DE69906849T2

DE69906849T2 - Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Phenylpropionsäure-Derivat

Info

Publication number: DE69906849T2
Application number: DE69906849T
Authority: DE
Inventors: Takayuki Kawasaki-shi Suzuki; Takayuki Kawasaki-shi Hamada; Kunisuke Kawasaki-shi Izawa
Original assignee: Ajinomoto Co Inc
Current assignee: Ajinomoto Co Inc
Priority date: 1998-02-16
Filing date: 1999-02-11
Publication date: 2004-01-22
Anticipated expiration: 2019-02-12
Also published as: EP0937710A1; US6031121A; US6239305B1; US6339170B2; CA2262224A1; US20010014754A1; ES2196721T3; DE69906849D1; EP0937710B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven N-[2-(Acetylthiomethyl)-1-oxo-3-phenylpropyl]-aminosäureesters. Die vorliegende Erfindung ist zur Herstellung eines optisch aktiven N-[2-(Acetylthiomethyl)-1-oxo-3-phenylpropyl]-glycinbenzylesters nützlich.
Der (S)-N-[2-(Acetylthiomethyl)-1-oxo-3-phenylpropyl]-glycinbenzylester, der eine inhibitiorische Funktion gegen Angiotensin umwandelnde Enzyme aufweist, ist als therapeutisches Mittel zur Behandlung von zerstörten cardiovasculären Systemen, Hypertension, Herzfunktionsstörungen und Leberfunktionsstörungen nützlich. Alternativ ist seine (R)-Form, die eine inhibitorische Funktion auf die Enkephalinase ausübt, als Schmerzmittel, gegen Durchfall und Übersäuerung nützlich (JP-A-2-161 und JP-A-8-59606). Bekannte Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven N-[2-(Acetylthiomethyl)-1-oxo-3-phenylpropyl]-glycinbenzylesters umfassen ein Verfahren, welches das optisches Auflösen einer razemischen 2-Acetylthiomethyl-3-phenylpropionsäure unter Verwendung von Ephedrin und Durchführen einer Kondensation des resultierenden Produkts mit Glycinbenzylester und N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid umfaßt (JP-A-8.59606). Entsprechend diesem Verfahren ist jedoch die Effizienz der optischen Auflösung der 2-Acetylthiomethyl-3-phenylpropionsäure mit Ephedrin so gering, so daß das Verfahren unpraktisch wird. Ferner ist das Verfahren hinsichtlich der Bildung eines enormen Volumens an Schwefel enthaltendem Abfall problematisch, so daß das Verfahren nicht als industriell vorteilhaft bezeichnet werden kann.
M. Nakano et al. beschreiben in Chemistry Letters, S. 505–508 (1990) eine Synthese bestimmter peptidischer Renininhibitoren mit einem Sulfonmethylenisoster an ihren N-terminalen Gruppen. Entsprechend einigen darin beschriebenen Stufen wurde optisch aktive 2-Hydroxymethyl-3-phenylpropionsäure vor der Aktivierung ihrer Hydroxyqruppen durch Tosylation mit L-Norleucin-t-butylester kondensiert. Anschließend wurde die aktivierte Verbindung mit einem Natriumthioalkoxid in DMF unter Erhalt eines Sulfids umgesetzt.
Eine erfindungsgemäße Aufgabe ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung eines optisch aktiven N-[2-(Acetylthiomethyl)-1-oxo-3-phenylpropyl]-aminosäureesters, speziell eines optisch aktiven N-[2-(Acetylthiomethyl)-1-oxo-3-phenylpropyl]-glycinbenzylesters in einer preiswerten Weise, die zur industriellen Herstellung geeignet ist.
Die Erfinder haben ein Verfahren zur Herstellung eines N-[2-(Acetylthiomethyl)-1-oxo-3-phenylpropyl]-aminosäureesters gefunden, welches das Kondensieren einer optisch aktiven 2-Hydroxymethyl-3-phenylpropionsäure mit einem Aminosäureester, das Umwandeln der Hydroxylgruppe in eine Abgangsgruppe und das Ersetzen der Abgangsgruppe durch eine Acetylthiogruppe umfaßt.
Genauer gesagt betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven N-[2-(Acetylthiomethyl)-1-oxo-3-phenylpropyl]-aminosäureesters, der durch die allgemeine Formel (IV) dargestellt ist
(worin R ₁ ein Wasserstoffatom, eine Aminosäure-Seitenkette oder eine geschützte Aminosäure-Seitenkette, R₂ eine gegebenenfalls substituierte geradkettige oder verzweigte C₁-C₁₈-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Benzylgruppe darstellt und * ein optisch aktives Kohlenstoffatom bezeichnet),
welches das Umsetzen einer optisch aktiven 2-Hydroxymethyl-3-phenylpropionsäure, die durch die allgemeine Formel (I) dargestellt ist
(worin * ein optisch aktives Kohlenstoffatom bezeichnet), mit einem Aminosäureester oder einem Salz davon zu dessen Umwandlung in einen optisch aktiven N-[2-(Hydroxymethyl)-1-oxo-3-phenylpropyl]-aminosäureester, der durch die allgemeine Formel (II) dargestellt ist
(worin R₁ und R₂ unabhängig voneinander die vorstehend beschriebenen Gruppen darstellen und * ein optisch aktives Kohlenstoffatom bezeichnet),
das Aktivieren der Hydroxylgruppe der Hydroxymethylgruppe in 2-Position zur Umwandlung der Verbindung, die durch Formel (II) dargestellt ist, in einen optisch aktiven N-Acylaminosäureester, der durch die allgemeine Formel (III) dargestellt ist
(worin R₁ und R₂ unabhängig voneinander die vorstehend beschriebenen Gruppen darstellen, X Chlor, Brom, Iod, eine geradkettige, verzweigte oder cyclische C_l-C₆-Alkylsulfonyloxygruppe, die einen oder keinen Substituenten aufweisen kann oder eine C₆-C₁₈-Arylsulfonyloxygruppe darstellt und * ein optisch aktives Kohlenstoffatom bezeichnet),
und das weitere Umsetzen des resultierenden optisch aktiven N-Acylaminosäureesters mit Thioessigsäure in Gegenwart eines Thioacetatsalzes oder einer Base umfaßt.
