KR20090097908A - 글루코코르티코이드 모사물, 이의 제조 방법, 이의 약제학적 조성물 및 용도 - Google Patents

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다니엘 쿠즈미치
대런 디살보
호세인 라자비
마이클 제이슨 버크
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베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
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    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Abstract

본 발명은 화학식 IA 및 화학식 IB의 화합물 또는 이들의 토오토머, 프로드럭, 용매화물 또는 염, 이러한 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 이들 화합물을 환자에게 사용하여 글루코코르티코이드 수용체 기능을 조절하는 방법, 및 글루코코르티코이드 수용체 기능에 의해 매개되거나 염증, 알레르기 또는 증식 과정이 특징인 질환-상태 또는 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다.
화학식 IA
Figure 112009041137403-PCT00155
화학식 IB
Figure 112009041137403-PCT00156
상기 화학식들에서,
R1, R2, R3, A, B, C, D, E, G, X, Y, 및 Z는 본원에 기재된 의미를 갖는다.
글루코코르티코이드 수용체

Description

글루코코르티코이드 모사물, 이의 제조 방법, 이의 약제학적 조성물 및 용도{Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof}
본 발명은 글루코코르티코이드 모사물 또는 리간드, 이러한 화합물의 제조 방법, 약제학적 조성물에서의 이들의 용도, 및 글루코코르티코이드 수용체 기능의 조절, 글루코코르티코이드 수용체 기능에 의해 매개되는 질환-상태 또는 상태의 치료 및 기타 분야에서의 이들의 용도에 관한 것이다.
코르티코스테로이드의 한 종류인 글루코코르티코이드는 면역계와 다수의 기관계에 깊은 영향을 미치는 내생성 호르몬이다. 이들은 IL-1, IL-2, IL-6, 및 TNF와 같은 염증성 사이토킨의 억제, 프로스타글란딘 및 류코트리엔을 포함한 아라키돈산 대사물의 억제, T-림프구의 소모, 및 내피 세포 점착 분자의 발현의 감소에 의해서 각종 면역 및 염증 기능을 억제한다(참조: P.J. Barnes, Clin. Sci., 1998, 94, 557-572쪽; P.J. Barnes et al., Trends Pharmacol. Sci., 1993, 14, 436-441쪽). 이러한 효과 이외에, 글루코코르티코이드는 간에서의 글루코오스 생성과 단 백질의 이화 작용을 촉진하고 전해질과 물의 균형을 맞추는 역할을 하며 칼슘 흡수를 감소시키고 조골세포 기능을 억제한다.
내생성 글루코코르티코이드의 항염증 및 면역 억제 활성은 덱사메타손, 프레드니손 및 프레드니솔론을 포함하는 합성 글루코코르티코이드 유도체의 개발을 고무시킨다(참조: L. Parente, Glucocorticoids, N.J. Goulding 및 R.J. Flowers (eds.), Boston: Birkhauser, 2001, 35-54쪽). 이들은 류마티스성 관절염, 소아 관절염 및 강직성 척추염과 같은 류마티스성 질환, 건선 및 천포창과 같은 피부 질환, 알레르기성 비염, 아토피성 피부염 및 접촉성 피부염과 같은 알레르기성 질환, 천식 및 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)을 포함하는 폐 질환, 및 크론병, 궤양성 대장염, 전신성 홍반성 낭창, 자가면역성 만성 활동성 간염, 골관절염, 건염 및 점액낭염과 같은 다른 면역 및 염증 질환을 포함하는 염증, 면역 및 알레르기성 질환의 치료에서 폭넓게 사용되고 있다(참조: J. Toogood, Glucocorticoids, N.J. Goulding 및 R.J. Flowers (eds.), Boston: Birkhauser, 2001, 161-174쪽). 이들은 장기 이식 거부의 예방을 돕는 데에도 사용되고 있다.
불행하게도, 글루코코르티코이드를 사용하는 경우에는 바람직한 치료 효과 이외에 여러 가지 부작용을 일으킬 수 있으며 이들 중 일부는 심각하여 생명을 위협할 수도 있다. 이러한 부작용으로는 체액 및 전해질 균형의 변화, 부종, 체중 증가, 고혈압, 근력 약화, 당뇨병의 발병 또는 악화, 및 골다공증이 포함된다. 따라서, 잠재적인 항염증 효과를 유지하면서도 감소된 부작용을 나타내는 화합물이 특히 바람직할 것이며 만성 질환의 치료에서는 특히 그러하다.
글루코코르티코이드의 효과는 글루코코르티코이드 수용체에 의해서 세포 수준에서 매개된다(참조: R.H. Oakley 및 J. Cidlowski, Glucocorticoids, N.J. Goulding 및 R.J. Flowers (eds.), Boston: Birkhauser, 2001, 55-80쪽). 글루코코르티코이드 수용체는 리간드에 결합시 유전자 발현을 수행하는 전사 인자로서 기능할 수 있는 한 부류의 구조적으로 관련된 세포내 수용체들 중 한 구성원이다(참조: R.M. Evans, Science, 1988, 240, 889-895쪽). 이 스테로이드 수용체 그룹의 다른 구성원으로는 미네랄로코르티코이드, 프로게스테론, 에스트로겐 및 안드로겐 수용체가 포함된다. 글루코코르티코이드에 대해 앞서 언급된 효과 이외에, 이 수용체 그룹에 작용하는 호르몬들은 신체의 항상성, 광물 대사, 스트레스 반응, 및 성징의 발달에 깊은 영향을 미친다(참조: Glucocorticoids, N.J. Goulding 및 R.J. Flowers (eds.), Boston: Birkhauser, 2001, 이 문헌은 당업계의 기술 수준을 더욱 충분히 설명하기 위하여 본 명세서에 참조로 인용한다).
유익한 항염증 효과와 바람직하지 못한 부작용을 설명하는 분자 기전이 제안되었다(참조: S. Heck et al., EMBO J, 1994, 17, 4087-4095쪽; H.M. Reichardt et al., Cell, 1998, 93, 531-541쪽; F. Tronche et al., Curr. Opin. in Genetics and Dev., 1998, 8, 532-538쪽). 다수의 대사 및 심혈관 부작용은 전사활성화라고 불리우는 과정의 결과인 것으로 생각된다. 전사활성화에서, 리간드-결합된 글루코코르티코이드 수용체는 핵으로 전좌된 후, 부작용과 관련된 유전자의 프로모터 영역 내의 글루코코르티코이드 반응 요소(GREs)(예: 증가된 글루코오스 생성의 경우 포스포에놀피루베이트 카복시 키나제(PEPCK))에 결합한다. 그 결과 이들 유전자의 전사 속도가 증가하는데 이것이 궁극적으로 부작용을 초래한다고 믿어진다. 항염증 효과는 전사억제라고 불리우는 과정에 기인하는 것으로 생각된다. 일반적으로, 전사억제는 다수의 염증 및 면역 매개체의 하향 조절을 유발하는 NF-kB 및 AP-1-매개성 경로의 억제로부터 기인하는 DNA 결합에 독립적인 과정이다. 또한, 관찰되는 다수의 부작용은 일반적으로 유효한 글루코코르티코이드와 다른 스테로이드 수용체, 특히 미네랄로코르티코이드 및 프로게스테론 수용체와의 교차 반응성이 원인일 수 있다고 믿어진다.
따라서, 선택성이 높고 결합시 전사활성화 및 전사억제 경로를 분열시켜서 감소된 부작용을 갖는 치료제를 제공할 수 있는 글루코코르티코이드 수용체의 리간드를 개발하는 것이 가능하다. 전사활성화 및 전사억제에 대한 영향을 측정하는 분석 시스템이 개시되었다(참조: C.M. Bamberger 및 H.M. Schulte, Eur. J. Clin. Invest., 2000, 30 (suppl. 3), 6-9쪽). 글루코코르티코이드 수용체에 대한 선택성은 이 수용체에 대한 결합 친화력과, 앞서 언급된 것들을 포함하는 다른 스테로이드 그룹의 수용체에 대한 결합 친화력을 비교함으로써 측정할 수 있다.
글루코코르티코이드는 또한 글루코오스 신생 합성으로 불리우는 과정에 의해 간에서의 글루코오스 생성을 촉진하고 이 과정은 전사활성화에 의해서 매개된다고 믿어진다. 증가된 글루코오스 생성은 Ⅱ형 당뇨병을 악화시킬 수 있고, 따라서 글루코코르티코이드 매개성 글루코오스 생성을 선택적으로 억제하는 화합물은 이러한 질환에서 치료학적으로 사용될 수 있다(참조: J.E. Freidman et al., J. Biol. Chem., 1997, 272, 31475-31481쪽).
글루코코르티코이드 수용체를 위한 신규한 리간드들은 과학 문헌 및 특허 문헌에 설명되어 있다. 예를 들면, PCT 국제 공개 WO 제04/093805호에는 류마티스성 관절염 및 크론병을 포함하는 다수의 염증성 질환의 치료에 잠재적으로 유용한 선택적 스피로사이클릭 글루코코르티코이드 수용체 조절자가 개시되어 있다. PCT 국제 공개 WO 제04/026248호에는 류마티스성 관절염 및 크론병을 포함하는 다수의 염증성 질환의 치료에 잠재적으로 유용한 선택적 글루코코르티코이드 수용체 조절자로서 옥타하이드로-2H-나프토[1,2-f]인돌-4-카복스아미드 유도체가 개시되어 있다. PCT 국제 공개 WO 제04/075840호에는 부작용, 효능 및 독성에 있어서 글루코코르티코이드 리간드보다 유리한 항염증제로서의 잠재적 유용성을 갖는 선택적 비-스테로이드 글루코코르티코이드 수용체 조절자가 개시되어 있다. PCT 국제 공개 WO 제03/086294호에는 류마티스성 관절염 및 크론병을 포함하는 다수의 염증성 질환의 치료에 잠재적으로 유용한 선택적 글루코코르티코이드 수용체 조절자로서 1H-벤조[f]인다졸-5-일 유도체가 개시되어 있다. PCT 국제 공개 WO 제03/061651호 및 상응하는 미국 출원 공개 제2005/0054700호에는 대사성 질환 및 염증성 질환의 치료에 잠재적으로 유용한 글루코코르티코이드 수용체의 비-스테로이드 리간드가 개시되어 있다. PCT 국제 공개 WO 제99/33786호에는 염증성 질환의 치료에 잠재적으로 유용한 트리페닐프로판아미드 화합물이 개시되어 있다. PCT 국제 공개 WO 제00/66522호에는 대사성 질환 및 염증성 질환의 치료에 잠재적으로 유용한 글루코코르티코이드 수용체의 선택적 조절자로서의 비-스테로이드 화합물이 개시되어 있다. PCT 국제 공개 WO 제99/41256호에는 면역, 자가면역 및 염증성 질환의 치료에 잠재 적으로 유용한 글루코코르티코이드 수용체의 테트라사이클릭 조절자가 개시되어 있다. 미국 특허 제5,688,810호에는 글루코코르티코이드 및 다른 스테로이드 수용체의 조절자로서의 각종 비-스테로이드 화합물이 개시되어 있다. PCT 국제 공개 WO 제99/63976호에는 당뇨병의 치료에 잠재적으로 유용한 비-스테로이드의 간-선택적 글루코코르티코이드 길항제가 개시되어 있다. PCT 국제 공개 WO 제00/32584호에는 항염증과 대사 효능 사이에서 분리된 항염증 활성을 갖는 비-스테로이드 화합물이 개시되어 있다. PCT 국제 공개 WO 제98/54159호에는 혼합된 게스타겐 및 안드로겐 활성을 갖는 비-스테로이드의 고리 치환된 아실아닐라이드가 개시되어 있다. 미국 특허 제4,880,839호에는 프로게스테론의 활성을 갖는 아실아닐라이드가 개시되어 있고, 유럽 특허 EP 제253503호에는 항안드로겐 특성을 갖는 아실아닐라이드가 개시되어 있다. PCT 국제 공개 WO 제97/27852호에는 파르네실프로테인 트랜스퍼라제의 억제제인 아미드가 개시되어 있다.
2,2,2-트리플루오로-1,1-비스-[1-(1-프로필부틸)-1H-인돌-5-일]에탄올은 금속 할로겐 교환 조건하에서 5-브로모-1-(1-프로필부틸)-1H-인돌과 트리플루오로아세틸 안하이드라이드의 축합 부산물로서 보고되었다(참조: H. Takami et al., Heterocycles, 1999, 51, 1119-1124쪽). 4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-[1-(1-프로필부틸)-1H-인돌-5-일]부티르산 에틸 에스테르는 브로모아세트산 에틸 에스테르와 2,2,2-트리플루오로-1-[1-(1-프로필부틸)-1H-인돌-5-일]에탄온 사이의 레포르마츠키(Reformatsky) 반응 생성물로서 개시되어 있다(참조: H. Takami et al., Med. Chem. Res. EN, 1999, 9(4), 239-248쪽).
결합 분석에서 글루코코르티코이드 수용체와 상호작용하는 것으로 밝혀진 화합물은 작용제 또는 길항제일 수 있다. 화합물의 작용제 특성은 상술된 전사활성화 또는 전사억제 분석에서 평가될 수 있다. 염증 및 면역 질환에서 유효한 글루코코르티코이드 약물 및 이들의 부작용에 의해 효능이 입증된다면, 스테로이드 수용체 그룹의 다른 구성원에 대한 선택성 및 전사활성화와 전사억제 활성의 분리를 갖는 신규한 글루코코르티코이드 수용체 작용제에 대한 요구가 남는다. 달리, 화합물은 길항제 활성을 갖는 것으로 밝혀질 수도 있다. 앞서 언급된 바와 같이, 글루코코르티코이드는 간에서의 글루코오스 생성을 촉진한다. 과잉의 글루코코르티코이드에 의해서 일어나는 증가된 글루코오스 생성은 존재하는 당뇨병을 악화시키거나 잠재적 당뇨병을 촉발시킬 수 있다. 따라서, 길항제인 것으로 밝혀진 글루코코르티코이드 수용체의 리간드는 여러 가지 중에서도 특히 당뇨병의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다.
발명의 요지
본 발명은 화학식 IA의 화합물 또는 이의 토오토머, 프로드럭, 용매화물 또는 염에 관한 것이다.
Figure 112009041137403-PCT00001
위 화학식 IA에서,
R1은 수소, 아릴, 헤테로아릴, C3-C7 알킬, 또는 C3-C7 사이클로알킬이고, 이들은 각각 독립적으로 C1-C3 알킬, 하이드록시, 할로겐, 옥소, 메톡시, 아미노(여기서, 질소 원자는 임의로 메틸 그룹에 의해 독립적으로 일치환 또는 이치환된다), 또는 티오메틸(여기서, 황 원자는 임의로 설폭사이드 또는 설폰으로 산화된다)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체 그룹으로 임의로 치환되며,
G는 결합이거나 -C(O)-, -C(O)CH2-, -CO2-, -CO2CH2-, -SO2-, -SO2CH2-, 또는 -C(O)N(R7)-(여기서, R7은 수소 또는 메틸이다)이고,
R2는 수소 또는 할로겐이고,
X, Y, 및 Z는 각각 독립적으로 C 또는 N이고,
A 및 B는 각각 독립적으로 C 또는 N이고, 이들은 각각 독립적으로 메틸, 수소, 하이드록실, 또는 시아노 그룹으로 임의로 치환되며,
C는 결합 또는 -NR4-(여기서, R4는 수소 또는 C1-C5 알킬 그룹이다)이고,
E는 결합, -CH2-, -NR4CH2-, 또는 -NR4SO2-(여기서, R4는 수소 또는 C1-C5 알킬 그룹이다)이고,
D는 -CR5R6-(여기서, R5는 트리플루오로메틸 그룹이고, R6는 하이드록시 또는 수소이다)이고,
R3는 C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이고, 이들은 각각 독립적으로 결합 또는 C1-C6 알킬 그룹에 의해 R3에 연결되는 1 내지 3개의 치환체 그룹으로 임의로 치환되며,
상기 R3의 치환체 그룹은 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, C1-C5 알킬, C1-C5 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아실, 알콕시카보닐, C1-C5 알카노일옥시, C1-C5 알카노일, 아로일, C1-C5 알카노일아미노, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 아미노카보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카보닐아미노, C1-C5 알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, C1-C5 알킬아미노설포닐, C1-C5 디알킬아미노설포닐, C1-C5 알킬옥시, 아릴옥시, 아릴티오, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 카복실, 아미노카보닐, 아미노(여기서, 질소 원자는 임의로 C1- C5 알킬에 의해 독립적으로 일치환 또는 이치환된다), 또는 C1-C5 알킬티오(여기서, 황 원자는 임의로 설폭사이드 또는 설폰으로 산화된다)이고,
상기 R3의 치환체 그룹은 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아실, C1-C5 알킬, C1-C5 알카노일옥시, C1-C5 알카노일, C1-C5 알카노일아미노, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, C1-C5 알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, C1-C5 알킬아미노설포닐, C1-C5 디알킬아미노설포닐, C1-C5 알킬옥시, C1-C5 사이클로알킬, 아릴옥시, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노카보닐, 아미노(여기서, 질소 원자는 임의로 C1-C5 알킬에 의해 독립적으로 일치환 또는 이치환된다), 또는 C1-C5 알킬티오(여기서, 황 원자는 임의로 설폭사이드 또는 설폰으로 산화된다)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된다.
본 발명의 다른 측면은,
R1은 아릴, 헤테로아릴, C3-C7 알킬, 또는 C3-C7 사이클로알킬이고, 이들은 각각 독립적으로 C1-C3 알킬, 하이드록시, 할로겐, 옥소, 메톡시, 아미노(여기서, 질소 원자는 임의로 메틸 그룹에 의해 독립적으로 일치환 또는 이치환된다), 또는 티오메틸(여기서, 황 원자는 임의로 설폭사이드 또는 설폰으로 산화된다)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체 그룹으로 임의로 치환되며,
G는 결합이고,
R2는 수소 또는 할로겐이고,
X, Y, 및 Z는 각각 독립적으로 C 또는 N이고,
A 및 B는 각각 독립적으로 CH 또는 N이고,
C는 -NR4-(여기서, R4는 수소 또는 알킬이다)이고,
E는 결합 또는 -CH2-이고,
D는 -CR5R6-(여기서, R5는 트리플루오로메틸 그룹이고, R6는 수소이다)이고,
R3는 C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이고, 이들은 각각 독립적으로 결합 또는 C1-C3 알킬 그룹에 의해 R3에 연결되는 1 내지 3개의 치환체 그룹으로 임의로 치환되며,
상기 R3의 치환체 그룹은 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, C1-C5 알킬, C1-C5 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아실, 알콕시카보닐, C1-C5 알카노일옥시, C1-C5 알카노일, 아로일, C1-C5 알카노일아미노, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 아미노카보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카보닐아미노, C1-C5 알킬 설포닐아미노, 아미노설포닐, C1-C5 알킬아미노설포닐, C1-C5 디알킬아미노설포닐, C1-C5 알킬옥시, 아릴옥시, 아릴티오, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 카복실, 아미노카보닐, 아미노(여기서, 질소 원자는 임의로 C1-C5 알킬에 의해 독립적으로 일치환 또는 이치환된다), 또는 C1-C5 알킬티오(여기서, 황 원자는 임의로 설폭사이드 또는 설폰으로 산화된다)이고,
상기 R3의 치환체 그룹은 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아실, C1-C5 알킬, C1-C5 알카노일옥시, C1-C5 알카노일, C1-C5 알카노일아미노, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, C1-C5 알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, C1-C5 알킬아미노설포닐, C1-C5 디알킬아미노설포닐, C1-C5 알킬옥시, C1-C5 사이클로알킬, 아릴옥시, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노카보닐, 아미노(여기서, 질소 원자는 임의로 C1-C5 알킬에 의해 독립적으로 일치환 또는 이치환된다), 또는 C1-C5 알킬티오(여기서, 황 원자는 임의로 설폭사이드 또는 설폰으로 산화된다)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되는 화학식 IA의 화합물 또는 이의 토오토머, 프로드럭, 용매화물 또는 염을 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은,
R1은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들은 각각 독립적으로 하이드록시, 할로겐, 또는 옥소로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체 그룹으로 임의로 치환되며,
G는 결합이고,
R2는 수소이고,
X, Y, 및 Z는 각각 독립적으로 C 또는 N이고,
A 및 B는 각각 독립적으로 CH 또는 N이고,
C는 결합이고,
E는 -NR4-, -NR4CH2-, 또는 -NR4SO2-(여기서, R4는 수소이다)이고,
D는 -CR5R6-(여기서, R5는 트리플루오로메틸 그룹이고, R6는 수소이다)이고,
R3는 C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴이고, 이들은 각각 독립적으로 결합 또는 C1-C3 알킬 그룹에 의해 R3에 연결되는 1 내지 3개의 치환체 그룹으로 임의로 치환되며,
상기 R3의 치환체 그룹은 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, C1-C5 알킬, C1-C5 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아실, 알콕시카보닐, C1-C5 알카노일옥시, C1-C5 알카노일, 아로일, C1-C5 알카노일아미노, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 아미노카보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카보닐아미노, C1-C5 알킬 설포닐아미노, 아미노설포닐, C1-C5 알킬아미노설포닐, C1-C5 디알킬아미노설포닐, C1-C5 알킬옥시, 아릴옥시, 아릴티오, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 카복실, 아미노카보닐, 아미노(여기서, 질소 원자는 임의로 C1-C5 알킬에 의해 독립적으로 일치환 또는 이치환된다), 또는 C1-C5 알킬티오(여기서, 황 원자는 임의로 설폭사이드 또는 설폰으로 산화된다)이고,
상기 R3의 치환체 그룹은 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아실, C1-C5 알킬, C1-C5 알카노일옥시, C1-C5 알카노일, C1-C5 알카노일아미노, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, C1-C5 알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, C1-C5 알킬아미노설포닐, C1-C5 디알킬아미노설포닐, C1-C5 알킬옥시, C1-C5 사이클로알킬, 아릴옥시, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노카보닐, 아미노(여기서, 질소 원자는 임의로 C1-C5 알킬에 의해 독립적으로 일치환 또는 이치환된다), 또는 C1-C5 알킬티오(여기서, 황 원자는 임의로 설폭사이드 또는 설폰으로 산화된다)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되는 화학식 IA의 화합물 또는 이의 토오토머, 프로드럭, 용매화물 또는 염을 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은,
R1은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들은 각각 독립적으로 하이드록시, 할로겐, 또는 옥소로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체 그룹으로 임의로 치환되며,
G는 결합이고,
R2는 수소이고,
A 및 B는 각각 독립적으로 CH 또는 N이고,
C는 결합이고,
D는 -CR5R6-(여기서, R5는 트리플루오로메틸 그룹이고, R6는 하이드록시 그룹이다)이고,
E는 결합이고,
X, Y, 및 Z는 각각 독립적으로 C 또는 N이고,
R3는 페닐, 나프틸, 피리딜, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 인돌, 아자인돌, 디아자인돌, 인다졸, 벤조티오펜, 벤조푸란, 피롤릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신, 1,3-벤조디옥솔, 3,4-디하이드로-2H-1,4-벤족사진, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린, N-에틸-N'-메틸벤젠-1,2-디아민, 또는 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린이고, 이들은 각각 독립적으로 결합 또는 C1-C3 알킬 그룹에 의해 R3에 연결되는 1 내지 3개의 치환체 그룹으로 임의로 치환되며,
상기 R3의 치환체 그룹은 각각 독립적으로 헤테로사이클릴, C1-C5 알킬, C1-C5 알케닐, 카복실, 아실, C1-C5 알킬옥시, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노, 트리플루오로메틸, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 아미노(여기 서, 질소 원자는 임의로 C1-C5 알킬에 의해 독립적으로 일치환 또는 이치환된다), 또는 C1-C5 알킬티오(여기서, 황 원자는 임의로 설폭사이드 또는 설폰으로 산화된다)이고,
상기 R3의 치환체 그룹은 각각 독립적으로 C1-C5 알킬, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노, 트리플루오로메틸, 아미노카보닐, 아미노(여기서, 질소 원자는 임의로 C1-C5 알킬에 의해 독립적으로 일치환 또는 이치환된다), 또는 C1-C5 알킬티오(여기서, 황 원자는 임의로 설폭사이드 또는 설폰으로 산화된다)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되는 화학식 IA의 화합물 또는 이의 토오토머, 프로드럭, 용매화물 또는 염을 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은,
R1은 아릴, 헤테로아릴, C3-C7 알킬, 또는 C3-C7 사이클로알킬이고, 이들은 각각 독립적으로 하이드록시, 할로겐, 또는 옥소로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체 그룹으로 임의로 치환되며,
G는 -CO2CH2- 또는 -C(O)N(R7)(여기서, R7는 수소이다)이고,
R2는 수소이고,
A 및 B는 각각 독립적으로 CH 또는 N이고,
C는 결합이고,
D는 -CR5R6-(여기서, R5는 트리플루오로메틸 그룹이고, R6는 하이드록시 그룹이다)이고,
E는 결합이고,
X, Y, 및 Z는 각각 독립적으로 C 또는 N이고,
R3는 페닐, 나프틸, 피리딜, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 인돌, 아자인돌, 디아자인돌, 인다졸, 벤조티오펜, 벤조푸란, 피롤릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신, 1,3-벤조디옥솔, 3,4-디하이드로-2H-1,4-벤족사진, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린, N-에틸-N'-메틸벤젠-1,2-디아민, 또는 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린이고, 이들은 각각 독립적으로 결합 또는 C1-C3 알킬 그룹에 의해 R3에 연결되는 1 내지 3개의 치환체 그룹으로 임의로 치환되며,
상기 R3의 치환체 그룹은 각각 독립적으로 헤테로사이클릴, C1-C5 알킬, C1-C5 알케닐, 카복실, 아실, C1-C5 알킬옥시, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노, 트리플루오로메틸, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 아미노(여기서, 질소 원자는 임의로 C1-C5 알킬에 의해 독립적으로 일치환 또는 이치환된다), 또는 C1-C5 알킬티오(여기서, 황 원자는 임의로 설폭사이드 또는 설폰으로 산화된다)이고,
상기 R3의 치환체 그룹은 각각 독립적으로 C1-C5 알킬, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노, 트리플루오로메틸, 아미노카보닐, 아미노(여기서, 질소 원자는 임의로 C1-C5 알킬에 의해 독립적으로 일치환 또는 이치환된다), 또는 C1-C5 알킬티오(여기서, 황 원자는 임의로 설폭사이드 또는 설폰으로 산화된다)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되는 화학식 IA의 화합물 또는 이의 토오토머, 프로드럭, 용매화물 또는 염을 포함한다.
본 발명에 따른 대표적인 화학식 IA의 화합물을 표 (IA)에 기재하며, 표에서 A칸은 표준 명명법에 따른 화합물 명칭이고, B칸은 그에 상응하는 화학식이다.
Figure 112009041137403-PCT00002
Figure 112009041137403-PCT00003
Figure 112009041137403-PCT00004
Figure 112009041137403-PCT00005
Figure 112009041137403-PCT00006
Figure 112009041137403-PCT00007
Figure 112009041137403-PCT00008
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Figure 112009041137403-PCT00011
Figure 112009041137403-PCT00012
Figure 112009041137403-PCT00013
Figure 112009041137403-PCT00014
Figure 112009041137403-PCT00015
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Figure 112009041137403-PCT00018
Figure 112009041137403-PCT00019
Figure 112009041137403-PCT00020
Figure 112009041137403-PCT00021
Figure 112009041137403-PCT00022
Figure 112009041137403-PCT00023
Figure 112009041137403-PCT00024
Figure 112009041137403-PCT00025
Figure 112009041137403-PCT00026
Figure 112009041137403-PCT00027
Figure 112009041137403-PCT00028
Figure 112009041137403-PCT00029
Figure 112009041137403-PCT00030
Figure 112009041137403-PCT00031
Figure 112009041137403-PCT00032
Figure 112009041137403-PCT00033
Figure 112009041137403-PCT00034
바람직한 화학식 IA의 화합물로는,
(3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)아세토니트릴;
2,2,2-트리플루오로-1-(1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)에탄올;
1-(4-클로로-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2,2,2-트리플루오로-1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)에탄올;
2-(7-클로로-3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)아세트아미드;
N-[2-(3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)아세틸]메탄설폰아미드;
1-(7-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-(7-옥시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)에탄올;
2,2,2-트리플루오로-1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-1-(1-p-톨릴-1H-인다졸-5-일)에탄올;
2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)에탄올;
2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)에탄올;
2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-일)에탄올;
3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}피롤로[2,3-b]피리딘-1-설폰산 디메틸아미드;
2-(3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)아세트아미드;
2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)에탄올;
2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-(1H-인다졸-3-일)에탄올;
페닐-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에틸}아민;
(1H-인돌-5-일)-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에틸}아민;
(1H-인돌-6-일)-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에틸}아민;
(1H-인돌-7-일)-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에틸}아민;
(1H-인돌-4-일)-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에틸}아민;
(1-벤질-2,2,2-트리플루오로에틸)-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]아민;
벤질-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에틸}아민;
(2-니트로페닐)-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에틸}아민;
N-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에틸}-벤젠-1,2-디아민;
2-아미노-4,6-디클로로-N-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에틸}-벤젠설폰아미드;
2-(7-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에틸아미노}인돌-1-일)아세트아미드;
3-메틸-N 2-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에틸}-벤젠-1,2-디아민;
2,2,2-트리플루오로-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(1-피리딘-3-일-1H-인다졸-5-일)에탄올;
2,2,2-트리플루오로-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(1-피리딘-4-일-1H-인다졸-5-일)에탄올;
2,2,2-트리플루오로-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(1-피리미딘-5-일-1H-인다졸-5-일)에탄올;
2,2,2-트리플루오로-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(1-티오펜-3-일-1H-인다졸-5-일)에탄올;
2,2,2-트리플루오로-1-(1H-인돌-3-일)-1-(1-피리딘-3-일-1H-인다졸-5-일)에탄올;
2-{3-[2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-(1-피리딘-3-일-1H-인다졸-5-일)에틸]인돌-1-일}아세트아미드;
2,2,2-트리플루오로-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-[1-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
2,2,2-트리플루오로-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-[1-(5-메틸티오펜-2-일)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
2,2,2-트리플루오로-1-[1-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1H-인다졸-5-일]-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)에탄올;
2,2,2-트리플루오로-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(1-피리딘-2-일-1H-인다졸-5-일)에탄올;
2,2,2-트리플루오로-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-[1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
2,2,2-트리플루오로-1-[1-(6-플루오로피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일]-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)에탄올;
(R)-1-(3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}인돌-1-일)프로판-2-올;
(S)-1-(3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}인돌-1-일)프로판-2-올;
1-(5-클로로-1,1-디옥소-1H-1λ6-티오펜-2-일)-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-[1-(테트라하이드로-푸란-2-일메틸)-1H-인돌-3-일]에탄올;
2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-[1-(2-모르폴린-4-일에틸)-1H-인돌-3-일]에탄올;
(3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}인돌-1-일)아세트산;
1-(1-알릴-5-하이드록시메틸-1H-피롤-3-일)-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
1-(5-1,3-디옥솔란-2-일티오펜-2-일)-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
(3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}인돌-1-일)아세트산 에틸 에스테르;
1-(5-클로로티오펜-2-일)-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-{1-[3-(4-하이드록시메틸피페리딘-1-일)프로필]-1H-인돌-3-일}에탄올;
1-{1-[3-((S)-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)프로필]-1H-인돌-3-일}-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
1-{1-[3-((R)-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)프로필]-1H-인돌-3-일}-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-[1-(3-피롤리딘-1-일프로필)-1H-인돌-3-일]에탄올;
2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-{1-[3-(4-메틸피페라진-1-일)-프로필]-1H-인돌-3-일}에탄올;
2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-[1-(3-메틸아미노프로필)-1H-인돌-3-일]에탄올;
2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-[1-(3-모르폴린-4-일프로필)-1H-인돌-3-일]에탄올;
1-[1-(3-디메틸아미노프로필)-1H-인돌-3-일]-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
3-(6-(2H-피라졸-3-일)-3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}인돌-1-일)프로판-1,2-디올;
1-[1-알릴-6-(2H-피라졸-3-일)-1H-인돌-3-일]-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
1-(6-브로모-1-부트-3-엔일-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-[1-(프로판-2-설포닐)-1H-인돌-3-일]에탄올;
3-(3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}인돌-1-일)프로피온아미드;
N-메틸-3-(3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}인돌-1-일)프로피온아미드;
3-(6-피롤리딘-1-일-3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}인돌-1-일)프로판-1,2-디올;
2-(6-브로모-3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}인돌-1-일)-N-메틸아세트아미드;
4-(3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}인돌-1-일)-부탄-1,2-디올;
1-(1-부트-3-엔일-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
1-(1-알릴-6-피롤리딘-1-일-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
1-(1-알릴-6-브로모-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
3-(6-브로모-3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}인돌-1-일)프로판-1,2-디올;
2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-[1-(4-메톡시벤질)-6-비닐-1H-인돌-3-일]에탄올;
2-(6-메틸-7-옥소-3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-6,7-디하이드로피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)아세트아미드;
3-(7-메톡시-3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)프로판-1,2-디올;
2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-(7-메톡시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)에탄올;
4-브로모-1-(2,3-디하이드록시프로필)-5-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피라졸-3-카보니트릴;
1-알릴-6-메틸-3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1,6-디하이드로피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피라졸-3-카보니트릴;
1-(2,3-디하이드록시프로필)-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피라졸-3-카보니트릴;
2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-(2-하이드록시메틸-티아졸-5-일)에탄올;
2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-(2-하이드록 시메틸-티아졸-4-일)에탄올;
1-알릴-4-브로모-5-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피라졸-3-카보니트릴;
1-알릴-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피라졸-3-카보니트릴;
2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-(2-모르폴린-4-일-티아졸-4-일)에탄올;
2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-티아졸-5-일에탄올;
N-(5-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}티아졸-2-일)아세트아미드;
2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-(2-모르폴린-4-일-티아졸-5-일)에탄올;
1-[4-클로로-5-(2-하이드록시에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일]-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
3-(4-클로로-7-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)프로판-1,2-디올;
5-(2,3-디하이드록시프로필)-7-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-3,5-디하이드로피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
5-알릴-7-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하 이드록시에틸}-3,5-디하이드로피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
7-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-3,5-디하이드로피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
1-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
2-(3-메틸-4-옥소-7-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-3,4-디하이드로피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)아세트아미드;
5-(2,3-디하이드록시프로필)-3-메틸-7-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-3,5-디하이드로피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
5-알릴-3-메틸-7-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-3,5-디하이드로피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
1-(2,3-디하이드록시프로필)-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피롤-2-카복실산 디메틸아미드;
1-알릴-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피롤-2-카복실산 메틸아미드;
1-알릴-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피롤-2-카복실산 카바모일메틸아미드;
1-알릴-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하 이드록시에틸}-1H-피롤-2-카복실산 시아노메틸아미드;
1-알릴-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피롤-2-카복실산 아미드;
2-(2-시아노-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}피롤-1-일)아세트아미드;
2-(2-시아노-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}피롤-1-일)-N-메틸아세트아미드;
1-알릴-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피롤-2-카복실산 디메틸아미드;
1-알릴-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피롤-2-카복실산;
1-(2,3-디하이드록시프로필)-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피롤-2-카복실산 에틸 에스테르;
3-하이드록시메틸-7-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-3,4-디하이드로피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-1-온;
1-알릴-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피롤-2-카복실산 에틸 에스테르;
4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피롤-2-카보니트릴;
1-(2,3-디하이드록시프로필)-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)- 1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피롤-2-카보니트릴;
1-알릴-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피롤-2-카보니트릴;
(1-(2,3-디하이드록시프로필)-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피롤-2-일)-모르폴린-4-일-메탄온;
(1-알릴-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피롤-2-일)-모르폴린-4-일-메탄온;
3-(3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-벤조트리아졸-5-일]-1-하이드록시에틸}인돌-1-일)프로판-1,2-디올;
2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-벤조트리아졸-5-일]-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)에탄올;
1-[1-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸)-1H-인돌-3-일]-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-벤조트리아졸-5-일]에탄올;
(2-옥소-5-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-2H-피리딘-1-일)아세트아미드;
5-[1-(1-알릴-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸]인다졸-1-카복실산 (1,1-디메틸에틸)아미드;
5-[1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸]인다졸-1-카복실산 사이클로부틸 에스테르;
사이클로펜틸-{5-[2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-(1-메틸-1H-인돌-3- 일)에틸]인다졸-1-일}-메탄온
5-[2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]인다졸-1-카복실산 사이클로펜틸-메틸아미드
5-[2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]인다졸-1-카복실산 이소프로필-메틸아미드;
5-[1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸]인다졸-1-카복실산 에틸 에스테르;
2,2,2-트리플루오로-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(1-페닐메탄설포닐-1H-인다졸-5-일)에탄올;
2-페닐-1-{5-[2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]인다졸-1-일}에탄온;
1-(1-벤젠설포닐-1H-인다졸-5-일)-2,2,2-트리플루오로-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)에탄올;
2,2,2-트리플루오로-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-[1-(프로판-2-설포닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
2,2,2-트리플루오로-1-(1-메탄설포닐-1H-인다졸-5-일)-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)에탄올;
2-페닐-1-[5-(2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-페닐에틸)인다졸-1-일]에탄온;
1-메틸카바모일메틸-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다 졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피롤-2-카복실산 디메틸아미드;
1-(1-알릴-6-디메틸아미노-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올 또는 이들의 토오토머, 프로드럭, 용매화물 또는 염이 포함된다.
보다 바람직한 화학식 I의 화합물로는,
(3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)아세토니트릴;
2,2,2-트리플루오로-1-(1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)에탄올;
2-(7-클로로-3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)아세트아미드;
N-[2-(3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)아세틸]-메탄설폰아미드;
1-(7-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-(7-옥시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)에탄올;
2,2,2-트리플루오로-1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-1-(1-p-톨릴-1H-인다졸-5-일)에탄올;
2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-(1H-피롤로[ 3,2-b]피리딘-3-일)에탄올;
2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)에탄올;
2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-일)에탄올;
3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}피롤로[2,3-b]피리딘-1-설폰산 디메틸아미드;
2-(3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)아세트아미드;
2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)에탄올;
2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-(1H-인다졸-3-일)에탄올;
페닐-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에틸}아민;
(1H-인돌-5-일)-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에틸}아민;
(1H-인돌-6-일)-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에틸}아민;
(1H-인돌-7-일)-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5- 일]에틸}아민;
(1H-인돌-4-일)-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에틸}아민;
(1-벤질-2,2,2-트리플루오로에틸)-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-아민;
벤질-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에틸}아민;
(2-니트로페닐)-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에틸}아민;
N-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에틸}-벤젠-1,2-디아민;
2-아미노-4,6-디클로로-N-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에틸}-벤젠설폰아미드;
2-(7-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에틸아미노}인돌-1-일)아세트아미드;
3-메틸-N 2-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에틸}-벤젠-1,2-디아민;
2,2,2-트리플루오로-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(1-피리딘-3-일-1H-인다졸-5-일)에탄올;
2,2,2-트리플루오로-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(1-피리딘-4-일-1H- 인다졸-5-일)에탄올;
2,2,2-트리플루오로-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(1-피리미딘-5-일-1H-인다졸-5-일)에탄올;
2,2,2-트리플루오로-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(1-티오펜-3-일-1H-인다졸-5-일)에탄올;
2,2,2-트리플루오로-1-(1H-인돌-3-일)-1-(1-피리딘-3-일-1H-인다졸-5-일)에탄올;
2-{3-[2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-(1-피리딘-3-일-1H-인다졸-5-일)에틸]인돌-1-일}아세트아미드;
2,2,2-트리플루오로-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-[1-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
2,2,2-트리플루오로-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-[1-(5-메틸티오펜-2-일)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
2,2,2-트리플루오로-1-[1-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1H-인다졸-5-일]-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)에탄올;
2,2,2-트리플루오로-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(1-피리딘-2-일-1H-인다졸-5-일)에탄올;
2,2,2-트리플루오로-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-[1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
2,2,2-트리플루오로-1-[1-(6-플루오로피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일]-1-(1-메 틸-1H-인돌-3-일)에탄올;
(R)-1-(3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}인돌-1-일)프로판-2-올;
(S)-1-(3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}인돌-1-일)프로판-2-올;
2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-[1-(테트라하이드로-푸란-2-일메틸)-1H-인돌-3-일]에탄올;
2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-[1-(2-모르폴린-4-일에틸)-1H-인돌-3-일]에탄올;
(3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}인돌-1-일)아세트산;
1-(1-알릴-5-하이드록시메틸-1H-피롤-3-일)-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
1-(5-1,3-디옥솔란-2-일티오펜-2-일)-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
(3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}인돌-1-일)아세트산 에틸 에스테르;
1-(5-클로로티오펜-2-일)-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-{1-[3-(4-하 이드록시메틸피페리딘-1-일)프로필]-1H-인돌-3-일}에탄올;
1-{1-[3-((S)-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)프로필]-1H-인돌-3-일}-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
1-{1-[3-((R)-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)프로필]-1H-인돌-3-일}-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-[1-(3-피롤리딘-1-일프로필)-1H-인돌-3-일]에탄올;
2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-{1-[3-(4-메틸피페라진-1-일)-프로필]-1H-인돌-3-일}에탄올;
2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-[1-(3-메틸아미노프로필)-1H-인돌-3-일]에탄올;
2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-[1-(3-모르폴린-4-일프로필)-1H-인돌-3-일]에탄올;
1-[1-(3-디메틸아미노프로필)-1H-인돌-3-일]-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
3-(6-(2H-피라졸-3-일)-3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}인돌-1-일)프로판-1,2-디올;
1-[1-알릴-6-(2H-피라졸-3-일)-1H-인돌-3-일]-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
1-(6-브로모-1-부트-3-엔일-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루 오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-[1-(프로판-2-설포닐)-1H-인돌-3-일]에탄올;
3-(3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}인돌-1-일)프로피온아미드;
N-메틸-3-(3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}인돌-1-일)프로피온아미드;
3-(6-피롤리딘-1-일-3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}인돌-1-일)프로판-1,2-디올;
2-(6-브로모-3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}인돌-1-일)-N-메틸아세트아미드;
4-(3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}인돌-1-일)-부탄-1,2-디올;
1-(1-부트-3-엔일-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
1-(1-알릴-6-피롤리딘-1-일-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
1-(1-알릴-6-브로모-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
3-(6-브로모-3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5- 일]-1-하이드록시에틸}인돌-1-일)프로판-1,2-디올;
2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-[1-(4-메톡시-벤질)-6-비닐-1H-인돌-3-일]에탄올;
2-(6-메틸-7-옥소-3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-6,7-디하이드로피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)아세트아미드;
3-(7-메톡시-3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)프로판-1,2-디올;
2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-(7-메톡시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)에탄올;
1-알릴-6-메틸-3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1,6-디하이드로피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피라졸-3-카보니트릴;
1-(2,3-디하이드록시프로필)-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피라졸-3-카보니트릴;
2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-(2-하이드록시메틸-티아졸-5-일)에탄올;
1-알릴-4-브로모-5-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피라졸-3-카보니트릴;
1-알릴-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피라졸-3-카보니트릴;
2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-(2-모르폴린-4-일-티아졸-4-일)에탄올;
2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-티아졸-5-일에탄올;
2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-(2-모르폴린-4-일-티아졸-5-일)에탄올;
1-[4-클로로-5-(2-하이드록시에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일]-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
3-(4-클로로-7-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)프로판-1,2-디올;
5-알릴-7-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-3,5-디하이드로피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
7-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-3,5-디하이드로피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
1-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
2-(3-메틸-4-옥소-7-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-3,4-디하이드로피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)아세트아미 드;
5-(2,3-디하이드록시프로필)-3-메틸-7-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-3,5-디하이드로피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
5-알릴-3-메틸-7-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-3,5-디하이드로피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
1-(2,3-디하이드록시프로필)-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피롤-2-카복실산 디메틸아미드;
1-알릴-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피롤-2-카복실산 메틸아미드;
1-알릴-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피롤-2-카복실산 시아노메틸아미드;
1-알릴-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피롤-2-카복실산 아미드;
2-(2-시아노-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}피롤-1-일)아세트아미드;
2-(2-시아노-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}피롤-1-일)-N-메틸아세트아미드;
1-알릴-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피롤-2-카복실산 디메틸아미드;
1-(2,3-디하이드록시프로필)-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피롤-2-카복실산 에틸 에스테르;
1-알릴-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피롤-2-카복실산 에틸 에스테르;
4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피롤-2-카보니트릴;
1-(2,3-디하이드록시프로필)-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피롤-2-카보니트릴;
1-알릴-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피롤-2-카보니트릴;
(1-알릴-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피롤-2-일)-모르폴린-4-일-메탄온;
3-(3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-벤조트리아졸-5-일]-1-하이드록시에틸}인돌-1-일)프로판-1,2-디올;
2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-벤조트리아졸-5-일]-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)에탄올;
5-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피리딘-2-온;
5-[1-(1-알릴-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸]인다졸-1-카복실산 (1-에틸프로필)아미드;
5-[1-(1-알릴-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸]인다졸-1-카복실산 (1,2-디메틸프로필)아미드;
5-[1-(1-알릴-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸]인다졸-1-카복실산 (1-메틸에틸)아미드;
사이클로부틸-{5-[2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]인다졸-1-일}-메탄온;
사이클로프로필-{5-[2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]인다졸-1-일}-메탄온;
5-[2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]인다졸-1-카복실산 사이클로프로필아미드;
5-[2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]인다졸-1-카복실산 사이클로펜틸아미드;
5-[1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸]인다졸-1-카복실산 사이클로펜틸 에스테르;
5-[1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸]인다졸-1-카복실산 사이클로프로필메틸 에스테르;
5-[2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]인다졸-1-카복실산 페닐 에스테르;
2-티오펜-2-일-1-{5-[2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]인다졸-1-일}에탄온;
페닐-{5-[2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]인다졸-1-일}-메탄온;
3-메틸-1-{5-[2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]인다졸-1-일}-부탄-1-온;
2,2,2-트리플루오로-1-(1H-인다졸-5-일)-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)에탄올;
1-메틸카바모일메틸-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피롤-2-카복실산 디메틸아미드;
1-(1-알릴-6-디메틸아미노-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올; 또는 이의 토오토머, 프로드럭, 용매화물 또는 염을 포함된다.
