KR20090091083A

KR20090091083A - 방출성이 제어된 심혈관계질환 치료용 약제학적 제제

Info

Publication number: KR20090091083A
Application number: KR1020090015023A
Authority: KR
Inventors: 김성욱; 전성수; 구자성; 김진욱
Original assignee: 한올제약주식회사
Priority date: 2008-02-22
Filing date: 2009-02-23
Publication date: 2009-08-26
Also published as: WO2009127922A3; KR20090091077A; KR20090091085A; WO2009127974A2; WO2009127974A3; KR101207618B1; WO2009127922A2; KR20090091080A; KR101181172B1; KR20090091084A

Abstract

본 발명은 활성성분으로 심바스타틴(Simvastatin), 그의 이성질체 또는 그의 약학적으로 허용하는 염을 포함하는 선방출성 구획 및 약리학적 활성성분으로 암로디핀(Amlodipine), 그의 이성질체 또는 그의 약학적으로 허용하는염을 표함하는 지연방출성 구획을 포함하는 약제학적 제제를 제공한다. 본 발명의 제제는 로슈바스타틴과 암로디핀의 용출속도를 달리 구성하여 약물 상호간의 길항 작용 및 부작용을 방지하고, 2종의 약물을 단회 투여함으로써 환자의 복용을 용이하게 하는 효과를 나타낸다.

디히드로피리딘계, 칼슘 채널 차단제, 암로디핀, 스타틴계, 지질저하제, 심바스타틴, 시간차 투여, 약제학적 제제

Description

방출성이 제어된 심혈관계질환 치료용 약제학적 제제{Controlled release pharmaceutical formulation for treating cardiovascular disease}

본 발명은 복합성분 각각의 체내 약리 작용 발현 시간에 시차를 두어 투약하는 이른바 시간차 투약(Chronotherapy) 원리와 약물의 체내 대사 원리(Xenobiotics)를　적용하여 특정 속도로 각 약물을 제어 방출할 수 있도록 설계한 방출성이 제어된 암로디핀 및 약학적으로 허용가능한 그 염류, 이성질체(이하 암로디핀)와 심바스타틴 및 약학적으로 허용가능한 그 염류(이하 심바스타틴)를 활성성분으로 하는 약제학적 제제에 관한 것이다.

동맥경화와 고혈압은 악순환적으로 증상을 상호 악화시키는 증상이며, 따라서 고지혈증 환자나 고혈압 환자는 모두가 동맥경화와 고혈압을 동시에 치료해야 하며 악화를 방지해야 한다[HypertensRes2001;24:3-11, HypertensRes2003;26:1-36, HypertensRes2003;26:979-990].

이에, 혈압강하 효과를 나타내는 칼슘채널차단제와 콜레스테롤 합성 억제 효과를 나타내는 스타틴계 지질저하제를 병용 투여하면 상승효과를 나타낸다는 임상 에 대한 연구는 많이 발표되어 왔다. 크람시(Kramsch)등의 문헌[Journal of Human Hypertension(1995) (Suppl.1), 53-59]에 의하면 죽상동맥경화증을 예방 치료하기 위해 암로디핀과 지질저하제를　 배합하여 더욱 좋은 치료 효과를 나타내고 있다. 주크마(Jukema) 등의 문헌[Arteriosclerosis, ThrombosisandVascularBiology, vol.16No.3,1996,425-430]에서도 칼슘채널차단제가 지질저하제와 배합함으로써 상호 상승적 효과를 얻을 수 있음을 입증하고 있다.

한편 상기와 같은 목적으로, 디히드로피리딘계 칼슘 채널 차단제로써 암로디핀과 스타틴계 지질저하제 중 심바스타틴이 대표적인 병용 처방 사례가 많은 약물이다.

이때, 암로디핀은 고혈압 치료제일 뿐 아니라 협심증 치료제임은 주지의 사실이고, 또한 심바스타틴은 지질저하제일뿐만 아니라 여러 병태에 대한 항염 작용을 나타내는 것으로도 잘 알려진 약이며, 이미 영국에서는 처방 없이 약국에서 구입이 가능할 정도로 안정성을 인정받는 약이다.

[Cardiology1992;80(Suppl1):S31-S36, JCardiovascPharmacol1988;12 (Suppl7):S110-S113, Lancet2000;356:359-365, HypertensRes2002;25:717-725, HypertensRes2002;25:329-333.:Am J Manag Care. 2004 Oct;10(11 Suppl):S332-8.:Curr Control Trials Cardiovasc Med 2000, 1:161165].

이러한 두 약물을 병용투여할 경우 암로디핀은 고유의 항압작용 뿐 아니라 지질저하제와 상승 작용을 통해 심바스타틴의 지질저하 작용을 높여주는 기능을 발휘하며, 심바스타틴 역시 고유의 지질저하작용뿐만 아니라 암로디핀과의 상승작용 을 통해 약물고유의 혈압강하 작용을 증가시키는 기능을 발휘하게 된다.　　　　

스타틴(Statin)계 지질저하제는 다음과 같은 일반 정보를 가진다.

협심증이나 심근경색 등, 관상동맥경화증으로 인한 심장병 예방과 치료에 HMG-CoA 환원효소 억제제인 스타틴계 지질저하제가 일차 선택 약임은 주지의 사실이다[Lancet1995;346:750-753, AmJCardiol1998;82:57T-59T, AmJCardiol1995;76: 107C-112C, HypertensRes2003;26:699-704, HypertensRes2003;26:273-280, BrMedBull2001;59:3-16, AmJMed1998;104(Suppl1):6S-8S, ClinPharmacokinet2002; 41:343-370].

또한, 스타틴계 지질저하제 중에서도 심바스타틴은 가장 많이 처방되고 있는 약물 중 하나로서 관상동맥성 심장질환 발병률을 감소시키고 사망률을 감소시키는 효과가 대단위 임상시험을 통해 입증되어온 것도 잘 알려진 사실이다[Lancet1994; 344: 1383-1389].

이러한 작용은 간 내에서의 콜레스테롤을 합성하는 과정에서 핵심 역할을 하는 HMG-CoA 환원 효소를 심바스타틴이 강력하게 억제하기 때문이며 동시에 염증 유발 인자를 억제하는 작용을 발휘하기 때문이다["Scandinavian Simvastatin Survival Study" published in the Lancet, 1994, 344, 1383-89].　

죽상동맥경화 환자나 당뇨병 환자는 혈관벽 내의 NO 생성계(eNOs)가 비정상적이다.　　　　 때문에 NO 생성이 감소하여 혈압을 증가시키게 된다.　　　　 심바스타틴을 포함한 스타틴계 지질저하제는 바로, 이러한 혈관벽 내 eNOS를 정상 수준으로 증가 시켜놓는다. 이것 또한 지질저하 작용이 항압작용을 도와주는 복합 처방 효과 중 하나다[Am J Physiol Renal Physiol Vol 281 Issue 5: F802-F809, 2001].

심바스타틴은 그 자체가 불활성 락톤(Lactone)계 화합물이며 일차적으로 간으로 들어가서 에스테라제(Esterase)에 의해 지질저하작용을 지닌 활성형인 심바스타틴의 β-히드록시산(β-hydroxy acid) 등 활성 대사물로 변한다. 심바스타틴은 간 내의 사이토크롬 P450 3A4 에 의해 여러 단계로 대사되고, 활성화된 대사물질들은 강력한 지질 저하 작용을 발휘한다.

체내에서 심바스타틴을 주로 활성화시키는 대사효소는 사이토크롬 P450 3A4 및 2C9이며, 대사물은 간 내에서 작용하면서 간에서부터 담도를 통해 배설된다[DrugMetabDispos1990; 18: 138-145, DrugMetabDispos1990; 18:476-483, DrugMetabDispos1997;25:1191-1199.:Drugs 1997;53:828-847, ClinPharmacokinet 1996;5:348-371, ArchBiochemBiophys1991;290:355-361, DrugMetabDispos1997;25: 321-331:DrugMetabDispos.1999Mar;27(3):410-6].

따라서, 심바스타틴과 병용하는 약물이 이를 활성화 시키는 사이토크롬 P450 효소를 억제하는 경우에는 심바스타틴의 간내 대사가 억제되어 심바스타틴과 중간 대사물질이 혈중으로 유출되어 혈중농도가 증가하게 된다. 이와 같이 혈중으로 유리된 심바스타틴 본체물질 및 활성대사물질은 근육융해증같은 치명적인 부작용을 유발할 수 있다[ClinPharmacolTher1998;63:332-341, ClinPharmacolTher1998;64:177-182, PhysiciansDeskReference2006(Zocor),JPharmacolExpTher1997;282:294-300, PharmacolExpTher1999;290:1116-1125, LifeSci2004;76:281-292.:Drug Metab Dispos 1991;19:740-748:EurJClinPharmacol1996;50:209-215]. 즉, 암로디핀과 심바스타틴을 동시에 투여하면 암로디핀이 먼저 간에 도달하고 사이토크롬 P450 효소의 유도를 억제하게 되며, 뒤따라 간으로 들어오거나 동시에 들어오게 되는 심바스타틴의 상당 부분은 사이토크롬 P450 효소의 대사 작용을 받지 못하므로 혈중으로 많은 양이 유출되거나 배설이 지연되거나 축적 작용을 일으키게 되며, 상기 사이토크롬 P450 효소에 의해 대사 되지 않은 심바스타틴이나 심바스타틴의　β-히드록시산이 혈중으로 이행하여 혈중 농도가 필요 이상 높아져 근육 용해증과 같은 근 장애를 유발시킬 수 있는 것이다.

한편, 간 내에서의 지질 합성은 초저녁 식사 이후 왕성해지므로 심바스타틴은 초저녁에 복용토록 권장되어 왔다. [Arterioscler Thromb 11: 816-826, Clinic Oharmacol Ther 40: 338-343.:Am J Cardiol. 2006 Jan 1;97(1):44-7. Epub 2005 Nov 8].

그러나 전술한 바와 같이 심바스타틴은 이를 활성화시키는 사이토크롬 P450 효소의 생성을 억제하는 암로디핀과 같은 약물과 병용 투여시에는 특별한 투여법이 필요하다.　　　

칼슘 채널 차단제는 스타틴계 지질저하제와 가장 많이 병용 처방 되는 항압제의 하나로서 이러한 칼슘 채널 차단제 중에는 대표적으로 암로디핀이 항압제 및 협심증 치료제로서 전 세계적으로 가장 많이 처방 되고 있다.

[Cardiology1992;80(Suppl1):S31-S36, JCardiovascPharmacol1988;12(Suppl7):S110-S113, Lancet2000;356:359-365, HypertensRes2002;25:717-725, HypertensRes2002;25:329-333.].

암로디핀은 혈관 평활근 내 칼슘 유입을 차단하여 말초 동맥 확장을 유도함으로써 혈압을 강하하는 항고혈압 약물로서 경련성 혈관수축으로 인한 협심증에 유효한 특성을 가지며, 이를 더욱 자세히 설명하면 아래와 같다.

암로디핀은 그 화학명이 3-에틸-5-메틸-2-(2-아미노에톡시메틸)-4-(2-클로로페닐)-1,4-디하이드로-6-메틸-3,5-피리딘디카르복실레이트로서 반감기가 30 ~ 50 시간으로 매우 지속적이고 장기간에 걸쳐 활성을 나타내는 매우 유용한 칼슘채널차단제이다[유럽특허공개 제89,167호 및 미국 특허 제 4,572,909호].　

또한 암로디핀은 경구투여 시, 소장에서 흡수되어 간에서 40% 이상 분해되고, 나머지 60% 정도만이 혈중으로 나가게 되며 충분한 혈압 강하 작용을 발휘한다. 상기 암로디핀은 1일 24 시간 지속형 약물이며, 이에 통상의 질환자들에게 임의의 시간대에 투여되도록 처방되고 있다.

그러나 병태생리학적인 견지에서 볼 때, 해당질환자들에 있어 일과시간 중, 특히 아침 기상 후 오전 중의 혈압 상승은 스트레스 자극에 기인하는 혈관벽 경련에 의한 혈압 상승에 의한 것이며, 이러한 경련성 혈관 수축을 이완시키는 작용이 주약리작용인 암로디핀의 혈압강하 작용은 해당시간 대 즉, 아침 기상 후 오전 중에 가장 절실히 요구된다. 따라서, 동일투여 용량에서 최대의 효과를 얻기 위해서는 체내 방출과 흡수가 빠른 암로디핀의 약물동력학적 특성을 함께 고려하여, 저녁시간대에 투여되어야 하며, 이로써 암로디핀은 기상전에 최고 혈중농도에 도달하게 되고, 기상 후 일과 중에 가장 강력하게 혈압 강하 작용을 나타나게 할 수 있 다[Clin Invest 72:864-869].

한편, 고유의 약물대사학적 특징으로, 사이토크롬 P450 효소가 이미 존재할 때 암로디핀은, 이 효소에 의해 일부가 억제될 수 있으나, 곧 사이토크롬P 450 3A4 효소의 생성을 억제하는 작용을 발휘하게 되며, 이때 암로디핀은 대부분 사이토크롬 P450 3A4 효소에 의해 주로 대사되며 사이토크롬 P450 2C9 등 사이토크롬 P450 3A4 이외의 효소에 의해서도 대사된다[ArchInternMed.2002Feb25;162(4):405-12., DrugMetabDispos.2000Feb;28(2):125-30.]

이러한 특성 때문에 사이토크롬 P450 효소를 필요로 하는 약물인 심바스타틴과 암로디핀의 병용시에는 약물의 상호작용을 막기 위해 시간차를 두고 투여해야 한다[MedChem1991;34:1838-1844, EurJClinPharmacol2000;55:843-852.].

그러나 지금까지 암로디핀과 심바스타틴을 시간차를 두고 작용할 수 있도록 한 제제는 발명된 바 없고 허가된 바도 없다.　또한 처방의들은 이 두 약물을 병용처방하면서도 환자에게 이 두 약물을 시간차를 두고 복용하라는 등의 적절한 복약지도를 해주지 못하고 있다.

전술한 바, 상기 두 약물은 동시 복용함으로 인해 심바스타틴의 혈중 농도가 상승하여 부작용을 초래할 수 있으며, 두 약물을 병용함으로써 얻을 수 있는 보다 효과적인 혈압 강하 작용 및 효과적인 지질 저하 작용도 얻기 어렵다.

이에 대하여 신이치로 니시오(Shinichiro Nishio) 등의 [Hypertens Res, 2005, Vol.28, No.3] 연구는 고지혈증을 지닌 고혈압 환자에게 암로디핀과 심바스타틴의 단일제를 동시에 투여할 경우와 심바스타틴 단일제만을 투여한 경우를 비교 실험한 경우를 발표하고 있다.　　　　

아래 표 1의 실험 결과에 의하면, 심바스타틴과 암로디핀을 동시에 투약하면 암로디핀으로 인해 사이토크롬P450 3A4 효소가 억제되어 심바스타틴과 활성 대사체의 혈중 농도가 활성 역가 측정법으로 측정해 보았을 때 30% 이상 증가했음이 밝혀졌으며, 이로 인한 부작용 발생 위험 가능성을 발표하고 있다[Hypertension Research Vol. 28 (2005), No.3 March 223-227].