Die vorliegende Erfindung ist speziell zur Herstellung eines optisch aktiven N-[2-(Acetylthiomethyl)-1-oxo-3-phenylpropyl]-glycinbenzylesters nützlich. Genauer gesagt betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven N-[2-(Acetylthiomethyl)-1-oxo-3-phenylpropyl]-glycinbenzylesters, der durch die allgemeine Formel (V) dargestellt ist
(worin R₃ ein Wasserstoffatom, R₄ eine Benzylgruppe darstellt und * ein optisch aktives Kohlenstoffatom bezeichnet), welches das Umsetzen einer optisch aktiven 2-Hydroxymethyl-3-phenylpropionsäure, die durch allgemeine Formel (I) dargestellt ist
(worin * ein optisch aktives Kohlenstoffatom bezeichnet), mit einem Glycinbenzylester oder einem Salz davon zu dessen Umwandlung in einen optisch aktiven N-[2-(Hydroxymethyl)-1-oxo-3-phenylpropyl]-glycinbenzylester, der durch die allgemeine Formel (VI) dargestellt ist
(worin R₃ ein Wasserstoffatom, R₄ eine Benzylgruppe darstellt und * ein optisch aktives Kohlenstoffatom bezeichnet), das Aktivieren der Hydroxymethylgruppe in 2-Position durch Umwandlung der Verbindung der Formel VI in einen optisch aktiven N-Acylglycinbenzylester, der durch die allgemeine Formel (VII) dargestellt ist
(worin X Chlor, Brom, Iod, eine geradkettige, verzweigte oder cyclische C₁-C₆-Alkylsulfonyloxygruppe, die einen oder keinen Substituenten aufweisen kann oder eine C₆-C₁₈-Arylsulfonyloxygruppe darstellt, R₃ ein Wasserstoffatom, R₄ eine Benzylgruppe darstellt und * ein optisch aktives Kohlenstoffatom bezeichnet),
und das weitere Umsetzen des resultierenden N-Acylglycinbenzylesters mit Thioessigsäure in Gegenwart eines Thioacetatsalzes oder einer Base umfaßt.
Zusätzlich werden gemäß dem Verfahren signifikante Zwischenprodukte, nämlich der durch die allgemeine Formel (VI) dargestellte optisch aktive N-[2-(Hydroxymethyl)-1-oxo-3-phenylpropyl]-glycinbenzylester und der durch die allgemeine Formel (VII) dargestellte optisch aktive N-Acylglycinbenzylester, ebenso vom Bereich der vorliegenden Erfindung umfaßt.
Die erfindungsgemäß als Ausgangsmaterial verwendete optisch aktive 2-Hydroxymethyl-3-phenylpropionsäure (I) kann durch optisches Auflösen einer razemischen 2-Hydroxymethyl-3-phenylpropionsäure unter Verwendung eines optisch aktiven Amins wie (1R,2S)-(+)-cis-l-Amino-2-indanol (JP-97-270680) hergestellt werden. Die erfindungsgemäß als Ausgangsmaterial im Aminosäureester oder einem Salz davon verwendete Aminosäure umfaßt Glycin, Phenylglycin, Alanin, Glutamin, Asparagin, Valin, Leucin, Isoleucin, Prolin, Methionin, Serin, Threonin, Phenylalanin, Naphthylalanin, Tyrosin, 3,4-Dihydroxyphenylalanin, Tryptophan, Histidin, Glutaminsäure, Asparaginsäure, Lysin und Arginin. Diese Aminosäuren können gegebenenfalls Substituenten in ihren Seitenketten tragen. Beispiele der Substituenten umfassen C₁-C₆-Alkylgruppen, C₁-C₆-Alkoxygruppen, Halogenatome und Nitrogruppen. Weiterhin wird jede reaktive funktionelle Gruppe innerhalb der Seitenketten vorzugsweise mit einer Schutzgruppe geschützt, die zur Verwendung in der Peptidsynthese geeignet ist, zum Beispiel eine Esterschutzgruppe für Carboxylgruppen, wie Methylester, Ethylester oder Benzylester, eine Acylgruppe für Aminogruppen, wie Formyl, Acetyl, Trifluoracetyl, Benzoyl, t-Butyloxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl, und eine Etherschutzgruppe, wie Benzylether oder t-Butylether, oder eine Esterschutzgruppe für Hydroxylgruppen, wie Acetyl oder Benzoyl.
