KR20090074811A - 심혈관 및 혈액학적 질환의 치료를 위한 치환된 디히드로피라졸론 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 I의 디히드로피라졸론 유도체, 이들의 제조 방법, 질환의 치료 및 /또는 예방을 위한 이들의 용도, 및 질환, 특히 심혈관 및 혈액학적 질환, 및 신장 질환의 치료 및/또는 예방용 및 상처 치유의 촉진용 약제의 제조를 위한 이들의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
디히드로피라졸론 유도체, 심혈관 질환, 혈액학적 질환, 신장 질환
Description
본 출원은 신규 치환된 디히드로피라졸론 유도체, 이들의 제조 방법, 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 이들의 용도, 및 질환, 특히 심혈관 및 혈액학적 질환 및 신장 질환의 치료 및/또는 예방용 및 상처 치유의 촉진용 약제의 제조를 위한 이들의 용도에 관한 것이다.
지속시간 및/또는 정도로 인해 유기체 또는 이의 구성성분의 통상의 기능을 손상시키거나 또는 이의 기능을 완전히 파괴하는, 인간 유기체 또는 이의 구성성분으로의 산소 공급 결핍은 저산소증(hypoxia)이라 칭한다. 저산소증은 호흡되는 공기 중의 가용 산소 감소에 의해 (예를 들어, 높은 고도에서의 기간 동안), 외호흡 장애에 의해 (예를 들어, 폐기능의 장애 또는 기도 폐쇄의 결과로서), 심박출량 감소에 의해 (예를 들어, 심부전증의 사례에서, 폐색전증으로 인한 급성 우심실 과부하), 혈액의 너무 낮은 산소 운반 용량에 의해 (예를 들어, 빈혈 또는 중독, 예를 들어 일산화탄소 중독의 결과로서), 혈관 폐쇄의 결과로서 감소된 혈류에 의한 국소 구획화에 의해 (통상적으로, 예를 들어 심장, 하지 또는 뇌의 허혈 상태, 당뇨 병성 거대- 및 미세혈관병증), 또는 조직의 증가된 산소 요구량에 의해 (예를 들어, 증가된 근육 활동 또는 국소 염증의 결과로서) 유발될 수 있다 (문헌 [Eder, Gedigk (ed.), Allgemeine Pathologie and pathologische Anatomie, 33rd ed., Springer Verlag, Berlin, 1990]).
인간 유기체는 제한된 범위까지 산소 공급이 감소된 상황에 대해 단기간 및 장기간에 걸쳐 적응할 수 있다. 특히 자율신경 조절 메카니즘에 의한 심박출량 및 호흡 배출량의 증가 및 혈관의 국소 확장을 포함하는 즉각 반응 이외에도, 저산소증은 수많은 유전자의 전사에서의 변화를 야기한다. 유전자 생산물의 기능은 산소 부족을 보상하는 역할을 한다. 따라서, 몇몇의 당분해 효소 및 글루코스 수송체 I의 발현이 증진되며, 이의 결과로서 혐기성 ATP 생산이 증가하고, 산소 부족 상태에서의 생존이 가능하게 된다 (문헌 [Schmidt, Thews (ed.), Physiologie des Menschen, 27th ed., Springer Verlag, Berlin, 1997]; [Loeffler, Petrides (ed.), Biochemie und Pathobiochemie, 7th ed., Springer Verlag, Berlin, 2003]).
저산소증은 또한 혈관 내피세포 성장인자 (VEGF)의 증진된 발현을 유도하며, 이의 결과로서 혈관의 재생 (혈관신생)이 저산소성 조직에서 자극된다. 이로써, 허혈성 조직을 통한 혈류가 장기간 동안 개선된다. 이러한 역조절(counter-regulation)은 다양한 심혈관 질환 및 혈관 폐쇄 질환의 경우에만 분명 매우 부적당하다 (문헌 [Simons and Ware, Therapeutic angiogenesis in cardiovascular disease, Nat. Rev. Drug. Discov. 2 (11), 863-71 (2003)] 검토).
또한, 전신성 저산소증의 경우, 신장의 간질 섬유모세포에서 주로 형성되는 펩티드 호르몬인 에리트로포이에틴의 발현이 증진된다. 이로써, 골수에서 적혈구의 형성이 자극되고, 이에 따라 혈액의 산소 운반 용량이 증가된다. 이러한 효과를 이용하여 운동선수들은 소위 고도의 훈련시 높은 성과를 내고 있다. 예를 들어, 출혈 후 빈혈의 결과로서의 혈액의 산소 운반 용량의 감소는 보통 신장에서 에리트로포이에틴의 생산을 증가시킨다. 특정 형태의 빈혈에 있어서는, 이러한 조절 메카니즘이 교란될 수 있거나 또는 이의 정상치가 더 낮게 설정될 수 있다. 따라서, 예를 들어 신부전증을 앓는 환자의 경우, 에리트로포이에틴이 신장 실질에서 실제로 생산되지만, 혈액의 산소 운반 용량에 대해 상당히 감소된 양으로 생산되어, 소위 신성 빈혈을 초래한다. 특히 신성 빈혈 뿐만 아니라, 종양 및 HIV 감염에 의해 유발되는 빈혈은 통상적으로 재조합 인간 에리트로포이에틴 (rhEPO)의 비경구 투여에 의해 치료된다. 경구로 이용가능한 약제를 사용한 별도의 요법이 이러한 고가의 요법에 대해 존재하지 않는다 (문헌 [Eckardt, The potential of erythropoietin and related strategies to stimulate erythropoiesis, Curr. Opin. Investig. Drugs 2(8), 1081-5 (2001)]; [Berns, Should the target hemoglobin for patients with chronic kidney disease treated with erythropoietic replacement therapy be changed?, Semin. Dial. 18 (1), 22-9 (2005)] 검토). 최근의 연구는, 에리트로포이에틴이 적혈구조혈(erythropoiesis)-증가 작용 이외에도, 이와는 무관한, 저산소성 조직, 특히 심장 및 뇌에 대해 보호 (항-세포자멸) 작용을 갖는다는 것을 또한 입증하였다. 추가로, 최근 연구에 따르 면, 에리트로포이에틴으로의 요법은 심부전증을 가진 환자에서 평균 경중도의 이환률을 감소시킨다 (문헌 [Caiola and Cheng, Use of erythropoietin in heart failure management, Ann. Pharmacother. 38 (12), 2145-9 (2004)]; [Katz, Mechanisms and treatment of anemia in chronic heart failure, Congest. Heart. Fail. 10 (5), 243-7 (2004)] 검토).
저산소증에 의해 유도되는 상기 기재된 유전자는, 저산소증 하에 이의 발현 증가가 소위 저산소증-유도성 전사 인자 (HIF)에 의해 야기된다는 공통의 특징을 갖는다. HIF는 알파 및 베타 서브유닛을 포함하는 헤테로이량체 전사 인자이다. 3개의 HIF 알파 이소형이 기재되어 있으며, 이 중 HIF-1 알파 및 HIF-2 알파가 고도로 상동성이고 저산소증-유도성 유전자 발현에 있어 중요하다. ARNT (아릴 탄화수소 수용체 핵 전위자)라고도 일컬어지는 베타 서브유닛 (이 중 2개의 이소형이 기재됨)이 구조적으로 발현되며, 알파 서브유닛의 발현은 세포 내의 산소 함량에 따라 달라진다. 정상산소상태 하에서, HIF 알파 단백질은 다중-편재되어 프로테아솜에 의해 분해된다. 저산소증 하에서는 이러한 분해가 억제되어, HIF 알파가 ARNT와 함께 이량체화되고, 이의 표적 유전자를 활성화시킬 수 있다. 여기서, HIF 이량체는 이의 표적 유전자의 조절 서열 내 소위 저산소증-유발 요소 (HRE)에 결합한다. HRE는 일치 서열에 의해 한정된다. 기능적 HRE가 수많은 저산소증-유도 유전자의 조절 요소에서 검출되었다 (문헌 [Semenza, Hypoxia-inducible factor 1: oxygen Homeostasis and disease pathophysiology, Trends Mol. Med. 7 (8), 345-50 (2001)]; [Wenger and Gassmann, Oxygen(es) and the hypoxia-inducible factor-1, Biol. Chem. 378 (7), 609-16 (1997)] 검토).
