형태로 종래의 약학 첨가제와 더불어 타크로리무스를 포함한다(여기에서 비드는 비파레일 시드로써, 예를 들어, 당, 전분, 락토오스 또는 비드 상에 코팅된 약제나 매트릭스 형태의 약제를 구비하는 그 밖의 다른 비드를 일컫는다). 상기 즉각적인 방출약제함유 비드를 형성하기 위한 바람직한 방법은 다음과 같은 단계로 구성된다: (a) 적절한 용매속에 친수성 및/또는 친유성 계면활성제 또는 친유성 첨가물을 포함하는 그 밖의 다른 첨가물과 더불어 타크로리무스를 용해시켜 깨끗한 용액/분산액을 획득하는 단계; (b) 단계 (a)에서 획득된 용액/분산액으로 상기 비파레일 시드를 코팅하는 단계; 및 (c) 막형성제를 사용하여 상기 비드를 선택적으로 코팅하는 단계로 이루어진다.
상기 계면활성제는 적어도 하나의 친수성 계면활성제 또는 친유성 계면활성 제 또는 이들의 결합체를 포함한다. 낮은 HLB 값을 지니는 계면활성제는 본래 친유성적인 성격을 띄며 높은 HLB 값을 구비하는 계면활성제는 본래 친수성인 것으로 여겨진다. 상기 친수성 계면활성제는 음이온, 양이온, 쯔베터이온계(zwetterionic), 또는 HLB 스케일이 일반적으로 적용되지 않는 비이온계 계면활성제로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다. 일반적으로, 친유성 계면활성제는 약 10 이하의 HLB 값을 구비한다. 친수성 계면활성제 또는 친유성 계면활성제의 혼합물 또한 본 발명의 범위내에 속한다. 특정한 친수성 또는 친유성 계면활성제나 이들의 결합체의 양과 선택은 당업자에 의해 이해되어 본 발명의 제형을 구성할 수 있다.
상기 적절한 계면활성제는 폴리에톡시레이트화 지방산, 폴리에틸렌 글리콜 지방산 디에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 지방산 모노 및 디에스테르 혼합물, 폴리에틸렌 글리콜 글리세롤 지방산 에스테르, 알코올 오일 에스테르교환 (transesterification) 생성물, 폴리글리세르화 지방산, 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르, 프로필렌 글리콜 에스테르-글리세롤 에스테르의 혼합물, 모노 및 디글리세라이드, 스테롤 및 스테롤 유도제, 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 알킬 에스테르, 당 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 알킬 페놀, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 코폴리머, 소르비탄 지방산 에스테르, 낮은 알코올 지방산 에스테르 및 이온계 계면활성제를 포함하지만 이들에 제한되지 않는다. 상기 이온계 계면활성제는 지방산 염 (나트륨 카프릴레이트, 나트륨 디옥 틸 술포숙시네이트, 나트륨 라우릴 황산염 나트륨 라우레이트, 나트륨 팔미테이트 등), 담즙산 염(나트륨 콜레이트, 나트륨 글리코콜레이트 등), 인지질(달걀/콩 렉시틴, 리소포스파티딜콜린, 포스파티딜 글리세롤), 인산 에스테르(지방 알코올의 에스테르화 생성물, 또는 인산이나 무수물을 지니는 지방 알코올 에톡시레이트), 카르복시레이트 (나트륨 스테아릴 푸마레이트, 모노 시트르산 에스테르, 디글리세라이드), 황산염 및 술포네이트(아크릴 타우레이트, 알킬 글리세릴 에테르 술포네이트, 옥틸 술포숙시네이트 디소디움) 를 포함한다. 상기 양이온계 계면활성제는 헥사데실 트리암모늄 브로마이드, 데실 트리메틸 암모늄 브로마이드, 알킬피리디니움 염, 베타인, 라우릴 비니 폴리옥시에틸렌-15 코코넛 아민을 포함하지만 이들에 제한되지 않는다.
바람직하게, 상기 계면활성제는 PEG4-100 모노라우레이트, PEG4-100 모노올레이트, PEG4-100 모노스테아레이트, PEG4- 디올레이트, PEG8 디라우레이트, PEG12 디스테아레이트, PEG4-150 모노, 디라우레이트, PEG20 글리세릴 스테이트, PEG35 피마자유, PEG9 수소화된 피마자유, PEG6 땅콩오일, PEG20 옥수수 글리세라이드, 폴리글리세릴-2- 스테아레이트, 폴리글리세릴-2- 올레이트, 폴리글리세릴-10 라우레이트, 폴리글리세릴-2- 디올레이트, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트, 프로필렌 글리콜 디라우레이트, 프로필렌 글리콜 모노라우레이트, 글리세롤 모노올레이트, 글리세롤 모노리노레이트, 글리세릴 라우레이트, 디스테아린, PEG24 콜레스테롤 에테르 솔룰란, PEG-20 소르비탄 모노올레이트, PEG-20 소르비탄 모노라우레이 트, PEG-2 올레일 에테르, PEG-9 라우릴 에테르, 자당 모노스테아레이트, 자당 모노라우레이트, 폴록사머, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노올레이트, 나트륨 디옥틸 술포숙시네이트 및 나트륨 라우릴 황산염으로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
본 발명에서 사용된 친유성 첨가물들은 친유성 계면활성제 또는 트리글리세라이드를 포함한다. 트리글리세라이드는 적절한 첨가물을 지니거나 이것 없이 주변의 실온에서 응고되는 것을 의미하고, 특정한 계면활성제 및/또는 활성성분과 결합된 것들은 실온에서 응고한다. 분별된 트리글리세라이드, 변형된 트리글리세라이드, 합성 트리글리세라이드, 및 트리글리세라이드의 혼합물들 또한 본 발명의 범주에 속한다.
본 발명에서 사용될 수 있는 트리글리세라이드의 예로서, 아몬드 오일, 피마자유, 코코아 버터, 코코넛 오일, 옥수수 오일, 포도씨유, 땅콩오일, 아마씨유, 올리브유, 팜오일, 피넛오일, 양귀비씨 오일, 평지씨 오일, 염 지방, 참기름, 상어간 오일, 대두유, 해바라기 오일, 연초종자 오일, 맥아 오일, 수소화된 피마자유, 수소화된 코코넛 오일, 수소화된 식물성 오일, 글리세릴 트리카프레이트, 글리세릴 트리팔미테이트, 글리세릴 트리스테아레이트, 글리세릴 트리올레이트, 글리세릴 1,2-카프리레이트-3-리노레이트, 글리세릴 1,2-카프레이트-3-스테아레이트, 글리세릴 1,3-팔미테이트-2-부티레이트가 포함된다. 바람직한 트리글리세라이드는 식물성 오일, 어유, 동물지방, 수소화된 식물성 오일, 부분적으로 수소화된 식물성 오일, 중간 및 긴사슬 트리글리세라이드, 및 구조화된 트리글리세라이드를 포함한다.
