KR20090120505A - 포스포디에스테라제 저해제로서 피라졸로 (３,４-ｂ) 피리딘 유도체 - Google Patents

포스포디에스테라제 저해제로서 피라졸로 (３,４-ｂ) 피리딘 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 포스포디에스테라제(PDE) 타입 4, 포스포디에스테라제(PDE) 타입 7 및 한 쌍의 PDE 타입 4/PDE 타입 7 저해제에 관한 것이다. 하기 화학식 I의 구조를 갖는 본원에 기술된 화합물은 CNS 질환(예를들면, 다발성 경화증); AIDS, 이식 거부, T-세포 관련 질환과 같은 자가-면역 질환(예를들면, 류마티스 관절염)을 포함하는 면역계에 영향을 주는 질병과 같은 다양한 병적 증상; 만성폐쇄성폐질환(COPD), 천식, 기관지염, 알레르기성 비염, 성인 호흡 부전 증후군(ARDS)을 포함하는 호흡기 염증 질환 및 이에 한정되는 것은 아니지만 건선, 쇼크, 아토피 피부염, 호산구성 육아종, 알레르기성 결막염, 골관절염을 포함하는 다른 염증 질환과 같은 염증 질환; 크론병, 대장염, 췌장염과 같은 위장관 염증 질환 뿐만아니라 백혈병, 특히 사람에서 백혈병을 포함하는 다른 형태의 암을 치료, 예방, 저해 또는 억제하는데 이용할 수 있다. 기술된 화합물의 제조 방법, 기술된 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 및 PDE 타입 4, PDE 타입 7 및 한 쌍의 PDE 타입 4/PDE 타입 7 저해제로서 이들의 용도가 제공된다.

Description

포스포디에스테라제 저해제로서 피라졸로 (３,４-Ｂ) 피리딘 유도체{PYRAZOLO (３,４-Ｂ) PYRIDINE DERIVATIVES AS PHOSPHODIESTERASE INHIBITORS}
본 발명은 포스포디에스테라제(PDE) 타입 4 저해제, 포스포디에스테라제(PDE) 타입 7 저해제 및 한 쌍의 PDE 타입 4/PDE 타입 7 저해제에 관한 것이다.
본원에 기술된 화합물은 CNS 질환(예를들면, 다발성 경화증); AIDS, 이식 거부(rejection of transplant), T-세포 관련 질환과 같은 자가-면역 질환(예를들면, 류마티스 관절염)을 포함하는 면역계에 영향을 주는 질환과 같은 다양한 병적 증상; 만성폐쇄성폐질환(COPD), 천식, 기관지염, 알레르기성 비염, 성인 호흡 부전 증후군(ARDS)을 포함하는 호흡기 염증 질환 및 이에 한정되는 것은 아니지만 건선, 쇼크, 아토피 피부염, 호산구성 육아종, 알레르기성 결막염, 골관절염을 포함하는 기타 염증 질환과 같은 염증 질환; 크론병(Crohn's disease), 대장염, 췌장염과 같은 위장관 염증 질환 뿐만아니라 백혈병, 특히 사람에서 백혈병을 포함하는 다른 형태의 암을 치료, 예방, 저해 또는 억제하는데 유용할 수 있다.
기술된 화합물의 제조 방법, 기술된 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 및 PDE 타입 4 저해제, PDE 타입 7 저해제 및 한 쌍의 PDE 타입 4/PDE 타입 7 저해제로서 이들의 용도를 제공한다.
환형 아데노신-3',5'-모노포스페이트(cAMP)는 세포간 2차 메신저로서 작용하는 중요한 역할을 나타내는 것이 알려져 있다(Pharmacol. Rev., (1960), 12, 265). 아데노신 5'-모노포스페이트(AMP)로의 이의 세포간 가수분해로 인해 다수의 염증 증상을 야기하며, 상기 염증 증상에는 이에 한정되는 것은 아니지만 COPD, 천식, 관절염, 건선, 알레르기성 비염, 쇼크, 아토피 피부염, 크론병, 성인 호흡 부전 증후군(ARDS), 호산구성 육아종, 알레르기성 결막염, 골관절염 또는 대장염이 있다. PDE4 저해제는 PDE4의 활성을 저해하는 것으로 디자인되었으며, 효소는 신경 cAMP를 저해한다. 연구들에 의하면, PDE4 저해제를 투여하면 알츠하이머 질환을 포함하는 동물 모델에서의 기억 손실을 회복시키는 효과를 가질 수 있다는 것을 알 수 있다(Expert Opin. Ther. Targets (2005) 9(6) : 1283-1305; Drug Discovery Today, 10, number 22, (2005) 1503-1519). [cGMP(환형 구아노신 모노포스페이트) 뿐만 아니라] cAMP 수준의 조절에서의 가장 중요한 역할은 생화학적 및 기능적으로 높은 다양성의 효소의 슈퍼패밀리를 나타내는 환형 뉴클레오티드 포스포디에스테라제(PDE)에 의해 작용한다. 25개 이상의 유전자 생성물을 갖는 환형 뉴클레오티드 포스포디에스테라제의 11개의 구별되는 패밀리가 일반적으로 인지되어 있다. PDE1, PDE2, PDE3, PDE4 및 PDE7이 모두 기질로서 cAMP를 사용하는데도 불구하고 단지 PDE4 및 PDE7이 cAMP의 가수분해에 있어서 높은 선택성을 가진다. PDE 저해제, 특히 PDE4 저해제, 예컨대 롤리프램 또는 Ro-1724가 cAMP-강화제로서 알려져 있다. 면역 세포는 타입 4 및 타입 3 PDE를 함유하며, PDE4 타입은 인간 단핵 세 포에서 우세하게 존재한다. 따라서 포스포디에스테라제 타입 4의 저해는 조절을 목적으로 하며, 따라서 질환 진행 범위에서의 치료학적 중재를 목적으로 한다.
크산틴 유도체, 테오필린 및 카페인은 환형 뉴클레오티드 포스포디에스테라제(PDE) 효소에서 요구되는 가수분해 활성의 발견을 유도하는 cAMP의 가수분해를 저해하는 것으로 초기에 관찰되었다. PDE의 별개의 부류가 인지되었으며(TIPS, (1990), 11, 150), 이들의 선택적 저해로 개선된 약물 요법이 유도된다(TIPS, (1991), 12, 19). 따라서 PDE4 저해로 인해 염증성 중재자 방출 및 기도 평활근 이완이 저해될 수 있다는 것을 확인하였다(J. Mol Cell. Cardiol., (1989), 12 (Suppl.II), S 61).
COPD와 관련된 만성 염증을 경감시키기위해 PDE4를 표적으로 하는 현 접근법은 극복하기에 어려운 것으로 입증된 부작용을 제한하는 양을 투여하는 것으로 절충하였다. 이론적으로, 대체 전략은 PDE4에 통상의 폐세포 분포를 공유하는 cAMP 의존성 PDE 패밀리의 다른 멤버를 표적으로 하는 작은 분자 저해제를 사용하는 것이다. 상기 접근법은 향상된 치료율을 갖는 화합물을 수득할 것으로 가정하였다. 이제까지 발견된 단백질의 신규한 cAMP 패밀리 중에서 PDE7A는 또한 그 자체로 거의 모든 프로 염증성 및 면역 세포에서 이의 세포 분포 때문에 우세한 후보 물질이다(Curr Pharm Des. (2006); 12:1-14). 또한 인간 T 세포 기능의 제1의 조절제인 것으로 나타났다(Science. (1999) Feb 5; 283 (5403): 848-51).
그러므로, PDE4 및 PDE7 둘다를 표적으로 하는 한 쌍의 특이적 저해제는 원칙적으로 임상에서 스펙트럼을 향상시키고 치료를 더 넓힐 수 있다. 한 쌍의 PDE4 및 PDE7 저해 효과를 갖는 화합물은 항원 자극에 의해서 유도되는 T 세포에서 CD25 발현 마커의 시토킨 생성, 증식 및 활성화와 같은 T 세포 기능을 저해하는 것을 보인다(Eur. J. Pharmacol. 541, 106-114, (2006)). 한 쌍의 PDE4-PDE7 저해제의 개발은 항염증 활성 뿐만 아니라 PDE7 저해를 통해 질환의 T 세포 성분을 차단하는 약물의 신규한 부류를 수득하였다(Eur. J. Pharmacol. 550, 166-172, (2006); Eur. J. Pharmacol. 559, 219-226, (2007)). 더 중요하게, 상기 약리단(pharmacophore)은 오심 및 구토, PDE4 저해와 관련된 주된 부작용에 의해서 덜 제한된다.
WO 2003/047520에서는 치환된 아미노메틸 화합물 및 이의 유도체를 기술하고 있으며, 인자 Xa의 저해제로 유용하다고 기술되어 있다. WO 2000/59902에서는 아릴 설포닐을 기술하고 있으며, 이는 인자 Xa의 저해제로서 유용하다고 기술되어 있다. WO 97/48697에서는 치환된 아자비시클로 화합물 및 TNF 및 환형 AMP 포스포디에스테라제의 제조의 저해제로서 이의 용도를 기술하고 있다. WO 98/57951 및 US 6,339,099에서는 질소 함유 헤테로방향족화물 및 유도체를 기술하고 있으며, 이는 인자 Xa의 저해제라고 한다. WO 2005/063767 및 WO 2006/001894에서는 인돌, 1H-인다졸, 1,2-벤즈이속사졸 및 1,2-벤즈이소티아졸, 및 이의 제조 방법 및 용도를 기술하고 있다. WO 2007/031977에서는 포스포디에스테라제 저해제로서 치환된 피라졸로 [3,4-b] 피리딘을 기술하고 있다.
발명의 요약
본 발명은 포스포디에스테라제 (PDE) 타입 4 저해제, PDE 타입 7 저해제 및 한 쌍의 PDE 타입 4/PDE 타입 7 저해제를 제공하며, 이는 CNS 질환(예를들면, 다발성 경화증); AIDS, 이식 거부, T-세포 관련 질환과 같은 자가-면역 질환(예를들면, 류마티스 관절염)을 포함하는 면역계에 영향을 주는 질환과 같은 다양한 병적 증상; 만성폐쇄성폐질환(COPD), 천식, 기관지염, 알레르기성 비염, 성인 호흡 부전 증후군(ARDS)을 포함하는 호흡기 염증 질환 및 이에 한정되는 것은 아니지만 건선, 쇼크, 아토피 피부염, 호산구성 육아종, 알레르기성 결막염, 골관절염을 포함하는 다른 염증 질환과 같은 염증 질환; 크론병, 대장염, 췌장염과 같은 위장관 염증 질환 뿐만아니라 백혈병, 특히 사람에서 백혈병을 포함하는 다른 형태의 암을 치료, 예방, 저해 또는 억제하는데 사용될 수 있다.
동일한 활성 형태를 갖는 상기 화합물들의 약학적 허용가능한 염, 약학적 허용가능한 용매화물, 입체이성질체(stereoisomers), 호변체(tautomers), 기하학적 이성질체(geometric isomers), 라세미체(racemates), 위치이성질체(regioisomers), 프로드러그(prodrugs), 대사산물(metabolites), 다형(polymorphs) 또는 N-산화물(N-oxides)이 또한 제공된다.
또한 약학적 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함할 수 있고 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물은 CNS 질환(예를들면, 다발성 경화증); AIDS, 이식 거부, T-세포 관련 질환과 같은 자가-면역 질환(예를들면, 류마티스 관절염)을 포함하는 면역계에 영향을 주는 질환과 같은 다양한 병적 증상; 만성폐쇄성폐질환(COPD), 천식, 기관지염, 알레르기성 비염, 성인 호흡 부전 증후군(ARDS)을 포함하는 호흡기 염증 질환 및 이에 한정되는 것은 아니지만 건선, 쇼크, 아토피 피부염, 호산구성 육아종, 알레르기성 결막염, 골관절염을 포함하는 다른 염증 질환과 같은 염증 질환; 크론병, 대장염, 췌장염과 같은 위장관 염증 질환 뿐만아니라 백혈병, 특히 사람에서 백혈병을 포함하는 다른 형태의 암을 치료, 예방, 저해 또는 억제하는데 사용될 수 있다.
다른 측면은 하기의 발명의 상세한 설명에 기술될 것이며, 일부는 본 명세서로부터 명백할 것이며 본 발명의 실시예에 의해서 알 수 있다.
하나의 측면에 따르면, 하기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적 허용가능한 염, 약학적 허용가능한 용매화물, 입체이성질체, 호변체, 기하학적 이성질체, 라세미체, 위치이성질체, 프로드러그, 대사산물, 다형 또는 N-산화물을 제공한다:
Figure 112009061903608-PCT00001
[상기 화학식 I에서,
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 아릴, 헤테로아릴, -COR4, -S(O)mR4 (여기서, R4는 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴일 수 있으며, m은 0-2의 정수임),
Figure 112009061903608-PCT00002
또는
Figure 112009061903608-PCT00003
{여기서, X는 -O-, S(O)m (여기서, m은 0-2의 정수임), C(=O), C=NOH, CRfRq (여기서, Rf 및 Rq는 독립적으로 수소, 히드록시, 카르복시 또는 시아노일 수 있음) 또는 NR5 (여기서, R5는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -COR4, -S(O)mR4, -COOR4 또는 -CONR4R'4 (여기서, R4 및 R'4는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, m은 0-2의 정수임))}일 수 있고;
R3은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 아랄킬, 아랄케닐, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴알킬 또는 헤테로아릴알킬일 수 있으며;
M은 탄소 원자를 포함하는 3-7원 포화, 부분 포화 또는 불포화 고리이며, 1 이상의 탄소 원자는 선택적으로 O, S(O)m (여기서, m은 0-2의 정수임) 또는 NR6 {여기서, R6은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -COR4, -S(O)mR4, -COOR4 또는 -CONR4R'4 (여기서, R4 및 R'4는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, m은 0-2의 정수임)일 수 있음}로부터 선택된 헤테로원자로 대체될 수 있거나 또는 1 이상의 탄소 원자는 선택적으로 옥소, 할로겐, 스피로-부착 헤테로시클릴, 히드록시, 시아노, 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -(CH2)mNR4R'4, -(CH2)mOR4, -(CH2)mCONR4R'4, -(CH2)mNR4COR4 또는 -(CH2)mCOOR4 (여기서, m, R4 및 R'4는 상술된 바와 같이 동일할 수 있음)로 치환될 수 있다]
또다른 측면에 따르면, 포유동물에서 염증성 질환, CNS 질환 또는 자가면역 질환을 치료, 예방, 저해 또는 억제하는 방법을 제공하며, 하기 화학식 Ia의 구조를 갖는 PDE 타입 7 저해제 또는 한 쌍의 PDE 타입 4/PDE 타입 7 저해제, 또는 이의 약학적 허용가능한 염, 약학적 허용가능한 용매화물, 입체이성질체, 호변체, 기하학적 이성질체, 라세미체, 위치이성질체, 프로드러그, 대사산물, 다형 또는 N-산화물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
Figure 112009061903608-PCT00004
[상기 화학식 Ia에서,
R'1a는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아실, 아릴, 아랄케닐, 아랄킬, 시클로알킬 알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴일 수 있고;
R'2a는 시클로프로필, 시클로펜틸, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아실, 아랄케닐, 아랄킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로시클릴일 수 있으며;
R3은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 아랄킬, 아랄케닐, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴알킬 또는 헤테로아릴알킬일 수 있고;
Ma는 탄소 원자를 포함하는 3-7원 포화, 부분 포화 또는 불포화 고리일 수 있고 1 이상의 탄소 원자는 선택적으로 O, S(O)m {여기서, m은 0-2의 정수임} 또는 NR7 {여기서, R7는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴일 수 있음}로부터 선택된 헤테로원자로 대체될 수 있다]
또다른 측면에 따르면, 포유동물에서 다발성 경화증, AIDS, 이식 거부, 류마티스 관절염, 기관지염, 만성폐쇄성폐질환(COPD), 천식, 건선, 알레르기성 비염, 쇼크, 아토피 피부염, 크론병, 성인 호흡 부전 증후군(ARDS), 호산구성 육아종, 알레르기성 결막염, 골관절염, 대장염, 췌장염 및 암의 치료, 예방, 저해 또는 억제하는 방법을 제공하며, 화학식 Ia의 구조를 갖는 PDE 타입 7 저해제 또는 한 쌍의 PDE 타입 4/PDE 타입 7 저해제의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
또다른 측면에 따르면, 하기 화학식 Ib의 구조를 갖는 중간체, 또는 이의 약학적 허용가능한 염, 약학적 허용가능한 용매화물, 입체이성질체, 호변체, 기하학적 이성질체, 라세미체, 위치이성질체, 프로드러그, 대사산물, 다형 또는 N-산화물을 제공한다:
Figure 112009061903608-PCT00005
[상기 화학식 Ib에서,
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, -COR4, -S(O)mR4 (여기서, R4는 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴일 수 있고, m은 0-2의 정수임),
Figure 112009061903608-PCT00006
또는
Figure 112009061903608-PCT00007
{여기서, X는 -O-, S(O)m (여기서, m은 0-2의 정수임), C(=O), C=NOH, CRfRq (여기서, Rf 및 Rq는 독립적으로 수소, 히드록시, 카르복시 또는 시아노일 수 있음) 또는 NR5 (여기서, R5는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -COR4, -S(O)mR4, -COOR4 또는 -CONR4R'4 (여기서, R4 및 R'4는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴일 수 있으며, m은 0-2의 정수임))}일 수 있고;
R3은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 아랄킬, 아랄케닐, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴알킬 또는 헤테로아릴알킬일 수 있으며;
R8은
Figure 112009061903608-PCT00008
(여기서, R1a는 알킬일 수 있음), -CHO 또는 -CH=NORx (여기서, Rx는 수소, 알킬 또는 시클로알킬임)일 수 있다.
하기 정의는 본원에서 사용된 용어에 적용된다.
용어 "알킬(alkyl)"은 달리 언급하지 않는 한, 1-20개의 탄소 원자를 갖는 모노라디칼 분지쇄형 또는 비(非)분지쇄형 포화 탄화수소 사슬을 나타낸다. 알킬기는 산소, 황, 페닐렌, 설피닐, 설포닐기 또는 -N(Rα)-(여기서, Rα는 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 아릴, 아실, 아랄킬, -C(=O)ORλ, SOmRψ (여기서, m은 0-2의 정수이고, Rψ는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아랄킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로시클릴알킬임) 또는 -C(=O)NRλRπ {여기서, Rλ 및 Rπ는 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 아랄킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 카르복시로부터 선택됨}로부터 독립적으로 선택된 원자(들) 또는 그룹(들)에 의해서 선택적으로 차단될 수 있다. 상기 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, n-데실, 테트라데실 등과 같은 기를 예로 들 수 있다. 알킬기는 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 옥소, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴알킬, 시클로알콕시, -CH=N-O(C1-6 알킬), -CH=N-NH(C1-6 알킬), -CH=N-N(C1-6 알킬)C1-6 알킬, 아릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴옥시, 니트로, 아미노설포닐, 아미노카르보닐아미노, -NHC(=O)Rλ, -NRλRπ, -C(=O)NRλRπ, -NHC(=O)NRλRπ, -C(=O)헤테로아릴, C(=O)헤테로시클릴, -O-C(=O)NRλRπ, 니트로 또는 -SOmRψ (여기서, Rλ, Rπ, m 및 Rψ는 상기에 정의된 바와 동일함)로부터 선택된 1 이상의 치환기로 추가로 치환될 수 있다. 정의에 의해서 달리 강요되지 않는 한, 알킬 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복시, -NRλRπ, -C(=O)NRλRπ, -OC(=O)NRλRπ, -NHC(=O)NRλRπ, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 시아노 및 -SOmRψ로부터 선택된 1-3개의 치환기로 추가로 치환될 수 있다. 상기 정의에 의해서 달리 강요되지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복시, 카르복시알킬, -NRλRπ, -C(=O)NRλRπ, -O-C(=O)NRλRπ, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 시아노, 및 -SOmRψ (여기서, Rλ, Rπ, m 및 Rψ는 상기에 정의된 바와 동일함); 또는 상기에 정의된 바와 같은 치환기를 가지며 상기에 정의된 바와 같이 1-5개의 원자 또는 기에 의해서 차단되는 상기에 정의된 바와 같은 알킬기로부터 선택된 1-3개의 치환기에 의해서 추가로 치환될 수 있다.
용어 "알케닐(alkenyl)"은 달리 언급하지 않는 한, 시스(cis), 트란 스(trans) 또는 제미날(geminal) 기하학적 구조를 갖는 2-20개의 탄소 원자를 갖는 분지쇄형 또는 비(非)분지쇄형 불포화 탄화수소 그룹의 모노라디칼을 나타낸다. 알케닐기는 선택적으로 산소, 황, 페닐렌, 설피닐, 설포닐 및 -N(Rα)- (여기서, Rα는 상기에 정의된 바와 동일함)로부터 독립적으로 선택된 원자(들) 또는 그룹(들)에 의해서 중단될 수 있다. 알케닐이 헤테로원자에 부착되는 경우에, 이중 결합은 헤테로원자의 알파 위치에 존재할 수 없다. 알케닐기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, -NHC(=O)Rλ, -NRλRπ, -C(=O)NRλRπ, -NHC(=O)NRλRπ, -O-C(=O)NRλRπ, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 옥소, 케토, 카르복시알킬, 티오카르보닐, 카르복시, 아릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아랄킬, 아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노설포닐, 아미노카르보닐아미노, 알콕시아미노, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로 또는 SOmRψ (여기서, Rλ, Rπ, m 및 Rψ는 상기에 정의된 바와 같음)로부터 선택된 1 이상의 치환기에 의해서 추가로 치환될 수 있다. 정의에 의해서 달리 강요되지 않는 한, 알케닐 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복시, 히드록시, 알콕시, 할로겐, -CF3, 시아노, -NRλRπ, -C(=O)NRλRπ, -O-C(=O)NRλRπ 및 -SOmRψ (여기서, Rλ, Rπ, m 및 Rψ는 상기에 정의된 바와 같음)로부터 선택된 1-3개의 치환기에 의해서 추가로 선택적으로 치환될 수 있다. 기, 가령 에테닐 또는 비닐(CH=CH2), 1-프로필렌 또는 알릴(-CH2CH=CH2), 이소-프로필렌(-C(CH3)=CH2) 등은 상기 용어의 예이다.
용어 "알키닐(alkynyl)"은 달리 언급하지 않는 한, 2-20개의 탄소 원자를 갖는 불포화 탄화수소의 모노라디칼을 나타낸다. 알키닐기는 산소, 황, 페닐렌, 설피닐, 설포닐 및 -N(Rα)- (여기서, Rα는 상기에 정의된 바와 동일함)로부터 독립적으로 선택된 원자(들) 또는 기(들)에 의해서 선택적으로 차단될 수 있다. 알키닐기가 헤테로원자에 부착되는 경우에, 삼중 결합은 헤테로원자의 알파위치에 존재할 수 없다. 알키닐기는 알킬, 알케닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 옥소, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아랄킬, 아릴옥시, 아미노설포닐, 아미노카르보닐아미노, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴알킬, -NHC(=O)Rλ, -NRλRπ, -NHC(=O)NRλRπ, -C(=O)NRλRπ, -O-C(=O)NRλRπ 또는 -SOmRψ (여기서, Rλ, Rπ, m 및 Rψ는 상기에 정의된 바와 동일함)으로부터 선택된 1 이상의 치환기로 추가로 치환될 수 있다. 상기 정의에 의해서 달리 강요하지 않는 한, 알키닐 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복시, 카르복시알킬, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, -NRλRπ, -C(=O)NRλRπ, -NHC(=O)NRλRπ, 시아노 또는 -SOmRψ (여기서, Rλ, Rπ, m 및 Rψ는 상기에 정의된 바와 동일함)로부터 선택된 1-3개의 치환기에 의해서 추가로 치환될 수 있다.
용어 "시클로알킬(cycloalkyl)"은 달리 명시하지 않는 한, 단일 환형 고리 또는 복수 축합 고리를 갖는 3-20개의 탄소 원자를 갖는 고리형 알킬기를 나타내며, 정의에 의해서 달리 강요되지 않는 한 1 이상의 올레핀 결합을 선택적으로 포함할 수 있다. 상기 시클로알킬기는 예를들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로옥틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 포함하는 단일 고리 구조 또는 아다만타닐을 포함하는 복수 고리 구조, 및 아릴기에 융합되는 비시클로[2.2.1]헵탄 또는 고리형 알킬기, 예를들면 인단 등을 포함할 수 있다. 스피로 및 융합 고리 구조가 또한 포함될 수 있다. 시클로알킬기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 옥소, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아랄킬, 아릴옥시, 아미노설포닐, 아미노카르보닐아미노, =NORX (여기서, Rx는 수소, 알킬 또는 시클로알킬임), -NRλRπ, -NHC(=O)NRλRπ, -NHC(=O)Rλ, -C(=O)NRλRπ, -O-C(=O)NRλRπ, 니트로, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 SOmRψ (여기서, Rλ, Rπ, m 및 Rψ는 상기에 정의된 바와 동일함)로부터 선택된 1 이상의 치환기로 추가로 치환될 수 있다. 카르보닐 또는 설포닐기는 시클로알킬의 탄소 원자(들)를 대체할 수 있다. 정의에 의해서 달리 강요하지 않는 한, 시클로알킬 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복시, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, -NRλRπ, -C(=O)NRλRπ, -NHC(=O)NRλRπ, -OC(=O)NRλRπ, 시아노 또는 -SOmRψ (여기서, Rλ, Rπ, m 및 Rψ는 상기에 정의된 바와 같음)로부터 선택된 1-3개의 치환기로 추가로 치환될 수 있다.
용어 "시클로알킬알킬(cycloalkylalkyl)"은 알킬 부분을 통해 연결된 알킬-시클로알킬기를 나타내며, 알킬 및 시클로알킬은 상기에 정의된 바와 같다.
용어 "알콕시(alkoxy)"는 O-알킬기를 나타내며, 알킬은 상기에 정의된 바와 동일하다.
용어 "아릴(aryl)"은 달리 명시하지 않는 한, 6-14개의 탄소 원자를 갖는 방향족 시스템을 나타내며, 고리 시스템은 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 및 카르보사이클릭 방향족 기일 수 있다. 예를들면 아릴기는 이에 한정되는 것은 아니지만 페닐, 비페닐, 안트릴 또는 나프틸 고리 등을 포함하며, 선택적으로 할로겐(예컨대, F, Cl, Br, I), 히드록시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 알콕시, 아실, 아릴옥시, CF3, 시아노, 니트로, COORΨ, NHC(=O)Rλ, -NRλRπ, -C(=O)NRλRπ, -NHC(=O)NRλRπ, -O-C(=O)NRλRπ, -SOmRψ, 카르복시, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노 카르보닐 아미노, 머캅토, 할로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴알킬, 티오알킬, -CONHRπ, -OCORπ, -CORπ, -NHSO2Rπ 또는 -SO2NHRπ (여기서, Rλ, Rπ, m 및 Rψ는 상기에 정의된 바와 동일함)로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환된다. 아릴기는 시클로알킬기로 선택적으로 융합될 수 있으며, 시클로알킬기는 O, N 또는 S로부터 선택된 헤테로원자를 선택적으로 포함할 수 있다.
용어 "아랄킬(aralkyl)"은 달리 명시하지 않는 한 알킬 부분을 통해 연결된 알킬-아릴을 나타낸다(여기서, 알킬 및 아릴은 상기에 정의된 바와 같음). 아랄킬기의 예로는 벤질, 에틸페닐, 프로필페닐, 나프틸메틸 등을 포함한다.
용어 "아랄케닐(aralkenyl)"은 달리 명시하지 않는 한, 알케닐 부분을 통해 연결된 알케닐-아릴을 나타낸다(여기서, 알케닐 및 아릴은 상기에 정의된 바와 같음).
용어 "아릴옥시(aryloxy)"는 O-아릴기를 나타내며, 여기서 아릴은 상기에 정의된 바와 같다.
용어 "시클로알콕시(cycloalkoxy)"는 O-시클로알킬기를 나타내며, 여기서 시클로알킬은 상기에 정의된 바와 같다.
본원에 정의된 용어 "카르복시(carboxy)"는 -C(=O)ORΨ를 나타내며, 여기서 Rψ는 상기에 정의된 바와 같다.
용어 "헤테로아릴(heteroaryl)"은 달리 명시하지 않는 한, 5원 또는 6원 고리 원자를 포함하는 모노사이클릭 방향족 고리 구조, 또는 8-10원 고리 원자를 갖는 비사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족기를 나타내며, 1 이상의 헤테로원자(들)은 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택되며, 할로겐(예컨대, F, Cl, Br, I), 히드록시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아실, 카르복시, 아릴, 알콕시, 아랄킬, 시아노, 니트로, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -NRλRπ, CH=NOH, -(CH2)wC(=O)Rη {여기서, w는 0-4의 정수이며, Rη는 수소, 히드록시, ORλ, NRλRπ, -NH0Rω 또는 -NHOH 임}, -C(=O)NRλRπ -NHC(=O)NRλRπ, -SOmRψ, -O-C(=O)NRλRπ, -O-C(=O)Rλ, 또는 -O-C(=O)ORλ (여기서, m, Rψ, Rλ 및 Rπ는 상기에 정의된 바와 같고, Rω는 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로시클릴알킬임)로부터 선택된 1-4개의 치환기(들)로 선택적으로 치환된다. 정의에 의해서 달리 강요하지 않는 한, 치환기는 고리 원자, 예컨대 고리내 탄소 또는 헤테로 원자에 부착된다. 헤테로아릴기의 예로는 옥사졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 벤조이미다졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 티에닐, 이속사졸릴, 트리아지닐, 푸라닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 벤즈티아지닐, 벤즈티아지노닐, 벤족사지닐, 벤족사지노닐, 퀴나조닐, 카르바졸릴 페노티아지닐, 페녹사지닐, 벤조티아졸릴 또는 벤족사졸릴 등을 포함한다.
용어 "헤테로시클릴(heterocyclyl)"은 달리 명시하지 않는 한, 5-10개의 원자를 갖는 비(非)방향족 시클로알킬기를 나타내며, 고리내 1-4개의 탄소 원자는 O, S(O)m (여기서, m은 0-2의 정수임) 또는 N으로부터 선택된 헤테로원자에 의해서 대체되며, 선택적으로 5-6원 고리 부재를 갖는 벤조융합 또는 융합 헤테로아릴이며/이거나 선택적으로 치환될 수 있으며, 여기서 치환기는 할로겐(예컨대, F, Cl, Br, I), 히드록시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아실, 선택적으로 치환된 아릴, 알콕시, 알카릴, 시아노, 니트로, 옥소, 카르복시, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -O- C(=O)Rλ, -O-C(=O)ORλ, -C(=O)NRλRπ, SOmRψ, -O-C(=O)NRλRπ, -NHC(=O)NRλRπ, -NRλRπ, 머캅토, 할로알킬, 티오알킬, -COORΨ, -COONHRλ, -CORλ, -NHSO2Rλ 또는 SO2NHRλ (여기서, m, Rψ, Rλ 및 Rπ는 상기에 정의된 바와 같음) 또는 구아니딘으로부터 선택된다. 상기 고리 시스템은 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭일 수 있다. 카르보닐 또는 설포닐기는 헤테로시클릴의 탄소 원자(들)로 대체할 수 있다. 정의에 의해서 달리 강요하지 않는 한, 치환기는 고리 원자, 예컨대 고리내 탄소 또는 헤테로원자에 부착된다. 또한, 정의에 의해서 달리 강요되지 않는 한, 헤테로시클릴 고리는 1 이상의 올레핀 결합(들)을 선택적으로 포함할 수 있다. 헤테로시클릴기의 예로는 테트라히드로피라닐, 옥사졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 벤족사지닐, 벤즈티아지닐, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 테트라졸릴, 카르박솔릴(carbaxolyl), 인돌릴, 페녹사지닐, 페노티아지닐, 디히드로피리디닐, 디히드로이속사졸릴, 디히드로벤조푸릴, 아자비시클로헥실, 티아졸리디닐, 디히드로인돌릴, 이소인돌 1,3-디온, 피페리디닐, 피페라지닐, 3H-이미다조[4,5-b]피리딘, 이소퀴놀리닐, 디옥솔라닐, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘 또는 피페라지닐 등을 포함한다.
"스피로-부착된 헤테로시클릴(spiro-attached heterocyclyl)"은 2개 고리, 예컨대 고리 M 및 헤테로시클릴 고리에 공통된 1개의 탄소 원자를 통해 화학식 I의 고리 M에 부착된 헤테로시클릴기를 나타낸다.
"헤테로아릴알킬(heteroarylalkyl)"은 알킬 부분을 통해 연결된 알킬-헤테로 아릴기를 나타내며, 여기서 알킬 및 헤테로아릴은 상기에 정의된 바와 같다.
"헤테로시클릴알킬(heterocyclylalkyl)"은 알킬 부분을 통해서 연결된 알킬-헤테로시클릴기를 나타내며, 여기서 알킬 및 헤테로시클릴은 상기에 정의된 바와 같다.
"아실(acyl)"은 -C(=O)RZ (여기서, Rz은 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로시클릴알킬임)을 나타낸다.
"아민(amine)"은 달리 명시하지 않는 한, -NH2를 나타낸다. "치환된 아민(Substituted amine)"은 달리 명시하지 않는 한 -N(Rk)2기를 나타내며, 여기서 각 Rk는 수소{단 두 Rk기는 수소가 아님("아민"으로 정의됨)}, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아랄킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아실, S(O)mRψ (여기서, m 및 Rψ는 상기에 정의된 바와 동일함), -C(=Rv)NRλRπ (여기서, Rv는 O 또는 S이며, Rλ 및 Rπ는 상기에 정의된 바와 동일함) 또는 NHC(=Rv)NRπRλ (여기서, Rv, Rπ 및 Rλ는 상기에 정의된 바와 동일함)로부터 독립적으로 선택된다. 정의에 의해서 달리 강요되지 않는 한, 모든 아민 치환기는 알킬, 아랄킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 카르복시, -COORΨ, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 시아노, -C(=Rv)NRλRπ, -0(C=0)NRλRπ, -0C(=Rv)NRλRy (여기서, Rλ, Rπ 및 Rv는 상기에 정의된 바와 동일함), -S(O)mRψ (여 기서 Rψ 및 m은 상기에 정의된 바와 동일함)로부터 선택된 1-3개의 치환기에 의해서 선택적으로 추가로 치환될 수 있다.
"티오카르보닐(thiocarbonyl)"은 -C(=S)H를 나타낸다. 티오카르보닐은 치환될 수 있으며, "치환된 티오카르보닐"은 -C(=S)R'"을 나타내며, 여기서 R'"은 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴알킬, 아민 또는 치환된 아민으로부터 선택된다. 정의에 의해서 달리 강요되지 않는 한, 모든 치환기는 선택적으로 알킬, 아랄킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 카르복시, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 시아노, -C(=O)NRλRπ, -O-C(=O)NRλRπ 및 -SOmRψ (여기서, Rλ, Rπ, m 및 Rψ는 상기에 정의된 바와 같음)로부터 선택된 1-3개의 치환기로 추가로 치환될 수 있다.
용어 "옥소(oxo)"는 "=O"를 의미한다. 옥소는 달리 언급하지 않는 한 탄소 원자에 부착된다. 탄소 원자에 함께 부착된 옥소는 카르보닐기(예컨대, C=O)를 형성한다.
용어 "할로겐(halogen)"은 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드를 나타낸다.
본 발명의 화합물은 CNS 질환(예를들면, 다발성 경화증); AIDS, 이식 거부, T-세포 관련 질환과 같은 자가-면역 질환(예를들면, 류마티스 관절염)을 포함하는 면역계에 영향을 주는 질환과 같은 다양한 병적 증상; 만성폐쇄성폐질환(COPD), 천식, 기관지염, 알레르기성 비염, 성인 호흡 부전 증후군(ARDS)을 포함하는 호흡기 염증 질환 및 이에 한정되는 것은 아니지만 건선, 쇼크, 아토피 피부염, 호산구성 육아종, 알레르기성 결막염, 골관절염을 포함하는 기타 염증 질환과 같은 염증 질환; 크론병, 대장염, 췌장염과 같은 위장관 염증 질환 뿐만아니라 백혈병, 특히 사람에서 백혈병을 포함하는 다른 형태의 암을 치료, 예방, 저해 또는 억제하는데 사용할 수 있다.
또다른 측면에 따르면, 본원에 기술된 화합물의 제조 방법을 제공하는데 있다.
발명의 상세한 설명
본원에 기술된 화합물은 당분야에 잘 알려져 있고 평균의 합성 유기 화학자에게 친숙한 기술에 의해서 제조될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 하기 반응식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XIa, XII, XIII, XIV 및 XV에 기술된 반응 순서에 의해서 제조될 수 있다.