이러한 HIF 알파의 조절이 기초하는 분자 메카니즘이 몇몇의 독립적인 집단의 연구자들의 연구에 의해 명확해졌다. 메카니즘은 종간에 보존적이다: HIF 알파는 PHD 또는 EGLN이라 일컬어지는 산소-의존성 프롤릴 4-히드록실라제의 하위부류에 의해, 2개의 특정 프롤릴 라디칼 (인간 HIF-1 알파 서브유닛의 P402 및 P564) 상에서 히드록실화된다. HIF 프롤릴 4-히드록실라제는 철-의존성 2-옥소글루타레이트-전환 디옥시게나제이다 (문헌 [Epstein et al., C. elegans EGL-9 and mammalian homologs define a family of dioxygenases that regulate HIF by prolyl hydroxylation, Cell 107 (1), 43-54 (2001)]; [Bruick and McKnight, A conserved family of prolyl-4-hydroxylases that modify HIF, Science 294 (5545), 1337-40 (2001)]; [Ivan et al., Biochemical purification and pharmacological inhibition of a mammalian prolyl hydroxylase acting on hypoxia-inducible factor, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99 (21), 13459-64 (2002)]). 프롤릴 히드록실라제로서의 효소들이 2001년에 최초로 주해되었다 (문헌 [Aravind and Koonin, The DNA-repair protein AlκB, EGL-9, and leprecan define new families of 2-oxoglutarate- and iron-dependent dioxygenases, Genome Biol. 2 (3), research0007.1-0007.8, Epub 2001 Feb 19]).
pVHL 종양 억제제 단백질은 엘론긴 B 및 C와 함께, HIF 알파 서브유닛을 E3 유비퀴틴 리가제에 적합화하는 소위 VBC 복합체를 형성하며, 이는 프롤릴-히드록실화된 HIF 알파 서브유닛에 결합한다. HIF 알파 서브유닛의 프롤릴 4-히드록실화 및 이의 후속적 분해가 산소의 세포내 농축의 작용으로서 일어나기 때문에, HIF 프롤릴 4-히드록실라제는 또한 세포 산소 센서로 일컬어진다. 이러한 효소들 중 3개의 이소형이 확인되었다: EGLN1/PHD2, EGLN2/PHD1 및 EGLN3/PHD3. 이들 효소 중 2개 (EGLN2/PHD1 및 EGLN3/PHD3)는 저산소증 하에서조차 전사적으로 유도되고, 이는 만성 저산소증 하에서 관찰되는 HIF 알파 수준을 저하시키는 원인이 될 것이다 (문헌 [Schofield and Ratcliffe, Oxygen sensing by HIF hydroxylases, Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 5 (5), 343-54 (2004)] 검토).
HIF 프롤릴 4-히드록실라제의 선택적인 약리학적 억제는 HIF-의존성 표적 유전자의 유전자 발현의 증가를 야기하며, 따라서 수많은 질환 증후군의 치료에 유리하다. 특히 심혈관계 질환의 경우, 질환 과정에서의 개선이 새로운 혈관의 유도, 및 호기성 ATP 생산에서부터 혐기성 ATP 생산으로의 허혈성 기관의 대사 상황의 변화로부터 기대된다. 특히 각부 궤양 및 다른 만성 피부 상처가 미약하게 치유되는 경우, 만성 상처의 혈관화의 개선이 치유 과정을 촉진시킨다. 특정 질환 형태, 특히 신성 빈혈을 가진 환자에서 내인성 에리트로포이에틴의 유도는 마찬가지로 지향되는 치료학적 목표이다.
과학 문헌에 지금까지 기재된 HIF 프롤릴 4-히드록실라제 억제제는 약제로 사용되기 위한 요건을 충족시키지 못한다. 이들은 매우 낮은 활성 효능을 특징으로 하는 경쟁적 옥소글루타레이트 유사체 (예컨대, N-옥살릴글리신)이며, 따라서 아직까지는 생체내 모델에서 HIF 표적 유전자의 유도가 감지되는 작용이 입증되지 않았다. 또는, 상기 억제제는 철-함유 디옥시게나제의 비-선택적 억제제로서 작용 하는 데스페록사민과 같은 철-착화제 (킬레이터)이며, 이 억제제는 생체내 표적 유전자, 예컨대 에리트로포이에틴의 유도를 일으키지만, 이용가능한 철의 착화에 의해 적혈구조혈을 명백하게 방해할 것이다.
본 발명의 목적은 질환, 특히 심혈관 및 혈액학적 질환의 치료에 사용될 수 있는 신규 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 맥락에서, HIF 프롤릴 4-히드록실라제의 특정 억제제로서 작용하고, 이러한 특정 작용 메카니즘에 근거하여 비경구 또는 경구 투여 후, 생체내에서 예를 들어 에리트로포이에틴과 같은 HIF 표적 유전자의 유도 및 이에 의해 유발되는 생물학적 과정, 예를 들어 적혈구조혈을 발생시키는 화합물이 본 발명에 기재되어 있다.
살균 및/또는 살진균 작용을 갖는 2-헤테로아릴-4-아릴-1,2-디히드로피라졸론은 EP 165 448 및 EP 212 281에 개시되어 있다. 기도, 심혈관 및 염증성 질환의 치료를 위한 리폭시게나제 억제제로서의 2-헤테로아릴-4-아릴-1,2-디히드로피라졸론의 용도는 EP 183 159에서 청구된다. 제초 활성을 갖는 2,4-디페닐-1,2-디히드로피라졸론은 DE 2 651 008에 기재되어 있다. 특정 2-피리딜-1,2-디히드로피라졸론의 제조 및 약리학적 특성은 문헌 [Helv. Chim. Acta 49 (1), 272-280 (1966)]에 보고되어 있다. WO 96/12706, WO 00/51989 및 WO 03/074550은 다양한 질환의 치료를 위해, 디히드로피라졸론 부분 구조를 갖는 화합물을 청구하고, 신경정신병 장애의 치료를 위한 히드록시- 또는 알콕시-치환된 바이피라졸은 WO 2006/101903에 개시되어 있다. 통증 및 각종 CNS 질환의 치료를 위한 헤테로아릴-치환된 피라졸 유도체가 WO 03/051833 및 WO 2004/089303에 추가로 기재되어 있다. 한편, WO 2006/114213은 HIF 프롤릴 4-히드록실라제 억제제로서의 2,4-디피리딜-1,2-디히드로피라졸론을 개시한다.
