RU2621128C2 - Фармацевтическая композиция для пролонгированного высвобождения триметазидина - Google Patents

Фармацевтическая композиция для пролонгированного высвобождения триметазидина Download PDF

Info

Publication number
RU2621128C2
RU2621128C2 RU2013104252A RU2013104252A RU2621128C2 RU 2621128 C2 RU2621128 C2 RU 2621128C2 RU 2013104252 A RU2013104252 A RU 2013104252A RU 2013104252 A RU2013104252 A RU 2013104252A RU 2621128 C2 RU2621128 C2 RU 2621128C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
trimetazidine
pharmaceutical composition
release
talc
composition
Prior art date
Application number
RU2013104252A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2013104252A (ru
Inventor
Патрик Женти
Кристоф Эрмелен
Жан-Манюэль Пеан
Original Assignee
Ле Лаборатуар Сервье
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=47504206&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2621128(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ле Лаборатуар Сервье filed Critical Ле Лаборатуар Сервье
Publication of RU2013104252A publication Critical patent/RU2013104252A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2621128C2 publication Critical patent/RU2621128C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение относится к фармацевтике. Описана фармацевтическая композиция для пролонгированного высвобождения триметазидина. Указанная композиция включает внутреннюю фазу и наружный слой. Внутренний слой состоит из покрытого оболочкой дигидрохлорид триметазидина на нейтральном ядре и гидроксипропилметилцеллюлозы. Наружный слой содержит этилцеллюлозу, ацетилтрибутилцитрат и тальк. Указанные компоненты содержатся в следующем количестве: дигидрохлорид триметазидина - 80 мг, нейтральное ядро - 36,677 мг, гидроксипропилметилцеллюлоза - 6,40 мг, ацетилтрибутилцитрат - 1,2 мг, этилцеллюлоза - 8 мг, тальк - 12 мг. Изобретение обеспечивает получение композиции с пролонгированным высвобождением триметазидина в течение 24 часов с терапевтическими уровнями концентраций в крови пациента в течение 24 часов. 2 з.п. ф-лы, 5 ил., 3 табл., 3 пр.

