KR20180133914A - 인슐린 내성의 치료에서의 아젤라산 에스테르 - Google Patents
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Abstract
인슐린 내성을 치료하는 방법은 디에틸 아젤레이트를 포함하는 약학적 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, 인슐린 내성을 치료하는 방법은 약 0.1 mg/kg/일 내지 약 10 mg/kg/일의 투여량 범위의 디에틸 아젤레이트를 포함하는 약학적 조성물을 대상체에게 경구 투여하는 것을 포함한다.
Description
관련 출원
본 출원은 2016년 4월 20일자로 출원된 미국 가특허출원 62/325,381호에 대한 우선권을 주장한다. 상기 출원의 전체 내용은 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
배경
본 개시내용은 인슐린 내성을 치료하는 방법에 관한 것이다. 특히, 본 개시내용은 대상체에서 인슐린 내성을 치료, 예방 및/또는 감소시키는 방법에 관한 것이다.
인슐린 내성은 전형적으로 신체 세포가 인슐린에 반응하지 않는 것으로 정의된다. 비효율적인 인슐린 기능은 골격근, 간, 및 지방 세포에 영향을 미친다. 췌장은 일반적으로 글루코스가 에너지 생산에 필요한 체내 세포로 글루코스를 운반하는데 도움이 되도록 식사 후 인슐린을 방출한다. 세포는 생존을 위해 글루코스를 가져야 하므로, 인슐린 내성 상태가 존재하는 경우 신체는 더 많은 인슐린을 생산함에 의해 보상한다. 이는 혈액에 높은 수준의 인슐린(고인슐린혈증) 및 고혈당(고혈당증) 및 결과적으로 일부 조직의 과자극을 발생시킨다. 시간이 지남에 따라 글루코스와 인슐린 간의 관계는 균형을 이루지 못하고 치료를 받지 않으면 건강상의 합병증을 유발할 수 있다. 고인슐린혈증 및 인슐린 내성은 신체의 지질 수준에 영향을 미친다. 혈중 트리글리세라이드 및 LDL(저밀도 지단백질, "나쁜 콜레스테롤")은 올라가는 한편 HDL(고밀도 지단백질, "좋은 콜레스테롤")은 감소한다. 지질의 변화는 혈관구조에 지방 플라크 침착의 형성을 야기시켜 심혈관질환 및 뇌졸중으로 이어질 수 있다.
인슐린 내성 및 대사 증후군은 종종 상호교환적으로 사용되는 2개의 용어이다. 대사 증후군은 본질적으로 비만, 지질 수준의 변동 및 비정상적인 글루코스 처리를 포함하는 인슐린 내성 상태의 아집단이다.
한 가지 관점에서, 인슐린 내성은 질병 그 자체 또는 심지어 특정 진단이 아니라 오히려 신체의 이러한 특정 세포 기능장애를 반영하는 일련의 병리학적 상태이다. 인슐린 내성은 종종 타입 II 당뇨병(T2D), 비만, 스트레스, 심혈관질환, 고혈압, 다낭성 난소 증후군 및 비알콜성 지방간 질환과 관련이 있다. 인슐린 내성을 지닌 대부분의 사람은 수 년 동안 어떤 명백한 증상도 나타내지 않을 수 있다. 신체의 인슐린 생산이 수요를 따라가지 못하면, 고혈당이 발생할 것이다. 혈당이 충분히 높은 수준에 도달하면, T2D가 존재한다. T2D는 인슐린 내성 및 불충분한 인슐린의 맥락에서 고혈당을 특징으로 한다. 높은 글루코스 수준은 신장을 포함한 많은 기관의 혈관을 손상시킬 수 있다. 인슐린 내성은 T2D 발병의 위험 인자이다. 또한 인슐린 내성과 일부 유형의 암 사이에 관련이 있을 수 있다고 가정되어 왔다.
인슐린 내성의 원인 및 메커니즘은 완전히 이해되어 있지 않다. 유전적 요인, 생활방식, 및 잘못된 신호전달 경로가 관련되었다. T2D 발병의 원인이 되는 단일하거나, 심지어 명확히 정의된 유전자 세트는 존재하지 않는다. 인슐린 내성은 결함성 면역 신호전달을 갖는 염증성 질환으로 볼 수 있다. 많은 사이토카인 및 케모카인은 이 병리학과 관련이 있다. 예는 아디포넥틴, 렙틴, TNF 알파, 인터루킨 IL-1 및 IL-6, 3, 4-7, 및 TLR4, TLR7 및 TLR9와 같은 톨-유사 수용체(TLR) 패밀리의 기능을 포함한다.
다양한 전략이 현재 T2D에서 인슐린 내성의 관리에 사용된다. T2D의 비율은 1960년 이래 비만율 증가와 함께 현저하게 증가해 왔다. 동아시아계의 사람들을 제외하면, 비만은 질병에 유전적으로 취약한 사람에서 T2D의 주요 원인으로 고려된다. 2010년에, 2억8천5백만명의 사람들이 T2D로 진단되었고 이에 비해 1985년에는 3천만명이었다. T2D는 전형적으로 10년 더 짧은 기대 수명과 관련된 만성 질환이다. 고혈당의 장기간 합병증은 심장병, 피부 궤양, 뇌졸중, 시력 손상, 신부전, 및 절단으로 이어지는 사지의 불량한 혈류를 포함한다.
고혈당은 T2D의 원인이 아닌 단지 증상일 뿐이다. 현대 요법은 종종 고혈당을 질병의 주요 원인으로 목표로 삼는다. T2D는 처음에 신체 운동 및 식이 변화를 증가시킴에 의해 관리된다. 이러한 조치로 혈당을 충분히 낮추지 못하면 약물이 사용된다. 가장 일반적으로 사용되는 약물인 다양한 제형의 인슐린은 혈당을 낮추는데 사용된다. 비구아니드 약물인 메트포르민은 간에 의한 글루코스 생산 및 방출을 억제한다. 메트포르민은 글루코스 공급을 차단함에 의해 인슐린 민감성을 증가시킨다. 다른 요법은 혈당을 낮추는 티아졸리딘디온 약물 아반디아(Avandia) 및 액토스(Actos)와 같은 인슐린 감작제를 포함한다. 이들은 신체의 세포 상의 인슐린 수용체에 부착하여 세포가 인슐린에 더 반응성이 되고 혈액으로부터 더 많은 글루코스를 제거하도록 한다. 인슐린 분비촉진제는 췌장에 의한 인슐린 생산 및 방출을 증가시킨다. 글루카곤-유사 펩티드-1(GLP-1)의 분해를 억제하는 인크레틴-관련 약물, 즉, GLP-1 수용체 효능제(GLP-1RA) 및 디펩티딜 펩티다제-4(DPP-4) 억제제도 글루코스의 조직 흡수를 촉진한다. 소듐-글루코스 공-수송체 2(SGLT2) 억제제는 소변에서 글루코스 제거를 증가시키고, 알파-글루코시다제 억제제는 장에서 글루코스 전구체의 분해를 제한하는데 도움이 된다.
그러나 현재의 치료는 발병률을 감소시키거나 치유 효과를 갖지 않는다. 현재의 모든 약물은 경미한 정도부터 생명을 위협하는 정도의 부작용을 가지며, 이러한 부작용은 FDA의 '돌출(Black Box)' 주의문을 자주 타당하게 만든다. T2D 약물의 가장 흔한 문제 중 하나는 젖산산증(LA)의 유도이다. LA는 지나치게 많은 젖산이 몸에 축적될 때 발생하며 치명적일 수 있다. 메트포르민 실패 후 타입 T2D를 지닌 환자에게 이용 가능한 전통적인 요법, 즉, 설포닐우레아 및 티아졸리딘디온은 종종 체중 증가, 저혈당증 또는 불량한 장기간 효능과 관련된다.