화합물 3-메틸-1-(피리딘-2-일)-4-(1-피리딘-2-일-3-메틸-1H-피라졸-5-일)-2H-3-피라졸린-5(1H)-온 (다른 명칭: 5,5'-디메틸-2,2'-디피리딘-2-일-1',2'-디히드로-2H,3'H-3,4'-바이피라졸-3'-온)의 x-선 결정 구조는 문헌 [Acta Crystallogr., Section E: Structure Reports Online E57 (11), o1126-o1127 (2001) [Chem. Abstr. 2001:796190]]에 보고되어 있다. 특정 3',5-디메틸-2-페닐-1'-(1,3-티아졸-2-일)-1'H,2H-3,4'-바이피라졸-5'-올 유도체의 합성은 문헌 [Indian J. Heterocyclic Chem. 3 (1), 5-8 (1993) [Chem. Abstr. 1994:323362]]에 기재되어 있다. 개별 4-(피라졸-5-일)-피라졸린-5-온 유도체의 제조 및 호변이성질체화는 문헌 [J. Heterocyclic Chem. 27 (4), 865-870 (1990) [Chem. Abstr. 1991:428557]]에 보고되어 있다. 치료 용도는 현재까지 상기 간행물에 언급된 화합물에 대해서 기재되지 않았다. 화합물 2-tert-부틸-1'-[4-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-3',5-디메틸-1'H,2H-3,4'-바이피라졸-5'-올은 WO 2007/008541의 시험 실시예로서 열거되어 있다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 및 이들의 염, 용매화물 및 염의 용매화물을 제공한다:
상기 식에서,
R1은 화학식
여기서,
*는 디히드로피라졸론 고리와의 연결 지점을 나타내고,
A는 각각의 개별 경우 C-R4 또는 N을 나타내고, 여기서 최대 2개의 고리원 A는 동시에 N을 나타내고,
E는 O, S 또는 N-R5를 나타내고,
R2는 화학식
여기서,
#은 디히드로피라졸론 고리와의 연결 지점을 나타내고,
G는 각각의 개별 경우 C-R6 또는 N을 나타내고, 여기서 최대 2개의 고리원 G는 동시에 N을 나타내고,
J는 O, S 또는 N-R7을 나타내고,
L은 각각의 개별 경우 C-R8 또는 N을 나타내고, 여기서 최대 2개의 고리원 L은 동시에 N을 나타내고,
여기서,
R4, R6 및 R8은 동일하거나 상이하고, 각각의 개별 경우 서로 독립적으로 수소를 나타내거나 또는 할로겐, 시아노, 니트로, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-시클로알킬, 4- 내지 10-원의 헤테로시클로알킬, 페닐, 5- 또는 6-원의 헤테로아릴, -C(=O)-R9, -C(=O)-OR10, -C(=O)-NR11R12, -O-C(=O)-R13, -O-C(=O)-NR14R15, -NR16-C(=O)-R17, -NR18-C(=O)-OR19, -NR20-C(=O)-NR21R22, -NR23-SO2-R24, SO2-R25, -SO2-NR26R27, -OR28, SR29 및 -NR30R31로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기를 나타내고, 여기서
(i) (C1-C6)-알킬은 이의 부분에 대해 할로겐, 시아노, 옥소, (C3-C7)-시클로알킬, 4- 내지 10-원의 헤테로시클로알킬, 페닐, 5- 또는 6-원의 헤테로아릴, -C(=O)-R9, -C(=O)-OR10, -C(=O)-NR11R12, -O-C(=O)-R13, -O-C(=O)-NR14R15, -NR16-C(=O)-R17, -NR18-C(=O)-OR19, -NR20-C(=O)-NR21R22, -NR23-SO2-R24, -SO2-R25, -SO2-NR26R27, -OR28, SR29 및 -NR30R31로 이루어진 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 1회 내지 3회 치환될 수 있고,
여기서 상기 언급된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 페닐 및 헤테로아릴 라디칼은 이들의 부분에 대해 각각의 경우 할로겐, 시아노, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 트리플루오로메톡시, 옥소, 아미노, 모노-(C1- C4)-알킬아미노, 디-(C1-C4)-알킬아미노, 히드록시카르보닐 및/또는 (C1-C4)-알콕시카르보닐에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 3회 이하 치환될 수 있고/거나,
(ii) (C3-C7)-시클로알킬, 4- 내지 10-원의 헤테로시클로알킬, 페닐 및 5- 또는 6-원의 헤테로아릴은 이들의 부분에 대해 각각의 경우 (C1-C6)-알킬, 할로겐, 시아노, 옥소, -C(=O)-R9, -C(=O)-OR10, -C(=O)-NR11R12, -O-C(=O)-R13, -O-C(=O)-NR14R15, -NR16-C(=O)-R17, -NR18-C(=O)-OR19, -NR20-C(=O)-NR21R22, -NR23-SO2-R24, -SO2-R25, -SO2-NR26R27, -OR28, -SR29 및 -NR30R31로 이루어진 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 1회 내지 3회 치환될 수 있고,
여기서 상기 언급된 알킬 라디칼은 이의 부분에 대해 할로겐, 시아노, 히드록실, 트리플루오로메톡시, (C1-C4)-알콕시, 아미노, 모노-(C1-C4)-알킬아미노, 디-(C1-C4)-알킬아미노, 히드록시카르보닐, (C1-C4)-알콕시카르보닐, (C3-C7)-시클로알킬, 4- 내지 7-원의 헤테로시클로알킬, 페닐 및/또는 5- 또는 6-원의 헤테로아릴에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 3회 이하 치환될 수 있고/거나,
(iii) R9, R10, R11, R13, R14, R17, R19, R21, R24, R25, R26, R28, R29 및 R30은 각각의 개별 경우 서로 독립적으로 수소, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-시클로알킬, 4- 내지 10-원의 헤테로시클로알킬, 페닐 및 5- 또는 6-원의 헤테로아릴로 이루어진 군으로 부터 선택된 라디칼을 나타내고,
여기서 (C3-C7)-시클로알킬, 4- 내지 10-원의 헤테로시클로알킬, 페닐 및 5- 또는 6-원의 헤테로아릴은 이들의 부분에 대해 각각의 경우 할로겐, 시아노, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 트리플루오로메톡시, 옥소, 아미노, 모노-(C1-C4)-알킬아미노, 디-(C1-C4)-알킬아미노, 히드록시카르보닐 및/또는 (C1-C4)-알콕시카르보닐에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 3회 이하 치환될 수 있고,
(C1-C6)-알킬은 할로겐, 시아노, 히드록실, 트리플루오로메톡시, (C1-C4)-알콕시, 아미노, 모노-(C1-C4)-알킬아미노, 디-(C1-C4)-알킬아미노, 히드록시카르보닐, (C1-C4)-알콕시카르보닐, (C3-C7)-시클로알킬, 4- 내지 7-원의 헤테로시클로알킬, 페닐 및/또는 5- 또는 6-원의 헤테로아릴에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 1회 내지 3회 치환될 수 있고/거나,
(iv) R12, R15, R16, R18, R20, R22, R23, R27 및 R31은 각각의 개별 경우 서로 독립적으로 수소 및 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 라디칼을 나타내고,
여기서 (C1-C6)-알킬은 할로겐, 시아노, 히드록실, 트리플루오로메톡시, (C1-C4)-알콕시, 아미노, 모노-(C1-C4)-알킬아미노, 디-(C1-C4)-알킬아미노, 히드록시카 르보닐 및/또는 (C1-C4)-알콕시카르보닐에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 1회 내지 3회 치환될 수 있고/거나,
(v) R11 및 R12, R14 및 R15, R16 및 R17, R18 및 R19, R20 및 R21, R21 및 R22, R23 및 R24, R26 및 R27, 및 R30 및 R31은 각각의 경우 이들이 결합된 원자와 함께 한 쌍으로 할로겐, 시아노, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 트리플루오로메톡시, 옥소, 아미노, 모노-(C1-C4)-알킬아미노, 디-(C1-C4)-알킬아미노, 히드록시카르보닐 및/또는 (C1-C4)-알콕시카르보닐에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 1회 내지 3회 치환될 수 있는 5- 또는 6-원의 헤테로시클로알킬 고리를 형성할 수 있고,