Description

Изобретение относится к фармацевтической форме для пролонгированного высвобождения триметазидина и также к ее применению для лечения стенокардии.
Триметазидин, или 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазин представляет собой соединение, которое, путем поддержания энергетического обмена веществ клетки, подверженной гипоксии или ишемии, позволяет избежать падения внутриклеточного уровня аденозин трифосфата (АТФ). Следовательно, он обеспечивает функционирование ионных насосов и натрий-калий трансмембранных токов и поддерживает клеточный гомеостаз.
Дигидрохлорид триметазидина используется терапевтически для профилактического лечения приступов стенокардии, во время хореоретинальных нарушений, а также для лечения головокружения сосудистого происхождения (головокружение Меньера, шум в ушах).
Описано применение триметазидина терапевтически, в форме фармацевтической композиции с быстрым высвобождением, которую вводят три раза в сутки, в частности в описании изобретения к патенту FR 2490963. В описании изобретения к патенту ЕР 1108424 описана форма с пролонгированным высвобождением, которая предоставляет возможность покрывать полностью 24-часовой период на основании введения два раза в сутки. Эта форма с пролонгированным высвобождением предоставляет возможность получать уровни в плазме крови у людей, которые больше 70 мкг/л после каждого введения, и поддерживать уровни в плазме, которые больше или равны 40 мкг/л перед последующим введением.
Фармацевтические композиции для пролонгированного высвобождения триметазидина резервуарного типа, которые обеспечивают высвобождение активного ингредиента в течение периода 16 часов, были описаны в описании к патенту ЕР 0673649. Эти формы резервуарного типа для однократного суточного введения обладают преимуществом уменьшения пиков уровней в крови, тогда как обеспечивают регулярные и постоянные уровни триметазидина в плазме.
В терапевтическом арсенале, доступном для пациентов, формы для пролонгированного высвобождения триметазидина доказано необходимы для обеспечения соблюдения пациентами инструкций по приему препарата и оптимальной терапевтической защиты для пациента. Формы с пролонгированным высвобождением в соответствии с настоящим изобретением предоставляют возможность, с одной стороны, постепенного и замедленного высвобождения в течение 24 часов при терапевтически эффективной концентрации в плазме триметазидина и, с другой стороны, доступность триметазидина при терапевтически эффективной концентрации в плазме в течение короткого промежутка времени после введения. Под терапевтически эффективной концентрацией в плазме триметазидина подразумевают уровень в плазме больше чем или равный 40 мкг/л, что предоставляет возможность эффективной защиты миокарда. Кроме того, под коротким промежутком времени подразумевают период меньше 4 часов, предпочтительно период меньше 3 часов.
Фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением применяется путем перорального введения один раз в сутки и высвобождает триметазидин на всем протяжении 24-часового периода, при этом обеспечивает высокий уровень безопасности по отношению к любому высвобождению "импульсного" типа или прерывистому высвобождению.
Фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением представляет собой композицию для пролонгированного высвобождения триметазидина, в которой внутренняя фаза содержит триметазидин и наружный слой содержит ретардант и антиагломерирующее средство.
Природа и густота наполнителей в наружном слое предоставляет возможность контролировать высвобождение активного ингредиента триметазидина в зависимости от времени. Более предпочтительно, ретардант, присутствующий в наружном слое, то есть ретардант для диффузии активного ингредиента, задействован в процесс пролонгированного высвобождения.
Из ретардантов, которые могут использоваться в композициях в соответствии с изобретением, могут быть упомянуты, в качестве неограничивающих примеров, этилцеллюлоза (ЕС), этилпроизводные целлюлозы, такие как целлюлоза ацетат, целлюлоза ацетат бутират, целлюлоза ацетат пропионат, целлюлоза ацетат фталат, гидроксипропил метилцеллюлоза ацетат сукцинат и/или полиметакрилаты. Ретарданты помещают в органический раствор или в водную суспензию в ходе их использования в процессе приготовления фармацевтических композиций в соответствии с изобретением. Из ретардантов могут быть отмечены, более специфически, этилцеллюлоза.
Из антиагломерирующих средств в соответствии с изобретением могут быть упомянуты тальк, диоксиды кремния и их производные, стеарат магния, стеариновая кислота и/или фумарил стеарат натрия. Предпочтительным антиагломерирующим средством является тальк.
Кроме ретарданта и антиагломерирующего средства, наружный слой фармацевтической композиции в соответствии с изобретением содержит пластификатор. Из пластификаторов, которые следует рассматривать в соответствии с изобретением, могут быть упомянуты ацетил трибутил цитрат, глицерин триацетат, ацетил триэтил цитрат, ацетил этил цитрат, диэтил себацат, дибутил себацат, этил фталат, дибутил фталат, полиэтилен гликоль (PEG), глицерин и/или пропилен гликоль. Из пластификаторов могут быть упомянуты, более специфически, ацетил трибутил цитрат.
Процентное содержание ретарданта в фармацевтической композиции строго меньше чем 9% общего веса внутренней фазы. Более специфически, процентное содержание ретарданта находится в диапазоне от 5,5% до 8% включительно общего веса внутренней фазы.
Процентное содержание этилцеллюлозы в фармацевтической композиции строго меньше чем 9% общего веса внутренней фазы. Более специфически, процентное содержание этилцеллюлозы находится в диапазоне от 5,5% до 8% включительно общего веса внутренней фазы. Более предпочтительно, процентное содержание этилцеллюлозы составляет 6,5% общего веса внутренней фазы.
Процентное содержание антиагломерирующего средства в фармацевтической композиции находится в диапазоне от 25% до 200% включительно, предпочтительно в диапазоне от 100% до 200% включительно, веса ретарданта.
Процентное содержание талька в качестве антиагломерирующее средство в фармацевтической композиции предпочтительно находится в диапазоне от 100% до 200% включительно веса ретарданта.
Процентное содержание пластификатора в фармацевтической композиции находится в диапазоне от 5% до 50% включительно, предпочтительно в диапазоне от 5% до 30% включительно, веса ретарданта.