Die α-Carboxylgruppe des Aminosäureestes wurde als erstes verestert. Beispiele der Ester umfassen Methylester, Ethylester und Benzylester. Der Ester kann gegebenenfalls substituiert sein. Beispiele der Substituenten umfassen C₁-C₆-Alkylgruppen, C₁-C₆-Alkoxygruppen, Halogenatome und Nitrogruppen. Da die α-Carboxylgruppe der Aminosäure in einer Ausführungsform der Endverbindung, der N-[2-(Acetylthiomethyl)-1-oxo-3-phenylpropyl]-glycinbenzylester, ein Benzylester ist, hat der Aminosäureester vorzugsweise auch die Form eines Benzylesters. Die Schutzgruppe des Aminosäureesters der gewünschten Verbindungen kann in einer herkömmlichen Weise abgespalten werden.
Die Reaktion einer optisch aktiven 2-Hydroxymethyl-3-phenylpropionsäure (I) mit einem Aminosäureester zur Umwandlung der Phenylpropionsäure (I) in einen optisch aktiven N-[2-Hydroxymethyl)-1-oxo-3-phenylpropyl]-aminosäureester (II) wird durch Verwendung einer Kondensation, die allgemein bei Peptidsynthesen verwendet wird, durchgeführt.
Genauer gesagt wird eine optisch aktive 2-Hydroxymethyl-3-phenylpropionsäure (I) mit einem Aminosäureester in Anwesenheit eines Kondensationsmittels in einem Lösungsmittel umgesetzt.
Geeignete Kondensationsmittel zur Verwendung bei der Reaktion umfassen N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, ein wasserlösliches Carbodiimid, Carbonyldiimidazol und Diphenylphosphorylazid. Der Glycinbenzylester oder ein anderer Aminosäureester kann in freier Form oder in Form eines Salzes der Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure und Ähnliche verwendet werden. Lösungsmittel, wie Kohlenwasserstoffhalogenide, zum Beispiel Dichlormethan und Chloroform, Ether, wie Tetrahydrofuran und Methyl-tert-butylether, Acetatester, wie Ethylacetat und Isopropylacetat, Nitrile, wie Acetonitril, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol und Xylol, Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid können verwendet werden.
Zusätzlich können gegebenenfalls Basen, wie Triethylamin, Pyridin, N-Methylmorpholin und 4-Dimethylaminopyridin, gleichzeitig im Reaktionssystem anwesend sein. Weiterhin können Additive, wie N-Hydroxysuccinimid und 1-Hydroxybenzotriazol, ebenso verwendet werden.
Die Umwandlung des optisch aktiven N-[2-Hydroxymethyl)-1-oxo-3-phenylpropyl]-aminosäureesters (II) in einen optisch aktiven N-Acylaminosäureester (III) durch Aktivieren der Hydroxylgruppe der Hydroxymethylgruppe in 2-Position des Aminosäureesters (II) kann durch Alkylsulfonierung, Arylsulfonierung oder Halogenierung oder Ähnliches, was allgemein bei Aktivierung von Hydroxylgruppen verwendet wird, durchgeführt werden.
Die Hydroxylgruppe kann durch ein Sulfonierungsmittel in Gegenwart einer Base alkylsulfoniert oder arylsulfoniert werden. Beispiele des Sulfonierungsmittels umfassen Methansulfonylchlorid, p-Toluolsulfonylchlorid, Benzolsulfonylchlorid, p-Nitrobenzolsulfonylchlorid und Trifluormethansulfonylchlorid. Beispiele der Base umfassen Triethylamin, Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin und N-Methylmorpholin.
Die Hydroxylgruppe kann durch ein Halogenierungsmittel, wie Thionylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid und Phosphortribromid, oder durch ein Halogenierungsmittel, wie N-Chlorsuccinimid, N-Bromsuccinimid, Brom, Tetrachlorkohlenstoff und Tetrabromkohlenstoff, in Gegenwart von Triphenylphosphin halogeniert werden. Alternativ umfaßt die Halogenierung der Hydroxylgruppe Alkylsulfonieren, Arylsulfonieren oder Haloformylieren der Hydroxylgruppe, anschließend erfolgt das Umsetzen der resultierenden halogenierten Hydroxylgruppe mit Lithiumchlorid, Lithiumbromid, Natriumbromid, Kaliumbromid, Magnesiumbromid, Tetra-(n-butyl)ammoniumbromid oder Natriumiodid.
Die optisch aktive 2-Hydroxymethyl-3-phenylpropionsäure (I) kann in einem Schritt durch Umsetzen der 2-Hydroxymethyl-3-phenylpropionsäure (I) mit Thionylchlorid oder Thionylbromid oder Ähnlichem zur Umwandlung der Carboxylgruppe in ein Säurechlorid und gleichzeitiges Umwandeln der Hydroxylgruppe in eine Abgangsgruppe, wie ein Halogen oder eine Sulfinyloxychloridgruppe, und Umsetzen der Abgangsgruppe mit einem Aminosäureester in einen optisch aktiven N-Acylaminosäureester (III) umgewandelt werden.
Der optisch aktive N-Acylaminosäureester (III) kann durch Umsetzen des optisch aktiven N-Acylaminosäureesters (III) mit einem Thioacetatsalz oder mit einer Thioessigsäure in Gegenwart einer Base in einen optisch aktiven N-[2-(Acetylthiomethyl)-1-oxo-3-phenylpropyl]-aminosäureester (IV) umgewandelt werden. Das Thioessigsäuresalz umfaßt Kaliumthioacetat, Natriumthioacetat, Lithiumthioacetat und Cäsiumthioacetat.