현재의 T2D 약물은 질병의 진행 특성 및 근본적인 원인인 인슐린 내성을 다루고 있지 않다. 장기간 효능, 질병 변화, 및 개선된 안전성을 갖는 제제가 요구된다.
개요
일부 양태에서, 본원의 구체예는 디에틸 아젤레이트를 포함하는 약학적 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 인슐린 내성을 치료하는 방법에 관한 것이다.
일부 양태에서, 본원의 구체예는 약 0.1 mg/kg/일 내지 약 10 mg/kg/일의 투여량 범위의 디에틸 아젤레이트를 포함하는 약학적 조성물을 대상체에게 경구 투여하는 것을 포함하는 인슐린 내성을 치료하는 방법에 관한 것이다.
도면의 간단한 설명
본 개시내용의 다양한 구체예가 도면을 참조하여 하기 본원에서 설명될 것이다:
도 1은 일련의 대조군 실험에 대해 다양한 아젤레이트 에스테르로 수행된 경구 글루코스 검사에 대한 집계된 데이터의 플롯을 도시한다.
도 2는 도 1에서와 같이 다양한 아젤라산 에스테르로 수행되지만, 상이한 아젤레이트의 효과 비교를 용이하게 하기 위해 대조군이 없는 경구 글루코스 검사에 대한 집계된 데이터의 플롯을 도시한다.
도 3은 다양한 아젤라산 에스테르로 수행된 경구 글루코스 검사에 대한 치료되지 않은 대조군 상태(에탄올-유도된 인슐린 내성)에 비해 혈당의 변화 퍼센트를 비교한 집계된 데이터의 플롯을 도시한다.
도 4는 대조군에 대해 디에틸 아젤레이트로 수행된 경구 글루코스 검사 또는 집계 데이터의 플롯을 도시한다.
도 5는 1일(디에틸 아젤레이트의 투여 전)에 3명의 인간 대상체로부터 수득된 혈당 가동역(excursion)의 프로파일을 도시한다.
도 6은 21일(마지막 용량의 디에틸 아젤레이트의 투여 후)에 3명의 인간 대상체로부터 수득된 혈당 가동역의 프로파일을 도시한다.
도 7은 1일 및 21일에 수득된 평균 혈당 프로파일을 비교한다.
약어: GTT; 내당능 검사, ET; 에탄올, DEA; 디에틸 아젤레이트, DMA; 디메틸 아젤레이트, DiPA; 디-이소프로필 아젤레이트, DiBuA; 디-이소부틸 아젤레이트, D2PA; 디-2-펜틸 아젤레이트; DCHA; 디사이클로헥실 아젤레이트.
본 개시내용의 다양한 구체예가 도면을 참조하여 하기 본원에서 설명될 것이다:
도 1은 일련의 대조군 실험에 대해 다양한 아젤레이트 에스테르로 수행된 경구 글루코스 검사에 대한 집계된 데이터의 플롯을 도시한다.
도 2는 도 1에서와 같이 다양한 아젤라산 에스테르로 수행되지만, 상이한 아젤레이트의 효과 비교를 용이하게 하기 위해 대조군이 없는 경구 글루코스 검사에 대한 집계된 데이터의 플롯을 도시한다.
도 3은 다양한 아젤라산 에스테르로 수행된 경구 글루코스 검사에 대한 치료되지 않은 대조군 상태(에탄올-유도된 인슐린 내성)에 비해 혈당의 변화 퍼센트를 비교한 집계된 데이터의 플롯을 도시한다.
도 4는 대조군에 대해 디에틸 아젤레이트로 수행된 경구 글루코스 검사 또는 집계 데이터의 플롯을 도시한다.
도 5는 1일(디에틸 아젤레이트의 투여 전)에 3명의 인간 대상체로부터 수득된 혈당 가동역(excursion)의 프로파일을 도시한다.
도 6은 21일(마지막 용량의 디에틸 아젤레이트의 투여 후)에 3명의 인간 대상체로부터 수득된 혈당 가동역의 프로파일을 도시한다.
도 7은 1일 및 21일에 수득된 평균 혈당 프로파일을 비교한다.
약어: GTT; 내당능 검사, ET; 에탄올, DEA; 디에틸 아젤레이트, DMA; 디메틸 아젤레이트, DiPA; 디-이소프로필 아젤레이트, DiBuA; 디-이소부틸 아젤레이트, D2PA; 디-2-펜틸 아젤레이트; DCHA; 디사이클로헥실 아젤레이트.
상세한 설명
구체예에서, 디에틸 아젤레이트를 포함하는 약학적 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 인슐린 내성을 치료하는 방법이 제공된다. 구체예에서, 상기 방법은 인슐린 내성과 관련된 질환의 치료를 포함한다. 구체예에서, 상기 방법은 비만 및 타입 2 당뇨병에서 인슐린 내성을 치료하는 것을 포함한다. 추가 구체예에서, 상기 방법은 비만 및 타입 2 당뇨병에서 인슐린 내성을 완화시키는 것을 포함한다.
"당뇨병"은 인슐린 분비 또는 작용, 또는 둘 모두의 결함으로부터 초래된 고혈당(글루코스) 수준을 특징으로 하는 대사 질환의 그룹을 지칭한다.
"타입 2 당뇨병"또는 "T2D"는 두 가지 주요 유형의 당뇨병 중 하나를 지칭하고, 이는 적어도 질병의 초기 단계에서 췌장의 베타 세포가 인슐린을 생산하지만, 신체의 세포가 인슐린의 작용에 저항하기 때문에 신체가 이것을 효과적으로 사용할 수 없는 유형이다. 질병의 후기 단계에서 베타 세포는 인슐린 생산을 멈출 수 있다. 타입 2 당뇨병은 또한 인슐린-내성 당뇨병, 인슐린 비의존성 당뇨병 및 성인-발병 당뇨병으로 알려져 있다.
"전-당뇨병"은 글루코스 이용 장애, 공복 글루코스 수준 이상 또는 장애, 내당능 장애, 인슐린 민감성 장애 및 인슐린 내성을 포함하는 하나 이상의 초기 당뇨병-관련 상태를 지칭한다.
"인슐린 내성"은 세포가 인슐린 - 세포 내로 글루코스의 흡수를 조절하는 호르몬 -의 효과에 내성이 되는 상태 또는 생산된 인슐린의 양이 정상 글루코스 수준을 유지하기에 충분하지 않은 상태를 지칭한다. 세포는 혈액으로부터 근육 및 다른 조직으로 당 글루코스의 수송을 촉진하는데 있어서 인슐린의 작용에 반응하는 능력이 감소한다(즉, 인슐린에 대한 민감성이 감소한다). 결국, 췌장은 정상보다 훨씬 더 많은 인슐린을 생산하고 세포는 계속하여 내성을 갖는다. 이러한 내성을 극복하기에 충분한 인슐린이 생산되는 한, 혈당 수준은 정상으로 유지된다. 췌장이 더 이상 유지할 수 없게 되면, 혈당은 상승하기 시작하여, 당뇨병을 일으킨다. 인슐린 내성은 정상(인슐린 민감성)부터 인슐린 내성(IR)까지의 범위이다.
"비만"은 과도한 양의 체지방에 의해 정의되는 만성 상태를 지칭한다. 정상 체지방량(체중의 백분율로서 표시됨)은 여성에서 25-30%이고 남성에서 18-23%이다. 30%가 넘은 체지방을 갖는 여성 및 25%가 넘는 체지방을 갖는 남성은 비만으로 간주된다.
본원에서 사용되는 용어 "질병"은 일반적으로 용어 "장애" 및 "상태"(의학적 상태에서와 같이)와 동의어인 것으로 의도되고, 상호교환적으로 사용되는데, 모두는 인간 또는 동물 신체 또는 정상적인 기능을 손상시키는 그 부분들 중 하나의 이상 상태를 반영하고, 전형적으로 징후 및 증상을 구별함에 의해 분명해지며, 인간 또는 동물의 수명 또는 삶의 질을 감소시킨다.