가장 바람직한 화학식 I의 화합물로는
(3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)아세토니트릴;
2-(7-클로로-3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)아세트아미드;
1-(7-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-(7-옥시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)에탄올;
2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-(1H-피롤로[ 3,2-b]피리딘-3-일)에탄올;
2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)에탄올;
3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}피롤로[2,3-b]피리딘-1-설폰산 디메틸아미드;
2-(3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)아세트아미드;
2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)에탄올;
2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-(1H-인다졸-3-일)에탄올;
(1H-인돌-6-일)-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에틸}아민;
(1H-인돌-7-일)-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에틸}아민;
(1H-인돌-4-일)-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에틸}아민;
N-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에틸}-벤젠-1,2-디아민;
2-아미노-4,6-디클로로-N-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인 다졸-5-일]에틸}-벤젠설폰아미드;
2-(7-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에틸아미노}인돌-1-일)아세트아미드;
2,2,2-트리플루오로-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(1-피리딘-3-일-1H-인다졸-5-일)에탄올;
2,2,2-트리플루오로-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(1-피리딘-4-일-1H-인다졸-5-일)에탄올
2,2,2-트리플루오로-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(1-티오펜-3-일-1H-인다졸-5-일)에탄올;
2,2,2-트리플루오로-1-(1H-인돌-3-일)-1-(1-피리딘-3-일-1H-인다졸-5-일)에탄올;
2-{3-[2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-(1-피리딘-3-일-1H-인다졸-5-일)에틸]인돌-1-일}아세트아미드;
2,2,2-트리플루오로-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-[1-(5-메틸티오펜-2-일)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
2,2,2-트리플루오로-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(1-피리딘-2-일-1H-인다졸-5-일)에탄올;
2,2,2-트리플루오로-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-[1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
2,2,2-트리플루오로-1-[1-(6-플루오로피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일]-1-(1-메 틸-1H-인돌-3-일)에탄올;
(R)-1-(3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}인돌-1-일)프로판-2-올;
(S)-1-(3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}인돌-1-일)프로판-2-올;
2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-[1-(테트라하이드로-푸란-2-일메틸)-1H-인돌-3-일]에탄올;
2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-[1-(2-모르폴린-4-일에틸)-1H-인돌-3-일]에탄올;
(3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}인돌-1-일)아세트산;
1-(5-1,3-디옥솔란-2-일티오펜-2-일)-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
(3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}인돌-1-일)아세트산 에틸 에스테르;
1-(5-클로로티오펜-2-일)-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
1-{1-[3-((S)-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)프로필]-1H-인돌-3-일}-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
1-{1-[3-((R)-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)프로필]-1H-인돌-3-일}-2,2,2-트 리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-[1-(3-피롤리딘-1-일프로필)-1H-인돌-3-일]에탄올;
2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-[1-(3-메틸아미노프로필)-1H-인돌-3-일]에탄올;
2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-[1-(3-모르폴린-4-일프로필)-1H-인돌-3-일]에탄올;
1-[1-(3-디메틸아미노프로필)-1H-인돌-3-일]-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
3-(6-(2H-피라졸-3-일)-3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}인돌-1-일)프로판-1,2-디올;
1-[1-알릴-6-(2H-피라졸-3-일)-1H-인돌-3-일]-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
1-(6-브로모-1-부트-3-엔일-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-[1-(프로판-2-설포닐)-1H-인돌-3-일]에탄올;
3-(3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}인돌-1-일)프로피온아미드;
N-메틸-3-(3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5- 일]-1-하이드록시에틸}인돌-1-일)프로피온아미드;
3-(6-피롤리딘-1-일-3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}인돌-1-일)프로판-1,2-디올;
2-(6-브로모-3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}인돌-1-일)-N-메틸아세트아미드;
4-(3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}인돌-1-일)-부탄-1,2-디올;
1-(1-부트-3-엔일-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
1-(1-알릴-6-브로모-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
3-(6-브로모-3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}인돌-1-일)프로판-1,2-디올;
2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-[1-(4-메톡시-벤질)-6-비닐-1H-인돌-3-일]에탄올;
2-(6-메틸-7-옥소-3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-6,7-디하이드로피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)아세트아미드;
3-(7-메톡시-3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)프로판-1,2-디올;
2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-(7-메톡시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)에탄올;
1-알릴-6-메틸-3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1,6-디하이드로피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피라졸-3-카보니트릴;
1-(2,3-디하이드록시프로필)-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피라졸-3-카보니트릴;
1-알릴-4-브로모-5-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피라졸-3-카보니트릴;
1-알릴-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피라졸-3-카보니트릴;
2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-(2-모르폴린-4-일-티아졸-4-일)에탄올;
1-[4-클로로-5-(2-하이드록시에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일]-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
3-(4-클로로-7-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)프로판-1,2-디올;
1-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
5-알릴-3-메틸-7-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-3,5-디하이드로피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
1-알릴-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피롤-2-카복실산 디메틸아미드;
1-(2,3-디하이드록시프로필)-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피롤-2-카복실산 에틸 에스테르;
1-알릴-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피롤-2-카복실산 에틸 에스테르;
4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피롤-2-카보니트릴;
1-알릴-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피롤-2-카보니트릴;
(3-메틸-2-옥소-5-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-2H-피리딘-1-일)아세트아미드;
1,3-디메틸-5-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피리딘-2-온;
3-메틸-5-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피리딘-2-온;
2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-(6-메톡시피리딘-3-일)에탄올;
5-[1-(1-알릴-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸]인다졸-1-카복실산 에틸아미드;
5-[1-(1-알릴-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸]인다졸-1-카복실산 (1-메틸프로필)아미드
5-[1-(1-알릴-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸]인다졸-1-카복실산 프로필아미드;
5-[2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]인다졸-1-카복실산 사이클로프로필메틸아미드;
5-[2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]인다졸-1-카복실산 이소프로필아미드;
페닐-{5-[2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]인다졸-1-일}-메탄온;
5-[1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸]인다졸-1-카복실산 이소프로필 에스테르; 및
1-(1-알릴-6-디메틸아미노-1H-피롤-3-일)-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올; 또는 이의 토오토머, 프로드럭, 용매화물 또는 염을 포함된다.
본 발명은 화학식 (III)의 트리플루오로메틸 케톤을 에테르 또는 THF와 같은 적합한 용매 중에서 화학식 (II)의 유기금속 시약, 예를 들면 유기리튬 시약(여기서, M은 Li이다) 또는 그리냐드(Grignard) 시약(여기서, M은 MgBr, MgCl, 또는 MgI 이다)과 반응시켜서 화학식 IA의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는 화학식 IA의 화합물의 제조 방법도 제공한다.
화학식 IA
Figure 112009041137403-PCT00035
위 화학식 IA에서,
C, E, 및 G는 각각 결합이고, D는 CR4R5(여기서, R4는 CF3이고, R5는 OH이다)이며, A, B, X, Y, Z, R1, R2, 및 R3는 상기 정의된 바와 같다.
Figure 112009041137403-PCT00036
화학식 IA[여기서, C 및 G는 각각 결합이고, D는 CR4R5(여기서, R4는 CF3이고, R5는 OH이다)이며, E는 결합이고, A, B, X, Y, Z, R1, R2, 및 R3는 상기 정의된 바와 같다]의 화합물의 다른 제조 방법은 화학식 (IV)의 트리플루오로메틸 케톤을 에테르 또는 THF와 같은 적합한 용매 중에서 화학식 (V)의 유기금속 시약, 예를 들면 유기리튬 시약(여기서, M은 Li이다) 또는 그리냐드 시약(여기서, M은 MgBr, MgCl, 또는 MgI이다)과 반응시켜서 화학식 IA의 화합물을 형성하는 단계를 포함한 다.
Figure 112009041137403-PCT00037
화학식 IA[여기서, G 및 C는 각각 결합이고, D는 CR5R6(여기서, R5는 CF3이고, R6는 H이다)이며, E는 -NR4-(여기서, R4는 수소이다)이고, A, B, X, Y, Z, R1, R2, 및 R3는 상기 정의된 바와 같다]의 화합물의 또 다른 제조 방법은 화학식 (IV)의 트리플루오로메틸 케톤을 디클로로메탄과 같은 적합한 용매 중에서 티타늄 테트라클로라이드와 같은 탈수제 및 트리에틸아민과 같은 적합한 염기의 존재하에 화학식 (VI)의 아릴 아민과 반응시킨 후, 메탄올 또는 보란 중의 나트륨 보로하이드라이드와 같은 환원제를 첨가하여 화학식 IA의 화합물을 형성하는 단계를 포함한다.
Figure 112009041137403-PCT00038
화학식 IA[여기서, C는 -NR4-(여기서, R4는 수소이다)이고, D는 CR5R6(여기서, R5는 CF3이고 R6는 H이다)이며, G는 결합이고, E는 결합 또는 이 경우 -CH2-이고, A, B, X, Y, Z, R1, R2, 및 R3는 상기 정의된 바와 같다]의 화합물의 또 다른 제조 방법은 화학식 (VII)의 트리플루오로메틸 케톤을 디클로로메탄과 같은 적합한 용매 중에서 티타늄 테트라클로라이드와 같은 탈수제 및 트리에틸아민과 같은 적합한 염기의 존재하에 화학식 (VI)의 아릴 아민과 반응시킨 후, THF 중의 리튬 알루미늄 하이드라이드, 또는 메탄올 또는 보란 중의 나트륨 보로하이드라이드와 같은 환원제를 첨가하여 화학식 IA의 화합물을 형성하는 단계를 포함한다.
Figure 112009041137403-PCT00039
화학식 IA[여기서, C 및 G는 결합이고, D는 CR5R6(여기서, R5는 CF3이고, R6는 H이다)이며, E는 -NR4SO2-(여기서, R4는 수소이다)이고, A, B, X, Y, Z, R1, R2, 및 R3는 상기 정의된 바와 같다]의 화합물의 또 다른 제조 방법은,
(a) 화학식 (IV)의 트리플루오로메틸 케톤을 테트라하이드로푸란과 같은 적합한 용매 중에서 화학식 (VIII)의 리튬 비스(트리메틸실릴아미드)와 반응시킨 후, 보란 디메틸설파이드와 같은 환원제를 첨가하여 화학식 (IX)의 화합물을 형성하는 단계와,
Figure 112009041137403-PCT00040
(b) 화학식 (IX)의 아미노 화합물을 디클로로메탄 또는 피리딘과 같은 적합 한 용매 중에서 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 적합한 염기의 존재하에 화학식 (X)의 설포닐 할라이드와 반응시켜서 화학식 IA(여기서, E는 -NR4SO2-이고, R4는 수소이다)의 화합물을 형성하는 단계를 포함한다.
Figure 112009041137403-PCT00041
다양한 R1을 갖는 화학식 IA[여기서, C는 결합이고, D는 CR4R5(여기서, R4는 CF3이고, R5는 OH이다)이며, G 및 E는 결합이고, A, B, X, Y, Z, R3, 및 R2는 상기 정의된 바와 같다]의 화합물의 또 다른 제조 방법은 화학식 (XI)의 헤테로사이클을 디클로로메탄과 같은 적합한 용매 중에서 구리 아세테이트와 같은 구리 시약 및 피리딘과 같은 적합한 염기의 존재하에 화학식 (XII)의 아릴 보론산 시약 또는 이의 에스테르와 반응시켜서 화학식 IA의 화합물을 형성하는 단계를 포함한다.
Figure 112009041137403-PCT00042
다양한 R1을 갖는 화학식 IA[여기서, C는 결합이고, D는 CR4R5(여기서, R4는 CF3이고, R5는 OH이다)이며, E는 결합이고, G는 -C(O)- 또는 -CO2- 또는 -SO2-이며, A, B, X, Y, Z, R3, 및 R2는 상기 정의된 바와 같다]의 화합물의 또 다른 제조 방법은 화학식 (XI)의 헤테로사이클을 피리딘과 같은 적합한 용매 중에서 화학식 (XIII)의 클로라이드 시약과 반응시켜서 화학식 IA의 화합물을 형성하는 단계를 포함한다.
Figure 112009041137403-PCT00043
다양한 R1을 갖는 화학식 IA[여기서, C는 결합이고, D는 CR4R5(여기서, R4는 CF3이고, R5는 OH이다)이며, E는 결합이고, G는 -C(O)NR7-이며, R7 및 A, B, X, Y, Z, R3, 및 R2는 상기 정의된 바와 같다]의 화합물의 또 다른 제조 방법은 화학식 (XI)의 헤테로사이클을 피리딘과 같은 적합한 용매 중에서 N,N-카보닐디이미다졸 (XIII), 이어서 화학식 (IVX)의 아민과 반응시켜서 화학식 IA의 화합물을 형성하는 단계를 포함한다.
Figure 112009041137403-PCT00044
다양한 R1을 갖는 화학식 IA[여기서, C는 결합이고, D는 CR4R5(여기서, R4는 CF3이고, R5는 OH이다)이며, E는 결합이고, G는 -CO2-이며, R7 및 A, B, X, Y, Z, R3, 및 R2는 상기 정의된 바와 같다]의 화합물의 또 다른 제조 방법은 화학식 (XI)의 헤테로사이클을 사이클로부탄올과 같은 적합한 용매 중에서 N,N-카보닐디이미다졸(XIII), 이어서 화학식 (XV)의 알코올과 반응시켜서 화학식 IA의 화합물을 형성하는 단계를 포함한다.
Figure 112009041137403-PCT00045
다양한 치환된 R1을 갖는 화학식 IA[여기서, R3는 인돌이고, C 및 G는 결합이며, D는 CR4R5(여기서, R4는 CF3이고, R5는 OH이다)이고, E는 결합이며, A, B, X, Y, Z, R1, 및 R2는 상기 정의된 바와 같다]의 화합물의 제조 방법은,
(a) 화학식 (XVI)의 올레핀을 아세톤 및 물과 같은 적합한 용매 중에서 칼륨 퍼망가네이트와 같은 적합한 산화제로 산화시켜서 화학식 IA의 알코올을 형성하는 단계,
Figure 112009041137403-PCT00046
(b) 화학식 IA의 디올을 아세톤 및 물과 같은 적합한 용매 중에서 나트륨 퍼요오데이트와 같은 적합한 산화제로 산화시켜서 화학식 IA의 알데하이드를 형성하 는 단계,
Figure 112009041137403-PCT00047
(c) 화학식 IA의 알데하이드를 아세톤 및 물과 같은 적합한 용매 중에서 칼륨 퍼망가네이트와 같은 적합한 산화제로 산화시켜서 화학식 IA의 카복실산을 형성하는 단계,
Figure 112009041137403-PCT00048
(d) 카복실산을 트리에틸아민과 같은 적합한 염기의 존재하에 벤조트리아졸릴옥시트리스(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트와 같은 결합제로 산화시킨 후, 디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매 중에서 메틸 아민과 같은 아민을 첨가하여 화학식 IA의 아미드를 형성하는 단계를 포함한다.
Figure 112009041137403-PCT00049
다양한 치환된 R3를 갖는 화학식 IA[여기서, R3는 인돌이고, C 및 G는 결합 이며, D는 CR4R5(여기서, R4는 CF3이고, R5는 OH이다)이고, E는 결합이며, A, B, X, Y, Z, R1, R2, 및 R3는 상기 정의된 바와 같다]의 화합물의 또 다른 제조 방법은 아민(이 경우, 4-피페리딘메탄올)을 디클로로에탄과 같은 적합한 용매 중에서 아세트산의 존재하에 화학식 (XVII)의 알데하이드와 함께 축합한 후 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드와 같은 환원제를 첨가하여 화학식 IA의 아미드를 형성하는 단계를 포함한다.
Figure 112009041137403-PCT00050
본 발명은 화학식 IB의 화합물 또는 이의 토오토머, 프로드럭, 용매화물 또는 염에 관한 것이다.
화학식 IB
Figure 112009041137403-PCT00051
위 화학식 IB에서,
R1은 아릴, 헤테로아릴, C3-C7 알킬, 또는 C3-C7 사이클로알킬이고, 이들은 각 각 독립적으로 C1-C3 알킬, 하이드록시, 할로겐, 옥소, 메톡시, 아미노(여기서, 질소 원자는 임의로 메틸 그룹에 의해 독립적으로 일치환 또는 이치환된다), 또는 티오메틸(여기서, 황 원자는 임의로 설폭사이드 또는 설폰으로 산화된다)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체 그룹으로 임의로 치환되며,
R2는 수소 또는 할로겐이고,
C는 결합 또는 -NR4-(여기서, R4는 수소 또는 C1-C5 알킬 그룹이다)이고,
E는 결합, -CH2-, -NR4CH2-, 또는 -NR4SO2-(여기서, R4는 수소 또는 C1-C5 알킬 그룹이다)이고,
D는 -CR5R6-(여기서, R5는 트리플루오로메틸 그룹이고, R6는 하이드록시 또는 수소이다)이고,
R3는 C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이고, 이들은 각각 독립적으로 결합 또는 C1-C6 알킬 그룹에 의해 R3에 연결되는 1 내지 3개의 치환체 그룹으로 임의로 치환되며,
상기 R3의 치환체 그룹은 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, C1-C5 알킬, C1-C5 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아실, 알콕시카보닐, C1-C5 알카노일옥시, C1-C5 알카노일, 아로일, C1-C5 알카노일아미노, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 아미노카보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카보닐아미노, C1-C5 알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, C1-C5 알킬아미노설포닐, C1-C5 디알킬아미노설포닐, C1-C5 알킬옥시, 아릴옥시, 아릴티오, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 카복실, 아미노카보닐, 아미노(여기서, 질소 원자는 임의로 C1-C5 알킬에 의해 독립적으로 일치환 또는 이치환된다), 또는 C1-C5 알킬티오(여기서, 황 원자는 임의로 설폭사이드 또는 설폰으로 산화된다)이고,
상기 R3의 치환체 그룹은 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아실, C1-C5 알킬, C1-C5 알카노일옥시, C1-C5 알카노일, C1-C5 알카노일아미노, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, C1-C5 알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, C1-C5 알킬아미노설포닐, C1-C5 디알킬아미노설포닐, C1-C5 알킬옥시, C1-C5 사이클로알킬, 아릴옥시, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노카보닐, 아미노(여기서, 질소 원자는 임의로 C1-C5 알킬에 의해 독립적으로 일치환 또는 이치환된다), 또는 C1-C5 알킬티오(여기서, 황 원자는 임의로 설폭사이드 또는 설폰으로 산화된다)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 다.
본 발명의 다른 측면은,
R1은 아릴, 헤테로아릴, C3-C7 알킬, 또는 C3-C7 사이클로알킬이고, 이들은 각각 독립적으로 C1-C3 알킬, 하이드록시, 할로겐, 옥소, 메톡시, 아미노(여기서, 질소 원자는 임의로 메틸 그룹에 의해 독립적으로 일치환 또는 이치환된다), 또는 티오메틸(여기서, 황 원자는 임의로 설폭사이드 또는 설폰으로 산화된다)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체 그룹으로 임의로 치환되며,
R2는 수소 또는 할로겐이고,
C는 결합이고,
E는 결합이고,
D는 -CR5R6-(여기서, R5는 트리플루오로메틸 그룹이고, R6는 하이드록시이다)이고,
R3는 C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이고, 이들은 각각 독립적으로 결합 또는 C1-C6 알킬 그룹에 의해 R3에 연결되는 1 내지 3개의 치환체 그룹으로 임의로 치환되며,
상기 R3의 치환체 그룹은 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클 릴, C1-C5 알킬, C1-C5 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아실, 알콕시카보닐, C1-C5 알카노일옥시, C1-C5 알카노일, 아로일, C1-C5 알카노일아미노, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 아미노카보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카보닐아미노, C1-C5 알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, C1-C5 알킬아미노설포닐, C1-C5 디알킬아미노설포닐, C1-C5 알킬옥시, 아릴옥시, 아릴티오, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 카복실, 아미노카보닐, 아미노(여기서, 질소 원자는 임의로 C1-C5 알킬에 의해 독립적으로 일치환 또는 이치환된다), 또는 C1-C5 알킬티오(여기서, 황 원자는 임의로 설폭사이드 또는 설폰으로 산화된다)이고,
상기 R3의 치환체 그룹은 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아실, C1-C5 알킬, C1-C5 알카노일옥시, C1-C5 알카노일, C1-C5 알카노일아미노, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, C1-C5 알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, C1-C5 알킬아미노설포닐, C1-C5 디알킬아미노설포닐, C1-C5 알킬옥시, C1-C5 사이클로알킬, 아릴옥시, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노카보닐, 아미노(여기서, 질소 원자는 임의로 C1-C5 알킬에 의해 독립적으로 일치환 또는 이치환된다), 또는 C1-C5 알킬티오(여기서, 황 원자는 임의로 설폭사이 드 또는 설폰으로 산화된다)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되는 화학식 IB의 화합물 또는 이의 토오토머, 프로드럭, 용매화물 또는 염을 포함한다.
본 발명에 따른 대표적인 화학식 IB의 화합물을 표 (IB)에 기재하며, 표에서 A칸은 표준 명명법에 따른 화합물 명칭이고, B칸은 그에 상응하는 화학식이다.
IB
A B
3-(3-{2,2,2-트리플루오로-1-[3-(4-플루오로페닐) 이미다조[1,5-α]피리딘-7-일]-1-하이드록시에틸} 인돌-1-일)프로판-1,2-디올
Figure 112009041137403-PCT00052
1-(1-{2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸)-1H- 인돌-3-일]-2,2,2-트리플루오로-1-[3-(4-플루오로 페닐)이미다조[1,5-α]피리딘-7-일]에탄올
Figure 112009041137403-PCT00053
2,2,2-트리플루오로-1-[3-(4-플루오로페닐) 이미다조[1,5-α]피리딘-7-일]-1-(1-메틸-1H- 인돌-3-일)에탄올
Figure 112009041137403-PCT00054
또는 이의 토오토머, 프로드럭, 용매화물 또는 염
본 발명은 화학식 IB의 화합물의 제조 방법에 있어서,
화학식 IB
Figure 112009041137403-PCT00055
위 화학식 IB에서,
C 및 E는 결합이고, D는 CR4R5(여기서, R4는 CF3이고, R5는 OH이다)이며, R2는 수소이고, R1 및 R3는 상기 정의된 바와 같다.
(a) 화학식 (XVIII)의 메틸 피리딘을 사염화탄소와 같은 적합한 용매 중에서 벤조일 퍼옥사이드와 같은 퍼옥사이드의 존재하에 N-브로모석신이미드와 같은 브롬화제와 반응시켜서 화학식 (IXX)의 벤질 브로마이드를 형성하는 단계,
Figure 112009041137403-PCT00056
(b) 화학식 (IXX)의 벤질 브로마이드를 테트라하이드로푸란과 같은 적합한 용매 중에서 나트륨 하이드라이드와 같은 염기의 존재하에 화학식 (XX)의 아미드와 반응시켜서 화학식 (XXI)의 아미드를 형성하는 단계,
Figure 112009041137403-PCT00057
(c) 화학식 (XXI)의 아미드를 인 옥시클로라이드와 같은 탈수제와 반응시켜서 화학식 (XXII)의 이미다조[1,5-a]피리딘을 형성하는 단계,
Figure 112009041137403-PCT00058
(d) 화학식 (III)의 트리플루오로메틸 케톤을 에테르 또는 THF와 같은 적합한 용매 중에서 화학식 (XXIII)의 유기금속 시약, 예를 들면 유기리튬 시약(여기서, M은 Li이다) 또는 그리냐드 시약(여기서, M은 MgBr, MgCl, 또는 MgI이다)과 반응시켜서 화학식 IB의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는 화학식 IB의 화합물의 제조 방법도 제공한다.
Figure 112009041137403-PCT00059
본 발명은 화학식 (IC)의 화합물 또는 이의 토오토머, 프로드럭, 용매화물 또는 염에 관한 것이다.
화학식 IC
Figure 112009041137403-PCT00060
위 화학식 IC에서,
R1은 아릴, 헤테로아릴, C3-C7 알킬, 또는 C3-C7 사이클로알킬이고, 이들은 각각 독립적으로 C1-C3 알킬, 하이드록시, 할로겐, 옥소, 메톡시, 아미노(여기서, 질소 원자는 임의로 메틸 그룹에 의해 독립적으로 일치환 또는 이치환된다), 또는 티오메틸(여기서, 황 원자는 임의로 설폭사이드 또는 설폰으로 산화된다)로부터 선택 된 1 내지 3개의 치환체 그룹으로 임의로 치환되며,
R2는 수소 또는 할로겐이고,
C는 결합 또는 -NR4-(여기서, R4는 수소 또는 C1-C5 알킬 그룹이다)이고,
E는 결합, -CH2-, -NR4CH2-, 또는 -NR4SO2-(여기서, R4는 수소 또는 C1-C5 알킬 그룹이다)이고,
D는 -CR5R6-(여기서, R5는 트리플루오로메틸 그룹이고, R6는 하이드록시 또는 수소이다)이고,
R3는 C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이고, 이들은 각각 독립적으로 결합 또는 C1-C6 알킬 그룹에 의해 R3에 연결되는 1 내지 3개의 치환체 그룹으로 임의로 치환되며,
상기 R3의 치환체 그룹은 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, C1-C5 알킬, C1-C5 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아실, 알콕시카보닐, C1-C5 알카노일옥시, C1-C5 알카노일, 아로일, C1-C5 알카노일아미노, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 아미노카보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카보닐아미노, C1-C5 알킬 설포닐아미노, 아미노설포닐, C1-C5 알킬아미노설포닐, C1-C5 디알킬아미노설포닐, C1-C5 알킬옥시, 아릴옥시, 아릴티오, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 카복실, 아미노카보닐, 아미노(여기서, 질소 원자는 임의로 C1-C5 알킬에 의해 독립적으로 일치환 또는 이치환된다), 또는 C1-C5 알킬티오(여기서, 황 원자는 임의로 설폭사이드 또는 설폰으로 산화된다)이고,
상기 R3의 치환체 그룹은 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아실, C1-C5 알킬, C1-C5 알카노일옥시, C1-C5 알카노일, C1-C5 알카노일아미노, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, C1-C5 알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, C1-C5 알킬아미노설포닐, C1-C5 디알킬아미노설포닐, C1-C5 알킬옥시, C1-C5 사이클로알킬, 아릴옥시, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노카보닐, 아미노(여기서, 질소 원자는 임의로 C1-C5 알킬에 의해 독립적으로 일치환 또는 이치환된다), 또는 C1-C5 알킬티오(여기서, 황 원자는 임의로 설폭사이드 또는 설폰으로 산화된다)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된다.
본 발명의 다른 측면은,
R1은 아릴, 헤테로아릴, C3-C7 알킬, 또는 C3-C7 사이클로알킬이고, 이들은 각 각 독립적으로 C1-C3 알킬, 하이드록시, 할로겐, 옥소, 메톡시, 아미노(여기서, 질소 원자는 임의로 메틸 그룹에 의해 독립적으로 일치환 또는 이치환된다), 또는 티오메틸(여기서, 황 원자는 임의로 설폭사이드 또는 설폰으로 산화된다)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체 그룹으로 임의로 치환되며,
R2는 수소 또는 할로겐이고,
C는 결합이고,
E는 결합이고,
D는 -CR5R6-(여기서, R5는 트리플루오로메틸 그룹이고, R6는 하이드록시이다)이고,
R3는 C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이고, 이들은 각각 독립적으로 결합 또는 C1-C6 알킬 그룹에 의해 R3에 연결되는 1 내지 3개의 치환체 그룹으로 임의로 치환되며,
상기 R3의 치환체 그룹은 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아실, C1-C5 알킬, C1-C5 알카노일옥시, C1-C5 알카노일, C1-C5 알카노일아미노, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, C1-C5 알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, C1-C5 알킬아미노설포닐, C1-C5 디알킬아미노설포닐, C1-C5 알킬옥시, C1-C5 사이클로 알킬, 아릴옥시, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 카복실, 아미노카보닐, 아미노(여기서, 질소 원자는 임의로 C1-C5 알킬에 의해 독립적으로 일치환 또는 이치환된다), 또는 C1-C5 알킬티오(여기서, 황 원자는 임의로 설폭사이드 또는 설폰으로 산화된다)이고,
상기 R3의 치환체 그룹은 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, C1-C5 알킬, C1-C5 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아실, 알콕시카보닐, C1-C5 알카노일옥시, C1-C5 알카노일, 아로일, C1-C5 알카노일아미노, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 아미노카보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카보닐아미노, C1-C5 알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, C1-C5 알킬아미노설포닐, C1-C5 디알킬아미노설포닐, C1-C5 알킬옥시, 아릴옥시, 아릴티오, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 카복실, 아미노카보닐, 아미노(여기서, 질소 원자는 임의로 C1-C5 알킬에 의해 독립적으로 일치환 또는 이치환된다), 또는 C1-C5 알킬티오(여기서, 황 원자는 임의로 설폭사이드 또는 설폰으로 산화된다)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되는 화학식 (IC)의 화합물 또는 이의 토오토머, 프로드럭, 용매화물 또는 염을 포함한다.
본 발명의 다른 측면에서, 본 발명에 따른 화합물은, 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 토오토머, 프로드럭, 용매화물 또는 염의 유효량(바람직하게는 약제학적 유효량)과 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물로 제형화된다.
본 발명은 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 토오토머, 프로드럭, 용매화물 또는 염의 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 글루코코르티코이드 수용체 기능의 조절 방법도 제공한다.
본 발명은 또한 글루코코르티코이드 수용체 기능에 의해 매개되는 질환-상태 또는 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 본 발명에 따른 약제학적으로 허용되는 화합물 또는 이의 토오토머, 프로드럭, 용매화물 또는 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 글루코코르티코이드 수용체 기능에 의해 매개되는 질환-상태 또는 상태의 치료 방법도 제공한다.
추가로, 본 발명은 Ⅱ형 당뇨병, 비만, 심혈관 질환, 고혈압, 죽상 동맥 경화증, 신경 질환, 부신 및 뇌하수체 종양, 및 녹내장으로부터 선택된 질환-상태 또는 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 본 발명에 따른 약제학적으로 허용되는 화합물 또는 이의 토오토머, 프로드럭, 용매화물 또는 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 상기 질환-상태 또는 상태의 치료 방법도 제공한다.
본 발명은 염증, 알레르기 또는 증식 과정이 특징인 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 본 발명에 따른 약제학적으로 허용되는 화합물 또는 이의 토오토머, 프로드럭, 용매화물 또는 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 상기 질환의 치료 방법을 제공한다. 본 발명의 바람직한 양태에서, 염증, 알레르 기 또는 증식 과정이 특징인 질환은 (i) 폐 질환, (ii) 류마티스성 질환 또는 자가면역성 질환 또는 관절 질환, (iii) 알레르기성 질환, (iv) 혈관염 질환, (v) 피부 질환, (vi) 신장 질환, (vii) 간 질환, (viii) 위장관 질환, (ix) 항문 질환, (x) 안 질환, (xi) 귀, 코 및 목(ENT) 부위의 질환, (xii) 신경 질환, (xiii) 혈액 질환, (xiv) 종양 질환, (xv) 내분비 질환, (xvi) 장기 및 조직 이식 및 이식편대 숙주 질환, (xvii) 심각한 상태의 쇼크, (xviii) 대체 요법, 및 (xix) 염증성 통증으로부터 선택된다. 본 발명의 다른 바람직한 양태에서, 염증, 알레르기 또는 증식 과정이 특징인 질환은 Ⅰ형 당뇨병, 골관절염, 길랑-바레(Guillain-Barre) 증후군, 경피적 관상동맥 확장술 후의 재협착증, 알츠하이머병, 급성 및 만성 통증, 죽상 동맥 경화증, 재관류 손상, 골흡수 질환, 울혈성 심부전, 심근 경색증, 열 손상, 외상후 2차적으로 발생한 다발성 장기 손상, 급성 화농성 뇌막염, 괴사성 장염, 및 혈액투석, 백혈구 성분 채집 및 과립구 수혈과 관련한 증후군으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 상기 언급된 질환-상태 또는 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 (a) 본 발명에 따른 약제학적으로 허용되는 화합물 또는 이의 토오토머, 프로드럭, 용매화물 또는 염의 유효량과, (b) 약제학적으로 허용되는 글루코코르티코이드를 순차적으로 또는 동시에 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 상기 질환-상태 또는 상태의 치료 방법도 제공한다.
본 발명은 또한 (a) 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 토오토머, 프로드럭, 용매화물 또는 염의 선택된 양에 시료를 접촉시키는 단계와, (b) 시료 중의 글루코코르티코이드 수용체에 결합된 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 토오토머, 프로드 럭, 용매화물 또는 염의 양을 검출하는 단계를 포함하는, 시료 중의 글루코코르티코이드 수용체 기능의 분석 방법도 제공한다. 본 발명의 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 토오토머, 프로드럭, 용매화물 또는 염은 방사성 표지, 형광 태그(tag), 화학발광 태그, 발색단, 및 스핀 표지로부터 선택되는 검출가능한 마커로 표지된다.
본 발명은 또한 (a) 검출가능한 마커를 갖는 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 토오토머, 프로드럭, 용매화물 또는 염을 시료에 접촉시키거나 환자에 투여하는 단계, (b) 시료 또는 환자 중의 글루코코르티코이드 수용체에 결합된 검출가능한 마커를 갖는 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 토오토머, 프로드럭, 용매화물 또는 염의 공간적 분포와 양을 영상화 수단을 사용하여 검출하여 영상을 얻는 단계, 및 (c) 시료 중의 글루코코르티코이드 수용체에 결합된 검출가능한 마커를 갖는 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 토오토머, 프로드럭, 용매화물 또는 염의 공간적 분포와 양의 영상을 표시하는 단계를 포함하는, 시료 또는 환자 중의 글루코코르티코이드 수용체 분포를 영상화하는 방법도 제공한다. 본 발명의 바람직한 양태에서, 영상화 수단은 방사성 신티그램 촬영, 핵자기 공명 영상화(MRI), 컴퓨터 단층촬영(CT 스캔), 또는 양전자 방출 단층촬영(PET)으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 (a) 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 토오토머, 프로드럭, 용매화물 또는 염의 진단 유효량과, (b) 진단 키트의 사용 설명서를 포함하는, 시료 중의 글루코코르티코이드 수용체 기능의 시험관내 진단 측정을 위한 키트도 제공한다.
사용되는 용어 및 규정의 정의
여기에 특정하게 정의되지 않은 용어는 본 명세서의 설명과 문맥에 비추어서 당업자가 이해하는 의미를 갖는다. 그러나 본 명세서와 첨부된 청구의 범위에서 사용되는 하기 용어들은 달리 특정되지 않는 한 다음과 같은 의미를 갖고 하기 규정을 따른다.
A. 화학적 명칭, 용어 및 규정
아래에 정의되는 그룹, 라디칼 또는 잔기에서, 탄소 원자의 수는 종종 그룹 앞에 명기되며, 예를 들면 C1-C10 알킬은 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 알킬 그룹 또는 라디칼을 의미한다. 임의의 탄소-함유 그룹에 사용되는 "저급"의 용어는 그 그룹의 경우에 맞게 1 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 그룹을 의미한다(즉, 사이클릭 그룹은 고리를 구성하기 위하여 3개 이상의 원자를 가져야 한다). 일반적으로, 2개 이상의 하위그룹을 포함하는 그룹에 대하여 마지막으로 명명되는 그룹은 라디칼 결합점이며, 예를 들면 "알킬아릴"은 화학식 Alk-Ar-의 일가 라디칼을 의미하는 반면, "아릴알킬"은 화학식 Ar-Alk-(여기서, Alk는 알킬 그룹이고, Ar은 아릴 그룹이다)의 일가 라디칼을 의미한다. 또한, 이가 라디칼이 적합한 경우에 일가 라디칼로 명기된 용어는 각각 이가 라디칼을 가리키는 것으로 해석하고 그 반대의 경우도 성립한다. 달리 특정되지 않는 한 모든 화학식 및 그룹에서는 용어의 통상적인 정의와 통상의 안정한 원자가로서 해석된다.
"알킬" 또는 "알킬 그룹"의 용어는 분지쇄 또는 직쇄의 포화된 지방족 탄화 수소 일가 라디칼을 의미한다. 이의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸(이소프로필), n-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸에틸(3급-부틸) 등을 들 수 있다. 이것은 "Alk"로 약칭될 수 있다.
"알케닐" 또는 "알케닐 그룹"의 용어는 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 분지쇄 또는 직쇄의 지방족 탄화수소 일가 라디칼을 의미한다. 이의 예로는 에테닐, 프로페닐, n-부테닐, 이소부테닐, 3-메틸부트-2-에닐, n-펜테닐, 헵테닐, 옥테닐, 데세닐 등을 들 수 있다.
"알키닐" 또는 "알키닐 그룹"의 용어는 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 분지쇄 또는 직쇄의 지방족 탄화수소 일가 라디칼을 의미한다. 이의 예로는 에티닐, 프로피닐, n-부티닐, 2-부티닐, 3-메틸부티닐, n-펜티닐, 헵티닐, 옥티닐, 데시닐 등을 들 수 있다.
"알킬렌" 또는 "알킬렌 그룹"의 용어는 특정한 수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 또는 직쇄의 포화된 지방족 탄화수소 이가 라디칼을 의미한다. 이의 예로는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, n-부틸렌 등을 들 수 있고, -(알킬)-과 동등하게 사용될 수 있다.
"알케닐렌" 또는 "알케닐렌 그룹"의 용어는 특정한 수의 탄소 원자와 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 분지쇄 또는 직쇄의 지방족 탄화수소 이가 라디칼을 의미한다. 이의 예로는 에테닐렌, 프로페닐렌, n-부테닐렌 등을 들 수 있고, -(알킬레닐)-과 동등하게 사용될 수 있다.
"알키닐렌" 또는 "알키닐렌 그룹"의 용어는 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합 을 갖는 분지쇄 또는 직쇄의 지방족 탄화수소 이가 라디칼을 의미한다. 이의 예로는 에티닐렌, 프로피닐렌, n-부티닐렌, 2-부티닐렌, 3-메틸부티닐렌, n-펜티닐렌, 헵티닐렌, 옥티닐렌, 데시닐렌 등을 들 수 있고, -(알키닐)-과 동등하게 사용될 수 있다.
"알콕시" 또는 "알콕시 그룹"의 용어는 화학식 AlkO-(여기서, Alk는 알킬 그룹이다)의 일가 라디칼을 의미한다. 이의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 2급-부톡시, 3급-부톡시, 펜톡시 등을 들 수 있다.
"아릴옥시" 또는 "아릴옥시 그룹"의 용어는 화학식 ArO-(여기서, Ar은 아릴이다)의 일가 라디칼을 의미한다. 이의 예로는 페녹시, 나프톡시 등을 들 수 있다.
"알킬카보닐", "알킬카보닐 그룹", "알카노일" 또는 "알카노일 그룹"의 용어는 화학식 AlkC(O)-(여기서, Alk는 알킬 또는 수소이다)의 일가 라디칼을 의미한다.
"아릴카보닐", "아릴카보닐 그룹", "아로일" 또는 "아로일 그룹"의 용어는 화학식 ArC(O)-(여기서, Ar는 아릴이다)의 일가 라디칼을 의미한다.
"아실" 또는 "아실 그룹"의 용어는 화학식 RC(O)-(여기서, R은 수소 또는 유기 치환체로부터 선택된 치환체이다)의 일가 라디칼을 의미한다. 치환체의 예로는 알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 등이 포함된다. 이 용어는 알킬카보닐 그룹 및 아릴카보닐 그룹을 포함한다.
"아실아미노" 또는 "아실아미노 그룹"의 용어는 화학식 RC(O)N(R)-(여기서, R은 각각 수소 또는 치환체 그룹으로부터 선택된 치환체이다)의 일가 라디칼을 의미한다.
"알콕시카보닐" 또는 "알콕시카보닐 그룹"의 용어는 화학식 AlkO-C(O)-(여기서, Alk는 알킬이다)의 일가 라디칼을 의미한다. 알콕시카보닐 그룹의 예로는 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 3급-부틸옥시카보닐 등을 들 수 있다.
"아릴옥시카보닐" 또는 "아릴옥시카보닐 그룹"의 용어는 화학식 ArO-C(O)-(여기서, Ar은 아릴이다)의 일가 라디칼을 의미한다.
"알킬카보닐옥시" 또는 "알킬카보닐옥시 그룹" 또는 "알카노일옥시" 또는 "알카노일옥시 그룹"의 용어는 화학식 AlkC(O)O-(여기서, Alk는 알킬이다)의 일가 라디칼을 의미한다.
"아릴카보닐옥시" 또는 아릴카보닐옥시 그룹" 또는 "아로일옥시" 또는 "아로일옥시 그룹"의 용어는 화학식 ArC(O)O-(여기서, Ar은 아릴이다)의 일가 라디칼을 의미한다.
"알킬아미노카보닐옥시" 또는 "알킬아미노카보닐옥시 그룹"의 용어는 화학식 R2NC(O)O-(여기서, R은 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이다)의 일가 라디칼이다.
"알콕시카보닐아미노" 또는 "알콕시카보닐아미노 그룹"의 용어는 화학식 ROC(O)NH-(여기서, R은 저급 알킬이다)의 일가 라디칼이다.
"알킬카보닐아미노" 또는 "알킬카보닐아미노 그룹" 또는 "알카노일아미노" 또는 "알카노일아미노 그룹"의 용어는 화학식 AlkC(O)NH-(여기서, Alk는 알킬이다) 의 일가 라디칼을 의미한다. 알킬카보닐아미노 그룹의 예로는 아세타미도(CH3C(O)NH-)가 포함된다.
"알킬아미노카보닐옥시" 또는 "알킬아미노카보닐옥시 그룹"의 용어는 화학식 AlkNHC(O)O-(여기서, Alk는 알킬이다)의 일가 라디칼을 의미한다.
"아미노" 또는 "아미노 그룹"의 용어는 -NH2 그룹을 의미한다.
"알킬아미노" 또는 "알킬아미노 그룹"의 용어는 화학식 (Alk)NH-(여기서, Alk는 알킬이다)의 일가 라디칼을 의미한다. 알킬아미노 그룹의 예로는 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 부틸아미노, 3급-부틸아미노 등이 포함된다.
"디알킬아미노" 또는 "디알킬아미노 그룹"의 용어는 화학식 (Alk)(Alk)N-(여기서, Alk는 각각 독립적으로 알킬이다)의 일가 라디칼을 의미한다. 디알킬아미노 그룹의 예로는 디메틸아미노, 메틸에틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 에틸프로필아미노 등이 포함된다.
"치환된 아미노" 또는 "치환된 아미노 그룹"의 용어는 화학식 -NR2(여기서, R은 각각 독립적으로 수소 또는 특정한 치환체로부터 선택된 치환체이되, 두 R이 모두 수소일 수는 없다)의 일가 라디칼을 의미한다. 치환체의 예로는 알킬, 알카노일, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 등이 포함된다.
"알콕시카보닐아미노" 또는 "알콕시카보닐아미노 그룹"의 용어는 화학식 AlkOC(O)NH-(여기서, Alk는 알킬이다)의 일가 라디칼을 의미한다.
"우레이도" 또는 "우레이도 그룹"의 용어는 화학식 R2NC(O)NH-(여기서, R은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이다)의 일가 라디칼을 의미한다.
"할로겐" 또는 "할로겐 그룹"의 용어는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도 그룹을 의미한다.
"할로"의 용어는 그 그룹의 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 치환됨을 의미한다.
"할로알킬" 또는 "할로알킬 그룹"의 용어는 1개 이상의 수소 원자가 각각 독립적으로 할로겐 원자로 치환된 분지쇄 또는 직쇄의 포화된 지방족 탄화수소 일가 라디칼을 의미한다. 이의 예로는 클로로메틸, 1,2-디브로모에틸, 1,1,1-트리플루오로프로필, 2-요오도부틸, 1-클로로-2-브로모-3-플루오로펜틸 등을 들 수 있다.
"설파닐", "설파닐 그룹", "티오에테르" 또는 "티오에테르 그룹"의 용어는 화학식 -S-의 이가 라디칼을 의미한다.
"알킬티오" 또는 "알킬티오 그룹"의 용어는 화학식 AlkS-(여기서, Alk는 알킬이다)의 일가 라디칼을 의미한다. 이의 예로는 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소프로필티오, n-부틸티오 등이 포함된다.
"아릴티오" 또는 "아릴티오 그룹"의 용어는 화학식 ArS-(여기서, Ar는 아릴이다)의 일가 라디칼을 의미한다.
"설피닐", "설피닐 그룹", "티오닐", 또는 "티오닐 그룹"의 용어는 화학식 -SO-의 이가 라디칼을 의미한다.
"설포닐" 또는 "설포닐 그룹"의 용어는 화학식 -SO2-의 이가 라디칼을 의미한다.
"설포닐아미노" 또는 "설포닐아미노 그룹"의 용어는 화학식 -SO2NR-(여기서, R은 수소 또는 치환체 그룹이다)의 이가 라디칼을 의미한다.
"아미노설포닐" 또는 "아미노설포닐 그룹"의 용어는 화학식 NR2SO2-(여기서, R은 각각 독립적으로 수소 또는 치환체 그룹이다)의 일가 라디칼을 의미한다.
"카보사이클" 또는 "카보사이클릭 그룹"의 용어는 1개 이상의 융합 또는 브릿지된 고리(들), 바람직하게는 5 내지 7원의 모노사이클릭 또는 7 내지 10원의 바이사이클릭 고리를 포함할 수 있는, 탄소와 수소 원자만을 함유하는 3 내지 15원의 안정한 지방족 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 일가 또는 이가 라디칼을 의미한다. 달리 특정되지 않는 한, 카보사이클은 임의의 탄소 원자에서 결합되어 안정한 구조물을 생성할 수 있고, 치환될 경우 임의의 적합한 탄소 원자에서 치환되어 안정한 구조물을 생성할 수 있다. 이 용어는 사이클로알킬(스피로 사이클로알킬 포함), 사이클로알킬렌, 사이클로알케닐, 사이클로알케닐렌, 사이클로알키닐, 및 사이클로알키닐렌 등을 포함한다.
"사이클로알킬" 또는 "사이클로알킬 그룹"의 용어는 1개 이상의 융합 또는 브릿지된 고리(들), 바람직하게는 5 내지 7원의 모노사이클릭 또는 7 내지 10원의 바이사이클릭 고리를 포함할 수 있는, 탄소와 수소 원자만을 함유하는 포화된 3 내지 15원의 안정한 지방족 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 일가 라디칼을 의미한 다. 달리 특정되지 않는 한, 사이클로알킬 고리는 임의의 탄소 원자에서 결합되어 안정한 구조물을 생성할 수 있고, 치환될 경우 임의의 적합한 탄소 원자에서 치환되어 안정한 구조물을 생성할 수 있다. 사이클로알킬 그룹의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐, 사이클로데실, 노르보르난, 아다만틸, 테트라하이드로나프틸(테트랄린), 1-데칼리닐, 바이사이클로[2.2.2]옥타닐, 1-메틸사이클로프로필, 2-메틸사이클로펜틸, 2-메틸사이클로옥틸 등이 포함된다.
