KR20190119046A - N-아세틸시스테인의 제제 및 이의 용도 - Google Patents

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KR20190119046A
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salt
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리차드 이. 가만스
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오톨로직 파마슈틱스, 인크.
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Abstract

본원에는 N-아세틸시스테인 또는 이의 염인 제1 화합물; 임의로, 라디칼 부가물을 형성할 수 있는 약제학적으로 허용되는 화합물인 제2 화합물; 및 적어도 제1 화합물을 캡슐화하는 코팅층을 포함하는 조성물이 개시되어 있다. 또한, 사용 및 제조 방법이 개시되어 있다.

Description

N-아세틸시스테인의 제제 및 이의 용도
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2017년 1월 19일자로 출원된 미국 가출원 번호 제62/448,362호에 대한 우선권을 주장하며, 이의 전문은 본원에 참조로 포함된다.
N-아세틸시스테인("NAC")은 라디칼 산소 종("ROS) 스캐빈저로서 그리고 세포에 의해 생성되는 주요 내인성 항산화제인 글루타티온("GSH")에 대한 기질로서 작용하는 티올-함유 아미노산 유도체이다. NAC는 동물 모델(참조: Fetoni 2009; Kopke 2000; Lorito 2008; Mortazavi 2010)에서 소음 유발 청력 상실(NHL)을 감소시키며 임상 시험(참조: Lin 2010; Lindblad 2011) (Kopke, 제출됨)에서 소음-유발 달팽이관 손상과 관련되는 것으로 나타났다.
NAC는 유망한 결과를 보여주었지만, 생체이용률이 낮고/낮거나 최종 반감기가 짧다는 문제가 있다. 따라서, 현재 NAC의 사용은 높은 투여 용법 또는 지속적 투여를 요구하였다. 그러나, 연구는 서방성 제제로부터 NAC를 방출하는 것이 NAC의 경구 이용 가능성을 감소시킴을 보여주었다.(참조: Bogstroem, L., et al., Eur J Clin Pharmacol (1986) 31: 217).
따라서, 편리한 투여 형태(dosage form)의 NAC를 제공하고 그에 따라 생체이용률 및/또는 최종 반감기를 증가시킬 수 있는 혁신적인 제제가 필요하다. 이러한 진보는 투여량을 감소시키고, 투여 주기를 감소시키고/시키거나 치료학적 효과를 증가시킬 것이다.
본원 개시내용은 N-아세틸시스테인("NAC") 또는 이의 염인 제1 화합물; 임의로, 라디칼 부가물을 형성할 수 있는 약제학적으로 허용되는 화합물인 제2 화합물; 및 적어도 제1 화합물을 캡슐화하는 코팅층을 포함하는, 변형된 방출 고체 투여 형태에 관한 것이다.
공개된 문헌(예를 들어, Borgstrom, L., et al.)에 의해 예측된 바와 같이 NAC의 전신 흡수의 감소를 관찰하는 것 보다는, 출원인은 반대 효과(즉, 보다 큰 전신 흡수)가 실제로 관찰됨을 예상치 않게 발견하였다.
따라서, 본원 개시내용의 일부 양상은 (a) N-아세틸시스테인 또는 이의 염인 제1 화합물; (b) 임의로, 라디칼 부가물을 형성할 수 있는 약제학적으로 허용되는 화합물인 제2 화합물; 및 (c) 제1 화합물을 캡슐화하는 코팅층을 포함하는 변형된 방출 투여 형태를 포함하고, 여기서, 상기 코팅층은 포유동물의 십이지장에서 가용화되고 경구 투여시 포유동물의 십이지장 전 위장관 내에서 제1 화합물의 방출을 방지하거나, 또는 상기 코팅층은 생리학적 환경에서 5.4 초과의 pH에서 가용화된다.
일부 구현예에서, 제2 화합물은 니트론 모이어티를 포함한다. 일부 구현예에서, 제2 화합물은 2,4-디설포페닐-N-3급-부틸 니트론 또는 이의 염이다. 일부 구현예에서, 제2 화합물은 이나트륨 2,4-디설포페닐-N-3급-부틸 니트론, 4-하이드록시페닐-N-3급-부틸 니트론, 페닐-N-3급-부틸 니트론, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 일부 구현예에서, 코팅층은 제1 화합물 및 제2 화합물을 캡슐화한다. 일부 구현예에서, 코팅층은 생리학적 환경에서 7.0 초과의 pH에서 가용화된다. 일부 구현예에서, N-아세틸시스테인 대 라디칼 부가물을 형성할 수 있는 약제학적으로 허용되는 화합물의 중량비는 약 1:0.08 내지 약 1:8이다. 일부 구현예에서, 몰비는 약 1:0.03 내지 약 1:35이다. 일부 구현예에서, 조성물은 정제 또는 캡슐 형태이다. 일부 구현예에서, 조성물은 코팅된 펠릿 또는 비드를 포함하는 캡슐 형태이다. 일부 구현예에서, 조성물은 경구 투여에 적합한 약제학적 조성물이다.
본원 개시내용의 추가의 양상은 N-아세틸시스테인 또는 이의 염을 포함하는 펠릿 또는 비드, 및 임의로, 라디칼 부가물을 형성할 수 있는 약제학적으로 허용되는 화합물인 제2 화합물을 포함하는 변형된 방출 약제학적 조성물을 포함하고, 여기서, 상기 펠릿 또는 비드는 N-아세틸시스테인 또는 이의 염을 포함하는 코어 및 상기 코어를 캡슐화하여 5.5 미만의 pH에서 제1 화합물의 방출을 방지하는 코팅을 포함한다.
일부 구현예에서, 제2 화합물은 펠릿 형태이며 상기 펠릿은 제2 화합물을 함유하는 코어 및 상기 코어를 캡슐화하여 5.5 미만의 pH에서 제2 화합물의 방출을 방지하는 코팅을 포함한다. 일부 구현예에서, 제2 화합물은 2,4-디설포페닐-N-3급-부틸 니트론 또는 이의 염이다. 일부 구현예에서, 제2 화합물은 약제학적으로 허용되는 염인 이나트륨 2,4-디설포페닐-N-3급-부틸 니트론이다. 일부 구현예에서, 변형된 방출 약제학적 조성물은 캡슐 형태이다. 일부 구현예에서, N-아세틸시스테인 또는 이의 염을 포함하는 펠릿에 대한 코팅 및 제2 화합물을 포함하는 펠릿에 대한 코팅은 동일 조성을 갖는다. 일부 구현예에서, N-아세틸시스테인 또는 이의 염을 포함하는 펠릿은 또한 제2 화합물을 포함한다. 일부 구현예에서, 이의 치료를 필요로 하는 인간 대상체에게 단일 투여 후, 약제학적 조성물은 대상체에서 N-아세틸시스테인 또는 이의 염의 등가 조성물을 함유하지만 코어를 캡슐화하여 5.5 미만의 pH에서 제1 화합물의 방출을 방지하는 코팅이 없는 약제학적 조성물의 투여 보다 큰, N-아세틸시스테인의 곡선하 평균 면적(0-inf) (AUC0-inf)을 생성한다. 일부 구현예에서, N-아세틸시스테인 대 라디칼 부가물을 형성할 수 있는 약제학적으로 허용되는 화합물의 중량비는 약 1:0.08 내지 약 1:8이다. 일부 구현예에서, 코팅층은 경구 투여시 포유동물의 십이지장 내에서 N-아세틸시스테인 또는 이의 염의 방출을 위해 제공된다.
본원 개시내용의 추가의 양상은 장용-코팅된 N-아세틸시스테인 또는 이의 염 및 라디칼 부가물을 형성할 수 있는 약제학적으로 허용되는 화합물인 하나 이상의 화합물을 투여함을 포함하여, 이를 필요로 하는 대상체에서 급성 청각 외상, 감각 신경 청력 상실, 이명, 어지럼증, 메니에르 질환, 아미노글리코사이드, 카보플라틴, 또는 시스플라틴 유발 청력 상실, 내림프수종, 뇌졸중, 또는 신장 또는 간 손상을 치료하는 방법을 포함한다.
