JP6391076B2 - アンドロゲン受容体モジュレーターおよびその使用 - Google Patents

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Description

本出願は、２０１０年２月１６日に出願された米国仮特許出願第６１／２３１，６６０号（発明の名称「ＡＮＤＲＯＧＥＮ ＲＥＣＥＰＴＯＲ ＭＯＤＵＬＡＴＯＲＳ ＡＮＤ ＵＳＥＳ ＴＨＥＲＥＯＦ」）、２０１０年４月２８日に出願された「ＡＮＤＲＯＧＥＮ ＲＥＣＥＰＴＯＲ ＭＯＤＵＬＡＴＯＲＳ ＡＮＤ ＵＳＥＳ ＴＨＥＲＥＯＦ」と題された米国仮特許出願第６１／３２９，０２３号、および、２０１０年９月３０日に出願された「ＡＮＤＲＯＧＥＮ ＲＥＣＥＰＴＯＲ ＭＯＤＵＬＡＴＯＲＳ ＡＮＤ ＵＳＥＳ ＴＨＥＲＥＯＦ」と題された米国仮特許出願第６１／３８８，４５７号の利益を主張するものであり、これらはすべてそのまま参照されることによって本明細書に組み入れられる。
薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、プロドラッグを含む化合物、そのような化合物を製造する方法、そのような化合物を含む医薬組成物、アンドロゲン受容体依存性の、または、アンドロゲン受容体媒介性の疾患または疾病を処置、予防、または、診断するために、そのような化合物を使用する方法が、本明細書に記載されている。
アンドロゲン受容体（「ＡＲ」）は、内因性アンドロゲンとの相互作用を介して様々な生物学的作用の誘発を媒介するリガンドに活性化された転写調節タンパク質（ａ ｌｉｇａｎｄ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｐｒｏｔｅｉｎ）である。内因性アンドロゲンは、テストステロンとジヒドロテストステロンなどのステロイドを含む。テストステロンは、多くの組織中の酵素５−αリダクターゼによってジヒドロテストステロンに転換される。
アンドロゲン受容体とのアンドロゲンの作用は、特に、アンドロゲン依存性の癌、女性のける男性化、および、ざ瘡など、多くの疾患または疾病に結び付けられてきた。アンドロゲン受容体によるアンドロゲンの作用を弱め、および／または、アンドロゲン受容体の濃度を低下させる化合物は、アンドロゲン受容体が主要な役割を果たす疾患または疾病の処置での使用に見出される。
１つの態様において、アンドロゲン受容体によるアンドロゲンの作用を弱め、および／または、アンドロゲン受容体の濃度を低下させ、したがって、アンドロゲン受容体が主要な役割を果たす疾患または疾病、例えば、アンドロゲン受容体が疾患や疾病の原因や病態に関与している、関係いている、または、疾患または疾病の少なくとも１つの症状の一因となっている疾患や疾病の処置または予防に、薬剤として有用である、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、または、（Ｘ）の化合物が本明細書で提示される。
１つの態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、または、（Ｘ）の化合物は、良性の前立腺肥大、多毛症、ざ瘡、前立腺の腺腫および異常増殖（ｎｅｏｐｌａｓｉｅｓ）、アンドロゲン受容体を含む良性または悪性の腫瘍細胞、超多毛性、脂漏、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣症候群、アンドロゲン性脱毛症、性腺機能低下症、骨粗鬆症、***形成の抑制、***、悪液質、食欲不振、年齢に関連するテストステロンレベルの減少のためのアンドロゲン補充、前立腺癌、乳癌、子宮内膜癌、子宮癌、ホットフラッシュ、および、ケネディー病の筋萎縮および筋力低下、皮膚萎縮、骨損失、貧血症、動脈硬化症、循環器疾患、活力の喪失、健康の喪失、２型糖尿病、および、腹部脂肪の蓄積に有用である。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、または、（Ｘ）の化合物は、前立腺癌の処置で使用される。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、または、（Ｘ）の化合物は、ホルモン感受性前立腺癌の処置で使用される。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、または、（Ｘ）の化合物は、ホルモン抵抗性前立腺癌の処置で使用される。
１つの態様では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、または、（Ｘ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、および、プロドラッグが、本明細書に記載されている。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、または、（Ｘ）の化合物は、アンドロゲン受容体モジュレーターである。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、または、（Ｘ）の化合物は、アンドロゲン受容体アンタゴニスト、アンドロゲン受容体逆アゴニスト、アンドロゲン受容体ディグレーダー（ｄｅｇｒａｄｅｒ）、アンドロゲン受容体輸送モジュレーター、および／または、アンドロゲン受容体ＤＮＡ結合阻害剤である。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、または、（Ｘ）の化合物は、アンドロゲン受容体アンタゴニストである。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、または、（Ｘ）の化合物は、アンドロゲン受容体逆アゴニストである。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、または、（Ｘ）の化合物は、アンドロゲン受容体ディグレーダーである。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、または、（Ｘ）の化合物は、アンドロゲン受容体輸送モジュレーターである。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、または、（Ｘ）の化合物は、アンドロゲン受容体ＤＮＡ結合阻害剤である。
１つの態様では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、代謝物またはプロドラッグが本明細書で提供され、
ここで、
環Ａは、単環式ヘテロアリール、ニ環式ヘテロアリール、または、ナフチルであって、
ｍは、０、１、２、３、または４であり、
各々のＲＡは、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、あるいは、置換または非置換の単環式ヘテロアリールから独立して選択され、
各々のＲ１は、Ｈ、−ＯＨ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、および、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキルから独立して選択され、
あるいは、双方のＲ１は、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、あるいは、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルを形成するために、Ｒ１が付けられる炭素原子と一緒に取り込まれ、
各々のＲ２はＨであるか、または、双方のＲ２は、−Ｃ（＝Ｓ）−、または、−Ｃ（＝Ｏ）−を形成するために、それらが付けられる炭素と一緒に取り込まれ、
各々のＲ３はＨであるか、または、双方のＲ３は、−Ｃ（＝Ｓ）−または−Ｃ（＝Ｏ）−を形成するために、それらが付けられる炭素と一緒に取り込まれ、各々のＲ３がＨであれば、各々のＲ２はＨではないとし、
環Ｂはフェニル、ナフチル、単環式ヘテロアリール、または、二環式ヘテロアリールであり、
ｎは、０、１、２、３、または４であり、
各々のＲ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−ＯＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、および、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され、
Ｒ５は、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０フルオロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０アルコキシ、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロフルオロアルキル、あるいは、−Ｌ１−Ｌ２−Ｒ６であり
Ｌ１は、存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、または、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−であり、
Ｌ２は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキレン、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキレン、あるいは、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキレンであり、
Ｒ６は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−ＯＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、置換または非置換のニ環式ヘテロアリール、置換または非置換のフェニル、あるいは、置換または非置換のナフチルであり、
各々のＲ９は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のアリール）、および、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換（または非置換のヘテロアリール）から独立して選択され、
あるいは、同じＮ原子に付けられた２つのＲ９基は、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルを形成するために付けられるＮ原子と一緒に取り込まれ、
Ｒ１０は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のベンジル、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のアリール）、あるいは、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のヘテロアリール）であって、
Ｒ１１は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである。
任意のおよびすべての実施形態に関して、置換基は、リストされた代替物のサブセットの中から選択される。例えば、幾つかの実施形態では、双方のＲ１は、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキルを形成するために、それらが付けられる炭素原子と一緒に取り込まれる。幾つかの実施形態では、双方のＲ１は、置換または非置換のシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、または、シクロヘキシル（ｃｙｃｌｃｏｈｅｘｙｌ）を形成するために、それらが付けられる炭素原子と一緒に取り込まれる。幾つかの実施形態では、Ｒ１は、それぞれ、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、および、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態において、各々のＲ５は、Ｈ、−ＣＨ３、および、−ＣＦ３から独立的に選択される。
幾つかの実施形態では、双方のＲ２は、−Ｃ（＝Ｓ）−を形成するために、それらが付けられる炭素と一緒に取り込まれ、双方のＲ３は、−Ｃ（＝Ｏ）−を形成するために、それらが付けられる炭素と一緒に取り込まれる。
幾つかの実施形態では、環Ａは、Ｃ結合単環式ヘテロアリール、Ｃ結合ニ環式ヘテロアリール、または、ナフチルである。
幾つかの実施形態では、双方のＲ１は、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキルを形成するために、それらが付けられる炭素原子と一緒に取り込まれ、双方のＲ２は、−Ｃ（＝Ｓ）−を形成するために、それらが付けられる炭素と一緒に取り込まれ、双方のＲ３は、−Ｃ（＝Ｏ）−を形成するために、それらが付けられる炭素と一緒に取り込まれ、環Ａは、Ｎを含有する単環式ヘテロアリール、または、Ｎを含有する二環式ヘテロアリールであり、各々のＲＡは、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のフェニル、あるいは、置換または非置換の単環式ヘテロアリールから独立して選択される。
幾つかの実施形態では、双方のＲ１は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、または、シクロヘキシルを形成するために、それらが付けられる炭素原子と一緒に取り込まれ、環Ａは、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、および、テトラゾリルから選択されるＮを含有する単環式ヘテロアリールである。
幾つかの実施形態において、環Ａは、ピリジニル、ピリミジニル、または、ピリダジニルである。幾つかの実施形態において、環Ａはピリジニルである。
幾つかの実施形態では、
は、
である。幾つかの実施形態において、
は、
である。
幾つかの実施形態において、環Ａはピリジニルであり、各々のＲＡは、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のフェニル、あるいは、置換または非置換の単環式ヘテロアリールから独立して選択される。
幾つかの実施形態では、双方のＲ１は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、または、シクロヘキシルを形成するために、それらが付けられる炭素原子と一緒に取り込まれ、環Ａは、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル（ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｙｌ）、インドリル、インダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、プリニル（ｐｕｒｉｎｙｌ）、シンノリニル、フタラジニル、プテリジニル、ピリドピリミジニル（ｐｙｒｉｄｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎｙｌ）、ピラゾロピリミジニル（ｐｙｒａｚｏｌｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎｙｌ）、アザインドリル（ａｚａｉｎｄｏｌｙｌ）、ピラゾロピリジニル（ｐｙｒａｚｏｌｏｐｙｒｉｄｉｎｙｌ）、チアゾロピリミジニル（ｔｈｉａｚｏｌｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎｙｌ）、トリアゾロピリダジニル（ｔｒｉａｚｏｌｏｐｙｒｉｄａｚｉｎｙｌ）、チアゾロピリジニル（ｔｈｉａｚｏｌｏｐｙｒｉｄｉｎｙｌ）、ピリドチエニル（ｐｙｒｉｄｏｔｈｉｅｎｙｌ）、ピリミジオチエニル（ｐｙｒｉｍｉｄｉｏｔｈｉｅｎｙｌ）、および、ピロロピリミジニル（ｐｙｒｒｏｌｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎｙｌ）から選択されたＮ−を含有するニ環式ヘテロアリールであり、各々のＲＡは、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のフェニル、あるいは、置換または非置換の単環式ヘテロアリールから独立して選択される。
幾つかの実施形態では、環Ａは、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ピリドピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、トリアゾロピリダジニル、および、ピロロピリミジニルから選択される、Ｎを含有する二環式ヘテロアリールである。
幾つかの実施形態では、環Ａは、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジニルである。
幾つかの実施形態では、環Ｂは、フェニルまたは単環式ヘテロアリールであり、各々のＲ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、および、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され、Ｒ５は、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０フルオロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０アルコキシ、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロフルオロアルキル、または、−Ｌ１−Ｌ２−Ｒ６であり、Ｌ１は、存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、または、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−であり、Ｌ２は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキレン、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキレン、あるいは、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキレンであり、Ｒ６は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、置換または非置換のニ環式ヘテロアリール、置換または非置換のフェニル、あるいは、置換または非置換のナフチルである。
幾つかの実施形態では、環Ｂはフェニルまたは単環式ヘテロアリールであり、各々のＲ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、および、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルコキシから独立して選択され、Ｒ５は、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０フルオロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０アルコキシ、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロフルオロアルキル、あるいは、−Ｌ１−Ｌ２−Ｒ６であり、Ｌ１は、存在しないか、−Ｏ、あるいは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり、Ｌ２は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキレン、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキレン、あるいは、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキレンであり、Ｒ６は、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、置換または非置換のニ環式ヘテロアリール、置換または非置換のフェニル、あるいは、置換または非置換のナフチルである。
幾つかの実施形態では、Ｌ２は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキレンであり、Ｒ６は、−ＣＮ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、置換または非置換のニ環式ヘテロアリール、置換または非置換のフェニル、あるいは、置換または非置換のナフチルである。
幾つかの実施形態において、Ｒ６は、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、置換または非置換の二環式ヘテロアリール、置換または非置換のフェニル、あるいは、置換または非置換のナフチルである。
幾つかの実施形態では、Ｌ２は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキレンであり、Ｒ６は、−ＣＮ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、または、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２であり、各々のＲ９は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のアリール）、および、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のヘテロアリール）から独立して選択され、あるいは、同じＮ原子に付けられた２つのＲ９基は、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルを形成するために、それが付けられるＮ原子と一緒に取り込まれ、Ｒ１０は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のアリール）、あるいは、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩またはＮ−オキシドが提供され、
ここで、
環Ａは、単環式ヘテロアリール、ニ環式ヘテロアリール、または、ナフチルであって、
ｍは、１、２、３、または、４であり、各々のＲＡは、独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ９）２、 −Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、または、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、
双方のＲ１は、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、あるいは、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成するために、それらが付けられる炭素と一緒に取り込まれ、
あるいは、各々のＲ１は、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、および、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキルから独立して選択され、
ＸはＳまたはＯであり、
環Ｂはフェニル、ナフチル、単環式ヘテロアリール、または、二環式ヘテロアリールであり、
ｎは、０、１、２、３、または４であり、
各々のＲ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−ＯＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、および、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され、
Ｒ５は−Ｌ１−Ｌ２−Ｒ６または−Ｌ１−Ｒ７であり、
Ｌ１は、存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、または、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−であり、
Ｌ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキレン、または、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキレンであり、
Ｒ６は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−ＯＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、置換または非置換のニ環式ヘテロアリール、置換または非置換のフェニル、あるいは、置換または非置換のナフチルであり、
Ｒ７は、置換または非置換の単環式Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、あるいは、置換または非置換の単環式ヘテロアリールであり、
各々のＲ９は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換の単環式Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のフェニル）、および、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換の単環式ヘテロアリール）から独立して選択され、あるいは、
同じＮ原子に付けられた２つのＲ９基は、置換または非置換の単環式Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成するために、それらが付けられるＮ原子と一緒に取り込まれ、
Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換の単環式Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換のベンジル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換の単環式Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のフェニル）、あるいは、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換の単環式ヘテロアリール）であり、
Ｒ１１は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである。
幾つかの実施形態では、双方のＲ１は、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルを形成するために、それらが付けられる炭素原子と一緒に取り込まれ、ＸはＳであり、環Ａは、Ｎを含有する単環式ヘテロアリールであり、各々のＲＡは、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、および、Ｃ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択され、環Ｂはフェニルまたは単環式ヘテロアリールである。
幾つかの実施形態では、双方のＲ１は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、または、シクロヘキシルを形成するために、それらが付けられる炭素原子と一緒に取り込まれ、環Ａは、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、または、ピラジニルである。
幾つかの実施形態において、環Ａはピリジニルであり、各々のＲＡは、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、および、Ｃ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択される。
幾つかの実施形態において、環Ｂはフェニルであり、Ｒ５は−Ｌ１−Ｌ２−Ｒ６であり、Ｌ１は、存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、または、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−であり、Ｌ２はＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキレン、または、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキレンであり、Ｒ６は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、あるいは、置換または非置換のフェニルである。
幾つかの実施形態において、環Ｂはフェニルであり、各々のＲ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、および、Ｃ１−Ｃ４アルコキシから独立して選択され、Ｒ５は−Ｌ１−Ｌ２−Ｒ６であり、Ｌ１は、存在しないか、−Ｏ−、あるいは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり、Ｌ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキレン、または、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキレンであり、Ｒ６は、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、あるいは、置換または非置換のフェニルである。
幾つかの実施形態において、Ｌ２はＣ１−Ｃ６アルキレンであり、Ｒ６は、−ＣＮ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、あるいは、置換または非置換のフェニルである。
幾つかの実施形態において、Ｒ６は、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、あるいは、置換または非置換のフェニルである。
幾つかの実施形態において、Ｌ２はＣ１−Ｃ６アルキレンであり、Ｒ６は置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルである。
幾つかの実施形態において、環Ｂはフェニルであり、各々のＲ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、および、Ｃ１−Ｃ４アルコキシから独立して選択され、Ｒ５は−Ｌ１−Ｒ７であり、Ｌ１は、存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、または、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−であって、Ｒ７は、置換または非置換の単環式Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、あるいは、置換または非置換の単環式ヘテロアリールである。
幾つかの実施形態において、Ｒ５は−Ｌ１−Ｒ７であり、Ｌ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、あるいは、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−であり、Ｒ７は、置換または非置換の単環式Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、あるいは、置換または非置換の単環式ヘテロアリールである。
幾つかの実施形態において、Ｒ５は−Ｌ１−Ｒ７であり、Ｌ１は、存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、または、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−であり、Ｒ７は置換または非置換の単環式ヘテロアリールである。
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物は、式（ＩＩ）の構造を有する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物は、式（ＩＩ）の構造を有し、
ここで、
は
であって、
ｍは２であり、
１つのＲＡは、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、または、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２であり、および、もう１つのＲＡは、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、または、Ｃ１−Ｃ６アルコキシであり、
ｎは、０または１であり、
各々のＲ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、および、Ｃ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択され、
Ｒ５は−Ｌ１−Ｌ２−Ｒ６または−Ｌ１−Ｒ７であり、
Ｌ１は、存在しないか、−Ｏ−、あるいは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｌ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキレン、または、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキレンであり、
Ｒ６は、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、または、置換または非置換のフェニルであり、
Ｒ７は、置換または非置換の単環式Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、あるいは、置換または非置換の単環式ヘテロアリールである。
幾つかの実施形態において、
は
であり、
１つのＲＡは−ＣＮであり、もう１つのＲＡは、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、または、Ｃ１−Ｃ４アルコキシであり、各々のＲ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、および、Ｃ１−Ｃ４アルコキシから独立して選択され、Ｒ５は−Ｌ１−Ｌ２−Ｒ６または−Ｌ１−Ｒ７であり、Ｌ１は、存在しないか、−Ｏ−、あるいは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり、Ｌ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキレン、または、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキレンであり、Ｒ６は、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、あるいは、置換または非置換のフェニルであり、Ｒ７は、置換または非置換の単環式Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、あるいは、置換または非置換の単環式ヘテロアリールである。
１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、代謝物、または、プロドラッグが本明細書に記載され、
ここで、
環Ａは、ニ環式ヘテロアリール、または、ナフチルであり、
ｍは、０、１、２または３であり、
各々のＲＡは、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、あるいは、置換または非置換の単環式ヘテロアリールから独立して選択され、
各々のＲ１は、Ｈ、−ＯＨ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、および、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキルから独立して選択され、
あるいは、双方のＲ１は、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、あるいは、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルを形成するために、それらが付けられる炭素原子と一緒に取り込まれ、
各々のＲ２はＨであるか、あるいは、双方のＲ２は、−Ｃ（＝Ｓ）−または−Ｃ（＝Ｏ）−を形成するために、それらが付けられる炭素と一緒に取り込まれ、
各々のＲ３はＨであるか、あるいは、双方のＲ３は、−Ｃ（＝Ｓ）−または−Ｃ（＝Ｏ）−を形成するために、それらが付けられる炭素と一緒に取り込まれ、各々のＲ３がＨであれば、各々のＲ２はＨではないとし、
環Ｂはフェニル、ナフチル、単環式ヘテロアリール、または、二環式ヘテロアリールであり、
ｎは、０、１、または２であり、
各々のＲ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−ＯＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、および、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−ＯＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０ヘテロアルキル、あるいは、−Ｌ１−Ｌ２−Ｒ６であり、
Ｌ１は、存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、または、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−であり、
Ｌ２は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキレン、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキレン、あるいは、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキレンであり、
Ｒ６は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−ＯＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、置換または非置換のニ環式ヘテロアリール、置換または非置換のフェニル、あるいは、置換または非置換のナフチルであり、
各々のＲ９は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のアリール）、および、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のヘテロアリール）から独立して選択され、あるいは、
同じＮ原子に付けられた２つのＲ９基は、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルを形成するために、それらが付けられるＮ原子と一緒に取り込まれ、
Ｒ１０は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のアリール）、あるいは、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のヘテロアリール）であり、
Ｒ１１は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである。
幾つかの実施形態では、環Ａは、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、プリニル、シンノリニル、フタラジニル、プテリジニル、ピリドピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、アザインドリル、ピラゾロピリジニル、チアゾロピリミジニル、トリアゾロピリダジニル、チアゾロピリジニル、ピリドチエニル、ピリミジオチエニル、ピロロピリミジニル、および、ナフチルから選択される。
幾つかの実施形態では、環Ａは、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ピリドピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、トリアゾロピリダジニル、ピロロピリミジニル、および、ナフチルから選択される。
幾つかの実施形態では、環Ａは、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジニルである。
１つの実施態様では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、代謝物、または、プロドラッグが本明細書に記載され、
ここで、
環Ａは５員ヘテロアリールであり、
ｍは、０、１、２、または、３であり、
各々のＲＡは、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、あるいは、置換または非置換の単環式ヘテロアリールから独立して選択され、
各々のＲ１は、Ｈ、−ＯＨ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、および、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキルから独立して選択され、
あるいは、双方のＲ１は、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、あるいは、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルを形成するために、それらが付けられる炭素原子と一緒に取り込まれ、
各々のＲ２はＨであるか、あるいは、双方のＲ２は、−Ｃ（＝Ｓ）−または−Ｃ（＝Ｏ）−を形成するために、それらが付けられる炭素と一緒に取り込まれ、
各々のＲ３はＨであるか、あるいは、双方のＲ３は、−Ｃ（＝Ｓ）−または−Ｃ（＝Ｏ）−を形成するために、それらが付けられる炭素と一緒に取り込まれ、各々のＲ３がＨであれば、各々のＲ２はＨではないとし、
環Ｂはフェニル、ナフチル、単環式ヘテロアリール、または二環式ヘテロアリールであり、
ｎは、０、１、または、２であり、
各々のＲ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−ＯＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、および、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−ＯＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０ヘテロアルキル、あるいは、−Ｌ１−Ｌ２−Ｒ６であり、
Ｌ１は、存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、または、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−であり、
Ｌ２は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキレン、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキレン、あるいは、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキレンであり、
Ｒ６は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−ＯＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、置換または非置換のニ環式ヘテロアリール、置換または非置換のフェニル、あるいは、置換または非置換のナフチルであり、
各々のＲ９は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のアリール）、および、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のヘテロアリール）から独立して選択され、あるいは、
同じＮ原子に付けられた２つのＲ９基は、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルを形成するために、それらが付けられるＮ原子と一緒に取り込まれ、
Ｒ１０は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のアリール）、あるいは、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のヘテロアリール）であり、
Ｒ１１は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである。
幾つかの実施形態では、環Ａは、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、および、テトラゾリルから選択されている。
幾つかの実施形態では、
は
から選択され
ＸはＯ、ＳまたはＮＲＡである。幾つかの実施形態では、ＸはＯである。幾つかの実施形態では、ＸはＳである。幾つかの実施形態では、ＸはＮＲＡである。
幾つかの実施形態では、双方のＲ１は、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルを形成するために、それらが付けられる炭素原子と一緒に取り込まれ、双方のＲ２は、−Ｃ（＝Ｓ）−を形成するために、それらが付けられる炭素と一緒に取り込まれ、双方のＲ３は、−Ｃ（＝Ｏ）−を形成するために、それらが付けられる炭素と一緒に取り込まれる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、式（ＩＩＩ）の構造を有し、
ここで、ｐは、０、１、２、または、３である。
幾つかの実施形態では、各々のＲＡは、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のフェニル、あるいは、置換または非置換の単環式ヘテロアリールから独立して選択される。
幾つかの実施形態では、各々のＲ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、および、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択され、Ｒ５は、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０フルオロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０アルコキシ、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロフルオロアルキル、あるいは、−Ｌ１−Ｌ２−Ｒ６であり、Ｌ１は、存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、または、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−であり、Ｌ２は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキレン、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキレン、あるいは、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキレンであり、Ｒ６は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換の単環式ヘテロアルキル、置換または非置換のニ環式ヘテロアリール、置換または非置換のフェニル、あるいは、置換または非置換のナフチルである。
幾つかの実施形態では、各々のＲ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、および、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択され、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０ヘテロアルキル、あるいは、−Ｌ１−Ｌ２−Ｒ６であり、Ｌ１は、存在しないか、−Ｏ−、あるいは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり、Ｌ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキレン、または、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキレンであり、Ｒ６は、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、置換または非置換のニ環式ヘテロアリール、置換または非置換のフェニル、あるいは、置換または非置換のナフチルである。
いくつかの実施態様では、式（ＩＶ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、代謝物、または、プロドラッグが本明細書に記載され、
ここで、
各々のＲ１は、Ｈ、−ＯＨ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、および、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキルから独立して選択され、
あるいは、双方のＲ１は、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、あるいは、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルを形成するために、それらが付けられる炭素原子と一緒に取り込まれ、
Ｘ１はＣＲＡまたはＮであり、
Ｘ２はＣＲＡまたはＮであり、
Ｘ３はＣＲＡまたはＮであり、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の少なくとも２つがＣＲＡであるとし、
各々のＲＡは、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、あるいは、置換または非置換の単環式ヘテロアリールから独立して選択され、
環Ｂはフェニル、ナフチル、単環式ヘテロアリール、または、二環式ヘテロアリールであり、
ｎは、０、１、または、２であり、
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、あるいは、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｒ５は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−ＯＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、あるいは、−Ｌ１−Ｌ２−Ｒ６であり、
Ｌ１は、存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、または、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−であり、
Ｌ２は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキレン、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキレン、あるいは、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキレンであり、
Ｒ６は、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−ＯＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、置換または非置換のニ環式ヘテロアリール、あるいは、置換または非置換のアリールであり、
各々のＲ９は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のベンジル、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のアリール）、および、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のヘテロアリール）から独立して選択され、あるいは、
同じＮ原子に付けられた２つのＲ９基は、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルを形成するために、それらが付けられるＮ原子と一緒に取り込まれ、
各々のＲ１０は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のベンジル、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のアリール）、あるいは、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のヘテロアリール）であり、
Ｒ１１は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである。
幾つかの実施形態において、
は
であり、
ｍは、０、１、２、３、または、４である。
幾つかの実施形態では、
は、
である。
いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、式（Ｖ）の構造を有する。
幾つかの実施形態において、環Ｂはフェニルであり、Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、あるいは、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシであり、Ｒ５は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ９）２、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、または、−Ｌ１−Ｌ２−Ｒ６であり、Ｌ１は、存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、あるいは、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−であり、Ｌ２は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキレン、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキレン、あるいは、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキレンであり、Ｒ６は、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−ＣＯ２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、置換または非置換のニ環式ヘテロアリール、あるいは、置換または非置換のアリールである。
幾つかの実施形態では、各々のＲＡは、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、あるいは、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択される。
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）（Ｉａ）（ＩＩ）、（ＩＶ）、または、（Ｖ）の化合物は、式（ＶＩ）の構造を有する。
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）（Ｉａ）（ＩＩ）、（ＩＶ）、または、（Ｖ）の化合物は、式（ＶＩ）の構造を有し、
ここで、
１つのＲＡは、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、または、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２であり、および、もう１つのＲＡは、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、または、Ｃ１−Ｃ６アルコキシであり、
双方のＲ１は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルを形成するために、それらが付けられる炭素原子と一緒に取り込まれ、
あるいは、各々のＲ１は、独立してＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、または、Ｃ１−Ｃ４アルコキシである。
幾つかの実施形態では、Ｒ５は、−Ｌ１−Ｌ２−Ｒ６、または、−Ｌ１−Ｒ７であり、Ｌ１は、存在しないか、−Ｏ−、あるいは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり、Ｌ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキレン、または、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキレンであり、Ｒ６は、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、あるいは、置換または非置換のフェニルであり、Ｒ７は、置換または非置換の単環式Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、あるいは、置換または非置換の単環式ヘテロアリールである。
幾つかの実施形態では、１つのＲＡは、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、置換または非置換のフェニル、あるいは、置換または非置換の単環式ヘテロアリールであり、および、もう１つのＲＡは、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、あるいは、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシであり、Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、あるいは、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシであり、Ｒ５は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、あるいは、−Ｌ１−Ｌ２−Ｒ６であり、Ｌ１は、存在しないか、−Ｏ−、あるいは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり、Ｌ２は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキレン、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキレン、あるいは、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキレンであり、Ｒ６は、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−ＣＯ２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、あるいは、置換または非置換のフェニルである。
１つの実施態様では、式（ＶＩＩ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、代謝物、あるいは、プロドラッグが本明細書に記載され、
ここで、
各々のＲ１は、Ｈ、−ＯＨ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、および、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキルから独立して選択され、
あるいは、双方のＲ１は、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、あるいは、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルを形成するために、それらが付けられる炭素原子と一緒に取り込まれ、
各々のＲＡは、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、あるいは、置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択され、
環Ｂは、５員ヘテロアリール、ニ環式ヘテロアリール、または、ナフチルであって、
ｎは、０、１、または、２であり、
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、あるいは、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−ＯＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、あるいは、−Ｌ１−Ｌ２−Ｒ６であり、
Ｌ１は、存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、または、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−であり、
Ｌ２は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキレン、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキレン、あるいは、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキレンであり、
Ｒ６は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−ＯＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、置換または非置換のニ環式ヘテロアリール、あるいは、置換または非置換のアリールであり、
各々のＲ９は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のベンジル、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のアリール）、および、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のヘテロアリール）から独立して選択され、あるいは、
同じＮ原子に付けられた２つのＲ９基は、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルを形成するために、それらが付けられるＮ原子と一緒に取り込まれ、
Ｒ１０は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のベンジル、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のアリール）、あるいは、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のヘテロアリール）であり、
Ｒ１１は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである。
１つの実施態様では、式（ＶＩＩＩ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、代謝物、あるいは、プロドラッグが本明細書に記載され、
ここで、
各々のＲ１は、Ｈ、−ＯＨ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、および、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキルから独立して選択され、
あるいは、双方のＲ１は、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、あるいは、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成するために、それらが付けられる炭素原子と一緒に取り込まれ、
ＸはＯまたはＳであり、
各々のＲＡは、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、あるいは、置換または非置換の単環式ヘテロアリールから独立して選択され、
環Ｂはフェニル、ナフチル、単環式ヘテロアリール、または、二環式ヘテロアリールであり、
ｎは、０、１、または、２であり、
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、あるいは、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｒ５は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−ＯＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、あるいは、−Ｌ１−Ｌ２−Ｒ６であり、
Ｌ１は、存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、または、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−であり、