예를 들어, 에스테르교환 반응 속에서 트리글리세라이드 개시물질의 불완전한 반응의 일반적인 결과로써, 적은 양에서 중간 양의 트리글리세라이드를 함유하는 일부 상업용 계면활성제들 또한 본 발명의 범주에 포함된다. 이러한 상업용 계면활성제들은 본 발명의 조성물에 대한 트리글리세라이드 성분의 전체 또는 일부분을 제공하기에 적절할 수 있다. 트리글리세라이드를 포함하는 이들 계면활성제의 예로써, 계면활성제 계통의 글루시레 (Gelucire) (가테포세 (Gattefosse)), 메시네 (Maisine) (가테포세 (Gattefosse)), 및 임위터 (Imwitor) (훌스 (Huls)) 중 일부가 포함된다. 이들 조성물에 대한 자세한 예는 다음과 같다: 글루시레 (Gelucire) 44/14 (포화된 폴리글리콜화 글리세라이드); 글루시레 (Gelucire) 50/13 (포화된 폴리글리콜화 글리세라이드); 글루시레 (Gelucire) 53/10 (포화된 폴리글리콜화 글리세라이드); 글루시레 (Gelucire) 33/01(C8-C18 포화 지방산의 반합성 트리글리세라이드); 글루시레 (Gelucire) 39/01(반합성 글리세라이드); 그 밖의 다른 글루시레 (Gelucire) 로써, 37/06, 43/01, 35/10, 37/02, 46/07, 48/09, 50/02, 62/05 등; 메시네 (Maisine) 35-1(리놀렌 글리세라이드); 및 임위터 (Imwitor) 742(카프릴릭/카프릭 글리세라이드). 중요한 트리글리세라이드 함량을 구비하는 그 밖의 다른 상업용 계면활성제 또한 당업자에게 알려져 있다.
바람직한 친수성 계면활성제는 비타민 E TPGS 이며 친유성 계면활성제는 글 리세롤 모노올레이트 또는 프로필렌 글리콜 모노라우레이트이다. 비타민 E TPGS는 천연 비타민 E의 수용성 형태이다. 이것은 폴리에틸렌 글리콜 1000 으로 결정화 d-알파-토코페릴산 숙시네이트의 산성 그룹을 에스테르화하여 조제된다. 비타민 E TPGS는 매우 안정적이며 정상적인 상태에서는 가수분해하지 않는다. 비타민 E TPGS는 흡수하기 어려운 지용성 약제의 생체이용률을 강화시키는데 사용된다. 글리세릴 모노올레이트(페세올 (Peceol) 로 판매)는 모노글리세라이드, 주로 다양한 양의 디글리세라이드 및 트리글리세라이드를 구비하는 글리세릴 모노올레이트의 혼합물이다. 이것은 주로 올레산의 트리글리세라이드로 구성되는 식물성 오일의 부분적인 글리세롤반응(glycerolysis), 또는 식물성이나 동물성 기원의 올레산으로 글리세롤을 에스테르화시켜 획득된다. 또한, 이것은 3 내지 4의 HLB 값을 지닌다. 프로필렌 글리콜 모노라우레이트 (Lauroglycol90® 및 Lauroglycol FCC®로 판매) 는 프로필렌 글리콜 모노 및 라우르산의 디에스테르의 혼합물이며, 이들은 모두 4 내지 5 사이의 낮은 HLB 값을 구비하고 빈약한 용해약제의 생체이용률을 강화시키도록 사용된다. 친수성 및 친유성 계면활성제나 친유성 첨가물들은 바람직하게는 약 0.5% 내지 약 40% 중량의 범위, 보다 바람직하게는 제형의 총 중량 중 약 1% 내지 약 20%의 중량으로 이용된다.
또 다른 바람직한 측면에서, 즉각적인 방출복용단위는 선택적으로 첨가제를 포함하여 적절한 용매속에서 적당한 폴리머나 수용성 매개물과 타크로리무스를 혼 합시키는 단계에 의해 조제되거나, (i) 선택적으로 막형성물질로 코팅될 수 있는 과립, 분말, 비드 또는 펠릿 상에 상기 용액을 코팅 또는 흡수시키는 단계 및 (ii) 고체 분산액을 조제하기 위해 크기가 더 줄어들게 되는 건조한 혼합물을 획득하도록 상기 용매를 증발시키는 단계 중 어느 하나에 의해 조제된다. 이렇게 해서 획득된 고체 분산액 또는 타크로리무스의 미세한 미립자는 업계에 잘 알려진 그 밖의 다른 어떠한 기법에 의해서도 조제될 수 있다. 그 후, 상기 비드는 제형에 포함될 캡슐이나 봉지형태 속에 주입될 수 있다.
또 다른 측면에서, 상기 즉각적인 방출복용단위는 정제(예, 캡슐속에 주입된 미니정제)의 형태로 구성되며, 정제압축기계에서 업계에 알려진 대로 직접적인 혼합, 습식 과립 또는 건식 과립과정을 사용하여 조제된 약제함유 혼합물, 예를 들어 과립 혼합물을 압축시켜 조제된다.
따라서, 상기 즉각적인 방출복용단위는 비드, 비파레일 시드(non-pareil seeds), 과립, 펠릿, 미립자 및 코어 정제로부터 선택된 불활성 물질상에 코팅되거나 흡수된 수용성 매개물 속에서 타크로리무스의 고체 분산액이 된다.
유용한 수용성 매개물 또는 폴리머는 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 옥사이드, 폴락소머, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 폴리-엡실론 카프로락톤, 폴리글리콜화 글리세라이드, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐-폴리비닐 아세테이트 코폴리 머(PVP-PVA), 폴리비닐 알코올(PVA), 폴리메타크릴릭 폴리머, 셀룰로오스 유도제로써 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC), 히드록시프로필 셀룰로오스(HPC), 메틸 셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 펙틴, 시클로덱스트린, 갈락토마난, 알긴산, 카라기네이트, 산탄검 및 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지 않으며, 바람직하게 상기 수용성 매개물은 HPMC이다. HPMC 또는 Hypromellose(메토셀; 메토셀 E6 Premium LV)는 메틸셀룰로오스의 프로필렌 글리콜 에테르이다. 메토셀 E6 Premium LV의 2% 수성 용액에 대한 전형적인 점도값은 20℃ 에서 6mPas 이다. 상기 제형에서 사용될 시, 상기 수용성 매개물에 대한 타크로리무스의 중량비율은 약 2:1 내지 약 1:10 의 범위; 바람직하게는 약 1:1 내지 약 1:4 의 범위를 갖는다.
약제, 매개물 및 첨가제를 용해하는데 사용될 수 있는 용매는 아세톤, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 아세테이트, 및 둘 이상의 혼합물을 포함한다.
(b) 지연된 방출복용단위
본 발명의 지연된 방출복용단위는 지연형 방출물질을 사용하여 상기와 같이 조제된 약제 또는 약제함유 비드, 과립, 펠릿, 미립자 또는 정제를 추가로 코팅하여 조제될 수 있다. 상기 지연형 방출물질은 생분해성 폴리머, 수용성 또는 불용성 폴리머, 효소계 분해 및/또는 pH 의존성 폴리머로써, 장(腸) 물질을 포함한 그룹으로부터 선택된다. 코팅물질의 상기 코팅중량, 유형 또는 상대적인 양의 경우, 서로 다른 분량의 다양한 코팅물질들로 조제된 정제, 비드 및 과립에 대한 개별적인 방출표를 평가함으로써 당업자에 의해 손쉽게 결정될 수 있다.
따라서, 상기 지연된 방출복용단위는 장(腸)코팅물질을 사용하여 추가로 코팅된 비드, 비파레일 시드, 과립, 펠릿, 미립자 및 코어 정제로부터 선택된 불활성 물질상에 코팅되거나 흡수된 수용성 매개물속에서 타크로리무스의 고체 분산액이 된다.
따라서, 본 발명에 따른 변형방출제형은 맥동성 방식으로 타크로리무스를 방출하고 타크로리무스의 확장된 치료반응을 제공한다. 일측면에서, 타크로리무스의 상기 변형방출제형은 적어도 두 개의 복용단위를 포함하는데, 이때 적어도 하나의 복용단위는 즉각적인 방출복용단위이고 적어도 두 번째 복용단위는 지연된 방출복용단위이며, 여기서 상기 즉각적인 방출복용단위는 타크로리무스나 유사물 또는 이의 염제 및 선택적으로 하나 또는 그 이상의 첨가제를 포함하고, 상기 적어도 하나의 지연된 방출복용단위는 타크로리무스나 유사물 또는 이의 염제와 코팅물 및 선택적으로 하나 또는 그 이상의 첨가제를 포함하고, 이때 상기 코팅물은 장 코팅물이거나 pH 의존성 코팅물이다.