Figure 112009061903608-PCT00009
화학식 I의 화합물은 상기 반응식 I에 의해 제조될 수 있다. 따라서, 화학 식 II의 화합물은 화학식 III의 화합물과 반응하여 화학식 IV의 화합물(여기서, Rla은 알킬임)을 제공하며, 가열하여 화학식 Va의 화합물을 제공하고, 포스포러스 옥시 할라이드(phosphorous oxy halide)와 반응하여 화학식 V의 화합물(여기서, X는 할로겐임)을 제공하거나, 또는 화학식 IV의 화합물이 포스포러스 옥시 할라이드와 반응하여 화학식 V의 화합물(여기서, X는 상기에 정의된 바와 같음)을 제공하며, 화학식 VI의 화합물과 반응하여 화학식 VII의 화합물(여기서, R1 및 R2는 상기에 정의된 바와 동일함)을 제공하며, 에스테르 가수분해하여 화학식 VIII의 화합물을 제공하거나, 또는 에스테르 가수분해시 화학식 V의 화합물은 화학식 VIIa의 화합물을 제공하고 화학식 VI의 화합물과 반응하여 화학식 VIII의 화합물(여기서, R1 및 R2는 상기에 정의된 바와 동일함)을 제공하고, 화학식 IX의 화합물과 반응하여 화학식 X의 화합물(여기서, R1a는 알킬임)을 제공하며, 환원시에 화학식 XI의 화합물을 제공하며, 히드록실아민 히드로클로라이드와 반응하여 화학식 XII의 화합물을 제공하며, 마지막으로 화학식 XIII의 화합물과 반응하여 화학식 I의 화합물(여기서, R3 및 M은 상기에 정의된 바와 동일함)을 제공한다.
화학식 IV의 화합물은 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 가열하면서 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
화학식 Va의 화합물은 높은 끓는점의 매질, 예를들면 디페닐 에테르, 디메틸설폭시드 또는 이의 혼합물(들)의 존재하에 1 이상의 용매, 예를들면 알콜, 예를들 면 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 부탄올내 화학식 IV의 화합물의 가열에 의해서 제조될 수 있다.
화학식 V의 화합물은 화학식 V의 화합물을 포스포러스 옥시 할라이드와 가열하면서 반응에 의해서 제조될 수 있다.
화학식 V의 화합물은 또한 화학식 IV의 화합물을 포스포러스 옥시 할라이드와 가열하면서 반응함으로써 제조될 수 있다.
화학식 VIIa의 화합물을 제공하기위해서 화학식 V의 화합물의 에스테르 가수분해는 1 이상의 용매, 예를들면 알콜, 예를들면 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 부탄올; 에테르, 예를들면 디옥산 또는 테트라히드로푸란; 또는 알콜 및 물 혼합물에서 실시될 수 있다.
화학식 V의 화합물의 에스테르 가수분해는 1 이상의 무기 염기, 예를들면 알칼리 금속 히드록시드, 예를들면 포타슘 히드록시드, 소듐 히드록시드, 리튬 히드록시드 또는 이의 혼합물(들)의 존재하에 실시될 수 있다.
화학식 VIII의 화합물을 제공하기위해서 화학식 VI의 화합물과 화학식 VIIa의 화합물의 반응은 1 이상의 용매, 예를들면 니트릴, 예를들면 아세토니트릴; 케톤, 예를들면 아세톤; 알콜, 예를들면 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 부탄올; 에테르, 예를들면 디에틸 에테르 또는 테트라히드로푸란; 아미드, 예를들면 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드; 설폭시드, 예를들면 디메틸설폭시드; 탄화수소, 예를들면 헥산 또는 톨루엔; 또는 이의 혼합물(들)에서 실시될 수 있다.
화학식 VI의 화합물과 화학식 VIIa의 화합물의 반응은 1 이상의 염기, 예를 들면 트리에틸아민, 피리딘, 포타슘 tert-부톡시드, 소듐 하이드라이드 또는 이의 혼합물(들)의 선택적 존재하에 실시될 수 있다.
화학식 VII의 화합물을 제공하기위하여 화학식 VI의 화합물과 화학식 V의 화합물의 반응은 1 이상의 용매, 예를들면 니트릴, 예를들면 아세토니트릴; 케톤, 예를들면 아세톤; 알콜, 예를들면 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 부탄올; 에테르, 예를들면 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르; 아미드, 예를들면 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드; 설폭시드, 예를들면 디메틸설폭시드; 탄화수소, 예를들면, 헥산 또는 톨루엔; 또는 이의 혼합물(들)에서 실시될 수 있다.
화학식 VI의 화합물과 화학식 V의 화합물의 반응은 1 이상의 염기, 예를들면 트리에틸아민, 피리딘, 포타슘 tert-부톡시드, 소듐 하이드라이드 또는 이의 혼합물(들)의 선택적 존재하에 실시될 수 있다.
화학식 VIII의 화합물을 제공하기위해서 화학식 VII의 화합물의 에스테르 가수분해는 1 이상의 용매, 예를들면 알콜, 예를들면 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 부탄올; 또는 알콜과 물의 혼합물에서 실시될 수 있다.
화학식 VIII의 화합물을 제공하기위해서 화학식 VII의 화합물의 에스테르 가수분해는 1 이상의 무기 염기, 예를들면 알칼리 금속 히드록시드, 예를들면 포타슘 히드록시드, 소듐 히드록시드, 리튬 히드록시드 또는 이의 혼합물(들)의 존재하에 실시될 수 있다.
화학식 X의 화합물을 제공하기위해서 화학식 IX의 화합물과 화학식 VIII의 화합물의 반응은 1 이상의 활성 시약(activating reagents), 예를들면 히드록시벤 조트리아졸, 아세톤 옥심, 2-히드록시피리딘 또는 이의 혼합물(들), 및 1 이상의 커플링 시약(coupling reagents), 예를들면 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 히드로클로라이드, 1,3-디시클로헥실 카르보디이미드 또는 이의 혼합물(들)의 존재하에 1 이상의 용매, 예를들면 에테르, 예를들면 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르; 아미드, 예를들면 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드; 설폭시드, 예를들면 디메틸설폭시드; 또는 이의 혼합물(들)에서 실시될 수 있다.
화학식 IX의 화합물과 화학식 VIII의 화합물의 반응은 1 이상의 염기, 예를들면 N-메틸모르폴린; N-에틸디이소프로필아민; 4-디알킬아미노피리딘, 예를들면 4-디메틸아미노피리딘; 또는 이의 혼합물(들)의 존재하에 실시될 수 있다.
화학식 XI의 화합물을 제공하기위해서 화학식 X의 화합물의 환원은 1 이상의 용매, 예를들면 에테르, 예를들면 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르; 아미드, 예를들면 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드; 설폭시드, 예를들면, 디메틸설폭시드; 탄화수소, 예를들면 헥산 또는 톨루엔; 또는 이의 혼합물(들)에서 실시될 수 있다.
화학식 XI의 화합물을 제공하기위해서 화학식 X의 화합물의 환원은 1 이상의 환원제, 예를들면 소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드(비트라이드), 리튬 알루미늄 하이드라이드 또는 이의 혼합물(들)의 존재하에 실시할 수 있다.
화학식 XII의 화합물을 제공하기위해서 히드록실아민 히드로클로라이드와 화학식 XI의 화합물의 반응은 1 이상의 용매, 예를들면 알콜, 예를들면 메탄올, 에탄 올, 프로판올 또는 부탄올; 또는 이의 혼합물(들)에서 소듐 아세테이트의 존재하에 실시될 수 있다.
화학식 I의 화합물을 제공하기위해서 화학식 XIII의 화합물과 화학식 XII의 화합물의 반응은 1 이상의 할로겐화제, 예를들면 소듐 하이포클로라이트, N-클로로숙신이미드, N-브로모숙신이미드, 또는 이의 혼합물(들)의 존재하에 1 이상의 용매, 예를들면 니트릴, 예를들면 아세토니트릴; 케톤, 예를들면 아세톤; 알콜, 예를들면 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 부탄올; 에테르, 예를들면 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르; 아미드, 예를들면, 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드; 설폭시드, 예를들면, 디메틸설폭시드; 탄화수소, 예를들면, 헥산 또는 톨루엔; 할로겐화 탄화수소, 예를들면 디클로로메탄, 디클로로에탄 또는 클로로포름; 또는 이의 혼합물(들)에서 실시할 수 있다.
화학식 XIII의 화합물과 화학식 XII의 화합물의 반응은 1 이상의 염기, 예를들면 트리에틸 아민, 트리메틸 아민 또는 이의 혼합물(들)의 선택적 존재하에 실시될 수 있다.
Figure 112009061903608-PCT00010
화학식 XVIa, XVIII, XIX 및 XX의 화합물들은 상기 반응식 II에 의해서 제조될 수 있다. 따라서, 화학식 XII의 화합물은 화학식 XIV의 화합물과 반응하여 화학식 XV의 화합물(여기서, R1a은 알킬임)을 제공하고, 환원하여 화학식 XVI의 화합물을 제공하거나 또는 화학식 XII의 화합물은 화학식 XIVa와 반응하여 화학식 XVI의 화합물을 제공하며,
(i) 고리화(cyclization)에 의해서 화학식 XVIa의 화합물(여기서, R1, R2, R3은 상기에 정의된 바와 동일하며, m은 0-2의 정수임)을 제공한다.
(ii) 메실화(mesylation)에 의해서 화학식 XVII의 화합물을 제공하며, 고리화하여 화학식 XVIII의 화합물을 제공하며, 산화하여 화학식 XIX의 화합물(여기서, R1, R2, R3은 상기에 정의된 바와 동일하며, m은 0-2의 정수임) 또는 화학식 XX의 화합물(여기서, R1, R2, R3은 상기에 정의된 바와 동일하며, m은 0-2의 정수임)을 제공한다.
화학식 XV의 화합물 또는 화학식 XVI의 화합물을 제공하기위해서 화학식 XIV의 화합물 또는 화학식 XIVa의 화합물과 화학식 XII의 화합물의 반응은 1 이상의 할로겐화제, 예를들면 소듐 하이포클로라이트, N-브로모숙신이미드, N-클로로숙신이미드 또는 이의 혼합물(들)의 존재하에 1 이상의 용매, 예를들면 니트릴, 예를들면 아세토니트릴; 케톤, 예를들면 아세톤; 알콜, 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 부탄올; 에테르, 예를들면 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르; 아미드, 예를들면, 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드; 설폭시드, 예를들면 디메틸설폭시드; 탄화수소, 예를들면 헥산 또는 톨루엔; 할로겐화 탄화수소, 예를들면, 디클로로메탄, 디클로로에탄 또는 클로로포름; 또는 이의 혼합물(들)에서 1,3-쌍극성 고리첨가 반응(1,3-dipolar cycloaddition reaction)에 의해서 실시될 수 있다.
화학식 XV의 화합물 또는 화학식 XVI의 화합물을 제공하기위해서 화학식 XIV의 화합물 또는 화학식 XIVa의 화합물과 화학식 XII의 화합물의 반응은 1 이상의 염기, 예를들면 트리에틸 아민, 트리메틸 아민 또는 이의 혼합물(들)의 선택적 존재하에 실시할 수 있다.
화학식 XVI의 화합물을 제공하기위해서 화학식 XV의 화합물의 환원은 1 이상의 환원제, 예를들면 소듐 보로하이드라이드, 리튬 알루미늄 하이드라이드, 보란 디메틸 설피드의 존재하에 1 이상의 용매, 예를들면 알콜, 예를들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 부탄올; 에테르, 예를들면, 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르; 에스테르, 예를들면, 에틸 아세테이트; 또는 이의 혼합물(들)에서 실시될 수 있다.
화학식 XVIa의 화합물을 제공하기위해서 화학식 XVI의 화합물의 고리화는 트리아릴 포스핀, 예를들면 트리페닐포스핀; 디알킬 아조디카르복실레이트, 예를들면, 디이소프로필 아조디카르복실레이트; 및 숙신이미드와 미츠노부 형태(Mitsunobu fashion)로 1 이상의 용매, 예를들면 에테르, 예를들면 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르; 할로겐화 탄화수소, 예를들면, 디클로로메탄, 디클로로에탄 또는 클로로포름; 아미드, 예를들면 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드; 또는 이의 혼합물(들)에서 실시될 수 있다.
화학식 XVII의 화합물을 제공하기위해서 화학식 XVI의 화합물의 메실화는 1 이상의 메실화제, 예를들면 메탄설포닐 클로라이드, 메탄설폰산 무수물, 트리플루오로메탄설폰산 무수물, 또는 이의 혼합물(들)의 존재하에 1 이상의 용매, 예를들면 할로겐화 탄화수소, 예를들면 디클로로메탄, 디클로로에탄 또는 클로로포름; 에테르, 예를들면 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르; 니트릴, 예를들면 아세토니트릴; 또는 이의 혼합물(들)에서 실시할 수 있다.
화학식 XVII의 화합물을 제공하기위해서 화학식 XVI의 화합물의 메실화는 1 이상의 염기, 예를들면 트리에틸아민, 피리딘, 2,6-루티덴, 디이소프로필 에틸아민 또는 이의 혼합물(들)의 존재하에 실시할 수 있다.
화학식 XVIII의 화합물을 제공하기위해서 화학식 XVII의 화합물의 고리화는 1 이상의 수화 또는 무수 알칼리 금속 설파이드, 예를들면 소듐 설파이드의 존재하에, 1 이상의 용매, 예를들면 에테르, 예를들면 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르; 아미드, 예를들면 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드; 설폭시드, 예를들면, 디메틸설폭시드; 할로겐화 탄화수소, 예를들면, 디클로로메탄, 디클로로에탄 또는 클로로포름; 또는 이의 혼합물(들)에서 실시할 수 있다.
화학식 XIX의 화합물 또는 화학식 XX의 화합물을 제공하기위해서 화학식 XVIII의 화합물의 산화는 1 이상의 산화제, 예를들면 소듐 퍼아이오데이트(sodium periodate), m-클로로퍼벤조산, tert-부틸 히드로퍼옥시드 또는 이의 혼합물(들)의 존재하에 1 이상의 용매, 예를들면 알콜, 예를들면 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 부탄올; 할로겐화 탄화수소, 예를들면, 디클로로메탄, 디클로로에탄 또는 클로로포름; 에테르, 예를들면, 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르; 아미드, 예를들면 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드; 설폭시드, 예를들면, 디메틸설폭시드; 물 또는 이의 혼합물(들)에서 실시될 수 있다.
Figure 112009061903608-PCT00011
화학식 XXII 및 XXIII의 화합물들은 상기 반응식 III로 제조될 수 있다. 따라서, 화학식 XXI의 화합물은 산화되어 화학식 XXII의 화합물을 제공하여 마지막으로 히드록실아민 히드로클로라이드와 반응하여 화학식 XXIII의 화합물(여기서, R3 및 M은 상기에 정의된 바와 동일함)을 제공한다.
화학식 XXI의 화합물이 산화되어 1 이상의 산화제, 예를들면 피리디늄 클로로크로메이트, 피리디늄 디크로메이트, 데스 마틴 퍼아이오디난(dess martin periodinane) 또는 이의 혼합물(들)의 존재하에 1 이상의 용매, 예를들면 할로겐화 탄화수소, 예를들면 디클로로메탄, 디클로로에탄, 또는 클로로포름; 에테르, 예를들면 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르; 아미드, 예를들면 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드; 설폭시드, 예를들면 디메틸설폭시드 또는 이의 혼합물(들)의 존재하에 화학식 XXII의 화합물을 제공한다.
화학식 XXIII의 화합물을 제공하기위해서 히드록실아민 히드로클로라이드와 화학식 XXII의 화합물의 반응은 1 이상의 염기, 예를들면 알칼리 금속 카르보네이 트, 예를들면 소듐 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트, 또는 세슘 카르보네이트, 알칼리 금속 아세테이트, 예를들면 소듐 아세테이트 또는 이의 혼합물(들)의 존재하에 1 이상의 용매, 예를들면 할로겐화 탄화수소, 예를들면 디클로로메탄, 디클로로에탄 또는 클로로포름; 에테르, 예를들면 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르; 니트릴, 예를들면 아세토니트릴; 아미드, 예를들면 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드; 또는 이의 혼합물(들)에서 실시될 수 있다.
Figure 112009061903608-PCT00012
화학식 XXVII의 화합물은 상기 반응식 IV에 의해서 제조될 수 있다. 따라서, 화학식 XII의 화합물은 화학식 XXIV의 화합물과 반응하여 화학식 XXV의 화합물(여기서, R1a은 알킬이고, X는 할로겐임)을 제공하고, 환원하여 화학식 XXVI의 화합물을 제공하고, 고리화하여 화학식 XXVII의 화합물(여기서, R1, R2 및 R3은 상기에 정의된 바와 동일함)을 제공한다.
화학식 XXV의 화합물을 제공하기위해서 화학식 XXIV의 화합물과 화학식 XII의 화합물의 반응은 예를들면 1 이상의 시약, 예를들면 소듐 하이포클로라이트, N-브로모숙신이미드, N-클로로숙신이미드 또는 이의 혼합물(들)의 존재하에 1 이상의 용매, 예를들면 할로겐화 탄화수소, 예를들면 디클로로메탄, 디클로로에탄 또는 클로로포름; 또는 이의 혼합물(들)에서 1,3-쌍극성 고리첨가 반응에 의해서 실시할 수 있다.
화학식 XXV의 화합물을 제공하기위해서 화학식 XXIV의 화합물과 화학식 XII의 화합물의 반응은 1 이상의 염기, 예를들면 트리에틸 아민, 트리메틸 아민 또는 이의 혼합물(들)의 선택적 존재하에 실시될 수 있다.
화학식 XXVI의 화합물을 제공하기위해서 화학식 XXV의 화합물의 환원은 1 이상의 환원제, 예를들면 소듐 보로하이드라이드, 리튬 알루미늄 하이드라이드, 보란 디메틸 설파이드 또는 이의 혼합물(들)의 존재하에 1 이상의 용매, 예를들면 알콜, 예를들면 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 부탄올; 에테르, 예를들면 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르; 에스테르, 예를들면 에틸 아세테이트; 또는 이의 혼합물(들)에서 실시될 수 있다.
화학식 XXVII의 화합물을 제공하기위해서 화학식 XXVI의 화합물의 고리화는 1 이상의 알칼리 금속 히드록시드, 예를들면 소듐 히드록시드, 포타슘 히드록시드 또는 리튬 히드록시드, 알칼리 금속 카르보네이트, 예를들면 소듐 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트 또는 세슘 카르보네이트, 알칼리 금속 알콕시드, 예를들면 포타슘 t-부톡시드, 알칼리 금속 하이드라이드, 예를들면 소듐 하이드라이드 또는 이 의 혼합물(들)의 존재하에 1 이상의 용매, 예를들면 알콜, 예를들면 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 부탄올; 에테르, 예를들면 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르; 아미드, 예를들면, 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드; 물; 또는 이의 혼합물(들)에서 실시될 수 있다.
Figure 112009061903608-PCT00013
화학식 XXIX 및 XXXI의 화합물들은 상기 반응식 V에 의해 제조될 수 있다. 따라서, 화학식 XXVIII의 화합물(여기서, R1a은 알킬임)의 탈보호(deprotection)에 의해서 화학식 XXIX의 화합물을 제공하고, 화학식 XXX의 화합물(여기서, X는 할로겐임)과 반응하여 화학식 XXXI의 화합물(여기서, R1, R2, R3는 상기에 정의된 바와 동일하고, R은 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, -COR4 또는 -SO2R4이며, R4는 상기에 정의된 바와 동일함)을 제공한다.
화학식 XXIX의 화합물을 제공하기위해서 화학식 XXVIII의 화합물의 탈보호는 1 이상의 산, 예를들면 염산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔 설폰산 또는 이의 혼합물(들)의 존재하에 1 이상의 용매, 예를들면 알콜, 예를들면 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 부탄올; 할로겐화 탄화수소, 예를들면, 디클로로메탄, 디클로로에탄 또는 클로로포름; 또는 이의 혼합물(들)에서 실시될 수 있다.
화학식 XXXI의 화합물을 제공하기위해서 화학식 XXX의 화합물과 화학식 XXIX의 화합물의 반응은 1 이상의 무기 염기, 예를들면 알칼리 금속 카르보네이트, 예를들면 소듐 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트 또는 세슘 카르보네이트, 알칼리 금속 하이드라이드, 예를들면, 소듐 하이드라이드 또는 이의 혼합물(들) 또는 1 이상의 유기 염기, 예를들면 트리에틸 아민, N-에틸디이소프로필 아민 또는 이의 혼합물(들)의 존재하에 1 이상의 용매 예를들면 할로겐화 탄화수소, 예를들면 디클로로메탄, 디클로로에탄 또는 클로로포름; 아미드, 예를들면, 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드; 또는 이의 혼합물(들)에서 실시될 수 있다.
Figure 112009061903608-PCT00014
화학식 XXXIII, XXXIII(a) 및 XXXIII(c)의 화합물들은 상기 반응식 VI에 의해 제조될 수 있다. 따라서, 화학식 XXXII의 화합물의 가수분해는 화학식 XXXIII 의 화합물을 제공하며,
(a) 환원하여 화학식 XXXIIIa의 화합물(여기서, R1, R2 및 R3은 상기에 정의된 바와 같이 동일하며, A는 탄소 원자를 포함하는 3-7원 포화, 부분 포화 또는 불포화 고리임)을 제공한다.
(b) 클로로아세토니트릴과 반응하여 화학식 XXXIIIb의 화합물을 제공하며, 가수분해하여 화학식 XXXIIIc의 화합물(여기서, R1, R2 및 R3은 상기에 정의된 바와 같이 동일하며, A는 탄소 원자를 포함하는 3-7원 포화, 부분 포화 또는 불포화 고리임)을 제공한다.
화학식 XXXIII의 화합물을 제공하기위해서 화학식 XXXII의 화합물의 가수분해는 1 이상의 산, 예를들면 트리플루오로아세트산, p-톨루엔 설폰산 또는 이의 혼합물(들)의 존재하에 1 이상의 용매, 예를들면, 할로겐화 탄화수소, 예를들면 디클로로메탄, 디클로로에탄 또는 클로로포름; 물 또는 이의 혼합물(들)에서 실시될 수 있다.
화학식 XXXIIIa의 화합물을 제공하기위해서 화학식 XXXIII의 화합물의 환원은 환원 시약, 예를들면 소듐 보로하이드라이드와 1 이상의 루이스산 촉매(lewis acid catalysts), 예를들면 세륨 클로라이드, 소듐 트리아세톡시 보로하이드라이드, 또는 소듐 시아노보로하이드라이드 또는 이의 혼합물의 존재하에 1 이상의 용매, 예를들면 알콜, 예를들면 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 부탄올; 할로겐화 탄화수소, 예를들면, 디클로로메탄, 디클로로에탄 또는 클로로포름; 또는 이의 혼합 물(들)에서 실시될 수 있다.
화학식 XXXIIIb의 화합물을 제공하기위해서 클로로아세토니트릴과 화학식 XXXIII의 화합물의 반응은 1 이상의 상전이 촉매(phase transfer catalysts), 예를들면, 벤질트리에틸 암모늄 클로라이드, 벤질트리에틸 암모늄 아이오다이드 또는 18-크라운-6의 존재하에 1 이상의 용매, 예를들면 에테르, 예를들면 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르; 니트릴, 예를들면 아세토니트릴; 또는 이의 혼합물(들)에서 실시될 수 있다.
클로로아세토니트릴과 화학식 XXXIII의 화합물의 반응은 1 이상의 염기, 예를들면, 알칼리 금속 히드록시드, 예를들면 포타슘 히드록시드, 소듐 히드록시드, 리튬 히드록시드 또는 이의 혼합물(들)의 존재하에 실시될 수 있다.
화학식 XXXIIIc의 화합물을 제공하기위해서 화학식 XXXIIIb의 화합물의 가수분해는 루이스산 시약, 예를들면, 리튬 브로마이드, 마그네슘 브로마이드 또는 이의 혼합물(들)의 존재하에 1 이상의 용매, 예를들면 물; 니트릴, 예를들면 아세토니트릴; 아미드, 예를들면 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드; 또는 이의 혼합물(들)에서 실시될 수 있다.
Figure 112009061903608-PCT00015
화학식 XXXIV 및 XXXVI의 화합물들은 상기 반응식 VII에 의해서 제조될 수 있다. 따라서, 화학식 XXXIVa의 화합물(여기서, Pr은 보호기(protecting group), 예를들면 p-메톡시 벤질, 벤질 또는 2-푸라닐메틸임)은 탈보호(deprotected)되어 화학식 XXXIV의 화합물을 제공하며, 화학식 XXXV의 화합물(여기서, X는 할로겐임)과 반응하여 화학식 XXXVI의 화합물(여기서, R'은 알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬이고, R1, R2, R3 및 M은 상기에 정의된 바와 동일함)을 제공한다.
화학식 XXXIV의 화합물을 제공하기위해서 화학식 XXXIVa의 화합물의 탈보호는 세릭 암모늄 니트레이트; 또는 1 이상의 산화제, 예를들면 셀레늄 디옥시드; 또는 1 이상의 유기산, 예를들면 트리플루오로아세트산의 존재하에; 팔라듐/탄소상의 수소를 사용하는 수소화 조건하에; 1 이상의 용매, 예를들면 할로겐화 탄화수소, 예를들면 디클로로메탄, 디클로로에탄 또는 클로로포름; 알콜, 예를들면 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 부탄올; 에스테르, 예를들면 에틸 아세테이트; 또는 이의 혼합물(들)의 선택적 존재하에 실시될 수 있다.
화학식 XXXVI의 화합물을 제공하기위해서 화학식 XXXV의 화합물과 화학식 XXXIV의 화합물의 반응은 1 이상의 무기 염기, 예를들면 알칼리 금속 카르보네이트, 예를들면 소듐 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트 또는 세슘 카르보네이트, 알칼리 금속 하이드라이드, 예를들면 소듐 하이드라이드 또는 이의 혼합물(들) 또는 1 이상의 유기 염기, 예를들면 트리에틸 아민, N-에틸디이소프로필 아민 또는 이의 혼합물(들)의 존재하에 1 이상의 용매, 예를들면 할로겐화 탄화수소, 예를들면 디클로로메탄, 디클로로에탄 또는 클로로포름; 아미드, 예를들면 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드; 또는 이의 혼합물(들)에서 실시될 수 있다.
Figure 112009061903608-PCT00016
화학식 XXXVIII 및 XXXIX의 화합물들이 반응식 VIII에 의해서 제조될 수 있다. 따라서, 화학식 XXXVII의 화합물(여기서, R1a는 알킬임)은 탈보호되어 화학식 XXXVIII의 화합물을 제공하며, 화학식 XXX의 화합물(여기서, X는 할로겐임)과 반응하여 화학식 XXXIX의 화합물(여기서, R은 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, -COR4 또는 -SO2R4이고, R4는 상기에 정의된 바와 동일하고, R3 및 M는 상기에 정의된 바와 동일함)을 제공한다.
화학식 XXXVIII의 화합물을 제공하기위해서 화학식 XXXVII의 화합물의 탈보호는 1 이상의 산, 예를들면 히드로클로르산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔 설폰산 또는 이의 혼합물(들)의 존재하에 1 이상의 용매, 예를들면 알콜, 예를들면 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 부탄올; 할로겐화 탄화수소, 예를들면, 디클로로메탄, 디클로로에탄 또는 클로로포름; 또는 이의 혼합물(들)에서 실시될 수 있다.
화학식 XXXIX의 화합물을 제공하기위해서 화학식 XXX의 화합물과 화학식 XXXVIII의 화합물의 반응은 1 이상의 무기 염기, 예를들면 알칼리 금속 카르보네이트, 예를들면 소듐 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트 또는 세슘 카르보네이트, 알칼리 금속 하이드라이드, 예를들면 소듐 하이드라이드 또는 이의 혼합물(들) 또는 1 이상의 유기 염기, 예를들면 트리에틸 아민, N-에틸디이소프로필 아민 또는 이의 혼합물(들)의 존재하에 1 이상의 용매, 예를들면, 니트릴, 예를들면, 아세토니트릴; 할로겐화 탄화수소, 예를들면, 디클로로메탄, 디클로로에탄 또는 클로로포름; 아미드, 예를들면, 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드; 또는 이의 혼합물(들)에서 실시될 수 있다.
Figure 112009061903608-PCT00017
화학식 XLI, XLII 및 XLIII의 화합물들은 상기 반응식 IX에 의해서 제조될 수 있다. 따라서, 화학식 XL의 화합물(여기서, Pr은 보호기, 예를들면, p-메톡시 벤질, 벤질 또는 2-푸라닐메틸임)이 탈보호되어 화학식 XLI의 화합물을 제공하고, 화학식 XXXV의 화합물(여기서, X는 상기에 정의된 바와 같음)과 반응하여 화학식 XLII의 화합물을 제공하고, 마지막으로 탈벤질화(debenzylated)하여 화학식 XLIII의 화합물(여기서, R'은 알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬이고, R1, R2, R3, M 및 m은 상기에 정의된 바와 동일함)을 제공한다.
화학식 XLI의 화합물을 제공하기위해서 화학식 XL의 화합물의 탈보호는 세릭 암모늄 니트레이트; 또는 1 이상의 산화제, 예를들면 셀레늄 디옥시드; 또는 1 이상의 유기산, 예를들면 트리플루오로아세트산의 존재하에; 또는 팔라듐/탄소상의 수소를 사용하는 수소화 조건하에; 1 이상의 용매, 예를들면 할로겐화 탄화수소, 예를들면 디클로로메탄, 디클로로에탄 또는 클로로포름; 알콜, 예를들면 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 부탄올; 에스테르, 예를들면, 에스테르, 예를들면, 에틸 아세테이트; 또는 이의 혼합물(들)의 선택적 존재하에 실시될 수 있다.
화학식 XLII의 화합물을 제공하기위해서 화학식 XXXV의 화합물과 화학식 XLI의 화합물의 반응은 1 이상의 무기 염기, 예를들면 알칼리 금속 카르보네이트, 예를들면 소듐 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트 또는 세슘 카르보네이트, 알칼리 금속 하이드라이드, 예를들면 소듐 하이드라이드 또는 이의 혼합물(들) 또는 1 이상의 유기 염기, 예를들면 트리에틸 아민, N-에틸디이소프로필 아민 또는 이의 혼 합물(들)의 존재하에 1 이상의 용매, 예를들면 할로겐화 탄화수소, 예를들면, 디클로로메탄, 디클로로에탄 또는 클로로포름; 아미드, 예를들면, 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드; 또는 이의 혼합물(들)에서 실시될 수 있다.
화학식 XLIII의 화합물을 제공하기위해서 화학식 XLII의 화합물의 탈벤질화는 1 이상의 탈벤질화제, 예를들면 탄소/수소상의 팔라듐, 암모늄 포르메이트와 탄소상의 팔라듐, 팔라듐 히드록시드 또는 이의 혼합물(들)의 존재하에 1 이상의 용매, 예를들면 알콜, 예를들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 부탄올; 또는 이의 혼합물(들)에서 실시될 수 있다.
Figure 112009061903608-PCT00018
화학식 L의 화합물은 상기 반응식 X에 의해 제조될 수 있다. 따라서, 화학식 V의 화합물(여기서, X는 할로겐이고, R1a은 알킬임)은 화학식 VIa의 화합물과 반 응하여 화학식 XLIV의 화합물을 제공하고, 산화하여 화학식 XLV의 화합물을 제공하고, 에스테르 가수분해하여 화학식 XLVI의 화합물을 제공하고, 화학식 IX의 화합물(여기서, R1a은 알킬임)과 반응하여 화학식 XLVII의 화합물을 제공하고, 환원하여 화학식 XLVIII의 화합물을 제공하고, 히드록실아민 히드로클로라이드와 반응하여 화학식 XLIX의 화합물을 제공하고, 화학식 XIII의 화합물과 반응하여 화학식 L의 화합물(여기서, R3 및 M은 상기에 정의된 바와 동일함)을 제공한다.
화학식 XLIV의 화합물을 제공하기위해서 화학식 VIa의 화합물과 화학식 V의 화합물의 반응은 1 이상의 용매, 예를들면 니트릴, 예를들면 아세토니트릴; 케톤, 예를들면 아세톤; 알콜, 예를들면 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 부탄올; 에테르, 예를들면 디에틸 에테르 또는 테트라히드로푸란; 아미드, 예를들면 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드; 설폭시드, 예를들면 디메틸설폭시드; 탄화수소, 예를들면 헥산 또는 톨루엔; 또는 이의 혼합물(들)에서 실시될 수 있다.
화학식 VIa의 화합물과 화학식 V의 화합물의 반응은 1 이상의 염기, 예를들면, 트리에틸아민, 피리딘, 포타슘 tert-부톡시드, 소듐 하이드라이드 또는 이의 혼합물(들)의 선택적 존재하에 실시될 수 있다.
화학식 XLV의 화합물을 제공하기위해서 화학식 XLIV의 화합물의 산화는 1 이상의 산화제, 예를들면 m-클로로퍼벤조산, 옥손 또는 과산화수소의 존재하에 1 이상의 용매, 예를들면, 할로겐화 탄화수소, 예를들면, 디클로로메탄, 디클로로에탄 또는 클로로포름; 또는 이의 혼합물(들)에서 실시될 수 있다.
화학식 XLVI의 화합물을 제공하기위해서 화학식 XLV의 화합물의 에스테르 가수분해는 1 이상의 용매, 예를들면, 알콜, 예를들면 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 부탄올; 또는 알콜 및 물의 혼합물에서 실시할 수 있다.
화학식 XLV의 화합물의 에스테르 가수분해는 1 이상의 무기 염기, 예를들면 알칼리 금속 히드록시드, 예를들면 포타슘 히드록시드, 소듐 히드록시드, 리튬 히드록시드 또는 이의 혼합물(들)의 존재하에 실시될 수 있다.
화학식 XLVII의 화합물을 제공하기위해서 화학식 IX의 화합물과 화학식 XLVI의 화합물의 반응은 1 이상의 활성 시약, 예를들면 히드록시벤조트리아졸, 아세톤 옥심, 2-히드록시피리딘 또는 이의 혼합물(들), 및 1 이상의 커플링 시약, 예를들면, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드, 1,3-디시클로헥실 카르보디이미드 또는 이의 혼합물(들)의 존재하에 1 이상의 용매, 예를들면, 에테르, 예를들면 디에틸 에테르 또는 테트라히드로푸란; 아미드, 예를들면 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드; 설폭시드, 예를들면 디메틸설폭시드; 또는 이의 혼합물(들)에서 실시될 수 있다.
화학식 IX의 화합물과 화학식 XLVI의 화합물의 반응은 1 이상의 염기, 예를들면, N-메틸모르폴린; N-에틸디이소프로필아민; 4-디알킬아미노피리딘, 예를들면 4-디메틸아미노피리딘; 또는 이의 혼합물(들)의 존재하에 실시될 수 있다.
화학식 XLVIII의 화합물을 제공하기위해서 화학식 XLVII의 화합물의 환원은 1 이상의 용매, 예를들면 에테르, 예를들면 디에틸 에테르 또는 테트라히드로푸란; 아미드, 예를들면 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드; 설폭시드, 예를들면 디메틸설폭시드; 탄화수소, 예를들면, 헥산 또는 톨루엔; 또는 이의 혼합물(들)에서 실시될 수 있다.
화학식 XLVII의 화합물의 환원은 1 이상의 환원제, 예를들면, 소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드(비트라이드), 리튬 알루미늄 하이드라이드 또는 이의 혼합물(들)의 존재하에 실시될 수 있다.
화학식 XLIX의 화합물을 제공하기위해서 히드록실아민 히드로클로라이드와 화학식 XLVIII의 화합물의 반응은 소듐 아세테이트의 존재하에 1 이상의 용매, 예를들면, 알콜, 예를들면 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 또는 이의 혼합물(들)에서 실시될 수 있다.
화학식 L의 화합물을 제공하기위해서 화학식 XIII의 화합물과 화학식 XLIX의 화합물의 반응은 1 이상의 할로겐화제, 예를들면, 소듐 하이포클로라이트, N-클로로숙신이미드, N-브로모숙신이미드 또는 이의 혼합물(들)의 존재하에, 1 이상의 용매, 예를들면, 니트릴, 예를들면, 아세토니트릴; 케톤, 예를들면 아세톤; 알콜, 예를들면 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 부탄올; 에테르, 예를들면, 디에틸 에테르 또는 테트라히드로푸란; 아미드, 예를들면, 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드; 설폭시드, 예를들면, 디메틸설폭시드; 탄화수소, 예를들면, 헥산 또는 톨루엔; 할로겐화 탄화수소, 예를들면, 디클로로메탄, 디클로로에탄 또는 클로로포름; 또는 이의 혼합물(들)에서 실시될 수 있다.
화학식 XIII의 화합물과 화학식 XLIX의 화합물의 반응은 1 이상의 염기, 예를들면 트리에틸 아민, 트리메틸 아민 또는 이의 혼합물(들)의 선택적 존재하에 실 시될 수 있다.
Figure 112009061903608-PCT00019
Figure 112009061903608-PCT00020
화학식 LXVI의 화합물은 상기 반응식 XI에 의해서 제조될 수 있다. 따라서, 화학식 LI의 화합물(여기서, R1a은 알킬이고, Pr은 보호기, 예를들면, p-메톡시 벤질, 벤질 또는 2-푸라닐메틸임)을 가열하여 화학식 LII의 화합물을 제공하고, 포스포러스 옥시 할라이드와 반응하여 화학식 LIII의 화합물(여기서, X는 할로겐임)을 제공하고, 화학식 LIV의 화합물과 반응하여 화학식 LV의 화합물을 제공하고, 에스 테르 가수분해하여 화학식 LVI의 화합물을 제공하고, 화학식 IX의 화합물(여기서, R1a는 상기에 정의된 바와 동일함)과 반응하여 화학식 LVII의 화합물을 제공하고, 탈보호하여 화학식 LVIII의 화합물을 제공하고, 화학식 LIX의 화합물(여기서, X는 할로겐임)과 반응하여 화학식 LX의 화합물을 제공하고, 환원하여 화학식 LXI의 화합물을 제공하며, 히드록실아민 히드로클로라이드와 반응하여 화학식 LXII의 화합물을 제공하고, 화학식 XIII의 화합물과 반응하여 화학식 LXIII의 화합물을 제공하며, 탈보호하여 화학식 LXIV의 화합물을 제공하며, 마지막으로 화학식 LXV의 화합물(여기서, X는 할로겐임)과 반응하여 화학식 LXVI의 화합물(여기서, R3b는 알킬 또는 시클로알킬이고, R3c는 아릴 또는 헤테로아릴이며, R3 및 M은 상기에 정의된 바와 동일함)을 제공한다.