Ｌ２は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキレン、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキレン、あるいは、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキレンであり、
Ｒ６は、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−ＯＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、置換または非置換のニ環式ヘテロアリール、あるいは、置換または非置換のアリールであり、
各々のＲ９は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のベンジル、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のアリール）、および、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のヘテロアリール）から独立して選択され、あるいは、
同じＮ原子に付けられた２つのＲ９基は、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルを形成するために、それらが付けられるＮ原子と一緒に取り込まれ、
Ｒ１０は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のベンジル、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のアリール）、あるいは、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のヘテロアリール）であり、
Ｒ１１は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである。
幾つかの実施形態において、ＸはＳであり、環Ｂはフェニルであり、Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、または、Ｃ１−Ｃ６アルコキシであり、Ｒ５は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、あるいは、−Ｌ１−Ｌ２−Ｒ６であり、Ｌ１は、存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、あるいは、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−であり、Ｌ２は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキレン、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキレン、あるいは、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキレンであり、Ｒ６は、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−ＣＯ２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、置換または非置換のニ環式ヘテロアリール、あるいは、置換または非置換のアリールである。
幾つかの実施形態では、各々のＲＡは、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、および、Ｃ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択される。
幾つかの実施形態では、式（ＶＩＩＩａ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは、Ｎ−オキシドが本明細書に記載され、
ここで、
双方のＲ１は、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、あるいは、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成するために、それらが付けられる炭素原子と一緒に取り込まれ、
あるいは、
各々のＲ１は独立して、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、または、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキルであり、
ＸはＯまたはＳであり、
ＲＡはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
環Ｂはフェニル、ナフチル、単環式ヘテロアリール、または、二環式ヘテロアリールであり、
ｎは、０、１、または、２であり、
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、または、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｒ５は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−ＯＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、あるいは、−Ｌ１−Ｌ２−Ｒ６であり、
Ｌ１は、存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、または、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−であり、
Ｌ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキレン、または、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキレンであり、
Ｒ６は、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−ＯＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、置換または非置換のニ環式ヘテロアリール、あるいは、置換または非置換のアリールであり、
各々のＲ９は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のベンジル、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のアリール）、および、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のヘテロアリール）から独立して選択され、あるいは、
同じＮ原子に付けられた２つのＲ９基は、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルを形成するために、それらが付けられるＮ原子と一緒に取り込まれ、
Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のベンジル、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のアリール）、あるいは、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のヘテロアリール）であり、
Ｒ１１は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである。
幾つかの実施形態において、ＸはＳであり、環Ｂはフェニルであり、Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、または、Ｃ１−Ｃ６アルコキシであり、Ｒ５は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、あるいは、−Ｌ１−Ｌ２−Ｒ６であり、Ｌ１は、存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、あるいは、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−であり、Ｌ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキレン、または、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキレンであり、Ｒ６は、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−ＣＯ２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、置換または非置換のニ環式ヘテロアリール、あるいは、置換または非置換のアリールである。
幾つかの実施形態において、ＲＡはＣ１−Ｃ６アルキルであり、双方のＲ１は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルを形成するために、それらが付けられる炭素原子と一緒に取り込まれ、あるいは、各々のＲ１は独立してＣ１−Ｃ４アルキルである。
いくつかの実施形態では、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＸ）の構造を有する。
幾つかの実施形態では、各々のＲＡは、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、および、Ｃ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択される。
幾つかの実施形態では、式（ＶＩＩＩ）または式（ＶＩＩＩａ）の化合物は式（ＩＸａ）の構造を有する。
いくつかの実施形態において、各々のＲ９は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換のベンジル、および、置換または非置換の単環式ヘテロアリールから独立して選択され、あるいは、同じＮ原子に付けられた２つのＲ９基は、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成するために、それらが付けられるＮ原子と一緒に取り込まれ、Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、あるいは、置換または非置換の単環式ヘテロアリールである。
幾つかの実施形態では、Ｒ５は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ９）、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、あるいは、−Ｌ１−Ｌ２−Ｒ６であり、Ｌ１は、存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、あるいは、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−であり、Ｌ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキレンであり、Ｒ６は、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−ＣＯ２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、あるいは、置換または非置換のフェニルである。
幾つかの実施形態において、ＲＡは−ＣＨ３であり、双方のＲ１は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、または、シクロヘキシルを形成するために、それらが付けられる炭素原子と一緒に取り込まれ、あるいは、各々のＲ１は−ＣＨ３であり、Ｒ５は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ９）、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、あるいは、−Ｌ１−Ｌ２−Ｒ６であり、Ｌ１は、存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、あるいは、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−であり、Ｌ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキレンであり、Ｒ６は、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、あるいは、置換または非置換のフェニルである。
いくつかの実施態様では、式（Ｘ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、代謝物、あるいは、プロドラッグが本明細書に記載され、
ここで、
各々のＲ１は、Ｈおよび−ＣＨ３から独立的に選択され、
あるいは、双方のＲ１は、シクロブチルを形成するために、それらが付けられる炭素原子と一緒に取り込まれ、
ＸはＯまたはＳであり、
Ｘ１はＣＨまたはＮであり、
ＲＡは−ＣＮまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２であり、
Ｒ５は−ＣＯ２Ｈまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２である。
いくつかの実施態様では、式（Ｘ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、代謝物、あるいは、プロドラッグが本明細書に記載され、
ここで、
各々のＲ１は、Ｈおよび−ＣＨ３から独立的に選択され、
あるいは、双方のＲ１は、シクロブチルを形成するために、それらが付けられる炭素原子と一緒に取り込まれ、
ＸはＯであり、
Ｘ１はＣＨまたはＮであり、
ＲＡは−ＣＮまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２であり、
Ｒ５は、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、または、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）である。
いくつかの実施態様では、式（Ｘ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、代謝物、あるいは、プロドラッグが、本明細書に記載され、
ここで、
各々のＲ１は、Ｈおよび−ＣＨ３から独立的に選択され、
あるいは、双方のＲ１は、シクロブチルを形成するために、それらが付けられる炭素原子と一緒に取り込まれ、
ＸはＯまたはＳであり、
Ｘ１はＣＨまたはＮであり、
ＲＡは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２であり、
Ｒ５は、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、または、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）である。
本明細書にわたって、基とその置換基は、安定した部分と化合物を提供するために、当業者によって選択されることができる。
本明細書に開示された化合物は、選択的なアンドロゲン受容体モジュレーターである。幾つかの実施形態では、本明細書に開示された化合物は、アンドロゲン受容体に高い特異性を有し、望ましい組織選択的な薬理活性を有する。望ましい組織選択的な薬理活性は、限定されないが、前立腺細胞でのＡＲアンタゴニスト活性を含むが、非前立腺細胞でのＡＲアンタゴニスト活性は含まない。幾つかの実施形態では、本明細書に開示された化合物は、無視できる程度のＡＲアゴニスト活性を示すか、ＡＲアゴニスト活性を全く示さない、抗アンドロゲンである。
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、または、（Ｘ）の化合物の活性代謝物、互変異性体、薬学的に許容可能な溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、または、プロドラッグから選択された化合物が本明細書で提示される。
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、または、（Ｘ）の治療上有効な量の化合物を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容可能な不活性成分を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、静脈注射、皮下注射、経口投与、または、局所性投与のために調剤される。幾つかの実施形態では、医薬組成物は、錠剤、丸薬、カプセル剤、液剤、懸濁剤、ゲル剤、コロイド剤、分散剤、懸濁剤、溶剤、エマルション、軟膏、または、ローション剤である。
幾つかの実施形態では、医薬組成物は、次のものから選択される１つ以上の追加の治療上活性な剤をさらに含む：コルチコステロイド、制吐剤、鎮痛剤、抗癌剤、抗炎症剤、キナーゼ阻害剤、ＨＳＰ９０阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤。
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、または、（Ｘ）の化合物を、アンドロゲン受容体媒介性の、または、アンドロゲン受容体依存性の疾患または疾病を抱えるヒトに投与する工程を含む方法が、本明細書で提供される。幾つかの実施形態では、ヒトは、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、または、（Ｘ）の化合物以外の１以上の追加の治療上活性な薬剤をすでに投与されている。幾つかの実施形態では、方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、または、（Ｘ）の化合物以外の１以上の追加の治療上活性な薬剤を投与する工程をさらに含む。
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、または、（Ｘ）の化合物以外の１以上の治療上活性な薬剤は、次のものから選択される。コルチコステロイド、制吐剤、鎮痛剤、抗癌剤、抗炎症剤、キナーゼ阻害剤、ＨＳＰ９０阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤。
幾つかの実施形態では、治療上有効な量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、または、（Ｘ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、または、Ｎ−酸化物を哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物におけるアンドロゲン受容体媒介性の、または、アンドロゲン受容体依存性の疾患または疾病を処置する方法が本明細書に記載されている。幾つかの実施形態では、アンドロゲン受容体依存性の、または、アンドロゲン受容体媒介性の疾患または疾病は、良性の前立腺肥大、多毛症、ざ瘡、前立腺の腺腫および異常増殖、アンドロゲン受容体を含む良性または悪性の腫瘍細胞、超多毛性、脂漏、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣症候群、アンドロゲン性脱毛症、性腺機能低下症、骨粗鬆症、***形成の抑制、***、悪液質、食欲不振、年齢に関連するテストステロンレベルの減少のためのアンドロゲン補充、前立腺癌、乳癌、子宮内膜癌、子宮癌、ホットフラッシュ、および、ケネディー病の筋萎縮および筋力低下、皮膚萎縮、骨損失、貧血症、動脈硬化症、活力の喪失、健康の喪失、２型糖尿病、および、腹部脂肪の蓄積。
幾つかの実施形態では、治療上有効な量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、または、（Ｘ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩またはＮ−オキシドを、哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物の癌を処置する方法が本明細書に記載されている。幾つかの実施形態では、癌はホルモン依存性の癌である。幾つかの実施形態では、ホルモン依存性の癌はアンドロゲン受容体依存の癌である。幾つかの実施形態では、癌は前立腺癌である。幾つかの実施形態では、癌はホルモン抵抗性前立腺癌である。幾つかの実施形態では、癌を処置する方法は、哺乳動物に少なくとも１つの追加の抗癌剤を投与する工程をさらに含む。
幾つかの実施形態では、治療上有効な量の化合物を哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物の癌を処置する方法が本明細書に記載され、ここで、化合物は次のとおりである：アンドロゲン受容体逆アゴニスト；アンドロゲン受容体アンタゴニスト；アンドロゲン受容体ディグレーダー；アンドロゲン受容体輸送モジュレーター；アンドロゲン受容体ディグレーダー；アンドロゲン受容体ＤＮＡ結合阻害剤；または、それらの組み合わせである。幾つかの実施形態では、癌は前立腺癌である。幾つかの実施形態では、癌はホルモン抵抗性前立腺癌である。幾つかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、または、（Ｘ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩またはＮ−オキシドである。
本明細書に記載の医薬製剤は、複数の投与経路によって被検体に投与可能であり、この投与経路には、経口、非経口（例：静脈内、皮下、筋肉内）、頬側、局所、または、経皮の投与経路が含まれるが、これらに限定されない。本明細書に記載される医薬製剤は、水性液体分散剤、自己乳化分散剤、固溶体、リポソーム分散剤、固体の剤形、散剤、即時放射製剤、徐放製剤、急速溶解製剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、遅延放出製剤、拡張放出製剤、拍動性の放出製剤、多重微粒子の製剤、および、即時徐放型の混合放出製剤（ｍｉｘｅｄ ｉｍｍｅｄｉａｔｅ ａｎｄ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ）を含むが、これらに限定されない。
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、または、（Ｘ）の化合物は、経口で投与される。
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、または、（Ｘ）の化合物は、局所的に投与される。そのような実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、または、（Ｘ）の化合物は、溶剤、懸濁剤、ローション剤、ゲル剤、ペースト剤、シャンプー、スクラブ剤（ｓｃｒｕｂ）、摩擦剤（ｒｕｂ）、塗沫剤（ｓｍｅａｒｓ）、薬用スティック、薬用包帯、鎮痛剤、クリーム剤、または、軟膏剤などの様々な局所的に投与可能な組成物へと処方される。そのような医薬化合物は、可溶化剤、安定剤、等張化促進剤、バッファ、および、防腐剤を含有し得る。１つの態様で、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、または、（Ｘ）の化合物は、皮膚に局所的に投与される。
別の態様では、アンドロゲン受容体の活性が疾患または疾病の病理および／または症状の一因である疾患、障害、または、疾病を処置するための薬剤の製造中での、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、または、（Ｘ）の化合物の使用が記載される。１つの態様において、疾患または疾病は、本明細書で指定される任意の疾患または疾病である。
前述の態様のいずれかにおいて、さらなる実施形態では、（ａ）有効な量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、または、（Ｘ）の化合物は、哺乳動物に全身的に投与され、および／または、（ｂ）有効な量の化合物は、哺乳動物に経口で投与され、および／または、（ｃ）有効な量の化合物は、哺乳動物に静脈内に投与され、および／または、（ｄ）有効な量の化合物は、哺乳動物に注入によって投与され、および／または、（ｅ）有効な量の化合物は、哺乳動物に局所的に投与され、および／または、（ｆ）有効な量が哺乳動物に非体系的にまたは局所的に投与される。
前述の態様のいずれかにおいて、さらなる実施形態は、有効な量の化合物の単一の投与を含み、該態様は、以下を含むさらなる実施形態を含む：（ｉ）化合物が一度投与され、（ｉｉ）化合物が１日の間に哺乳動物に複数回投与され、（ｉｉｉ）持続的に投与され、または（ｉｖ） 連続して投与される。
前述の態様のいずれかにおいて、さらなる実施形態は有効な量の化合物の複数回投与を含み、該実施形態は、以下のさらなる実施形態を含み、（ｉ）化合物が、単一用量として、連続して、または、断続的に投与され、（ｉｉ） 複数回投与の間隔は６時間毎であり、（ｉｉｉ）化合物が８時間ごとに哺乳動物に投与され、（ｉＶ）化合物が１２時間ごとに哺乳動物に投与され、（ｖ）化合物が２４時間ごとに哺乳動物に投与される。さらなるまたは代替的な実施形態において、方法は、休薬期間を含み、ここで、化合物の投与は一時的に中断されるか、または投与されている化合物の量は、一時的に減らされ、休薬期間の終わりに、化合物の投与が再開される。１つの実施形態において、休薬期間の長さは、２日から１年と異なる。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、または、（Ｘ）の構造を有する少なくとも１つの化合物で、哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物におけるＡＲ活性化を低下させる方法も提供される。幾つかの実施形態では、方法は、哺乳動物中の前立腺細胞のＡＲ活性化を低下させる工程を含む。幾つかの実施形態では、方法は、哺乳動物中の前立腺細胞のＡＲ活性化を低下させ、かつ、非前立腺細胞のＡＲ活性化を低下させない工程を含む。幾つかの実施形態では、ＡＲ活性化を低下させる方法は、アンドロゲンのアンドロゲン受容体への結合を減らす工程を含む。幾つかの実施形態では、ＡＲ活性化を低下させる方法は、ＡＲ濃度を減らす工程を含む。
場合によっては、アンドロゲン受容体依存性の、または、アンドロゲン受容体媒介性の疾患または疾病の処置のための薬剤の製造中における、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、または、（Ｘ）の化合物の使用が、本明細書に開示される。 幾つかの実施形態では、疾患または疾病は、前立腺（ｐｒｏｓｔｒａｔｅ）癌である。幾つかの実施形態において、アンドロゲン受容体依存性の、または、アンドロゲン受容体媒介性の疾患または疾病が、本明細書に記載される。
場合によっては、アンドロゲン受容体依存性の、または、アンドロゲン受容体媒介性の疾患または疾病の予防または処置における、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、または、（Ｘ）の化合物の使用が本明細書に記載される。幾つかの実施形態において、アンドロゲン受容体依存性の、または、アンドロゲン受容体媒介性の疾患または疾病が、本明細書に記載される。
本明細書に開示される実施形態のいずれかにおいて、哺乳動物はヒトである。
幾つかの実施形態では、本明細書で提供される化合物はヒトに投与される。
幾つかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、経口で投与される。
幾つかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、アンドロゲン受容体の活性を弱めるか、低下させるか、または、取り除くために使用される。
包装材料と、包装材料内の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、または、（Ｘ）の化合物と、および、化合物または組成物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、互変異性体、薬学的に許容可能なＮ−オキシド、薬学的に活性代謝物、薬学的に許容可能なプロドラッグ、または、薬学的に許容可能な溶媒和物が、アンドロゲン受容体の効果を弱め、低下させ、または、取り除くために、あるいは、アンドロゲン受容体活性の低下または除去の恩恵を受ける疾患または疾病の１つ以上の症状の処置、予防または回復のために、使用されるということを示すラベルとを含む製品が提供される。
本明細書に記載の化合物、方法、および、組成物の他の目的、特徴、および、利点は、以下の詳細な説明から明らかになるであろう。しかし、当然のことながら、本開示の精神および範囲内での様々な変化および修正は、この詳細な説明から当業者に明白となるため、詳細な説明と特定の例は、特定の実施形態を示しているが、単なる例示目的として与えられたものである。
アンドロゲン受容体（ＡＲ）はステロイドおよび核受容体スーパーファミリーのメンバーである。タンパク質のこの大きいファミリーのうちで、５つの脊椎ステロイド受容体のみが知られており、アンドロゲン受容体、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、グルココルチコイド・受容体およびミネラルコルチコイド・受容体を含む。ＡＲは細胞内の転写因子として機能するする可溶性のタンパク質である。ＡＲ機能はアンドロゲンの結合によって規制される。アントロゲンは、受容体−タンパク質相互作用および受容体−ＤＮＡ相互作用に影響を与える、受容体の連続する構造変化を開始する。
ＡＲは、前立腺、副腎および精巣上体に観察された最も高い発現レベルで、前立腺、骨格筋、肝臓および中枢神経系（ＣＮＳ）などアンドロゲン標的組織において、主として発現される。ＡＲは、テストステロンと５α−ジヒドロテストステロン（５α−ＤＨＴ）を含む、内因性アンドロゲンの結合によって活性化することができる。
Ｘｑ１１−１２に位置付けられたアンドロゲン受容体（ＡＲ）は、アンドロゲンによって活性化すると、成長と前立腺上皮細胞の分化を調節する標的遺伝子の転写を媒介する１１０ｋＤの核受容体である。他のステロイド受容体に類似して、解放されたＡＲは、主として細胞質に位置し、かつリガンド結合領域との相互作用を介して熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）の複合体により関係づけられる。アゴニスト結合に際して、ＡＲは一連の構造変化を経験する。すなわち、熱ショックタンパク質はＡＲから関係を断ち、形質転換されたＡＲは、核に対する、二量体化、リン酸化および転置を受ける。それは核移行シグナルによって媒介される。その後、移動させられた受容体は、アンドロゲン反応要素（ＡＲＥ）に結合する。アンドロゲン反応要素（ＡＲＥ）は、３つの無作為のヌクレオチドによって間隔を置かれた６つのヌクレオチド部位の半部位コンセンサス配列５’−ＴＧＴＴＣＴ−３’を特徴とし、ＡＲ遺伝子標的の促進因子またはエンハンサー部位に位置する。他の転写共同調整剤（補活性化因子と抑制補体を含む）および転写の機構の補強は、さらにＡＲ調整された遺伝子発現のトランスアクチベーションを保証する。これらのプロセスはすべて、リガンド結合領域のリガンドに誘発された構造変化によって開始される。
ＡＲシグナル伝達は、ＡＲ欠陥で設計機能のＡＲ突然変異とマウスの損失を宿す遺伝男性が前立腺または前立腺癌を発症しないように前立腺を含む男性の生殖器官の発達と維持のために重要である。ＡＲシグナル伝達への前立腺細胞のこの依存性は悪性転換でさえ継続する。アンドロゲン枯渇（ここでは、ＧｎＲＨアゴニストを使用して）、前立腺がんの治療の中心であり続けている。しかしながら、アンドロゲン枯渇は、限定する持続時間に通常有効である。また、前立腺癌はアンドロゲンを循環させる（低レベルの）にもかかわらず成長する能力を回復するために発展する。去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）に対する治療選択肢として、ドセタキセルは生存期間を延長することが示されている唯一の薬剤であるとされていない必要がある。ＣＲＰＣの少数派は、ＡＲシグナル伝達、ＣＲＰＣの大半のための要件を迂回するが、しかし興味深いことに、頻繁に「アンドロゲン非依存性前立腺癌」または「ホルモン不応性前立腺癌」と呼ばれるＡＲシグナル伝達に対するその系統依存性を保持する。
前立腺がんは、米国では男性の癌死の２番目の最も一般的な原因であり、およそ６人の１人のアメリカ人男性は、彼の生涯の間に疾患と診断される。腫瘍を根絶することを目的とした治療は通常プラズマ遠隔部位に広がり、続いて前立腺特異抗原（ＰＳＡ）の上昇として最初のマニフェストである疾患が再発する男性の３０％で失敗する。前立腺癌細胞はその増殖と生存のためのアンドロゲン受容体（ＡＲ）に依存していることを考えると、これらの男性は、薬剤で処理されているテストステロンのブロック製造（例えば、ＧｎＲＨアゴニスト）、単独で、または抗アンドロゲン（例えば、ビカルタミド）との組み合わせで残留テストステロンの効果と拮抗する。目に見える腫瘍（存在する場合）のＰＳＡ値の低下と回帰によって証明されるようにアプローチが有効である；ただし、これはそのほとんどの患者結局死亡し、「去勢抵抗性」前立腺癌（ＣＲＰＣ）として再成長が続いている。ＣＲＰＣの分子的基礎に関する最近の研究はＣＲＰＣがＡＲシグナル伝達にと獲得抵抗性の鍵となるメカニズムは、ＡＲタンパク質（Ｎａｔ．Ｍｅｄ，２００４、１０、３３〜３９）の上昇したレベルであることに依存し続けていることを実証した。ホルモン感受性および抵抗性去勢抵抗性前立腺癌において活性を有する薬剤を標的とＡＲはこの致命的な疾患の治療に大きな期待を持つ。
抗アンドロゲンはその初期中に前立腺癌の処置に役立つ。しかしながら、病気が継続的アンドロゲン除去または抗アンドロゲン療法の存在下で進行したホルモン不応性状態にしかし、前立腺がんはしばしば進行する。抗アンドロゲン離脱症候群の場合も抗アンドロゲンを有する延長された処置の後に報告された。抗アンドロゲン離脱症候群は、一般的に臨床的に観察され、抗アンドロゲン治療の中止の際に、観察腫瘍の退縮または症状の軽減の観点から定義される。ＡＲの変異受容***とアゴニスト活性を発揮するためにこれらの抗アンドロゲン剤の能力の結果は、この現象のために、少なくとも部分的に考慮する可能性がある。例えば、ヒドロキシフルタミドとビカルタミドは、Ｔ８７７ＡおよびＷ７４１Ｌ／Ｗ７４１ＣのＡＲ突然変異体中のＡＲアゴニストとしてそれぞれ作用する。
ＡＲの過剰発現を介して「去勢抵抗性」をレンダリングされた前立腺癌細胞の設定では、そのようなビカルタミドなど、特定の抗アンドロゲン化合物は、全くアンタゴニスト活性を持たないことを実証し、その代わりに、僅かにアゴニスト活性を有している（Ｓｃｉｅｎｃｅ， ２００９， Ｍａｙ８；３２４（５９２８）：７８７−９０）。このアゴニスト活性は、抗アンドロゲン離脱症候群と呼ばれる臨床観察について説明するのを支援する。それによって治療が中止されるとき、ＡＲアンタゴニスト上で進歩する男性の約３０％は、血清ＰＳＡの減少を経験する（Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ（１９９３年）。１１（８）：頁１５６６−７２）。
前立腺癌の発生と進行におけるＡＲの中心的な役割を考えると、これらの化合物は、本明細書中に単独または組み合わせを含む、前立腺癌において、他の重要な経路を調節するが、これらに限定されるものではないことができる他の薬剤と、前立腺癌の治療に有用であり、限定されないが、ＩＧＦ１Ｒ、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ軸、ＨＳＰ９０、またはヒストン脱アセチル化酵素を標的とするものを含む。
ＡＲ−関連疾患または症状が含まれますが、良性前立腺肥大症、多毛症、にきび、前立腺の腺腫および異常増殖、アンドロゲンアンドロゲン受容体、ｈｙｐｅｒｐｉｌｏｓｉｔｙ、脂漏症、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣症候群を含む良性または悪性腫瘍細胞が、これらに限定されない脱毛症、性腺機能低下症、骨粗しょう症、***形成の抑制、***、悪液質、食欲不振、年齢のアンドロゲン補充関連減少テストステロンのレベル、前立腺がん、乳がん、子宮内膜癌、子宮癌、ホットフラッシュ、ケネディ病の筋萎縮と筋力低下、皮膚萎縮、骨量の減少、貧血、動脈硬化症、心臓血管疾患、エネルギーの損失、幸福の喪失、２型糖尿病および腹部脂肪の蓄積を含む。
幾つかの実施形態では、本明細書に開示された化合物は、ＡＲの核転座、アンドロゲン応答要素に結合するＤＮＡ、およびコアクチベーターのリクルートを阻害する。幾つかの実施形態では、本明細書に開示された化合物はＡＲ過剰発現前立腺癌細胞にアゴニスト活性を示さない。
幾つかの実施形態において、本明細書に開示された化合物は、化学療法−未治療の哺乳動物の衰えた癌を処置するために使用される。
幾つかの実施形態において、本明細書に開示された化合物は哺乳動物の衰えた癌を処置するために使用され、当該哺乳動物は少なくとも１つの抗癌剤による癌の治療を受けている。特定の実施形態において、前立腺癌は、刺激素抵抗性前立腺癌である。特定の実施形態において、前立腺癌は、ビカルタミド抵抗性前立腺癌である。
（化合物）
式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（第ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）、（ＩＸＡ）と（Ｘ）は、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、および薬学的に許容される溶媒和物を含むその誘導体、例えばアンドロゲン受容体モジュレーター、ＡＲインバースアゴニスト、ＡＲアンタゴニスト、ＡＲディグレーダー（ｄｅｇｒａｄｅｒ）、ＡＲト輸送モジュレーターおよび／またはＡＲ＿ＤＮＡ結合阻害剤である、アンドロゲン受容体依存性またはアンドロゲン受容体媒介性の疾病や疾患又は症状の疾患の治療に有用である。
一態様では、本明細書には、式（Ｉ）
の化合物、または薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎオキサイド、またはそれらのプロドラッグが記載されている。ここで、環Ａは、単環式ヘテロアリール、ニ環式ヘテロアリールまたはナフチルであり；ｍは、０、１、２、３又は４であり、各ＲＡは、独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝ Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝ Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、置換又はＣ１−Ｃ６アルキル、非置換、置換またはＣ１−Ｃ６フルオロアルキル非置換、置換またはＣ１−Ｃ６フルオロアルコシキアリール、置換もしくは置換または置換または置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換またはフェニル基、または置換もしくは非置換の単環式ヘテロアリールであり；Ｒ１はそれぞれ、Ｈ、―ＯＨ置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシおよび置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキルから独立して選択され；又は両方のＲ１は、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキルまたは置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルを形成するために結合されている炭素原子と一緒に取り込まれ、Ｒ２はそれぞれＨであり、あるいは両方のＲ２は、―Ｃ（＝Ｓ）―または―Ｃ―（＝Ｏ）―を形成するために結合されている炭素と共に得られ；Ｒ３はそれぞれＨであり、あるいは両方のＲ３は、―Ｃ（＝Ｓ）―または―Ｃ（＝Ｏ）―を形成するために結合されていると炭素と共に得られ；Ｒ３がそれぞれＨである；あるいは両方のＲ３が、―Ｃ（＝Ｓ）―または―Ｃ（＝Ｏ）−を形成するために結合されている炭素と共に得られ、ただしＲ３がＨであるとき各Ｒ２はＨではない；環Ｂはフェニル、ナフチル、単環式ヘテロアリール、またはニ環式ヘテロアリールである；ｎは、０、１、２、３又は４であり、Ｒ４はそれぞれ、Ｈ、ハロゲン、―ＣＮ、―ＮＯ２、―ＯＨ、―ＯＲ９、―ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、―Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、―ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、―ＣＯ２Ｒ９、―ＯＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）２、―Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、―ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、―ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、―ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、―ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシおよび置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択される、Ｒ５は、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０アルキル置換または非置換のＣ２−Ｃ１０フルオロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０アルコキシ、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロフルオロアルキルまたは―Ｌ１―Ｌ２−Ｒ６である；Ｌ１は存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）―、―ＯＣ（＝Ｏ）―、―ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ―、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２―、または―Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ―であり、
Ｌ２は、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキレン置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキレンまたは置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキレンである；Ｒ６は、ハロゲン、―ＣＮ、―ＮＯ２、―ＯＨ、―ＯＲ９、―ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、―Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、―ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、―ＣＯ２Ｒ９、―ＯＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）２であり、―Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、―ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、―ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、―ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、―ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換の単環式のヘテロアリール、置換又は非置換のニ環式ヘテロアリール、置換又は非置換のフェニル、もしくは置換又は非置換のナフチルであり、Ｒ９はそれぞれ、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルケレン−（置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルケレン−（置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルケレン−（置換または非置換のアリール）から独立して選ばれ、また同一のＮ原子に結合された２つのＲ９基は、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換又は非置換のヘテロアリール）又は、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルを形成するために結合されるＮ原子と一緒に得られ、Ｒ１０は、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルケレン−（置換または、非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルケレン−（置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルケレン−（置換または非置換のアリール）および−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のヘテロアリール）から選択され、Ｒ１１は、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキルである。
任意の実施形態及びすべての実施形態に関して、置換基は、リストされた代替物のサブセットの中から選択される。例えば、いくつかの実施形態では、両方のＲ１は、それらが形成するために結合している炭素原子と一緒になって置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキルである。例えば、いくつかの実施形態では、両方のＲ１は、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキルを形成するために結合している炭素原子と一緒に得られる。いくつかの実施形態では、両方のＲ１は、置換または非置換シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルを形成するために結合している炭素原子と一緒に得られる。いくつかの実施形態では、両方のＲ１がシクロプロピルを形成するために結合している炭素原子と一緒に得られる。いくつかの実施形態では、両方のＲ１がシクロブチルを形成するために結合している炭素原子と一緒に得られる。いくつかの実施形態では、両方のＲ１がシクロペンチルを形成するために結合している炭素原子と一緒に得られる。いくつかの実施形態では、両方のＲ１がシクロヘキシルを形成するために結合している炭素原子と一緒に得られる。いくつかの実施形態では、各Ｒ１は、独立して、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びＣ１−Ｃ６フルオロアルキルから選択される。いくつかの実施形態において、各Ｒ１は、Ｈ、−ＣＨ３およびＣＦ３から独立的に選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、両方のＲ１は、それらがシクロブチルまたは各Ｒ１は−ＣＨ３を形成するために結合している炭素原子と一緒に得られる。
いくつかの実施形態では、両方のＲ２は、−Ｃ（＝Ｓ）または―Ｃ（＝Ｏ）―を形成するために結合している炭素と一緒になって得られ、両方のＲ３は、―Ｃ―（＝Ｏ）を形成するために結合している炭素と一緒に得られる。幾つかの実施形態では、両方のＲ２は、―Ｃ―（＝Ｓ）を形成するために結合している炭素と一緒に得られる；両方のＲ３は、―Ｃ（＝Ｏ）を形成するために結合している炭素と一緒に得られる。
いくつかの実施形態において、環ＡはＣ結合単環式ヘテロアリール、Ｃ結合二環式ヘテロアリール、またはナフチルで連結されている。幾つかの実施形態では、環Ａは、Ｃ結合単環式のヘテロアリールである。幾つかの実施形態では、環Ａは、Ｃ結合単環式５員環または６員環ヘテロアリールである。幾つかの実施形態では、環Ａは、Ｃ結合単環式６員環ヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、環Ａは、Ｎ含有ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、両方のＲ１が彼らは置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキルを形成するために結合している炭素原子と一緒になって；両方のＲ２は、―Ｃ（＝Ｓ）を形成するために、結合している炭素と一緒に得られる；両方のＲ３は、―Ｃ（＝Ｏ）を形成するために、結合している炭素と一緒に得られる；環Ａは、Ｎ含有単環式ヘテロアリール、またはＮ含有ニ環式ヘテロアリールである；ＲＡはそれぞれ、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６フルオロアルキルおよび任意に置換されたＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシおよび任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ（任意に置換されたフェニルか任意に置換された単環式のヘテロアリール）、任意に置換されたＣ１−Ｃ６フルオロアルキルおよび任意に置換されたＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシおよび任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ（任意に置換されたフェニルか任意に置換された単環式のヘテロアリール）から独立して選択される。
幾つかの実施形態では、両方のＲ１は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシルを形成するために、結合している炭素原子と一緒に得られ；環Ａは、ピリジニル、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基、ピロリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル基、イソチアゾリル、トリアゾリル基およびテトラゾリルから選択されたＮ含有る単環式ヘテロアリールである。
幾つかの実施形態において、環Ａは、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル又はピラジニルである。幾つかの実施形態において、環Ａは、ピリジニルである。
幾つかの実施形態において、
は、
であるか、又は、幾つかの実施形態において、
は、
である。
幾つかの実施形態では、環ＡはＲＡによる一置換基である。幾つかの実施形態において、環Ａは、ＲＡによる二置換基である。幾つかの実施形態において、環Ａは、ＲＡによる三置換基である。幾つかの実施形態では、環Ａは―ＣＮおよび少なくとも１つの追加のＲＡにより置換される。幾つかの実施形態では、環Ａは、―ＣＮおよび零、１つまたは２つの追加のＲＡにより置換される。幾つかの実施形態では、環Ａは―ＣＮおよび１つまたは２つの追加のＲＡにより置換される。幾つかの実施形態では、環Ａは―ＣＮおよび１つの追加のＲＡにより置換される。
幾つかの実施形態において、環Ａは、ピリジニルであり、ＲＡはそれぞれ、Ｈ、ハロゲン、―ＣＮ、―ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、―Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のフェニルまたは置換または非置換の単環式のヘテロアリールから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、両方のＲ１が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを形成するために結合している炭素原子と一緒になって得られ；環Ａは、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、プリニル、シンノリニル、フタラジニル、プテリジニル、ピリドピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、アザインドリル、イラゾロピリジニル、チアゾロピリミジニル、トリゾロピリダジニル、チアゾロピリジニル、ピリドチエニル、ピリミジオチエニル、ピロロピリミジニルから選択された、Ｎ含有二環式ヘテロアリールであり；ＲＡはそれぞれ、Ｈ、ハロゲン、―ＣＮ、―ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、―Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のフェニルまたは置換または非置換の単環式のヘテロアリールから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、環Ａは、キノリキノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ピリドピリミジニル、ピラゾピリミジニル、トリアゾロピリダジニル及びピロロピリミジニルから選択されたＮ含有二環式ヘテロアリールである。
幾つかの実施形態では、環Ａは［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジニルである。
幾つかの実施形態では、環Ｂはフェニル又は単環式のヘテロアリールである；Ｒ４はそれぞれ、Ｈ、ハロゲン、―ＣＮ、―ＮＯ２および―ＯＨ置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシおよび置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択される；Ｒ５は、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０アルキル置換または非置換のＣ２−Ｃ１０フルオロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０アルコキシ、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロフルオロアルキルまたは―Ｌ１―Ｌ２−Ｒ６である；Ｌ１が存在しない場合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、または−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−；Ｌ２は、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキレン置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキレンまたは置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキレンである；Ｒ６は、ハロゲン、―ＣＮ、―ＮＯ２、―ＯＨ、―ＯＲ９、―ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、―Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、―ＣＯ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ９）２、―Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のニ環式ヘテロアリール、置換又は非置換の二環式ヘテロアリール、置換または非置換のフェニル、置換または非置換のナフチルである。
幾つかの実施形態では、環Ｂはフェニルか単環式のヘテロアリールである；Ｒ４はそれぞれ、Ｈ、ハロゲン、―ＣＮ、―ＮＯ２および―ＯＨ置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルコキシおよび置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルコキシから独立して選択される；Ｒ５は、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０アルキル置換または非置換のＣ２−Ｃ１０フルオロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０アルコキシ、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロフルオロアルキルまたは―Ｌ１―Ｌ２−Ｒ６である；Ｌ１は存在しないか、―Ｏ―、あるいは―Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ―である；Ｌ２は、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキレン、換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキレンまたは置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキレンである；Ｒ６は、―ＣＮ、―ＮＯ２、―ＯＨ、―ＯＲ９、―ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、―Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、―ＣＯ２Ｒ９および―Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、置換または非置換のニ環式ヘテロアリール、置換または非置換のフェニルまたは置換または非置換のナフチルである。
幾つかの実施形態では、Ｌ２は置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキレンである；Ｒ６は、―ＣＮ、―ＯＲ９、―ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、―Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、―Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、置換または非置換のＣ３−Ｃ１シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、置換または非置換のニ環式ヘテロアリール、置換または非置換のフェニルまたは置換または非置換のナフチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換の単環式ヘテロアリール、置換もしくは二環式ヘテロアリール、置換もしくは非置換のフェニル、または置換もしくは非置換のナフチルである。
幾つかの実施形態では、Ｌ２は置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキレンである；Ｒ６は、―ＣＮ、―ＯＲ９、―ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、―Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０または―Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２である；Ｒ９はそれぞれ、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ−Ｃアルキレン−（置換または非置換のＣ−Ｃヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換アリール）、および−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のヘテロアリール）から独立して選択され、又は、同一のＮ原子に結合された２つのＲ９基は、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルを形成するためにＮ原子と一緒に得られ、Ｒ１０は置換または非置換Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換型または非置換型のアリール）、または−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換型または非置換型のヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、若しくはＮ−オキシドが提供され、
ここで、
環Ａは、単環式のヘテロアリール、ニ環式ヘテロアリールまたはナフチルであり；ｍは、１、２、３又は４であり、各ＲＡは、独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝ Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；両方のＲ１は、置換型または非置換型Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル又は置換型または非置換型Ｃ２−Ｃ６ヘテロアルキルを形成するために結合している炭素原子と共に得られ；あるいは、Ｒ１はそれぞれ、Ｈ、―ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびＣ１−Ｃ６フルオロアルキルから独立して選択される；ＸはＳまたはＯである；環Ｂはフェニルで、ナフチル、単環式のヘテロアリール、またはニ環式ヘテロアリールである；ｎは、０、１、２、３又は４であり、Ｒ４はそれぞれ、Ｈ、ハロゲン、―ＣＮ、―ＮＯ２、―ＯＨ、―ＯＲ９、―ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、―Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、―ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、―ＣＯ２Ｒ９、―ＯＣＯ２Ｒ１０、―Ｎ（Ｒ９）２、―ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、又はＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、Ｒ５は―Ｌ１―Ｌ２−Ｒ６または―Ｌ１―Ｒ７であり；Ｌ１存在しないか、―Ｏ―、―Ｓ―、−Ｓ（＝Ｏ）―、―Ｓ（＝Ｏ）２―、―ＮＨ―、―Ｃ（＝Ｏ）―、―Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、―ＮＨＣ（＝Ｏ）―、―ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ―、―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ―、―Ｃ（＝Ｏ）Ｏ―、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、または−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−であり、Ｌ２はＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキレンまたはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキレンである；Ｒ６は、ハロゲン、―ＣＮ、―ＮＯ２、―ＯＨ、―ＯＲ９、―ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、―Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、―ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、―ＣＯ２Ｒ９、―ＯＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）２、―Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、―ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、―ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、―ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、―ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、置換または非置換のニ環式ヘテロアリール、置換または非置換のフェニルまたは置換または非置換のナフチルであり；Ｒ７は、置換又は非置換の単環式のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、または置換または非置換の単環式のヘテロアリールである；Ｒ９は、それぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルおよびＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または、非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または、非置換の単環式のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換フェニル、および−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換の単環式のヘテロアリールから独立して選択される；または同じＮ原子に結合した２つのＲ９の基は、置換または非置換の単環のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成するために結合しているＮ原子と共に得られ、Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または単環式のＣ２−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換フェニル、置換または非置換のベンジル、置換もしくは非置換の単環のヘテロアリール、置換又は非置換の−Ｃ１−Ｃ４アルケレン−（置換又は非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルケレン− （置換または非置換の単環式のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルケレン−（置換または非置換フェニル）若しくは−Ｃ１−Ｃ４アルケレン−（置換又は非置換の単環式ヘテロアリール）であり；Ｒ１１は、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキルである。