본원에서 사용되는 용어 "약"은 이것이 수식하는 수치 값을 한정하도록 의도되고, 오류 범위 내에서 가변적인 그러한 값을 표시한다. 데이터 차트 또는 표에 제공된 평균 값에 대해 표준 편차와 같은 특정 오차 범위가 언급되지 않은 경우, 용어 "약"은 열거된 값 및 범위를 포함하는 범위 및 중요한 수치를 감안하여 그 숫자까지 반올림 또는 반내림함에 의해 포함될 범위까지도 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
값의 수치 범위가 기재되면, 그러한 범위는 숫자 자체 및 이들 사이의 임의의 하위범위를 포함하도록 의도된다. 이 범위는 최종 값 사이에서 그리고 최종 값을 포함하여 필수적이거나 연속적일 수 있다.
용어 "병용 요법"은 본 개시내용에 기술된 치료적 상태 또는 장애를 치료하기 위한 2개 이상의 치료제의 투여를 의미한다. 그러한 투여는, 고정된 비율의 활성 성분을 갖는 단일 투여 형태 또는 각 활성 성분에 대한 다수의 분리된 투여 형태와 같이, 실질적으로 동시적인 방식으로 이러한 치료제의 공동-투여를 포함할 수 있다. 또한, 그러한 투여는 또한 각 유형의 치료제를 순차적인 방식으로 사용하는 것을 포함한다. 어느 경우에도, 치료 요법은 본원에 기술된 상태 또는 장애의 치료에서 약물 조합물의 유리한 효과를 제공할 것이다.
어구 "치료적으로 효과적"이란 질환 또는 장애의 치료에 사용되는 활성 성분의 양을 한정하기 위해 의도된다. 이 양은 질병 또는 장애의 영향을 감소시키거나 제거하는 목표를 달성할 것이다.
본원에 사용되는 대상체의 "치료"에 대한 언급은 예방을 포함하도록 의도된다. 용어 "대상체"는 인간을 포함한 모든 포유동물을 의미한다. 환자의 예는 인간, 소, 개, 고양이, 염소, 양, 돼지, 및 토끼를 포함한다. 특정 구체예에서, 대상체는 인간이다.
본원에서 사용되는 용어 "포함하는"은 조성물 및 방법이 나열된 요소를 포함하지만 다른 요소를 배제하지 않는 것을 의미하는 것으로 의도된다. 본 구체예의 조성물에 적용되는 용어 "본질적으로 구성된"은 추가적인 요소가 조성물을 실질적으로 변화시키지 않는 한 추가적인 요소를 함유할 수 있음을 의미한다. 조성물에 적용되는 용어 "실질적으로 변화된"은 나열된 요소로 구성된 조성물의 유효성과 비교하여 조성물의 치료 효과의 증가 또는 감소를 지칭한다. 다시 말해서, 조성물을 정의하는데 사용될 때 "본질적으로 구성된"은 조성물에 대해 임의의 본질적으로 중요한 다른 성분을 배제하는 것을 의미할 것이다. 이에 따라, 본원에 정의된 바와 같은 성분으로 본질적으로 구성된 조성물은 분리 및 정제 방법으로부터의 미량의 오염물 및 약학적으로 허용되는 담체를 배제하지 않을 것이다. "구성된"은 미량 초과의 다른 성분 요소 및 본 발명의 조성물을 투여하기 위한 실질적인 방법 단계를 배제하는 것을 의미할 것이다. 이러한 과도적 용어 각각에 의해 정의되는 구체예는 본 발명의 범위 내에 속한다.
본원에서 사용되는 "치료적으로 효과적인" 양은 대상체에게 일부 개선 또는 이익을 제공하기에 충분한 양이다. 달리 명시된 "치료적으로 효과적인" 양은 대상체에서 적어도 하나의 임상 증상의 약간의 완화, 경감, 감소, 또는 안정화를 제공할 양이다. 당업자는 어떤 이익이 대상체에게 제공되는 한 치료 효과가 완전하거나 치유적일 필요는 없음을 이해할 것이다.
약학적 조성물 및 이의 치료
본원에 개시된 화합물은 미가공 화학물질로서 투여될 수 있지만, 이들을 약학적 조성물로서 제공하는 것이 또한 가능하다. 따라서, 본원에 기재된 특정 화합물 중 하나 이상, 특히 적어도 디에틸 아젤레이트를 하나 이상의 약학적으로 허용되는 그 담체 및 임의로 하나 이상의 다른 치료 성분과 함께 포함하는 약학적 조성물이 본원에 제공된다. 디에틸 아젤레이트는 몇몇 일반적인 식품에서 발견될 수 있고(Yu 2001; Plough, Zhangxia et al. 2002; Kim and Chung 2008; Fan, Fan et al. 2015) EU(AFC 2005)에서 그램의 양으로 승인된 착향 첨가제이다.
일부 구체예에서, 약학적 조성물은 디에틸 아젤레이트를 포함한다. 일부 구체예에서, 약학적 조성물은 디에틸 아젤레이트 및 제2 활성 성분을 포함한다.
제2 활성 성분은 C1-C4 알킬 에스테르 아젤레이트(디에틸 아젤레이트와 상이함), 비구아니드, 티아졸리딘디온, 코르티코스테로이드, 인슐린, 리파제 억제제, 글루카곤-유사 펩티드-1(GLP-1) 효능제 및/또는 미메틱(mimetic), 및 이들의 조합물 중 하나 이상을 포함할 수 있다. C1-C4 알킬 에스테르 아젤레이트의 예는 디에틸 아젤레이트(DMA) 디메틸 아젤레이트, (DiPA), 디-이소프로필 아젤레이트(DiBuA), 디-이소부틸 라젤레이트(D2PA), 디-2-펜틸 아젤레이트(DCHA), 디사이클로헥실 아젤레이트를 포함한다. C1-C4 알킬 에스테르 아젤레이트는 표준 산-촉매된 에스테르화를 사용하여 아젤라산 및 개개 알콜(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소부틸, 1-, 2-, 및 3-펜틸, 및 사이클로헥실)로부터 제조될 수 있다. 지방족 산은 카르복실기에 결합된 알킬기를 함유한다.
다른 제2 활성 성분은 알파 글루코시다제 억제제, 디펩티딜 펩티다제-4(DPP-4) 억제제, AKA 인크레틴 인핸서(알로글립틴(alogliptin), 리나글립틴(linagliptin), 삭사글립틴(saxagliptin), 시타글립틴(sitagliptin), 빌다글립틴(vildagliptin) 포함), 설포닐우레아 및 관련 제제(글리벤클라미드(glibenclamide), 글리클라지드(gliclazide), 글리메프리드(glimepride), 글리피지드(glipizide), 톨부타미드(tolbutamide) 및 나테글리니드(nateglinide), 레파글리니드(repaglinide) 포함), 아카보즈(acarbose), 소듐-글루코스 공-수송체 2(SGLT2) 억제제(예를 들어, 카나글리플로진(canagliflozin), 다팔리플로진(dapagliflozin), 엠파글리플로진(empagliflozin)) 및 자연 생성물, 예를 들어, 노팔(nopal)(가시 배 선인장(prickly pear cactus)), 호로파(fenugreek), 카렐라(karela)(여주(bitter melon)), 당살초(gymnema), 인삼, 트로나도라(tronadora), 크롬, 및 알파-리포산, 및 하이드록시시트르산을 비제한적으로 포함한다.
일부 구체예에서, 비구아니드는 메트포르민, 부포르민, 펜포르민, 또는 이들의 조합물을 포함한다. 화합물이 독성 또는 다른 유해한 부작용으로 인해 폐기된 경우, 투여량은 원래 승인된 투여량에 비해 상당히 감소될 수 있다.