"사이클로알케닐" 또는 "사이클로알케닐 그룹"의 용어는 1개 이상의 융합 또는 브릿지된 고리(들), 바람직하게는 5 내지 7원의 모노사이클릭 또는 7 내지 10원의 바이사이클릭 고리를 포함할 수 있는, 탄소와 수소 원자만을 함유하고 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 5 내지 15원의 안정한 지방족 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 일가 라디칼을 의미한다. 달리 특정되지 않는 한, 사이클로알케닐 고리는 임의의 탄소 원자에서 결합되어 안정한 구조물을 생성할 수 있고, 치환될 경우 임의의 적합한 탄소 원자에서 치환되어 안정한 구조물을 생성할 수 있다. 사이클로알케닐 그룹의 예로는 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐, 사이클로옥테닐, 사이클로노네닐, 사이클로데세닐, 노르보르네닐, 2-메틸사이클로펜테닐, 2-메틸사이클로옥테닐 등이 포함된다.
"사이클로알키닐" 또는 "사이클로알키닐 그룹"의 용어는 1개 이상의 융합 또는 브릿지된 고리(들), 바람직하게는 8 내지 10원의 모노사이클릭 또는 12 내지 15원의 바이사이클릭 고리를 포함할 수 있는, 탄소와 수소 원자만을 함유하고 1개 이 상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 8 내지 15원의 안정한 지방족 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 일가 라디칼을 의미한다. 달리 특정되지 않는 한, 사이클로알키닐 고리는 임의의 탄소 원자에서 결합되어 안정한 구조물을 생성할 수 있고, 치환될 경우 임의의 적합한 탄소 원자에서 치환되어 안정한 구조물을 생성할 수 있다. 사이클로알키닐 그룹의 예로는 사이클로옥티닐, 사이클로노니닐, 사이클로데시닐, 2-메틸사이클로옥티닐 등이 포함된다.
"사이클로알킬렌" 또는 "사이클로알킬렌 그룹"의 용어는 1개 이상의 융합 또는 브릿지된 고리(들), 바람직하게는 5 내지 7원의 모노사이클릭 또는 7 내지 10원의 바이사이클릭 고리를 포함할 수 있는, 탄소와 수소 원자만을 함유하는 포화된 3 내지 15원의 안정한 지방족 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 이가 라디칼을 의미한다. 달리 특정되지 않는 한, 사이클로알킬 고리는 임의의 탄소 원자에서 결합되어 안정한 구조물을 생성할 수 있고, 치환될 경우 임의의 적합한 탄소 원자에서 치환되어 안정한 구조물을 생성할 수 있다. 사이클로알키닐 그룹의 예로는 사이클로펜틸렌 등이 포함된다.
"사이클로알케닐렌" 또는 사이클로알케닐렌 그룹"의 용어는 1개 이상의 융합 또는 브릿지된 고리(들), 바람직하게는 5 내지 7원의 모노사이클릭 또는 7 내지 10원의 바이사이클릭 고리를 포함할 수 있는, 탄소와 수소 원자만을 함유하고 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 5 내지 15원의 안정한 지방족 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 이가 라디칼을 의미한다. 달리 특정되지 않는 한, 사이클로알케닐렌 고리는 임의의 탄소 원자에서 결합되어 안정한 구조물을 생성할 수 있고, 치환될 경우 임의의 적합한 탄소 원자에서 치환되어 안정한 구조물을 생성할 수 있다. 사이클로알케닐렌 그룹의 예로는 사이클로펜테닐렌, 사이클로헥세닐렌, 사이클로헵테닐렌, 사이클로옥테닐렌, 사이클로노네닐렌, 사이클로데세닐렌, 노르보르네닐렌, 2-메틸사이클로펜테닐렌, 2-메틸사이클로옥테닐렌 등이 포함된다.
"아릴" 또는 "아릴 그룹"의 용어는 단일 고리(예: 페닐 또는 페닐렌) 또는 다중 축합 고리(예: 나프틸 또는 안트라닐)를 갖는 탄소 원자 6 내지 14의 방향족 카보사이클릭 일가 또는 이가 라디칼을 의미한다. 달리 특정되지 않는 한, 아릴 고리는 임의의 적합한 탄소 원자에서 결합되어 안정한 구조물을 생성할 수 있고, 치환될 경우 임의의 적합한 탄소 원자에서 치환되어 안정한 구조물을 생성할 수 있다. 아릴 고리의 예로는 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴, 인다닐, 인데닐, 비페닐 등이 포함된다. 이것은 "Ar"로 약칭될 수 있다.
"헤테로아릴" 또는 "헤테로아릴 그룹"의 용어는 1개 이상의 융합 또는 브릿지된 고리(들), 바람직하게는 5 내지 7원의 모노사이클릭 또는 7 내지 10원의 바이사이클릭 고리를 포함할 수 있고 고리(들) 내에 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자(여기서, 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 임의로 산화 또는 4급화될 수 있다)를 갖는, 5 내지 14원의 안정한 방향족 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 일가 또는 이가 라디칼을 의미한다. 달리 특정되지 않는 한, 헤테로아릴 고리는 임의의 적합한 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 결합되어 안정한 구조물을 생성할 수 있고, 치환될 경우 임의의 적합한 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 치환되어 안정한 구조물을 생성할 수 있 다. 바람직한 헤테로아릴의 예로는 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 디아자인돌릴, 디하이드로인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 디하이드로벤조푸라닐, 벤조티에닐, 디하이드로벤조티에닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈피라졸릴, 벤조피라논, 푸리닐, 퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 디하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴녹살리닐, 이소퀴놀리닐, 디하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 카바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 및 페녹사지닐, 아크리딘, 디하이드로피롤로옥사지닐 등이 포함된다.
"헤테로사이클", "헤테로사이클 그룹", "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릴 그룹"의 용어는 1개 이상의 융합 또는 브릿지된 고리(들), 바람직하게는 5 내지 7원의 모노사이클릭 또는 7 내지 10원의 바이사이클릭 고리를 포함할 수 있고 고리(들) 내에 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자(여기서, 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 임의로 산화 또는 4급화될 수 있다)를 갖는, 5 내지 14원의 안정한 비-방향족 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 일가 또는 이가 고리를 의미한다. 달리 특정되지 않는 한, 헤테로사이클릴 고리는 임의의 적합한 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 결합되어 안정한 구조물을 생성할 수 있고, 치환될 경우 임의의 적합한 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 치환되어 안정한 구조물을 생성할 수 있다. 바람직한 헤테로사이클의 예로는 피롤리닐, 피롤리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 헥사하이드로피리미디닐, 헥사하이드로피리다지닐, 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신, 1,3-벤조디옥솔, 3,4-디하이드로-2H-1,4-벤족사진-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린, N-에틸-N'-메틸벤젠-1,2-디아민, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 등이 포함된다.
"본 발명의 화합물"의 용어 및 그와 동등한 표현은 본 명세서에 설명된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 이의 토오토머, 프로드럭, 염, 특히 약제학적으로 허용되는 염, 및 용매화물 및 수화물을 포괄하는 의미이다. 일반적으로 바람직하게는 본 발명의 화합물 및 본 발명의 화합물을 나타내는 화학식은 이의 안정한 화합물만을 포함하고 불안정한 화합물은 그것이 실제로 화학식에 포함된다 하더라도 제외되는 것으로 이해한다. 마찬가지로, 중간체도 이들 자체가 청구되었든 되지 않았든 상관없이 이들의 염과 용매화물을 포괄하는 의미이다. 명료성을 위해 문장에서 종종 특정한 경우가 명시되지만 이들 경우는 단지 예시를 위함일 뿐 다른 경우들이 배제되는 것은 아니다.
"임의의" 또는 "임의로"의 용어는 이어서 설명되는 사건 또는 상황이 일어나거나 일어나지 않을 수 있음을 의미하며 그 사건 또는 상황이 일어난 경우와 일어나지 않은 경우를 모두 포함한다. 예를 들면, "임의로 치환된 아릴"은 아릴 라디칼이 치환되거나 치환되지 않을 수 있음을 의미하고 치환된 아릴 라디칼과 치환되 지 않은 아릴 라디칼을 둘 다 포함한다.
"안정한 화합물" 또는 "안정한 구조물"의 용어는 반응 혼합물로부터 유용한 순도로 단리되고 효과적인 치료제 또는 진단제로 제형화되기에 충분히 강한 화합물을 의미한다. 예를 들면, "미완결 원자가"를 갖거나 카르바니온인 화합물은 본 발명에 속하는 화합물이 아니다.
"치환"의 용어는 그룹 또는 잔기의 원자 위의 하나 이상의 임의의 수소(특정하게 지정되든 되지 않든 상관없음)가 표시된 치환체들의 그룹으로부터 선택된 치환체에 의해서 대체됨을 의미하되, 원자의 정상 원자가를 넘지 않고 치환시 안정한 화합물이 생성됨을 조건으로 한다. 치환체에의 결합이 고리 내의 두 원자를 연결하는 결합을 가로질러서 표시된 경우 이러한 치환체는 고리 위의 어떠한 원자에도 결합이 가능하다. 치환체가 어느 원자를 통해서 화합물의 나머지 부분에 결합되는지가 표시되지 않은 경우 이러한 치환체는 치환체 내의 임의의 원자를 통해서 결합될 수 있다. 예를 들면, 치환체가 피페라지닐, 피페리디닐 또는 테트라졸릴인 경우 달리 특정되지 않는 한 이러한 피페라지닐, 피페리디닐 또는 테트라졸릴 그룹은 이러한 피페라지닐, 피페리디닐 또는 테트라졸릴 그룹 내의 임의의 원자를 통해서 본 발명의 화합물의 나머지 부분에 결합될 수 있다. 일반적으로, 임의의 성분 또는 화합물에서 임의의 치환체 또는 그룹이 1번 이상 나타나는 경우 각각에 대한 정의는 모두 서로 독립적이다. 따라서 예컨대 한 그룹이 0 내지 2개의 R5으로 치환되는 경우, 이러한 그룹은 2개 이하의 R5 그룹으로 임의로 치환되고 각각의 R5는 정의 된 가능한 R5의 목록으로부터 독립적으로 선택된다. 그러나 이러한 치환체 및/또는 변수의 조합은 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용될 수 있다.
특정한 양태에서, "약" 또는 "대략"의 용어는 주어진 값 또는 범위의 20% 이내, 바람직하게는 10% 이내, 더욱 바람직하게는 5% 이내를 의미한다.
본 명세서에 설명된 각각의 반응의 수율은 이론적 수율의 백분율로서 표현된다.
B. 염, 프로드럭, 유도체 및 용매화물의 용어 및 규정
"프로드럭" 또는 "프로드럭 유도체"의 용어는 이의 약물학적 효과(들)를 나타내기 전에 적어도 일부의 생체내 변형을 일으키는 모 화합물 또는 활성 약물의 공유 결합된 유도체 또는 담체를 의미한다. 일반적으로, 이러한 프로드럭은 대사적으로 절단될 수 있는 그룹을 갖고 예컨대 혈액 중의 가수분해에 의해서 생체내에서 신속하게 변형되어 모 화합물을 생성하며, 일반적으로 모 화합물의 에스테르 및 아미드 동족체를 포함한다. 프로드럭은 개선된 화학적 안정성, 개선된 환자 순응도 및 수용 상태, 개선된 생체이용률, 연장된 작용 기간, 개선된 기관 선택성, 개선된 제형화(예: 증가된 수용해성), 및/또는 감소된 부작용(예: 독성)을 위한 목적으로 제조된다. 일반적으로, 프로드럭 자체는 생물학적 활성이 약하거나 전혀 없고 통상의 조건하에서 안정하다. 프로드럭은 당업계에 공지된 방법을 사용하여 모 화합물로부터 쉽게 제조될 수 있다(참조: A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen 및 H. Bundgaard (eds.), Gordon & Breach, 1991, 특히 제5장: "Design and Applications of Prodrugs"; Design of Prodrugs, H. Bundgaard (eds.), Elsevier, 1985; Prodrugs: Topical and Ocular Drug Delivery, K.B. Sloan (eds.), Marcel Dekker, 1998; Methods in Enzymology, K. Widder 외 (eds.), 제42권, Academic Press, 1985, 특히 309-396쪽; Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 제5판, M. Wolff (eds.), John Wiley & Sons, 1995, 특히 제1권 및 172-178쪽 및 949-982쪽; Pro-Drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi 및 V. Stella (eds.), Am. Chem. Soc., 1975; 및 Bioreversible Carriers in Drug Design, E.B. Roche (eds.), Elsevier, 1987, 각각의 문헌은 그 전문을 본 명세서에 참조로 인용한다).
"약제학적으로 허용되는 프로드럭"의 용어는 올바른 의학적 판단 범위 내에서 부적절한 독성, 자극, 알레르기 반응 등을 일으키지 않으면서 사람과 하등 동물의 조직에 접촉해서 사용하기에 적합하고 합리적인 유익/유해 비율을 가지며 그들의 목적하는 용도에 유효한 본 발명의 화합물의 프로드럭 및 가능한 경우 양쪽성 이온성 형태를 의미한다.
"염"의 용어는 이온 형태의 모 화합물 또는 모 화합물의 산염 또는 염기염을 형성하기에 적합한 산 또는 염기와 모 화합물과의 반응 생성물을 의미한다. 본 발명의 화합물의 염은 염기성 또는 산성 잔기를 함유한 모 화합물로부터 통상의 화학적 방법에 의해 합성될 수 있다. 일반적으로, 염은 유리 염기 또는 산인 모 화합물을 적합한 용매 또는 각종 용매들의 배합물 중에서 화학량론적 양 또는 과량의 목적하는 염-형성 무기 또는 유기 산 또는 염기와 반응시켜서 제조한다.
"약제학적으로 허용되는 염"의 용어는 올바른 의학적 판단 범위 내에서 부적절한 독성, 자극, 알레르기 반응 등을 일으키지 않으면서 사람과 하등 동물의 조직에 접촉해서 사용하기에 적합하고 합리적인 유익/유해 비율을 가지며 일반적으로 물 또는 오일에 용해 또는 분산가능하고 그들의 목적하는 용도에 유효한 본 발명의 화합물의 염을 의미한다. 이 용어는 약제학적으로 허용되는 산 부가염 및 약제학적으로 허용되는 염기 부가염을 포함한다. 실제로 본 발명의 화합물은 유리된 염기와 염 형태 둘 모두에서 유용하기 때문에 염 형태의 사용은 염기 형태의 사용과 마찬가지이다. 적합한 염의 목록은 예컨대 하기 문헌에 기재되어 있다(참조: S.M. Birge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19쪽, 이 문헌은 그 전문을 본 명세서에 참조로 인용한다).
"약제학적으로 허용되는 산 부가염"의 용어는 유리 염기의 생물학적 유효성과 특성을 보유하고 생물학적으로 존재하지 않거나 그렇지 않으면 의도하지 않게, 염화수소산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 설팜산, 질산, 인산 등과 같은 무기 산, 및 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 2-아세톡시벤조산, 부티르산, 캄포르산, 캄포르설폰산, 신남산, 시트르산, 디글루콘산, 에탄설폰산, 글루탐산, 글리콜산, 글리세로인산, 헤미설프산, 헵타노산, 헥사노산, 포름산, 푸마르산, 2-하이드록시에탄설폰산(이세티온산), 락트산, 말레산, 하이드록시말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메시틸렌설폰산, 메탄설폰산, 나프탈렌설폰산, 니코틴산, 2-나프탈렌설폰산, 옥살산, 파모산, 펙틴산, 페닐아세트산, 3-페닐프로피온산, 피크 르산, 피발산, 프로피온산, 피루브산, 살리실산, 스테아르산, 석신산, 설파닐산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산, 운데카노산 등과 같은 유기산과 함께 형성된 염을 의미한다.
"약제학적으로 허용되는 염기 부가염"의 용어는 유리 산의 생물학적 유효성과 특성을 보유하고 생물학적으로 존재하지 않거나 그렇지 않으면 의도하지 않게, 암모니아 또는 암모늄의 하이드록사이드, 카보네이트 또는 비카보네이트와 같은 무기 염기, 또는 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 등과 같은 금속 양이온과 함께 형성된 염을 의미한다. 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염이 특히 바람직하다. 약제학적으로 허용되는 유기 비독성 염기로부터 유래된 염은 1급, 2급 및 3급 아민, 4급 아민 화합물, 천연의 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들면 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 이소프로필아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디사이클로헥실아민, 리신, 아르기난, 히스티딘, 카페인, 하이드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 푸린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 테트라메틸암모늄 화합물, 테트라에틸암모늄 화합물, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, 디사이클로헥실아민, 디벤질아민, N,N-디벤질페네틸아민, 1-에펜아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 폴리아민 수지 등의 염이 포함된다. 특히 바람직한 유기 비독성 염기는 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트리메틸아민, 디사이클로헥실아민, 콜린 및 카페인이다.
"용매화물"의 용어는 화합물과 하나 이상의 용매 분자의 물리적 결합체 또는 용질(예: 화학식 I의 화합물)과 용매, 예를 들면 물, 에탄올 또는 아세트산에 의해 형성된 다양한 화학량론의 착물을 의미한다. 이 물리적 결합체는 수소 결합을 포함하여 다양한 정도의 이온 및 공유 결합을 포함할 수 있다. 특정한 경우, 용매화물은 예컨대 하나 이상의 용매 분자가 결정성 고체의 결정 격자 내에 혼입되어 있을 때 단리될 수 있을 것이다. 일반적으로, 선택된 용매는 용질의 생물학적 활성을 방해하지 않는다. 용매화물은 용액 상태의 용매화물과 단리가능한 용매화물을 둘 다 포함한다. 대표적인 용매화물로는 수화물, 에탄올레이트, 메탄올레이트 등이 포함된다.
"수화물"의 용어는 용매 분자(들)가 H2O인 용매화물을 의미한다.
후술되는 본 발명의 화합물은 그들의 유리 염기 또는 산, 그들의 염, 용매화물 및 프로드럭을 포함하고, 명백하게 언급 또는 표시되어 있지 않더라도 그들의 구조 내에 산화된 황 원자 또는 4급화된 질소 원자, 특히 약제학적으로 허용되는 형태를 포함할 수 있다. 이러한 형태, 특히 약제학적으로 허용되는 형태는 첨부된 청구의 범위에 포함되는 것으로 의도된다.
C. 이성질체의 용어 및 규정
"이성질체"의 용어는 동일한 수와 종류의 원자를 가져서 동일한 분자량을 갖지만 그들의 원자의 공간적 배열 또는 구조는 서로 다른 화합물을 의미한다. 이 용어는 입체 이성질체와 기하 이성질체를 포함한다.
"입체 이성질체" 또는 "광학 이성질체"의 용어는 수직 비대칭 평면을 발생시키는 하나 이상의 키랄 원자 또는 제한된 회전을 갖고(예: 특정한 비페닐, 알렌 및 스피로 화합물) 평면 편광을 회전시킬 수 있는 안정한 이성질체를 의미한다. 입체 이성질체를 생성할 수 있는 본 발명의 화합물에서는 비대칭 중심 및 다른 화학적 구조가 존재하기 때문에 본 발명은 입체 이성질체 및 이들의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 화합물 및 이들의 염은 비대칭 탄소 원자를 포함하고 따라서 단일 입체 이성질체, 라세미 화합물, 및 에난티오머와 디아스테레오머의 혼합물로서 존재할 수 있다. 전형적으로, 이러한 화합물은 라세미 혼합물로서 제조될 것이다. 그러나 필요에 따라서 이러한 화합물은 순수한 입체 이성질체, 즉 개별적 에난티오머 또는 디아스테레오머로서, 또는 입체 이성질체-풍부 혼합물로서 제조 또는 단리될 수 있다. 아래에 더욱 상세히 논의되는 바와 같이, 화합물의 개별적 입체 이성질체는 목적하는 키랄 중심을 함유하는 광학 활성의 출발 재료로부터 합성하거나, 에난티오머 생성물들의 혼합물을 제조한 후 분리 또는 분해시켜서 제조한다(예: 디아스테레오머의 혼합물로 전환시킨 후 분리 또는 재결정, 크로마토그래피 기술, 키랄 분리제의 사용, 또는 키랄 크로마토그래피 컬럼을 사용한 에난티오머의 직접적 분리에 의해서 제조한다). 특정한 입체 화학의 출발 화합물은 상업적으로 구입하거나, 후술되는 방법에 의해 제조하고 당업계에 공지된 기술에 의해 분리된다.
"에난티오머"의 용어는 서로 중첩될 수 없는 거울상인 한 쌍의 입체 이성질체를 의미한다.
"디아스테레오 이성질체" 또는 "디아스테레오머"의 용어는 서로 거울상이 아닌 입체 이성질체를 의미한다.
"라세미 혼합물" 또는 "라세미 화합물"의 용어는 개별적 에난티오머들을 동등한 부분으로 함유하는 혼합물을 의미한다.
"비-라세미 혼합물"의 용어는 개별적 에난티오머들을 동등하지 않은 부분으로 함유하는 혼합물을 의미한다.
"기하 이성질체"의 용어는 이중 결합(예: 시스-2-부텐 및 트랜스-2-부텐) 또는 사이클릭 구조물(예: 시스-1,3-디클로로사이클로부탄 및 트랜스-1,3-디클로로사이클로부탄)에 대한 제한된 회전 자유도로부터 생성된 안정한 이성질체를 의미한다. 본 발명의 화합물 내에는 탄소-탄소 이중(올레핀) 결합, C=N 이중 결합, 사이클릭 구조물 등이 존재할 수 있기 때문에 본 발명은 이들 이중 결합 및 이들 사이클릭 구조물의 치환체들의 배열로부터 생성된 각종의 안정한 기하 이성질체와 이들의 혼합물을 포함한다. 치환체 및 이성질체는 시스/트랜스 규정을 사용하거나 E 또는 Z 체계를 사용하여 표시된다. 여기서, "E"는 이중 결합의 반대쪽 측면 위의 고차원 치환체들을 의미하고, "Z"는 이중 결합의 동일한 측면 위의 고차원 치환체들을 의미한다. E 및 Z 이성질체의 충분한 논의는 하기 문헌에 제공되어 있다(참조: J. March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 제4판, John Wiley & Sons, 1992, 이 문헌은 그 전문을 본 명세서에 참조로 인용한다). 하기 실시예 중 다수는 단일 E 이성질체, 단일 Z 이성질체, 및 E/Z 이성질체의 혼합물을 나타낸다. E 및 Z 이성질체의 측정은 X-선 결정학 1H NMR, 및 13C NMR과 같은 분석 방법에 의해서 수행될 수 있다.
본 발명의 화합물 중 일부는 둘 이상의 토오토머 형태로 존재할 수 있다. 앞서 언급된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 이러한 모든 토오토머를 포함한다.
화합물의 생물학적 및 약리학적 활성은 화합물의 입체 화학에 민감하다는 것을 당업계에 잘 알려져 있다. 따라서 예컨대 에난티오머들은 대사, 단백질 결합 등을 포함하는 약물동력학적 특성과, 나타나는 활성의 종류, 활성의 정도, 독성 등을 포함하는 약리학적 특성과 같은 생물학적 활성에 있어서 종종 현저한 차이를 나타낸다. 따라서, 당업자는 하나의 에난티오머가 다른 에난티오머보다 풍부하거나 다른 에난티오머로부터 분리될 때 활성이 더욱 높아지거나 유리한 효과를 나타낼 수 있음을 알게 될 것이다. 또한, 당업자는 본 명세서와 종래 기술의 지식을 통해서 본 발명의 화합물의 에난티오머들을 분리하거나 농축하거나 선택적으로 제조하는 방법을 알게 될 것이다.
따라서, 라세미 형태의 약물을 사용할 수는 있더라도 이것은 동량의 에난티오머 순수 약물을 투여하는 경우보다 덜 효과적이며, 실제로 일부의 경우 한 에난티오머는 약리학적으로 불활성일 수 있고 단지 희석제로서만 작용할 것이다. 예컨대 이부프로펜은 종래에는 라세미 화합물로서 투여되었지만, 이부프로펜의 S-이성질체만이 항염증제로서 효과적인 것으로 밝혀졌다(그러나 이부프로펜의 경우 R-이성질체가 불활성이더라도 이것은 생체내에서 S-이성질체로 전환되기 때문에 라세미 형태의 약물의 작용 신속도는 순수한 S-이성질체 보다 더 낮다). 또한, 에난티오머의 약리학적 활성은 별개의 생물학적 활성을 가질 수 있다. 예컨대 S-페니실라 민은 만성 관절염을 위한 치료제인 반면, R-페니실라민은 독성 화학 약품이다. 실제로, 정제된 개별 이성질체는 라세미 혼합물에 비해서 더 빠른 경피 침투 속도를 갖는 것으로 보고되었기 때문에, 일부의 정제된 에난티오머는 라세미 화합물에 비해서 이점을 갖는다(참조: 미국 특허 제5,114,946호 및 제4,818,541호).
따라서, 하나의 에난티오머가 다른 에난티오머에 비해서 약리학적으로 활성이 더 높거나 독성이 덜하거나 체내에서 바람직한 성질을 갖는다면 그 에난티오머를 우선적으로 투여하는 것이 치료학적으로 더 유리할 것이다. 이러한 방식으로 치료를 받는 환자는 보다 적은 총 용량의 약물에 노출될 것이며, 독성을 가질 수 있거나 다른 에난티오머의 억제제인 에난티오머에는 보다 적은 용량으로 노출될 것이다.
순수한 에난티오머 또는 목적하는 에난티오머 과량(ee) 또는 에난티오머 순수 혼합물의 제조는 (a) 에난티오머의 분리 또는 분해, 또는 (b) 당업자들에게 알려진 에난티오 선택적 합성, 또는 이들의 병용과 같은 다수의 방법 중 하나 이상에 의해서 달성된다. 이들 분해 방법은 일반적으로 키랄 인식에 의존하며 예를 들면 키랄 정지상을 사용한 크로마토그래피, 에난티오 선택적 호스트-게스트 착물 형성, 키랄 보조제를 사용한 분해 또는 합성, 에난티오 선택적 합성, 효소 및 비효소 속도론적 분해, 또는 자발적 에난티오 선택적 결정화를 포함한다. 이러한 방법들은 일반적으로 하기 문헌에 개시되어 있다(참조: Chiral Separation Techniques: A Practical Approach (제2판), G. Subramanian (eds.), Wiley-VCH, 2000; T.E. Beesley 및 R.P.W. Scott, Chiral Chromatography, John Wiley & Sons, 1999; 및 Satinder Ahuja, Chiral Separations by Chromatography, Am. Chem. Soc., 2000). 추가로, 에난티오머 과량 또는 순도의 정량화를 위한 방법, 예를 들면 GC, HPLC, CE, 또는 NMR, 및 절대적 구조 및 구성의 배열, 예를 들면 CD ORD, X-선 결정학, 또는 NMR도 잘 알려져 있는 방법이다.
일반적으로, 특정한 입체 화학 또는 이성질체 형태가 화합물 명칭 또는 구조에서 특정하게 표시되지 않는 한, 화학적 구조물 또는 화합물의 모든 토오토머 형태와 이성질체 형태 및 혼합물(개별적 기하 이성질체 또는 입체 이성질체 또는 라세미 또는 비-라세미 혼합물)이 포함된다.
D. 약제학적 투여 및 진단 및 치료의 용어 및 규정
"환자"의 용어는 사람과 사람이 아닌 포유동물을 둘 다 포함한다.
"유효량"의 용어는 본 발명에 따른 화합물이 투여 또는 사용되는 경우에 목적하는 효과 또는 결과를 달성하기에 충분한 양을 의미한다. 문맥에 따라서 유효량의 용어는 약제학적 유효량 또는 진단적 유효량을 포함하거나 그와 동의어로 사용될 수 있다.
"약제학적 유효량" 또는 "치료적 유효량"의 용어는 본 발명에 따른 화합물이 그것을 필요로 하는 환자에게 투여될 때 그 화합물이 효능을 갖는 질환, 질병 또는 상태에 대해 치료 효과를 나타내기에 충분한 양을 의미한다. 이러한 양은 연구자 또는 임상의가 추구하는 조직, 체계 또는 환자의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 데 충분할 것이다. 치료적 유효량을 구성하는 본 발명에 따른 화합물의 양 은 화합물 및 이의 생물학적 활성, 투여에 사용되는 조성물, 투여 시간, 투여 경로, 화합물의 방출 속도, 치료 기간, 치료하고자 하는 질병 또는 질환의 종류 및 이의 중증도, 본 발명의 화합물과 함께 또는 동시에 병용하여 사용되는 약물, 환자의 연령, 체중, 일반적 건강, 성별 및 식이와 같은 인자들에 따라서 달라질 것이다. 이러한 치료적 유효량은 당업자가 그들의 지식, 종래 기술 및 본 명세서를 통해서 관례적으로 결정할 수 있다.
"진단적 유효량"의 용어는 본 발명에 따른 화합물이 진단 방법, 장치 또는 분석에 사용되는 경우 진단 방법, 장치 또는 분석을 위해 필요한 목적하는 진단 효과 또는 목적하는 생물학적 활성을 달성하기에 충분한 양을 의미한다. 이러한 양은 진단 방법, 장치 또는 분석에서 연구자 또는 임상의가 추구하는 환자 또는 시험관내 또는 생체내 조직 또는 체계의 생물학적 또는 의학적 반응을 포함할 수 있는 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하기에 충분할 것이다. 진단적 유효량을 구성하는 본 발명에 따른 화합물의 양은 화합물 및 이의 생물학적 활성, 사용되는 진단 방법, 장치 또는 분석, 투여에 사용되는 조성물, 투여 시간, 투여 경로, 화합물의 방출 속도, 투여 기간, 본 발명의 화합물과 함께 또는 동시에 병용하여 사용되는 약물 및 다른 화합물, 및 환자가 진단학적 투여의 대상인 경우 환자의 연령, 체중, 일반적 건강, 성별 및 식이와 같은 인자들에 따라서 달라질 것이다. 이러한 진단적 유효량은 당업자가 그들의 지식, 종래 기술 및 본 명세서를 통해서 관례적으로 결정할 수 있다.
"조절한다"의 용어는 화합물이 글루코코르티코이드 수용체에 결합하여 이의 기능적 반응을 촉진 또는 억제함으로써 글루코코르티코이드 수용체의 기능을 변화시키는 능력을 의미한다.
본 발명에 따른 화합물을 설명하는 문맥에서 "조절제"의 용어는 글루코코르티코이드 수용체 기능을 조절하는 화합물을 의미한다. 조절제는 작용제, 부분 작용제, 길항제 및 부분 길항제를 제한 없이 포함한다.
본 발명에 따른 화합물을 설명하는 문맥에서 "작용제"의 용어는 글루코코르티코이드 수용체에 결합시 글루코코르티코이드 수용체의 기능을 향상 또는 증가시키는 화합물을 의미한다. 작용제는 부분 작용제와 완전 작용제를 포함한다.
본 발명에 따른 화합물을 설명하는 문맥에서 "완전 작용제"의 용어는 여분의(점유되지 않은) 글루코코르티코이드 수용체가 존재할 때에도 글루코코르티코이드 수용체로부터 최대의 촉진 반응을 불러 일으키는 화합물을 의미한다.
본 발명에 따른 화합물을 설명하는 문맥에서 "부분 작용제"의 용어는 존재하는 글루코코르티코이드 수용체를 포화시키기에 충분한 농도에서도 글루코코르티코이드 수용체로부터 최대의 촉진 반응을 불러 일으킬 수 없는 화합물을 의미한다.
본 발명에 따른 화합물을 설명하는 문맥에서 "길항제"의 용어는 글루코코르티코이드 수용체의 기능을 직접 또는 간접적으로 억제하는 화합물을 의미한다. 길항제는 부분 길항제와 완전 길항제를 포함한다.
본 발명에 따른 화합물을 설명하는 문맥에서 "완전 길항제"의 용어는 여분의(점유되지 않은) 글루코코르티코이드 수용체가 존재할 때에도 글루코코르티코이드 수용체로부터 최대의 억제 반응을 불러 일으키는 화합물을 의미한다.
본 발명에 따른 화합물을 설명하는 문맥에서 "부분 길항제"의 용어는 존재하는 글루코코르티코이드 수용체를 포화시키기에 충분한 농도에서도 글루코코르티코이드 수용체로부터 최대의 억제 반응을 불러 일으킬 수 없는 화합물을 의미한다.
"치료"의 용어는 환자의 질병의 치료를 의미하고,
(ⅰ) 특히 환자가 유전적으로 또는 달리 그 질병에 걸리지 쉬우나 아직 걸린 것으로 진단되지 않았을 때 이러한 환자로부터 질병을 예방하거나,
(ⅱ) 환자의 질병을 억제 또는 완화(즉, 질병의 진행을 저지 또는 완화)하거나,
(ⅲ) 환자의 질병을 경감(즉, 질병을 회복 또는 치유)시키는 것을 포함한다.
화학식 IA 및 IB의 화합물의 일반적 합성 방법
본 발명은 화학식 IA 및 IB의 화합물의 제조 방법도 제공한다. 모든 반응식에서, 달리 특정되지 않는 한 하기 화학식에서의 A, B, C, D, E, G, X, Y, Z, R1, R2, 및 R3는 앞서 설명된 본 발명의 화학식 IA 및 IB에서의 A, B, C, D, E, G, X, Y, Z, R1, R2, 및 R3의 의미를 가질 것이다. 본 발명의 화합물의 제조에 사용되는 중간체는 상업적으로 구입하거나 당업자들에게 공지된 방법에 의해 쉽게 제조된다.
최적의 반응 조건과 반응 시간은 사용되는 특정한 반응물에 따라서 달라질 수 있다. 달리 특정되지 않는 한, 용매, 온도, 압력 및 다른 반응 조건은 당업자에 의해서 쉽게 선택될 수 있다. 특정한 방법은 합성 실시예 부분에서 제공된다. 전형적으로, 반응 과정은 필요에 따라 박층 크로마토그래피(TLC)에 의해 모니터링되며, 중간체와 생성물은 실리카겔 상 크로마토그래피 및/또는 결정화에 의해서 정제될 수 있다.
화학식 IA의 화합물은 반응식 I에 요약된 방법에 의해서 제조될 수 있다.
Figure 112009041137403-PCT00061
반응식 I에 나타난 바와 같이, 하이드라진(XXIII)(G가 결합인 경우 다양한 R1을 갖는다)을 에탄올과 같은 적합한 용매 중에서 5-브로모-2-벤즈알데하이드(XXIV)와 함께 축합하여 하이드라존(XXV)을 생성한다. DMF와 같은 적합한 용매 중에서 세슘 카보네이트와 같은 적합한 염기를 사용하여 하이드라존(XXV)을 고리화하여 인다졸(XXVI)을 생성한다. 화학식 (XXVII)의 트리플루오로메틸 케톤(이 예에서 R3는 7-아자인돌이다)을 에테르 또는 THF와 같은 적합한 용매 중에서 아릴 브로마이드(XXVI)로부터 제조된 유기리튬 시약(여기서, M은 Li이다) 또는 그리냐드 시약(여기서, M은 MgBr, MgCl, 또는 MgI이다)과 같은 유기금속 시약과 반응시켜서 화 학식 IA의 화합물(여기서, R3는 아자인돌이다)을 형성한다. 아자인돌(IA)을 DMF 또는 DMSO와 같은 적합한 용매 중에서 KOH 또는 나트륨 하이드라이드와 같은 적합한 염기의 존재하에 요오도아세트아미드와 같은 알킬 할라이드로 알킬화하여 화학식 IA의 추가의 동족체를 제조할 수 있다.
화학식 IB의 화합물은 반응식 II에 요약된 방법에 의해서 제조될 수 있다.
Figure 112009041137403-PCT00062
반응식 II에 나타난 바와 같이, 화학식 (XVIII)의 메틸 피리딘을 사염화탄소와 같은 적합한 용매 중에서 벤조일 퍼옥사이드와 같은 퍼옥사이드의 존재하에 N-브로모석신이미드와 같은 브롬화제와 반응시켜서 화학식 (IXX)의 벤질 브로마이드를 형성한다. 화학식 (IXX)의 벤질 브로마이드를 테트라하이드로푸란과 같은 적합한 용매 중에서 나트륨 하이드라이드와 같은 염기의 존재하에 화학식 (XX)의 아미드와 반응시켜서 화학식 (XXI)의 아미드를 형성한다. 화학식 (XXI)의 아미드를 인 옥시클로라이드와 같은 탈수제를 사용하여 고리화하여 화학식 (XXII)의 이미다조[1,5-a]피리딘을 형성한다. 화학식 (III)의 트리플루오로메틸 케톤을 에테르 또는 THF와 같은 적합한 용매 중에서 화학식 (XXIII)의 상응하는 브로마이드(여기서, M는 Br이다)로부터 제조된 유기리튬 시약(여기서, M은 Li이다) 또는 그리냐드 시약(여기서, M은 MgBr, MgCl, 또는 MgI이다)과 같은 유기금속 시약과 반응시켜서 화학식 IB의 화합물을 형성한다.
본 발명의 더욱 충분한 이해를 위해 하기 실시예를 설명한다. 이들 실시예는 본 발명의 양태를 예시하기 위한 목적을 갖고, 당업자가 인식하듯이 특정한 시약 또는 조건은 필요에 따라 개별적 화합물들에 대해 변경될 수 있기 때문에 이들 실시예는 어떤 식으로든 본 발명의 범위를 제한하지 않는다. 사용되는 출발 재료는 상업적으로 구입하거나 당업자들에 의해 시판 재료로부터 쉽게 제조될 수 있다.
(+)- 및 (-)-에난티오머의 분해는 20% 이소프로판올-헥산으로 용리하는 키랄셀(CHIRALCELTM) AD-H 컬럼을 사용한 키랄 HPLC에 의해 달성된다.
실시예 1: 2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)에탄올
Figure 112009041137403-PCT00063
무수 THF 5㎖ 중의 5-브로모-1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸 291㎎(1.0mmol)의 냉각(-78℃)(드라이아이스-아세톤) 용액에 2.5M n-부틸리튬(n-BuLi)/헥산 용액 0.4㎖(1.0mmol)를 신속하게 첨가한다. 그 직후 THF 3㎖ 중의 2,2,2-트리플루오로- 1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)에탄온(J. Org. Chem. 2002, 76, 6226에 설명된 방법에 따라 제조)의 냉각(드라이아이스-아세톤 욕) 용액을 신속하게 첨가한다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, TLC[에틸 아세테이트-헥산(1:1)]에 의해서 두 출발 재료보다 더 극성인 새로운 생성물을 확인한다. 혼합물을 암모늄 클로라이드 포화 수용액 10㎖로 희석하고 에틸 아세테이트 10㎖ 분획으로 3회 추출한다. 합한 유기층을 염수 10㎖ 분획으로 3회 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조시킨 후 여과하고 진공 농축시킨다. 조 잔류물을 디클로로메탄을 사용하여 시료를 부하시킨 후 에틸 아세테이트-CH2Cl2(0-30% 구배)로 용리하는 실리카겔 상 크로마토그래피로 처리한다. 컬럼으로부터 얻은 물질을 에테르-헥산(1:1)으로부터 응고시키고 90℃에서 3시간 동안 하우스 배큠(house vacuum)하에 건조시켜서 표제 화합물 91㎎(42%)을 수득한다. MS m/z 427.18 (MH+).
문헌[참조: J. Org. Chem. 2002, 76, 6226]에 설명된 방법에 따라 제조된 추가의 인돌: 2,2,2-트리플루오로-1-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)에탄온, 2,2,2-트리플루오로-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-일)에탄온, 및 2,2,2-트리플루오로-1-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)에탄온.
실시예 2: 1-(7-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올
Figure 112009041137403-PCT00064
무수 THF 5㎖ 중의 5-브로모-1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸 490㎎(1.68mmol)의 냉각(-78℃) 용액에 2.5M n-BuLi/헥산 용액 0.69㎖(1.73mmol)를 첨가한다. 혼합물을 5분간 교반한 후, 실온에서 THF 5㎖ 중의 1-(7-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2,2,2-트리플루오로에탄온(J. Org. Chem. 2002, 76, 6226에 설명된 바와 같이 제조) 374㎎(1.50mmol)에 광유 중의 60% 나트륨 하이드라이드 83㎎(2.08mmol)을 첨가하여 제조한 1-(7-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2,2,2-트리플루오로에탄온 나트륨 염의 냉각(드라이아이스-아세톤) 용액에 첨가한다. 혼합물을 냉욕을 제거한 채 30분간 교반한 후 암모늄 클로라이드 포화 수용액 30㎖로 희석하고 에틸 아세테이트 25㎖ 분획으로 3회 추출한다. 합한 유기층을 염수 25㎖ 분획으로 3회 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조시킨 후 여과하고 진공 농축시킨다. 조 잔류물을 디클로로메탄을 사용하여 시료를 부하시킨 후 디클로로메탄-헥산(50-100% 구배), 이어서 에틸 아세테이트-디클로로메탄(0-25%)으로 용리하는 실리카겔 상 크로마토그래피로 처리하여 부분적으로 정제된 생성물을 수득한다. 두 번째 컬럼에서 에테르-헥산(5-50% 구배)으로 용리한 후 컬럼으로부터 얻은 물질을 에테르-헥산으로부터 응고시켜서 표제 화합물 344㎎(49%)을 수득한다. MS m/z 461.25 (MH+).
실시예 3: 2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-(1H-인다졸-3-일)에탄올
Figure 112009041137403-PCT00065
무수 에테르 5㎖ 중의 3-브로모-1H-인다졸 97㎎(0.49mmol)의 냉각(-78℃) 용액에 2.5M n-BuLi/헥산 용액 195㎕(0.49mmol)를 적가한다. 5분 후, 1.7M 3급-BuLi/펜탄 용액 590㎕(1.0mmol)를 적가한다. 혼합물을 15분간 교반한 후 에테르 3㎖ 중의 2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄온 151㎎(0.49mmol)의 용액을 적가한다. 1시간 후, 반응을 박층 크로마토그래피(30% 에틸 아세테이트-헥산) 및 LCMS로 모니터링한다. 혼합물을 암모늄 클로라이드 포화 수용액 10㎖로 희석하고 에틸 아세테이트 10㎖ 분획으로 3회 추출한다. 합한 유기층을 염수 10㎖ 분획으로 3회 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조시킨 후 여과하고 진공 농축시킨다. 조 잔류물을 디클로로메탄-헥산(1:1)을 사용하여 시료를 부하시킨 후 디클로로메탄-헥산(1:1, 이어서 100:0), 이어서 에틸 아세테이트-헥산(2:8)으로 용리하는 실리카겔 상 크로마토그래피로 처리한다. 컬럼으로부터 얻은 물질을 에테르-헥산으로 연화시켜서 표제 화합물 41㎎(19%)을 수득한다. MS m/z 427.20 (MH+).
실시예 4: 2-(3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하 이드록시에틸}피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)아세트아미드
Figure 112009041137403-PCT00066
DMF 2㎖ 중의 2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)에탄올 60㎎(0.14mmol)의 용액에 분말화 KOH 21㎎(0.27mmol), 이어서 요오도아세트아미드 51㎎(0.28mmol)을 첨가한다. 혼합물을 30분간 교반한 후 암모늄 클로라이드 포화 수용액으로 희석하고 에틸 아세테이트 7㎖ 분획으로 3회 추출한다. 합한 유기층을 염수 7㎖ 분획으로 2회 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조시킨 후 여과하고 진공 농축시킨다. 잔류물을 디클로로메탄을 사용하여 시료를 부하시킨 후 디클로로메탄, 이어서 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카겔 상 크로마토그래피로 처리한다. 컬럼으로부터 얻은 물질을 에테르-헥산으로 연화시키고 80℃에서 2시간 동안 하우스 배큠하에 건조시켜서 표제 화합물 21㎎(30%)을 수득한다. MS m/z 484.28 (MH+).
실시예 5: 1-(4-클로로-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2,2,2-트리플루오로-1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)에탄올
Figure 112009041137403-PCT00067
THF 10㎖ 중의 2,2,2-트리플루오로-1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)에탄온 369㎎(1.72mmol)의 냉각(얼음욕) 용액에 광유 중의 60% 나트륨 하이드라이드 70㎎(1.75mmol)을 첨가한 후 혼합물을 -78℃로 냉각시킨다. 또 다른 플라스크에서 무수 THF 10㎖ 중의 5-브로모-4-클로로-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘(Misra, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 2405, 및 Nakai in Chem. Pharm. Bull. 2004, 52, 1098의 방법에 따라 제조) 508㎎(1.65mmol)의 냉각(-78℃) 용액에 2.5M n-BuLi/헥산 용액 670㎕(1.68mmol)를 첨가한다. 혼합물을 5분간 교반한 후 2,2,2-트리플루오로-1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)에탄온의 나트륨 염에 첨가한다. 반응을 TLC[에틸 아세테이트-헥산(6:4)]에 의해 모니터링하여 두 출발 재료보다 더 극성인 새로운 생성물을 확인한다. 1시간 후, 혼합물을 암모늄 클로라이드 포화 수용액 30㎖로 희석하고 에틸 아세테이트 30㎖ 분획으로 3회 추출한다. 합한 유기층을 염수 30㎖ 분획으로 3회 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조시킨 후 여과하고 진공 농축시킨다. 조 잔류물을 디클로로메탄을 사용하여 시료를 부하시킨 후 에틸 아세테이트-헥산(10-50% 구배)으로 용리시키는 실리카겔 상 크로마토그래피로 처리하여 표제 화합물 337㎎(44%)을 수득한다. 에테르로 연화시켜서 표제 화합물 85㎎을 백색 고체로서 수득한다. MS m/z 444.38 (MH+).
실시예 6: 2,2,2-트리플루오로-1-(1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)에탄올
Figure 112009041137403-PCT00068
아세트산 중의 1-(4-클로로-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2,2,2-트리플루오로-1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)에탄올 200㎎(0.45mmol) 및 아연 분말 185㎎(2.83mmol)의 혼합물을 30분간 환류하에 가온한다. 이어서 혼합물을 냉각시키고 나트륨 비카보네이트 포화 수용액으로 염기성화하고 에틸 아세테이트 30㎖ 분획으로 3회 추출한다. 합한 유기층을 나트륨 비카보네이트 포화 수용액 15㎖ 분획으로 2회, 염수 15㎖ 분획으로 3회 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조시킨 후 여과하고 진공 농축하여 표제 화합물 145㎎(78%)을 수득한다. 컬럼으로부터 얻은 물질을 에테르-헥산으로 연화시켜서 표제 화합물 85㎎을 백색 고체로서 수득한다. 고체를 90℃, 이어서 110℃에서 하우스 배큠하에 건조시킨다. MS m/z 410.30 (MH+), 융점 137℃-141℃.