Процентное содержание ацетил трибутил цитрата в качестве пластификатора в фармацевтической композиции предпочтительно составляет в диапазоне от 5% до 30% включительно веса ретарданта.
Внутренняя фаза фармацевтических композиций в соответствии с настоящим изобретением содержит активный ингредиент триметазидин и связующее.
В качестве связующих в соответствии с изобретением могут быть упомянуты гидроксипропилметилцеллюлоза (HPMC), гидроксипропилцеллюлоза (HPC), мальтодекстрин, поливинилпирролидон (PVP) и/или микрокристаллическая целлюлоза.
В качестве связующих могут быть упомянуты, более специфически, гидроксипропилметилцеллюлоза, которая обычно используется в области приготовления лекарственных средств. Более специфически, выбранная гидроксипропилметилцеллюлоза имеет низкую вязкость. Предпочтительно, используемая гидроксипропилметилцеллюлоза представляет собой Pharmacoat™ 606.
Предпочтительно, триметазидин и связующее размещены на нейтральном ядре, вследствие этого полностью составляя внутреннюю фазу. Используемые ядра или пеллеты могут быть растворимыми или нерастворимыми в воде. Эти ядра представляют собой шарики сахара или шарики сахарозы/крахмала или микрокристаллической целлюлозы, ровные и защищенные - или нет - фармацевтическим наполнителем, предпочтительно производными целлюлозы. Размеры ядер изменяются от 100 до 1200 мкм, предпочтительно от 300 до 1000 мкм и, еще более предпочтительно, от 710 до 850 мкм; в соответствующих случаях, размер может быть модифицирован, если это является необходимым.
Предпочтительным является триметазидин в композициях в соответствии с изобретением, который представлен в форме дигидрохлоридатриметазидина. Количество дигидрохлоридтриметазидина в фармацевтической композиции предпочтительно составляет 80 мг.
Процентное содержание связующих в фармацевтической композиции находится в диапазоне от 1% от 15% включительно общего веса композиции. Процентное содержание гидроксипропилметилцеллюлозы в качестве связующего в фармацевтической композиции находится в диапазоне от 1% от 15% включительно общего веса композиции.
Процентное содержание нейтральных ядер в фармацевтической композиции находится в диапазоне от 15% от 40% включительно общего веса композиции. Процентное содержание ядер типа сахароза/крахмал находится в диапазоне от 15% до 40% включительно общего веса композиции.
Процентное содержание триметазидина в фармацевтической композиции находится в диапазоне от 35% до 70% общего веса композиции.
Предпочтительно, наружный слой фармацевтических композиций в соответствии с изобретением содержит от 5,5% до 8% этилцеллюлозы относительно общего веса внутренней фазы, от 5% до 30% ацетил трибутил цитрата относительно веса ретардантаи от 100% до 200% талька относительно веса ретарданта.
Аналогичным образом, предпочтительно, внутренняя фаза фармацевтических композиций в соответствии с изобретением содержит от 15% до 40% нейтрального ядра, от 35% до 70% триметазидина и от 1% до 15% гидроксипропил метилцеллюлозы относительно общего веса композиции.
Количество компонентов фармацевтической композиции составляет 80 мг дигидрохлоридтриметазидина, 36,677 мг нейтральных микрогранул, 6,40 мг гидроксипропилметилцеллюлозы, 1,2 мг ацетил трибутил цитрата, 8 мг этилцеллюлозы и 12 мг талька.
В качестве фармацевтических композиций в соответствии с изобретением могут быть упомянуты, более специфически, те, которые пригодны для орального введения, в особенности в форме капсул.
Скорость растворения композиции in vitro в соответствии с изобретением, полученной в соответствии с методологией Европейской Фармакопеи, составляет от 8% до 28% триметазидина, высвобождаемого в течение 4 часов и от 37% до 57% триметазидина, высвобождаемого в течение 8 часов и более чем 75% триметазидина, высвобождаемого в течение 24 часов. Эти кинетики растворения выбирают таким образом, чтобы терапевтически эффективная концентрация в плазме триметазидина, полученная in vivo, пролонгировалась в течение 24 часов после введения фармацевтической композиции.
В соответствии со способом приготовления фармацевтических композиций в соответствии с изобретением, ядра покрывают последовательными слоями активного ингредиента, используя установку для нанесения оболочки, с отверстиями или без них, или аппарат с псевдоожиженным слоем. Активный ингредиент в форме раствора или суспензии, которая является водной или органической, распыляют на ядра и затем высушивают. Минигранулы, приготовленные с помощью одного или другого из процессов, затем покрывают оболочкой, либо в установке для нанесения оболочки, с отверстиями или без них, или в аппарате с псевдоожиженным слоем. Минигранулы покрывают оболочкой с использованием раствора или суспензии ретарданта, который задействован в диффузию активного ингредиента и таким образом контролируют кинетики высвобождения. Покрытые оболочкой минигранулы помещают в капсулы.
В качестве примера может быть упомянут следующий процесс приготовления.
Нейтральные ядра, состоящие из сахарозы/крахмала, покрывают с помощью последовательных слоев раствора гидрохлорида триметазидина, ассоциированного с гидроксипропил метил целлюлозой в системе с псевдоожиженным слоем.
Нанесение покрытия на минигранулы, приготовленные таким способом, осуществляют в аппарате с псевдоожиженным слоем, используя суспензию, состоящую из этилцеллюлозы, ацетил трибутил цитрата и талька.
Покрытие оболочкой минигранулы заполняют в капсулы в присутствии стеарата магния.
Настоящее изобретение также относится к применению фармацевтических композиций в соответствии с изобретением для профилактического лечения стенокардии, во время хореоретинальных нарушений, а также для лечения головокружения сосудистого происхождения.
Примеры, представленные ниже, иллюстрируют, но не ограничивают изобретение.
Пример 1: Фармацевтическая композиция для капсулы, содержащей 80 мг триметазидина
Минигранулы триметазидина покрыты пленкой, содержащей 6,5% этилцеллюлозы.
На фигуре 1 проиллюстрированы структура и рецептура фармацевтической композиции, описанной ниже.
Таблица 1
Соединения Количество (мг)
Активный ингредиент минигранулы
Дигидрохлорид триметазидина 80,00
Нейтральные минигранулы 36,677
Гидроксипропил метилцеллюлоза 6,40
Оболочка (6,5% EC)
Ацетил трибутил цитрат 1,20
Этилцеллюлоза 8,00