화학식 LXIIIa의 화합물은 상기 반응식 XIa에 의해서 제조될 수 있다. 따라서, 화학식 LIII의 화합물(여기서, X는 할로겐이고, R1a는 알킬이며, Pr은 보호기, 예를들면, p-메톡시 벤질, 벤질 또는 2-푸라닐메틸임)은 화학식 VI의 화합물과 반응하여 화학식 LVa의 화합물을 제공하며, 에스테르 가수분해하여 화학식 LVIa의 화합물을 제공하고, 화학식 IX의 화합물(여기서, R1a는 상기에 정의된 바와 동일함)과 반응하여 화학식 LVIIa의 화합물을 제공하고, 탈보호하여 화학식 LVIIIa의 화합물을 제공하고, 화학식 LIX의 화합물(여기서, X는 할로겐임)과 반응하여 화학식 LXa의 화합물을 제공하고, 환원하여 화학식 LXIa의 화합물을 제공하고, 히드록실아민 히드로클로라이드와 반응하여 화학식 LXIIa의 화합물을 제공하고, 마지막으로 화학식 XIII의 화합물과 반응하여 화학식 LXIIIa의 화합물(여기서, R3b는 알킬 또는 시클로알킬이고, R1, R2, R3 및 M은 상기에 정의된 바와 동일함)을 제공한다.
화학식 LII의 화합물은 1 이상의 용매, 예를들면, 알콜, 예를들면 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 부탄올에서 높은 끓는점의 매질, 예를들면 디페닐 에테르, 디메틸설폭시드 또는 이의 혼합물(들)의 존재하에 화학식 LI의 화합물의 가열에 의해서 제조될 수 있다.
화학식 LIII의 화합물은 화학식 LII의 화합물을 포스포러스 옥시 할라이드와 가열하에 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
화학식 LV의 화합물 또는 화학식 LVa의 화합물을 각각 제공하기위해서 화학식 LIV의 화합물 또는 화학식 VI의 화합물과 화학식 LIII의 화합물의 반응은 1 이상의 용매, 예를들면 니트릴, 예를들면 아세토니트릴; 케톤, 예를들면, 아세톤; 알콜, 예를들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 부탄올; 에테르, 예를들면 디에틸 에테르 또는 테트라히드로푸란; 아미드, 예를들면, 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드; 설폭시드, 예를들면, 디메틸설폭시드; 탄화수소, 예를들면, 헥산 또는 톨루엔; 또는 이의 혼합물(들)에서 실시될 수 있다.
화학식 LIV의 화합물과 화학식 VI의 화합물과 화학식 LIII의 화합물의 반응은 1 이상의 염기, 예를들면 트리에틸아민, 피리딘, 포타슘 tert-부톡시드, 소듐 하이드라이드 또는 이의 혼합물(들)의 선택적 존재하에 실시될 수 있다.
화학식 LVI의 화합물 또는 화학식 LVIa의 화합물을 각각 제공하기위해서 화학식 LV의 화합물 또는 화학식 LVa의 화합물의 에스테르 가수분해는 1 이상의 용매, 예를들면, 알콜, 예를들면 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 부탄올; 또는 알콜과 물의 혼합물에서 실시될 수 있다.
화학식 LV의 화합물 또는 화학식 LVa의 화합물의 에스테르 가수분해는 1 이상의 무기 염기, 예를들면 알칼리 금속 히드록시드, 예를들면, 포타슘 히드록시드, 소듐 히드록시드, 리튬 히드록시드 또는 이의 혼합물(들)의 존재하에 실시될 수 있다.
화학식 LVII의 화합물 또는 화학식 LVIIa의 화합물을 각각 제공하기위해서 화학식 IX의 화합물과 화학식 LVI의 화합물 또는 화학식 LVIa의 화합물의 반응은 1 이상의 활성 시약, 예를들면 히드록시벤조트리아졸, 아세톤 옥심, 2-히드록시피리딘 또는 이의 혼합물(들), 및 1 이상의 커플링 시약, 예를들면 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 히드로클로라이드, 1,3-디시클로헥실 카르보디이미드 또는 이의 혼합물(들)의 존재하에 1 이상의 용매, 예를들면, 에테르, 예를들면 디에틸 에테르 또는 테트라히드로푸란; 아미드, 예를들면 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드; 설폭시드, 예를들면, 디메틸설폭시드; 또는 이의 혼합물(들)에서 실시될 수 있다.
화학식 IX의 화합물과 화학식 LVI의 화합물 또는 화학식 LVIa의 화합물의 반응은 1 이상의 염기, 예를들면, N-메틸모르폴린; N-에틸디이소프로필아민; 4-디알킬아미노피리딘, 예를들면, 4-디메틸아미노피리딘; 또는 이의 혼합물(들)의 존재하 에 실시될 수 있다.
화학식 LVIII의 화합물 또는 화학식 LVIIIa의 화합물을 각각 제공하기위해서 화학식 LVII의 화합물 또는 화학식 LVIIa의 화합물의 탈보호는 1 이상의 산, 예를들면, 히드로클로르산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔 설폰산 또는 이의 혼합물(들)의 존재하에 1 이상의 용매, 예를들면, 알콜, 예를들면 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 부탄올; 할로겐화 탄화수소, 예를들면, 디클로로메탄, 디클로로에탄 또는 클로로포름; 또는 이의 혼합물(들)에서 실시될 수 있다.
화학식 LX의 화합물 또는 화학식 LXa의 화합물을 각각 제공하기위해서 화학식 LIX의 화합물과 화학식 LVIII의 화합물 또는 화학식 LVIIIa의 화합물의 반응은 1 이상의 무기 염기, 예를들면, 알칼리 금속 카르보네이트, 예를들면, 소듐 카르보네이트 또는 포타슘 카르보네이트, 알칼리 금속 하이드라이드, 예를들면, 소듐 하이드라이드 또는 이의 혼합물(들) 또는 1 이상의 유기 염기, 예를들면, 트리에틸 아민, N-에틸디이소프로필 아민 또는 이의 혼합물(들)의 존재하에 1 이상의 용매, 예를들면, 니트릴, 예를들면, 아세토니트릴; 할로겐화 탄화수소, 예를들면, 디클로로메탄, 디클로로에탄 또는 클로로포름; 아미드, 예를들면, 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드; 또는 이의 혼합물(들)에서 실시될 수 있다.
화학식 LXI의 화합물 또는 화학식 LXIa의 화합물을 각각 제공하기위해서 화학식 LX의 화합물 또는 화학식 LXa의 화합물의 환원은 1 이상의 용매, 예를들면, 에테르, 예를들면, 디에틸 에테르 또는 테트라히드로푸란; 아미드, 예를들면, 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드; 설폭시드, 예를들면, 디메틸설폭시드; 탄 화수소, 예를들면, 헥산 또는 톨루엔; 또는 이의 혼합물(들)에서 실시될 수 있다.
화학식 LX의 화합물 또는 화학식 LXa의 화합물의 환원은 1 이상의 환원제, 예를들면, 소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드(비트라이드), 리튬 알루미늄 하이드라이드 또는 이의 혼합물(들)의 존재하에 실시될 수 있다.
화학식 LXII의 화합물 또는 화학식 LXIIa의 화합물을 각각 제공하기위해서 히드록실아민 히드로클로라이드와 화학식 LXI의 화합물 또는 화학식 LXIa의 화합물의 반응은 소듐 아세테이트의 존재하에 1 이상의 용매, 예를들면, 알콜, 예를들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 또는 이의 혼합물(들)에서 실시될 수 있다.
화학식 LXIII의 화합물 또는 화학식 LXIIIa의 화합물을 각각 제공하기위해서 화학식 XIII의 화합물과 화학식 LXII의 화합물 또는 화학식 LXIIa의 화합물의 반응은 1 이상의 할로겐화제, 예를들면, 소듐 하이포클로라이트, N-클로로숙신이미드, N-브로모숙신이미드 또는 이의 혼합물(들)의 존재하에 1 이상의 용매, 예를들면, 니트릴, 예를들면, 아세토니트릴; 케톤, 예를들면, 아세톤; 알콜, 예를들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 부탄올; 에테르, 예를들면, 디에틸 에테르 또는 테트라히드로푸란; 아미드, 예를들면, 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드; 설폭시드, 예를들면, 디메틸설폭시드; 탄화수소, 예를들면, 헥산 또는 톨루엔; 할로겐화 탄화수소, 예를들면, 디클로로메탄, 디클로로에탄 또는 클로로포름; 또는 이의 혼합물(들)에서 실시될 수 있다.
화학식 XIII의 화합물과 화학식 LXII의 화합물 또는 화학식 LXIIa의 화합물의 반응은 1 이상의 염기, 예를들면, 트리에틸 아민, 트리메틸 아민 또는 이의 혼 합물(들)의 선택적 존재하에 실시될 수 있다.
화학식 LXIV의 화합물을 제공하기위해서 화학식 LXIII의 화합물의 탈보호는 탄소/수소 상의 팔라듐, 수소를 갖는 팔라듐 히드록시드/탄소, 암모늄 포르메이트/탄소상의 팔라듐의 존재하에 1 이상의 용매, 예를들면 알콜, 예를들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 부탄올; 할로겐화 탄화수소, 예를들면, 디클로로메탄, 디클로로에탄 또는 클로로포름; 또는 이의 혼합물(들)에서 실시될 수 있다.
화학식 LXVI의 화합물을 제공하기위해서 화학식 LXV의 화합물과 화학식 LXIV의 화합물의 반응은 1 이상의 전이금속 촉매, 예를들면 트리스(디벤질리딘아세톤)디팔라듐(0), 팔라듐(II) 아세테이트, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 테트라키스(메틸디페닐포스핀)팔라듐(O), 트란스-디클로로비스(메틸디페닐포스핀)팔라듐(II), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), 비스[1,2-비스(디페닐포스피노)에탄]팔라듐(0), 코퍼(I) 아이오다이드, 아산화동(cuprous oxide), 브롬화제1구리(cuprous bromide), 염화제1구리(cuprous chloride) 또는 이의 혼합물(들)의 존재하에 실시될 수 있다.
화학식 LXV의 화합물과 화학식 LXIV의 화합물의 반응은 1 이상의 포스핀 리간드, 예를들면, 크산트포스(xantphos), 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센, 2,2'-비스(디페닐포스피노)디페닐 에테르(DPEphos), 비스(트리에틸포스핀)니켈(II) 클로라이드, (R,S)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸, (S)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸, (R)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 또는 이의 혼합물(들)의 존재하에 실시될 수 있다.
화학식 LXV의 화합물과 화학식 LXIV의 화합물의 반응은 1 이상의 염기, 예를들면 아민, 예를들면 N-에틸디이소프로필아민, 트리에틸 아민 또는 디메틸아미노 피리딘, 알칼리 금속 알콕시드, 예를들면, 소듐 tert-부톡시드, 포타슘 tert-부톡시드, 소듐 메톡시드, 리튬 메톡시드, 포타슘 메톡시드 또는 세슘 메톡시드, 알칼리 금속 히드록시드, 예를들면, 소듐 히드록시드, 리튬 히드록시드, 포타슘 히드록시드 또는 세슘 히드록시드, 알칼리 금속 할라이드, 예를들면, 포타슘 플루오라이드, 알칼리 금속 카르보네이트, 예를들면, 소듐 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트 또는 세슘 카르보네이트 또는 이의 혼합물(들)의 존재하에 실시될 수 있다.
화학식 LXV의 화합물과 화학식 LXIV의 화합물의 반응은 1 이상의 용매, 예를들면 에테르, 예를들면 디옥산 또는 테트라히드로푸란, 아미드, 예를들면 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드; 설폭시드, 예를들면 디메틸설폭시드; 탄화수소, 예를들면, 헥산 또는 톨루엔; 또는 이의 혼합물(들)에서 실시될 수 있다.
Figure 112009061903608-PCT00021
화학식 LXVII의 화합물은 상기 반응식 XII에 의해서 제조될 수 있다. 따라 서, 화학식 LXVIIa의 화합물(여기서, R1a는 알킬임)은 에스테르 가수분해하여 화학식 LXVII의 화합물(여기서, R3 및 M은 상기에 정의된 바와 동일하며, 고리 D는 시클로부틸 또는 시클로헥실 고리임)을 제공한다.
화학식 LXVII의 화합물을 제공하기위해서 화학식 LXVIIa의 화합물의 에스테르 가수분해는 1 이상의 산, 예를들면 히드로클로르산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔 설폰산 또는 이의 혼합물(들)의 존재하에 1 이상의 용매, 예를들면 할로겐화 탄화수소, 예를들면, 디클로로메탄, 디클로로에탄 또는 클로로포름; 또는 이의 혼합물(들)에서 실시될 수 있다.
Figure 112009061903608-PCT00022
화학식 LXX, LXXI, LXXII 및 LXXIV의 화합물들은 상기 반응식 XIII에 의해서 제조될 수 있다. 따라서, 화학식 LXVIII의 화합물은 하기와 같이 실시된다:
(a) 상기 화학식 LXVIII의 화합물이 보호되어 화학식 LXIX의 화합물(여기서, Pr1은 보호기, 예를들면, 토실레이트, 메실레이트 또는 트리플레이트임)을 제공하고, 소듐 시아나이드와 반응하여 화학식 LXX의 화합물을 제공하고,
(i) 상기 화학식 LXX의 화합물을 가수분해하여 화학식 LXXI의 화합물(여기서, R1, R2, R3, m 및 M은 상기에 정의된 바와 동일함)을 제공한다.
(ii) 상기 화학식 LXX의 화합물을 고리화하여 화학식 LXXII의 화합물(여기서, R1, R2, R3, m 및 M은 상기에 정의된 바와 동일함)을 제공한다.
(b) 상기 화학식 LXVIII의 화합물이 화학식 LXXIII의 화합물(여기서, X는 할로겐임)과 반응하여 화학식 LXXIV의 화합물(여기서, R1, R2, R3, R4, m 및 M은 상기에 정의된 바와 동일함)을 제공한다.
화학식 LXIX의 화합물을 제공하기위해서 화학식 LXVIII의 화합물의 보호는 1 이상의 보호 시약, 예를들면, p-톨루엔 설포닐 클로라이드, 메틸 설포닐 클로라이드 또는 트리플루오로메탄설포닐 클로라이드와 1 이상의 용매, 예를들면, 에테르, 예를들면 디옥산, 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르; 할로겐화 탄화수소, 예를들면, 디클로로메탄, 디클로로에탄 또는 클로로포름; 아미드, 예를들면, 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드; 또는 이의 혼합물(들)에서 실시될 수 있다.
화학식 LXIX의 화합물을 제공하기위해서 화학식 LXVIII의 화합물의 보호는 1 이상의 염기, 예를들면, 트리에틸 아민, 트리메틸 아민 또는 이의 혼합물(들)의 존재하에 실시될 수 있다.
화학식 LXX의 화합물을 제공하기위해서 소듐 시아나이드와 화학식 LXIX의 화합물의 반응은 1 이상의 용매, 예를들면 아미드, 예를들면 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 또는 이의 혼합물(들)의 존재하에 실시될 수 있다.
화학식 LXXI의 화합물을 제공하기위해서 화학식 LXX의 화합물의 가수분해는 1 이상의 용매, 예를들면 알콜, 예를들면 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 부탄올; 또는 알콜과 물의 혼합물에서 실시할 수 있다.
화학식 LXX의 화합물의 가수분해는 1 이상의 무기 염기, 예를들면, 알칼리 금속 히드록시드, 예를들면 포타슘 히드록시드, 소듐 히드록시드, 리튬 히드록시드 또는 이의 혼합물(들)의 존재하에 실시될 수 있다.
화학식 LXXII의 화합물을 제공하기위해서 화학식 LXX의 화합물의 고리화는 소듐 아지드 및 트리에틸 아민 히드로클로라이드의 존재하에 1 이상의 용매, 예를들면 아미드, 예를들면 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드; 설폭시드, 예를들면 디메틸설폭시드; 탄화수소, 예를들면 헥산 또는 톨루엔; 또는 이의 혼합물(들)의 존재하에 실시될 수 있다.
화학식 LXXIV의 화합물을 제공하기위해서 화학식 LXXIII의 화합물과 화학식 LXVIII의 화합물의 반응은 1 이상의 알칼리 금속 히드록시드, 예를들면 소듐 히드록시드, 포타슘 히드록시드 또는 리튬 히드록시드, 알칼리 금속 카르보네이트, 예를들면 소듐 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트 또는 세슘 카르보네이트, 알칼리 금속 알콕시드, 예를들면 포타슘 t-부톡시드, 알칼리 금속 하이드라이드, 예를들면, 소듐 하이드라이드 또는 이의 혼합물(들)의 존재하에 1 이상의 용매, 예를들면, 알콜, 예를들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 부탄올; 에테르, 예를들면, 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르; 아미드, 예를들면, 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드; 물; 또는 이의 혼합물(들)에서 실시될 수 있다.
Figure 112009061903608-PCT00023
화학식 LXXI, LXXV(a) 및 LXXV(b)의 화합물은 상기 반응식 XIV에 의해서 제조될 수 있다. 따라서, 화학식 LXXVI의 화합물(여기서, R1a는 알킬임)을 에스테르 가수분해하여 화학식 LXXI의 화합물을 제공하고, 암모늄 카르보네이트 또는 화학식 LXXV의 화합물과 반응하여 화학식 LXXVa의 화합물(여기서, R1, R2, R3, m 및 M은 상기에 정의된 바와 동일함) 또는 화학식 LXXVb의 화합물(여기서, R1, R2, R3, R4, R'4, m 및 M는 상기에 정의된 바와 동일함)을 각각 제공한다.
화학식 LXXI의 화합물을 제공하기위해서 화학식 LXXVI의 화합물의 에스테르 가수분해는 1 이상의 용매, 예를들면 물; 에테르, 예를들면, 디에틸 에테르 또는 테트라히드로푸란; 알콜, 예를들면 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 부탄올; 또는 이의 혼합물(들)에서 실시될 수 있다.
화학식 LXXVI의 화합물의 에스테르 가수분해는 1 이상의 무기 염기, 예를들면 알칼리 금속 히드록시드, 예를들면 포타슘 히드록시드, 소듐 히드록시드, 리튬 히드록시드 또는 이의 혼합물(들)의 존재하에 실시될 수 있다.
화학식 LXXVa의 화합물 또는 화학식 LXXVb의 화합물을 각각 제공하기위해서 암모늄 카르보네이트 또는 화학식 LXXV의 화합물과 화학식 LXXI의 화합물의 반응은 1 이상의 활성 시약, 예를들면, 히드록시벤조트리아졸, 아세톤 옥심, 2-히드록시피리딘 또는 이의 혼합물(들), 및 1 이상의 커플링 시약, 예를들면, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 히드로클로라이드, 1,3-디시클로헥실 카르보디이미드 또는 이의 혼합물(들)의 존재하에 1 이상의 용매, 예를들면 에테르, 예를들면, 디에틸 에테르 또는 테트라히드로푸란; 아미드, 예를들면, 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드; 설폭시드, 예를들면, 디메틸설폭시드 또는 이의 혼합물(들)에서 실시될 수 있다.
암모늄 카르보네이트 또는 화학식 LXXV의 화합물과 화학식 LXXI의 화합물의 반응은 1 이상의 염기, 예를들면, N-메틸모르폴린; N-에틸디이소프로필아민; 4-디 알킬아미노피리딘, 예를들면, 4-디메틸아미노피리딘; 또는 이의 혼합물(들)의 존재하에 실시될 수 있다.
Figure 112009061903608-PCT00024
화학식 LXXVIII, LXXX 및 LXXXI의 화합물들은 상기 반응식 XV에 의해서 제조될 수 있다. 따라서, 화학식 LXIX의 화합물(여기서, Pr1은 보호기, 예를들면, 토실레이트, 메실레이트 또는 트리플레이트임)은 소듐 아지드와 반응하여 화학식 LXXVII의 화합물을 제공하고, 환원하여 화학식 LXXVIII의 화합물을 제공하며,
(a) 상기 화학식 LXXVIII의 화합물은 화학식 LXXIX의 화합물(여기서, X는 할로겐임)과 반응하여 화학식 LXXX의 화합물(여기서, R1, R2, R3, R4, m 및 M은 상기에 정의된 바와 동일함)을 제공한다.
(b) 상기 화학식 LXXVIII의 화합물은 화학식 LXXIII의 화합물(여기서, X는 할로겐임)과 반응하여 화학식 LXXXI의 화합물(여기서, R1, R2, R3, R4, m 및 M는 상기에 정의된 바와 동일함)을 제공한다.
화학식 LXXVII의 화합물을 제공하기위해서 소듐 아지드와 화학식 LXIX의 화합물의 반응은 1 이상의 용매, 예를들면, 아미드, 예를들면, 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드; 설폭시드, 예를들면, 디메틸설폭시드 또는 이의 혼합물(들)에서 실시될 수 있다.
화학식 LXXVIII의 화합물을 제공하기위해서 화학식 LXXVII의 화합물의 환원은 1 이상의 환원제, 예를들면, 소듐 보로하이드라이드, 리튬 보로 하이드라이드, 리튬 알루미늄 하이드라이드 또는 수소의 존재하에 팔라듐/탄소의 존재하에 1 이상의 용매, 예를들면 에테르, 예를들면 디에틸 에테르, 디옥산 또는 테트라히드로푸란; 알콜, 예를들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 부탄올; 또는 이의 혼합물(들)에서 실시될 수 있다.
화학식 LXXX의 화합물 또는 화학식 LXXXI의 화합물을 각각 제공하기위해서 화학식 LXXIX의 화합물 또는 화학식 LXXIII의 화합물과 화학식 LXXVIII의 화합물의 반응은 1 이상의 무기 염기, 예를들면, 알칼리 금속 카르보네이트, 예를들면, 소듐 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트 또는 세슘 카르보네이트, 알칼리 금속 하이드라이드, 예를들면, 소듐 하이드라이드 또는 이의 혼합물(들) 또는 1 이상의 유기 염기, 예를들면, 트리에틸 아민, N-에틸디이소프로필 아민 또는 이의 혼합물(들)의 존재하에 1 이상의 용매, 예를들면, 할로겐화 탄화수소, 예를들면, 디클로로메탄, 디클로로에탄 또는 클로로포름; 아미드, 예를들면, 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드; 또는 이의 혼합물(들)에서 실시될 수 있다.
화학식 Ia의 화합물은 WO 2007/031977에 기술된 방법에 의해서 제조될 수 있다.
상기 반응식에서, 특정 용매, 염기, 산, 환원제, 산화제, 활성 시약, 커플링 시약, 할로겐화제, 전이금속 촉매, 포스핀 리간드, 메실화제, 루이스산 촉매, 탈벤질화제, 보호 시약 등이 기술되어 있으며, 당분야에 통상의 지식을 가진 사람에게 잘 공지되어 있는 다른 용매, 염기, 산, 환원제, 산화제, 활성 시약, 커플링 시약, 할로겐화제, 전이금속 촉매, 포스핀 리간드, 메실화제, 루이스산 촉매, 탈벤질화제, 보호 시약 등이 사용될 수 있다. 유사하게, 반응 온도 및 기간은 목적에 따라 조절될 수 있다.
중간체의 실례는 하기에 기술된 것을 포함한다:
4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-N-메톡시-N-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복사미드 (중간체 1),
1-에틸-N-메톡시-N-메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복사미드 (중간체 2),
1-에틸-4-[(4-히드록시시클로헥실)아미노]-N-메톡시-N-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복사미드 (중간체 3),
4-(시클로프로필아미노)-1-에틸-N-메톡시-N-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복사미드 (중간체 4),
4-(시클로프로필아미노)-N-메톡시-N-1,3-트리메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복사미드 (중간체 5),
4-(시클로펜틸아미노)-1-에틸-N-메톡시-N-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복사미드 (중간체 6),
4-(시클로펜틸아미노)-N-메톡시-N-1,3-트리메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복사미드 (중간체 7),
4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르브알데히드 (중간체 8),
1-에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르브알데히드 (중간체 9),
1-에틸-4-[(4-히드록시시클로헥실)아미노]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르브알데히드 (중간체 10),
4-시클로프로필아미노-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르브알데히드 (중간체 11),
4-시클로프로필아미노)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르브알데히드 (중간체 12),
4-(시클로펜틸아미노)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르브알데히드 (중간체 13),
4-(시클로펜틸아미노)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르브알데히드 (중간체 14),
4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르브알데히드 옥심 (중간체 15),
1-에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르브알데히드 옥심 (중간체 16),
1-에틸-4-[(4-히드록시시클로헥실)아미노]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르브알데히드 옥심 (중간체 17),
4-시클로프로필아미노-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르브알데히드 옥심 (중간체 18),
4-(시클로프로필아미노)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르브알데히드 옥심 (중간체 19),
4-(시클로펜틸아미노)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르브알데히드 옥심 (중간체 20),
4-(시클로펜틸아미노)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르브알데히드 옥심 (중간체 21),
tert-부틸 4-({1-에틸-5-[메톡시(메틸)카르바모일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 22),
1-에틸-N-메톡시-4-[(3-메톡시페닐)아미노]-N-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복사미드 (중간체 23),
4-[(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노]-1-에틸-N-메톡시-N-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복사미드 (중간체 24),
4-(벤질아미노)-1-에틸-N-메톡시-N-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복사미드 (중간체 25),
1-에틸-4-[(3-메톡시페닐)아미노]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르브알데히드 (중간체 26),
tert-부틸 4-[(1-에틸-5-포르밀-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 27),
4-[(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노]-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르브알데히드 (중간체 28),
4-(벤질아미노)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르브알데히드 (중간체 29),
1-에틸-4-[(3-메톡시페닐)아미노]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르브알데히드 옥심 (중간체 30),
4-(벤질아미노)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르브알데히드 옥심 (중간체 31),
tert-부틸 4-[(1-에틸-5-[(E)-(히드록시이미노)메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 32),
4-[(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노]-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르브알데히드 옥심 (중간체 33).