실시예 7: 2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-(7-옥시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)에탄올
Figure 112009041137403-PCT00069
디메톡시에탄 중의 2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5- 일]-1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)에탄올 55㎎(0.13mmol)의 용액에 m-클로로퍼벤조산 44㎎(0.20mmol)을 첨가한다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고 생성된 고체를 여과하여 모으고 에테르로 세척한다. 고체를 물-메탄올(4:1)에 용해시키고 칼륨 카보네이트 수용액으로 염기성화한 후 핫플레이트 위에서 가온하고 질소 스트림하에 거의 건조 상태로 농축시킨다. 잔류물을 추가의 물로 희석하여 흐린 용액을 수득한다. 에틸 아세테이트를 첨가하고(고체는 유기상 중에 존재한다), 유기층을 핫플레이트 위에서 질소 스트림하에 농축시키고 수용액으로부터 고체를 모아 물, 이어서 에테르로 세척하여 표제 화합물 37㎎(64%)을 수득한다. MS m/z 443.21 (MH+).
실시예 8: 3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}피롤로[2,3-b]피리딘-1-설폰산 디메틸아미드
Figure 112009041137403-PCT00070
DMF 2㎖ 중의 2,2,2-트리플루오로-1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)에탄온 107㎎(0.5mmol)의 용액에 광유 중의 60% 나트륨 하이드라이드, 이어서 N,N-디메틸설파모일 클로라이드 80㎎(0.56mmol)을 첨가한다. 혼합물을 30분간 교반한 후 나트륨 비카보네이트 포화 수용액 10㎖로 희석하고 에틸 아세테이트 7㎖ 분획으로 3 회 추출한다. 합한 유기층을 염수 7㎖ 분획으로 3회, 암모늄 클로라이드 포화 수용액 7㎖ 분획으로 3회 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고 여과 및 농축한다. 조 물질을 실리카겔 위에 흡착시키고 에틸 아세테이트-헥산(10-100% 구배)으로 용리하는 실리카겔 상 크로마토그래피로 처리하여 3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피롤로[2,3-b]피리딘-1-설폰산 디메틸아미드 88㎎(54%)을 백색 고체로서 수득한다.
무수 THF 1㎖ 중의 5-브로모-1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸 80㎎(0.27mmol)의 냉각(-78℃) 용액에 2.5M n-BuLi/헥산 용액 110㎕(0.28mmol)를 한 번에 첨가한다. 그런 다음 이 용액을 THF 3㎖ 중의 3-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)피롤로[2,3-b]피리딘-1-설폰산 디메틸아미드 88㎎(0.27mmol)의 냉각(-78℃) 용액에 첨가한다. 반응을 TLC(에틸 아세테이트-헥산 4:6)로 모니터링한다. 30분 후, 혼합물을 암모늄 클로라이드 포화 수용액 7㎖로 희석하고 에틸 아세테이트 10㎖ 분획으로 3회 추출한다. 합한 유기층을 염수 10㎖ 분획으로 3회 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조시킨 후 여과하고 진공 농축한다. 조 잔류물을 실리카겔 상 크로마토그래피(분취용 플래이트, 2×1㎜, 에틸 아세테이트-헥산 30:70) 처리한다. 분취용 플래이트로부터 얻은 물질을 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔로부터 세척하고 농축한다. 잔류물을 에테르-헥산으로 연화시켜서 표제 화합물 42㎎(28%)을 수득한다. MS m/z 534.22 (MH+).
실시예 9: N-[2-(3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]- 1-하이드록시에틸}피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)아세틸]메탄설폰아미드
Figure 112009041137403-PCT00071
DMF 2㎖ 중의 2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)에탄올 110.0㎎(0.26mmol)의 용액에 광유 중의 60% 나트륨 하이드라이드 16㎎(0.4mmol) 및 에틸 브로모아세테이트 32㎕(0.29mmol)를 첨가한다. 반응을 TLF(에틸 아세테이트)로 모니터링하여 새로운 극성 생성물을 확인한다. 반응물을 메탄올로 희석하고 2N 나트륨 하이드록사이드 수용액으로 염기성화한다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 후 LCMS로 모니터링하여 카복실산에 상응하는 질량을 확인한다(M+= 485.30). 반응물을 암모늄 클로라이드 포화 수용액 7㎖로 희석하고 에틸 아세테이트 7㎖ 분획으로 3회 추출한다. 합한 유기층을 염수 7㎖ 분획으로 3회 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조시킨 후 여과 및 진공 농축하여 (3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)아세트산 110㎎(88%)을 수득하고 이것을 추가의 정제 없이 사용한다.
DMF 3㎖ 중의 (3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5- 일]-1-하이드록시에틸}피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)아세트산 107㎎(0.22mmol)의 용액에 N,N-카보닐디이미다졸 108㎎(0.66mmol)을 첨가한다. 혼합물을 5분간 교반한 후 메탄설폰아미드 63㎎(0.66mmol)을 첨가한다. 30분 후, 반응을 LCMS로 모니터링하여 출발 재료만이 확인되었다[MS m/z 485.29 (MH+)]. 혼합물에 나트륨 하이드라이드를 첨가하고 혼합물을 1.5시간 동안 교반한다. 혼합물을 LCMS로 모니터링하여 목적 생성물을 확인한다[MS m/z 562.37 (MH+)]. TLC(에틸 아세테이트 또는 메탄올-디클로로메탄)는 새로운 생성물을 나타낸다. 혼합물을 암모늄 클로라이드 포화 수용액으로 희석하고 에틸 아세테이트 10㎖ 분획으로 5회 추출한다. 합한 유기층을 암모늄 클로라이드 포화 수용액 7㎖ 분획으로 2회, 염수 7㎖ 분획으로 2회 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조시킨 후 여과 및 진공 농축한다. 오일상 잔류물을 디클로로메탄을 사용하여 시료를 부하시킨 후 메탄올-디클로로메탄(1-10%)으로 용리시키는 실리카겔 상 크로마토그래피로 처리하여 약간의 혼합된 분획물과 투명한 분획물을 수득한다. 생성물을 함유한 분획물을 4개의 분취용 플래이트(1㎜, 메탄올-디클로로메탄 15:85)로 크로마토그래피로 처리한다. 실리카겔로부터 20% 메탄올-디클로로메탄으로 용리하여 최대 극성의 띠를 회수한다. 물질을 에테르-헥산으로 연화시켜서 표제 화합물 42㎎(33%)을 황갈색 고체로서 수득한다. MS m/z 562.39 (MH+).
실시예 10: (2-니트로페닐)-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸 -5-일]에틸}아민
Figure 112009041137403-PCT00072
디클로로메탄 5㎖ 중의 2-니트로아닐린 134㎎(0.97mmol)의 용액에 2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄온 300㎎(0.97mmol), 트리에틸아민 210㎕(2.9mmol), 이어서 TiCl4 500㎕(0.5mmol)를 첨가한다. 혼합물을 20시간 동안 교반한 후 메탄올, 이어서 나트륨 보로하이드라이드 40㎎(1.0mmol)으로 희석한다. 1시간 후, 혼합물을 1N NaOH 수용액 50㎖로 희석하고 EtOAc로 추출한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 진공 농축한다. 조 생성물을 EtOAc-헥산(0-70% 구배)을 사용하여 콤비플래쉬(Combiflash) 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 220㎎(53%)을 황색 발포체로서 수득한다. MS m/z 431 (MH+).
실시예 11: N-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에틸}벤젠-1,2-디아민
Figure 112009041137403-PCT00073
메탄올 10㎖ 중의 (2-니트로페닐)-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에틸}아민 100㎎(0.23mmol)의 용액에 아연 분말 304㎎(4.65mmol), 이어서 1N HCl 수용액 4.65㎖(4.65mmol)를 첨가한다. 1시간 후, 혼합물을 나트륨 비카보네이트 포화 수용액으로 염기성화하고 에틸 아세테이트 15㎖ 분획으로 3회 추출한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조시킨 후 여과 및 진공 농축한다. 잔류물을 10-20% EtOAc/헥산을 사용하여 분취용 TLC로 정제하여 표제 화합물 10㎎(14%)을 백색 고체로서 수득한다. MS m/z 401 (MH+).
실시예 12: (1-벤질-2,2,2-트리플루오로에틸)-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-아민
Figure 112009041137403-PCT00074
디클로로메탄 5㎖ 중의 1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일아민 100㎎(0.44mmol)의 용액에 1,1,1-트리플루오로-3-페닐프로판-2-온 60㎕(1.04mmol), 트리에틸아민 70㎕(0.97mmol), 이어서 TiCl4 130㎕(1.02mmol)를 첨가한다. 혼합물을 20시간 동안 교반한 후 MeOH, 이어서 나트륨 보로하이드라이드 200㎎(5.29mmol)을 첨가한다. 1시간 후, 혼합물을 1N NaOH 수용액 50㎖로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시킨 후 진공 농축한다. 조 물질을 EtOAc-헥산(0-70% 구배)을 사용하여 콤비플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 [1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-((E)-2-페닐-1-트리플루오로메틸비닐)아민 70㎎(37%)을 황색 고체로서 수득한다.
THF 중의 [1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-((E)-2-페닐-1-트리플루오로메틸비닐)아민 66㎎(0.17mmol)의 용액에 리튬 알루미늄 하이드라이드 10㎎(0.26mmol)을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후 나트륨 설페이트 포화 수용액으로 켄칭하고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 염수로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시킨 후 농축한다. 조 물질을 100% 디클로로메탄을 사용하여 분취용 TLC로 정제하여 표제 화합물 10㎎(7%)을 황색 고체로서 수득한다. MS m/z 400 (MH+).
실시예 13: 2-아미노-4,6-디클로로-N-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에틸}벤젠설폰아미드
Figure 112009041137403-PCT00075
THF 중의 리튬 비스(트리메틸실릴아미드) 1.1㎖(1.1mmol)의 용액에 톨루엔 10㎖ 중의 2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄온 300㎎(0.97mmol)의 용액을 10분에 걸쳐서 여러 번 나누어 첨가한다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 후 2M BH3·SMe2 용액 1.0㎖(2.0mmol)를 첨가한다. 1시간 후 혼합물을 0℃로 냉각시키고 1N NaOH 수용액 20㎖를 첨가한다. 20분 후 유기층을 분리시키고 2분획의 1N NaOH 수용액 및 염수로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시킨 후 여과한다. 여과액에 4M HCl/디옥산 용액 2㎖를 첨가한다. 생성된 고체를 여과하고 에테르로 세척한 후 진공 건조시켜서 2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에틸아민 하이드로클로라이드 140㎎(41%)을 무색 분말로서 수득한다.
피리딘 8㎖ 중의 2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에틸아민 하이드로클로라이드 60㎎(0.19mmol) 및 2-아미노-4,6-디클로로벤젠설포닐 클로라이드 51㎎(0.19mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 4시간 동안 65℃로 가온한다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 1N HCl 수용액으로 희석하 고 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기층을 포화 나트륨 비카보네이트, 염수로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시킨 후 따라내고 진공 농축한다. 조 물질을 먼저 EtOAc-헥산(0-60% 구배)을 사용하여 콤비플래쉬 크로마토그래피로 정제한 후 EtOAc-헥산(2:8)을 사용하여 분취용 TLC로 정제하여 표제 화합물 20㎎(17%)을 무색 발포체로서 수득한다. MS m/z 534 (MH+).
실시예 14: 2-(7-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에틸아미노}인돌-1-일)아세트아미드
Figure 112009041137403-PCT00076
DMF 5㎖ 중의 (1H-인돌-7-일)-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에틸}아민 78㎎(0.18mmol)의 냉각(0℃) 용액에 분말 KOH 15㎎(1.09mmol), 이어서 요오도아세트아미드 37㎎(1.09mmol)을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 이어서 혼합물을 얼음물 위에 붓고 에틸 아세테이트 20㎖ 분획으로 3회 추출한다. 합한 유기층을 염수, 암모늄 클로라이드 포화 수용액, 염수로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시킨다. 조 물질을 실리카 카트리지에 부하시키고 0-60% EtOAc-헥산(0-60% 구배)을 사용하여 콤비플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 30㎎(38%)을 무색 발포체로서 수득한다. 융점 105℃
실시예 15: 2,2,2-트리플루오로-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(1-피리딘-3-일-1H-인다졸-5-일)에탄올
Figure 112009041137403-PCT00077
에테르 15㎖ 중의 5-브로모인다졸 1.5g(7.61mmol)의 냉각(-78℃) 용액에 2.5M n-부틸리튬/헥산 9.2㎖(23.0mmol)를 첨가한다. 5분 후 냉욕을 제거하고 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반한다. 혼합물을 -78℃로 냉각시키고 에테르-THF 1:1 혼합물 4㎖ 중의 2,2,2-트리플루오로-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)에탄온 3.5g(15.4mmol)을 첨가한다. 혼합물을 실온으로 가온하면서 밤새 교반한 후 암모늄 클로라이드 수용액으로 켄칭하고 에테르로 추출한다. 유기층을 물, 염수로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조시킨다. 진공 중에서 휘발성 물질을 제거하고 얻은 잔류물을 0-90% EtOAc-헥산(35% EtOAc에서 생성물이 용리된다)을 사용하여 콤비플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 2,2,2-트리플루오로-1-(1H-인다졸-5-일)-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)에탄올 700㎎(26%)을 담황색 발포체로서 수득한다.
건조 디클로로메탄 중의 2,2,2-트리플루오로-1-(1H-인다졸-5-일)-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)에탄올 70㎎(0.20mmol), 3-피리딜 보론산 에스테르 65㎎(1.97mmol), 구리 아세테이트 55㎎(0.3mmol) 및 피리딘 50㎕(0.62mmol)의 혼합물을 실온에서 교 반한다. 이 용액에 산소 기체를 5분간 버블링하고 혼합물을 밀폐된 관에서 교반한다. 반응을 LC-MS로 모니터링하여 3시간째에 생성물로 부분 전환됨을 확인한다. 혼합물을 18시간 동안 밤새 교반한 후 염수로 희석하고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 염수로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시킨 후 실리카겔 위에 흡착시키고 먼저 0-80% EtOAc-헥산 구배를 사용하여 콤비플래쉬 크로마토그래피로 정제한 후 20% EtOAc-헥산을 사용하여 분취용 TLC로 정제한다. 에테르-헥산으로부터 결정화하여 표제 화합물 20㎎(26%)을 무색 분말로서 수득한다.
실시예 16: 2-{3-[2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-(1-피리딘-3-일-1H-인다졸-5-일)에틸]인돌-1-일}아세트아미드
Figure 112009041137403-PCT00078
5-브로모인다졸 2.0g(10.15mmol), 3-피리딜 보론산 2.49g(20.30mmol), 구리 아세테이트 2.77g(15.25mmol), 및 피리딘 2.4㎖의 혼합물을 건조 디클로로메탄에 용해시키고 실온에서 교반한다. 이 용액에 산소 기체를 3분간 버블링하고 혼합물을 대기 중에서 스크류 탑(screw top) 반응 바이알 내에서 교반한다. 실온에서 밤새 교반한 후 반응을 LCMS로 모니터링하여 약 10-15%의 전환을 확인한다. 이어서 혼합물을 70℃로 가온한다. 24시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 염수로 희석하고 EtOAc로 추출한다. 유기물을 염수로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시킨 후 실리카겔 위에서 진공 농축한다. 이어서 조 물질을 0-70% EtOAc/헥산 구배(35% EtOAc에서 생성물이 용리된다)를 사용하여 콤비플래쉬 크로마토그래피로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획물을 모으고 진공 농축하여 5-브로모-1-피리딘-3-일-1H-인다졸 0.31g(11%)을 수득한다.
무수 THF 5㎖ 중의 2,2,2-트리플루오로-1-(1H-인돌-3-일)에탄온 241㎎(1.13mmol)의 냉각(-78℃) 용액에 광유 중의 60% NaH 45㎎(1.13mmol)을 첨가한다. 그런 다음 또 다른 플라스크에서 THF 10㎖ 중의 5-브로모-1-피리딘-3-일-1H-인다졸 310㎎(1.13mmol)의 냉각(-78℃) 용액에 n-BuLi 452㎕(1.13mmol)를 첨가한다. 1분 후 2,2,2-트리플루오로-1-(1H-인돌-3-일)에탄온의 나트륨염을 캐뉼러를 통해서 인다졸 음이온에 첨가한다. 1시간 후 혼합물을 암모늄 클로라이드 포화 수용액 25㎖로 희석하고 에틸 아세테이트 15㎖ 분획으로 3회 추출한다. 합한 유기층을 염수 10㎖ 분획으로 3회 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조시킨 후 여과하고 농축한다. 조 물질을 EtOAc-헥산(0-70% 구배)을 사용하여 콤비플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 2,2,2-트리플루오로-1-(1H-인돌-3-일)-1-(1-피리딘-3-일-1H-인다졸-5-일)에탄올 45㎎(10%)을 무색 고체로서 수득한다.
DMF 5㎖ 중의 2,2,2-트리플루오로-1-(1H-인돌-3-일)-1-(1-피리딘-3-일-1H-인다졸-5-일)에탄올 45㎎(0.11mmol)의 냉각(0℃) 용액에 분말 KOH 13㎎(0.17mmol), 이어서 요오도아세트아미드 31㎎(0.17mmol)을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 얼음물 위에 붓고 에틸 아세테이트 20㎖ 분획으로 3회 추출한다. 합한 유기층을 나트륨 설페이트로 건조시키고 실리카겔 위에 흡착시키고 EtOAc/헥산(0-80% 구배, 40% EtOAc에서 생성물이 용리된다)을 사용하여 콤비플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 무색 필름을 수득한다. 컬럼으로부터 얻은 물질을 EtOAc-헥산으로부터 결정화하여 표제 화합물 20㎎(39%)을 무색 분말로서 수득한다.
실시예 17: 2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-(5-메틸-6-메톡시피리딘-3-일)에탄올
Figure 112009041137403-PCT00079
THF 2㎖ 중의 5-브로모-3-메틸-2-메톡시피리딘(1.56mmol)의 냉각(-78℃) 용액에 n-부틸리튬(1.71mmol, 2.5M 헥산 용액)을 적가한다. 혼합물을 30분간 교반한 후 THF 3㎖ 중의 2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄온(1.39mmol)을 첨가한다. 30분 후 혼합물을 에테르로 희석하고 암모늄 클로라이드 수용액으로 켄칭한다. 유기층을 염수로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조시킨다. 진공 중에서 휘발성 물질을 제거하고 얻은 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산을 사용하여 콤비플래쉬 크로마토그래피로 정제한다. 생성물-풍부 분획물을 진공 농축하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 18: 3-메틸-5-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피리딘-2-온
Figure 112009041137403-PCT00080
2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-(5-메틸-6-메톡시피리딘-3-일)에탄올(0.679mmol) 및 피리디늄 하이드로클로라이드(6.79mmol)의 혼합물을 밀폐된 관 내에서 20분간 125℃로 가온하고 실온으로 냉각한 후 에테르와 물로 희석한다. 유기층을 염수로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조시킨다. 휘발성 물질을 진공 중에서 제거하고 잔류물을 석유 에테르로 연화시켜서 표제 화합물을 수득한다.
실시예 19: 3-메틸-2-옥소-5-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-2H-피리딘-1-일)아세트아미드
Figure 112009041137403-PCT00081
DMF 1㎖ 중의 3-메틸-5-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피리딘-2-온(0.17mmol)의 용액에 NaH(0.19mmol, 60% 오일 현탁액)를 여러 번 나누어서 첨가한다. 1시간 후 요오도아세트아미 드(0.17mmol)를 첨가한다. 혼합물을 밤새 교반하고 에테르와 물로 희석한다. 유기층을 물과 염수로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조시킨다. 휘발성 물질을 진공 중에서 제거하고 잔류물을 2% 메탄올/에틸 아세테이트를 사용하여 플래쉬 실리카겔 상 크로마토그래피로 정제한다. 생성물-풍부 분획물을 진공 농축하여 표제 화합물 0.078mmol을 수득한다. 융점 123℃-125℃.
실시예 20: 1,3-디메틸-5-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피리딘-2-온
Figure 112009041137403-PCT00082
DMF 1㎖ 중의 3-메틸-5-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피리딘-2-온(0.184mmol)의 용액에 NaH(0.221mmol, 60% 오일 현탁액)를 여러 번 나누어서 첨가한다. 1시간 후 요오도메탄(0.20mmol)을 첨가한다. 1시간 후 혼합물을 물로 희석하고 고체를 여과하여 모으고 물로 세척한 후 건조시킨다. 잔류물을 25% 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 플래쉬 실리카겔 상 크로마토그래피로 정제한다. 생성물-풍부 분획물을 진공 농축하여 표제 화합물(0.051mmol)을 수득한다. 융점 >200℃.
실시예 21: 사이클로부틸-{5-[2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-(1-메틸-1H-인돌 -3-일)에틸]인다졸-1-일}메탄온
Figure 112009041137403-PCT00083
피리딘 1㎖ 중의 2,2,2-트리플루오로-1-(1H-인다졸-5-일)-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)에탄올(0.122mmol) 및 사이클로부탄카보닐 클로라이드(0.159mmol)의 혼합물을 1.5시간 동안 100℃로 가열하고 실온으로 냉각한 후 에테르와 물로 희석한다. 유기층을 물과 염수로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조시킨다. 휘발성 물질을 진공 중에서 제거하고 잔류물을 25% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 플래쉬 실리카겔 상 크로마토그래피로 정제한다. 생성물-풍부 분획물을 진공 농축하여 표제 화합물 0.091mmol을 수득한다. 융점 79℃-81℃.
실시예 22: 페닐-{5-[2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]인다졸-1-일}메탄온
Figure 112009041137403-PCT00084
피리딘 1㎖ 중의 2,2,2-트리플루오로-1-(1H-인다졸-5-일)-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)에탄올(0.162mmol) 및 벤조일 클로라이드(0.324mmol)의 혼합물을 100℃로 가열한다. 2시간 후 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에테르와 물로 희석한다. 유기층을 HCl 수용액과 염수로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조시킨다. 휘발성 물 질을 진공 중에서 제거하고 잔류물을 33% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 플래쉬 실리카겔 상 크로마토그래피로 정제한다. 생성물-풍부 분획물을 진공 농축하여 표제 화합물 0.093mmol을 수득한다. 융점 102℃-103℃.
실시예 23: 5-[1-(1-알릴-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸]인다졸-1-카복실산 에틸아미드
Figure 112009041137403-PCT00085
피리딘 1㎖ 중의 카보닐디이미다졸(0.282mmol)의 용액에 에틸아민(0.282mmol, 2.0M THF 용액)을 적가한다. 혼합물을 5시간 동안 교반한 후 2,2,2-트리플루오로-1-(1H-인다졸-5-일)-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)에탄올(0.189mmol)을 첨가한다. 혼합물을 밀폐된 관에서 16시간 동안 100℃로 가열한다. 휘발성 물질을 제거하고 얻은 잔류물을 33% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 플래쉬 실리카겔 상 크로마토그래피로 정제한다. 생성물-풍부 분획물을 진공 농축하여 표제 화합물(0.045mmol)을 수득한다. 융점 162℃-164℃.
실시예 24: 5-[2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]인다졸-1-카복실산 사이클로프로필아미드
Figure 112009041137403-PCT00086
피리딘 3㎖ 중의 2,2,2-트리플루오로-1-(1H-인다졸-5-일)-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)에탄올(0.437mmol) 및 카보닐디이미다졸(0.546mmol)의 혼합물을 10시간 동안 85℃로 가열하고 실온으로 냉각한다. 이미다졸-1-일-{5-[2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]인다졸-1-일}메탄온의 용액을 정제 없이 수득한다.
피리딘 1㎖ 중의 이미다졸-1-일-{5-[2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]인다졸-1-일}-메탄온(0.145mmol)의 용액에 사이클로프로필아민(1.45mmol)을 첨가한다. 혼합물을 밤새 교반하고 에테르로 희석한 후 물과 염수로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조시킨다. 휘발성 물질을 진공 중에서 제거하고 잔류물을 33% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 플래쉬 실리카겔 상 크로마토그래피로 정제한다. 생성물-풍부 분획물을 진공 농축하여 표제 화합물을 수득한다. 융점 116℃-118℃.
실시예 25: 5-[1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸]인다졸-1-카복실산 이소프로필 에스테르
Figure 112009041137403-PCT00087
피리딘 1㎖ 중의 2,2,2-트리플루오로-1-(1H-인다졸-5-일)-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)에탄올(0.165mmol) 및 이소프로필 클로로포르메이트(0.49mmol, 1.0M 톨루엔 용액)의 혼합물을 10시간 동안 85℃로 가열하고 실온으로 냉각한 후 에테르와 물로 희석한다. 유기층을 물과 염수로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조시킨다. 휘발성 물질을 진공 농축하고 잔류물을 33% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 플래쉬 실리카겔 상 크로마토그래피로 정제한다. 생성물-풍부 분획물을 진공 농축하여 표제 화합물 0.069mmol을 수득한다. 융점 105℃-106℃.
실시예 26: 5-[1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸]인다졸-1-카복실산 사이클로부틸 에스테르
Figure 112009041137403-PCT00088
피리딘 1㎖ 중의 2,2,2-트리플루오로-1-(1H-인다졸-5-일)-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)에탄올(0.142mmol) 및 카보닐디이미다졸(0.185mmol)의 혼합물을 10시간 동안 80℃로 가열하고 실온으로 냉각한 후 사이클로부탄올(1.4mmol)을 첨가한다. 혼합물을 밤새 교반한다. 휘발성 물질을 제거하고 잔류물을 33% 에틸 아세테이트/헥산 을 사용하여 플래쉬 실리카겔 상 크로마토그래피로 정제한다. 생성물-풍부 분획물을 진공 농축하여 표제 화합물 0.076mmol을 수득한다. 융점 82℃-84℃.
실시예 27: (R)-1-(3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}인돌-1-일)프로판-2-올
Figure 112009041137403-PCT00089
1,000㎖ 둥근 바닥 플라스크에 4-플루오로페닐하이드라진 20.0g(123mmol) 및 5-브로모-2-플루오로벤즈알데하이드 28.4g(140mmol) 및 EtOH 400㎖를 채우고 90℃로 가온한다. 2시간 후 혼합물을 실온으로 냉각하고 물 200㎖로 희석한 후 여과한다. 이어서 고체를 EtOAc에 용해시키고 염수로 세척한다. 유기층을 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 진공 농축한다. 잔류물을 실리카겔 패드에 통과시켜서 N-[1-(5-브로모-2-플루오로페닐)메트-(E)-일리덴]-N'-(4-플루오로페닐)하이드라진 37g(97%)을 수득한다. MS m/z 312.11 (MH+).
30㎖ 마이크로파 바이알에 N-[1-(5-브로모-2-플루오로페닐)메트-(E)-일리덴]-N'-(4-플루오로페닐)하이드라진 3.00g(9.642mmol) 및 세슘 카보네이트 3.14g(9.64mmol) 및 DMSO 10㎖를 채우고 밀폐시킨다. 혼합물을 마이크로파 내에서 15분간 220℃로 가온하고 실온으로 냉각한 후 개방시킨다. 혼합물을 물 10㎖로 희석하고 EtOAc 20㎖로 추출한다. 유기층을 염수로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시킨 후 여과하고 진공 농축한다. 잔류물을 실리카겔 위에 흡착시키고 실리카 패드에 통과시키고 50% EtOAc-헥산으로 용리시킨다. 패드로부터 부분적으로 정제된 물질을 MeOH로 연화시키고 여과하여 모은 후 건조시켜서 5-브로모-1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸 2.8g(99.7%)을 수득한다. MS m/z 279.11 (MH+).
무수 THF 10㎖ 중의 5-브로모-1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸 2.67g(9.20mmol)의 냉각(-78℃) 용액에 2.5M n-부틸리튬/헥산 용액 7.36㎖(18.40mmol)를 첨가한 후 THF 5㎖ 중의 2,2,2-트리플루오로-1-(1H-인돌-3-일)에탄온 1.00g(4.69mmol)의 용액을 한 번에 첨가한다. 이어서 반응물을 -78℃에서 30분간 교반하고 물 5㎖로 켄칭한다. 혼합물을 실온으로 가온하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시킨 후 진공 농축한다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(20%-40% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제한다. 주요 분획물들을 합하고 농축하여 2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-(1H-인돌-3-일)에탄올 978㎎을 수득한다. MS m/z 426.39 (MH+).
THF 중의 2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-(1H-인돌-3-일)에탄올 100㎎(0.23mmol)의 실온 용액에 광유 중의 60% NaH 20.0 ㎎(0.50mmol)을 첨가한다. 수소 방출이 멈춘 후 (R)-(+)-프로필렌 옥사이드 14.5㎎(0.25mmol)을 첨가한다. 이어서 반응물을 5시간 동안 60℃로 가온한다. 그런 다음 반응물을 실온으로 냉각하고 물로 희석한 후 에테르로 추출한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시킨 후 여과하고 진공 농축한다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(20-40% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제한다. 주요 분획물들을 합하고 농축하여 표제 화합물 53㎎(46.6%)을 수득한다. MS m/z 484.47 (MH+).
다음과 같은 추가의 화합물들을 실시예 27에 설명된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조한다.
(S)-1-(3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}인돌-1-일)프로판-2-올,
2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-[1-(테트라하이드로-푸란-2-일메틸)-1H-인돌-3-일]에탄올,
2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-[1-(2-모르폴린-4-일에틸)-1H-인돌-3-일]에탄올,
1-(1-벤젠설포닐-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올, 및
2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-[1-(프로판-2-설포닐)-1H-인돌-3-일]에탄올.
실시예 28: 1-(5-클로로티오펜-2-일)-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올
Figure 112009041137403-PCT00090
THF 중의 5-브로모-1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸 1.5g(5.0mmol)의 냉각(-78℃) 교반 용액에 n-부틸리튬 2.0㎖ (5.0mmol)를 적가한 후 2-클로로-5-트리플루오로아세틸티오펜 1.0g(4.6mmol)을 한 번에 첨가한다. 30분 후 혼합물을 물 10㎖로 희석하고 실온으로 가온한 후 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시킨 후 진공 농축한다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산(구배 10-30%)을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 300㎎(15.5%)을 수득한다. MS m/z 427.82 (MH+).
다음과 같은 추가의 화합물들을 실시예 28에 설명된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조한다.
2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-(5-메틸티오펜-2-일)에탄올, 및
1-(5-1,3-디옥솔란-2-일티오펜-2-일)-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올.
실시예 29: 1-(5-클로로-1,1-디옥소-1H-1λ6-티오펜-2-일)-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올
Figure 112009041137403-PCT00091
CH2Cl2 5㎖ 중의 1-(5-클로로티오펜-2-일)-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올 100㎎(0.2mmol)의 실온 용액에 m-클로로퍼벤조산 100㎎(0.5mmol)을 첨가한다. 3시간 후 반응물을 물 5㎖로 희석하고 CH2Cl2로 추출한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 진공 농축한다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산(10-30% 구배)을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 14㎎(13%)을 수득한다. MS m/z 459.82 (MH+).
실시예 30: 1-(1-알릴-6-브로모-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올
Figure 112009041137403-PCT00092
DMF 중의 6-브로모인돌 10.0g(51.0mmol)의 실온 용액에 광유 중의 60% NaH 1.4g(58.0mmol)을 첨가한다. 수소 방출이 멈추면 알릴 브로마이드를 첨가한다. 2시간 후 반응물을 물로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시킨 후 진공 농축하여 1-알릴-6-브로모-1H-인돌 11.8g(98%)을 수득한다. MS m/z 237.11 (MH+).
THF 중의 1-알릴-6-브로모-1H-인돌 11.8g(0.05 mol)의 실온 용액에 트리플루오로아세트산 무수물 10g을 첨가한다. 4시간 후 반응물을 희석하고 생성된 고체를 여과하여 모아서 [1-(1-알릴-6-브로모-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트리플루오로에탄온 16.6g(100%)을 수득한다. MS m/z 333.11 (MH+).
무수 THF 중의 1-알릴-6-브로모-1H-인돌 0.9g(3.1mmol)의 냉각(-78℃) 용액에 2.5M n-부틸리튬 용액 1.3㎖(3.2mmol)를 한 번에 첨가한 후 THF 5㎖ 중의 1-(1-알릴-6-브로모-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트리플루오로에탄온 1.0g(3.0mmol)의 냉각(-78℃) 용액을 한 번에 첨가한다. 30분 후 혼합물을 물 5㎖로 켄칭하고 실온으로 가온한 후 염수로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기층을 나트륨 설 페이트로 건조시키고 여과하고 진공 농축한다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산(0-30% 구배)을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 0.5g(32%)을 수득한다. MS m/z 545.34 (MH+).
다음과 같은 추가의 화합물들을 실시예 30에 설명된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조한다.
1-(6-브로모-1-부트-3-에닐-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올, 및
1-(1-부트-3-에닐-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올.
실시예 31: 1-[1-알릴-6-(2H-피라졸-3-일)-1H-인돌-3-일]-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올
Figure 112009041137403-PCT00093
10㎖ 마이크로파 관에 1-(1-알릴-6-브로모-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올 100.0㎎(0.18mmol), 1H-피라졸-5-보론산 40.3㎎(0.36mmol), 나트륨 카보네이트 57.0㎎(0.53mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 23.1㎎(0.02mmol), 및 DMF 4㎖를 채우고 120℃의 마이크로파 내에서 2.5시간 동안 교반한다. 이어서 혼합물을 실온으로 냉각하고 암모니아 클로라이드 포화 수용액으로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시킨 후 여과하고 진공 농축한다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산(30-80% 구배)을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다. 주요 분획물들을 합하고 진공 농축하여 표제 화합물 35.0㎎(36%)을 수득한다. MS m/z 532.5 (MH+).
실시예 32: 2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-[1-(4-메톡시-벤질)-6-비닐-1H-인돌-3-일]에탄올
Figure 112009041137403-PCT00094
톨루엔 중의 1-[6-브로모-1-(4-메톡시벤질)-1H-인돌-3-일]-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올 0.25g(0.4mmol)의 실온 용액에 트리-n-부틸(비닐)주석 0.13g(0.4mmol)을 첨가한다. 15분 후 디클로로비스(트리페닐포스핀)Pd(II) 3.0㎎을 첨가하고 반응물을 100℃로 가온하고 밤새 교반한다. 이어서 혼합물을 실온으로 냉각하고 셀라이트(CELITER) 패드 여과 보조제를 통해 여과하고 진공 농축한다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산(5-20% 구배)을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 0.1g(44%)을 수득한다. MS m/z 572.6 (MH+).
실시예 33: 1-(1-알릴-6-피롤리딘-1-일-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올
Figure 112009041137403-PCT00095
디옥산 10㎖ 중의 1-(1-알릴-6-브로모-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올 0.1g(0.18mmol), 피롤리딘 28.0㎎(0.4mmol), Pd 촉매(Org. Lett. 2003 14 2413-2415에 설명된 방법에 따라 제조) 5.0㎎, 및 나트륨 3급-부톡사이드 35.0㎎(0.36mmol)의 혼합물을 90℃로 가온한다. 2시간 후 혼합물을 실온으로 냉각하고 셀라이트R 여과 보조제를 통해 여과한 후 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시킨 후 여과하고 진공 농축한다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산(30-80% 구배)을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다. 주요 분획물들을 합하고 진공 농축하여 표제 화합물 21.0㎎(21.4%)을 수득한다. MS m/z 534.5 (MH+).
다음과 같은 추가의 화합물들을 실시예 33에 설명된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조한다: 2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1- [1-(4-메톡시벤질)-6-피롤리딘-1-일-1H-인돌-3-일]에탄올.
실시예 34: 3-(6-브로모-3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}인돌-1-일)프로판-1,2-디올
Figure 112009041137403-PCT00096
아세톤-H2O(3:1) 중의 1-(1-알릴-6-브로모-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올 0.3g(0.5mmol)의 냉각(0℃) 용액에 아세톤-H2O 3:1 혼합물 5㎖ 중의 KMnO4 93.2㎎(0.6mmol)을 적가한다. 2시간 후 반응물을 여과하고 용매를 진공 농축한다. 잔류물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기층을 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 용매를 진공 농축한다. 잔류물을 HPLC(TFA로 완충된 CH3CN-물 5-100%)로 정제한다. 컬럼으로부터 얻은 물질을 진공 농축하여 아세토니트릴을 제거한다. 수성층을 염기성화하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기층을 나트륨 설페이트로 건조시키고 진공 농축하여 표제 화합물 60㎎(23%)을 수득한다. MS m/z 579.35(MH+).
다음과 같은 추가의 화합물들을 실시예 34에 설명된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조한다.
3-(6-피롤리딘-1-일-3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5- 일]-1-하이드록시에틸}인돌-1-일)프로판-1,2-디올,
3-(6-(2H-피라졸-3-일)-3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}인돌-1-일)프로판-1,2-디올,
3-(6-브로모-3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}인돌-1-일)프로판-1,2-디올, 및
4-(3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}인돌-1-일)-부탄-1,2-디올.
실시예 35: 2-(6-브로모-3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}인돌-1-일)-N-메틸아세트아미드
Figure 112009041137403-PCT00097
아세톤-H2O(3:1) 중의 3-(6-브로모-3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}인돌-1-일)프로판-1,2-디올 75㎎(0.13mmol)의 실온 용액에 나트륨 퍼요오데이트 34.2㎎(0.16mmol)을 첨가한다. 2시간 후 혼합물을 진공 농축한다. 잔류물을 염기성화하고 에틸 아세테이트로 추 출한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시킨 후 여과하고 진공 농축하여 (6-브로모-3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}인돌-1-일)아세트알데하이드 60㎎(71%)을 수득한다. MS m/z 547.31 (MH+).
아세톤-H2O(3:1) 중의 6-브로모-3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}인돌-1-일)아세트알데하이드 60.0㎎(0.11mmol)의 실온 용액에 KMnO4 37.9㎎(0.24mmol)을 첨가한다. 2시간 후 혼합물을 여과하고 고체를 에틸 아세테이트로 세척하고 진공 농축한다. 잔류물을 물, 암모니아 클로라이드 포화 수용액으로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기층을 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 진공 농축하여 (6-브로모-3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}인돌-1-일)아세트산 61.0㎎(96%)을 수득한다. MS m/z 563.31 (MH+).
DMF 1㎖ 중의 (6-브로모-3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}인돌-1-일)아세트산 135㎎(0.24mmol)의 실온 용액에 트리에틸아민 121㎎(1.2mmol)을 첨가한 후 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP) 210㎎(0.40mmol)을 첨가한다. 5분 후 메틸 아민 162㎎(2.4mmol)을 첨가한다. 혼합물을 밤새 교반하고 여과한 후 0.1% TFA로 완충된 CH3CN-물(5-90% 구배)을 사용하여 HPLC로 정제한다. 컬럼으로부 터 얻은 물질을 농축하여 CH3CN를 제거한다. 생성된 수성 부분을 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기물을 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 진공 농축하여 표제 화합물 20.0㎎(15%)을 수득한다. LCMS [M+H] = 576.35.
다음과 같은 추가의 화합물들을 실시예 35에 설명된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조한다.
(3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}인돌-1-일)아세트산,
3-(3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}인돌-1-일)프로피온아미드, 및
N-메틸-3-(3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}인돌-1-일)프로피온아미드.
실시예 36: 2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-{1-[3-(4-하이드록시메틸피페리딘-1-일)프로필]-1H-인돌-3-일}에탄올
Figure 112009041137403-PCT00098
디클로로에탄 중의 3-(3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인 다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}인돌-1-일)프로피온알데하이드(실시예 34 및 35에 설명된 방법에 따라서 제조) 100㎎(0.21mmol)의 냉각(0℃) 용액에 아세트산 160㎎(2.6mmol) 및 4-피페리딘메탄올 300㎎(2.6mmol)을 첨가한다. 용액을 실온으로 가온하고 30분간 교반한 후 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 0.1g(0.5mmol)을 첨가한다. 용액을 실온에서 밤새 교반한다. 반응물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출한 후 수성층을 분리시키고 유기층을 합하고 나트륨 비카보네이트 포화 용액과 염수로 세척한 후 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 진공 농축한다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 42㎎(34.8%)을 수득한다. MS m/z 581.6 (MH+).
다음과 같은 추가의 화합물들을 실시예 36에 설명된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조한다.
1-{1-[3-((S)-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)프로필]-1H-인돌-3-일}-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올,
1-{1-[3-((R)-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)프로필]-1H-인돌-3-일}-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올,
2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-[1-(3-피롤리딘-1-일프로필)-1H-인돌-3-일]에탄올,
2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-{1-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]-1H-인돌-3-일}에탄올,
2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-[1-(3-메틸아미노프 로필)-1H-인돌-3-일]에탄올,
2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-[1-(3-모르폴린-4-일프로필)-1H-인돌-3-일]에탄올, 및
1-[1-(3-디메틸아미노프로필)-1H-인돌-3-일]-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올.
실시예 37: 1-(1-알릴-5-하이드록시메틸-1H-피롤-3-일)-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올
Figure 112009041137403-PCT00099
무수 CH2Cl2 중의 1-알릴-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피롤-2-카복실산 에틸 에스테르 250㎎(0.51mmol)의 냉각(0℃) 용액에 1M 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(DIBAL)/CH2Cl2 용액 1.5㎖(1.5mmol)를 첨가한다. 반응물을 환류하에 가온하고 밤새 교반한다. 반응물을 실온으로 냉각하고 1N HCl 수용액 100㎖에 부은 후 나트륨 비카보네이트 포화 수용액으로 염기성화하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 진공 농축한다. 잔류물을 0.1% TFA로 완충된 CH3CN-H2O(5-90% 구배)를 사용하여 HPLC로 정제한다. 컬럼 으로부터 얻은 분획물을 진공 농축하여 CH3CN를 제거한 후 생성된 수성층을 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시킨다. 용매를 진공 농축하여 표제 화합물 8.0㎎(4%)을 수득한다. MS m/z 446.41 (MH+).
실시예 38: 1-알릴-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피롤-2-카복실산 에틸 에스테르
Figure 112009041137403-PCT00100
DMF 100㎖ 중의 에틸 2-피롤로카복실레이트(10.0g, 71.9mmol)의 냉각(0℃) 용액에 NaH(60% 광유 증, 4.3g, 107.8mmol)를 여러 번 나누어서 첨가한다. 수소 방출이 멈추면 알릴 브로마이드(7.3㎖, 121.0mmol)를 첨가하고 반응물을 실온으로 승온시킨다. 2시간 후 혼합물을 물 400㎖에 붓고 Et2O로 추출한다. 합한 유기층을 건조시키고 여과하고 진공 농축한다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(0-10% EtOAc-헥산)로 정제한다. 주요 분획물들을 합하고 진공 농축하여 1-알릴-1H-피롤-2-카복실산 에틸 에스테르 12.5g(97%)을 황색 오일로서 수득한다.
상술된 방법을 사용하여 2-시아노피롤로부터 1-알릴-1H-피롤-2-카보니트릴을 정량적 수율로 제조한다.
1-알릴-1H-피롤-2-카복실산 에틸 에스테르(2.0g, 11.2mmol) 및 DMF 10㎖가 채워진 50㎖ 플라스크에 트리플루오로아세트산 무수물(2.3㎖, 16.7mmol)을 첨가한다. 혼합물을 70℃로 가온한다. 48시간 후 반응물을 물 300㎖에 붓고 에틸 에테르로 추출한다. 합한 유기물을 건조시키고 여과하고 증발시킨다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(10% EtOAc/헥산)로 정제하여 목적하는 1-알릴-4-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-1H-피롤-2-카복실산 에틸 에스테르 1.74g(57%)을 황색 오일로서 수득하고 이것을 추가의 정제 없이 사용한다.
THF 20㎖ 중의 5-브로모-1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸(2.0g, 6.8mmol, 1.2당량)의 냉각(-78℃) 용액에 n-BuLi(2.5㎖, 6.2mmol, 1.1당량)을 첨가한 후 THF 3㎖ 중의 1-알릴-4-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-1H-피롤-2-카복실산 에틸 에스테르(1.6g, 5.7mmol, 1.0당량)의 냉각(-78℃) 용액을 한 번에 첨가한다. 30분 후 혼합물을 물로 켄칭하고 실온으로 가온한 후 염수로 희석하고 EtOAc로 추출한다. 합한 유기물을 건조시키고 여과하고 진공 농축한다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(5-30% EtOAc-헥산)로 정제하여 표제 화합물 890㎎(32%)을 엷은 주황색 고체로서 수득한다. MS m/z 488.30 (MH+).
실시예 39: 1-알릴-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피롤-2-카복실산
Figure 112009041137403-PCT00101
EtOH 5㎖ 중의 1-알릴-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피롤-2-카복실산 에틸 에스테르(728㎎, 1.5mmol) 및 3M NaOH 30㎖의 혼합물을 실온에서 교반한다. 18시간 후 혼합물을 암모늄 클로라이드 포화 수용액으로 중화시키고 물로 희석한 후 EtOAc로 추출한다. 합한 유기층을 건조시키고 여과하고 진공 농축하여 표제 화합물 660㎎(96%)을 베이지색 고체로서 수득한다. MS m/z 460.25 (MH+).
실시예 40: 1-알릴-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피롤-2-카복실산 디메틸아미드
Figure 112009041137403-PCT00102
DMF 10㎖ 중의 1-알릴-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피롤-2-카복실산(400㎎, 0.87mmol, 1당량)의 용액에 트리에틸아민(1.7mmol, 2당량) 0.22㎖ 및 PyBOP(500㎎, 0.96mmol, 1.1당량), 이어서 디메틸아민(2M THF 용액, 1.3㎖, 2.6mmol, 3당량)을 첨가한다. 18시간 후 혼합물을 염수 50㎖ 및 물 50㎖로 희석하고 에틸 에테르로 추출한다. 합한 유기층 을 건조시키고 여과하고 진공 농축한다. 잔류물을 EtOAc-헥산(10-60% 구배)을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 354㎎(84%)을 백색 고체로서 수득한다. MS m/z 487.29 (MH+).
다음과 같은 추가의 화합물들을 실시예 40에 설명된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조한다.
1-알릴-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피롤-2-일)모르폴린-4-일-메탄온 [MS m/z 529.04 (MH+)],
1-알릴-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피롤-2-카복실산 아미드 [(MS m/z 459.42 (MH + )],
1-알릴-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피롤-2-카복실산 시아노메틸아미드 [MS m/z 498.28 (MH+)],
1-알릴-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피롤-2-카복실산 카바모일메틸아미드 [MS m/z 516.18 (MH+)], 및
1-알릴-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피롤-2-카복실산 메틸아미드 [MS m/z 473.42 (MH+)].