Тальк 12,00
Капсула
Покрытые оболочкой минигранулы 144,277
Стеарат магния 0,434
Пример 2: Макроскопический внешний вид минигранул
При отсутствии антиагломерирующего средства в наружной фазе фармацевтических композиций было обнаружено, в промышленном масштабе: неправильные минигранулы (фигура 2), многочисленные трещины в оболочке минигранул и даже амальгамирование между минигранулами. Эти дефекты оболочки вызывают существенные модификации кинетики растворения in vitro, в особенности профилей ускоренного растворения.
Если антиагломерирующее средство присутствует в избытке, то минигранулы, полученные в промышленном масштабе, имеют неправильную и хлопьевидную поверхность (фигура 2) вследствие присутствия избытка талька, прилипшего к поверхности минигранул. Эти минигранулы имеют кинетики растворения, которые существенно ускорены и даже кинетики быстрого высвобождения.
Пример 3: Сравнение кинетик растворения в зависимости от процентного содержания этилцеллюлозы в оболочке
Таблица 2
Партия E110055 E110118 E110120 E110121 E110124
EC % 6,5 10 4,5 9 5
Оболочка соотношение % 14,7 20,9 10,7 19,3 11,7
Композиция
Триметазидин 80 80 80 80 80
Нейтральные ядра 36,677 36,677 36,677 36,677 36,677
HMPC 6,4 6,4 6,4 6,4 6,4
Этилцеллюлоза 8 12,3 5,5 11,1 6,2
Ацетил трибутил цитрат 1,2 1,8 0,8 1,7 0,9
Тальк 12 18,5 8,3 16,7 9,3
Mg стеарат 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4
Общий вес 144,711 156 138 152,9 139,8
Растворение
4 ч 20,9 2,1 46,3 4,9 36,6
8 ч 48,5 26,9 69,1 31,7 62,9
12 ч 62,0 44,1 80 48,1 75,7
16 ч 72,6 54,5 86,5 58,3 83,4
24 ч 86,3 67,8 93,2 71,1 91,6
Следует отметить, что соотношение оболочки рассчитывали следующим образом: вес наружной фасы/общий вес.
Кроме того, верхние профили растворимости получали, начиная с минигранул, которые не были распределены в капсулы. Профили растворимости партий в промышленном масштабе (минигранулы, инкапсулированные в капсулы) снижались на 4, 3, 2 и 1% в 4, 8, 12 и 16-часовые промежутки, соответственно, относительно профилей растворимости, описанные выше (не заполненные).
Кинетики растворения in vitro фармацевтических композиций E110118 (EC 10%), E110120 (EC 4,5%), E110121 (EC 9%), и E110124 (EC 5%) (фигура 4) сравнивали с кинетиками высвобождения in vitro эталонной фармацевтической композиции E110055 (EC 6,5%). Профили растворимости сравнивали с помощью коэффициента подобия (f2).
Кинетики растворения композиций E110118 (EC 10%) и E110121 (ЕС 9%), с одной стороны, и E110120 (EC 4,5%) и E110124 (EC 5%), с другой стороны, не были сходными с кинетиками растворения эталонной фармацевтической композиции E110055 (EC 6,5%). Следовательно, процентное содержание ретарданта в фармацевтической композиции являлось, с одной стороны, строго меньше чем 9% и, с другой стороны, строго больше 5%.
Два профиля растворимости рассматривали как сходные, если значение (f2) было больше или равно 50. Расчет коэффициента подобия (f2) осуществляли согласно директивам EMA и FDA для сравнения двух профилей растворимости и для возможности принятия решения, являются ли профили растворимости одинаковыми.
Коэффициент подобия (f2) имеет следующую формулу:
Figure 00000001
где f2 представляет собой коэффициент подобия, n представляет собой количество нормализованных точек, R(t) представляет собой среднее процентное содержание активного компонента, растворенного из эталонной фармацевтической композиции E110055 и T(t) представляет собой среднее процентное содержание активного компонента, растворенного из фармацевтической композиции E110118 (EC 10%), E110120 (EC 4,5%), E110121 (EC 9%), и E110124 (EC 5%). Нормализованные точки были по меньшей мере в t=8 часов, t=12 часов и t=16 часов.
Оцениваемые минигранулы, заполненные в капсулы, имели различную рецептуру; эти препараты чрезвычайно изменялись относительно количества этилцеллюлозы и антиагломерирующего средства.
Наблюдаемые профили растворимости фармацевтических композиций in vitro E110118 (EC 10%), E110120 (EC 4,5%), E110121 (EC 9%), и E110124 (EC 5%) (фигура 3) моделировали путем применения закона Вейбулла к каждой из них (фигура 4). Закон Вейбулла является особенно ценным приближением, представляющим возможность предсказать непрерывно профили растворимости in vitro из наблюдаемых профилей растворимости in vitro.
Корреляцию vitro-vivo, равная 1, предлагали в качестве гипотезы; следовательно, профили фракций, абсорбированных in vivo (фигура 4) в точности соответствовали смоделированным профилям растворимости vitro. Затем осуществляли стадию свертывания для предсказания фармакокинетических профилей различных фармацевтических композиций. Стадию свертывания (функция Cp(t)) определяли следующим образом: Cp(t)=I(t)×P(t)
где I(t) представляет собой функцию ввода и P(t) представляет собой диспозиционную функцию.
Функция ввода представляет фракции, абсорбированные in vivo в зависимости от времени, и диспозиционная функция представляет собой полиэкспоненциальное уравнение фармакокинетик фармацевтической композиции для пролонгированного высвобождения триметазидина, полученное в исследовании SKH-6790-005-FRA. Предсказанные средние фармакокинетические профили представлены на фигуре 5.
Используя в качестве исходные указанные профили в плазме, полученные путем свертывания, фармакокинетические параметры AUC и Cmax, где AUC представляет собой экспозицию лекарственного средства и Cmax максимальную концентрацию.
Таблица 3
AUC (нг.ч/мл) Cmax (нг/мл)
E110124 1620 83,6
E110120 1678 85,6
E110055 1778 67,8
AUC (нг.ч/мл) Cmax (нг/мл)
E110121 1501 57,0
E110118 1418 54,2
AUC фармацевтической композиции E110055 (ЕС 6,5%) представляет собой наибольшую из фармацевтических композиций, оцененных выше, и воздействие на пациента триметазидина существенно улучшается.
Кроме того, фармакокинетические профили предоставляют возможность определить эффективность времени защиты миокарда леченых пациентов или времени, в течение которого указанный пациент охватывается терапевтически эффективной концентрацией в плазме (40 мкг/л). Это терапевтическое времени защиты составляет по меньшей мере 22 часов для композиции E110155 (EC 6,5%), в то время как оно составляет только 16 часов для композиции E110118 (EC 10%). Терапевтическое время защиты улучшено, даже если процент ретарданта, который отвечает за пролонгированное высвобождение в терапевтической композиции, уменьшен с 10% до 6,5%.