화합물의 실례는 하기의 것을 포함한다:
N-시클로헥실-1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 1),
N-시클로헥실-1-에틸-5-(5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 2),
N-시클로헥실-1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 3),
N-시클로헥실-1-에틸-5-(1-옥사-7-티아-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 4),
N-시클로헥실-1-에틸-5-(7-옥시도-1-옥사-7-티아-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 5),
N-시클로헥실-1-에틸-5-(5-옥사-2-티아-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 6),
1-에틸-5-(5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 7),
1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 8),
1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-N-(테트라히드로-2H-피란 -4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 9),
4-{[1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}시클로헥산올 (화합물 10),
4-{[1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}시클로헥산올 (화합물 11),
N-시클로헥실-5-(1,7-디옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 12),
4-{[1-에틸-5-(5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}시클로헥산올 (화합물 13),
N-시클로헥실-5-(2,2-디옥시도-5-옥사-2-티아-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 14),
tert-부틸 3-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.5]데-2-센-8-카르복실레이트 (화합물 15),
4-{[1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}시클로헥사논 (화합물 16),
4-{[1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}시클로헥사논 옥심 (화합물 17),
N-시클로헥실-1-에틸-5-(1-옥사-2,8-디아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 염산염 (화합물 18),
4-{[1-에틸-5-(1,9,12-트리옥사-2-아자디스피로[4.2.4.2]테르라데-2-센-3- 일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}시클로헥산올 (화합물 19),
4-{[1-에틸-5-(5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}시클로헥사논 (화합물 20),
4-{[1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노} 시클로헥사논 (화합물 21),
3-{1-에틸-4-[(4-히드록시시클로헥실)아미노]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일}-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-온 (화합물 22),
N-시클로헥실-5-[8-(2,2-디메틸프로파노일)-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.5]데-2-센-3-일]-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 23),
N-시클로헥실-1-에틸-5-{8-[(트리플루오로메틸)설포닐]-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.5]데-2-센-3-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 24),
N-시클로헥실-1-에틸-5-[8-(에틸설포닐)-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.5]데-2-센-3-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 25),
N-시클로헥실-5-[8-(시클로프로필메틸)-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.5]데-2-센-3-일]-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 26),
5-(8-아세틸-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-N-시클로헥실-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 27),
N-시클로헥실-5-(2,5-디옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 28),
N-시클로프로필-1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-1H-피라 졸로[3,4-b] 피리딘-4-아민 (화합물 29),
N-시클로프로필-1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 30),
N-시클로프로필-1-에틸-5-(5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-1H-피라졸로[3,4-b] 피리딘-4-아민 (화합물 31),
N-시클로펜틸-1,3-디메틸-5-(5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-1H-피라졸로[3,4-b] 피리딘-4-아민 (화합물 32),
N-시클로펜틸-1,3-디메틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b] 피리딘-4-아민 (화합물 33),
N-시클로펜틸-1,3-디메틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b] 피리딘-4-아민 (화합물 34),
N-시클로프로필-1,3-디메틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b] 피리딘-4-아민 (화합물 35),
N-시클로프로필-1,3-디메틸-5-(5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-1H-피라졸로[3,4-b] 피리딘-4-아민 (화합물 36),
N-시클로프로필-1,3-디메틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b] 피리딘-4-아민 (화합물 37),
N-시클로펜틸-1-에틸-5-(5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-1H-피라졸로[3,4-b] 피리딘-4-아민 (화합물 38),
N-시클로펜틸-1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-1H-피라졸 로[3,4-b] 피리딘-4-아민 (화합물 39),
N-시클로펜틸-5-(1,7-디옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 40),
1-(4-메톡시벤질)-N-(3-메톡시페닐)-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 41),
(시스 또는 트란스) 3-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-올 (화합물 42),
(트란스 또는 시스) 3-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-올 (화합물 43),
5-[2-(벤질옥시)-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일]-1-에틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 44),
(시스 또는 트란스) 3-[1-에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-올 (화합물 45),
3-[1-에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-온 (화합물 46),
7-[1-에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-카르보니트릴 (화합물 47),
7-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-5-옥사-6- 아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-카르보니트릴 (화합물 48),
5-(5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)- 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 49),
1-메틸-5-(5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 50),
5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 51),
1-에틸-N-[1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일]-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 52),
N-(1-아세틸피페리딘-4-일)-1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 53),
N-(1-아세틸피페리딘-4-일)-1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 54),
1-(4-메톡시벤질)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-5-(1,9,12-트리옥사-2-아자디스피로[4.2.4.2]테트라데-2-센-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 55),
5-(5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 56),
7-[1-(4-메톡시벤질)-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-카르보니트릴 (화합물 57),
1-(시클로프로필메틸)-5-(5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 58),
1-부틸-5-(5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 59),
1-(1-메틸에틸)-5-(5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 60),
5-(5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-1-프로필-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 61),
5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 62),
N-(1-시클로펜틸피페리딘-4-일)-1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 63),
N-(1-부틸피페리딘-4-일)-1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 64),
2-(4-{[1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}피페리딘-1-일)에탄올 (화합물 65),
N-[1-(시클로프로필메틸)피페리딘-4-일]-1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 66),
1-에틸-N-[1-(1-메틸에틸)피페리딘-4-일]-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 67),
1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-N-(1-프로필피페리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 68),
N-(1-시클로펜틸피페리딘-4-일)-1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 69),
1-에틸-N-[1-(1-메틸에틸)피페리딘-4-일]-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 70),
1-시클로펜틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 71),
1-(시클로프로필메틸)-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 72),
1-(1-메틸에틸)-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 73),
5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-1-프로필-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 74),
1-시클로펜틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 75),
1-(시클로프로필메틸)-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 76),
1-(1-메틸에틸)-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 77),
5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-1-프로필-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 78),
1-메틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 79),
N-시클로헥실-1-에틸-5-(1,9,12-트리옥사-2-아자디스피로[4.2.4.2]테트라데-2-센-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 80),
3-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-온 (화합물 81),
1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-N-피페리딘-4-일-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 82),
tert-부틸 4-{[1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}피페리딘-1-카르복실레이트 (화합물 83),
1-에틸-N-(1-에틸피페리딘-4-일)-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 84),
1-에틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 85),
1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-N-피페리딘-4-일-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 86),
tert-부틸 4-{[1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}피페리딘-1-카르복실레이트 (화합물 87),
1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-N-(1-프로필피페리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 88),
N-[1-(시클로프로필메틸)피페리딘-4-일]-1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 89),
2-(4-{[1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}피페리딘-1-일)에탄올 (화합물 90),
N-시클로헥실-1-(4-메톡시벤질)-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 91),
3-[1-(4-메톡시벤질)-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-온 (화합물 92),
7-[1-에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-올 (화합물 93),
1-에틸-N-(3-메톡시페닐)-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 94),
(시스 또는 트란스) 3-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-카르복실산 (화합물 95),
(트란스 또는 시스) 3-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-카르복실산 (화합물 96),
5-{2-[(벤질옥시)메틸]-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일}-1-(4-메톡시벤질)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 97),
(트란스 또는 시스) 3-[1-에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피 라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-ol (화합물 98),
7-[1-에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-카르복실산 (화합물 99),
1-(4-메톡시벤질)-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 100),
5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 101),
1-(4-메톡시벤질)-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 102),
5-{2-[(벤질옥시)메틸]-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일}-1-에틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 103),
{7-[1-에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-일}메탄올 (화합물 104),
7-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-카르복실산 (화합물 105),
(시스 또는 트란스) 7-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-카르복사미드 (화합물 106),
(트란스 또는 시스) 7-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-카르복사미드 (화합물 107),
(시스 또는 트란스) 3-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피 리딘-5-일]-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-카르복사미드 (화합물 108),
(트란스 또는 시스) 3-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-카르복사미드 (화합물 109),
1-(4-메톡시벤질)-5-(5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 110),
5-[2-(벤질옥시)-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일]-1-(4-메톡시벤질)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 111),
에틸 (시스 또는 트란스) 3-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-카르복실레이트 (화합물 112),
에틸 (트란스 또는 시스) 3-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-카르복실레이트 (화합물 113),
N-(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 114),
3-{[1-에틸-5-(5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}시클로부탄카르복실산 (화합물 115),
3-{[1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}시클로부탄카르복실산 (화합물 116),
3-{[1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}시클로부탄카르복실산 (화합물 117),
3-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-1-옥사-2- 아자스피로[4.5]데-2-센-8-카르보니트릴 (화합물 118),
3-[1-에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-카르복실산 (화합물 119),
3-[1-에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-카르보니트릴 (화합물 120),
7-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-올 (화합물 121),
7-[1-에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-올 (화합물 122),
7-[1-에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-카르복사미드 (화합물 123),
7-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-N-메틸-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-카르복사미드 (화합물 124),
7-[1-에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-N-메틸-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-카르복사미드 (화합물 125),
7-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-N-에틸-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-카르복사미드 (화합물 126),
N-에틸-7-[1-에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-카르복사미드 (화합물 127),
5-(2-아미노-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-1-에틸-N-(테트라히드 로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 128),
5-(2-아미노-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-N-시클로헥실-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 129),
N-{7-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-일}아세트아미드 (화합물 130),
N-{7-[1-에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-일}아세트아미드 (화합물 131),
4-{[1-에틸-5-(5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}시클로헥산카르복실산 (화합물 132),
4-{[1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}시클로헥산카르복실산 (화합물 133),
4-{[1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}시클로헥산카르복실산 (화합물 134),
4-{[5-(2-시아노-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}시클로헥산카르복실산 (화합물 135),
1-에틸-3-메틸-5-(5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 136),
1-에틸-3-메틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 137),
1-에틸-3-메틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-N-(테트라히드로- 2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 138),
7-[1-에틸-3-메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-카르보니트릴 (화합물 139),
N-시클로헥실-1-에틸-3-메틸-5-(5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 140),
7-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-카르보니트릴 (화합물 141),
3-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-N-메틸-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-아민 (화합물 142),
4-{[5-(2-시아노-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-1-에틸-3-메틸-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}시클로헥산카르복실산 (화합물 143),
4-{[1-에틸-5-(2-히드록시-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}시클로헥산카르복실산 (화합물 144),
4-{[1-에틸-3-메틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}시클로헥산카르복실산 (화합물 145),
4-{[1-에틸-3-메틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}시클로헥산카르복실산 (화합물 146),
4-{[1-에틸-5-(8-히드록시-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}시클로헥산카르복실산 (화합물 147),
3-{4-[(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노]-1-에틸-1H-피라 졸로[3,4-b]피리딘-5-일}-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-올 (화합물 148),
3-[1-에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-카르복사미드 (화합물 149),
4-{[5-(8-카르바모일-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}시클로헥산카르복실산 (화합물 150),
3-{[5-(8-카르바모일-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}시클로부탄카르복실산 (화합물 151),
3-{1-에틸-4-[(3-히드록시시클로부틸)아미노]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일}-N-메틸-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-카르복사미드 (화합물 152),
3-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-N-메틸-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-카르복사미드 (화합물 153),
3-[1-에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-N-메틸-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-카르복사미드 (화합물 154),
3-{4-[(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노]-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일}-N-메틸-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-카르복사미드 (화합물 155),
3-{4-[(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노]-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일}-N-메틸-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-카르복사미드 (화합물 156),
N-(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-1-에틸-3-메틸-5-(5-옥사- 6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 157),
N-(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-1-에틸-3-메틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 158),
N-(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-1-에틸-3-메틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 159),
3-{4-[(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노]-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일}-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-올 (화합물 160),
3-{4-[(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노]-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일}-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-카르복실산 (화합물 161),
3-{4-[(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노]-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일}-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-카르복실산 (화합물 162),
3-{4-[(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노]-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일}-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-카르복사미드 (화합물 163),
3-{4-[(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노]-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일}-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-카르복사미드 (화합물 164),
3-[1-에틸-3-메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-올 (화합물 165),
3-[1-에틸-3-메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-카르복실산 (화합물 166),
3-[1-에틸-3-메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-카르보니트릴 (화합물 167),
7-[1-에틸-3-메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-카르복실산 (화합물 168),
7-[1-에틸-3-메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-올 (화합물 169),
7-[1-에틸-3-메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-카르복사미드 (화합물 170),
5-(2-아미노-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-1-에틸-3-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 171),
3-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-올 (화합물 172),
3-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-카르보니트릴 (화합물 173),
3-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-카르복실산 (화합물 174),
7-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-카르복실산 (화합물 175),
7-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-올 (화합물 176),
7-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-N-메틸-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-카르복사미드 (화합물 177),
5-(2-아미노-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-N-시클로헥실-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 178),
4-{[1-에틸-3-메틸-5-(5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}시클로헥산카르복실산 (화합물 179),
4-{[1-에틸-5-(8-히드록시-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}시클로헥산카르복실산 (화합물 180),
3-{[1-에틸-3-메틸-5-(5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}시클로부탄카르복실산 (화합물 181),
3-{[1-에틸-3-메틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}시클로부탄카르복실산 (화합물 182),
3-{[1-에틸-3-메틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}시클로부탄카르복실산 (화합물 183),
3-{[5-(2-시아노-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}시클로부탄카르복실산 (화합물 184),
3-{[5-(2-시아노-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}시클로부탄카르복실산 (화합물 185),
3-{[1-에틸-5-(8-히드록시-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}시클로부탄카르복실산 (화합물 186),
3-{[1-에틸-5-(8-히드록시-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}시클로부탄카르복실산 (화합물 187),
3-{[1-에틸-5-(2-히드록시-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}시클로부탄카르복실산 (화합물 188),
3-{[1-에틸-5-(2-히드록시-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}시클로부탄카르복실산 (화합물 189),
5-(2-아미노-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-N-(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 190),
5-(2-아미노-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-N-(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 191),
N-(7-{4-[(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노]-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일}-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-일)아세트아미드 (화합물 192),
N-(7-{4-[(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노]-1-에틸-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일}-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-일)아세트아미드 (화합물 193),
N-(7-{4-[(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노]-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일}-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-일)프로판아미드 (화합물 194),
N-(7-{4-[(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노]-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일}-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-일)프로판아미드 (화합물 195),
3-{[5-(2-아미노-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}시클로부탄카르복실산 (화합물 196),
3-{[5-(2-아미노-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}시클로부탄카르복실산 (화합물 197),
3-({5-[2-(아세틸아미노)-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일]-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일}아미노)시클로부탄카르복실산 (화합물 198),
3-({5-[2-(아세틸아미노)-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일]-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일}아미노)시클로부탄카르복실산 (화합물 199),
3-({1-에틸-5-[2-(프로파노일아미노)-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일}아미노)시클로부탄카르복실산 (화합물 200),
3-({1-에틸-3-메틸-5-[2-(프로파노일아미노)-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일}아미노)시클로부탄카르복실산 (화합물 201),
N-에틸-7-[1-에틸-3-메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-카르복사미드 (화합물 202),
N-{7-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-일}프로판아미드 (화합물 203),
N-{7-[1-에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-일}프로판아미드 (화합물 204),
N-{7-[1-에틸-3-메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-일}프로판아미드 (화합물 205),
4-{[5-(8-아미노-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}시클로헥산카르복실산 (화합물 206),
4-{[5-(8-아미노-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}시클로헥산카르복실산 (화합물 207),
4-({5-[8-(아세틸아미노)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일]-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일}아미노)시클로헥산카르복실산 (화합물 208),
4-({5-[8-(아세틸아미노)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일]-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일}아미노)시클로헥산카르복실산 (화합물 209),
4-({1-에틸-3-메틸-5-[8-(프로파노일아미노)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일}아미노)시클로헥산카르복실산 (화합물 210),
4-({1-에틸-5-[8-(프로파노일아미노)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일}아미노)시클로헥산카르복실산 (화합물 211),
7-{4-[(4-카르복시시클로헥실)아미노]-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일}-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-카르복실산 (화합물 212),
7-{4-[(4-카르복시시클로헥실)아미노]-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일}-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-카르복실산 (화합물 213),
4-{[5-(2-카르바모일-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}시클로헥산카르복실산 (화합물 214),
4-{[5-(2-카르바모일-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}시클로헥산카르복실산 (화합물 215),
4-({1-에틸-3-메틸-5-[2-(메틸카르바모일)-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일}아미노)시클로헥산카르복실산 (화합물 216),
4-({1-에틸-5-[2-(메틸카르바모일)-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일}아미노)시클로헥산카르복실산 (화합물 217),
4-({1-에틸-5-[2-(에틸카르바모일)-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일}아미노)시클로헥산카르복실산 (화합물 218),
4-({1-에틸-5-[2-(에틸카르바모일)-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일]-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일}아미노)시클로헥산카르복실산 (화합물 219),
3-{4-[(4-카르복시시클로헥실)아미노]-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일}-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-카르복실산 (화합물 220),
3-{4-[(4-카르복시시클로헥실)아미노]-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일}-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-카르복실산 (화합물 221),
4-{[5-(8-카르바모일-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}시클로헥산카르복실산 (화합물 222),
4-({1-에틸-5-[8-(메틸카르바모일)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일}아미노)시클로헥산카르복실산 (화합물 223),
4-({1-에틸-3-메틸-5-[8-(메틸카르바모일)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일}아미노)시클로헥산카르복실산 (화합물 224),
4-({1-에틸-5-[8-(에틸카르바모일)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일]-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일}아미노)시클로헥산카르복실산 (화합물 225),
4-({1-에틸-5-[8-(에틸카르바모일)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일}아미노)시클로헥산카르복실산 (화합물 226),
4-{[1-에틸-5-(8-메톡시-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}시클로헥산카르복실산 (화합물 227),
4-{[5-(8-에톡시-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-1-에틸-1H-피라졸 로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}시클로헥산카르복실산 (화합물 228),
4-({1-에틸-5-[8-(2-히드록시에톡시)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일}아미노)시클로헥산카르복실산 (화합물 229),
1-에틸-5-(5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-N-피리딘-4-일-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 230),
1-에틸-5-(5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-N-피리딘-3-일-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 231),
1-에틸-5-(5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-N-피리딘-2-일-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 232),
1-에틸-5-(5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-N-피라진-2-일-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 233),
1-에틸-5-(5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-N-피리미딘-2-일-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 234),
1-에틸-5-(5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-N-1,2,4-트리아진-5-일-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 235),
1-에틸-5-(5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-N-1,3-트리아졸-2-일-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 236),
1-에틸-5-(5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-N-4H-1,2,4-트리아졸-4-일-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 237),
1-에틸-5-(5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-N-2H-테트라졸-5-일-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 238),
1-에틸-5-(5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-N-1H-테트라졸-5-일-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 239),
1-에틸-5-(5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-N-피리미딘-5-일-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 240),
1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-N-피리딘-4-일-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 241),
1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-N-피리딘-4-일-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 242),
1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-N-피리딘-3-일-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 243),
1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-N-피리딘-2-일-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 244),
1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-N-피리미딘-2-일-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 245),
1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-N-피리미딘-5-일-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 246),
1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-N-1,2,4-트리아진-5-일-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 247),
1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-N-1,3-티아졸-2-일-1H-피 라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 248),
1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-N-4H-1,2,4-트리아졸-4-일-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 249),
1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-N-2H-테트라졸-5-일-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 250),
1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-N-1H-테트라졸-5-일-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 251),
1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-N-피리딘-3-일-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 252),
1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-N-피리딘-2-일-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 253),
1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-N-피리미딘-2-일-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 254),
1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-N-피리미딘-5-일-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 255),
1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-N-1,2,4-트리아진-5-일-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 256),
1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-N-1H-테트라졸-5-일-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 257),
1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-N-2H-테트라졸-5-일-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 258),
1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-N-4H-1,2,4-트리아졸-4-일-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 259),
1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-N-1,3-티아졸-2-일-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 260),
1-에틸-N-푸란-3-일-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 261),
1-에틸-N-푸란-3-일-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 262),
1-에틸-N-푸란-3-일-5-(5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 263),
1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-N-피라진-2-일-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 264),
1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-N-피라진-2-일-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 265),
7-{4-[(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노]-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일}-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-카르보니트릴 (화합물 266),
7-{4-[(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노]-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일}-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-카르복실산 (화합물 267),
메틸 7-{4-[(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노]-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일}-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-카르복실레이트 (화합물 268),
에틸 7-{4-[(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노]-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일}-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-카르복실레이트 (화합물 269),
tert-부틸 7-{4-[(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노]-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일}-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-카르복실레이트 (화합물 270),
7-{4-[(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노]-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일}-N-메틸-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-카르복사미드 (화합물 271),
7-{4-[(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노]-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일}-N-에틸-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-카르복사미드 (화합물 272),
N-시클로프로필-7-{4-[(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노]-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일}-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-카르복사미드 (화합물 273),
7-{4-[(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노]-1-에틸-1H-피라 졸로[3,4-b]피리딘-5-일}-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-카르복사미드 (화합물 274),
7-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-N-시클로프로필-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-카르복사미드 (화합물 275),
N-시클로프로필-7-[1-에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-카르복사미드 (화합물 276),
1-에틸-5-(8-메톡시-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 277),
5-(8-에톡시-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-1-에틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 278),
N-시클로헥실-5-(8-에톡시-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 279),
N-시클로헥실-1-에틸-5-(8-메톡시-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 280),
3-{4-[(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노]-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일}-N-에틸-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-카르복사미드 (화합물 281),
N-시클로프로필-3-{4-[(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노]-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일}-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-카르 복사미드 (화합물 282),
3-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-N-시클로프로필-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-카르복사미드 (화합물 283),
N-시클로프로필-3-[1-에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-카르복사미드 (화합물 284),
N-에틸-3-[1-에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-카르복사미드 (화합물 285),
3-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-N-에틸-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-카르복사미드 (화합물 286),
에틸 3-{4-[(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노]-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일}-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-카르복실레이트 (화합물 287),
메틸 3-{4-[(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노]-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일}-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-카르복실레이트 (화합물 288),
tert-부틸 3-{4-[(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노]-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일}-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-카르복실레이트 (화합물 289),
N-(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-1-에틸-5-(8-메톡시-1-옥사 -2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 290),
N-(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-5-(8-에톡시-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 291),
1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-N-1,2,4-트리아진-3-일-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 292),
1-에틸-5-(5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-N-1,2,4-트리아진-3-일-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 293),
1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-N-1,2,4-트리아진-3-일-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 294),
1-에틸-5-(2-메톡시-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 295),
N-시클로헥실-1-에틸-5-(2-메톡시-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 296),
N-(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-1-에틸-5-(2-메톡시-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 297),
N-(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-5-(2-에톡시-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 298),
N-시클로헥실-5-(2-에톡시-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 299),
5-(2-에톡시-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-1-에틸-N-(테트라히드 로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 300),
{7-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-일}메탄올 (화합물 301),
(7-{4-[(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노]-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일}-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-일)메탄올 (화합물 302),
N-(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-1-에틸-5-[2-(메톡시메틸)-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 303),
N-(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-5-[2-(에톡시메틸)-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일]-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 304),
N-시클로헥실-5-[2-(에톡시메틸)-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일]-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 305),
5-[2-(에톡시메틸)-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일]-1-에틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 306),
1-에틸-5-[2-(메톡시메틸)-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일]-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 307),
N-시클로헥실-1-에틸-5-[2-(메톡시메틸)-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 308),
5-[2-(아미노메틸)-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일]-N-시클로헥실-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 309),
5-[2-(아미노메틸)-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일]-1-에틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 310),
5-[2-(아미노메틸)-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일]-N-(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 311),
N-[(7-{4-[(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노]-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일}-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-일)메틸]아세트아미드 (화합물 312),
N-[(7-{4-[(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노]-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일}-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-일)메틸]프로판아미드 (화합물 313),
N-({7-[1-에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-일}메틸)프로판아미드 (화합물 314),
N-({7-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-일}메틸)프로판아미드 (화합물 315),
N-({7-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-일}메틸)아세트아미드 (화합물 316),
N-({7-[1-에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-일}메틸)아세트아미드 (화합물 317),
1-에틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-5-[2-(1H-테트라졸-5-일)-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 318),
N-시클로헥실-1-에틸-5-[2-(1H-테트라졸-5-일)-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 319),
N-(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-1-에틸-5-[2-(1H-테트라졸-5-일)-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 320),
1-에틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-5-[8-(1H-테트라졸-5-일)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 321),
N-시클로헥실-1-에틸-5-[8-(1H-테트라졸-5-일)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 322),
N-(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-1-에틸-5-[8-(1H-테트라졸-5-일)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 323),
N-(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-1-에틸-5-[8-(2H-테트라졸-5-일)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 324),
N-시클로헥실-1-에틸-5-[8-(2H-테트라졸-5-일)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 325),
1-에틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-5-[8-(2H-테트라졸-5-일)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 326),
1-에틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-5-[2-(2H-테트라졸-5-일)-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 327),
N-시클로헥실-1-에틸-5-[2-(2H-테트라졸-5-일)-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 328),
N-(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-1-에틸-5-[2-(2H-테트라졸-5-일)-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 329),
에틸 3-[1-에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-카르복실레이트 (화합물 330),
에틸 3-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-카르복실레이트 (화합물 331),
메틸 3-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-카르복실레이트 (화합물 332),
메틸 3-[1-에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-카르복실레이트 (화합물 333),
tert-부틸 3-[1-에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로 [3,4-b]피리딘-5-일]-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-카르복실레이트 (화합물 334),
tert-부틸 3-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-카르복실레이트 (화합물 335),
N-(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-1-에틸-5-(5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 336),
N-(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로 [4.4]노-2-넨-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 337),
3-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-아민 (화합물 338),
또는 이들의 약학적 허용가능한 염, 약학적 허용가능한 용매화물, 입체이성질체(stereoisomers), 호변체(tautomers), 기하학적 이성질체(geometric isomers), 라세미체(racemates), 위치이성질체(regioisomers), 프로드러그(prodrugs), 대사산물(metabolites), 다형(polymorphs) 또는 N-산화물(N-oxides).
용어 "약학적 허용가능한(pharmaceutically acceptable)"은 포유동물, 특히 사람에 사용하는데 있어서 연방 정부 또는 주 정부의 관할 기관에 의해서 승인되거나 또는 미국 약전 또는 다른 일반적으로 인정되는 약전에 기술된 것을 의미한다.
용어 "약학적 허용가능한 염(pharmaceutically acceptable salts)"은 이들의 해당하는 산 또는 염기 염을 형성함으로써 개질될 수 있는 화합물의 유도체를 나타낸다. 약학적으로 허용가능한 염의 예로는 이에 한정되는 것은 아니지만, 염기성 잔기(가령, 아민)의 무기산염 또는 유기산염, 또는 산성 잔기(가령, 카르복실산)의 알칼리염 또는 유기염 등을 포함한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 용매화물(pharmaceutically acceptable solvates)"은 물을 포함하는 용매화물(가령, 하이드레이트, 헤미하이드레이트 또는 세스퀴하이드레이트), 또는 약학적 허용가능한 용매 예를들면 에탄올 등과 같은 통상의 유기 용매를 갖는 용매화물을 나타낸다. 또한, 상기 용매화물은 본 명세서의 범위안에서 포함된다.
또한, 본 발명은 상기 제제의 프로드러그 범위안에서 포함된다. 일반적으로, 상기 프로드러그는 상기 화합물의 기능적 유도체이며, 이는 생체내에서 요구되는 화합물로 용이하게 전환될 수 있다. 프로드러그의 선택 및 제조에 있어서 종래의 절차가 알려져 있다.
기술된 화합물은 생체내에서 대사될 수 있으며, 상기 대사산물(metabolites)은 본 발명의 범위안에서 포함된다.
용어 "다형(polymorphs)"은 본원에 기술된 화합물에 있어서 결정 형태 뿐만 아니라 비결정 형태를 포함하며, 상기는 본 발명에 포함되는 것이다.
본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체는 혼합물(admixture) 또는 순수 형태나, 실질적으로 순수 형태를 나타낸다. 본 발명의 화합물은 모든 치환기를 포함하는 탄소 원자에서 비대칭 중심을 가질 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 거울상이성질체 형태(enantiomeric form) 또는 부분입체이성질체 형태(diastereomeric form) 또는 이의 혼합물로 존재할 수 있다. 제조 방법은 개시 물질로서 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체 이성질체를 사용할 수 있다. 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체 생성물이 제조될 때, 이들은 종래의 방법, 예를들면 크로마토그래피 또는 분별 결정법에 의해서 분리될 수 있다.
용어 "호변체(tautomer)"는 평형에서 존재하며 하나의 이성질체에서 다른 이성질체로 쉽게 전환되는 2개 이상의 구조적 이성질체 중 하나를 포함한다. 화학식 I의 화합물은 호변체 형태로 또한 존재할 수 있다.
용어 "기하학적 이성질체(geometric isomers)"는 서로 동일한 분자식을 갖지만, 원자 또는 원자군이 이중 결합의 다른 편 또는 다른 고정된 결합에서 상이한 공간적 배치로 부착되는 것과 같이 다른 기하학적 배열을 갖는 화합물을 나타낸다.
용어 "위치 이성질체(regioisomers)"는 동일한 분자식을 갖지만 원자의 연결성(connectivity)이 다른 화합물을 나타낸다.
용어 "라세미체(racemate)"는 키랄 분자들의 좌선형 입체 이성질체와 우선형 입체이성질체가 동일한 양을 갖는 혼합물을 포함한다.
치환기로의 결합은 고리에서 2개의 원자들을 연결하는 결합을 교차하도록 할 때, 상기 치환기는 고리에서 원자에 결합될 수 있다.
또다른 측면에서, 본 발명은 활성 성분으로서 상기에 기술된 화합물 중 1 이상, 또는 약학적 허용가능한 염, 약학적 허용가능한 용매화물, 입체 이성질체, 호변체, 기하학적 이성질체, 라세미체, 위치 이성질체, 프로드러그, 대사산물, 다형 또는 N-산화물과 함께, 약학적 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물(pharmaceutical compositions)을 포함한다. 본원에 기술된 화합물 은 구강, 비강, 폐, 경피 또는 비경구(직장, 피하, 정맥내, 요도내, 근육내, 비강내)와 같은 적당하거나 또는 목적하는 작용 부위에 활성 화합물을 효과적으로 송달하는 경로에 의해서 포유류에 치료를 위해서 투여될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 1 이상의 약학적 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제와 함께 제제화된 본 발명의 화합물의 약학적 유효량을 포함한다. 약학적 담체, 부형제 또는 희석제의 선택은 의도된 투여 경로 및 표준 약학적 실시와 관련하여 실시될 수 있다.
목적한다면, 본 발명의 화합물 및/또는 이들의 약학적 허용가능한 염, 약학적 허용가능한 용매화물, 입체 이성질체, 호변체, 기하학적 이성질체, 라세미체, 위치 이성질체, 프로드러그, 대사산물, 다형 또는 N-산화물은 1 이상의 다른 화합물과 함께 유익하게 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물 및/또는 이들의 약학적 허용가능한 염, 약학적 허용가능한 용매화물, 입체 이성질체, 호변체, 기하학적 이성질체, 라세미체, 위치 이성질체, 프로드러그, 대사산물, 다형 또는 N-산화물과 함께 사용될 수 있는 다른 화합물의 예로는 β2-작용제, 코르티코스테로이드, 루코트리엔(leukotriene) 길항제, 5-리폭시게나제 저해제, 케모카인(chemokine) 저해제, p38 키나제 저해제(kinase inhibitors), 항콜린제(anticholinergics), 항알레르기제(antiallergics), PAF(platelet activating factor) 길항제, EGFR(epidermal growth factor receptor) 키나제 저해제, 무스카린 수용체 길항제 또는 이들의 배합물을 포함한다.
본원에 기술된 바와 같은 1 이상의 β2-작용제는 당업에 기술된 것으로부터 선택될 수 있다. β2-작용제는 미국 특허 제3,705,233호; 제3,644,353호; 제 3,642,896호; 제3,700,681호; 제4,579,985호; 제3,994,974호; 제3,937,838호; 제4,419,364호; 제5,126,375호; 제5,243,076호; 제4,992,474호; 및 제4,011,258호에 기술된 1 이상의 화합물들을 포함할 수 있다.
β2-작용제는 예를들면 1 이상의 알부테롤(albuterol), 살부타몰(salbutamol), 빌톨테롤(biltolterol), 피르부테롤(pirbuterol), 레보살부타몰(levosalbutamol), 툴로부테롤(tulobuterol), 터부탈린(terbutaline), 밤부테롤(bambuterol), 메타프로테레놀(metaproterenol), 페노테롤(fenoterol), 살메테롤(salmeterol), 카모테롤(carmoterol), 아르포르모테롤(arformoterol), 포르모테롤(formoterol) 및 이들의 약학적 허용가능한 염 또는 이의 용매화물을 포함한다.
본원에 기술된 코르티코스테로이드는 당업에 기재되어 있는 것으로부터 선택할 수 있다. 코르티코스테로이드는 미국 특허 제3,312,590호; 제3,983,233호; 제3,929,768호; 제3,721,687호; 제3,436,389호; 제3,506,694호; 제3,639,434호; 제3,992,534호; 제3,928,326호; 제3,980,778호; 제3,780,177호; 제3,652,554호; 제3,947,478호; 제4,076,708호; 제4,124,707호; 제4,158,055호; 제4,298,604호; 제4,335,121호; 제4,081,541호; 제4,226,862호; 제4,290,962호; 제4,587,236호; 제4,472,392호; 제4,472,393호; 제4,242,334호; 제4,014,909호; 제4,098,803호; 제4,619,921호; 제5,482,934호; 제5,837,699호; 제5,889,015호; 제5,278,156호; 제5,015,746호; 제5,976,573호; 제6,337,324호; 제6,057,307호; 제6,723,713호; 제6,127,353호; 및 제6,180,781호에 기술된 1 이상의 화합물을 포함할 수 있다.
코르티코스테로이드는 예를들면 알클로메타손(alclometasone), 암시노니 드(amcinonide), 아멜로메타손(amelometasone), 베클로메타손(beclometasone), 베타메타손(betamethasone), 부데소니드(budesonide), 시클레소니드(ciclesonide), 클로베타솔(clobetasol), 클로티카손(cloticasone), 시클로메타손(cyclomethasone), 데플라자코르트(deflazacort), 데프로돈(deprodone), 덱스부데소니드(dexbudesonide), 디플로라손(diflorasone), 디플루프레드네이트(difluprednate), 플루티카손(fluticasone), 플루니솔리드(flunisolide), 할로메타손(halometasone), 할로프레돈(halopredone), 히드로코르티손(hydrocortisone), 히드로코르티손(hydrocortisone), 메틸프레드니솔론(methylprednisolone), 모메타손(mometasone), 프레드니카르베이트(prednicarbate), 프레드니솔론(prednisolone), 리멕솔론(rimexolone), 틱소코르톨(tixocortol), 트리암시놀론(triamcinolone), 울로베타솔(ulobetasol), 로플레포니드(rofleponide), GW 215864, KSR 592, ST-126, 덱사메타손(dexamethasone) 및 이의 약학적 허용가능한 염, 용매화물을 포함할 수 있다. 바람직한 코르티코스테로이드는 예를 들면 플루니솔리드(flunisolide), 베클로메타손(beclomethasone), 트리암시놀론(triamcinolone), 부데소니드(budesonide), 플루티카손(fluticasone), 모메타손(mometasone), 시클레소니드(ciclesonide) 및 덱사메타손(dexamethasone)을 포함한다. 가능한 염 또는 유도체의 예로는 소듐 염, 설포벤조에이트, 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 디히드로겐 포스페이트, 팔미테이트, 피발레이트 또는 푸로에이트를 포함한다. 몇몇 경우에는 코르티코스테로이드는 또한 이들의 하이드레이트 형태로 나타날 수 있다.
루코트리엔 길항제는 미국특허 제5,565,473호, 제5,583,152호, 제4,859,692호 또는 제4,780,469호에 기재된 화합물로부터 선택될 수 있다.
루코트리엔 길항제의 예로는 이에 제한되지는 않지만 몬테루카스트(montelukast), 자피르루카스트(zafirlukast), 프란루카스트(pranlukast) 및 이의 약학적 허용가능한 염을 포함한다.
5-리폭시게나제 저해제는 미국 특허 제4,826,868호, 제4,873,259호, 유럽특허 제419049호, 유럽특허 제542356호 또는 유럽특허 제542355호에 기재된 화합물로부터 선택할 수 있다. 예로는 이에 제한되는 것은 아니지만 아트레루톤(atreleuton), 지플로(zyflo)(질루톤, zileuton), ABT-761, 펜루톤(fenleuton) 또는 테폭살린(tepoxalin)을 포함할 수 있다.
케모카인 저해제의 예는 이에 제한되는 것은 아니지만 케모카인 수용체의 내인성 리간드(endogenous ligand) 또는 이의 유도체, 비(非)-펩티드(non-peptidic) 저분자량 화합물 또는 케모카인 수용체의 항체를 포함한다.
케모카인 수용체의 내인성 리간드의 예로는 이에 한정되는 것은 아니지만, MIP-1α, MIP-1β, 란테스(Rantes), SDF-1α, SDF-1β, MCP-1, MCP-2, MCP4, 에오탁신(Eotaxin), MDC를 포함한다. 내인성 리간드의 유도체의 예로는 이에 한정되는 것은 아니지만, AOP-란테스(AOP-RANTES), Met-SDF-1α, Met-SDF-1β를 포함한다.
케모카인 수용체에 대한 항체의 예로는 이에 한정되는 것은 아니지만 Pro-140을 포함한다.
비(非)펩티드 저분자량 화합물의 예로는 이에 한정되는 것은 아니지만 CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CXCR1, CXCR2, CXCR3 및 CXCR4 수용체에 대한 길항제 및 작용제를 포함한다.
p38 키나제 저해제는 WO06021848, WO06016237, WO06056863, WO06117657 및 WO06082492에 기술된 화합물을 포함한다. 상술된 p38 키나제 저해제에 참고로 존재할 수 있는 약학적 허용가능한 염을 포함한다.
항콜린제는 예를 들면 티오트로피움 염(tiotropium salts), 이프라트로피움 염(ipratropium salts), 옥시트로피움 염(oxitropium salts), WO 02/32899에 공지되어 있는 화합물의 염: 트로페놀 N-메틸-2,2-디페닐프로피오네이트, 스코핀 N-메틸-2,2-디페닐프로피오네이트, 스코핀 N-메틸-2-플루오로-2,2-디페닐아세테이트 및 프로페놀 N-메틸-2-플루오로-2,2-디페닐아세테이트; 뿐만 아니라 WO 02/32898에 공지되어 있는 화합물의 염: 트로페놀 N-메틸-3,3',4,4'-테트라플루오로벤질레이트, 스코핀 N-메틸-3,3',4,4'-테트라플루오로벤질레이트, 스코핀 N-메틸-4,4'-디클로로벤질레이트, 스코핀 N-메틸-4,4'-디플루오로벤질레이트, 트로페놀 N-메틸-3,3'-디플루오로벤질레이트, 스코핀 N-메틸-3,3'-디플루오로벤질레이트 및 트로페놀 N-에틸-4,4'-디플루오로벤질레이트, 선택적으로 이들의 하이드레이트 및 용매화물의 형태로 포함한다. 염은 반대이온으로서 양이온에 더하여 클로라이드, 브로마이드 및 메탄설포네이트로 이루어진 군으로부터 선택된 단일 음전하의 음이온을 함유하는 화합물을 의미한다.
바람직한 항콜린제는 예를 들면 티오트로피움 브로마이드(tiotropium bromide), 이프라트로피움 브로마이드(ipratropium bromide), 옥시트로피움 브로마 이드(oxitropium bromide), 트로페놀 2,2-디페닐프로피오네이트 메토브로마이드, 스코핀 2,2-디페닐프로피오네이트 메토브로마이드, 스코핀 2-플루오로-2,2-디페닐아세테이트 메토브로마이드, 트로페놀 2-플루오로-2,2-디페닐아세테이트 메토브로마이드, 트로페놀 3,3',4,4'-테트라플루오로벤질레이트 메토브로마이드, 스코핀 3,3',4,4'-테트라플루오로벤질레이트 메토브로마이드, 스코핀 4,4'-디클로로벤질레이트 메토브로마이드, 스코핀 4,4'-디플루오로벤질레이트 메토브로마이드, 트로페놀 3,3'-디플루오로벤질레이트 메토브로마이드, 스코핀 3,3'-디플루오로벤질레이트 메토브로마이드 및 트로페놀 4,4'-디플루오로벤질레이트 에틸브로마이드를 포함한다.
항알레르기제는 예를 들면 에피나스틴(epinastine), 세티리진(cetirizine), 아젤라스틴(azelastine), 펙소페나딘(fexofenadine), 레보카바스틴(levocabastine), 로라타딘(loratadine), 미졸라스틴(mizolastine), 케토티펜(ketotifene), 에메다스틴(emedastine), 디메틴덴(dimetindene), 클레마스틴(clemastine), 바미핀(bamipine), 헥사클로로페니라민, 페니라민, 독실아민, 클로로페녹사민, 디멘히드리네이트, 디펜히드라민, 프로메타진, 에바스틴, 데슬로라타딘 및 메클리진을 포함한다. 바람직한 항알레르기제는 예를 들면 에피나스틴, 세티리진, 아젤라스틴, 펙소페나딘, 레보카바스틴, 로라타딘, 에바스틴, 데슬로라타딘 및 미졸라스틴을 포함한다. 상기에서 언급한 항알레르기의 임의의 참고로서 존재할 수 있는 이의 임의의 약학적 허용가능한 염을 포함한다.
PAF 길항제는 예를 들면 4-(2-클로로페닐)-9-메틸-2-[3-(4-모르폴리닐)-3-프 로판온-1-일]-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-α][1,4]디아제핀 및 6-(2-클로로페닐)-8,9-디히드로-1-메틸-8-[(4-모르폴리닐)카르보닐]-4H,7H-시클로펜타[4.5]티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀을 포함한다.
EGFR 키나제 저해제는 예를 들면 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-(2-{4-[(S)-(2-옥소테트라히드로푸란-5-일)카르보닐]피페라진-1-일}-에톡시)-6-[(비닐카르보닐)아미노]퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-[4-((S)-6-메틸-2-옥소모르폴린-4-일)부틸옥시]-6-[(비닐카르보닐)아미노]퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-[4-((R)-6-메틸-2-옥소모르폴린-4-일)부틸옥시]-6-[(비닐카르보닐)아미노]퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-[2-((S)-6-메틸-2-옥소모르폴린-4-일)에톡시]-6-[(비닐카르보닐)아미노]퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-[(4-{N-[2-(에톡시카르보닐)에틸]-N-[(에톡시카르보닐)메틸]-아미노}-1-옥소-2-부텐-1-일)아미노]-7-시클로프로필메톡시퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐에틸)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-시클로프로필-메톡시퀴나졸린 및 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-[3-(모르폴린-4-일)프로필옥시]-7-메톡시퀴나졸린을 포함한다. 상기에서 언급한 EGFR 키나제 저해제로는 또한 존재할 수 있는 이의 임의의 약학적 허용가능한 염을 포함한다.
무스카린 수용체 길항제는 무스카린 콜린성 수용체의 활성을 직접적 또는 간접적으로 차단하는 물질을 포함한다. 예로는 이에 한정되는 것은 아니지만, 4급 아민[예를 들면 메탄텔린(methantheline), 이프라트로피움(ipratropium), 프로판텔 린(propantheline)], 3급 아민[예를 들면 디시클로민(dicyclomine), 스코폴아민(scopolamine)] 및 3환 아민[예를 들면 텔렌제핀(telenzepine)]을 포함한다. 다른 무스카린 수용체 길항제는 벤즈트로핀, 헥사히드로-실라-디페니돌 히드로클로라이드(HHSID 히드로클로라이드); (+/-)-3-퀴누클리디닐 크산텐-9-카르복실레이트 헤미옥살레이트(QNX-헤미옥살레이트); 텔렌제핀 디히드로클로라이드 및 톨테로딘, 옥시부티닌 및 아트로핀을 포함한다.
하기에 언급하는 실시예는 대표적 화합물의 제조에 대한 합성 절차를 설명한다. 본 실시예는 본 명세서의 특정 측면을 설명하기위해서 제공되며, 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니며, 본 발명은 본 발명의 청구의 범위에 의해서 한정된다.
실시예 1a: 1-(4-메톡시벤질)-1 H -피라졸-5-아민의 제조
상기 화합물은 Bioorganic and medicinal chemistry letters, 13, 1133-1136 (2003)에 보고된 절차에 따라 합성하였다.
실시예 1b: 1-에틸-3-메틸-1 H -피라졸-5-아민의 제조
상기 화합물은 Chem. Pharm. Bull. 52(9), 1098-1104 (2004)에 보고된 절차에 따라 합성하였다.
실시예 1c: 테트라히드로-2 H -피란-4-아민 히드로클로라이드의 제조
상기 화합물은 Tetrahedron letters, 42, 4257-4259, (2001)에 보고된 절차에 따라 합성하였다.
실시예 1d: 테트라히드로-2 H -티오피란-4-아민의 제조
단계 a: 테트라히드로-4H-티오피란-4-온(15 gm, 0.129 몰), 히드록실아민 히드로클로라이드(15.27 gm, 0.219 몰) 및 소듐 아세테이트 트리하이드레이트(30 gm, 0.219 몰)를 함께 물(150 ml)과 에탄올(60 ml)의 혼합물에 취한다. 상기 반응 혼합물을 약 4 시간 동안 환류시킨다. 용매는 감압하에 증발시킨다. 분리된 고체 화합물을 진공하에 여과 및 건조시킨다.
수율: 15 gm(99 %)
단계 b: 리튬 알루미늄 하이드라이드(6.96 gm, 0.183 몰)를 테트라히드로푸란(80 ml)에 취하고, 테트라히드로푸란(20 ml) 중의 테트라히드로-4H-티오피란-4-온 옥심(8 gm, 0.0610 몰)(단계 a) 용액을 0 ℃에서 상기에 한 방울씩 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 약 4 시간 동안 환류시키고, 포화 암모늄 클로라이드 용액으로 퀸칭하였다. 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하고, 유기 층은 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 표제 화합물을 수득하였다.
수율: 8 gm(미정제)(100 %)
실시예 2: 디에틸 {[(1-에틸-1 H -피라졸-5-일)아미노]메틸리덴} 프로판디오에이트의 제조
5-아미노-1-에틸피라졸(5 gm, 0.0448 몰) 및 디에틸에톡시 메틸렌말로네이트(10.35 ml, 0.0448 몰) 혼합물을 약 1 시간 동안 120 ℃에서 교반한다. 상기 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 층은 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 감압하에 농축하여 점성 오일을 수득한다.
수율: 15 gm(미정제)(124 %)
하기 화합물을 유사하게 제조한다:
- 디에틸 {[(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)아미노]메틸리덴}프로판디오에이트
- 디에틸 ({[1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-5-일]아미노}메틸리덴)프로판디오에이트
하기 화합물도 유사하게 제조할 수 있다:
- 디에틸 {[(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노]메틸리덴}프로판디오에이트
실시예 2a: 에틸 4-히드록시-1-(4-메톡시벤질)-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-5-카르복실레이트의 제조
디페닐 에테르(180 ml)를 증류 세트가 장착된 둥근 바닥 플라스크에서 불활성 대기하에 약 230 ℃(내부 온도 200-210 ℃)로 가열하고, 무수 에탄올(130 ml) 중의 디에틸 ({[1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-5-일]아미노}메틸리덴)프로판디오에이트(85 gm, 0.227 몰)(실시예 2)의 용액을 한 방울씩 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 약 2 시간 동안 가열하였다. 휘발성 가용성 물질을 증류하였다. 혼합물을 45 ℃로 냉각시키고, 메탄올(150 ml)을 한 방울씩 첨가하였다. 침전된 고형물을 여과하고, 메탄올과 헥산으로 세척하고, 진공하에서 건조하였다.
수율: 33 gm(미정제)(45 %)
m/z: (M++1) 328.10
실시예 3: 에틸 4-클로로-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복실레이트의 제조
디에틸 {[(1-에틸-1H-피라졸-5-일)아미노]메틸리덴}프로판디오에이트(15 gm, 0.0533 몰)(실시예 2) 및 포스포러스 옥시 클로라이드(76.64 ml, 0.7998 몰) 혼합물을 아르곤 대기 하에서 약 4 시간 동안 교반하에 110-120 ℃에서 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각시킨 후에 얼음물에 한 방울씩 붓는다. 연한 노란색 고형물을 여과하여 분리하였다. 상기 고형물을 우선 차가운 얼음물로 2회 세척한 다음에 최종적으로 헥산으로 세척하고, 진공하에 건조시킨다.