[표1]

상기 표 1에 나타낸 바와 같이, 지질저하 성분의 혈중 농도가 심바스타틴만을 단일 투여했을 때 보다 복합 처방시의 혈중 농도가 활성 역가 측정치로 볼 때 30% 정도 더 높게 나타났다.　그럼에도 불구하고, 지질 저하 작용은 상승하지 않았다.　간에서 작용해야 할 심바스타틴 활성 대사체의 혈중 농도가 필요이상 높아지면 오히려 콜레스테롤의 생합성 저해 효과는 감소되고, 근육 융해증과 같은 중대한 부작용이 나타날 확률이 높아질 뿐인 것이다.

한국등록 특허 제582347호는 암로디핀이 속방출되어 맨 먼저 용출되게 하고　심바스타틴은 24시간을 통해 서서히 용출되게 하여 심바스타틴이 일시에 용출되어 흡수되는 것을 억제하는 복합제에 관하여 개시하고 있다.　이는 본 발명에서 심바스타틴을 먼저 용출케 하여 간에서 먼저 대사되게 하는 개념과는 전혀 다른 개념의 복합제로서, 논리적으로나 약리학적으로 스타틴계의 약효를 감소시키는 비합리적 제제로 사료된다.　왜냐하면 암로디핀이 먼저 간에 유입되면 사이토크롬 P450 3A4의 생성이 간에서 억제되므로 곧 이어 간으로 유입되는 소량의 심바스타틴은 간에서 전혀 대사 받지 못하고 혈중으로 유출되고 만다. 상기 특허는 간에서 작용해야 할 심바스타틴이 혈중으로 유출되어 근육 융해 등의 부작용만 증가시킬 뿐이다

또한, 한국등록 특허 제742432호는 암로디핀 캠실레이트 및 심바스타틴을 포함하는 복합제제 및 이의 제조방법에 관한 특허이나, 두 성분이 동시에 용출되어 간으로 흡수되므로 심바스타틴이 필요로 하는 사이토크롬 P450 3A4가 암로디핀에 의해 억제되기 때문에, 심바스타틴은 간에서 충분히 활성화되지 못한 채 중간 활성체와 함께 혈중으로 30% 이상이 방출되어 지질저하작용은 감소되고 부작용만 증가시킬 수 있다(본 발명의 임상 실험을 통해서도 입증되어 있음).　따라서, 상기 발명은 단순 복합제 개념이며 이러한 단순 복합제는 진보성 부족으로 인해 거절되고 있다.　즉, 상기한 결과 등으로 볼 때 그 동안 단일 제제를 단순히 복합 처방하거나, 디히드로피리딘계 칼슘 채널 차단제를 스타틴계 지질저하제 보다 먼저 복용하는 것으로부터 나타나기 쉬운 문제점인 약물의 상호 길항 작용을 예방할 수 있는 투약법 혹은 약제학적인 제제의 개발의 필요성이 더욱 커지게 되었다.

그리하여 본 발명에서 시간 간격을 두고 용출되는 약제학적 개념을 도입하여 약물의 상호 길항 작용에 의한 부작용을 극복할 수 있는 특수 약제학적 제제를 개발하게 되었다.

이에, 본 발명의 발명자들은 상기와 같은 문제점을 해결하고 병용 처방 시 임상학적으로 치료 효과를 높이면서 부작용을 줄일 수 있는 방법을 찾기 위하여 연구 노력하였다.

본 발명에서는 심바스타틴과 암로디핀의 시간차 투여군과 동시투여군을 비교한 간이 임상 시험을 실시했으며 그 결과, 시간차 투여군이 동시투여군보다 약효 발현 및 안전성이 현저하게 개선됨을 확인하였다.

즉, 심바스타틴과, 암로디핀 위장관내 용출 및 흡수 시간에 각각 차이를 두도록 할 경우 심바스타틴의 필요 이상의 혈중 농도 상승을 막고 축적 작용을 막아 그 부작용을 예방할 수 있을 것으로 판단하여 이들을 혈중 농도 상승을 막고 그 부작용을 예방할 수 있을 것임을 확인하여 이들을 함유하는 약제학적 제제를 개발함으로써 본 발명을 완성하였다.

본 발명에 의하여 제공되는 복합 시스템은 제제의 복용 즉시 심바스타틴이 먼저 흡수되어 간에서 활성형으로 전환되게 하고 비활성형 대사물은 사이토크롬 P450에 의해 철저히 대사되어 배설되게 하고, 심바스타틴이 사이토크롬 P450의 작 용을 받은 후 충분한 흡수 시차를 두고 뒤 이어서 암로디핀이 위장관에서 흡수되므로 암로디핀의 사이토크롬 P450에 대한 억제작용이 심바스타틴에 대해 아무런 영향을 미칠 수 없게 한 것이다.

본 발명은 복용시 소장에서 흡수되어 간으로 들어가는 초회 통과 대사 약물인 심바스타틴의 지질합성 억제작용이 간 내에서 수행되므로 이를 간에 머물면서 작용하게 하고 혈중으로 필요 이상 유출되지 않도록 하는 시간차 방출 시스템을 발명하였다.

즉, 본 발명은 암로디핀의 용출이나 소장 흡수가 심바스타틴 보다 2시간 내지 4 시간의 차이를 두고 이루어지게 하기 위하여, 암로디핀을 유효성분으로 하는 지연방출성 구획을 구성하고, 심바스타틴을 유효성분으로 하는 선방출성 구획을 이루도록 방출성 제어성분을 조절한 발명이다.

이러한 본 발명에 의한 암로디핀과 심바스타틴의 약제학적 제제를 투여한 경우가 암로디핀과 심바스타틴의 단일 제제 각각을 동시에 투여할 때의 경우보다 심바스타틴의 약물학적 동태(Pharmcokinetics & Pharmacodynamics)가 임상학적으로 더욱 바람직하게 발휘된다.

본 발명에 의하면 하나의 경구 투여용 제제를 복용함으로써 암로디핀과 심바스타틴의 병용 투여에 따른 상승효과를 제공하고, 제어 방출을 통해서 시간에 따른 개별 약물의 체내 흡수, 대사 및 작용 기전에 따라 약물의 경쟁적 상호 길항 작용을 피하여 각각의 유효 성분의 효과는 최대화하고 부작용은 최소화하였으며, 저녁시간대에, 바람직하게는 저녁 5시 내지 10시 사이에 1일 1회 1정을 복용함으로써 편리성까지 부가하여 환자의 복약 순응도를 더욱 높여 줄 수 있다.

본 발명은 방출성이 제어된 암로디핀과 심바스타틴의 기능성 시간차 투여 약제학적 제제를 제공하는데 그 목적이 있다.

본 발명은 약리학적 활성성분으로 심바스타틴, 그의 이성질체, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 선방출성 구획, 및 약리학적 활성성분으로 암로디핀, 그의 이성질체, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 지연방출성 구획을 포함하는 약제학적 제제를 제공한다.

이하에서, '심바스타틴' 특별한 언급이 없는 한 그의 라세미체, 그의 이성질체 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 모두 포함하는 것을 의미하며, '암로디핀' 또한 특별한 언급이 없는 한 그의 라세미체, 그의 이성질체 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 모두 포함하는 것을 의미한다.

본 발명은 선방출성 구획 중 심바스타틴은 방출개시 후 약 1시간 이내에, 바람직하게는 약 30분 이내에, 보다 바람직하게는 약 15분 이내 단위제제 중 심바스타틴 총량의 약 80% 이상이 방출되는, 바람직하게는 약 90% 이상이 방출되는 약제학적 제제를 제공한다.

본 발명은 또한 제제 중 암로디핀의 방출이, 심바스타틴 방출 약 1시간 이후에 개시되고 약 8시간 이전에 완료되는, 바람직하게는 심바스타틴 방출 약 2시간 이후에 개시되고 약 6시간 이전에 완료되는 약제학적 제제를 제공한다.

본 발명의 약제학적 제제는 심바스타틴의 방출 개시 후, 암로디핀 총량의 약40% 이하 방출이 유지되는 시간이 약 2시간 이내, 바람직하게는 약 3시간 이내, 더욱 바람직하게는 약 4시간 이내인 제제를 제공하여, 암로디핀의 약효를 일정 지연시간 경과 후 효과적으로 발생할 수 있게 한다.

본 발명의 바람직한 제제에 있어서, 심바스타틴은 약 1시간 이내 약 80% 이상이, 바람직하게는 약 90% 이상이 용출되고; 암로디핀은 약 2시간 이후에 용출이 개시 되며, 약 4시간까지의 용출율이 약 40%를, 바람직하게는 약 30%를 넘지 않는 수준으로 방출되도록 조절된다.

또한 상기 제시된 선방출성 구획과 제어방출성 구획은 다양한 제형으로 구현 가능하다.

본 발명의 약제학적 제제의 각 구성성분을 보다 상세히 설명하면 다음과 같다.

1. 선(先)방출성 구획

선방출성 구획은 본 발명의 약제학적 제제에 있어서 지연방출성 구획과 물리적으로 분리되고, 지연방출성 구획에 비해 먼저 방출되는 구획을 의미한다.

(1) 약리학적 활성성분

선방출성 구획의 약리학적 활성성분은 심바스타틴 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하며, 필요에 따라 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.

본 발명의 심바스타틴은　그의 광학이성질체를 포함하는 이성질체, 라세미체 등을 모두 포함한다. 선방출성 구획 중 활성성분은 단위제제 중 심바스타틴으로 약 1 ~ 약 160 mg, 바람직하기로는 약 2 ~ 약 80 mg 포함될 수 있다.

선방출성 구획 중 심바스타틴은 방출개시 후 약 1시간 이내에 단위제제 중 심바스타틴 총량의 약 80% 이상이, 바람직하게는 약 90 % 이상이 방출되어, 약효를 신속하게 나타낼 수 있다.

(2) 약제학적으로 허용가능한 첨가제

본 발명의 제제는 또한 본 발명의 효과를 해치지 않는 범위 안에서 약제학적으로 허용 가능한 희석제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 안정화제, pH 조절제, 용해보조제, 착색제, 향료 등의 첨가제를 사용하여 제제화할 수 있다. 이의 함량은　심바스타틴100 중량부에 대하여 100 ~ 30,000 중량부가 바람직하며, 더욱 바람직하게는 100　 ~ 20,000 중량부이다.　　　　

상기 희석제는 전분, 미세결정성셀룰로오스, 유당, 포도당, 만니톨, 알기네이트, 알칼리토금속류염, 클레이, 폴리에틸렌글리콜, 디칼슘포스페이트, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있다.

상기 결합제는 전분, 미세결정성 셀룰로오스, 고분산성 실리카, 만니톨, 자당, 유당, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 천연검, 합성검, 코포비돈, 젤라틴, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있다.

상기 붕해제는 전분글리콘산나트륨, 옥수수전분, 감자전분 또는 전젤라틴화전분 등의 전분 또는 변성전분; 벤토나이트, 몬모릴로나이트, 또는 비검(veegum) 등의 클레이; 미세결정성셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 카르복시메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스류; 알긴산나트륨 또는 알긴산 등의 알긴류; 크로스카멜로스(croscarmellose)나트륨 등의 가교 셀룰로오스류; 구아검, 잔탄검 등의 검류; 가교 폴리비닐피롤리돈(crospovidone) 등의 가교 중합체; 중탄산나트륨, 시트르산 등의 비등성 제제, 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다.

상기 윤활제는 탈크, 스테아린산, 스테아르산 마그네슘, 스테아린산 칼슘 등, 라우릴설페이트나트륨, 수소화식물성오일, 나트륨벤조에이트, 나트륨스테아릴푸마레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 모노레이트, 글리세릴모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트 및 폴리에틸렌글리콜 등을 사용할 수 있다.

상기 안정화제는 알칼리금속의 염, 알칼리토금속의 염, 또는 이들의 혼합물인 알칼리화제를 사용할 수 있으며, 바람직하게는 탄산칼슘, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 산화마그네슘, 탄산마그네슘, 구연산나트륨 등을 사용할 수 있으며, 아스코르빈산, 구연산, 부틸레이티드히드록시 아니솔, 부틸레이티드히드록시 톨루엔, 토코페롤 유도체를 사용할 수도 있다.

상기 pH 조절제는 초산, 아디프산, 아스코르브산, 사과산, 숙신산, 주석산, 푸마르산, 구연산과 같은 산성화제와 침강 탄산 칼슘, 암모니아수, 메글루민와 같 은 염기성화제 등을 사용할 수 있다.

상기 용해보조제는 라우릴황산나트륨, 폴리소르베이트 등의 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테류, 도큐세이트 나트륨 등을 사용할 수 있다.

이외에도 착색제, 향료 중에서 선택된 다양한 첨가제로서 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 선택 사용하여 본 발명의 제제를 제제화할 수 있다.

본 발명에서 사용가능한 첨가제의 범위가 상기 첨가제를 사용하는 것으로 한정되는 것은 아니며, 상기한 첨가제는 선택에 의하여 통상 범위의 용량을 함유하여 제제화할 수 있다.

상기 제제는 필요에 따라 상기 정제의 외면에 필름상의 코팅층을 형성시킬 수 있다. 즉, 본 발명의 암로디핀/심바스타틴 약제학적 제제는 코팅층이 없는 나정의 형태로도 사용 가능하며, 상기 유효성분을 함유하는 정제의 표면에 코팅층을 형성하여 코팅정으로 제제화할 경우 활성 성분의 안정성을 더욱 확보할 수 있는 잇점이 있다.

코팅층을 형성하는 방법은 상기한 성분들을 사용하여 정제층의 표면에 필름상의 코팅층을 형성할 수 있는 방법 중에서 당업자의 선택에 의하여 적절히 선택할 수 있으며, 유동층 코팅법, 팬 코팅법 등의 방법을 적용할 수 있다. 바람직하기로는 팬 코팅법을 사용하는 것이 좋다.

상기 코팅층은 피막제, 피막 보조제 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있는데, 구체적으로 상기 코팅층은 피막제로서 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 등과 같은 셀룰로오스 유도체, 당 유도체, 폴리비닐 유도체, 왁스류, 지방류 및 젤라틴 등을 사용할 수 있고, 피막 보조제로서 폴리에틸렌글리콜, 에틸셀룰로오스, 글리세라이드류, 산화티탄, 탈크 및 디에틸프탈레이트 등 중에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 혼합물을 사용할 수 있다.

이때, 코팅정으로 제형화할 경우 상기 코팅층은 정제 총 중량 중 0.5 ~ 15 중량% 범위로 포함되는 것이 좋다.

상기 제제는 필요에 따라 캡슐제로 충진할 수도 있으며, 캡슐제의 재질로서는 젤라틴, 숙시네이티드 젤라틴, 히드록시프로필메틸셀룰로오스에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 혼합물을 사용할 수 있다.

2. 지연방출성 구획

본 발명에서 지연방출성 구획은 선방출성 구획 활성성분의 방출 일정 시간 후에 그 활성성분이 방출되는 구획을 의미한다. 지연방출성 구획은 (1)약리학적 활성성분인 암로디핀, 이의 이성질체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 및 (2-1)방출제어물질 및/또는 (2-2)삼투압 조절제 및 반투과성막 코팅기제를 포함하며, 필요에 따라, (3) 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명에 의한 지연방출성 구획은 상업적으로 판매되는 속방출성 심바스타틴제제와 동시에 복용될 수도 있다.