일부 구현예에서, 라디칼 부가물을 형성할 수 있는 약제학적으로 허용되는 화합물은 2,4-디설포페닐-N-3급-부틸 니트론 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 일부 구현예에서, 장용 코팅된 N-아세틸시스테인 또는 이의 염 및 라디칼 부가물을 형성할 수 있는 약제학적으로 허용되는 화합물은 동시 투여된다. 일부 구현예에서, 장용-코팅된 N-아세틸시스테인 또는 이의 염 및 라디칼 부가물을 형성할 수 있는 약제학적으로 허용되는 화합물은 각각 경구로 투여된다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 급성 청각 외상을 치료하는 방법이다. 일부 구현예에서, 장용-코팅된 N-아세틸시스테인 또는 이의 염 및 라디칼 부가물을 형성할 수 있는 약제학적으로 허용되는 화합물은 급성 청각 외상 후 약 0.5 내지 약 48시간 내에 투여된다. 일부 구현예에서, N-아세틸시스테인 또는 이의 염은 N-아세틸시스테인 모이어티의 중량을 기준으로 약 300 mg 내지 약 2400 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, N-아세틸시스테인 또는 이의 염은 본원의 다른 곳에서 개시된 바와 같은 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 라디칼 부가물을 형성할 수 있는 약제학적으로 허용되는 화합물의 양은 라디칼 부가물 모이어티를 형성할 수 있는 약제학적으로 허용되는 화합물의 중량을 기준으로 약 250 mg 내지 약 3000 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 라디칼 부가물을 형성할 수 있는 약제학적으로 허용되는 화합물의 양은 본원의 다른 곳에 개시된 바와 같은 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 이를 필요로 하는 대상체는 포유동물이다. 일부 구현예에서, 상기 포유동물은 인간이다.
본원 개시내용의 추가의 양상은 (a) 조성물의 코어 내 N-아세틸시스테인 또는 이의 염 및 (b) 코어를 캡슐화하여 포유동물의 십이지장 내에서 N-아세틸시스테인 또는 이의 염의 방출을 위해 제공되는 위-내성 코팅층을 포함하는 조성물을 경구로 투여함을 포함하는, 포유동물에서 N-아세틸시스테인의 전신 노출을 증가시키는 방법을 포함하고, 여기서, 포유동물로의 단일 투여 후 N-아세틸시스테인의 전신 노출은 위-내성 코팅층이 없는 등가의 N-아세틸시스테인 조성물의 전신 노출보다 크다.
일부 구현예에서, N-아세틸시스테인 또는 이의 염 및 코팅층을 함하는 조성물은 펠릿 또는 비드 형태이다. 일부 구현예에서, 코팅층은 생리학적 환경에서 6.8 초과의 pH에서 가용화되기 시작한다. 일부 구현예에서, 전신 노출은 N-아세틸시스테인의 곡선하 평균 면적(0-inf) (AUC0-inf)에 의해 정량화된다. 일부 구현예에서, N-아세틸시스테인 또는 이의 염은 N-아세틸시스테인 모이어티의 중량을 기준으로 약 300 mg 내지 약 2400 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 펠릿은 약 0.5 mm 내지 약 2.8 mm의 평균 직경을 갖는다. 일부 구현예에서, 위-내성 코팅층은 Pharmacoat 606, USP 하이드로멜로스 또는 EUDRAGIT L 30 D-55를 포함한다. 일부 구현예에서, N-아세틸시스테인 또는 이의 염은 또 다른 활성제와 동시 투여된다. 일부 구현예에서, 포유동물은 인간이다.
이들 및 다른 특성은 이의 구성 및 작동 방식과 함께, 첨부된 도면과 함께 취해지는 경우 하기의 발명의 상세한 설명으로부터 자명할 것이다.
도 1은 본원 개시내용의 구현예에 대해 평균 2,4-DSPBN 혈장 농도 대 시간 곡선을 보여준다.
도 2는 본원 개시내용의 구현예에 대해 평균 NAC 혈장 농도 대 시간 곡선을 보여준다.
도 3은 본원 개시내용의 구현예에 대해 NAC 비코팅된 캡슐 용해 프로파일을 보여준다.
도 4는 본원 개시내용의 구현예에 대해 NAC 장용 코팅된 캡슐 용해 프로파일을 보여준다.
본원 개시내용은 N-아세틸시스테인("NAC") 또는 이의 염인 제1 화합물; 임의로, 라디칼 부가물을 형성할 수 있는 약제학적으로 허용되는 화합물인 제2 화합물; 및 적어도 제1 화합물을 캡슐화하는 코팅층을 포함하는, 변형된 방출 고체 투여 형태에 관한 것이다.
본원 개시내용의 변형된 방출 투여 형태는 다수의 목적 중 어느 하나를 성취할 수 있다. 첫째로, 본원 개시내용의 변형된 방출 투여 형태는, 이의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여되는 경우, 예를 들어, AUC 값에 의해 결정된 바와 같이 NAC의 유사 즉시 방출 투여 형태와 비교하여 유의적으로 증가되는 NAC 또는 이의 염 또는 대사물의 전신 노출을 제공한다. 둘째로, 본원 개시내용의 투여 형태는 NAC 또는 이의 염 또는 대사물의 증가된 전신 노출을 제공하기 때문에, 이들 고체 투여 형태를 사용하여 이에 제한되지 않지만 급성 청각 외상, 감각 신경 청력 상실, 이명, 어지럼증, 또는 내림프수종, 메니에르 질환, 오토톡신 유발 청력 상실, 예를 들어, 아미노글리코시드, 오토톡신-유발 손상, 아세트아미노펜(틸레놀) 중독, 폐 일부 또는 전부의 붕괴(무기폐), 흉통(협심증), 양극성 장애, 통풍 종창(기관지염), 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 섬유성 폐포염, 진단학적 폐 시험 또는 뇌졸중과 같은 다양한 상이한 병태 또는 질환을 치료할 수 있다.
제1 화합물: NAC 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염
본원 개시내용의 변형된 방출 투여 형태에서 제1 화합물은 NAC 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 일부 구현예에서, NAC는 이성체적으로 순수하거나 농축된(예를 들어, 95, 96, 97, 98, 99, 99.5, 99.9 등) 형태의 N-아세틸-L-시스테인이다. 일부 구현예에서, NAC는 N-아세틸시스테인의 라세미 혼합물이다.
일부 구현예에서, 변형된 방출 투여 형태는 복수의 펠릿의 NAC 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 펠릿은, 예를 들어, 0.5 mm의 표적 크기 내지 2.5 mm + 10%의 표적 크기일 수 있으며 어떠한 펠릿도 2.8 mm를 초과하지 않는다.
NAC 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약제학적으로 허용되는 양, 또는 이의 일부, 예를 들어, 변형된 방출 투여 형태가 2개의 캡슐 또는 정제(예를 들어, 압축된 정제)로 투여되도록 의도되는 경우 약제학적으로 허용되는 양의 50%로 변형된 방출 투여 형태로 존재할 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, NAC 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 300 mg 내지 약 2400 mg의 양으로 변형된 방출 투여 형태로 함유된다. 예를 들어, 일부 구현예는 약 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200, 2300, 또는 2400 mg 및 이들 사이의 값 또는 범위의 NAC를 포함한다. 일부 구현예에서, 이 중량의 NAC 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 N-아세틸시스테인 모이어티의 중량을 기준으로 하므로 약제학적으로 허용되는 염의 반대-이온은 NAC의 몰량에 영향을 미치지 않는다.
제2 화합물: 라디칼 부가물을 형성할 수 있는 약제학적으로 허용되는 화합물
본원 개시내용의 변형된 방출 투여 형태에서 제2 화합물은 라디칼 부가물을 형성할 수 있는 약제학적으로 허용되는 화합물이다. 제2 화합물은 선택적이며 일부 구현예에서는 존재하지 않는다.