적절한 장 코팅물은 셀룰로오스계 폴리머, 아크릴산 폴리머 및 코폴리머, 비닐 폴리머 및 코폴리머 및 효소분해성 폴리머 또는 이들의 혼합물, 말레산 기반의 폴리머 및 코폴리머, 폴리비닐 유도제, 제인(zein), 쉘락(shellac), 셀룰로오스 에스테르, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 및 에틸 셀룰로오스로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
본 발명에서 사용될 수 있는 상기 장 코팅물의 추가적인 예로써, 폴리아크릴아미드, 프탈레이트 유도제로써 아밀라아제 아세테이트 프탈레이트를 포함하는 카르보히드레이트의 산 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 테레프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 이소프탈레이트, 그 밖의 다른 셀룰로오스 에스테르 프탈레이트, 셀룰로오스 에테르 프탈레이트, 히드록시프로필 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 에틸 셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트(HPMCP), 메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 메틸 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 하이드로겐 프탈레이트, 나트륨 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 전분산 프탈레이트; 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트(PVAP)를 포함하는 그 밖의 다른 화합물의 프탈레이트; 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS), 카르복시메틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리에이트, 및 알긴산을 포함하는 그 밖의 다른 셀룰로오스 유도제; 카르보머; 폴리아크릴산 유도제로써 아크릴산 및 아크릴 에스테르 코폴리머, 폴리메타크릴산 및 이의 에스테르, 폴리아크릴 메타크릴산 코폴리머, 메타크릴산 코폴리머(예, Eudragit L 및 Eudragit S); 스티렌-말레산 디부틸 프탈레이트 코폴리머, 스티렌 및 말레산 코폴 리머; 쉘락, 전분 글리콜레이트; 폴라크릴린; 비닐 아세테이트 및 크로톤산 코폴리머 및 이들의 혼합물들; 특히 폴리(메틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 메타크릴산)가 포함된다.
바람직한 측면에서, 상기 코팅물질은 Eudragit FS 30D 로써 알려진 폴리(메틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 메타크릴산) 7:3:1 이다.
또한, 상기 코팅물질은 pH 의존성 코팅물, 수용성 또는 물혼화성 코팅물 및 불용성 또는 소수성 코팅물이 될 수 있고; 적절한 물질은 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 니트레이트, 셀룰로오스 유도제로써 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 및 히드록시에틸 셀룰로오스로 구성되는 그룹으로부터 선택된 유도제, 폴록사머, 폴리에틸렌 스테아레이트, 폴리-s-카프로락톤, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈-폴리비닐아세테이트 코폴리머, 폴리메타크릴릭 폴리머 및 폴리비닐 알코올, 폴리에틸렌 옥사이드 및 이들의 혼합물들로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다.
상기 지연된 방출복용단위는 코팅전에 복용단위 중량으로부터 최대 40% 까지, 최대 20% 내지 최대 10%의 중량게인을 구비하는 지연형 방출물질인 코팅물질로 코팅된다.
또 다른 측면에서, 상기 지연된 방출복용단위는 매트릭스 형태의 적절한 지연형 방출물질과 타크로리무스를 혼합시키거나 분산시켜 형성될 수 있는데, 이때 상기 매트릭스 형태의 지연형 방출물질은 물혼화성 폴리머, 불용성 폴리머, 아크릴산 및 메타크릴산 기반의 폴리머 및 코폴리머, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 및 에틸 셀룰로오스, 오일 및 지성 물질, 검, 치환 또는 치환되지 않은 하이드로카본, 지방산, 지방 알코올, 지방산의 글리세릴 에스테르, 미네랄, 식물성 오일 및 왁스로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
적절한 지연형 방출물질은 여기에 기술된 대로 셀룰로오스의 폴리머 또는 코폴리머, 셀룰로오스 에스테르, 아크릴산, 메타크릴산, 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트, 및 비닐 또는 효소분해성 폴리머 또는 코폴리머로 구성되는 그룹으로부터 선택된다. 이들 물질들은 지연된 방출매트릭스를 제공하는데 있어 특히 유용하다. 매트릭스 물질로써 사용되는 지방족 화합물에는 리피드, 왁스(예, 카나우바(carnauba) 왁스) 및 글리세롤 트리스테아레이트가 포함되지만 이들에 제한되지 않는다. 상기 매트릭스 물질과 활성성분을 혼합시킨 후, 상기 혼합물은 과립, 펠릿, 비드, 미립자 또는 정제로 압축되어 형성될 수 있다.
지연된 방출을 구현하는 바람직하게 적절한 코팅물질 또는 매트릭스 물질은 셀룰로오스계 폴리머로써 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 메틸셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트 및 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨; 아크릴산으로부터 바람직하게 형성된 아크릴산 폴리머 및 코폴리머, 메타크릴산, 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 및/또는 에틸 메타크릴레이트, 및 Eudragit®(Rohm Pharma; Westerstadt, 독일)라는 상표명으로 상업용으로 이용가능한 그 밖의 다른 메타크릴릭 수지들로써 Eudragit®L30D-55 및 L100-55(pH 5.5 및 그 이상에서 용해), Eudragit®L-100(pH 6.0 및 그 이상에서 용해), Eudragit®S(고도의 에스테르화의 결과로써, pH 7.0 및 그 이상에서 용해), 및 Eudragit® NE, RL, FS 30D 및 RS(서로 다른 정도의 침투성 및 확장성을 구비하는 불용성 폴리머)가 포함되고; 비닐 폴리머 및 코폴리머로써 폴리비닐 피롤리돈, 비닐 아세테이트, 비닐아세테이트 프탈레이트, 비닐아세테이트 크로톤산 코폴리머, 및 에틸렌-비닐 아세테이트 코폴리머; 효소분해성 폴리머로써 아조 폴리머, 펙틴, 키토산, 아라비노갈락토오스, 아말라아제, 콘드로이틴 황산염, 덱스트란, 갈락토마난, 실란 및 구아검, 로커스트 콩 검, 검 트라가칸스 및 카라야(Karaya) 검; 및 쉘락을 포함하지만 이들에 제한되지 않는다. 서로 다른 코팅물질의 결합체 또한 사용가능하다. 서로 다른 폴리머를 사용하는 다층 코팅물 역시 적용될 수 있다. 위내 pH 에서 치료제의 방출을 방지하기 위한 지연형 방출물질의 양 및 유형은 당업자에 의해 결정될 수 있다. 본 발명에서, 지연형 방출물질은 상기 복용단위의 약 1% w/w 내지 약 50% w/w 의 범위에서 설정될 수 있다.
막형성 폴리머
상기 즉각적인 방출 및/또는 지연된 방출복용단위들은 막형성물질로 코팅되는데, 상기 물질은 수용성 또는 불용성 폴리머(들), 천연, 반합성 또는 합성 다당류로 구성되는 그룹으로부터 선택된다. 본 발명에 사용된 이들 막형성물질들은 셀룰로오스 유도제, 아크릴릭 폴리머 또는 코폴리머, 비닐 폴리머 및 그 밖의 다른 고분자 폴리머 유도제 또는 합성 폴리머로써 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비돈 아세테이트, 폴리비닐 아세테이트, 폴리메타크릴레이트 및 에틸렌-비닐 아세테이트 코폴리머 또는 이들의 결합체, 그 밖의 다른 천연, 반합성, 또는 합성 다당류로써 알긴산, 알칼리 메탈 및 이의 암모늄 염, 카라기난, 갈락토마난, 트라가칸스, 한천(agar)-한천, 검 아라비컴, 구아검, 산탄검, 전분, 펙틴으로써 나트륨 카르복시메틸아밀로펙틴, 키틴질 유도제로써 키토산, 폴리푸룩탄, 이눌린; 폴리아크릴산 및 이의 염제를 포함하지만 이들에 제한되지 않는다. 바람직한 막형성 폴리머는 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 코폴리머 및 히드록시아킬셀룰로오스로써 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스이다. 막형성물질의 유형 및 양은 당업자에 의해 결정된다. 상기 막형성물질은 상기 제형의 약 1% 내지 약 30% w/w 의 범위로 코팅될 수 있다.