(1) 약리학적 활성성분

지연방출성 구획의 약리학적 활성성분은 암로디핀, 그의 (S)이성질체, (R)이 성질체 및 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하며, 바람직한 염으로는 암로디핀의 말레인산 염 및 암로디핀의 베실산염을 예로 들 수 있다.　　　

지연방출성 구획 중 활성성분은 단위제제 중 암로디핀으로 약 1 ~ 약 40mg, 바람직하게는 약 2 ~약 20mg 포함될 수 있다.

암로디핀은 심바스타틴의 방출 개시 후, 단위제제 중 암로디핀 총량의 약 40% 이하가 방출에 도달하는 시간이 약 2시간 이내, 바람직하게는 약 3시간 이내, 더욱 바람직하게는 약 4시간 이내이며, 그 결과 약효 발생시간을 지연시킨다.

(2-1) 방출제어물질

본 발명의 약제학적 제제 중 지연방출성 구획은 장용성 고분자, 수불용성 중합체, 소수성 화합물, 친수성 고분자 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상의 방출제어물질을 포함하며, 바람직하게는 장용성 고분자 및 친수성 고분자의 혼합물을 포함하거나, 수불용성 중합체를 포함한다.

본 발명의 지연방출성 구획에서, 상기 방출제어물질은 암로디핀 1중량부에 대하여, 약 0.1 ~ 100 중량부를 포함한다. 방출제어물질이 0.1 중량부 미만일 경우 충분한 지연 시간을 갖기 어려울 염려가 있고, 100 중량부 초과 시 약물의 방출이 일어나지 않거나 지연시간의 9시간 이상이 되어 지나치게 길어지는 문제점이 있다.

본 발명의 지연방출성 구획에서, 장용성 고분자는 pH 5 미만의 산성 조건하에서 불용성이거나 또는 안정한 것으로, pH 5 이상의 조건하에서 용해되거나 또는　 분해되는 고분자를 말하며, 예컨대 장용성 셀룰로오스 유도체, 장용성 아크릴산계 공중합체, 장용성 말레인산계 공중합체, 장용성 폴리비닐 유도체, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 것이다. 여기서, 장용성 셀룰로오스 유도체는 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 히드록시메틸에틸셀룰로오스프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 셀룰로오스아세테이트말레이트, 셀룰로오스벤조에이트프탈레이트, 셀룰로오스프로피오네이트프탈레이트, 메틸셀룰로오스프탈레이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 에틸히드록시에틸셀룰로오스프탈레이트, 메틸히드록시에틸셀룰로오스 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상; 상기 장용성 아크릴산계 공중합체는 스티렌-아크릴산 공중합체, 아크릴산메틸-아크릴산 공중합체, 아크릴산메틸메타크릴산 공중합체, 아크릴산부틸-스티렌-아크릴산 공중합체, 메타크릴산-메타크릴산메틸 공중합체(예컨대, 유드라짓 L 100, 유드라짓 S, 데구사, 독일), 메타크릴산ㆍ아크릴산에틸공중합체(예컨대, 유드라짓 L 100-55, 데구사, 독일), 아크릴산메틸-메타크릴산-아크릴산옥틸공중합체 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상; 상기 장용성 말레인산계 공중합체는 아세트산비닐-말레인산 무수물 공중합체, 스티렌-말레인산 무수물 공중합체, 스티렌-말레인산모노에스테를 공중합체, 비닐메틸에테르-말레인산 무수물 공중합체, 에틸렌-말레인산 무수물 공중합체, 비닐부틸에테르-말레인산 무수물 공중합체, 아크릴로니트릴-크릴산메틸ㆍ말레인산 무수물 공중합체, 아크릴산부틸-스티렌-말레인산 무수물 공중합체 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상; 장용성 폴리비닐 유도체는 폴리비닐알콜프탈레이트, 폴리비닐아세탈프탈레이트, 폴리비닐부티레이트프탈레이트, 폴리비닐아세트아세탈프탈레이트 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상일 수 있으며,바람직하게는 폴리비닐아세테이트프탈레이트,　 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 쉘락, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 셀룰로오스프로피오네이트프탈레이트, 폴리(메타크릴레이트, 메틸메타크릴레이트)공중합체 및 폴리(메타크릴레이트, 에틸아크릴레이트)공중합체 중에서 선택된 1 종 이상일 수 있다.

본 발명에 의한 장용성 고분자는 암로디핀 1 중량부 대비 약 0.1~20 중량부, 바람직하게는 약 0.5~10 중량부로 포함될 수 있으며, 0.1 중량부 미만인 경우에는 pH 5 미만에서 쉽게 용해되는 문제점이 있고, 20중량부 초과인 경우에는 불필요하게 제제 총중량이 커지거나 과도하게 용출이 지연되는 문제점이 있다.

본 발명의 지연방출성 구획에서, 수불용성 중합체는 약물의 방출을 제어하는 약제학적으로 허용가능한 물에 용해되지 않는 중합체를 말하며 예컨대, 폴리비닐 아세테이트, 폴리메타크릴레이트 공중합체, 폴리(에틸아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트) 공중합체, 폴리(에틸아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트-트리메틸아미노에틸메타크릴레이트)공중합체, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 에스테르, 셀룰로오스 에테르, 셀룰로오스 아실레이트, 셀룰로오스 디아실레이트, 셀룰로오스 트리아실레이트, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 디아세테이트, 셀룰로오스 트리아세테이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 들 수 있고, 바람직하게는 폴리비닐 아세테이트, 폴리메타크릴레이트 공중합체, 폴리(에틸아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트) 공중합체, 폴리(에틸아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트-트리메틸아미노에틸메타크릴레이트)공중합체, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트를, 보다 바람직하게는 폴리비닐 아세테이트, 폴리(에틸아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트-트리메틸아미노에틸메타크릴레이트)공중합체, 폴리메타크릴레이트 공중합체, 폴리(에틸아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트) 공중합체등을 사용할 수 있다.

본 발명에 의한 수불용성 중합체는 암로디핀 1 중량부 대비 약 0.1~30 중량부, 바람직하게는 약 0.5~20 중량부로 포함될 수 있으며, 0.1중량부 미만인 경우에는 약물의 방출이 제어되지 않는 문제점이 있고, 30 중량부 초과인 경우에는 과도하게 용출이 지연되는 문제점이 있다.

본 발명의 지연방출성 구획에서, 소수성 화합물은 약물의 방출을 제어하는 약제학적으로 허용가능한 물에 용해되지 않는 물질을 말하며, 예컨대 지방산 및 지방산 에스테르류, 지방산 알코올류, 왁스류, 무기물질, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 들 수 있다. 여기서, 지방산 및 지방산 에스테르류는 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트, 글리세릴 비헤네이트, 세틸 팔미테이트, 글리세릴 모노 올레이트, 스테아린산 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상; 지방산 알코올류는 세토스테아릴 알코올, 세틸알코올, 스테아릴알코올 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상; 왁스류는 카르나우바왁스, 밀납, 미결정왁스, 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상; 무기물질은 탈크, 침강탄산칼슘, 인산일수소칼슘, 산화아연, 산화티탄, 카올린, 벤토나이트, 몬모릴로나이트, 비검 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 지방산 에스테르류, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트, 글리세릴 비헤네이트를, 보다 바람직하게는 글리세릴 스테아레이트, 글리세릴 비헤네이트를 사용할 수 있다.

본 발명에 의한 소수성 화합물은 암로디핀 1 중량부 대비 약 0.1~20 중량부, 바람직하게는 약 0.5~10 중량부로 포함될 수 있으며, 0.1 중량부 미만인 경우에는 약물의 방출이 제어되지 않는 문제점이 있고, 20중량부 초과인 경우에는 과도하게 용출이 지연되는 문제점이 있다.

상기 친수성 고분자는 약물의 방출을 제어하는 약제학적으로 허용가능한 물에 용해되는 고분자 물질을 당류, 셀룰로오스 유도체, 검류, 단백질류, 폴리비닐 유도체, 폴리메타크릴레이트 공중합체, 폴리에틸렌 유도체 및 카르복시비닐중합체 등을 선택 사용할 수 있으며, 구체적으로 당류로서 덱스트린, 폴리덱스트린, 덱스트란, 펙틴 및 펙틴 유도체, 알긴산염, 폴리갈락투론산, 자일란, 아라비노자일란, 아라비노갈락탄, 전분, 히드록시프로필스타치, 아밀로오스, 아밀로펙틴등을 선택 사용할 수 있고, 셀룰로오스 유도체로서 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시에틸메틸셀룰로오스 등을 선택하여 사용할 수 있으며, 검류로서 구아검, 로커스트 콩 검, 트라가칸타, 카라기난, 아카시아검, 아라비아검, 젤란검, 잔탄검 등을 선택 사용할 수 있으며, 단백질류로서 젤라틴, 카제인, 및 제인 등을 선택 사용할 수 있고, 폴리비닐 유도체로서 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤 리돈 및 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트 등을 선택 사용할 수 있으며, 폴리메타크릴레이트 공중합체로서 폴리(부틸 메타크릴레이트,(2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트-메틸메타크릴레이트) 공중합체, 폴리(메타크릴산-메틸메타크릴레이트) 공중합체, 폴리(메타크릴산-에틸아크릴레이트) 공중합체 등을 선택하여 사용할 수 있으며, 폴리에틸렌 유도체로서 폴리에틸렌글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드 등을 선택 사용할 수 있으며, 카르복시비닐폴리머로서 카보머를 사용할 수 있으며, 바람직하게는 전분, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 잔탄검, 폴리비닐 알코올 또는 카보머를 사용한다.

본 발명에 의한 친수성 고분자는 암로디핀 1 중량부 대비 약 0.05~30 중량부, 바람직하게는 약 0.5~20중량부로 포함될 수 있으며, 0.05중량부 미만인 경우에는 방출속도가 조절되지 않는 문제점이 있고, 30중량부 초과인 경우에는 방출속도가 조절되지 않는 문제점이 있고, 30중량부 초과인 경우에는 과도하게 용출이 지연되는 문제점이 있다.

본 발명의 바람직한 방출제어물질은 폴리비닐아세테이트, 폴리메타크릴레이트 공중합체, 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 트리메틸아미노에틸메타크릴레이트)공중합체, 카르복시비닐 폴리머, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 폴리에틸렌 옥사이드, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 것; 또는 카르복시비닐폴리머, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트로 구성된 군 으로부터 선택된 1종 이상의 것; 또는 카르복시비닐폴리머 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 포함하는 것일 수 있다.

(2-2) 삼투압 조절제 및 반투과성막 코팅기제

본 발명의 지연방출성 구획은 삼투압 조절제를 포함하며, 반투과성막 코팅기제로 코팅된 구획일 수 있다.

본 발명의 지연방출성 구획에서, 삼투압조절제는 삼투압의 원리를 이용하여 약물의 방출속도를 조절하는데 사용되는 성분을 말하며, 예컨대 황산마그네슘, 염화마그네슘, 염화나트륨, 염화칼륨, 인산나트륨, 인산칼륨, 초산암모늄, 염화리튬, 황산칼륨, 황산나트륨, 황산리튬, 황산나트륨 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 들 수 있다. 바람직하게는 염화나트륨, 염화칼륨, 인산나트륨, 인산칼륨을 사용할 수 있다. 여기서, 삼투압 조절제는 암로디핀 1 중량부에 대해서 약 0.01 중량부 ~ 10 중량부, 바람직하게는 약 0.05 중량부~ 5 중량부로 포함될 수 있으며, 0.01 중량부 미만인 경우에는 충분한 시간차 방출성을 얻을 수 없고, 10 중량부 초과인 경우에는 약물방출이 지연되어 유의성 있는 임상적 효과를 얻을 수 없다.

본 발명의 지연방출성 구획에서, 반투과성막 코팅기제는 약학적으로 사용가능한 코팅기제로서, 약학적 제제의 코팅층에 배합하여 일부 성분은 통과시키지만, 다른 성분은 통과시키지 않는 막을 형성하는데 사용하는 물질을 말하며, 상기 언급된 수불용성 중합체를 사용할 수 도 있다. 본 발명에서 반투과성막 코팅기제는 예컨 대 폴리비닐 아세테이트, 폴리메타크릴레이트 공중합체, 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트) 공중합체, 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 트리메틸아미노에틸메타크릴레이트)공중합체, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 에스테르, 셀룰로오스 에테르, 셀룰로오스 아실레이트, 셀룰로오스 디아실레이트, 셀룰로오스 트리아실레이트, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 디아세테이트, 셀룰로오스 트리아세테이트, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 들 수 있다. 바람직하게는 셀룰로오스 아세테이트, 폴리비닐 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트, 에틸셀룰로오스, 폴리메타크릴레이트 공중합체를 사용할 수 있다.

여기서, 반투과성막 코팅기제는 암로디핀 1 중량부에 대해서 약 0.01 중량부 ~ 10 중량부, 바람직하게는 약 0.05 중량부 ~ 1.25 중량부로 포함될 수 있으며, 0.01 중량부 미만인 경우에는 충분한 지연 시간을 갖기 어려운 문제점이 있고, 10 중량부 초과인 경우에는 경우에는 약물의 방출이 일어나지 않거나 지연시간이 9시간 이상이 되어 지나치게 길어지는 문제점이 있다.

(3) 약제학적으로 허용가능한 첨가제

본 발명의 제제는 본 발명의 효과를 해치지 않는 범위 안에서 약학적으로 허용 가능한 (2-1) 또는 (2-2) 물질로 언급한 것 이외의 희석제, 결합제, 붕해제, 윤활제, pH 조절제, 소포제, 용해보조제 등의 통상적으로 사용되는 첨가제를 지연방출성의 성격을 벗어나지 않는 범위내에서 추가로 사용하여 제제화할 수 있다.

예를 들어, 희석제로 전분, 미결정셀룰로오스, 유당, 포도당, 만니톨, 알기 네이트, 알칼리토금속류염, 클레이, 폴리에틸렌글리콜, 디칼슘포스페이트, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있으며; 결합제로 전분, 미결정셀룰로오스, 고분산성 실리카, 만니톨, 자당, 유당, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 천연검, 합성검, 코포비돈, 포비돈, 젤라틴, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있다.

붕해제로는 전분글리콘산나트륨, 옥수수전분, 감자전분 또는 전젤라틴화전분 등의 전분 또는 변성전분; 벤토나이트, 몬모릴로나이트, 또는 비검(veegum) 등의 클레이; 미결정셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 카르복시메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스류; 알긴산나트륨 또는 알긴산 등의 알긴류; 크로스카멜로스(croscarmellose)나트륨 등의 가교 셀룰로오스류; 구아검, 잔탄검 등의 검류; 가교 폴리비닐피롤리돈(crospovidone) 등의 가교 중합체; 중탄산나트륨, 시트르산 등의 비등성 제제, 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다.

윤활제로 탈크, 스테아린산, 스테아린산 마그네슘, 스테아린산 칼슘 등, 라우릴황산나트륨, 수소화식물성오일, 나트륨벤조에이트, 콜로이드성 이산화규소, 나트륨스테아릴푸마레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 모노레이트, 글리세릴모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트 및 폴리에틸렌글리콜 등을 사용할 수 있다.