In der zuvor erwähnten Reaktion kann jede anorganische oder organische Base zusammen mit der Thioessigsäure verwendet werden. Beispiele der anorganischen Base umfassen Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und Cäsiumcarbonat und Beispiele der organischen Base umfassen Triethylamin, Pyridin, N-Methylmorpholin und Diisopropylethylamin.
Geeigneterweise können zur Umwandlung das Thioessigsäuresalz, die Thioessigsäure und die Base in 1,0 bis 4,0 Äquivalenten, vorzugsweise in 1,0 bis 2,0 Äquivalenten verwendet werden. Geeignete Lösungsmittel umfassen Kohlenwasserstoffhalogenide, wie Dichlormethan und Chloroform, Ether, wie Tetrahydrofuran und Methyl-tert-butylether, Ketone, wie Aceton und 4-Methyl-2-pentanon, Acetatester, wie Ethylacetat und Isopropylacetat, Nitrile, wie Acetonitril, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol und Xylol, und Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid. Geeigneterweise liegt die Reaktionstemperatur zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise zwischen 20 und 60°C.
Die gewünschte Verbindung kann durch Entfernen von Verunreinigungen durch Verfahren wie Extraktion nach Beendigung der Reaktion und Absetzen von Kristallen in einem geeigneten Lösungsmittel isoliert werden. Dann können Verfahren, zum Beispiel Säulenchromatographie, ebenso angewendet werden.
Wenn die Aminosäure-Seitengruppen geschützt sind, erfolgt die Abspaltung der Schutzgruppen im allgemeinen letztendlich durch ein gewöhnliches Verfahren. Somit kann die gewünschte Verbindung erhalten werden.
Erfindungsgemäße Ausführungsformen werden nun eingehender unter Bezugnahme auf die Beispiele und Vergleichsbeispiele beschrieben.
Vergleichsbeispiel 1
Synthese des 3-Hydroxy-2-methylen-3-phenylpropionatmethylesters:
Ein Gemisch aus Benzaldehyd (63,67 g; 600 mmol), Methylacrylat (60 ml; 667 mmol) und 1,4-Diazabicyclo[2,2,2]octan (13,46 g; 120 mmol) wurde bei Raumtemperatur für 119 Stunden gerührt. Zur Reaktionslösung wurden Wasser (60 ml), 37%ige Chlorwasserstoffsäure (60 ml) und Ethylacetat (120 ml) gegeben und dann die organische Phase extrahiert. Die resultierende organische Phase wurde zweimal mit gesättigter Salzlösung (60 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert und anschließend unter reduziertem Druck aufkonzentriert, wobei ein Rohprodukt der Titelverbindung mit einer Ausbeute von 108,8 g erhalten wurde.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3,12 (1H, s), 3,69 (3H, s), 5,55 (1H, s) , 5,83 (1H, s), 6,33 (1H, s), 7,29–7,37 (5H, m).
Vergleichsbeispiel 2
Synthese des 2-Benzyliden-3-acetoxypropionatmethylesters:
Das Produkt (108,8 g) aus Vergleichsbeispiel 1, der 3-Hydroxy-2-methylen-3-phenylpropionatmethylester, wurde in Essigsäureanhydrid (113 ml; 1,20 mol) gelöst, anschließend Schwefelsäure (0,2 ml) zugegeben und das resultierende Gemisch für 4 Stunden bei 100°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter reduziertem Druck auf konzentriert, wobei ein Rohprodukt der Titelverbindung mit einer Ausbeute von 143,9 g erhalten wurde. Die ¹H-NMR-Analyse zeigte, daß die Verbindung als Gemisch der E-Form und der Z-Form in einem Verhältnis von 87 : 13 vorlag.
E-Form
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2,09 (3H, s), 3,82 (3H, s), 4,95 (2H, s), 7,35–7,45 (5H, m), 7,98 (1H, s).
Vergleichsbeispiel 3
Synthese der 2-Benzyliden-3-hydroxypropionsäure:
Das Produkt (143,9 g) aus Vergleichsbeispiel 2, der 2-Benzyliden-3-acetoxypropionatmethylester, wurde in Methanol (400 ml) gelöst und anschließend eine wässerige Natriumhydroxidlösung (96,0 g; 2,40 mol; 97% Reinheit; 800 ml Wasser) zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde für 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter reduziertem Druck zur Abdestillation von Methanol aufkonzentriert, anschließend Wasser (100 ml) und 36%ige Chlorwasserstoffsäure (250 ml) zur Neutralisierung des resultierenden Gemisches zugegeben und mit Ethylacetat (600 ml) extrahiert. Die resultierende organische Phase wurde mit gesättigter Salzlösung (300 ml) gewaschen. Nach Abfiltrieren von Unlöslichem wurde das resultierende Gemisch unter reduziertem Druck aufkonzentriert. Toluol (250 ml × 4) wurde zu dem resultierenden Rückstand gegeben und das Gemisch unter reduziertem Druck zum Entfernen der Essigsäure aufkonzentriert, wobei als Rohprodukt die Titelverbindung (107,8 g) erhalten wurde.
E-Form
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 4,53 (2H, s), 7,40–7,55 (5H, m), 7,97 (1H, s).
MS (ESI): 177,0 ((M-H)-).