일부 구체예에서, 티아졸리딘디온은 피오글리타존, 로시글리타존, 또는 이들의 조합물을 포함한다.
일부 구체예에서, 코르티코스테로이드는 프레드니손을 포함한다.
일부 구체예에서, 인슐린은 신속-작용 제형, 중간-작용 제형, 장기-작용 제형, 또는 이들의 조합물로서 제형화된다.
일부 구체예에서, 리파제 억제제는 오를리스타트(orlistat)를 포함한다.
일부 구체예에서, GLP-1 효능제는 엑세나티드(exenatide), 리라글루티드(liraglutide), 및 이들의 조합물을 포함한다. 일부 구체예에서, 약학적 조성물은 활성 성분으로서 디에틸 아젤레이트로 본질적으로 구성된다. 일부 구체예에서, 약학적 조성물은 활성 성분으로서 디에틸 아젤레이트로 구성된다.
일부 구체예에서, 약학적 조성물은 장용 코팅된다. 본 구체예의 약학적 조성물은 디에틸 아젤레이트의 즉시 방출, 연장 방출, 서방 방출, 및 조절 방출을 위해 구성될 수 있다. 일부 구체예에서, 약학적 조성물은 디에틸 아젤레이트의 연장 방출을 위해 구성된다. 일부 구체예에서, 약학적 조성물은 디에틸 아젤레이트의 즉시 방출, 연장 방출, 서방 방출, 및 조절 방출의 임의의 조합을 위해 구성된다. 상기 구체예의 다양한 방출 프로파일은 당업계에 공지된 임의의 통상적인 방법을 통해 달성될 수 있다. 일부 구체예에서, 약학적 조성물은 1일 1회 투여된다. 일부 구체예에서, 약학적 조성물은 1일 2회 또는 3회 투여된다.
담체(들)는 제형의 다른 성분과 양립되고 대상체에게 유해하지 않다는 의미로 "허용"될 수 있다. 적절한 제형은 선택된 투여 경로에 의존한다. 당업계에서 이해되는 바와 같은 임의의 잘 알려진 기술, 담체, 및 부형제, 예를 들어, 문헌[Remington 's Pharmaceutical Sciences]에 개시된 것들이 사용될 수 있다. 본원에 개시된 약학적 조성물은 당업계에 공지된 임의의 방식, 예를 들어, 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제조, 레비게이트화(levigating), 에멀젼화, 캡슐화, 포집 또는 압착 공정에 의해 제조될 수 있다.
약학적 조성물은 경구, 비경구(피하, 피내, 근육내, 정맥내, 관절내, 및 골수내 포함), 복강내, 경점막, 경피, 직장 및 국소(진피, 협측, 설하, 안구, 비강내, 및 안구내 포함) 투여에 적합한 것들을 포함하지만, 가장 적합한 경로는 예를 들어 수용체의 상태 및 장애에 좌우될 수 있다. 특정 구체예에서, 약학적 조성물은 경구 투여에 적합하다. 약학적 조성물은 편리하게 단위 투여 형태로 제공될 수 있고 약학 분야에 잘 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 전형적으로, 이러한 방법은 디에틸 아젤레이트, 및 임의로 본원에 기재된 임의의 공동-투여되는 활성 성분을 하나 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 혼합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 약학적 조성물은 활성 성분을 액체 담체 또는 미세하게 나누어진 고체 담체 또는 둘 모두와 균일하고 밀접하게 혼합시킨 후, 필요한 경우, 생성물을 요망되는 조성물로 성형시킴에 의해 제조된다.
경구 투여에 적합한 어떤 임의의 제2 활성 성분인 디에틸 아젤레이트의 약학적 조성물은 각각이 소정량의 활성 성분(들)을 함유하는 캡슐, 사쉐 또는 정제와 같은 별개의 단위로서; 분말 또는 과립으로서; 수성 액체 또는 비수성 액체 중 용액 또는 현탁액으로서; 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼으로서 제공될 수 있다. 활성 성분(들)은 또한 볼루스, 연질약 또는 페이스트로 제공될 수 있다. 협측 또는 설하 투여의 경우, 조성물은 통상적인 방식으로 제형화된 정제, 로젠지, 캔디(pastille), 또는 겔의 형태를 취할 수 있다. 그러한 조성물은 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트와 같은 착향된 기재에 활성 성분을 포함할 수 있다.
경구로 사용될 수 있는 약학적 제조물은 정제, 젤라틴으로 제조된 푸쉬-핏(push-fit) 캡슐, 뿐만 아니라 젤라틴 및 가소제, 예를 들어, 글리세롤 또는 소르비톨로 제조된 연질의 밀봉 캡슐을 포함한다. 정제는 임의로 하나 이상의 보조 성분과 함께 압착 또는 몰딩시킴에 의해 제조될 수 있다. 압착된 정제는 임의로 결합제, 비활성 희석제, 또는 윤활제, 표면 활성제 또는 분산제와 혼합된 분말 또는 과립과 같은 자유-유동 형태의 활성 성분을 적합한 기계에서 압착시킴에 의해 제조될 수 있다. 몰딩된 정제는 비활성 액체 희석제로 습윤된 분말화된 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 몰딩시킴에 의해 제조될 수 있다. 정제는 임의로 코팅되거나 자국을 낼 수 있으며 그 안의 활성 성분의 느리거나 제어된 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다.
경구 투여를 위한 모든 약학적 조성물은 그러한 투여에 적합한 투여량일 수 있다. 푸쉬-핏 캡슐은 충전제, 예를 들어, 락토스, 결합제, 예를 들어, 전분, 및/또는 윤활제, 예를 들어, 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트 및, 임의로, 안정화제와 혼합하여 활성 성분을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 적합한 액체, 예를 들어, 지방 오일, 액체 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜에 용해되거나 현탁될 수 있다. 또한, 안정화제가 첨가될 수 있다. 당의정 코어에는 적합한 코팅이 제공된다. 이러한 목적을 위해, 임의로 아라비아 검, 탈크, 폴리비닐 피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 이산화티탄, 래커 용액, 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있는 농축된 당 용액을 사용할 수 있다. 염료 또는 안료를 정제 또는 당의정 코팅에 첨가하여 활성 화합물 용량의 상이한 조합을 확인하거나 특성화할 수 있다.
캡슐 및 정제와 같은 경구 약학적 제형에 사용하기 위한 충전제 또는 희석제의 예는 락토스, 만니톨, 자일리톨, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 압착성 당, 미세결정질 셀룰로스(MCC), 분말화된 셀룰로스, 옥수수전분, 미리 젤라틴화된 전분, 덱스트레이트, 덱스트란, 덱스트린, 덱스트로스, 말토덱스트린, 칼슘 카르보네이트, 이염기성 칼슘 포스페이트, 삼염기성 칼슘 포스페이트, 칼슘 설페이트, 마그네슘 카르보네이트, 마그네슘 옥사이드, 폴록사머, 예를 들어, 폴리에틸렌 옥사이드, 및 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스를 비제한적으로 포함한다. 충전제는 사용된 락토스가 락토스 모노하이드레이트인 경우에서와 같이 용매 분자와 복합체화될 수 있다. 충전제는 또한 충전제 PROSOLV®(JRS Pharma로부터 입수 가능함)의 경우에서와 같이 전매될 수 있다. PROSOLV®는 98%의 미세결정질 셀룰로스 및 2%의 콜로이드 실리콘 디옥사이드로 구성된 전매되는, 임의로 고밀도의, 규화된 미세결정질 셀룰로스이다. 미세결정질 셀룰로스의 규화는 특허된 방법에 의해 달성되어, 콜로이드 실리콘 디옥사이드 및 미세결정질 셀룰로스 간의 밀접한 회합을 발생시킨다. PROSOLV®는 입자 크기에 기반하여 다른 등급으로 제공되며, 물, 아세톤, 에탄올, 톨루엔 및 희석된 산 및 50 g/L의 소듐 하이드록사이드 용액에 사실상 불용성인 백색 또는 거의 백색의 미세하거나 과립의 분말이다.