일부 구현예에서, 화합물은 니트론 모이어티를 포함한다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 라디칼 부가물을 형성할 수 있는 화합물은 알파-페닐-N-3급-부틸 니트론, 2-설포페닐-N-3급-부틸 니트론, 2,4-디설포페닐-N-3급-부틸 니트론, 및 이의 약제학적 허용되는 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 니트론 화합물은 페닐 부틸 니트론(PBN) 및 이의 유도체로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 니트론 화합물은 PBN이다. 일부 구현예에서, 니트론 화합물은 4-하이드록시-α-페닐 부틸 니트론(4-OHPBN)이다. 일부 구현예에서, 니트론 화합물은 2-설포닐-α-페닐 3급 부틸 니트론(S-PBN)이다.
바람직한 구현예에서, 제2 화합물은 2,4-디설포페닐-N-3급-부틸 니트론, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 예를 들어, 이나트륨 2,4-디설포페닐-N-3급-부틸 니트론, 이칼륨 2,4-디설포페닐-N-3급-부틸 니트론 등이다.
2,4-디설포닐 α-페닐 3급 부틸 니트론은 또한 2,4-디설포닐 PBN, 2,4-DSPBN, NXY-059 또는 HPN-07로서 지칭된다. 2,4-DSPBN의 이나트륨 염은 하기의 구조를 갖는다:
Figure pct00001
2,4-DSPBN의 산 형태는 하기의 구조를 갖는다:
Figure pct00002
산 형태는 고체일 수 있거나 낮은 pH 용액에서 발견될 수 있다. 화합물의 이온화된 염 형태는 보다 높은 pH에서 존재하고 하기의 구조 중 하나로 나타낼 수 있다:
Figure pct00003
또는
Figure pct00004
염 형태에서, X는 약제학적으로 허용되는 양이온이다. 가장 통상적으로, 이 양이온은 나트륨, 칼륨 또는 암모늄과 같은 1가 물질이지만, 이것은 또한 다가 단독이거나, 또는 약제학적으로 허용되는 1가 음이온과 조합된 양이온, 예를 들어, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 하이드록실, 니트레이트, 설포네이트, 아세테이트, 타르트레이트, 옥살레이트, 숙시네이트, 파모에이트 등의 음이온과의 칼슘; 상기 음이온과의 마그네슘; 상기 음이온과의 아연 등일 수 있다. 이들 물질 중에서, 유리산 및 단순 나트륨, 칼륨 또는 암모늄 염은 칼슘과의 염이 가장 바람직하고 마그네슘 염이 또한 바람직하지만 어느정도는 덜 하다. 2,4-DSPBN은 미국 특허 제5,488,145호에 상세히 기재되어 있고 상기 문헌은 본원에 참조로 포함된다. 2,4-DSPBN의 염은 또한 본원에 기재된 바와 같은 2.4-DSPBN의 사용과 유사한 방식으로 BBB 또는 BCB 또는 BCSFB에 걸쳐 치료학적 또는 진단학적 제제의 운반을 촉진시키기 위해 사용될 수 있다.
2,4-DSPBN 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약제학적으로 허용되는 양, 또는 이의 일부, 예를 들어, 변형된 방출 투여 형태가 2개의 캡슐로 투여되도록 의도되는 경우 약제학적으로 허용되는 양의 50%로 변형된 방출 투여 형태로 존재할 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 2,4-DSPBN 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 250 mg 내지 약 3000 mg의 양으로 변형된 방출 투여 형태로 함유된다. 예를 들어, 일부 구현예는 약 250, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400, 2500, 2600, 2700, 2800, 2900 또는 3000 mg 및 이들 사이의 값 또는 범위의 2,4-DSPBN 또는 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 일부 구현예에서, 이 중량의 2,4-DSPBN 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 2,4-DSPBN 모이어티의 중량을 기준으로 하므로 약제학적으로 허용되는 염의 반대-이온은 2,4-DSPBN의 몰량에 영향을 미치지 않는다.
코팅층
본원 개시내용의 변형된 방출 투여 형태의 코팅층은 제1 및/또는 제2 화합물의 지연되거나 변형된 전달을 제공한다.
일부 구현예에서, 코팅층은 경구 투여시 포유동물의 십이지장 전 제1 화합물의 방출을 방지한다. 다른 구현예에서, 코팅층은 생리학적 환경에서 5.4 또는 5.5 초과의 pH에서 가용화된다. 일부 구현예에서, 코팅층은 생리학적 환경에서 약 5.0, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 7.0, 7.1 또는 7.2 초과 및 이들 사이의 값 또는 범위의 pH에서 가용화된다. 다른 구현예에서, 코팅층은 생리학적 환경에서 5.5 미만의 pH에서 제1 화합물의 방출을 방지한다. 일부 구현예에서, 코팅층은 생리학적 환경에서 약 5.0, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 7.0, 7.1 또는 7.2 미만 및 이들 사이의 값 또는 범위의 pH에서 제1 화합물의 방출을 방지한다. 생리학적 환경은 예를 들어, 장용 코팅된 정제에 대한 미국 약전(USP) 붕해 시험의 요건에 따라서 복제될 수 있다.
상기 제제에 요구되는 코팅 물질의 양은 특정 코팅 물질의 용해 성질 및 관심 대상의 계획된 투여 형태에 의존할 것이다. 일반적으로, 코팅 물질의 양은 25%(건조 중량 증가) 이하일 것이다. 코팅은 용매 기반 용액 또는 수성 분산액으로부터 적용될 수 있다. 적합한 용매는 예를 들어, 이소프로판올 및 에탄올, 및 아세톤 또는 이들의 혼합물과 같은 상이한 알콜이다. 용매 기반 용액은 또한 물을 일반적으로 최대 1 당량으로 함유할 수 있고 수성 분산액은 수혼화성 유기 용매를 함유할 수 있다. 코팅은 착색제와 같은 첨가제, 알킬프탈레이트(예를 들어, 디부틸프탈레이트), 폴리에틸렌 글리콜, 트리아세틴, 시트르산 에스테르 및 프로필렌 글리콜과 같은 가소제, 보조 물질, 예를 들어, 탈크 등을 함유할 수 있다.
일부 구현예에서, 코팅 물질은 지연 방출 장용 중합체를 포함한다. 지연 방출 장용 중합체의 적합한 예는 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 카복시메틸에틸셀룰로스, 공중합된 메타크릴산/메타크릴산 메틸 에스테르, 예를 들어, 상표명 EUDRAGIT® L12.5, L100, EUDRAGIT® S12.5, S100으로 공지된 물질, 또는 장용 코팅을 얻기 위해 사용되는 유사 화합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 공중합된 메타크릴산/메타크릴산 메틸 에스테르는 일반적으로 3개의 하위부류 화합물을 포함한다: 메타크릴산 공중합체 유형 A, 메타크릴산 공중합체 유형 B, 및 메타크릴산 공중합체 유형 C를 포함한다. 다양한 유형의 공중합체는 다양한 비율의 메타크릴산 대 메타크릴산 메틸 에스테르를 갖는 화합물을 나타낸다. 따라서, 메타크릴산 공중합체 유형 A는 대략 1:1의 메타크릴산 대 메타크릴산 메틸 에스테르 비율을 갖고, 유형 B는 대략 1:2의 비율을 갖고, 유형 C는 유형 A와 유사한 비율을 갖지만 계면활성제와 같은 추가의 성분이 혼입될 수 있다. 수성 콜로이드성 중합체 분산액 또는 재-분산액이 또한 적용될 수 있고, 이는 예를 들어, 상표명 EUDRAGIT® L 30D-55, EUDRAGIT® L100-55, EUDRAGIT® S100, EUDRAGIT® 제제 4110D (Rohm Pharma); EUDAGRITO FS 30D; AQUATERIC®, AQUACOAT® CPD 30 (FMC); KOLLICOAT MAE® 30D 및 30DP (BASF); 및 EASTACRYL® 30D (Eastman Chemical) 하에 시판되는 중합체를 포함한다. 하나의 양상에서, 지연 방출 장용 중합체는 메타크릴산 공중합체 유형 A를 포함한다. 여전히 또 다른 양상에서, 지연 방출 장용 중합체는 메타크릴산 공중합체 유형 A와 메타크릴산 공중합체 유형 B의 혼합물을 포함한다.