Claims (3)

1. Фармацевтическая композиция для пролонгированного высвобождения триметазидина, содержащая внутреннюю фазу, состоящую из покрытого оболочкой дигидрохлорид триметазидина на нейтральном ядре и гидроксипропилметилцеллюлозы, и наружный слой, содержащий этилцеллюлозу, ацетилтрибутилцитрат и тальк, причем дигидрохлорид триметазидина содержится в количестве 80 мг, нейтральное ядро - 36,677 мг, гидроксипропилметилцеллюлоза - 6,40 мг, ацетилтрибутилцитрат - 1,2 мг, этилцеллюлоза - 8 мг, тальк - 12 мг.
2. Фармацевтическая композиция в соответствии с п. 1, отличающаяся тем, что нейтральное ядро состоит из сахарозы, сахарозы и крахмала или микрокристаллической целлюлозы.
3. Фармацевтическая композиция в соответствии с п. 1 или 2 для применения в профилактическом лечении стенокардии во время хориоретинальных нарушений, а также для лечения головокружения сосудистого происхождения.
RU2013104252A 2012-02-03 2013-02-01 Фармацевтическая композиция для пролонгированного высвобождения триметазидина RU2621128C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1200322A FR2986431B1 (fr) 2012-02-03 2012-02-03 Composition pharmaceutique a liberation prolongee de trimetazidine, son procede de fabrication et son utilisation dans des traitements therapeutiques
FR12/00322 2012-02-03