캡슐 및 정제와 같은 약학적 조성물에 사용하기 위한 붕해제의 예는 소듐 전분 글리콜레이트, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 칼슘 카르복시메틸 셀룰로스, 크로스카멜로스 소듐, 포비돈, 크로스포비돈(폴리비닐폴리피롤리돈), 메틸 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 분말화된 셀룰로스, 저-치환된 하이드록시프로필 셀룰로스, 전분, 미리 젤라틴화된 전분, 및 소듐 알기네이트를 비제한적으로 포함한다.
추가로, 활택제 및 윤활제는 혼합시 부형제의 균일한 배합을 보장하기 위해 경구 약학적 조성물에 사용될 수 있다. 윤활제의 예는 칼슘 스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 수소화된 식물성 오일, 경 미네랄 오일, 마그네슘 스테아레이트, 광유, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 벤조에이트, 소듐 라우릴 설페이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 스테아르산, 탈크, 및 아연 스테아레이트를 비제한적으로 포함한다. 활택제의 예는 실리콘 디옥사이드(SiO2), 탈크 옥수수전분, 및 폴록사머를 비제한적으로 포함한다. 폴록사머(또는 BASF Corporation으로부터 입수 가능한 LUTROL®)는 A 세그먼트가 친수성 폴리에틸렌 글리콜 호모폴리머이고 B 세그먼트가 소수성 폴리프로필렌 글리콜 호모폴리머인 A-B-A 블록 코폴리머이다.
정제 결합제의 예는 아카시아, 알긴산, 카르보머, 카르복시메틸 셀룰로스 소듐, 덱스트린, 에틸셀룰로스, 젤라틴, 구아 검, 수소화된 식물성 오일, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 코폴리비돈, 메틸 셀룰로스, 액체 글루코스, 말토덱스트린, 폴리메타크릴레이트, 포비돈, 미리 젤라틴화된 전분, 소듐 알기네이트, 전분, 수크로스, 트라가칸트, 및 제인(zein)을 비제한적으로 포함한다.
치료 방법
아젤레이트 에스테르는 비정상적인 세포 통신에 유리한 효과를 갖는다는 것이 밝혀졌다. 특히, 디에틸 아젤레이트(DEA)는 면역 기능을 가역적으로 조절하고 다양한 화학물질 및 생물학적 병원체의 유해한 영향을 막는 것으로 가정되고 포유동물 세포에 무독성이다. 이것은 인슐린 내성이 면역 시스템의 오작동의 결과라고 가정되므로 중요하다. 따라서, 본원의 구체예는 디에틸 아젤레이트를 단독으로, 또는 임의로 당업계에 공지된 이 분야에서 사용되는 다른 요법과 함께 투여함에 의해 대상체에서 인슐린 내성 및/또는 인슐린 내성과 관련된 질병, 상태, 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 공지된 요법과 함께 사용되는 경우, 이러한 다른 독성 이차 활성 성분의 투여량은 현저하게 감소될 수 있다.
비만 설치류에서 인슐린 내성의 역전은 살리실레이트를 사용하여 입증되었고 인슐린 민감성 증가에 기인하였다. 본원에서 특히 디에틸 아젤레이트(DEA)를 포함하는 아젤레이트 에스테르는 살리실레이트와 유사한 방식으로 거동할 수 있다고 가정된다.
이론에 얽매이지 않으며, 디에틸 아젤레이트는 인슐린 내성/T2D에 대한 약물로서 특히 적합하다고 가정되는데, 그 이유는 이것이 질병과 관련된 신호전달 경로를 조절하고, 경구용으로 용이하게 제형화될 수 있으며, 양호한 안전성 프로파일을 갖기 때문이다. 본원에 개시된 바와 같이 이론에 얽매이지 않으며, 아젤레이트 에스테르는 일반적으로 사이토카인/케모카인 신호전달 및 숙주 면역 반응을 조절함에 의해 시험관내 및 생체내에서 활성을 발휘한다고 가정된다.
일부 구체예에서, 본원의 방법은 면역 경로 조절 및 T2D 사이의 상기 연결을 이용하여, 장용적으로 수행되는 투여 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 그러한 일부 구체예에서, 장용 투여는 경구 투여이다. 경구 투여는 상기 본원에 기술된 바와 같이 정제, 엘릭서 등을 통해 수행될 수 있다. 일부 구체예에서, 투여 단계는 비경구적으로 수행된다. 일부 구체예에서, 비경구 투여는 근내 또는 피하로 수행된다. 일부 구체예에서, 장용 및 비경구 투여의 조합이 사용될 수 있다.
적합한 또는 효과적인 단일 용량 크기는 적합한 기간 동안 1회 이상 투여될 때 대상체의 인슐린 내성/민감성의 측정 가능한 변화(예를 들어, 인슐린 민감성의 감소)를 일으킬 수 있는 용량이다. 적합하거나 효과적인 단일 용량 크기는 또한 적합한 기간 동안 1회 이상 투여될 때, 치료 개시 전에 확립된 인슐린 내성의 척도와 비교하여 대상체에서 인슐린 내성의 측정 가능한 변화를 일으킬 수 있는 용량일 수 있다. 용량은 인슐린 내성의 중증도, 대상체가 명시적인 당뇨병으로 고통받는지 여부, 및/또는 특정 환자가 경험하는 관련되거나 비관련된 임의의 다른 건강상의 요인을 포함하는 치료되는 대상체의 상태에 따라 달라질 수 있다.
전형적으로, 본 발명의 방법은 약 0.1 mg/kg/일 내지 약 10 mg/kg/일 용량의 디에틸 아젤레이트를 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 디에틸 아젤레이트의 투여량은 약 0.5 mg/kg/일 내지 약 5 mg/kg/일, 약 0.5 mg/kg/일 내지 약 2.5 mg/kg/일, 약 0.5 mg/kg/일 내지 약 1.5 mg/kg/일, 또는 약 0.8 mg/kg/일 내지 약 1.2 mg/kg/일의 범위이다. 일부 구체예에서, 약학적 조성물 중 디에틸 아젤레이트는 약 1 mg/kg/일이다. 성인 인간에 대한 용량 범위는 일반적으로 일당 3 mg 내지 2 g이다. 투여량은 대상체의 체질량에 기반하여 계산될 수 있다. 예를 들어, 약 120 내지 약 180 kg의 평균 체질량에 기반하여, 성인 인간에 대한 용량 범위는 일당 50 mg 내지 0.5 g일 수 있고; 약 80 내지 약 120 kg의 평균 체질량에 기반하여, 성인 인간에 대한 용량 범위는 일당 10 mg 내지 1 g, 또는 일당 5 mg 내지 0.15 g일 수 있고; 약 60 내지 약 80 kg의 평균 체질량에 기반하여, 성인 인간에 대한 용량 범위는 일당 25 mg 내지 0.3 g일 수 있다. 약학적 조성물은 투여 방법에 따라, 예를 들어, 약 0.1 내지 약 99 중량%의 디에틸 아젤레이트를 함유할 수 있다. 약학적 조성물이 투여 단위를 포함하는 경우, 각 단위는, 예를 들어, 약 10 내지 2000 mg, 또는 약 10 내지 1000 mg의 활성 성분, 보다 전형적으로 5 mg 내지 150 mg을 단일 또는 분할된 용량으로 함유할 수 있다. 당업자는 개별적인 환자 요구에 기반하여 투여에서의 유연성을 인지할 수 있고 투여량은 내당능 검사와 같은 검사에서 관찰된 반응에 기반하여 이러한 범위를 벗어날 수 있다. 따라서, 이러한 범위는 단지 예시적인 것으로 이해되어야 한다. 일부 구체예에서, 투여량은 진행 중인 치료 요법의 일부로서 진단 스크린에 기반하여 선택되므로, 각 개별적인 대상체에 대해 필요에 따라 투여량을 조정할 수 있다.