당업자는 추가의 성분들이 본원 개시내용의 범위로부터 벗어나지 않고 지연 방출 중합체에 첨가될 수 있음을 인지할 것이다. 예를 들어, 가소제는 지연 방출 장용 중합체에 첨가하여 지연 방출 중합체 층의 물리적 특성을 개선시킬 수 있다. 가소제의 비제한적인 예는 트리에틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트, 아세틸 트리부틸 시트레이트, 트리헥실 시트레이트, 아세틸 트리헥실 시트레이트, 트리옥틸 시트레이트, 아세틸 트리옥틸 시트레이트, 부티릴 트리헥실 시트레이트, 아세틸 부티릴 트리헥실 시트레이트, 트리메틸 시트레이트, 아세틸화된 모노글리세라이드, 및 알킬 설폰산 페닐 에스테르를 포함한다. 여전히 또 다른 양상에서, 가소제는 트리에틸 시트레이트를 포함한다.
추가로, 본원 개시내용에 사용된 장용 중합체는 pH 민감성이 아닌 다른 공지된 코팅 생성물과 혼합함으로써 변형될 수 있다. 상기 코팅 생성물의 예는 현재 상표명 EUDRAGIT® 및 EUDRAGIT® RL 하에 시판되는, 작은 부분의 트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드와의 중성 메타크릴산 에스테르; 상표명 EUDRAGIT® NE30D 및 EUDRAGIT® NE30 하에 시판되는 임의의 작용성 그룹이 없는 중성 에스테르 분산액; 및 기타 pH에 무관한 코팅 생성물을 포함한다.
또한, 추가의 변형층이 장용 코팅층의 상부에 첨가될 수 있다는 것은 본원 개시내용의 범위 내에 있다. 이 변형층은 장용 코팅층을 통한 수분 침투율을 감소시켜 약물 방출의 지연 시간을 증가시키기 위해 장용 코팅 후 연속적으로 코팅될 수 있는 수분 침투 장벽 층(반투과성 중합체)을 포함할 수 있다. 당업자에게 통상적으로 공지된 제어-방출 코팅은 이 목적을 위해 물 또는 적합한 유기 용매 중에서 중합체 용액을 사용하는 팬 코팅 또는 유체층(fluid bed) 코팅과 같은 통상적인 코팅 기술에 의해, 또는 수성 중합체 분산액을 사용함으로써 사용될 수 있다. 예를 들어, 제어 방출 중합체의 하기의 비제한적인 목록이 본 발명에 사용될 수 있다: 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로스 아세테이트 프로피오네이트, 에틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 프로피오네이트(저, 중 또는 고분자량), 셀룰로스 아세테이트 프로피오네이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 트리아세테이트, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리(에틸 메타크릴레이트), 폴리(부틸 메타크릴레이트), 폴리(이소부틸 메타크릴레이트), 폴리(헥실 메타크릴레이트), 폴리(이소데실 메타크릴레이트), 폴리(라우릴 메타크릴레이트), 폴리(페닐 메타크릴레이트), 폴리(메틸 아크릴레이트), 폴리(이소프로필 아크릴레이트), 폴리(이소부틸 아크릴레이트), 폴리(옥타데실 아크릴레이트), 폴리(에틸렌), 폴리(에틸렌) 저밀도, 폴리(에틸렌) 고밀도, 폴리(프로필렌), 폴리(에틸렌 옥사이드), 폴리(에틸렌 테레프탈레이트), 폴리(비닐 이소부틸 에테르), 폴리(비닐 아세테이트), 폴리(비닐 클로라이드), 폴리우레탄, 에틸셀룰로스 수성 분산액, 예를 들어, AQUACOAT® 및 SURELEASE®, 폴리(부틸 메타크릴레이트, (2-디메틸아미노에틸) 메타크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트), 폴리(메타크릴산, 메틸 메타크릴레이트), 폴리(메타크릴산, 에틸아크릴레이트), 폴리(메틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 메타크릴산), 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸메타크릴레이트, 트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드), 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트), 폴리(메타크릴산, 에틸아크릴레이트), 유형 A 메타크릴산 공중합체, 유형 B 메타크릴산 공중합체, 유형 C 메타크릴산 공중합체, 메타크릴산 공중합체 분산액, 수성 아크릴산 중합체 분산액, (EUDRAGIT® 화합물), OPADRY®, 지방산 및 이들의 에스테르, 왁스, 제인 및 수성 중합체 분산액, 예를 들어, EUDRAGIT® RS 및 RL 30D, EUDRAGIT® NE 30D, 셀룰로스 아세테이트 라텍스. 상기 중합체와 친수성 중합체의 조합, 예를 들어, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스(KLUCEL®, Hercules Corp.), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(METHOCEL®, Dow Chemical Corp.), 및 폴리비닐피롤리돈이 또한 혼입될 수 있다. 하나의 양상에서, 제어 방출 중합체는 에틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 및 이들의 조합을 포함한다. 또 다른 양상에서, 제어 방출 중합체는 약 0.1 내지 약 10, 약 0.2 내지 약 5, 약 0.5 내지 약 3, 및 약 1 내지 약 2 범위의 하이드록시프로필 메틸셀룰로스에 대한 에틸셀룰로스의 비율로 에틸셀룰로스 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스의 조합을 포함한다. 여전히 또 다른 양상에서, 제어 방출 중합체는 약 0.1 내지 약 10, 약 0.1 내지 약 5, 약 0.5 내지 약 4, 및 약 1.5 내지 약 3 범위의 하이드록시프로필 메틸셀룰로스에 대한 에틸셀룰로스 수성 현탁액의 비율로 에틸셀룰로스 수성 분산액 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스의 조합을 포함한다.
상기 제제에 대한 코팅은 상기 정의된 바와 같은 통상적인 코팅 기술에 의해, 예를 들어, 분무, 유동화층, 침지 튜브 및 침지층 기술을 사용함으로써 성취될 수 있다.
일부 구현예에서, 상기 코팅층은 경구 투여시 포유동물(예를 들어, 성인 인간)의 십이지장 내에서 제1 및/또는 제2 화합물을 방출하도록 제형화된다.
변형된 방출 투여 형태 조성물
본원 개시내용의 변형된 방출 투여 형태는 제1 화합물 및 임의로 제2 화합물을 포함한다. 제1 및 제2 화합물 둘 다가 존재하는 경우, N-아세틸시스테인 대 라디칼 부가물의 중량비는 약 1:0.08 내지 약 1:8이다. 예를 들어, 중량비는 약 1 내지 약 0.08, 0.09, 0.1, 0.15, 0.2, 0.25, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8, 및 이들 사이의 값 또는 범위일 수 있다.
본원 개시내용의 변형된 방출 투여 형태는 고체 경구 약물 형태일 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 변형된 방출 투여 형태는 정제 또는 캡슐로부터 선택된다. 제1 화합물 및 임의로 제2 화합물은 예를 들어, 캡슐 내 펠릿 또는 비드 형태일 수 있다.
제1 또는 제2 화합물이 비드 형태인 구현예에서, 제1 또는 제2 화합물은 적합한 중합체 결합제에 의해 당 구형체 또는 미세결정성 셀룰로스 구형체와 같은 불활성 코어 상에 적층되어 있다. 중합체 결합제는 불활성 코어 물질 주위에 실코트(sealcoat)를 생성하여 불활성 코어의 파단성을 개선시키는 작용을 한다. 중합체 결합제는 이전에 기재된 임의의 즉시 방출 중합체를 포함할 수 있다. 하나의 양상에서, 중합체 결합제는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함한다. 이어서, 비드는 본원에 기재된 코팅층을 포함하는 하나 이상의 층에 의해 코팅될 수 있다.