R5 및 R7은 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 수소를 나타내거나 또는 (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-시클로알킬, 4- 내지 7-원의 헤테로시클로알킬, 페닐 및 5- 또는 6-원의 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기를 나타내고, 여기서
(i) (C1-C6)-알킬은 이의 부분에 대해 할로겐, 시아노, 옥소, (C3-C7)-시클로알킬, 4- 내지 7-원의 헤테로시클로알킬, 페닐, 5- 또는 6-원의 헤테로아릴, -C(=O)-R9, -C(=O)-OR10, -C(=O)-NR11R12, -O-C(=O)-R13, -O-C(=O)-NR14R15, -NR16-C(=O)-R17, -NR18-C(=O)-OR19, -NR20-C(=O)-NR21R22, -NR23-SO2-R24, -SO2-R25, -SO2- NR26R27, -OR28, -SR29 및 -NR30R31로 이루어진 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 1회 내지 3회 치환될 수 있고,
여기서 상기 언급된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 페닐 및 헤테로아릴 라디칼은 이들의 부분에 대해 각각의 경우 할로겐, 시아노, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 트리플루오로메톡시, 옥소, 아미노, 모노-(C1-C4)-알킬아미노, 디-(C1-C4)-알킬아미노, 히드록시카르보닐 및/또는 (C1-C4)-알콕시카르보닐에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 3회 이하 치환될 수 있고,
(ii) (C3-C7)-시클로알킬, 4- 내지 7-원의 헤테로시클로알킬, 페닐 및 5- 또는 6-원의 헤테로아릴은 이들의 부분에 대해 각각의 경우 (C1-C6)-알킬, 할로겐, 시아노, 옥소, -C(=O)-R9, -C(=O)-OR10, -C(=O)-NR11R12, -O-C(=O)-R13, -O-C(=O)-NR14R15, -NR16-C(=O)-R17, -NR18-C(=O)-OR19, -NR20-C(=O)-NR21R22, -NR23-SO2-R24, -SO2-R25, -SO2-NR26R27, -OR28, -SR29 및 -NR30R31로 이루어진 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 1회 내지 3회 치환될 수 있고,
여기서 상기 언급된 알킬 라디칼은 이의 부분에 대해 할로겐, 시아노, 히드록실, 트리플루오로메톡시, (C1-C4)-알콕시, 아미노, 모노-(C1-C4)-알킬아미노, 디-(C1-C4)-알킬아미노, 히드록시카르보닐, (C1-C4)-알콕시카르보닐, (C3-C7)-시클로알 킬, 4- 내지 7-원의 헤테로시클로알킬, 페닐 및/또는 5- 또는 6-원의 헤테로아릴에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 3회 이하 치환될 수 있고,
여기서
(a) R9, R10, R11, R13, R14, R17, R19, R21, R24, R25, R26, R28, R29 및 R30은 각각의 개별 경우 서로 독립적으로 수소, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-시클로알킬, 4- 내지 7-원의 헤테로시클로알킬, 페닐 및 5- 또는 6-원의 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 라디칼을 나타내고,
여기서 (C3-C7)-시클로알킬, 4- 내지 7-원의 헤테로시클로알킬, 페닐 및 5- 또는 6-원의 헤테로아릴은 이들의 부분에 대해 각각의 경우 할로겐, 시아노, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 트리플루오로메톡시, 옥소, 아미노, 모노-(C1-C4)-알킬아미노, 디-(C1-C4)-알킬아미노, 히드록시카르보닐 및/또는 (C1-C4)-알콕시카르보닐에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 3회 이하 치환될 수 있고,
(C1-C6)-알킬은 할로겐, 시아노, 히드록실, 트리플루오로메톡시, (C1-C4)-알콕시, 아미노, 모노-(C1-C4)-알킬아미노, 디-(C1-C4)-알킬아미노, 히드록시카르보닐, (C1-C4)-알콕시카르보닐, (C3-C7)-시클로알킬, 4- 내지 7-원의 헤테로시클로알킬, 페닐 및/또는 5- 또는 6-원의 헤테로아릴에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 1회 내 지 3회 치환될 수 있고/거나,
(b) R12, R15, R16, R18, R20, R22, R23, R27 및 R31은 각각의 개별 경우 서로 독립적으로 수소 및 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 라디칼을 나타내고,
여기서 (C1-C6)-알킬은 할로겐, 시아노, 히드록실, 트리플루오로메톡시, (C1-C4)-알콕시, 아미노, 모노-(C1-C4)-알킬아미노, 디-(C1-C4)-알킬아미노, 히드록시카르보닐 및/또는 (C1-C4)-알콕시카르보닐에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 1회 내지 3회 치환될 수 있고/거나,
(c) R11 및 R12, R14 및 R15, R16 및 R17, R18 및 R19, R20 및 R21, R21 및 R22, R23 및 R24, R26 및 R27, 및 R30 및 R31은 각각의 경우 이들이 결합된 원자와 함께 한 쌍으로 할로겐, 시아노, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 트리플루오로메톡시, 옥소, 아미노, 모노-(C1-C4)-알킬아미노, 디-(C1-C4)-알킬아미노, 히드록시카르보닐 및/또는 (C1-C4)-알콕시카르보닐에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 1회 내지 3회 치환될 수 있는 5- 또는 6-원의 헤테로시클로알킬 고리를 형성할 수 있고,
R3은 수소, (C1-C6)-알킬 또는 (C3-C7)-시클로알킬을 나타내되,
단,
3-메틸-1-(피리딘-2-일)-4-(1-피리딘-2-일-3-메틸-1H-피라졸-5-일)-2H-3-피라졸린-5(1H)-온,
3',5-디메틸-2-페닐-1'-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)-1'H,2H-3,4'-바이피라졸-5'-올,
3',5-디메틸-2-페닐-1'-(4-티오펜-2-일-1,3-티아졸-2-일)-1'H,2H-3,4'-바이피라졸-5'-올,
3',5-디메틸-1'-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-2-페닐-1'H,2H-3,4'-바이피라졸-5'-올,
2-(4-클로로페닐)-3',5-디메틸-1'-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)-1'H,2H-3,4'-바이피라졸-5'-올
및
2-tert-부틸-1'-[4-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-3',5-디메틸-1'H,2H-3,4'-바이피라졸-5'-올
을 제외한다.
본 발명에 따른 화합물은 화학식 I의 화합물, 및 이들의 염, 용매화물 및 염의 용매화물, 하기 언급되는 화학식들 중 화학식 I에 포함되는 화합물, 및 이들의 염, 용매화물 및 염의 용매화물, 및 화학식 I에 포함되고 구체적인 실시예로서 하기 언급되는 화합물, 및 이들의 염, 용매화물 및 염의 용매화물이며, 여기서 화학식 I에 포함되고 하기에 언급되는 화합물은 이미 염, 용매화물 및 염의 용매화물이 아니다.
본 발명에 따른 화합물은 이들의 구조에 따라 입체이성질체 형태 (거울상이성질체, 부분입체이성질체)로 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 및 이들의 특정 혼합물을 포함한다. 입체이성질체적으로 단일한 성분은 공지된 방식으로 상기 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 혼합물로부터 단리될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물이 호변이성질체 형태로 존재할 수 있는 경우, 본 발명은 모든 호변이성질체 형태를 포함한다.