Vergleichsbeispiel 4
Synthese der 2-Hydroxymethyl-3-phenylpropionsäure:
Das Produkt (107,8 g) aus Vergleichsbeispiel 3, die 2-Benzyliden-3-hydroxypropionsäure, wurde in Methanol (500 ml) gelöst und anschließend Triethylamin (100 ml; 717 mmol) und 5%iges Palladium auf Aktivkohle (5,00 g; Wassergehalt 52,7%) zur katalytischen Reduktion in einer Wasserstoffatmosphäre über 50 Stunden zugegeben. Die Reaktionslösung wurde über Celit zum Abtrennen des Palladiums auf Aktivkohle filtriert. Das resultierende Filtrat wurde mittels HPLC analysiert, wobei festgestellt wurde, daß das Filtrat die Titelverbindung (71,0 g; 394 mmol) enthielt (Ausbeute 65,7% (bezogen auf Benzaldehyd)). Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck aufkonzentriert und der resultierende Rückstand in Ethylacetat (600 ml) gelöst, anschließend Wasser (600 ml) und 37%ige Chlorwasserstoffsäure (150 ml) zugegeben und anschließend unter Extraktion der resultierenden organischen Phase gerührt. Die organische Phase wurde mit einem Gemisch aus Wasser (240 ml,) und 37%iger Chlorwasserstoffsäure und anschließend mit gesättigter. Salzlösung (300 ml) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Abfiltrieren des Trocknungsmittels wurde die Lösung unter reduziertem Druck auf konzentriert, wobei als Rohprodukt die Titelverbindung erhalten wurde. Das Rohprodukt wurde in Ethylacetat (150 ml) gelöst, anschließend Hexan (450 ml) zugegeben und das resultierende Gemisch schrittweise von 60°C auf 5°C zur Abscheidung von Kristallen abgekühlt, die dann filtriert und unter Erhalt der Titelverbindung (48,45 g in einer Reinheit von 96,5%; 295,5 mmol) getrocknet wurden.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2,83–2,94 (2H, m), 3,09 (1H, m), 3,70–3,83 (2H, m), 7,20–7,33 (5H, m).
Vergleichsbeispiel 5
Synthese der (S)-2-Hydroxymethyl-3-phenylpropionsäure:
Zu der (RS)-2-Hydroxymethyl-3-phenylpropionsäure (500,0 mg; 2,775 mmol) wurde (1R, 2S)-(+)-cis-l-Amino-2-indanol (311 mg; 2,085 mmol) und anschließend 2-Propanol (8 ml) zugegeben. Während das Gemisch unter Rühren auf 70°C erhitzt wurde, löste sich das resultierende Gemisch in 2-Propanol und anschließend wurde schrittweise abgekühlt. Letztendlich wurden Kristalle durch Abkühlen in einem Eisbad abgeschieden. Die abgeschiedenen Kristalle wurden unter Saugen abfiltriert, mit einer kleinen Menge 2-Propanol gewaschen und unter reduziertem Druck getrocknet, wobei ein Salz der (S)-2-Hydroxymethyl-3-phenylpropionsäure (1R, 2S)-(+)-cis-1-Amino-2-indanol erhalten wurde (361,1 mg; 79,0% Ausbeute, bezogen auf das Salz; optische Reinheit 95,0 ee). Das resultierende Salz, wurde aus 2-Propanol umkristallisiert, wobei das Salz der (S)-2-Hydroxymethyl-3-phenylpropionsäure (1R, 2S)-(+)-cis-l-Amino-2-indanol mit 100 ee (92%) erhalten wurde. Die zweifache Zersetzung des resultierenden Salzes mit Chlorwasserstoffsäure und Extraktion mit Ethylacetat erbrachte (S)-2-Hydroxymethyl-3-phenylpropionsäure (Ausbeute 95%).
Beispiel 1
Synthese des N-[(S)-2-Hydroxymethyl-l-oxo-3-phenylpropyl]glycinbenzylesters:
(S)-2-Hydroxymethyl-3-phenylpropionsäure (9,00 g; 98,5 Reinheit; 49,22 mmol) und Glycinbenzylester · p-Toluolsulfonsäuresalz wurden in Tetrahydrofuran (90 ml) suspendiert, anschließend Triethylamin (7,55 ml; 54,17 mmol) und 2-Hydroxybenzotriazol · Monohydrat (7,32 g; 54,17 mmol) zugegeben und das resultierende Gemisch auf 3°C abgekühlt. Eine Lösung aus Dicyclohexylcarbodiimid (11,17 g; 54,14 mol) in Tetrahydrofuran (22 ml) wurde über 15 Minuten zu der Lösung getropft, während die Lösung auf 3 bis 4°C gehalten wurde, und anschließend bei 3 bis 4°C für eine Stunde weiter umgesetzt. Nach Erwärmen auf Raumtemperatur wurde die Umsetzung weitere 15 Stunden fortgeführt. Nach Abfiltrieren des abgeschiedenen Dicyclohexylharnstoffs wurde die resultierende Lösung unter reduziertem Druck auf konzentriert. Dann wurde der resultierende Rückstand in Toluol (100 ml) und Ethylacetat (150 ml) gelöst und anschließend 1 mol/Liter Chlorwasserstoffsäure (200 ml) zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde für eine Stunde gerührt. Nachdem der gebildete Feststoff abfiltriert und mit Ethylacetat (50 ml) gewaschen wurde, wurde die organische Phase abgetrennt. Die resultierende organische Phase wurde anschließend mit 1 mol/Liter Chlorwasserstoffsäure (60 mol), einer gesättigten wässerigen Natriumhydrogencarbonatlösung (schrittweise in 150 ml und 50 ml) und gesättigter Salzlösung (100 ml) gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Abfiltrieren des Natriumsulfats wurde die organische Phase aufkonzentriert, wobei als Rohprodukt die Titelverbindung erhalten wurde. Die HPLC-Analyse ergab, daß die organische Phase 15,86 g (48,44 mmol) der Titelverbindung enthielt (Ausbeute 98,4; optische Reinheit > 99% ee).