당업자는 본원 개시내용의 다양한 변형된 방출 비드가 당업계에 공지된 임의의 수단에 의해 제조될 수 있음을 인지할 것이다. 비드를 제조하는 비제한적인 방법의 예는 유체층 가공, 원심분리 과립화, 압출-구형화(spheronization), 고전단 과립화, 용융 압출, 및 용액 또는 현탁액 적층화를 포함한다. 유동층 공정에서, 즉시 방출 중합체를 물에 용해시키고 미분화된 약물을 즉시 방출 중합체 용액 중에 현탁시킨다. 이어서, 이 현탁액을 당 구형체 또는 미세결정성 셀룰로스 구형체와 같은 불활성 구형 지지체 층 상으로 분무시킨다. 대안적으로, 비-미분화된 약물은 즉시 방출 중합체 용액 중에 현탁시킬 수 있고 현탁액은 밀(mill)에 통과시킬 수 있다. 원심분리 과립화 공정에서, 불활성 비드를 과립화기 바닥에 있는 회전 디스크 상의 과립화기에 위치시킨다. 미분화된 약물을 과립화기에 도입하고 즉시 방출 중합체의 용액을 동시에 분무한다. 압출 및 구형화는 약물을 건조 부형제와 혼합하고 결합제 용액의 첨가에 의해 습윤 덩어리가 되고 압출되어 스파게티형 스트랜드를 형성하는, 즉시 방출 비드에 대한 또 다른 제조 방법이다. 이어서, 압출물을 쵸핑(chopped)하고 구형화기를 사용하여 조밀한 구형 비드로 전환시킨다. 비드를 제조하는 또 다른 방법은 고전단 과립화를 포함한다. 고전단 과립화는 활성 성분 및 다른 성분들을 건조 혼합시킴을 포함한다. 이어서, 혼합물은 고전단-과립화기/혼합기에 결합제 용액을 첨가함으로써 습윤화된다. 혼합 및 밀링의 조합 작용에 의해 습윤화시킨 후 과립을 혼련시킨다. 수득한 과립 또는 펠릿은 후속적으로 건조시키고 체질한다. 추가의 방법은 용융-압출 또는 용융-과립화를 포함한다. 이 공정은 일반적으로 정상적으로 고체 소수성 결합제 물질, 예를 들어, 왁스 또는 유사 물질을 용융시키고, 여기에 분말 약물을 혼입시킴을 포함한다. 제어 또는 연장 방출 투여 형태를 수득하기 위해, 추가의 소수성 방출 물질, 예를 들어, 에틸셀룰로스 또는 수불용성 아크릴산 중합체를 용융된 왁스 소수성 결합제 물질에 혼입시킬 수 있다. 추가로, 용액 또는 현탁액 적층화는 활성 성분 용액 또는 분산액을 결합제의 존재 또는 부재하에 유동화층 처리기 또는 다른 적합한 장비에서 특정 입자 크기를 갖는 출발 씨드(seed) 상에 분무하는 공정을 포함한다. 따라서, 약물을 출발 씨드의 표면 상에 코팅한다. 약물-부하된 펠릿은 추가의 적용을 위해 건조시킨다.
일부 구현예에서, 변형된 방출 투여 형태는 복수의 펠릿의 2,4-DSPBN 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 펠릿은 예를 들어, 0.5 mm 내지 2.5 mm +/- 10%의 표적 크기일 수 있고 2.8 mm를 초과하지 않는다.
NAC 의약품에 대한 제조 공정은 300 mg NAC를 함유하는 목적하는 중량으로 캡슐을 충전시키는 것이다. 어떠한 추가의 부형제 또는 충전제도 첨가되지 않는다. 비교를 위해 제조된 2개의 NAC 제조된 투여 형태가 있다: 300 mg NAC 캡슐, 및 300 mg 장용 NAC 캡슐. 장용 캡슐의 경우에, 캡슐이 충전되면 이들을 밴딩(banded)하고 이어서 장용 코팅한다. 밴딩 용액 조성물은 표 1에 제공되고 장용 코팅 용액 조성물은 표 2에 제공된다.
밴딩 용액 조성물
성분 % w/w
Pharmacoat 606, USP 하이프로멜로스 16.0%
FD&C 블루 1 염료(용액) 0.5%
DI 물 28.5%
탈수된 알콜, 200 Proof, USP 55.0%
총계 100%
장용 코팅 용액 조성물
성분 % w/w
EUDRAGIT L 30 D-55 57.87%
트리에틸 시트레이트 POC/NF 0.90%
PlasACRYL 120 8.65%
정제수, USP 32.58%
총계 100%
일부 구현예에서, 변형된 방출 투여 형태는 캡슐내 NAC 및 임의로 하나 이상의 부형제를 포함한다. 캡슐 심(seam)은 밴드에 의해 코팅될 수 있다. 캡슐은 장용 코팅할 수 있다. 밴드 및 코팅 용액에 대한 예시적 조성물은 다음과 같다(휘발성 성분(예를 들어, 물, 알콜)은 적용 후 증발시키고 최종 코팅 조성물 중에서 발견되지 않을 수 있다):
Figure pct00005
Figure pct00006
약동학적 파라미터
본원 개시내용의 변형된 방출 투여 형태는, 예를 들어, AUC 값에 의해 결정된 바와 같이 NAC의 유사 즉시 방출 투여 형태와 비교하여 유의적으로 증가된 NAC 또는 이의 염 또는 대사물의 전신 노출을 제공한다.
일부 구현예에서, NAC의 양을 함유하는 즉시 방출 캡슐의 상대적 AUC 값에 의해 측정된 NAC의 상대적 생체이용률은 동일한 양의 NAC를 함유하는 본원에서 구현된 코팅된 캡슐의 대략 40, 45, 50, 55, 60, 또는 65%이다.
일부 구현예에서, 2,4-DSPBN의 양을 함유하는 즉시 방출 캡슐의 상대적 AUC 값에 의해 측정된 2,4-DSPBN의 상대적 생체이용률은 동일한 양의 2,4-DSPBN을 함유하는 본원에서 구현된 코팅된 캡슐의 대략 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35 또는 40%이다.
따라서, 일부 구현예는 본 구현예의 변형된 방출 투여 형태를 대상체에게 투여함을 포함하여, 이를 필요로 하는 대상체에서 제1 화합물 및/또는 제2 화합물의 상대적 생체이용률을 증가시키는 방법을 포함한다. 다른 구현예는 본 구현예의 변형된 방출 투여 형태를 대상체에게 투여함을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 2,4-DSPBN의 반감기를 증가시키는 방법을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 투여는 1일 1회, 1일 2회(b.i.d) 또는 1일 3회(t.i.d)이다.
사용 방법
본원 개시내용의 변형된 방출 투여 형태는 예를 들어, 본원 구현예의 변형된 방출 투여 형태를 대상체에게 투여함을 포함하여, 급성 청각 외상, 감각 신경 청력 상실, 이명, 어지럼증, 또는 내림프수종, 메니에르 질환, 오토톡신 유발 청력 상실, 예를 들어, 아미노글리코시드, 카보플라틴 유발 청력 상실, 오토톡신-유발 손상, 아세트아미노펜(틸레놀) 중독, 폐 일부 또는 전부의 붕괴(무기폐), 흉통(협심증), 양극성 장애, 통풍 종창(기관지염), 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 섬유성 폐포염, 진단학적 폐 시험, 카보플라틴 또는 시스플라틴 유발 청력 또는 뇌졸중을 이를 필요로 하는 대상체에서 치료하는 방법에 사용될 수 있다. 치료는 미국 공개 번호 제20120172435호에 기재된 것들과 동일하거나 유사한 방식으로 수행될 수 있다.
일부 구현예에서, 본원 개시내용의 변형된 방출 투여 형태는 중추 신경계(CNS) 질환을 앓는 인간 환자에게 투여된다. CNS 질환의 예는 선천성 장애, 외상성 뇌 손상(예를 들어, 폐쇄 두부 외상, 관통성 두부 외상, 폭발 유발 두부 외상, 뇌진탕), 염증성 질환, 감염성 질환(예를 들어, 뇌수막염, 뇌염(cerebritis)/뇌염(encephalitis), 뇌 농양), 신생물 질환(예를 들어, CNS 악성종양), 신경퇴행성 질환(예를 들어, 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 다발성 경화증(MS), 근위축성 측삭경화증(ALS), 뇌졸중 관련 신경퇴행), 혈관 질환(예를 들어, 허혈 뇌졸중, 출혈성 뇌졸중), 발작 장애(예를 들어, 뇌전증), 및 신경정신병적 질환(예를 들어, 우울증, 양극성 장애, 조현병), 편두통, 및 주의력 결핍/과잉행동 장애(ADHD)를 포함한다. 다른 구현예에서, 본원 개시내용의 변형된 방출 투여 형태는 신독성 제제에 노출되거나 신독성 약물, 예를 들어, 시스플라틴으로 치료한 후 신장 질환을 앓거나, 또는 간독성 제제에 노출되거나 간독성 약물, 예를 들어, 아세트아미노펜으로 치료한 간 질환을 앓는 인간 환자에게 투여된다.