본 발명의 맥락에서 바람직한 염은 본 발명에 따른 화합물의 생리적으로 허용가능한 염이다. 그 자체가 제약 용도에 적합하지는 않지만, 예를 들어, 본 발명에 따른 화합물의 단리 또는 정제에 사용될 수 있는 염이 또한 포함된다.
본 발명에 따른 화합물의 생리적으로 허용가능한 염은 무기산, 카르복실산 및 술폰산의 산 부가염, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 나프탈렌디술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 푸마르산, 말레산 및 벤조산의 염을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물의 생리적으로 허용가능한 염은 또한, 통상적인 염기의 염, 예컨대 예로써 및 바람직하게는, 알칼리 금속 염 (예를 들어, 나트륨 및 칼륨 염), 알칼리 토금속 염 (예를 들어, 칼슘 및 마그네슘 염), 및 암모니아 또는 1개 내지 16개의 C 원자를 갖는 유기 아민, 예컨대 예로써 및 바람직하게는 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, 모노에탄올아민, 디에탄올 아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, 디메틸아미노에탄올, 프로카인, 디벤질아민, N-메틸모르폴린, 아르기닌, 리신, 에틸렌디아민 및 N-메틸피페리딘으로부터 유도된 암모늄 염을 포함한다.
본 발명의 맥락에서 용매화물은 용매 분자와의 배위에 의해 고체 또는 액체 상태의 착물을 형성하는 본 발명에 따른 화합물의 형태로서 기재된다. 수화물은 배위가 물과 함께 일어나는 특정 형태의 용매화물이다. 수화물은 본 발명의 맥락에서 바람직한 용매화물이다.
추가로, 본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물의 전구약물을 포함한다. 용어 "전구약물"은 그 자체가 생물학적으로 활성 또는 비활성일 수 있지만, 신체에서 이들의 체류 시간 동안 (예를 들어, 대사적으로 또는 가수분해에 의해) 본 발명에 따른 화합물로 전환되는 화합물을 포함한다.
본 발명의 맥락에서, 치환기는 달리 제시되지 않는다면 하기 의미를 갖는다:
본 발명의 맥락에서 ( C 1 - C 6 )- 알킬 및 ( C 1 - C 4 )- 알킬은 탄소 원자가 각각 1개 내지 6개 또는 1개 내지 4개인 직쇄 또는 분지형 알킬 라디칼을 나타낸다. 탄소 원자가 1개 내지 4개인 직쇄 또는 분지형 알킬 라디칼이 바람직하다. 예로써 및 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 1-에틸프로필, n-펜틸 및 n-헥실이 언급될 수 있다.
본 발명의 맥락에서 ( C 1 - C 6 )-알콕시 및 ( C 1 - C 4 )-알콕시는 탄소 원자가 각각 1개 내지 6개 또는 1개 내지 4개인 직쇄 또는 분지형 알콕시 라디칼을 나타낸다. 탄소 원자가 1개 내지 4개인 직쇄 또는 분지형 알콕시 라디칼이 바람직하다. 예로써 및 바람직하게는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, n-펜톡시 및 n-헥속시가 언급될 수 있다.
본 발명의 맥락에서 모노-( C 1 - C 6 )- 알킬아미노 및 모노-( C 1 - C 4 )- 알킬아미노는 각각 1개 내지 6개 또는 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지형 알킬 치환기를 갖는 아미노기를 나타낸다. 탄소 원자가 1개 내지 4개인 직쇄 또는 분지형 모노알킬아미노 라디칼이 바람직하다. 예로써 및 바람직하게는 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, 이소프로필아미노, n-부틸아미노, tert-부틸아미노, n-펜틸아미노 및 n-헥실아미노가 언급될 수 있다.
본 발명의 맥락에서 디-( C 1 - C 6 )- 알킬아미노 및 디-( C 1 - C 4 )- 알킬아미노는 탄소 원자 각각 1개 내지 6개 또는 1개 내지 4개를 함유하는 2개의 동일하거나 상이한 직쇄 또는 분지형 알킬 치환기를 갖는 아미노기를 나타낸다. 각각의 개별 경우 탄소 원자가 1개 내지 4개인 직쇄 또는 분지형 디알킬아미노 라디칼이 바람직하다. 예로써 및 바람직하게는 N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노, N-에틸-N-메틸아미노, N-메틸-N-n-프로필아미노, N-이소프로필-N-n-프로필아미노, N,N-디이소프로필아미노, N-n-부틸-N-메틸아미노, N-tert-부틸-N-메틸아미노, N-메틸-N-n-펜틸아미노 및 N-n-헥실-N-메틸아미노가 언급될 수 있다.
본 발명의 맥락에서 ( C 1 - C 6 )- 알콕시카르보닐 및 ( C 1 - C 4 )- 알콕시카르보닐은 카르보닐기를 통해 연결되는, 탄소 원자가 각각 1개 내지 6개 또는 1개 내지 4개인 직쇄 또는 분지형 알콕시 라디칼을 나타낸다. 알콕시기에 탄소 원자가 1개 내지 4개인 직쇄 또는 분지형 알콕시카르보닐 라디칼이 바람직하다. 예로써 및 바람직하게는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, n-부톡시카르보닐 및 tert-부톡시카르보닐이 언급될 수 있다.
본 발명의 맥락에서 ( C 3 - C 7 )- 시클로알킬 및 ( C 3 - C 6 )- 시클로알킬은 고리 탄소 원자가 각각 3개 내지 7개 또는 3개 내지 6개인 포화된 모노시클릭 카르보시클릭 라디칼을 나타낸다. 예로써 및 바람직하게는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸이 언급될 수 있다.
본 발명의 맥락에서 4- 내지 10-원의 헤테로시클로알킬은 포화되거나 또는 이중 결합을 함유하고, 총 4개 내지 10개의 고리 원자를 갖고, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터의 1개 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하고, 고리 탄소 원자, 또는 임의로는 고리 질소 원자를 통해 연결되는 모노시클릭 또는 임의로는 바이시클릭 헤테로시클릭 라디칼을 나타낸다. 예로써 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 피라졸리디닐, 디히드로피라졸릴, 테트라히드로푸라닐, 티올라닐, 1,3-옥사졸리디닐, 1,3-티아졸리디닐, 피페리디닐, 테트라히드로피리딜, 피페라지닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 1,3-디옥사닐, 1,4-디옥사닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 헥사히드로아제피닐, 헥사히드로-1,4-디아제피닐, 옥타히드로아조시닐, 옥타히드로피롤로[3,4-b]피롤릴, 옥타히드로이소인돌릴, 옥타히드로피롤로[3,4-b]피리딜, 헥사히드로피롤로[3,4-c]피리 딜, 옥타히드로피롤로[1,2-a]피라지닐, 데카히드로이소퀴놀리닐, 옥타히드로피리도[1,2-a]피라지닐, 7-아자바이시클로[2.2.1]헵타닐, 3-아자바이시클로[3.2.0]헵타닐, 3-아자바이시클로[3.2.1]옥타닐, 8-아자바이시클로[3.2.1]옥타닐 및 8-옥사-3-아자바이시클로[3.2.1]옥타닐이 언급될 수 있다. 본 발명의 맥락에서, 총 4개 내지 7개의 고리 원자를 가지고, N, O 및/또는 S로 이루어진 군으로부터의 1개 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하고, 고리 탄소 원자, 또는 임의로는 고리 질소 원자를 통해 연결되는 포화된 모노시클릭 4- 내지 7-원의 헤테로시클로알킬 라디칼이 바람직하다. 예로써 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 티올라닐, 1,3-옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 1,3-디옥사닐, 1,4-디옥사닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 헥사히드로아제피닐 및 헥사히드로-1,4-디아제피닐이 언급될 수 있다. 총 4개 내지 6개의 고리 원자를 가지고, N 및/또는 O로 이루어진 군으로부터의 1개 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 6-원의 헤테로시클로알킬 라디칼, 예를 들어 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피라닐 및 모르폴리닐이 특히 바람직하다.