일부 측면에서, 즉각적인 방출 및 지연된 방출복용단위 모두는 막형성 폴리머로 코팅된다. 지연된 방출복용단위들은 지연방출효과를 생성하기 위한 지연형 방출물질로 추가적으로 코팅된다.
코팅과정은 전통적인 코팅팬, 공기없는 스프레이기법, 유체 베드(bed) 및/또는 프레스 코팅과 같은 다양한 방법에 의해 수행된다. 용액, 막형성물질 및 지연형 방출물질을 함유하는 타크로리무스의 코팅층은 코팅층의 특성을 개선시키는 적절한 첨가제를 선택적으로 포함할 수 있으며, 상기 성분들은 필러, 가소제, 접착방지제, 안료, 착색제, 결합제, 안정화제, 가용화제, 기공 형성제 또는 이미 알려진 그 밖의 다른 약학적으로 용인되는 첨가제들로써, 단독으로 또는 결합된 형태로 이들을 포함하지만 이들에 제한되지 않는다. 본 발명에 사용된 일부 첨가제들은 하나 이상의 목적을 제공할 수 있음을 이해해야 한다.
사용된 전형적인 가소제들의 예로써, 프탈릭산 에스테르, 디에틸 프탈레이트, 디부틸 프탈레이트, 시트르산 에스테르, 부틸 스트레이트, 트리에틸 아세틸 시트레이트, 모노글리세라이드, 트리아세틴, 디부틸 세바케이트 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함되지만 이들에 제한되지 않는다.
그 밖의 다른 첨가제들
본 발명의 상기 복용단위에 포함될 수 있는 그 밖의 다른 첨가제나 첨가물들은 필러, 희석제, 결합제, 붕해제, 안정화제, 계면활성제, 습윤제, 완화제, 방부제, 흡수강화제, 흡상제(wicking agent), 활제, 윤활제 등이다.
필러로도 알려져 있는 희석제는 본질적으로 매개물로써 작용하고, 약학조성물의 부피를 증가시켜 정제압축 및 비드 또는 과립형성과 같은 조제과정에서 실질적인 크기를 제공한다. 예를 들어, 적절한 희석제에는 락토오스, 자당, 매니톨, 소르비톨, 미정질 셀룰로오스, 분말형 셀룰로오스, 건식 전분, 가수분해된 전분, 미리젤라틴화된 전분, 인산이칼슘, 황산칼슘 및 이산화티타늄이 포함된다.
결합제는 시스템에 대한 점착성질을 제공하는데 사용됨으로써 천연그대로의 시스템상태를 보장한다. 적절한 예로써, 전분, 미리젤라틴화된 전분, 폴리비닐피롤리돈, 에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 유도체화된 셀룰로오스로써 카르복시메틸 셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 및 히드록시프로필 셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜 및 왁스, 천연 및 합성 검으로써 아카시아, 트라가칸스, 나트륨 알긴산 및 비검(veegum)이 포함된다.
붕해제는 투여 후 시스템의 붕해작용을 촉진시키도록 사용된다. 적절한 예로써, 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트, 카르보폴, 다양한 종류의 셀룰로오스, 나트 륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 점토, 검으로써 한천, 아라빅, 구아, 로커스트 콩 및 가교화된 폴리머로써, 가교형 PVP 및 가교형 카르복시메틸 셀룰로오스가 포함된다.
윤활제는 점착되는 것을 방지하고 시스템의 원활한 조제과정을 촉진시킨다. 적절한 예로써, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 및 이의 약학적으로 용인되는 알칼리 금속 염, 스테아르산 칼슘, 스테아르산 나트륨, Cab-O-Sil, 사이로이드(Syloid), 폴리에틸렌 글리콜, 마그네슘 라우릴 황산염, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 식물성 오일 및 탈크가 포함된다.
흡수강화제는 위장점막을 통한 활성제 분자의 흡수를 증가시키고 이들의 생체이용률을 개선시키는 작용을 보조해준다. 사용가능한 흡수강화제들은 세포외막 불규칙 화합물, 용매, 스테로이드성 세제, 바일 염, 킬레이트제, 계면활성제, 비계면활성제, 지방산 등과 같은 범주에 속한다. 그 예로써, EDTA, 시트르산, 및 나트륨 살리실산염과 같은 킬레이트제; 계면활성제로써 나트륨 라우릴 황산염, 벤잘코니움 클로라이드, 폴리옥시에틸렌, 23-라우릴 에테르; 바일 염으로써 나트륨 데옥시콜레이트, 나트륨 글리코콜레이트, 나트륨 타우로콜레이트; 지방산으로써 올레산, 카프르산, 라우르산; 비계면활성제로써 시클릭 우레아, 시클로덱스트린; 및 그 밖의 다른 것들로써 폴리소르베이트, 아프로티닌, 아존, 알킬 글리코사이드, 키토산, 멘톨, 덱스트란 황산염 등이 있다.
일부 측면에서, 본 발명의 상기 변형방출제형은 상기 제형의 총 중량 중, (a) 약 0.05% w/w 및 약 50.0% w/w 사이의 타크로리무스; (b) 약 1.0% w/w 및 약 40.0% w/w 사이의 친수성 계면활성제; (c) 약 0.1% w/w 및 약 30.0% w/w 사이의 친유성 첨가물; 및 (d) 약 1.0% w/w 및 약 30% w/w 의 지연형 방출물질을 포함한다.
그 밖의 다른 측면에서, 본 발명의 상기 변형방출제형은 (a) 약 0.05% w/w 및 약 50.0% w/w 사이의 타크로리무스; (b) 약 1.0% w/w 및 약 40.0% w/w 사이의 친수성 계면활성제; (c) 약 0.1% w/w 및 약 30.0% w/w 사이의 친유성 첨가물; (d) 선택적으로, 약 0.01% w/w 및 약 10.0% w/w 사이의 친수성 폴리머; (e) 약 1.0% w/w 및 약 30% w/w 사이의 지연형 방출물질; 및 (f) 약 1.0% w/w 및 약 90.0% w/w 사이의 그 밖의 다른 첨가제를 포함한다.
일부 측면에서, 본 발명의 상기 변형방출제형은 (a) 약 0.05% w/w 및 약50.0% w/w 사이의 타크로리무스; (b) 약 1.0% w/w 및 약 40.0% w/w 사이의 비타민 E TPGS; (c) 글리세롤 모노올레이트 또는 프로필렌 글리콜 모노라우레이트로부터 선택된 약 0.1% w/w 및 약 30.0% w/w 사이의 친유성 첨가제; (d) 선택적으로, 약 0.01% w/w 및 약 10.0% w/w 사이의 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스; (e) 메타크릴산 코폴리머 또는 아크릴레이트 폴리머로부터 선택된 약 1.0% w/w 및 약 30% w/w 사이의 지연형 방출물질; 및 (f) 약 1.0% w/w 및 약 90.0% w/w 사이의 그 밖의 다른 첨가제를 포함한다.