Smp.: 62°C
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2,65 (H, ms), 2,78 (1H, dd), 3,01 (1H, dd), 3,70–3,80 (2H, m), 3,87 (1H, dd), 4,17 (1H, dd), 5,14 (1H, d), 5,19 (1H, d), 5,18 (1H, br, t), 7,18–7,41 (10H, m).
MS (ESI): 328,3 (MH+)
[α]D –52,5° ^© 1,00, McOH, 25°C)
Beispiel 2
Synthese des N-[(S)-2-Methansulfonyloxymethyl-l-oxo-3-phenylpropyl]-glycinbenzylesters:
Das Produkt aus Beispiel 1, der N-[(S)-2-Hydroxymethyl-l-oxo-3-phenylpropyl]-glycinbenzylester (15,86 g; 48,44 mmol), wurde in Toluol (100 ml) und Pyridin (15,7 ml; 194,1 mmol) gelöst, anschließend Methansulfonylchlorid (9,37 ml; 121,1 mmol) zugegeben und das resultierende Gemisch bei Raumtemperatur für 17 Stunden gerührt. 1 mol/L Chlorwasserstoffsäure (150 ml) wurde zu der Reaktionslösung gegeben und dann das resultierende Gemisch für 30 Minuten gerührt. Dann wurden die Phasen des Gemisches getrennt und eine gesättigte wässerige Natriumhydrogencarbonatlösung (100 ml) zu der resultierenden organischen Phase gegeben. Das Gemisch wurde für 30 Minuten gerührt und anschließend die Phasen getrennt. Die resultierende organische Phase wurde mit gesättigter Salzlösung (100 ml) gewaschen, wobei die HPLC-Analyse ergab, daß 19,33 g der Titelverbindung in der organischen Phase enthalten waren (47,67 mmol; Ausbeute 98,4%). Die organische Phase wurde auf konzentriert und der resultierende Rückstand durch anschließende Zugabe von Toluol (250 ml) unter Heizen gelöst. Nach Abfiltrieren von Unlöslichem wurde Hexan (100 ml) zu der resultierenden Lösung gegeben und anschließend zur Auflösung des Rückstandes auf 55°C erhitzt. Durch schrittweises Abkühlen der resultierenden Lösung auf 5°C wurden abgeschiedene Kristalle durch Filtration erhalten und die Kristalle mit Toluol/Hexan (= 1/1; 60 ml gesamt) gewaschen, wobei die Titelverbindung (17,99 g) erhalten wurde (Ausbeute nach Isolierung der Kristalle = 91,6%).
Smp.: 83°C
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2,75–2,98 (3H, ms), 3,98 (3H, s), 3,89 (1H, dd), 4,10 (1H, dd), 4,28 (1H, dd), 4,39 (1H, dd), 5,15 (2H, s), 5,97 (1H, br, t), 7,15–7,40 (10H, m).
MS (ESI): 306,3 (MH+)
[α]D –33,3° ^© 1,04, McOH, 25°C)
Beispiel 3
Synthese des N-[(S)-2-Bromomethyl-l-oxo-3-phenylpropyl]glycinbenzylesters:
Das Produkt aus Beispiel 2, der N-[(S)-2-Methansulfonyloxymethyl-l-oxo-3-phenylpropyl]-glycinbenzylester (16,95 g; 42,0 mmol), wurde in Aceton (120 ml) gelöst und anschließend wurde über 24 Stunden unter Zugabe von Lithiumbromid (7,30 mg; 84,0 mmol) zum Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel abdestilliert und Ethylacetat (120 ml) und Wasser (50 ml) zugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abfiltrieren des Magnesiumsulfats wurde die Lösung auf konzentriert, wobei als Rohprodukt die Titelverbindung erhalten wurde. Die HPLC-Analyse ergab, daß die Titelverbindung mit einer Ausbeute von 16,07 g (41,17 mmol) im Produkt enthalten war (Ausbeute 98,0%).
Smp.: 95°C
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2,80–3,02 (3H, m), 3,41 (1H, dd), 3,61 (1H, dd), 3,95 (1H, dd), 4,10 (1H, dd), 5,16 (2H, s), 5,92 (1H, br, t), 7,15–7,38 (10H, m).