幾つかの実施形態では、両方のＲ１は、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルを形成するために結合している炭素原子と一緒に得られ；Ｘは、Ｓであり；環Ａは、Ｎ含有の単環式ヘテロアリールであり；ＲＡはそれぞれ、Ｈ、ハロゲン、―ＣＮ、―ＮＯ２、―ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、―Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、―ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、―ＣＯ２Ｒ９および―Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択され；
環Ｂはフェニル又は単環式のヘテロアリールである。
幾つかの実施形態では、両方のＲ１は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを形成するために結合している炭素原子と一緒に得られ；環Ａは、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルまたはピラジニルである。
幾つかの実施形態において、環Ａはピリジニルであり、ＲＡはそれぞれ、Ｈ、ハロゲン、―ＣＮ、―ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、―Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択される。
幾つかの実施形態では、ＲＡはそれぞれ、Ｈ、ハロゲン、―ＣＮ、―ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、―Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択される。幾つかの実施形態では、ＲＡはそれぞれ、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシおよびＣ１−Ｃ４アルコキシから独立して選ばれる。いくつかの実施形態において、各Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３から独立して選択される。
幾つかの実施形態において、環Ｂはフェニルであり、Ｒ５は―Ｌ１―Ｌ２−Ｒ６であり；Ｌ１存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、または−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−であり；Ｌ２はＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキレンまたはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキレンであり；Ｒ６は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、置換又は非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、または置換もしくは非置換フェニルである。
幾つかの実施形態において、環Ｂはフェニルであり、Ｒ４はそれぞれ、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシおよびＣ１−Ｃ４アルコキシから独立して選択される；Ｒ５は―Ｌ１―Ｌ２−Ｒ６である；Ｌ１存在しないか、−Ｏ−、あるいは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり；Ｌ２はＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキレンまたはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキレンであり；Ｒ６は、―ＣＮ、―ＮＯ２、―ＯＨ、―ＯＲ９、―ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、―Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、―ＣＯ２Ｒ９および―Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換の単環式のヘテロアリールまたは置換または非置換のフェニルである。
幾つかの実施形態では、Ｌ２は置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキレンであり；Ｒ６は、―ＣＮ、―ＯＲ９、―ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、―Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、―Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換の単環式のヘテロアリールまたは置換または非置換のフェニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、または置換もしくは非置換フェニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ６が置換されている場合、Ｒ６は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２ Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択される１又は２個の基で置換される。幾つかの実施形態では、Ｒ６が置換されるとき、Ｒ６は、ハロゲン、―ＣＮ、―ＯＨ、―ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、―Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキルおよび―Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、―Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）―Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびＣ１−Ｃ４フルオロアルコキシから独立して選択された１つまたは２つの基により置換される。
幾つかの実施形態では、Ｌ２は置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキレンである；Ｒ６は置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施例において、Ｌ１は存在しないか、−Ｏ−、あるいは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−である；Ｌ２はＣ１−Ｃ６アルキレンである；Ｒ６は置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｌ１存在しないか、―Ｏ―、または―Ｃ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ―である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は置換または非置換のＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は置換もしくは非置換のＮ含有のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルである。
幾つかの実施形態において、環Ｂはフェニルであり、Ｒ４はそれぞれ、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、および置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルコキシから独立して選択される；Ｒ５は―Ｌ１―Ｒ７であり、Ｌ１存在しないか、―Ｏ―、―Ｓ―、―Ｓ（＝Ｏ）―、―Ｓ（＝Ｏ）２―、―ＮＨ―、―Ｃ（＝Ｏ）―、―Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ―、―ＮＨＣ（＝Ｏ）―、―ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ―、―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ―、―Ｃ（＝Ｏ）Ｏ―、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、または−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−であり；Ｒ７は、置換又は非置換の単環式のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、または置換若しくは非置換の単環式のヘテロアリールである；
幾つかの実施形態では、Ｌ２は置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキレンである；幾つかの実施形態において、Ｌ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｌ２は−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。いくつかの実施形態では、Ｌ２は−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、又はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。
幾つかの実施形態では、Ｒ４はそれぞれ、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシおよびＣ１−Ｃ４アルコキシから独立して選ばれる。
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、−Ｌ１−Ｒ７である。
いくつかの実施形態では、Ｌ１は存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、または−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ―である。幾つかの実施形態では、Ｌ１は存在しない。いくつかの実施形態では、Ｌ１が、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、または−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ―である。幾つかの実施形態では、Ｌ１は存在しない。幾つかの実施形態において、Ｌ１は、−Ｏ−である。幾つかの実施形態において、Ｌ１は存在しない。幾つかの実施形態において、Ｌ１は、−Ｃ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−である。
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、−Ｌ１−Ｒ７である。Ｌ１は、―Ｏ―、―Ｓ―、−Ｓ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）２−、―ＮＨ―、―Ｃ（＝Ｏ）―、―Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ―又は−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ―である；Ｒ７は、置換又は非置換の単環式のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、または置換または非置換の単環式のヘテロアリールである。
幾つかの実施形態では、Ｒ７が置換されるとき、Ｒ７は、ハロゲン、―ＣＮ、―ＮＨ２、―ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、―ＯＨ、―ＣＯ２Ｈ、―ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、―Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキルおよび―Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、―Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、―Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、―Ｓ―Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−Ｃ４アルキルから独立して選択された１つまたは２つの基により置換される。幾つかの実施形態では、Ｒ７が置換されるとき、Ｒ７は、ハロゲン、―ＣＮ、―ＯＨ、―ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、―Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、―Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、―Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、―Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびＣ１−Ｃ４フルオロアルコキシから独立して選択された１つまたは２つの基により置換される。
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、−Ｌ１−Ｒ７である。Ｌ１が不在の場合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ又は−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−である；Ｒ７は置換又は非置換の単環式のヘテロアリールである。
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物は、式（ＩＩ）の構造を有する。
幾つかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物は、式（ＩＩ）の構造
を有し、ここで、
は、
であり、
ｍは２であり、
一方のＲＡで、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２であり；他方のＲＡで、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、またはＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
ｎは０又は１であり；
各Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、及びＣ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択され、
Ｒ５は―Ｌ１―Ｌ２−Ｒ６または―Ｌ１―Ｒ７であり；Ｌ１存在しないか、―Ｏ―、あるいは―Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ―であり；Ｌ２はＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキレンまたはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキレンである；Ｒ６は、―ＣＮ、―ＮＯ２、―ＯＨ、―ＯＲ９、―ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、―Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、―ＣＯ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ９）２、―Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、または置換または非置換のフェニルである；Ｒ７は、置換又は非置換の単環式のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、または置換または非置換の単環式のヘテロアリールである。
幾つかの実施形態において、
は、
であり、１つのＲＡは−ＣＮであり、別のＲＡは、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキまたはＣ１−Ｃ４アルコキシである；各Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、およびＣ１−Ｃ４アルコキシから独立して選択される。Ｒ５は―Ｌ１―Ｌ２−Ｒ６または―Ｌ１―Ｒ７である；Ｌ１存在しないか、―Ｏ―、あるいは―Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ―である；Ｌ２はＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキレンまたはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキレンである；Ｒ６は、―ＣＮ、―ＮＯ２、―ＯＨ、―ＯＲ９、―ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、―Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、―ＣＯ２Ｒ９、―Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換の単環式のヘテロアリールまたは置換または非置換のフェニルである；Ｒ７は、置換又は非置換の単環式のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、または置換または非置換の単環式のヘテロアリールである。
いくつかの実施形態において、本明細書中に、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、代謝産物又はそのプロドラッグが記載され、
ここで、
環Ａは、ニ環式ヘテロアリール、またはナフチルであり；
ｍは０、１、２又は３であり、
ＲＡはそれぞれ、Ｈ、ハロゲン、―ＣＮ、―ＮＯ２、―ＯＨ、―ＯＲ９、―ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、―Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、―ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、―ＣＯ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のフェニル若しくは置換又は非置換の単環式のヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ１はそれぞれ、Ｈ、―ＯＨ置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシおよび置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキルから独立して選択され；
またはＲ１の両方は、置換または非置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルを形成するために結合している炭素原子と一緒になって得られ、Ｒ２はそれぞれＨであり；
あるいは両方のＲ２は、−Ｃ（＝Ｓ）−または−Ｃ−（＝Ｏ）を形成するために結合している炭素と一緒に得られる；
Ｒ３はそれぞれＨである；あるいは両方のＲ３は、―Ｃ（＝Ｓ）―または―Ｃ―（＝Ｏ）―を形成するために結合している炭素と一緒に得られる；Ｒ３がそれぞれＨであるときＲ２がそれぞれＨではないと規定した；
環Ｂはフェニル、ナフチル、単環式のヘテロアリール、またはニ環式ヘテロアリールである；ｎは、０、１、又は２であり、
Ｒ４はそれぞれ、Ｈ、ハロゲン、―ＣＮ、―ＮＯ２、―ＯＨ、―ＯＲ９、―ＳＲ９、―Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、―Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、―Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、―Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、―Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、―ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、―ＣＯ２Ｒ９、―ＯＣＯ２Ｒ１０、―Ｎ（Ｒ９）２、―Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、―ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、―ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、―ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、―ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択される；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、―ＣＮ、―ＮＯ２、―ＯＨ、―ＯＲ９、―ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、―Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、―ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、―ＣＯ２Ｒ９、―ＯＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）２である、―Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、―ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、―ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、―ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、―ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０ヘテロアルキルまたは―Ｌ１―Ｌ２−Ｒ６である；Ｌ１存在しないか、―Ｏ―、―Ｓ―、―Ｓ（＝Ｏ）―、―Ｓ（＝Ｏ）２―、―ＮＨ―、―Ｃ（＝Ｏ）、―Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ―、―ＮＨＣ（＝Ｏ）―、―ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ―、―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ―、―Ｃ（＝Ｏ）Ｏ―、−ＯＣ（＝Ｏ）− 、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、または−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−である；Ｌ２は、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキレン置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキレンまたは置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキレンである；Ｒ６は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−ＯＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換の単環式ヘテロアリール、置換もしくは非置換の二環式ヘテロアリール、置換または非置換のフェニル、若しくは置換又は非置換のナフチルである；
Ｒ９はそれぞれ、Ｈ、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換又は非置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルケレン−（置換または非置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルケレン−（置換または非置換型Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルケレン−（置換または非置換型アリール）、およびＣ１―Ｃ４アルキレン―（置換または非置換のヘテロアリール）から独立して選ばれる、又は、
同一のＮ原子に結合された２つのＲ９基は、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルを形成するために結合されたＮ原子と一緒に得られ、
Ｒ１０は、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換又は非置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルケレン−（置換または非置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルケレン−（置換または非置換Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルケレン−（置換または非置換アリール）、あるいは−Ｃ−Ｃ４アルキレン−（置換又は非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ１１は、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキルである。
いくつかの実施形態において、環Ａは、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、プリニル、シンノリニル、フタラジニル、プテリジニル、ピリドピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、アザインドリル、イラゾロピリジニル、チアゾロピリミジニル、トリゾロピリダジニル、チアゾロピリジニル、ピリドチエニル、ピリミジオチエニル、ピロロピリミジニルおよびナフチルから選択される。
いくつかの実施形態では、環Ａは、キノリキノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ピリドピリミジニル、ピラゾピリミジニル、トリアゾロピリダジニル、ピロロピリミジニル及びナフチルから選択される。
幾つかの実施形態では、環Ａは［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジニルである。
いくつかの実施形態において、本明細書中に、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、代謝産物又はそのプロドラッグが記載され、
ここで、環Ａは５員環ヘテロアリールであり、
ｍは、０、１、２又は３であり、
ＲＡはそれぞれ、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、ＯＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のフェニル若しくは置換又は非置換の単環式のヘテロアリールから独立して選択される；
Ｒ１はそれぞれ、Ｈ、−ＯＨ置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシおよび置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキルから独立して選択される；
またはＲ１の両方は、置換または非置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルを形成するために結合している炭素原子と一緒になって得られ、
Ｒ２はそれぞれＨであり；あるいは両方のＲ２は、−Ｃ（＝Ｓ）−または−Ｃ−（＝Ｏ）を形成するために結合している炭素と一緒に得られ；
Ｒ３はそれぞれＨであり；あるいは両方のＲ３は、−Ｃ（＝Ｓ）−または−Ｃ−（＝Ｏ）−を形成するために結合している炭素と一緒に得られ；Ｒ３がそれぞれＨであるときＲ２がそれぞれＨではないと規定した；
環Ｂはフェニル、ナフチル、単環式のヘテロアリール、またはニ環式ヘテロアリールである；
ｎは、０、１、又は２であり、
Ｒ４はそれぞれ、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−ＯＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−ＯＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０フルオロアルコキシ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ１０アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０ヘテロアルキルまたは−Ｌ１―Ｌ２−Ｒ６；Ｌ１存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ） −、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、または−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−である；Ｌ２は、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキレン置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキレンまたは置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキレンである；Ｒ６は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−ＯＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換の単環式ヘテロアリール、置換もしくは非置換の二環式ヘテロアリール、置換または非置換のフェニル、若しくは置換又は非置換のナフチル；
Ｒ９はそれぞれ、Ｈ、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換又はＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換又は非置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルケレン−（置換または非置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルケレン−（置換または非置換型Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルケレン−（置換または非置換型アリール）、および−Ｃ１―Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のヘテロアリール）から独立して選ばれる、又は、
同一のＮ原子に結合された２つのＲ９基は、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルを形成するためにそれらが結合されたＮ原子と一緒に得られ、
Ｒ１０は、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換又は非置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルケレン−（置換または非置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルケレン−（置換または非置換Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルケレン−（置換または非置換アリール）、又は−Ｃ２−Ｃ４アルキレン−（置換又は非置換ヘテロアリール）であり、
Ｒ１１は、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキルである。
いくつかの実施形態では、環Ａは、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾジル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソシアゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルから選択される。
幾つかの実施形態では、
は、
から選択され、ここで、ＸはＯ、ＳまたはＮＲＡである。幾つかの実施形態では、Ｘは、Ｏである。幾つかの実施形態において、Ｘは、Ｓである。幾つかの実施形態では、Ｘは、ＮＲＡである。
いくつかの実施形態では、両方のＲ１が彼らは置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキルを形成するために結合している炭素原子と一緒になって；両方のＲ２は、−Ｃ（＝Ｓ）を形成するために、結合している炭素と一緒に得られる；両方のＲ３は、−Ｃ（＝Ｏ）を形成するために結合している炭素と一緒に得られる。
幾つかの実施形態では、本明細書に記載されている化合物には化学式（ＩＩＩ）の構造を有し、
ここで、ｐは、０、１、２又は３である。
いくつかの実施形態において、ＲＡはそれぞれ、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のフェニルまたは置換または非置換の単環式のヘテロアリールから独立して選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ４はそれぞれ、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２および−ＯＨ。置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシおよび置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択される；Ｒ５は、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０アルキル置換または非置換のＣ２−Ｃ１０フルオロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０アルコキシ、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロフルオロアルキルまたは−Ｌ１―Ｌ２−Ｒ６である；Ｌ１は存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、または−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−；Ｌ２は、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキレン、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキレンまたは置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキレンである；Ｒ６は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換の単環式ヘテロアリール、置換又は非置換のニ環式ヘテロアリール、置換又は非置換のフェニル、または置換又は非置換のナフチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ４はそれぞれ、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシおよび置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択される；Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、置換又は非置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルコキシ、置換または非置換のＣ１―Ｃ１０フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０ヘテロアルキルまたは−Ｌ１―Ｌ２−Ｒ６であり；Ｌ１存在しないか、−Ｏ−、あるいは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり；
Ｌ２はＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキレンまたはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキレンである；Ｒ６は、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、置換または非置換のニ環式ヘテロアリール、置換または非置換のフェニルまたは置換または非置換のナフチルである。
幾つかの実施形態では、本明細書に記載されている化合物には化学式（ＩＩＩ）の構造を有し、
ここで、環Ａは、単環式ヘテロアリール、ニ環式ヘテロアリールまたはナフチルであり；
ｍは１又は２であり；
各ＲＡは、独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；
環Ｂはフェニル、ナフチル、単環式のヘテロアリール、またはニ環式ヘテロアリールである；
ｎは、０、１、又は２であり、
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−ＯＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；
Ｒ５は、置換又は非置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルおよび置換又は非置換フェニル、置換又は非置換の単環式のヘテロアリール、−Ｌ１―Ｌ２−Ｒ６または−Ｌ１―Ｒ７である；
Ｌ１存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、または−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−であり；Ｌ２はＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキレンまたはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキレンである；Ｒ６は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−ＯＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、置換または非置換のニ環式ヘテロアリール、置換または非置換のフェニルまたは置換または非置換のナフチル；Ｒ７は、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換もしくは非置換の単環式Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換の単環式フェニル、若しくは置換又は非置換の単環式ヘテロアリール；各Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換型アリール）、および−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換あるいは非置換ヘテロアリール）から独立して選択され、又は、同一のＮ原子に結合された２つのＲ９基は、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルを形成するためにそれらが結合され、Ｎ原子と一緒に得られ、Ｒ１０は、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換又は非置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ベンジル、置換又は非置換ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルケレン−（置換または非置換アリール）、又は−Ｃ２−Ｃ４アルキレン−（置換又は非置換ヘテロアリール）であり、Ｒ１１は、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキルであり、ｐは、０、１、２又は３である。
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、置換又は非置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルおよび置換又は非置換フェニル、置換又は非置換の単環式のヘテロアリール、−Ｌ１―Ｌ２−Ｒ６または−Ｌ１―Ｒ７、Ｌ１存在しないか、―Ｏ―、もしくは―Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ―であり、Ｌ２は、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキルであり、Ｒ６は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換の単環式５員環もしくは６員環ヘテロアリール、または置換または非置換のフェニルであり、Ｒ７は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換の単環式のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換の単環式のフェニルもしくは置換または非置換の単環式５員環または６員環ヘテロアリールである。
幾つかの実施形態において、本明細書には、式（ＩＶ）の化合物、
または、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝産物、Ｎ−オキシドまたはそれらのプロドラッグが記載されており、ここで、
Ｒ１はそれぞれ、Ｈ、―ＯＨ置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシおよび置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキルから独立して選択され、
または、両方のＲ１は、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキルまたは置換または非置換のＣ２−Ｃ１０のヘテロシクロアルキルを形成するために結合している炭素と一緒に取り込まれ、Ｘ１はＣＲＡまたはＮであり；Ｘ２はＣＲＡまたはＮであり；Ｘ３はＣＲＡまたはＮであり、少なくともＸ１、Ｘ２およびＸ３のうちの２つがＣＲＡであると規定した；ＲＡはそれぞれ、Ｈ、ハロゲン、―ＣＮ、―ＮＯ２、―ＯＨ、―ＯＲ９、―ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、―Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、―ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、―ＣＯ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６シクロアルキル、又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ６シクロヘテロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリールであり、
環Ｂはフェニルで、ナフチル、単環式のヘテロアリール、またはニ環式ヘテロアリールであり、
ｎは、０、１、又は２であり、
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、―ＣＮ、―ＮＯ２、―ＯＨ、―ＯＲ９、―ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシまたは置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；
Ｒ５は、ハロゲン、―ＣＮ、―ＮＯ２、―ＯＨ、―ＯＲ９、―ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、―Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、―ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、―ＣＯ２Ｒ９、―ＯＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）、―ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、―ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、―ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、―ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式のヘテロアリールもしくは―Ｌ１―Ｌ２−Ｒ６であり；Ｌ１存在しないか、―Ｏ―、―Ｓ―、−Ｓ（Ｏ）―、−Ｓ（Ｏ）２―、―ＮＨ―、―Ｃ（＝Ｏ）―、―Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ―、―ＮＨＣ（＝Ｏ）―、―ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ―、―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ―、―Ｃ（＝Ｏ）Ｏ―、―ＯＣ（＝Ｏ）―、―ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ―、―ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ―、―ＮＨＳ（＝Ｏ）２―、または−Ｓ（＝Ｏ）２−であり、Ｌ２は、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキレン、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキレンもしくは置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキレンである；Ｒ６は、―ＣＮ、―ＮＯ２、―ＯＨ、―ＯＲ９、―ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、―Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、―ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、―ＣＯ２Ｒ９、―ＯＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）２、―Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、―ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、―ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、―ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、―ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、置換または非置換のニ環式ヘテロアリールまたは置換または非置換のアリールであり；
Ｒ９はそれぞれ、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキレン、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のベンジル、置換または非置換のヘテロアリールまたは―Ｃ１―Ｃ４アルキレン―（置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、―Ｃ１―Ｃ４アルキレン―（置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン―（置換または非置換のアリール）および―Ｃ１―Ｃ４アルキレン―（置換または非置換のヘテロアリール）から独立して選択され；又は、
同一のＮ原子に結合している２つのＲ９基は、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルを形成するために、結合しているＮ原子と一緒に得られ、
Ｒ１０は、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のベンジル、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、―Ｃ１―Ｃ４アルキレン―（置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン―（置換または非置換のアリール）または−Ｃ１−Ｃ４アルキレン―（置換または非置換ヘテロアリール）であり；
Ｒ１１は、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキルである。
幾つかの実施形態において、
は、
であり、
ここで、Ｘ１はＣＲＡまたはＮであり、Ｘ２はＣＲＡまたはＮであり、Ｘ３はＣＲＡまたはＮであり、少なくともＸ１、Ｘ２およびＸ３のうちの２つがＣＲＡであると規定した。
幾つかの実施形態において、
は、
であり、ここで、ｍは、０、１、２、３または４である。
幾つかの実施形態において、
は、
である。
幾つかの実施形態に式（ＩＶ）の化合物は、式（Ｖ）の構造、
を有している。
幾つかの実施形態において、環Ｂはフェニルであり、Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、―ＣＮ、―ＯＨ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシまたは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ５は、ハロゲン、―ＣＮ、―ＮＯ２、―ＯＨ、―ＯＲ９、―ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、―Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、―ＣＯ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ９）２、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式のヘテロアリールまたは―Ｌ１―Ｌ２−Ｒ６であり、Ｌ１存在しないか、―Ｏ―、―Ｓ―、―Ｓ（Ｏ）―、―Ｓ（Ｏ）２―、―ＮＨ―、―Ｃ（＝Ｏ）―、―Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ―、もしくは―Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ―であり、Ｌ２は、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキレン、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキレン、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキレンであり、Ｒ６は、―ＣＮ、―ＮＯ２、―ＯＨ、―ＯＲ９、―ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、―ＣＯ２Ｒ９および―Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、置換または非置換のニ環式ヘテロアリールまたは置換または非置換のアリールである。
幾つかの実施形態では、ＲＡはそれぞれ、Ｈ、ハロゲン、―ＣＮ、―ＮＯ２、―ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、―Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、―ＣＯ２Ｒ９および―Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシまたは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択される。
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物は式（ＶＩ）の構造、
を有し、
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物は式（ＶＩ）の構造、
を有し、ここで、
一方のＲＡは、―ＣＮ、―ＮＯ２、―Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、―Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、―Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、―ＣＯ２Ｒ９または―Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２であり、他方のＲＡは、Ｈ、ハロゲン、―ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、及びＣ１−Ｃ６アルコキシであり、
両方のＲ１は、Ｃ３―Ｃ６シクロアルキルを形成するために結合している炭素原子と一緒に得られ、
あるいは、Ｒ１はそれぞれ独立してＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、―ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、もしくはＣ１−Ｃ４アルコキシである。
幾つかの実施形態では、Ｒ５は―Ｌ１―Ｌ２−Ｒ６または―Ｌ１―Ｒ７である；Ｌ１存在しないか、―Ｏ―、または―Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ―である；Ｌ２はＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキレンまたはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキレンであり；Ｒ６は、―ＣＮ、―ＮＯ２、―ＯＨ、―ＯＲ９、―ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、―Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、―ＣＯ２Ｒ９および―Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換の単環式のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換の単環式のヘテロアリールもしくは置換または非置換のフェニルであり；Ｒ７は、置換または非置換の単環式のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、もしくは置換または非置換の単環式のヘテロアリールである。
幾つかの実施形態において、一方のＲＡは―ＣＮであり、他方のＲＡは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、―ＯＨ、―ＣＨ３、―ＣＦ３、―ＯＣＦ３、―ＯＣＨ３、または―ＯＣＨ２ＣＨ３である。幾つかの実施形態において、一方のＲＡは―ＣＮであり他方のＲＡは―ＣＨ３、または―ＣＦ３である。
幾つかの実施形態では、両方のＲ１は、シクロブチルを形成するために結合している炭素原子と一緒に得られるか、または、Ｒ１はそれぞれ―ＣＨ３である。
幾つかの実施形態では、Ｒ５は―Ｌ１―Ｌ２−Ｒ６または―Ｌ１―Ｒ７である；Ｌ１存在しないか、―Ｏ―、あるいは―Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ―であり；Ｌ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキレンであり、Ｒ６は置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換の単環式ヘテロアリールもしくは置換または非置換のフェニルであり、Ｒ７は置換または非置換の単環式のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルもしくは置換または非置換のヘテロアリール、または置換又は非置換のフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、―Ｌ１―Ｌ２―Ｒ６であり、Ｌ１は―Ｃ（＝Ｏ）ＮＨであり、Ｌ２はＣ１−Ｃ４アルキレン、置換または非置換のＮ含有の５員環または６員環Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり、いくつかの実施形態において、Ｒ５は―Ｌ１―Ｒ７であり、Ｌ１存在しないか、―Ｏ―または―Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ―であり、Ｒ７は、置換又は非置換の単環式のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、または置換または非置換の単環式の５員環または６員環Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルまたは、または置換または非置換の単環式５員環もしくは６員環ヘテロアリールである。
幾つかの実施形態では、一方のＲＡは、―ＣＮ、―ＮＯ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、―Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、―ＣＯ２Ｒ９および―Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、置換または非置換のフェニルまたは置換または非置換の単環式のヘテロアリールであり、他方のＲＡは、Ｈ、ハロゲン、―ＯＨ置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシまたは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシであり、Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、―ＣＮおよび―ＯＨ置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシまたは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシであり、Ｒ５は、ハロゲン、―ＣＮ、―ＮＯ２、―ＯＨ、―ＯＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、―Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、―ＣＯ２Ｒ９、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式のヘテロアリールまたは―Ｌ１―Ｌ２−Ｒ６であり、Ｌ１存在しないか、―Ｏ―、または―Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ―であり、Ｌ２は、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキレン、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキレンもしくは置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキレンであり、Ｒ６は、―ＣＮ、―ＮＯ２、―ＯＨ、―ＯＲ９、―ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、―ＣＯ２Ｒ９および―Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、置換または非置換の単環式のヘテロアリールまたは置換または非置換のフェニルである。
幾つかの実施形態において、本明細書には、式（ＶＩＩ）の化合物、
または、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、代謝産物またはそれらのプロドラッグが記載されており、ここで、
Ｒ１はそれぞれＨ、―ＯＨ置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシおよび置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキルから独立して選択され、
または両方のＲ１は、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキルまたはＣ２−Ｃ１０ヘテロアルキルを形成するために結合している炭素原子と一緒に得られ、
ＲＡはそれぞれ、Ｈ、ハロゲン、―ＣＮ、―ＮＯ２、―ＯＨ、―ＯＲ９、―ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、―Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、―ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、―ＣＯ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ９）２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換フェニル基又は非置換のフェニルもしくは置換または非置換のヘテロアリールであり、
環Ｂは５員環ヘテロアリール、ニ環式ヘテロアリールまたはナフチルであり、
ｎは、０、１又は２であり、