수율: 10 gm(70 %)
m/z: (M++1) 254.2
하기 화합물을 유사하게 제조하였다:
- 에틸 4-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복실레이트
하기 화합물을 유사하게 제조할 수 있다:
- 에틸 4-클로로-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복실레이트
실시예 3a: 에틸 4-클로로-1-(4-메톡시벤질)-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-5-카르복실레이트의 제조
표제 화합물은 에틸 4-히드록시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복실레이트(실시예 2a)를 사용하여 실시예 3의 절차를 따라 제조하였다.
m/z: (M++1) 346.09
실시예 4: 에틸 4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-5-카르복실레이트의 제조
시클로헥실 아민(9.07 ml, 0.7905 몰)을 아세토니트릴 중의 에틸 4-클로로-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복실레이트(10 gm, 0.0395 몰)(실시예 3) 혼합물에 첨가한다. 110 ℃에서 약 2 시간 동안 교반한 후에 아세토니트릴을 감압하에 제거한다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 층을 염수(brine)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 진공하에 농축하여 갈색의 고형물을 수득한다.
수율: 9.6 gm(78 %)
m/z: (M++1) 317.22
하기 화합물들을 유사하게 제조하였다:
- 에틸 1-에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복실레이트
m/z: (M++1) 319.26
- 에틸 1-에틸-4-[(4-히드록시시클로헥실)아미노]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복실레이트
m/z: (M++1) 333.06
- 에틸 4-시클로프로필아미노-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복실레이트
m/z: (M++1) 275.0
- 에틸 4-(시클로프로필아미노)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복실레이트
- 에틸 4-(시클로펜틸아미노)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복실레이트
- 에틸 4-(시클로펜틸아미노)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복실레이트
- 에틸 1-(4-메톡시벤질)-4-(테트라히드로-2H-티오피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복실레이트
m/z: (M++1) 427.14
- 에틸 4-(시클로헥실아미노)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복실레이트
m/z: (M++1) 409.22
- 에틸 4-{[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]아미노}-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복실레이트
m/z: (M++1) 418.39
- 에틸 1-(4-메톡시벤질)-4-[(3-메톡시페닐)아미노]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복실레이트
m/z: (M++1) 433.63
- 에틸 1-(4-메톡시벤질)-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복실레이트
m/z: (M++1) 411.14
- 에틸 4-(벤질아미노)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복실레이트
m/z: (M++1) 417.14
- 에틸 1-에틸-4-(테트라히드로-2H-티오피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복실레이트
실시예 4a: 4-클로로-1-에틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-5-카르복실산의 제조
디옥산 중의 에틸 4-클로로-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복실레이트(0.013 몰)(실시예 3) 용액을 포타슘 히드록사이드 용액(30 ml 물 중의 0.13 몰)으로 처리한다. 상기 반응 혼합물을 약 3-4 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축한다. 염산으로 pH를 약 3-4로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 진공하에 건조시킨다.
실시예 4b: 4-{[4-( tert -부톡시카르보닐)시클로헥실]아미노}-1-에틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-5-카르복실산의 제조
아세토니트릴 중의 4-클로로-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복실산(0.0088 몰)(실시예 4a) 용액을 tert-부틸 4-아미노시클로헥산카르복실레이 트(0.026 몰)로 처리한다. 상기 반응 혼합물을 약 3-4 시간 동안 환류시킨다. 용매를 증발시키고, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 층은 염수로 세척하고, 건조시키고, 감압하에 농축하여 미정제의 화합물을 수득하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.
하기 화합물도 유사하게 제조할 수 있다:
- 4-{[3-(tert-부톡시카르보닐)시클로부틸]아미노}-1-에틸-1H-피라졸로 [3,4-b]피리딘-5-카르복실산
실시예 4c: 에틸 4-[(1,1-디옥시도테트라히드로-2 H -티오피란-4-일)아미노]-1-(4-메톡시벤질)-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-5-카르복실레이트의 제조
에틸 1-(4-메톡시벤질)-4-(테트라히드로-2H-티오피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복실레이트(500 mg, 0.00117 몰)(실시예 4)를 디클로로메탄(5 ml)에 취한다. 0 ℃에서 m-클로로퍼벤조산(600 mg, 0.00352 몰)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반한다. 물을 첨가하고 디클로로메탄을 사용하여 추출한다. 유기 층을 포화 암모늄 비카르보네이트로 세척한 다음 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 표제 화합물을 수득한다.
수율: 500 mg(93 %)
m/z: (M++1) 495.16
하기 화합물도 유사하게 제조할 수 있다:
- 에틸 4-[(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노]-1-에틸-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복실레이트
실시예 5: 4-시클로헥실아미노-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복실산의 제조
소듐 히드록사이드 용액(20 ml 물 중의 4.09 gm)을 에탄올 중의 에틸 4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복실레이트(9.32 gm, 0.0294 몰)(실시예 4) 용액에 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 약 14 시간 동안 교반한 다음에 60 ℃에서 약 1 시간 동안 데운다. 물을 첨가하고 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 수성 층은 염산(2N)을 사용하여 pH 약 4-5로 산성화시킨다. 수득된 백색 고형물을 여과하고 진공하에 건조시킨다.
수율: 9 gm 미정제(100 %)
m/z: (M++1) 289.22
하기 화합물들도 유사하게 제조하였다:
- 1-에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복실산
m/z: (M++1) 291.36
- 1-에틸-4-[(4-히드록시시클로헥실)아미노]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복실산
m/z: (M++1) 305.10
- 4-시클로프로필아미노-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복실산
m/z: (M++1) 274.2
- 4-(시클로프로필아미노)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복실산
- 4-(시클로펜틸아미노)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복실산
- 4-(시클로펜틸아미노)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복실산
- 4-[(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노]-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복실산
- 4-[(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노]-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복실산
m/z: (M++1) 383.28
- 4-(벤질아미노)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복실산
m/z: (M++1) 389.08
- 4-(시클로헥실아미노)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복실산
- 4-{[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]아미노}-1-에틸-1H-피라졸로 [3,4-b]피리딘-5-카르복실산
m/z: (M++1) 390.40
- 1-(4-메톡시벤질)-4-[(3-메톡시페닐)아미노]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5- 카르복실산
m/z: (M++1) 405.05
- 1-(4-메톡시벤질)-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복실산
m/z: (M++1) 383.28
실시예 6: 4-(시클로헥실아미노)-1-에틸- N -메톡시- N -메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-5-카르복사미드(중간체 1)의 제조
4-시클로헥실아미노-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복실산(0.200 gm, 0.0006 몰)(실시예 5) 및 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드(0.102 gm, 0.0010 몰)를 디메틸포름아미드에 취한다. 0 ℃에서 히드록시벤조트리아졸(0.162 gm, 0.0012 몰) 및 N-메틸모르폴린(0.30 ml, 0.0027 몰)을 첨가하고, 반응 혼합물을 약 1 시간 동안 교반한다. 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 히드로클로라이드(0.266 gm, 0.0012 몰)를 첨가하고, 반응 혼합물을 약 14 시간 동안 교반한다. 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공하에 농축한다. 상기 화합물을 분취 박막 크로마토그래피 상에서 정제한다.
수율: 136 mg (59 %)
m/z: (M++1) 332.26
하기 중간체들도 유사하게 제조하였다:
- 1-에틸-N-메톡시-N-메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복사미드(중간체 2)
m/z: (M++1) 334.11
- 1-에틸-4-[(4-히드록시시클로헥실)아미노]-N-메톡시-N-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복사미드(중간체 3)
m/z: (M++1) 348.05
- 4-(시클로프로필아미노)-1-에틸-N-메톡시-N-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복사미드(중간체 4)
m/z: (M++1) 290.2
- 4-(시클로프로필아미노)-N-메톡시-N-1,3-트리메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복사미드(중간체 5)
- 4-(시클로펜틸아미노)-1-에틸-N-메톡시-N-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-카르복사미드(중간체 6)
- 4-(시클로펜틸아미노)-N-메톡시-N-1,3-트리메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-카르복사미드(중간체 7)
- 4-[(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노]-1-에틸-N-메톡시-N-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복사미드(중간체 24)
m/z: (M++1) 382.10
- 4-(벤질아미노)-N-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-N-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복사미드
m/z: (M++1) 432.10
- 4-[(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노]-N-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-N-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복사미드
m/z: (M++1) 474.06
- 4-(시클로헥실아미노)-N-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-N-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복사미드
m/z: (M++1) 332.26
- 1-에틸-N-메톡시-4-[(3-메톡시페닐)아미노]-N-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복사미드(중간체 23)
- tert-부틸 4-({1-에틸-5-[메톡시(메틸)카르바모일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트(중간체 22)
m/z: (M++1) 433.36
- N-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-4-[(3-메톡시페닐)아미노]-N-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복사미드
m/z: (M++1) 448.15
- N-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-N-메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)- 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복사미드
m/z: (M++1) 426.38
하기 화합물들도 유사하게 제조할 수 있다:
- tert-부틸 3-({1-에틸-5-[메톡시(메틸)카르바모일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일}아미노)시클로부탄카르복실레이트
- tert-부틸 4-({1-에틸-5-[메톡시(메틸)카르바모일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일}아미노)시클로헥산카르복실레이트
실시예 6a: 4-(벤질아미노)- N -메톡시- N -메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-5-카르복사미드의 제조
트리플루오로아세트산(5.35 ml, 69.6 mmol)을 디클로로에탄(20 ml) 중의 4- (벤질아미노)-N-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-N-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복사미드(3 gm, 6.96 mmol)(실시예 6) 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 불활성 대기하에서 약 2 시간 동안 환류시킨다. 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 소듐 비카르보네이트, 물 및 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 수득한다.
수율: 2 gm (92 %)
하기 화합물도 유사하게 제조한다:
- 4-(시클로헥실아미노)-N-메톡시-N-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복사미드
m/z: (M++1) 304.12
실시예 6b: 4-(벤질아미노)-1-에틸- N -메톡시- N -메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-5-카르복사미드(중간체 25)의 제조
에틸 요오드화물(1.52 gm, 9.63 mmol) 및 포타슘 카르보네이트(2.214 gm, 16.05 mmol)를 디메틸포름아미드 중의 4-(벤질아미노)-N-메톡시-N-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복사미드(1 gm, 3.21 mmol)(실시예 6a) 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 약 5 시간 동안 60 ℃에서 교반한다. 냉각시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 층은 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축한다. 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 상에서 정제한다.
수율: 0.800 gm (73 %)
m/z: (M++1) 340.22
실시예 7: 4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-5-카르브알데히드(중간체 8)의 제조
톨루엔을 -30 내지 -35 ℃로 냉각하고, 비트라이드(0.12 ml, 0.0006 몰)를 첨가한다. 약 10 분 후에 4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-N-메톡시-N-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복사미드(0.10 gm, 0.0003 몰)(실시예 6)를 첨가하고, 반응 혼합물을 약 4 시간 동안 교반한다. 시트르산(10 %) 용액을 한 방울씩 첨가하여 반응을 퀸칭시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층은 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축한다. 화합물은 분취 박막 크로마토그래피 상에서 정제한다.
수율: 54 mg (65 %)
m/z: 273.23
하기 중간체들도 유사하게 제조하였다:
- 1-에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르브알데히드(중간체 9)
m/z: (M++1) 275.06
- 1-에틸-4-[(4-히드록시시클로헥실)아미노]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5- 카르브알데히드(중간체 10)
m/z: (M++1) 289.06
- 4-시클로프로필아미노-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르브알데히드(중간체 11)
m/z: (M++1) 231.1
- 4-시클로프로필아미노-1,3-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르브알데히드(중간체 12)
- 4-(시클로펜틸아미노)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르브알데히드(중간체 13)
- 4-(시클로펜틸아미노)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르브알데 히드(중간체 14)
- 1-에틸-4-[(3-메톡시페닐)아미노]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르브알데히드(중간체 26),
- 1-(4-메톡시벤질)-4-[(3-메톡시페닐)아미노]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5- 카르브알데히드
m/z: (M++1) 389.08
- tert-부틸 4-[(1-에틸-5-포르밀-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트(중간체 27),
m/z: (M++1) 374.35
- 4-[(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노]-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르브알데히드(중간체 28),
m/z: (M++1) 323.19
- 4-(벤질아미노)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르브알데히드(중간체 29),
m/z: (M++1) 281.11
- 4-(시클로헥실아미노)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르브알데히드
m/z: (M++1) 365.31
- 1-(4-메톡시벤질)-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르브알데히드
m/z: (M++1) 367.10
하기 화합물도 유사하게 제조할 수 있다:
- tert-부틸 4-[(1-에틸-5-포르밀-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)아미노]시클로헥산 카르복실레이트
- tert-부틸 3-[(1-에틸-5-포르밀-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)아미노] 시클로부탄 카르복실레이트
실시예 8: 4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-5-카르브알데히드 옥심(중간체 15)의 제조
히드록실아민 히드로클로라이드(0.255 gm, 0.0036 몰) 및 소듐 아세테이트(0.301 gm, 0.0036 몰)를 에탄올 중의 4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르브알데히드(0.250 gm, 0.0009 몰)(실시예 7) 교반 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 약 2 시간 동안 상온에서 교반한다. 에탄올을 감압하에서 제거하고 잔류물을 물에 붓는다. 다음에 표제 화합물을 여과하고, 물로 2회 세척하고, 최종적으로는 헥산으로 세척한다.
수율: 0.202 gm (77 %)
m/z: (M++1) 288.31
하기 중간체도 유사하게 제조하였다:
- 1-에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르브알데히드 옥심(중간체 16)
m/z: (M++1) 290.13
- 1-에틸-4-[(4-히드록시시클로헥실)아미노]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5- 카르브알데히드 옥심(중간체 17)
m/z: (M++1) 304.11
- 4-시클로프로필아미노-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르브알데히드 옥심(중간체 18)
m/z: (M++1) 246.1
- 4-(시클로프로필아미노)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르브알데히드 옥심(중간체 19)
- 4-(시클로펜틸아미노)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르브알데히드 옥심(중간체 20)
- 4-(시클로펜틸아미노)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르브알데히드 옥심(중간체 21)
- 1-에틸-4-[(3-메톡시페닐)아미노]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르브알데히드 옥심(중간체 30)
- tert-부틸 4-[(1-에틸-5-[(E)-(히드록시이미노)메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트(중간체 32)
m/z: (M++1) 389.22
- 4-[(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노]-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르브알데히드 옥심(중간체 33)
m/z: (M++1) 338.22
- 4-(벤질아미노)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르브알데히드 옥심(중간체 31)
- 4-(시클로헥실아미노)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르브알데히드 옥심
- 1-(4-메톡시벤질)-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르브알데히드 옥심
m/z: (M++1) 382.21
- 1-(4-메톡시벤질)-4-[(3-메톡시페닐)아미노]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르브알데히드 옥심
m/z: (M++1) 404.11
하기 화합물도 유사하게 제조할 수 있다:
- tert-부틸 3-({1-에틸-5-[(Z)-(히드록시이미노)메틸]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일}아미노)시클로부탄카르복실레이트
- tert-부틸 4-({1-에틸-5-[(E)-(히드록시이미노)메틸]-1H-피라졸로[3,4-b] 피리딘-4-일}아미노)시클로헥산카르복실레이트
실시예 8(a): 8-메틸렌-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸의 제조
포타슘 tert-부톡시드(3.230 gm, 28.812 mmol) 및 트리페닐포스핀 메틸 요오드화물(10.286 gm, 28.812 mmol)을 건식 테트라히드로푸란(30 ml)에 용해시킨다. 혼합물을 -78 ℃로 냉각하고, 약 15 분 동안 동일한 온도에서 교반한다. 테트라히드로푸란 중의 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-온(3.0 gm, 19.208 mmol)을 한 반울씩 첨가하고 상기 혼합물을 약 30분동안 동일한 온도에서 교반한 후, 상온으로 데우고, 밤새 교반하고, 에틸 아세테이트와 물로 추출한다. 유기 층은 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 농축한다. 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.
수율: 2.0 gm (67%)
m/z: (M++1) 155
NMR: (δ, CDCl3) : 4.66 (s, 2H), 3.95 (s, 4H), 2.29-2.26 (t, 4H), 1.71-1.67 (t, 4H).
하기 화합물도 유사하게 제조하였다:
- {[(3-메틸리덴시클로부틸)메톡시]메틸}벤젠
실시예 8(b): 2-메틸리덴-5,8-디옥사스피로[3.4]옥탄의 제조
단계 a: 3-[(벤질옥시)메틸]-2,2-디클로로시클로부타논의 제조
표제 화합물은 WO 2006/092691에 기재된 방법에 따라 합성한다.
단계 b: 3-[(벤질옥시)메틸]시클로부타논의 제조
표제 화합물은 WO 2006/092691에 기재된 방법에 따라 합성한다.
단계 c: 2-[(벤질옥시)메틸]-5,8-디옥사스피로[3.4]옥탄의 제조
p-톨루엔 설폰산(2.0 gm)을 벤젠 중의 3-[(벤질옥시)메틸]시클로부타논(25.0 gm, 131.6 mmol)(단계 b) 및 1,2-에탄디올(8.98 gm, 144.7 mmol) 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 딘-스탁(dean-stark) 장치를 통해서 물을 제거하고 환류시킨다. 약 6 시간 후에 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 포화 소듐 비카르보네이트 용액으로 세척한 다음에 물과 염수로 세척한다. 유기 층은 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 미정제 생성물을 수득하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.
수율: 22.0 gm (71%)
단계 d: 5,8-디옥사스피로[3.4]옥-2-틸메탄올의 제조
팔라듐/탄소(10 %)를 메탄올 중의 2-[(벤질옥시)메틸]-5,8-디옥사스피로[3.4]옥탄(22.0 gm, 94.0 mmol)(단계 c) 용액에 첨가하고, 혼합물을 약 4 시간 동안 수소 기구하에 상온에서 교반한다. 셀라이트 베드를 통해 여과하고, 잔류물을 메탄올로 세척한다. 조합된 여과체를 감압하에 농축한다.
수율: 14.0 gm (97%)
단계 e: 2-(브로모메틸)-5,8-디옥사스피로[3.4]옥탄의 제조
디클로로메탄 중의 트리페닐포스핀(6.28 gm, 24 mmol)을 디클로로메탄 중의 5,8-디옥사스피로[3.4]옥-2-틸메탄올(2.3 gm, 16 mmol)(단계 d) 및 테트라브로모메탄(6.62 gm, 20 mmol) 용액에 한 방울씩 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 약 6 시간 동안 상온에서 교반한다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 디에틸 에테르로 추출한다. 유기 층을 감압하에 농축하여 미정제 생성물을 수득하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.
수율: 1.3 gm (39.4%)
단계 f: 2-메틸리덴-5,8-디옥사스피로[3.4]옥탄의 제조
2-(브로모메틸)-5,8-디옥사스피로[3.4]옥탄(1.3 gm, 6.28 mmol)(단계 e), 폴리에틸렌 글리콜(PEG-600)(0.5 gm), 50 % 수성 소듐 히드록사이드 용액(5 ml) 및 벤젠 혼합물을 약 12 시간 동안 환류시킨다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석하고, 디에틸 에테르로 추출한다. 유기 층은 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 수득하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.
수율: 0.26 gm (33%)
실시예 9: N -시클로헥실-1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)- 1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-아민(화합물 1)의 제조
메틸렌 시클로펜탄(0.073 ml, 0.0006 몰)을 테트라히드로푸란 중의 4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르브알데히드 옥심(0.1 gm, 0.0003 몰)(실시예 8)에 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 약 5 분 동안 상온에서 교반한다. 소듐 하이포클로라이트(5 ml)를 약 5 분에 걸쳐 반응 혼합물에 서서히 첨가하고, 혼합물을 약 5 시간 동안 상온에서 교반한다. 유기 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 층을 농축하고, 수득한 표제 화합물 을 분취 박막 크로마토그래피로 정제한다.
수율: 40%
m/z: (M++1) 368.36
NMR: (δ, CDCl3) : 8.93-8.91 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 4.49-4.44 (q, 2H), 3.92-3.89 (m, 1H), 3.44 (s, 2H), 2.20-1.66 (m, 14H), 1.51-1.48 (t, 3H).
하기 화합물도 유사하게 제조하였다:
- N-시클로헥실-1-에틸-5-(5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 2),
수율: 30%
m/z: (M++1) 354.38
- N-시클로헥실-1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 3),
수율: 28%
m/z: (M++1) 382.41
- 1-에틸-5-(5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 7),
수율: 28.5%
m/z: (M++1) 356.10
- 1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 8),
수율: 25.6%
m/z: (M++1) 370.10
- 1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 9),
수율: 26.1%
m/z: (M++1) 384.12
- 4-{[1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}시클로헥산올(화합물 10),
수율: 32.6%
m/z: (M++1) 384.08
- 4-{[1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}시클로헥산올(화합물 11),
수율: 33.4%
m/z: (M++1) 398.09
- 4-{[1-에틸-5-(5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-1H-피라졸로[3,4- b]피리딘-4-일]아미노}시클로헥산올(화합물 13),
수율: 35.3%
m/z: (M++1) 370.08
- tert-부틸 3-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.5]데-2-센-8-카르복실레이트(화합물 15),
수율: 56%
m/z: (M+-OC(CH3)3) 410
- 4-{[1-에틸-5-(1,9,12-트리옥사-2-아자디스피로[4.2.4.2]테트라데-2-센-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}시클로헥산올(화합물 19),
수율: 6.0%
m/z: (M++1) 456.05
- N-시클로프로필-1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 29),
수율: 21.68%
m/z: (M++1) 340.2
- N-시클로프로필-1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 30),
수율: 28.6%
m/z: (M++1) 326.2
- N-시클로프로필-1-에틸-5-(5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-1H-피라졸로[3,4-b] 피리딘-4-아민(화합물 31),
수율: 15.87 %
m/z: (M++1) 312.2
- N-시클로펜틸-1,3-디메틸-5-(5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 32),
수율: 28.6%
m/z: (M++1) 340.1
- N-시클로펜틸-1,3-디메틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 33),
수율: 22%
m/z: (M++1) 354.2
- N-시클로펜틸-1,3-디메틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 34),
수율: 23.29%
m/z: (M++1) 368.1
- N-시클로프로필-1,3-디메틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)- 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 35),
수율: 23.44%
m/z: (M++1) 326.1
- N-시클로프로필-1,3-디메틸-5-(5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 36),
수율: 15.74%
m/z: (M++1) 312.1
- N-시클로프로필-1,3-디메틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 37),
수율: 18.11%
m/z: (M++1) 340.1
- N-시클로펜틸-1-에틸-5-(5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 38),
수율: 32.3%
m/z: (M++1) 340.1
- N-시클로펜틸-1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 39),
수율: 31%
m/z: (M++1) 354.2
- 1-(4-메톡시벤질)-N-(3-메톡시페닐)-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 41),
수율: 21 %
m/z: (M++1) 484.06
- 7-[1-에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-카르보니트릴(화합물 47),
수율: 19%
m/z: (M++1) 381.16
- 7-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-카르보니트릴(화합물 48),
수율: 65%
m/z: (M++1) 379.23
- 1-(4-메톡시벤질)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-5-(1,9,12-트리옥사-2- 아자디스피로[4.2.4.2]테트라데-2-센-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 55),
수율: 59%
m/z: (M++1) 534.19
- 7-[1-(4-메톡시벤질)-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로 [3,4-b]피리딘-5-일]-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-카르보니트릴(화합물 57),
수율: 48%
m/z: (M++1) 473.22
- N-시클로헥실-1-에틸-5-(1,9,12-트리옥사-2-아자디스피로[4.2.4.2]테트라데-2-센-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 80),
수율: 65%
m/z: (M++1) 420.21
- Tert-부틸 4-{[1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}피페리딘-1-카르복실레이트(화합물 83),
수율: 37 %
m/z: (M++1) 469.42
- Tert-부틸 4-{[1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}피페리딘-1-카르복실레이트(화합물 87),
수율: 26 %
m/z: (M++1) 483.39
- N-시클로헥실-1-(4-메톡시벤질)-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3- 일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 91),
수율: 72%
m/z: (M++1) 460.35
- 1-에틸-N-(3-메톡시페닐)-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 94),
수율: 16%
m/z: (M++1) 392.17
- 5-{2-[(벤질옥시)메틸]-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일}-1-(4-메톡시벤질)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 97),
수율: 47%
m/z: 568.19 (M++1)
- 1-(4-메톡시벤질)-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 100),
수율: 37 %
m/z: (M++1) 476.34
- 1-(4-메톡시벤질)-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 102),
수율: 42%
m/z: (M++1) 462.17
- 1-(4-메톡시벤질)-5-(5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 110),
수율: 38%
- 에틸(시스 또는 트란스) 3-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-카르복실레이트(화합물 112),
수율: 20%
m/z (M++1) 454.2
- 에틸 (트란스 또는 시스) 3-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-카르복실레이트(화합물 113)
수율: 19%
m/z ( M++1) 454.2
하기 화합물들도 유사하게 제조할 수 있다:
- N-시클로헥실-1-에틸-5-(1,8,11-트리옥사-2-아자디스피로[4.1.4.1]도데-2-센-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민,
- N-벤질-1-에틸-5-(5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-1H-피라졸 로[3,4-b]피리딘-4-아민,
- tert-부틸 3-{[1-에틸-5-(5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}시클로부탄카르복실레이트,
- N-(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 114),
- 1-에틸-3-메틸-5-(5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 136),
- 1-에틸-3-메틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 137),
- 1-에틸-3-메틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 138),
- 7-[1-에틸-3-메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-카르보니트릴(화합물 139),
- N-시클로헥실-1-에틸-3-메틸-5-(5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 140),
- 7-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-카르보니트릴(화합물 141),
- N-(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-1-에틸-3-메틸-5-(5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 157),
- N-(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-1-에틸-3-메틸-5-(1-옥사 -2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 158),
- N-(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-1-에틸-3-메틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 159),
- 7-{4-[(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노]-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일}-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-카르보니트릴(화합물 266),
- 메틸 7-{4-[(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노]-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일}-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-카르복실레이트(화합물 268),
- 에틸 7-{4-[(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노]-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일}-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-카르복실레이트(화합물 269),
- tert-부틸 7-{4-[(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노]-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일}-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-카르복실레이트(화합물 270),
- 에틸 3-{4-[(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노]-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일}-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-카르복실레이트(화합물 287),
- 메틸 3-{4-[(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노]-1-에틸- 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일}-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-카르복실레이 트(화합물 288),
- tert-부틸 3-{4-[(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노]-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일}-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-카르복실레이트(화합물 289),
- 에틸 3-[1-에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-카르복실레이트(화합물 330),
- 에틸 3-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-카르복실레이트(화합물 331),
- 메틸 3-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-카르복실레이트(화합물 332),
- 메틸 3-[1-에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-카르복실레이트(화합물 333),
- tert-부틸 3-[1-에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-카르복실레이트(화합물 334),
- tert-부틸 3-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-카르복실레이트(화합물 335),
- N-(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-1-에틸-5-(5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 336),
- N-(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-1-에틸-5-(1-옥사-2-아자 스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 337).
실시예 10: 메틸 3-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-5-일]-5-(2-메톡시-2-옥소에틸)-4,5-디히드로이속사졸-5-카르복실레이트의 제조
표제 화합물은 실시예 9의 절차에 따라 제조하였다.
수율: 54 %
m/z: (M++1) 444.45
하기 화합물을 유사하게 제조하였다:
- 메틸 3-[4-(시클로펜틸아미노)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-5-(2-메톡시-2-옥소에틸)-4,5-디히드로이속사졸-5-카르복실레이트
- {3-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-4,5-디히드로이속사졸-5,5-디일}디메탄올
실시예 11: 2-{3-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-1 H -피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-5-(히드록시메틸)-4,5-디히드로이속사졸-5-일}에탄올의 제조
소듐 보로하이드라이드(14 mg, 0.00036 몰)를 테트라히드로푸란(5 ml) 중의 메틸 3-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-5-(2-메톡시-2-옥소에틸)-4,5-디히드로이속사졸-5-카르복실레이트(80 mg, 0.00018 몰)(실시예 10)에 첨가한다. 메탄올(2 방울)을 첨가하고, 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반한다. 포화 암모늄 클로라이드 용액으로 퀸칭하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 추출한다. 유기 층은 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 진공으로 농축한다. 미정제 생성물은 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.
수율: 70 mg (98 %)
m/z: (M++1) 388.28
NMR(δ, CDCl3): 8.77-8.75 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 4.47-4.44 (q, 2H), 3.95-3.74 (m, 5H), 3.60-3.37 (m, 2H), 2.11-1.36 (m, 15H)
하기 화합물도 유사하게 제조하였다:
- 2-{3-[4-(시클로펜틸아미노)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-5-(히드록시메틸)-4,5-디히드로이속사졸-5-일}에탄올
실시예 12: (3-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-5-일]-5-{2-[(메틸설포닐)옥시]에틸}-4,5-디히드로이속사졸-5-일)메틸 메탄설포네이트의 제조
2-{3-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-5-(히드록시메틸)-4,5-디히드로이속사졸-5-일}에탄올(150 mg, 0.00038 몰)(실시예 11)을 디클로로메탄 및 클로로포름(10 ml:10 ml) 혼합물에 취한다. 0 ℃에서 트리에틸아민(0.153 g, 0.001513 몰) 및 메탄 설포닐 클로라이드(0.173 g, 0.001513 몰)를 첨가한다. 반응 혼합물을 약 2 시간 동안 0 ℃에서 교반한다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 소듐 비카르보네이트 용액으로 세척한다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공으로 농축한다.
수율: 280 mg (미정제)
하기 화합물을 유사하게 제조하였다:
- {3-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-4,5-디히드로이속사졸-5,5-디일}비스(메틸) 디메탄설포네이트
실시예 13: N -시클로헥실-1-에틸-5-(1-옥사-7-티아-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-아민(화합물 4)의 제조
(3-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-5-{2-[(메틸설포닐)옥시]에틸}-4,5-디히드로이속사졸-5-일)메틸 메탄설포네이트(280 mg, 0.00051 몰)(실시예 12)를 디메틸포름아미드(5 ml)에 취한다. 소듐 설파이드 나노히드레이트(372 mg, 0.0015 몰)를 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 90-100 ℃에서 밤새 환류시킨다. 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층은 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공으로 농축한다. 헥산 용매 중의 에틸 아세테이트(40 %)를 사용하여 분취 박막 크로마토그래피로 정제한다.
수율: 100 mg (65%)
m/z: (M++1) 386.32
NMR (δ, CDCl3): 8.84-8.83 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 4.90-4.44 (q, 2H), 3.96 (m, 1H), 3.56-2.97 (m, 6H), 2.42-1.25 (m, 14H).
하기 화합물을 유사하게 제조하였다:
- N-시클로헥실-1-에틸-5-(5-옥사-2-티아-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 6),
수율: 14.6%
m/z: (M++1) 372.16
실시예 14: N -시클로헥실-1-에틸-5-(7-옥시도-1-옥사-7-티아-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-아민(화합물 5)의 제조
N-시클로헥실-1-에틸-5-(1-옥사-7-티아-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(70 mg, 0.00018 몰)(실시예 13)을 메탄올에 취하고, 약 5 분 동안 교반한다. 물(1 ml)을 첨가한다. 소듐 과요오드산(38 mg, 0.00018 몰)을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 약 5 시간 동안 상온에서 교반한다. 여과하고, 잔류물은 디클로로메탄으로 세척한다. 유기 층은 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공으로 농축한다. 헥산 중의 에틸 아세테이트(60 %)를 사용하여 분취 박막 크로마토그래피로 정제한다.
수율: 68.5%
m/z: (M++1) 402.26
NMR (δ, CDCl3) 8.69-8.67 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 4.48-4.45 (q, 2H), 3.98-3.92 (m, 1H), 3.78-3.74 (m, 3H), 3.15-3.11 (m, 3H), 3.04-3.01 (m, 1H), 2.8-2.7 (m, 1H), 2.14-1.46 (m, 13H).
실시예 15: N -시클로헥실-5-(2,2-디옥시도-5-옥사-2-티아-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-1-에틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-아민(화합물 14)의 제조
N-시클로헥실-1-에틸-5-(5-옥사-2-티아-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(70 mg, 0.00018 몰)(실시예 13)을 디클로로메탄에 취한다. m-클로로퍼벤조산(48 mg, 0.00028 몰)을 0 ℃에서 첨가한다. 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반한다. 물로 추출한다. 유기 층은 소듐 히드록사이드 용액(1N, 10 ml) 및 염수로 세척한다. 진공으로 농축한다. 수득된 표제 화합물은 분취 박막 크로마토그래피로 정제한다.
수율: 28%
m/z: (M++1) 403.98
NMR (δ, CDCl3): 8.96 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 4.68-4.64 (d, 2H), 4.60-4.55 (q, 2H), 4.45-4.42 (d, 2H), 3.97-3.93 (m, 3H), 2.15-1.45 (m, 10H), 1.42-1.08 (m, 3H).
실시예 16: N -시클로헥실-5-(1,7-디옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-1-에틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-아민(화합물 12)의 제조
2-{3-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-5-(히드록시메틸)-4,5-디히드로이속사졸-5-일}에탄올(150 mg, 0.00038 몰)(실시예 11), 트리페닐포스핀(132 mg, 0.00050 몰) 및 숙신이미드(42 mg, 0.00042 몰)를 건식 테트라히드로푸란에 취한다. 디이소프로필 아조디카르복실레이트(0.115 ml, 0.00058 몰)를 한 방울씩 첨가한다. 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반한다. 용매는 감압하에 제거한다. 수득된 미정제 생성물은 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.
수율: 42%
m/z: (M++1) 370.06
NMR (δ, CDCl3): 10.03 (s, 1H), 8.10-8.03 (d, 2H), 4.83-4.13 (q, 2H), 4.10-3.99 (m, 3H), 3.82-3.80 (d, 1H), 3.55-3.53 (d, 2H), 2.66-2.11 (m, 2H), 1.7-1.25 (m, 10H), 0.89-0.82 (m, 3H).
하기 화합물을 유사하게 제조한다:
- N-시클로펜틸-5-(1,7-디옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 40),
수율: 26%
m/z: (M++1). 356.1
실시예 17: 4-{1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일]아미노}시클로헥사논 (화합물 16)의 제조
4-{[1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}시클로헥산올(100 mg, 0.251 mmol)(실시예 9)을 디클로로메탄에 용해시키고, 반응 혼합물을 5 ℃까지 냉각한다. 피리디니움 클로로크로메이트(108 mg, 0.502 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 약 5 분동안 동일한 온도에서 교반한다. 상기를 상온으로 데우고, 상온에서 약 16 시간 동안 교반한다. 디클로로메탄으로 희석하고, 셀라이트를 사용하여 여과한다. 유기 층들을 결합시키고, 농축하고, 에틸 아세테이트를 사용하여 분취 박막 크로마토그래피로 정제한다.
수율: 50 mg (50%)
m/z: (M++1) 396.00
NMR(δ, CDCl3): 8.15 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 4.60-4.57 (q, 2H), 4.46-4.44 (m, 1H), 3.22 (s, 2H), 2.64-2.40 (m, 6H), 2.17-2.12 (m, 2H), 1.85-1.81 (m, 4H), 1.71-1.69 (m, 2H), 1.69- 1.42 (m, 5H).
하기 화합물들을 유사하게 제조하였다:
- 4-{[1-에틸-5-(5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}시클로헥사논(화합물 20),
수율: 5.0%
m/z: (M++1) 367.97
- 4-{[1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}시클로헥사논(화합물 21),
수율: 9.6%
m/z: (M++1) 381.95
실시예 18: 4-{[1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일]아미노}시클로헥사논 옥심(화합물 17)의 제조
4-{[1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}시클로헥사논(0.025 gm, 0.063 mmol)(실시예 17), 히드록실아민 히드로클로라이드(0.008 gm, 0.126 mmol) 및 포타슘 카르보네이트(0.043 gm, 0.315 mmol)를 아세토니트릴에 취하고, 반응 혼합물을 약 6 시간 동안 상온에서 교반한다. 과잉의 용매를 감압하에 제거하고, 분리된 고형물을 헥산으로 세척하고, 진공으로 건조한다.
수율: 60%
m/z: (M++1) 411.15
NMR(δ, CDCl3): 8.25 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 4.41-4.32 (q, 2H), 4.31-4.30 (m, 1H), 3.20-3.17 (m, 2H), 2.94-2.90 (m, 1H), 2.39-2.31 (m, 3H), 2.17-2.13 (m, 2H), 1.77-1.39 (m, 15H).
실시예 19: 에틸 5-(브로모메틸)-3-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-5-일]-4,5-디히드로이속사졸-5-카르복실레이트의 제조
4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르브알데히드 옥심(200 mg, 0.0006 몰)(실시예 8)를 디클로로메탄 : 클로로포름 혼합물(10 ml:5 ml)에 취한다. 에틸 2-(브로모메틸)아크릴레이트(0.2 ml, 0.00103 몰)를 첨가한다. 소듐 하이포클로라이트(2.5 ml)를 한 방울씩 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 밤새 교반한다. 물을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공으로 농축한다. 수득된 미정제 화합물을 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.