MS (ESI): 390 (MH+)
[α]D –33,8° © 1,00, McOH, 25°C)
Beispiel 4
Synthese des N-[(S)-2-Acetylthiomethyl-l-oxo-3-phenylpropyl]glycinbenzylesters:
Das Produkt aus Beispiel 3, der N-[(S)-2-Bromomethyl-l-oxo-3-phenylpropyl]-glycinbenzylester (834,5 mg; 2,14 mmol), wurde in Methylisobutylether (4 ml) gelöst und anschließend wurde über 3,5 Stunden unter Zugabe von Kaliumthioacetat (256,8 mg; 2,57 mmol) bei 50°C gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die organische Phase mit Ethylacetat (30 ml) und Wasser (5 ml) extrahiert und dann mit einer gesättigten wässerigen Natriumhydrogencarbonatlösung (5 ml) und gesättigter Salzlösung (5 ml) gewaschen. Anschließend wurde Aktivkohle (2 mg) zugegeben und bei Raumtemperatur für 20 Minuten gerührt. Das resultierende Gut wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem die Aktivkohle und das Magnesiumsulfat abfiltriert wurden, wurde das resultierende Gut aufkonzentriert, wobei als Rohprodukt die Titelverbindung (842,3 mg) erhalten wurde. Durch Zugabe von Methyl-t-butylether (4,2 ml) zum resultierenden Rohprodukt und Kühlen des Gemisches unter Rühren von Raumtemperatur auf 0°C wurden Kristalle abgeschieden. Die resultierenden Kristalle wurden abfiltriert und mit Methyl-t-butylether (1 ml) gewaschen, wobei die Titelverbindung erhalten wurde (416,4 mg; Ausbeute 50% nach Isolierung der Kristalle; optische Reinheit > 99% ee).
Smp.: 59–60°C
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2,31 (3H, s), 2,62–2,67 (3H, m), 2,62–2,67 (3H, m), 2,87–3,07 (2H, dd), 3,08–3,11 (1H, dd), 3, 85 (1H, dd), 4,07 (1H, dd), 5,13 (2H, s), 5,83 (1H, br, t), 7,14–7,39 (10H, m).
MS (ESI): 386, 2 (MH+)
[α]D +23,0° ^© 1,00, McOH, 25°C)
Beispiel 5
Synthese des N-[(S)-2-Acetylthiomethyl-l-oxo-3-phenylpropyl]glycinbenzylesters:
Kaliumthioacetat (386 mg; 3,31 mol) wurde in Methylisobutylether (6 ml) suspendiert und anschließend eine Lösung von N[(S)-2-Methansulfonyloxymethyl-1-oxo-3-phenylpropylj-glycinbenzylester (812,9 mg; 2,01 mmol) in Methylisobutylether (11 ml) zugetropft und das resultierende Gemisch bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde zu dem resultierenden Gut eine gesättigte, wässerige Natriumhydrogencarbonatlösung (20 ml) gegeben und dann die organische Phase abgetrennt, mit gesättigter Salzlösung (20 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abfiltrieren des Magnesiumsulfats wurde das resultierende Gut aufkonzentriert. Anschließend wurde der resultierende Rückstand durch Chromatographie über Silicagel gereinigt, wobei 742,7 mg (Ausbeute 97%) der Titelverbindung wiedergewonnen wurde.
Beispiel 6
Synthese des N-[(S)-2-(p-Toluolsulfonyl)methyl-l-oxo-3-phenylpropyl]-glycinbenzylesters:
327,4 mg N-[(S)-2-Hydroxymethyl-1-oxo-3-phenylpropyl]-glycinbenzylester (1,0 mmol) wurden in Dichlormethan (5 ml) gelöst und anschließend Pyridin (0,18 ml; 2,2 mmol) und p-Toluol-sulfonylchlorid (381,3 mg; 2,0 mmol) zugegeben und für 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der resultierende Rückstand mit Ethylacetathexanlösung über Silicagel chromatographiert, wobei die Titelverbindung mit einer Ausbeute von 373,1 mg (0,77 mmol) erhalten wurde (Ausbeute 77,5%).
¹H-NMR (CDCl₃): 2,42 (3H, s), 2,73–2,87 (3H, m), 3,90–3,94 (2H, m), 4,05–4,21 (2H, m), 5,14 (2H, s), 6,05 (1H, br, t) , 7,15–7,74 (14H, m).
MS (ESI): 481,5 (MH+)
Beispiel 7
Synthese des N-[(S)-2-(p-Nitrobenzolsulfonyl)methyl-l-oxo-3-phenylpropyl]-glycinbenzylesters:
327,4 mg N-[(S)-2-Hydroxymethyl-1-oxo-3-phenylpropyl]-glycinbenzylester (1,0 mmol) wurden in Dichlormethan (5 ml) gelöst und anschließend Pyridin (0,24 ml; 3,0 mmol) und p-Toluol-sulfonylchlorid (738,8 mg; 3,0 mmol) zugegeben und bei Raumtemperatur für 20 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der resultierende Rückstand wurde mittels Chromatographie mit Ethylacetathexanlösung über Silicagel gereinigt, wobei 331,6 mg (0,65 mmol) der Titelverbindung erhalten wurde (Ausbeute 65,0%).
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2,73–2,88 (3H, m), 3,84 (1H, dd), 4,03 (1H, dd), 4, 20 (1H, dd), 4,31 (1H, dd), 5,15 (2H, s), 5,92 (1H, br, t), 7,08–7,40 (10H, m), 8,02–8,06 (10H, m), 8,31–8,35 (10H, m).