본 발명의 맥락에서 5- 또는 6-원의 헤테로아릴은 각각 총 5개 또는 6개의 고리 원자를 가지고, N, O 및/또는 S로 이루어진 군으로부터의 4개 이하의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 함유하고, 고리 탄소 원자, 또는 임의로 고리 질소 원자를 통해 연결되는 방향족 헤테로시클릭 라디칼 (헤테로방향족)을 나타낸다. 예로써 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사 졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐 및 트리아지닐이 언급될 수 있다. N, O 및/또는 S로 이루어진 군으로부터의 3개 이하의 고리 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원의 헤테로아릴 라디칼, 예를 들어 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐 및 피라지닐이 바람직하다.
본 발명의 맥락에서 할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다. 불소, 염소 및 브롬이 바람직하며, 불소 및 염소가 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 화합물에서의 라디칼이 치환되는 경우, 라디칼은 달리 명시되지 않는다면 일치환 또는 다치환될 수 있다. 본 발명의 맥락에서, 여러 개 존재하는 모든 라디칼에 대해 이들의 의미는 서로 독립적이다. 1개, 2개 또는 3개의 동일하거나 상이한 치환기에 의한 치환이 바람직하다. 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기에 의한 치환이 특히 바람직하다.
본 발명의 맥락에서,
R1이 화학식
여기서,
*가 디히드로피라졸론 고리와의 연결 지점을 나타내고,
A가 각각의 개별 경우 C-R4 또는 N을 나타내고, 여기서 최대 2개의 고리원 A가 동시에 N을 나타내고, 여기서
R4가 각각의 개별 경우 서로 독립적으로 수소를 나타내거나 또는 불소, 염소, 브롬, 시아노, 니트로, (C1-C6)-알킬, 히드록실, (C1-C6)-알콕시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 모노-(C1-C6)-알킬아민, 디-(C1-C6)-알킬아미노, 히드록시카르보닐 및 (C1-C6)-알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기를 나타내고,
여기서 상기 언급된 (C1-C6)-알킬 라디칼이 이의 부분에 대해 불소, 염소, 브롬, 시아노, 히드록실, 트리플루오로메톡시, (C1-C4)-알콕시, 아미노, 모노-(C1-C4)-알킬아미노, 디-(C1-C4)-알킬아미노, 히드록시카르보닐 및/또는 (C1-C4)-알콕시카르보닐에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 3회 이하 치환될 수 있고,
E가 O, S 또는 N-R5를 나타내고, 여기서
R5가 수소 또는 (C1-C6)-알킬을 나타내고,
R2가 화학식
여기서,
#이 디히드로피라졸론 고리와의 연결 지점을 나타내고,
G가 각각의 경우 C-R6 또는 N을 나타내고, 여기서 2개의 고리원 G 중 하나 이하가 N을 나타내고, 여기서
R6이 각각의 개별 경우 서로 독립적으로 수소를 나타내거나 또는 불소, 염소, 브롬, 시아노, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-시클로알킬, 4- 내지 6-원의 헤테로시클로알킬, 페닐, 5- 또는 6-원의 헤테로아릴, -C(=O)-OR10, -C(=O)-NR11R12, -O-C(=O)-R13, -O-C(=O)-NR14R15, -NR16-C(=O)-R17, -NR18-C(=O)-OR19, -NR20-C(=O)-NR21R22, -NR23-SO2-R24, -OR28 및 -NR30R31로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기를 나타내고, 여기서
(i) (C1-C6)-알킬이 이의 부분에 대해 불소, 염소, 브롬, 시아노, (C3-C6)-시클로알킬, 4- 내지 6-원의 헤테로시클로알킬, 페닐, 5- 또는 6-원의 헤테로아릴, -C(=O)-OR10, -C(=O)-NR11R12, -O-C(=O)-R13, -O-C(=O)-NR14R15, -NR16-C(=O)-R17, -NR18-C(=O)-OR19, -NR20-C(=O)-NR21R22, -NR23-SO2-R24, -OR28 및 -NR30R31로 이루어진 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 1회 내지 3회 치환될 수 있고,
여기서 상기 언급된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 페닐 및 헤테로아릴 라디칼이 이의 부분에 대해 각각의 경우 불소, 염소, 브롬, 시아노, (C1-C4)-알킬, 트 리플루오로메틸, 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 트리플루오로메톡시, 옥소, 아미노, 모노-(C1-C4)-알킬아미노, 디-(C1-C4)-알킬아미노, 히드록시카르보닐 및/또는 (C1-C4)-알콕시카르보닐에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 2회 이하 치환될 수 있고/있거나,
(ii) (C3-C6)-시클로알킬, 4- 내지 6-원의 헤테로시클로알킬, 페닐 및 5- 또는 6-원의 헤테로아릴이 이들의 부분에 대해 각각의 경우 불소, 염소, 브롬, 시아노, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 트리플루오로메톡시, 옥소, 아미노, 모노-(C1-C4)-알킬아미노, 디-(C1-C4)-알킬아미노, 히드록시카르보닐 및/또는 (C1-C4)-알콕시카르보닐에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 1회 또는 2회 치환될 수 있고/있거나,
(iii) R10, R11, R13, R14, R17, R19, R21, R24, R28 및 R30이 각각의 개별 경우 서로 독립적으로 수소, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-시클로알킬, 4- 내지 6-원의 헤테로시클로알킬, 페닐 및 5- 또는 6-원의 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 라디칼을 나타내고,
여기서 (C3-C6)-시클로알킬, 4- 내지 6-원의 헤테로시클로알킬, 페닐 및 5- 또는 6-원의 헤테로아릴이 이들의 부분에 대해 각각의 개별 경우 불소, 염소, 브롬, 시아노, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 트리플루 오로메톡시, 옥소, 아미노, 모노-(C1-C4)-알킬아미노, 디-(C1-C4)-알킬아미노, 히드록시카르보닐 및/또는 (C1-C4)-알콕시카르보닐에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 3회 이하 치환될 수 있고,
(C1-C6)-알킬이 불소, 염소, 브롬, 시아노, 히드록실, 트리플루오로메톡시, (C1-C4)-알콕시, 아미노, 모노-(C1-C4)-알킬아미노, 디-(C1-C4)-알킬아미노, 히드록시카르보닐, (C1-C4)-알콕시카르보닐, (C3-C6)-시클로알킬, 4- 내지 6-원의 헤테로시클로알킬, 페닐 및/또는 5- 또는 6-원의 헤테로아릴에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 1회 내지 3회 치환될 수 있고/있거나,
(iv) R12, R15, R16, R18, R20, R22, R23 및 R31이 각각의 개별 경우 서로 독립적으로 수소 및 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 라디칼을 나타내고,
여기서 (C1-C6)-알킬이 불소, 염소, 브롬, 시아노, 히드록실, 트리플루오로메톡시, (C1-C4)-알콕시, 아미노, 모노-(C1-C4)-알킬아미노, 디-(C1-C4)-알킬아미노, 히드록시카르보닐 및/또는 (C1-C4)-알콕시카르보닐에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 1회 또는 2회 치환될 수 있고/있거나,
(v) R11 및 R12, R14 및 R15, R16 및 R17, R18 및 R19, R20 및 R21, R21 및 R22, R23 및 R24, 및 R30 및 R31이 각각의 개별 경우 이들이 결합된 원자와 함께 한 쌍으로 불 소, 염소, 브롬, 시아노, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 트리플루오로메톡시, 옥소, 아미노, 모노-(C1-C4)-알킬아미노, 디-(C1-C4)-알킬아미노, 히드록시카르보닐 및/또는 (C1-C4)-알콕시카르보닐에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 1회 또는 2회 치환될 수 있는 5- 또는 6-원의 헤테로시클로알킬 고리를 형성할 수 있고,
J가 O 또는 S를 나타내고,
R3이 수소 또는 메틸을 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이들의 염, 용매화물 및 염의 용매화물이 바람직하다.