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2013104252A RU2013104252A (ru) 2014-08-10
RU2621128C2 true RU2621128C2 (ru) 2017-05-31

Family

ID=47504206

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2013104252A RU2621128C2 (ru) 2012-02-03 2013-02-01 Фармацевтическая композиция для пролонгированного высвобождения триметазидина

Country Status (47)

Country Link
US (1) US10117838B2 (ru)
EP (1) EP2623096B1 (ru)
JP (1) JP6338818B2 (ru)
KR (2) KR20130090365A (ru)
CN (2) CN103239425A (ru)
AP (1) AP2013006693A0 (ru)
AR (1) AR089861A1 (ru)
AU (1) AU2013200481B2 (ru)
BR (1) BR102013002524B1 (ru)
CA (1) CA2805471C (ru)
CL (1) CL2013000336A1 (ru)
CO (1) CO6720159A1 (ru)
CR (1) CR20130037A (ru)
CU (1) CU24157B1 (ru)
CY (1) CY1121696T1 (ru)
DK (1) DK2623096T3 (ru)
DO (1) DOP2013000024A (ru)
EA (1) EA030227B1 (ru)
EC (1) ECSP13012415A (ru)
ES (1) ES2735053T3 (ru)
FR (1) FR2986431B1 (ru)
GE (1) GEP20156342B (ru)
GT (1) GT201300032A (ru)
HR (2) HRP20130082A2 (ru)
HU (1) HUE043942T2 (ru)
IL (1) IL224495B (ru)
JO (1) JO3505B1 (ru)
LT (1) LT2623096T (ru)
MD (1) MD4622C1 (ru)
MX (1) MX363302B (ru)
MY (1) MY162599A (ru)
NI (1) NI201300014A (ru)
PE (1) PE20131119A1 (ru)
PH (1) PH12013000031A1 (ru)
PL (1) PL2623096T3 (ru)
PT (1) PT2623096T (ru)
RO (1) RO128004A3 (ru)
RS (2) RS20130034A1 (ru)
RU (1) RU2621128C2 (ru)
SG (1) SG192386A1 (ru)
SI (1) SI2623096T1 (ru)
SV (1) SV2013004396A (ru)
TR (1) TR201906390T4 (ru)
TW (1) TWI508755B (ru)
UA (1) UA118742C2 (ru)
UY (1) UY34595A (ru)
WO (1) WO2013114053A2 (ru)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106163564B (zh) * 2014-04-08 2018-10-09 陶氏环球技术有限责任公司 包含酯化纤维素醚的分散体
WO2018094387A1 (en) * 2016-11-21 2018-05-24 Saghmos Therapeutics, Inc. Prevention and/or treatment of contrast-induced acute kidney injury
CN109316455B (zh) * 2017-07-31 2021-05-25 北京福元医药股份有限公司 一种***美他嗪缓释片
CN110237053A (zh) * 2019-07-26 2019-09-17 湖北欣泽霏药业有限公司 一种***美他嗪缓释微丸及其制备方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1108424A1 (fr) * 1999-12-17 2001-06-20 Adir Et Compagnie Comprimé matriciel permettant la libération prolongée de trimétazidine après administration par voie orale
EP0673649B1 (fr) * 1994-03-24 2002-04-24 Les Laboratoires Servier Compositions pharmaceutiques permettant la libération prolongée de trimétazidine après administration par voie orale
WO2003043610A2 (en) * 2001-11-21 2003-05-30 Themis Laboratories Private Limited A process for manufacture of a sustained release composition containing microbe
WO2010086868A1 (en) * 2009-01-30 2010-08-05 Lupin Limited Pharmaceutical compositions of trimetazidine
US20110274751A1 (en) * 2010-05-04 2011-11-10 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Trimetazidine formulation with different release profiles