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、―ＣＮ、―ＮＯ２および―ＯＨ置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシもしくは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、―ＣＮ、―ＮＯ２、―ＯＨ、―ＯＲ９、―ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、―Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、―ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、―ＣＯ２Ｒ９、―ＯＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）２、―Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、―ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、―ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、―ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、―ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式のヘテロアリールまたは―Ｌ１―Ｌ２−Ｒ６であり、Ｌ１存在しないか、―Ｏ―、―Ｓ―、―Ｓ（Ｏ）―、―Ｓ（Ｏ）２―、―ＮＨ―、―Ｃ（＝Ｏ）―、―Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ―、―ＮＨＣ（＝Ｏ）―、―ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ―、―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ―、―Ｃ（＝Ｏ）Ｏ―、―ＯＣ（＝Ｏ）―、―ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ―、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ―、―ＮＨＳ（＝Ｏ）２または―Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ―であり、Ｌ２は、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキレン、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキレンもしくは置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキレンであり、Ｒ６は、ハロゲン、―ＣＮ、―ＮＯ２、―ＯＨ、―ＯＲ９、―ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、―Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、―ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、―ＣＯ２Ｒ９、―ＯＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）２、―Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、―ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、―ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、―ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、―ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、置換または非置換のニ環式ヘテロアリールまたは置換または非置換のアリール；
Ｒ９はそれぞれ、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のベンジル、置換または非置換のヘテロアリール、―Ｃ１−Ｃ４アルキレン―（置換または非置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、―Ｃ１−Ｃ４アルキレン―（置換または非置換Ｃ２−Ｃ１０ヘテロアルキル）、―Ｃ１−Ｃ４アルキレン―（置換または非置換アリール）および―Ｃ１−Ｃ４アルキレン―（置換または非置換ヘテロアリール）、または
同一の原子に結合された２つのＲ９基は、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルを形成するために結合しているＮ原子と一緒に得られ、
Ｒ１０は、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のベンジル、置換または非置換のヘテロアリール、―Ｃ１−Ｃ４アルキレン（置換または非置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、―Ｃ１−Ｃ４アルキレン―（置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、または―Ｃ１−Ｃ４アルキレン―（置換または非置換のアリール）もしくは−Ｃ１−Ｃ４アルキレン―（置換または非置換ヘテロアリール）であり、
Ｒ１１は、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキルである。
幾つかの実施形態において、本明細書には、式（ＶＩＩＩ）の化合物、
または、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、代謝産物またはそれらのプロドラッグが記載されており、Ｒ１はそれぞれ、Ｈ、―ＯＨ置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、および置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキルから独立して選択され、または、両方のＲ１は、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルもしくは置換または非置換Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成するために結合している炭素原子と一緒に得られ、Ｘは、ＯまたはＳであり、ＲＡはそれぞれ、Ｈ、ハロゲン、―ＣＮ、―ＮＯ２、―ＯＨ、―ＯＲ９、―ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、―Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、―ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、―ＣＯ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ９）２、―Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニルまたは置換または非置換の単環式のヘテロアリールから独立して選択され、環Ｂはフェニルで、ナフチル、単環式のヘテロアリール、またはニ環式ヘテロアリールであり、ｎは、０、１又は２であり、Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、―ＣＮ、―ＮＯ２、―ＯＨ、―ＯＲ９、―ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、または置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、Ｒ５は、ハロゲン、―ＣＮ、―ＮＯ２、―ＯＨ、―ＯＲ９、―ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、―Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、―ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、―ＣＯ２Ｒ９、―ＯＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）２、―Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、―ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、―ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、―ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、―ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式のヘテロアリールまたは―Ｌ１―Ｌ２−Ｒ６であり、Ｌ１存在しないか、―Ｏ―、―Ｓ―、―Ｓ（Ｏ）―、―Ｓ（Ｏ）２―、―ＮＨ―、―Ｃ（＝Ｏ）、―Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ―、―ＮＨＣ（＝Ｏ）―、―ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ―、―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ―、―Ｃ（＝Ｏ）Ｏ―、―ＯＣ（＝Ｏ）―、―ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ―、―ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ４）―、―ＳＲ３―、―Ｓ（＝Ｏ）２―および―Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ―であり、Ｌ２は、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキレン、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキレンまたは置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキレンであり、Ｒ６は、―ＣＮ、―ＮＯ２、―ＯＨ、―ＯＲ９、―ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、―Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、―ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、―ＣＯ２Ｒ９、―ＯＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）２、―Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、―ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、―ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、―ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、―ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、置換または非置換のニ環式ヘテロアリールまたは置換または非置換のアリールであり、Ｒ９はそれぞれ、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のベンジル、置換または非置換のヘテロアリール、―Ｃ１−Ｃ４アルキレン―（置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、―Ｃ１−Ｃ４アルキレン―（置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）および―Ｃ１−Ｃ４アルキレン―（置換または非置換のアリール）および―Ｃ１−Ｃ４アルキレン―（置換または非置換のヘテロアリール）であるか、または同一のＮ原子に結合された２つのＲ９基は、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルを形成するために結合しているＮ原子と一緒に得られ、Ｒ１０は、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のベンジル、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン―（置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、―Ｃ１−Ｃ４アルキレン―（置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、―Ｃ１−Ｃ４アルキレン―（置換または非置換アリール）もしくは―Ｃ１−Ｃ４アルキレン―（置換または非置換のヘテロアリール）であり、Ｒ１１は、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキルである。
幾つかの実施形態において、ＸはＳであり、環Ｂは、フェニルであり、Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、及びＣ１−Ｃ６アルコキシからされ、Ｒ５は、ハロゲン、―ＣＮ、―ＮＯ２、―ＯＨ、―ＯＲ９、―ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、―Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、―ＣＯ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ９）２、―Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０フルオロアルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ１０フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式のヘテロアリールまたは―Ｌ１―Ｌ２−Ｒ６であり、Ｌ１存在しないか、―Ｏ―、―Ｓ―、―Ｓ（Ｏ）―、―Ｓ（Ｏ）２―、―ＮＨ―、―Ｃ（＝Ｏ）―、―Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ―、あるいは−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ―であり、Ｌ２は、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキレン、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキレンまたは置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキレンである、Ｒ６は、―ＣＮ、―ＮＯ２、―ＯＨ、―ＯＲ９、―ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、―ＣＯ２Ｒ９および―Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、置換または非置換のニ環式ヘテロアリールまたは置換または非置換のアリールである。
幾つかの実施形態では、ＲＡはそれぞれ、Ｈ、ハロゲン、―ＣＮ、―ＮＯ２、―ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、―Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、―ＣＯ２Ｒ９および―Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択される。
いくつかの実施形態において、本明細書には、式（ＶＩＩＩａ）の化合物、
または、薬学的に許容可能な塩またはそのＮ−オキシドが記載されており、両方のＲ１は、置換または非置換のＣ３―Ｃ６シクロアルキルもしくは置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成するために結合している炭素原子と一緒に取り込まれるか、または、各Ｒ１は、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、Ｘは、ＯまたはＳであり、ＲＡは、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、環Ｂはフェニルで、ナフチル、単環式のヘテロアリール、またはニ環式ヘテロアリールであり、ｎは、０、１又は２であり、Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、―ＣＮ、―ＮＯ２、―ＯＨ、―ＯＲ９、―ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、Ｒ５は、ハロゲン、―ＣＮ、―ＮＯ２、―ＯＨ、―ＯＲ９、―ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、―Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、―ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、―ＣＯ２Ｒ９、―ＯＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）２、―Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、―ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、―ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、―ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、―ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシおよびＣ１−Ｃ１０ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式のヘテロアリールまたは―Ｌ１―Ｌ２−Ｒ６であり、Ｌ１存在しないか、―Ｏ―、―Ｓ―、−Ｓ（Ｏ）―、―Ｓ（Ｏ）２―、―ＮＨ―、―Ｃ（＝Ｏ）、―Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ―、―ＮＨＣ（＝Ｏ）―、―ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ―、―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ―、―Ｃ（＝Ｏ）Ｏ―、―ＯＣ（＝Ｏ）―、―ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ―、―ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ４）―、−ＳＲ３―、―Ｓ（＝Ｏ）２―および−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ―であり、Ｌ２はＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキレンまたはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキレンでああり、Ｒ６は、―ＣＮ、―ＮＯ２、―ＯＨ、―ＯＲ９、―ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、―Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、―ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、―ＣＯ２Ｒ９、―ＯＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）２、―Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、―ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、―ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、―ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、―ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、置換または非置換のニ環式ヘテロアリールまたは置換または非置換のアリールであり、Ｒ９はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のベンジル、置換または非置換のヘテロアリールまたは−Ｃ１−Ｃ４アルキレン―（置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、―Ｃ１−Ｃ４アルキレン―（置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン―（置換または非置換のアリール）および−Ｃ１−Ｃ４アルキレン―（置換または非置換のヘテロアリール）であるか、または、同一のＮ原子に結合され２つのＲ９基は、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルを形成するために結合しているＮ原子と一緒に得られ、Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６あるきる、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のベンジル、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン―（置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン―（置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン―（置換または非置換のアリール）、または―Ｃ１―Ｃ４アルキレン―（置換または非置換のヘテロアリール）であり、Ｒ１１は、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキルである。
幾つかの実施形態において、Ｘは、ＣＲ７であり、Ｂは、フェニルであり；Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシまたはＣ１−Ｃ６アルコキシであり、Ｒ５は、ハロゲン、―ＣＮ、―ＮＯ２、―ＯＨ、―ＯＲ９、―ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、―Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、―ＣＯ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ９）２、―Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシおよびＣ１−Ｃ１０ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式のヘテロアリールまたは―Ｌ１―Ｌ２−Ｒ６であり；Ｌ１存在しないか、―Ｏ―、―Ｓ―、―Ｓ（Ｏ）―、―Ｓ（Ｏ）２―、―ＮＨ―、―Ｃ（＝Ｏ）―、―Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ―、または―Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ―であり；Ｌ２はＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキレンまたはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキレンであり；Ｒ６は、―ＣＮ、―ＮＯ２、―ＯＨ、―ＯＲ９、―ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、―ＣＯ２Ｒ９および―Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、置換または非置換のニ環式ヘテロアリールまたは置換または非置換のアリールである。
幾つかの実施形態において、ＲＡは、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、両方のＲ１は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルを形成するために結合されている炭素原子と一緒に得られるか、または各Ｒ１は独立してＣ１−Ｃ４アルキルである。
幾つかの実施形態において、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＸ）の構造
を有している。
幾つかの実施形態では、ＲＡはそれぞれ、Ｈ、ハロゲン、―ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択される。
幾つかの実施形態において、式（ＶＩＩＩａ）の化合物は、式（ＩＸａ）の構造
を有している。
各Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のフェニル、置換又は非置換のベンジル、および置換又は非置換の単環式ヘテロアリールから独立して選択されるか、又は、同一のＮ原子に結合された２つのＲ９基は、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルを形成するために結合しているＮ原子と一緒に得られ、
Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニルまたは置換または非置換の単環式のヘテロアリールである。
幾つかの実施形態では、Ｒ５は、ハロゲン、―ＣＮ、―ＯＨ、―ＯＲ９、―ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、―Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、―ＣＯ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ９）２、―Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ９）、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式のヘテロアリールまたは―Ｌ１―Ｌ２−Ｒ６であり；Ｌ１存在しないか、―Ｏ―、―Ｓ―、―Ｓ（Ｏ）―、―Ｓ（Ｏ）２―、―ＮＨ―、―Ｃ（＝Ｏ）―、―Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ―、あるいは―Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ―であり；Ｌ２は、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキルであり、Ｒ６は、―ＣＮ、―ＯＨ、―ＯＲ９、―ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、―ＣＯ２Ｒ９および―Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換の単環式のヘテロアリールまたは置換または非置換のフェニルである。
幾つかの実施形態において、ＲＡは、−ＣＨ３であり、両方とものＲ１は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを形成するために結合されている炭素原子と一緒に得られるか；あるいは、Ｒ１はそれぞれ―ＣＨ３であり；Ｒ５は、ハロゲン、―ＣＮ、―ＯＨ、―ＯＲ９、―ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、―Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、―ＣＯ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ９）２、―Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ９）、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式のヘテロアリールまたは―Ｌ１―Ｌ２−Ｒ６であり；Ｌ１存在しないか、―Ｏ―、―Ｓ―、―Ｓ（Ｏ）―、―Ｓ（Ｏ）２―、―ＮＨ―、―Ｃ（＝Ｏ）―、―Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ―、あるいは―Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ―であり；Ｌ２は、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキルであり、Ｒ６は、置換又は非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、または置換または非置換のフェニルである。
いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩＩ）または式（ＶＩＩＩａ）の化合物は、以下の構造
を有する。
いくつかの実施形態では、ＲＡは、Ｈ、ハロゲン、―ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシである。幾つかの実施形態において、ＲＡは、Ｃ１−Ｃ４アルキレンである。幾つかの実施形態において、ＲＡは、−ＣＨ３である。
幾つかの実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、―ＣＮ、―ＮＯ２、―ＯＨ、―ＯＲ９、―ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ４は、ハロゲンである。幾つかの実施形態において、Ｒ４は、Ｆである。
幾つかの実施形態では、Ｒ５は、ハロゲン、―ＣＮ、―ＯＨ、―ＯＲ９、―ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、―Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、―ＣＯ２Ｒ９および―Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシである。幾つかの実施形態では、Ｒ５は―ＣＯ２Ｒ９または―Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、―ＣＯ２Ｈおよび―Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２または―Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）である。
幾つかの実施形態において、本明細書には、式（Ｘ）の化合物、
または薬学的に許容可能な塩、溶剤和物、Ｎ−オキシド、代謝産物もしくはそれらのプロドラッグが記載されている。ここで、各Ｒ１はＨおよび―ＣＨ３から独立して選択されるか、または両方のＲ１は、シクロブチルを形成するために結合されている炭素原子と一緒に得られる。ここで、Ｘは、ＯまたはＳであり；Ｘ１は、ＣＨまたはＮであり；ＲＡは―ＣＮまたは―Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２である；Ｒ５は―ＣＯ２Ｈ、または―Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２である。
幾つかの実施形態において、本明細書には、式（Ｘ）
の化合物、または薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、代謝産物もしくはそれらのおプロドラッグが記載されている。式中、各Ｒ１はＨまたは―ＣＨ３から独立して選択されるか、または両方のＲ１はシクロブチルを形成するために結合されている炭素原子と一緒に得られる。
ここで、Ｘは、Ｏであり；Ｘ１は、ＣＨまたはＮであり；ＲＡは―ＣＮまたは―Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２であり；Ｒ５は、―ＣＯ２Ｈおよび―Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２または―Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）である。
幾つかの実施形態において、本明細書には、式（Ｘ）の化合物、
または薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、代謝産物もしくはそれらのプロドラッグが記載されている。ここで、Ｒ１はＨおよび―ＣＨ３から独立して選択されるか、または両方のＲ１は、シクロブチルを形成するために、結合されている炭素原子と一緒に得られる。
ここで、Ｘは、ＯまたはＳであり；Ｘ１は、ＣＨまたはＮであり；ＲＡは、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり、
Ｒ５は、―ＣＯ２Ｈおよび―Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２または―Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）である。
本明細書を通して、基及びそれらの置換基は、安定した部分及び化合物を提供するために、当業者により選択され得る。
一態様において、本明細書に記載されている化合物は、表１中の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、もしくはそのＮ−オキシドを含む。
本明細書に開示の化合物はＡＲモジュレーターである。特定の実施形態において、本明細書に開示の化合物は、ＡＲインバースアゴニスト、ＡＲアンタゴニスト、ＡＲディグレーダー、ＡＲ輸送モジュレーターおよび／またはＡＲ ＤＮＡ結合阻害剤である。幾つかの実施形態において、本明細書に開示の化合物は、ＡＲインバースアゴニストである。幾つかの実施形態において、本明細書に開示の化合物はＡＲアンタゴニストである。幾つかの実施形態において、本明細書に開示の化合物はＡＲディグレーダーである。幾つかの実施形態において、本明細書に開示の化合物はＡＲ輸送モジュレーターである。幾つかの実施形態において、本明細書に開示の化合物は、ＡＲ ＤＮＡ結合阻害剤である。前立腺癌の処置のためのＡＲモジュレーターの全体的な特性は、ＡＲモジュレーターの前述の特性の１つ以上を含む。
幾つかの実施形態において、本明細書に開示の化合物は、以下の特徴を有する：前立腺癌細胞における十分なＡＲアンタゴニスト、前立腺癌細胞におけるインバースＡＲアゴニスト、前立腺癌細胞における無ＡＲアゴニスト活性、前立腺癌細胞におけるＡＲディグレーダー活性、非前立腺癌細胞における無アンタゴニストまたはアゴニストまたはディグレーダー活性、前立腺癌成長の阻害。
幾つかの実施形態において、本明細書に開示の化合物は、以下の特徴を有する：前立腺癌細胞における十分なＡＲアンタゴニスト、前立腺癌細胞におけるインバースＡＲアゴニスト、前立腺癌細胞における無ＡＲアゴニスト活性、前立腺癌細胞におけるＡＲディグレーダー活性、および前立腺癌成長の阻害。
幾つかの実施形態において、本明細書に開示の化合物は、以下の特徴を有する：前立腺癌細胞における十分なＡＲアンタゴニスト、前立腺癌細胞におけるインバースＡＲアゴニスト、前立腺癌細胞における無ＡＲアゴニスト活性、前立腺癌成長の阻害。
幾つかの実施形態において、本明細書に開示の化合物は、以下の特徴を有する：前立腺癌細胞における十分なＡＲアンタゴニスト、前立腺癌細胞における無ＡＲアゴニスト活性、前立腺癌成長の阻害。
幾つかの実施形態において、本明細書に開示の化合物は、以下の特徴を有する：ＡＲ輸送モジュレーター、前立腺癌細胞における無ＡＲアゴニスト活性、非前立腺癌細胞における無アンタゴニストまたはアゴニストまたはディグレーダー活性、前立腺癌成長の阻害。
幾つかの実施形態において、本明細書に開示の化合物は、以下の特徴を有する：ＡＲ輸送モジュレーター、前立腺癌細胞における無ＡＲアゴニスト活性、前立腺癌成長の阻害。
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）または（Ｘ）の化合物は、最小限の痙攣前（ｐｒｏ−ｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ）活性および／または発作閾値に最小限の影響を与える。
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）または（Ｘ）の化合物は、ＧＡＢＡ作動性Ｃｌチャンネル（ＧＡＢＡ−ｇａｔｅｄ ｃｈｌｏｒｉｄｅ ｃｈａｎｎｅｌ）の最小限の調整を示す。
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）または（Ｘ）の化合物は、ＧＡＢＡ作動性Ｃｌチャンネルへの最小限の結合を示す。
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）または（Ｘ）の化合物は、ＧＡＢＡ作動性Ｃｌチャンネルの最小限の拮抗作用を有する。
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）または（Ｘ）の化合物は、ＧＡＢＡ作動性Ｃｌチャンネルとの最小限の相互作用を伴う、アンドロゲン受容体モジュレーターである。
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）または（Ｘ）の化合物は、ＧＡＢＡ作動性Ｃｌチャンネルとの最小限の相互作用を伴う、アンドロゲン受容体モジュレーターである。
ＧＡＢＡアッセイは既知であり、限定されないが、引用により本明細書に組み込まれる、Ａｓｈｏｋ Ｋ. Ｍｅｈｔａ ａｎｄ Ｍａｈａｒａｊ Ｋ. Ｔｉｃｋｕ “Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｐｉｃｒｏｔｏｘｉｎ Ｓｉｔｅ ｏｆ ＧＡＢＡＡ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ” ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ （２０００） １．１８.１−１．１８．１７； Ｃｏｐｙｒｉｇｈｔ （ｃ） ２０００ ｂｙ Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．に記載のものも含む。
幾つかの実施形態において、化合物の治療上効果的な量を哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物の癌を処置する方法が本明細書に記載され、ここで化合物は：ａ）アンドロゲン受容体インバースアゴニスト；アンドロゲン受容体アンタゴニスト；アンドロゲン受容体ディグレーダー；アンドロゲン受容体輸送モジュレーター；アンドロゲン受容体ＤＮＡ結合阻害剤；またはそれらの組み合わせであり；およびｂ）は最小限の痙攣前活性および／または発作閾値に最小限の影響を与え；ＧＡＢＡ作動性Ｃｌチャンネルの最小限の修飾を示し；ＧＡＢＡ作動性Ｃｌチャンネルへの最小限の結合を示し：ＧＡＢＡ作動性Ｃｌチャンネルの最小限の拮抗作用を有し；ＧＡＢＡ作動性Ｃｌチャンネルとの最小限の相互作用を有し；またはそれらの組み合わせを有する。
幾つかの実施形態において、化合物は、ＧＡＢＡ作動性チャンネルとの最小限の相互作用を有する。幾つかの実施形態において、癌は前立腺癌である。幾つかの実施形態において、癌は、ホルモン不応性前立腺癌である。幾つかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）または（Ｘ）、またはその薬学的に許容可能な塩またはそのＮ−オキシドである。
幾つかの実施形態において、以下のものを含むアンドロゲン受容体モジュレーターを同定する方法が本明細書に記載される：１）適切なアッセイにおけるアンドロゲン受容体修飾活性（ｍｏｄｕｌａｔｏｒｙ ａｃｔｉｖｉｔｙ）に関して化合物を試験する工程；および２）適切なインビトロでのまたはインビボでのアッセイにおける、ＧＡＢＡ作動性Ｃｌチャンネル上の活性に関して同じ化合物を試験する工程；ここで、１）で活性を示し、２）で以下の何れか１つを示す場合、化合物はアンドロゲン受容体モジュレーターである：ＧＡＢＡ作動性Ｃｌチャンネルの最小限の修飾を示す；ＧＡＢＡ作動性Ｃｌチャンネルへの最小限の結合を示す；ＧＡＢＡ作動性Ｃｌチャンネルの最小限の拮抗作用を有する；あるいは、ＧＡＢＡ作動性Ｃｌチャンネルとの最小限の相互作用を有している。
＜化合物の合成＞
本明細書に記載の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）および（Ｘ）の化合物は、標準の合成の技術または本明細書に記載の方法と組み合わせた当該技術分野で既知の方法を使用して、合成される。更に、本明細書提示の溶媒、温度、およびその他の反応条件は異なることがある。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）および（Ｘ）の化合物の合成に使用された出発物質は、限定されないが、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆｌｕｋａ、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ等の市販の供給源から合成される、またはそれらから得られる。本明細書に記載の化合物、および、異なる置換基を有する他の関連した化合物は、Ｍａｒｃｈ, ＡＤＶＡＮＣＥＤ ＯＲＧＡＮＩＣ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ４ｔｈ Ｅｄ., （Ｗｉｌｅｙ １９９２）、Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，ＡＤＶＡＮＣＥＤ ＯＲＧＡＮＩＣ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ４ｔｈ Ｅｄ．，Ｖｏｌｓ. Ａ ａｎｄ Ｂ （Ｐｌｅｎｕｍ ２０００, ２００１）、および、Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ ＧＲＯＵＰＳ ＩＮ ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ ３ｒｄ Ｅｄ., （Ｗｉｌｅｙ １９９９）に見られるものを含む、本明細書に記載の、または、そうでなければ既知の技術および材料を用いて合成される。化合物の調製のための一般的な方法は、本明細書で提供されるような式に見られる様々な成分を導入させるための、適切な試薬および条件を用いて修正され得る。
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）および（Ｘ）の化合物は、以下の模式図で概説されるように調製される。
幾つかの実施形態において、構造Ｉのアミンは、ＮａＣＮがある状態で、構造ＩＩの化合物を提供するのに適切な溶媒において、ケトンまたはアルデヒドＲ１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１で処置される。幾つかの実施形態において、適切な溶媒は、酢酸である。幾つかの実施形態において、反応は２５℃から８０℃の温度で行なわれる。
幾つかの実施形態において、構造ＩＩの化合物は、適切な溶媒において、チオホスゲンおよび構造ＩＩＩの化合物で処置され、その後、構造ＩＶのチオヒダントイン（ｔｈｉｏｈｙｄａｎｔｉｏｎｓ）を提供するために酸で処置される。幾つかの実施形態において、適切な溶媒はジメチルアセトアミドである。幾つかの実施形態において、反応物を約６０℃に加熱する。幾つかの実施形態において、酸での処置は、塩酸での処置を包含する。幾つかの実施形態において、酸での処置は、２時間還流で、ＨＣｌ、ＭｅＯＨでの処置を包含する。
幾つかの実施形態において、本明細書に開示の化合物は、模式図２で概説されるように調製される。
幾つかの実施形態において、構造Ｖの化合物は、カップリング剤の存在下で、構造Ｖの化合物と、求電子または求核分子とを反応させることにより、構造ＶＩの化合物へ産生される。例えば、幾つかの実施形態において、構造Ｖの化合物は、ＤＩＡＤとＰＰｈ３の存在下で、構造ＶＩの化合物を提供するのに適切な溶媒において、Ｒ６−Ｌ２−ＯＨなどの化合物で処置される。幾つかの実施形態において、溶媒は、テトラヒドロフラン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒｎ）である。
幾つかの実施形態において、本明細書に開示の化合物は、模式図３で概説されるように調製される。
適切な溶媒における適切な塩基での構造ＶＩＩのエステルの処置は、構造ＶＩＩＩのカルボン酸を提供する。幾つかの実施形態において、適切な塩基は、水酸化リチウムである。幾つかの実施形態において、適切な溶媒は、テトラヒドロフランである。その後、構造ＶＩＩＩのカルボン酸は、本明細書に開示の化合物を提供するために様々な薬剤と結合される。幾つかの実施形態において、構造ＶＩＩＩのカルボン酸は、構造ＩＸのアミドを提供するためのカップリング試薬の存在下で、アミンＲ６−Ｌ２−ＮＨ２で処置される。幾つかの実施形態において、構造ＶＩＩＩのカルボン酸は、本明細書に記載のようなエステルを提供するためのカップリング試薬の存在下で、アルコールＲ６−Ｌ２−ＯＨで処置される。幾つかの実施形態において、カップリング試薬は、ＥＤＣ、ＤＣＣ、ＢＯＰ、ＨＡＴＵなどである。幾つかの実施形態において、カップリング反応は、塩基の存在下で、ジクロルメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミドなどから選択される溶媒において行われる。適切な塩基は、限定されないが、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジンなどである。
１つの態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）および（Ｘ）の化合物は、実施例において概説されるように合成される。
本明細書を通して、基およびそれらの置換基は、安定した部分および化合物を提供するために、当業者により選択される。
保護基の生成またはそれらの除去に適応可能な技術の詳細な記載は、文献「Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ, Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ, ３ｒｄ Ｅｄ., Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ, Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ, ＮＹ, １９９９」、および、文献「Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ, Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ, Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ, Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ, ＮＹ, １９９４」に記載されており、これらの文献はこのような開示のための参照により本明細書に組み込まれる。
＜化合物のさらなる形態＞
１つの態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）および（Ｘ）の化合物は、１つ以上の立体中心を有し、各々の立体中心は、ＲまたはＳ配置のいずれかに独立して存在する。本明細書に提示の化合物は、全てのジアステレオマー、エナンチオマー、およびエピマーの形態の他に、それらの適切な混合物も含む。本明細書で提供される化合物および方法は、すべてのシス、トランス、シン、アンチ、エントゲーゲン（Ｅ）、およびツザメン（Ｚ）異性体、ならびにそれらの適切な混合物を含む。特定の実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）および（Ｘ）の化合物は、１組のジアステレオマー化合物／塩を形成するために化合物のラセミ混合物を光学活性な分割剤と反応させ、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回復させることにより、それらの個々の立体異性体として調製される。いくつかの実施形態において、エナンチオマーの分離は、本明細書に記載の化合物の共有結合性ジアステレオマー誘導体を用いて行われる。別の実施形態において、ジアステレオマーは、溶解度の相違に基づく分離／分解技術によって分離される。他の実施形態において、立体異性体（ｓｔｅｒｏｉｓｏｍｅｒｓ）の分離は、クロマトグラフィーによって、またはジアステレオマー塩を形成し、再結晶化、またはクロマトグラフィー、またはそれらの組み合わせによる分離を行うことによって行われる。文献「Ｊｅａｎ Ｊａｃｑｕｅｓ， Ａｎｄｒｅ Ｃｏｌｌｅｔ， Ｓａｍｕｅｌ Ｈ． Ｗｉｌｅｎ， ”Ｅｎａｎｔｉｏｍａｒｓ， Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ Ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ， １９８１」参照。幾つかの実施形態において、立体異性体は立体選択的な合成によって得られる。
本明細書に記載の方法および組成物は、非結晶形態と同様に結晶性形態（多形としても知られる）の使用を含む。１つの態様において、本明細書に記載の化合物は、薬学的に許容可能な塩の形態にある。同様に、同じタイプの活性を有するこれらの化合物の活性代謝物は、本開示の範囲内に含まれる。さらに、本明細書に記載される化合物は、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を伴う溶媒和形態並びに非溶媒和形態で存在し得る。本明細書に提示の化合物の溶媒和形態はまた、本明細書に開示されるべきと考えられる。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、プロドラッグとして調製される。「プロドラッグ」は、インビボで親薬物へと転換される薬剤を指す。幾つかの状況において、プロドラッグは親薬物よりも投与が容易であり得るため、しばしば有用である。それらは、例えば、経口投与によって生物学的に利用可能であり得るが、親薬物はそうではない。プロドラッグはまた、親薬物以上に医薬組成物において改善された溶解度を有し得る。幾つかの実施形態において、プロドラッグの設計は、効果的な水溶性を増加させる。制限を設けない、プロドラッグの例は、本明細書に記載の化合物である。該化合物は、水溶性が移動度を害する細胞膜を横切る伝達を促進するためのエステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、その後、該化合物は、一度水溶性が有益な細胞内で、カルボン酸、活性実体へ代謝的に加水分解される。プロドラッグの更なる例は、ペプチドが代謝され、活性部分を明らかにする、酸基に結合された短鎖ペプチド（ポリアミノ酸）であり得る。特定の実施形態において、インビボでの投与の際、プロドラッグは、化合物の、生物学的、薬学的または治療的に活性な形態へと化学的に転換される。特定の実施形態において、プロドラッグは、１以上の工程または過程によって、化合物の、生物学的、薬学的または治療的に活性な形態へと酵素的に代謝される。
１つの態様において、プロドラッグは、薬物の代謝的安定性または輸送特性を変更するか、副作用または毒性を遮蔽するか、薬物の香味を改善するか、または薬物の他の特徴または特性を変更するように設計され得る。インビボでの薬力学のプロセスおよび薬物代謝についての知識のおかげで、一旦薬学的に活性な化合物が知られると、化合物のプロドラッグの設計が可能となる。（例えば、Ｎｏｇｒａｄｙ （１９８５） Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ａ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ， Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ｐａｇｅｓ ３８８−３９２； Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ （１９９２）， Ｔｈｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｃｔｉｏｎ， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｉｎｃ．， Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， ｐａｇｅｓ ３５２−４０１， Ｒｏｏｓｅｂｏｏｍ ｅｔ ａｌ．， Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ， ５６：５３−１０２， ２００４； Ａｅｓｏｐ Ｃｈｏ， ”Ｒｅｃｅｎｔ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｏｒａｌ Ｐｒｏｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ”， Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｖｏｌ． ４１， ３９５−４０７， ２００６； Ｔ． Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ． Ｓｔｅｌｌａ， Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｖｏｌ． １４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓを参照）。
本明細書に記載の化合物のプロドラッグ形態（ここで、プロドラッグは、本明細書で説明されるように式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）または（Ｘ）の化合物を生成するためにインビボで代謝される）は、請求項の範囲内に含まれる。幾つかの場合において、本明細書に記載される化合物の幾つかは、別の誘導体または活性化合物のためのプロドラッグであり得る。
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）および（Ｘ）の化合物の芳香環部分の部位は、様々な代謝反応に感受性が高い。それ故、芳香族環構造の適切な置換基の取り込みは、この代謝経路を減少させるか、最小限にするか、または除去する。具体的な実施形態において、代謝反応に対する芳香環の感受性を減らすまたは排除する適切な置換基は、ほんの一例として、ハロゲン、またはアルキル基である。
別の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、同位体的に（例えば、放射性同位体を用いて）、または限定されないが、発色団または蛍光部分、生物発光ラベル、または化学発光ラベルの使用を含む、別の他の手段により標識化される。
本明細書に記載の化合物は、同位体的に標識化された化合物を含み、それは、１以上の原子が、通常自然に見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子により置換されるという事実を除けば、本明細書に示される様々な式および構造において列挙されるものと同一である。本化合物に組み込むことが出来る同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、フッソ、および塩素の同位体であり、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌなどである。１つの態様において、本明細書に記載の同位体的に標識化された化合物、例えば、３Ｈや１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれるものは、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて役立つ。１つの態様において、重水素などの同位体での置換は、例えば、インビボでの半減期の増加、または必要投与量の減少などの代謝的安定性から生じる特定の治療上の利点を与える。
追加のまたはさらなる実施形態において、本明細書に記載の化合物は、所望の治療効果を含む、所望の効果を生みだすためにその後使用される代謝物質を生成するのに必要である、有機体への投与によって代謝される。
「薬学的に許容可能な」は、本明細書に使用されるように、化合物の生物学的活性または特性を抑止せず、比較的無毒である、担体または希釈剤などの物質を指し、すなわち、該物質は、所望されない生物学的効果を引き起こさずに、または該物質が含まれる組成物のいかなる成分とも有害な方法で相互作用せずに、個体に投与され得る。
用語「薬学的に許容可能な塩」は、投与される有機体に対して著しい刺激作用を引き起こさず、化合物の生物学的活性および特性を抑止しない、化合物の製剤を指す。幾つかの実施形態において、薬学的に許容可能な塩は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）または（Ｘ）の化合物を、酸と反応させることにより得られる。薬学的に許容可能な塩はまた、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）または（Ｘ）の化合物を、塩を形成するための塩基と反応させることにより得られる。
本明細書に記載の化合物は、薬学的に許容可能な塩として、形成され得るおよび／または使用され得る。薬学的に許容可能な塩の種類は、限定されないが、（１）例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタリン酸などの、薬学的に許容可能な無機酸、または例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンチルプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、珪皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−メチルビシクロ−［２．２．２］オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコペプトン酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ヒドロ桂皮酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、酪酸、フェニル酢酸、フェニルブチル酸、バルプロ酸などの有機酸と、化合物の遊離塩基形態とを反応させることにより形成された、酸付加塩；（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン（例えばリチウム、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類イオン（例えば、マグネシウム、またはカルシウム）、または、アルミニウムイオンによって置換される時に形成される、塩を含む。幾つかの場合において、本明細書に記載の化合物は、限定されないが、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン等の、有機塩基と調和し得る。他の場合において、本明細書に記載の化合物は、限定されないが、アルギニン、リジン等のアミノ酸を用いて塩を形成することができる。酸性プロトンを含む化合物で塩を形成するために使用される、許容可能な無機塩基は、限定されないが、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどを含む。
薬学的に許容可能な塩に対する言及が、その溶媒付加形態または結晶形態、特に溶媒和物または多形体を含むことを理解されたい。溶媒和物は、化学量論的なまたは非化学量論的な量の溶媒のいずれかを含み、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒での結晶化の過程の間に形成され得る。水和物は、溶媒が水である時に形成され、またはアルコラートは、溶媒がアルコールの時に形成される。本明細書に記載される化合物の溶媒和物は、本明細書に記載される過程の間に、都合よく調製または形成され得る。さらに、本明細書に提供される化合物は、溶媒和形態と同様、非溶媒和形態でも存在し得る。一般的に、溶媒和形態は、本明細書に提供される化合物および方法の目的のために、非溶媒和形態と同等であると考えられる。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）および（Ｘ）の化合物のような、本明細書に記載の化合物は、限定されないが、非晶形態、製粉した形態およびナノ微粒子の形態を含む、様々な形態にあってもよい。さらに、本明細書に記載される化合物は、多形体としても知られる、結晶形態を含む。多形体は、化合物の同じ元素組成の異なる結晶充填配置を含む。多形体は、通常、異なるＸ線回折パターン、融点、密度、硬度、結晶形、光学的性質、安定性および溶解性を有する。再結晶溶媒、結晶化の速度、および保管温度などの様々な要因は、支配的な単結晶形態を引き起こし得る。
＜特定の用語＞
特に他に明記のない限り、明細書および請求項を含む、本出願で使用される以下の用語は、下記の定義を有する。明細書および添付の請求項において使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈がはっきりと特に指示していない限り、複数の指示対象を含む。特に指示がない限り、質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＣＬ、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技術、および薬理学の従来の方法が使用される。本出願において、「または」、あるいは「および」の使用は、特に他に明記のない限り、「および／または」を意味する。さらに、用語「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」と同様、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、および「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」などの他の形態の使用は限定されない。本明細書で使用されるセクションの見出し（ｓｅｃｔｉｏｎ ｈｅａｄｉｎｇｓ）は、組織的な目的のみのためであり、記載される題目を限定するものとして構築されるべきものではない。
「アルキル」基は、脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基は飽和アルキル基であり、またはアルキル基は不飽和アルキルであり得る。アルキル部分は、飽和または不飽和であろうと、分枝鎖または直鎖であり得る。「アルキル」基は、１乃至１０の炭素原子を有する（本明細書で登場する場合は常に、「１乃至１０」等の数字の範囲は、既定の範囲内の各整数について言及する。例えば、「１乃至１０の炭素原子」とは、アルキル基が１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子、および最大で１０の炭素原子から成るものを意味するが、本定義はまた、数字の範囲が指定されない「アルキル」という用語の存在も含む）。１つの態様において、アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔ−ブチルからなる基から選択される。典型的なアルキル基は、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル三級ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、アリル、２−エニル（ｅｎｙｌ）、３−エニルなどを含む。幾つかの実施形態において、アルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルキルある。
用語「アルキレン」は、二価のアルキルラジカルを指す。上述の一価のアルキル基の何かは、アルキルからの第２水素原子の抽出によるアルキレンであってもよい。１つの態様において、アルキレンは、Ｃ１−Ｃ１０アルキレンである。別の態様において、アルキレンはＣ１−Ｃ６アルキレンである。
典型的なアルキレン基は、限定されないが、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−などを含む。
「アルコキシ」基は、（アルキル）Ｏ−基を指し、ここで、アルキルは本明細書に定義される通りである。
用語「アルキルアミン」は、−Ｎ（アルキル）ｘＨｙ基を指し、ここで、ｘとｙは、基ｘ＝１、ｙ＝１およびｘ＝２、ｙ＝０から選択される。