일부 측면에서, 본 발명의 상기 변형방출제형은 상기 제형의 총 중량 중, (a) 약 0.05% w/w 및 약 50.0% w/w 사이의 타크로리무스; (b) 약 0.01% w/w 및 약 50.0% w/w 사이의 수용성 매개물; 및 (c) 약 1.0% w/w 및 약 30% w/w 사이의 지연형 방출물질을 포함한다.
그 밖의 다른 측면에서, 본 발명의 상기 변형방출제형은 상기 제형의 총 중량 중, (a) 약 0.05% w/w 및 약 50.0% w/w 사이의 타크로리무스; (b) 약 0.01% w/w 및 약 50.0% w/w 사이의 수용성 매개물; (c) 약 0.01% w/w 및 약 20.0% w/w 사이의 계면활성제; (d) 약 1.0% w/w 및 약 30% w/w 사이의 지연형 방출물질; 및 (e) 약 1.0% w/w 및 약 30.0% w/w 사이의 그 밖의 다른 첨가제를 포함한다.
일부 측면에서, 본 발명의 상기 변형방출제형은 상기 제형의 총 중량 중, (a) 약 0.05% w/w 및 약 50.0% w/w 사이의 타크로리무스; (b) 약 0.01% 및 약 50.0% w/w 사이의 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스; (c) 나트륨 라우릴 황산염 또는 디옥틸 나트륨 술포숙시네이트로부터 선택된 약 0.01% w/w 및 약 20.0% w/w 사이의 계면활성제; (e) 메타크릴산 코폴리머 또는 아크릴레이트 폴리머로부터 선택된 약 1.0% w/w 및 약 30% w/w 사이의 지연형 방출물질; 및 (f) 약 1.0% w/w 및 약 30.0% w/w 사이의 그 밖의 다른 첨가제를 포함한다.
타크로리무스의 상기 변형방출제형을 조제하기 위한 방법은 다음과 같은 단계로 이루어진다: a) 하나 또는 그 이상의 첨가제를 선택적으로 사용하여 타크로리무스의 첫 번째 양을 형성함으로써 즉각적인 방출복용단위를 형성하는 단계; b) 지연형 방출물질을 사용하여 타크로리무스의 두 번째 양을 형성함으로써 지연된 방출복용단위를 형성하는 단계; c) 지연형 방출물질을 사용하여 타크로리무스의 세 번째 양을 선택적으로 형성함으로써 두 번째 지연된 방출복용단위를 형성하는 단계; 및 d) 모든 상기 복용단위들을 통합시켜 본 발명의 제형을 형성하는 단계로 이루어진다.
예: 하기의 비제한적 예들은 본 발명의 측면을 기술하며, 본 발명의 범주를 제한하도록 구성되어서는 안된다. 본 발명의 방법 중 어떠한 변형도 본 발명의 정신과 범주내에 속한다.
예 1
발명 당 즉각적인 방출성분과 변형방출성분을 함유하는 제형이 조제되었다. 단계들은 적절한 용매(이소프로필 알코올)속에 친수성 계면활성제(비타민 E TPGS), 타크로리무스 및 친유성 계면활성제(글리세롤 모노올레이트)를 용해시키고, 비파레일 시드 상에서 이를 코팅하는 과정을 포함하였다. 이렇게 해서 획득된 펠릿은 두 개의 부위로 분할되었는데, 상기 즉각적인 방출복용단위로 형성된 하나의 부위는 막형성 폴리머 용액으로 추가로 코팅되었으며, 상기 지연된 방출복용단위로 형성된 두 번째 부위는 적절한 코팅장비를 사용하여, 표 1에 주어진 대로 조성물을 사용한 장(腸) 물질로 코팅되었다. 그 후, 원하는 양에 해당하는 즉각적인 방출 및 지연된 방출성분의 펠릿은 캡슐 속에 주입되었다. 일부 형성물에서, 지연된 방출복용단위로 형성된 조성물의 두 번째 부위는 장 코팅 전에 막코팅조성물로 코팅될 수도 있다.
표 1: 친수성 계면활성제 및 친유성 계면활성제 혼합물 기반의 타크로리무스 조성물
성분 조성물/(분량 mg)
A B C D E F G
즉각적인 방출복용단위
타크로리무스 1.60 1.60 2.50 2.50 2.50 2.50 2.50
이소프로필 알코올* 26.14 96.00 42.50 28.69 42.59 40.98 40.98
비타민 E TPGS 24.13 128.00 39.41 26.52 39.41 37.88 37.88
글리세롤 모노올레이트 9.05 - - 10.04 - 14.33 14.33
프로필렌 글리콜 - - 14.78 - 14.77 - -
모노라우레이트
프로필렌 글리콜 - 160.00 - - - - -
순수* - - - - - - -
콜로이드성 이산화규소 - - 23.14 10.34 23.148 14.76 14.76
비파레일 시드 충분한 양 충분한 양 250.00 196.36 250.00 280.51 277.77
막코팅:
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 - - - 5.00 6.59 7.81 6.94
순수* - - - 충분한 양 충분한 양 충분한 양 충분한 양
지연된 방출복용단위:
타크로리무스 3.40 3.40 2.50 2.50 2.50 2.50 2.50
이소프로필 알코올* 5.56 204.00 42.50 28.69 42.59 40.98 40.98
비타민 E TPGS 51.27 272.00 39.41 26.52 39.41 37.88 37.88
글리세롤 모노올레이트 19.24 - - 10.03 - 14.33 14.33
프로필렌 글리콜 모노라우레이트 - - 14.78 - 14.77 - -
프로필렌 글리콜 - 340.00 - - - - -
순수* - - - - - - -
콜로이드성 이산화규소 - - 23.14 10.3347 23.148 14.76 14.76
비파레일 시드 충분한 양 충분한 양 250.00 196.36 250.00 280.51 277.77
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 - - - - - 7.81 -
순수* - - - - - 64.28 -
장 코팅:
메타크릴산 코폴리머 11.69 58.42 - 60.92 - - 52.33
아크릴레이트 폴리머 98.7 105.54 76.41
(건조분말 wt)
트리에틸 시트레이트 2.98 14.88 - 15.50 - 3.34 13.31
아세톤* 60.78 303.88 - 316.81 - - 272.18
이소프로필 알코올* 52.06 261.32 - 625.88 - - 537.71
순수* 10.63 53.13 - 55.38 - 151.7 47.57
탈크 6.44 32.22 - 33.56 - 28.83
* 최종 조성물에 나타나지 않음.
상기 제형들은 pH 변화방법에 의해 USP 용해기구 II를 사용하여 생체외 용해특성에 대한 테스트를 받았으며, 샘플들은 HPLC에 의해 분석되었다.
