KR20090107500A - 동통질환 치료제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 시알산 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 비염증성 동통질환에 대한 진통제에 관한 것이다. 본 발명의 약제의 유효성분인 시알산은 비염증성 동통인 신경인성 동통의 병태 모델 동물에 대하여 진통작용을 나타내었다. 따라서, 본 발명 진통제는 예컨대, 삼차 신경통, 대상포진후 신경통, 교구성 신경장애, 복합성 국소통 증후군, 당뇨병성 뉴로파시, 외상에 의한 신경장애, 환지통, 척수손상후나 뇌졸중 후의 중추통 및 약물요법이나 방사선요법에 의한 뉴로파시 등의 신경인성 동통질환 등의 비염증성 동통질환을 치료하기 위한 약제로서 유용하다.

시알산, 동통질환 진통제

Description

동통질환 치료제{THERAPEUTIC AGENT FOR PAIN DISEASE}

본 발명은 시알산 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 비염증성 동통질환에 대한 진통제에 관한 것이다.

시알산은 뉴라민산의 아실 유도체의 총칭이고 천연계에는 다종류의 시알산이 존재하지만, 그 중에서도 N-아세틸뉴라민산이 가장 많고 그 다음에 N-글리코릴뉴라민산의 비율이 많다. 시알산은 당 단백질, 당 지질, 당 펩티드 등의 구성 성분으로서 생체 내에 널리 분포되어 있고, 특히, 동물 또는 세균의 세포막 표면에 존재하고 세포의 특이적 인식 기구로의 관여 등, 중요한 생물학적 기능을 맡고 있다. 시알산류는 암, 염증, 면역, 바이러스 감염, 세포분화, 호르몬 리셉터 등에 관여하는 물질로서 의학적 및 약학적으로 중요시되어 시알산 및 그 유도체에 대해서는 각종 연구가 이루어지고 있다.

본 발명자들은 시알산의 약리작용에 대해서 연구를 행하던 중에 시알산이 특수한 진통작용을 갖는 것을 발견하였다. 「통증」은 조직이 손상 등에 의해 염증을 발생시켜 발통 물질이 방출되어 생기는 염증성 동통과 그러한 염증을 수반하지 않는 생리적인 통증(침해성 동통) 및 신경인성 동통으로 크게 구별된다. 이 신경인성 동통이란 중추 신경이나 말초 신경의 손상이나 기능 이상에 기인하는 통증이나 약 물요법이나 방사선요법에 의한 뉴로파시(neuropathy) 등의 비염증성의 동통을 총칭하여 말한다. 신경인성 동통은 자발통 이외에 침해성 자극에 대한 동통 역치가 저하되는 통각 과민반응이나 통상의 통증을 일으키지 않는 촉각자극으로 야기되는 격통(알로디니아)이라고 하는 증상을 발생시키고, 일단 병태가 완성되면 만성으로 경과하고, 염증성 동통과는 달리 매우 난치성이다. 예컨대, 삼차 신경통, 대상포진후 신경통, 교구성 신경장애(흉곽출구 증후군, 수근관 증후군, 척주관협착증 등), 복합성 국소통 증후군(CRPS), 당뇨병성 뉴로파시, 외상에 의한 신경장애, 환지통, 척수손상후나 뇌졸중 후의 중추통 등이 신경인성 동통질환으로서 들 수 있다.

현재, 염증성 동통에 대해서는 비스테로이드성 진통약, 비마약성 진통약, 마약성 진통약 등이 사용되어 거의 그 치료법이 확립되어 있다고 말할 수 있다. 그러나, 신경인성 동통 등의 비염증성 동통에 대해서는 병태발증 기구의 해명이 행해지고 있지만, 유효한 치료약은 적고, 그 병태해명이나 치료법의 확립이 요구되고 있다. 본 발명자는 비염증성 동통의 병태 모델 동물에 대해서 시알산이 진통작용을 갖는 것을 발견하여 본 발명을 완성하였다. 시알산에 대해서는 항염증작용을 갖는 것은 보고되어 있지만(특허문헌 1 및 2 참조), 비염증성 동통에 대한 진통작용에 대해서는 어디에도 개시되어 있지 않고 시사되어있지 않다.

특허문헌 1: 일본특허공개 소62-145015호 공보

특허문헌 2: 일본특허공개 평1-163125호 공보

본 발명의 목적은 시알산 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 비염증성 동통질환에 대한 진통제를 제공하는 것에 있다.