본 발명의 약제학적으로 허용 가능한 첨가제로서 pH 조절제는 초산, 아디프산, 아스코르브산, 사과산, 숙신산, 주석산, 푸마르산, 구연산과 같은 산성화제와 침강 탄산 칼슘, 암모니아수, 메글루민와 같은 염기성화제 등을 사용할 수 있다.

본 발명의 약제학적 허용 가능한 첨가제로서 소포제는 디메시콘, 올레일 알코올, 프로필렌글리콜 알지네이트, 시메티콘 에멀젼과 같은 시메티콘류 등을 사용할 수 있다.

본 발명의 약제학적으로 허용가능한 첨가제에서, 용해보조제는, 라우릴황산나트륨, 폴리소르베이트 등의 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르류, 도큐세이트 나트륨등을 사용할 수 있다.

이외에도 착색제, 향료 중에서 선택된 다양한 첨가제로서 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 선택 사용하여 본 발명의 제제를 제제화할 수 있다. 본 발명에서 사용가능한 첨가제의 범위가 상기 첨가제를 사용하는 것으로 한정되는 것은 아니며, 상기한 첨가제는 선택에 의하여 통상 범위의 용량을 함유하여 제제화할 수 있다.

또한 본 발명의 지연방출제제에서, 결합용매와 지연 방출성 첨가제의 용매로 정제수, 에탄올, 염화메틸렌등을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 정제수 또는 에탄올을 사용할 수 있다.

본 발명의 약제학적으로 허용가능한 첨가제에서, 사용가능한 첨가제의 범위가 상기 첨가제를 사용하는 것으로 한정되는 것은 아니며, 상기한 첨가제는 선택에 의하여 통상 범위의 용량을 함유하여 제제화할 수 있다.

본 발명의 약제학적 제제는 다양한 제형으로 제조할 수 있으며, 예를 들어 나정, 코팅정, 다층정, 또는 유핵정 등의 정제, 분말제, 과립제, 또는 캡슐제 등으로 제형화할 수 있다.

본 발명의 약제학적 제제는 지연방출성 구획 및 선방출성 구획이 균일하게 혼합된 후 타정하여 얻어지는 2상의 매트릭스 정제 형태일 수 있으며, 바람직하게는 상기 지연방출성 구획은 입(粒)상으로 제조된 것이다.

또한, 본 발명의 약제학적 제제는 지연방출성 구획으로 이루어진 정제와 상기 정제의 외부를 둘러싸는 선방출성 구획으로 이루어진 필름코팅층으로 구성된 필름코팅정 형태일 수 있으며, 필름코팅층이 용해됨에 따라 필름코팅층의 심바스타틴이 먼저 용출되게 된다.

또한, 본 발명의 약제학적 제제는 지연방출성 구획과 선방출성 구획을 구성하는 과립물에 약제학적인 첨가제를 혼합하고, 다중 타정기를 사용하여 2중정 혹은 3중정으로 타정하여 얻어진, 지연방출성 구획과 선방출성 구획이 다층구조를 이루는 다층정 형태일 수 있다. 이 제제는 층별로 선방출과 지연방출이 가능하도록 제제화된 경구 투여용 정제이다.

또한, 본 발명의 약제학적제제는 지연방출성 구획으로 이루어진 내핵과 상기 내핵의 외면을 둘러싸고 있는 선방출성 구획으로 이루어진 외층으로 구성된 유핵정 형태일 수 있다. 상기 유핵정은 삼투성 유핵정일 수 있으며, 상기 삼투성 유핵정은 지연방출을 위해 삼투압조절제를 정제의 내부에 함유하게 하여 타정한 후, 반투과성막 코팅기제로 정제의 표면을 코팅하여 이를 내핵으로 하고, 선방출성 구획을 구성하는 과립물을 약제학적인 첨가제와 혼합한 뒤 외층으로 하여 타정함으로써 지연방출성의 내핵을 갖고 상기 내핵의 표면을 선방출층이 둘러싼 형태의 제형이다.

본 발명의 약제학적 제제는 지연방출성 구획으로 이루어진 입자, 과립, 펠 렛, 또는 정제와 선방출성 구획으로 이루어진 입자, 과립, 펠렛, 또는 정제를 포함하는 캡슐제 형태일 수 있다.

본 발명의 제제는 지연방출성 구획 및/또는 선방출성 구획의 외부에 코팅층을 추가로 형성할 수 있다. 즉 지연방출성 구획 및/또는 선방출성 구획으로 이루어진 입자, 과립, 펠렛, 또는 정제 등의 표면에 방출제어 또는 제제 안정을 위한 목적으로 코팅을 할 수 있다.

또한 본 발명의 약제학적 제제는 지연방출성 구획, 및 선방출성 구획을 포함하는 키트 형태일 수 있으며, 구체적으로 본 발명은 선방출성 구획을 구성하는 입자, 과립물, 펠렛, 또는 정제를 제조하고, 지연방출성 구획을 구성하는 과립물, 펠렛 또는 정제를 별도로 제조하여, 호일, 블리스터, 병 등에 같이 충전하여 동시에 복용이 가능한 형태로 제조한 키트 형태일 수 있다.

본 발명에 따른 제제는, 추가의 코팅이 없는 나정 등의 상태로도 제공되지만, 필요에 따라 상기 제제의 외부에 코팅층을 형성시켜, 코팅층을 추가로 포함하는 코팅정 형태의 제제일 수 있다.　 코팅층을 형성함으로써, 활성성분의 안정성을 더욱 확보할 수 있는 제제를 제공할 수 있다.

코팅층을 형성하는 방법은 정제층의 표면에 필름상의 코팅층을 형성할 수 있는 방법 중에서 당업자의 선택에 의하여 적절히 선택할 수 있으며, 유동층 코팅법, 팬 코팅법 등의 방법을 적용할 수 있으며, 바람직하게는 팬 코팅법을 적용할 수 있다.

코팅층은 피막제, 피막 보조제 또는 이들의 혼합물을 사용하여 형성할 수 있 으며, 구체적으로 피막제는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 등과 같은 셀룰로오스 유도체, 당 유도체, 폴리비닐 유도체, 왁스류, 지방류, 젤라틴, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있고, 피막 보조제는 폴리에틸렌글리콜, 에틸셀룰로오스, 글리세라이드류, 산화티탄, 탈크, 디에틸프탈레이트, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있다. 코팅층은 정제 총 중량에 대하여 약 0.5 ~ 15 중량퍼센트 (% w/w) 범위로 포함될 수 있다.

본 발명은 또한 저녁투여용인 본 발명에 의한 약제학적 제제를 제공한다.

본 발명의 제제는 하루에 한 번 특히 저녁시간(17 ~ 23시)에 복용함으로써, 각각의 유효 성분의 효과는 최대화하고 부작용은 최소화할 수 있다. 일반적으로 고혈압, 고지혈증 환자의 치료에서 고려해야할 중요한 요소는 생체리듬이다. 일례로 간 내에서의 지질 합성은 초저녁 식사 이후 왕성해지고, 고혈압 질환자를 포함한 일반인의 혈압은 밤과 새벽 사이에 하강하고 기상 후 오전 중에 혈압이 상승하기시작하여 일과시간 중(활동 중)에 최고조에 이르게 된다. 이러한 사실을 감안할 때, 본 발명의 제제를 저녁시간에 복용할 경우 선방출되는 심바스타틴이 간 효소가 활성화 되는 시간대에 투여 되어 더 큰 지질 저하 효과를 보이고 지연방출되는 암로디핀에 의해 새벽 이후의 혈압이 효과적으로 강하되어 새벽부터 오전 시간에 혈압을 균등하게 유지시켜 줄 수 있으므로 약물의 경쟁적 상호 길항 작용을 피하며 각각의 유효 성분의 효과를 최대화할 수 있다.

본 발명은 본 발명의 약제학적 제제를 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는 심혈관계 질환 치료방법을 제공한다.

상기 심혈관계 질환은 고혈압, 또는 당뇨병, 비만증, 고지혈증, 관상 동맥 질환 등이 복합적으로 나타나는 이른바 대사성 증후군을 지닌 자들의 고혈압과 합병증등을 적용한다.

본 발명의 약제학적 제제는 당 분야의 적절한 방법으로, 일 예로 Chrontherpeutics(2003, Peter Redfern, PhP) 에 개시되어 있는 시간차 투약 원리를 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화 할 수 있으며, 구체적으로 이하의 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.

제 1 단계는 암로디핀을 장용성 고분자, 수불용성 중합체, 소수성 화합물, 친수성 고분자 중에서 선택된 방출제어물질 1종 또는 2종과 약제학적으로 사용되는 통상의 첨가제를 투여하여 혼합, 연합, 건조, 제립 또는 코팅, 및 타정을 통해 지연방출성 과립 또는 정제를 얻거나, 암로디핀을 삼투압조절제와 약제학적으로 사용되는 통상의 첨가제를 투여하여 혼합, 연합, 건조, 제립 또는 타정한 후 반투과성막 코팅기제로 코팅 하여 지연방출성 과립 또는 정제를 얻는 단계이다.

제 2 단계는 심바스타틴과 약제학적으로 허용되는 통상의 첨가제를 투여하여 혼합, 연합, 건조, 제립 혹은 코팅, 및 타정을 통해 경구 고형제를 생산하기 위한 통상의 과정을 통하여 얻어진 선방출성 과립 또는 정제를 얻는 단계이다.

제 3 단계는 상기 제 1 단계 및 제 2 단계에서 얻어진 각각의 과립 혹은 정 제를 약제학적인 부형제와 혼합하여 타정 또는 충전하여 경구 투여용 제제를 얻는 단계이다.

상기 제 1 단계와 상기 제 2 단계는 순서를 바꾸거나, 동시에 실시할 수 있다.

상기 과정에 의하여 본 발명의 약제학적 제제가 제조될 수 있으며, 제3단계의 제제화 방법을 보다 상세하게 설명하면 다음과 같으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

[가] 2상의 매트릭스 정제의 제조

제 1 단계에서 얻어진 입자 또는 과립을 그대로 또는 방출제어물질로 추가 코팅한 후, 제 2 단계에서 제조한 과립과 혼합하여 일정량의 무게로 타정하여 정제를 제조한다.　얻어진 정제를 안정성 또는 성상 개선의 목적으로 필요에 따라 필름 코팅을 할 수 있다.

[나] 활성성분을 함유한 필름코팅정의 제조

제 1 단계에서 얻어진 코팅정 또는 과립을 그대로 또는 방출제어물질로 추가 코팅하고 건조한 후 일정량으로 타정하여 그대로 혹은 추가로 코팅하여 정제를 제조한 후, 별도로 심바스타틴을 수용성의 필름코팅용액에 용해 후 분산시켜　제 1 단계에서 얻은 정제 외층에 코팅함으로써 필름코팅에 활성성분을 함유한 경구투여형 필름코팅정제를 제조할 수 있다.

[다] 다층정의 제조

제 1 단계에서 얻어진 과립을 그대로 또는 방출제어물질로 추가 코팅하고 건조하여 얻은 과립과 제 2 단계에서 얻어진 과립을 타정기를 이용하여 2중정으로 제조할 수 있다. 제형설계 또는 필요에 따라 방출 보조층을 추가하여 3중 또는 그 이상의 다층정을 제조하거나 코팅하여 코팅 다층정을 제조할 수 있다.

[라] 유핵정의 제조

제 1 단계에서 얻어진 코팅정 또는 과립을 그대로 또는 방출제어물질로 추가 코팅하고 건조한 후 일정량으로 타정하여 그대로 혹은 추가로 코팅을 하여 내핵으로 한 후, 제 2 단계에서 얻은 과립과 함께 유핵정타정기로 타정하여 1단계 정제의 표면을 선방출층이 둘러싼 형태의 유핵정을 제조하거나 코팅하여 코팅 유핵정을 제조할 수 있다.

[마] 캡슐제(과립 또는 정제 함유)의 제조

제 1 단계에서 얻어진 과립을 그대로 또는 방출제어물질로 추가 코팅하고 건조한 과립 또는 정제와, 제 2 단계에서 얻은 과립 또는 정제를 캡슐충전기에 넣고 일정 크기의 캡슐에 각 주성분 유효량 해당 량만큼 충전하여 캡슐제를 제조할 수 있다.

[바] 캡슐제(펠렛)의 제조

(1) 암로디핀과 방출제어물질, 필요에 따라 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 물, 유기용매, 또는 혼합용매에 용해시키거나 현탁시켜 설탕 구형과립에 코팅, 건조 후 필요에 따라 방출제어물질 단독 또는 2종 이상을 사용하여 물, 유기용매, 또는 혼합용매에 용해시킨 후 코팅, 건조한 후 제 2 단계에서 얻은 과립 또는 제 3 단계에서 얻은 정제와 혼합 후 캡슐충진기로 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조할 수 있다.

(2)　심바스타틴과 제제학적으로 허용 가능한 첨가제를 물, 유기용매, 또는 혼합용매에 용해시키거나 현탁시켜 설탕 구형과립에 코팅, 건조 후 상기(1)의 암로디핀을 함유한 방출제어 펠렛과 혼합 후 캡슐충진기로 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조할 수 있다.

[사] 키트의 제조

제 1 단계에서 얻어진 암로디핀 함유 제제와, 제 2 단계에서 얻은 심바스타틴 함유 제제를 호일, 블리스터, 병 등에 같이 충전하여 동시에 복용이 가능한 키트로 제조할 수 있다.

상기와 같은 본 발명의 복합 약물 시스템은 암로디핀과 심바스타틴을 활성성분으로 포함하여 복합 제제화되어 저녁 시간대에 단 1회씩 투여케 함으로써 각 활성성분을 별도로 제제화하여 이를 동시에 복용케 하는 경우보다 복약지도가 쉽고, 또한 약물 상호간의 대사 간섭 작용이 일어나지 않아 이에 따른 부작용을 감소시킬 수 있으며, 각 약물이 가지는 혈압조절과 지질조절효과가 이들의 자체가 단독으로 가지는 효과보다 향상되어 나타난다.

본 발명에서는 발명의 개념을 확인하기 위하여 심바스타틴과 암로디핀의 시간차 투여군과 동시투여군을 비교한 간이 임상 시험을 실시했으며 그 결과, 시간차 투여군이 동시투여군보다 약효 발현 및 안전성이 현저하게 개선됨을 확인하였다.

즉, 심바스타틴과 암로디핀의 위장관내 용출 및 흡수 시간에 각각 차이를 두도록 할 경우 심바스타틴의 필요 이상의 혈중 농도 상승을 막고 축적 작용을 막아 그 부작용을 예방할 수 있을 것으로 판단하여 이들을 혈중 농도 상승을 막고 그 부작용을 예방할 수 있을 것임을 확인하였다.

상술한 바와 같이, 본 발명은 이종약물의 병용시 발생할 수 있는 부작용을 약물동태학적 관점에서 개선하고자 하는 이종 약물 대사학(Xenobiotics)을 근거로 하여 치료 효과를 극대화시키는 이른바 시간차 투약 치료법(Chronotherapeutics)을 제제화시킨 것으로서, 동일한 효소인 사이토크롬 P 450계 효소에 영향을 주거나 또는 받는 성분인 심바스타틴과 암로디핀을 유효 활성성분으로 복합하여 사용하면서, 이들이 체내에서 용출되는 시간을 제어할 수 있도록 시간차 방출성 물질을 차별성 있게 사용함으로써 활성성분을 특정 속도로 시간차를 두고 송달 가능하므로, 상기 약물성분을 따로따로 동시에 복용하는 복합 처방의 경우 보다 만성 순환기 질환의 예방과 치료에서 약리학적, 임상학적, 과학적 및 경제적으로 보다 유용한 약제학적 제제를 실현할 수 있다.