用語「芳香族」は、４ｎ＋２πエレクトロンを含む、非局在化されたπ電子系を有する平面環を指し、ここで、ｎは整数である。芳香環は、５、６、７、８、９、１０または１０より多い原子から形成され得る。芳香族は、随意に置換される。用語「芳香族」は、炭素環式アリール（「アリール」、例えばフェニル）および複素環式アリール（または「ヘテロアリール」或いは「芳香族複素環」）基（例えばピリジン）の両方を含む。該用語は、単環式または縮合環多環式（すなわち、近接する対の炭素原子を共有する環）の基を含む。
用語「炭素環」または「炭素環式化合物」は、環の基幹を形成する原子がすべて炭素原子である、環または環系を指す。該用語は、従って、環の基幹が炭素とは異なる少なくとも一つの原子を含む複素環から、炭素環を区別する。
本明細書で使用されるように、用語「アリール」は、環を形成する原子の各々が炭素原子である、芳香環を指す。アリール環は、５、６、７、８、９、または９より多い炭素原子によって形成される。アリール基は随意に置換される。１つの態様において、アリールはフェニルまたはナフタレニルである。１つの態様において、アリールはフェニルである。１つの態様において、アリールはＣ６−Ｃ１０アリールである。構造に従って、アリール基は、モノラジカルまたはジラジカル（すなわち、アリーレン基）であってもよい。見本となるアリーレンは、限定されないが、フェニル−１，２−エン、フェニル−１，３−エン、およびフェニル−１，４−エンを含む。
用語「シクロアルキル」は、単環式または多環式の脂肪族ラジカル、非芳香族ラジカルを指し、ここで、環を形成する原子の各々（すなわち、骨格原子）は、炭素原子である。シクロアルキルは、飽和される、または部分的に不飽和であり得る。シクロアルキルは芳香環と融合することもあり、付着点は芳香環炭素原子ではない炭素にある。シクロアルキル基は、３乃至１０の環原子を有する基を含む。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロへプチル、およびシクロオクチルの中から選択される。シクロアルキル基は、置換される、または置換されないこともある。構造次第で、シクロアルキル基は、モノラジカルまたはジラジカル（すなわち、限定されないが、シクロプロパン−１，１−ジイル、シクロブタン−１，１−ジイル、シクロペンタン−１，１−ジイル、シクロヘキサン−１，１−ジイル、シクロヘキサン−１，４−ジイル、シクロヘプタン−１，１−ジイルなどのシクロアルキレン基）であってもよい。１つの態様において、シクロアルキルは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルである。
用語「ハロ」、または代わりに「ハロゲン」、或いは「ハライド」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。
用語「ハロアルキル」は、１以上の水素原子が１以上のハロゲン原子によって置換される、アルキル基を表す。１つの態様において、ハロアルキルはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。
用語「ハロアルキレン」は、１以上の水素原子が１以上のハロゲン原子によって置換される、アルキレン基を表す。１つの態様において、ハロアルキレンは、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキレンである。
用語「フルオロアルキル」は、１以上の水素原子がフッ素原子によって置換される、アルキルを指す。１つの態様において、フルオロアルキルはＣ１−Ｃ６フルオロアルキルである。
用語「フルオロアルキレン」は、１以上の水素原子がフッ素原子によって置換される、アルキレンを指す。１つの態様において、フルオロアルキレンは、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキレンである。
用語「ヘテロアルキル」は、アルキルの１以上の骨格原子が、炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素（例えば−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、硫黄、またはそれらの組み合わせから選択される、アルキル基を指す。１つの態様において、ヘテロアルキルは、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。
用語「ヘテロアルキレン」は、１つ以上のアルキルの骨格原子が、炭素以外の原子、例えば酸素、窒素、硫黄、またはそれらの組み合わせから選択されるアルキレン基を指す。１つの態様において、ヘテロアルキレンは、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキレンである。模範となるヘテロアルキレンは、限定されないが、−ＯＣＨ２−、−ＯＣＨ（ＣＨ３）−、−ＯＣ（ＣＨ３）２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＳＣＨ２−、−ＳＣＨ（ＣＨ３）−、−ＳＣ（ＣＨ３）２−、−ＳＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｓ−、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｓ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＳＣＨ２−、−ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ２−、−ＳＯ２ＣＨ２−、−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＳＯ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＳＯ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＳＯ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２−、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ２−、−ＮＨＣＨ２−、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）−、ＮＨＣ（ＣＨ３）２−、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２−などを含む。
用語「複素環」または「複素環式」は、環に１〜４個のヘテロ原子を含む複素芳香環（ヘテロアリールとしても知られている）およびヘテロシクロアルキル環（ヘテロ脂環式基）を指し、ここで、環内の各々のヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択され、各々の複素環式基は、任意の環が２つの隣接するＯまたはＳ原子を含まない条件で、環系に４〜１０個までの原子を有する。非芳香族複素環式基（ヘテロシクロアルキルとしても知られる）は、その環系内にほんの３個の原子しか有していない基を含むが、芳香族複素環式基は、その環系内に少なくとも５個の原子を有していなければならない。複素環基は、ベンゾ縮合した環系を含む。３員複素環基の例は、アジリジニルである。４員複素環式基の例はアゼチジニルである。５員複素環基の例は、チアゾリルである。６員複素環基の例は、ピリジルであり、１０員複素環基の例は、キノリニルである。非芳香族複素環式基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリジノニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリル、およびキノリジニルである。芳香族複素環基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルである。前述の基は、それらが可能な場合にＣ−付加（またはＣ−連結（Ｃ−ｌｉｎｋｅｄ））またはＮ−付加であり得る。例えば、ピロールに由来する基は、ピロール−１−イル（Ｎ−付加）またはピロール−３−イル（Ｃ−付加）であり得る。更に、イミダゾール（ｉｍｉｄａｚｏｌｅ）に由来する基は、イミダゾル（ｉｍｉｄａｚｏｌ）−１−イルまたはイミダゾル−３−イル（両方ともＮ−付加）、またはイミダゾル−２−イル、イミダゾル−４−イル、またはイミダゾル−５−イル（全てＣ−付加）であり得る。複素環基は、ベンゾ縮合した環系を含む。非芳香族複素環は、ピロリジン−２−オンなどの１または２つのオキソ（＝Ｏ）部分で置換されることがある。
用語「ヘテロアリール」または、代替的に、「ヘテロ芳香族」は、窒素、酸素および硫黄から選択される１以上の環へテロ原子を含む、アリール基を指す。ヘテロアリール基の実例は、以下の部分などを含む：
単環式ヘテロアリールは、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、およびフラザニルを含む。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは環内に０−３個のＮ原子を備える。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは環内に１−３個のＮ原子を備える。幾つかの実施形態において、ヘテロアリールは、環内に０乃至３のＮ原子、０乃至１のＯ原子、および０乃至１のＳ原子を備える。幾つかの実施形態において、ヘテロアリールは、単環式または二環式ヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、ヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、単環式ヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ５ヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、単環式ヘテロアリールは、５員または６員のヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、二環式ヘテロアリールは、Ｃ６−Ｃ９ヘテロアリールである。構造により、ヘテロアリール基は、モノラジカルまたはジラジカル（すなわち、ヘテロアリーレン基）であり得る。
「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロ脂環式」基は、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む、シクロアルキル基を指す。ラジカルは、アリールまたはヘテロアリールと融合することもある。非芳香族複素環としても表される、ヘテロシクロアルキル基の説明的な例は、以下のものを含む：
幾つかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、オキサゾリジノニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、およびインドリニルから選択される。幾つかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、またはピペラジニルである。用語「ヘテロ脂環式」はまた、限定されないが、単糖類、二糖類、およびオリゴ糖類を含む、炭水化物の全ての環状体を含む。１つの態様において、ヘテロシクロアルキルは、Ｃ２−Ｃ１０へテロシクロアルキルである。別の態様において、ヘテロシクロアルキルは、Ｃ４−Ｃ１０へテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは環内に０−２個のＮ原子を備える。幾つかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、環内に０乃至２のＮ原子、０乃至２のＯ原子および０乃至１のＳ原子を備える。
用語「結合」または「単結合」は、結合により連結された原子が、より大きな部分構造の一部であると考えられる時の、２つの原子、または２つの部分の間の化学結合を指す。１つの態様において、本明細書に記載の基が結合の場合、参照された基は存在せず、それにより結合を、残存する同定された基の間での形成することが可能となる。
用語「部分（ｍｏｉｅｔｙ）」は、分子の特定の区域または官能基を指す。化学部分は、しばしば、分子に埋め込まれたまたは付加された化学成分と認識される。
本明細書で使用されるように、用語「カルボン酸バイオイソスター（ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｅ）」は、カルボン酸部分として類似の物理的、生物学的および／または化学的性質を示す官能基または部分を指す。カルボン酸バイオイソスターの例は、限定されないが、以下のものを含む。
用語「随意に置換された」または「置換された」は、参照の基が、それらの一置換および二置換アミノ基、および保護誘導体を含む、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、アリールスルホン、シアノ、ハロ、ニトロ、ハロアルキル、フルオロアルキル、フルオロアルコキシ、およびアミノから個別におよび独立的に選択される１以上の追加の基によって置換され得る、ことを意味する。例として、任意の置換基は、ハライド、−ＣＮ、−ＮＯ２、および−ＬＲから独立的に選択され、ここで、各々のＬは、結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、または−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−から独立的に選択され；および、各々のＲは、Ｈ、アルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルから選択される。幾つかの実施形態において、随意の置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＨ、アルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、およびアリールスルホンから独立的に選択される。幾つかの実施形態において、随意の置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、アルキル、シクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、フルオロアルコキシ、−Ｓ−アルキル、または−Ｓ（＝Ｏ）２アルキルから独立的に選択される。幾つかの実施形態において、随意の置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、アルキル、シクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、およびフルオロアルコキシから独立的に選択される。幾つかの実施形態において、随意の置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、および、−ＯＣＦ３から独立的に選択される。いくつかの実施形態において、置換基は、１または２つの前述の基で置換される。幾つかの実施形態において、脂肪族炭素原子（芳香族炭素原子を除く、非環式または環式の、飽和または不飽和の炭素原子）上の随意の置換基は、オキソ（＝Ｏ）を含む。
特定の実施形態において、本明細書提示の化合物は、１以上の立体中心を備えており、各々の中心は、ＲまたはＳ配置のどちらかに独立的に存在する。本明細書に提示の化合物は、全てのジアステレオマー、エナンチオマー、およびエピマーの形態の他に、それらの適切な混合物も含む。立体異性体は、所望される場合、キラルクロマトグラフィカラムによる立体選択的な合成および／または立体異性体の分離などの方法により得られる。
本明細書に記載の方法および製剤は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）または（Ｘ）の構造を有する化合物のＮ−オキシド（適切な場合）、結晶形態（多形体としても知られている）、または薬学的に許容可能な塩、同様に同じタイプの活性を有するこれら化合物の活性代謝物の使用を含む。幾つかの状況において、化合物は、互変異性体として存在し得る。全ての互変異性体は、本明細書に示される化合物の範囲内に含まれる。具体的な実施形態において、本明細書に記載の化合物は、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を備える溶媒和形態に存在する。他の実施形態において、本明細書に記載の化合物は非溶媒和形態に存在する。
製剤、組成物または成分に関する用語「許容可能な」は、本明細書で使用されるように、処置されている被験体の一般的な健康に対して持続的な悪影響を及ぼさないことを意味する。
用語「調節する」は、本明細書で使用されるように、ほんの一例として、標的の活性を増強する、標的の活性を阻害する、標的の活性の限定する、または標的の活性を拡張することを含む、標的の活性を変化させるために、標的と直接的または間接的に相互作用することを意味する。
用語「モジュレーター」は、本明細書で使用されるように、標的と直接的または間接的に相互作用する分子を指す。相互作用は、限定されないが、アゴニスト、半アゴニスト、逆アゴニスト、アンタゴニスト、ディグレーダー、ＡＲ輸送モジュレーター、ＡＲＤＮＡ結合阻害剤を含む。幾つかの実施形態において、モジュレーターはアンタゴニストである。幾つかの実施形態において、モジュレーターは、逆アゴニスト、アンタゴニスト、ディグレーダー、ＡＲ輸送モジュレーターおよび／またはＤＮＡ結合阻害剤である。
本明細書で使用されるような用語「アンタゴニスト」は、核ホルモン受容体に結合し、続いて、核ホルモン受容体のアゴニストにより誘発される転写活性を減少させる、小分子薬剤を指す。
本明細書で使用されるような用語「アゴニスト」は、核ホルモン受容体に結合し、続いて、既知のアゴニストの欠如下で核ホルモン受容体転写活性を増加させる、小分子薬剤を指す。
本明細書で使用されるような用語「逆アゴニスト」は、核ホルモン受容体に結合し、続いて、既知のアゴニストの欠如下で存在する核ホルモン受容体転写活性の基礎のレベルを減少させる、小分子薬剤を指す。
本明細書で使用されるような用語「ディグレーダー」は、核ホルモン受容体に結合し、続いて、前記受容体の安定状態のタンパク質レベルを低くする、小分子薬剤を指す。
本明細書で使用されるような用語「ＡＲ輸送モジュレーター」は、核ホルモン受容体に結合し、続いて、受容体の標準の細胞内位置を変更し、それによりその機能とシグナル伝達に干渉する、小分子薬剤を指す。
本明細書で使用されるような用語「ＤＮＡ結合阻害剤」は、核ホルモン受容体に結合し、続いて、受容体のＤＮＡ結合を妨げ、それによりその機能とシグナル伝達に干渉する、小分子薬剤を指す。
用語「ＡＲ依存性」は、本明細書で使用されるように、アンドロゲン受容体の欠如下で生じない、または同じ程度まで生じない疾患または疾病を指す。
用語「ＡＲ媒介性」は、本明細書で使用されるように、アンドロゲン受容体の欠如下で生じ得るが、アンドロゲン受容体の存在下で生じ得る疾患または疾病を指す。
アンドロゲン受容体に関して「選択的な」は、化合物がアンドロゲン受容体対他の核受容体に優先的に結合することを意味する。幾つかの実施形態において、選択的なアンドロゲン受容体モジュレーターは、アンドロゲン受容体に優先的に結合し、他の核受容体に対する親和性を、たとえあったとしても、ほとんど示さない。
本明細書で使用されるような用語「癌」は、制御されない方法で増殖し、幾つかの場合において、転移（拡大）する傾向がある、細胞の異常成長を指す。
用語「同時投与」などは、本明細書で使用されるように、一人の患者への選択された治療剤の投与を包含することを意味し、薬剤が、投与の同じまたは異なる経路によって、あるいは同じまたは異なる時間に投与される、処置レジメンを含むことが意図される。
用語「有効な量」または「治療上有効な量」は、本明細書で使用されるように、処置されている疾患または疾病の１以上の症状をある程度和らげる、投与されている十分な量の薬剤または化合物を指す。その結果、疾患の徴候、症状、または原因を減少および／または軽減し、または生物系の任意の他の所望の変化をもたらし得る。例えば、治療上の使用のための「有効な量」は、疾患の症状を臨床的に有意に減少させるために必要とされる、本明細書に開示される化合物を含む、組成物の量である。適切な「有効な」量は、いかなる個体の場合でも、用量増加試験などの技術を使用して定められてもよい。
用語「増強する（ｅｎｈａｎｎｃｅ）」または「増強すること（ｅｎｈａｎｃｉｎｇ）」は、本明細書で使用されるように、効力または持続時間のいずれかにおいて、所望の効果を増加または延長させることを意味する。したがって、治療剤の効果を増強することに関して、用語「増強すること」は、効力または持続時間のいずれかにおいて、系に対する他の治療剤の効果を増加または延長させる能力を指す。「増強させる有効な量」は、本明細書で使用されるように、所望の系において別の治療剤の効果を増強するのに十分な量を指す。
用語「薬学的な組み合わせ（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）」は、本明細書で使用されるように、１より多い活性成分の混合または組み合わせから結果的に生じ、活性成分の固定されたおよび固定されない組み合わせの両方を含む、生成物を意味する。用語「固定された組み合わせ」は、活性成分、例えば式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）または（Ｘ）の化合物および架橋剤（ｃｏ−ａｇｅｎｔ）は、両方とも、単一の実体または投与量の形態で、患者に同時に投与される。用語「固定されない組み合わせ」は、活性成分、例えば式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）または（Ｘ）の化合物および架橋剤は、別個の実体として患者へ、特定の介在性の時間制限を有さずに同時に、一斉にまたは連続して投与され、ここで、このような投与により、患者の体内に２つの化合物の効果的なレベルがもたらされる。後者の用語はまた、カクテル療法、例えば３以上の活性成分の投与にも当てはまる。
用語「キット」および「製品」は、同義語として使用される。
本明細書に開示される化合物の「代謝物質」は、化合物が代謝される時に形成される、その化合物の誘導体である。用語「活性代謝物」は、化合物が代謝される時に形成される、化合物の生物学的に活性な誘導体を指す。用語「代謝される（ｍｅｔａｂｏｌｉｚｅｄ）」は、本明細書で使用されるように、有機体によって特定の物質が変化する、（限定されないが、加水分解反応および酵素により触媒された反応を含む）過程の全体を指す。したがって、酵素は、化合物に特定の構造的変化をもたらし得る。例えば、チトクロームＰ４５０は、様々な酸化反応および還元反応を触媒する一方で、ウリジン二リン酸グルクロニルトランスフェラーゼは、芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミン、および遊離スルフィヒドリル基への活性化グルクロン酸分子の転移を触媒する。本明細書に開示の化合物の代謝物は、宿主への化合物の投与および宿主からの組織サンプルの解析により、または肝細胞を用いた化合物のインビトロでのインキュベーションおよび結果として生じる化合物の分析のいずれかにより、随意に同定される。
用語「被験体」または「患者」は、哺乳動物を含む。哺乳動物の例は、限定されないが、哺乳動物のクラスの任意のメンバー：ヒト、チンパンジーのような非ヒトの霊長類、および他の類人猿およびサル類、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜、ウサギ、イヌ、およびネコなどの家庭の動物、ラット、マウスおよびモルモットなどのような、げっ歯類を含む、実験動物を含む。１つの実施形態において、哺乳動物はヒトである。
用語「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、または「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、本明細書で使用されるように、予防的および／または治療的のいずれかで、疾患または疾病の軽減、緩和、または回復、更なる症状の予防、疾患または疾病の阻害、例えば、疾患または疾病の進行の抑止、疾患または疾病を和らげること、疾患または疾病の退行、疾患または疾病により生じる状態を和らげること、または疾患または疾病の症状を止めることを含む。
＜投与経路＞
適切な投与経路は、限定されないが、経口投与、静脈内投与、直腸投与、エアロゾル投与、非経口投与、経眼投与、経肺投与、経粘膜投与、経皮投与、膣内投与、経耳投与、経鼻投与、および局所投与を含む。更に、ほんの一例ではあるが、非経口送達は、くも膜下腔内、直接脳室内、腹腔内、リンパ内、および鼻腔内注入だけでなく、筋肉内、皮下、静脈内、髄内注入も含む。
特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、しばしばデポ製剤または持続放出性製剤において、例えば、器官への直接的な化合物の注射を介して、全身よりもむしろ局所的な様式で投与される。具体的な実施形態において、長期間作用型製剤は、移植（例えば、皮下または筋肉内に）または筋肉内注射により投与される。更に、他の実施形態において、薬物は、標的とする薬物送達系において、例えば、臓器特異的抗体（ｏｒｇａｎ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ａｎｔｉｂｏｄｙ）に覆われたリポソームにおいて送達される。このような実施形態において、リポソームは臓器に対し標的とされ、臓器により選択的に取り込まれる。また他の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、急速放出製剤の形態、拡張放出製剤の形態、または中間体放出製剤の形態で提供される。また他の実施形態において、本明細書に記載の化合物は局所的に投与される。
＜医薬組成物／製剤＞
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、医薬組成物へと処方される。医薬組成物は、活性化合物の医薬的に利用可能な製剤への処理を促進する、１以上の薬学的に許容可能な不活性成分を用いて、従来の様式で処方される。適切な製剤は、選択される投与の経路に依存する。本明細書に記載される医薬組成物の要約は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ Ｅｄ （Ｅａｓｔｏｎ， Ｐａ．： Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， １９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ， Ｊｏｈｎ Ｅ．， Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ， Ｈ．Ａ． ａｎｄ Ｌａｃｈｍａｎ， Ｌ．， Ｅｄｓ．， Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ， Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， Ｎ．Ｙ．，１９８０；およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）で見出され、それらはこのような開示のための引用によって本明細書に組み込まれる。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）または（Ｘ）の化合物および少なくとも１つの薬学的に許容可能な不活性成分を含む、医薬組成物が本明細書で提供される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、併用治療におけるように、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）または（Ｘ）の化合物が他の活性成分と混合される、医薬組成物として投与される。他の実施形態において、医薬組成物は、他の医療薬剤または医薬品、担体、アジュバント、防腐剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩、および／または緩衝液を含む。また他の実施形態において、医薬組成物は、他の治療上価値のある物質を含む。
医薬組成物は、本明細書で使用されるように、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、または、（Ｘ）の化合物と、担体、賦形剤、結合剤、充填剤、懸濁化剤、香味剤、甘味剤、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、滑沢剤、着色剤、賦形剤、可溶化剤、湿潤剤、可塑剤、安定剤、浸透促進剤、湿潤剤、抗起泡剤、抗酸化剤、防腐剤、または、それらの１つ以上の組み合わせなどの他の化学成分（すなわち薬学的に許容可能な不活性成分）との混合物を指す。医薬組成物は、哺乳動物への化合物の投与を促進する。
治療上有効な量は、疾患の重症度、被験体の年齢および相対的な健康、使用される化合物の効力および他の要因に依存して、幅広く異なり得る。化合物は、単独でまたは混合物の成分として１以上の治療剤と組み合わせて使用され得る。
本明細書記載の医薬製剤は、限定されないが、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内）、経鼻、口腔、局所、直腸、または経皮投与経路を含む、適切な投与経路によって被験体に投与可能である。本明細書に記載された医薬製剤は、水性液体分散、自己乳化分散、固溶体、リポソーム分散、エアロゾル剤、固体の剤形、粉末剤、即時放免製剤、徐放製剤、速溶製剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、遅延放出製剤、持続放出製剤、パルス放出製剤、多重微粒子製剤、および即時混合並びに制御放出製剤を含むが、これらに限定されない。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、または、（Ｘ）の化合物を含む医薬組成物は、ほんの一例ではあるが、従来の混合、溶解、造粒、ドラゼー製造、湿式粉砕、乳化、カプセル化、封入または圧縮プロセスによって、従来の様式で製造される。
医薬組成物は、少なくとも１つの式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、または、（Ｘ）の化合物を、遊離酸または遊離塩基形態、または薬学的に許容可能な塩形態における活性成分として含むであろう。さらに、本明細書に記載される方法および医薬組成物は、Ｎ−オキシド（適切な場合）、結晶形態、非結晶相、同様に同じ種類の活性を有するこれらの化合物の活性代謝物の使用も含む。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、不溶媒和形態、または水やエタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を備える溶媒和形態に存在する。本明細書に示される化合物の溶媒和形態はまた、本明細書に開示されるべきと考えられる。
本明細書で説明される医薬組成物は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、または、（Ｘ）の化合物を含み、限定されないが、水溶性の経口分散、液体、ゲル、シロップ、エリキシル剤、スラリー、懸濁液、固形の経口剤形、制御放出製剤、速溶製剤、発泡製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、粉末、丸剤、糖衣錠、カプセル、遅延放出製剤、持続放出製剤、パルス放出製剤、多重微粒子製剤、並びに混合された即時放出および制御放出製剤を含む、任意の適切な剤形に製剤される。
経口で投与される医薬製剤は、ゼラチンで作られた押し込み型カプセル剤の他に、グリセロールまたはソルビトールなどの、ゼラチンおよび可塑剤で作られた軟らかい、密閉されたカプセル剤も含む。押し込み型カプセル剤は、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、および随意に安定剤との混合物において、活性成分を含み得る。幾つかの実施形態において、押し込み型カプセル剤は、カプセルの殻および活性成分に加えて、他のどの成分を含まない。軟カプセル剤において、活性化合物は、脂肪油、液体パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体において溶解または懸濁される。幾つかの実施形態において、安定剤が加えられる。
経口投与のためのすべての製剤は、そのような投与に適した投与量にある。
１つの態様において、固形の経口剤形は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）または（Ｘ）の化合物と、以下の１つ以上と混合することにより調製される：抗酸化剤、香味剤、および結合剤、懸濁剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定化剤、潤滑剤、湿潤剤、および希釈剤などの担体物質。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の固形の剤形は、錠剤（懸濁錠剤、速溶錠剤、咬合崩壊錠剤（ｂｉｔｅ−ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ ｔａｂｌｅｔ）、急速崩壊錠剤、発泡錠剤、またはカプレットを含む）、丸剤、粉末剤、カプセル剤、固形の分散、固溶体、生体崩壊性の（ｂｉｏｅｒｏｄｉｂｌｅ）剤形、制御放出製剤、パルス放出剤形、多重微粒子剤形、ビーズ、ペレット剤、果粒剤の形態である。他の実施形態において、医薬製剤は粉末形状である。また他の実施形態において、医薬製剤は錠剤形状である。他の実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）または（Ｘ）の化合物の医薬製剤は、カプセル剤の形態である。
幾つかの実施形態において、固形の剤形、例えば、錠剤、発泡錠剤、およびカプセル剤は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）または（Ｘ）の化合物の粒子状物質と、大量の混合組成物を形成する１つ以上の製薬の賦形剤とを混合することにより調製される。大量の混合は、錠剤、丸剤、およびカプセル剤などの等しく効果的な単位剤形へと容易に細分される。幾つかの実施形態において、個々の単位投薬は、膜のコーティングを含む。これらの製剤は、従来の製剤技術により製造される。
従来の製剤技術は、例えば、以下の方法の１つまたはそれらの組み合わせを含む：（１）乾燥混合、（２）直接の圧縮、（３）粉砕、（４）乾燥または非水性の造粒、（５）湿式造粒、または（６）融合。他の方法は、例えば、噴霧乾燥、パンコーティング、融解造粒、造粒、流動床式噴霧乾燥またはコーティング（例えば、ｗｕｒｓｔｅｒコーティング）、接線のコーティング、頂点噴霧（ｔｏｐ ｓｐｒａｙｉｎｇ）、錠剤にすること、押し出しなどを含む。
幾つかの実施形態において、錠剤は、最終圧縮錠剤を包囲する膜を含むであろう。幾つかの実施形態において、膜コーティングは、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）または（Ｘ）の化合物の遅延放出を提供することができる。他の実施形態において、膜コーティングは、患者の薬剤服用順守に役立つ（例えば、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）コーティングまたは糖衣）。Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）を含む膜コーティングは、典型的に錠剤の約１乃至約３重量％の範囲である。
カプセルは、例えば、上記の化合物の製剤の大量の混合をカプセル内に配することにより調合され得る。いくつかの実施形態において、製剤（非水溶性懸濁液および溶液）はソフトゼラチンカプセル内に配される。他の実施形態において、製剤は、標準的なゼラチンカプセル内、或いはＨＰＭＣを含むカプセル等の非ゼラチンカプセルに配される。他の実施形態において、製剤は、散布カプセル内に配され、ここで、カプセルは全体で飲み込まれる、またはカプセルは開けられ、食事前に食べ物の上に中身が拡散される。
様々な実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）または（Ｘ）の化合物の粒子と１以上の賦形剤は乾燥混合され、および経口投与後約３０分未満、約３５分未満、約４０分未満、約４５分未満、約５０分未満、約５５分未満、または約６０分未満以内で実質的に分解し、それにより製剤を胃腸液に放出する医薬組成物を提供するのに充分な硬度を有する、錠剤などの塊へと圧縮される。
他の実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）または（Ｘ）の化合物を含む粉末剤は、１つ以上の製薬の賦形剤および着香料を含むように処方される。そのような粉末は、例えば、大量の混合組成物を形成するため、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）または（Ｘ）の化合物と、随意の製薬の賦形剤とを混合することにより調製される。追加の実施形態はまた、懸濁化剤および／または湿潤剤を含む。この大量の混合は、単位投薬包装または複数投薬包装ユニットへ一律に細分される。
また他の実施形態において、発泡散剤も調製される。発泡塩は、経口投与用に薬を水に分散させるため用いられている。
幾つかの実施形態において、製薬の固形の経口投薬形態は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）または（Ｘ）の化合物の制御放出を提供するように処方される。制御放出は、長時間にわたって所望の特性に従って組み入れられる剤形から、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）または（Ｘ）の化合物の放出を指す。制御放出特性は、例えば持続放出、長期放出、パルス放出、および遅延放出特性を含む。即時放免組成物とは対照的に、制御放出組成物は、予め定められた特性に従い長期間にわたり、薬剤を被験体に送達することを可能にする。このような放出率により、薬剤の治療上効果的なレベルが長期間もたらされることが可能となり、それにより、薬理反応がより長い時間もたらされると同時に、従来の急速放出投与形態と比較して副作用が最小化される。このようなより長い反応時間により、対応する短期作用型の、即時放免製剤では達成されない多数の固有の利点がもたらされる。
幾つかの実施形態において、本明細書記載の固形剤形は、腸溶コーティングされた遅延放出経口剤形、すなわち、小腸または大腸における放出に影響をおよぼすため、腸溶コーティングを利用する本明細書記載の医薬組成物の経口剤形として処方される。１つの態様において、腸溶コーティングされた剤形は、活性成分および／または他の組成物要素の顆粒、粉末、ペレット、ビーズ、または粒子を含む、圧縮または成形または押し出された錠剤／型（コーティングまたは非コーティング）であって、それら自体はコーティングまたは非コーティングである。１つの態様において、腸溶性のコーティングされた経口剤形は、コーティングされたまたはコーティングされない式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）または（Ｘ）の化合物を含む、ペレット、ビーズまたは果粒を含むカプセル剤の形態である。
噴霧またはパンコーティング等の従来のコーティング技術を用い、コーティングが施される。コーティングの厚みは、局所送達が消化管内の所望の部位に到達するまで、経口剤形が確実に傷付かずに残存するのに十分なものでなければならない。
他の実施形態において、本明細書に記載の製剤は、パルス状剤形を使用して送達される。パルス状剤形は、遅延時間が制御された後の予め定められた時点、または特定の部位にて、１以上の即時放免パルスをもたらすことが可能である。それらの製造の典型的なパルス状剤形および方法は、米国特許第５，０１１，６９２号、第５，０１７，３８１号、５，２２９，１３５号、第５，８４０，３２９号および第５，８３７，２８４号に開示される。１つの実施形態において、パルス状剤形は、各々本明細書に記載の製剤を含む、粒子状物質（すなわち、多重微粒子）の少なくとも２つのグループを含む。粒子状物質の第１のグループは、哺乳動物によって摂取される際、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）または（Ｘ）の化合物の、実質的に直接の投与量を提供する。粒子状物質の第１のグループは、コーティングされない、またはコーティングおよび／または密封材を含んでもよい。１つの態様において、粒子状物質の第２のグループは、コーティングされた粒子状物質を含む。粒子状物質の第２のグループ上のコーティングは、約２時間から約７時間の遅れをもたらし、その後第２の投与量の放出の前に摂取される。医薬組成物に適切なコーティングは、本明細書に記載されているか、または当該技術分野で知られている。
幾つかの実施形態において、医薬製剤は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）または（Ｘ）の化合物の粒子状物質および被験体への経口投与用の少なくとも１つの分散剤または懸濁化剤を含むように提供される。製剤は、懸濁のため粉末および／または顆粒であり、水と混合すると、実質的に均一な懸濁液が得られる。
１つの態様において、経口投与のための液体製剤の剤形は、薬学的に許容可能な水性経口分散剤、乳濁液、溶液、エリキシル剤、ゲル、およびシロップを含むが、これらに限定されないグループから選択される水性懸濁液の形態である。Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．， Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， ２ｎｄ Ｅｄ．， ｐｐ． ７５４−７５７ （２００２）を参照のこと。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）または（Ｘ）の化合物の粒子状物質に加えて、液体の剤形は、以下のような添加剤を含む：（ａ）崩壊剤；（ｂ）分散剤；（ｃ）湿潤剤；（ｄ）少なくとも１つの防腐剤、（ｅ）粘度促進剤、（ｆ）少なくとも１つの甘味剤、および（ｇ）少なくとも１つの着香料。幾つかの実施形態において、水性分散液は、結晶性の阻害剤を更に含むことができる。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）または（Ｘ）の化合物を含む、口腔製剤は、当該技術分野で既知の様々な製剤を使用して投与される。例えば、そのような製剤は、限定されないが、米国特許第４，２２９，４４７号、第４，５９６，７９５号、第４，７５５，３８６、および第５，７３９，１３６号を含む。更に、本明細書に記載の口腔剤形は、口該剤形を頬粘膜に接着させるようにも機能する、生体内分解性（加水分解性）のポリマー担体をさらに含む。口腔投与または舌下投与のために、組成物は、従来の手法で処方された錠剤、トローチ、またはゲルの形状を取ることもある。
幾つかの実施形態において、 式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）または（Ｘ）の化合物は、経皮剤形として調製される。１つの実施形態において、本明細書に記載の経皮製剤は、少なくとも以下の３つの構成要素を含む：（１）式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）または（Ｘ）の化合物の製剤；（２）浸透促進剤；および（３）水性のアジュバント。幾つかの実施形態において、経皮製剤は、限定されないが、ゲル化剤、クリーム、および軟膏基剤などの付加的な構成要素を含む。幾つかの実施形態において、経皮製剤は、吸収を促進し、皮膚から取り除かれることを防ぐために、繊維裏地、または不織布裏地を含む。他の実施形態において、本明細書に記載の経皮製剤は、肌への拡散を促進するために飽和状態または過飽和状態を維持することが可能である。
１つの態様において、本明細書に記載の化合物の経皮投与に適した製剤は、経皮送達デバイスおよび経皮送達パッチを利用し、ポリマーまたは接着剤中で溶解および／または分散する、脂溶性のエマルションまたは緩衝水溶液であり得る。１つの態様において、このようなパッチは、治療剤の連続送達、パルス送達、またはオンデマンド送達のために構築される。またさらに、本明細書に記載される化合物の経皮送達は、イオン泳動的なパッチなどの手段によって達成され得る。１つの態様において、経皮パッチは、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）または（Ｘ）の化合物の制御された送達を提供する。１つの態様において、経皮デバイスは、裏打ち材（ｂａｃｋｉｎｇ ｍｅｍｂｅｒ）を含む包帯、随意に担体を伴う化合物を含むリザーバー、随意に、長時間にわたって制御され、予め測定された速度で、化合物を宿主の皮膚に送達するための律速バリア、および装置を皮膚に固定するための手段の形態である。
１つの態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）又は（Ｘ）の化合物は、筋肉内、皮下、又は静脈内注入に適した医薬組成物へ処方される。１つの態様において、筋肉注入、皮下注入、又は静脈内注入に適切な製剤は、生理学的に許容可能な滅菌した水溶液又は非水溶液、分散液、懸濁液、又はエマルション、および、滅菌した注入可能な溶液又は分散剤へと再構築される滅菌した粉末を含み得る。適切な水溶性および非水溶性の担体、希釈剤、溶媒、又はビヒクルの例は、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール、クレモホール等）、それらの適切な混合物、植物油（オリーブオイルなど）、およびオレイン酸エチルなどの注入可能な有機エステルを含む。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用、分散の際に必要な粒子の大きさの維持、および界面活性剤の使用によって維持できる。幾つかの実施形態において、皮下注入に適切な製剤も、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤などの添加物を含む。微生物の成長の予防は、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸といった様々な抗菌剤および抗真菌薬によって確実となり得る。幾つかの場合において、砂糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を含むことも望ましい。注入可能な医薬品形態の持続的な吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの、吸収を遅らせる薬剤の使用によってもたらされ得る。
静脈内注入のため、本明細書に記載の化合物は、水溶液、好ましくは、ハンクス液、リンガー溶液、又は生理食塩緩衝液（ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｓａｌｉｎｅ ｂｕｆｆｅｒ）などの生理学的に適合性のある緩衝液中で処方され得る。経粘膜投与のため、浸透されるべき障壁に適切な浸透剤は、製剤において使用される。このような浸透剤は、一般的に、当該技術分野では既知である。他の非経口注入のため、適切な製剤は、好ましくは、生理学的に適合性のある緩衝液又は賦形剤とともに、水溶液又は非水溶液を含む。このような賦形剤は既知である。
非経口注射剤は、ボーラス注入又は持続投与に関連する。注入のための製剤は、単位剤形、例えば、アンプルまたは複数用量容器において、加えられた防腐剤とともに提供され得る。本明細書に記載の医薬組成物は、油性又は水溶性のビヒクル中の滅菌した懸濁液、水溶液、又はエマルションとして、注入に適切な形状であってもよく、懸濁剤、安定剤、および／又は分散剤のような処方剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ ａｇｅｎｔ）を含み得る。１つの態様において、活性成分は、使用前に、適切なビヒクル、例えば発熱物質を含まない滅菌水と共に構成するための、粉末形態である。
特定の実施形態において、医薬化合物、例えば、リポソーム又はエマルションなどのための送達システムが利用され得る。特定の実施形態において、本明細書で提供される組成物は、例えば、カルボキシルメチルセルロース、カルボマー（アクリル酸ポリマー）、ポリ（メチルメタクリラート）、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸／アクリル酸ブチルコポリマー、アルギン酸ナトリウムおよびデキストランの中から選択される粘膜付着性ポリマーも含むことができる。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、局所的に投与可能であり、溶液、懸濁液、ローション剤、ゲル、ペースト剤、薬用スティック、鎮痛剤、クリーム、軟骨剤などの、様々な局所的に投与可能な組成物へと処方され得る。このような医薬化合物は、可溶化剤、安定剤、等張化促進剤、緩衝液、および防腐剤を含み得る。
＜投薬の方法および処置レジメン＞
１つの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）および（Ｘ）の化合物は、アンドロゲン受容体活性の縮小から利益を得る、哺乳動物における疾患または疾病の処置のため、薬の調製に使用される。このような処置を必要とする哺乳動物における本明細書に記載の疾患または疾病のいずれかを処置する方法は、前期被験体に治療上効果的な量で、少なくとも１つの式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）又は（Ｘ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩、活性代謝物、プロドラッグ、又は薬学的に許容可能な溶媒和化合物を含む、医薬組成物の投与に関する。
特定の実施形態において、本明細書中に記載の化合物を含む組成物は、予防的および／又は治療的な処置のために投与される。特定の治療上の適用において、組成物は、疾患または疾病の少なくとも１つの症状を治し、または少なくとも部分的に阻止するのに十分な量で、既に疾患や疾病で苦しむ患者に投与される。この使用に有効な量は、疾患又は疾病の重症度および経過、以前の治療、患者の健康状態、体重、および薬物反応、ならびに処置を行う医師の判断に依存する。治療上有効な量は、限定されないが、投与量増大臨床試験などを含む方法により随意に定められる。
予防上の適用において、本明細書に記載の化合物を含有する組成物は、特定の疾患、障害、または、疾病の影響を受け易いか、または、さもなければそのような危険のある患者に投与される。このような量は、「予防的に有効な量または用量」と定義される。この使用において、正確な量は患者の健康状態、体重などにも依存する。患者に使用されると、このような使用に有効な量は、疾患、障害、または疾病の重症度および経過、以前の治療、患者の健康状態および薬物への反応、ならびに、処置に当たる医師の判断に依存する。１つの態様では、予防的処置は、疾患または疾病の症状の再発を予防するために、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、あるいは、（Ｘ）の化合物を含む医薬組成物を、処置される疾患の少なくとも１つの症状を過去に経験し、現在、寛解期にある哺乳動物に投与することを含む。
患者の疾病が改善されない特定の実施形態において、医師の裁量によって、化合物の投与は、患者の疾患または疾病の症状を改善、あるいは、さもなければ、制御または制限するために、慢性的に、つまり、患者の生涯にわたるなどして、長い期間投与される。
患者の状態が改善される特定の実施形態において、投与される薬の投与量は、一時的に減らされるか、一定時間の間一時的に停止（すなわち、休薬期間）されてもよい。特定の実施形態では、休薬期間の長さは、ほんの一例として、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日、または、２８日以上を含む、２日から１年の間である。休薬期間中の投与量の減少は、ほんの一例ではあるが、１０％のみ、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、および、１００％を含む、１０％から１００％の間である。
ひとたび患者の症状が改善すると、必要に応じて、維持量が投与される。続いて、具体的な実施形態において、投与量もしくは投与頻度、またはその両方は、その症状に応じて、改善された疾患、障害、または疾病が持続する量まで減らされる。しかし、特定の実施形態において、患者は、任意の症状の再発により、断続的な処置を長期にわたって必要とする。
このような量に相当する所定の薬剤の量は、特定の化合物、疾患状態およびその重症度、処置を必要とする被験体または宿主の独自性（例えば体重、性別）などの要因次第で変わるが、それにもかかわらず、例えば、投与される特定の薬剤、投与経路、処置される疾病、および、処置される被験体または宿主を含む症例を囲む特定の環境に応じて定めることができる。
しかしながら、一般的には、成人の処置に使用される投与量は、典型的に１日当たり０．０１ｍｇ〜５０００ｍｇの範囲内である。１つの態様において、成人の処置に使用される投与量は、１日当たり約１ｍｇから約１０００ｍｇまである。１つの実施形態において、所望の投与量は、単回投与で、あるいは、同時に（もしくは短時間で）投与されるか、または適切な間隔、例えば一日に２回、３回、４回、またはそれ以上の下位投与量として投与される分割投与で、都合よく提供される。
１つの実施形態において、本明細書に記載されている式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、または、（Ｘ）の化合物に適切な１日の投与量は、体重当たり約０．０１乃至約１０ｍｇ／ｋｇまである。具体的な実施形態において、ヒトを含むがヒトに限定されない大型哺乳動物における一日当たりの指示用量は、約０．５ｍｇから１０００ｍｇまでの範囲であり、１日最大４回を含むがこれに限定されない分割用量で都合よく投与される。１つの実施形態において、一日当たりの投与量は、持続放出形態で投与される。特定の実施形態において、経口投与に適切な単位剤形は、約１〜５００ｍｇの活性成分を含む。他の実施形態において、剤形の活性の１日の投与量または量は、個々の処置レジメンに関する多くの変数に基づいて、本明細書が示す範囲よりも低いか、または、高い。様々な実施形態において、１日の投与量および単位投与量は多くの変数に依存して変更され、該変数は、使用される化合物の活性、処置される疾患または疾病、投与の形態、個々の被験体の必要条件、処置される疾患または疾病の重症度、および、医師の判断などを含むが、これらに限定されない。
そのような治療上のレジメンの毒性および治療効果は、細胞培養または実験動物での標準的な製薬手順によって測定され、このような手順はＬＤ５０とＥＤ５０の測定を含むが、これらに限定されない。毒性と治療効果との間の用量比は治療指数であり、ＬＤ５０とＥＤ５０との間の比率として表現される。特定の実施形態において、細胞培養アッセイと動物実験から得たデータは、ヒトを含む哺乳動物に使用する治療上有効な１日の投与量範囲および／または治療上有効な単回投与量で処方する際に用いられる。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載されている化合物の１日の投与量は、最小限の毒性を持つＥＤ５０を含む血中濃度の範囲内にある。特定の実施形態において、１日の投与量および／または単回投与量はこの範囲内で変動し、使用される剤形および利用される投与経路によって変わる。
＜併用処置＞
特定の例においては、式（Ｉ）（Ｉａ）（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、または、（Ｘ）の少なくとも１つの化合物を、別の治療剤と組み合わせて投与することは適切である。
１つの実施形態において、本明細書に記載される化合物の１つの治療効果は、アジュバントの投与により増強される（すなわち、それだけで、アジュバントは最小限の治療効果を含むが、別の治療剤と併用すると、患者にとっての総合的な治療的効果が増強される）。あるいは、いくつかの実施形態では、患者が受ける効果は、治療効果も含む（処置レジメンも含む）別の治療剤と一緒に、本明細書に記載される化合物の一つを投与することによっても増える。
１つの具体的な実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、または、（Ｘ）の化合物は、第２の治療剤とともに同時投与され、ここで、式（Ｉ）（Ｉａ）（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、または、（Ｘ）の化合物と第２の治療剤は、処置される疾患、障害、または、疾病の異なる態様を調節し、それによって、どちらかの治療剤の投与よりも大きな総合的な利益を与える。
あらゆる場合において、処置される疾患、障害、または、疾病にかかわらず、患者が受ける総合的な利益は、たんに２つの治療剤を単に加えたものであってもよく、さもなければ、患者は相乗的な有用性を受けてもよい。
特定の実施形態において、本明細書に開示される化合物の様々な治療上有効な投与量は、本明細書中に開示される化合物が、治療上有効な追加の薬剤、アジュバントなどの１以上の追加の薬剤と併用して投与される場合、医薬組成物を処方するのに用いられ、および／または、処置レジメンに用いられる。併用処置レジメンで使用される薬および他の薬剤の治療効果のある投与量は、活性それ自身のために上で説明されたものに類似した手段により決定されることがある。更に、本明細書中に記載されている予防／処置の方法は、メトロノミック投与の使用、すなわち、中毒性副作用を最小限に抑えるために低用量をより頻繁に提供することを含む。幾つかの実施形態では、併用療法レジメンは、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、または、（Ｘ）の化合物の投与が、本明細書に記載されている第２薬剤による処置の前、間、後に開始され、第２の薬剤による処置の間の、あるいは、第２の薬剤による処置の完了後のいずれかの時点まで継続する処置レジメンを包含する。併用療法レジメンは、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、または、（Ｘ）の化合物と、併用して使用される第２の薬剤とが、同時に、または、異なる時間に、ならびに／あるいは、治療期間中の短い間隔または長い間隔で投与される処置も含む。併用処置は、さらに、患者の臨床管理を支援するために様々な時点で開始および停止される定期的処置も含む。
軽減が求められる疾病を処置、予防、または、改善するための投与レジメンは、様々な要因に従って修正されることを理解されたい。このような因子は、被験体の年齢、体重、性別、食事、および、健康状態と同様に、被検体が苛まされる疾患、障害、または、疾病を含む。従って、いくつかの例において、実際に利用される投与レジメンは本明細書で説明される投与レジメンとは異なり、実施形態によっては、本明細書で説明される投与レジメンから逸脱する。
本明細書で記載される併用療法に関して、同時投与化合物の投与量は、用いられる併用薬の種類、用いられる特定の薬、処置される疾患または疾病などによって異なる。さらなる実施形態において、１以上の治療剤とともに同時投与されると、本明細書で提供される化合物は、１以上の治療剤と同時に、または、連続して、のいずれかで投与される。
併用療法において、多くの治療剤（その一つは、本明細書に記載される化合物の一つである）は、任意の順で、または、同時に投与される。投与が同時である場合、多くの治療剤は、ほんの一例ではあるが、単一の統一形態で、または、多くの形態で（例えば、単一丸薬として、または、２つの別個の丸薬として）提供される。１つの実施形態において、治療剤の１つは複数回用量で与えられ、別の実施形態では、２つ（または、存在するならそれ以上）は複数回用量で与えられる。非同時投与のいくつかの実施形態において、複数回投与の間のタイミングは、０週間以上から４週間未満まで変わる。さらに、併用の方法、組成物、および、製剤は、２つのみの薬剤の使用に限定されない。複数回の治療的な併用の使用も想定される。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、または、（Ｘ）の化合物は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、および、（Ｘ）の化合物を含む併用両方と同様に、疾患または疾病の発生の前、間、後に投与され、化合物を含む組成物を投与するタイミングは変化する。従って、１つの実施形態において、本明細書中に記載されている化合物は予防薬として使用され、疾患や疾病の発症を防ぐために、疾病や疾患を発症させる傾向のある被験体に連続して投与される。別の実施形態において、化合物および組成物は、症状の発症の間、または、発症後可能な限り早急に、被験体に投与される。具体的な実施形態において、本明細書中に記載されている化合物は、疾患または疾病の発症が検出されたか、または、疑われた後、実施可能になるや否や可能な限り早急に、かつ、疾患の処置が必要とされる時間にわたって、投与される。いくつかの実施形態において、処置に必要な時間の長さは異なり、処置の長さはそれぞれの被験体の具体的な必要性に合うよう調節される。例えば、具体的な実施形態において、本明細書に記載される化合物または化合物を含む製剤は、少なくとも２週間、約１から約５年間、投与される。
＜併用療法で使用するための典型的な薬剤＞
いくつかの実施形態では、癌を含む増殖性疾患などのアンドロゲン受容体依存のまたはアンドロゲン受容体媒介性の疾病または疾患の処置のための方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、または、（Ｘ）の化合物を、選択される少なくとも１つの追加の薬剤と組み合わせて、哺乳動物に対する投与する工程を含み、追加の薬剤は、ほんの一例であるが、アレムツズマブ、亜ヒ酸、アスパラギナーゼ（ペグ化された、または、ペグ化されていない）、ベバシズマブ、セツキシマブ、シスプラチンなどの白金ベースの化合物、クラドリビン、ダウノルビシン／ドキソルビシン／イダルビシン、イリノテカン、フルダラビン、５−フルオロウラシル、ゲムツズマブ、メトトレキサート、タキソル、テモゾロミド、チオグアニン、または、ホルモン（抗エストロゲン剤、抗アンドロゲン剤、または、性腺刺激ホルモン放出ホルモンアナログ）を含む薬物の分類、アルファインターフェロンなどのインターフェロン、ブスルファンまたはメルファランまたはメクロレタミンなどのナイトロジェンマスタード、トレチノインなどのレチノイド、イリノテカンまたはトポテカンなどのトポイソメラーゼ阻害剤、ゲフィチニブまたはイマチニブなどのチロシンキナーゼ阻害剤、あるいは、アロプリノール、フィルグラスチム、グラニセトロン／オンダンセトロン／パロノセトロン、ドロナビノールを含む、そのような治療によって誘発された徴候または症状を処置する薬剤から選択される。