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL122039C (ru) * 1960-10-20
FR2490963B1 (fr) 1980-09-30 1986-04-18 Science Union & Cie Nouvelle composition therapeutique a action anti-ischemique contenant de la trimethoxy 2, 3, 4-benzyl 1-piperazine
JPH04169522A (ja) * 1990-11-01 1992-06-17 Shin Etsu Chem Co Ltd 徐放性錠剤およびその製造方法
EP1195160B1 (en) * 2000-10-05 2009-09-16 USV Ltd. Sustained release trimetazidine pharmaceutical compositions and a method of their preparation
RU2281772C1 (ru) * 2005-02-14 2006-08-20 Закрытое акционерное общество "Фармацевтическое предприятие "Оболенское" Лекарственная форма, обладающая антиангинальным действием, и способ ее изготовления
MX2008014059A (es) * 2006-05-09 2008-11-14 Mallinckrodt Inc Formas de dosificacion solida de liberacion modificada en el orden de cero.
CN100571703C (zh) * 2006-12-20 2009-12-23 山东省医药工业研究所 曲美他嗪缓释微丸及其制备方法
CN104739819A (zh) * 2007-11-09 2015-07-01 田边三菱制药株式会社 新型制剂
RU2362548C1 (ru) * 2007-11-20 2009-07-27 Закрытое Акционерное Общество "Канонфарма Продакшн" Матричная таблетка с основой для пролонгированного высвобождения триметазидина дигидрохлорида, способ ее получения и способ лечения
WO2010084397A2 (en) * 2009-01-20 2010-07-29 Micro Labs Limited Modified release solid pharmaceutical compositions of trimetazidine and process thereof
CN102365083A (zh) * 2009-03-18 2012-02-29 赢创罗姆有限公司 采用包含聚合物混合物和赋形剂的包衣的具有耐乙醇影响的控释药物组合物
CN102133195A (zh) * 2011-03-17 2011-07-27 王国栋 ***美他嗪的缓控释微丸及其制备方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0673649B1 (fr) * 1994-03-24 2002-04-24 Les Laboratoires Servier Compositions pharmaceutiques permettant la libération prolongée de trimétazidine après administration par voie orale
EP1108424A1 (fr) * 1999-12-17 2001-06-20 Adir Et Compagnie Comprimé matriciel permettant la libération prolongée de trimétazidine après administration par voie orale
WO2003043610A2 (en) * 2001-11-21 2003-05-30 Themis Laboratories Private Limited A process for manufacture of a sustained release composition containing microbe
WO2010086868A1 (en) * 2009-01-30 2010-08-05 Lupin Limited Pharmaceutical compositions of trimetazidine
US20110274751A1 (en) * 2010-05-04 2011-11-10 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Trimetazidine formulation with different release profiles

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Raymond C Rowe et al. Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6 ed., Pharmaceutical Press and American Pharmacists Association, 2009, стр. 728-730. Schultz Р. et al. A new multiparticulate delayed release system. Part I: Dissolution properties and release mechanism. Journal of Controlled Release 47 (1997) 181-189;. Государственная фармакопея СССР, 11 изд., Выпуск 2, М.: Медицина, 1990 г., стр.154-155. *