본 발명자는 시알산이 비염증성 동통의 병태 모델 동물에 대해서 진통작용을 나타내는 것으로부터 신경인성 동통 등의 비염증성 동통질환에 대한 진통제로서 유용함을 발견하여 본 발명을 완성하였다.

(발명의 효과)

본 발명 약제의 유효성분인 시알산은 비염증성 동통인 신경인성 동통의 병태 모델 동물에 대해서 진통작용을 나타낸다. 따라서, 본 발명 진통제는 신경인성 동통 등의 비염증성 동통질환을 치료하는 약제로서 유용하다.

본 발명은 시알산 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 비염증성 동통질환에 대한 진통제에 관한 것이다.

본 발명 진통제의 유효성분인 시알산은 그 약학적으로 허용되는 염을 포함하고, 예컨대, 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속, 칼슘, 마그네슘, 바륨 등의 알칼리 토류 금속 또는 알루미늄, 아연 등의 금속, 유기 아민 및 암모늄 등의 염을 들 수 있다. 이들 염은 공지의 방법에 의해 유리의 시알산으로 제조할 수 있고 또는 상호 변환할 수 있다. 시알산은 15종류 이상의 존재가 알려져 있고 대부분은 N-아세틸 또는 N-글리코릴체 및 N-아실 또는 O-아실기를 지닌 것이고, 본 발명에서는 모두 이용가능하다. 바람직하게는 천연계에서 가장 많이 존재하는 대표적인 시알산인 N-아세틸뉴라민산 및 그 약학적으로 허용되는 염을 들 수 있다. N-아세틸뉴라민산의 급성독성에 대해서는 상기 특허문헌 1에 개시되어 있지만, 독성은 매우 낮아 안전하다는 것을 나타내고 있다. 또한, N-아세틸뉴라민산 나트륨염에 대해서도 급성독성 시험의 결과로부터 매우 저독성인 것이 나타나 있다(일본특허공고 소63-28411호 공보의 실시예 8참조).

본 발명에 있어서, 시알산의 시스-트랜스체, 광학 이성체, 배좌 이성체 등의 입체 이성체가 존재하는 경우 또는 수화물이나 착화합물의 상태로 존재하는 경우에 있어서도 본 발명은 그 어느 입체 이성체, 수화물, 착화합물도 포함한다.

본 발명에 있어서의 시알산은 적당한 의약용의 담체 또는 희석제와 적당히 조합시켜 의약으로 할 수 있고, 통상의 어떤 방법에 의해서도 제제화가 가능하여 정제, 캡슐제, 분말제, 액제 등의 경구제로서 또는 피하, 정맥내, 근육내, 직장내, 비강내 투여용의 비경구제로서 제제화할 수 있다. 처방에 있어서는 본 발명 시알산을 그 약학적으로 허용되는 염의 형태로 사용해도 좋고, 본 발명 시알산을 단독 또는 적당히 조합시켜서 사용할 수 있고, 또한, 다른 의약 활성성분과의 배합제로서도 좋다.

경구 투여제제에는 그대로 또는 적당한 첨가제, 예컨대, 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 증량제, 습윤화제, 완충제, 보존제, 향료 등을 적당히 조합시켜서 정제, 산제, 과립제 또는 캡슐제로 할 수 있다. 또한, 질환의 종류나 환자에 따라서, 그 치료에 최적인 상기 이외의 제형, 예컨대, 주사제, 좌제, 흡입제, 에어로졸제, 시럽제, 점안제, 연고 등의 외용제 등으로 제제화할 수 있다.

본 발명 진통제의 바람직한 투여량은 투여 대상, 제형, 투여 방법, 투여 기간 등에 의해서 변하지만, 소망의 효과를 얻기 위해서는 일반 성인에 대하여 유효성분량으로 1일에 10~5000㎎, 바람직하게는 50~3000㎎ 경구 투여 할 수 있다. 비경구 투여(예컨대, 주사제)의 경우는 일반적인 경구 투여보다 소량으로 효과를 기대할 수 있다.