또한, 본 발명에 의하면 상기 약물의 방출속도를 달리 구성하여 약물 상호간의 길항 작용 및 부작용을 방지함과 동시에 약효의 상승 작용을 얻을 수 있다.

또한, 본 발명에 의하면 두 제제를 한번에 복용할 수 있으므로 환자에 대한 복약 지도 및 환자의 복약이 용이하다.

본 발명의 이점 및 특징, 그리고 그것들을 달성하는 방법은 상세하게 후술되어 있는 실시예들을 참조하면 명확해질 것이다. 그러나 본 발명은 이하에서 개시되는 실시예들에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 것이며, 단지 본 실시예들은 본 발명의 개시가 완전하도록 하고, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이며, 본 발명은 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다.

[실시예]

실시예 1: 유핵정의 제조

1) 암로디핀 지연방출성 구획의 제조

다음 표 2에 나타난 성분 및 함량으로 암로디핀 말레이트와 미결정 셀룰로오스를 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 혼합한 후 유동층과립기(GPCG 1: Glatt)에 투입하고, 따로 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 정제수에 녹여 만든 결합액(10% w/w)을 분무하여 과립을 형성, 건조하였다. 다시 상기의 과립에 카보머 71G를 분말상태로 투입한 후, 스테아르산 마그네슘을 넣어 최종 더블콘믹서로 혼합한 후 상기 최종 혼합물을 로타리 타정기(MRC-30: 세종)를 사용하여 타정하고 이를 내핵으로 하였다.

2) 심바스타틴 선방출성 구획의 제조

다음 표 2에 나타난 성분 및 함량으로 심바스타틴, 미결정셀룰로오스, 만니톨을 35호체로 사과하고 고속혼합기로 혼합하였다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스와 구연산을 정제수에 녹여 결합액(10% w/w)을 제조하고 이를 주성분 혼합물과 함께 고속혼합기에 투입하고 연합한 후 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60℃에서 건조한 다음 다시 20호체로 정립하였다. 여기에 부틸레이티드히드록시아니솔, 전분 글리콘산 나트륨, 콜로이드성 이산화규소를 혼합하고, 스테아르산 마그네슘을 넣어 더블콘믹서로 최종 혼합하였다.

3)　타정 및 코팅

유핵정 타정기(RUD-1: Kilian)를 사용하여 암로디핀 내핵을 심바스타틴을 포함하는 조성물을 외층으로 하여 타정한 다음 하이코터(SFC-30N, 세종 기계, 한국)를 사용하여 표2 기재 성분 및 함량으로 필름 코팅 층을 형성하여 유핵정을 제조하였다.

실시예 2 : 유핵정의 제조

1)　암로디핀 지연방출성 구획의 제조 (내핵)

다음 표 2에 나타난 성분 및 함량으로 암로디핀 말레이트와 미결정 셀룰로오스를 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 혼합한 후 유동층과립기(GPCG 1: Glatt)에 투입하고, 따로 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 정제수에 녹여 만든 결합액(10% w/w)을 분무하여 과립을 형성, 건조하였다. 다시 상기의 과립에 에탄올과 염화메틸렌의 1:1혼액에 용해시킨 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 용액(20%w/w)을 분무하여 과립을 코팅하였다.　여기에 스테아르산 마그네슘을 넣어 최종 더블콘믹서로 혼합한 후 상기 최종 혼합물을 로타리 타정기(MRC-30: 세종)를 사용하여 타정하고 이를 내핵으로 하였다.

2) 심바스타틴 선방출성 구획의 제조

다음 표 2에 나타난 성분 및 함량으로 실시예 1의 2) 심바스타틴 선방출성 구획의 제조 방법에 따라 제조하였다.

3)　 타정 및 코팅

표 2 기재 성분 및 함량으로 실시예 1의 3) 타정 및 코팅 방법에 따라 암로디핀-심바스타틴 유핵정을 제조하였다.

실시예 3 : 유핵정의 제조

1)　암로디핀 지연방출성 구획의 제조 (내핵)

다음 표 2에 나타난 함량으로 암로디핀 말레이트와 미결정셀룰로오스를 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 혼합하고, 고속혼합기에 투입한 후 콜리코트 SR30D를 가하여 연합한 다음 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고, 이를 온수 건조기 를 이용하여 60℃에서 건조한 다음 다시 20호체로 정립하였다.　여기에 스테아르산 마그네슘을 넣어 더블콘믹서로 최종 혼합하고, 상기 최종 혼합물을 로타리 타정기(MRC-30: 세종)를 사용하여 타정하고 이를 내핵으로 하였다.

2)　심바스타틴 선방출성 구획의 제조

3) 타정 및 코팅

표2 기재 성분 및 함량으로 실시예 1의 3) 타정 및 코팅 방법에 따라 암로디핀-심바스타틴 유핵정을 제조하였다.

실시예 4 : 다층정의 제조

1) 암로디핀 지연방출성 구획의 제조 (내핵)

다음 표 2에 나타난 성분 및 함량으로 암로디핀 말레이트와 미결정 셀룰로오스를 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 혼합하고, 따로 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 정제수에 녹여 만든 결합액(10% w/w)을 분무하여 과립을 형성, 건조하였다. 다시 상기의 과립에 에탄올과 염화메틸렌의 1:1혼액에 용해시킨 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 용액을 분무하여 과립을 코팅하였다.　여기에 스테아르산 마그네슘을 넣어 최종 더블 콘믹서로 혼합하였다.

2) 심바스타틴 선방출성 구획의 제조

다음 표 2에 나타난 성분 및 함량과 실시예 1의 2) 심바스타틴 선방출성 구 획의 제조 방법에 따라 제조하였다.

3)　타정 및 코팅

본 공정에서는 다층정 타정기(MRC-37T : 세종)를 사용하여 타정하였다.　즉, 상기 심바스타틴을 포함하는 조성물을 1차 분말공급기에 넣고, 암로디핀을 포함하는 조성물을 2차 분말 공급기에 넣어 층간의 혼입을 최소화할 수 있는 조건으로 타정하고, 하이코터(SFC-30N, 세종 기계, 한국)로서 필름 코팅층을 형성하여 다층정을 제조하였다.

실시예 5 : 다층정의 제조

1)　암로디핀 지연방출성 구획의 제조

다음 표 2에 나타난 성분 및 함량으로 암로디핀 말레이트와 미결정 셀룰로오스를 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 혼합하고, 따로 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 정제수에 녹여 만든 결합액(10% w/w)을 분무하여 과립을 형성, 건조하였다. 다시 상기의 과립에 에탄올과 염화메틸렌의 1:1혼액에 용해시킨 유드라짓 RS PO 용액(20%w/w)을 분무하여 과립을 코팅하였다.　여기에 스테아르산 마그네슘을 넣어 최종 더블 콘믹서로 혼합하였다.

2)　심바스타틴 선방출성 구획의 제조

3) 타정 및 코팅

표 2 기재 성분 및 함량으로 실시예 4의 3) 타정 및 코팅 방법에 따라 암로디핀-심바스타틴 다층정을 제조하였다.

실시예 6 : 2상 매트릭스 정제의 제조

1)　암로디핀 지연방출성 구획의 제조

다음 표 2에 나타난 성분 및 함량으로 암로디핀 말레이트와 미결정셀룰로오스를 35호체로 사과하고 혼합하고, 이를 고속 혼합기에 투입하여 콜리코트 SR30D를 첨가한 후 연합하였다.　연합이 끝나면 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고, 이를 온수 건조기를 이용하여 60℃에서 건조한 다음 다시 20 호로 정립하였다.

2) 심바스타틴 선방출성 구획의 제조

다음 표 2에 나타낸 성분 및 함량으로 심바스타틴, 미결정셀룰로오스, 만니톨을 35호체로 사과하고 고속혼합기로 혼합하였다.　따로 히드록시프로필셀룰로오스와 구연산을 정제수에 녹여 결합액(10% w/w)을 제조하고 이를 상기 주성분의 혼합물과 함께 고속혼합기에 투입하고 연합한 후 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60℃에서 건조한 다음 다시 20호체로 정립하고, 여기에 부틸레이티드히드록시아니솔을 넣고 혼합하였다.

3)　후혼합, 타정 및 코팅

상기 제조된 각각의 최종 조성물을 더블콘믹서로 혼합하고, 전분 글리콘산 나트륨, 콜로이드성 이산화규소를 혼합한 후 스테아르산 마그네슘을 넣어 더블콘믹서로 최종 혼합하였다.

상기 최종 혼합물을 로타리 타정기(MRC-30: 세종)를 사용하여 타정한 다음 하이코터(SFC-30N, 세종 기계, 한국)로서 필름 코팅 층을 형성하여 2상 매트릭스 정제를 제조하였다.

실시예 7 : 2 상 매트릭스 정제의 제조

1)　암로디핀 지연방출성 구획인 과립의 제조

다음 표 2에 나타난 성분 및 함량으로 암로디핀 말레이트와 미결정 셀룰로오스를 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 혼합하였다. 상기의 혼합물을 유동층과립기(GPCG 1: Glatt)에 투입하고 따로 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 정제수에 녹여 만든 결합액(10% w/w)을 분무하여 과립을 형성, 건조하였다. 다시 상기의 과립에 에탄올과 염화메틸렌의 1:1혼액에 용해시킨 유드라짓 RS PO 용액(20%w/w)을 분무하여 과립을 코팅하였다.

2)　심바스타틴 선방출성 구획의 제조

다음 표 2에 나타난 성분 및 함량과 실시예 6의 2) 심바스타틴 선방출성 구획의 제조 방법에 따라 제조하였다.

3) 타정 및 코팅

표2 기재 성분 및 함량으로 실시예 6의 3) 후혼합, 타정 및 코팅 방법에 따라 암로디핀-심바스타틴 2상 매트릭스 정제를 제조하였다.

실시예 8 : 2 상 매트릭스 정제의 제조

1) 암로디핀 지연방출성 구획의 제조

다음 표 2에 나타난 성분 및 함량으로 암로디핀 말레이트와 미결정 셀룰로오스를 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 혼합하였다. 상기의 혼합물을 유동층과립기(GPCG 1: Glatt) 에 투입하고 따로 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 정제수에 녹여 만든 결합액(10% w/w)을 분무하여 과립을 형성, 건조하였다.　다시 상기의 과립에 에탄올과 염화메틸렌의 1:1혼액에 용해시킨 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 용액(20%w/w)을 분무하여 과립을 코팅하였다.

2) 심바스타틴 선방출성 구획의 제조

3)　타정 및 코팅

표 2 기재 성분 및 함량으로 실시예 6의 3) 후혼합, 타정 및 코팅 방법에 따라 암로디핀-심바스타틴 2상 매트릭스 정제를 제조하였다.

실시예 9 : 2상 캡슐 제제

1)　암로디핀 지연방출성 구획의 제조 (과립)

다음 표 2에 나타난 성분 및 함량과 실시예 8의 1) 암로디핀 지연방출성 구획의 제조 방법에 따라 제조하였다.

2)　심바스타틴 선방출성 구획의 제조 (과립)

다음 표 2에 나타난 성분 및 함량과 실시예 6의 2) 심바스타틴 선방출성 구 획의 제조 방법에 따라 제조하였다.

3) 혼합 및 캡슐충전

공정 1)과 2)의 최종 조성물을 더블콘믹서로 혼합하고, 여기에 전분글리콘산나트륨을 투입한 후 더블콘믹서로 혼합하고, 콜로이드성 이산화규소를 혼합하고, 스테아르산 마그네슘을 넣어 최종 혼합하였다. 최종 혼합된 혼합물을 분말 공급기에 투입하고 캡슐충전기를 이용하여 1호 젤라틴 경질캡슐에 충전하였다.

실시예 10 : 2상 캡슐 제제

1)　암로디핀 지연방출성 구획의 제조 (과립)

다음 표 2에 나타난 성분 및 함량으로 암로디핀 말레이트와 미결정셀룰로오스를 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 혼합한 다음 이를 유동층과립기(GPCG 1 : Glatt)에 투입하고 콜리코트 SR30D 를 분무하여 과립을 형성, 건조시켰다.

2)　심바스타틴 선방출성 구획의 제조 (과립)

3) 혼합 및 캡슐 충전

표 2 기재 성분 및 함량으로 실시예 9의 3) 혼합 및 캡슐충전 방법에 따라 암로디핀-심바스타틴 2상 캡슐제제를 제조하였다.

실시예 11 : 유핵정의 제조

1) 암로디핀 지연방출성 구획의 제조 (내핵)

다음 표 3에 나타난 성분 및 함량으로 암로디핀 베실레이트와 미결정 셀룰로오스, 디칼슘 포스페이트를 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 혼합한 후 유동층과립기(GPCG 1: Glatt)에 투입하고, 따로 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 정제수에 녹여 만든 결합액(10% w/w)을 분무하여 과립을 형성, 건조하였다.　다시 상기의 과립에 카보머 71G를 분말상태로 투입한 후, 여기에 스테아르산 마그네슘을 넣어 최종 더블콘믹서로 혼합한 후 상기 최종 혼합물을 로타리 타정기(MRC-30: 세종)를 사용하여 타정하였다.　　　　

다시 상기의 정제에 에탄올과 염화메틸렌의 1:1혼액에 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트와 아세틸레이티드모노글리세리드를 투입하여 용해한 액을 코팅액(20%w/w)으로 하여 하이코터(SFC-30N, 세종 기계, 한국)를 사용하여 필름 코팅 층을 형성하여 내핵을 제조하였다.

2) 심바스타틴 선방출성 구획의 제조

다음 표 3에 나타난 성분 및 함량으로 심바스타틴, 미결정셀룰로오스, 옥수수전분 및 유당을 35호체로 사과하고 고속혼합기로 혼합하였다.　따로 히드록시프로필셀룰로오스와 구연산을 정제수에 녹여 결합액(10% w/w)을 제조하고 이를 주성분 혼합물과 함께 고속혼합기에 투입하고 연합한 후 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60℃에서 건조한 다음 다시 20호체로 정립하였다.　여기에 부틸레이티드히드록시아니솔, 전분 글리콘산 나트륨, 콜로이드성 이산화규소를 혼합하고, 스테아르산 마그네슘을 넣어 더블콘믹서로 최종 혼합하였 다.

3) 타정 및 코팅

유핵정 타정기(RUD-1: Kilian)를 사용하여 암로디핀 내핵을 심바스타틴을 포함하는 조성물을 외층으로 하여 타정한 다음 하이코터(SFC-30N, 세종 기계, 한국)로서 표 3 기재 성분 및 함량으로 필름 코팅 층을 형성하여 유핵정을 제조하였다.