표 2: 생체외 용해표
매개물 시간 (시) 조성물/(% 약물방출)
D E F G
pH 1.2 0 0 0 0 0
pH 1.2 2 32.6 30.9 32.0 37.9
pH 4.5 3 32.8 38.4 35.0 46.4
pH 6.8 4 51.1 - 53.0 -
pH 7.4 5 102.5 - 93.6 46.9
pH 7.4 6 - 35.3 (pH 6.8) 96.2 74.0
pH 7.4 7 - 95.3 99.8 87.4
pH 7.4 8 - 94.5 101.4 89.1
pH 7.4 9 - - - 90.2
pH 7.4 10 - - - 91.0
pH 7.4 11 - - - 91.1
pH 7.4 12 - - - 91.2
예 2
발명 당 즉각적인 방출성분과 변형방출성분을 함유하는 제형이 조제되었다. 단계들은 적절한 용매(에탄올, 디클로로메탄 또는 이들의 혼합물)속에 친수성 계면활성제(나트륨 라우릴 황산염, 디옥틸 나트륨 술포숙시네이트), 타크로리무스, 수용성 매개물 및 그 밖의 다른 첨가제를 용해시켜 깨끗한 용액을 획득하는 과정을 포함하였다. 상기와 같이 획득된 용액은 비파레일 시드로 코팅된다. 이들 펠릿들은 두 개의 부위로 분할되었는데, 상기 즉각적인 방출복용단위로 형성된 하나의 부위는 막형성 폴리머 용액으로 추가로 코팅되었으며, 상기 지연된 방출복용단위로 형성된 두 번째 부위는 적절한 코팅장비를 사용하여, 표 3에 주어진 대로 조성물을 사용한 장(腸) 물질로 코팅되었다. 그 후, 원하는 양에 해당하는 즉각적인 방출 및 지연된 방출성분의 펠릿은 캡슐 속에 주입되었다. 일부 형성물에서, 지연된 방출복용단위로 형성된 제형의 두 번째 부위는 장 코팅 전에 막코팅물로 코팅될 수도 있다.
표 3: 타크로리무스의 고체 분산조성물
성분 조성물/(분량 mg)
H I J K L M N
즉각적인 방출복용단위:
타크로리무스 2.50 2.50 2.50 2.00 2.00 0.40 0.20
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 2.50 2.50 2.50 2.00 2.00 0.40 0.20
나트륨 라우릴 황산염 - 0.03 - - - - -
디옥틸 나트륨 술포숙시네이트 - - 0.25 - - - -
에탄올* 76.65 76.65 75.00 120.00 120.00 24.00 12.00
디클로로메탄* 38.33 38.33 37.50 - - - -
락토오스 모노히드레이트 - - - - 1.85 0.37 0.19
비파레일 시드 250.00 250.00 250.00 200.00 200.00 40.00 20.00
지연된 방출복용단위:
타크로리무스 2.50 2.50 2.50 3.00 3.00 0.60 0.30
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 2.50 2.50 2.50 3.00 2.00 0.60 0.30
나트륨 라우릴 황산염 - 0.03 - - - - -
디옥틸 나트륨 술포숙시네이트 - - 0.25 - - - -
에탄올* 76.65 76.65 75.00 180.00 120.00 36.00 18.00
디클로로메탄* 38.33 38.33 37.50 - - - -
락토오스 모노히드레이트 - - - - 1.85 0.56 0.28
비파레일 시드 250.00 250.00 250.00 300.00 200.00 60.00 30.00
장 코팅:
메타크릴산 코폴리머(건조분말 wt) 75.00 75.00 76.57 91.00 61.75 12.35 6.18
탈크 - - - 충분한 양 충분한 양 충분한 양 충분한 양
* 최종 조성물에 나타나지 않음.
상기 제형들은 pH 변화방법에 의해 USP 용해기구 II를 사용하여 생체외 용해특성에 대한 테스트를 받았으며, 샘플들은 HPLC에 의해 분석되었다.
표 4: 생체외 용해표
매개물 시간(시) 조성물(% 약물방출)
H I J K L
pH 1.2 0 0 0 0 0 0
pH 1.2 2 41.13 47.4 37.90 19.62 30.25
pH 4.5 3 43.15 59.02 43.20 22.32 30.53
pH 6.8 6 45.3 59.48 43.30 20.90 32.28
pH 7.4 7 92.3 99.13 83.40 106.54 102.73
pH 7.4 8 - - 90.60 - -
pH 7.4 9 - - - - -
pH 7.4 12 - - - - -
예 3: 약동학적 연구:
(a) 본 발명의 타크로리무스 조성물 E 및 J의 단일복용 구강투여(하루 한번 5mg 복용)의 약동학적 프로파일을 평가하기 위해, 소규모의 건강한 인간 자원자 그룹에서 연구를 실시하였다; 테스트 생성물 T1 및 T2 및 이를 상업적으로 이용가능한 종래의 즉각적인 방출생성물인 Prograf® 의 약동학적 성질과 비교하였다(하루 두 번 2.5mg 복용); 기준생성물(R).
연구설계; 공개실험방식의 무작위의 금식한 상태에서 단일복용 약동학적 연구를 실시함. 건강한 인간 자원자들이 복용 전에 하룻밤 금식하도록 했다. 250ml의 물과 함께 개별적인 자원자들에게 형성물이 주어졌다. 복용 전 및 소정의 시간 간 격(복용 후 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 4.0, 8.0, 9.0, 10.0, 11.0, 12.0, 12.5, 13.0, 13.5, 14.0, 16.0, 20.0, 22.0, 24.0, 36.0 시간)으로 혈액샘플을 채취하였다. 연구가 진행되는 동안 표준 식단이 지원자들에게 제공되었다. 약동학적 변수들, 즉 Cmax, Tmax, C4, C24, AUC0-t 및 AUC0-inf를 결정하기 위해 유효한 분석방법을 사용하여 혈장분석을 수행하였으며, 이에 관한 데이터는 표 5에 제시되어 있다.
표 5: 타크로리무스 조성물의 단일복용투여에 대한 비교학적 약동학 데이터
샘플 C 4 C 24 AUC 0-t (Ln) AUC 0-inf (Ln) C max (Ln) T 1 (시) T 2 (시)
기준(R) 7.14 3.17 141.78 177.22 14.14 1.5 14.0
조성물 E*(T1) 13.81 4.04 200.37 275.48 18.75 1.0 4.0
조성물 J*(T2) 10.31 3.44 198.12 271.51 17.85 1.0 8.0
* 조성물 E 및 J는 각각 예 1 및 2 에 기술된 본 발명의 타크로리무스의 하루 한번 복용하는 변형방출제형임을 주목해야 한다.
보이는 것처럼, AUC0-inf T1/R 값은 1.55이고 T2/R 값은 1.53 으로써, 테스트 조성물에 대한 높은 생체이용률을 나타낸다. C24 값은 테스트 및 기준생성물에 대해 유사하다.
(b) 인간을 대상으로 한 개별적인 교차연구에서, 30 명의 금식한 건강한 자 원자들이 5mg의 타크로리무스 조성물 K를 한번 복용했다; 본 발명의 테스트 생성물(T) 및 약동학적 프로파일은 (i) 하루 두 번 2.5mg이 복용된 상업적으로 이용가능한 즉각적인 방출생성물; Prograf®, 기준 (R1) 및 (ii) 하루 한번 5mg이 복용된 상업적으로 이용가능한 장기간의 방출생성물; Advagraf®, 기준(R2)와 비교되었다. 상기 (a)에 기술된 것과 비슷하게 약동학적 평가가 이루어졌으며, 이에 관한 데이터는 하기 표 6에 나타나 있다.
표 6: 타크로리무스 조성물의 단일복용투여에 대한 비교학적 약동학 데이터
샘플 C 4 C 24 AUC 0-t (Ln) AUC 0-inf (Ln) C max (Ln) T max (시)
조성물 K(T) 6.6 4.63 172.16 228.94 8.25 8.0
기준(R1) 8.93 4.31 172.58 222.36 15.57 2.0
기준(R2) 10.62 3.07 149.41 207.46 11.03 2.0
상기 데이터에 나타나 있듯이, 하루 한번 투여되는 본 발명의 상기 변형방출조성물은 하루 두 번 투여되는 상업적으로 이용가능한 즉각적인 방출생성물에 대해 약 1.0의 T/R1 값으로 AUC0-t 및 AUC0-inf 면에서 생물학적으로 동등하며, AUC0-t.(T/R2) 115% 를 기반으로 상대적인 생체이용률을 구비함으로써 하루 한번 투여되는 상기 상업적으로 이용가능한 장기간의 방출생성물에 비해 더 개선된 특징을 보인다. 상기 테스트 조성물의 C24 값은 상기 상업적으로 이용가능한 즉각적인 방출생 성물에 필적하며, 1.5 요인에 의해 상기 상업적으로 이용가능한 장기간의 방출생성물보다 더 낫다. R1에 대해 측정된 안정상태 변동률 또는 % Flux 값은 33.42±9.21 이었고, R2에 대해서는 26.47±7.32 였으며, 상기 테스트 조성물 T에 대해서는 13.75±5.43 으로 나타났다.