정의
본원에서 사용된 바와 같은, 단수형 용어 "a", "an" 및 "the"는, 문맥상 명백하게 달리 나타내지 않는 한, 복수형의 언급된 것들을 포함한다. 따라서, 예를 들어, 화합물에 대한 언급은 문맥상 명백하게 달리 나타내지 않는 한, 다수의 화합물을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "실질적으로", "실질적인" 및 "약"은 작은 변화를 기재하고 설명하기 위해 사용된다. 사건 또는 상황과 관련하여 사용되는 경우, 상기 용어들은 사건 또는 상황이 근사치에 근접하여 일어나는 것뿐만 아니라 사건 또는 상황이 정확하게 일어나는 경우를 언급한다. 예를 들어, 상기 용어들은 ±5% 이하, ±4% 이하, ±3% 이하, ±2% 이하, ±1% 이하, ±0.5% 이하, ±0.1% 이하, 또는 ±0.05% 이하와 같은 ±10% 이하를 언급할 수 있다.
추가로, 양, 비율 및 다른 수치는 때로는 범위 형식으로 본원에 제공된다. 상기 범위 형식은 편의 및 간결성을 위해 사용되는 것으로 이해되어야만 하고, 융통성 있게 범위의 한계로서 명백하게 특정된 수치를 포함할 뿐만 아니라 각 수치 및 하위-범위가 명시적으로 특정된 것과 같이 그 범위 내에 포함되는 모든 개별 수치 또는 하위-범위를 포함하는 것도 유연하게 이해되어야 한다. 예를 들어, 약 1 내지 약 200의 범위의 비율은 약 1 및 약 200의 명시적으로 언급된 한계를 포함할 뿐만 아니라 약 2, 약 3, 및 약 4와 같은 개별 비율, 및 약 10 내지 약 50, 약 20 내지 약 100 등과 같은 하위-범위를 포함하는 것으로 이해되어야만 한다.
이전의 기재에서, 본 발명의 범위 및 취지로부터 벗어나지 않으면서 본원에 개시된 발명에 대해 다양한 치환 및 변형이 만들어질 수 있음이 당업자에게 쉽게 명백할 것이다. 본원에 설명을 위해 적절히 기재된 발명은, 구체적으로 본원에 개시되지 않은 임의의 요소 또는 요소들, 한계 또는 한계들이 없이 수행될 수 있다. 사용된 용어 및 표현은 기재하기 위한 용어로서 사용되며 제한하는 것이 아니고, 그러한 용어 및 표현의 사용으로 나타내고 기재된 특성들 또는 그 일부의 임의의 등가물을 배제하려는 의도는 없지만 본 발명의 범위 내에서 다양한 변형이 가능하다는 것이 인식된다. 따라서, 본 발명은 특정 구현예 및 임의의 특성에 의해 설명되었지만, 본원에 개시된 개념의 변형 및/또는 변화는 당업자에 의해 지지 받을 수 있고 그러한 변형 및 변화가 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 간주됨이 이해되어야 한다.
실시예
약제학적 조성물
2성분 캡슐에 NAC 및/또는 2,4-DSPBN을 충전하였다. 캡슐 심은 밴드로 코팅하고 전체 밴딩된 캡슐은 장용 코팅하였다. 밴드 및 장용 코팅에 사용된 조성물: 밴드 및 코팅 용액용 조성물은 다음과 같다(휘발성 성분(예를 들어, 물, 알콜)은 적용 후 증발시켰으며 최종 코팅 조성물에서 발견되지 않았다):
Figure pct00007
Figure pct00008
코호트 1에 대한 약동학적 결과
이나트륨 2,4-디설포페닐-N-3급-부틸 니트론("2,4-DSPBN") 노출은 코팅되지 않은 캡슐과 비교하여 장용-코팅된 캡슐로 투여되는 경우 보다 컸다. AUC0-∞는 대략적으로 7-배 높았고(16,700 대 2,310 h ng/mL), C최대는 거의 10배 높았다(2410 대 244 ng/mL). 장용 코팅된 캡슐의 투여 후, 피크 농도는 코팅되지 않은 캡슐에 비해 보다 이후에 관찰되었다. 중앙값 T최대는 코팅되지 않은 캡슐의 투여 후 0.7 h과 비교하여 장용 코팅된 캡슐의 투여 후 5 h이었다. 평균 2,4-DSPBN 혈장 농도 대 시간 곡선은 도 1에 나타내고 2,4-DSPBN에 대한 PK 파라미터는 표 3에 요약되어 있다.
장용 코팅되거나 코팅되지 않은 캡슐로서 2,4-DSPBN 1000 mg + NAC 1200 mg의 경구 투여 후 2,4-DSPBN에 대한 약동학적 파라미터
PK 파라미터
통계 		장용-코팅된 코팅되지 않은
1일
N = 5 		7일
N = 5 		조합된
N = 10 		1일
N = 5 		7일
N = 5 		조합된
N = 10
C최대 (ng/mL)
평균 2370 2440 2410 357 130 244
SD 1730 1060 1350 144 100 167
중앙값 1660 2450 2300 302 128 235
T최대 (h)
평균 4.8 5.2 5.0 0.7 3.8 2.3
SD 1.1 1.1 1.1 0.3 3.3 2.8
중앙값 4 6.0 5.0 0.5 4.0 0.8
AUC마지막 a (hㆍng/mL)
평균 16400 15600 16000 1630 2520 2080
SD 6350 5100 5450 741 2470 1780
중앙값 15200 17000 16900 1430 1770 1490
AUC0-∞(hrㆍng/mL)
평균 17400 16000 16700 1850 2780 2310
SD 7020 5230 5890 817 2540 1840
중앙값 16700 17400 17300 1710 2020 1800
t1/2 (hr)
평균 20.9 9.1 15.0 12.4 15.8 14.1
SD 13.4 7.52 12.0 14.1 4.96 10.2
중앙값 13.3 5.1 11.9 7.8 14.4 11.6
Vz/F (mL)
평균 1780000 841000 1310000 9690000 18500000 14100000
SD 857000 587000 852000 10600000 15100000 13200000
중앙값 2060000 836000 1100000 4590000 13100000 7810000
CL/F (mL/hr)
평균 67100 72700 69900 614000 939000 776000
SD 32900 39200 34300 217000 911000 647000
중앙값 59900 57400 57900 583000 494000 555000
MTTb (mL)
평균 12.2 8.87 10.5 8.07 16.3 12.2
SD 2.0 2.2 2.7 6.4 7.6 7.9
중앙값 11.5 8.74 10.5 6.91 14.6 9.51
약어: AUC0-∞ = 0시간에서 무한대로 혈장 농도 대 시간 곡선하 면적; AUC마지막 = 마지막 측정가능한 시점까지 혈장 농도 대 시간 곡선하 면적; C최대 = 최대 관찰된 혈장 농도; CL/F = 흡수된 용량 분율로 나눈 소거율; MTT = 평균 체류 시간; MRT=평균 잔류 시간; NAC = N-아세틸시스테인; SD = 표준 편차; t1/2 = 반감기; T최대 = 최대 혈장 농도에 도달하는 시간; Vz/F = 흡수된 용량 분율로 나눈 겉보기 분포 용적.
a AUC0-12h, AUC0-24h, AUC0-48h, 또는 AUC0-72h
b MRT경구 = MTT = AUMC/AUC
NAC 노출은 또한 장용-코팅된 캡슐에서 2,4-DSPBN과 조합하여 장용-코팅된 캡슐로서 투여되는 경우 보다 높았지만, 차이의 정도는 2,4-DSPBN에 대해 관찰된 것보다 작았다. 평균 NAC 혈장 농도 대 시간 곡선은 도 2에 나타내었다. 장용 코팅되거나 코팅되지 않은 캡슐에서 2,4-DSPBN과 조합하여 경구 투여한 후, NAC AUC0-∞는 각각 401 h μmol/L 및 235 h-μmol/L였다. 유사한 차이는 C최대에서 나타났고, 결과는 장용 코팅된 캡슐의 경우 67.8 μM이고 코팅되지 않은 캡슐의 경우 48.7 μM이었다. NAC 피크는 또한 2,4-DSPBN이 장용 코팅된 캡슐에서 투여된 경우 보다 긴 지속기간 후 관찰되었다(중앙값 T최대 4.0h 대 1.0h). NAC에 대한 PK 파라미터는 표 4에 요약되어 있다.