실시예 12 : 다층정의 제조

1) 암로디핀 지연방출성 구획의 제조

다음 표 3에 나타난 성분 및 함량으로 암로디핀 베실레이트와 미결정 셀룰로오스 및 디칼슘포스페이트를 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 혼합하고, 따로 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 정제수에 녹여 만든 결합액(10% w/w)을 분무하여 과립을 형성, 건조하였다.　다시 상기의 과립에 에탄올과 염화메틸렌의 1:1혼액에 용해시킨 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트과 아세틸레이티드모노글리세리드로 구성된 코팅액(20%w/w)을 분무하여 과립을 코팅하였다. 여기에 스테아르산 마그네슘을 넣어 최종 더블콘믹서로 혼합하였다.

2)　심바스타틴 선방출성 구획의 제조

다음 표 3에 나타난 성분 및 함량과 실시예 1의 2) 심바스타틴 선방출성 구획의 제조 방법에 따라 제조하였다.

3)　타정 및 코팅

본 공정에서는 다층정 타정기(MRC-37T : 세종)를 사용하여 타정하였다.　　　　　 즉, 상기 심바스타틴을 포함하는 조성물을 1차 분말공급기에 넣고, 암로디핀을 포함하는 조성물을 2차 분말 공급기에 넣어 층간의 혼입을 최소화할 수 있는 조건으로 타정하고, 하이코터(SFC-30N, 세종 기계, 한국)로서 표 3 기재 성분 및 함량으로 필름 코팅층을 형성하여 다층정을 제조하였다.

실시예 13 : 캡슐제의 제조

1) 암로디핀 지연방출성 구획의 제조 (정제)

다음 표 3에 나타난 성분 및 함량으로 암로디핀 베실레이트와 미결정 셀룰로오스를 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 혼합한 후 유동층과립기(GPCG 1: Glatt)에 투입하고, 따로 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 정제수에 녹여 만든 결합액(10% w/w)을 분무하여 과립을 형성, 건조하였다. 다시 상기의 과립에 카보머 71G를 분말상태로 투입한 후, 여기에 스테아르산 마그네슘을 넣어 최종 더블콘믹서로 혼합한 후 상기 최종 혼합물을 로타리 타정기(MRC-30: 세종)를 사용하여 타정하였다.　다시 상기의 정제에 에탄올과 염화메틸렌의 1:1 혼액에 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트와 아세틸레이티드모노글리세리드를 투입하여 용해한 액을 코팅액(20%w/w)으로 하여 하이코터(SFC-30N, 세종 기계, 한국)를 사용하여 필름 코팅 층을 형성하여 정제를 제조하였다.

2) 심바스타틴 선방출성 구획의 제조 (정제)

다음 표 3에 나타난 성분 및 함량으로 심바스타틴, 미결정셀룰로오스, 만니톨을 35호체로 사과하고 고속혼합기로 혼합하였다.　따로 히드록시프로필셀룰로오스 와 구연산을 정제수에 녹여 결합액(10% w/w)을 제조하고 이를 주성분 혼합물과 함께 고속혼합기에 투입하고 연합한 후 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60℃에서 건조한 다음 다시 20호체로 정립하였다.　여기에 부틸레이티드히드록시아니솔, 전분 글리콘산 나트륨, 콜로이드성 이산화규소를 혼합하고, 스테아르산 마그네슘을 넣어 더블콘믹서로 최종 혼합한 후 상기 최종 혼합물을 로타리 타정기(MRC-30: 세종)를 사용하여 타정하였다.　상기 정제는 히드록시프로필셀룰로오스 2910, 폴리에틸렌글리콜 6000, 산화티탄 및 탈크를 80% 에탄올에 용해 및 분산시켜 제조한 코팅액(20%w/w)을 이용하여 하이코터(SFC-30N, 세종 기계, 한국)로 코팅하였다.

3) 캡슐충전

공정 1)의 암로디핀 정제와 공정 2)의 심바스타틴 정제를 캡슐충전기를 이용하여 3호의 경질 젤라틴 캡슐에 충전하였다.

실시예 14 : 캡슐제의 제조

1) 암로디핀 지연방출성 구획의 제조 (정제)

다음 표 3에 나타난 성분 및 함량과 실시예 13의 1) 암로디핀 지연방출성 구획의 제조 방법에 따라 제조하였다.

2)　심바스타틴 선방출성 구획의 제조 (과립)

다음 표 3에 나타난 성분 및 함량으로 심바스타틴, 미결정셀룰로오스, 유당, 옥수수전분을 35호체로 사과하고 고속혼합기로 혼합하였다.　따로 히드록시프로필셀 룰로오스와 구연산을 정제수에 녹여 결합액(10% w/w)을 제조하고 이를 주성분 혼합물과 함께 고속혼합기에 투입하고 연합한 다음 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60℃에서 건조한 후 다시 20호체로 정립하였다.　여기에 부틸레이티드히드록시아니솔, 전분 글리콘산 나트륨, 콜로이드성 이산화규소를 혼합하고, 스테아르산 마그네슘을 넣어 더블콘믹서로 최종 혼합하였다.

3) 캡슐충전

공정 1)의 암로디핀 정제와 공정 2)의 심바스타틴 과립을 캡슐충전기를 이용하여 2호의 히드록시프로필메틸셀룰로오스 경질캡슐에 충전하였다.

실시예 15 : 코팅정의 제조

1) 암로디핀 지연방출성 구획의 제조 (정제)

다음 표 3에 나타난 성분 및 함량과 실시예 11의 1) 암로디핀 지연방출성 구획의 제조 방법에 따라 제조하였다.

2) 심바스타틴 선방출성 코팅액의 제조

다음 표 3에 나타난 성분 및 함량으로 심바스타틴, 부틸레이티드히드록시아니솔, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910, 콜로이드성이산화규소, 폴리에틸렌클리콜 6000, 산화티탄, 탈크를 80% 에탄올에 용해 및 분산시켜 선방출성 심바스타틴 코팅액(20%w/w)을 제조하였다.

3) 1차 코팅

위에서 제조한 암로디핀정을 하이코터(SFC-30N, 세종 기계, 한국)에 투여한 후 심바스타틴 코팅액으로 1차 코팅하였다.

4) 2차 코팅

표 3의 필름코팅층 조성물을 80% 에탄올 및 정제수 혼액에 녹여 필름코팅액을 제조한 후 1차 코팅완료된 정제에 2차 코팅을 하여 필름코팅정을 제조하였다.

실시예 16 : 심바스타틴 - 암로디핀 삼투성 유핵정의 제조

1)　암로디핀 지연방출성 구획의 제조 (정제)

다음 표 3에 나타난 성분 및 함량으로 암로디핀 베실레이트와 미결정 셀룰로오스 및 염화나트륨을 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 혼합한 후 여기에 스테아르산 마그네슘을 넣어 더블콘믹서로 최종 혼합하고 상기 최종 혼합물을 로타리 타정기(MRC-30: 세종)를 사용하여 타정하였다. 타정 후 반투과성막 코팅기제로서 콜리코트 SR 30D와 가소제로써 트리에틸시트레이트를 정제수에 분산시킨 후(20%w/w) 하이코터(SFC-30N, 세종 기계, 한국)를 이용하여 내핵에 코팅하여 삼투성 내핵을 제조하였다.

2) 심바스타틴 선방출성 구획의 제조

다음 표 3에 나타난 성분 및 함량과 실시예 11의 2) 심바스타틴 선방출성 구획의 제조 방법에 따라 제조하였다.

3)　타정 및 코팅

실시예 11의 3) 타정 및 코팅 방법에 따라 조작하여 심바스타틴 선방-암로디핀 삼투성 유핵정제를 제조하였다.

실시예 17 : 블리스터 포장 키트의 제조

다음 표 3에 나타난 성분 및 함량으로 제조하되, 실시예 13의 암로디핀 정제과 심바스타틴 정제를 캡슐에 동시 충전하는 것 대신 블리스터 포장용기에 동시복용 가능하도록 포장하는 것을 제외하고는 실시예 13과 같이 제조하였다.

실시예 18: 유핵정의 제조

1) (S)-암로디핀 지연방출성 구획의 제조 (내핵)

다음 표 4에 나타난 성분 및 함량으로 (S)-암로디핀 베실레이트와 미결정 셀룰로오스를 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 혼합한 후 유동층과립기(GPCG 1: Glatt)에 투입하고, 따로 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수에 녹여 만든 결합액(10% w/w)을 분무하여 과립을 형성시킨 후, 건조하였다. 상기의 생성된 과립에 카보머 71G를 분말상태로 투입하여 더블콘믹서에서 10분간 혼합한 후, 35호체로 체과한 스테아르산 마그네슘을 넣고 4분간 최종 혼합하였다. 상기의 최종 혼합물을 로타리 타정기(MRC-30: 세종)를 사용하여 분당 30회전의 속도로 타정하여 (S)-암로디핀 내핵을 제조하였다.

2) 심바스타틴 선방출성 구획의 제조

다음 표 4에 나타난 성분 및 함량으로 심바스타틴, 미결정셀룰로오스, 만니톨을 20호체로 체과한 후, 고속혼합기에서 10분간 혼합하였다.　따로 히드록시프로필셀룰로오스와 구연산을 정제수에 녹여 결합액(10% w/w)을 제조하였다.　위의 혼합물에 결합액을 가하면서, 연합을 완료한 후 제립, 건조, 정립하여 과립제조를 완료 하였다. 여기에 미리 35호 체로 체과한 부틸레이티드히드록시아니솔, 전분글리콘산나트륨을 위의 과립과 함께 더블콘믹서에 투여한 후, 약 10분간 혼합하고, 스테아르산 마그네슘을 35호 체로 체과하여 더블콘믹서에 투여한 후 약 4분간 최종 혼합하여 심바스타틴층 과립 제조를 완료하였다.

3) 타정 및 코팅

유핵정 타정기(RUD-1: Kilian)를 사용하여 암로디핀 내핵을 심바스타틴을 포함하는 조성물을 외층으로 하여 분당 30회전의 속도로 타정하여 유핵정을 제조하였다.　따로 표 4의 필름코팅층 조성물을 용매에 녹여 필름코팅액을 제조하였다.　위에서 제조한 유핵정을 하이코터(SFC-30N, 세종 기계, 한국)에 투여한 후 필름코팅액으로 코팅하여 유핵정 제조를 완료하였다.

실시예 19 : 유핵정의 제조

다음 표 4에 나타난 성분 및 함량으로 제조하되, 실시예 18의 핵정 제조 후 폴리(메타크릴레이트, 메틸메타크릴레이트)공중합체를 정제수 분산시킨 용액(20%w/w)으로추가적으로 코팅한 것을 제외하고는 실시예 18과 동일하게 제조하였다.

실시예 20 : 캡슐제의 제조

1) (S)-암로디핀 지연방출성 구획의 제조 (정제)

다음 표 4에 나타난 성분 및 함량으로 (S)-암로디핀 베실레이트와 미결정 셀 룰로오스를 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 혼합한 후 유동층과립기(GPCG 1: Glatt)에 투입하고, 따로 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수에 녹여 만든 결합액(10% w/w)을 분무하여 과립을 형성시킨 후, 건조하였다. 상기의 생성된 과립에 카보머 71G를 분말상태로 투입하여 더블콘믹서에서 10분간 혼합한 후, 35호체로 체과한 스테아르산 마그네슘을 넣고 4분간 최종 혼합하였다. 상기의 최종 혼합물을 로타리 타정기(MRC-30: 세종)를 사용하여 분당 30회전의 속도로 타정하여 제조한 (S)-암로디핀 정제를 폴리(메타크릴레이트, 메틸메타크릴레이트)공중합체를 정제수에 분산시킨 용액(20%w/w)으로 코팅하여 (S)-암로디핀 정제 제조를 완료하였다.

2) 심바스타틴 선방출성 구획의 제조 (정제)

다음 표 4에 나타난 성분 및 함량으로 심바스타틴, 미결정셀룰로오스, 만니톨을 20호체로 체과한 후, 고속혼합기에서 10분간 혼합하였다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스와 구연산을 정제수에 녹여 결합액(10% w/w)을 제조하였다. 위의 혼합물에 결합액을 가하면서, 연합을 완료한 후 제립, 건조, 정립하여 과립제조를 완료하였다.　여기에 미리 35호 체로 체과한 부틸레이티드히드록시아니솔, 전분글리콘산나트륨, 콜로이드성 이산화규소를 위의 과립과 함께　더블콘믹서에 투여한 후, 약 10분간 혼합하고, 스테아르산 마그네슘을 35호 체로 체과하여 더블콘믹서에 투여한 후 약 4분간 최종 혼합하여 심바스타틴층 과립 제조를 완료하였다. 상기의 과립을 로타리 타정기(MRC-30: 세종)를 사용하여 분당 30회전의 속도로 타정하여 제조한 심바스타틴 정제를 표 8의 필름층 성분으로 코팅하여 심바스타틴 정제 제조를 완료하였다.　　

3)　캡슐충전

캡슐충전기를 사용하여 위의 (S)-암로디핀 정제와 심바스타틴 정제를 3호의 젤라틴 경질캡슐에 동시 충전하여 캡슐제 제조를 완료하였다.

실시예 21 : 캡슐제의 제조

1)　(S)-암로디핀 지연방출성 구획의 제조 (정제)

다음 표 4에 나타난 성분 및 함량으로 실시예 20-1)의 방법에 의해 (S)-암로디핀 정제 제조를 완료하였다.　

2)　심바스타틴층 선방출성 구획의 제조 (과립)

다음 표 4에 나타난 성분 및 함량으로 심바스타틴, 미결정셀룰로오스, 만니톨을 20호체로 체과한 후, 고속혼합기에서 10분간 혼합하였다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스와 구연산을 정제수에 녹여 결합액(10% w/w)을 제조하였다.　위의 혼합물에 결합액을 가하면서, 연합을 완료한 후 제립, 건조, 정립하여 과립제조를 완료하였다. 여기에 미리 35호 체로 체과한 부틸레이티드히드록시아니솔, 전분글리콘산나트륨, 콜로이드성 이산화규소를 위의 과립과 함께 더블콘믹서에 투여한 후, 약 10분간 혼합하고, 스테아르산 마그네슘을 35호 체로 체과하여 더블콘믹서에 투여한 후 약 4분간 최종 혼합하여 심바스타틴층 과립 제조를 완료하였다.

3) 캡슐충전

캡슐충전기를 사용하여 위의 (S)-암로디핀 정제와 심바스타틴 과립을 1호의 히드록시프로필메틸셀룰로오스 경질캡슐에 동시 충전하여 캡슐제 제조를 완료하였 다.

실시예 22 : 블리스터 포장 키트의 제조

다음 표 4에 나타난 성분 및 함량으로 제조하되, 실시예 20의 (S)-암로디핀 정제와 심바스타틴 정제를 캡슐에 동시 충전하는 것 대신 PTP 포장용기에 동시복용 가능하도록 포장하는 것을 제외하고는 실시예 20과 같이 제조하였다.