본 발명의 맥락에서,
R1이 화학식
여기서,
*이 디히드로피라졸론 고리와의 연결 지점을 나타내고,
A가 각각의 개별 경우 C-R4 또는 N를 나타내고, 여기서 최대 1개의 고리 원자 A가 N을 나타내고, 여기서
R4가 각각의 개별 경우 서로 독립적으로 수소를 나타내거나 또는 불소, 염 소, 브롬, 시아노, 니트로, (C1-C6)-알킬, 히드록실, (C1-C6)-알콕시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 모노-(C1-C6)-알킬아민, 디-(C1-C6)-알킬아미노, 히드록시카르보닐 및 (C1-C6)-알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기를 나타내고,
여기서 상기 언급된 (C1-C6)-알킬 라디칼이 이의 부분에 대해 불소, 히드록실, 트리플루오로메톡시, (C1-C4)-알콕시, 아미노, 모노-(C1-C4)-알킬아미노, 디-(C1-C4)-알킬아미노, 히드록시카르보닐 및/또는 (C1-C4)-알콕시카르보닐에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 3회 이하 치환될 수 있고,
E가 O 또는 S를 나타내고,
R2가 화학식
여기서,
#이 디히드로피라졸론 고리와의 연결 지점을 나타내고,
G가 각각의 경우 C-R6 또는 N을 나타내고, 2개의 고리 원 G 중 1개 이하가 N을 나타내고, 여기서
R6이 각각의 개별 경우 서로 독립적으로 수소를 나타내거나 또는 불소, 염소, 브롬, 시아노, 니트로, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-시클로알킬, 4- 내지 6-원의 헤테 로시클로알킬, 페닐, 5- 또는 6-원의 헤테로아릴, -C(=O)-OR10, -C(=O)-NR11R12, -NR16-C(=O)-R17, -NR18-C(=O)-ONR19, -OR28 및 -NR30R31로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기를 나타내고, 여기서
(i) (C1-C6)-알킬이 이의 부분에 대해 불소, (C3-C6)-시클로알킬, 4- 내지 6-원의 헤테로시클로알킬, 5- 또는 6-원의 헤테로아릴, -C(=O)-OR10, -C(=O)-NR11R12, -NR16-C(=O)-R17, -NR18-C(=O)-OR19, -OR28 및 -NR30R31로 이루어진 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 1회 내지 3회 치환될 수 있고,
여기서 상기 언급된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴 라디칼이 이의 부분에 대해 각각의 경우 불소, 염소, 브롬, 시아노, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 트리플루오로메톡시, 옥소, 아미노, 모노-(C1-C4)-알킬아미노, 디-(C1-C4)-알킬아미노, 히드록시카르보닐 및/또는 (C1-C4)-알콕시카르보닐에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 2회 이하 치환될 수 있고/있거나,
(ii) (C3-C6)-시클로알킬, 4- 내지 6-원의 헤테로시클로알킬, 페닐 및 5- 또는 6-원의 헤테로아릴이 이들의 부분에 대해 각각의 경우 불소, 염소, 브롬, 시아노, (C1-C6)-알킬, 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 트리플루오로메톡시, 옥소, 아미노, 모노-(C1-C4)-알킬아미노, 디-(C1-C4)-알킬아미노, 히드록시카르보닐 및/또는 (C1- C4)-알콕시카르보닐에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 1회 또는 2회 치환될 수 있고,
여기서 (C1-C6)-알킬이 이의 부분에 대해 불소, 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 아미노, 모노-(C1-C4)-알킬아미노, 디-(C1-C4)-알킬아미노, 히드록시카르보닐, (C1-C4)-알콕시카르보닐, (C3-C6)-시클로알킬, 4- 내지 6-원의 헤테로시클로알킬, 페닐 및/또는 5- 또는 6-원의 헤테로아릴에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 3회 이하 치환될 수 있고/있거나,
(iii) R10, R11, R17, R19, R28 및 R30이 각각의 개별 경우 서로 독립적으로 수소, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-시클로알킬 및 4- 내지 6-원의 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 라디칼을 나타내고,
여기서 (C3-C6)-시클로알킬 및 4- 내지 6-원의 헤테로시클로알킬이 이의 부분에 대해 각각의 경우 불소, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 옥소, 아미노, 모노-(C1-C4)-알킬아미노, 디-(C1-C4)-알킬아미노, 히드록시카르보닐 및/또는 (C1-C4)-알콕시카르보닐에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 3회 이하 치환될 수 있고,
(C1-C6)-알킬이 불소, 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 아미노, 모노-(C1-C4)-알킬 아미노, 디-(C1-C4)-알킬아미노, 히드록시카르보닐, (C1-C4)-알콕시카르보닐, (C3-C6)-시클로알킬, 4- 내지 6-원의 헤테로시클로알킬, 페닐 및/또는 5- 또는 6-원의 헤테로아릴에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 1회 내지 3회 치환될 수 있고/있거나,
(iv) R12, R16, R18 및 R31이 각각의 개별 경우 서로 독립적으로 수소 및 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 라디칼을 나타내고,
여기서 (C1-C6)-알킬이 불소, 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 아미노, 모노-(C1-C4)-알킬아미노, 디-(C1-C4)-알킬아미노, 히드록시카르보닐 및/또는 (C1-C4)-알콕시카르보닐에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 1회 또는 2회 치환될 수 있고/있거나,
(v) R11 및 R12, R16 및 R17, R18 및 R19, 및 R30 및 R31이 각각의 개별 경우 이들이 결합된 원자와 함께 한 쌍으로 불소, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 옥소, 아미노, 모노-(C1-C4)-알킬아미노, 디-(C1-C4)-알킬아미노, 히드록시카르보닐 및/또는 (C1-C4)-알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터의 치환기에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 1회 또는 2회 치환될 수 있는 5- 또는 6-원의 헤테로시클로알킬 고리를 형성할 수 있고,
J가 O 또는 S를 나타내고,
R3이 수소를 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이들의 염, 용매화물 및 염의 용매화물이 또는 바람직하다.
본 발명의 맥락에서,
R1이 화학식
여기서,
*이 디히드로피라졸론 고리와의 연결 지점을 나타내고
R4가 수소, 불소, 염소, 브롬, 시아노, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, 히드록시메틸, (C1-C4)-알콕시, 트리플루오로메톡시, 히드록시카르보닐 또는 (C1-C4)-알콕시카르보닐을 나타내고,
R2가 화학식
여기서,
#이 디히드로피라졸론 고리와의 연결 지점을 나타내고
R6, R6A 및 R6B가 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 수소를 나타내거나 또는 불소, 염소, 브롬, 시아노, (C1-C6)-알킬, 트리플루오로메틸, 히드록실, (C1-C6)-알콕시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 모노-(C1-C4)-알킬아미노, 디-(C1-C4)-알킬아미노, 히드록시카르보닐, (C1-C4)-알콕시카르보닐, 4- 내지 6-원의 헤테로시클로알킬, 페닐 및 5- 또는 6-원의 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기를 나타내고,
여기서 (C1-C6)-알킬이 이의 부분에 대해 히드록실, (C1-C4)-알콕시 또는 아미노에 의해 치환될 수 있고,
4- 내지 6-원의 헤테로시클로알킬, 페닐 및 5- 또는 6-원의 헤테로아릴이 이들의 부분에 대해 각각의 경우 불소, 염소, 브롬, 시아노, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 트리플루오로메톡시, 옥소, 아미노, 모노-(C1-C4)-알킬아미노, 디-(C1-C4)-알킬아미노, 히드록시카르보닐 및/또는 (C1-C4)-알콕시카르보닐에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 1회 또는 2회 치환될 수 있고,
R3이 수소를 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이들의 염, 용매화물 및 염의 용매화물이 바람직하다.