장용 코팅되거나 코팅되지 않은 캡슐로서 2,4-DSPBN 1000 mg + NAC 1200 mg의 경구 투여 후 NAC에 대한 약동학적 파라미터
PK　파라미터
통계 		장용-코팅된 코팅되지 않은
1일
N = 5 		7일
N = 5 		조합된
N = 10 		1일
N = 5 		7일
N = 5 		조합된
N = 10
C최대 (ng/mL)
평균 76.8 58.7 67.8 56.2 41.3 48.7
SD 33.6 32.5 32.6 46.9 8.5 32.7
중앙값 60.3 64.6 62.5 33.3 41.9 37.7
T최대 (h)
평균 4.4 5.2 4.8 1.0 1.2 1.1
SD 0.9 1.1 1 0 0.5 0.3
중앙값 4.0 6.0 4 1.0 1.0 1.0
AUC마지막 a (hㆍng/mL)
평균 437 315 376 262 173 217
SD 109 121 126 183 17.3 131
중앙값 409 338 355 189 181 183
AUC0-∞ (hrㆍng/mL)
평균 463 339 401 281 189 235
SD 113 127 131 187 18.1 134
중앙값 431 362 380 213 198 201
t1/2 (hr)
평균 24.9 27.8 26.4 32.2 32.2 32.2
SD 2.2 1.6 2.4 4.6 1.0 3.1
중앙값 25.8 26.9 26.5 34.4 32.8 32.8
Vz/F (mL)
평균 595 980 787 1760 1820 1790
SD 135 382 338 1230 220 831
중앙값 587 868 714 1750 1760 1760
CL/F (mL/hr)
평균 16.6 24.3 20.4 35.8 39.1 37.5
SD 3.6 8.9 7.6 21.5 3.9 14.7
중앙값 17.1 20.3 19.4 34.6 37.1 36.6
MTTb (mL)
평균 13 13.9 13.4 10.5 11.1 10.8
SD 1.5 1.4 1.5 1.9 0.6 1.4
중앙값 13.5 13.8 13.6 10.9 11.4 11.1
약어: AUC0 -∞ = 0시간에서 무한대로 혈장 농도 대 시간 곡선하 면적; AUC마지막 = 마지막 측정가능한 시점까지 혈장 농도 대 시간 곡선하 면적; C최대 = 최대 관찰된 혈장 농도; CL/F = 흡수된 용량 분율로 나눈 소거율; MTT = 평균 체류 시간; MRT=평균 잔류 시간; NAC = N-아세틸시스테인; SD = 표준 편차; t1/2 = 반감기; T최대 = 최대 혈장 농도에 도달하는 시간; Vz/F = 습수된 용량 분율로 나눈 겉보기 분포 용적.
a AUC0-12hr, AUC0-24h, AUC0-48h, 또는 AUC0-72h
b MRT경구 = MTT = AUMC/AUC
NAC 용해 프로파일은 하기의 과정에 따라 측정하였다: 용해는 37 +/- 0.5℃ 및 75 RPM에서 0.1M HCl 매질과 함께 USP II, 패들 장치를 사용하여 측정하였다. 샘플은 지정된 시간에 수거하였고 NAC 농도는 HPLC로 결정하였다.
표 5는 용해 결과를 보여주고 도 3은 용해 프로파일을 보여준다.
Figure pct00009
NAC 용해 프로파일은 하기의 과정에 따라 측정하였다: 용해는 37 +/- 0.5℃ 및 75 RPM에서 매질과 함께 USP II, 패들 장치를 사용하는 2개의 단계로 측정하였다. 단계 1 매질은 2시간 동안 0.1 M HCl이었다. 2시간에, 충분한 양의 0.05 M 포스페이트 완충액을 첨가하여 pH가 6.8이 되게 하였다. 샘플은 지정된 시간에 수거하였고 NAC 농도는 HPLC로 결정하였다.
표 6은 용해 결과를 보여주고 도 4는 용해 프로파일을 보여준다.
Figure pct00010

Claims (39)

  1. 변형된 방출 투여 형태(dosage form)로서,
    (a) N-아세틸시스테인 또는 이의 염인 제1 화합물;
    (b) 임의로, 라디칼 부가물을 형성할 수 있는 약제학적으로 허용되는 화합물인, 제2 화합물; 및
    (c) 상기 제1 화합물을 캡슐화하는 코팅층을 포함하고,
    여기서, 상기 코팅층은 포유동물의 십이지장에서 가용화되지만 경구 투여시 포유동물의 십이지장 전에 제1 화합물의 방출을 방지하거나,
    상기 코팅층은 생리학적 환경에서 5.4 초과의 pH에서 가용화되는, 변형된 방출 투여 형태.
  2. 제1항에 있어서, 상기 제2 화합물이 니트론 모이어티를 포함하는, 변형된 방출 투여 형태.
  3. 제2항에 있어서, 상기 제2 화합물이 2,4-디설포페닐-N-3급-부틸 니트론 또는 이의 염인, 변형된 방출 투여 형태.
  4. 제3항에 있어서, 상기 제2 화합물이 이나트륨 2,4-디설포페닐-N-3급-부틸 니트론인, 변형된 방출 투여 형태.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코팅층이 상기 제1 화합물 및 상기 제2 화합물을 캡슐화하는, 변형된 방출 투여 형태.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코팅층이 생리학적 환경에서 7.0 초과의 pH에서 가용화되는, 변형된 방출 투여 형태.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-아세틸시스테인 대 라디칼 부가물을 형성할 수 있는 상기 약제학적으로 허용되는 화합물의 중량비가 약 1:0.08 내지 약 1:8인, 변형된 방출 투여 형태.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 정제 또는 캡슐 형태인, 변형된 방출 투여 형태.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 코팅된 펠릿 또는 비드를 포함하는 캡슐 형태인, 변형된 방출 투여 형태.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 경구 투여에 적합한 약제학적 조성물인, 변형된 방출 투여 형태.
  11. 변형된 방출 약제학적 조성물로서,
    N-아세틸시스테인 또는 이의 염을 포함하는 펠릿 또는 비드, 및
    임의로, 라디칼 부가물을 형성할 수 있는 약제학적으로 허용되는 화합물인 제2 화합물을 포함하고,
    여기서, 상기 펠릿 또는 비드는 N-아세틸시스테인 또는 이의 염을 포함하는 코어, 및 상기 코어를 캡슐화하여 5.5 미만의 pH에서 상기 제1 화합물의 방출을 방지하는 코팅을 포함하는, 변형된 방출 약제학적 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 제2 화합물이 펠릿 형태이며 상기 펠릿이 상기 제2 화합물을 함유하는 코어 및 상기 코어를 캡슐화하여 5.5 미만의 pH에서 제2 화합물의 방출을 방지하는 코팅을 포함하는, 약제학적 조성물.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, 상기 제2 화합물이 2,4-디설포페닐-N-3급-부틸 니트론 또는 이의 염인, 약제학적 조성물.
  14. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 화합물이 이나트륨 2,4-디설포페닐-N-3급-부틸 니트론인, 약제학적 조성물.
  15. 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 변형된 방출 약제학적 조성물이 캡슐 형태인, 약제학적 조성물.