수율: 66%
m/z: (M++1) 479.97
실시예 20: {5-(브로모메틸)-3-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-5-일]-4,5-디히드로이속사졸-5-일}메탄올의 제조
에틸 5-(브로모메틸)-3-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-4,5-디히드로이속사졸-5-카르복실레이트(200 mg, 0.0004 몰)(실시예 19)를 테트라히드로푸란(15 ml)에 취한다. 소듐 보로하이드라이드(31 mg, 0.0008 몰)를 일부분씩 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 밤새 교반한다. 포화 암모늄 클로라이드 용액으로 퀸칭한다. 유기 용매를 제거하고, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 진공으로 농축한다. 수득된 미정제 생성물은 컬럼 크로마토그래프로 정제한다.
수율: 65.7%
m/z: (M++1) 437.94
실시예 21: N -시클로헥실-5-(2,5-디옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-1-에틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-아민(화합물 28)의 제조
{5-(브로모메틸)-3-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-4,5-디히드로이속사졸-5-일}메탄올(110 mg, 0.00025 몰)(실시예 20)을 에탄올(10 ml)에 용해한다. 물(2 ml)을 첨가한 후 포타슘 히드록사이드(20 mg, 0.00050 몰)를 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 환류 온도에서 밤새 교반한다. 용매를 감압하에 제거한다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 진공에서 농축한다. 수득된 미정제 생성물은 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제된다.
수율: 28%
m/z: (M++1) 356.07
NMR(δ, CDCl3): 8.85 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 5.06-5.04 (d, 2H), 4.80-4.78 (d, 2H), 4.55-4.49 (q, 2H), 3.95-3.93 (m, 1H), 3.84(s, 2H), 2.15-1.26 (m, 13H).
실시예 22: N -시클로헥실-1-에틸-5-(1-옥사-2,8-디아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-아민 염산염(화합물 18)의 제조
에탄올 염산(25 ml)을 tert-부틸 3-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.5]데-2-센-8-카르복실레이트(700mg, 0.00148 몰)(실시예 9)에 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반한다. 용매는 감압하에 제거한다. 침전된 백색 고형물을 진공하에서 건조시킨다.
수율: 96 %
m/z: (M++1) 383.02
NMR (δ, D2O): 8.18 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 4.33-4.27 (q, 2H), 4.05 (s, 1H), 3.40 (s, 2H), 3.34-3.22 (m, 4H), 2.11-1.41 (m, 14H), 1.36-1.32 (m, 3H).
실시예 23: N -시클로헥실-5-[8-(2,2-디메틸프로파노일)-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.5]데-2-센-3-일]-1-에틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-아민 (화합물 23)의 제조
N-시클로헥실-1-에틸-5-(1-옥사-2,8-디아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 염산염(70 mg, 0.00016 몰)(실시예 22)을 디클로로메탄(10 ml)에 취한다. 트리에틸 아민(0.07 ml, 0.00050 몰) 및 피발로일 클로라이드(0.030 ml, 0.00025 몰)를 0 ℃에서 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반한다. 디클로로메탄으로 희석하고, 소듐 비카르보네이트 용액으로 세척하고, 염수로 추출하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공으로 농축한다. 수득된 미정제 생성물은 분취 박막 크로마토그래피로 정제한다.
수율: 66%
m/z: (M++1) 467.15
NMR (δ, CDCl3): 9.1 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.9 (s, 1H), 4.56-4.50 (q, 2H), 4.11-4.08 (d, 2H), 3.9 (s, 1H), 3.53-3.4 (m, 2H), 3.2 (s, 2H), 2.14-1.7 (m, 4H) 1.6-1.5 (m, 13H), 1.51-1.2 (m, 9H).
하기 화합물들도 유사하게 제조하였다:
- N-시클로헥실-1-에틸-5-{8-[(트리플루오로메틸)설포닐]-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.5]데-2-센-3-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 24),
수율: 29%
m/z: (M++1) 515.02
- N-시클로헥실-1-에틸-5-[8-(에틸설포닐)-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.5]데- 2-센-3-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 25),
수율: 50%
m/z: (M++1) 475.12
- 5-(8-아세틸-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-N-시클로헥실-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 27),
수율: 70%
m/z: (M++1) 425.11
실시예 24: N -시클로헥실-5-[8-(시클로프로필메틸)-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.5]데-2-센-3-일]-1-에틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-아민(화합물 26)의 제조
N-시클로헥실-1-에틸-5-(1-옥사-2,8-디아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 염산염(70 mg, 0.00016 몰)(실시예 22)을 디메틸포름아미드(5 ml)에 취한다. 포타슘 카르보네이트(69 mg, 0.00050 몰) 및 시클로프로판 메틸 클로라이드(0.20 ml, 0.000021 몰)를 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 70-80 ℃에서 밤새 교반한다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공으로 농축한다. 수득된 미정제 생성물은 분취 박막 크로마토그래피로 정제한다.
수율: 27%
m/z: (M++1) 437.16
NMR (δ, CDCl3): 8.72 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.9 (s, 1H), 4.50-4.44 (q, 2H), 3.9 (s, 1H), 3.34-3.31 (d, 2H), 3.0 (bs, 2H), 2.7 (bs, 2H), 2.25-1.25 (m, 20H), 0.72 (s, 2H), 0.34 (s, 2H).
실시예 25: 3-{1-에틸-4-[(4-히드록시시클로헥실)아미노]-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-5-일}-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-온(화합물 22)의 제조
4-{[1-에틸-5-(1,9,12-트리옥사-2-아자디스피로[4.2.4.2]테트라데-2-센-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}시클로헥산올(0.040 g, 0.087 몰)(실시예 9)을 디클로로메탄에 용해하고, 혼합물을 5 ℃로 냉각한다. 트리플루오로아세트산(0.050 g, 0.439 mmol)을 약 1 시간 동안 한 방울씩 첨가한다. 물(0.1 ml)을 첨가하고, 혼합물을 상온에서 약 6 시간 동안 강하게 교반한다. 디클로로메탄으로 희석하고, 소듐 비카르보네이트로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.
수율: 57.5%
m/z: (M++1) 411.98
NMR (δ, CDCl3): 9.47 (bs, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 4.58-4.52 (m, 2H) 4.00 (s, 1H), 3.84-3.83 (d, 1H), 3.64 (s, 1H), 3.37 (s, 2H), 2.86-2.77 (m, 2H), 2.44-2.40 (d, 2H), 2.33-2.29 (d, 4H), 2.15-2.08 (m, 5H), 1.68- 1.53 (m, 6H).
하기 화합물들도 유사하게 제조하였다:
- 3-[1-에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-온(화합물 46),
수율: 28%
m/z: (M++1) 398.14
- 3-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-온(화합물 81),
수율: 69 %
m/z: (M++1) 396.24
- 3-[1-(4-메톡시벤질)-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로 [3,4-b]피리딘-5-일]-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-온(화합물 92),
수율: 48%
m/z: (M++1) 490.10
실시예 26: (시스 또는 트란스) 3-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-5-일]-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-올(화합물 42) 및 (트란스 또는 시스) 3-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-5-일]-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-올(화합물 43)의 제조
메탄올 중의 3-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-온(100 mg, 0.000253 몰)(실시예 25)을 -78 ℃로 냉각시키고, 세륨 클로라이드(187 mg, 0.00075 몰) 및 소듐 보로하이드라 이드(28 mg, 0.00075 몰)를 순차적으로 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 약 2-3 시간 동안 -78 ℃에서 교반한다. 5 % 염산 및 염수로 퀸칭한다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층은 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 수득한다. 표제 화합물은 분취 박막 크로마토그래피로 분리한다.
화합물 42, 수율: 15%, HPLC 순도 - 97.81%
화합물 43, 수율: 10%, HPLC 순도 - 93.86%
m/z: (M++1) 398.21
화합물 42, NMR (δ, CDCl3) 8.90-8.88 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 4.49-4.44 (m, 2H), 3.92-3.90 (m, 1H), 3.79-3.73 (m, 1H), 3.24 (s, 2H), 2.26-1.42 (m, 21 H)
화합물 43, NMR (δ, CDCl3) 8.91-8.90 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 4.50-4.44 (m, 2H), 4.00-3.89 (m, 1H), 3.89-3.64 (m, 1H), 3.28 (s, 2H), 2.16-1.25 (m, 21 H)
하기 화합물들을 유사하게 제조하였다:
- (시스 또는 트란스) 3-[1-에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-올(화합물 45)
수율: 28%
HPLC 순도: 99.59%
m/z: (M++1) 400.22
- (트란스 또는 시스) 3-[1-에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-올(화합물 98)
수율: 35%
HPLC 순도: 96.94
m/z: (M++1) 400.22
하기 화합물들을 유사하게 제조하였다:
- 3-{4-[(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노]-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일}-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-올(화합물 148)
- 3-{4-[(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노]-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일}-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-올(화합물 160)
- 3-[1-에틸-3-메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4- b]피리딘-5-일]-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-올(화합물 165)
- 3-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]- 1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-올(화합물 172)
실시예 27: 9-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-5-일]-1,7-디옥사-8-아자디스피로[2.2.4.2]도데-8-센-2-카르보니트릴의 제조
벤질트리에틸 암모늄 클로라이드(23 mg, 0.00001 몰)를 50 % 포타슘 히드록 사이드 용액 및 테트라히드로푸란(10 ml) 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 0 ℃로 냉각시킨다. 테트라히드로푸란 중의 클로로아세토니트릴(0.020 ml, 0.00026 몰) 및 3-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-온(100 mg, 0.00025 몰)(실시예 25)을 반응 혼합물에 첨가한다. 상온에서 약 4 시간 동안 교반하고, 물을 첨가한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층은 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축한다. 미정제 생성물을 분취 박막 크로마토그래피로 정제한다.
수율: 80 mg (72 %)
m/z: (M++1) 435.12
실시예 28: (시스 또는 트란스) 3-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-5-일]-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-카르복실산(화합물 95) 및 (트란스 또는 시스) 3-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-5-일]-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-카르복실산(화합물 96)의 제조
리튬 브로마이드(23 mg, 0.0002 몰)를 디메틸포름아미드(0.17 ml), 아세토니트릴(0.17 ml) 및 물(1.2 ml) 혼합물에 첨가한다. 9-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-1,7-디옥사-8-아자디스피로[2.2.4.2]도데-8-센-2-카르보니트릴(80 mg, 0.00018 몰)(실시예 27)을 약 15 분 후에 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 약 10-12 시간 동안 90 ℃에서 가열한다. 아세토니트릴를 증발시키 고, 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 층은 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 미정제 생성물을 수득한다. 표제 화합물을 분취 박막 크로마토그래피로 분리한다.
화합물 95 수율: 10.25% 키랄 순도 99.69%
화합물 96 수율: 13% 키랄 순도 99.81%
m/z: (M++1) 426.20
화합물 95 (δ, CDCl3) NMR 8.95-8.94 (d,1H), 8.17 (s,1H), 7.98 (s,1H), 4.51-4.45 (q,2H), 3.93-3.92 (m,1H), 3.31 (s,2H), 2.56 (m,1H), 2.20-2.13 (m,4H), 1.95-1.89 (m,2H), 1.84- 1.7 (m,6H), 1.70-1.55 (m,6H),1.51-1.48 (t,3H)
화합물 96 (δ, CDCl3) NMR 8.91-8.89 (d,1H), 8.11 (s,1H), 7.97 (s,1H), 4.49-4.439 (q,2H), 3.92 (m,1H), 3.25 (s,1H), 2.42 (m,1H), 2.17-2.66 (m,4H), 1.85-1.82 (m,2H), 1.68-1.61 (m, 6H), 1.54-1.49 (m, 6H), 1.47-1.41 (t, 3H)
실시예 29: 5-(5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)- N -(테트라히드로-2 H - 피란-4-일)-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-아민(화합물 49)의 제조
1-(4-메톡시벤질)-5-(5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(1.8 gm, 4 mmol)(실시예 9)을 트리플루오로아세트산(4.56 gm, 40 mmol)에 용해하고, 반응 혼합물을 약 4 시간 동안 질소 대기하의 상온에서 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 소듐 비카르보네이트 용액을 한 방울씩 첨가한다. 에틸 아세테이트로 추출하 고, 유기 층은 물, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축한다. 미정제 생성물은 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.
수율: 1.5 gm (87%)
m/z: (M++1) 328.56
NMR : (δ, CDCl3) 9.14 (d, 1H), 8.24 (s. 1H), 8.06 (s, 1H), 4.22 (s, 1H), 3.68-3.65 (t, 2H), 3.61(s, 2H), 2.63-2.55 (m, 2H), 2.19-2.16 (m, 2H), 1.92-1.89 (d, 1H), 1.65-1.15 (m, 8H)
하기 화합물을 유사하게 제조하였다:
- 5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 101)
수율: 32 %
m/z: 356.14 (M++1)
실시예 30: 5-(5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)- N -(테트라히드로-2 H - 피란-4-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-아민(화합물 56)의 제조
1,1,1-트리플루오로-2-아이오도에탄(0.07 gm, 0.33 mmol) 및 포타슘 카르보네이트(0.125 gm, 0.9 mmol)를 디메틸포름아미드 중의 5-(5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(0.1 gm, 0.3 mmol)(실시예 29) 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 약 3 시간 동안 80 ℃에서 가열한다. 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 층은 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축한다. 미정제 생성물은 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.
수율: 0.046 gm (37%)
m/z: (M++1) 410.18
NMR (δ, CDCl3) 9.11 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 5.07-5.01 (m, 2H), 4.15 (s, 1H), 4.05-4.02 (d, 2H), 3.66-3.63 (d, 2H), 3.61-3.58 (d, 2H), 2.60-2.54 (m, 2H), 2.28-2.23 (m, 2H), 1.89-1.25 (m, 6H).
하기 화합물들도 유사하게 제조하였다:
- 1-메틸-5-(5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 50),
수율: 21 %
m/z: (M++1) 342.18
- 5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 51),
수율: 26%
m/z: (M++1) 424.56
- 1-(시클로프로필메틸)-5-(5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-N-(테트 라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 58),
수율: 22 %
m/z: (M++1) 382.18
- 1-부틸-5-(5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 59),
수율: 20 %
m/z: (M++1) 384.20
- 1-(1-메틸에틸)-5-(5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 60),
수율: 24 %
m/z: (M++1) 370.17
- 5-(5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-1-프로필-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 61),
수율: 20 %
m/z: (M++1) 370.17
- 5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 62),
수율: 38 %
m/z: (M++1) 438.17
- 1-시클로펜틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 71),
수율: 17%
m/z: (M++1) 424.23
- 1-(시클로프로필메틸)-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 72),
수율: 18 %
m/z: (M++1) 410.20
- 1-(1-메틸에틸)-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 73),
수율: 20%
m/z: (M++1) 398.25
- 5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-1-프로필-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 74),
수율: 20%
m/z: (M++1) 398.18
- 1-시클로펜틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-N-(테트라히드로 -2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 75),
수율: 28%
m/z: (M++1) 410.20
- 1-(시클로프로필메틸)-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 76),
수율: 32%
m/z: (M++1) 396.17
- 1-(1-메틸에틸)-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 77),
수율: 25%
m/z: (M++1) 384.22
- 5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-1-프로필-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 78),
수율: 28%
m/z: (M++1) 384.22
- 1-메틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 79),
수율: 17%
m/z: (M++1) 356.16
- 5-{2-[(벤질옥시)메틸]-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일}-1-에틸-N- (테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 103),
수율: 52 %
m/z: 476.14 (M++1).
실시예 31: 1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)- N -피페리딘-4-일-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-아민(화합물 82)의 제조
Tert-부틸 4-{[1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}피페리딘-1-카르복실레이트(950 mg, 0.00196 몰)(실시예 9)를 디클로로메탄에 취한다. 0 ℃에서 트리플루오로아세트산(10 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 상온에서 약 2 시간 동안 교반한다. 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 소듐 비카르보네이트 용액으로 염기성화시켰다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 표제 화합물을 수득한다.
수율: 550 mg (74%)
m/z: (M++1) 369.18
NMR (δ, CDCl3) 9.03-9.015 (d,1H),8.13 (s, 1H), 7.966 (s, 1H), 4.50-4.45 (q,2H), 4.12 (s, 1H), 3.45(s, 2H), 3.24-3.21 (2H, d), 2.93-1.72 (m, 14H),1.52-1.48 (t,3H)
하기 화합물을 유사하게 제조하였다:
- 1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-N-피페리딘-4-일-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 86)
수율: 65 %
m/z: (M++1) 383.35
실시예 32: N -(1-시클로펜틸피페리딘-4-일)-1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-아민(화합물 63)의 제조
1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-N-피페리딘-4-일-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(70 mg, 0.0018 몰)(실시예 31)을 아세토니트릴에 취하고, 포타슘 카르보네이트(126 mg, 0.0009 몰) 및 시클로펜틸 브로마이드(0.020 ml, 0.0002 몰)를 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 환류 온도에서 밤새 교반한다. 아세토니트릴을 제거하고, 물을 잔류물에 첨가한다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척한다. 유기 층은 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하고, 미정제 생성물을 분취 박막 크로마토그래피로 정제한다.
수율: 25 mg (32 %)
m/z: (M++1) 437.23
NMR (δ, CDCl3) 9.06 (d, 1H), 8.13 (1H, s), 7.95 (s, 1H), 4.50-4.45 (q, 2H), 3.22 (s, 2H), 3.01 (m, 1H),1.97-1.25 (m, 27H), 1.51-1.48 (t, 3H)
하기 화합물들을 유사하게 제조하였다:
- 1-에틸-N-[1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일]-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 52)
수율: 24%
m/z: (M++1) 447.17
- N-(1-아세틸피페리딘-4-일)-1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 53)
수율: 28 %
m/z: (M++1) 425.21
- N-(1-아세틸피페리딘-4-일)-1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 54)
수율: 28 %
m/z: (M++1) 411.18
- N-(1-부틸피페리딘-4-일)-1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 64)
수율: 32%
m/z: (M++1) 425.28
- 2-(4-{[1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-1H-피라졸 로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}피페리딘-1-일)에탄올(화합물 65)
수율: 22%
m/z: (M++1) 413.20
- N-[1-(시클로프로필메틸)피페리딘-4-일]-1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 66)
수율: 38%
m/z: (M++1) 423.20
- 1-에틸-N-[1-(1-메틸에틸)피페리딘-4-일]-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 67)
수율: 34%
m/z: (M++1) 411.25
- 1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-N-(1-프로필피페리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 68)
수율: 34%
m/z: (M++1) 411.25
- N-(1-시클로펜틸피페리딘-4-일)-1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 69)
수율: 30%
m/z: (M++1) 451.27
- 1-에틸-N-[1-(1-메틸에틸)피페리딘-4-일]-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 70)
수율: 32%
m/z: (M++1) 425.21
- 1-에틸-N-(1-에틸피페리딘-4-일)-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 84)
수율: 9%
m/z: (M++1) 411.41
- 1-에틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 85)
수율: 7%
m/z: (M++1) 397.24
- 1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-N-(1-프로필피페리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 88)
수율: 32%
m/z: (M++1) 425.24
- N-[1-(시클로프로필메틸)피페리딘-4-일]-1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피 로[4.5]데-2-센-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 89)
수율: 37%
m/z: (M++1) 437.26
- 2-(4-{[1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}피페리딘-1-일)에탄올(화합물 90)
수율: 38%
m/z: (M++1) 427.25
실시예 33: 벤질 3-메틸리덴시클로부틸 에테르의 제조
단계 a: [3-(벤질옥시)시클로부틸]메탄올의 제조
3-(벤질옥시)시클로부탄카르복실산(2.5 gm, 11.36 mmol)의 테트라히드로푸란 용액을 테트라히드로푸란 중의 소듐 보로하이드라이드(0.52 gm, 13.63 mmol) 용액에 첨가한다. 테트라히드로푸란 용액 중의 요오드(1.44 gm, 5.68 mmol)를 약 15 분 후에 0 ℃에서 용액에 첨가하고, 혼합물을 약 2 시간 동안 상온에서 교반한다. 희석한 염산으로 퀸칭하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 층은 희석된 소듐 히드록사이드 용액 및 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 표제 화합물을 수득한다.
수율: 1.1 gm (50 %)
단계 b: [3-(벤질옥시)시클로부틸]메틸 메탄설포네이트의 제조
메탄 설포닐 클로라이드(0.16 gm, 1.1 mmol) 및 트리에틸아민(0.26 gm, 2.6 mmol)을 0 ℃에서 디클로로메탄 중의 [3-(벤질옥시)시클로부틸]메탄올(0.25 gm, 1.3 mmol)(단계 a) 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 상온에서 약 2 시간 동안 교반한다. 디클로로메탄으로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 표제 화합물을 수득한다.
수율: 0.27 gm (14 %)
단계 c: 벤질 3-메틸리덴시클로부틸 에테르의 제조
소듐 요오드화물(0.45 gm, 3 mmol) 및 1,8-디아자비시클로(5.4.0)운데-7-센(0.304 gm, 2 mmol)을 디메톡시에탄 중의 [3-(벤질옥시)시클로부틸]메틸 메탄설포네이트(0.27 gm, 1 mmol)(단계 b)의 교반 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 약 2 시간 동안 환류시켰다. 상온이 될 때까지 기다린 다음에 약 10 분 동안 디에틸 에테르 및 물과 교반한다. 에테르 층을 분리하고, 수성 층은 에테르로 세척한다. 조합된 유기 층은 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축한다. 미정제 화합물은 실리카 겔 상에서 정제한다.
수율: 0.050 gm (39.6 %)
실시예 34: 5-[2-(벤질옥시)-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일]-1-에틸- N -(테트라히드로-2 H -피란-4-일)-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-아민(화합물 44)의 제조
단계 a: 5-[2-(벤질옥시)-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일]-1-(4-메톡시벤질)- N -(테트라히드로-2 H -피란-4-일)-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-아민(화합물 111)의 제조
표제 화합물은 실시예 9의 절차에 따라서 제조하였다.
수율: 0.40 gm (75 %)
m/z: (M++1) 554.0
단계 b: 5-[2-(벤질옥시)-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일]- N -(테트라히드로-2 H -피란-4-일)-1 H -피라졸로[3,4-6]피리딘-4-아민의 제조
트리플루오로아세트산(0.41 gm, 3.61 mmol)을 디클로로에탄(5 ml) 중의 5-[2-(벤질옥시)-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일]-1-(4-메톡시벤질)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(0.4 gm, 0.72 mmol)(단계 a) 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 불활성 대기하에서 약 2 시간 동안 환류시킨다. 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 소듐 비카르보네이트, 물 및 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 표제 화합물을 수득한다.
수율: 0.21 gm (45 %)
단계 c: 5-[2-(벤질옥시)-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일]-1-에틸- N -(테트라히드로-2 H -피란-4-일)-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-아민(화합물 44)의 제조
에틸 요오드화물(0.227 gm, 1.45 mmol) 및 포타슘 카르보네이트(0.2 gm, 1.45 mmol)를 디메틸포름아미드 중의 5-[2-(벤질옥시)-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일]-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(0.21 gm, 0.48 mmol)(단계 b) 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 약 5 시간 동안 60 ℃ 에서 교반한다. 냉각시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 층은 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축한다. 미정제 생성물은 실리카 겔 컬럼 상에서 정제한다.
수율: 0.055 gm (25 %)
m/z: (M++1) 462.18
NMR: (δ, CDCl3) 8.30 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.37-7.29 (m, 5H), 4.52-4.48 (m, 4H), 4.3-4.03 (m, 1H), 4.17(s, 1H), 4.07-4.01 (m, 2H), 3.63-3.58 (m, 4H), 1.50-1.28 (m, 11H)
실시예 35: 7-[1-에틸-4-(테트라히드로-2 H -피란-4-일아미노)-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-5-일]-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-올(화합물 93)의 제조
팔라듐/탄소(10 %, 0.010 gm)를 메탄올 중의 5-[2-(벤질옥시)-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일]-1-에틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(0.055 gm, 0.12 mmol)(실시예 34) 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 약 12 시간 동안 수소 기구 하에서 교반한다. 셀라이트 베드를 통해 여과하고, 잔류물은 메탄올로 세척한다. 조합된 여과물은 감압하에 농축하여 표제 화합물을 수득한다.
수율: 0.021 gm (47 %)
m/z: (M++1) 372.10.
NMR: (δ, CDCl3) 8.14 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 4.63-4.49 (m, 3H), 4.03-4.01 (m, 4H), 3.63-3.61 (m, 4H), 2.15-2.03 (m, 4H), 1.79-1.28 (m, 7H).
하기 화합물을 유사하게 제조하였다:
- {7-[1-에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-일}메탄올(화합물 104)
수율: 39 %
m/z: 387.13 (M++1)
하기 화합물들을 유사하게 제조할 수 있다:
- 7-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-올(화합물 121),
- 7-[1-에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-올(화합물 122),
- 7-[1-에틸-3-메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-올(화합물 169),
- 7-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-올(화합물 176),
- 7-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-일}메탄올(화합물 301),
- (7-{4-[(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노]-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일}-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-일)메탄올(화합물 302),
실시예 36: 1-에틸-5-(5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민의 제조
팔라듐 히드록사이드/탄소(1 gm)를 메탄올 중의 N-벤질-1-에틸-5-(5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(1 gm, 0.0022 몰)(실시예 9) 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 약 12 시간 동안 수소 기구 하에서 교반한다. 셀라이트 베드를 통해 여과하고, 잔류물을 메탄올로 세척한다. 조합된 여과물을 감압하에 농축하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 37: 1-에틸-5-(5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)- N -피리딘-4-일-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-아민(화합물 230)의 제조
2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(0.3 당량), 팔라듐 아세테이트(0.09 당량) 및 세슘 카르보네이트(1.5 당량)를 불활성 대기하에 무수 디옥산 중의 4-브로모피리딘(1 당량)에 첨가한다. 1-에틸-5-(5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(1.3 당량)(실시예 36)을 첨가하고, 반응 혼합물을 약 10-12 시간 동안 환류하에 교반한다. 상온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 층은 물로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공으로 농축한다. 미정제 화합물은 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.
하기 화합물들을 유사하게 제조할 수 있다:
- 1-에틸-5-(5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-N-피리딘-3-일-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 231),
- 1-에틸-5-(5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-N-피리딘-2-일-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 232),
- 1-에틸-5-(5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-N-피라진-2-일-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 233),
- 1-에틸-5-(5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-N-피리미딘-2-일-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 234),
- 1-에틸-5-(5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-N-1,2,4-트리아진-5-일-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 235),
- 1-에틸-5-(5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-N-1,3-티아졸-2-일-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 236),
- 1-에틸-5-(5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-N-4H-1,2,4-트리아졸-4-일-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 237),
- 1-에틸-5-(5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-N-2H-테트라졸-5-일-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 238),
- 1-에틸-5-(5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-N-1H-테트라졸-5-일-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 239),
- 1-에틸-5-(5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-N-피리미딘-5-일-1H-피 라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 240),
- 1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-N-피리딘-4-일-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 241),
- 1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-N-피리딘-4-일-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 242),
- 1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-N-피리딘-3-일-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 243),
- 1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-N-피리딘-2-일-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 244),
- 1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-N-피리미딘-2-일-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 245),
- 1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-N-피리미딘-5-일-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 246),
- 1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-N-1,2,4-트리아진-5-일-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 247),
- 1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-N-1,3-티아졸-2-일-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 248),
- 1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-N-4H-1,2,4-트리아졸-4-일-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 249),
- 1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-N-2H-테트라졸-5-일- 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 250),
- 1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-N-1H-테트라졸-5-일-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 251),
- 1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-N-피리딘-3-일-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 252),
- 1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-N-피리딘-2-일-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 253),
- 1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-N-피리미딘-2-일-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 254),
- 1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-N-피리미딘-5-일-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 255),
- 1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-N-1,2,4-트리아진-5-일-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 256),
- 1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-N-1H-테트라졸-5-일-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 257),
- 1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-N-2H-테트라졸-5-일-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 258),
- 1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-N-4H-1,2,4-트리아졸-4-일-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 259),
- 1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-N-1,3-티아졸-2-일-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 260),
- 1-에틸-N-푸란-3-일-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 261),
- 1-에틸-N-푸란-3-일-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 262),
- 1-에틸-N-푸란-3-일-5-(5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 263),
- 1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-N-피라진-2-일-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 264),
- 1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-N-피라진-2-일-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 265),
- 1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-N-1,2,4-트리아진-3-일-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 292),
- 1-에틸-5-(5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-N-1,2,4-트리아진-3-일-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 293),
- 1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-N-1,2,4-트리아진-3-일-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 294).
실시예 38: 3-{[1-에틸-5-(5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일]아미노}시클로부탄카르복실산(화합물 115)의 제조
트리플루오로아세트산(4 당량)을 디클로로에탄 중의 tert-부틸 3-{[1-에틸- 5-(5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}시클로부탄카르복실레이트(1 당량)(실시예 9) 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 불활성 대기하에서 약 2 시간 동안 상온에서 교반한다. 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석한다. 유기 층은 포화 소듐 비카르보네이트, 물 및 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 표제 화합물을 수득한다.
하기 화합물들도 유사하게 제조할 수 있다:
- 3-{[1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}시클로부탄카르복실산(화합물 116),
- 3-{[1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}시클로부탄카르복실산(화합물 117),
- 4-{[1-에틸-5-(5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}시클로헥산카르복실산(화합물 132),
- 4-{[1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}시클로헥산카르복실산(화합물 133),
- 4-{[1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}시클로헥산카르복실산(화합물 134),
- 4-{[5-(2-시아노-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}시클로헥산카르복실산(화합물 135),
- 4-{[5-(2-시아노-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-1-에틸-3-메틸- 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}시클로헥산카르복실산(화합물 143),
- 4-{[1-에틸-5-(2-히드록시-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}시클로헥산카르복실산(화합물 144),
- 4-{[1-에틸-3-메틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}시클로헥산카르복실산(화합물 145),
- 4-{[1-에틸-3-메틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}시클로헥산카르복실산(화합물 146),
- 4-{[1-에틸-5-(8-히드록시-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}시클로헥산카르복실산(화합물 147),
- 4-{[5-(8-카르바모일-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}시클로헥산카르복실산(화합물 150),
- 3-{[5-(8-카르바모일-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}시클로부탄카르복실산(화합물 151),
- 4-{[1-에틸-3-메틸-5-(5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}시클로헥산카르복실산(화합물 179),
- 4-{[1-에틸-5-(8-히드록시-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}시클로헥산카르복실산(화합물 180),
- 3-{[1-에틸-3-메틸-5-(5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}시클로부탄카르복실산(화합물 181),
- 3-{[1-에틸-3-메틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-1H-피라졸 로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}시클로부탄카르복실산(화합물 182),
- 3-{[1-에틸-3-메틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}시클로부탄카르복실산(화합물 183),
- 3-{[5-(2-시아노-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}시클로부탄카르복실산(화합물 184),
- 3-{[5-(2-시아노-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}시클로부탄카르복실산(화합물 185),
- 3-{[1-에틸-5-(8-히드록시-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}시클로부탄카르복실산(화합물 186),
- 3-{[1-에틸-5-(8-히드록시-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}시클로부탄카르복실산(화합물 187),
- 3-{[1-에틸-5-(2-히드록시-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}시클로부탄카르복실산(화합물 188),
- 3-{[1-에틸-5-(2-히드록시-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}시클로부탄카르복실산(화합물 189),
- 3-{[5-(2-아미노-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}시클로부탄카르복실산(화합물 196),
- 3-{[5-(2-아미노-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}시클로부탄카르복실산(화합물 197),
- 3-({5-[2-(아세틸아미노)-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일]-1-에틸- 3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일}아미노)시클로부탄카르복실산(화합물 198),
- 3-({5-[2-(아세틸아미노)-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일]-1-에틸- 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일}아미노)시클로부탄카르복실산(화합물 199),
- 3-({1-에틸-5-[2-(프로파노일아미노)-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일}아미노)시클로부탄카르복실산(화합물 200),
- 3-({1-에틸-3-메틸-5-[2-(프로파노일아미노)-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일}아미노)시클로부탄카르복실산(화합물 201),
- 4-{[5-(8-아미노-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}시클로헥산카르복실산(화합물 206),
- 4-{[5-(8-아미노-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}시클로헥산카르복실산(화합물 207),
- 4-({5-[8-(아세틸아미노)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일]-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일}아미노)시클로헥산카르복실산(화합물 208),
- 4-({5-[8-(아세틸아미노)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일]-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일}아미노)시클로헥산카르복실산(화합물 209),
- 4-({1-에틸-3-메틸-5-[8-(프로파노일아미노)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일}아미노)시클로헥산카르복실산(화합물 210),
- 4-({1-에틸-5-[8-(프로파노일아미노)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3- 일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일}아미노)시클로헥산카르복실산(화합물 211),
- 7-{4-[(4-카르복시시클로헥실)아미노]-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일}-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-카르복실산(화합물 212),
- 7-{4-[(4-카르복시시클로헥실)아미노]-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일}-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-카르복실산(화합물 213),
- 4-{[5-(2-카르바모일-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}시클로헥산카르복실산(화합물 214),
- 4-{[5-(2-카르바모일-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}시클로헥산카르복실산(화합물 215),
- 4-({1-에틸-3-메틸-5-[2-(메틸카르바모일)-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일}아미노)시클로헥산카르복실산(화합물 216),
- 4-({1-에틸-5-[2-(메틸카르바모일)-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일}아미노)시클로헥산카르복실산(화합물 217),
- 4-({1-에틸-5-[2-(에틸카르바모일)-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일}아미노)시클로헥산카르복실산(화합물 218),
- 4-({1-에틸-5-[2-(에틸카르바모일)-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일]-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일}아미노)시클로헥산카르복실산(화합물 219),
- 3-{4-[(4-카르복시시클로헥실)아미노]-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘- 5-일}-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-카르복실산(화합물 220),
- 3-{4-[(4-카르복시시클로헥실)아미노]-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일}-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-카르복실산(화합물 221),
- 4-{[5-(8-카르바모일-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}시클로헥산카르복실산(화합물 222),
- 4-({1-에틸-5-[8-(메틸카르바모일)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일}아미노)시클로헥산카르복실산(화합물 223),
- 4-({1-에틸-3-메틸-5-[8-(메틸카르바모일)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일}아미노)시클로헥산카르복실산(화합물 224),
- 4-({1-에틸-5-[8-(에틸카르바모일)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일]-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일}아미노)시클로헥산카르복실산(화합물 225),
- 4-({1-에틸-5-[8-(에틸카르바모일)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일}아미노)시클로헥산카르복실산(화합물 226),
- 4-{[1-에틸-5-(8-메톡시-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}시클로헥산카르복실산(화합물 227),
- 4-{[5-(8-에톡시-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}시클로헥산카르복실산(화합물 228),
- 4-({1-에틸-5-[8-(2-히드록시에톡시)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3- 일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일}아미노)시클로헥산카르복실산(화합물 229).
실시예 39: 3-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-3-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-5-일]-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-일 4-메틸벤젠설포네이트의 제조
3-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-올(0.0025 몰)(실시예 26)을 디클로로메탄에 용해한다. 트리에틸 아민(0.0050 몰)을 0 ℃에서 첨가하고, p-톨루엔 설포닐 클로라이드(0.0050 몰)를 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 약 5 시간 동안 교반한다. 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출한다. 유기 층은 염수로 세척하고, 건조시키고, 감압하에 농축하여 미정제 생성물을 수득하고 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.
하기 화합물도 유사하게 제조할 수 있다:
- 3-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-일 4-메틸벤젠설포네이트
실시예 40: 3-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-3-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-5-일]-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-카르보니트릴(화합물 173)의 제조
3-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-일 4-메틸벤젠설포네이트(0.0018 몰)(실시예 39)를 디메틸포름아미드에 취한다. 소듐 시아나이드(0.0036 몰)를 첨가하고, 반응 혼합물을 60-65 ℃에서 밤새 교반한다. 물을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 층은 염수로 세척하고, 건조시키고, 감압하에 농축하여 미정제 화합물을 수득 하여 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.
하기 화합물들도 유사하게 제조할 수 있다:
- 3-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-카르보니트릴(화합물 118),
- 3-[1-에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-카르보니트릴(화합물 120),
- 3-[1-에틸-3-메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-카르보니트릴(화합물 167).
실시예 41: N -시클로헥실-1-에틸-5-[8-(1 H -테트라졸-5-일)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일]-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-아민(화합물 322)의 제조
3-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-카르보니트릴(0.00098 몰)(실시예 40), 소듐 아지드(0.00147 몰) 및 트리에틸 아민 히드로클로라이드(0.00147 몰)를 톨루엔에 취한다. 상기 반응 혼합물을 밤새 환류시킨다. 톨루엔을 제거하고, 물을 첨가한다. 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 층은 염수로 세척하고, 건조시키고, 감압하에 농축하여 미정제 화합물을 수득하고 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.
하기 화합물들을 유사하제 제조할 수 있다:
- 1-에틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-5-[2-(1H-테트라졸-5-일)-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 318),
- N-시클로헥실-1-에틸-5-[2-(1H-테트라졸-5-일)-5-옥사-6-아자스피로[3.4] 옥-6-텐-7-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 319),
- N-(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-1-에틸-5-[2-(1H-테트라졸-5-일)-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 320),
- 1-에틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-5-[8-(1H-테트라졸-5-일)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 321),
- N-(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-1-에틸-5-[8-(1H-테트라졸-5-일)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 323),
- N-(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-1-에틸-5-[8-(2H-테트라졸-5-일)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 324),
- N-시클로헥실-1-에틸-5-[8-(2H-테트라졸-5-일)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 325),
- 1-에틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-5-[8-(2H-테트라졸-5-일)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 326),
- 1-에틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-5-[2-(2H-테트라졸-5-일)-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 327),
- N-시클로헥실-1-에틸-5-[2-(2H-테트라졸-5-일)-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 328),
- N-(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-1-에틸-5-[2-(2H-테트라졸-5-일)-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 329).