１つの態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、または、（Ｘ）の化合物は、１つ以上の抗癌剤と組み合わせて投与されるか、または、調剤される。幾つかの実施形態では、１以上の抗ガン剤は、アポトーシス促進剤である。抗癌剤の例は、限定されないが、以下のいずれかを含む：ゴシポール、ゲナセンス、ポリフェノールＥ、クロロフシン、オールトランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）、ブリオスタチン、腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘発リガンド（ＴＲＡＩＬ）、５−アザ−２’−デオキシシチジンオールトランスレチノイン酸、ドキソルビシン、ビンクリスチン、エトポシド、ゲムシタビン、イマチニブ、ゲルダナマイシン、１７−Ｎ−アリルアミノ−１７−デメトキゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）、フラボピリドール、ＬＹ２９４００２、ボルテゾミブ、トラスツズマブ、ＢＡＹ １１−７０８２、ＰＫＣ４１２、あるいは、ＰＤ１８４３５２、パクリタキセル、および、パクリタキセルのアナログ。共通の構造特徴として基礎的なタキサン骨格を有する化合物は、安定した微小管によりＧ２Ｍ段階で細胞を停止させる能力を有することが示されてきており、本明細書に記載の化合物と組み合わせて癌を処置するのに役立つこともある。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、および、（Ｘ）の化合物と組み合わせて使用するための抗癌剤のさらなる例は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼシグナル伝達の阻害剤、例えば、Ｕ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＰＤ１８４３５２、ＰＤ０３２５９０１、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＳＢ２３９０６３、ＳＰ６００１２５、ＢＡＹ ４３−９００６、ワートマニン、または、ＬＹ２９４００２；Ｓｙｋ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；および、抗体（例えば、リツキサン）を含む。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、または、（Ｘ）の化合物と組み合わせて使用するための他の抗癌剤は、以下の１つ以上を含む：アビラテロン、アドリアマイシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、シスプラチン、アシビシン；アクラルビシン；塩酸アコダゾール；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アムボマイシン；酢酸アメタントロン（ａｍｅｔａｎｔｒｏｎｅ ａｃｅｔａｔｅ）；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテーパ；アゾトマイシン（ａｚｏｔｏｍｙｃｉｎ）；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；塩酸ビスアントレン（ｂｉｓａｎｔｒｅｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）；ビスナフィド（ｂｉｓｎａｆｉｄｅ）ジメシレート；ビセレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレキナルナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチマー（ｃａｒｂｅｔｉｍｅｒ）；カルボプラチン；カルムスチン；塩酸カルビシン；カルゼルシン；セデフィンゴール（ｃｅｄｅｆｉｎｇｏｌ）；クロラムブシル；シロレマイシン；クラドリビン；メシル酸クリスナトール（ｃｒｉｓｎａｔｏｌ ｍｅｓｙｌａｔｅ）；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；塩酸ダウノルビシン；デシタビン；デキソルマプラチン（ｄｅｘｏｒｍａｐｌａｔｉｎ）；デザグアニン（ｄｅｚａｇｕａｎｉｎｅ）；メシル酸デザグアニン（ｄｅｚａｇｕａｎｉｎｅ ｍｅｓｙｌａｔｅ）；ジアジクオン；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン；デュアゾマイシン（ｄｕａｚｏｍｙｃｉｎ）；エダトレキサート；塩酸エフロルニチン；エルサミトルシン（ｅｌｓａｍｉｔｒｕｃｉｎ）；エンロプラチン（ｅｎｌｏｐｌａｔｉｎ）；エンプロメート（ｅｎｐｒｏｍａｔｅ）；エピプロピジン；塩酸エピルビシン；エルブロゾール；塩酸エソルビシン（ｅｓｏｒｕｂｉｃｉｎ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）；エストラムスチン；エストラムスチンリン酸ナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸塩エトポシド；エトプリン；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フロクスウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルロオシタビン；ホスキドン（ｆｏｓｑｕｉｄｏｎｅ）；フォストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；ヒドロキシ尿素；塩酸イダルビシン；イホスファミド；イイモホシン（ｉｉｍｏｆｏｓｉｎｅ）；インターロイキンＩｌ（組み換えインターロイキンＩＩ、または、ｒｌＬ２を含む）、インターフェロンα−２ａ；インターフェロンα−２ｂ；インターフェロンα−ｎ１；インターフェロンα−ｎ３；インターフェロンβ−ｌａ；インターフェロンγ−ｌｂ；イプロプラチン；塩酸イリノテカン；酢酸ランレオチド（ｌａｎｒｅｏｔｉｄｅ ａｃｅｔａｔｅ）；レトロゾール；酢酸ロイプロリド（ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ ａｃｅｔａｔｅ）；塩酸リアロゾール（ｌｉａｒｏｚｏｌｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）；ロメテレキソールナトリウム；ロムスチン；塩酸ロソキサントロン（ｌｏｓｏｘａｎｔｒｏｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）；マソプロコール；マイタンシン；塩酸メクロレタミン；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン；ミトクロミン；ミトギリン；ミトマルシン；マイトマイシン；ミトスペル（ｍｉｔｏｓｐｅｒ）；ミトタン；塩酸ミトキサントロン；ミコフェノール酸；ノコノコダゾール（ｎｏｃｏｄａｚｏｉｅ）；ノガラマイシン；オルマプラチン；オクシスラン；ペガスパルガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン（ｐｅｎｔａｍｕｓｔｉｎｅ）；硫酸ペプロマイシン；ペルフォスファミド（ｐｅｒｆｏｓｆａｍｉｄｅ）；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロキサントロン（ｐｉｒｏｘａｎｔｒｏｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；塩酸プロカルバジン；ピューロマイシン；塩酸ピューロマイシン；ピラゾフリン；リボプリン；ログレチミド；サフィンゴール；塩酸サフィンゴール；セムスチン；シムトラゼン（ｓｉｍｔｒａｚｅｎｅ）；スパルホサートナトリウム；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌル（ｓｕｌｏｆｅｎｕｒ）；タリソマイシン；テコガランナトリウム；テガフール；塩酸テロキサントロン；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；クエン酸トレミフェン；酢酸トレストロン；リン酸トリシリビン（ｔｒｉｃｉｒｉｂｉｎｅ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）；トリメトレキサート；グルクロン酸トリメトレキサート（ｔｒｉｍｅｔｒｅｘａｔｅ ｇｌｕｃｕｒｏｎａｔｅ）；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン；硫酸ビングリシネート；硫酸ビンロイロシン；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾリジン（ｖｉｎｚｏｌｉｄｉｎｅ ｓｕｌｆａｔｅ）；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；塩酸ゾルビシン。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、または、（Ｘ）の化合物と組み合わせて使用するためのさらに別の抗癌剤は、アルキル化剤、代謝拮抗剤、天然物またはホルモン、例えば、ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロロエタミン（ｍｅｃｈｌｏｒｏｅｔｈａｍｉｎｅ）、シクロホスファミド、クロラムブシルなど）、スルホン酸アルキル（例えば、ブスルファン）、ニトロソウレア（例えば、カルムスチン、ロムスチンなど）、あるいは、トリアゼン（ダカルバジンなど）を含む。代謝アンタゴニストの例は、葉酸アナログ（例えば、メトトレキサート）またはピリミジンアナログ（例えば、シタラビン）、プリンアナログ（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）を含むが、これらに限定されない。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、および、（Ｘ）の化合物と組み合わせて使用するための天然物の例は、限定されないが、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン）、エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシド）、抗生物質（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン）、酵素（例えば、Ｌ−アスパラギナーゼ）、または、生体応答修飾物質（例えば、インターフェロンα）を含む。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、または、（Ｘ）の化合物と組み合わせて使用するためのアルキル化剤の例は、限定されないが、ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロロエタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、メイファランなど）、エチレンイミンおよびメチルメラミン（例えば、ヘキサメチルメラミン、チオテパ）、スルホン酸アルキル（例えば、ブスルファン）、ニトロソウレア（例えば、カルムスチン、ロムスチン（ｌｏｍｕｓｉｔｎｅ）、セムスチン、ストレプトゾシンなど）、または、トリアゼン（デカルバジンなど）を含む。
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、および、（Ｘ）の化合物は、抗エストロゲン剤（例えば、タモキシフェン）、抗アンドロゲン剤（例えば、ビカルタミド、フルタミド）、性腺刺激ホルモン放出ホルモンアナログ（例えば、ロイプロリド）と組み合わせて癌を処置するために使用される。
癌の処置または予防のために本明細書に記載される方法および組成物において使用可能な他の薬剤は、白金配位錯体（例えば、シスプラチン、カルボプラチン）、アントラセンジオン（例えば、ミトキサントロン）、置換された尿素（例えば、ヒドロキシ尿素）、メチルヒドラジン誘導体（例えば、プロカルバジン）、副腎皮質の抑制薬（例えば、ミトタン、アミノグルテチミド）を含む。
安定化微小管によりＧ２Ｍ期段階で細胞を停止させることでよって作用する抗癌剤の例は、限定なく、以下の市販の薬物および開発中の薬物を含む：エルブロゾール、ドラスタチン１０、イセチオン酸ミボブリン（Ｍｉｖｏｂｕｌｉｎ ｉｓｅｔｈｉｏｎａｔｅ）、ビンクリスチン、ＮＳＣ−６３９８２９、ディスコデルモリド、ＡＢＴ−７５１、アルトリルチン（Ａｌｔｏｒｈｙｒｔｉｎｓ）（アルトリルチンＡおよびアルトリルチンＣなど）、スポンギスタチン（スポンギスタチン１、スポンギスタチン２、スポンギスタチン３、スポンギスタチン４、スポンギスタチン５、スポンギスタチン６、スポンギスタチン７、スポンギスタチン８、および、スポンギスタチン９など）、塩酸セマドチン（Ｃｅｍａｄｏｔｉｎ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、エポチロン（エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ、エポチロンＤ、エポチロンＥ、エポチロンＦ、エポチロンＢ Ｎ−オキシド、エポチロンＡ Ｎ−オキシド、１６−アザ-エポチロンＢ、２１−アミノエポチロン Ｂ、２１−ヒドロキシエポチロン Ｄ、２６−フルオロエポチロン）、アウリスタチン（Ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ）ＰＥ、ソブリドチン、硫酸ビンクリスチン、クリプトファイシン ５２、ビチレブアミド（Ｖｉｔｉｌｅｖｕａｍｉｄｅ）、ツブリシン（Ｔｕｂｕｌｙｓｉｎ） Ａ、カナデンソール（Ｃａｎａｄｅｎｓｏｌ）、センタウレイジン（Ｃｅｎｔａｕｒｅｉｄｉｎ）、オンコシジン（Ｏｎｃｏｃｉｄｉｎ） Ａ１ フィジアノリド（Ｆｉｊｉａｎｏｌｉｄｅ） Ｂ、ラウリマリド（Ｌａｕｌｉｍａｌｉｄｅ）、ナルコシン、ナスカピン（Ｎａｓｃａｐｉｎｅ）、ヘミアステリン、バナドセンアセチルアセトネート、インダノシンエロイテロビン（Ｉｎｄａｎｏｃｉｎｅ Ｅｌｅｕｔｈｅｒｏｂｉｎｓ）（デスメチルエロイテロビン（Ｄｅｓｍｅｔｈｙｌｅｌｅｕｔｈｅｒｏｂｉｎ）、デスアセチルエロイテロビン（Ｄｅｓａｅｔｙｌｅｌｅｕｔｈｅｒｏｂｉｎ）、イソエロイテロビン（ｌｓｏｅｌｅｕｔｈｅｒｏｂｉｎ）Ａ、および、Ｚ−エロイテロビンなど）、カリベオシド（Ｃａｒｉｂａｅｏｓｉｄｅ）、カリベオリン（Ｃａｒｉｂａｅｏｌｉｎ）、ハリコンドリンＢ、ジアゾナミド Ａ、タッカロノリド（Ｔａｃｃａｌｏｎｏｌｉｄｅ） Ａ、ジオゾスタチン（Ｄｉｏｚｏｓｔａｔｉｎ）、（−）−フェニルアヒスチン（Ｐｈｅｎｙｌａｈｉｓｔｉｎ）、ミオセベリン（Ｍｙｏｓｅｖｅｒｉｎ） Ｂ、レスベラスタチン（Ｒｅｓｖｅｒａｓｔａｔｉｎリン酸ナトリウム。
１つの態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、または、（Ｘ）の化合物は、血栓溶解剤（例えば、アルテプラーゼアニストレプラーゼ、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、または、組織プラスミノーゲンアクチベーター）、ヘパリン、チンザパリン、ワルファリン、ダビガトラン（例えば、ダビガトランエテキシレート）、第Ｘａ因子インヒビター（例えば、フォンダパリヌクス、ドラパリヌクス（ｄｒａｐａｒｉｎｕｘ）、リバロキサバン、ＤＸ−９０６５ａ、オタミキサバン（ｏｔａｍｉｘａｂａｎ）、ＬＹ５１７７１７、または、ＹＭ１５０）、チクロピジン、クロピドグレル、ＣＳ−７４７（プラスグレル、ＬＹ６４０３１５）、キシメラガトラン、または、ＢＩＢＲ １０４８とともに同時投与される。
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、または、（Ｘ）の化合物は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（（ＩＸａ））（ＩＩ）（ＩＩＩ）（ＩＶ）、（Ｖ）（ＶＩ）（ＶＩＩ）（ＶＩＩＩ）（ＶＩＩＩａ）（ＩＸ）、または、（Ｘ）の化合物、抗癌剤、および／または、放射線療法の使用に起因する吐き気または嘔吐を処置するために、制吐薬と組み合わせて使用される。
制吐薬は、限定されないが、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、５ＨＴ３受容体アンタゴニスト（オンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン、パロノセトロン、および、ザチセトロン（ｚａｔｉｓｅｔｒｏｎ）など）、ＧＡＢＡＢ受容体アゴニスト（バクロフェンなど）、コルチコステロイド（デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、または、それ以外のものなど）、ドーパミンアンタゴニスト（限定されないが、ドンペリドン、ドロペリドール、ハロペリドール、クロルプロマジン、プロメタジン、プロクロルペラジン、メトクロプラミドを含む）、抗ヒスタミン剤（限定されないが、シクリジン、ジフェンヒドラミン、ジメンヒドリナート、メクリジン、プロメタジン、ヒドロキシジンなどのＨ１ヒスタミン受容体アンタゴニスト）、カンナビノイド（限定されないが、カンナビス、マリノール、ドロナビノールなど）、および、それ以外のもの（限定されないが、トリメトベンズアミド；ショウガ、ｅｍｅｔｒｏｌ、プロポフォールなど）を含む。
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、または、（Ｘ）の化合物は、貧血症の処置に役立つ薬剤と組み合わせて使用される。そのような貧血症の処置剤は、例えば、持続性エリスロポエチン（ｅｙｔｈｒｏｐｏｉｅｓｉｓ）受容体活性化剤（エポエチン−αなど）である。
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、または、（Ｘ）の化合物は、好中球減少症の処置に役立つ薬剤と組み合わせて使用される。好中球減少症の処置に役立つ薬剤の例は、限定されないが、ヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）などの、好中球の生成および機能を規制する造血成長因子を含む。Ｇ−ＣＳＦの例はフィルグラスチムを含む。
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、または、（Ｘ）の化合物は、コルチコステロイドとともに投与される。コルチコステロイドは、以下のものを含むが、これらに限定されない：ベタメタゾン、プレドニゾン、アルクロメタゾン、アルドステロン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコルト、デオキシコルチコステロン、デソニド、デスオキシメタゾン、デスオキシコルトン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、フルクロロロン、フルドロコルチゾン、フルドロキシコルチド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチン、フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルペロロン、フルプレドニデン、フルチカゾン、ホルモコータル、ハルシノニド、ハロメタゾン、ヒドロコルチゾン／コルチゾール、ヒドロコルチゾンアセポネート、ヒドロコルチゾンブテプレート、ヒドロコルチゾンブチレート、ロテプレドノール、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロンアセポネート、モメタゾンフロ酸エステル、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾン／プレドニゾロン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロン、および、ウロベタゾールを含む。
１つの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、または、（Ｘ）の化合物は、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）と組み合わせて哺乳動物に投与される。ＮＳＡＩＤは、以下のものを含むが、これらに限定されない：アスピリン、サリチル酸、ゲンチシン酸、サリチル酸コリンマグネシウム、サリチル酸コリン、サリチル酸コリンマグネシウム、サリチル酸コリン、サリチル酸マグネシウム、サリチル酸ナトリウム、ジフルニサル、カルプロフェン、フェノプロフェン、フェノプロフェンカルシウム、フルルビプロフェン（ｆｌｕｒｏｂｉｐｒｏｆｅｎ）、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブトン（ｎａｂｕｔｏｎｅ）、ケトロラク、ケトロラクトロメタミン、ナプロキセン、オキサプロジン、ジクロフェナク、エトドラク、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、メクロフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム、メフェナム酸、ピロキシカム、メロキシカム、ＣＯＸ−２特異的インヒビター（セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、ＣＳ−５０２、ＪＴＥ−５２２、Ｌ−７４５，３３７、および、ＮＳ３９８を含むが、これらに限定されない）を含む。
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、および、（Ｘ）の化合物は、鎮痛剤と同時投与される。
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、または、（Ｘ）の化合物は、放射線療法（または、放射線治療）と組み合わせて使用される。放射線療法は電離放射線による、癌および他の疾患の処置である。放射線療法は、皮膚、舌、喉頭、脳、胸、前立腺、結腸、子宮、および／または、頚部の癌といった局所的な固形腫瘍を処置するために使用することができる。放射線療法は、白血病およびリンパ腫（それぞれ、造血細胞とリンパ系の癌）を処置するために使用することができる。
癌細胞に放射線を照射する技術は、腫瘍または体腔に放射性の埋め込み物を直接置くものである。これは、内部放射線治療と呼ばれる（近距離照射療法、組織内照射法、および、腔内照射は、内部放射線治療の種類である）。内部放射線治療を用いるため、放射線量は小領域で濃縮され、患者は数日間入院する。内部放射線治療は、舌、子宮、前立腺、結腸、および、頚部の癌に頻繁に使用される。
用語「放射線治療」または「電離放射線」は、限定されないが、α、β、およびγの放射線と紫外線を含む放射のすべての形態を含む。
＜キット／製品＞
本明細書に記載の治療用途で使用するために、キットおよび製品も本明細書中に記載される。このようなキットは、運搬装置、包装体、または、バイアルやチューブなどの１以上の容器を収容するように仕切られた容器を含むことができ、容器の各々は、本明細書に記載される方法で使用される個別の要素の１つを含む。適切な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、注射器、および、試験管を含む。容器は、例えば、ガラスまたはプラスチックなどの任意の許容可能な物質から形成される。
例えば、容器は、本明細書中に記載される１以上の化合物を、随意に組成物中に、または、本明細書中に記載されるように別の薬剤と組み合わせて含むことができる。容器は任意で無菌の点検ポートを有する（例えば、容器は、静脈注射用の溶液バッグであるか、または、皮下注射針で貫通可能なストッパを備えるバイアルであってもよい）。このようなキットは、本明細書で記載される方法での使用に関する、識別についての記載、ラベル、または取扱説明書とともに化合物を備える。
キットは、典型的には１以上の追加の容器を備え、各々の容器は、本明細書に記載される化合物の使用のための商業的な観点とユーザの観点から望ましい１以上の様々な材料（例えば、試薬、任意に濃縮形態の試薬、および／または、デバイスで）を含む。そのような材料の非限定的な例は、限定されないが、緩衝液、希釈剤、充填剤、注射針、注射器；内容および／または使用説明書を記載した、運搬装置、包装体、容器、バイアルおよび／または管のラベル、ならびに、使用説明書を含む添付文書を含む。
一連の取扱説明書も典型的には含まれる。
ラベルは、容器上にあるか、または容器に付いていてもよい。ラベルを形成している文字、数字、または他の字体が、容器本体に取り付けられたり、成形されたり、またはエッチングされたりする場合、ラベルは容器上にある。ラベルが容器を保持する入れ物または運搬装置の内部に、例えば、添付文書として存在する場合、ラベルは容器に付いていてもよい。ラベルは、内容物が具体的な治療用途に使用されることを示すために使用されてもよい。ラベルは、例えば、本明細書に記載の方法などにおいて、内容物を使用するための指示を示すことも可能である。
これらの実施例は、例示目的のみに提供され、本明細書に提供される請求項の範囲を制限しない。
（化合物の合成）
（中間物１）
５−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル
工程１：５−ヨード−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−オール
アセトニトリル（３００ｍＬ）中の５−ヨード−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−オール（２１．４ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＮＩＳ（２９．５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃まで６時間加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、炭酸水素ナトリウムの飽和した溶液を加えた。沈殿した固形物をろ過し、アセトニトリルを真空内で取り除いた。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（４ｘ）、有機物を混合し、チオ硫酸ナトリウムの水溶性の飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮乾固し、黄色固形物として、２４ｇの５−ヨード−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−オールを得た。
工程２：２−クロロ−５−ヨード−３−（トリフルオロメチル）ピリジン
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の５−ヨード−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−オール（５３ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（６７ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃まで４時間加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、その後、氷／水浴へゆっくり注いだ。褐色固形物を、ろ過し、水で洗浄した。その後、それを、ＤＣＭ中に溶解し、チオ硫酸ナトリウムの水溶性の飽和溶液で洗浄し（２ｘ）、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮乾固し、浅黄色固形物として、４７ｇの２−クロロ−５−ヨード−３−（トリフルオロメチル）ピリジンを得た。
工程３：６−クロロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン
油浴を、１３０℃まであらかじめ加熱した。トルエン（５００ｍＬ）中の２−クロロ−５−ヨード−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（４７ｇ、１５２．８ｍｍｏｌ）、（４−メトキシフェニル）メタンアミン（２３．８ｍＬ、１８３．４ｍｍｏｌ）、キサントホス（２．６ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）およびＮａＯｔＢｕ（２２ｇ、２２９．２ｍｍｏｌ）の混合物を、５分間窒素を泡立たせながら室温で撹拌した。その後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２．８ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間還流させた。混合物を室温まで冷却し、セライトのパッドを介してろ過した。セライトのパッドを、トルエンで洗浄し、濾液を濃縮した。得た残留物を、ＥｔＯＡｃ中に溶解し、有機質層を、水で洗浄し（４ｘ）、その後、蒸発乾固した。得たダーク油をＤＣＭ中に溶解し、褐色固形物が沈殿するまで、ヘキサンを回転させながら加えた。褐色固形物を、ろ過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥し、褐色固形物として、３８．８ｇ（８０％）の６−クロロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミンを得た。
濾液を、０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフイーによって精製し、オレンジ色固形物（全収量：４２．８ｇ）として、さらなる４ｇの６−クロロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミンを得た。
工程４：５−（（４−メトキシベンジル）アミノ）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル
油浴を、１８０℃まであらかじめ加熱した。ＤＭＦ（２５０ｍＬ）中の６−クロロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン（１９．４５ｇ、６１．５５ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（８．７ｇ、７３．８６ｍｍｏｌ）、およびｄｐｐｆ（６．８ｇ、１２．３１ｍｍｏｌ）の混合物を、５分間窒素を泡立たせながら室温で撹拌した。その後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２．８ｇ、３．０７ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、反応混合物を、あらかじめ加熱した浴内へ入れた。浴温は、１６０℃まで落ちた。浴温が１７０℃に達した時（２０分間かかる）、混合物は還流し始めた。１０分間還流させた。反応混合物を、室温まで冷却し、セライトのパッドを介してろ過した。セライトのパッドを、ＥｔＯＡｃで洗浄した。溶媒を、高真空ポンプにつながれたロトバプを使用して取り除いた。黒色残留物を、ＥｔＯＡｃと水の間で分割した。オレンジ色固形物（いくつかのｄｐｐｆ副産物）が沈殿し、それをろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機質層を、ブラインで洗浄し（２ｘ）、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮乾固した。黒色残留物を、ＤＣＭ中に溶解し、シリカゲルプラグ上に充填した。プラグを、（速溶出性の不純物のいくつかを取り除くために）ＤＣＭで洗浄し、その後、（所望のものを移動させるために）１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを続けた。所望のものを含むフラクションを、混合し、蒸発乾固し、得た残留物を、０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフイーによって精製し、赤みがかった厚い油性残留物として、１５ｇの５−（（４−メトキシベンジル）アミノ）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリルを得た。
工程５：５−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル
５−（（４−メトキシベンジル）アミノ）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（１５ｇ、４９．０２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中に取り込み、ＴＦＡ（５０ｍＬ）を加えた。結果として生じる反応混合物を、（ＬＣ−ＭＳによって行われるまで）３時間室温で撹拌した。溶媒とＴＦＡを真空内で取り除き、ＭｅＯＨを残留物に加えた。
ＭｅＯＨ中で可溶性でないベージュ固形物をろ過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を蒸発乾固し、残留物を、ＥｔＯＡｃと炭酸水素ナトリウムの飽和溶液の間で分割した。有機質層を、飽和した水溶性の炭酸水素ナトリウムでもう２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固した。残留物をＤＣＭ中に溶解し、ヘキサンを黄色固形物が沈殿するまで回転させた。この固形物を、ろ過し、ヘキサンで洗浄し、浅黄色固形物として、７．２ｇの５−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリルを得た。
（中間物２）
５−アミノ−３−メチルピコリノニトリル
工程１：３−メチル−５−ニトロピコリノニトリル
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のテトラブチルアンモニウム硝酸塩（１７ｇ、５５．１ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸無水物（７．６ｍＬ、５５．１ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の３−メチルピコリノニトリル（５ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）溶液にゆっくり加え、結果として生じる混合物を、３日間撹拌した（室温まで温まることを可能にする温度）。炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（８０ｍＬ）を加え、混合物を１時間室温で撹拌した。２つの層を分離し、水層を、ＤＣＭで抽出した（２ｘ）。有機物を、混合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮乾固した。残留物を、０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフイーによって精製し、浅黄色固形物として、２．９ｇの３−メチル−５−ニトロピコリノニトリルを得た。
工程２：５−アミノ−３−メチルピコリノニトリル
ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の３−メチル−５−ニトロピコリノニトリル（２．９ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）およびｐｄ／Ｃ（ｃａｔ．）の混合物を、水素のバルーンで一晩水素化した。ｐｄ／Ｃを、セライトのパッドを介して取り除き、濾液を、蒸発乾固し、緑がかった固形物として、２．２ｇの５−アミノ−３−メチルピコリノニトリルを得た。
（中間物３）
３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−アミン
工程１：６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
ＴＦＡ（６０ｍＬ）中の３−クロロ−６−ヒドラジニルピリダジン（３．３ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）の混合物を、８５℃まで１８時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＴＦＡを真空内で取り除いた。残留物を、ＤＣＭと飽和した水溶性の炭酸水素ナトリウムの間で分割し、有機質層を、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄し（３ｘ）、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固し、ベージュ固形物として、２．８ｇの６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。
工程２：３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−アミン
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（１．１４ｇ、５．１ｍｍｏｌ）および水酸化アンモニウム（１０ｍＬ）の混合物を、６０℃まで１８時間加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、水およびＥＴＯＡｃを加えた。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（４ｘ）、有機物を混合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固し、ベージュ固形物として、１ｇの３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−アミンを得た。
（中間物４）
６−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル
ＤＭＡ（１２ｍＬ）中の５−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（３．０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（０．８１ｇ、６．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．５７ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、およびキサントホス（０．７２ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、シールド管に入れた。混合物を、アルゴンでガス抜きし、１６０℃で２０時間撹拌した。混合物を水へ注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ）。混合した有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮乾固した。残留物を、３：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフイーによって精製し、固形物としての１．９ｇの６−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチノニトリルを得た。
（中間物５）
３−（トリフルオロメチル）−［２，３’−ビピリジン］−５−アミン
工程１：Ｎ−（４−メトキシベンジル）−３−（トリフルオロメチル）−［２，３’−ビピリジン］−５−アミン
１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中の６−クロロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン（中間物１、工程３、１．２ｇ、３．８ｍｍｏｌ）および３−（ジエチルボリル）ピリジン（０．６１３ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ３ＰＯ４（２．５２ｇ、９．４８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をガス抜きし、その後、窒素で洗い流した後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１７３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびキサントホス（０．２１８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１０５℃で一晩加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、ろ過した。濾液を真空内で濃縮し、残留物を、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１を使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフイーによって精製し、１ｇのＮ−（４−メトキシベンジル）−３−（トリフルオロメチル）−［２，３’−ビピリジン］−５−アミンを得た。
工程２：３−（トリフルオロメチル）−［２，３’−ビピリジン］−５−アミン
表題化合物を、出発物質として、Ｎ−（４−メトキシベンジル）−３−（トリフルオロメチル）−［２，３’−ビピリジン］−５−アミンを使用する、中間物１、工程５に関して記載されるように合成した。
（中間物６（イソチオシアナート（Ｉｓｏｔｈｉｏｃｙａｎａｔｅ）法Ａ））
５−イソチオシアナト（Ｉｓｏｔｈｉｏｃｙａｎａｔｏ）−３−メチルピコリノニトリル
チオホスゲン（０．２４ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）を、ＣＨＣｌ３（６ｍＬ）／水（１０ｍＬ）中の５−アミノ−３−メチルピコリノニトリル（中間物２、２７５ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）の撹拌した二相性の溶液に加え、結果として生じるオレンジ色の混合物を、室温で一晩撹拌した。２つの層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した（３ｘ）。
有機物を混合し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄し（２ｘ）、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固し、オレンジ色固形物として、３００ｍｇの５−イソチオシアナト−３−メチルピコリノニトリルを得た。
（中間物７）
６−イソチオシアナト−２−（トリフルオロメチル）ニコチノニトリル
ＤＣＥ（８ｍＬ）中の６−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチノニトリル（６４８ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）およびチオホスゲン（０．４ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃まで一晩加熱した。混合物を室温まで冷却し、ＤＣＭ／水で希釈した。２つの層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した（３ｘ）。有機物を，混合し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄し（２ｘ）、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固し、赤油として５２１ｍｇの６−イソチオシアナト−２−（トリフルオロメチル）ニコチノニトリル（純度７０％）を得た。
（中間物８）
６−イソチオシアナト−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
チオホスゲン（１ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）を、ピリジン（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（１５ｍＬ）中の３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−アミン（８６０ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、結果として生じる暗色混合物を、室温で２時間撹拌した。暗色混合物を、ＥｔＯＡｃと１ＭのＨＣｌの間で分割した。有機質層を、１ＭのＨＣｌで洗浄し（２ｘ）、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固し、暗紫色固形物として５４５ｍｇの６−イソチオシアナト−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（純度６０％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋２７８．５（ＯＭｅの付加物）。
（中間物９（イソチオシアナート法Ｂ））
４−イソチオシアナトイソキノリン−１−カルボニトリル
ＤＭＡ（５ｍＬ）中の４−アミノイソキノリン−１−カルボニトリル（５００ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）およびチオホスゲン（０．３４ｍＬ、４．４４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ／水で希釈した。２つの層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。有機物を、混合し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄し（２ｘ）、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固し、オレンジ油として５５３ｍｇの４−イソチオシアナトイソキノリン−１−カルボニトリルを得た。
イソチオシアナート中間物１０〜１６を、示される条件に従って、適切なアミン（アミンは、市販で入手可能であったか、中間物のセクションで合成されたか、又は公開された手順から合成されたかのいずれか）から合成した（脚注を参照）。
（中間物１７）
４−（（２−（ピリジン−４−イル）エチル）スルフォニル）アニリン
工程１：４−（２−（（４−ニトロフェニル）チオ）エチル）ピリジン
アセトニトリル（１５０ｍＬ）中の２−（ピリジン−４−イル）エタンチオール塩酸塩（３．８４ｇ、２１．８ｍｍｏｌ、４−フルオロ−１−ニトロベンゼン（６．１２ｇ、４３．３ｍｍｏｌ））、およびＫ２ＣＯ３（９．０ｇ、６５．１ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩還流させた。反応混合物をろ過し、濾液を濃縮乾固した。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフイー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／１）によって精製し、淡黄色固形物として２．０ｇの４−（２−（（４−ニトロフェニル）チオ）エチル）ピリジンを得た。
工程２：４−（２−（（４−ニトロフェニル）スルフォニル）エチル）ピリジン
Ｈ２Ｏ２（３０％、５ｍＬ）を、６０℃で加熱した酢酸（２０ｍＬ）中の４−（２−（（４−ニトロフェニル）チオ）エチル）ピリジン（３３８ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の溶液に滴下で加え、結果として生じる混合物を、６０℃で３０分間撹拌した。混合物を、飽和したＮａ２ＣＯ３（１００ｍＬ）へと注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機質層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮乾固した。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフイー（ＥＡ／ＰＥ＝１／３）によって精製し、白色固形物として２７０ｍｇの４−（２−（（４−ニトロフェニル）スルフォニル）エチル）ピリジンを得た。
工程３：４−（（２−（ピリジン−４−イル）エチル）スルフォニル）アニリン
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の４−（２−（（４−ニトロフェニル）スルフォニル）エチル）ピリジン（２１０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）および１０％のｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）の混合物を、Ｈ２雰囲気（バルーン）下で室温で３時間撹拌した。反応混合物をろ過し、濾液を濃縮乾固した。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフイー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／５０）によって精製し、白色固形物として１００ｍｇの４−（（２−（ピリジン−４−イル）エチル）スルフォニル）アニリンを得た。
（中間物１８）
４−（（メチル（ピリジン−４−イルメチル）アミノ）メチル）アニリン
工程１：Ｎ−（４−ニトロベンジル）−１−（ピリジン−４−イル）メタンアミン
１，２−ジクロルエタン（４０．０ｍＬ）中の４−ニトロベンズアルデヒド（３．０ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）、４−ピリジルメチルアミン（２．３６ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）、およびＮａＢＨ３ＣＮ（１．７５ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３６時間撹拌し、その後、濃縮乾固した。残留物を、水とＥｔＯＡｃの間で分割した。水層を、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。混合した有機物を、ブラインで洗浄し（２ｘ）、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフイー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／４００）によって精製し、赤油として１．３ｇのＮ−（４−ニトロベンジル）−１−（ピリジン−４−イル）メタンアミンを得た。
工程２：Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニトロベンジル）−１−（ピリジン−４−イル）メタンアミン
表題化合物を、出発物質としてＮ−（４−ニトロベンジル）−１−（ピリジン−４−イル）メタンアミンおよび（ＨＣＨＯ）ｎを使用して、以前の工程に記載されるように合成した。
工程３：４−（（メチル（ピリジン−４−イルメチル）アミノ）メチル）アニリン
表題化合物を、出発物質としてＮ−メチル−Ｎ−（４−ニトロベンジル）−１−（ピリジン−４−イル）メタンアミンを使用して、中間物１７、工程３に関して記載されるように合成した。
（中間物１９（アミノニトリル合成法Ａ））
１−（（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）アミノ）シクロブタンカルボニトリル
シアン化ナトリウム（２．５ｇ、５０．８ｍｍｏｌ）を、ＮａＯＨのスクラバーにつながれた酢酸（９９％、３０ｍＬ）中の４−アミノ−２−フルオロフェノール（４．３ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）およびシクロブタノン（３．８ｍＬ、５０．８ｍｍｏｌ）の混合物に加え、結果として生じる混合物を、室温で６時間撹拌した。混合物を水中に注ぎ、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。有機物を、混合し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄し（４ｘ）、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固した。残留物を、０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフイーによって精製し、ベージュ固形物として４．８ｇの１−（（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）アミノ）シクロブタンカルボニトリルを得た。
（中間物２０（アミノニトリル合成法Ｂ））
エチル４−（（１−シアノシクロブチル）アミノ）−２−フルオロベンゾアート
シアン化ナトリウム（１．３ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）を、ＮａＯＨのスクラバーにつながれた酢酸（９９％、４０ｍＬ）中のエチル４−アミノ−２−フルオロベンゾアート（３．２５ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）およびシクロブタノン（２ｍＬ、２６．６ｍｍｏｌ）の混合物に加え、結果として生じる混合物を、８０℃まで一晩加熱した。混合物を、室温まで冷却し、水中に注いだ。桃色沈澱物を、ろ過し、水で洗浄し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中に再溶解した。有機質層を、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄し（４ｘ）、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固し、オレンジ色固形物として３．９ｇのエチル４−（（１−シアノシクロブチル）アミノ）−２−フルオロベンゾアートを得た。
（中間物２１（アミノニトリル合成法Ｃ））
４−（（１−シアノシクロブチル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド
シアン化ナトリウム（５．８ｇ、１１９ｍｍｏｌ）を、ＮａＯＨのスクラバーにつながれたＡｃＯＨ（９０％、２５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中の４−アミノ−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（５ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）およびシクロブタノン（４．４ｍＬ、５９．５ｍｍｏｌ）の混合物に加え、結果として生じる混合物を、８０℃まで一晩加熱した。混合物を、室温まで冷却し、水中に注いだ。黄色沈殿物を、ろ過し、水で洗浄し、乾燥し、浅黄色固形物として６．５ｇの４−（（１−シアノシクロブチル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドを得た。
（中間物２２（アミノニトリル合成法Ｄ））
１−（（２，６−ジフルオロフェニル）アミノ）シクロブタンカルボニトリル
２，６−ジフルオロアニリン（０．５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、ＴＭＳＣＮ（０．７２ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）、およびシクロブタノン（０．４３ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃まで一晩加熱した。混合物を水中に注ぎ、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。有機物を、混合し、ブラインで洗浄し（２ｘ）、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固した。残留物を、０〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフイーによって精製し、無色の脂肪油として０．７ｇの１−（（２，６−ジフルオロフェニル）アミノ）シクロブタンカルボニトリルを得た。
（中間物２３（アミノニトリル合成法Ｅ））
４−（（２−シアノプロパン−２−イル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４−アミノ−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（２ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）、ＴＭＳＣＮ（２．２ｍＬ、１７．９ｍｍｏｌ）、ＴＭＳＯＴｆ（０．１ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）、およびアセトン（１０ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。白色固形物を、ろ過し、少量のＤＣＭで洗浄し、乾燥し、白色固形物として１．１２ｇの４−（（２−シアノプロパン−２−イル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドを得た。
（中間物２４）
１−（４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニルアミノ）シクロブタンカルボニトリル
シアン化ナトリウム（３９５ｍｇ、８．０６ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル中で、ＡｃＯＨ（９９％、６ｍＬ）中の４−（ピリジン−４−イルオキシ）アニリン（５００ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）およびシクロブタノン（３７６ｍｇ、５．３７ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。反応混合物に、１２０℃で３０分間マイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ）を照射した。淡く黄色がかった溶液を濃縮乾固した。残留物を、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ）。混合した有機質層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固し、黄色脂肪油として４６３ｍｇ（６５％）の１−（４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニルアミノ）−シクロブタンカルボニトリルを得た。
（中間物２５）
２−（（４−ヒドロキシフェニル）アミノ）−２−メチルプロパンニトリル
２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンニトリル（１０ｍＬ）中の４−アミノフェノール（１ｇ、９．１７ｍｍｏｌ）および硫酸マグネシウム（４ｇ）の混合物を、８０℃まで２時間加熱した。氷／水を、冷却混合物に加え、３０分間撹拌した。沈殿した白色固形物を、ろ過し、水で洗浄し、乾燥し、白色固形物として１．２ｇ（７４％）の２−（（４−ヒドロキシフェニル）アミノ）−２−メチルプロパンニトリルを得た。
中間物２６〜１０７を、示される条件に従って、適切なアミン（アミンは、市販で入手可能であったか、中間物のセクションで合成されたか、又は公開された手順から合成されたかのいずれか）およびケトンから合成した（脚注を参照）。
（中間物１０８）
４−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）チオ）ブタノ−１−オール
工程１：４−（ベンジルオキシ）ブチルメタンスルホン酸
塩化メタンスルフォニル（１ｍＬ、１３．３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４−（ベンジルオキシ）ブタノ−１−オール（２ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．９ｍＬ、１３．３ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）溶液に加え、０℃で１時間撹拌した。ＨＣｌ（１Ｍ）を反応混合物に加え、水層をＤＣＭで抽出した（２ｘ）。有機物を、混合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固し、黄色脂肪油として４−（ベンジルオキシ）ブチルメタンスルホン酸を得た。ＬＣＭ［Ｍ＋１］＋２５９．５。
工程２：４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル４−メチルベンゼンスルフォナート
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタン−１−オール（１ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、ｐ−塩化トルエンスルフォニル（１．３ｇ、６．８ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１．２ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１８時間撹拌した。水を反応混合物に加え、２つの層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した（２ｘ）。有機物を、混合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固した。残留物を、０〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフイーによって精製し、無色の脂肪油として１．７ｇの４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル４−メチルベンゼンスルフォナートを得た。
工程３：２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）イソチウロニウム４−メチルベンゼンスルフォナート
エタノール（２０ｍＬ）中の４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル４−メチルベンゼンスルフォナート（１．７ｇ、５．１ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（４３０ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）の混合物を、１８時間還流させた。混合物を室温まで冷却し、エタノールのほとんどを真空内で取り除いた。白色沈殿物が形成し始めるまでヘキサンおよびＥｔ２Ｏを加え、混合物を室温で３０分間置いた。白色固形物を、ろ過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥し、白色固形物として１．７ｇの２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）イソチウロニウム４−メチルベンゼンスルフォナートを得た。ＬＣＭ［Ｍ＋１］＋２３７．４。
工程４：（４−（ベンジルオキシ）ブチル）（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルファン
ＤＭＦ（２０ ｍＬ）中の４−（ベンジルオキシ）ブチルメタンスルホン酸（７５９ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）、２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）イソチウロニウム４−メチルベンゼンスルフォナート（１．２ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（５Ｍ、５ｍＬ）の混合物を、室温で４時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを反応混合物に加え、有機質層を、ブラインで洗浄し（２ｘ）、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固した。残留物を、０〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフイーによって精製し、黄色脂肪油として９６０ｍｇの（４−（ベンジルオキシ）ブチル）（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルファンを得た。ＬＣＭ［Ｍ＋１］＋３５７．５。
工程５：４−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）チオ）ブタノ−１−オール
ＢＢｒ３（ＤＣＭ中に１Ｍ、２．９ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を、−７８℃まで冷却されたＤＣＭ（５ｍＬ）中の（４−（ベンジルオキシ）ブチル）（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルファン（３４０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の溶液に滴下で加えた。温度は、室温まで温まるようにされ、混合物を、１８時間撹拌した。水をゆっくり加え、反応混合物を１０分間撹拌した。２つの層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した（３ｘ）。有機物を、混合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固した。残留物を、５０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフイーによって精製し、無色の脂肪油として１７１ｍｇの４−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）チオ）ブタノ−１−オールを得た。
（中間物１０９）
４−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ブタノ−１−オール
ｍ−ＣＰＢＡ（６４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の４−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）チオ）ブタノ−１−オール（７６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）溶液に加え、０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を、室温まで温め、炭酸水素ナトリウムの飽和した溶液とＤＣＭの間で分割した。有機質層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固した。残留物を、０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフイーによって精製し、白色固形物として５２ｍｇの４−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ブタノ−１−オールを得た。
（中間物１１０）
５−アミノ−３−（ジフルオロメチル）ピコリノニトリル
工程１：（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）メタノール
０℃での乾燥したＤＣＭ（１００ｍＬ）中のＮａＢＨ４（５．８ｇ、１５２．６ｍｍｏｌ、４当量）および無水のＣａＣｌ２（１６．９ｇ、１５２．６ｍｍｏｌ）の混合物に、メチル５−ブロモ−２−クロロニコチナート（９．５ｇ、３８．１５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。結果として生じる混合物を、室温で１２時間撹拌した。水を０℃で反応混合物に加えた。有機質層を、分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空内で濃縮し、６．８ｇの（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）メタノール（未精製）を得、これはさらなる精製なしで次の工程で使用された。ＬＣＭ［Ｍ＋Ｈ］＋２２３．１。
工程２：５−ブロモ−２−クロロニコチナルデヒド