상기에 제공된 예들은 한정된 것으로 의미되지 않는다. 본 발명의 그 밖의 다른 많은 변형들이 당업자에게는 분명한 것이며, 첨부된 청구항의 범주내에 포함되는 것으로 여겨진다.

Claims (30)

  1. 경구투여 시 두 개 또는 그 이상의 타크로리무스를 방출하는 타크로리무스의 변형방출제형에 있어서, 첫 번째 양의 타크로리무스가 실질적으로 즉시 방출되고 실질적으로 어떠한 타크로리무스도 방출되지 않는 시간 간격이 지난 후, 두 번째 양의 타크로리무스가 방출되며, 이때 상기 제형은 추가적인 양의 타크로리무스를 선택적으로 포함하는 것을 특징으로 하는 변형방출제형.
  2. 제1항에 있어서, 상기 첫 번째 양의 타크로리무스는 즉각적인 방출복용단위에 존재하고 상기 두 번째 양의 타크로리무스는 지연된 방출복용단위에 존재하는 것을 특징으로 하는 변형방출제형.
  3. 제2항에 있어서, 상기 첫 번째 양의 타크로리무스는 총 타크로리무스의 양 중 약 10% w/w 내지 약 70% w/w 의 양으로 존재하고 상기 두 번째 양의 타크로리무스는 타크로리무스의 총 양 중 약 30% w/w 내지 약 90% w/w 의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 변형방출제형.
  4. 제1항에 있어서, 상기 첫 번째 양의 타크로리무스는 0-2 시간내에 실질적으로 즉시 방출되고, 실질적으로 어떠한 타크로리무스의 양도 상기 제형으로부터 방출되지 않는 약 1-10 시간의 범위를 가지는 시간 간격이 흐른 후, 두 번째 양의 타 크로리무스가 방출되는데, 이때 상기 두 번째 양은 0-2 시간내에 즉시 방출되거나 방출시간으로부터 약 2-12 시간의 범위를 가지는 기간에 걸쳐 방출되는 것을 특징으로 하는 변형방출제형.
  5. 타크로리무스의 변형방출제형에 있어서, (i) 즉각적인 방출복용단위 및 (ii) 하나 또는 그 이상의 지연된 방출복용단위를 포함하고, 이때 상기 제형은 USP 타입(Type) II 기구에서 pH 변화방법을 사용하여 테스트될 시 실질적으로 다음사항에 해당하는 용해표를 나타내는데: 20% 이상의 타크로리무스가 0.5 시간이 지나서 방출되고; 4시간 후에는 20-60%의 타크로리무스가 방출되며; 8시간 후에 70% 이상의 타크로리무스가 방출되는 것을 특징으로 하는 변형방출제형.
  6. 적어도 두 개의 복용단위를 포함하는 타크로리무스의 변형방출제형에 있어서, 적어도 하나의 복용단위는 즉각적인 방출복용단위이고 적어도 두 번째 복용단위는 지연된 방출복용단위이며, 여기서 상기 즉각적인 방출복용단위는 타크로리무스 및 선택적으로 하나 또는 그 이상의 첨가제를 포함하고, 상기 적어도 하나의 지연된 방출복용단위는 타크로리무스, 지연형 방출물질 및 선택적으로 하나 또는 그 이상의 첨가제를 포함하는 것을 특징으로 하는 변형방출제형.
  7. 제6항에 있어서, 상기 지연형 방출물질은 상기 지연된 방출복용단위 상에 코팅된 장 물질, 수용성 및 불용성 물질로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징 으로 하는 변형방출제형.
  8. 제6항에 있어서, 상기 즉각적인 방출복용단위는 비드, 비파레일 시드, 과립, 펠릿, 미립자 및 코어 정제로부터 선택된 불활성 물질상에 코팅 또는 흡수된 수용성 매개물내에서 타크로리무스의 고체 분산액인 것을 특징으로 하는 변형방출제형.
  9. 제8항에 있어서, 상기 수용성 매개물은 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 옥사이드, 폴락소머, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 폴리-엡실론 카프로락톤, 폴리글리콜화 글리세라이드, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐-폴리비닐 아세테이트 코폴리머(PVP-PVA), 폴리비닐 알코올(PVA), 폴리메타크릴릭 폴리머, 셀룰로오스 유도제로써 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC), 히드록시프로필 셀룰로오스(HPC), 메틸 셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 펙틴, 시클로덱스트린, 갈락토마난, 알긴산, 카라기네이트, 산탄검 및 이들의 혼합물로써, 바람직하게는 HPMC 로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 변형방출제형.
  10. 제8항에 있어서, 상기 수용성 매개물에 대한 타크로리무스의 중량비율은 약 2:1 내지 약 1:10 의 범위인 것을 특징으로 하는 변형방출제형.
  11. 제6항에 있어서, 상기 즉각적인 방출복용단위는 적어도 하나의 친수성 계면 활성제 및 적어도 하나의 친유성 첨가물을 포함하는 것을 특징으로 하는 변형방출제형.
  12. 제6항에 있어서, 상기 지연된 방출복용단위는 장 코팅물질로 추가로 코팅된 비드, 비파레일 시드, 과립, 펠릿, 미립자 및 코어 정제로부터 선택된 불활성 물질 상에 코팅 또는 흡수된 수용성 매개물내에서 타크로리무스의 고체 분산액인 것을 특징으로 하는 변형방출제형.
  13. 제6항에 있어서, 상기 즉각적인 방출복용단위, 상기 하나 또는 그 이상의 지연된 방출복용단위 또는 이들 모두는 수용성 또는 불용성 폴리머(들), 및 천연, 반합성 또는 합성 다당류로 구성된 그룹으로부터 선택된 막형성 물질로 코팅되는 것을 특징으로 하는 변형방출제형.
  14. 제7항에 있어서, 상기 장 코팅 물질은 셀룰로오스계 폴리머, 아크릴산 폴리머 및 코폴리머, 비닐 폴리머 및 코폴리머 및 효소분해성 폴리머 또는 이들의 혼합물, 말레산 기반의 폴리머 및 코폴리머, 폴리비닐 유도제, 제인(zein), 쉘락(shellac), 셀룰로오스 에스테르, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 및 에틸 셀룰로오스로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 변형방출제형.
  15. 제7항에 있어서, 상기 장 코팅 물질은 폴리아크릴아미드, 프탈레이트 유도제 로써 아밀라아제 아세테이트 프탈레이트를 포함하는 카르보히드레이트의 산 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 테레프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 이소프탈레이트, 그 밖의 다른 셀룰로오스 에스테르 프탈레이트, 셀룰로오스 에테르 프탈레이트, 히드록시프로필 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 에틸 셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트(HPMCP), 메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 메틸 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 하이드로겐 프탈레이트, 나트륨 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 전분산 프탈레이트; 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트(PVAP)를 포함하는 그 밖의 다른 화합물의 프탈레이트; 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS), 카르복시메틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리에이트, 및 알긴산을 포함하는 그 밖의 다른 셀룰로오스 유도제; 카르보머; 폴리아크릴산 유도제로써 아크릴산 및 아크릴 에스테르 코폴리머, 폴리메타크릴산 및 이의 에스테르, 폴리아크릴 메타크릴산 코폴리머, 메타크릴산 코폴리머(예, Eudragit L 및 Eudragit S); 스티렌-말레산 디부틸 프탈레이트 코폴리머, 스티렌 및 말레산 코폴리머; 쉘락, 전분 글리콜레이트; 폴라크릴린; 비닐 아세테이트 및 크로톤산 코폴리머; 폴리(메틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 메타크릴산) 및 이들의 혼합물들로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 변형방출제형.