실시예 42: N -(1,1-디옥시도테트라히드로-2 H -티오피란-4-일)-1-에틸-5-(8- 메톡시-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-아민(화합물 290)의 제조
3-{4-[(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노]-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일}-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-올(0.00025 몰)(실시예 26) 및 포타슘 카르보네이트(0.00050 몰)를 디메틸포름아미드에 취하고, 메틸 요오드화물(0.0010 몰)을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반한다. 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 층은 염수로 세척하고, 건조시키고, 감압하에 농축하여 미정제 화합물을 수득하여 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.
하기 화합물들도 유사하게 제조할 수 있다:
- 1-에틸-5-(8-메톡시-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 277),
- 5-(8-에톡시-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-1-에틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 278)
- N-시클로헥실-5-(8-에톡시-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 279)
- N-시클로헥실-1-에틸-5-(8-메톡시-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 280),
- N-(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-5-(8-에톡시-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 291),
- 1-에틸-5-(2-메톡시-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 295),
- N-시클로헥실-1-에틸-5-(2-메톡시-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 296),
- N-(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-1-에틸-5-(2-메톡시-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 297),
- N-(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-5-(2-에톡시-5-옥사-6- 아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 298),
- N-시클로헥실-5-(2-에톡시-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 299),
- 5-(2-에톡시-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-1-에틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 300),
- N-(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-1-에틸-5-[2-(메톡시메 틸)-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 303),
- N-(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-5-[2-(에톡시메틸)-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일]-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 304),
- N-시클로헥실-5-[2-(에톡시메틸)-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일]- 1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 305),
- 5-[2-(에톡시메틸)-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일]-1-에틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 306),
- 1-에틸-5-[2-(메톡시메틸)-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일]-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 307),
- N-시클로헥실-1-에틸-5-[2-(메톡시메틸)-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 308).
실시예 43: 7-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-5-일]-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-카르복실산(화합물 105)의 제조
7-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-5-옥사-6- 아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-카르보니트릴(300 mg, 0.00079 몰)(실시예 9)을 에탄올(10 ml)에 용해한다. 수성 포타슘 히드록사이드(178 mg, 0.0031 몰)를 첨가하고, 반응 혼합물을 약 3-4 시간 동안 환류시킨다. 에탄올을 증발 제거하고, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 희석된 염산으로 pH를 약 6으로 산성화시킨다. 에틸 아 세테이트로 추출한다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 감압하에 농축하여 미정제 생성물을 수득한다. 표제 화합물을 분취 박막 크로마토그래피로 정제한다.
수율: 2%
m/z: (M++1) 398.14
NMR: (δ, CDCl3) 9.05-9.03 (d, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.9 (s, 1H), 4.44-4.39 (m, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.95 (s, 1H), 3.17-3.12 (m, 1H), 2.90 (m, 2H), 2.6-2.68 (m,2H), 2.15-2.11 (m, 4H), 1.70-1.57 (m, 6H), 1.52-1.35 (m, 3H).
하기 화합물도 유사하게 제조하였다:
- 7-[1-에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-카르복실산(화합물 99)
수율: 50%
m/z: (M++1) 400.09
하기 화합물들도 유사하게 제조할 수 있다:
- 7-[1-에틸-3-메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-카르복실산(화합물 168)
- 7-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-카르복실산(화합물 175)
- 7-{4-[(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노]-1-에틸-1H-피 라졸로[3,4-b]피리딘-5-일}-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-카르복실산(화합물 267)
실시예 44: (시스 또는 트란스) 3-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-5-일]-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-카르복실산(화합물 95)의 제조
에틸 (시스 또는 트란스) 3-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-카르복실레이트(130 mg, 0.000286 몰)(실시예 9)를 테트라히드로푸란(5 ml)에 취한다. 2 ml 물 중의 수성 리튬 히드록사이드(48 mg, 0.00147 몰)를 상기에 첨가한다. 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반한다. 용매를 감압하에 제거한다. 혼합물을 3N 염산으로 pH를 약 6으로 산성화시킨다. 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 층은 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 감압하에 농축하여 미정제 생성물을 수득한다. 표제 화합물을 분취 박막 크로마토그래피로 정제한다.
수율: 53%
m/z: (M+1) 426.20
하기 화합물을 유사하게 제조하였다:
- (트란스 또는 시스) 3-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-카르복실산(화합물 96)
수율 62%
m/z: (M+1) 426.20
하기 화합물들을 유사하게 제조하였다:
- 3-[1-에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-카르복실산(화합물 119),
- 3-{4-[(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노]-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일}-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-카르복실산(화합물 161),
- 3-{4-[(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노]-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일}-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-카르복실산(화합물 162),
- 3-[1-에틸-3-메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-카르복실산(화합물 166),
- 3-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-카르복실산(화합물 174).
실시예 45: 시스 또는 트란스 3-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-5-일]-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-카르복사미드(화합물 108)의 제조
(시스 또는 트란스) 3-[4-(시클로헥실 아미노)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-카르복실산(70 mg, 0.00016 몰)(실시예 44), 암모늄 카르보네이트(47 mg, 0.00049 mg), 히드록시벤조트리아졸(24 mg, 0.00018 몰)을 디메틸포름아미드에 취한다. N-메틸모르폴린(0.03 ml, 0.00032 몰) 을 0 ℃에서 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 상기 온도에서 약 1 시간 동안 교반한다. 1-에틸-3-(3-디메틸 아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드(34 mg, 0.00018 몰)를 첨가하고, 혼합물을 상온에서 밤새 교반한다. 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 층은 염수로 세척하고, 건조시키고, 감압하에 농축하여 미정제 화합물을 수득하여 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.
수율 28.9 %
m/z: M+1 425.15
NMR: (δ, CDCl3) 8.82-8.80 (m 1H), 8.03 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 5.45(s, 2H), 4.43-4.37 (m, 2H), 3.86 (s, 1H), 3.23 (s, 2H), 2.25 (s, 1H), 2.20-1.59 (m, 18H)
키랄 순도: 99.73%
- (트란스 또는 시스) 3-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-카르복사미드(화합물 109)
수율 43.4%
m/z: M+1 425.15
NMR: (δ, CDCl3) 8.79-8.77 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.42-4.38 (m, 2H), 3.85 (s, 1H), 3.16 (s, 2H), 2.19-2.17 (m, 1H), 2.08-1.40 (m, 18H)
키랄 순도 97.81%
하기 화합물들을 유사하게 제조하였다:
- (시스 또는 트란스) 7-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-카르복사미드(화합물 106)
수율: 2%
m/z: M+1 397.13
- (트란스 또는 시스) 7-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-카르복사미드(화합물 107)
수율: 2%
m/z: M+1 397.13
하기 화합물들을 유사하게 제조할 수 있다:
- 7-[1-에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-카르복사미드(화합물 123),
- 7-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-N-메틸-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-카르복사미드(화합물 124),
- 7-[1-에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-N-메틸-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-카르복사미드(화합물 125),
- 7-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-N-에틸-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-카르복사미드(화합물 126),
- N-에틸-7-[1-에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-카르복사미드(화합물 127),
- 3-[1-에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-카르복사미드(화합물 149),
- 3-{1-에틸-4-[(3-히드록시시클로부틸)아미노]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일}-N-메틸-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-카르복사미드(화합물 152),
- 3-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-N-메틸-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-카르복사미드(화합물 153),
- 3-[1-에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-N-메틸-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-카르복사미드(화합물 154),
- 3-{4-[(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노]-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일}-N-메틸-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-카르복사미드(화합물 155),
- 3-{4-[(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노]-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일}-N-메틸-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8- 카르복사미드(화합물 156),
- 3-{4-[(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노]-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일}-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-카르복사미드(화합물 163),
- 3-{4-[(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노]-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일}-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-카르복사미드(화합물 164),
- 7-[1-에틸-3-메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-카르복사미드(화합물 170),
- 7-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-N-메틸-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-카르복사미드(화합물 177),
- N-에틸-7-[1-에틸-3-메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-카르복사미드(화합물 202),
- 7-{4-[(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노]-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일}-N-메틸-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-카르복사미드(화합물 271),
- 7-{4-[(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노]-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일}-N-에틸-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-카르복사미드(화합물 272),
- N-시클로프로필-7-{4-[(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노]-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일}-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-카르복사미드(화합물 273),
- 7-{4-[(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노]-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일}-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-카르복사미드(화합물 274),
- 7-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-N-시클 로프로필-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-카르복사미드(화합물 275),
- N-시클로프로필-7-[1-에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-카르복사미드(화합물 276),
- 3-{4-[(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노]-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일}-N-에틸-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-카르복사미드 (화합물 281),
- N-시클로프로필-3-{4-[(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노]-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일}-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-카르복사미드(화합물 282),
- 3-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-N-시클로프로필-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-카르복사미드(화합물 283),
- N-시클로프로필-3-[1-에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-카르복사미드(화합물 284),
- N-에틸-3-[1-에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-카르복사미드(화합물 285),
- 3-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-N-에틸-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-카르복사미드(화합물 286).
실시예 46: 5-(8-아지도-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)- N -시클로헥 실-1-에틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-아민의 제조
3-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-1-옥사-2- 아자스피로[4.5]데-2-센-8-일 4-메틸벤젠설포네이트(0.00090 몰)(실시예 39)를 디메틸포름아미드에 취한다. 소듐 아지드(0.0027 몰)를 첨가한다. 반응 혼합물을 60-70 ℃에서 밤새 교반한다. 냉각시키고, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 층은 염수로 세척하고, 건조시키고, 감압하에 농축하여 미정제 화합물을 수득하고 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.
실시예 47: 3-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-5-일]-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-아민(화합물 338)의 제조
리튬 알루미늄 하이드라이드(0.0018 몰)를 테트라히드로푸란에 취한다. 5-(8-아지도-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-N-시클로헥실-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(0.00047 몰)(실시예 46)을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반한다. 수성 소듐 설페이트 용액으로 퀸칭한 다음에 에틸 아세테이트로 퀸칭한다. 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 층은 염수로 세척하고, 건조시키고, 감압하에 농축하여 미정제 화합물을 수득하고 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.
하기 화합물들도 유사하게 제조할 수 있다:
- 5-(2-아미노-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-1-에틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 128),
- 5-(2-아미노-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-N-시클로헥실-1-에틸 -1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 129),
- 5-(2-아미노-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-1-에틸-3-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 171),
- 5-(2-아미노-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-N-시클로헥실-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 178),
- 5-(2-아미노-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-N-(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 190),
- 5-(2-아미노-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-N-(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 191),
- 5-[2-(아미노메틸)-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일]-N-시클로헥실- 1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 309),
- 5-[2-(아미노메틸)-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일]-1-에틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 310),
- 5-[2-(아미노메틸)-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일]-N-(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 311).
실시예 48: 3-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-5-일]- N -메틸-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-아민(화합물 142)의 제조
표제 화합물은 실시예 24의 절차에 따라 제조한다.
실시예 49: N -{7-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-5-일]-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-일}아세트아미드(화합물 130)의 제조
표제 화합물은 실시예 23의 절차에 따라 제조한다.
하기 화합물들을 유사하게 제조할 수 있다:
- N-{7-[1-에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-일}아세트아미드(화합물 131),
- N-(7-{4-[(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노]-1-에틸-3 -메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일}-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-일)아세트아미드(화합물 192),
- N-(7-{4-[(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노]-1-에틸- 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일}-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-일)아세트아미드(화합물 193),
- N-(7-{4-[(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노]-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일}-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-일)프로판아미드(화합물 194),
- N-(7-{4-[(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노]-1-에틸-3 -메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일}-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-일)프로판아미드(화합물 195),
- N-{7-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-5-옥 사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-일}프로판아미드(화합물 203),
- N-{7-[1-에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-일}프로판아미드(화합물 204),
- N-{7-[1-에틸-3-메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-일}프로판아미드(화합물 205),
- N-[(7-{4-[(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노]-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일}-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-일)메틸]아세트아미드(화합물 312),
- N-[(7-{4-[(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노]-1-에틸- 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일}-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-일)메틸]프로판아미드(화합물 313),
- N-({7-[1-에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-일}메틸)프로판아미드(화합물 314),
- N-({7-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-일}메틸)프로판아미드(화합물 315),
- N-({7-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-일}메틸)아세트아미드(화합물 316),
- N-({7-[1-에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b] 피리딘-5-일]-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-일}메틸)아세트아미드(화합물 317).
실시예 50: 화합물의 효능
(a)(i) PDE4B 효소 분석
PDE4 저해제로서의 화합물 효능은 PDE4B 공급원으로서 PDE4B2 플라즈미드로 트랜스펙션된 HEK293 세포의 세포 용해물을 사용하는 효소 분석에 의해 결정한다. 효소 반응은 45-60 분 동안 시험 화합물의 존재 또는 부재하에 30 ℃에서의 cAMP (1 μM)의 존재하에 실행한다. 상기 반응 혼합물의 분취량을 ELISA 분석을 위해 추가로 취한 후 키트(kit)의 프로토콜로 샘플 중의 cAMP 양을 결정한다. 샘플 중의 cAMP의 농도는 PDE4 효소 저해 정도와 직접적으로 관련이 있다. 결과는 퍼센트 대조군으로 나타내고, 시험 화합물의 IC50 값이 나타나 있다. 시험 화합물의 IC50 값은 3 nM 내지 10 μM 농도 범위에서 확인되었다.
(a)(ii) PDE7 효소 분석
PDE7 저해제로서의 화합물의 효능은 재조합 인간 PDE7A 효소를 사용하는 효소 분석으로 측정한다(J. Med. Chem. (2000) 43, 683-689). 효소 반응은 60 분 동안 시험 화합물의 존재 또는 부재하에 37 ℃에서의 cAMP (1 μM)의 존재하에 실행한다. 상기 반응 혼합물의 분취량을 ELISA 분석을 위해 추가로 취한 후 키트의 프로토콜로 샘플 중의 cAMP 양을 결정한다. 샘플 중의 cAMP의 농도는 PDE7 효소 저해 정도와 직접적으로 관련이 있다. 결과는 퍼센트 대조군으로 나타내고, 그래프 패드 프리즘(Graph pad prism)을 사용하여 계산한 시험 화합물의 IC50 값은 3 nM 내지 10 μM 농도 범위에서 확인되었다.
(b) TNF-α 방출의 세포 기반 분석
인간 말초 혈액 단핵 세포(PBMNC's)의 분리 방법
인간 전체 혈액은 항응고제로서 헤파린과 EDTA를 함유하는 진공채혈관에 수집한다. 상기 혈액을 멸균 포스페이트 완충 식염수로 희석(1:1)하고, 10 ml를 15 ml 코니칼 원심분리 튜브 중의 5 ml 피콜 하이파크 그래디언트(밀도 1.077 g/ml) 상에 조심스럽게 적층한다. 상기 샘플을 상온에서 수평 로터(swing-out rotor)로 25 분 동안 3000 rpm에서 원심분리한다. 원심분리 후 세포의 경계면을 수집하고, PBS(포스페이트 완충 식염수)로 1:5 이상으로 희석하고, 상온에서 10 분 동안 2500 rpm에서 원심분리하여 3회 세척한다. 세포는 2 백만 세포/ml 농도로 혈청이 없는 RPMI 1640 배지에 재현탁한다.
인간 PBMNCs의 LPS(리포폴리사카라이드) 자극
PBMN 세포(0.1 ml; 2 백만/ml)는 바닥이 평평한 96 웰 마이크로타이터 플레이트에 10 분 동안 20 μl 화합물(최종 DMSO 농도 0.2 %)로 함께 배양한다. 화합물은 초기에 DMSO에 용해하고, 0.2 % DMSO 최종 농도에 있어서 배지로 희석한다. 다음에 LPS(1 μg/ml, 최종 농도)를 웰 당 10 μl 부피로 첨가한다. 30 분 후에 20 μl의 우태아 혈청(최종 농도 10 %)을 각 웰에 첨가한다. 5 % CO2 및 95 % 공기 환경의 37 ℃에서 밤새 배지를 배양한다. 다음에 상청액을 제거하고, 시판되는 키 트(예를 들어 BD 바이오사이언스)를 사용하여 TNF-α 방출을 ELISA로 시험한다. 전체 혈액에 있어서, 혈장 샘플은 ELISA를 위해 1:20으로 희석한다. 처리 세포에서의 TNF-α의 양을 운반체(RPMI 배지 중의 0.2% DMSO) 처리 대조군과 비교하고, 화합물의 저해 효과를 그래프 패드 프리즘으로 계산한 IC50 값으로 나타낸다. 시험 화합물의 IC50 값은 5 nM 내지 2.5 μM 농도 범위에서 확인되었다.
Figure 112009061903608-PCT00025
(c) p38 MAP 키나제 저해제와 배합한 화합물의 효능을 평가하기 위한 시험관내 분석
최적이하 투여량(sub-optimal doses)에서 시험할 개개 화합물 및 이들의 배합물로 상기 (b)에서 기재한 것과 같이 분석을 실행한다.
(d) β2-작용제와 배합한 화합물의 효능을 평가하기 위한 시험관내 분석
U937 세포에서의 세포간 cAMP 증가 평가
10 %(v/v) 열-불활성화 우태아 혈청 및 1 %(v/v) 항생 용액(5000 IU/ml 페니실린, 5000 μg/ml 스트렙토마이신)을 함유하는 세포내독성이 없는 RPMI 1640 + HEPES 배지에서 U937 세포(인간 전단아구 세포주)를 배양한다. Krebs 완충 용액으로 세포(0.25 x 106/200 μl)를 재현탁하고, 시험 화합물 또는 운반체(RPMI 배지 중의 0.2 % DMSO)의 존재하에 15 분 동안 37 ℃에서 배양한다. 10 μM 프로스타그란 딘(PGE2) 50 μl를 첨가하여 cAMP 발생을 개시한다. 15 분 후에 1N HCl(50 μl)를 첨가하여 반응을 종결하고, 30 분 동안 얼음에 방치한다. 샘플을 원심분리(45O g, 3 분)하고, cAMP 효소-연결 면역흡수 분석 키트(Assay Designs)를 사용하여 상청액 중의 cAMP 양을 측정한다. 하기 수학식으로 저해 퍼센트를 계산하고, 그래프 패드 프리즘으로 IC50 값을 계산한다.
Figure 112009061903608-PCT00026

Claims (28)

  1. 하기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적 허용가능한 염:
    (화학식 I)
    Figure 112009061903608-PCT00027
    [상기 화학식 I에서,
    R1 및 R2는 독립적으로 수소, 아릴, 헤테로아릴, -COR4, -S(O)mR4 (여기서, R4는 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이며, m은 0-2의 정수임),
    Figure 112009061903608-PCT00028
    또는
    Figure 112009061903608-PCT00029
    {여기서, X는 -O-, S(O)m (여기서, m은 0-2의 정수임), C(=O), C=NOH, CRfRq (여기서, Rf 및 Rq는 독립적으로 수소, 히드록시, 카르복시 또는 시아노임) 또는 NR5 (여기서, R5는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -COR4, -S(O)mR4, -COOR4 또는 -CONR4R'4 (여기서, R4 및 R'4는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, m은 0-2의 정수임))}이고;
    R3은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 아랄킬, 아랄케닐, 시 클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이며;
    M은 탄소 원자를 포함하는 3-7원 포화, 부분 포화 또는 불포화 고리이며, 1 이상의 탄소 원자는 선택적으로 O, S(O)m (여기서, m은 0-2의 정수임) 또는 NR6 {여기서, R6은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -COR4, -S(O)mR4, -COOR4 또는 -CONR4R'4 (여기서, R4 및 R'4는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, m은 0-2의 정수임)임}로부터 선택된 헤테로원자로 대체되거나 또는 1 이상의 탄소 원자는 선택적으로 옥소, 할로겐, 스피로-부착 헤테로시클릴, 히드록시, 시아노, 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -(CH2)mNR4R'4, -(CH2)mOR4, -(CH2)mCONR4R'4, -(CH2)mNR4COR4 또는 -(CH2)mCOOR4 (여기서, m, R4 및 R'4는 상기에 정의된 바와 같이 동일함)로 치환된다]
  2. 하기로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적 허용가능한 염, 약학적 허용가능한 용매화물, 입체이성질체(stereoisomers), 호변체(tautomers), 기하학적 이성질체(geometric isomers), 라세미체(racemates), 위치이성질체(regioisomers), 프로드러그(prodrugs), 대사산물(metabolites), 다형(polymorphs) 또는 N-산화물(N-oxides):
    N-시클로헥실-1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 1),
    N-시클로헥실-1-에틸-5-(5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 2),
    N-시클로헥실-1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 3),
    N-시클로헥실-1-에틸-5-(1-옥사-7-티아-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 4),
    N-시클로헥실-1-에틸-5-(7-옥시도-1-옥사-7-티아-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 5),
    N-시클로헥실-1-에틸-5-(5-옥사-2-티아-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 6),
    1-에틸-5-(5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 7),
    1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 8),
    1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 9),
    4-{[1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}시클로헥산올 (화합물 10),
    4-{[1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}시클로헥산올 (화합물 11),
    N-시클로헥실-5-(1,7-디옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 12),
    4-{[1-에틸-5-(5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}시클로헥산올 (화합물 13),
    N-시클로헥실-5-(2,2-디옥시도-5-옥사-2-티아-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 14),
    tert-부틸 3-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.5]데-2-센-8-카르복실레이트 (화합물 15),
    4-{[1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}시클로헥사논 (화합물 16),
    4-{[1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}시클로헥사논 옥심 (화합물 17),
    N-시클로헥실-1-에틸-5-(1-옥사-2,8-디아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 염산염 (화합물18),
    4-{[1-에틸-5-(1,9,12-트리옥사-2-아자디스피로[4.2.4.2]테르라데-2-센-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}시클로헥산올 (화합물 19),
    4-{[1-에틸-5-(5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}시클로헥사논 (화합물 20),
    4-{[1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노} 시클로헥사논 (화합물 21),
    3-{1-에틸-4-[(4-히드록시시클로헥실)아미노]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일}-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-온 (화합물 22),
    N-시클로헥실-5-[8-(2,2-디메틸프로파노일)-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.5]데-2-센-3-일]-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 23),
    N-시클로헥실-1-에틸-5-{8-[(트리플루오로메틸)설포닐]-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.5]데-2-센-3-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 24),
    N-시클로헥실-1-에틸-5-[8-(에틸설포닐)-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.5]데-2-센-3-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 25),
    N-시클로헥실-5-[8-(시클로프로필메틸)-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.5]데-2-센-3-일]-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 26),
    5-(8-아세틸-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-N-시클로헥실-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 27),
    N-시클로헥실-5-(2,5-디옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 28),
    1-(4-메톡시벤질)-N-(3-메톡시페닐)-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 41),
    (시스 또는 트란스) 3-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-올 (화합물 42),
    (트란스 또는 시스) 3-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-올 (화합물 43),
    5-[2-(벤질옥시)-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일]-1-에틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 44),
    (시스 또는 트란스) 3-[1-에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-올 (화합물 45),
    3-[1-에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-온 (화합물 46),
    7-[1-에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-카르보니트릴 (화합물 47),
    7-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-5-옥사-6- 아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-카르보니트릴 (화합물 48),
    5-(5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 49),
    1-메틸-5-(5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 50),
    5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 51),
    1-에틸-N-[1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일]-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 52),
    N-(1-아세틸피페리딘-4-일)-1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 53),
    N-(1-아세틸피페리딘-4-일)-1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 54),
    1-(4-메톡시벤질)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-5-(1,9,12-트리옥사-2-아자디스피로[4.2.4.2]테트라데-2-센-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 55),
    5-(5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 56),
    7-[1-(4-메톡시벤질)-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-카르보니트릴 (화합물 57),
    1-(시클로프로필메틸)-5-(5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 58),
    1-부틸-5-(5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 59),
    1-(1-메틸에틸)-5-(5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 60),
    5-(5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-1-프로필-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 61),
    5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)- 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 62),
    N-(1-시클로펜틸피페리딘-4-일)-1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 63),
    N-(1-부틸피페리딘-4-일)-1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 64),
    2-(4-{[1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}피페리딘-1-일)에탄올 (화합물 65),
    N-[1-(시클로프로필메틸)피페리딘-4-일]-1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 66),
    1-에틸-N-[1-(1-메틸에틸)피페리딘-4-일]-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 67),
    1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-N-(1-프로필피페리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 68),
    N-(1-시클로펜틸피페리딘-4-일)-1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 69),
    1-에틸-N-[1-(1-메틸에틸)피페리딘-4-일]-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 70),
    1-시클로펜틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 71),
    1-(시클로프로필메틸)-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-N-(테트라 히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 72),
    1-(1-메틸에틸)-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 73),
    5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-1-프로필-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 74),
    1-시클로펜틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 75),
    1-(시클로프로필메틸)-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 76),
    1-(1-메틸에틸)-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 77),
    5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-1-프로필-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 78),
    1-메틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 79),
    N-시클로헥실-1-에틸-5-(1,9,12-트리옥사-2-아자디스피로[4.2.4.2]테트라데-2-센-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 80),
    3-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-온 (화합물 81),
    1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-N-피페리딘-4-일-1H-피라 졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 82),
    tert-부틸 4-{[1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}피페리딘-1-카르복실레이트 (화합물 83),
    1-에틸-N-(1-에틸피페리딘-4-일)-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 84),
    1-에틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 85),
    1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-N-피페리딘-4-일-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 86),
    tert-부틸 4-{[1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}피페리딘-1-카르복실레이트 (화합물 87),
    1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-N-(1-프로필피페리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 88),
    N-[1-(시클로프로필메틸)피페리딘-4-일]-1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 89),
    2-(4-{[1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}피페리딘-1-일)에탄올 (화합물 90),
    N-시클로헥실-1-(4-메톡시벤질)-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 91),
    3-[1-(4-메톡시벤질)-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4 -b]피리딘-5-일]-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-온 (화합물 92),
    7-[1-에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-올 (화합물 93),
    1-에틸-N-(3-메톡시페닐)-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 94),
    (시스 또는 트란스) 3-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-카르복실산 (화합물 95),
    (트란스 또는 시스) 3-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-카르복실산 (화합물 96),
    5-{2-[(벤질옥시)메틸]-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일}-1-(4-메톡시벤질)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 97),
    (트란스 또는 시스) 3-[1-에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-ol (화합물 98),
    7-[1-에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-카르복실산 (화합물 99),
    1-(4-메톡시벤질)-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 100),
    5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 101),
    1-(4-메톡시벤질)-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 102),
    5-{2-[(벤질옥시)메틸]-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일}-1-에틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 103),
    {7-[1-에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-일}메탄올 (화합물 104),
    7-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-카르복실산 (화합물 105),
    (시스 또는 트란스) 7-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-카르복사미드 (화합물 106),
    (트란스 또는 시스) 7-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-카르복사미드 (화합물 107),
    (시스 또는 트란스) 3-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-카르복사미드 (화합물 108),
    (트란스 또는 시스) 3-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-카르복사미드 (화합물 109),
    1-(4-메톡시벤질)-5-(5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 110),
    5-[2-(벤질옥시)-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일]-1-(4-메톡시벤질)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 111),
    에틸 (시스 또는 트란스) 3-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-카르복실레이트 (화합물 112),
    에틸 (트란스 또는 시스) 3-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-카르복실레이트 (화합물 113),
    N-(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 114),
    3-{[1-에틸-5-(5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}시클로부탄카르복실산 (화합물 115),
    3-{[1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}시클로부탄카르복실산 (화합물 116),
    3-{[1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}시클로부탄카르복실산 (화합물 117),
    3-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-카르보니트릴 (화합물 118),
    3-[1-에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-카르복실산 (화합물 119),
    3-[1-에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-카르보니트릴 (화합물 120),
    7-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-올 (화합물 121),
    7-[1-에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-올 (화합물 122),
    7-[1-에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-카르복사미드 (화합물 123),
    7-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-N-메틸-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-카르복사미드 (화합물 124),
    7-[1-에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-N-메틸-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-카르복사미드 (화합물 125),
    7-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-N-에틸-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-카르복사미드 (화합물 126),
    N-에틸-7-[1-에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-카르복사미드 (화합물 127),
    5-(2-아미노-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-1-에틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 128),
    5-(2-아미노-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-N-시클로헥실-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 129),
    N-{7-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-일}아세트아미드 (화합물 130),
    N-{7-[1-에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-일}아세트아미드 (화합물 131),
    4-{[1-에틸-5-(5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}시클로헥산카르복실산 (화합물 132),
    4-{[1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}시클로헥산카르복실산 (화합물 133),
    4-{[1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}시클로헥산카르복실산 (화합물 134),
    4-{[5-(2-시아노-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}시클로헥산카르복실산 (화합물 135),
    1-에틸-3-메틸-5-(5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 136),
    1-에틸-3-메틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 137),
    1-에틸-3-메틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 138),
    7-[1-에틸-3-메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-카르보니트릴 (화합물 139),
    N-시클로헥실-1-에틸-3-메틸-5-(5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 140),
    7-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-카르보니트릴 (화합물 141),
    3-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-N-메틸-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-아민 (화합물 142),
    4-{[5-(2-시아노-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}시클로헥산카르복실산 (화합물 143),
    4-{[1-에틸-5-(2-히드록시-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}시클로헥산카르복실산 (화합물 144),
    4-{[1-에틸-3-메틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}시클로헥산카르복실산 (화합물 145),
    4-{[1-에틸-3-메틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}시클로헥산카르복실산 (화합물 146),
    4-{[1-에틸-5-(8-히드록시-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}시클로헥산카르복실산 (화합물 147),
    3-{4-[(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노]-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일}-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-올 (화합물 148),
    3-[1-에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-카르복사미드 (화합물 149),
    4-{[5-(8-카르바모일-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}시클로헥산카르복실산 (화합물 150),
    3-{[5-(8-카르바모일-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}시클로부탄카르복실산 (화합물 151),
    3-{1-에틸-4-[(3-히드록시시클로부틸)아미노]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일}-N-메틸-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-카르복사미드 (화합물 152),
    3-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-N-메틸-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-카르복사미드 (화합물 153),
    3-[1-에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-N-메틸-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-카르복사미드 (화합물 154),
    3-{4-[(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노]-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일}-N-메틸-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-카르복사미드 (화합물 155),
    3-{4-[(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노]-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일}-N-메틸-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-카르복사미드 (화합물 156),
    N-(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-1-에틸-3-메틸-5-(5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 157),
    N-(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-1-에틸-3-메틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 158),
    N-(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-1-에틸-3-메틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 159),
    3-{4-[(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노]-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일}-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-올 (화합물 160),
    3-{4-[(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노]-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일}-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-카르복실산 (화합물 161),
    3-{4-[(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노]-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일}-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-카르복실산 (화합물 162),
    3-{4-[(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노]-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일}-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-카르복사미드 (화합물 163),
    3-{4-[(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노]-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일}-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-카르복사미드 (화합물 164),
    3-[1-에틸-3-메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-올 (화합물 165),
    3-[1-에틸-3-메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-카르복실산 (화합물 166),
    3-[1-에틸-3-메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-카르보니트릴 (화합물 167),
    7-[1-에틸-3-메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b] 피리딘-5-일]-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-카르복실산 (화합물 168),
    7-[1-에틸-3-메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-올 (화합물 169),
    7-[1-에틸-3-메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-카르복사미드 (화합물 170),
    5-(2-아미노-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-1-에틸-3-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 171),
    3-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-올 (화합물 172),
    3-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-카르보니트릴 (화합물 173),
    3-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-카르복실산 (화합물 174),
    7-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-카르복실산 (화합물 175),
    7-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-올 (화합물 176),
    7-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-N-메틸-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-카르복사미드 (화합물 177),
    5-(2-아미노-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-N-시클로헥실-1-에틸- 3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 178),
    4-{[1-에틸-3-메틸-5-(5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}시클로헥산카르복실산 (화합물 179),
    4-{[1-에틸-5-(8-히드록시-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}시클로헥산카르복실산 (화합물 180),
    3-{[1-에틸-3-메틸-5-(5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}시클로부탄카르복실산 (화합물 181),
    3-{[1-에틸-3-메틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}시클로부탄카르복실산 (화합물 182),
    3-{[1-에틸-3-메틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}시클로부탄카르복실산 (화합물 183),
    3-{[5-(2-시아노-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}시클로부탄카르복실산 (화합물 184),
    3-{[5-(2-시아노-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}시클로부탄카르복실산 (화합물 185),
    3-{[1-에틸-5-(8-히드록시-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}시클로부탄카르복실산 (화합물 186),
    3-{[1-에틸-5-(8-히드록시-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}시클로부탄카르복실산 (화합물 187),
    3-{[1-에틸-5-(2-히드록시-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-1H-피라 졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}시클로부탄카르복실산 (화합물 188),
    3-{[1-에틸-5-(2-히드록시-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}시클로부탄카르복실산 (화합물 189),
    5-(2-아미노-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-N-(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 190),
    5-(2-아미노-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-N-(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 191),
    N-(7-{4-[(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노]-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일}-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-일)아세트아미드 (화합물 192),
    N-(7-{4-[(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노]-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일}-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-일)아세트아미드 (화합물 193),
    N-(7-{4-[(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노]-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일}-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-일)프로판아미드 (화합물 194),
    N-(7-{4-[(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노]-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일}-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-일)프로판아미드 (화합물 195),
    3-{[5-(2-아미노-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}시클로부탄카르복실산 (화합물 196),
    3-{[5-(2-아미노-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}시클로부탄카르복실산 (화합물 197),
    3-({5-[2-(아세틸아미노)-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일]-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일}아미노)시클로부탄카르복실산 (화합물 198),
    3-({5-[2-(아세틸아미노)-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일]-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일}아미노)시클로부탄카르복실산 (화합물 199),
    3-({1-에틸-5-[2-(프로파노일아미노)-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일}아미노)시클로부탄카르복실산 (화합물 200),
    3-({1-에틸-3-메틸-5-[2-(프로파노일아미노)-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일}아미노)시클로부탄카르복실산 (화합물 201),
    N-에틸-7-[1-에틸-3-메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-카르복사미드 (화합물 202),
    N-{7-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-일}프로판아미드 (화합물 203),
    N-{7-[1-에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-일}프로판아미드 (화합물 204),
    N-{7-[1-에틸-3-메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-일}프로판아미드 (화합물 205),
    4-{[5-(8-아미노-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}시클로헥산카르복실산 (화합물 206),
    4-{[5-(8-아미노-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}시클로헥산카르복실산 (화합물 207),
    4-({5-[8-(아세틸아미노)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일]-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일}아미노)시클로헥산카르복실산 (화합물 208),
    4-({5-[8-(아세틸아미노)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일]-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일}아미노)시클로헥산카르복실산 (화합물 209),
    4-({1-에틸-3-메틸-5-[8-(프로파노일아미노)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일}아미노)시클로헥산카르복실산 (화합물 210),
    4-({1-에틸-5-[8-(프로파노일아미노)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일}아미노)시클로헥산카르복실산 (화합물 211),
    7-{4-[(4-카르복시시클로헥실)아미노]-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일}-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-카르복실산 (화합물 212),
    7-{4-[(4-카르복시시클로헥실)아미노]-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일}-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-카르복실산 (화합물 213),
    4-{[5-(2-카르바모일-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}시클로헥산카르복실산 (화합물 214),
    4-{[5-(2-카르바모일-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}시클로헥산카르복실산 (화합물 215),
    4-({1-에틸-3-메틸-5-[2-(메틸카르바모일)-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일}아미노)시클로헥산카르복실산 (화합물 216),
    4-({1-에틸-5-[2-(메틸카르바모일)-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일}아미노)시클로헥산카르복실산 (화합물 217),
    4-({1-에틸-5-[2-(에틸카르바모일)-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일}아미노)시클로헥산카르복실산 (화합물 218),
    4-({1-에틸-5-[2-(에틸카르바모일)-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일]-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일}아미노)시클로헥산카르복실산 (화합물 219),
    3-{4-[(4-카르복시시클로헥실)아미노]-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일}-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-카르복실산 (화합물 220),
    3-{4-[(4-카르복시시클로헥실)아미노]-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일}-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-카르복실산 (화합물 221),
    4-{[5-(8-카르바모일-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}시클로헥산카르복실산 (화합물 222),
    4-({1-에틸-5-[8-(메틸카르바모일)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일}아미노)시클로헥산카르복실산 (화합물 223),
    4-({1-에틸-3-메틸-5-[8-(메틸카르바모일)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일}아미노)시클로헥산카르복실산 (화합물 224),
    4-({1-에틸-5-[8-(에틸카르바모일)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일]-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일}아미노)시클로헥산카르복실산 (화합물 225),
    4-({1-에틸-5-[8-(에틸카르바모일)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일}아미노)시클로헥산카르복실산 (화합물 226),
    4-{[1-에틸-5-(8-메톡시-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}시클로헥산카르복실산 (화합물 227),
    4-{[5-(8-에톡시-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]아미노}시클로헥산카르복실산 (화합물 228),
    4-({1-에틸-5-[8-(2-히드록시에톡시)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일}아미노)시클로헥산카르복실산 (화합물 229),
    1-에틸-5-(5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-N-피리딘-4-일-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 230),
    1-에틸-5-(5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-N-피리딘-3-일-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 231),
    1-에틸-5-(5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-N-피리딘-2-일-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 232),
    1-에틸-5-(5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-N-피라진-2-일-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 233),
    1-에틸-5-(5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-N-피리미딘-2-일-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 234),
    1-에틸-5-(5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-N-1,2,4-트리아진-5-일-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민(화합물 235),
    1-에틸-5-(5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-N-1,3-트리아졸-2-일-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 236),
    1-에틸-5-(5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-N-4H-1,2,4-트리아졸-4-일-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 237),
    1-에틸-5-(5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-N-2H-테트라졸-5-일-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 238),
    1-에틸-5-(5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-N-1H-테트라졸-5-일-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 239),
    1-에틸-5-(5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-N-피리미딘-5-일-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 240),
    1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-N-피리딘-4-일-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 241),
    1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-N-피리딘-4-일-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 242),
    1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-N-피리딘-3-일-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 243),
    1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-N-피리딘-2-일-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 244),
    1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-N-피리미딘-2-일-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 245),
    1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-N-피리미딘-5-일-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 246),
    1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-N-1,2,4-트리아진-5-일-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 247),
    1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-N-1,3-티아졸-2-일-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 248),
    1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-N-4H-1,2,4-트리아졸-4-일-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 249),
    1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-N-2H-테트라졸-5-일-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 250),
    1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-N-1H-테트라졸-5-일-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 251),
    1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-N-피리딘-3-일-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 252),
    1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-N-피리딘-2-일-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 253),
    1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-N-피리미딘-2-일-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 254),
    1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-N-피리미딘-5-일-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 255),
    1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-N-1,2,4-트리아진-5-일-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 256),
    1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-N-1H-테트라졸-5-일-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 257),
    1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-N-2H-테트라졸-5-일-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 258),
    1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-N-4H-1,2,4-트리아졸-4-일-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 259),
    1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-N-1,3-티아졸-2-일-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 260),
    1-에틸-N-푸란-3-일-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 261),
    1-에틸-N-푸란-3-일-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 262),
    1-에틸-N-푸란-3-일-5-(5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 263),
    1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-N-피라진-2-일-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 264),
    1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-N-피라진-2-일-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 265),
    7-{4-[(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노]-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일}-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-카르보니트릴 (화합물 266),
    7-{4-[(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노]-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일}-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-카르복실산 (화합물 267),
    메틸 7-{4-[(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노]-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일}-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-카르복실레이트 (화합물 268),
    에틸 7-{4-[(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노]-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일}-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-카르복실레이트 (화합물 269),
    tert-부틸 7-{4-[(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노]-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일}-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-카르복실레이트 (화합물 270),
    7-{4-[(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노]-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일}-N-메틸-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-카르복사미드 (화합물 271),
    7-{4-[(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노]-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일}-N-에틸-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-카르복사미드 (화합물 272),
    N-시클로프로필-7-{4-[(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노]-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일}-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-카르복사미드 (화합물 273),
    7-{4-[(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노]-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일}-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-카르복사미드 (화합물 274),
    7-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-N-시클로프로필-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-카르복사미드 (화합물 275),
    N-시클로프로필-7-[1-에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-카르복사미드 (화합물 276),
    1-에틸-5-(8-메톡시-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 277),
    5-(8-에톡시-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-1-에틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 278),
    N-시클로헥실-5-(8-에톡시-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 279),
    N-시클로헥실-1-에틸-5-(8-메톡시-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 280),
    3-{4-[(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노]-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일}-N-에틸-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-카르복사미드 (화합물 281),
    N-시클로프로필-3-{4-[(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노]-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일}-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-카르복사미드 (화합물 282),
    3-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-N-시클로프로필-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-카르복사미드 (화합물 283),
    N-시클로프로필-3-[1-에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-카르복사미드 (화합물 284),
    N-에틸-3-[1-에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b] 피리딘-5-일]-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-카르복사미드 (화합물 285),
    3-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-N-에틸-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-카르복사미드 (화합물 286),
    에틸 3-{4-[(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노]-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일}-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-카르복실레이트 (화합물 287),
    메틸 3-{4-[(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노]-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일}-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-카르복실레이트 (화합물 288),
    tert-부틸 3-{4-[(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노]-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일}-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-카르복실레이트 (화합물 289),
    N-(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-1-에틸-5-(8-메톡시-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 290),
    N-(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-5-(8-에톡시-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 291),
    1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-N-1,2,4-트리아진-3-일-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 292),
    1-에틸-5-(5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-N-1,2,4-트리아진-3-일-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 293),
    1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-N-1,2,4-트리아진-3-일-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 294),
    1-에틸-5-(2-메톡시-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 295),
    N-시클로헥실-1-에틸-5-(2-메톡시-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 296),
    N-(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-1-에틸-5-(2-메톡시-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 297),
    N-(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-5-(2-에톡시-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 298),
    N-시클로헥실-5-(2-에톡시-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 299),
    5-(2-에톡시-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-1-에틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 300),
    {7-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-일}메탄올 (화합물 301),
    (7-{4-[(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노]-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일}-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-일)메탄올 (화합물 302),
    N-(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-1-에틸-5-[2-(메톡시메틸)- 5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 303),
    N-(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-5-[2-(에톡시메틸)-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일]-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 304),
    N-시클로헥실-5-[2-(에톡시메틸)-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일]-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 305),
    5-[2-(에톡시메틸)-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일]-1-에틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 306),
    1-에틸-5-[2-(메톡시메틸)-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일]-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 307),
    N-시클로헥실-1-에틸-5-[2-(메톡시메틸)-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 308),
    5-[2-(아미노메틸)-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일]-N-시클로헥실-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 309),
    5-[2-(아미노메틸)-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일]-1-에틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 310),
    5-[2-(아미노메틸)-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일]-N-(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 311),
    N-[(7-{4-[(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노]-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일}-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-일)메틸]아세트아미드 (화합물 312),
    N-[(7-{4-[(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노]-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일}-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-일)메틸]프로판아미드 (화합물 313),
    N-({7-[1-에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-일}메틸)프로판아미드 (화합물 314),
    N-({7-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-일}메틸)프로판아미드 (화합물 315),
    N-({7-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-일}메틸)아세트아미드 (화합물 316),
    N-({7-[1-에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-2-일}메틸)아세트아미드 (화합물 317),
    1-에틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-5-[2-(1H-테트라졸-5-일)-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 318),
    N-시클로헥실-1-에틸-5-[2-(1H-테트라졸-5-일)-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 319),
    N-(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-1-에틸-5-[2-(1H-테트라졸-5-일)-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 320),
    1-에틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-5-[8-(1H-테트라졸-5-일)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 321),
    N-시클로헥실-1-에틸-5-[8-(1H-테트라졸-5-일)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 322),
    N-(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-1-에틸-5-[8-(1H-테트라졸-5-일)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 323),
    N-(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-1-에틸-5-[8-(2H-테트라졸-5-일)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 324),
    N-시클로헥실-1-에틸-5-[8-(2H-테트라졸-5-일)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 325),
    1-에틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-5-[8-(2H-테트라졸-5-일)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 326),
    1-에틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-5-[2-(2H-테트라졸-5-일)-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 327),
    N-시클로헥실-1-에틸-5-[2-(2H-테트라졸-5-일)-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥- 6-텐-7-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 328),
    N-(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-1-에틸-5-[2-(2H-테트라졸-5-일)-5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 329),
    에틸 3-[1-에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-카르복실레이트 (화합물 330),
    에틸 3-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-카르복실레이트 (화합물 331),
    메틸 3-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-카르복실레이트 (화합물 332),
    메틸 3-[1-에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-카르복실레이트 (화합물 333),
    tert-부틸 3-[1-에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로 [3,4-b]피리딘-5-일]-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-카르복실레이트 (화합물 334),
    tert-부틸 3-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-카르복실레이트 (화합물 335),
    N-(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-1-에틸-5-(5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 336),
    N-(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스 피로 [4.4]노-2-넨-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 337),
    3-[4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-8-아민 (화합물 338).