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）メタノール（６．８ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でデズ＝マーティン・ペルヨージナン（３２．４ｇ、７６．６ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる混合物を、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を、真空内で濃縮し、残留物を、シリカゲル（石油エーテル中の０〜３０％のＥｔＯＡｃ）上のカラムクロマトグラフイーによって精製し、５．０５ｇの５−ブロモ−２−クロロニコチナルデヒドを得た。ＬＣＭ［Ｍ＋Ｈ］＋２２１．１。
工程３：５−ブロモ−２−クロロ−３−（ジフルオロメチル）ピリジン
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−クロロニコチナルデヒド（５．０５ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でエタノール（０．１３ｍＬ、２．３２ｍｍｏｌ）およびＤＡＳＴ（７．５１ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる混合物を、その温度で２時間攪拌した。反応混合物に、飽和した水溶性の炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）をゆっくり加えた。有機質層を、分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空内で濃縮した。残留物を、シリカゲル（石油エーテル中の０〜５０％のＥｔＯＡｃ）上のカラムクロマトグラフイーによって精製し、３．８０ｇの５−ブロモ−２−クロロ−３−（ジフルオロメチル）ピリジンを得た。ＬＣＭ［Ｍ＋Ｈ］＋２４３．１。
工程４：５−アミノ−３−（ジフルオロメチル）ピコリノニトリル
出発物質として５−ブロモ−２−クロロ−３−（ジフルオロメチル）ピリジンを使用して、中間物１（工程３〜５）に記載されるように、表題化合物を合成した。
＜実施例１：化合物１の合成（チオヒダントイン合成法Ａ）＞
５−（５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタノ−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル
チオホスゲン（１．３ｍＬ、１６．０４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（４０ｍＬ）中の５−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（中間物１、３ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）および１−（（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）アミノ）シクロブタン−カルボニトリル（中間物１９、３．３ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）に加え、混合物を６０℃まで１８時間加熱した。ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）およびＨＣｌ（２Ｍ、４０ｍＬ）を加え、混合物を２時間還流させた。混合物を、室温まで冷却し、氷／水浴へゆっくり注いだ。褐色固形物を、ろ過し、水で洗浄し、乾燥し、０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフイーによって精製し、ベージュ固形物として３ｇの５−（５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタノ−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリルを得た。
＜実施例２：化合物２の合成（チオヒダントイン合成法Ｂ）＞
５−（４−ヒドロキシフェニル）−６−チオキソ−７−（３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタノ−８−オン
ＤＭＡ（１５ｍＬ）中の６−イソチオシアナト−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（中間物８、５４５ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）および１−（（４−ヒドロキシフェニル）アミノ）シクロブタンカルボニトリル（中間物２５、４１８ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃まで２時間加熱した。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＨＣｌ（２Ｍ、１０ｍＬ）を加え、混合物を１時間還流させた。混合物を、室温まで冷却し、氷／水浴へゆっくり注いだ。暗褐色固形物を、ろ過し、水で洗浄し、乾燥し、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水：ＴＦＡ）によって精製し、薄褐色固形物として５−（４−ヒドロキシフェニル）−６−チオキソ−７−（３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタノ−８−オンを得た。ＬＣＭ［Ｍ＋１］＋４３５．４。
＜実施例３：化合物３の合成＞
エチル４−（７−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタノ−５−イル）−２−フルオロベンゾアート
ＤＭＡ（２５ｍＬ）中のチオホスゲン（０．５５ｍＬ、５．３５ｍｍｏｌ）、５−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（中間物１、１ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）、およびエチル４−（（１−シアノシクロブチル）アミノ）−２−フルオロベンゾアート（中間物２０、１．４ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃まで一晩加熱した。ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＨＣｌ（２Ｍ、２０ｍＬ）を加え、混合物を、２時間還流させ、その後、室温まで冷却した。水／氷を加え、水層をＤＣＭで抽出した（４ｘ）。有機物を、混合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固した。残留物を、０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフイーによって精製し、黄色泡として１ｇのエチル４−（７−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタノ−５−イル）−２−フルオロベンゾアートを得た。
＜実施例４：化合物４の合成＞
５−（５−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタノ−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル
チオホスゲン（０．３６ｍＬ、４．６７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（３０ｍＬ）中の５−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（中間物１、７９５ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）および１−（（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）アミノ）シクロブタンカルボニトリル（中間物９０、１．１４ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）の溶液に滴下で加えた。結果として生じる混合物を、６０℃まで一晩加熱した。ＭｅＯＨ（８ｍＬ）およびＨＣｌ（２Ｍ、８ｍＬ）を加え、混合物を、２時間還流させ、その後、室温まで冷却した。薄褐色固形物が沈殿するまで、水をゆっくり加えた。固形物を、ろ過し、水で洗浄し、乾燥し、ＭｅＯＨ中に溶解し、シリカゲル上で吸収した。１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフイーによる精製によって、白色固形物として６１６ｍｇの５−（５−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタノ−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリルを得た。
＜実施例５：化合物５の合成＞
４−（７−（６−シアノ−５−メチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタノ−５−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド
ＤＭＡ中の５−イソチオシアナト−３−メチルピコリノニトリル（中間物６、２．９ｇ、１６．５７ｍｍｏｌ）および４−（（１−シアノシクロブチル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（中間物２１、２．７ｇ、１１．０５ｍｍｏｌ）の混合物を、６５℃まで一晩加熱した。ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）およびＨＣｌ（２Ｍ、７０ｍＬ）を加え、混合物を、１０５℃まで１時間加熱し、その後、室温まで冷却した。黄色固形物が沈殿するまで水をゆっくり加え、混合物を室温で３時間撹拌した。固形物を、ろ過し、水で洗浄し、ＤＣＭ中に溶解し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、シリカゲル上で吸収した。０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフイーによる精製によって、浅黄色固形物を得た。この固形物を、ＭｅＯＨで粉砕し、ろ過し、乾燥し、白色固形物として１．３９ｇ（２９％）の４−（７−（６−シアノ−５−メチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタノ−５−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドを得た。
＜実施例６：化合物６の合成＞
４−（３−（６−シアノ−５−メチルピリジン−３−イル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナノ−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド
チオホスゲン（０．３５ｍＬ）を、Ｎ２雰囲気下でＤＭＡ（３０ｍＬ）中の４−（（１−シアノシクロペンチル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（中間物１０３、４００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）および５−アミノ−３−メチルピコリノニトリル（中間物２、３０３ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）の溶液に滴下で加えた。結果として生じる混合物を、６０℃で一晩撹拌した。ＭｅＯＨ（２２ｍＬ）およびＨＣｌ（２Ｍ、１１ｍＬ）を加え、混合物を、２時間還流させ、その後、室温まで冷却した。反応混合物を、水（７５ｍＬ）へ注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機質層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空内で濃縮した。残留物を、シリカゲル（１：５のＥｔＯＡｃ／石油エーテル）上のカラムクロマトグラフイーによって精製し、薄黄色固形物として３００ｍｇの４−（３−（６−シアノ−５−メチルピリジン−３−イル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナノ−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドを得た。
＜実施例７：化合物７の合成＞
３−メチル−５−（５−（４−（５−メチルフラン−２−イル）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタノ−７−イル）ピコリノニトリル
チオホスゲン（０．１ｍＬ）を、ＤＭＡ（２０ｍＬ）中の１−（（４−（５−メチルフラン−２−イル）フェニル）アミノ）シクロブタンカルボニトリル（中間物１０６、２８０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）および５−アミノ−３−メチルピコリノニトリル（中間物２、１７７ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の溶液に滴下で加えた。結果として生じる混合物を、６０℃で一晩撹拌した。ＭｅＯＨ（１６ｍＬ）およびＨＣｌ（２Ｍ、８ｍＬ）を加え、混合物を、２ｈ間還流させ、その後、室温まで冷却した。反応混合物を、水（２００ｍＬ）へ注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機質層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空内で濃縮した。残留物を、シリカゲル（１：３のＥｔＯＡｃ／石油エーテル）上のカラムクロマトグラフイーによって精製し、１４０ｍｇの３−メチル−５−（５−（４−（５−メチルフラン−２−イル）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタノ−７−イル）ピコリノニトリルを得た。
化合物８〜１１７を、示される条件に従って、適切なアミン（アミンは、市販で入手可能であったか、中間物のセクションで合成されたか、又は文献の手順から合成されたかのいずれか）およびアミノシアノヒドリンから合成した（脚注を参照）：
＜実施例８：化合物１１８の合成＞
５−（８−オキソ−５−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタノ−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル
ＤＭＡ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（１−シアノシクロブチルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート（中間物８６、０．２５ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）および５−イソチオシアナト−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（中間物１０、２４１ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃まで１２時間加熱した。その後、２ＭのＨＣｌ／ＭｅＯＨ＝１／１（１０ｍＬ）を加え、結果として生じる混合物を、１００℃で２時間加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機質層を、水で洗浄し（３ｘ）、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空内で濃縮した。残留物を、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（水中に２０％のアセトニトリル）によって精製し、７５ｍｇの５−（８−オキソ−５−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタノ−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリルを得た。
＜実施例９：化合物１１９の合成＞
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（７−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタノ−５−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
乾燥したＤＣＭ（２ｍＬ）中の５−（８−オキソ−５−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタノ−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（１５ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（６μｌ、０．０６２ｍｍｏｌ）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（１０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温で３時間撹拌し、その後、濃縮した。残留物を、シリカゲル（石油エーテル中の０〜２０％のＥｔＯＡｃ）上のカラムクロマトグラフイーによって精製し、１０ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（７−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタノ−５−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシラーを得た。
＜実施例１０：化合物１２０の合成＞
４−（７−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタノ−５−イル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
アセトニトリル（１ ｍＬ）中の４−（７−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ−［３．４］オクタノ−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物８１、９７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、メチルトシラート（３７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（６５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物を、シールド管内で５０℃で２０時間加熱した。室温まで冷却した後に、反応混合物を、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。
有機質層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、シリカゲル（ヘキサン：ＤＣＭ：アセトン＝５：９：１）上のカラムクロマトグラフイーによって精製された残留物を与え、白色固形物として３０ｍｇの４−（７−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］−オクタノ−５−イル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドを得た。
＜実施例１１：化合物１２１の合成＞
４−（７−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタノ−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
表題化合物を、実施例１０に記載される手順からの副産物として得た。
＜実施例１２：化合物１２２の合成＞
メチル４−（４−（７−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタノ−５−イル）フェニル）ブタノアート
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の５−イソチオシアナト−３−トリフルオロメチルピリジン−２−カルボニトリル（中間物１０、５８２ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）および４−（４−（１−シアノシクロブチルアミノ）フェニル）ブタン酸（中間物８０、４１０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。この混合物に、メタノール（４ｍＬ）およびＨＣｌ（２Ｍ、２ｍＬ）を加え、結果として生じる混合物を３時間還流させた。室温まで冷却した後に、反応混合物を冷水へ注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。有機質層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮乾固した。シリカゲル（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝４：１）上の残留物のカラムクロマトグラフイーによって、白色固形物として２５６ｍｇのメチル４−（４−（７−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）−ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタノ−５−イル）フェニル）ブタノアートを得た。
＜実施例１３：化合物１２３の合成＞
５−（５−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタノ−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル
トリメチルシリルヨウ化物（７．０ｍｌ、５１．１ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５０ｍＬ）中の５−（５−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタノ−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（化合物３２、３ｇ、５．１ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を２４時間還流させた。混合物を、室温まで冷却し、水へ注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。有機物を、混合し、ＮａＨＳＯ３の飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発乾固した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／５で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフイーによって精製し、１．１ｇの５−（５−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタノ−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリルを得た。
＜実施例１４：化合物１２４の合成＞
５−（５−（４−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタノ−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の５−（５−（４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタノ−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（化合物８６、６６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルフォニル（０．０３３ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。溶液を、水（２ｘ）およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、精製のない８０ｍｇの相当するメシル酸を得た。ジクロルメタン中のメシル酸（４５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、メチルピペラジン（０．０２ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０４ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌを、室温で一晩撹拌し、その後、１６時間還流させた。混合物を水とＤＣＭの間で分割し、水層を、ＤＣＭでさらに抽出した（２ｘ）。混合した有機物を、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によって、ベージュ固形物として２０ｍｇの５−（５−（４−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタノ−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリルを得た。
＜実施例１５：化合物１２５の合成＞
５−（５−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタノ−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル
工程１：５−（５−（４−アミノ−３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタノ−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル
無水のＤＭＡ（３ｍＬ）中の５−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（中間物１、１１０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−アミン（中間物７９、１２５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、およびチオホスゲン（０．０５ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で１６時間撹拌した。その後、メタノール（３ｍＬ）および２ＭのＨＣｌ（１．５ｍｌ）を加え、混合物を９０℃で２時間加熱した。反応混合物を、冷却し、氷／水（４０ｍＬ）へ注ぎ、結果として生じる固形物を、ろ過し、褐色粉末として１５０ｍｇの５−（５−（４−アミノ−３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタノ−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリルを得た。ＬＣＭ［Ｍ＋１］＋４３４．０。
工程２：５−（５−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタノ−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル
無水のＤＭＦ（１ｍｌ）中の５−（５−（４−アミノ−３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタノ−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびオルトギ酸トリエチル（０．０５０ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１時間加熱した。混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出し（３ｘ）、水で希釈し、有機物を、混合し、水（２ｘ）、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する、カラムクロマトグラフイーによる精製によって、浅黄色固形物として２３ｍｇの５−（５−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタノ−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリルを提供した。
＜実施例１６：化合物１２６の合成＞
５−（５−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エトキシ）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタノ−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の５−（５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタノ−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（化合物１、１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エタノール（４３．５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、トリフェニルフォスフィン（８９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルアゾジカルボキシラート（０．０７ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を、シリカゲル上で吸収し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフイーによって精製し、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水：ＴＦＡ）によって再精製された不純な所望の生成物を得た。所望の化合物を含むフラクションを混合し、アセトニトリルを真空内で取り除き、残りの水層を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液によって処理した。水層をＤＣＭで抽出し（３ｘ）、有機物を混合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固し、ベージュ固形物として２９ｍｇの５−（５−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エトキシ）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタノ−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリルを得た。ＬＣＭ［Ｍ＋１］＋５４５．５。
＜実施例１７：化合物１２７の合成＞
５−（５−（３−フルオロ−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタノ−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の５−（５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタノ−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（化合物１、１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、２−（ピロリジン−１−イル）エタノール（３５μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）、トリフェニルフォスフィン（７９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルアゾジカルボキシラート（６０μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２日間撹拌した。反応混合物を、シリカゲル上で吸収し、０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフイーによって精製し、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水、０．１％のＴＦＡ）によって再精製された不純な所望の生成物を得た。所望の化合物を含むフラクションを混合し、アセトニトリルを真空内で取り除き、残りの水層を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液によって処理した。水層をＤＣＭで抽出し（３ｘ）、有機物を、混合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固し、白色固形物として３０ｍｇの５−（５−（３−フルオロ−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタノ−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリルを得た。
＜実施例１８：化合物１２８の合成＞
５−（５−（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタノ−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の５−（５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタノ−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（実施例１、１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ベンジルアルコール（３５μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）トリフェニルフォスフィン（７９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルアゾジカルボキシラート（６０μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２日間撹拌し、その後、６０℃まで一晩加熱した。反応混合物を、シリカゲル上で吸収し、０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフイーによって精製し、不純な所望の生成物を得た。固形物を、ＭｅＯＨ中に粉砕し、ろ過し、乾燥し、白色固形物として３６ｍｇの５−（５−（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタノ−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリルを得た。
＜実施例１９：化合物１２９の合成＞
５−（５−（４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタノ−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル
無水のＴＨＦ（２ｍＬ）中の５−（５−（４−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタノ−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（化合物６３、１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、１−メチルピペリジン−オール（５０μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルフォスフィン（１２５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（０．１ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。さらなる１−メチルピペリジン−４−オール（５０μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）、トリフェニルフォスフィン（１２５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアゾジカルボキシラート（０．１ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を加え、反応物がさらに１６時間撹拌するようにした。混合物をＥｔＯＡｃと水の間で分割し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ）。混合した有機物を、水とブラインで洗浄し、その後、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空内で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、その後、０〜５％のＭｅＯＨ／ジクロロメタン）による精製は、調製ＨＰＬＣ（４０〜７５％のアセトニトリル／水、０．１％のＴＦＡ）によってさらに精製された不純な生成物を与え、浅黄色固形物として４５ｍｇの５−（５−（４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタノ−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリルを得た。
化合物１３０〜２０１を、適切なフェノールおよびアルコール（フェノールおよびアルコールは、市販で入手可能であったか、中間物のセクションで合成されたか、又は公開された手順から合成された）から実施例１６に記載される手順に従って合成した。
＜実施例２０：化合物２０２の合成＞
５−（５−（４−（２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−３−フルオロフェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタノ−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の５−（５−（３−フルオロ−４−（２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタノ−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（化合物１７４、５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、無水酢酸（１３μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（４０μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２日間撹拌した。反応混合物を、シリカゲル上で吸収し、０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフイーによって精製し、白色固形物として３４ｍｇの５−（５−（４−（２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−３−フルオロフェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタノ−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリルを得た。
＜実施例２１：化合物２０３の合成＞
５−（５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタノ−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル
アセトン（４ｍＬ）中の５−（５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタノ−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（化合物１、１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（０．１４ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（３１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で４時間撹拌した。余分な炭酸カリウムを取り除き、反応混合物を、シリカゲル上で吸収し、０〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフイーによって精製し、白色固形物として７４ｍｇの５−（５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタノ−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリルを得た。ＬＣＭ［Ｍ＋１］＋４５１．４
化合物２０４および２０５を、適切なフェノールから実施例２１に記載される手順に従って合成した。
＜実施例２２：化合物２０６の合成＞
５−（８−オキソ−５−（４−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタノ−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル
無水のＴＨＦ（１．２ｍＬ）中の５−（５−（４−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタノ−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（化合物６３、５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、２−クロロピリミジン（１７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物を、還流で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加えた。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３ｘ）、有機物を、混合し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。０〜６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフイーによる精製によって、オフホワイト固形物として３０ｍｇの５−（８−オキソ−５−（４−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタノ−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリルを提供した。
＜実施例２３：化合物２０７の合成＞
５−（８−オキソ−５−（４−（ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタノ−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル
無水のＤＭＦ（１．４ｍＬ）中の５−（５−（４−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタノ−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（化合物６３、１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（１４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、油中の６０％の分散）およびクロロピラジン（０．０２５ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１６時間加熱した。さらなるクロロピラジン（０．０２５ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、加熱を１６時間継続した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加えた。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３ｘ）、有機物を、混合し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフイーによる精製によって、５０ｍｇの不純な生成物を得た。調製ＨＰＬＣ（３０〜１００％のアセトニトリル／水、１０分）によるさらなる精製は、オフホワイト固形物として１０ｍｇの５−（８−オキソ−５−（４−（ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタノ−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリルを提供した。
化合物２０８および２０９を、適切なフェノールから実施例２３に記載される手順に従って合成した。
＜実施例２４：化合物２１０の合成＞
３−メチル−５−（８−オキソ−５−（４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタノ−７−イル）ピコリノニトリル
（実施例１６に従う、５−（５−（４−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタノ−７−イル）−３−メチルピコリノニトリル（化合物７７）の、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラートとの反応によって調製された、３００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌの）ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（７−（６−シアノ−５−メチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタノ−５−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシラートを、室温で一晩、２ＭのＨＣｌ／メタノール（１ｍｌ）中で撹拌した。混合物を、濃縮し、１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出する、カラムクロマトグラフイーによって精製し、白色固形物として２３０ｍｇの３−メチル−５−（８−オキソ−５−（４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタノ−７−イル）ピコリノニトリルを提供した。
＜実施例２５：化合物２１１の合成＞
５−（８−オキソ−５−（４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタノ−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル
表題化合物を、出発物質として化合物６３を使用して、実施例２４に記載されるように合成した。
＜実施例２６：化合物２１２の合成＞
５−（８−オキソ−５−（４−（（１−プロピオニルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタノ−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル
塩化プロピオニル（１７μＬ、０．２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の５−（８−オキソ−５−（４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタノ−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２８μＬ、０．２ｍｍｏｌ）の混合物に加え、結果として生じる乳濁した混合物を、室温で一晩撹拌した。メタノールを、反応物をクエンチするために加え、混合物を、シリカゲル上で吸収し、５０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフイーによって精製し、白色固形物として２１ｍｇの５−（８−オキソ−５−（４−（（１−プロピオニルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタノ−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリルを得た。
化合物２１３〜２１９を、適切なピペリジンおよび適切な酸塩化物、クロロギ酸エステル、臭化アルキル、または塩化スルフォニルから実施例２６に記載される手順に従って合成した。
＜実施例２７：化合物２２０の合成＞
５−（５−（４−（（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタノ−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル
無水のＴＨＦ（１ｍｌ）中の５−（８−オキソ−５−（４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタノ−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ブロモプロパン（２０μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、その後、炭酸セシウム（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、７０℃で一晩加熱した。ＤＭＦ（１ｍｌ）を、溶解度を改善するために加え、反応物を８５℃で３時間加熱した。混合物を、室温まで冷却し、水とＥｔＯＡｃの間で分割した。水層を、ＥｔＯＡｃでさらに抽出し（２ｘ）、混合した有機物を、水で洗浄し、その後、ブラインで洗浄した。有機物を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。調製ＨＰＬＣによる精製は、オフホワイト固形物として５ｍｇの５−（５−（４−（（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタノ−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリルを提供した。
＜実施例２８：化合物２２１の合成＞
エチル２−（４−（４−（７−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタノ−５−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）酢酸塩
表題化合物を、出発物質として５−（８−オキソ−５−（４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタノ−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリルおよびエチル２−ブロモ酢酸を使用して、実施例２７に記載されるように合成した。ＬＣＭ［Ｍ＋１］＋５８８．１。
＜実施例２９：化合物２２２の合成＞
４−（４−（７−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタノ−５−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキサミド
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の５−（８−オキソ−５−（４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタノ−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびイソシアナトトリメチルシラン（２３μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。水を加え、混合物を１時間活発に撹拌した。水層をＤＣＭで抽出し（３ｘ）、有機物を、混合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固した。シリカゲル（０〜２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）上のカラムクロマトグラフイーによって、白色固形物として５５ｍｇの４−（４−（７−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタノ−５−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキサミドを得た。
＜実施例３０：化合物２２３の合成＞
５−（５−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタノ−７−イル）−３−メチルピコリノニトリル
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のジヒドロフラン−２，５−ジオン（６０４ｍｇ、６．８７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５−（５−（４−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタノ−７−イル）−３−メチルピコリノニトリル（５００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３７８ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）の混合物に加え、結果として生じる混合物を、８５℃まで一晩加熱した。混合物を、室温まで冷却し、水とＥｔＯＡｃの間で分割した。水層を、ＥｔＯＡｃでさらに抽出し（２ｘ）、混合した有機物を、水で洗浄し、その後、ブラインで洗浄した。有機物を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。シリカゲル（５０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上のカラムクロマトグラフイーによって、白色固形物として３９６ｍｇの５−（５−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタノ−７−イル）−３−メチルピコリノニトリルを得た。
＜実施例３１：化合物２２４の合成＞
４−（７−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタノ−５−イル）−２−フルオロ安息香酸
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のエチル４−（７−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタノ−５−イル）−２−フルオロベンゾアート（化合物３、１ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（３Ｍ、１０ｍＬ）の混合物を、室温で１８時間撹拌した。水溶性のＨＣｌ（２Ｍ）を、ｐＨ＝２まで反応混合物に加え、水層をＤＣＭで抽出し（５ｘ）、有機物を、混合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固し、薄黄色固形物として９００ｍｇの４−（７−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタノ−５−イル）−２−フルオロ安息香酸を得た。
化合物２２５〜２２８を、相当するエステルから実施例３１に記載される手順に従って合成した。
＜実施例３２：化合物２２９の合成＞
５−（７−（６−カルバモイル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタノ−５−イル）−２−フルオロ安息香酸
表題化合物を、化合物２２６の合成における副産物として合成した。
＜実施例３３：化合物２３０の合成＞
４−（４−（７−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタノ−５−イル）フェニル）−Ｎ−メチルブタンアミド
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の４−（４−（７−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタノ−５−イル）フェニル）ブタン酸（化合物２２７、８５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０１３ｍＬ、０．０９ｍｍｏｌ）および４−ニトロフェニルクロロギ酸エステル（１５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、メチルアミン（ＴＨＦ中に０．３ｍＬ、２Ｍ）を加えた。３０分後、混合物を、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ）。有機質層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。シリカゲル（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）上のカラムクロマトグラフイーによって、白色固形物として３５ｍｇ（４０％）の４−（４−（７−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタノ−５−イル）フェニル）−Ｎ−メチルブタンアミドを得た。
＜実施例３４：化合物２３１の合成＞
４−（７−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタノ−５−イル）−２−フルオロベンズアミド
ＤＣＭ中の４−（７−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタノ−５−イル）−２−フルオロ安息香酸（化合物２２４、５００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＭＦ（ｃａｔ．、０．１ｍＬ）を加え、その後、塩化オキサリル（０．１４ｍＬ、１．６１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温で４時間撹拌し、真空内で濃縮し、高真空ポンプ上でさらに乾燥する黄色の残留物を生成した。アンモニア（ジオキサン中の０．５Ｍ、４０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を、残留物に直接加え、混合物を室温で一晩撹拌した。ＭｅＯＨを加え、混合物を、シリカゲル上で吸収し、フラッシュクロマトグラフィー（５０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水：ＴＦＡ）によって再精製された不純な所望の生成物を得た。所望の化合物を含むフラクションを混合し、アセトニトリルを真空内で取り除き、残りの水層を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で処理した。水層をＤＣＭで抽出し（３ｘ）、有機物を、混合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固し、白色固形物として１００ｍｇの４−（７−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタノ−５−イル）−２−フルオロベンズアミドを得た。
化合物２３２および２３３は、適切なカルボン酸から実施例３４に記載される手順に従って合成した。
＜実施例３５：化合物２３４の合成＞
４−（７−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタノ−５−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド
ＤＣＭ（３ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍｌ）中の４−（７−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタノ−５−イル）−２−フルオロ安息香酸（化合物２２４、１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、２−（ピロリジン−１−イル）エタンアミン（３２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１０６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．１ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１８時間撹拌した。ブラインとＥｔＯＡｃを加え、水層をＥｔＯＡｃで抽出し（４ｘ）、有機物を、混合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固した。残留物を、０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフイーによって精製し、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水：ＴＦＡ）によって再精製された不純な所望の生成物を得た。所望の化合物を含むフラクションを混合し、アセトニトリルを真空内で取り除き、残りの水層を、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で処理した。水層をＤＣＭで抽出し（３ｘ）、有機物を、混合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固し、オフホワイト固形物として８８ｍｇの４−（７−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタノ−５−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ベンズアミドを得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋５６１．１。
＜実施例３６：化合物２３５の合成＞
Ｎ−ベンジル−４−（７−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタノ−５−イル）−２−フルオロベンズアミド
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４−（７−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタノ−５−イル）−２−フルオロ安息香酸（化合物２２４、６８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（２２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（４０μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３時間撹拌した。未精製の反応混合物を、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水：ＴＦＡ）によって精製し、白色固形物として５１ｍｇのＮ−ベンジル−４−（７−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタノ−５−イル）−２−フルオロベンズアミドを得た。
＜実施例３７：化合物２３６の合成＞
４−（７−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタノ−５−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ベンズアミド
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４−（７−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタノ−５−イル）−２−フルオロ安息香酸（化合物２２４、７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、２−（ピリジン−２−イル）エタンアミン（２４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（８０μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。未精製の反応混合物を、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水、０．１％のＴＦＡ）によって精製した。所望の化合物を含むフラクションを混合し、アセトニトリルを真空内で取り除き、残りの水層を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で処理した。水層をＤＣＭで抽出し（３ｘ）、有機物を、混合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固し、白色固形物として５１ｍｇの４−（７−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタノ−５−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ベンズアミドを得た。