상기 방법은 제2 활성 성분을 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 제2 활성 성분을 투여하는 것은 디에틸 아젤레이트를 포함하는 약학적 조성물의 투여와는 별개이다. 일부 구체예에서, 제2 활성 성분은 디에틸 아젤레이트를 포함하는 약학적 조성물과 공동-투여된다. 일부 구체예에서, 제2 활성 성분은 디에틸 아젤레이트를 포함하는 약학적 조성물에 존재한다.
일부 그러한 구체예에서, 대상체는 투여 단계 이전에 공복이다. 다른 구체예에서, 대상체는 투여 단계 이전에 공복이 아니다.
일부 구체예에서, 인슐린 내성의 치료를 위한 약제의 제조에서의 디에틸 아젤레이트의 용도가 제공된다. 추가 구체예에서, 약제는 약 0.5 mg/kg/일 내지 약 5 mg/kg/일의 투여량 범위로 투여되도록 제조된다.
타입 2 당뇨병에 대한 검사는 일반적으로 혈액 샘플을 채취하고 혈중 글루코스(당) 수준을 측정하는 것을 포함한다. 무작위 글루코스 검사를 하는 동안, 언제든지 혈액 샘플을 수득하여 검사할 수 있다. 정상 무작위 글루코스 수준은 70-110 mg/dl이다. 미국 당뇨병 협회(ADA)에 따르면, 200 mg/dl 초과의 무작위 글루코스 수준은 당뇨병을 나타낸다. 공복 글루코스 검사 동안, 혈액 샘플은 적어도 8시간 동안 먹거나 마시지 않는(물 제외) 기간 후에 수득된다. 이것은 보통 아침 일찍, 아침 식사 전에 채취된다. 미국 당뇨병 협회에 따르면, 두 차례에 걸쳐 125 mg/dl을 초과하는 공복 혈당 수준은 당뇨병을 나타낸다. 공복 혈당 검사는 당뇨병 진단에 가장 흔하게 사용되는 검사이다. 경구 내당능 검사 동안, 공복 혈당이 처음에 수득된다. 이후 대상체에게 단 설탕 음료, 예를 들어, Glucola(150 mL 용액 중 50% 덱스트로스/75g 덱스트로스 함유)를 마시도록 요청한다. 이후 다음 2시간 동안 30분마다 혈당 수준을 얻는다. 2시간에 140mg/dl 아래의 혈당 수준은 정상으로 간주된다. 2시간에 200mg/dl 초과의 혈당 수준은 당뇨병을 나타낸다. 2시간에 140-200 mg/dl의 혈당 수준은 내당능의 일부 손상 이상을 나타낸다.
하기 실시예는 본 개시내용의 구체예를 예시하기 위해 제출된 것이다. 이러한 실시예는 단지 예시적인 것으로 의도되며 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니다. 또한, 달리 언급되지 않는 한, 부 및 백분율은 중량 기준이다. 본원에서 사용된 "실온"은 약 20℃ 내지 약 25℃의 온도를 나타낸다.
실시예
실시예 1
본 실시예는 아잘레산 에스테르의 제조 및 특성화를 설명한다.
아젤라산 에스테르는 표준 산-촉매된 에스테르화를 사용하여 아젤라산 및 개개 알콜(메틸, 에틸, 프로필, 이소부틸, 1-, 2-, 및 3-펜틸, 및 사이클로헥실)로부터 합성된 다음 분별 증류되어 디메틸 아젤레이트(DMA), 디에틸 아젤레이트(DEA), 디-디이소프로필 아젤레이트 DIPA, 디-디이소부틸 아젤레이트(DiBU), 디-(1-펜틸)아젤레이트(D1PA), 디-(2-펜틸)아젤레이트(D2PA), 디-(3-펜틸)아젤레이트(D3PA), 및 디사이클로헥실 아젤레이트(DCHA)를 생산한다. 이러한 화합물은 함께 "아젤레이트"로서 추가로 지칭될 수 있다.
인실리코 독성: DerekTM for Windows_11.0.0(Lhasa Ltd, UK)을 사용하여 박테리아 및 포유동물 종에 대한 아젤레이트의 예측 독성을 실시하였다. 임의의 아젤레이트에 대해 독성은 예측되지 않았다.
유전독성 에임스 검사: 아젤레이트의 잠재적인 독성을 ChromoTest S9 활성화 효소(EBPI, Canada)를 사용하여 조사하였다. 아젤레이트는 가능한 임상 용량 범위에 상응하는 0.0006%-10%로 시험되었다. 아젤레이트는 유전독성의 흔적을 보이지 않았다.
아젤레이트 에스테르는 신호전달을 전반적으로 하향조절한다: 47개의 바이오마커 패널을 사용한 이 실험은 고전적인 약리학과는 달리, 개별적인 아젤레이트가 부모 화합물인 아젤라산과도 다른 독특하고 상이한 생화학적 효과를 발휘하므로, 단순한 프로드럭으로 볼 수 없다는 것을 입증하였다.
EpiDerm 3-D 인간 피부 조직(MatTek)을 자극물질인 파두유 + 아젤레이트에 24시간 동안 노출시켰다. 멀티플렉스 면역검정을 사용하여 배양된 배지 및 조직 용해물에서 47개 사이토카인 및 다른 신호전달 분자의 수준을 측정하였다. 파두유 단독에 비해 파두유 + 아젤레이트에 의한 치료 후 배지 및 조직에서 선택 마커 수준의 상대적 차이 %는 마커 변조의 통계적으로 유의한/거의 유의한 차이 및 분명한 패턴을 나타내는 히트 맵으로서 그래프로 표시되었다. 아젤레이트는 또한 현미경 검사에서 파두유 손상에 대한 화학보호 활성을 나타내었다. 디에틸 아젤레이트 활성은, 특히, IL-1a, IL-6, IL-8, 및 TNF-α를 포함하는 T2D와 관련된 다수의 사이토카인을 하향조절하기 때문에 T2D 요법과 관련이 있는 것으로 밝혀졌다.
아젤레이트는 병원체-관련 분자 패턴(PAMP) 수용체의 광범위한 신호전달을 조절하였다: 톨-유사 수용체(TLR)는 PAMP 수용체의 부류이다. 다양한 PAMP 수용체 효능제(리간드); 19개의 별개의 실체를 0.5% 디에틸 아젤레이트(DEA)와 함께 수지상 세포에 첨가하고 24시간 후에 세포에 의해 생산된 34개의 신호전달 분자(ATP, 사이토카인, 케모카인)의 수준을 측정하였다. DEA가 PAMP 수용체 신호전달에 영향을 주었는지를 평가하기 위해, 이러한 분자 수준의 비율을 처리된 세포 및 처리되지 않은 세포에서 계산하였다. DEA가 효과가 없다면, 이러한 비율은 1일 것이다. 예로서 ATP를 사용한 경우, DEA는 대부분의 TLR 효능제에 의해 유도된 신호전달을 감소시키는 것이 분명하였다. DEA의 유사한 효과는 다른 신호전달 분자의 비율에서도 관찰되었다. DEA는 모든 PAMP 수용체의 신호전달에 영향을 주었지만, 그 효과는 세포 내부에 있는 것들보다 세포 표면에 국한된 수용체에 대해 더 컸다. 이러한 결과는 DEA가 다양한 PAMP 수용체, 특히 T2D의 병리학에 관련된 TLR의 신호전달에 비특이적인 효과를 발휘한다는 발상을 뒷받침한다.