실시예 41: 1-(2,3-디하이드록시프로필)-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로 페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피롤-2-카복실산 디메틸아미드
Figure 112009041137403-PCT00103
아세톤 9㎖ 및 물 3㎖ 중의 1-알릴-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피롤-2-카복실산 디메틸아미드(352㎎, 0.72mmol, 1당량)의 냉각(0℃) 용액에 아세톤 3㎖ 및 물 1㎖ 중의 KMnO4 용액을 첨가한다. 얼음욕을 제거하고 반응물을 실온으로 가온한다. 2시간 후 혼합물을 셀라이트R 여과 보조제를 통해 여과하고 여과 케익을 아세톤으로 세척한다. 휘발성 물질을 제거하고 잔류물을 EtOAc로 추출한다. 합한 유기물을 건조시키고 여과하고 진공 농축한다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(2-10% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 표제 화합물 217㎎(57%)을 백색 고체로서 수득한다. MS m/z 521.39 (MH+).
다음과 같은 추가의 화합물들을 실시예 41에 설명된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조한다.
(1-(2,3-디하이드록시프로필)-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피롤-2-일)모르폴린-4-일-메탄온 [MS m/z 563.36 (MH+)],
5-(2,3-디하이드록시프로필)-7-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인 다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-3,5-디하이드로피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 (53%) [MS m/z 518.38 (MH+)];
1-(2,3-디하이드록시프로필)-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피롤-2-카보니트릴 [MS m/z 475.24 (MH+)],
4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피롤-2-카보니트릴 [MS m/z 410.17 (MH+)],
1-(2,3-디하이드록시프로필)-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피롤-2-카복실산 에틸 에스테르 [MS m/z 522.19 (MH+)], 및
3-하이드록시메틸-7-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-3,4-디하이드로피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-1-온 [MS m/z 476.16 (MH+)].
실시예 42: 1-알릴-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피롤-2-카보니트릴
Figure 112009041137403-PCT00104
AlCl3(3.3g, 25mmol, 2.5당량) 및 건조 CH2Cl2 35㎖로 채워진 100㎖ 플라스크에 니트로메탄 2㎖를 첨가한다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 CH2Cl2 5㎖ 중의 1-알릴-1H-피롤-2-카보니트릴(1.3g, 10mmol, 1당량)의 용액을 첨가한 후 CH2Cl2 10㎖ 중의 디클로로메틸 메틸 에테르의 용액을 적가한다. 30분 후 반응물을 실온으로 가온하고 1.5시간 동안 교반한 후 얼음물 100㎖에 붓고 유기층을 분리시킨다. 유기층을 3M HCl 30㎖, 물 30㎖, 18% 나트륨 설파이트 수용액으로 세척하고 셀라이트R 여과 보조제를 통해 여과하고 진공 농축한다. 잔류물을 EtOAc-헥산(5-40% 구배)을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 1-알릴-4-포르밀-1H-피롤-2-카보니트릴 1.25g(78%)을 황색 오일로서 수득한다.
THF 10㎖ 중의 1-알릴-4-포르밀-1H-피롤-2-카보니트릴(1.25g, 7.8mmol, 1당량)의 냉각(0℃) 용액에 CF3TMS(1.5㎖, 9.5mmol, 1.2당량)를 적가한 후 TBAF(1M THF 용액, 9.4㎖, 9.4mmol, 1.2당량)를 서서히 적가한다. 이어서 냉욕을 제거하고 혼합물을 실온에서 교반한다. 2시간 후 반응물을 물로 켄칭하고 EtOAc로 추출한다. 유기물을 건조시키고 여과하고 진공 농축한다. 잔류물을 EtOAc-헥산(5-40% 구배)을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 1-알릴-4-(2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)-1H-피롤-2-카보니트릴을 수득하고 이것을 추가의 정제 없이 사용한다.
CH2Cl2 50㎖ 중의 1-알릴-4-(2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)-1H-피롤-2-카보니트릴(1.6g, 7mmol, 1당량)의 실온 용액에 데스-마르틴(Dess-Martin) 퍼요오디난(3.6g, 8.3mmol, 1.2당량)을 첨가한다. 3시간 후 반응물을 CH2Cl2로 희석하고 포화 NaHCO3로 염기성화한다. 유기층을 분리시키고 수성상을 CH2Cl2로 추출한다. 합한 유기층을 건조시키고 여과하고 진공 농축한다. 잔류물을 EtOAc-헥산(0-15% 구배)을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 1-알릴-4-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-1H-피롤-2-카보니트릴을 수득하고 이것을 추가의 정제 없이 사용한다.
THF 20㎖ 중의 5-브로모-1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸(1.3g, 4.3mmol, 1.1당량)의 냉각(-78℃) 용액에 n-BuLi(2.5M 헥산 용액, 1.7㎖, 4.3mmol, 1.1당량)을 첨가한 후 THF 3㎖ 중의 1-알릴-4-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-1H-피롤-2-카보니트릴(0.9g, 3.9mmol, 1당량)의 냉각(-78℃) 용액을 첨가한다. 30분 후 혼합물을 0℃로 가온하고 물로 켄칭한 후 염수로 희석하고 EtOAc로 추출한다. 합한 유기물을 건조시키고 여과하고 진공 농축한다. 잔류물을 EtOAc-헥산(5-30% 구배)을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1.15g(66%)을 회백색 고체로서 수득한다. MS m/z 441.26 (MH+).
실시예 43: 1-(2,3-디하이드록시프로필)-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피롤-2-카보니트릴 및 실시예 44: 4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피롤-2-카보니트릴
Figure 112009041137403-PCT00105
1-알릴-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피롤-2-카보니트릴을 실시예 34에 설명된 방법에 따라서 산화시키고 플래쉬 크로마토그래피(15-75% EtOAc-헥산)로 정제한 후 먼저 1-(2,3-디하이드록시프로필)-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피롤-2-카보니트릴(45%), MS m/z 475.24 (MH+), 이어서 4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피롤-2-카보니트릴(19%), MS m/z 401.17 (MH+)을 수득한다.
실시예 45: 2-(2-시아노-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}피롤-1-일)아세트아미드
Figure 112009041137403-PCT00106
아세톤 6㎖ 및 물 3㎖ 중의 1-(2,3-디하이드록시프로필)-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피롤-2-카보니트릴 242㎎(0.51mmol)의 용액에 나트륨 퍼요오데이트 114㎎(0.53mmol)을 첨가한다. 밤새 교반한 후 고체를 여과하고 아세톤으로 세정한다. 이어서 아세톤을 진공 농축하고 잔류물을 염수로 세척하고 EtOAc로 추출한다. 합한 유기층을 건조시키고 여과하고 진공 농축하여 1-(2-옥소에틸)-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피롤-2-카보니트릴 208㎎을 수득하고 이것을 추가의 정제 없이 사용한다.
아세톤-물(3:1) 12㎖ 중의 1-(2-옥소에틸)-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피롤-2-카보니트릴(208㎎, 0.47mmol, 1당량)의 용액에 KMnO4(78㎎, 0.49mmol, 1.1당량)를 첨가한다. 18시간 후 혼합물을 셀라이트R 여과 보조제를 통해 여과하고 여과 케익을 아세톤으로 세척한다. 여액을 증발시키고 수성상을 물과 EtOAc로 희석한다. 혼합물을 암모늄 클로라이드 포화 수용액으로 희석하고 EtOAc로 추출한다. 합한 유기층을 건조시키고 여과하고 진공 농축하여 (2-시아노-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}피롤-1-일)아세트산 197㎎(91%)을 수득하고 이것을 추가의 정제 없이 사용한다.
DMF 2㎖ 중의 (2-시아노-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}피롤-1-일)아세트산(95㎎, 0.2mmol, 1당량) 및 트리에틸아민(0.16㎖, 1.2mmol, 6당량)의 용액에 암모늄 클로라이드(67㎎, 1.2mmol, 6당량), 이어서 PyBOP(113㎎, 0.22mmol, 1.1당량)를 첨가한다. 밤새 교반한 후 반응물을 HPLC 바이알 내로 여과하고 역상 HPLC(15-95% CH3CN/물+0.1% TFA)로 정제한다. 목적 분획물들을 합하고 CH3CN을 제거한다. 수성상을 나트륨 비카보네이트 포화 수용액으로 염기성화하고 EtOAc로 추출한다. 합한 유기층을 건조시키고 여과하고 진공 농축하여 표제 화합물 50㎎(53%)을 황색 발포체로서 수득한다. MS m/z 458.22 (MH+).
실시예 45에 설명된 것과 유사한 방법을 사용하여 2-(2-시아노-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}피롤-1-일)-N-메틸아세트아미드를 추가로 제조한다. MS m/z 472.37 (MH+).
실시예 46: 1-(5-알릴-4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올
Figure 112009041137403-PCT00107
EtOH 40㎖ 중의 3-아미노-1H-피롤-2-카복실산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드(3.4g, 17.7mmol, 1당량)의 용액에 포름아미딘 아세트산 염(2.8g, 26.6mmol)을 첨가하고 혼합물을 110℃로 가온한다. 18시간 후 반응물을 실온으로 냉각시키고 고체를 여과하고 EtOH로 세정한 후 건조시켜서 3,5-디하이드로피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 1.92g(80%)을 베이지색 고체로서 수득한다.
3,5-디하이드로피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온(1.8g, 13.5mmol, 1당량) 및 POCl3 50㎖의 혼합물을 2시간 동안 환류하에 가온하고 실온으로 냉각시킨 후 진공 농축한다. 이어서 잔류물을 물 200㎖로 희석하고 고체 칼륨 카보네이트로 염기성화하고 EtOAc로 추출한다. 합한 유기층을 건조시키고 여과하고 진공 농축하여 4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 1.18g(57%)을 황색 고체로서 수득하고 이것을 추가의 정제 없이 사용한다.
DMF 40㎖ 중의 4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘(1.2g, 7.8mmol) 및 알릴 브로마이드의 실온 용액에 60% 나트륨 하이드라이드(625㎎, 15.6mmol, 2당량)를 여러 번 나누어서 첨가한다. 20분 후 반응물을 물로 켄칭하고 EtOAc로 추출한다. 합한 유기물을 건조시키고 여과하고 진공 농축한다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(20% EtOAc/헥산)로 정제하여 5-알릴-4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 1.3g(88%)을 황색 오일로서 수득하고 이것을 추가의 정제 없이 사용한다.
THF 100㎖ 중의 5-알릴-4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘(960㎎, 5mmol, 1당량)의 실온 용액에 N-브로모석신이미드(1.1g, 6mmol, 1.1당량)를 첨가한다. 1시간 후 THF를 농축시키고 잔류물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출한다. 합한 유기층을 건조시키고 여과하고 진공 농축한다. 고체를 물/NaHCO3 포화 수용액/MeOH 중에서 초음파 처리하고 여과하여 5-알릴-7-브로모-4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 1.26g(93%)을 회백색 고체로서 수득하고 이것을 추가의 정제 없이 사용한다.
THF 10㎖ 중의 5-알릴-7-브로모-4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘(570㎎, 2.1mmol)의 냉각(-78℃) 용액에 n-BuLi(2.5M THF 용액, 1.5㎖, 2.5mmol)을 적가한다. 5분 후 THF 3㎖ 중의 2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄온(708㎎, 2.3mmol)의 냉각(-78℃) 용액을 한 번에 첨가한다. 15분 후 반응물을 물로 희석하고 실온으로 가온한 후 염수로 희석하고 EtOAc로 추출한다. 합한 유기층을 건조시키고 여과하고 진공 농축한다. 잔류물을 EtOAc-헥산(15-60% 구배)을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 245㎎(23%)을 베이지색 고체로서 수득한다. MS m/z 502.23 (MH+).
실시예 47: 5-알릴-7-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-3,5-디하이드로피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온
Figure 112009041137403-PCT00108
디옥산 3㎖ 중의 1-(5-알릴-4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올(250㎎, 0.5mmol)의 용액에 물 2㎖, 이어서 트리플루오로아세트산 2㎖를 첨가한다. 혼합물을 1.5시간 동안 80℃로 가온하고 실온으로 냉각시킨 후 나트륨 비카보네이트 포화 용액으로 염기성화하고 물로 희석하고 EtOAc로 추출한다. 합한 유기층을 건조시키고 여과하고 증발시킨다. 잔류물을 MeOH-CH2Cl2(0-2% 구배)로 용리하면서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 129㎎(53%)을 백색 고체로서 수득한다. MS m/z 484.33 (MH+).
실시예 48: 5-(2,3-디하이드록시프로필)-7-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-3,5-디하이드로피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온
Figure 112009041137403-PCT00109
5-알릴-7-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-3,5-디하이드로피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온(117㎎, 0.24mmol)으로부 터 출발하여 실시예 34에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물 67㎎(53%)을 백색 고체로서 수득한다. MS m/z 518.38 (MH+).
실시예 49: 1-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올
Figure 112009041137403-PCT00110
DMF 10㎖ 중의 3,5-디하이드로피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온(200㎎, 1.5mmol, 1당량) 및 N-브로모석신이미드(320㎎, 1.8mmol, 1.2당량)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 반응물을 물로 희석하고 얻어진 고체를 여과하여 모으고 건조시킨 후 MeOH에 현탁시키고 여과한다. 여액을 진공 농축하여 7-브로모-3,5-디하이드로피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온을 베이지색 고체로서 수득하고 이것을 추가의 정제 없이 사용한다.
7-브로모-3,5-디하이드로피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온(100㎎, 0.5mmol) 및 POCl3 6㎖의 혼합물을 아르곤하에 115℃로 가온한다. 3시간 후 혼합물을 실온으로 냉각시키고 얼음 300㎖ 위에 붓고 교반한 후 칼륨 카보네이트로 염기성화하고 EtOAc로 추출한다. 합한 유기층을 건조시키고 여과하고 진공 농축하여 목적하는 7-브로모-4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 101㎎(93%)을 베이지색 고체로서 수득하고 이것을 추가의 정제 없이 사용한다.
THF 5㎖ 중의 7-브로모-4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘(80㎎, 0.34mmol, 1당량)의 냉각(-78℃) 용액에 3급-BuLi(1.7M 펜탄 용액, 0.43㎖, 0.73mmol, 2.1당량)을 적가한다. 5분 후 THF 1㎖ 중의 2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄온(106㎎, 0.34 mmol, 1당량)의 냉각(-78℃) 용액을 한 번에 첨가한다. 15분 후 반응물을 물 15㎖로 켄칭하고 실온으로 가온한 후 암모늄 클로라이드 포화 수용액 100㎖로 희석하고 EtOAc로 추출한다. 합한 유기층을 건조시키고 여과하고 진공 농축한다. 잔류물을 DMF에 용해시키고 역상 HPLC(5-95% CH3CN/물+0.1% TFA)로 정제한다. 주요 분획물들을 모으고 NaHCO3 포화 용액으로 염기성화하고 CH3CN을 진공 농축시킨다. 수성상을 EtOAc로 추출하고 염수로 세척한다. 유기층을 건조시키고 여과하고 진공 농축하여 표제 화합물 52㎎(32%)을 백색 고체로서 수득한다. MS m/z 462.56 (MH+).
실시예 50: 7-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-3,5-디하이드로피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온
Figure 112009041137403-PCT00111
물 1㎖ 및 디옥산 2㎖ 중의 1-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올(43㎎, 0.09mmol) 및 트리플루오로아세트산 1㎖의 혼합물을 70℃로 가온한다. 18시간 후 반응물을 NaHCO3 포화 용액으로 희석하고 EtOAc로 추출한다. 합한 유기층을 건조시키고 여과하고 진공 농축한다. 잔류물을 DMF 1㎖에 용해시키고 역상 HPLC(5-95% CH3CN/물+0.1% TFA)로 정제한다. 목적하는 분획물들을 모으고 CH3CN을 진공 중에서 제거한다. 수성층을 나트륨 비카보네이트 포화 용액으로 염기성화하고 EtOAc로 추출한다. 합한 유기물을 건조시키고 여과하고 진공 농축하여 표제 화합물 18㎎(44%)을 백색 고체로서 수득한다. MS m/z 444.27 (MH+).
실시예 51: 3-(4-클로로-7-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)프로판-1,2-디올
Figure 112009041137403-PCT00112
아세톤 4㎖ 및 물 2㎖ 중의 1-(5-알릴-4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올(245㎎, 0.5mmol, 1당량)의 실온 용액에 물 1㎖ 및 아세톤 2㎖ 중의 KMnO4의 용액을 첨가한다. 3시간 후 혼합물을 여과하고 여과 케익을 아세톤으로 세척한다. 여액을 농축 시키고 잔류물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출한다. 합한 유기층을 건조시키고 여과하고 진공 농축한다. 잔류물을 HPLC(5-85% CH3CN/물 0.1% TFA)로 정제한다. 목적하는 피이크들을 합하고 나트륨 비카보네이트 포화 수용액으로 염기성화한다. CH3CN을 제거하고 수성상을 EtOAc로 추출한다. 합한 유기층을 건조시키고 여과하고 진공 농축하여 표제 화합물 116㎎(44%)을 백색 고체로서 수득한다. MS m/z 536.10 (MH+).
실시예 52: 1-[4-클로로-5-(2-하이드록시에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일]-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올
Figure 112009041137403-PCT00113
아세톤 3㎖ 및 물 1㎖ 중의 3-(4-클로로-7-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)프로판-1,2-디올(95㎎, 0.18mmol, 1당량)의 실온 용액에 NaIO4(120㎎, 0.56mmol, 4당량)을 첨가한다. 3일 후 혼합물을 여과하고 여액을 거의 건조 상태로 농축한다. 잔류물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출한다. 합한 유기층을 건조시키고 여과하고 진공 농축하여 (4-클로로-7-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)아세트알데하이드를 수득하고 이것을 추가의 정제 없이 사용한다.
THF 3㎖ 중의 (4-클로로-7-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)아세트알데하이드(91㎎, 0.18mmol)의 실온 용액에 NaBH4(4㎎, 0.09mmol, 0.5당량)를 첨가한다. 2시간 후 반응물을 물로 켄칭하고 EtOAc로 추출한다. 유기물을 건조시키고 여과하고 진공 농축한다. 잔류물을 HPLC(5-95% CH3CN/물 0.1% TFA)로 정제한다. 목적하는 피이크들을 합하고 나트륨 비카보네이트 포화 수용액으로 염기성화하고 농축하여 과량의 CH3CN을 제거한다. 이어서 생성된 수성층을 EtOAc로 추출한다. 합한 유기층을 건조시키고 여과하고 진공 농축하여 표제 화합물 48㎎(53%)을 백색 고체로서 수득한다. MS m/z 506.34 (MH+).
실시예 53: 5-알릴-3-메틸-7-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-3,5-디하이드로피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온
Figure 112009041137403-PCT00114
디옥산 30㎖ 중의 5-알릴-4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 1.33g(6.86mmol)의 용액에 2M NaOH 수용액 30㎖를 첨가하고 혼합물을 환류하에 가온한다. 2시간 후 혼합물을 진공 농축하여 디옥산을 제거한다. 수성 잔류물을 암모늄 클로라이드 포화 수용액으로 중화시키고 EtOAc로 추출한다. 합한 유기층을 건조시키고 여과하고 진공 농축하여 5-알릴-4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 1.05g(87%)을 황색 고체로서 수득하고 이것을 추가의 정제 없이 사용한다.
DMF 3㎖ 중의 5-알릴-4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘(220㎎, 1.3mmol, 1당량)의 실온 용액에 60% NaH(100㎎, 2.5mmol, 2당량), 이어서 MeI(0.18㎖, 1.8mmol, 1.5당량)를 첨가한다. 30분 후 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출한다. 합한 유기층을 건조시키고 여과하고 진공 농축한다. 잔류물을 역상 HPLC(5-90% CH3CN/물+0.1% TFA)로 정제한다. 목적하는 분획물들을 합하고 농축하여 CH3CN을 제거한다. 남은 수성 혼합물을 EtOAc로 추출하고 건조시킨 후 여과하고 증발시켜서 5-알릴-3-메틸-3,5-디하이드로피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 152㎎(64%)을 황색 오일로서 수득하고 이것을 추가의 정제 없이 사용한다.
DMF 5㎖ 중의 5-알릴-3-메틸-3,5-디하이드로피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온(500㎎, 2.6mmol, 1당량) 및 트리플루오로아세트산 무수물의 혼합물을 80℃로 가온한다. 30분 후 반응물을 물에 붓고 나트륨 비카보네이트 포화 용액으로 희석하고 EtOAc로 추출한다. 합한 유기물을 건조시키고 여과하고 진공 농축한다. 잔류물을 EtOAc-헥산(20-70% 구배)으로 용리하면서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 5-알릴-3-메틸-7-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-3,5-디하이드로피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 260㎎(37%)을 황색 고체로서 수득하고 이것을 추가의 정제 없이 사용한다.
THF 1.5㎖ 중의 5-브로모-1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸(94㎎, 0.32mmol, 1.1당량)의 냉각(-78℃) 용액에 n-BuLi(2.5M 헥산 용액, 0.13㎖, 0.32mmol, 1.1당량)을 첨가한 후 THF 1㎖ 중의 5-알릴-3-메틸-7-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-3,5-디하이드로피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온(83㎎, 0.29mmol, 1당량)의 냉각(-78℃) 용액을 첨가한다. 15분 후 혼합물을 물로 켄칭하고 실온으로 가온한 후 염수로 희석하고 EtOAc로 추출한다. 합한 유기층을 건조시키고 여과하고 진공 농축한다. 잔류물을 EtOAc-헥산(0-60% 구배)을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 44㎎(30%)을 황색 발포체로서 수득한다. MS m/z 498.31 (MH+).
실시예 54: 5-(2,3-디하이드록시프로필)-3-메틸-7-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-3,5-디하이드로피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온
Figure 112009041137403-PCT00115
5-알릴-3-메틸-7-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-3,5-디하이드로피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온으로부터 출발하여 실시예 34에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS m/z 532.16 (MH+).
실시예 55: 2-(3-메틸-4-옥소-7-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-3,4-디하이드로피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)아세트아미드
Figure 112009041137403-PCT00116
실시예 54의 화합물 (디하이드록시프로필)-3-메틸-7-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-3,5-디하이드로피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온)로부터 출발하여 실시예 45에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS m/z 515.97 (MH+).
실시예 56: 3-하이드록시메틸-7-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-3,4-디하이드로피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-1-온
Figure 112009041137403-PCT00117
아세톤 3㎖ 및 물 1㎖ 중의 1-알릴-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피롤-2-카복실산 에틸 에스테르(100 ㎎, 0.2mmol, 1당량)의 냉각(0℃) 용액에 아세톤 3㎖ 및 물 1㎖ 중의 KMnO4(39㎎, 0.25mmol, 1.2당량)의 용액을 첨가한다. 얼음욕을 제거하고 반응물을 실온으로 가온한다. 2시간 후 반응물을 셀라이트R 여과 보조제를 통해 여과하고 여과 케익을 아세톤으로 세척한다. 여액을 진공 농축하고 물로 희석하고 EtOAc로 추출한다. 합한 유기층을 건조시키고 여과하고 진공 농축한다. 잔류물을 역상 HPLC(5-95% CH3CN/물 0.1% TFA)로 정제한다. 분획물들을 합하고 농축하여 CH3CN을 제거한다. 수성 잔류물을 나트륨 비카보네이트 포화 수용액으로 염기성화하고 EtOAc로 추출하여 표제 화합물 25㎎을 백색 고체로서 수득한다. MS m/z 476.16 (MH+).
실시예 57: 1-(4-플루오로페닐)-5-[2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]-1,3-디하이드로벤즈이미다졸-2-온
Figure 112009041137403-PCT00118
무수 아세토니트릴(20㎖) 중의 4-브로모-1-플루오로-2-니트로벤젠(3.3g, 15mmol) 및 4-플루오로페닐아민(1.42㎖, 15mmol)의 실온 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(2.9㎖, 16.5mmol)을 첨가하고 혼합물을 90℃로 가온한다. 24시간 후 혼합물을 진공 농축하고 조 물질을 0-20% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (4-브로모-2-니트로페닐)-(4-플루오로페닐)아민 4.7g을 고정 상태로 응고되는 주황색 오일로서 수득한다. MS m/z 311/313 (MH+).
에탄올(125㎖) 중의 (4-브로모-2-니트로페닐)-(4-플루오로페닐)아민(3.7g, 11.9mmol)의 교반 현탁액에 주석(II) 클로라이드(6.8g, 35.7mmol)를 첨가하고 혼합물을 환류하에 가온한다. 3시간 후 LCMS는 목적 생성물에 해당하는 단 1개의 피이크[MS m/z 281/283 (MH+)]만을 나타낸다. 혼합물을 냉각시키고 진공 농축한 후 냉수로 희석하고 3N 나트륨 하이드록사이드로 염기성화한다(pH 11). 생성된 침전물을 여과하고 물로 세척하고 건조시켜서 4-브로모-N1-(4-플루오로페닐)벤젠-1,2-디아민을 수득한다.
무수 THF(15㎖) 중의 4-브로모-N1-(4-플루오로페닐)벤젠-1,2-디아민(843㎎, 3mmol)의 실온 용액에 1,1-카보닐디이미다졸(650㎎, 4mmol)을 첨가한다. 2시간 후 LCMS는 목적 생성물에 해당하는 피이크[MS m/z 307/309 (MH+)]를 나타낸다. 침전물을 여과하고 물로 세척한 후 건조시켜서 5-브로모-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디하이드로벤즈이미다졸-2-온 890㎎을 회백색 고체로서 수득한다.
무수 비스(2-메톡시에틸) 에테르(10㎖) 중의 5-브로모-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디하이드로벤즈이미다졸-2-온(152㎎, 0.5mmol)의 냉각(-78℃) 용액에 2.5M n-부틸리튬/헥산 용액 0.5㎖(1.25mmol)를 첨가한다. 30분 후 비스(2-메톡시에틸) 에테르 1㎖ 중의 2,2,2-트리플루오로-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)에탄온(114㎎)의 용액을 첨가한다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고 암모늄 클로라이드 용액으로 켄칭한다. 생성된 침전물을 여과하고 물로 세척한 후 건조시켜서 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득한다. MS m/z 456 (MH+).
실시예 58: 1-(4-플루오로페닐)-3-메틸-5-[2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온
Figure 112009041137403-PCT00119
무수 비스(2-메톡시에틸) 에테르(5㎖) 중의 5-브로모-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온(160㎎, 0.52mmol)의 교반된 실온 용액에 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(0.55㎖, 1.06M THF 용액, 0.58mmol)를 첨가한다. 30분 후 메틸 요오다이드(125㎕, 2mmol)를 첨가한다. 2시간 후 혼합물을 얼음을 함유한 1N 황산에 붓는다. 생성된 침전물을 여과하고 물로 세척한 후 건조시켜서 5-브로모-1-(4-플루오로페닐)-3-메틸-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온 160㎎을 회백색 고체로서 수득한다. MS m/z 321/323 (MH+).
무수 THF(3㎖) 중의 5-브로모-1-(4-플루오로페닐)-3-메틸-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온(80㎎, 0.25mmol)의 냉각(-78℃) 용액에 3급-부틸리튬(0.2㎖, 1.7M 헵탄 용액, 0.34mmol)을 첨가한다. 1분 후 무수 THF(1㎖) 중의 2,2,2-트리플루오로-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)에탄온(57㎎, 0.25mmol)의 냉각(-78℃) 용액을 첨가한다. 10분 후 혼합물을 암모늄 클로라이드 용액으로 켄칭하고 메틸렌 클로라이드 15㎖ 분획으로 3회 추출한다. 합한 물로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시킨 후 진공 농축하여 갈색을 띤 오일을 수득한다. 잔류물을 0-10% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 15㎎을 백색 분말로서 수득한다. MS m/z 470 (MH+).
실시예 59: 2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일]-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)에탄올
Figure 112009041137403-PCT00120
메틸렌 클로라이드(50㎖) 중의 4-플루오로페닐아민(2.9㎖, 30mmol) 및 무수 피리딘(3.7㎖, 45mmol)의 냉각(얼음욕) 용액에 메틸렌 클로라이드(10㎖) 중의 아세틸 클로라이드(2.4㎖, 33mmol)의 용액을 서서히 첨가한다. 15분 후 혼합물을 진공 농축하고 잔류물을 냉수로 희석한다. 생성된 침전물을 여과하고 물로 세척한 후 건조시켜서 N-(4-플루오로페닐)아세트아미드 4.2g을 회백색 고체로서 수득한다. MS m/z 154 (MH+).
THF 60㎖ 중의 나트륨 하이드라이드(33.4mmol, 1.34g, 60% 광유 중)의 실온 현탁액에 THF(30㎖) 중의 N-(4-플루오로페닐)아세트아미드(4.1g, 26.8mmol)의 용액을 5분에 걸쳐서 첨가한다. 30분 후 THF(10㎖) 중의 4-브로모-1-플루오로-2-니트로벤젠(3.2㎖, 26.8mmol)의 용액을 첨가한다. 15시간 후 반응물을 진공 농축하고 잔류물을 1N 황산(300㎖)으로 희석하고 메틸렌 클로라이드 100㎖ 분획으로 3회 추출한다. 합한 유기층을 물로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시킨 후 진공 농축하여 갈색을 띤 오일을 수득한다. 잔류물을 0-100% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-(4-브로모-2-니트로페닐)-N-(4-플루오로페닐)아세트아미드 3.7g을 짙은 황색의 오일로서 수득한다. MS m/z 353/355 (MH+).
에탄올(75㎖) 중의 N-(4-브로모-2-니트로페닐)-N-(4-플루오로페닐)아세트아미드(3.7g, 10.8mmol)의 교반된 실온 용액에 주석(II) 클로라이드(6g, 31.4mmol)를 첨가하고 혼합물을 90℃로 가온한다. 3시간 후 혼합물을 냉각하고 진공 농축한 후 냉수로 희석하고 2N NaOH(pH 11)로 중화시킨 후 메틸렌 클로라이드 75㎖ 분획으로 3회 추출한다. 합한 유기층을 물로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시킨 후 진공 농축하여 적갈색 오일을 수득한다. 잔류물을 0-50% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-브로모-1-(4-플루오로페닐)-2-메틸-1H-벤즈이미다졸 830㎎을 회백색 고체로서 수득한다.
무수 THF(3㎖) 중의 5-브로모-1-(4-플루오로페닐)-2-메틸-1H-벤즈이미다졸(210㎎, 0.68mmol)의 냉각(-78℃) 용액에 n-부틸리튬(1mmol, 400㎕, 2.5M 헥산 용액)을 1분에 걸쳐서 첨가한 후 무수 THF 1㎖ 중의 2,2,2-트리플루오로-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)에탄온(200㎎, 0.88mmol)의 냉각(-78℃) 용액을 첨가한다. 30분 후 혼합물을 암모늄 클로라이드 용액으로 켄칭하고 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기층을 농축하여 황색 오일을 수득한다. 잔류물을 0-50% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 생성물 풍부 분획물을 모으고 진공 농축하여 담황색 오일을 수득한다. 15분에 걸쳐서 20-100% 아세토니트릴(0.1% TFA)/물(0.1% TFA)의 구배를 사용하여 역상 HPLC(C-18 컬럼)로 2차 정제하고 먼저 용리되는 피이크(M+H 455)에 상응하는 분획물들을 모은다. 아세토니트릴을 진공 농축하고 잔류물을 나트륨 비카보네이트 수용액으로 염기성화한 후 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기층을 농축하여 표제 화합물 55㎎을 회백색 고체로서 수득한다. MS m/z 455 (MH+).
실시예 60: 2,2,2-트리플루오로-1-[3-(4-플루오로페닐)이미다조[1,5-a]피리딘-7- 일]-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)에탄올
Figure 112009041137403-PCT00121
사염화탄소 중의 4-브로모-2-메틸피리딘(1.72g, 10mmol)의 교반된 실온 용액에 N-브로모석신이미드(1.9g, 10.5mmol)를 첨가한다. 혼합물을 90℃로 가온한다. 30분 후 혼합물을 냉각하고 벤조일 퍼옥사이드(100㎎)를 첨가하고 계속해서 환류시킨다. 7시간 후 혼합물을 실온으로 냉각하고 나트륨 비카보네이트와 염수로 세척한 후 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 진공 농축하여 4-브로모-2-브로모메틸피리딘을 순도 75%의 갈색 오일[MS m/z 250/252/254 (MH+)]로서 수득하고 이것을 추가의 정제 없이 사용한다. 나머지 재료는 4-브로모-2-디브로모메틸피리딘인 것으로 측정된다.
무수 THF(30㎖) 중의 4-플루오로벤즈아미드(1.11g, 8mmol)의 교반된 실온 용액에 나트륨 하이드라이드(400㎎, 60% 광유 분산액, 10mmol)를 첨가한다. 20분 후 THF 10㎖ 중의 4-브로모-2-브로모메틸피리딘(약 8mmol)의 용액을 첨가하고 혼합물을 12시간 동안 환류하에 가온한다. 이어서 혼합물을 진공 농축하고 염수(300㎖)로 희석하고 메틸렌 클로라이드 100㎖ 분획으로 3회 추출한다. 합한 유기층을 물 로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시킨 후 진공 농축하여 갈색을 띤 오일을 수득한다. 잔류물을 0-100% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-(4-브로모피리딘-2-일메틸)-4-플루오로벤즈아미드 1.1g을 회백색 고체로서 수득한다. MS m/z 309/311 (MH+).
인 옥시클로라이드(5㎖) 중의 N-(4-브로모피리딘-2-일메틸)-4-플루오로벤즈아미드(510㎎)의 혼합물을 100℃로 가온한다. 75분 후 LC-MS는 2개의 피이크(비율 3:2)를 나타내고 주요 피이크는 목적 생성물에 대한 M+H를 나타낸다. 냉각 후, 반응물을 나트륨 비카보네이트 수용액으로 희석하고 메틸렌 클로라이드 30㎖ 분획으로 3회 추출한다. 합한 유기층을 물로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시킨 후 진공 농축하여 갈색을 띤 고체를 수득한다. 조 물질을 0-50% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 7-브로모-3-(4-플루오로페닐)이미다조[1,5-a]피리딘을 회백색 고체로서 수득한다.
무수 THF(1㎖) 중의 7-브로모-3-(4-플루오로페닐)이미다조[1,5-a]피리딘(58㎎, 0.2mmol)의 냉각(-78℃) 용액에 n-부틸리튬(0.1㎖, 2.5M 헥산 용액, 2.5mmol)을 첨가한다. 1분 후 THF 1㎖ 중의 2,2,2-트리플루오로-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)에탄온(68㎎, 0.3mmol)의 냉각(-78℃) 용액을 첨가한다. 5분 후 반응 혼합물을 염수 용액 50㎖로 켄칭하고 메틸렌 클로라이드 25㎖ 분획으로 3회 추출한다. 합한 유기 추출물을 물로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시킨 후 진공 농축하여 황색 오일을 수득한다. 잔류물을 0-70% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 30㎎을 담황색 고체로서 수득한다. MS m/z 440 (MH+).
실시예 61: 2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-벤조트리아졸-5-일]-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)에탄올
Figure 112009041137403-PCT00122
DMSO(12㎖) 중의 4-브로모-N1-(4-플루오로페닐)벤젠-1,2-디아민(1.4g, 5mmol)의 교반된 실온 용액에 30% 황산(12㎖)을 첨가한다. 이어서 혼합물을 냉각하고(얼음욕) 물(1㎖) 중의 나트륨 니트라이트(380㎎, 5.5mmol)의 용액을 적가한다. 20분 후 물(2㎖) 중의 나트륨 요오다이드(2.4g, 15.8mmol)의 용액을 적가하고 냉각욕을 제거한다. 30분 후 LCMS는 목적 생성물에 상응하는 단일 생성물[MS m/z 292/294 (MH+)]만을 나타낸다. 혼합물을 얼음물 150㎖에 붓고 생성된 침전물을 여과하고 나트륨 티오설페이트 용액과 물로 세척한 후 건조시켜서 5-브로모-1-(4-플루오로페닐)-1H-벤조트리아졸 1.3g을 밝은 자주색 고체로서 수득한다. MS m/z 292/294 (MH+).
무수 THF(3㎖) 중의 5-브로모-1-(4-플루오로페닐)-1H-벤조트리아졸(145㎎, 0.5mmol)의 냉각(-78℃) 용액에 n-부틸리튬(0.25㎖, 2.5M 헥산 용액, 0.625mmol)을 1분에 걸쳐서 첨가한 후 THF 1㎖ 중의 2,2,2-트리플루오로-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)에탄온(170㎎, 0.75mmol)의 냉각(-78℃) 용액을 첨가한다. 15분 후 혼합물을 염수(50㎖)로 켄칭하고 메틸렌 클로라이드 50㎖ 분획으로 3회 추출한다. 합한 유기층을 물로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시킨 후 진공 농축하여 황색 오일을 수득한다. 잔류물을 0-50% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 40㎎을 담황색 고체로서 수득한다. MS m/z 441 (MH+).
실시예 62: 1-[1-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸)-1H-인돌-3-일]-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-벤조트리아졸-5-일]에탄올
Figure 112009041137403-PCT00123
THF(100㎖) 중의 인돌(5.9g, 50mmol)의 교반된 실온 용액에 나트륨 하이드라이드(2.4g, 60% 광유 중, 60mmol)를 한 번에 첨가한다. 30분 후 4-클로로메틸-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란(10.6㎖, 75mmol)을 첨가한 후 테트라-n-부틸암모늄 요오다이드(1.9g, 5mmol)를 첨가하고 혼합물을 환류하에 가온한다. 24시간 후 LCMS는 약 50%의 전환율을 나타낸다[MS m/z 232 (MH+)]. 추가의 4-클로로메틸-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란(11.4㎖)을 첨가하고 계속해서 환류시킨다. 18시간 후 혼합물을 냉각시키고 THF(300㎖)로 희석한 후 여과하고 진공 농축하여 갈색 오일을 수득한다. 잔류물을 0-100% 메틸렌 클로라이드/헥산으로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 생성물-풍부 분획물을 모아서 1-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸)-1H-인돌 3.3g을 갈색을 띤 오일로서 수득한다.
DMF(20㎖) 중의 1-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸)-1H-인돌(3.3g, 14.3mmol)의 냉각(얼음욕) 용액에 트리플루오로아세트산 무수물(2.15㎖, 15.2mmol)을 적가한다. 30분 후 냉각욕을 제거한다. 3시간 후 생성물(M+H 328)로의 약 50%의 전환율이 관찰된다. 추가의 트리플루오로아세트산 무수물(3㎖)을 첨가하고 30분 후 LC-MS는 M+H 328에서 단일 생성물을 나타낸다. 반응 혼합물을 나트륨 비카보네이트 수용액(300㎖)에 붓고 메틸렌 클로라이드 100㎖ 분획으로 3회 추출한다. 합한 유기층을 물로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시킨 후 진공 농축하여 1-[1-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸)-1H-인돌-3-일]-2,2,2-트리플루오로에탄온 4.6g을 갈색을 띤 오일로서 수득한다. MS m/z 328 (MH+).
무수 THF(3㎖) 중의 5-브로모-1-(4-플루오로페닐)-1H-벤조트리아졸(145㎎, 0.5mmol)의 냉각(-78℃) 용액에 n-부틸리튬(0.22㎖, 2.5M 헥산 용액, 0.55mmol)을 첨가한다. 1분 후 THF 1㎖ 중의 1-[1-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸)-1H-인돌-3-일]-2,2,2-트리플루오로에탄온(185㎎, 0.57mmol)의 냉각(-78℃) 용액을 첨가 한다. 30분 후 혼합물을 염수 용액(50㎖)으로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기층을 물로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시킨 후 용매를 진공 증발시켜서 황색 오일을 수득한다. 잔류물을 0-60% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 MS m/z 541 (MH+) 피이크에 상응하는 분획물들을 모으고 진공 농축하여 표제 화합물 150㎎을 갈색을 띤 고체로서 수득한다.
실시예 63: 1-[1-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸)-1H-인돌-3-일]-2,2,2-트리플루오로-1-[3-(4-플루오로페닐)이미다조[1,5-a]피리딘-7-일]에탄올
Figure 112009041137403-PCT00124
무수 THF(3㎖) 중의 7-브로모-3-(4-플루오로페닐)이미다조[1,5-a]피리딘(160㎎, 0.55mmol)의 냉각(-78℃) 용액에 n-부틸리튬(275㎕, 2.5M 헥산 용액, 0.69mmol)을 첨가한다. 2분 후 THF 1㎖ 중의 1-[1-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸)-1H-인돌-3-일]-2,2,2-트리플루오로에탄온(240㎎, 0.73mmol)의 냉각(-78℃) 용액을 첨가한다. 60분 후 혼합물을 염수(50㎖)로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기층을 물로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시킨 후 진공 농축하여 황색 오일을 수득한다. 잔류물을 0-75% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리 하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 MS m/z 540 (MH+) 피이크에 상응하는 분획물들을 모으고 진공 농축하여 표제 화합물 100㎎을 담황색 고체로서 수득한다.
실시예 64: 3-(3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-벤조트리아졸-5-일]-1-하이드록시에틸}인돌-1-일)프로판-1,2-디올
Figure 112009041137403-PCT00125
실온에서 진한 HCl 약 200㎕를 수성 아세토니트릴 중의 1-[1-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸)-1H-인돌-3-일]-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-벤조트리아졸-5-일]에탄올(100㎎)에 첨가한다. 90분 후 LCMS는 목적 생성물에 대한 하나의 피이크 MS m/z 501 (MH+)를 나타낸다. 이어서 혼합물을 농축하고 잔류물을 나트륨 비카보네이트로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 추출물을 물로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시킨 후 진공 농축하여 표제 화합물 95㎎을 회백색 고체로서 수득한다.
실시예 65: 3-(3-{2,2,2-트리플루오로-1-[3-(4-플루오로페닐)이미다조[1,5-a]피리딘-7-일]-1-하이드록시에틸}인돌-1-일)프로판-1,2-디올
Figure 112009041137403-PCT00126
실온에서 진한 HCl 약 100㎕를 수성 아세토니트릴 중의 2,2,2-트리플루오로-1-[3-(4-플루오로페닐)이미다조[1,5-a]피리딘-7-일]-1-{1-[2-(1-메톡시-1-메틸에톡시)프로필]-1H-인돌-3-일}에탄올(30㎎)에 첨가한다. 90분 후 LC-MS는 목적 생성물에 대한 하나의 피이크 M+H 500를 나타낸다. 이어서 혼합물을 진공 농축하고 나트륨 비카보네이트로 희석한 후 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 추출물을 물로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시킨 후 용매를 진공 증발시켜서 표제 화합물 25㎎을 담황색 고체로서 수득한다.
실시예 66: 3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-1,6-디하이드로피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
Figure 112009041137403-PCT00127
디클로로메탄 100㎖ 중의 알루미늄 클로라이드(3.07g, 23.1mmol)의 실온 용액에 7-메톡시-6-아자인돌(684㎎, 4.62mmol)(Tyler et al., J. Org. Chem. 2001, 66, 5723-5730에 설명된 방법에 따라서 제조)을 첨가한다. 1시간 후 트리플오로아세트산 무수물(3.35㎖, 23.7mmol)을 첨가한다. 6시간 후 반응 혼합물을 나트륨 비 카보네이트 포화 수용액(250㎖)에 붓고 유기층을 분리시키고 수성층을 에틸 아세테이트 50㎖ 분획으로 4회 추출한다. 합한 유기층을 염수 30㎖ 분획으로 3회 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조시킨 후 여과하고 진공 농축한다. 잔류물을 에테르로 연화시켜서 표제 화합물 822㎎(77%)을 수득한다.
실시예 67: 2,2,2-트리플루오로-1-(7-메톡시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)에탄온
Figure 112009041137403-PCT00128
CH2Cl2(100㎖) 중의 피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(650㎎, 2.83mmol)의 실온 용액에 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(627㎎, 4.24mmol)를 첨가한다. 18시간 후 혼합물을 나트륨 비카보네이트 포화 수용액 50㎖으로 희석하고 8시간 동안 교반한다. 수성층을 분리시키고 에틸 아세테이트 100㎖ 분획으로 3회 추출한다. 합한 유기층을 염수 100㎖로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조시킨 후 여과하고 진공 농축한다. 잔류물을 SiO2로 크로마토그래피(0-50% 에틸 아세테이트/헥산, 구배) 처리하여 표제 화합물 225㎎(33%)을 수득한다. MS m/z 245.05 (MH+).
실시예 68: 6-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-1,6-디하이드로피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
Figure 112009041137403-PCT00129
DMF(2㎖) 중의 피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(240㎎, 1.04mmol)의 용액을 0℃로 냉각하고 NaH(91.8㎎, 2.29mmol, 60% 오일 분산액)로 처리한다. 기체 방출이 멈춘 후 메틸 요오다이드(98.0㎕, 1.57mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응물을 물(2㎖)에 붓고 에틸 아세테이트(2㎖)로 추출한다. 합한 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고 여과하고 농축한다. 조 혼합물을 SiO2로 정제한다(분취용-TLC, 5% 메탄올/CH2Cl2, 4회 전개). 목적하는 띠를 모으고 SiO2로 더 정제하여(0-10% 메탄올/CH2Cl2, 구배) 표제 화합물(74.0㎎, 29%)을 수득한다.
실시예 69: 2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-(7-메톡시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)에탄올
Figure 112009041137403-PCT00130
2,2,2-트리플루오로-1-(7-메톡시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)에탄온(55.0㎎, 0.225mmol)으로부터 출발하여 실시예 1에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물(76.8㎎, 수율 75%)을 제조한다. MS m/z 457.31 (MH+).
실시예 70: 6-메틸-3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1,6-디하이드로피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
Figure 112009041137403-PCT00131
6-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-1,6-디하이드로피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(74.0㎎, 0.303mmol)으로부터 출발하여 실시예 1에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물(48.5㎎, 수율 35%)을 제조한다.
실시예 71: 2-(6-메틸-7-옥소-3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-6,7-디하이드로피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)아세트아미드
Figure 112009041137403-PCT00132
6-메틸-3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1,6-디하이드로피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(40.0㎎, 0.088mmol)으로부터 출발하여 실시예 4에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물(29.5㎎, 수율 66%)을 제조한다. MS m/z 514.39 (MH+).
실시예 72: 1-(1-알릴-7-메톡시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올
Figure 112009041137403-PCT00133
2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-(7-메톡시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)에탄올(54.0㎎, 0.118mmol)로부터 출발하여 실시예 4에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물(46.2㎎, 수율 79%)을 제조한다. MS m/z 497.47 (MH+).