실시예 23 : 코팅정제의 제조

1) (S)-암로디핀 지연방출성 구획의 제조 (정제)

다음 표 4에 나타난 성분 및 함량으로, (S)-암로디핀과 미결정 셀룰로오스를 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 혼합한 후 유동층과립기(GPCG 1: Glatt)에 투입하고, 따로 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수 에 녹여 만든 결합액(10% w/w)을 분무하여 과립을 형성시킨 후, 건조하였다.　상기의 생성된 과립에 카보머 71G를 분말상태로 투입하여 더블콘믹서에서 10분간 혼합한 후, 35호체로 체과한 스테아르산 마그네슘을 넣고 4분간 최종 혼합하였다. 상기의 최종 혼합물을 로타리 타정기(MRC-30: 세종)를 사용하여 분당 30회전의 속도로 타정하여 제조한 (S)-암로디핀 정제를 아래 표4의 폴리(메타크릴레이트, 메틸메타크릴레이트)공중합체를 정제수에 분산시킨 용액(20%w/w)으로 코팅하여 (S)-암로디핀 정제 제조를 완료하였다.　

2)　심바스타틴 코팅액의 제조

다음 표 4에 나타난 성분 및 함량으로 심바스타틴, 부틸레이티드히드록시아 니솔, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910, 콜로이드성이산화규소를 에탄올과 염화메틸렌 1:1의 혼액에 녹여 심바스타틴 코팅액을 제조하였다.

3) 1차 코팅

위에서 제조한 (S)-암로디핀정을 하이코터(SFC-30N, 세종 기계, 한국)에 투여한 후 심바스타틴 코팅액으로 1차 코팅하였다.

4)　2차 코팅

표 4의 필름코팅층 조성물을 용매에 녹여 필름코팅액을 제조한 후 1차 코팅완료된 정제에 2차 코팅을 하여 필름코팅정을 제조하였다.

[표2]

[표3]

[표4]

실험예 1 : 유핵정의 비교 용출시험( comparative dissolution profile test )

상기 실시예 1의 암로디핀 말레이트/심바스타틴 유핵정제와 대조약(조코:심바스타틴 단일제, MSD,　 노바스크:암로디핀 단일제, 화이자)의 비교 용출시험을 실시하였다.　암로디핀 성분 용출시험의 경우 2시간을 기점으로 용출액을 인공 위액에서 인공 장액으로 변경하여 용출시험을 진행하였다.　각 성분별 용출시험 방법은 아래와 같으며, 그 결과를 도 1과 같이 나타내었다.

도 1에 의하면 본 발명의 유핵정제 중 심바스타틴 성분은 대조 제제인 조코와 비교하여 거의 동등한 용출특성을 나타낸 반면, 암로디핀 성분은 약 3시간까지의 용출률이 약 30% 이내로서 대조 제제가 1시간 대에 이미 거의 99% 용출된 것과 비교해 볼 때 현저히 지연되어 용출됨을 확인할 수 있었다.　　　

이처럼 본 발명의 암로디핀 말레이트/심바스타틴의 유핵정제는 대조약인 암로디핀 단일제와 달리 암로디핀의 초기 방출이 심바스타틴 보다 매우 느리기 때문에 심바스타틴 보다 먼저 간에서 대사를 받을 확률이 현저히 낮아지게 됨을 알 수 있다

　[암로디핀 시험방법]

용출시험 근거 : 대한약전 제 8 개정 중 일반시험법의 용출시험법

시험 방법 : 패들법(Paddle method), 75회전/분

시험액 : 0.01M 염산용액, 750mL (0~2시간)

　　　　　　　　　pH 6.8 인공장액, 1,000mL (2시간 이후)

분석방법 : 자외가시부흡광광도법 ( 검출 파장 = 최대 240nm )

[심바스타틴 시험방법]　　　

용출시험 근거 : 미국약전(USP 29)중의 'Simvastatin tablet'항

시험 방법 : 패들법(Paddle method), 50회전/분

시험액 : pH=7.0 완충액( 조성 = 계면활성제로서 라우릴 황산 나트륨 0.5% 중량/중량을 함유하는 0.01M 인산이수소나트륨 용액 ), 900mL

분석방법 : 자외가시부흡광광도법 ( 검출 파장 = 최대 247, 최소 257nm )

실험예 2 : 다층정의 비교 용출 시험( comparative dissolution profile test )

상기 실시예 4, 5의 암로디핀 말레이트/심바스타틴의 약제학적 제제와　대조약(조코:심바스타틴 단일제, 노바스크:암로디핀 단일제)의 비교 용출시험을 실시하였다.　심바스타틴과 암로디핀 성분의 각각의 용출 특성은 실험예 1의 방법으로 측정하였으며, 암로디핀 성분 용출시험을 경우 2시간을 기점으로 용출액을 인공 위액에서 인공 장액으로 변경하여 용출시험을 진행하였다. 그 결과를 첨부도면 도 2와 같이 나타내었다.　

도 2에 의하면 본 발명의 다층정 중 심바스타틴 성분은 대조 제제인 조코와 비교하여 거의 동등한 용출특성을 나타낸 반면, 암로디핀 성분은 약 3시간까지의 용출률이 모두 약 40% 이내로서 대조 제제가 1시간 대에 이미 거의 99% 용출된 것과 비교해 볼 때 현저히 지연되어 용출됨을 확인할 수 있었다.　　　

이처럼 본 발명의 암로디핀 말레이트/심바스타틴의 다층 정제는 대조약인 암로디핀 단일제와 달리 암로디핀의 초기 방출이 심바스타틴 보다 매우 느리기 때문에 심바스타틴 보다 먼저 간에서 대사를 받을 확률이 낮아지게 된다.

실험예 3 : 유핵정의 비교 용출시험( comparative dissolution profile test )

상기 실시예 11의 암로디핀 베실레이트/심바스타틴 유핵정제와 대조약(조코:심바스타틴 단일제, MSD,　 노바스크 : 암로디핀 단일제, 화이자)의 비교 용출시험을 실시하였다.　암로디핀 성분 용출시험의 경우 2시간을 기점으로 용출액을 인공 위액에서 인공 장액으로 변경하여 용출시험을 진행하였다.　각 성분별 용출시험 방법은 실험예 1과 같으며, 그 결과를 첨부 도면 도 3과 같이 나타내었다.

도 3에 의하면 본 발명의 유핵정 중 심바스타틴 성분은 대조 제제인 조코와 비교하여 거의 동등한 용출특성을 나타낸 반면, 암로디핀 성분은 약 3시간까지의 용출률이 모두 약 40% 이내로서 대조 제제가 1시간 대에 이미 거의 99% 용출된 것과 비교해 볼 때 현저히 지연되어 용출됨을 확인할 수 있었다.　　　

이처럼 본 발명의 암로디핀 베실레이트/심바스타틴의 유핵정제는 대조약인 암로디핀 단일제와 달리 암로디핀의 초기 방출이 심바스타틴 보다 매우 느리기 때문에 심바스타틴 보다 먼저 간에서 대사를 받을 확률이 낮아지게 된다.

실험예 4 : 2상 캡슐제제의 비교 용출시험( comparative dissolution profile test )

상기 실시예 13의 암로디핀 베실레이트/심바스타틴 캡슐제와 대조약(조코:심바스타틴 단일제, MSD,　 노바스크:암로디핀 단일제, 화이자)의 비교 용출시험을 실시하였다.　암로디핀 성분 용출시험의 경우 2시간을 기점으로 용출액을 인공 위액에서 인공 장액으로 변경하여 용출시험을 진행하였다. 각 성분별 용출시험 방법은 실험예 1과 같으며, 그 결과를 첨부 도면 도 4과 같이 나타내었다.

도 4에 의하면 본 발명의 2상 캡슐제제 중 심바스타틴 성분은 대조 제제인 조코와 비교하여 거의 동등한 용출특성을 나타낸 반면, 암로디핀 성분은 약 3시간까지의 용출률이 약 30% 이내로서 대조 제제가 1시간 대에 이미 거의 99% 용출된 것과 비교해 볼 때 현저히 지연되어 용출됨을 확인할 수 있었다.　　　　　

이처럼 본 발명의 암로디핀 베실레이트/심바스타틴 복합정제를 함유한 캡슐제는 대조약인 암로디핀 단일제와 달리 암로디핀의 초기 방출이 심바스타틴보다 매우 느리기 때문에 심바스타틴 보다 먼저 간에서 대사를 받을 확률이 낮아지게 된다.

실험예 5 : 임상시험( clinical study )

본 실험은 시판중인 '조코정'(심바스타틴 20 mg, MSD) 및 '노바스크정'(베실산 암로디핀 6.944 mg, 화이자) 동시투여군과 실험군으로서 '조코정' 및 '노바스크정'을 본 발명의 실시예에 의하여 제공되는 조성물에서와 같은 방출시간을 갖도록 시간차 투여함으로써 본 발명에 의한 조성물로서의 효과를 갖도록 하여 표 5과 같이 임상시험을 실시하였다.

[표5]

본 실험은 발명의 효과를 뒷받침하는 실험으로서 시판을 목적으로 의약품의 허가를 위해 진행되는 국내외 임상시험기준과 실험군수를 줄여 실시되었으나, 시험기간 중 피험자 관리 및 기타 임상시험으로써의 기준은 엄수하여 실시되었다.

비교 임상실험의 상세 결과는 표 6 및 도 5 ~ 7과 같다.

[표6]

1. 혈압 강하면에서 시간차 투여군은 수축기 혈압과 확장기 혈압에서 41일 째의 혈압 측정에서 동시 투여군보다 낮은 혈압 수치를 나타내었다

2. 총콜레스테롤, 저밀도지질단백콜레스테롤의 저하면에서 시간차 투여군은 동시 투여군보다 41일째 지질 상태가 가장 낮은 수치를 보였다

3. 고지혈증의 가장 중요한 지질인 중성 지질 저하상태는 시간차 투여군이 우수하였고, 동시 투여군은 중성 지질 저하 작용이 전혀 나타나지 않았다.　스타틴계는 콜레스테롤 합성 저해제이지만 콜레스테롤 합성 반응 자체가 지질 단백 합성 반응의 율속 조절작용을 하므로 중성 지질저하 작용도 8%-25% 범위로 알려져 온 약물이다.　이 수치와 비교해 볼 때 본 임상에서 나타난 중성 지질저하 작용은 시간차 투여군이 20%로 나타난 반면, 동시 투여군은 거의 작용이 나타나지 않았다.

이는 동시 투여군은 간 내 효소에 의해 상호 길항 작용을 일으켜 심바스타틴이 혈중으로 유출됨으로써 저하작용이 중성 지질 저하까지는 미치지 못한 것으로 해석할 수 있다.

4. 또한, 지질개선은 HDL 수치가 증가해야 함은 주지의 사실인바 시간차 투여군의 경우 HDL 증가를 관찰할 수 있었다.

5. 약물요법의 안전성을 평가하기 위한 투약 41일째의 혈액 내 Biomarker 변화를 보면

1) S-GPT, S-GOT, CPK, γ-GPT, 알칼라인 포스파타제(Alkaline Phosphatase) 수치에서 시간차 투여 법이 보다 안전한 Biomarks 수치를 나타내었다.

2) 이는 동시 투여군이 시간차 투여 군보다 보다 많은 심바스타틴이 혈중으 로 유출되므로 이로 인한 심바스타틴의 불필요한 염증 유발 반응 때문으로 유추할 수 있다.

6. 임상적 부작용 관찰에 의하면 치료 대상자 중 단 2명에서 가벼운 부작용 3건이 관찰되었다. 시간차 투여군에서는 설사가 1예 나타났고 동시 투여군에서는 1명에서 피로증상과 기침이 각 1예씩 나타났다.

본 비교 임상을 통해 나타난 약물의 혈중농도변화는 아래와 같다.

1) 심바스타틴 β-히드록시산의 혈중 농도: 혈중에서 낮은 수치를 보여야 할 심바스타틴 β-히드록시산의 혈중농도에 있어서 시간차 투여법이 다른 동시요법이나 심바스타틴 단독 요법보다 40%나 감소되어 있음을 볼 수가 있다(표 7 및 도 5).

이는 시간차 투여법이 지질 저하작용은 보다 우수하고 부작용은 더욱 낮출 수 있다는 약동학적 증명이 된다.

[표7]

2) 심바스타틴과 심바스타틴 β-히드록시산 합계: 표 8 및 도 6에서 보는 바와 같이 심바스타틴과 심바스타틴 β-히드록시산의 혈중농도 합계는 간 내에서의 작용하는 심바스타틴의 농도가 시간차 투여법의 경우가 압도적으로 높음을 볼 수 있으며, 이는 시간차 투여법이 동시 투여법에 비해 지질 저하작용이 우수하고 부작용 발현도가 낮을 수 있음을 입증한다

[표8]

3) 암로디핀의 혈중농도: 암로디핀 혈중 농도는 혈압 강하 작용과 직결되고 지질 저하작용도 증가시키는 부가적 작용을 가지고 있으므로 혈중 농도가 높을수록 혈압 강하 작용이 우수하다.

[표9]

도 5 ~ 6에 드러나는 바와 같이, 심바스타틴과 암로디핀의 위장관내 흡수 시 간에 차이를 두면 둘 수록 심바스타틴 및 활성형 변화체인 심바스타틴 β-히드록시산의 혈중 농도가 대조군에 비하여 현저히 저하됨으로써 이의 축적에 의한 근융해증의 부작용을 예방할 수 있음이 확인되었으며, 또한 이는 본 발명에 의한 조성물이, 시간차 투여에 의하여 심바스타틴이 먼저 흡수되어 간에서 활성형으로 전환되게 하고 비활성형 대사물은 사이토크롬 P450 3A4 효소에 의해 대사되어 배설되고, 충분한 흡수 시차를 두고 뒤이어 투여된 암로디핀이 위장관에서 흡수됨으로써 암로디핀의 사이토크롬 P450 3A4에 대한 억제작용이 심바스타틴에 대해 아무런 영향이 미치지 않음을 보여주고 있다.

또한, 도 7에 드러나는 바와 같이, 시간차 투여군은 암로디핀의Tmax(약물의 최대 혈중농도 도달시간)가 약 4 내지 5시간 지연됨으로써 시험군 전반에 걸쳐 저녁 7시에 동시 복용되었으나, 저녁 12시에 투여된 것과 동일한 지연된 혈압강하효과를 나타냄을 알 수 있다.　이로서 본 발명에 의한 조성물이 통상적인 동시투여군과는 달리, 평균혈압이 최고조에 이르는 투여익일 아침부터 한낮에 이르는 시간동안의 최적의 혈압강하효과를 가지게 됨을 알 수 있다.

이로서, 본 발명에 의한 암로디핀과 심바스타틴의 약제학적 제제와 같이, 시간차 투여한 경우가 단일 제제 각각을 동시에 투여할 때의 경우 보다 심바스타틴의 부작용을 현저히 경감시킬 뿐만 아니라, 혈압 강하의 목적으로 투여된 암로디핀의 임상적인 최적 효과가 발현되게 함을 알 수 있다.

표 10은 암로디핀과 심바스타틴의 동시투여군 및 본 발명에 따르는 시간차 투여군간의 혈중 지질농도를 측정한 결과이다.　시간차 투여군은 '노바스크정'(베실 산 암로디핀 6.944 mg)과 '조코정'(심바스타틴 20 mg)의 저녁시간대 동시 투여군에 비하여, 심바스타틴의 LDL-콜레스테롤 및 총콜레스테롤의 혈중농도 수치를 현저히 저하시킴을 알 수 확인할 수 있었다.　이는 시간차 투여군에서 암로디핀에 의한 사이토크롬 P450 3A4 효소가 저해됨에 따른 영향을 받지 않고, 투여된 약물 전량이 간에서 활성형으로 전환되어 혈중 콜레스테롤 수치를 증가시키는 HMG-CoA 환원효소를 저해함에 따른 것이다.