아젤레이트는 인간 자체-연구에서 유도된 인슐린 내성 상태에서 혈당을 유의하게 감소시켰다. 인슐린 내성 상태는 표준 경구 내당능 검사(OGTT) 8시간 전에 경구로 투여된 50 ml의 에탄올 + 1mg/kg의 디에틸 아젤레이트의 소비에 의해 유도되었다. OGTT는 수용액 중 75g 글루코스의 용량으로 수행되었다. 혈당은 0, 1, 2, 및 4시간에 측정되었다. 디에틸 아젤레이트 처리로 인한 혈당에서의 변화 백분율로 나타낸 10회의 별도 실험의 평균 결과는 기준선(공복)에서 글루코스의 유의한 감소 및 식후 2시간 시점에 최대의 매우 유의함(p<0.0001)을 나타내었다. 도 1-3은 이러한 시험으로부터의 데이터를 요약한다. 이 데이터와 메트포르민에 대해 이용 가능한 임상 데이터의 비교는 메트포르민보다 디에틸 아젤레이트가 임상적으로 유리하다는 것을 나타내었다.
도 1은 조사된 치료 요법에서 시간에 따른 (공복; t=0 및 t=1, 2, 및 4시간에) 혈당 측정 결과를 도시한다: GTT 없음, GTT, 에탄올-유도된 인슐린 내성 후 GTT(GTT+ET), 에탄올-유도된 인슐린 내성 없이 디에틸 라젤레이트 효과(GTT+DEA), 및 에탄올-유도된 인슐린 내성과 함께 디에틸 아젤레이트 효과(GTT + ET + DEA). 에탄올의 고혈당 효과 및 디에틸 아젤레이트의 저혈당 효과가 용이하게 관찰될 수 있다.
도 2는 경시적으로 혈당에 대한 6개의 상이한 아젤레이트의 차이를 강조한다. 주목할만하게는, 6개의 아젤레이트의 시간-의존적 효과는 각 시점(0, 1, 2, 및 4시간)에 분명하고 독특한 패턴을 보여주었다. 그러한 차이는 예상하지 못한 것이었고 스크리닝된 일련의 아젤레이트에서 화학적 구조 유사성에 기반한 활성 동향은 관찰되지 않았다. 따라서, 단순 동족체가 유사한 활성을 나타낼 것이라는 통상적인 관념은 유지되지 않는다. 이론에 얽매이지 않으며, 상이한 아젤레이트 에스테르는 세포막 가소성에 차별적인 영향을 미쳐, 세포 신호전달 경로를 조절하는데 매우 상이한 다운스트림 효과를 발생시킬 수 있다고 가정된다. 따라서, 인슐린 내성의 유리한 치료와 관련하여 임의의 특정 경로를 조절하는 효과는 전통적인 구조-활성 관계(SAR)를 통해 화학적 구조를 기반으로 예측될 수 없었다.
도 3은 각 시점(0, 1, 2 및 4시간)에 미처리된 대조군 상태(에탄올-유도된 인슐린 내성)에 대한 혈당의 변화 퍼센트를 나타낸다.
도 4는 미처리된 대조군 상태(에탄올-유도된 인슐린 내성)와 비교하여 에탄올-유도된 고혈당증에서의 혈당 수준에 대한 디에틸 아젤레이트의 효과를 예시한다. 공복시(t=0) 디에틸 아젤레이트 처리로 인한 글루코스 수준의 감소 백분율은 13.6%(p=0.02; 통계적으로 유의함), t=1시간에서 11.4%(통계적으로 유의하지 않음), t=2시간에서 36.7%(p = 6x10-6, 통계적으로 매우 유의함)였다. t=4시간에 글루코스 수준에서의 약간(8.8%)의 증가는 통계적으로 유의하지 않았다.
실시예 2
디에틸 아젤레이트의 안전성 및 관용성에 대한 인간 임상 시험
목표
인슐린 내성 성인 남성 지원자에게 경구 투여했을 때 디에틸 아젤레이트(즉시 방출형)의 안전성 및 관용성을 평가하고, 인슐린 내성 성인 남성 지원자에게 디에틸 아젤레이트를 경구 투여할 때 대사이상의 계산 지표 및 선택된 바이오마커의 기준선으로부터의 변화를 평가하기 위함.
주제
총 8명의 대상체를 스크리닝하였고, 이 중 4명의 대상체가 모든 적격성 기준을 만족하였다. 체중이 80-120kg인 18-50세의 3명의 건강한 남성 지원자가 연구에 등록되었다. 스크리닝시, 대상체는 75 mg/dL 초과 및 126 mg/dL 미만의 공복 혈장 글루코스를 갖는 비-당뇨병 인슐린 내성(NDIR)이었고, 10 내지 30분 간격으로 수집된 2회의 연속적인 공복 인슐린 샘플의 평균이 12 μIU/mL 초과인 보상성 고인슐린혈증을 지닌다. 대상체는 글루코스 대사, 인슐린 민감성에 영향을 줄 수 있거나, 이들을 연구에 포함시키기에 달리 부적합하게 만드는 임상적으로 유의한 질병이 없었다. 대상체는 내분비, 위장관, 심혈관, 혈액, 신장, 상부 또는 하부 호흡기, 신생물과 같은 영역에서 과거력이 없거나 진행 중인 현저한 이상 또는 질병이 없었다. 대상체는 스크리닝시 160/95 mmHg 초과의 제어되지 않은 혈압이 없었다. 대상체는 HbA1c 수준이 6.4% 또는 그 미만이었다. 대상체는 지난 6개월 동안 항당뇨병 또는 항고혈당 약물을 사용하지 않았다. 대상체는 지난 3개월 동안 담배 또는 니코틴 함유 제품을 사용하지 않았다. 대상체는 정신적으로 또는 법적으로 무능력하지 않았다. 대상체는 (지난 10년 이내에) 심각한 정신병적 장애의 과거력이 없었고 연구 당시 심각한 정서적 문제가 없었다. 모든 대상체는 안전성에 대해 평가될 수 있었고 약동학적 분석을 위한 모든 혈액 수집물은 예정대로 수집되었다. 모든 연구는 기관 감사 위원회의 승인 및 환자 동의 하에 수행되었다. 위원회는 미국 연방법 규약(21 CFR Part 56)에 설명된 원칙 및 요건에 따라 구성되고 운영되었다. 위원회는 ICH를 준수하였다.
연구 설계
이 연구는 다수 용량의 디에틸 아젤레이트에 반응하는 성인 남성 지원자의 인슐린 민감성의 계산 지표 및 선택된 바이오마커의 기준선으로부터의 변화를 측정하는 오픈 라벨 시험/재시험 연구였다. 연구 집단은 관심 대사 파라미터에 대한 생리 주기와 관련된 가변성을 제어하기 위해 남성 참가자로 제한되었다(Sheu, Chen et al. 2003). 기준선 파라미터를 평가한 후 투여 3주 후(21일)에 평가를 재시험하였다.
디에틸 아젤레이트(25℃에서 0.973 g/mL의 밀도 또는 973 mg/mL)를 1일에 시작하여 21일 동안 각 대상체에게 1 mg/kg으로 안전바늘 주사기에 의해 1일 1회 경구 투여하였다. 용량은 하기 기술된 바와 같이 계산되었고, 가장 가까운 0.01 mL로 표준 반올림 규칙을 적용하였다:
1 mg/kg x 참가자 체중 (kg) x (1 mL/973mg) = X mL로 투여
추가적인 판매되는 약학적 제품은 연구 절차의 일부로 투여되거나 경구 내당능(OGTT)과 관련된 검사제로 투여되었다. 이들은 75g의 CHO(탄수화물) Glucola 및 적은 부피의 0.9% 생리 식염수를 포함하며 혈액 수집에 이어 정맥내로 투여된다.