실시예 73: 3-(7-메톡시-3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)프로판-1,2-디올
Figure 112009041137403-PCT00134
1-(1-알릴-7-메톡시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2,2,2-트리플루오로-1- [1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올(46.0㎎, 0.093mmol)로부터 출발하여 실시예 34에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물(19.4㎎, 수율 40%)을 제조한다. MS m/z 531.41 (MH+).
실시예 74: 1-알릴-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피롤-2-카복실산 (2,2-디메톡시에틸)메틸아미드
Figure 112009041137403-PCT00135
1-알릴-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피롤-2-카복실산(220.0㎎, 0.479mmol)으로부터 출발하여 실시예 40에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물(268㎎, 99%)을 제조한다.
실시예 75: 1-알릴-6-메틸-3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1,6-디하이드로피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
Figure 112009041137403-PCT00136
에테르(2㎖) 중의 1-알릴-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피롤-2-카복실산 (2,2-디메톡시에틸)메틸아미드(100㎎, 0.178mmol)의 실온 용액에 H2SO4(50㎕)를 첨가한다. 13시간 후 혼합물을 나트륨 비카보네이트 포화 수용액(3㎖)으로 조심스럽게 켄칭하고 에틸 아세테이트 10㎖ 분획으로 3회 추출한다. 합한 유기층을 염수(10㎖)로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조시킨 후 여과하고 진공 농축한다. 잔류물을 SiO2 크로마토그래피(0-80% 에틸 아세테이트/헥산, 구배)로 정제하여 표제 화합물 84㎎(95%)을 수득한다. MS m/z 497.36 (MH+), 융점 91℃-93℃.
실시예 76: 1-(2,3-디하이드록시프로필)-6-메틸-3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1,6-디하이드로피롤로[2,3-c]피리딘-7-온 및 실시예 77: 6-메틸-3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1,6-디하이드로피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
Figure 112009041137403-PCT00137
1-알릴-6-메틸-3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1,6-디하이드로피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(84.0㎎, 0.169mmol)으로부터 출발하여 실시예 34에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물 들(76: 32.2㎎, 36%; 및 77: 4.7㎎, 6%)을 제조한다. 각각 MS m/z 531.45 (MH+) 및 m/z 457.33 (MH+).
실시예 78: 1-알릴-4-브로모-1H-피라졸-3-카보니트릴
Figure 112009041137403-PCT00138
4-브로모-2H-피라졸-3-카보니트릴(시판용, 1.00g, 0.581mmol)로부터 출발하여 실시예 38에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물(564㎎, 수율 46%)을 제조한다. MS m/z 497.47 (MH+).
실시예 79: 1-알릴-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피라졸-3-카보니트릴
Figure 112009041137403-PCT00139
건조 에테르(2㎖) 중의 1-알릴-4-브로모-1H-피라졸-3-카보니트릴(116.6㎎, 0.550mmol)의 냉각(-78℃) 용액에 n-BuLi(190㎕, 2.5M 헥산 용액, 0.475mmol)을 첨가한다. 2분 후 THF(2㎖) 중의 2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인 다졸-5-일]에탄온(154㎎, 0.500mmol)의 냉각(-78℃) 용액을 첨가한다. 15분 후 혼합물을 실온으로 가온하고 나트륨 비카보네이트 포화 수용액 10㎖로 켄칭하고 에틸 에테르 10㎖ 분획으로 3회 추출한다. 합한 유기층을 염수(10㎖)로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조시킨 후 여과하고 진공 농축한다. 잔류물을 SiO2 크로마토그래피(0-50% 에틸 아세테이트/헥산, 구배)로 정제하여 표제 화합물 152㎎(69%)을 수득한다. MS m/z 422.96 (MH+).
실시예 80: 1-(2,3-디하이드록시프로필)-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피라졸-3-카보니트릴, 및 실시예 81: 4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피라졸-3-카보니트릴
Figure 112009041137403-PCT00140
1-알릴-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피라졸-3-카보니트릴(70.3㎎, 0.159mmol)로부터 출발하여 실시예 34에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물들(각각 47.8㎎, 수율 63%; 5.2㎎, 수율 8%)을 제조한다. 각각 MS m/z 476.30 (MH+), m/z 402.20 (MH+).
실시예 82: 1-알릴-4-브로모-5-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피라졸-3-카보니트릴
Figure 112009041137403-PCT00141
건조 THF(2㎖) 중의 1-알릴-4-브로모-1H-피라졸-3-카보니트릴(116㎎, 0.550mmol)의 냉각(-78℃) 용액에 리튬 디이소프로필아미드(367㎕, 1.5M 헥산 용액, 0.55mmol)를 첨가한다. 5분 후 THF 2㎖ 중의 2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄온(154㎎, 0.500mmol)의 냉각(-78℃) 용액을 첨가한다. 15분 후 혼합물을 실온으로 가온하고 나트륨 비카보네이트 포화 수용액 10㎖로 켄칭한 후 에틸 에테르 10㎖ 분획으로 3회 추출한다. 합한 유기층을 염수 10㎖로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시킨 후 여과하고 진공 농축한다. 잔류물을 SiO2 크로마토그래피(0-50% 에틸 아세테이트/헥산, 구배)로 정제하여 표제 생성물 213㎎(82%)을 수득한다. MS m/z 520.19/522.20 (M+).
실시예 83: 4-브로모-1-(2,3-디하이드록시프로필)-5-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피라졸-3-카보니트릴
Figure 112009041137403-PCT00142
1-알릴-4-브로모-5-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피라졸-3-카보니트릴(50.3㎎, 0.097mmol)로부터 출발하여 실시예 34에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물(29.3㎎, 55%)을 제조한다. MS m/z 554.28/556.22 (M+).
실시예 84: 2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-(2-하이드록시메틸티아졸-4-일)에탄올
Figure 112009041137403-PCT00143
건조 에테르(5㎖) 중의 4-브로모-2-(3급-부틸디메틸실라닐옥시메틸)티아졸(339㎎, 1.10mmol)(Nicolaou et al., Bioorg. Med. Chem. 1999, 7, 665-697에 설명된 방법에 따라서 제조)의 냉각(-78℃) 용액에 n-BuLi(440㎕, 2.5M 헥산 용액, 1.10mmol)을 첨가한다. 2분 후 건조 에테르 5㎖ 중의 2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄온(308㎎, 1.00mmol)의 냉각(-78℃) 용액을 첨가한다. 15분 후 혼합물을 실온으로 가온하고 암모늄 클로라이드 포화 수용액 20㎖로 켄칭한 후 디에틸 에테르 20㎖ 분획으로 3회 추출한다. 합한 유기층을 염수 20㎖로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조시킨 후 여과하고 진공 농축한다. 잔류물을 SiO2 크로마토그래피(0-30% 에틸 아세테이트/헥산, 구배)로 정제하여 1-[2-(3급-부틸디메틸실라닐옥시메틸)티아졸-4-일]-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올 358㎎(67%)을 수득한다. MS m/z 538.97 (MH+).
THF 15㎖ 중의 1-[2-(3급-부틸디메틸실라닐옥시메틸)티아졸-4-일]-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올(300㎎, 0.558mmol)의 냉각(0℃) 용액에 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드(0.670㎖, 1M THF 용액, 0.67mmol)를 첨가한다. 혼합물을 실온으로 가온한다. 30분 후 혼합물을 나트륨 비카보네이트 포화 수용액 50㎖로 켄칭하고 디에틸 에테르 50㎖ 분획으로 3회 추출한다. 합한 유기층을 염수 20㎖로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조시킨 후 여과하고 진공 농축한다. 잔류물을 SiO2 크로마토그래피(0-50% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물 230㎎(97%)을 수득한다. MS m/z 424.71 (MH+).
실시예 85: 2-(3급-부틸디메틸실라닐옥시메틸)티아졸
Figure 112009041137403-PCT00144
CH2Cl2 중의 티아졸-2-일메탄올(1.00g, 8.684mmol)의 실온 용액에 이미다졸(1.18g, 17.4mmol)을 첨가한 후 3급-부틸디메틸실릴 클로라이드(1.70g, 11.3mmol)를 첨가한다. 30분 후 혼합물을 MeOH 2㎖로 켄칭하고 CH2Cl2(700㎖)로 용리하는 실리카겔 패드에 통과시키고 진공 농축하여 표제 화합물 2.01g(100%)을 수득한다.
실시예 86: 2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-(2-하이드록시메틸-티아졸-5-일)에탄올
Figure 112009041137403-PCT00145
2-(3급-부틸디메틸실라닐옥시메틸)티아졸(242㎎, 1.06mmol)로부터 출발하여 2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-(2-하이드록시메틸- 티아졸-4-일)에탄올의 합성(실시예 84)에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물(73.1㎎, 총 수율 17%)을 제조한다. MS m/z 424.48 (MH+).
실시예 87: 2,2,2-트리플루오로-1-(2-모르폴린-4-일-티아졸-5-일)에탄온
Figure 112009041137403-PCT00146
모르폴린(2.09㎖, 24.0mmol) 중의 2-브로모티아졸(356㎕, 4.00mmol)의 용액을 밀폐된 관에서 100℃로 가온한다. 61시간 후 혼합물을 실온으로 냉각하고 물 20㎖로 희석하고 디에틸 에테르 30㎖ 분획으로 3회 추출한다. 합한 유기층을 물 30㎖ 분획으로 5회, 염수 30㎖로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조시킨 후 여과하고 진공 농축한다. 잔류물을 SiO2 크로마토그래피(20-100% 에틸 아세테이트/헥산, 구배)로 정제하여 4-티아졸-2-일-모르폴린 513㎎(75%)을 수득한다.
CH2Cl2(1㎖) 중의 4-티아졸-2-일-모르폴린(340㎎, 2.00mmol)의 실온 용액에 트리플루오로아세트산 무수물(565㎕, 4.0mmol)을 적가한다. 혼합물을 45℃로 가온한다. 16시간 후 반응물을 나트륨 비카보네이트 포화 수용액 5㎖로 중화시킨다. 유기상을 분리시키고 수성층을 CH2Cl2 15㎖ 분획으로 3회 추출한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조시킨 후 여과하고 진공 농축한다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산(20-100% 구배)을 사용하여 SiO2로 정제하여 표제 화합물 463㎎(87%)을 수득한다. MS m/z 267.18 (MH+).
실시예 88: 2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-(2-모르폴린-4-일-티아졸-5-일)에탄올
Figure 112009041137403-PCT00147
2,2,2-트리플루오로-1-(2-모르폴린-4-일-티아졸-5-일)에탄온(200㎎, 0.750mmol)으로부터 출발하여 실시예 1에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물(59.3㎎, 총 수율 17%)을 제조한다. MS m/z 479.36 (MH+).
실시예 89: 2,2,2-트리플루오로-1-(2-모르폴린-4-일-티아졸-4-일)에탄온
Figure 112009041137403-PCT00148
모르폴린(4.0㎖, 22.3mmol) 중의 2,4-디브로모티아졸(500㎎, 2.06mmol)의 용액을 밀폐된 관에서 50℃로 가온한다. 16시간 후 혼합물을 실온으로 냉각하고 물 20㎖로 희석하고 디에틸 에테르 30㎖ 분획으로 3회 추출한다. 합한 유기층을 물 30㎖ 분획으로 5회, 염수 30㎖로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조시킨 후 여과하고 진공 농축한다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산(0-30 % 구배)을 사용하여 SiO2 크로마토그래피로 처리하여 4-(4-브로모티아졸-2-일)모르폴린 458㎎(89%)을 수득한다.
건조 디에틸 에테르(10㎖) 중의 4-(4-브로모티아졸-2-일)모르폴린(249㎎, 1.00mmol)의 냉각(-78℃) 용액에 n-BuLi(480㎕, 2.5M 헥산 용액, 1.20mmol)을 첨가한다. 20분 후 THF(10㎖) 중의 2,2,2-트리플루오로-N-메톡시-N-메틸아세트아미드 (224㎕, 2mmol)의 용액을 10분에 걸쳐서 첨가한다. 30분 후 혼합물을 0℃로 가온한다. 30분 후 혼합물을 물 10㎖로 켄칭하고 실온으로 가온한 후 에틸 아세테이트 10㎖ 분획으로 3회 추출한다. 합한 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고 여과하고 진공 농축한다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산(20-100% 구배)을 사용하여 SiO2로 정제하여 표제 화합물 125㎎(47%)을 수득한다.
실시예 90: 2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-(2-모르폴린-4-일-티아졸-4-일)에탄올
Figure 112009041137403-PCT00149
2,2,2-트리플루오로-1-(2-모르폴린-4-일티아졸-4-일)에탄온(124㎎, 0.466mmol)으로부터 출발하여 실시예 1에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물(66.5㎎, 총 수율 30%)을 제조한다. MS m/z 479.29 (MH+).
실시예 91: 1-(2-아미노티아졸-5-일)-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올
Figure 112009041137403-PCT00150
건조 THF(3㎖) 중의 브로모페닐인다졸(655㎎, 2.25mmol)의 냉각(-78℃) 용액에 n-BuLi(990㎕, 2.5M 헥산 용액, 2.48mmol)을 첨가한다. 20분 후 THF 2㎖ 중의 N,N-디메틸-N'-[5-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-티아졸-2-일]-포름아미딘(565㎎, 2.25mmol, 시판용)의 냉각(-78℃) 용액을 5분에 걸쳐서 첨가한다. 30분 후 혼합물을 물 10㎖로 켄칭하고 실온으로 가온하고 에틸 아세테이트 10㎖ 분획으로 3회 추출한다. 합한 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고 여과하고 진공 농축한다. 잔류물을 THF(2㎖)와 물(2㎖)의 혼합물에 용해시키고 2M HCl(1㎖)을 첨가한다. 18시간 동안 교반한 후 혼합물을 나트륨 비카보네이트 포화 수용액 30㎖로 켄칭하고 에틸 아세테이트 30㎖ 분획으로 3회 추출한다. 합한 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고 여과하고 진공 농축한다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산(0-100% 구배)을 사용하여 SiO2로 정제한다. 목적 생성물을 함유한 분획물들을 모으고 SiO2(0-100% 에틸 아세테이트/헥산, 완만한 구배)로 더 정제하여 표제 화합물을 황색 발포체로서 수득한다. MS m/z 409.25 (MH+).
실시예 92: N-(5-{2,2-디플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시프로필}티아졸-2-일)아세트아미드
Figure 112009041137403-PCT00151
CH2Cl2 2㎖ 중의 아민(45.0㎎, 0.11mmol)의 실온 용액에 피리딘(44.5㎕, 0.550mmol)을 첨가한 후 아세트산 무수물(12.5㎕, 0.132mmol)을 첨가한다. 15시간 후 혼합물을 1N NaOH 수용액(3㎖)으로 켄칭하고 CH2Cl2 5㎖ 분획으로 3회 추출한다. 수성층을 아세트산으로 산성화하고(pH 7) 에틸 아세테이트 5㎖ 분획으로 3회 추출한다. 합한 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고 여과하고 진공 농축한다. 잔류물을 SiO2로 정제(분취용 TLC, 5% MeOH/CH2Cl2, 3회 전개)하여 표제 화합물 22㎎(44%)을 수득한다. MS m/z 451.32 (MH+).
실시예 93: 2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-티아졸-5-일에탄올
Figure 112009041137403-PCT00152
건조 에테르(2㎖) 중의 2-트리메틸실라닐-티아졸(157㎎, 1.00mmol)의 냉각(-78℃) 용액에 n-BuLi(440㎕, 2.5M 헥산 용액, 1.10mmol)을 첨가한다. 30분 후 건조 에테르(2㎖) 중의 2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄온(154㎎, 0.50mmol)의 용액을 첨가한다. 1시간 후 혼합물을 실온으로 가온하고 나트륨 비카보네이트 포화 수용액 10㎖로 켄칭하고 에틸 에테르 10㎖ 분획으로 3회 추출한다. 합한 유기층을 염수 10㎖로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시킨 후 여과하고 진공 농축하여 조 생성물 202㎎을 수득한다. THF(2㎖) 중의 조 생성물(100㎎)의 용액에 2M HCl(1㎖)을 첨가하고 혼합물을 밤새 교반한다. 이어서 혼합물을 나트륨 비카보네이트 포화 수용액 10㎖로 켄칭하고 에틸 아세테이트 10㎖ 분획으로 3회 추출한다. 합한 유기층을 염수(10㎖)로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조시킨 후 여과하고 진공 농축한다. 혼합물을 에틸 아세테이트-헥산(0-100% 구배)을 사용하여 SiO2로 정제하여 표제 화합물 38.4㎎(두 단계에 걸친 수율 39%)을 수득한다. MS m/z 394.26 (MH+).
생물학적 특성의 분석
본 발명의 화합물을 형광 편광 경쟁 결합 분석에 의해서 스테로이드 수용체 에의 결합에 대해 평가한다. 분석에 사용되는 재조합 글루코코르티코이드 수용체(GR) 착물의 제조에 대한 상세한 설명은 2002년 5월 20일자로 출원된 미국 특허 출원 공개 제US 2003/0017503호에 설명되어 있다(이 출원은 그 전문을 본 명세서에 참조로 인용한다). 테트라메틸로드아민(TAMRA)-표지된 덱사메타손 프로브의 제조는 표준 문헌의 방법을 사용하여 달성한다(참조: M. Pons et al., J. Steroid Biochem., 1985, 22, 267-273쪽).
A. 글루코코르티코이드 수용체 경쟁 결합 분석
단계 1. 형광 프로브의 특성화
먼저 형광 프로브의 최대 여기 및 방출을 위한 파장을 측정한다. 이러한 프로브의 한 예는 로드아민(TAMRA)-표지된 덱사메타손이다.
이어서 적정 실험에서 스테로이드 수용체에 대한 프로브의 친화성을 측정한다. 분석 완충액 중에서의 프로브의 형광 편광값을 상술된 여기 및 방출 최대값을 사용하여 SLM-8100 형광계에서 측정한다. 발현 벡터 용해물의 분취량들을 첨가하고 각각의 첨가 후에 편광값에서의 추가의 변화가 관찰되지 않을 때까지 형광 편광을 측정한다. 프로브에의 용해물 결합에 대해 얻어진 편광값으로부터 비선형 최소 제곱 회귀 분석을 사용하여 프로브의 해리 상수를 산출한다.
단계 2. 프로브 결합의 억제제에 대한 선별
이 분석은 시험 화합물이 곤충 발현계로부터 제조된 사람 글루코코르티코이 드 수용체(GR) 착물에의 결합에 대해 테트라메틸로드아민(TAMRA)-표지된 덱사메타손과 경쟁하는 능력을 정량하기 위하여 형광 편광(FP)을 사용한다. 분석 완충액은 10mM TES, 50mM KCl, 20mM Na2MoO4·2H2O, 1.5mM EDTA, 0.04% w/v CHAPS, 10% v/v 글리세롤, 1mM 디티오트레이톨, pH 7.4이다. 시험 화합물을 순수 DMSO에 1mM로 용해시킨 후 10% v/v DMSO로 보충된 분석 완충액 중에 10x 분석 농도로 희석한다. 시험 화합물을 96-웰 폴리프로필렌 플레이트 내에서 10% DMSO-함유 완충액 중에 10x 분석 농도로 연속적으로 희석한다. 각각의 웰에 하기 분석 성분들을 순차적으로 첨가함으로써 96-웰 흑색 다이넥스(Dynex) 마이크로티터 플레이트 내에서 결합 반응 혼합물을 제조한다: 10x 시험 화합물 용액 15㎕, 분석 완충액 중에 1:170으로 희석된 GR-함유 바쿨로바이러스(baculovirus) 용해물 85㎕, 및 15nM TAMRA-표지된 덱사메타손 15㎕. 양성 대조군은 시험 화합물을 함유하지 않는 반응 혼합물이고, 음성 대조군(블랭크)은 0.7μM 내지 2μM 덱사메타손을 함유한 반응 혼합물이다. 결합 반응물을 실온에서 1시간 동안 항온처리한 후 로드아민(Rhodamine) 561 다이크로익(dichroic) 거울이 설치되고 550㎚ 여기 및 580㎚ 방출로 설정된 LJL 분석기(Analyst)에서 형광 편광을 판독한다. FP 신호 데이타를 4-파라미터 로지스틱(logistic) 방정식에 반복적 비선형 곡선 접합시킴으로써 IC50 값을 측정한다.
글루코코르티코이드 수용체에 결합하는 것으로 밝혀진 화합물을 GR에 대한 화합물의 선택성을 평가하기 위하여 프로게스테론 수용체(PR), 에스트로겐 수용체(ER), 및 미네랄로코르티코이드 수용체에의 결합에 대해 평가할 수 있다. PR 및 MR에 대한 프로토콜은 PR 곤충 세포 용해물은 1:7.1로 희석하고 MR 용해물은 1:9.4로 희석한 것을 제외하고는 상기 GR 방법과 동일하다. PR 프로브는 분석시 5nM의 최종 농도로 사용되는 TAMRA-표지된 미페프리스톤이고, 음성 대조군(블랭크)은 0.7μM 내지 2μM 미페프리스톤을 함유한 반응물이다.
ER 프로토콜은 상기 프로토콜과 유사하나 팬베라(PanVera) 키트 수용체, 형광-표지 프로브를 사용한다. 분석 성분들은 위와 동일한 부피로 제조하여 ER에 대한 최종 분석 농도 15nM 및 ES2 프로브 1nM을 생성한다. 추가로, 성분의 첨가 순서는 상기 분석과 달리 먼저 프로브를 플레이트에 첨가한 후 수용체와 시험 화합물을 첨가한다. 플레이트를 플루오레세인(Fluorescein) 505 다이크로익 거울이 설치되고 485㎚ 여기 및 530㎚ 방출로 설정된 LJL 분석기에서 판독한다.
글루코코르티코이드 수용체에 결합하는 것으로 밝혀진 화합물을 발명의 배경 기술에 인용된 분석(참조: C.M. Bamberger 및 H.M. Schulte, Eur. J. Clin. Invest., 2000, 30 (suppl. 3) 6-9) 또는 후술되는 분석에 의해서 전사활성화 및 전사억제의 분리에 대해 평가할 수 있다.
B. 글루코코르티코이드 수용체 세포 분석
1. 섬유아세포에서의 아로마타제의 유도(전사활성화에 대한 세포 분석)
글루코코르티코이드 수용체(GR)에 대한 합성 리간드인 덱사메타손은 사람 포피 섬유아세포에서의 아로마타제의 발현을 유도한다. 아로마타제의 활성은 배양 배지 내에서 테스토스테론의 에스트라디올로의 전환에 의해 측정된다. GR에 결합 하는 화합물을 사람 포피 섬유아세포에서의 아로마타제 활성을 유도하는 능력에 대해 평가할 수 있다.
사람 포피 섬유아세포(ATCC Cat. No. CRL-2429, 명칭 CCD112SK)를 10% 목탄 여과 FBS(Clonetech Cat No. SH30068) 및 겐타마이신(Gentamycin)(GibcoBRL Life Technologies Cat. No. 15710-064)으로 보충된 IMDM(Iscove's Modified Dulbecco's Media)(GibcoBRL Life Technologies Cat No. 12440-053) 중에서 사용 5일 전에 96웰 플레이트에 웰당 50,000 세포로 플레이팅한다. 실험일에 웰 내의 배지를 새로운 배지로 교체한다. 세포를 최종 농도 10-5M 내지 10-8M의 시험 화합물, 및 최종 농도 300ng/㎖의 테스토스테론으로 처리한다. 각각의 웰은 100㎕의 총 부피를 갖는다. 시료는 이중으로 제조한다. 대조 웰은 (a) 테스토스테론만을 함유하는 웰, 및 (b) 아로마타제의 최대의 유도를 제공하기 위하여 테스토스테론과 2μM의 덱사메타손을 함유하는 웰을 포함한다. 플레이트를 37℃에서 밤새(15 내지 18시간) 배양하고 배양 마지막에 상등액을 획득한다. 상등액 내의 에스트라디올을 에스트라디올을 위한 ELISA 키트(제조원: ALPCO, 구입원: American Laboratory Products Cat. No. 020-DR-2693)를 사용하여 제조자의 지시에 따라 측정한다. 에스트라디올의 양은 각각의 웰 내의 ELISA 신호에 반비례한다. 시험 화합물에 의한 아로마타제 유도의 정도를 덱사메타손에 대한 상대적 백분율로 표시한다. 시험 화합물의 EC50 값을 비선형 곡선 접합에 의해 얻는다.
2. 섬유아세포 내에서의 IL-6 생성의 억제(전사억제에 대한 세포 분석)
사람 포피 섬유아세포는 전-염증성 사이토킨 IL-1의 자극에 반응하여 IL-6를 생성한다. 이 염증 반응은 IL-6의 생성에 의해 측정되는 바와 같이 글루코코르티코이드 수용체(GR)의 합성 리간드인 덱사메타손에 의해 효과적으로 억제될 수 있다. GR에 결합하는 화합물들을 이들이 사람 포피 섬유아세포 내에서의 IL-6 생성을 억제하는 능력에 대해 평가한다.
사람 포피 섬유아세포(ATCC Cat. No. CRL-2429)를 10% 목탄 여과 FBS(Clonetech Cat No. SH30068) 및 겐타마이신(GibcoBRL Life Technologies Cat. No. 15710-064)으로 보충된 IMDM(Iscove's Modified Dulbecco's Media)(GibcoBRL Life Technologies Cat No. 12440-053) 중에서 사용 전날에 96웰 플레이트에 웰당 5,000 세포로 플레이팅한다. 다음 날, 웰 내의 배지를 새로운 배지로 교체한다. 세포를 최종 농도 1mg/㎖의 IL-1(rhIL-1α, R&D Systems Cat. No. 200-LA), 및 최종 농도 10-5M 내지 10-8M의 시험 화합물로 처리한다. 웰당 총 부피는 200㎕이다. 시료는 이중으로 제조한다. 배경 대조 웰은 시험 화합물 또는 IL-1을 함유하지 않는다. 양성 대조 웰은 IL-1만을 함유하고 최대의 IL-6 생성량(또는 100%)을 나타낸다. 플레이트를 37℃에서 밤새(15 내지 18시간) 배양하고 배양 마지막에 상등액을 획득한다. 상등액 내의 IL-6 농도를 IL-6를 위한 ELISA 키트(MedSystems Diagnostics GmbH, Vienna, Austria, Cat. No. BMS213TEN)를 사용하여 제조자의 지시에 따라 측정한다. 시험 화합물에 의한 IL-6의 억제 정도를 양성 대조군에 대한 백분율로 표시한다. 시험 화합물의 IC50 값을 비선형 곡선 접합에 의해 얻는다.
글루코코르티코이드 수용체에 결합하는 화합물들의 작용제 또는 길항제 활성의 평가는 임의의 분석법에 의해서 수행될 수 있다.
3. 래트의 간종양 세포내 티로신 아미노트랜스퍼라제(TAT) 유도의 조절
화합물을 래트의 간종양 세포내 티로신 아미노트랜스퍼라제(TAT)의 유도에서의 작용제 또는 길항제 활성에 대해 시험한다.
H4-Ⅱ-E-C3 세포를 10% 가열 불활성화 FBS 및 1% 불필수 아미노산을 함유한 MEM 배지 중에 96웰 플레이트(20,000 세포/100㎕/웰)에서 밤새 배양한다. 다음 날, 세포를 표시된 농도의 덱사메타손 또는 시험 화합물(DMSO에 용해, 최종 DMSO 농도 0.2%)로 18시간 동안 자극시킨다. 대조 세포는 0.2% DMSO로 처리한다. 18시간 후 세포를 0.1% 트리톤(Triton) X-100을 함유한 완충액에 용해시키고, 기질로서 티로신 및 알파-케토글루타레이트를 사용하여 광도 분석에서 TAT 활성을 측정한다.
길항제 활성을 측정하기 위하여, 시험 화합물을 간종양 세포에 적용하기 직전에 덱사메타손(농도 범위 3×10-9M 내지 3×10-8M)을 첨가함으로써 세포를 미리 자극시킨다. 스테로이드계의 비-선택적 GR/PR 길항제인 미페프리스톤을 대조군로 사 용한다.
4. 헬라(HeLa) 세포내 MMTV-Luc 유도의 조절
화합물을 헬라 세포내 MMTV-(마우스 유방 종양 바이러스) 프로모터의 자극에서의 작용제 또는 길항제 활성에 대해 시험한다.
헬라 세포를 루시페라제 유전자(Norden, 1988) 앞에 클로닝된 MMTV-LTR(전사 출발 부위에 대해 -200 내지 +100)의 단편을 함유한 pHHLuc-플라스미드와, 선택적 항생제 GENETICINR에 대한 내성을 항시 발현하는 pcDNA3.1 플라스미드(Invitrogen)로 안정하게 공-형질전환시킨다. MMTV-프로모터의 최상의 유도를 갖는 클론을 선택하고 추가의 실험에 사용한다.
세포를 3% CCS(목탄 처리된 송아지 혈청)로 보충된 페놀 레드 무함유 DMEM 배지 내에서 밤새 배양한 후 96웰 플레이트(15,000 세포/100㎕/웰)로 옮긴다. 다음 날, DMSO에 용해된 시험 화합물 또는 덱사메타손(최종 농도 0.2%)을 첨가함으로써 MMTV-프로모터의 활성화를 자극시킨다. 대조 세포는 DMSO만으로 처리한다. 18시간 후 세포 용해 시약(Promega, Cat. No. E1531)으로 세포를 용해시키고 루시퍼라제 분석 시약(Promega, Cat. No. E1501)을 첨가하고 발광분석기(BMG, Offenburg)를 사용하여 백열 발광을 측정한다.
길항제 활성을 측정하기 위하여, 시험 화합물을 세포에 적용하기 직전에 덱사메타손(3×10-9M 내지 3×10-8M)을 첨가함으로써 MMTV-프로모터를 미리 자극시킨 다. 스테로이드계의 비-선택적 GR/PR 길항제인 미페프리스톤을 대조군로 사용한다.
5. U937 세포내 IL-8 생성의 조절
화합물을 U-937 세포내 LPS-유도된 IL-8 분비의 GR-매개된 억제에서의 작용제 또는 길항제 활성에 대해 시험한다.
U-937 세포를 10% CCS(목탄 처리된 송아지 혈청)를 함유한 RPMI1640 배지 중에서 2 내지 4일간 배양한다. 세포를 96웰 플레이트(40,000 세포/100㎕/웰)에 옮기고 덱사메타손 또는 시험 화합물(DMSO에 용해, 최종 농도 0.2%)의 존재 또는 부재하에 1㎍/㎖ LPS(PBS에 용해)로 자극시킨다. 대조 세포는 0.2% DMSO로 처리된다. 18시간 후 세포 상등액 내의 IL-8 농도를 "OptEIA human IL-8 set"(Pharmingen, Cat. No. 2654KI)을 사용하여 ELISA에 의해 측정한다.
길항제 활성을 측정하기 위하여, 시험 화합물을 세포에 적용하기 직전에 덱사메타손(3×10-9M 내지 3×10-8M)을 첨가함으로써 LPS-유도 IL-8 분비를 억제시킨다. 스테로이드계의 비-선택적 GR/PR 길항제인 미페프리스톤을 대조군로 사용한다.
6. 헬라 세포내 ICAM-Luc 발현의 조절
화합물을 헬라 세포내 ICAM-프로모터의 TNF-알파-유도된 활성화의 억제에서 의 작용제 또는 길항제 활성에 대해 시험한다.
헬라 세포를 루시퍼라제 유전자 앞에 클로닝된 사람 ICAM-프로모터(전사 출발 부위에 대해 -1353 내지 -9, Ledebur 및 Parks, 1995)의 1.3 kb 단편을 함유한 플라스미드와, 항생제 GENETICIN에 대한 내성을 항시 발현하는 pcDNA3.1 플라스미드(Invitrogen)로 안정하게 공-형질전환시킨다. ICAM-프로모터의 최상의 유도를 갖는 클론을 선택하고 추가의 실험에 사용한다. 세포를 3% CCS로 보충된 DMEM 배지 내에서 96웰 플레이트(15,000 세포/100㎕/웰)로 옮긴다. 다음 날, 10ng/㎖ 재조합 TNF-알파(R&D System, Cat. No. 210-TA)를 첨가함으로써 ICAM-프로모터의 활성화를 유도한다. 동시에 세포를 시험 화합물 또는 덱사메타손(DMSO에 용해, 최종 농도 0.2%)으로 처리한다. 대조 세포는 DMSO만으로 처리한다. 18시간 후 세포 용해 시약(Promega, Cat. No. E1531)으로 세포를 용해시키고 루시퍼라제 분석 시약(Promega, Cat. No. E1501)을 첨가하고 발광분석기(BMG, Offenburg)를 사용하여 백열 발광을 측정한다.
길항제 활성을 측정하기 위하여, 시험 화합물을 세포에 적용하기 직전에 덱사메타손(3×10-9M 내지 3×10-8M)을 첨가함으로써 ICAM-프로모터의 TNF-알파-유도된 활성화를 억제시킨다. 스테로이드계의 비-선택적 GR/PR 길항제인 미페프리스톤을 대조군로 사용한다.
일반적으로, 상기 분석에서 바람직한 효능 범위는 0.1nM 내지 10μM이고, 더욱 바람직한 효능 범위는 0.1nM 내지 1μM이며, 가장 바람직한 효능 범위는 0.1nM 내지 100nM이다.
본 발명의 대표적인 화합물들을 시험한 결과 상기 분석 중 하나 이상에서 글루코코르티코이드 수용체 기능의 조절자로서의 활성을 나타낸다. 예를 들면, 하기 본 발명의 대표적인 화합물들 또는 이들의 토오토머, 프로드럭, 용매화물 또는 염은 GR 결합 분석에서 강력한 활성(0.1nM 내지 100nM)을 나타낸다.
(3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)아세토니트릴;
2-(7-클로로-3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)아세트아미드;
1-(7-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-(7-옥시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)에탄올;
2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)에탄올;
2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)에탄올;
3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}피롤로[2,3-b]피리딘-1-설폰산 디메틸아미드;
2-(3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드 록시에틸}피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)아세트아미드;
2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)에탄올;
2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-(1H-인다졸-3-일)에탄올;
(1H-인돌-6-일)-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에틸}아민;
(1H-인돌-7-일)-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에틸}아민;
(1H-인돌-4-일)-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에틸}아민;
N-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에틸}-벤젠-1,2-디아민;
2-아미노-4,6-디클로로-N-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에틸}-벤젠설폰아미드;
2-(7-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에틸아미노}인돌-1-일)아세트아미드;
2,2,2-트리플루오로-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(1-피리딘-3-일-1H-인다졸-5-일)에탄올;
2,2,2-트리플루오로-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(1-피리딘-4-일-1H- 인다졸-5-일)에탄올;
2,2,2-트리플루오로-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(1-티오펜-3-일-1H-인다졸-5-일)에탄올;
2,2,2-트리플루오로-1-(1H-인돌-3-일)-1-(1-피리딘-3-일-1H-인다졸-5-일)에탄올;
2-{3-[2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-(1-피리딘-3-일-1H-인다졸-5-일)에틸]인돌-1-일}아세트아미드;
2,2,2-트리플루오로-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-[1-(5-메틸티오펜-2-일)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
2,2,2-트리플루오로-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(1-피리딘-2-일-1H-인다졸-5-일)에탄올;
2,2,2-트리플루오로-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-[1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
2,2,2-트리플루오로-1-[1-(6-플루오로피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일]-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)에탄올;
(R)-1-(3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}인돌-1-일)프로판-2-올;
(S)-1-(3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}인돌-1-일)프로판-2-올;
2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-[1-(테트라하 이드로-푸란-2-일메틸)-1H-인돌-3-일]에탄올;
2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-[1-(2-모르폴린-4-일에틸)-1H-인돌-3-일]에탄올;
(3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}인돌-1-일)아세트산;
1-(5-1,3-디옥솔란-2-일티오펜-2-일)-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
(3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}인돌-1-일)아세트산 에틸 에스테르;
1-(5-클로로티오펜-2-일)-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
1-{1-[3-((S)-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)프로필]-1H-인돌-3-일}-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
1-{1-[3-((R)-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)프로필]-1H-인돌-3-일}-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-[1-(3-피롤리딘-1-일프로필)-1H-인돌-3-일]에탄올;
2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-[1-(3-메틸아미노프로필)-1H-인돌-3-일]에탄올;
2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-[1-(3-모르폴 린-4-일프로필)-1H-인돌-3-일]에탄올;
1-[1-(3-디메틸아미노프로필)-1H-인돌-3-일]-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
3-(6-(2H-피라졸-3-일)-3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}인돌-1-일)프로판-1,2-디올;
1-[1-알릴-6-(2H-피라졸-3-일)-1H-인돌-3-일]-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
1-(6-브로모-1-부트-3-엔일-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-[1-(프로판-2-설포닐)-1H-인돌-3-일]에탄올;
3-(3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}인돌-1-일)프로피온아미드;
N-메틸-3-(3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}인돌-1-일)프로피온아미드;
3-(6-피롤리딘-1-일-3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}인돌-1-일)프로판-1,2-디올;
2-(6-브로모-3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}인돌-1-일)-N-메틸아세트아미드;
4-(3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드 록시에틸}인돌-1-일)-부탄-1,2-디올;
1-(1-부트-3-엔일-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
1-(1-알릴-6-브로모-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
3-(6-브로모-3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}인돌-1-일)프로판-1,2-디올;
2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-[1-(4-메톡시벤질)-6-비닐-1H-인돌-3-일]에탄올;
2-(6-메틸-7-옥소-3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-6,7-디하이드로피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)아세트아미드;
3-(7-메톡시-3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)프로판-1,2-디올;
2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-(7-메톡시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)에탄올;
1-알릴-6-메틸-3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1,6-디하이드로피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피라졸-3-카보니트릴;
1-(2,3-디하이드록시프로필)-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피라졸-3-카보니트릴;
1-알릴-4-브로모-5-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피라졸-3-카보니트릴;
1-알릴-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피라졸-3-카보니트릴;
2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-(2-모르폴린-4-일-티아졸-4-일)에탄올;
1-[4-클로로-5-(2-하이드록시에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일]-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
3-(4-클로로-7-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)프로판-1,2-디올;
1-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
5-알릴-3-메틸-7-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-3,5-디하이드로피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
1-알릴-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피롤-2-카복실산 디메틸아미드;
1-(2,3-디하이드록시프로필)-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피롤-2-카복실산 에틸 에스테르;
1-알릴-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피롤-2-카복실산 에틸 에스테르;
4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피롤-2-카보니트릴;
1-알릴-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피롤-2-카보니트릴;
2,2,2-트리플루오로-1-[3-(4-플루오로페닐)이미다조[1,5-a]피리딘-7-일]-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)에탄올;
3-(3-{2,2,2-트리플루오로-1-[3-(4-플루오로페닐)-이미다조[1,5-a]피리딘-7-일]-1-하이드록시에틸}인돌-1-일)프로판-1,2-디올;
1-[1-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸)-1H-인돌-3-일]-2,2,2-트리플루오로-1-[3-(4-플루오로페닐)이미다조[1,5-a]피리딘-7-일]에탄올;
(3-메틸-2-옥소-5-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-2H-피리딘-1-일)아세트아미드;
1,3-디메틸-5-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피리딘-2-온;
3-메틸-5-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피리딘-2-온;
2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-(6-메톡시피리딘-3-일)에탄올;
5-[1-(1-알릴-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸]인다졸-1-카복실산 에틸아미드;
5-[1-(1-알릴-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸]인다졸-1-카복실산 (1-메틸프로필)아미드;
5-[1-(1-알릴-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸]인다졸-1-카복실산 프로필아미드;
5-[2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]인다졸-1-카복실산 사이클로프로필아미드
5-[2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]인다졸-1-카복실산 이소프로필아미드
페닐-{5-[2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]인다졸-1-일}메탄온;
5-[1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸]인다졸-1-카복실산 이소프로필 에스테르; 및
1-(1-알릴-6-디메틸아미노-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올.
다음 본 발명의 화합물 또는 이의 토오토머, 프로드럭, 용매화물 또는 염은 섬유아세포 내에서의 IL-6 생성의 억제에 의해 50% 초과의 효능 및 1000nM 이상의 작용 활성(EC50)을 나타내었다(전사억제에 대한 세포 분석):
(3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록 시에틸}피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)아세토니트릴;
2-(7-클로로-3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)아세트아미드;
1-(7-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-(7-옥시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)에탄올;
2-(3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)아세트아미드;
2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)에탄올;
2,2,2-트리플루오로-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(1-피리딘-3-일-1H-인다졸-5-일)에탄올;
2,2,2-트리플루오로-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(1-티오펜-3-일-1H-인다졸-5-일)에탄올;
2-{3-[2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-(1-피리딘-3-일-1H-인다졸-5-일)에틸]인돌-1-일}아세트아미드;
2,2,2-트리플루오로-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-[1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
2,2,2-트리플루오로-1-[1-(6-플루오로피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일]-1-(1-메 틸-1H-인돌-3-일)에탄올;
(R)-1-(3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}인돌-1-일)프로판-2-올;
(S)-1-(3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}인돌-1-일)프로판-2-올;
2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-[1-(테트라하이드로-푸란-2-일메틸)-1H-인돌-3-일]에탄올;
2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-[1-(2-모르폴린-4-일에틸)-1H-인돌-3-일]에탄올;
(3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}인돌-1-일)아세트산;
(3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}인돌-1-일)아세트산 에틸 에스테르;
1-(6-브로모-1-부트-3-엔일-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
3-(3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}인돌-1-일)프로피온아미드;
N-메틸-3-(3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}인돌-1-일)프로피온아미드;
2-(6-브로모-3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5- 일]-1-하이드록시에틸}인돌-1-일)-N-메틸아세트아미드;
4-(3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}인돌-1-일)-부탄-1,2-디올;
1-(1-부트-3-엔일-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
1-(1-알릴-6-브로모-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
3-(6-브로모-3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}인돌-1-일)프로판-1,2-디올;
2-(6-메틸-7-옥소-3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-6,7-디하이드로피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)아세트아미드;
3-(7-메톡시-3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)프로판-1,2-디올;
2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-(7-메톡시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)에탄올;
1-알릴-6-메틸-3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1,6-디하이드로피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
1-(2,3-디하이드록시프로필)-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피라졸-3-카보니트릴;
1-알릴-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피라졸-3-카보니트릴;
1-[4-클로로-5-(2-하이드록시에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일]-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
5-알릴-3-메틸-7-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-3,5-디하이드로피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
1-(2,3-디하이드록시프로필)-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피롤-2-카복실산 에틸 에스테르;
1-알릴-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피롤-2-카복실산 에틸 에스테르;
2,2,2-트리플루오로-1-[3-(4-플루오로페닐)이미다조[1,5-a]피리딘-7-일]-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)에탄올;
3-(3-{2,2,2-트리플루오로-1-[3-(4-플루오로페닐)-이미다조[1,5-a]피리딘-7-일]-1-하이드록시에틸}인돌-1-일)프로판-1,2-디올;
1-[1-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸)-1H-인돌-3-일]-2,2,2-트리플루오로-1-[3-(4-플루오로페닐)이미다조[1,5-a]피리딘-7-일]에탄올;
3-(3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-벤조트리아졸-5-일]-1-하이드록시에틸}인돌-1-일)프로판-1,2-디올;
2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-벤조트리아졸-5-일]-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)에탄올;
(3-메틸-2-옥소-5-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-2H-피리딘-1-일)아세트아미드;
3-메틸-5-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피리딘-2-온; 및
5-[2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]인다졸-1-카복실산 이소프로필아미드.
치료 용도
앞서 언급한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 글루코코르티코이드 수용체의 기능을 조절하는 데 유용하다. 따라서 이들 화합물은 글루코코르티코이드 수용체의 기능에 의해서 매개되거나 글루코코르티코이드 수용체 기능의 조절로부터 유익을 얻을 수 있는 질환-상태 또는 상태의 치료에 사용된다.
본 발명의 화합물은 글루코코르티코이드 수용체 기능을 조절하기 때문에 매우 유용한 항염증 및 항알레르기, 면역 억제, 및 항증식 활성을 갖고, 질환-상태 또는 상태의 치료에서 약물, 특히 아래에 설명된 약제학적 조성물의 형태로 환자에게 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 작용제 화합물은 염증, 알레르기, 및/또는 증식 과정을 동반하는 하기 질환-상태 또는 징후의 치료를 위한 약물로서 환자에게 사용될 수 있다.