＜実施例３８：化合物２３７の合成＞
４−（７−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタノ−５−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）ベンズアミド
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の４−（７−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタノ−５−イル）−２−フルオロ安息香酸（化合物２２４、５５０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、３−（ピロリジン−１−イル）プロパノ−１−アミン（３０３ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６７３ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．６ｍＬ、３．５４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。ブラインとＥｔＯＡｃを加え、水層をＥｔＯＡｃで抽出し（４ｘ）、有機物を、混合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固した。残留物を、０〜２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフイーによって精製し、淡オレンジ色の固形物として４−（７−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタノ−５−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）ベンズアミドを得た。
トリフルオロ酢酸塩を、以下の手順に従って調製した：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４−（７−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタノ−５−イル）−２−フルオロ安息香酸（化合物２２４、７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、３−（ピロリジン−１−イル）プロパノ−１−アミン（２５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（８０μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。未精製の反応混合物を、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水、０．１％のＴＦＡ）によって精製し、浅黄色固形物として６０ｍｇの４−（７−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタノ−５−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）ベンズアミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩を得た。
化合物２３８〜３１１を、適切な酸およびアミン（アミンは、市販で入手可能であったか、又は文献の手順から合成されたかのいずれか）から実施例３５に記載される手順に従って合成した。
＜実施例３９：化合物３１２の合成＞
４−（７−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−６，８−ジオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタノ−５−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド
ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の（５−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（中間物１）を使用する実施例１に関して記載されるように合成した、および出発物質として４−（（１−シアノシクロブチル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（中間物２１）の）４−（７−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタノ−５−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（９０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ２（３０％、０．７２ｍＬ）の混合物を、室温で５日間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、有機質層を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。得た残留物を、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水：ＴＦＡ）によって精製し、白色固形物として１０ｍｇの４−（７−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−６，８−ジオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタノ−５−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドを得た。
＜実施例４０：化合物３１３の合成＞
４−（７−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタノ−５−イル）−Ｎ−（３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プロピル）−２−フルオロベンズアミド
工程１：３−（４−（７−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタノ−５−イル）−２−フルオロベンズアミド）プロピルメタンスルホン酸
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−（７−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタノ−５−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）ベンズアミド（化合物３０６、８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２２μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃まで冷却した。塩化メタンスルフォニル（２３μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を滴下で加え、混合物を室温で一晩撹拌した。ブラインとＥｔＯＡｃを加え、水層をＥｔＯＡｃで抽出し（２ｘ）、有機物を、混合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固し、そのまま使用された未精製の３−（４−（７−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタノ−５−イル）−２−フルオロベンズアミド）プロピルメタンスルホン酸を得た。
工程２：４−（７−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタノ−５−イル）−Ｎ−（３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プロピル）−２−フルオロベンズアミド
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の３−（４−（７−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタノ−５−イル）−２−フルオロベンズアミド）プロピルの混合物（メタンスルホン酸（４５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩（５４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．１４ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を、７０℃まで一晩加熱した。ブラインとＥｔＯＡｃを、冷却した反応混合物に加え、水層を、ＥｔＯＡｃで抽出し（２ｘ）、有機物を、混合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固した。残留物を、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水：ＴＦＡ）によって精製し、４．２ｍｇの４−（７−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタノ−５−イル）−Ｎ−（３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プロピル）−２−フルオロベンズアミドを得た。
（アッセイ）
＜実施例４１−ＡＲ Ｉｎ Ｃｅｌｌウェスタンアッセイ＞
ＬＮＣａＰ細胞（８，０００／ウェル）を、ポリ−ｄ−リジンでコーティングされたプレートへ、１０％のＣｈａｒｃｏａｌ Ｄｅｘｔｒａｎ Ｓｔｒｉｐｐｅｄ Ｓｅｒｕｍを含むＲＰＭＩ培地中に蒔いた。２４時間後、細胞を３０μＭから０．０００３μＭまでの化合物で処理した。化合物を加えた２０時間後、２０’に関して（ｆｏｒ ２０’）細胞を固定した（ＰＢＳ中の３０％のホルムアルデヒド）。細胞を、ＰＢＳ ０．１％トリトン（各々、５０μｌ／ウェル、３回、５’に関して（ｆｏｒ ５０’））およびＬｉＣｏｒブロッキング緩衝液（５０μｌ／ウェル、９０’）により遮断された。その後、ウェルを、ＬｉＣｏｒブロッキング緩衝液／０．１％の Ｔｗｅｅｎ−２０中で１：１０００に希釈した、ウサギのＩｇＧアンドロゲン受容体抗体 （ＡＲ−Ｎ２０，Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ ａｎｔｉｂｏｄｙ）と共に４℃で一晩インキュベートした。ウェルを０．１％のＴｗｅｅｎ−２０／ＰＢＳ （各々５０μｌ／ウェル，５’）で洗浄し、その後、暗所で（９０’）の０．２％のＴｗｅｅｎ−２０／０．０１％ＳＤＳ／ＬｉＣｏｒブロッキング緩衝液中で希釈した、ヤギ抗ウサギＩＲＤｙｅ（商標） ８００ＣＷ（１：１０００）およびＤＲＡＱ５ ＤＮＡ色素（５ｍＭのストックに関して１：１０，００００）と共にでインキュベートした。細胞を０．１％のＴｗｅｅｎ−２０／ＰＢＳ中で洗浄した（各々５０μｌ／ウェル、５’）。洗浄緩衝液を取り除き、ＬｉＣｏｒ Ｏｄｙｓｓｅｙを用いてプレートを読んだ。
＜実施例４２−ＡＲ蛍光偏光アッセイアッセイ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）＞
試験する化合物を、ＡＲグリーンアッセイ緩衝液（ＡＲ Ｇｒｅｅｎ Ａｓｓａｙ Ｂｕｆｆｅｒ）（最終ＤＭＳＯ：０．６％）中で２Ｘ最終の所望の濃度まで希釈した。Ｆｌｕｏｒｍｏｎｅ ＡＬグリーンおよびラットＡＲリガンド結合ドメインを、２ｍＭのＤＴＴを含むＡＲグリーンアッセイ緩衝液中で、２Ｘ最終の所望の濃度（Ｆｌｕｏｒｍｏｎｅ： ２ｎＭ， ＡＲ ＬＢＤ： ５０ｎＭ）まで希釈した。ＡＲ ＬＢＤ／Ｆｌｕｏｒｍｏｎｅ溶液を、３８４ウェルの黒プレート（１０μｌ／ウェル）のウェルすべてに加えた。化合物を、ＡＲ ＬＢＤ／Ｆｌｕｏｒｍｏｎｅ溶液（１０μｌ／ウェル）に加えた。
プレートを暗所で４時間インキュベートした。各ウェルの蛍光偏光を、４８５ｎｍの励起波長および５３０ｎｍの発光波長を用いて測定した。
＜実施例４３−前立腺癌細胞の生存率アッセイ＞
ＬＮＣａＰ、ＬＮＣａＰ ＡＲ、ＰＣ３、およびＶＣａＰ細胞を、１０％のＦＢＳおよび２０ｍＭのＨＥＰＥＳを含むＲＰＭＩ中で、１ｍＬ当たり３０，０００の細胞の濃度に調節した。１６マイクロリットルの細胞懸濁液を、３８４ウェルプレートの各ウェルに加え、細胞を一晩インキュベートし、細胞を付着させた。翌日、各々の化合物の７点、連続セミログ希釈（ａ ｓｅｖｅｎ ｐｏｉｎｔ， ｓｅｒｉａｌ ｓｅｍｉｌｏｇ ｄｉｌｕｔｉｏｎ）を、３０から０．００３μＭの範囲の最終濃度で、１６μＬ中の細胞に加えた。５日化合物に曝した後に、１６μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−ＧＬｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ， Ｍａｄｉｓｏｎ ＷＩ）を細胞に加え、各ウェルの相対的な発光単位（ＲＬＵ）を測定した。細胞を含まない３２μＬの血清を加えたＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏを、バックグラウンド値を得るために使用した。各サンプルのパーセント生存率を以下のように測定した：
（ＲＬＵサンプル−ＲＬＵバックグラウンド／ＲＬＵ未処理細胞−ＲＬＵバックグラウンド）ｘ１００＝％生存率
＜実施例４４−ＬＮＣａＰ−ＡＲルシフェラーゼ転写受容体アッセイ＞
ＬＮＣａＰ−ＡＲ−Ｌｕｃを、１０％のＦＣＳを補ったＲＰＭＩ １６４０中に保持した（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００６； ６６： （２１）． Ｎｏｖｅｍｂｅｒ １， ２００６）。１０％のｃｈａｒｃｏａｌ ｓｔｒｉｐｐｅｄ ｓｅｒｕｍを補ったＲＰＭＩ １６４０中で、１００μＬの細胞を、２５，０００細胞／ｍＬの密度で、９６−ウェル細胞培養プレートへ播種することによって転写アッセイを行い、一晩付着させた。ＡＲアゴニストアッセイのために、化合物を連続的に希釈し、５０μＬの化合物とｃｈａｒｃｏａｌ ｓｔｒｉｐｐｅｄ ｓｅｒｕｍを補ったＲＰＭＩ １６４０を細胞に加えた。ＡＲアンタゴニストアッセイのために、化合物を連続的に希釈し、５０μＬの化合物とｃｈａｒｃｏａｌ ｓｔｒｉｐｐｅｄ ｓｅｒｕｍを補ったＲＰＭＩおよびＲ１８８１を細胞に加えた。アンタゴニストアッセイで使用された最終のＲ１８８１濃度は０．１ｎＭであった。４０時間のインキュベーションの後、培地を取り除き、細胞を４０μＬの溶解緩衝液（２５ｍＭのリン酸トリス、２ｍＭのＣＤＴＡ、１０％のグリセロール、０．５％のトリトンＸ−１００、２ｍＭのＤＴＴ）中に溶解した。５０μＬのルシフェラーゼ緩衝液（２０ｍＭのトリシン、０．１ｍＭのＥＤＴＡ、１．０７ｍＭの（ＭｇＣｏ３）４Ｍｇ（ＯＨ）２・５Ｈ２Ｏ、２．６７ｍＭのＭｇＳＯ４、３３．３ｍＭのＤＴＴ、２７０μＭの補酵素Ａ、４７０μＭのルシフェリン、５３０μＭのＡＴＰ）を加えた直後にホタルルシフェラーゼ活性を測定した。
＜実施例４５−ＡＲ−ＶＰ１６ＤＮＡ結合アッセイ＞
ＨｅｐＧ２細胞を１０％のＦＣＳを補ったＲＰＭＩ １６４０中に保持した。１０％のｃｈａｒｃｏａｌ ｓｔｒｉｐｐｅｄ ｓｅｒｕｍを補ったＲＰＭＩ １６４０中で、１００μＬの細胞を、２５０，０００細胞／ｍＬの密度で、９６−ウェル細胞培養プレートへ播種することによってＡＲ−ＶＰ１６ ＤＮＡ結合アッセイを行い、一晩付着させた。細胞をＬｉｐｏｆｅｃｔｉｎ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を用いて、製造業者のプロトコルに従って一時的にトランスフェクトした。３３．３ｎｇのＡＲ−ＶＰ１６ ｐＣＤＮＡ３（発現ベクター）、６６．７ｎｇの４Ｘ ＡＲＥ−Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ（受容体ベクター）、１６．７ｎｇのＣＭＶｐＲＬ（正常化ベクター）および４３．３ｎｇのｐＣＭＸ（フィラーＤＮＡ）を用いて三重トランスフェクション（Ｔｒｉｐｌｉｃａｔｅ ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎｓ）を行った。トランスフェクトされた細胞を一晩インキュベートし、その後、リガンドで処理した。アゴニストアッセイのために、化合物を連続的に希釈し、５０μＬの化合物とｃｈａｒｃｏａｌ ｓｔｒｉｐｐｅｄ ｓｅｒｕｍを補ったＲＰＭＩ １６４０を細胞に加えた。アンタゴニストアッセイのために、化合物を連続的に希釈し、５０μＬの化合物とｃｈａｒｃｏａｌ ｓｔｒｉｐｐｅｄ ｓｅｒｕｍとメチルトリエノロン（Ｒ１８８１）を補ったＲＰＭＩを細胞に加えた。アンタゴニストアッセイで使用された最終のＲ１８８１濃度は０．１ｎＭであった。４８時間のインキュベーションの後、培地を取り除き、細胞を４０μＬの溶解緩衝液（２５ｍＭのリン酸トリス、２ｍＭのＣＤＴＡ、１０％のグリセロール、０．５％のトリトンＸ−１００、２ｍＭのＤＴＴ）中に溶解した。４０μＬのルシフェラーゼ緩衝液（２０ｍＭのトリシン、０．１ｍＭのＥＤＴＡ、１．０７ｍＭの（ＭｇＣｏ３）４Ｍｇ（ＯＨ）２・５Ｈ２Ｏ、２．６７ｍＭのＭｇＳＯ４、３３．３ｍＭのＤＴＴ、２７０μＭの補酵素Ａ、４７０μＭのルシフェリン、５３０μＭのＡＴＰ）を加えた直後にホタルルシフェラーゼ活性を測定した。４０μＬのセレンテラジン緩衝液（１．１ＭのＮａＣｌ、２．２ｍＭのＮａ２ＥＤＴＡ、０．２２ＭのＫｘＰＯ４（ｐＨ ５．１）、０．４４ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ、１．３ｍＭのＮａＮ３、１．４３μＭのセレンテラジ（ｃｏｅｌｅｎｔｅｒａｚｉｎｅ）、５．０に調節された最終的なｐＨ）を加えた後、ウミシイタケルシフェラーゼを測定した。
本明細書に開示された代表的な化合物用の例示の生物学的なデータは以下の表に提示される：
＜実施例４６−ＧＡＢＡにゲート制御されたＣｌチャンネル拮抗物質放射リガンド結合アッセイ＞
大脳皮質の膜ホモジネート（１２０μｇのタンパク質）を、５０ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４／ＫＨ２ＰＯ４（ｐＨ ７．４）および５００ｍＭのＮａＣｌを含む緩衝液中で、試験化合物がないまたはある状態で、３ｎＭ［３５Ｓ］−ＴＢＰＳと共に２２℃で１２０分間インキュベートする。非特異的な結合を、２０μＭのピクロトキシニンがある状態で測定する。インキュベーションの次に、サンプルを、０．３％のＰＥＩで前もって浸されたグラスファイバーフィルター（ＧＦ／Ｂ， Ｐａｃｋａｒｄ）を介して真空下で急速にろ過し、９６サンプルのセル・ハーベスター（Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ， Ｐａｃｋａｒｄ）を用いて、氷冷の５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌで数回すすぐ。フィルターを乾燥させ、その後、シンチレーション・カクテル（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ ０， Ｐａｃｋａｒｄ）を用いて、シンチレーション計数器（Ｔｏｐｃｏｕｎｔ， Ｐａｃｋａｒｄ）における中の放射活性について計測する。結果を、対照放射リガンド特異的結合のパーセント阻害として現す。標準対照化合物はピクロトキシニンであり、それを、各々の実験においていくつかの濃度で、そのＩＣ５０が計算される競合曲線を得るために、検査する。
このアッセイでは、本明細書に開示される以下の代表的な化合物は、ＧＡＢＡにゲート制御されたＣｌチャンネル結合アッセイにおいて、１０μＭで６５％未満の阻害を示した：化合物５、化合物１３、化合物１２４、化合物１６８、化合物１７１、化合物２０８、化合物２１８、化合物３７、化合物２６８、化合物２９１。
（インビボアッセイ）
＜実施例４７：去勢抵抗性前立腺癌異種移植研究＞
６〜７週齢のオスのＳＣＩＤの無毛の非近交系マウス（ＳＨＯ， Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒｓ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を、イソフルラン麻酔の下、両側の精巣摘除をした。ＬＮＣａＰ／ＡＲ細胞は、５％ＣＯ２、３７℃で、ＲＰＭＩ中で育てた。細胞を遠心分離し、１Ｘ１０７細胞／ｍｌで５０％の無血清ＲＰＭＩおよび５０％のマトリゲル中に再懸濁した。ＬＮＣａＰ／ＡＲ細胞を、去勢３−５日後に右歯面に皮下注射した（１００μｌ／動物）。毎週、腫瘍容積（長さｘ幅２／２）をモニタリングした。腫瘍が、平均容積〜２００ｍｍ３に達した時、動物を処置群へ無作為化した。処置期間の間、隔週で、腫瘍容積をモニタリングした。研究の終了時に、腫瘍を回収し、さらなる分析のために貯蔵した。
（医薬組成物）
＜実施例４８：非経口組成物＞
注入（皮下、静脈内など）によって投与するのに適している非経口の医薬組成物を調製するために、式 （Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）または（Ｘ）の化合物の水溶性塩１００ｍｇを滅菌水に溶解し、その後、０．９％の無菌食塩水１０ ｍＬと混合した。混合物を、注入による投与に適した投与単位剤形に組み込む。
別の実施形態において、以下の成分を混合させることによって、注射可能な製剤を形成する。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）又は（Ｘ）の化合物１．２ｇ、酢酸ナトリウム緩衝液（０．４Ｍ）２．０ ｍＬ、ＨＣｌ（１Ｎ）またはＮａＯＨ（１Ｍ）（適切なｐＨまで適量（ｑ．ｓ．））、水（蒸留された、無菌）（２０ｍＬまで適量）。水を除く上記成分をすべて組み合わせて攪拌し、必要とあれば、少し加熱する。その後、十分な量の水を加える。
＜実施例４９：経口溶液＞
経口の送達のために医薬組成物を調製するために、水溶性の２０％のプロピレングリコール溶液を調製する。これに、充分な量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）または（Ｘ）の化合物を加え、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）または（Ｘ）の化合物の２０ｍｇ／ｍＬ溶液を得る。
＜実施例５０：経口カプセル剤＞
経口送達のための医薬組成物を調製するために、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）または（Ｘ）の化合物１００ｍｇを、（Ｘ）は７５０ｍｇのデンプンと混合する。混合物を硬ゼラチンカプセルなどの経口投与単位に組み込み、それは経口投与に適している。
別の実施形態式において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）または（Ｘ）の化合物１００ｍｇを、サイズ４カプセル又はサイズ１カプセル（ハイプロメロースまたは硬ゼラチン）へ入れ、カプセルを閉じる。
＜実施例５１：経口錠剤＞
錠剤は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）または（Ｘ）の化合物４８重量％、結晶セルロース４５％重量、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース５重量％、およびステアリン酸マグネシウム２重量％を混合することによって調製する。直接圧縮によって錠剤を調製する。圧縮錠剤の全重量は２５０ｍｇに保つ。
＜実施例５２：局所用ゲル組成物＞
製薬の局所用ゲル状組成物を調製するために、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）または（Ｘ）の化合物１００ｍｇを、１．７５ｇのヒドロキシプロピルセルロース、１０ｍＬのプロピレングリコール、１０ｍＬのイソプロピルミリステートおよび１００ｍＬの精製アルコールＵＳＰと混合する。その後、結果として生じるゲル混合物を、局所投与に適した容器（チューブなど）に入れる。
本明細書に記載される実施例及び実施形態は、説明目的のためのみものであり、当業者に示唆される様々な修正又は変更は、本出願の精神及び範囲、並びに添付された請求項の範囲内に含まれるべきである。

Claims (38)

  1. 薬学的に許容可能な担体、希釈剤、又は賦形剤、及び式（ＶＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物であって、該組成物は、単回投与形態で投与された場合、または１日の期間にわたって複数回投与された場合に、治療上有効な量の前記化合物を送達するのに適した投与剤形により製剤化されており、
    式中、
    双方のＲ１は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルを形成するために、それらが付けられる炭素原子と一緒に取り込まれ、
    あるいは、
    各々のＲ１は独立して、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、または、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキルであり、
    ＸはＯまたはＳであり、
    ＲＡはＣ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６フルオロアルキルであり、
    環Ｂはフェニルであり、
    ｎは、０、１、または、２であり、
    Ｒ４は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、または、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、ここでヘテロアルキルは、アルキルの１つ以上の骨格原子が、酸素、窒素、硫黄、またはそれらの組み合わせの原子によって置換されているアルキル基を指し、
    Ｒ５はＬ１−Ｌ２−Ｒ６またはＬ１−Ｒ７であり、
    Ｌ１は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−であり、
    Ｌ２はＣ１−Ｃ６アルキレンであり、および
    Ｒ６またはＲ７は、随意に置換されたピペリジニル、随意に置換されたモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、またはチオモルホリニルであり、
    随意の置換基はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、−ＣＮ、ハロ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、−スルホニル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＯＨ、および−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）からなる群から選択され、
    各々のＲ９は、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６フルオロアルキルであり、および
    各々のＲ１０は、独立してＣ１−Ｃ６アルキルであることを特徴とする医薬組成物。
  2. ＸはＳであり、
    双方のＲ１は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルを形成するために、それらが付けられる炭素原子と一緒に取り込まれ、
    あるいは、
    各々のＲ１は独立してＣ１−Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ４は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、またはＣ１−Ｃ６アルコキシであり、
    Ｌ１は−Ｏ−であり、および
    Ｒ６またはＲ７は、随意に置換されたピペリジニルであり、随意の置換基はアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホニル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、モルホリニル、少なくとも１つのＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）で随意に置換されたピペラジニル、少なくとも１つのハロで随意に置換されたピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、またはチオモルホリニルからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. ＲＡは、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＯＣＨ３であり、
    双方のＲ１は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルを形成するために、それらが付けられる炭素原子と一緒に取り込まれ、あるいは
    各々のＲ１は−ＣＨ３であり、
    Ｒ５はＬ１−Ｒ７であることを特徴とする、請求項２に記載の医薬組成物。
  4. 式（ＶＩＩＩａ）の前記化合物が、
    の構造を有することを特徴とする、請求項３に記載の医薬組成物。
  5. Ｒ４はフルオロであり、
    各々のＲ９は独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ１０は独立してＣ１−Ｃ６アルキルであることを特徴とする、請求項１乃至４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  6. ＲＡは、−ＣＨ３または−ＣＦ３であり、
    双方のＲ１は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルを形成するために、それらが付けられる炭素原子と一緒に取り込まれ、あるいは
    各々のＲ１は−ＣＨ３であり、
    ｎは０または１であり、および
    Ｒ４はフルオロであることを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
  7. Ｒ６またはＲ７は随意に置換されたピペリジニルであることを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
  8. Ｒ６またはＲ７はモルホリニルであることを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
  9. Ｒ６またはＲ７は、少なくとも１つのＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）で随意に置換されたピペラジニルであることを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
  10. Ｒ６またはＲ７は、少なくとも１つのハロ、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、またはチオモルホリニルで随意に置換されたピロリジニルであることを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
  11. 式（ＶＩＩＩａ）の前記化合物が、
    ３−メチル−５−（５−（４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）ピコリノニトリル、
    ５−（５−（３−フルオロ−４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−メチルピコリノニトリル、
    ５−（４，４−ジメチル３−（４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−３−メチルピコリノニトリル、
    ３−メチル−５−（８−オキソ−５−（４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）ピコリノニトリル、
    ５−（５−（４−（（１−アセチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−メチルピコリノニトリル、
    ５−（５−（４−（（１−エチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−メチルピコリノニトリル、
    ５−（５−（４−（（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−メチルピコリノニトリル、
    ５−（５−（４−（（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル、
    ５−（５−（４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル、
    ５−（５−（２−フルオロ−４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル、
    ５−（５−（３−フルオロ−４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル、
    ５−（８−オキソ−５−（４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル、
    ５−（８−オキソ−５−（４−（（１−プロピオニルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル、
    ５−（５−（４−（（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル、
    エチル ４−（４−（７−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート、
    ５−（５−（４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル、
    ５−（５−（４−（（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル、
    エチル ２−（４−（４−（７−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）アセテート、
    ４−（４−（７−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキサミド、またはその薬学的に許容可能な塩であることを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
  12. 式（ＶＩＩＩａ）の前記化合物が、
    ５−（５−（４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル、
    ５−（５−（２−フルオロ−４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル、
    ３−メチル−５−（５−（４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）ピコリノニトリル、
    ５−（５−（３−フルオロ−４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−メチルピコリノニトリル、
    ５−（５−（３−フルオロ−４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル、
    ３−メチル−５−（８−オキソ−５−（４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）ピコリノニトリル、
    ５−（８−オキソ−５−（４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル、またはその薬学的に許容可能な塩であることを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
  13. 式（ＶＩＩＩａ）の前記化合物が、
    ５−（５−（３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル、
    ５−（５−（３−フルオロ−４−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル、
    ５−（５−（４−フルオロ−３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル、
    ５−（５−（４−フルオロ−３−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル、
    ５−（５−（３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−メチルピコリノニトリル、
    ５−（５−（３−フルオロ−４−（２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル、
    ５−（５−（４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル、
    ５−（５−（２−フルオロ−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル、
    ５−（５−（２−フルオロ−４−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル、
    ３−メチル−５−（８−オキソ−６−チオキソ−５−（４−（２−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）ピコリノニトリル、
    ３−メチル−５−（５−（４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）ピコリノニトリル、
    ５−（５−（４−（２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−３−フルオロフェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル、またはその薬学的に許容可能な塩であることを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
  14. 式（ＶＩＩＩａ）の前記化合物が、
    ５−（５−（３−フルオロ−４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル、
    ５−（５−（３−フルオロ−４−（３−モルホリノプロポキシ）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル、
    ５−（５−（４−フルオロ−３−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル、
    ５−（５−（４−フルオロ−３−（３−モルホリノプロポキシ）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル、またはその薬学的に許容可能な塩であることを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
  15. 式（ＶＩＩＩａ）の前記化合物が、
    ５−（５−（３−フルオロ−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル、
    ５−（５−（３−フルオロ−４−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル、
    ３−メチル−５−（８−オキソ−５−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）ピコリノニトリル、
    ５−（８−オキソ−５−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル、またはその薬学的に許容可能な塩であることを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
  16. 哺乳動物におけるアンドロゲン受容体依存性またはアンドロゲン受容体媒介性の疾患あるいは疾病を処置するための製剤の製造における、式（ＶＩＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用であって、
    式中、
    双方のＲ１は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルを形成するために、それらが付けられる炭素原子と一緒に取り込まれ、
    あるいは、
    各々のＲ１は独立して、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、または、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキルであり、
    ＸはＯまたはＳであり、
    ＲＡはＣ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６フルオロアルキルであり、
    環Ｂはフェニルであり、
    ｎは、０、１、または、２であり、
    Ｒ４は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、または、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、
    Ｒ５はＬ１−Ｌ２−Ｒ６またはＬ１−Ｒ７であり、
    Ｌ１は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−であり、
    Ｌ２はＣ１−Ｃ６アルキレンであり、および
    Ｒ６またはＲ７は、随意に置換されたピペリジニル、随意に置換されたモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、またはチオモルホリニルであり、
    随意の置換基はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、−ＣＮ、ハロ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、−スルホニル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＯＨ、および−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）からなる群から選択され、
    各々のＲ９は、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６フルオロアルキルであり、および
    各々のＲ１０は、独立してＣ１−Ｃ６アルキルであることを特徴とする使用。
  17. ＸはＳであり、
    双方のＲ１は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルを形成するために、それらが付けられる炭素原子と一緒に取り込まれ、
    あるいは、
    各々のＲ１は独立してＣ１−Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ４は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、またはＣ１−Ｃ６アルコキシであり、
    Ｌ１は−Ｏ−であり、および
    Ｒ６またはＲ７は、随意に置換されたピペリジニルであり、随意の置換基はアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホニル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、モルホリニル、少なくとも１つのＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）で随意に置換されたピペラジニル、少なくとも１つのハロで随意に置換されたピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、またはチオモルホリニルからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１６に記載の使用。
  18. ＲＡは、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＯＣＨ３であり、
    双方のＲ１は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルを形成するために、それらが付けられる炭素原子と一緒に取り込まれ、あるいは
    各々のＲ１は−ＣＨ３であり、および
    Ｒ５はＬ１−Ｒ７であることを特徴とする、請求項１７に記載の使用。
  19. 式（ＶＩＩＩａ）の前記化合物が、
    の構造を有することを特徴とする、請求項１８に記載の使用。
  20. Ｒ４は水素またはフルオロであり、
    各々のＲ９は独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ１０は独立してＣ１−Ｃ６アルキルであることを特徴とする、請求項１６乃至１９のいずれか１項に記載の使用。
  21. ＲＡは、−ＣＨ３または−ＣＦ３であり、
    双方のＲ１は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルを形成するために、それらが付けられる炭素原子と一緒に取り込まれ、あるいは
    各々のＲ１は−ＣＨ３であり、
    ｎは０または１であり、および
    Ｒ４はフルオロであることを特徴とする、請求項１６に記載の使用。
  22. Ｒ６またはＲ７はモルホリニルであることを特徴とする、請求項１６に記載の使用。
  23. Ｒ６またはＲ７は、少なくとも１つのＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）で随意に置換されたピペラジニルであることを特徴とする、請求項１６に記載の使用。
  24. Ｒ６またはＲ７は、少なくとも１つのハロ、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、またはチオモルホリニルで随意に置換されたピロリジニルであることを特徴とする、請求項１６に記載の使用。
  25. 式（ＶＩＩＩａ）の前記化合物が、
    ５−（５−（３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル、
    ５−（５−（３−フルオロ−４−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル、
    ５−（５−（４−フルオロ−３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル、
    ５−（５−（４−フルオロ−３−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル、
    ５−（５−（３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−メチルピコリノニトリル、
    ５−（５−（３−フルオロ−４−（２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル、
    ５−（５−（４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル、
    ５−（５−（２−フルオロ−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル、
    ５−（５−（２−フルオロ−４−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル、
    ３−メチル−５−（８−オキソ−６−チオキソ−５−（４−（２−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）ピコリノニトリル、
    ３−メチル−５−（５−（４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）ピコリノニトリル、
    ５−（５−（４−（２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−３−フルオロフェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル、またはその薬学的に許容可能な塩であることを特徴とする、請求項１６に記載の使用。
  26. 式（ＶＩＩＩａ）の前記化合物が、
    ５−（５−（３−フルオロ−４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル、
    ５−（５−（３−フルオロ−４−（３−モルホリノプロポキシ）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル、
    ５−（５−（４−フルオロ−３−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル、
    ５−（５−（４−フルオロ−３−（３−モルホリノプロポキシ）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル、またはその薬学的に許容可能な塩であることを特徴とする、請求項１６に記載の使用。
  27. 式（ＶＩＩＩａ）の前記化合物が、
    ５−（５−（３−フルオロ−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル、
    ５−（５−（３−フルオロ−４−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル、
    ３−メチル−５−（８−オキソ−５−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）ピコリノニトリル、
    ５−（８−オキソ−５−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル、またはその薬学的に許容可能な塩であることを特徴とする、請求項１６に記載の使用。
  28. アンドロゲン受容体依存性またはアンドロゲン受容体媒介性の疾患あるいは疾病が、前立腺癌、乳癌、または子宮癌であることを特徴とする、請求項１６乃至２７のいずれか１項に記載の使用。
  29. 前記癌がホルモン依存性癌であることを特徴とする請求項２８に記載の使用。
  30. 前記ホルモン依存性癌が前立腺癌であることを特徴とする請求項２９に記載の使用。
  31. 前記製剤が、少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤と組み合わせて使用されるためのものであることを特徴とする、請求項１６乃至３０のいずれか１項に記載の使用。
  32. 哺乳動物におけるアンドロゲン受容体依存性またはアンドロゲン受容体媒介性の疾患あるいは疾病を処置するための製剤の製造における、化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用であって、前記製剤は、少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤と組み合わせて使用されるためのものであり、前記化合物は、
    ３−メチル−５−（５−（４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）ピコリノニトリル、
    ５−（５−（３−フルオロ−４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−メチルピコリノニトリル、
    ５−（４，４−ジメチル−３−（４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−３−メチルピコリノニトリル、
    ３−メチル−５−（８−オキソ−５−（４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）ピコリノニトリル、
    ５−（５−（４−（（１−アセチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−メチルピコリノニトリル、
    ５−（５−（４−（（１−エチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−メチルピコリノニトリル、
    ５−（５−（４−（（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−メチルピコリノニトリル、
    ５−（５−（４−（（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル、
    ５−（５−（４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル、
    ５−（５−（２−フルオロ−４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル、
    ５−（５−（３−フルオロ−４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル、
    ５−（８−オキソ−５−（４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル、
    ５−（８−オキソ−５−（４−（（１−プロピオニルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル、
    ５−（５−（４−（（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル、
    エチル ４−（４−（７−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート、
    ５−（５−（４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル、
    ５−（５−（４−（（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル、
    エチル ２−（４−（４−（７−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）アセテート、
    ４−（４−（７−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキサミド、またはその薬学的に許容可能な塩であることを特徴とする使用。
  33. 前記化合物は、
    ５−（５−（４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル、
    ５−（５−（２−フルオロ−４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル、
    ３−メチル−５−（５−（４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）ピコリノニトリル、
    ５−（５−（３−フルオロ−４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−メチルピコリノニトリル、
    ５−（５−（３−フルオロ−４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル、
    ３−メチル−５−（８−オキソ−５−（４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）ピコリノニトリル、
    ５−（８−オキソ−５−（４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル、またはその薬学的に許容可能な塩であることを特徴とする、請求項３２に記載の使用。
  34. 前記少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤が、ゴシポール、ゲナセンス、ポリフェノールＥ、クロロフシン、オールトランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）、ブリオスタチン、腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘発リガンド（ＴＲＡＩＬ）、５−アザ−２’−デオキシシチジンオールトランスレチノイン酸、ドキソルビシン、ビンクリスチン、エトポシド、ゲムシタビン、イマチニブ、ゲルダナマイシン、１７−Ｎ−アリルアミノ−１７−デメトキゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）、フラボピリドール、ＬＹ２９４００２、ボルテゾミブ、トラスツズマブ、ＢＡＹ １１−７０８２、ＰＫＣ４１２、あるいは、ＰＤ１８４３５２、パクリタキセル、またはパクリタキセルのアナログを含むことを特徴とする、請求項３１乃至３３のいずれか１項に記載の使用。
  35. 前記少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤が、アビラテロン、アドリアマイシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、シスプラチン、アシビシン；アクラルビシン；塩酸アコダゾール；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アムボマイシン；酢酸アメタントロン；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテーパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；塩酸ビスアントレン；ビスナフィドジメシレート；ビセレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレキナルナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチマー；カルボプラチン；カルムスチン；塩酸カルビシン；カルゼルシン；セデフィンゴール；クロラムブシル；シロレマイシン；クラドリビン；メシル酸クリスナトール；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；塩酸ダウノルビシン；デシタビン；デキソルマプラチン；デザグアニン；メシル酸デザグアニン；ジアジクオン；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン；デュアゾマイシン；エダトレキサート；塩酸エフロルニチン；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロメート；エピプロピジン；塩酸エピルビシン；エルブロゾール；塩酸エソルビシン；エストラムスチン；エストラムスチンリン酸ナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸塩エトポシド；エトプリン；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フロクスウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルオロシタビン；ホスキドン；フォストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；ヒドロキシ尿素；塩酸イダルビシン；イホスファミド；イイモホシン；インターロイキンＩｌ（組み換えインターロイキンＩＩ、または、ｒｌＬ２を含む）、インターフェロンα−２ａ；インターフェロンα−２ｂ；インターフェロンα−ｎ１；インターフェロンα−ｎ３；インターフェロンβ−ｌａ；インターフェロンγ−ｌｂ；イプロプラチン；塩酸イリノテカン；酢酸ランレオチド；レトロゾール；酢酸ロイプロリド；塩酸リアロゾール；ロメテレキソールナトリウム；ロムスチン；塩酸ロソキサントロン；マソプロコール；マイタンシン；塩酸メクロレタミン；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン；ミトクロミン；ミトギリン；ミトマルシン；マイトマイシン；ミトスペル；ミトタン；塩酸ミトキサントロン；ミコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマプラチン；オクシスラン；ペガスパルガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；硫酸ペプロマイシン；ペルフォスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロキサントロン；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；塩酸プロカルバジン；ピューロマイシン；塩酸ピューロマイシン；ピラゾフリン；リボプリン；ログレチミド；サフィンゴール；塩酸サフィンゴール；セムスチン；シムトラゼン；スパルホサートナトリウム；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌル；タリソマイシン；テコガランナトリウム；テガフール；塩酸テロキサントロン；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；クエン酸トレミフェン；酢酸トレストロン；リン酸トリシリビン；トリメトレキサート；グルクロン酸トリメトレキサート；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン；硫酸ビングリシネート；硫酸ビンロイロシン；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾリジン；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；または塩酸ゾルビシンを含むことを特徴とする、請求項３１乃至３３のいずれか１項に記載の使用。
  36. 前記少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤が、ドラスタチン１０、イセチオン酸ミボブリン、ビンクリスチン、ＮＳＣ−６３９８２９、ディスコデルモリド、ＡＢＴ−７５１、アルトリルチン（アルトリルチンＡおよびアルトリルチンＣなど）、スポンギスタチン（スポンギスタチン１、スポンギスタチン２、スポンギスタチン３、スポンギスタチン４、スポンギスタチン５、スポンギスタチン６、スポンギスタチン７、スポンギスタチン８、および、スポンギスタチン９など）、塩酸セマドチン、エポチロン（エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ、エポチロンＤ、エポチロンＥ、エポチロンＦ、エポチロンＢ Ｎ−オキシド、エポチロンＡ Ｎ−オキシド、１６−アザ-エポチロンＢ、２１−アミノエポチロン Ｂ、２１−ヒドロキシエポチロン Ｄ、２６−フルオロエポチロン）、アウリスタチンＰＥ、ソブリドチン、硫酸ビンクリスチン、クリプトファイシン ５２、ビチレブアミド、ツブリシン Ａ、カナデンソール、センタウレイジン、オンコシジン Ａ１ フィジアノリド Ｂ、ラウリマリド、ナルコシン、ナスカピン、ヘミアステリン、バナドセンアセチルアセトネート、インダノシンエロイテロビン（デスメチルエロイテロビン、デスアセチルエロイテロビン、イソエロイテロビンＡ、およびＺ−エロイテロビンなど）、カリベオシド、カリベオリン、ハリコンドリンＢ、ジアゾナミド Ａ、タッカロノリド Ａ、ジオゾスタチン、（−）−フェニルアヒスチン、ミオセベリン Ｂ、レスベラスタチンリン酸ナトリウムを含むことを特徴とする、請求項３１乃至３３のいずれか１項に記載の使用。
  37. 前記少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤が、抗生物質、抗エストロゲン剤、抗アンドロゲン剤、性腺刺激ホルモン放出ホルモンアナログ、血栓溶解剤、制吐薬、貧血症の処置に役立つ薬剤、好中球減少症の処置に役立つ薬剤、コルチコステロイド、鎮痛剤、キナーゼ阻害剤、ＨＳＰ９０阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤、または非ステロイド性抗炎症薬を含むことを特徴とする、請求項３１乃至３３のいずれか１項に記載の使用。
  38. 経口投与剤形に製剤化され、１ｍｇから５００ｍｇまでの範囲の量の前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む、請求項１乃至１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
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