[표10]

한편, 표 11 및 표 12은 암로디핀과 심바스타틴의 동시투여군 및 본 발명에 따르는 시간차 투여군 간의 혈압을 측정한 결과이다. 암로디핀에 의한 혈압강하작용이 시간차 투여군에서 평균 좌위 수축기 혈압과 평균 좌위 이완기 혈압이 유의적으로 저하됨이 드러나고 있으며, 이는 도 7에서 보여지고 있는 시간차 투여군의 암로디핀 혈중농도의 상승이 환자군의 실제 혈압강하효과로 드러남을 보여주고 있 다.　이로서 본 발명에 의해 의도된 바와 같이 약 4시간에 걸친 시간차를 두고 혈압 강하의 목적으로 투여된 암로디핀의 지연된 약물방출을 통하여 시간차 투여군이 동시 투여군에 비하여 우수한 혈압 강하효과를 가짐이 증명되었다.

[표11]

[표12]

결론적으로, 상기 임상시험을 통하여 본 발명에 의한 암로디핀과 심바스타틴의 약제학적 제제를 시간차 투여한 경우가 암로디핀과 심바스타틴의 단일 제제 각각을 동시에 투여할 때의 경우보다 동일한 투여용량에서도 심바스타틴의 항고지혈증 효과가 더욱 우수하게 발휘될 뿐만 아니라 혈압 강하의 목적으로 투여된 암로디핀의 상승된 혈압강하 효과가 증명되었으며, 방출시간 연장에 의한 최적효과 발현을 예측됨을 알 수 있다.

상술한 바와 같이, 본 발명은 이종약물의 병용시 발생할 수 있는 부작용을 약물동태학적 관점에서 개선하고자 하는 이종 약물 대사학(Xenobiotics)을 근거로 하여 치료 효과를 극대화시키는 이른바 시간차 투약 치료법(Chronotherapeutics)을 제제화시킨 것으로서, 동일한 효소인 사이토크롬 P 450계 효소에 영향을 주거나 또는 효소활성을 저해하는 성분인 암로디핀과 심바스타틴을 유효 활성성분으로 복합하여 사용하면서, 이들이 체내에서 용출되는 시간을 제어함으로써 활성성분을 특정 속도로 시간차를 두고 송달 가능하므로, 상기 약물성분을 따로따로 동시에 복용하는 복합 처방의 경우 보다 만성 순환기 질환의 예방과 치료에서 약리학적, 임상학적, 과학적 및 경제적으로 보다 유용한 기능성 시간차 투여 약제학적 제제를 실현케 할 수 있다.

또한, 본 발명에 의하면 두 제제를 한 번에 복용할 수 있으므로 환자에 대한 복약 지도 및 환자의 복약이 용이하다.

도 1은 실시예 1에 따라 제조된 암로디핀/심바스타틴 유핵정제와 대조약(조코 : 심바스타틴 단일제, MSD,　 노바스크 : 암로디핀 단일제, 화이자)의 비교 용출의 곡선을 나타낸 그래프이다.

도 2는 실시예 4, 10에 따라 제조된 암로디핀/심바스타틴의 약제학적 제제와 대조약(조코 : 심바스타틴 단일제, 노바스크 : 암로디핀 단일제)의 비교 용출의 곡선을 나타낸 그래프이다.

도 3은 실시예 11에 따라 제조된 암로디핀 베실레이트/심바스타틴 유핵정제와 대조약(조코:심바스타틴 단일제, 노바스크 : 암로디핀 단일제)의 비교 용출의 곡선을 나타낸 그래프이다.

도 4은 상기 실시예 13에 따라 제조된 암로디핀 베실레이트/심바스타틴 캡슐제와 대조약(조코:심바스타틴 단일제, 노바스크:암로디핀 단일제)의 비교 용출곡선을 나타낸 그래프이다.

도 5는 상기 실험예 5에 의한 임상시험결과로서 실험군간 심바스타틴 β-히드록시산의 혈중 농도를 비교한 그래프이다.

도 6는 상기 실험예 5에 의한 임상시험결과로서 실험군간 심바스타틴 β-히드록시산 및 심바스타틴의 혈중 농도를 비교한 그래프이다.

도 7은 상기 실험예 5에 의한 임상시험결과로서 시간차 투여군과 동시투여군 간의 암로디핀의 혈중 농도를 비교한 그래프이다.

Claims

약리학적 활성성분으로 심바스타틴, 그의 이성질체 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 선방출성 구획; 및 약리학적 활성성분으로 암로디핀, 그의 이성질체 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 지연방출성 구획을 포함하는 약제학적 제제.
제 1 항에 있어서, 심바스타틴은 그 방출개시 후 1시간 이내에 제제 중 심바스타틴 총량의 80% 이상이 방출되는 약제학적 제제.
제 1 항에 있어서, 암로디핀은 심바스타틴 방출개시 후 1시간 이후에 방출이 개시되고, 8시간 내에 방출이 완료되는 약제학적 제제.
제 3 항에 있어서, 암로디핀은 심바스타틴 방출 개시 후 3시간 이내에 단위 제제 중 총량의 40% 이내가 방출되는 약제학적 제제.
제 1 항에 있어서, 상기 심바스타틴은 약제학적 제제 중 1 내지 160 mg 범위로 포함되는 약제학적 제제.
제 1 항에 있어서, 상기 암로디핀은 약제학적 제제 중 1 내지 40 mg 범위로 포함되는 약제학적 제제.
제 1 항에 있어서, 상기 지연방출성 구획은 장용성 고분자, 수불용성 중합체, 소수성 화합물, 친수성 고분자 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 방출제어물질을 1종 이상 포함하는 약제학적 제제.
제 7 항에 있어서, 상기 방출제어물질이 장용성 고분자 및 친수성 고분자를 포함하는 약제학적 제제.
제 7 항 또는 제8항에 있어서, 상기 장용성 고분자는 장용성 셀룰로오스 유도체, 장용성 아크릴산계 공중합체, 장용성 말레인산계 공중합체, 장용성 폴리비닐 유도체, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 약제학적 제제.
제9 항에 있어서, 상기 장용성 셀룰로오스 유도체는 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 히드록시메틸에틸셀룰로오스프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 셀룰로오스아세테이트말레이트, 셀룰로오스벤조에이트프탈레이트, 셀룰로오스프로피오네이트프탈레이트, 메틸셀룰로오스프탈레이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 에틸히드록시에틸셀룰로오스프탈레이트, 메틸히드록시에틸셀룰로오스 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이고; 상기 장용성 아크릴산계 공중합체는 스티렌-아크릴산 공중합체, 아크릴산메틸-아크릴산 공중합체, 아크릴산메틸메타크릴산 공중합체, 아크릴산부틸-스티렌-아크릴산 공중합체, 메타크릴산-메타크릴산메틸 공중합체, 메타크릴산ㆍ아크릴산에틸공중합체, 아크릴산메틸-메타크릴산-아크릴산옥틸공중합체 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이며; 상기 장용성 말레인산계 공중합체는 아세트산비닐-말레인산 무수물 공중합체, 스티렌-말레인산 무수물 공중합체, 스티렌-말레인산모노에스테르 공중합체, 비닐메틸에테르-말레인산 무수물 공중합체, 에틸렌-말레인산 무수물 공중합체, 비닐부틸에테르-말레인산 무수물 공중합체, 아크릴로니트릴-크릴산메틸ㆍ말레인산 무수물 공중합체, 아크릴산부틸-스티렌-말레인산 무수물 공중합체 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이고; 또는 상기 장용성 폴리비닐 유도체는　폴리비닐알콜프탈레이트, 폴리비닐아세탈프탈레이트, 폴리비닐부티레이트프탈레이트,및 폴리비닐아세트아세탈프탈레이트 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상인 약제학적 제제.
제9항에 있어서, 상기 장용성 고분자는 폴리비닐아세테이트프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 쉘락, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 셀룰로오스프로피오네이트프탈레이트, 폴리(메타크릴레이트, 메틸메타크릴레이트)공중합체 및 폴리(메타크릴레이트, 에틸아크릴레이트)공중합체 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1 종 이상인 약제학적 제제.
제 7 항에 있어서, 상기 수불용성 중합체는 폴리비닐 아세테이트, 폴리메타크릴레이트 공중합체, 폴리(에틸아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트) 공중합체, 폴리(에틸아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트-트리메틸아미노에틸메타크릴레이트)공중합체, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 에스테르, 셀룰로오스 에테르, 셀룰로오스 아실레이트, 셀룰로오스 디아실레이트, 셀룰로오스 트리아실레이트, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 디아세테이트, 셀룰로오스 트리아세테이트및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1 종 이상인 약제학적 제제.
제 12 항에 있어서, 상기 수불용성 중합체는 폴리비닐 아세테이트, 폴리메타크릴레이트 공중합체, 폴리(에틸아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트) 공중합체, 폴리 (에틸아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 트리메틸아미노에틸메타크릴레이트) 공중합체, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상인 약제학적 제제.
제 7 항에 있어서, 상기 소수성 화합물은 지방산 및 지방산 에스테르류, 지방산 알코올류, 왁스류, 무기물질 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상인 약제학적 제제.
제 14 항에 있어서, 상기 지방산 및 지방산 에스테르류로는 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트, 글리세릴 비헤네이트, 세틸 팔미테이트, 글리세릴 모노 올레이트, 스테아린산 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이고; 상기 지방산 알코올류는 세토스테아릴 알코올, 세틸알코올, 스테아릴알코올 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이며; 상기 왁스류는 카르나우바왁스, 밀납, 미결정왁스 및 이들의 혼합물중에서 선택된 1종 이상이고; 상기 무기물질은 탈크, 침강탄산칼슘, 인산일수소칼슘, 산화아연, 산화티탄, 카올린, 벤토나이트, 몬모릴로나이트, 비검 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상인 약제학적 제제.
제 7 항 또는 제8항에 있어서, 상기 친수성 고분자는 당류, 셀룰로오스 유도체, 검류, 단백질류, 폴리비닐 유도체, 폴리메타크릴레이트 공중합체, 폴리에틸렌 유도체, 카르복시비닐공중합체 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상인 약제학적 제제.
제 16 항에 있어서, 상기 당류는 덱스트린, 폴리덱스트린, 덱스트란, 펙틴 및 펙틴 유도체, 알긴산염, 폴리갈락투론산, 자일란, 아라비노자일란, 아라비노갈락탄, 전분, 히드록시프로필스타치, 아밀로오스, 아밀로펙틴 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이고; 상기 셀룰로오스 유도체는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시에틸메틸셀룰로오스 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이며; 상기 검류는 구아검, 로커스트 콩검, 트라가칸타, 카라기난, 아카시아검, 아라비아검, 젤란검, 잔탄검 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이고; 상기 단백질류는 젤라틴, 카제인, 제인 및 이들의 혼합물 중에서 선택 1종 이상이며; 상기 폴리비닐 유도체는 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이며; 상기 폴리메타크릴레이트 공중합체는 폴리(부틸 메타크릴레이트,(2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트-메틸메타크릴레이트) 공중합체, 폴리(메타크릴산-메틸메타크릴 레이트) 공중합체 및 폴리(메타크릴산-에틸아크릴레이트) 공중합체, 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이고; 상기 폴리에틸렌 유도체는 폴리에틸렌글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이며; 상기 카르복시비닐 중합체는 카보머인 약제학적 제제.
제 16 항에 있어서, 상기 친수성 고분자는 전분, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 잔탄검, 폴리비닐 알코올 또는 카르복시비닐폴리머 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 약제학적 제제.
제 7 항 또는 제 8 항에 있어서, 상기 방출제어물질이 암로디핀 1중량부에 대하여 0.1 내지 100 중량부로 함유된 약제학적 제제.
제1항에 있어서, 상기 제제는 지연방출성 구획 및 선방출성 구획이 균일하게 혼합된 후 타정하여 얻어지는 2상의 매트릭스 정제 형태인 약제학적 제제.
제 1 항에 있어서, 상기 제제는 지연방출성 구획으로 이루어진 정제와 상기 정제의 외부를 둘러싸는 선방출성 구획으로 이루어진 필름코팅층으로 구성된 필름코팅정 형태인 약제학적 제제.
제 1 항에 있어서, 상기 제제는 상기 지연방출성 구획과 상기 선방출성 구획이 층을 이루는 다층정 형태인 약제학적 제제.
제 1 항에 있어서, 상기 제제는 지연방출성 구획으로 이루어진 내핵정과, 상기 내핵의 외면을 둘러싸고 있는 선방출성 구획으로 이루어진 외층으로 구성된 유핵정 형태인 약제학적 제제.
제 23 항에 있어서, 상기 유핵정은 삼투성 유핵정인 약제학적 제제.
제 1 항에 있어서, 상기 제제는 지연방출성 구획으로 이루어진 입자, 과립, 펠렛, 또는 정제와, 선방출성 구획으로 이루어진 입자, 과립, 펠렛, 또는 정제를 포함하는 캡슐제 형태인 약제학적 제제.
제 1 항에 있어서, 상기 지연방출성 구획, 또는 상기 선방출성 구획 중 하나 이상의 외부에 코팅층을 추가로 포함하는 약제학적 제제.
제 1 항에 있어서, 상기 지연방출성 구획은 삼투압 조절제를 포함하며 반투과성막 코팅기제로 코팅된 것인 약제학적 제제.
제 27 항에 있어서, 상기 삼투제는 황산마그네슘, 염화마그네슘, 염화나트륨, 염화칼륨, 인산나트륨, 인산칼륨, 초산암모늄, 염화리튬, 황산칼륨, 황산나트륨, 황산리튬, 황산나트륨, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 약제학적 제제.
제 27 항에 있어서, 상기 반투과성막 코팅기제는 폴리비닐 아세테이트, 폴리메타크릴레이트 공중합체, 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트) 공중합체, 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 트리메틸아미노에틸메타크릴레이트)공중합체, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 에스테르, 셀룰로오스 에테르, 셀룰로오스 아실레이트, 셀룰로오스 디아실레이트, 셀룰로오스 트리아실레이트, 셀룰로오 스 아세테이트, 셀룰로오스 디아세테이트, 셀룰로오스 트리아세테이트, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 약제학적 제제.
제 1 항에 있어서, 외부에 코팅층을 추가로 포함하는 코팅정 형태인 약제학적 제제.
제 1 항에 있어서, 상기 제제는 지연방출성 구획, 및 선방출성 구획을 포함하는 키트 형태인 약제학적 제제.
제 1 항에 있어서, 상기 제제는 저녁투여용인 약제학적 제제.
제 1 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항의 약제학적 제제를 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는 심혈관계 질환 치료방법.
제7항에 있어서, 상기 방출제어물질은 폴리비닐아세테이트, 폴리메타크릴레 이트 공중합체, 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 트리메틸아미노에틸메타크릴레이트)공중합체, 카르복시비닐 폴리머, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 폴리에틸렌 옥사이드, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상인 약제학적 제제.
제 7항에 있어서, 상기 방출제어물질은 카르복시비닐폴리머, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상인 약제학적 제제.
제 7 항 또는 제 8 항에 있어서, 상기 방출제어물질은 카르복시비닐폴리머 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 포함하는 약제학적 제제.