진통효력시험

신경인성 동통 모델인 Chung 모델 래트를 사용하여 진통효력시험을 행하였다. 실험 동물로서 9주령의 Wistar 숫컷 래트를 사용하고, Kim 및 Chung의 방법(Pain, 50권, 355~363페이지, 1992년)에 준해서 모델 래트를 제작하였다. 즉, 10주령에 펜토바르비탈(40㎎/㎏, 복강내투여) 마취하에서 래트 L5 척수신경을 노출하여 L5 후 근신경절 말초측을 5-0견사로 강하게 결찰하여 신경손상을 행하였다. 바닥이 철망으로 되어 있는 투명 아크릴 케이지에 동물을 넣고, von Frey 필라멘트(North Coast Medical Inc. 제작)를 사용하여 Chaplan의 방법(J. Neurosci. Method, 53권, 55-63페이지, 1994년)에 준하여 up-down 법에 의해서 50% 반응 역치를 산출하고, 피험물질의 알로디니아에 대한 효과를 측정하였다. 척수 신경손상 후의 50% 반응 역치를 측정하고, 1g 이상 4g 미만의 안정된 역치 저하를 나타내는 것을 시험에 사용하였다. 이들의 실험 동물은 신경손상 후의 50% 반응 역치를 지표로 1군 7마리로 하고, 신경손상 대조군과 피험물질 투여군의 평균치가 거의 균일해지도록 군구성하였다.

N-아세틸뉴라민산을 피험물질로서 단회복강내(120㎎/㎏) 투여하였다. 또한, 신경손상 대조군에는 0.5% CMC-Na(w/v)/생리식염액을 동일하게 투여하고, 피험물질 투여 30분 후에 통각 테스트를 행하여 50% 반응 역치를 산출하고, 각군에 대해서 평균치 ± 표준오차로 나타내었다. 상기 시험 결과의 일예로서 표 1에 나타낸다. 또한, 유의차 검정은 신경손상 대조군과 피험물질 투여군의 다군간 비교에 있어서 Dunnett의 다중검정 비교를 사용하여 행하였고, P<0.05로 유의차 있음이라 하였다.

또한, 상기 시험과 마찬가지로, N-아세틸뉴라민산을 피험물질로서 단회 경구(300㎎/㎏) 투여하였다. 신경손상 대조군에는 주사용수를 동일하게 투여하고 피험물질 투여 60분 후에 통각 테스트를 행하여 50% 반응 역치를 산출하였다. 한편, 신경손상 대조군과 피험물질 투여군의 각군의 마리수는 8마리로하여 군구성하였다. 상기 시험 결과의 일예로서 표 2에 나타낸다.

상기 진통효력시험을 실시한 결과, 단회복강내 투여 및 단회경구 투여의 양방에 있어서, 신경손상 대조군에 대해서는 50% 반응 역치는 CMC-Na/생리식염액 또는 주사용수 투여 전후에서 큰 변화는 보이지 않았다. 이에 반해, 피험물질(N-아세틸뉴라민산) 투여군의 50% 반응 역치는 신경손상 대조군과 비교해서 유의한 반응 역치의 상승이 보여지고, 본 발명 화합물의 항알로디니아 작용, 즉, 신경인성 동통에 대한 유의한 진통작용이 확인되었다.

상기 진통효력시험에서 나타낸 바와 같이, 시알산은 신경인성 동통의 병태 모델 동물에 있어서 유의한 진통작용을 가졌다. 이 신경인성 동통은 염증에 의해 발생되는 염증성 동통과는 다르고, 말초 신경 또는 중추 신경 그것의 기능 이상에 의한 염증을 수반하지 않는 병적인 통증이다. 따라서, 본 발명 진통제는 예컨대, 삼차 신경통, 대상포진후 신경통, 교구성 신경장애(흉곽출구 증후군, 수근관 증후군, 척주관협착증 등), 복합성 국소통 증후군(CRPS), 당뇨병성 뉴로파시, 외상에 의한 신경장애, 환지통, 척수손상 후나 뇌졸중 후의 중추통 및 약물요법이나 방사선요법에 의한 뉴로파식 패인(neuropathic pain) 등의 신경인성 동통질환 등의 비염증성 동통질환을 치료하기 위한 약제로서 유용한 것이다.

Claims (6)

1. 시알산 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 비염증성 동통질환에 대한 진통제.
2. 시알산 또는 그 약학적으로 허용되는 염만을 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 비염증성 동통질환에 대한 진통제.
3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,

   상기 비염증성 동통은 신경인성 동통인 것을 특징으로 하는 비염증성 동통질환에 대한 진통제.
4. 제 3 항에 있어서,

   삼차 신경통, 대상포진후 신경통, 교구성 신경장애, 복합성 국소통 증후군(CRPS), 당뇨병성 뉴로파시, 외상에 의한 신경장애, 환지통, 중추통, 약물요법이나 방사선요법에 의한 뉴로파식 패인에 대한 것을 특징으로 하는 비염증성 동통질환에 대한 진통제.
5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,

   상기 시알산은 N-아세틸뉴라민산인 것을 특징으로 하는 비염증성 동통질환에 대한 진통제.
6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,

   경구제인 것을 특징으로 하는 비염증성 동통질환에 대한 진통제.