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 따른 화합물의 치료적 유효량과, 1 이상의 약학적 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 따른 화합물의 치료적 유효량과, 1 이상의 약학적 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제, 및 β2-작용제, 코르티코스테로이드, 루코트리엔(leukotriene) 길항제, 5-리폭시게나제 저해제, 케모카인(chemokine) 저해제, p38 키나제 저해제(kinase inhibitors), 항콜린제(anticholinergics), 항알레르기제(antiallergics), PAF(platelet activating factor) 길항제, EGFR(epidermal growth factor receptor) 키나제 저해제, 무스카린 수용체 길항제 또는 이의 배합물(들)로부터 선택된 1 이상의 다른 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
  5. 포유 동물에서 염증 질환, CNS 질환 또는 자가 면역 질환을 치료, 예방, 저해 또는 억제하는 방법으로서,
    제 1 항 또는 제 2 항에 따른 화합물의 치료적 유효량, 또는 제 3 항 또는 제 4 항에 따른 약학적 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 포유 동물에서 다발성 경화증, AIDS, 이식 거부(rejection of transplant), 류마티스 관절염, 기관지염, 만성폐쇄성폐질환(COPD), 천식, 건선, 알레르기성 비염, 쇼크, 아토피 피부염, 크론병(Crohn's disease), 성인 호흡 부전 증후군(ARDS), 호산구성 육아종, 알레르기성 결막염, 골관절염, 대장염, 췌장염 및 암을 치료, 예방, 저해 또는 억제하는 방법으로서,
    제 1 항 또는 제 2 항에 따른 화합물의 치료적 유효량, 또는 제 3 항 또는 제 4 항에 따른 약학적 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 5 항 또는 제 6 항에 있어서,
    상기 질환은 포스포디에스테라제(phosphodiesterase) 타입 4 및/또는 7을 통해 매개되는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 하기 단계를 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    (화학식 I)
    Figure 112009061903608-PCT00030
    (a) 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응하여 화학식 IV의 화 합물을 제공하는 단계;
    Figure 112009061903608-PCT00031
    Figure 112009061903608-PCT00032
    Figure 112009061903608-PCT00033
    (b) 상기 화학식 IV의 화합물을 가열하여 화학식 Va의 화합물을 제공하고, 상기 화학식 Va의 화합물을 포스포러스 옥시 할라이드와 반응하여 화학식 V의 화합물을 제공하거나, 또는
    상기 화학식 IV의 화합물을 포스포러스 옥시 할라이드와 반응하여 화학식 V의 화합물을 제공하는 단계;
    Figure 112009061903608-PCT00034
    Figure 112009061903608-PCT00035
    (c) 상기 화학식 V의 화합물을 화학식 VI의 화합물과 반응하여 화학식 VII의 화합물을 제공하고 상기 화학식 VII의 화합물을 가수분해하여 화학식 VIII의 화합물을 제공하거나, 또는
    상기 화학식 V의 화합물을 가수분해하여 화학식 VIIa의 화합물을 제공하고 상기 화학식 VIIa의 화합물을 화학식 VI의 화합물과 반응하여 화학식 VIII의 화합물을 제공하는 단계;
    Figure 112009061903608-PCT00036
    Figure 112009061903608-PCT00037
    Figure 112009061903608-PCT00038
    Figure 112009061903608-PCT00039
    (d) 상기 화학식 VIII의 화합물을 화학식 IX의 화합물과 반응하여 화학식 X의 화합물을 제공하는 단계;
    Figure 112009061903608-PCT00040
    Figure 112009061903608-PCT00041
    (e) 상기 화학식 X의 화합물을 환원하여 화학식 XI의 화합물을 제공하는 단계;
    Figure 112009061903608-PCT00042
    (f) 상기 화학식 XI의 화합물을 히드록실아민 히드로클로라이드와 반응하여 화학식 XII의 화합물을 제공하는 단계; 및
    Figure 112009061903608-PCT00043
    (g) 상기 화학식 XII의 화합물을 화학식 XIII의 화합물과 반응하여 화학식 I의 화합물을 제공하는 단계;
    Figure 112009061903608-PCT00044
    (상기 화학식에서, R1a는 알킬이며, X는 할로겐이고, R1, R2, R3 및 M은 제 1 항에 정의된 바와 동일하다)
  9. 하기 단계를 포함하는, 하기 화학식 XVIa, XVIII, XIX 및 XX의 화합물들의 제조 방법:
    Figure 112009061903608-PCT00045
    Figure 112009061903608-PCT00046
    Figure 112009061903608-PCT00047
    Figure 112009061903608-PCT00048
    (a) 화학식 XII의 화합물을 화학식 XIV의 화합물과 반응하여 화학식 XV의 화합물을 제공하는 단계;
    (화학식 XII)
    Figure 112009061903608-PCT00049
    Figure 112009061903608-PCT00050
    Figure 112009061903608-PCT00051
    (b) 상기 화학식 XV의 화합물을 환원하여 화학식 XVI의 화합물을 제공하거나 또는 상기 화학식 XII의 화합물을 화학식 XIVa의 화합물과 반응하여 화학식 XVI의 화합물을 제공하는 단계;
    Figure 112009061903608-PCT00052
    Figure 112009061903608-PCT00053
    (c) (i) 상기 화학식 XVI의 화합물을 고리화하여 화학식 XVIa의 화합물을 제공하는 단계,
    (ii) 상기 화학식 XVI의 화합물을 메실화하여 화학식 XVII의 화합물을 제공하고, 상기 화학식 XVII의 화합물을 고리화하여 화학식 XVIII의 화합물을 제공하고, 상기 화학식 XVIII의 화합물을 산화하여 화학식 XIX의 화합물 또는 화학식 XX의 화합물을 제공하는 단계:
    Figure 112009061903608-PCT00054
    (상기 화학식에서, R1a은 알킬이며, m은 0-2의 정수이고, R1, R2, R3는 제 1 항에 정의된 바와 동일하다)
  10. 하기 단계를 포함하는, 하기 화학식 XXII 및 XXIII의 화합물들의 제조 방법:
    Figure 112009061903608-PCT00055
    Figure 112009061903608-PCT00056
    (a) 화학식 XXI의 화합물을 산화하여 화학식 XXII의 화합물을 제공하는 단계;
    Figure 112009061903608-PCT00057
    (b) 상기 화학식 XXII의 화합물을 히드록실아민 히드로클로라이드와 반응하여 화학식 XXIII의 화합물을 제공하는 단계;
    (상기 화학식에서, R3 및 M은 제 1 항에 정의된 바와 동일하다)
  11. 하기 단계를 포함하는, 하기 화학식 XXVII의 화합물의 제조 방법:
    Figure 112009061903608-PCT00058
    (a) 화학식 XII의 화합물을 화학식 XXIV의 화합물과 반응하여 화학식 XXV의 화합물을 제공하는 단계;
    (화학식 XII)
    Figure 112009061903608-PCT00059
    Figure 112009061903608-PCT00060
    Figure 112009061903608-PCT00061
    (b) 상기 화학식 XXV의 화합물을 환원하여 화학식 XXVI의 화합물을 제공하는 단계;
    Figure 112009061903608-PCT00062
    (c) 상기 화학식 XXVI의 화합물을 고리화하여 화학식 XXVII의 화합물을 제공하는 단계:
    (상기 화학식에서, R1a은 알킬이고, X는 할로겐이며, R1, R2 및 R3은 제 1 항에 정의된 바와 동일하다)
  12. 하기 단계를 포함하는, 하기 화학식 XXIX 및 XXXI의 화합물들의 제조 방법:
    Figure 112009061903608-PCT00063
    Figure 112009061903608-PCT00064
    (a) 화학식 XXVIII의 화합물을 탈보호하여 화학식 XXIX의 화합물을 제공하는 단계;
    Figure 112009061903608-PCT00065
    (b) 상기 화학식 XXIX의 화합물을 화학식 XXX의 화합물과 반응하여 화학식 XXXI의 화합물을 제공하는 단계;
    Figure 112009061903608-PCT00066
    (상기 화학식에서, R1a은 알킬이고, X는 할로겐이며, R은 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, -COR4 또는 -SO2R4이고, R1, R2, R3 및 R4는 제 1 항에 정의된 바와 동일하다)
  13. 하기 단계를 포함하는, 하기 화학식 XXXIII, XXXIII(a), 및 XXXIII(c)의 화합물들의 제조 방법:
    Figure 112009061903608-PCT00067
    Figure 112009061903608-PCT00068
    Figure 112009061903608-PCT00069
    (a) 화학식 XXXII의 화합물을 가수분해하여 화학식 XXXIII의 화합물을 제공하는 단계;
    Figure 112009061903608-PCT00070
    (b) (i) 상기 화학식 XXXIII의 화합물을 환원하여 화학식 XXXIIIa의 화합물을 제공하는 단계,
    (ii) 상기 화학식 XXXIII의 화합물을 클로로아세토니트릴과 반응하여 화학식 XXXIIIb의 화합물을 제공하고, 상기 화학식 XXXIIIb의 화합물을 가수분해하여 화학식 XXXIIIc의 화합물을 제공하는 단계;
    Figure 112009061903608-PCT00071
    (상기 화학식에서, A는 탄소 원자를 포함하는 3-7원 포화, 부분 포화 또는 불포화 고리이며, R1, R2 및 R3은 제 1 항에 정의된 바와 동일하다)
  14. 하기 단계를 포함하는, 하기 화학식 XXXIV 및 XXXVI의 화합물들의 제조 방법:
    Figure 112009061903608-PCT00072
    Figure 112009061903608-PCT00073
    (a) 화학식 XXXIVa의 화합물을 탈보호하여 화학식 XXXIV의 화합물을 제공하는 단계;
    Figure 112009061903608-PCT00074
    (b) 상기 화학식 XXXIV의 화합물을 화학식 XXXV의 화합물과 반응하여 화학식 XXXVI의 화합물을 제공하는 단계;
    Figure 112009061903608-PCT00075
    (상기 화학식에서, Pr은 보호기이며, X는 할로겐이고, R'은 알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬이며, R1, R2, R3 및 M은 제 1 항에 정의된 바와 동일하다)
  15. 하기 단계를 포함하는, 하기 화학식 XXXVIII 및 XXXIX의 화합물들의 제조 방법:
    Figure 112009061903608-PCT00076
    Figure 112009061903608-PCT00077
    (a) 화학식 XXXVII의 화합물을 탈보호하여 화학식 XXXVIII의 화합물을 제공하는 단계;
    Figure 112009061903608-PCT00078
    (b) 상기 화학식 XXXVIII의 화합물을 화학식 XXX의 화합물과 반응하여 화학식 XXXIX의 화합물을 제공하는 단계;
    (화학식 XXX)
    Figure 112009061903608-PCT00079
    (상기 화학식에서, R1a은 알킬이고, X는 할로겐이며, R은 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, -COR4 또는 -SO2R4이고, R3, R4 및 M은 제 1 항에 정의된 바와 동일하다)
  16. 하기 단계를 포함하는, 하기 화학식 XLI, XLII 및 XLIII의 화합물들의 제조 방법:
    Figure 112009061903608-PCT00080
    Figure 112009061903608-PCT00081
    Figure 112009061903608-PCT00082
    (a) 화학식 XL의 화합물을 탈보호하여 화학식 XLI의 화합물을 제공하는 단계;
    Figure 112009061903608-PCT00083
    (b) 상기 화학식 XLI의 화합물을 화학식 XXXV의 화합물과 반응하여 화학식 XLII의 화합물을 제공하는 단계;
    (화학식 XXXV)
    Figure 112009061903608-PCT00084
    (c) 상기 화학식 XLII의 화합물을 탈벤질화하여 화학식 XLIII의 화합물을 제공하는 단계;
    (상기 화학식에서, Pr는 보호기이며, X는 할로겐이고, R'은 알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬이며, R1, R2, R3, M 및 m은 제 1 항에 정의된 바와 동일하다)
  17. 하기 단계를 포함하는, 하기 화학식 L의 화합물의 제조 방법:
    Figure 112009061903608-PCT00085
    (a) 화학식 V의 화합물을 화학식 VIa의 화합물과 반응하여 화학식 XLIV의 화합물을 제공하는 단계;
    (화학식 V)
    Figure 112009061903608-PCT00086
    Figure 112009061903608-PCT00087
    Figure 112009061903608-PCT00088
    (b) 상기 화학식 XLIV의 화합물을 산화하여 화학식 XLV의 화합물을 제공하는 단계;
    Figure 112009061903608-PCT00089
    (c) 상기 화학식 XLV의 화합물을 가수분해하여 화학식 XLVI의 화합물을 제공하는 단계;
    Figure 112009061903608-PCT00090
    (d) 상기 화학식 XLVI의 화합물을 화학식 IX의 화합물과 반응하여 화학식 XLVII의 화합물을 제공하는 단계;
    (화학식 IX)
    Figure 112009061903608-PCT00091
    Figure 112009061903608-PCT00092
    (e) 상기 화학식 XLVII의 화합물을 환원하여 화학식 XLVIII의 화합물을 제공 하는 단계;
    Figure 112009061903608-PCT00093
    (f) 상기 화학식 XLVIII의 화합물을 히드록실아민 히드로클로라이드와 반응하여 화학식 XLIX의 화합물을 제공하는 단계;
    Figure 112009061903608-PCT00094
    (g) 상기 화학식 XLIX의 화합물을 화학식 XIII의 화합물과 반응하여 화학식 L의 화합물을 제공하는 단계;
    (화학식 XIII)
    Figure 112009061903608-PCT00095
    (상기 화학식에서, X는 할로겐이며, R1a은 알킬이고, R3 및 M은 제 1 항에 정의된 바와 동일하다)
  18. 하기 단계를 포함하는, 하기 화학식 LXVI의 화합물의 제조 방법:
    Figure 112009061903608-PCT00096
    (a) 화학식 LI의 화합물을 가열하여 화학식 LII의 화합물을 제공하는 단계;
    Figure 112009061903608-PCT00097
    Figure 112009061903608-PCT00098
    (b) 상기 화학식 LII의 화합물을 포스포러스 옥시 할라이드와 반응하여 화학 식 LIII의 화합물을 제공하는 단계;
    Figure 112009061903608-PCT00099
    (c) 상기 화학식 LIII의 화합물을 화학식 LIV의 화합물과 반응하여 화학식 LV의 화합물을 제공하는 단계;
    Figure 112009061903608-PCT00100
    Figure 112009061903608-PCT00101
    (d) 상기 화학식 LV의 화합물을 가수분해하여 화학식 LVI의 화합물을 제공하는 단계;
    Figure 112009061903608-PCT00102
    (e) 상기 화학식 LVI의 화합물을 화학식 IX의 화합물과 반응하여 화학식 LVII의 화합물을 제공하는 단계;
    (화학식 IX)
    Figure 112009061903608-PCT00103
    Figure 112009061903608-PCT00104
    (f) 상기 화학식 LVII의 화합물을 탈보호하여 화학식 LVIII의 화합물을 제공하는 단계;
    Figure 112009061903608-PCT00105
    (g) 상기 화학식 LVIII의 화합물을 화학식 LIX의 화합물과 반응하여 화학식 LX의 화합물을 제공하는 단계;
    Figure 112009061903608-PCT00106
    Figure 112009061903608-PCT00107
    (h) 상기 화학식 LX의 화합물을 환원하여 화학식 LXI의 화합물을 제공하는 단계;
    Figure 112009061903608-PCT00108
    (i) 상기 화학식 LXI의 화합물을 히드록실아민 히드로클로라이드와 반응하여 화학식 LXII의 화합물을 제공하는 단계;
    Figure 112009061903608-PCT00109
    (j) 상기 화학식 LXII의 화합물을 화학식 XIII의 화합물과 반응하여 화학식 LXIII의 화합물을 제공하는 단계;
    (화학식 XIII)
    Figure 112009061903608-PCT00110
    Figure 112009061903608-PCT00111
    (k) 상기 화학식 LXIII의 화합물을 탈보호하여 화학식 LXIV의 화합물을 제공하는 단계;
    Figure 112009061903608-PCT00112
    (l) 상기 화학식 LXIV의 화합물을 화학식 LXV의 화합물과 반응하여 화학식 LXVI의 화합물을 제공하는 단계;
    Figure 112009061903608-PCT00113
    (상기 화학식에서, R1a은 알킬이며, Pr은 보호기이고, X는 할로겐이고, R3b는 알킬 또는 시클로알킬이며, R3c는 아릴 또는 헤테로아릴이고, R3 및 M은 제 1 항에 정의된 바와 동일하다)
  19. 하기 단계를 포함하는, 하기 화학식 LXIIIa의 화합물의 제조 방법:
    Figure 112009061903608-PCT00114
    (a) 화학식 LIII의 화합물을 화학식 VI의 화합물과 반응하여 화학식 LVa의 화합물을 제공하는 단계;
    (화학식 LIII)
    Figure 112009061903608-PCT00115
    (화학식 VI)
    Figure 112009061903608-PCT00116
    Figure 112009061903608-PCT00117
    (b) 상기 화학식 LVa의 화합물을 가수분해하여 화학식 LVIa의 화합물을 제공하는 단계;
    Figure 112009061903608-PCT00118
    (c) 상기 화학식 LVIa의 화합물을 화학식 IX의 화합물과 반응하여 화학식 LVIIa의 화합물을 제공하는 단계;
    (화학식 IX)
    Figure 112009061903608-PCT00119
    Figure 112009061903608-PCT00120
    (d) 상기 화학식 LVIIa의 화합물을 탈보호하여 화학식 LVIIIa의 화합물을 제공하는 단계;
    Figure 112009061903608-PCT00121
    (e) 상기 화학식 LVIIIa의 화합물을 화학식 LIX의 화합물과 반응하여 화학식 LXa의 화합물을 제공하는 단계;
    (화학식 LIX)
    Figure 112009061903608-PCT00122
    Figure 112009061903608-PCT00123
    (f) 상기 화학식 LXa의 화합물을 환원하여 화학식 LXIa의 화합물을 제공하는 단계;
    Figure 112009061903608-PCT00124
    (g) 상기 화학식 LXIa의 화합물을 히드록실아민 히드로클로라이드와 반응하여 화학식 LXIIa의 화합물을 제공하는 단계;
    Figure 112009061903608-PCT00125
    (h) 상기 화학식 LXIIa의 화합물을 화학식 XIII의 화합물과 반응하여 화학식 LXIIIa의 화합물을 제공하는 단계;
    (화학식 XIII)
    Figure 112009061903608-PCT00126
    (상기 화학식에서, X는 할로겐이며, R1a은 알킬이고, Pr은 보호기이고, R3b는 알킬 또는 시클로알킬이며, R1, R2, R3 및 M은 제 1 항에 정의된 바와 동일하다)
  20. 화학식 LXVIIa의 화합물을 가수분해하여 화학식 LXVII의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는, 화학식 LXVII의 화합물의 제조 방법.
    Figure 112009061903608-PCT00127
    Figure 112009061903608-PCT00128
    (상기 화학식에서, R1a는 알킬이며, 고리 D는 시클로부틸 또는 시클로헥실 고리이고, R3 및 M은 제 1 항에 정의된 바와 동일하다)
  21. 하기 단계를 포함하는, 하기 화학식 LXX, LXXI, LXXII 및 LXXIV의 화합물들의 제조 방법:
    Figure 112009061903608-PCT00129
    Figure 112009061903608-PCT00130
    Figure 112009061903608-PCT00131
    Figure 112009061903608-PCT00132
    (a) (i) 화학식 LXVIII의 화합물을 보호하여 화학식 LXIX의 화합물을 제공하고,
    Figure 112009061903608-PCT00133
    Figure 112009061903608-PCT00134
    (ii) 상기 화학식 LXIX의 화합물을 소듐 시아나이드와 반응하여 화학식 LXX의 화합물을 제공하는 단계,
    (iii) 상기 화학식 LXX의 화합물을 가수분해하여 화학식 LXXI의 화합물을 제공하는 단계,
    (iv) 상기 화학식 LXX의 화합물을 고리화하여 화학식 LXXII의 화합물을 제공하는 단계,
    (b) 상기 화학식 LXVIII의 화합물을 화학식 LXXIII의 화합물과 반응하여 화학식 LXXIV의 화합물을 제공하는 단계;
    Figure 112009061903608-PCT00135
    (상기 화학식에서, X는 할로겐이며, Pr1은 보호기이고, R1, R2, R3, R4, m 및 M은 제 1 항에 정의된 바와 동일하다)
  22. 하기 단계를 포함하는, 하기 화학식 LXXI, LXXV(a) 및 LXXV(b)의 화합물들의 제조 방법:
    (화학식 LXXI)
    Figure 112009061903608-PCT00136
    Figure 112009061903608-PCT00137
    Figure 112009061903608-PCT00138
    (a) 화학식 LXXVI의 화합물을 가수분해하여 화학식 LXXI의 화합물을 제공하는 단계;
    Figure 112009061903608-PCT00139
    (b) 상기 화학식 LXXI의 화합물을 암모늄 카르보네이트 또는 화학식 LXXV의 화합물과 반응하여 화학식 LXXVa의 화합물 또는 화학식 LXXVb의 화합물을 각각 제공하는 단계;
    Figure 112009061903608-PCT00140
    (상기 화학식에서, R1a은 알킬이며, R1, R2, R3, R4, R'4, m 및 M은 제 1 항에 정의된 바와 동일하다)
  23. 하기 단계를 포함하는, 하기 화학식 LXXVIII, LXXX 및 LXXXI의 화합물들의 제조 방법:
    Figure 112009061903608-PCT00141
    Figure 112009061903608-PCT00142
    Figure 112009061903608-PCT00143
    (a) 화학식 LXIX의 화합물을 소듐 아지드와 반응하여 화학식 LXXVII의 화합물을 제공하는 단계;
    (화학식 LXIX)
    Figure 112009061903608-PCT00144
    Figure 112009061903608-PCT00145
    (b) 상기 화학식 LXXVII의 화합물을 환원하여 화학식 LXXVIII의 화합물을 제공하고,
    (i) 상기 화학식 LXXVIII의 화합물을 화학식 LXXIX의 화합물과 반응하여 화학식 LXXX의 화합물을 제공하는 단계;
    Figure 112009061903608-PCT00146
    (ii) 상기 화학식 LXXVIII의 화합물을 화학식 LXXIII의 화합물과 반응하여 화학식 LXXXI의 화합물을 제공하는 단계;
    (화학식 LXXIII)
    Figure 112009061903608-PCT00147
    (상기 화학식에서, Pr1은 보호기이며, X는 할로겐이고, R1, R2, R3, R4, m 및 M은 제 1 항에 정의된 바와 같이 동일하다)
  24. 포유동물에서 염증성 질환, CNS 질환 또는 자가면역 질환을 치료, 예방, 저해 또는 억제하는 방법으로서,
    하기 화학식 Ia의 구조를 갖는 PDE 타입 7 저해제 또는 PDE 타입 4/PDE 타입 7 저해제 한 쌍, 또는 이의 약학적 허용가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:
    (화학식 Ia)
    Figure 112009061903608-PCT00148
    [상기 화학식 Ia에서,
    R'1a는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아실, 아릴, 아랄케닐, 아랄킬, 시클로알킬 알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이고;
    R'2a는 시클로프로필, 시클로펜틸, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아실, 아랄케닐, 아랄킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로시클릴이며;
    R3은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 아랄킬, 아랄케닐, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이고;
    Ma는 탄소 원자를 포함하는 3-7원 포화, 부분 포화 또는 불포화 고리이고 1 이상의 탄소 원자는 선택적으로 O, S(O)m {여기서, m은 0-2의 정수임} 또는 NR7 {여기서, R7는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴임}로부터 선택된 헤테로원자로 대체된다]
  25. 포유동물에서 다발성 경화증, AIDS, 이식 거부, 류마티스 관절염, 기관지염, 만성폐쇄성폐질환(COPD), 천식, 건선, 알레르기성 비염, 쇼크, 아토피 피부염, 크론병, 성인 호흡 부전 증후군(ARDS), 호산구성 육아종, 알레르기성 결막염, 골관절염, 대장염, 췌장염 및 암의 치료, 예방, 저해 또는 억제하는 방법으로서,
    하기 화학식 Ia의 구조를 갖는 PDE 타입 7 저해제 또는 PDE 타입 4/PDE 타입 7 저해제 한쌍, 또는 이의 약학적 허용가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:
    (화학식 Ia)
    Figure 112009061903608-PCT00149
    [상기 화학식 Ia에서,
    R'1a는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아실, 아릴, 아랄케닐, 아랄킬, 시클로알킬 알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이고;
    R'2a는 시클로프로필, 시클로펜틸, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아실, 아랄케닐, 아랄킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로시클릴이며;
    R3은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 아랄킬, 아랄케닐, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이고;
    Ma는 탄소 원자를 포함하는 3-7원 포화, 부분 포화 또는 불포화 고리이고 1 이상의 탄소 원자는 선택적으로 O, S(O)m {여기서, m은 0-2의 정수임} 또는 NR7 {여기서, R7는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴임}로부터 선택된 헤테로원자로 대체된다]
  26. 제 24 항 또는 제 25 항에 있어서,
    PDE 타입 7 저해제 또는 한 쌍의 PDE 타입 4/PDE 타입 7 저해제는 하기로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법:
    N-시클로프로필-1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b] 피리딘-4-아민 (화합물 29),
    N-시클로프로필-1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 30),
    N-시클로프로필-1-에틸-5-(5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-1H-피라졸로[3,4-b] 피리딘-4-아민 (화합물 31),
    N-시클로펜틸-1,3-디메틸-5-(5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-1H-피라졸로[3,4-b] 피리딘-4-아민 (화합물 32),
    N-시클로펜틸-1,3-디메틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b] 피리딘-4-아민 (화합물 33),
    N-시클로펜틸-1,3-디메틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b] 피리딘-4-아민 (화합물 34),
    N-시클로프로필-1,3-디메틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b] 피리딘-4-아민 (화합물 35),
    N-시클로프로필-1,3-디메틸-5-(5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-1H-피라졸로[3,4-b] 피리딘-4-아민 (화합물 36),
    N-시클로프로필-1,3-디메틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데-2-센-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b] 피리딘-4-아민 (화합물 37),
    N-시클로펜틸-1-에틸-5-(5-옥사-6-아자스피로[3.4]옥-6-텐-7-일)-1H-피라졸로[3,4-b] 피리딘-4-아민 (화합물 38),
    N-시클로펜틸-1-에틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b] 피리딘-4-아민 (화합물 39),
    N-시클로펜틸-5-(1,7-디옥사-2-아자스피로[4.4]노-2-넨-3-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (화합물 40),
    또는 이의 약학적 허용가능한 염, 약학적 허용가능한 용매화물, 입체이성질체, 호변체, 라세미체, 위치이성질체, 기하학적 이성질체, 프로드러그, 대사산물, 다형 또는 N-산화물.
  27. 하기 화학식 Ib의 구조를 갖는 중간체, 또는 및 이의 약학적 허용가능한 염, 약학적 허용가능한 용매화물, 입체이성질체, 호변체, 기하학적 이성질체, 라세미체, 위치이성질체, 프로드러그, 대사산물, 다형 또는 N-산화물:
    (화학식 Ib)
    Figure 112009061903608-PCT00150
    [상기 화학식 Ib에서,
    R1 및 R2는 독립적으로 수소, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, -COR4, -S(O)mR4 (여기서, R4는 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, m은 0-2의 정수임),
    Figure 112009061903608-PCT00151
    또는
    Figure 112009061903608-PCT00152
    {여기서, X는 -O-, S(O)m (여기서, m은 0-2의 정수임), C(=O), C=NOH, CRfRq (여기서, Rf 및 Rq는 독립적으로 수소, 히드록시, 카르복시 또는 시아노임) 또는 NR5 (여기서, R5는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -COR4, -S(O)mR4, -COOR4 또는 -CONR4R'4 (여기서, R4 및 R'4는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이며, m은 0-2의 정수임))}이고;
    R3은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 아랄킬, 아랄케닐, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이며;
    R8은
    Figure 112009061903608-PCT00153
    (여기서, R1a는 알킬임), -CHO 또는 -CH=NORx (여기서, Rx는 수소, 알킬 또는 시클로알킬임)이다]
  28. 하기로부터 선택된 중간체:
    4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-N-메톡시-N-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복사미드,
    1-에틸-N-메톡시-N-메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복사미드,
    1-에틸-4-[(4-히드록시시클로헥실)아미노]-N-메톡시-N-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복사미드,
    4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르브알데히드,
    1-에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르브알데히드,
    1-에틸-4-[(4-히드록시시클로헥실)아미노]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르브알데히드,
    4-(시클로헥실아미노)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르브알데히드 옥심,
    1-에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르브알데히드 옥심,
    1-에틸-4-[(4-히드록시시클로헥실)아미노]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르브알데히드 옥심,
    tert-부틸 4-({1-에틸-5-[메톡시(메틸)카르바모일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트,
    1-에틸-N-메톡시-4-[(3-메톡시페닐)아미노]-N-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복사미드,
    4-[(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노]-1-에틸-N-메톡시-N-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복사미드,
    4-(벤질아미노)-1-에틸-N-메톡시-N-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복사미드,
    1-에틸-4-[(3-메톡시페닐)아미노]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르브알데히드,
    tert-부틸 4-[(1-에틸-5-포르밀-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트,
    4-[(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노]-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르브알데히드,
    4-(벤질아미노)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르브알데히드,
    1-에틸-4-[(3-메톡시페닐)아미노]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르브알데히드 옥심,
    4-(벤질아미노)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르브알데히드 옥심,
    tert-부틸 4-[(1-에틸-5-[(E)-(히드록시이미노)메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트,
    4-[(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노]-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르브알데히드 옥심.
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