  16. 제12항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, N-아세틸시스테인 또는 이의 염을 포함하는 상기 펠릿에 대한 코팅과 상기 제2 화합물을 포함하는 상기 펠릿에 대한 코팅이 동일 조성을 갖는, 약제학적 조성물.
  17. 제11항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, N-아세틸시스테인 또는 이의 염을 포함하는 상기 펠릿이 또한 제2 화합물을 포함하는, 약제학적 조성물.
  18. 제11항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 이의 치료를 필요로 하는 인간 대상체에게 단일 투여 후 약제학적 조성물이, 상기 대상체에서 N-아세틸시스테인 또는 이의 염의 등가 조성물을 함유하지만 코어를 캡슐화하여 5.5 미만의 pH에서 제1 화합물의 방출을 방지하는 코팅이 없는 약제학적 조성물의 투여보다 큰, N-아세틸시스테인의 곡선하 평균 면적(0-inf) (AUC0-inf)을 생성하는, 약제학적 조성물.
  19. 제11항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-아세틸시스테인 대 라디칼 부가물을 형성할 수 있는 상기 약제학적으로 허용되는 화합물의 중량비가 약 1:0.08 내지 약 1:8인, 약제학적 조성물.
  20. 제11항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코팅층이 경구 투여시 포유동물의 십이지장 내 N-아세틸시스테인 또는 이의 염의 방출을 위해 제공되는, 약제학적 조성물.
  21. 이를 필요로 하는 대상체에서 급성 청각 외상, 감각 신경 청력 상실, 이명, 어지럼증, 메니에르 질환, 아미노글리코사이드, 카보플라틴, 또는 시스플라틴 유발 청력 상실, 내림프수종, 뇌졸중, 또는 신장 또는 간 손상을 치료하는 방법으로서,
    장용-코팅된 N-아세틸시스테인 또는 이의 염 및 라디칼 부가물을 형성할 수 있는 약제학적으로 허용되는 화합물인 하나 이상의 화합물을 투여함을 포함하는, 방법.
  22. 제21항에 있어서, 상기 라디칼 부가물을 형성할 수 있는 약제학적으로 허용되는 화합물이 2,4-디설포페닐-N-3급-부틸 니트론 또는 이의 염인, 방법.
  23. 제21항 또는 제22항에 있어서, 상기 장용-코팅된 N-아세틸시스테인 또는 이의 염 및 상기 라디칼 부가물을 형성할 수 있는 약제학적으로 허용되는 화합물이 동시 투여되는, 방법.
  24. 제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장용-코팅된 N-아세틸시스테인 또는 이의 염 및 상기 라디칼 부가물을 형성할 수 있는 약제학적으로 허용되는 화합물이 각각 경구로 투여되는, 방법.
  25. 제21항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 급성 청각 외상을 치료하는 방법인, 방법.
  26. 제25항에 있어서, 상기 장용-코팅된 N-아세틸시스테인 또는 이의 염 및 상기 라디칼 부가물을 형성할 수 있는 약제학적으로 허용되는 화합물이 급성 청각 외상 후 약 0.5 내지 약 48시간 내에 투여되는, 방법.
  27. 제21항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-아세틸시스테인 또는 이의 염이 N-아세틸시스테인 모이어티의 중량을 기준으로 약 300 mg 내지 약 2400 mg의 양으로 투여되는, 방법.
  28. 제21항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 라디칼 부가물을 형성할 수 있는 약제학적으로 허용되는 화합물의 양이 라디칼 부가물 모이어티를 형성할 수 있는 약제학적으로 허용되는 화합물의 중량을 기준으로 약 250 mg 내지 약 3000 mg의 양으로 투여되는, 방법.
  29. 제21항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 이를 필요로 하는 상기 대상체가 포유동물인, 방법.
  30. 제29항에 있어서, 상기 포유동물이 인간인, 방법.
  31. 포유동물에서 N-아세틸시스테인의 전신 노출을 증가시키는 방법으로서,
    (a) 조성물의 코어 내 N-아세틸시스테인 또는 이의 염 및 (b) 코어를 캡슐화하여 포유동물의 십이지장 내에서 N-아세틸시스테인 또는 이의 염의 방출을 위해 제공되는 위-내성 코팅층을 포함하는 조성물을 경구로 투여함을 포함하고,
    여기서, 포유동물로의 단일 투여 후 N-아세틸시스테인의 전신 노출이 위-내성 코팅층이 없는 등가의 N-아세틸시스테인 조성물의 전신 노출보다 큰, 방법.
  32. 제31항에 있어서, N-아세틸시스테인 또는 이의 염 및 코팅층을 포함하는 조성물이 펠릿 또는 비드 형태인, 방법.
  33. 제31항 또는 제32항에 있어서, 상기 코팅층이 생리학적 환경에서 6.8 초과의 pH에서 가용화되기 시작하는, 방법.
  34. 제31항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 전신 노출이 N-아세틸시스테인의 곡선하 평균 면적(0-inf) (AUC0-inf)에 의해 정량화되는, 방법.
  35. 제31항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-아세틸시스테인 또는 이의 염이 N-아세틸시스테인 모이어티의 중량을 기준으로 약 300 mg 내지 약 2400 mg의 양으로 투여되는, 방법.
  36. 제32항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펠릿이 약 0.5 mm 내지 약 2.8 mm의 평균 직경을 갖는, 방법.
  37. 제31항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 위-내성 코팅층이 Pharmacoat 606, USP 하이드로멜로스 또는 EUDRAGIT L 30 D-55를 포함하는, 방법.
  38. 제31항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-아세틸시스테인 또는 이의 염이 또 다른 활성제와 동시 투여되는, 방법.
  39. 제31항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 포유동물이 인간인, 방법.
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JOP20190146A1 (ar) 2016-12-19 2019-06-18 Axcella Health Inc تركيبات حمض أميني وطرق لمعالجة أمراض الكبد
CN111295187A (zh) 2017-08-14 2020-06-16 胺细拉健康公司 用于治疗肝脏疾病的氨基酸组合物
SG11202007595WA (en) 2018-02-09 2020-09-29 Decibel Therapeutics Inc Hypertonic pharmaceutical compositions containing an anti-platinum chemoprotectant agent
AR115585A1 (es) 2018-06-20 2021-02-03 Axcella Health Inc Composiciones y métodos para el tratamiento de la infiltración de grasa en músculo
US10813947B1 (en) 2019-05-31 2020-10-27 Decibel Therapeutics, Inc. Methods of otoprotection against platinum-based antineoplastic agents
AU2021228654A1 (en) * 2020-02-24 2022-10-13 Oblato, Inc. Compositions and methods for treating cancer and tumor
WO2022213230A1 (zh) * 2021-04-05 2022-10-13 四川大学华西医院 一种药物组合及其在制备防治缺血性脑卒中药物中的应用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5488145A (en) 1993-12-23 1996-01-30 Oklahoma Medical Research Foundation 2,4-disulfonyl phenyl butyl nitrone, its salts, and their use as pharmaceutical free radical traps
US20060264409A1 (en) 2004-01-20 2006-11-23 Harty Richard F Compositions and methods of treatment for inflammatory diseases
CA2658881C (en) 2006-07-25 2015-09-15 Hough Ear Institute Methods for treating acute acoustic trauma
US8524772B2 (en) * 2008-05-09 2013-09-03 Tiara Pharmaceuticals, Inc. Controlled release of N-acetylcysteine (NAC) for reduction of systemic and/or vascular inflammation
AU2009333300A1 (en) * 2008-12-17 2011-08-11 Altheus Therapeutics, Inc. Oral formulations
AU2010289838C1 (en) 2009-08-24 2014-03-06 Hough Ear Institute Methods for treating acute acoustic trauma
JP6099574B2 (ja) 2011-02-04 2017-03-22 ハフ イヤ インスティテュート 外傷性脳損傷を処置する方法
US20140322315A1 (en) 2011-11-22 2014-10-30 The Regents Of The University Of California Cysteamine and/or cystamine for treating ischemic injury
ITMI20120847A1 (it) 2012-05-16 2013-11-17 Labomar S R L Formulazione per sostanze a bassa biodisponibilità.

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