MS (ESI): 513,1 (MH+)
Beispiel 8
Synthese des N-[(S)-2-Acetylthiomethyl-l-oxo-3-phenylpropyl]glycinbenzylesters:
157,3 mg N-[(S)-2-(p-Nitrobenzolsulfonyl)methyl-l-oxo-3-phenylpropyl]-glycinbenzylester (0,31 mmol) wurden in Methylisobutylether (1 ml) gelöst und anschließend Kaliumthiolacetat (70,0 mg; 0,61 mmol) zugegeben und bei Raumtemperatur für 5 Stunden gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde Ethylacetat (20 ml) und eine gesättigte wässerige Natriumhydrogencarbonatlösung (5 ml) zu der Reaktionslösung gegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abfiltrieren des Magnesiumsulfats wurde der resultierende Rückstand auf konzentriert, wobei die Titelverbindung erhalten wurde (104,1 mg; 0,27 mmol; Ausbeute 88,00.
Wie oben beschrieben wurde, können erfindungsgemäß ein optisch aktiver N-[(S)-2-Acetylthiomethyl-1-oxo-3-phenylpropyl]-glycinbenzylester und verwandte Aminosäurederivate mit niedrigen Kosten im industriellen Maßstab produziert werden.

Claims

Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven N-[2-(Acetylthiomethyl)-1-oxo-3-phenylpropyl]-aminosäureesters der Formel (IV)
(in der R_l ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls substituierte Aminosäure-Seitenkette oder eine geschützte Aminosäure-Seitenkette darstellt, R₂ eine gegebenenfalls substituierte geradekettige oder verzweigte C₁ bis C₁₈-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Benzylgruppe darstellt und * ein optisch aktives Kohlenstoffatom bezeichnet), welches die Umsetzung des optisch aktiven N-Acylaminosäureesters der Formel (III)
(in der R₁ und R₂ unabhängig voneinander die vorstehend beschriebenen Gruppen darstellen, X Chlorid, Bromid, Iodid, eine geradekettige, verzweigte oder cyclische C₁-C₆-Alkylsulfonyloxygruppe, die einen Substituenten aufweisen kann oder keinen Substituenten aufweist, oder eine C₆-C₁₈-Arylsulfonyloxygruppe darstellt und * ein optisch aktives Kohlenstoffatom bezeichnet) mit einem Thioacetatsalz oder mit Thioessigsäure in Gegenwart einer Base umfasst.
Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung eines optisch aktiven N-[2-(Acetylthiomethyl)-1-oxo-3-phenylpropyl]aminosäureesters der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel (IV), wobei die in Anspruch 1 angegebene Verbindung der Formel (III) dadurch hergestellt wird, dass optisch aktive 2-Hydroxymethyl-3-phenylpropionsäure, die durch die allgemeine Formel (I) dargestellt ist
(worin * ein optisch aktives Kohlenstoffatom bedeutet) der Reaktion mit einem Aminosäureester oder einem Salz davon unterworfen wird, um sie in optisch aktiven N-[2-Hydroxymethyl-l-oxo-3-phenylpropyl]-aminosäureester, dargestellt durch die allgemeine Formel (II), umzuwandeln
(worin R₁ und, R₂ unabhängig voneinander die in Anspruch 1 definierten Gruppen darstellen und * ein optisch aktives Kohlenstoffatom bezeichnet) und die Hydroxylgruppe der Hydroxymethylgruppe in 2-Stellung durch Alkylsulfonylierung, Arylsulfonylierung oder Halogenierung aktiviert wird.
Verfahren nach Anspruch 1 oder Anspruch 2 zur Herstellung von optisch aktivem N-[2-(Acetylthiomethyl)-1-oxo-3-phenylpropyl]-glycin-benzylester, wobei der Aminosäureester oder das Salz davon Glycin-benzylester oder ein Salz davon ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das optisch aktive Kohlenstoffatom in der S-Konfiguration vorliegt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das optisch aktive Kohlenstoffatom in der R-Konfiguration vorliegt.
Optisch aktiver N-[2-Hydroxymethyl-l-oxo-3-phenylpropyl]-glycin-benzylester, dargestellt durch die allgemeine Formel (VI)
(worin R₃ ein Wasserstoffatom darstellt, R₄ eine Benzylgruppe darstellt und * ein optisch aktives Kohlenstoffatom bezeichnet).
Optisch aktiver N-Acylglycin-benzylester, dargestellt durch die Formel (VII)
(worin X Chlorid, Bromid, Iodid, eine geradekettige, verzweigte oder cyclische C₁-C₆-Alkylsulfonyloxygruppe, die einen Substituenten aufweisen kann oder keinen Substituenten aufweist, oder eine C₆-C₁₈-Arylsulfonyloxygruppe darstellt, R₃ ein Wasserstoffatom darstellt, R₄ eine Benzylgruppe darstellt und * ein optisch aktives Kohlenstoffatom darstellt).
Optisch aktive Verbindung nach Anspruch 6 oder Anspruch 7, wobei das optisch aktive Kohlenstoffatom in der S-Konfiguration vorliegt.
Optisch aktive Verbindung nach Anspruch 6 oder Anspruch 7, wobei das optisch aktive Kohlenstoffatom in er R-Konfiguration vorliegt.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die in Anspruch 1 angegebene Verbindung der Formel (III) durch Reaktion einer Verbindung der Formel (I)
(worin * ein optisch aktives Kohlenstoffatom darstellt) mit einem Aminosäureester oder einem Salz davon in Gegenwart eines Halogenierungsmittels, das zum Ersatz von Hydroxylgruppen durch Halogenatome befähigt ist, und Umwandeln von Carbonsäuregruppen in Säurehalogenide hergestellt wird.