Also Published As

Publication number Publication date
CU20130016A7 (es) 2014-10-02
CR20130037A (es) 2013-09-18
AP2013006693A0 (en) 2013-01-31
CN106924221A (zh) 2017-07-07
CL2013000336A1 (es) 2014-07-18
PL2623096T3 (pl) 2019-08-30
CO6720159A1 (es) 2013-07-31
BR102013002524B1 (pt) 2020-02-04
ECSP13012415A (es) 2014-09-30
CY1121696T1 (el) 2020-07-31
SG192386A1 (en) 2013-08-30
RS58752B1 (sr) 2019-06-28
JP6338818B2 (ja) 2018-06-06
US10117838B2 (en) 2018-11-06
EA030227B1 (ru) 2018-07-31
UY34595A (es) 2013-09-02
AR089861A1 (es) 2014-09-24
MX2013001118A (es) 2013-08-27
CU24157B1 (es) 2016-03-31
US20130202710A1 (en) 2013-08-08
TR201906390T4 (tr) 2019-05-21
DOP2013000024A (es) 2014-07-15
EP2623096A3 (fr) 2013-10-23
PH12013000031B1 (en) 2014-09-22
JP2013159609A (ja) 2013-08-19
TWI508755B (zh) 2015-11-21
ES2735053T3 (es) 2019-12-13
MX363302B (es) 2019-03-20
WO2013114053A3 (fr) 2013-12-19
LT2623096T (lt) 2019-05-10
EA201300079A3 (ru) 2013-11-29
MD4622C1 (ru) 2019-10-31
CN103239425A (zh) 2013-08-14
AU2013200481A1 (en) 2013-08-22
UA118742C2 (uk) 2019-03-11
KR20130090365A (ko) 2013-08-13
BR102013002524A2 (pt) 2014-09-09
HRP20130082A2 (hr) 2013-08-31
JO3505B1 (ar) 2020-07-05
PH12013000031A1 (en) 2014-09-22
SI2623096T1 (sl) 2019-06-28
IL224495B (en) 2020-08-31
DK2623096T3 (da) 2019-07-15
RS20130034A1 (en) 2013-10-31
PT2623096T (pt) 2019-05-30
PE20131119A1 (es) 2013-10-12
FR2986431A1 (fr) 2013-08-09
GEP20156342B (en) 2015-08-10
RO128004A3 (ro) 2013-08-30
RU2013104252A (ru) 2014-08-10
MD20130005A2 (ru) 2013-07-31
SV2013004396A (es) 2013-06-05
GT201300032A (es) 2014-06-09
RO128004A0 (ro) 2012-12-28
EP2623096A2 (fr) 2013-08-07
HUE043942T2 (hu) 2019-09-30
HRP20191072T1 (hr) 2019-11-01
EA201300079A2 (ru) 2013-07-30
NI201300014A (es) 2013-05-13
NZ606550A (en) 2014-09-26
FR2986431B1 (fr) 2017-03-17
KR101918211B1 (ko) 2018-11-14
MD4622B1 (ru) 2019-03-31
TW201332591A (zh) 2013-08-16
MY162599A (en) 2017-06-30
KR20150102922A (ko) 2015-09-09
WO2013114053A2 (fr) 2013-08-08
EP2623096B1 (fr) 2019-04-03
CA2805471C (fr) 2018-05-01
CA2805471A1 (fr) 2013-08-03
AU2013200481B2 (en) 2015-01-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5787301B2 (ja) 弱塩基性薬および有機酸を含む薬物送達系
JP5433236B2 (ja) 弱塩基性選択性セロトニン５−ｈｔ３遮断剤および有機酸を含む薬物送達系
US20100086592A1 (en) Modified dosage forms of tacrolimus
JP3017040B2 (ja) トリメタジジンの経口投与用持続的放出型薬剤組成物
EP3813831B1 (en) Extended release compositions comprising trihexyphenidyl
RU2621128C2 (ru) Фармацевтическая композиция для пролонгированного высвобождения триметазидина
JP6832973B2 (ja) ビロキサジンの緩和放出製剤
NZ606550B (en) Pharmaceutical composition for the prolonged release of trimetazidine
OA16427A (en) Composition pharmaceutique à libération prolongée de trimétazidine.