대상체는 1일의 기준선 OGTT 및 21일의 최종 OGTT로 평가되었다. 안전성 평가는 임상 시험, 생체 신호 기록, ECG 기록, 부작용(AE) 모니터링, 및 수반되는 약물 평가를 포함하여 연구 과정 동안 각 대상체에 대해 수행되었다.
경구 내당능 검사(OGTT)
경구 내당능 검사(OGTT)는 1일 및 21일에 기준선에서 수행되었다. OGTT는 8시간 이상의 공복 후에 수행되었고 8회의 혈액 수집으로 이루어졌다. 대상체에게, T=0(Glucola의 처음 한모금)에서 시작하여, 5분의 과정 동안 한 병의 Glucola 음료(150 mL 용액 중 50% 덱스트로스/75g 덱스트로스 함유; GlucoCrush™로서 입수 가능함)를 투여하였다. Glucola를 투여하기 약 30분 전 및 직전(약 0분)에 2회의 채혈이 있었다. 식후 혈액 수집은 30, 60, 90, 120, 및 180분에 발생하였다. 글루코스 및 탐색 PK에 대한 샘플 및 바이오마커 샘플을 OGTT와 관련된 모든 시점에 수집하였다. OGTT 절차 평가의 상세한 스케줄은 하기 표 1에 제시되었다.
표 1
결과
대상체에게 1일에 시작하여 21일 동안 디에틸 아젤레이트의 용량(체중에 의존하는 용량)를 1일 1회 투여하였다. 1일에, 첫 번째 투여에 앞서 각 대상체에 대해 OGTT를 수행하고 완료하였다. 도 5는 OGTT 절차 평가의 스케줄에 따라 수득된 1일의 3명의 단일 대상체에 대한 혈당 프로파일(공복 혈당 수준)을 나타낸다. 3주의 치료 과정 동안, 각 대상체는 총 21회 용량의 디에틸 아젤레이트를 복용하였다. 도 6은 OGTT 절차 평가의 스케줄에 따라 수득된 21일에 3명의 단일 대상체에 대한 혈당 프로파일(공복 혈당 수준)을 나타낸다. OGTT는 마지막 용량의 디에틸 아젤레이트 투여 후 10분 이내에 수행되었다. 표 2는 1일 및 21일의 그룹 평균의 혈당 수준, 즉, 3명 대상체/대상체의 수(3)의 혈당 수준의 합계, 및 이러한 두 그룹의 평균 혈당 수준에서의 변화 퍼센트, 즉, (1일 그룹 평균 및 21일 그룹 평균의 혈당 수준 사이의 차이/21일 그룹 평균의 혈당 수준) × 100%를 요약한다. 도 7은 1일 및 21일의 그룹 평균의 혈당 프로파일을 나타낸다. 상기 데이터는 1일 그룹 평균(치료 후)의 평균 혈당 수준이 21일 그룹 평균(치료 전)의 평균 혈당 수준보다 현저하게 낮았음을 보여준다. 예를 들어, 3주 치료 과정 후. 대상체의 평균 혈당 수준은 164-170 mg/dL 범위의 치료 전 평균 혈당 수준과 비교하여 150 mg/dL 아래로 떨어졌다(T=30분, 및 60분에).
치료 전에 인슐린 내성 및 또는 T2D의 징후를 보인 3명의 대상체 모두는 21일의 DEA 치료 후 정상적인 건강한 인슐린 대사 프로파일을 나타내었다. 점선은 1 시간(180mg/dL) 및 2시간(140mg/dL)의 OGTT 임계값을 나타낸다.
표 2
경구 투여된 단일 용량의 디에틸 아젤레이트는 3명의 건강한 남성 대상체에게 잘 관용되었다. 한 대상체(즉, 네 번째 적격 대상체)는 관련이 없는 가족 건강 문제로 인해 연구를 중단하였다. 관찰된 유일한 부작용은 한 대상체에서 묽은 변이었다. 다른 대상체는 어떤 부작용도 나타내지 않았다. 신체 검사, 생체 신호, 또는 심전도(ECG)에서 임상적으로 의미있는 약물-관련 변화는 없었다.
Claims (30)
- 디에틸 아젤레이트를 포함하는 약학적 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 인슐린 내성을 치료하는 방법.
- 제1항에 있어서, 투여 단계가 장용적으로 수행되는 방법.
- 제2항에 있어서, 장용 투여가 경구 투여인 방법.
- 제1항에 있어서, 투여 단계가 비경구적으로 수행되는 방법.
- 제4항에 있어서, 비경구 투여가 근육내, 피하, 정맥내, 또는 이들의 조합으로 수행되는 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적 조성물 중 디에틸 아젤레이트가 약 0.1 mg/kg/일 내지 약 10 mg/kg/일 범위의 투여량을 제공하는 방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 활성 성분을 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 활성 성분의 투여가 디에틸 아젤레이트를 포함하는 약학적 조성물의 투여와 별개인 방법.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 활성 성분이 디에틸 아젤레이트를 포함하는 약학적 조성물과 공동-투여되는 방법.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 활성 성분이 디에틸 아젤레이트를 포함하는 약학적 조성물에 존재하는 방법.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 활성 성분이 디에틸 아젤레이트와 상이한 C1-C4 알킬 에스테르 아젤레이트, 비구아니드, 티아졸리딘디온, 코르티코스테로이드, 인슐린, 리파제 억제제, 글루카곤 유사 펩티드-1(GLP-1) 효능제, 및 이들의 조합물로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상을 포함하는 방법.
- 제11항에 있어서, 바이구아니드가 메트포르민, 부포르민, 펜포르민, 또는 이들의 조합물을 포함하는 방법.
- 제11항에 있어서, 티아졸리딘디온이 피오글리타존, 로시글리타존, 또는 이들의 조합물을 포함하는 방법.
- 제11항에 있어서, 코르티코스테로이드가 프레드니손을 포함하는 방법.
- 제11항에 있어서, 인슐린이 신속-작용 제형, 중간-작용 제형, 장기-작용 제형, 또는 이들의 조합물로서 제형화되는 방법.
- 제11항에 있어서, 리파제 억제제가 오를리스타트를 포함하는 방법.
- 제11항에 있어서, GLP-1 효능제가 엑세나티드, 리라글루티드, 및 이들의 조합물을 포함하는 방법.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적 조성물이 활성 성분으로서 디에틸 아젤레이트로 본질적으로 구성되는 방법.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적 조성물이 활성 성분으로서 디에틸 아젤레이트로 구성되는 방법.
- 약 0.5 mg/kg/일 내지 약 5 mg/kg/일의 투여량 범위의 디에틸 아젤레이트를 포함하는 약학적 조성물을 대상체에게 경구 투여하는 것을 포함하는 인슐린 내성을 치료하는 방법.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 투여 단계 전에 공복인 방법.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 투여 단계 전에 공복이 아닌 방법.
- 제20항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적 조성물이 장용 코팅되는 방법.
- 제20항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적 조성물이 디에틸 아젤레이트의 즉시 방출을 위해 구성되는 방법.
- 제20항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적 조성물이 디에틸 아젤레이트의 연장 방출을 위해 구성되는 방법.
- 제20항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적 조성물이 디에틸 아젤레이트의 즉시 및 연장 방출 둘 모두를 위해 구성되는 방법.
- 제20항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적 조성물이 1일 1회 투여되는 방법.
- 제20항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적 조성물이 1일 2회 또는 3회 투여되는 방법.
- 인슐린 내성의 치료를 위한 약제의 제조에서의 디에틸 아젤레이트의 용도.
- 인슐린 내성의 치료를 위한 약제의 제조에서의 디에틸 아젤레이트의 용도로서, 약 0.5 mg/kg/일 내지 약 5 mg/kg/일의 투여량 범위로 투여되도록 약제가 제조되는 용도.
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