(i) 폐 질환: 임의의 기원의 만성 폐쇄성 폐 질환, 특히 기관지 천식 및 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD); 성인 호흡 부전 증후군(ARDS); 기관지 확장증; 각종 기 원의 기관지염; 모든 형태의 구속성 폐 질환, 특히 알레르기성 폐포염; 모든 형태의 폐 부종, 특히 독성 폐 부종; 모든 형태의 임의의 기원의 간질성 폐 질환, 예를 들면 방사선 폐렴; 및 유육종증 및 육아종증, 특히 뵈크(Boeck)병;
(ii) 류마티스성 질환 또는 자가면역 질환 또는 관절 질환: 모든 형태의 류마티스성 질환, 특히 류마티스성 관절염, 급성 류마티스 열, 및 류마티스성 다발성 근육통; 반응성 관절염; 류마티스성 연조직 질환; 다른 기원의 염증성 연조직 질환; 퇴행성 관절 질환에서의 관절염 증상(관절증); 외상 관절염; 임의의 기원의 교원증, 예를 들면 전신성 홍반성 낭창, 경피증, 다발성근염, 피부근염, 쇼그렌(Sjogren) 증후군, 스틸(Still)병, 및 펠티(Felty) 증후군;
(iii) 알레르기성 질환: 모든 형태의 알레르기 반응, 예를 들면 혈관신경 부종, 건초열, 곤충 교상, 약물, 혈액 제제, 조영제 등에 대한 알레르기 반응, 아나필락시(anaphylactic) 쇼크(과민증), 담마진, 혈관신경성 부종, 및 접촉성 피부염;
(iv) 혈관염 질환: 결절 전층 동맥염, 결절 다발 동맥염, 측두 동맥염, 베그너(Wegner) 육아종증, 거대 세포 동맥염, 및 결절 홍반;
(v) 피부 질환: 아토피 피부염, 특히 소아의 아토피 피부염; 건선; 모공성 홍색 비강진; 각종 유해 인자, 예를 들면 방사선, 화학 물질, 화상 등에 의해 유발된 홍반성 질환; 수포성 피부 질환; 태선양 복합체 질환; 가려움증(예: 알레르기 기원의 가려움증); 지루성 피부염; 주사비; 심상성 천포창; 다형 삼출성 홍반; 귀 두염; 외음염; 원형 탈모증과 같은 탈모; 및 피부성 T 세포 림프종;
(vi) 신장 질환: 신 증후군; 및 모든 형태의 신염, 예를 들면 사구체신염;
(vii) 간 질환: 급성 간세포 붕괴; 다양한 기원(예: 바이러스, 독소, 약물)의 급성 간염; 및 만성 공격성 및/또는 만성 간헐성 간염;
(viii) 위장관 질환: 염증성 장 질환, 예를 들면 국한성 장염(크론병), 궤양성 대장염; 위염; 소화성 식도염(역류성 식도염); 및 다른 기원의 위장염, 예를 들면 비열대성 스프루(sprue);
(ix) 대장항문 질환: 항문 습진; 열창; 치질; 및 특발성 직장염;
(x) 안 질환: 알레르기성 각막염, 포도막염, 또는 홍채염; 결막염; 안검염; 시신경염; 맥락막염; 및 교감성 안염;
(xi) 귀, 코, 및 목(ENT) 부위의 질환: 알레르기 비염 또는 건초열; 외이염, 예를 들면 접촉성 습진, 감염 등에 의해 유발된 외이염; 및 중이염;
(xii) 신경 질환: 뇌 부종, 특히 종양 관련 뇌 부종; 다발성 경화증; 급성 뇌척수염; 뇌막염; 급성 척수 손상; 뇌졸중; 및 각종 형태의 발작, 예를 들면 점두 연축;
(xiii) 혈액 질환: 후천 용혈 빈혈; 및 특발성 혈소판 감소증;
(xiv) 종양 질환: 급성 림프성 백혈병; 악성 림프종; 림프육아종증; 림프육종; 원발성 전이, 특히 유방암, 기관지암, 및 전립선암에서의 원발성 전이;
(xv) 내분비계 질환: 내분비성 안질환; 내분비성 안구이상; 갑상선 중독증; 드퀘르뱅(de Quervain) 갑상선염; 하시모토(Hashimoto) 갑상선염; 바제도병(Morbus Basedow); 육아종성 갑상선염; 림프종성 갑상선종; 및 그레이브(Grave)병;
(xvi) 기관 및 조직 이식 및 이식편 대 숙주병;
(xvii) 심각한 상태의 쇼크, 예를 들면 패혈성 쇼크, 아나필락시 쇼크, 및 전신성 염증 반응 증후군(SIRS);
(xviii) 선천적 원발성 부신피질 기능저하증, 예를 들면 부신성기 증후군; 후천적 원발성 부신피질 기능저하증, 예를 들면 애디슨병, 자가면역 부신염, 감염 후 종양 전이 등; 선천적 속발성 부신피질 기능저하증, 예를 들면 뇌하수체 기능 저하증; 및 후천적 속발성 부신피질 기능저하증, 예를 들면 감염 후 종양 전이 등에서의 대체 요법;
(xix) 염증 기원의 통증, 예를 들면 요통; 및
(xx) Ⅰ형 당뇨병(인슐린 의존성 당뇨병), 골관절염, 길랑-바레(Guillain-Barre) 증후군, 경피적 관상동맥확장술 후의 재협착증, 알츠하이머병, 급성 및 만성 통증, 죽상 동맥 경화증, 재관류 손상, 골흡수 질환, 울혈성 심부전, 심근 경색증, 열 손상, 외상에 속발된 다발성 장기 손상, 급성 화농성 수막염, 괴사성 소장결장염, 및 혈액투석, 백혈구 성분 채집 및 과립구 수혈과 관련한 증후군을 포함하는 다른 여러 가지 질환-상태 또는 상태.
추가로, 본 발명에 따른 화합물은 앞서 언급되지 않은, 합성 글루코코르티코이드를 사용하여 치료 중이거나 치료될 임의의 다른 질환-상태 또는 상태의 치료에 사용될 수 있다(참조: H.J. Hatz, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien [Glucocorticoids: Immunological Fundamentals, Pharmacology, and Therapeutic Guidelines], Stuttgart: Verlagsgesellschaft mbH, 1998, 이 문헌은 그 전문을 본 명세서에 참조로 인용한다). 앞서 언급된 (i) 내지 (xx)의 징후 중 대부분 또는 전부는 문헌에 설명되어 있다(참조: H.J. Hatz, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien). 또한, 본 발명의 화합물은 앞서 열거 또는 언급되지 않고 발명의 배경을 포함하는 본 명세서에서 논의되지 않은 다른 질환의 치료에도 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 길항제 화합물은 완전 길항제이든 부분 길항제이든 Ⅱ형 당뇨병(비-인슐린 의존성 당뇨병); 비만; 심혈관 질환; 고혈압; 죽상 동맥 경화증; 정신병 및 우울증과 같은 신경 질환; 부신 및 뇌하수체 종양; 녹내장; 및 ACTH-분비 종양 유사 뇌하수체 선종에 기초한 쿠싱(Cushing) 증후군 등과 같은 질환-상태 또는 상태의 치료를 위한 약물로서 환자에게 사용될 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물은 비만, 및 고혈압, 죽상 동맥 경화증 및 다른 심혈관 질환과 같은 조절되지 않은 지방산 대사와 관련한 모든 질환-상태 및 징후의 치료에 유용하다. GR 길항제인 본 발명의 화합물을 사용하면 탄수화물 대사와 지방산 대사를 둘 다 길항할 수 있을 것이다. 따라서, 본 발명의 길항제 화합물은 증가된 탄수화물, 단백질 및 지질 대사와, (단백질 대사의 한 예로서) 이화작용 유사 근육 쇠약을 초래하는 질환-상태 및 상태를 포함하는 모든 질환-상태 및 상태의 치료에 유용하다.
진단 용도
본 발명의 화합물은 진단 용도 및 경쟁 결합 분석에서의 표준물로서 시판 및 다른 목적으로 사용될 수도 있다. 이러한 용도에서, 본 발명의 화합물은 화합물 자체의 형태로 사용되거나 방사성 동위원소, 발광 또는 형광 프로브를 수득하기 위하여 방사선 동위원소, 발광, 형광 표지 등을 결합시킴으로써 개질될 수도 있다(참조: Handbook of Fluorescent Probes and Research Chemicals, 제6판, R.P. Haugland (eds.), Eugene: Molecular Probes, 1996; Fluorescence and Luminescence Probes for Biological Activity, W.T. Mason (eds.), San Diego: Academic Press, 1993; Receptor-Ligand Interaction, A Practical Approach, E.C. Hulme (eds.), Oxford: IRL Press, 1992, 이들 각각은 그 전문을 본 명세서에 참조로 인용한다).
일반적 투여 및 약제학적 조성물
본 발명의 화합물은 약제로서 사용되는 경우 전형적으로는 약제학적 조성물의 형태로 투여된다. 이러한 조성물은 제약 기술에 잘 알려진 방법을 사용하여 제조될 수 있으며 1종 이상의 본 발명의 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물은 단독으로 투여되거나, 본 발명의 화합물의 안정성을 향상시키고 특정 양태에서 이들을 함유한 약제학적 조성물의 투여를 용이하게 하며 증가된 용해성 또는 분산성을 제공하고 억제 활성을 증가시키며 부가 요법을 제공하는 등의 효과를 갖는 보조제와 함께 투여될 수도 있다. 본 발명에 따른 화합물은 독립적으로 사용되거나 본 발명에 따른 다른 활성 물질들, 및 임의로 다른 약리학적 활성 물질들과 병용하여 사용될 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 치료적 또는 약제학적 유효량으로 투여되나, 진단 또는 다른 목적을 위해서는 보다 적은 양으로 투여될 수 있다.
특히, 본 발명의 화합물은 글루코코르티코이드 또는 코르티코스테로이드와 병용하여 사용될 수 있다. 앞서 언급한 바와 같이, 각종 면역 및 염증성 질환을 위한 표준 요법은 면역 및 염증 반응을 억제하는 능력을 갖는 코르티코스테로이드의 투여를 포함한다(참조: A.P. Truhan et al., Annals of Allergy, 1989, 62, 375-391쪽; J.D. Baxter, Hospital Practice, 1992, 27, 111-134쪽; R.P. Kimberly, Curr. Opin. Rheumatol., 1992, 4, 325-331쪽; M.H. Weisman, Curr. Opin. Rheumatol., 1995, 7, 183-190쪽; W. Sterry, Arch. Dermatol. Res., 1992, 284 (Suppl.), S27-S29쪽). 그러나, 코르티코스테로이드의 사용은 치료학적으로 유익하나, 특히 지속적이고/거나 높은 용량의 스테로이드를 사용하는 경우 가벼운 정도에서부터 생명을 위협하는 정도에 이르는 다수의 부작용과 관련이 된다. 따라서, 원치 않는 부작용을 막기 위해서는 ("스테로이드 절약 효과"라고 불리우는) 보다 적은 유효 용량의 코르티코스테로이드를 사용할 수 있는 방법 및 조성물이 매우 바람직하다. 본 발명의 화합물은 글루코코르티코이드 또는 코르티코스테로이드를 보다 적은 용량으로 사용하고 보다 적은 빈도수로 투여하게 하면서 목적하는 치료 효과를 달성함으로써 이러한 스테로이드 절약 효과를 제공한다.
순수 형태 또는 적합한 약제학적 조성물 형태의 본 발명의 화합물의 투여는 약제학적 조성물에 대해 허용된 임의의 투여 방식을 사용하여 수행될 수 있다. 따라서, 투여는 예를 들면 경구, 구강(예: 설하), 비강, 비경구, 국소, 경피, 질 또 는 직장을 통해서 바람직하게는 정밀 용량의 단회 투여에 적합한 단위 용량의 정제, 좌약, 환제, 연질 탄성 및 경질 젤라틴 캡슐, 분말, 용액, 현탁액, 또는 에어로졸 등과 같은 고체, 반고체, 동결건조 분말 또는 액체 제형의 형태로 달성될 수 있다. 약제학적 조성물은 일반적으로 통상의 약제학적 담체 또는 부형제 및 활성제로서 본 발명의 화합물을 포함할 것이며, 추가로 다른 약물, 약제, 담체, 보조제, 희석제, 부형제 또는 이들의 배합물을 포함할 수 있다. 이러한 약제학적으로 허용되는 부형제, 담체 또는 첨가제 및 각종 투여 방식을 위한 약제학적 조성물의 제조 방법은 당업자들에게 잘 알려져 있다(참조: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 제20판, A. Gennaro (eds.), Lippincott Williams & Wilkins, 2000; Handbook of Pharmaceutical Additives, Michael & Irene Ash (eds.), Gower, 1995; Handbook of Pharmaceutical Excipients, A.H. Kibbe (eds.), American Pharmaceutical Ass'n, 2000; H.C. Ansel 및 N.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 제5판, Lea 및 Febiger, 1990; 당업계의 기술을 충분히 설명하기 위하여 이들 각각의 전문을 본 명세서에 참조로 인용한다).
당업자가 예상하는 바와 같이, 특정한 약제학적 제형에 사용되는 본 발명의 화합물의 형태는 효과적인 제형화에 필요한 적합한 물리적 특성(예: 수용해성)을 갖는 형태(예: 염)가 선택될 것이다.
구강(설하) 투여에 적합한 약제학적 조성물로는 본 발명의 화합물을 풍미 기재, 일반적으로는 수크로오스 및 아라비아 고무 또는 트라가칸트 중에 포함하는 로 젠지와, 본 발명의 화합물을 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로오스 및 아라비아 고무와 같은 불활성 기재 중에 포함하는 향정이 있다.
비경구 투여에 적합한 약제학적 조성물로는 본 발명의 화합물의 무균 수성 제제가 포함된다. 이들 제제는 바람직하게는 정맥내로 투여되나 피하, 근육내 또는 피내 주사로 투여될 수도 있다. 주사가능한 약제학적 제제는 통상적으로 주사가능한 무균 염수, 포스페이트-완충 염수, 유성 현탁액, 또는 일반적으로 무균성이고 혈액과 등장성인 것으로 간주되는 당업계에 알려진 다른 주사가능한 담체를 기재로 한다. 따라서, 주사가능한 약제학적 제제는 1,3-부탄디올, 물, 링거 용액, 염화나트륨 등장 용액, 합성 모노- 또는 디글리세라이드와 같은 불휘발성유, 올레산과 같은 지방산 등과 같은 비경구로 허용되는 비독성의 희석액 또는 용매 중의 무균성 주사 용액 또는 현탁액으로서 제공될 수 있다. 이러한 주사가능한 약제학적 제제는 적합한 분산제 또는 응고제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라서 제형화된다. 주사가능한 조성물은 일반적으로 본 발명의 화합물을 0.1 내지 5%(w/w)로 함유할 것이다.
경구 투여를 위한 본 발명의 고체 제형으로는 캡슐, 정제, 환제, 분말 및 과립이 포함된다. 이러한 경구 투여를 위해서, 본 발명의 화합물(들)을 함유하는 약제학적으로 허용되는 조성물은 예를 들면 약제학적 등급의 만니톨, 락토오스, 전분, 예비젤라틴화 전분, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 사카린, 탈크, 셀룰로오스 에테르 유도체, 글루코오스, 젤라틴, 수크로오스, 시트레이트, 프로필 갈레이트 등과 같은 통상적으로 사용되는 임의의 부형제를 첨가하여 제조한다. 이러한 약제학 적 고체 제제는 당업계에 잘 알려진 바와 같이, 소장의 pH 변화에 기초하여 pH에 감응하여 용량형으로부터 방출되거나, 정제 또는 캡슐이 서서히 침식되거나, 제제의 물리학적 특성에 기초하여 위에 체류하거나, 용량형이 장관의 점막벽에 생체부착되거나, 활성 약물이 용량형으로부터 효소에 의해 방출되는 등의 여러 가지 기전에 의해서 약물을 위장관에 지속적으로 또는 연장되어 전달하는 제제를 포함할 수 있다.
경구 투여를 위한 화합물의 액체 제형으로는 예를 들면 물, 염수, 수성 덱스트로오스, 글리세롤, 에탄올 등과 같은 담체 중에 임의로 약제학적 보조제를 함유하는 유화액, 미세 유화액, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르가 포함된다. 이들 조성물은 습윤제, 유화제, 현탁제, 감미제, 풍미제 및 향미제와 같은 추가의 보조제도 함유할 수 있다.
화합물의 국소 제형으로는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 젤, 분말, 용액, 분무제, 흡입제, 안 연고, 점안액 또는 점이액, 함침 드레싱 및 에어로졸이 포함되고, 방부제, 약물 침투를 돕기 위한 용매, 및 연고와 크림 내의 연화제와 같은 적합한 통상의 첨가제를 함유할 수 있다. 국소 도포는 일반적인 의학적 고찰에 따라서 1일 1회 또는 2회 이상일 수 있다. 또한, 본 발명의 바람직한 화합물은 적합한 비강내 부형제의 국소 사용을 통해서 비강내 형태로 투여될 수 있다. 제형은 크림 또는 연고 베이스와 같은 통상의 상용성 담체 및 로션을 위한 에탄올 또는 올레일 알코올도 함유할 수 있다. 이러한 담체는 제형의 약 1% 내지 약 98% 이하로 존재할 수 있으며, 더욱 일반적으로는 제형의 약 80% 이하를 구성할 것이다.
경피 투여도 가능하다. 경피 투여에 적합한 약제학적 조성물은 사용자의 외피에 장시간 동안 친밀하게 접촉하여 부착되는 개별적 패치로서 존재할 수 있다. 경피 전달계 형태로 투여하기 위한 용량은 당연히 용량 방식 전체에 걸쳐서 간헐적 투여보다는 연속적 투여로 투여될 것이다. 이러한 패치는 적합하게는 점착제 내에 용해 및/또는 분산되거나 중합체 내에 분산된 임의로 완충된 수용액 중에 본 발명의 화합물을 함유한다. 활성 화합물의 적합한 농도는 약 1% 내지 35%, 바람직하게는 약 3% 내지 15%이다.
흡입 투여를 위해 본 발명의 화합물은 편리하게는 추진 기체를 필요로 하지 않는 펌프 분무 장치 또는 적합한 추진제(예: 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 테트라플루오로에탄, 헵타플루오로프로판, 이산화탄소, 또는 다른 적합한 기체)를 사용하는 압축 팩 또는 분무기로부터 에어로졸 분무제의 형태로 전달된다. 어떠한 경우에도 에어로졸 분무제의 단위 용량은 본 발명의 화합물을 재생식 및 조절식으로 투여하기 위하여 정량 전달을 위한 밸브가 제공된 정량식 흡입기(MDI)를 사용함으로써 측정될 수 있다. 이러한 흡입기, 분무기 또는 원자화 장치는 예를 들면 PCT 국제 공개 WO 제97/12687호(특히 시판용 RESPIMATR 분무기의 기초가 되는 도면 6), WO 제94/07607호, WO 제97/12683호 및 WO 제97/20590호에 공지되어 있으며, 이들 각각의 전문을 본 명세서에 참조로 인용한다.
직장 투여는 본 발명의 화합물을 지방, 코코아 버터, 글리세린화 젤라틴, 수소화 식물성유, 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜들의 혼합물, 또는 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 에스테르 등과 같은 저융점의 수용성 또는 수불용성 고체와 함께 혼합한 단위 용량의 좌약을 사용하여 달성할 수 있다. 활성 화합물은 일반적으로 약 0.05 내지 10중량%의 소량 성분이며 나머지는 기재 성분이다.
상기 모든 약제학적 조성물에서, 본 발명의 화합물은 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께 제형화된다. 사용되는 담체 또는 부형제는 당연히 조성물의 다른 성분들과의 상용성에 있어서 허용가능해야 하고 환자에 유해하지 않아야 한다. 담체 또는 부형제는 고체 또는 액체 또는 이들 둘 모두일 수 있으며 바람직하게는 0.05 내지 95중량%의 활성 화합물을 함유할 수 있는 단위 용량의 조성물, 예를 들면 정제로서 본 발명의 화합물과 함께 제형화된다. 이러한 담체 또는 부형제로는 불활성 충전제 또는 희석제, 결합제, 윤활제, 붕해제, 용해 억제제, 재흡수 촉진제, 흡수제, 및 착색제가 포함된다. 적합한 결합제로는 전분, 젤라틴, 글루코오스 또는 β-락토오스와 같은 천연 당, 옥수수 감미제, 및 공-형질전, 트라가칸트 또는 나트륨 알기네이트와 같은 천연 및 합성 검, 카복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등이 포함된다. 윤활제로는 나트륨 올레이트, 나트륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 나트륨 클로라이드 등이 포함된다. 붕해제로는 전분, 메틸 셀룰로오스, 한천, 벤토나이트, 크산탄 검 등이 포함된다.
일반적으로, 치료적으로 유효한 1일 용량은 체중 1㎏당 본 발명의 화합물 약 0.001㎎ 내지 약 15㎎, 바람직하게는 약 0.1㎎ 내지 약 10㎎, 가장 바람직하게는 약 0.1㎎ 내지 약 1.5㎎이다. 예컨대 70㎏의 사람에게 투여하기 위한 용량 범위는 1일 본 발명의 화합물 약 0.07㎎ 내지 약 1,050㎎, 바람직하게는 약 7.0㎎ 내지 약 700㎎, 가장 바람직하게는 약 7.0㎎ 내지 약 105㎎일 것이다. 최적의 용량 수준과 방식을 결정하기 위하여 어느 정도의 관례적인 용량 최적화가 필요할 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 담체 및 부형제는 상기 모든 첨가제 등을 포함한다.
약제학적 제제의 예
A. 정제
성분 정제 1개당 양 (mg)
활성 물질 100
락토오스 140
옥수수 전분 240
폴리비닐피롤리돈 15
마그네슘 스테아레이트 5
합계 500
미분된 활성 물질, 락토오스, 및 일부의 옥수수 전분을 함께 혼합한다. 혼합물을 체로 친 후 폴리비닐피롤리돈 수용액으로 습윤시키고 혼련한 후 습윤 과립화하고 건조시킨다. 이 과립과 나머지의 옥수수 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 체로 치고 함께 혼합한다. 혼합물을 압축시켜서 적합한 모양과 크기의 정제를 제조한다.
B. 정제
성분 정제 1개당 양 (mg)
활성 물질 80
락토오스 55
옥수수 전분 190
폴리비닐피롤리돈 15
마그네슘 스테아레이트 2
미세결정성 셀룰로오스 35
나트륨-카복시메틸 전분 23
합계 400
미분된 활성 물질, 일부의 옥수수 전분, 락토오스, 미세결정성 셀룰로오스, 및 폴리비닐피롤리돈을 함께 혼합하고 혼합물을 체로 친 후 나머지의 옥수수 전분과 물로 처리하여 과립을 형성하고 이것을 건조시키고 체로 친다. 나트륨-카복시메틸 전분과 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고 혼합한 후 혼합물을 압축시켜서 적합한 크기의 정제를 형성한다.
C. 피복 정제
성분 정제 1개당 양 (mg)
활성 물질 5
락토오스 30
옥수수 전분 41.5
폴리비닐피롤리돈 3
마그네슘 스테아레이트 0.5
합계 90
활성 물질, 옥수수 전분, 락토오스, 및 폴리비닐피롤리돈을 철저히 혼합하고 물로 습윤시킨다. 습윤된 덩어리를 1㎜ 메쉬 크기를 갖는 체를 통해 밀어 내고 약 45℃에서 건조시킨 후 과립을 동일한 체에 통과시킨다. 마그네슘 스테아레이트를 첨가하여 혼합한 후 정제 제조 장치에서 압축시켜서 직경 6㎜의 볼록한 정제 코어를 제조한다. 이렇게 제조한 정제 코어를 공지된 방법을 사용하여 당 및 탈크를 주성분으로 하는 외피로 피복한다. 마무리 처리된 피복 정제를 왁스로 폴리싱한다.
D. 캡슐
성분 캡슐 1개당 양 (mg)
활성 물질 50
옥수수 전분 268.5
마그네슘 스테아레이트 1.5
합계 320
활성 물질과 옥수수 전분을 혼합하고 물로 습윤시킨다. 습윤된 덩어리를 체로 치고 건조시킨다. 건조 과립을 체로 치고 마그네슘 스테아레이트와 혼합한다. 마무리 처리된 혼합물을 크기 1의 경질 젤라틴 캡슐 안에 충전시킨다.
E. 앰풀 용액
성분 앰풀 1개당 양
활성 물질 50㎎
나트륨 클로라이드 50㎎
주사용수 5㎖
활성 물질을 그 자신의 pH 또는 임의로 pH 5.5 내지 6.5에서 물에 용해시키고 나트륨 클로라이드를 첨가하여 등장성으로 만든다. 얻어진 용액을 여과하여 발열 물질을 제거하고 여과액을 무균 상태에서 앰풀 내에 넣은 후 이것을 멸균하고 융해에 의해 밀봉시킨다. 앰풀은 5㎎, 25㎎, 및 50㎎의 활성 물질을 함유한다.
F. 좌약
성분 좌약 1개당 양 (mg)
활성 물질 50
고체 지방 1650
합계 1700
경질 지방을 용해시킨다. 그 안에 미분 활성 물질을 40℃에서 균일하게 분 산시킨다. 혼합물을 38℃로 냉각시키고 약간 차가운 좌약 주형 안에 붓는다.
G. 계량식 에어로졸
성분 양
활성 물질 0.005
소르비탄 트리올레이트 0.1
모노플루오로트리클로로메탄 및 디플루오로디클로로메탄 (2:3) 100까지
현탁액을 계량 밸브를 갖는 통상의 에어로졸 용기에 옮긴다. 바람직하게는 단위 분무액당 50㎕의 현탁액이 전달된다. 필요에 따라서 활성 물질을 더 높은 용량(예: 0.02중량%)으로 계량할 수도 있다.
H. 흡입용 분말
성분 양
활성 물질 1.0㎎
락토오스 모노하이드레이트 25㎎까지
I. 흡입용 분말
성분 양
활성 물질 2.0㎎
락토오스 모노하이드레이트 25㎎까지
J. 흡입용 분말
성분 양
활성 물질 1.0㎎
락토오스 모노하이드레이트 5㎎까지
K. 흡입용 분말
성분 양
활성 물질 2.0㎎
락토오스 모노하이드레이트 5㎎까지
실시예 H, I, J, 및 K에서 흡입용 분말은 일반적인 방법으로 개별 성분들을 함께 혼합하여 제조한다.

Claims (40)

  1. 화학식 IA의 화합물 또는 이의 토오토머, 프로드럭, 용매화물 또는 염.
    화학식 IA
    Figure 112009041137403-PCT00153
    위 화학식 IA에서,
    R1은 수소, 아릴, 헤테로아릴, C3-C7 알킬, 또는 C3-C7 사이클로알킬이고, 이들은 각각 독립적으로 C1-C3 알킬, 하이드록시, 할로겐, 옥소, 메톡시, 아미노(여기서, 질소 원자는 임의로 메틸 그룹에 의해 독립적으로 일치환 또는 이치환된다), 또는 티오메틸(여기서, 황 원자는 임의로 설폭사이드 또는 설폰으로 산화된다)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체 그룹으로 임의로 치환되며,
    G는 결합이거나 -C(O)-, -C(O)CH2-, -CO2-, -CO2CH2-, -SO2-, -SO2CH2-, 또는 -C(O)N(R7)-(여기서, R7은 수소 또는 메틸이다)이고,
    R2는 수소 또는 할로겐이고,
    X, Y, 및 Z는 각각 독립적으로 C 또는 N이고,
    A 및 B는 각각 독립적으로 C 또는 N이고, 이들은 각각 독립적으로 메틸, 수 소, 하이드록실, 또는 시아노 그룹으로 임의로 치환되며,
    C는 결합 또는 -NR4-(여기서, R4는 수소 또는 C1-C5 알킬 그룹이다)이고,
    E는 결합, -CH2-, -NR4CH2-, 또는 -NR4SO2-(여기서, R4는 수소 또는 C1-C5 알킬 그룹이다)이고,
    D는 -CR5R6-(여기서, R5는 트리플루오로메틸 그룹이고, R6는 하이드록시 또는 수소이다)이고,
    R3는 C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이고, 이들은 각각 독립적으로 결합 또는 C1-C6 알킬 그룹에 의해 R3에 연결되는 1 내지 3개의 치환체 그룹으로 임의로 치환되며,
    상기 R3의 치환체 그룹은 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, C1-C5 알킬, C1-C5 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아실, 알콕시카보닐, C1-C5 알카노일옥시, C1-C5 알카노일, 아로일, C1-C5 알카노일아미노, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 아미노카보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카보닐아미노, C1-C5 알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, C1-C5 알킬아미노설포닐, C1-C5 디알킬아미노설포닐, C1-C5 알킬옥시, 아릴옥시, 아릴티오, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 카복실, 아미노카보닐, 아미노(여기서, 질소 원자는 임의로 C1-C5 알킬에 의해 독립적으로 일치환 또는 이치환된다), 또는 C1-C5 알킬티오(여기서, 황 원자는 임의로 설폭사이드 또는 설폰으로 산화된다)이고,
    상기 R3의 치환체 그룹은 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아실, C1-C5 알킬, C1-C5 알카노일옥시, C1-C5 알카노일, C1-C5 알카노일아미노, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, C1-C5 알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, C1-C5 알킬아미노설포닐, C1-C5 디알킬아미노설포닐, C1-C5 알킬옥시, C1-C5 사이클로알킬, 아릴옥시, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노카보닐, 아미노(여기서, 질소 원자는 임의로 C1-C5 알킬에 의해 독립적으로 일치환 또는 이치환된다), 또는 C1-C5 알킬티오(여기서, 황 원자는 임의로 설폭사이드 또는 설폰으로 산화된다)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 아릴, 헤테로아릴, C3-C7 알킬, 또는 C3-C7 사이클로알킬이고, 이들은 각 각 독립적으로 C1-C3 알킬, 하이드록시, 할로겐, 옥소, 메톡시, 아미노(여기서, 질소 원자는 임의로 메틸 그룹에 의해 독립적으로 일치환 또는 이치환된다), 또는 티오메틸(여기서, 황 원자는 임의로 설폭사이드 또는 설폰으로 산화된다)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체 그룹으로 임의로 치환되며,
    G는 결합이고,
    R2는 수소 또는 할로겐이고,
    X, Y, 및 Z는 각각 독립적으로 C 또는 N이고,
    A 및 B는 각각 독립적으로 CH 또는 N이고,
    C는 -NR4-(여기서, R4는 수소 또는 알킬이다)이고,
    E는 결합 또는 -CH2-이고,
    D는 -CR5R6-(여기서, R5는 트리플루오로메틸 그룹이고, R6는 수소이다)이고,
    R3는 C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이고, 이들은 각각 독립적으로 결합 또는 C1-C3 알킬 그룹에 의해 R3에 연결되는 1 내지 3개의 치환체 그룹으로 임의로 치환되며,
    상기 R3의 치환체 그룹은 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, C1-C5 알킬, C1-C5 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아실, 알콕시카보닐, C1-C5 알카노일옥시, C1-C5 알카노일, 아로일, C1-C5 알카노일아미노, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 아미노카보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카보닐아미노, C1-C5 알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, C1-C5 알킬아미노설포닐, C1-C5 디알킬아미노설포닐, C1-C5 알킬옥시, 아릴옥시, 아릴티오, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 카복실, 아미노카보닐, 아미노(여기서, 질소 원자는 임의로 C1-C5 알킬에 의해 독립적으로 일치환 또는 이치환된다), 또는 C1-C5 알킬티오(여기서, 황 원자는 임의로 설폭사이드 또는 설폰으로 산화된다)이고,
    상기 R3의 치환체 그룹은 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아실, C1-C5 알킬, C1-C5 알카노일옥시, C1-C5 알카노일, C1-C5 알카노일아미노, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, C1-C5 알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, C1-C5 알킬아미노설포닐, C1-C5 디알킬아미노설포닐, C1-C5 알킬옥시, C1-C5 사이클로알킬, 아릴옥시, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노카보닐, 아미노(여기서, 질소 원자는 임의로 C1-C5 알킬에 의해 독립적으로 일치환 또는 이치환된다), 또는 C1-C5 알킬티오(여기서, 황 원자는 임의로 설폭사이드 또는 설폰으로 산화된다)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되는 화학식 IA의 화합물 또는 이의 토오토머, 프로드럭, 용매화물 또는 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R1은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들은 각각 독립적으로 하이드록시, 할로겐, 또는 옥소로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체 그룹으로 임의로 치환되며,
    G는 결합이고,
    R2는 수소이고,
    X, Y, 및 Z는 각각 독립적으로 C 또는 N이고,
    A 및 B는 각각 독립적으로 CH 또는 N이고,
    C는 결합이고,
    E는 -NR4-, -NR4CH2-, 또는 -NR4SO2-(여기서, R4는 수소이다)이고,
    D는 -CR5R6-(여기서, R5는 트리플루오로메틸 그룹이고, R6는 수소이다)이고,
    R3는 C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴이고, 이들은 각각 독립적으로 결합 또는 C1-C3 알킬 그룹에 의해 R3에 연결되는 1 내지 3개의 치환체 그룹으로 임의로 치환되며,
    상기 R3의 치환체 그룹은 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클 릴, C1-C5 알킬, C1-C5 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아실, 알콕시카보닐, C1-C5 알카노일옥시, C1-C5 알카노일, 아로일, C1-C5 알카노일아미노, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 아미노카보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카보닐아미노, C1-C5 알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, C1-C5 알킬아미노설포닐, C1-C5 디알킬아미노설포닐, C1-C5 알킬옥시, 아릴옥시, 아릴티오, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 카복실, 아미노카보닐, 아미노(여기서, 질소 원자는 임의로 C1-C5 알킬에 의해 독립적으로 일치환 또는 이치환된다), 또는 C1-C5 알킬티오(여기서, 황 원자는 임의로 설폭사이드 또는 설폰으로 산화된다)이고,
    상기 R3의 치환체 그룹은 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아실, C1-C5 알킬, C1-C5 알카노일옥시, C1-C5 알카노일, C1-C5 알카노일아미노, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, C1-C5 알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, C1-C5 알킬아미노설포닐, C1-C5 디알킬아미노설포닐, C1-C5 알킬옥시, C1-C5 사이클로알킬, 아릴옥시, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노카보닐, 아미노(여기서, 질소 원자는 임의로 C1-C5 알킬에 의해 독립적으로 일치환 또는 이치환된다), 또는 C1-C5 알킬티오(여기서, 황 원자는 임의로 설폭사이 드 또는 설폰으로 산화된다)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되는 화학식 IA의 화합물 또는 이의 토오토머, 프로드럭, 용매화물 또는 염.
  4. 제1항에 있어서,
    R1은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들은 각각 독립적으로 하이드록시, 할로겐, 또는 옥소로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체 그룹으로 임의로 치환되며,
    G는 결합이고,
    R2는 수소이고,
    A 및 B는 각각 독립적으로 CH 또는 N이고,
    C는 결합이고,
    D는 -CR5R6-(여기서, R5는 트리플루오로메틸 그룹이고, R6는 하이드록시 그룹이다)이고,
    E는 결합이고,
    X, Y, 및 Z는 각각 독립적으로 C 또는 N이고,
    R3는 페닐, 나프틸, 피리딜, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 인돌, 아자인돌, 디아자인돌, 인다졸, 벤조티오펜, 벤조푸란, 피롤릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신, 1,3-벤조디옥솔, 3,4-디하이드로-2H-1,4-벤족사진, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린, N-에틸-N'-메틸벤젠-1,2-디아민, 또는 1,2,3,4-테트라하이 드로퀴놀린이고, 이들은 각각 독립적으로 결합 또는 C1-C3 알킬 그룹에 의해 R3에 연결되는 1 내지 3개의 치환체 그룹으로 임의로 치환되며,
    상기 R3의 치환체 그룹은 각각 독립적으로 헤테로사이클릴, C1-C5 알킬, C1-C5 알케닐, 카복실, 아실, C1-C5 알킬옥시, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노, 트리플루오로메틸, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 아미노(여기서, 질소 원자는 임의로 C1-C5 알킬에 의해 독립적으로 일치환 또는 이치환된다), 또는 C1-C5 알킬티오(여기서, 황 원자는 임의로 설폭사이드 또는 설폰으로 산화된다)이고,
    상기 R3의 치환체 그룹은 각각 독립적으로 C1-C5 알킬, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노, 트리플루오로메틸, 아미노카보닐, 아미노(여기서, 질소 원자는 임의로 C1-C5 알킬에 의해 독립적으로 일치환 또는 이치환된다), 또는 C1-C5 알킬티오(여기서, 황 원자는 임의로 설폭사이드 또는 설폰으로 산화된다)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되는 화학식 IA의 화합물 또는 이의 토오토머, 프로드럭, 용매화물 또는 염.
  5. 제1항에 있어서,
    R1은 아릴, 헤테로아릴, C3-C7 알킬, 또는 C3-C7 사이클로알킬이고, 이들은 각각 독립적으로 하이드록시, 할로겐, 또는 옥소로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체 그룹으로 임의로 치환되며,
    G는 -CO2CH2- 또는 -C(O)N(R7)(여기서, R7는 수소이다)이고,
    R2는 수소이고,
    A 및 B는 각각 독립적으로 CH 또는 N이고,
    C는 결합이고,
    D는 -CR5R6-(여기서, R5는 트리플루오로메틸 그룹이고, R6는 하이드록시 그룹이다)이고,
    E는 결합이고,
    X, Y, 및 Z는 각각 독립적으로 C 또는 N이고,
    R3는 페닐, 나프틸, 피리딜, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 인돌, 아자인돌, 디아자인돌, 인다졸, 벤조티오펜, 벤조푸란, 피롤릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신, 1,3-벤조디옥솔, 3,4-디하이드로-2H-1,4-벤족사진, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린, N-에틸-N'-메틸벤젠-1,2-디아민, 또는 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린이고, 이들은 각각 독립적으로 결합 또는 C1-C3 알킬 그룹에 의해 R3에 연결되는 1 내지 3개의 치환체 그룹으로 임의로 치환되며,
    상기 R3의 치환체 그룹은 각각 독립적으로 헤테로사이클릴, C1-C5 알킬, C1-C5 알케닐, 카복실, 아실, C1-C5 알킬옥시, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노, 트리플루오로메틸, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 아미노(여기서, 질소 원자는 임의로 C1-C5 알킬에 의해 독립적으로 일치환 또는 이치환된다), 또는 C1-C5 알킬티오(여기서, 황 원자는 임의로 설폭사이드 또는 설폰으로 산화된다)이고,
    상기 R3의 치환체 그룹은 각각 독립적으로 C1-C5 알킬, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노, 트리플루오로메틸, 아미노카보닐, 아미노(여기서, 질소 원자는 임의로 C1-C5 알킬에 의해 독립적으로 일치환 또는 이치환된다), 또는 C1-C5 알킬티오(여기서, 황 원자는 임의로 설폭사이드 또는 설폰으로 산화된다)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되는 화학식 IA의 화합물 또는 이의 토오토머, 프로드럭, 용매화물 또는 염.
  6. (3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)아세토니트릴;
    2,2,2-트리플루오로-1-(1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)에탄올;
    1-(4-클로로-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2,2,2-트리플루오로-1- (1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)에탄올;
    2-(7-클로로-3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)아세트아미드;
    N-[2-(3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)아세틸]메탄설폰아미드;
    1-(7-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
    2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-(7-옥시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)에탄올;
    2,2,2-트리플루오로-1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-1-(1-p-톨릴-1H-인다졸-5-일)에탄올;
    2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)에탄올;
    2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)에탄올;
    2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-일)에탄올;
    3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}피롤로[2,3-b]피리딘-1-설폰산 디메틸아미드;
    2-(3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드 록시에틸}피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)아세트아미드;
    2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)에탄올;
    2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-(1H-인다졸-3-일)에탄올;
    페닐-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에틸}아민;
    (1H-인돌-5-일)-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에틸}아민;
    (1H-인돌-6-일)-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에틸}아민;
    (1H-인돌-7-일)-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에틸}아민;
    (1H-인돌-4-일)-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에틸}아민;
    [1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-(2,2,2-트리플루오로-1-페닐에틸)아민;
    (1-벤질-2,2,2-트리플루오로에틸)-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]아민;
    벤질-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에틸}아 민;
    (2-니트로페닐)-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에틸}아민;
    N-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에틸}-벤젠-1,2-디아민;
    2-아미노-4,6-디클로로-N-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에틸}-벤젠설폰아미드;
    2-(7-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에틸아미노}인돌-1-일)아세트아미드;
    3-메틸-N 2-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에틸}-벤젠-1,2-디아민;
    2-{3-[2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-(1-메톡시메틸-1H-인다졸-5-일)에틸]인돌-1-일}아세트아미드;
    2-{3-[2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-(1H-인다졸-5-일)에틸]인돌-1-일}아세트아미드;
    2,2,2-트리플루오로-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(1-피리딘-3-일-1H-인다졸-5-일)에탄올;
    2,2,2-트리플루오로-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(1-피리딘-4-일-1H-인다졸-5-일)에탄올;
    2,2,2-트리플루오로-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(1-피리미딘-5-일-1H- 인다졸-5-일)에탄올;
    2,2,2-트리플루오로-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(1-티오펜-3-일-1H-인다졸-5-일)에탄올;
    2,2,2-트리플루오로-1-(1H-인돌-3-일)-1-(1-피리딘-3-일-1H-인다졸-5-일)에탄올;
    2-{3-[2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-(1-피리딘-3-일-1H-인다졸-5-일)에틸]인돌-1-일}아세트아미드;
    2,2,2-트리플루오로-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-[1-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
    2,2,2-트리플루오로-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-[1-(5-메틸티오펜-2-일)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
    2,2,2-트리플루오로-1-[1-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1H-인다졸-5-일]-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)에탄올;
    2,2,2-트리플루오로-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(1-피리딘-2-일-1H-인다졸-5-일)에탄올;
    2,2,2-트리플루오로-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-[1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
    2,2,2-트리플루오로-1-[1-(6-플루오로피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일]-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)에탄올;
    (R)-1-(3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하 이드록시에틸}인돌-1-일)프로판-2-올;
    (S)-1-(3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}인돌-1-일)프로판-2-올;
    1-(5-클로로-1,1-디옥소-1H-1λ6-티오펜-2-일)-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
    2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-(5-메틸티오펜-2-일)에탄올;
    2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-[1-(테트라하이드로-푸란-2-일메틸)-1H-인돌-3-일]에탄올;
    2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-[1-(2-모르폴린-4-일에틸)-1H-인돌-3-일]에탄올;
    (3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}인돌-1-일)아세트산;
    1-(1-알릴-5-하이드록시메틸-1H-피롤-3-일)-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
    1-(5-1,3-디옥솔란-2-일티오펜-2-일)-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
    (3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}인돌-1-일)아세트산 에틸 에스테르;
    1-(5-클로로티오펜-2-일)-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인 다졸-5-일]에탄올;
    2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-{1-[3-(4-하이드록시메틸피페리딘-1-일)프로필]-1H-인돌-3-일}에탄올;
    1-{1-[3-((S)-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)프로필]-1H-인돌-3-일}-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
    1-{1-[3-((R)-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)프로필]-1H-인돌-3-일}-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
    2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-[1-(3-피롤리딘-1-일프로필)-1H-인돌-3-일]에탄올;
    2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-{1-[3-(4-메틸피페라진-1-일)-프로필]-1H-인돌-3-일}에탄올;
    2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-[1-(3-메틸아미노프로필)-1H-인돌-3-일]에탄올;
    2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-[1-(3-모르폴린-4-일프로필)-1H-인돌-3-일]에탄올;
    1-[1-(3-디메틸아미노프로필)-1H-인돌-3-일]-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
    3-(6-(2H-피라졸-3-일)-3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}인돌-1-일)프로판-1,2-디올;
    1-[1-알릴-6-(2H-피라졸-3-일)-1H-인돌-3-일]-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4- 플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
    1-(6-브로모-1-부트-3-엔일-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
    1-(1-벤질설포닐-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
    2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-[1-(프로판-2-설포닐)-1H-인돌-3-일]에탄올;
    3-(3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}인돌-1-일)프로피온아미드;
    N-메틸-3-(3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}인돌-1-일)프로피온아미드;
    3-(6-피롤리딘-1-일-3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}인돌-1-일)프로판-1,2-디올;
    2-(6-브로모-3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}인돌-1-일)-N-메틸아세트아미드;
    4-(3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}인돌-1-일)-부탄-1,2-디올;
    1-(1-부트-3-엔일-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
    1-(1-알릴-6-피롤리딘-1-일-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루 오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
    1-(1-알릴-6-브로모-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
    3-(6-브로모-3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}인돌-1-일)프로판-1,2-디올;
    2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-[1-(4-메톡시벤질)-6-비닐-1H-인돌-3-일]에탄올;
    2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-[1-(4-메톡시벤질)-6-피롤리딘-1-일-1H-인돌-3-일]에탄올;
    1-[4-클로로-5-(2-하이드록시에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일]-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
    3-(4-클로로-7-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)프로판-1,2-디올;
    5-알릴-7-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-3,5-디하이드로피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
    5-알릴-7-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-3,5-디하이드로피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
    7-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-3,5-디하이드로피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
    1-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4- 플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
    2-(3-메틸-4-옥소-7-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-3,4-디하이드로피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)아세트아미드;
    5-(2,3-디하이드록시프로필)-3-메틸-7-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-3,5-디하이드로피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
    5-알릴-3-메틸-7-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-3,5-디하이드로피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
    1-메틸카바모일메틸-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피롤-2-카복실산 디메틸아미드;
    1-(2,3-디하이드록시프로필)-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피롤-2-카복실산 디메틸아미드;
    1-알릴-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피롤-2-카복실산 메틸아미드;
    1-알릴-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피롤-2-카복실산 카바모일메틸아미드;
    1-알릴-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피롤-2-카복실산 시아노메틸아미드;
    1-알릴-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하 이드록시에틸}-1H-피롤-2-카복실산 아미드
    2-(2-시아노-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}피롤-1-일)아세트아미드;
    2-(2-시아노-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}피롤-1-일)-N-메틸아세트아미드;
    1-알릴-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피롤-2-카복실산 디메틸아미드;
    1-알릴-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피롤-2-카복실산;
    1-(2,3-디하이드록시프로필)-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피롤-2-카복실산 에틸 에스테르;
    3-하이드록시메틸-7-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-3,4-디하이드로피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-1-온;
    1-알릴-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피롤-2-카복실산 에틸 에스테르;
    4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피롤-2-카보니트릴;
    1-(2,3-디하이드록시프로필)-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피롤-2-카보니트릴;
    1-알릴-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하 이드록시에틸}-1H-피롤-2-카보니트릴;
    (1-(2,3-디하이드록시프로필)-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피롤-2-일)모르폴린-4-일메탄온;
    (1-알릴-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피롤-2-일)-모르폴린-4-일메탄온;
    2-(6-메틸-7-옥소-3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-6,7-디하이드로피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)아세트아미드;
    3-(7-메톡시-3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)프로판-1,2-디올;
    2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-(7-메톡시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)에탄올;
    4-브로모-1-(2,3-디하이드록시프로필)-5-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피라졸-3-카보니트릴;
    1-알릴-6-메틸-3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1,6-디하이드로피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피라졸-3-카보니트릴;
    1-(2,3-디하이드록시프로필)-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피라졸-3-카보니트릴;
    2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-(2-하이드록시메틸-티아졸-5-일)에탄올;
    2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-(2-하이드록시메틸-티아졸-4-일)에탄올;
    1-알릴-4-브로모-5-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피라졸-3-카보니트릴;
    1-알릴-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피라졸-3-카보니트릴;
    2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-(2-모르폴린-4-일-티아졸-4-일)에탄올;
    2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-티아졸-5-일에탄올;
    N-(5-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}티아졸-2-일)아세트아미드;
    1-(2-아미노티아졸-5-일)-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-에탄올;
    2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-(2-모르폴린-4-일-티아졸-5-일)에탄올;
    3-(3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-벤조트리아졸-5-일]-1-하이드록시에틸}인돌-1-일)프로판-1,2-디올;
    1-[1-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸)-1H-인돌-3-일]-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-벤조트리아졸-5-일]에탄올;
    2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-벤조트리아졸-5-일]-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)에탄올;
    2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일]-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)에탄올;
    1-(4-플루오로페닐)-3-메틸-5-[2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]-1,3-디하이드로벤즈이미다졸-2-온;
    (3-메틸-2-옥소-5-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-2H-피리딘-1-일)아세트아미드;
    1,3-디메틸-5-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피리딘-2-온;
    (2-옥소-5-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-2H-피리딘-1-일)아세트아미드;
    3-메틸-5-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피리딘-2-온;
    5-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피리딘-2-온;
    2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-(6-메톡시피리딘-3-일)에탄올;
    5-[1-(1-알릴-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸]인다졸-1-카복실산 에틸아미드;
    5-[1-(1-알릴-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸]인다졸-1-카복실산 (1-에틸프로필)아미드;
    5-[1-(1-알릴-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸]인다졸-1-카복실산 (1,2-디메틸프로필)아미드
    5-[1-(1-알릴-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸]인다졸-1-카복실산 (1,1-디메틸에틸)아미드;
    5-[1-(1-알릴-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸]인다졸-1-카복실산 (1-메틸프로필)아미드;
    5-[1-(1-알릴-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸]인다졸-1-카복실산 프로필아미드;
    5-[1-(1-알릴-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸]인다졸-1-카복실산 (1-메틸에틸)아미드;
    5-[1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸]인다졸-1-카복실산 사이클로부틸 에스테르;
    사이클로펜틸-{5-[2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]인다졸-1-일}메탄온;
    사이클로부틸-{5-[2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]인다졸-1-일}메탄온;
    사이클로프로필-{5-[2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]인다졸-1-일}메탄온;
    5-[2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]인다졸-1-카복실산 사이클로펜틸메틸아미드;
    5-[2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]인다졸-1-카복실산 이소프로필메틸아미드;
    5-[2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]인다졸-1-카복실산 사이클로프로필아미드
    5-[2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]인다졸-1-카복실산 사이클로펜틸아미드;
    5-[2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]인다졸-1-카복실산 사이클로프로필메틸아미드;
    5-[2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]인다졸-1-카복실산 이소프로필아미드
    5-[1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸]인다졸-1-카복실산 사이클로펜틸 에스테르;
    5-[1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸]인다졸-1-카복실산 에틸 에스테르;
    5-[1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸]인다졸-1-카복실산 사이클로프로필메틸 에스테르;
    5-[2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]인다졸-1-카복실산 페닐 에스테르;
    5-[1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸]인다졸-1-카복실산 이소프로필 에스테르;
    2,2,2-트리플루오로-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(1-페닐메탄설폰일-1H-인다졸-5-일)에탄올;
    2-페닐-1-{5-[2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]인다졸-1-일}에탄온;
    2-티오펜-2-일-1-{5-[2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]인다졸-1-일}에탄온;
    페닐-{5-[2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]인다졸-1-일}메탄온;
    3-메틸-1-{5-[2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]인다졸-1-일}부탄-1-온;
    1-(1-벤젠설폰일-1H-인다졸-5-일)-2,2,2-트리플루오로-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)에탄올;
    2,2,2-트리플루오로-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-[1-(프로판-2-설폰일)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
    2,2,2-트리플루오로-1-(1-메탄설폰일-1H-인다졸-5-일)-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)에탄올;
    2,2,2-트리플루오로-1-(1H-인다졸-5-일)-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)에탄올;
    2-페닐-1-[5-(2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-페닐에틸)인다졸-1-일}에탄온; 및
    1-(1-알릴-6-디메틸아미노-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올로부터 선택된 화합물 또는 이의 토오토머, 프로드럭, 용매화물 또는 염.