  16. 제7항에 있어서, 상기 수용성 및 불용성 물질은 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오 스 아세테이트, 셀룰로오스 니트레이트, 셀룰로오스 유도제로써 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 및 히드록시에틸 셀룰로오스로 구성되는 그룹으로부터 선택된 유도제, 폴록사머, 폴리에틸렌 스테아레이트, 폴리-s-카프로락톤, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈-폴리비닐아세테이트 코폴리머, 폴리메타크릴릭 폴리머 및 폴리비닐 알코올, 폴리에틸렌 옥사이드 및 이들의 혼합물들로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 변형방출제형.
  17. 제6항에 있어서, 상기 지연형 방출물질은 매트릭스 형태이며, 물혼화성 폴리머, 불용성 폴리머, 아크릴산 및 메타크릴산 기반의 폴리머 및 코폴리머, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 및 에틸 셀룰로오스, 오일 및 지성 물질, 검, 치환 또는 치환되지 않은 하이드로카본, 지방산, 지방 알코올, 지방산의 글리세릴 에스테르, 미네랄, 식물성 오일 및 왁스로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 변형방출제형.
  18. 제6항에 있어서, 상기 첨가제들은 필러, 희석제, 결합제, 윤활제 및 용매로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 변형방출제형.
  19. 제6항에 있어서, 고체의 경구용 단위제형은 적어도 하나의 즉각적인 방출복용단위 및 적어도 하나의 지연된 방출복용단위를 과립, 펠릿, 비드 또는 미니정제 의 형태로 구비하는 것을 특징으로 하는 변형방출제형.
  20. 제19항에 있어서, 상기 고체의 경구용 단위제형은 정제, 캡슐 또는 봉지형태인 것을 특징으로 하는 변형방출제형.
  21. 제6항의 타크로리무스의 상기 변형방출제형을 조제하기 위한 방법에 있어서:
    a. 하나 또는 그 이상의 첨가제를 선택적으로 사용하여 타크로리무스의 첫 번째 양을 형성함으로써 즉각적인 방출복용단위를 형성하는 단계;
    b. 지연형 방출물질을 사용하여 타크로리무스의 두 번째 양을 형성함으로써 지연된 방출복용단위를 형성하는 단계;
    c. 지연형 방출물질을 사용하여 타크로리무스의 세 번째 양을 선택적으로 형성함으로써 두 번째 지연된 방출복용단위를 형성하는 단계; 및
    d. 모든 상기 복용단위들을 통합시켜 1항의 제형을 형성하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  22. 제1항에 있어서, 상기 제형은 (a) 생체외 방출표 중 적어도 하나를 나타내는데, 이때 pH 변화방법에 의해 테스트될 시, 총 약물의 0-50% 가 2.0 시간이 지난 후에 방출되고; 4시간 후에는 20-60%의 약제가 방출되며 총 약물의 70% 이상이 8시간 후에 방출되고, (b) 생체내 혈장표에서는, 단일의 구강복용투여 후 피크대 최저비율이 약 6.5 내지 1.5의 범위를 가지는 것을 특징으로 하는 변형방출제형.
  23. 제1항에 있어서, 매일 한번 구강 투여 시, 약 0.9 내지 약 3.0, 바람직하게는 약 1.0 내지 약 2.0 으로 매일 두 번 투여된 즉각적인 방출생성물의 AUC0 -inf/AUC0-inf를 제공하는 것을 특징으로 하는 변형방출제형.
  24. 제1항에 있어서, 24 시간 내에(C24), 장기간의 방출제품 보다 적어도 약 1.3 배; 적어도 약 1.5 배; 및 적어도 약 1.8 배이며 즉각적인 방출제품의 (C24)레벨과 실질적으로 비슷한 혈장농도가 제공되는 것을 특징으로 하는 변형방출제형.
  25. 제1항에 있어서, 상기 제형은 (a) 생체외 방출표 중 적어도 하나를 나타내는데, 이때 pH 변화방법에 의해 테스트될 시 총 약물의 0-50% 가 2.0 시간이 지난 후에 방출되고; 4시간 후에는 20-60%의 약제가 방출되며 총 약물의 70% 이상이 8시간 후에 방출되고, (b) 생체내 혈장표에서는, 안정상태 변동률(Flux)이 약 40% 내지 70%의 즉각적인 방출생성물 또는 장기간의 방출생성물에 의해 감소되는 것을 특징으로 하는 변형방출제형.
  26. 제6항에 있어서, 첫 번째 복용단위의 Tmax 값은 약 0.1 내지 5 시간의 범위를 지니며 두 번째 복용단위의 Tmax 값은 약 3 내지 10 시간의 범위인 것을 특징으로 하 는 변형방출제형.
  27. 제6항에 있어서, 상기 제형의 총 중량 중, (a) 약 0.05% w/w 및 약 50.0% w/w 사이의 타크로리무스; (b) 약 1.0% w/w 및 약 40.0% w/w 사이의 친수성 계면활성제; (c) 약 0.1% w/w 및 약 30.0% w/w 사이의 친유성 첨가물; 및 (d) 약 1.0% w/w 및 약 30% w/w 의 지연형 방출물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 변형방출제형.
  28. 제6항에 있어서, 상기 제형의 총 중량 중, (a) 약 0.05% w/w 및 약 50.0% w/w 사이의 타크로리무스; (b) 약 0.01% w/w 및 약 50.0% w/w 사이의 수용성 매개물; 및 (c) 약 1.0% w/w 및 약 30% w/w 사이의 지연형 방출물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 변형방출제형.
  29. 제6항에 있어서, (a) 약 0.05% w/w 및 약50.0% w/w 사이의 타크로리무스; (b) 약 1.0% w/w 및 약 40.0% w/w 사이의 비타민 E TPGS; (c) 글리세롤 모노올레이트 또는 프로필렌 글리콜 모노라우레이트로부터 선택된 약 0.1% w/w 및 약 30.0% w/w 사이의 친유성 첨가제; (d) 선택적으로, 약 0.01% w/w 및 약 10.0% w/w 사이의 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스; (e) 메타크릴산 코폴리머 또는 아크릴레이트 폴리머로부터 선택된 약 1.0% w/w 및 약 30% w/w 사이의 지연형 방출물질; 및 (f) 약 1.0% w/w 및 약 90.0% w/w 사이의 그 밖의 다른 첨가제를 포함하는 것을 특징으로 하는 변형방출제형.
  30. 제6항에 있어서, 상기 제형의 총 중량 중, (a) 약 0.05% w/w 및 약 50.0% w/w 사이의 타크로리무스; (b) 약 0.01% 및 약 50.0% w/w 사이의 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스; (c) 나트륨 라우릴 황산염 또는 디옥틸 나트륨 술포숙시네이트로부터 선택된 약 0.01% w/w 및 약 20.0% w/w 사이의 계면활성제; (e) 메타크릴산 코폴리머 또는 아크릴레이트 폴리머로부터 선택된 약 1.0% w/w 및 약 30% w/w 사이의 지연형 방출물질; 및 (f) 약 1.0% w/w 및 약 30.0% w/w 사이의 그 밖의 다른 첨가제를 포함하는 것을 특징으로 하는 변형방출제형.
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