  7. (3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)아세토니트릴;
    2,2,2-트리플루오로-1-(1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)에탄올;
    1-(4-클로로-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2,2,2-트리플루오로-1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)에탄올;
    2-(7-클로로-3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)아세트아미드;
    N-[2-(3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)아세틸]메탄설폰아미드;
    1-(7-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
    2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-(7-옥시-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)에탄올;
    2,2,2-트리플루오로-1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-1-(1-p-톨릴-1H-인다졸-5-일)에탄올;
    2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)에탄올;
    2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)에탄올;
    2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-일)에탄올;
    3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}피롤로[2,3-b]피리딘-1-설폰산 디메틸아미드;
    2-(3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)아세트아미드;
    2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)에탄올;
    2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-(1H-인다졸-3-일)에탄올;
    페닐-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에틸}아민;
    (1H-인돌-5-일)-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5- 일]에틸}아민;
    (1H-인돌-6-일)-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에틸}아민;
    (1H-인돌-7-일)-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에틸}아민;
    (1H-인돌-4-일)-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에틸}아민;
    (1-벤질-2,2,2-트리플루오로에틸)-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]아민;
    벤질-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에틸}아민;
    (2-니트로페닐)-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에틸}아민;
    N-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에틸}-벤젠-1,2-디아민;
    2-아미노-4,6-디클로로-N-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에틸}-벤젠설폰아미드;
    2-(7-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에틸아미노}인돌-1-일)아세트아미드;
    3-메틸-N 2-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5- 일]에틸}-벤젠-1,2-디아민;
    2,2,2-트리플루오로-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(1-피리딘-3-일-1H-인다졸-5-일)에탄올;
    2,2,2-트리플루오로-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(1-피리딘-4-일-1H-인다졸-5-일)에탄올;
    2,2,2-트리플루오로-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(1-피리미딘-5-일-1H-인다졸-5-일)에탄올;
    2,2,2-트리플루오로-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(1-티오펜-3-일-1H-인다졸-5-일)에탄올;
    2,2,2-트리플루오로-1-(1H-인돌-3-일)-1-(1-피리딘-3-일-1H-인다졸-5-일)에탄올;
    2-{3-[2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-(1-피리딘-3-일-1H-인다졸-5-일)에틸]인돌-1-일}아세트아미드;
    2,2,2-트리플루오로-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-[1-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
    2,2,2-트리플루오로-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-[1-(5-메틸티오펜-2-일)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
    2,2,2-트리플루오로-1-[1-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1H-인다졸-5-일]-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)에탄올;
    2,2,2-트리플루오로-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(1-피리딘-2-일-1H- 인다졸-5-일)에탄올;
    2,2,2-트리플루오로-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-[1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
    2,2,2-트리플루오로-1-[1-(6-플루오로피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일]-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)에탄올;
    (R)-1-(3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}인돌-1-일)프로판-2-올;
    (S)-1-(3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}인돌-1-일)프로판-2-올;
    1-(5-클로로-1,1-디옥소-1H-1λ6-티오펜-2-일)-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
    2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-[1-(테트라하이드로-푸란-2-일메틸)-1H-인돌-3-일]에탄올;
    2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-[1-(2-모르폴린-4-일에틸)-1H-인돌-3-일]에탄올;
    (3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}인돌-1-일)아세트산;
    1-(1-알릴-5-하이드록시메틸-1H-피롤-3-일)-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
    1-(5-1,3-디옥솔란-2-일티오펜-2-일)-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로 페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
    (3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}인돌-1-일)아세트산 에틸 에스테르;
    1-(5-클로로티오펜-2-일)-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
    2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-{1-[3-(4-하이드록시메틸피페리딘-1-일)프로필]-1H-인돌-3-일}에탄올;
    1-{1-[3-((S)-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)프로필]-1H-인돌-3-일}-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
    1-{1-[3-((R)-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)프로필]-1H-인돌-3-일}-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
    2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-[1-(3-피롤리딘-1-일프로필)-1H-인돌-3-일]에탄올;
    2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-{1-[3-(4-메틸피페라진-1-일)-프로필]-1H-인돌-3-일}에탄올;
    2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-[1-(3-메틸아미노프로필)-1H-인돌-3-일]에탄올;
    2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-[1-(3-모르폴린-4-일프로필)-1H-인돌-3-일]에탄올;
    1-[1-(3-디메틸아미노프로필)-1H-인돌-3-일]-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플 루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
    3-(6-(2H-피라졸-3-일)-3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}인돌-1-일)프로판-1,2-디올;
    1-[1-알릴-6-(2H-피라졸-3-일)-1H-인돌-3-일]-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
    1-(6-브로모-1-부트-3-엔일-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
    2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-[1-(프로판-2-설포닐)-1H-인돌-3-일]에탄올;
    3-(3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}인돌-1-일)프로피온아미드;
    N-메틸-3-(3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}인돌-1-일)프로피온아미드;
    3-(6-피롤리딘-1-일-3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}인돌-1-일)프로판-1,2-디올;
    2-(6-브로모-3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}인돌-1-일)-N-메틸아세트아미드;
    4-(3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}인돌-1-일)-부탄-1,2-디올;
    1-(1-부트-3-엔일-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4- 플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
    1-(1-알릴-6-피롤리딘-1-일-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
    1-(1-알릴-6-브로모-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
    3-(6-브로모-3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}인돌-1-일)프로판-1,2-디올;
    2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-[1-(4-메톡시벤질)-6-비닐-1H-인돌-3-일]에탄올;
    2-(6-메틸-7-옥소-3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-6,7-디하이드로피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)아세트아미드;
    3-(7-메톡시-3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)프로판-1,2-디올;
    2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-(7-메톡시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)에탄올;
    4-브로모-1-(2,3-디하이드록시프로필)-5-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피라졸-3-카보니트릴;
    1-알릴-6-메틸-3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1,6-디하이드로피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피라졸-3-카보니트릴;
    1-(2,3-디하이드록시프로필)-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피라졸-3-카보니트릴;
    2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-(2-하이드록시메틸-티아졸-5-일)에탄올;
    2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-(2-하이드록시메틸-티아졸-4-일)에탄올;
    1-알릴-4-브로모-5-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피라졸-3-카보니트릴;
    1-알릴-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피라졸-3-카보니트릴;
    2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-(2-모르폴린-4-일-티아졸-4-일)에탄올;
    2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-티아졸-5-일에탄올;
    N-(5-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}티아졸-2-일)아세트아미드;
    2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-(2-모르폴린-4-일-티아졸-5-일)에탄올;
    1-[4-클로로-5-(2-하이드록시에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일]-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
    3-(4-클로로-7-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)프로판-1,2-디올;
    5-(2,3-디하이드록시프로필)-7-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-3,5-디하이드로피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
    5-알릴-7-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-3,5-디하이드로피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
    7-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-3,5-디하이드로피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
    1-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
    2-(3-메틸-4-옥소-7-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-3,4-디하이드로피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)아세트아미드;
    5-(2,3-디하이드록시프로필)-3-메틸-7-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-3,5-디하이드로피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
    5-알릴-3-메틸-7-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-3,5-디하이드로피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
    1-(2,3-디하이드록시프로필)-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피롤-2-카복실산 디메틸아미드;
    1-알릴-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피롤-2-카복실산 메틸아미드;
    1-알릴-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피롤-2-카복실산 카바모일메틸아미드;
    1-알릴-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피롤-2-카복실산 시아노메틸아미드;
    1-알릴-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피롤-2-카복실산 아미드;
    2-(2-시아노-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}피롤-1-일)아세트아미드;
    2-(2-시아노-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}피롤-1-일)-N-메틸아세트아미드;
    1-알릴-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피롤-2-카복실산 디메틸아미드;
    1-알릴-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피롤-2-카복실산;
    1-(2,3-디하이드록시프로필)-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피롤-2-카복실산 에틸 에스테르;
    3-하이드록시메틸-7-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-3,4-디하이드로피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-1-온;
    1-알릴-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피롤-2-카복실산 에틸 에스테르;
    4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피롤-2-카보니트릴;
    1-(2,3-디하이드록시프로필)-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피롤-2-카보니트릴;
    1-알릴-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피롤-2-카보니트릴;
    (1-(2,3-디하이드록시프로필)-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피롤-2-일)-모르폴린-4-일-메탄온;
    (1-알릴-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피롤-2-일)-모르폴린-4-일-메탄온;
    3-(3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-벤조트리아졸-5-일]-1-하이드록시에틸}인돌-1-일)프로판-1,2-디올;
    2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-벤조트리아졸-5-일]-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)에탄올;
    1-[1-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸)-1H-인돌-3-일]-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-벤조트리아졸-5-일]에탄올;
    (2-옥소-5-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-2H-피리딘-1-일)아세트아미드;
    5-[1-(1-알릴-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸]인다졸-1-카복실산 (1,1-디메틸에틸)아미드;
    5-[1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸]인다졸-1-카복실산 사이클로부틸 에스테르;
    사이클로펜틸-{5-[2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]인다졸-1-일}-메탄온
    5-[2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]인다졸-1-카복실산 사이클로펜틸-메틸아미드
    5-[2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]인다졸-1-카복실산 이소프로필-메틸아미드;
    5-[1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸]인다졸-1-카복실산 에틸 에스테르;
    2,2,2-트리플루오로-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(1-페닐메탄설포닐-1H-인다졸-5-일)에탄올;
    2-페닐-1-{5-[2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]인다졸-1-일}에탄온;
    1-(1-벤젠설포닐-1H-인다졸-5-일)-2,2,2-트리플루오로-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)에탄올;
    2,2,2-트리플루오로-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-[1-(프로판-2-설포닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
    2,2,2-트리플루오로-1-(1-메탄설포닐-1H-인다졸-5-일)-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)에탄올;
    2-페닐-1-[5-(2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-페닐에틸)인다졸-1-일]에탄온;
    1-메틸카바모일메틸-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피롤-2-카복실산 디메틸아미드; 및
    1-(1-알릴-6-디메틸아미노-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올로부터 선택된 화합물 또는 이의 토오토머, 프로드럭, 용매화물 또는 염.
  8. (3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)아세토니트릴;
    2,2,2-트리플루오로-1-(1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)에탄올;
    2-(7-클로로-3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)아세트아미드;
    N-[2-(3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)아세틸]-메탄설폰아미드;
    1-(7-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
    2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-(7-옥시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)에탄올;
    2,2,2-트리플루오로-1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-1-(1-p-톨릴-1H-인다졸-5-일)에탄올;
    2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)에탄올;
    2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)에탄올;
    2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-일)에탄올;
    3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}피롤로[2,3-b]피리딘-1-설폰산 디메틸아미드;
    2-(3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)아세트아미드;
    2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)에탄올;
    2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-(1H-인다졸-3-일)에탄올;
    페닐-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에틸}아민;
    (1H-인돌-5-일)-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에틸}아민;
    (1H-인돌-6-일)-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에틸}아민;
    (1H-인돌-7-일)-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에틸}아민;
    (1H-인돌-4-일)-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에틸}아민;
    (1-벤질-2,2,2-트리플루오로에틸)-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-아민;
    벤질-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에틸}아민;
    (2-니트로페닐)-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에틸}아민;
    N-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에틸}-벤젠-1,2-디아민;
    2-아미노-4,6-디클로로-N-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에틸}-벤젠설폰아미드;
    2-(7-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에틸아미노}인돌-1-일)아세트아미드;
    3-메틸-N 2-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에틸}-벤젠-1,2-디아민;
    2,2,2-트리플루오로-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(1-피리딘-3-일-1H-인다졸-5-일)에탄올;
    2,2,2-트리플루오로-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(1-피리딘-4-일-1H-인다졸-5-일)에탄올;
    2,2,2-트리플루오로-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(1-피리미딘-5-일-1H-인다졸-5-일)에탄올;
    2,2,2-트리플루오로-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(1-티오펜-3-일-1H-인다졸-5-일)에탄올;
    2,2,2-트리플루오로-1-(1H-인돌-3-일)-1-(1-피리딘-3-일-1H-인다졸-5-일)에탄올;
    2-{3-[2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-(1-피리딘-3-일-1H-인다졸-5-일)에틸]인돌-1-일}아세트아미드;
    2,2,2-트리플루오로-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-[1-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
    2,2,2-트리플루오로-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-[1-(5-메틸티오펜-2-일)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
    2,2,2-트리플루오로-1-[1-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1H-인다졸-5-일]-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)에탄올;
    2,2,2-트리플루오로-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(1-피리딘-2-일-1H-인다졸-5-일)에탄올;
    2,2,2-트리플루오로-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-[1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
    2,2,2-트리플루오로-1-[1-(6-플루오로피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일]-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)에탄올;
    (R)-1-(3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}인돌-1-일)프로판-2-올;
    (S)-1-(3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}인돌-1-일)프로판-2-올;
    2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-[1-(테트라하이드로-푸란-2-일메틸)-1H-인돌-3-일]에탄올;
    2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-[1-(2-모르폴린-4-일에틸)-1H-인돌-3-일]에탄올;
    (3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}인돌-1-일)아세트산;
    1-(1-알릴-5-하이드록시메틸-1H-피롤-3-일)-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
    1-(5-1,3-디옥솔란-2-일티오펜-2-일)-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
    (3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}인돌-1-일)아세트산 에틸 에스테르;
    1-(5-클로로티오펜-2-일)-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
    2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-{1-[3-(4-하이드록시메틸피페리딘-1-일)프로필]-1H-인돌-3-일}에탄올;
    1-{1-[3-((S)-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)프로필]-1H-인돌-3-일}-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
    1-{1-[3-((R)-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)프로필]-1H-인돌-3-일}-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
    2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-[1-(3-피롤리딘-1-일프로필)-1H-인돌-3-일]에탄올;
    2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-{1-[3-(4-메틸피페라진-1-일)-프로필]-1H-인돌-3-일}에탄올;
    2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-[1-(3-메틸아미노프로필)-1H-인돌-3-일]에탄올;
    2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-[1-(3-모르폴린-4-일프로필)-1H-인돌-3-일]에탄올;
    1-[1-(3-디메틸아미노프로필)-1H-인돌-3-일]-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
    3-(6-(2H-피라졸-3-일)-3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}인돌-1-일)프로판-1,2-디올;
    1-[1-알릴-6-(2H-피라졸-3-일)-1H-인돌-3-일]-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
    1-(6-브로모-1-부트-3-엔일-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
    2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-[1-(프로판-2-설포닐)-1H-인돌-3-일]에탄올;
    3-(3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}인돌-1-일)프로피온아미드;
    N-메틸-3-(3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}인돌-1-일)프로피온아미드;
    3-(6-피롤리딘-1-일-3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}인돌-1-일)프로판-1,2-디올;
    2-(6-브로모-3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}인돌-1-일)-N-메틸아세트아미드;
    4-(3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}인돌-1-일)-부탄-1,2-디올;
    1-(1-부트-3-엔일-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
    1-(1-알릴-6-피롤리딘-1-일-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
    1-(1-알릴-6-브로모-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
    3-(6-브로모-3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}인돌-1-일)프로판-1,2-디올;
    2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-[1-(4-메톡시-벤질)-6-비닐-1H-인돌-3-일]에탄올;
    2-(6-메틸-7-옥소-3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-6,7-디하이드로피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)아세트아미드;
    3-(7-메톡시-3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)프로판-1,2-디올;
    2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-(7-메톡시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)에탄올;
    1-알릴-6-메틸-3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1,6-디하이드로피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록 시에틸}-1H-피라졸-3-카보니트릴;
    1-(2,3-디하이드록시프로필)-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피라졸-3-카보니트릴;
    2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-(2-하이드록시메틸-티아졸-5-일)에탄올;
    1-알릴-4-브로모-5-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피라졸-3-카보니트릴;
    1-알릴-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피라졸-3-카보니트릴;
    2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-(2-모르폴린-4-일-티아졸-4-일)에탄올;
    2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-티아졸-5-일에탄올;
    2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-(2-모르폴린-4-일-티아졸-5-일)에탄올;
    1-[4-클로로-5-(2-하이드록시에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일]-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
    3-(4-클로로-7-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)프로판-1,2-디올;
    5-알릴-7-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하 이드록시에틸}-3,5-디하이드로피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
    7-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-3,5-디하이드로피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
    1-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
    2-(3-메틸-4-옥소-7-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-3,4-디하이드로피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)아세트아미드;
    5-(2,3-디하이드록시프로필)-3-메틸-7-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-3,5-디하이드로피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
    5-알릴-3-메틸-7-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-3,5-디하이드로피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
    1-(2,3-디하이드록시프로필)-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피롤-2-카복실산 디메틸아미드;
    1-알릴-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피롤-2-카복실산 메틸아미드;
    1-알릴-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피롤-2-카복실산 시아노메틸아미드;
    1-알릴-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하 이드록시에틸}-1H-피롤-2-카복실산 아미드;
    2-(2-시아노-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}피롤-1-일)아세트아미드;
    2-(2-시아노-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}피롤-1-일)-N-메틸아세트아미드;
    1-알릴-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피롤-2-카복실산 디메틸아미드;
    1-(2,3-디하이드록시프로필)-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피롤-2-카복실산 에틸 에스테르;
    1-알릴-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피롤-2-카복실산 에틸 에스테르;
    4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피롤-2-카보니트릴;
    1-(2,3-디하이드록시프로필)-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피롤-2-카보니트릴;
    1-알릴-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피롤-2-카보니트릴;
    (1-알릴-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피롤-2-일)-모르폴린-4-일-메탄온;
    3-(3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-벤조트리아졸-5-일]-1- 하이드록시에틸}인돌-1-일)프로판-1,2-디올;
    2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-벤조트리아졸-5-일]-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)에탄올;
    5-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피리딘-2-온;
    5-[1-(1-알릴-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸]인다졸-1-카복실산 (1-에틸프로필)아미드;
    5-[1-(1-알릴-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸]인다졸-1-카복실산 (1,2-디메틸프로필)아미드;
    5-[1-(1-알릴-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸]인다졸-1-카복실산 (1-메틸에틸)아미드;
    사이클로부틸-{5-[2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]인다졸-1-일}-메탄온;
    사이클로프로필-{5-[2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]인다졸-1-일}-메탄온;
    5-[2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]인다졸-1-카복실산 사이클로프로필아미드;
    5-[2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]인다졸-1-카복실산 사이클로펜틸아미드;
    5-[1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸]인다졸- 1-카복실산 사이클로펜틸 에스테르;
    5-[1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸]인다졸-1-카복실산 사이클로프로필메틸 에스테르;
    5-[2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]인다졸-1-카복실산 페닐 에스테르;
    2-티오펜-2-일-1-{5-[2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]인다졸-1-일}에탄온;
    페닐-{5-[2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]인다졸-1-일}-메탄온;
    3-메틸-1-{5-[2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]인다졸-1-일}-부탄-1-온;
    2,2,2-트리플루오로-1-(1H-인다졸-5-일)-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)에탄올;
    1-메틸카바모일메틸-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피롤-2-카복실산 디메틸아미드; 및
    1-(1-알릴-6-디메틸아미노-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올로부터 선택된 화합물 또는 이의 토오토머, 프로드럭, 용매화물 또는 염.
  9. (3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)아세토니트릴;
    2-(7-클로로-3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)아세트아미드;
    1-(7-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
    2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-(7-옥시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)에탄올;
    2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)에탄올;
    2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)에탄올;
    3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}피롤로[2,3-b]피리딘-1-설폰산 디메틸아미드;
    2-(3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)아세트아미드;
    2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)에탄올;
    2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-(1H-인다졸-3-일)에탄올;
    (1H-인돌-6-일)-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에틸}아민;
    (1H-인돌-7-일)-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에틸}아민;
    (1H-인돌-4-일)-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에틸}아민;
    N-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에틸}-벤젠-1,2-디아민;
    2-아미노-4,6-디클로로-N-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에틸}-벤젠설폰아미드;
    2-(7-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에틸아미노}인돌-1-일)아세트아미드;
    2,2,2-트리플루오로-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(1-피리딘-3-일-1H-인다졸-5-일)에탄올;
    2,2,2-트리플루오로-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(1-피리딘-4-일-1H-인다졸-5-일)에탄올
    2,2,2-트리플루오로-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(1-티오펜-3-일-1H-인다졸-5-일)에탄올;
    2,2,2-트리플루오로-1-(1H-인돌-3-일)-1-(1-피리딘-3-일-1H-인다졸-5-일)에탄올;
    2-{3-[2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-(1-피리딘-3-일-1H-인다졸-5-일)에틸]인돌-1-일}아세트아미드;
    2,2,2-트리플루오로-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-[1-(5-메틸티오펜-2-일)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
    2,2,2-트리플루오로-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(1-피리딘-2-일-1H-인다졸-5-일)에탄올;
    2,2,2-트리플루오로-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-[1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
    2,2,2-트리플루오로-1-[1-(6-플루오로피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일]-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)에탄올;
    (R)-1-(3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}인돌-1-일)프로판-2-올;
    (S)-1-(3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}인돌-1-일)프로판-2-올;
    2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-[1-(테트라하이드로-푸란-2-일메틸)-1H-인돌-3-일]에탄올;
    2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-[1-(2-모르폴린-4-일에틸)-1H-인돌-3-일]에탄올;
    (3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}인돌-1-일)아세트산;
    1-(5-1,3-디옥솔란-2-일티오펜-2-일)-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
    (3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}인돌-1-일)아세트산 에틸 에스테르;
    1-(5-클로로티오펜-2-일)-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
    1-{1-[3-((S)-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)프로필]-1H-인돌-3-일}-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
    1-{1-[3-((R)-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)프로필]-1H-인돌-3-일}-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
    2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-[1-(3-피롤리딘-1-일프로필)-1H-인돌-3-일]에탄올;
    2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-[1-(3-메틸아미노프로필)-1H-인돌-3-일]에탄올;
    2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-[1-(3-모르폴린-4-일프로필)-1H-인돌-3-일]에탄올;
    1-[1-(3-디메틸아미노프로필)-1H-인돌-3-일]-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
    3-(6-(2H-피라졸-3-일)-3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}인돌-1-일)프로판-1,2-디올;
    1-[1-알릴-6-(2H-피라졸-3-일)-1H-인돌-3-일]-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
    1-(6-브로모-1-부트-3-엔일-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
    2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-[1-(프로판-2-설포닐)-1H-인돌-3-일]에탄올;
    3-(3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}인돌-1-일)프로피온아미드;
    N-메틸-3-(3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}인돌-1-일)프로피온아미드;
    3-(6-피롤리딘-1-일-3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}인돌-1-일)프로판-1,2-디올;
    2-(6-브로모-3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}인돌-1-일)-N-메틸아세트아미드;
    4-(3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}인돌-1-일)-부탄-1,2-디올;
    1-(1-부트-3-엔일-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
    1-(1-알릴-6-브로모-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
    3-(6-브로모-3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}인돌-1-일)프로판-1,2-디올;
    2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-[1-(4-메톡시-벤질)-6-비닐-1H-인돌-3-일]에탄올;
    2-(6-메틸-7-옥소-3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-6,7-디하이드로피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)아세트아미드;
    3-(7-메톡시-3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)프로판-1,2-디올;
    2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-(7-메톡시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)에탄올;
    1-알릴-6-메틸-3-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1,6-디하이드로피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피라졸-3-카보니트릴;
    1-(2,3-디하이드록시프로필)-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피라졸-3-카보니트릴;
    1-알릴-4-브로모-5-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피라졸-3-카보니트릴;
    1-알릴-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피라졸-3-카보니트릴;
    2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-(2- 모르폴린-4-일-티아졸-4-일)에탄올;
    1-[4-클로로-5-(2-하이드록시에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일]-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
    3-(4-클로로-7-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)프로판-1,2-디올;
    1-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올;
    5-알릴-3-메틸-7-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-3,5-디하이드로피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
    1-알릴-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피롤-2-카복실산 디메틸아미드;
    1-(2,3-디하이드록시프로필)-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피롤-2-카복실산 에틸 에스테르;
    1-알릴-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피롤-2-카복실산 에틸 에스테르;
    4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피롤-2-카보니트릴;
    1-알릴-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피롤-2-카보니트릴;
    (3-메틸-2-옥소-5-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5- 일]-1-하이드록시에틸}-2H-피리딘-1-일)아세트아미드;
    1,3-디메틸-5-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피리딘-2-온;
    3-메틸-5-{2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-하이드록시에틸}-1H-피리딘-2-온;
    2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-1-(6-메톡시피리딘-3-일)에탄올;
    5-[1-(1-알릴-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸]인다졸-1-카복실산 에틸아미드;
    5-[1-(1-알릴-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸]인다졸-1-카복실산 (1-메틸프로필)아미드
    5-[1-(1-알릴-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸]인다졸-1-카복실산 프로필아미드;
    5-[2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]인다졸-1-카복실산 사이클로프로필메틸아미드;
    5-[2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]인다졸-1-카복실산 이소프로필아미드;
    페닐-{5-[2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]인다졸-1-일}-메탄온;
    5-[1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸]인다졸- 1-카복실산 이소프로필 에스테르; 및
    1-(1-알릴-6-디메틸아미노-1H-피롤-3-일)-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올로부터 선택된 화합물 또는 이의 토오토머, 프로드럭, 용매화물 또는 염.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 토오토머, 프로드럭, 용매화물 또는 염의 유효량과 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 약제학적으로 허용되는 화합물 또는 이의 토오토머, 프로드럭, 용매화물 또는 염의 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 글루코코르티코이드 수용체 기능의 조절 방법.
  12. 글루코코르티코이드 수용체 기능에 의해 매개되는 질환-상태 또는 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 약제학적으로 허용되는 화합물 또는 이의 토오토머, 프로드럭, 용매화물 또는 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 글루코코르티코이드 수용체 기능에 의해 매개되는 질환-상태 또는 상태의 치료 방법.
  13. Ⅱ형 당뇨병, 비만, 심혈관 질환, 고혈압, 죽상 동맥 경화증, 신경 질환, 부 신 및 뇌하수체 종양, 및 녹내장으로부터 선택된 질환-상태 또는 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 약제학적으로 허용되는 화합물 또는 이의 토오토머, 프로드럭, 용매화물 또는 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 Ⅱ형 당뇨병, 비만, 심혈관 질환, 고혈압, 죽상 동맥 경화증, 신경 질환, 부신 및 뇌하수체 종양, 및 녹내장으로부터 선택된 질환-상태 또는 상태의 치료 방법.
  14. 염증, 알레르기 또는 증식 과정이 특징인 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 약제학적으로 허용되는 화합물 또는 이의 토오토머, 프로드럭, 용매화물 또는 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 염증, 알레르기 또는 증식 과정이 특징인 질환의 치료 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 질환은 (i) 폐 질환, (ii) 류마티스성 질환/자가면역성 질환/관절 질환, (iii) 알레르기성 질환, (iv) 혈관염 질환, (v) 피부 질환, (vi) 신장 질환, (vii) 간 질환, (viii) 위장관 질환, (ix) 항문 질환, (x) 안 질환, (xi) 귀, 코 및 목(ENT) 부위의 질환, (xii) 신경 질환, (xiii) 혈액 질환, (xiv) 종양 질환, (xv) 내분비 질환, (xvi) 장기 및 조직 이식 및 이식편대 숙주 질환, (xvii) 심각한 상태의 쇼크, (xviii) 대체 요법, 및 (xix) 염증 기원의 통증으로부터 선택되는 방법.
  16. 제14항에 있어서, 상기 질환은 Ⅰ형 당뇨병, 골관절염, 길랑-바레(Guillain-Barre) 증후군, 경피적 관상동맥 확장술 후의 재협착증, 알츠하이머병, 급성 및 만성 통증, 죽상 동맥 경화증, 재관류 손상, 골흡수 질환, 울혈성 심부전, 심근 경색증, 열 손상, 외상후 2차적으로 발생한 다발성 장기 손상, 급성 화농성 뇌막염, 괴사성 장염, 및 혈액투석, 백혈구 성분 채집 및 과립구 수혈과 관련한 증후군으로부터 선택되는 방법.
  17. 글루코코르티코이드 수용체 기능에 의해 매개되는 질환-상태 또는 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 (a) 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 약제학적으로 허용되는 화합물 또는 이의 토오토머, 프로드럭, 용매화물 또는 염의 유효량과, (b) 약제학적으로 허용되는 글루코코르티코이드를 순차적으로 또는 동시에 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 글루코코르티코이드 수용체 기능에 의해 매개되는 질환-상태 또는 상태의 치료 방법.
  18. (a) 제1항에 따른 화합물 또는 이의 토오토머, 프로드럭, 용매화물 또는 염의 진단 유효량과,
    (b) 진단 키트의 사용 설명서를 포함하는, 시료 중의 글루코코르티코이드 수용체 기능의 시험관내 진단 측정을 위한 키트.
  19. 화학식 IB의 화합물 또는 이의 토오토머, 프로드럭, 용매화물 또는 염.
    화학식 IB
    Figure 112009041137403-PCT00154
    위 화학식 IB에서,
    R1은 아릴, 헤테로아릴, C3-C7 알킬, 또는 C3-C7 사이클로알킬이고, 이들은 각각 독립적으로 C1-C3 알킬, 하이드록시, 할로겐, 옥소, 메톡시, 아미노(여기서, 질소 원자는 임의로 메틸 그룹에 의해 독립적으로 일치환 또는 이치환된다), 또는 티오메틸(여기서, 황 원자는 임의로 설폭사이드 또는 설폰으로 산화된다)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체 그룹으로 임의로 치환되며,
    R2는 수소 또는 할로겐이고,
    C는 결합 또는 -NR4-(여기서, R4는 수소 또는 C1-C5 알킬 그룹이다)이고,
    E는 결합, -CH2-, -NR4CH2-, 또는 -NR4SO2-(여기서, R4는 수소 또는 C1-C5 알킬 그룹이다)이고,
    D는 -CR5R6-(여기서, R5는 트리플루오로메틸 그룹이고, R6는 하이드록시 또는 수소이다)이고,
    R3는 C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이고, 이들은 각각 독립적으로 결합 또는 C1-C6 알킬 그룹에 의해 R3에 연결되는 1 내지 3개의 치환체 그룹으로 임의로 치환되며,
    상기 R3의 치환체 그룹은 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, C1-C5 알킬, C1-C5 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아실, 알콕시카보닐, C1-C5 알카노일옥시, C1-C5 알카노일, 아로일, C1-C5 알카노일아미노, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 아미노카보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카보닐아미노, C1-C5 알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, C1-C5 알킬아미노설포닐, C1-C5 디알킬아미노설포닐, C1-C5 알킬옥시, 아릴옥시, 아릴티오, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 카복실, 아미노카보닐, 아미노(여기서, 질소 원자는 임의로 C1-C5 알킬에 의해 독립적으로 일치환 또는 이치환된다), 또는 C1-C5 알킬티오(여기서, 황 원자는 임의로 설폭사이드 또는 설폰으로 산화된다)이고,
    상기 R3의 치환체 그룹은 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아실, C1-C5 알킬, C1-C5 알카노일옥시, C1-C5 알카노일, C1-C5 알카노일아미노, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, C1-C5 알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, C1-C5 알킬아미노설포닐, C1-C5 디알킬아미노설포닐, C1-C5 알킬옥시, C1-C5 사이클로알킬, 아릴옥시, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노카보닐, 아미노(여기서, 질소 원자는 임의로 C1-C5 알킬에 의해 독립적으로 일치환 또는 이치환된다), 또는 C1-C5 알킬티오(여기서, 황 원자는 임의로 설폭사이드 또는 설폰으로 산화된다)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된다.
  20. 제19항에 있어서,
    R1은 아릴, 헤테로아릴, C3-C7 알킬, 또는 C3-C7 사이클로알킬이고, 이들은 각각 독립적으로 C1-C3 알킬, 하이드록시, 할로겐, 옥소, 메톡시, 아미노(여기서, 질소 원자는 임의로 메틸 그룹에 의해 독립적으로 일치환 또는 이치환된다), 또는 티오메틸(여기서, 황 원자는 임의로 설폭사이드 또는 설폰으로 산화된다)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체 그룹으로 임의로 치환되며,
    R2는 수소 또는 할로겐이고,
    C는 결합이고,
    E는 결합이고,
    D는 -CR5R6-(여기서, R5는 트리플루오로메틸 그룹이고, R6는 하이드록시이다)이고,
    R3는 C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이고, 이들은 각각 독립적으로 결합 또는 C1-C6 알킬 그룹에 의해 R3에 연결되는 1 내지 3개의 치환체 그룹으로 임의로 치환되며,
    상기 R3의 치환체 그룹은 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, C1-C5 알킬, C1-C5 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아실, 알콕시카보닐, C1-C5 알카노일옥시, C1-C5 알카노일, 아로일, C1-C5 알카노일아미노, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 아미노카보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카보닐아미노, C1-C5 알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, C1-C5 알킬아미노설포닐, C1-C5 디알킬아미노설포닐, C1-C5 알킬옥시, 아릴옥시, 아릴티오, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 카복실, 아미노카보닐, 아미노(여기서, 질소 원자는 임의로 C1-C5 알킬에 의해 독립적으로 일치환 또는 이치환된다), 또는 C1-C5 알킬티오(여기서, 황 원자는 임의로 설폭사이드 또는 설폰으로 산화된다)이고,
    상기 R3의 치환체 그룹은 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아실, C1-C5 알킬, C1-C5 알카노일옥시, C1-C5 알카노일, C1-C5 알카노일아미노, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, C1-C5 알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, C1-C5 알킬아미노설포닐, C1-C5 디알킬아미노설포닐, C1-C5 알킬옥시, C1-C5 사이클로알킬, 아릴옥시, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노카보닐, 아미노(여기서, 질소 원자는 임의로 C1-C5 알킬에 의해 독립적으로 일치환 또는 이치환된다), 또는 C1-C5 알킬티오(여기서, 황 원자는 임의로 설폭사이드 또는 설폰으로 산화된다)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되는 화학식 IB의 화합물 또는 이의 토오토머, 프로드럭, 용매화물 또는 염.
  21. 3-(3-{2,2,2-트리플루오로-1-[3-(4-플루오로페닐)이미다조[1,5-α]피리딘-7-일]-1-하이드록시에틸}인돌-1-일)프로판-1,2-디올;
    1-(1-{2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸)-1H-인돌-3-일]-2,2,2-트리플루오로-1-[3-(4-플루오로페닐)이미다조[1,5-α]피리딘-7-일]에탄올; 및
    2,2,2-트리플루오로-1-[3-(4-플루오로페닐)이미다조[1,5-α]피리딘-7-일]-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)에탄올로부터 선택된 화합물 또는 이의 토오토머, 프로드럭, 용매화물 또는 염.
  22. 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 토오토머, 프로드럭, 용매화물 또는 염의 유효량과 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  23. 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 약제학적으로 허용되는 화합물 또는 이의 토오토머, 프로드럭, 용매화물 또는 염의 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 글루코코르티코이드 수용체 기능의 조절 방법.
  24. 글루코코르티코이드 수용체 기능에 의해 매개되는 질환-상태 또는 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 약제학적으로 허용되는 화합물 또는 이의 토오토머, 프로드럭, 용매화물 또는 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 글루코코르티코이드 수용체 기능에 의해 매개되는 질환-상태 또는 상태의 치료 방법.
  25. Ⅱ형 당뇨병, 비만, 심혈관 질환, 고혈압, 죽상 동맥 경화증, 신경 질환, 부신 및 뇌하수체 종양, 및 녹내장으로부터 선택된 질환-상태 또는 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 약제학적으로 허용되는 화합물 또는 이의 토오토머, 프로드럭, 용매화물 또는 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 Ⅱ형 당뇨병, 비만, 심혈관 질환, 고혈압, 죽상 동맥 경화증, 신경 질환, 부신 및 뇌하수체 종양, 및 녹내장으로부터 선택된 질 환-상태 또는 상태의 치료 방법.
  26. 염증, 알레르기 또는 증식 과정이 특징인 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 약제학적으로 허용되는 화합물 또는 이의 토오토머, 프로드럭, 용매화물 또는 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 염증, 알레르기 또는 증식 과정이 특징인 질환의 치료 방법.
  27. 제26항에 있어서, 상기 질환은 (i) 폐 질환, (ii) 류마티스성 질환/자가면역성 질환/관절 질환, (iii) 알레르기성 질환, (iv) 혈관염 질환, (v) 피부 질환, (vi) 신장 질환, (vii) 간 질환, (viii) 위장관 질환, (ix) 항문 질환, (x) 안 질환, (xi) 귀, 코 및 목(ENT) 부위의 질환, (xii) 신경 질환, (xiii) 혈액 질환, (xiv) 종양 질환, (xv) 내분비 질환, (xvi) 장기 및 조직 이식 및 이식편대 숙주 질환, (xvii) 심각한 상태의 쇼크, (xviii) 대체 요법, 및 (xix) 염증 기원의 통증으로부터 선택되는 방법.
  28. 제26항에 있어서, 상기 질환은 Ⅰ형 당뇨병, 골관절염, 길랑-바레 증후군, 경피적 관상동맥 확장술 후의 재협착증, 알츠하이머병, 급성 및 만성 통증, 죽상 동맥 경화증, 재관류 손상, 골흡수 질환, 울혈성 심부전, 심근 경색증, 열 손상, 외상후 2차적으로 발생한 다발성 장기 손상, 급성 화농성 뇌막염, 괴사성 장염, 및 혈액투석, 백혈구 성분 채집 및 과립구 수혈과 관련한 증후군으로부터 선택되는 방 법.
  29. 글루코코르티코이드 수용체 기능에 의해 매개되는 질환-상태 또는 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 (a) 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 약제학적으로 허용되는 화합물 또는 이의 토오토머, 프로드럭, 용매화물 또는 염의 유효량과, (b) 약제학적으로 허용되는 글루코코르티코이드를 순차적으로 또는 동시에 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 글루코코르티코이드 수용체 기능에 의해 매개되는 질환-상태 또는 상태의 치료 방법.
  30. (a) 제1항에 따른 화합물 또는 이의 토오토머, 프로드럭, 용매화물 또는 염의 진단 유효량과,
    (b) 진단 키트의 사용 설명서를 포함하는, 시료 중의 글루코코르티코이드 수용체 기능의 시험관내 진단 측정을 위한 키트.
  31. 제1항에 있어서, X, Y 및 Z 중 어느 하나는 질소이고 X, Y 및 Z 중 다른 둘은 탄소인 화학식 IA의 화합물 또는 이의 토오토머, 프로드럭, 용매화물 또는 염.
  32. 제1항에 있어서,
    R3는 피리딜, 아자인돌, 디아자인돌, 인다졸, 피롤릴, 피라졸릴, 또는 티아 졸릴이고, 이들은 각각 독립적으로 결합 또는 C1-C3 알킬 그룹에 의해 R3에 연결되는 1 내지 3개의 치환체 그룹으로 임의로 치환되며,
    상기 R3의 치환체 그룹은 각각 독립적으로 헤테로사이클릴, C1-C5 알킬, C1-C5 알케닐, 카복실, 아실, C1-C5 알킬옥시, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노, 트리플루오로메틸, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 아미노(여기서, 질소 원자는 임의로 C1-C5 알킬에 의해 독립적으로 일치환 또는 이치환된다), 또는 C1-C5 알킬티오(여기서, 황 원자는 임의로 설폭사이드 또는 설폰으로 산화된다)이고,
    상기 R3의 치환체 그룹은 각각 독립적으로 C1-C5 알킬, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노, 트리플루오로메틸, 아미노카보닐, 아미노(여기서, 질소 원자는 임의로 C1-C5 알킬에 의해 독립적으로 일치환 또는 이치환된다), 또는 C1-C5 알킬티오(여기서, 황 원자는 임의로 설폭사이드 또는 설폰으로 산화된다)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되는 화학식 IA의 화합물 또는 이의 토오토머, 프로드럭, 용매화물 또는 염.
  33. 제2항에 있어서,
    C는 -NR4-(여기서, R4는 수소 또는 알킬이다)이고,
    E는 결합 또는 -CH2-이고,
    D는 -CR5R6-(여기서, R5는 트리플루오로메틸 그룹이고, R6는 수소이다)인 화학식 IA의 화합물 또는 이의 토오토머, 프로드럭, 용매화물 또는 염.
  34. 제3항에 있어서,
    C는 결합이고,
    E는 -NR4-, -NR4CH2-, 또는 -NR4SO2-(여기서, R4는 수소이다)이고,
    D는 -CR5R6-(여기서, R5는 트리플루오로메틸 그룹이고, R6는 수소이다)인 화학식 IA의 화합물 또는 이의 토오토머, 프로드럭, 용매화물 또는 염.
  35. 제5항에 있어서,
    R1은 아릴, 헤테로아릴, C3-C7 알킬, 또는 C3-C7 사이클로알킬이고, 이들은 각각 독립적으로 하이드록시, 할로겐, 또는 옥소로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체 그룹으로 임의로 치환되며,
    G는 -CO2CH2- 또는 -C(O)N(R7)-(여기서, R7은 수소이다)인 화학식 IA의 화합 물 또는 이의 토오토머, 프로드럭, 용매화물 또는 염.
  36. 제19항에 있어서, X, Y 및 Z 중 어느 하나는 질소이고 X, Y 및 Z 중 다른 둘은 탄소인 화학식 IB의 화합물 또는 이의 토오토머, 프로드럭, 용매화물 또는 염.
  37. 제19항에 있어서,
    R3는 피리딜, 아자인돌, 디아자인돌, 인다졸, 피롤릴, 피라졸릴, 또는 티아졸릴이고, 이들은 각각 독립적으로 결합 또는 C1-C3 알킬 그룹에 의해 R3에 연결되는 1 내지 3개의 치환체 그룹으로 임의로 치환되며,
    상기 R3의 치환체 그룹은 각각 독립적으로 헤테로사이클릴, C1-C5 알킬, C1-C5 알케닐, 카복실, 아실, C1-C5 알킬옥시, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노, 트리플루오로메틸, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 아미노(여기서, 질소 원자는 임의로 C1-C5 알킬에 의해 독립적으로 일치환 또는 이치환된다), 또는 C1-C5 알킬티오(여기서, 황 원자는 임의로 설폭사이드 또는 설폰으로 산화된다)이고,
    상기 R3의 치환체 그룹은 각각 독립적으로 C1-C5 알킬, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노, 트리플루오로메틸, 아미노카보닐, 아미노(여기서, 질소 원자는 임의 로 C1-C5 알킬에 의해 독립적으로 일치환 또는 이치환된다), 또는 C1-C5 알킬티오(여기서, 황 원자는 임의로 설폭사이드 또는 설폰으로 산화된다)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되는 화학식 IB의 화합물 또는 이의 토오토머, 프로드럭, 용매화물 또는 염.
  38. 제20항에 있어서,
    C는 -NR4-(여기서, R4는 수소 또는 알킬이다)이고,
    E는 결합 또는 -CH2-이고,
    D는 -CR5R6-(여기서, R5는 트리플루오로메틸 그룹이고, R6는 수소이다)인 화학식 IA의 화합물 또는 이의 토오토머, 프로드럭, 용매화물 또는 염.
  39. 제20항에 있어서,
    C는 결합이고,
    E는 -NR4-, -NR4CH2-, 또는 -NR4SO2-(여기서, R4는 수소이다)이고,
    D는 -CR5R6-(여기서, R5는 트리플루오로메틸 그룹이고, R6는 수소이다)인 화학식 IA의 화합물 또는 이의 토오토머, 프로드럭, 용매화물 또는 염.
  40. 제20항에 있어서,
    R1은 아릴, 헤테로아릴, C3-C7 알킬, 또는 C3-C7 사이클로알킬이고, 이들은 각각 독립적으로 하이드록시, 할로겐, 또는 옥소로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체 그룹으로 임의로 치환되며,
    G는 -CO2CH2- 또는 -C(O)N(R7)-(여기서, R7은 수소이다)인 화학식 IA의 화합물 또는 이의 토오토머, 프로드럭, 용매화물 또는 염.
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