본 발명의 맥락에서,
R1이 화학식
여기서,
*이 디히드로피라졸론 고리와의 연결 지점을 나타내고
R4가 수소, 불소, 염소, 브롬, 시아노, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, 히드록시메틸, (C1-C4)-알콕시, 트리플루오로메톡시, 히드록시카르보닐 또는 (C1-C4)-알콕시카르보닐을 나타내고,
R2가 화학식
여기서,
#이 디히드로피라졸론 고리와의 연결 지점을 나타내고,
R6, R6A 및 R6B가 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 수소를 나타내거나 또는 불소, 염소, 브롬, 시아노, (C1-C6)-알킬, 트리플루오로메틸, 히드록실, (C1-C6)-알콕시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 모노-(C1-C4)-알킬아미노, 디-(C1-C4)-알킬아미노, 히드록시카르보닐, (C1-C4)-알콕시카르보닐 및 4- 내지 6-원의 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기를 나타내고,
여기서 (C1-C6)-알킬이 이의 부분에 대해 히드록실, (C1-C4)-알콕시 또는 아미노에 의해 치환될 수 있고,
4- 내지 6-원의 헤테로시클로알킬이 이의 부분에 대해 불소, 시아노, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 옥소, 아미노, 모노-(C1-C4)-알킬아미노, 디-(C1-C4)-알킬아미노, 히드록시카르보닐 및/또는 (C1-C4)-알콕시카르보닐에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 1회 내지 3회 치환될 수 있고,
R3이 수소를 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이들의 염, 용매화물 및 염의 용매화물이 마찬가지로 특히 바람직하다.
라디칼의 특정 조합 또는 바람직한 조합에서 상세하게 제시된 라디칼의 정의는 또한 경우에 따라, 제시된 특정 라디칼 조합과 무관한 다른 조합의 라디칼 정의로 대체된다.
상기 언급된 바람직한 범위 중 2개 이상의 조합이 매우 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 화학식 I의 1,2-디히드로피라졸-3-온 유도체는 또한 호변이성질체적 1H-피라졸-5-올 형태 (I')로 존재할 수 있으며 (하기 반응식 1 참조); 이러한 2개의 호변이성질체 형태는 본 발명에 명백하게 포함된다.
본 발명은 또한, 하기 화학식 II의 화합물을 임의로는 산의 존재 하에 불활성 용매 중에서 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IV의 화합물을 수득하고, 이 화합물을 이미 상기 반응 조건 하에서 또는 염기의 영향 하의 후속 반응 단계에서 고리화시켜 화학식 I의 화합물을 수득하고, 상기 화학식 I의 화합물을 임의로는 상응하는 (i) 용매 및/또는 (ii) 염기 또는 산을 사용하여 이들의 용매화물, 염 및/또는 염의 용매화물로 전환시키는 것을 특징으로 하는, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
(식 중, R1 및 R3은 상기 제시된 의미를 갖고,
Z1은 메틸 또는 에틸을 나타냄)
(식 중, R2는 상기 제시된 의미를 가짐)
(식 중, Z1, R1, R2 및 R3은 상기 제시된 의미를 가짐)
R3이 수소를 나타내는 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 또한 하기 화학식 V의 화합물을 먼저 하기 화학식 VI의 화합물과 축합 반응시켜 하기 화학식 VII의 화합물을 수득한 다음, 산의 존재 하에 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 IVA의 화합물을 수득하고, 이 화합물을 이미 상기 반응 조건 하에서 또는 염기의 영향 하의 후속 반응 단계에서 고리화시켜 R3이 수소를 나타내는 화학식 I의 화합물을 수득함으로써 제조할 수 있다:
(식 중, Z1 및 R1은 상기 제시된 의미를 가짐)
(식 중, Z2는 메틸 또는 에틸을 나타냄)
(식 중, Z1 및 R1은 상기 제시된 의미를 가짐)
(식 중, Z1, R1 및 R2는 상기 제시된 의미를 가짐)
추가로, 본 발명에 따른 화합물은 또한 임의로, 상기 방법에 의해 수득된 화학식 I의 화합물로부터 출발하여 개별 치환기, 특히 R1 및 R2 하에 열거된 것의 관능기를 전환시킴으로써 제조할 수 있다. 이러한 전환은 당업자에게 공지된 통상적인 방법에 의해 수행되며, 예를 들어, 친핵성 또는 친전자성 치환, 산화, 환원, 수 소화, 전이 금속-촉매화된 커플링 반응, 알킬화, 아실화, 아미노화, 에스테르화, 에스테르 절단, 에테르화, 에테르 절단, 카르복스아미드, 술폰아미드, 카르바메이트 및 우레아의 형성, 및 일시적인 보호기의 도입 및 제거와 같은 반응을 포함한다.
공정 단계 (II) + (III) → (IV), (IV) → (I), (VII) + (III) → (IVA) 및 (IVA) → (I)을 위한 적합한 불활성 용매는 특히, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란 및 디옥산, 또는 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소-프로판올, n-부탄올 및 tert-부탄올이다. 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란 또는 이들 용매의 혼합물이 사용된다.
공정 단계 (V) + (VI) → (VII)는 바람직하게는 용매로서 디메틸포름아미드 중에서 수행하거나, 또는 추가의 용매 없이 과량의 (VI)의 존재 하에도 또한 수행한다. 이 반응은 또한 임의로는 마이크로파 조사 하에 수행할 수 있다. 반응은 일반적으로 +20℃ 내지 +150℃, 바람직하게는 +80℃ 내지 +120℃의 온도 범위에서 일어난다 (문헌 [J.P. Bazureau et al., Synthesis 1998, 967; ibid. 2001 (4), 581] 참조).
공정 단계 (II) + (III) → (IV) 및 (VII) + (III) → (IVA)는 임의로 산을 첨가하여 유리하게 수행할 수 있다. 예를 들어, 염화수소, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 또는 캄포르-10-술폰산과 같은 통상의 무기 또는 유기 산이 이 반응에 대해 적합하다. 아세트산, 또는 특히 캄포르-10-술 폰산 또는 p-톨루엔술폰산이 바람직하게 사용된다.
반응 (II) + (III) → (IV)는 일반적으로 0℃ 내지 +100℃, 바람직하게는 +10℃ 내지 +50℃의 온도 범위에서 수행한다. 반응 (VII) + (III) → (IVA)는 일반적으로 +20℃ 내지 +120℃, 바람직하게는 +50℃ 내지 +100℃의 온도 범위에서 수행한다.
연속 공정 (II) + (III) → (IV) → (I) 및 (VII) + (III) → (IVA) → (I)는 2-단계 반응 절차로 수행할 수 있거나, 또는 각각 중간 단계의 (IV) 또는 (IVA)를 단리하지 않고 원-폿(one-pot) 반응으로 수행할 수 있다. 후자의 경우, 성분들을 마이크로파 조사 하에서 반응시키는 것이 특히 적합하며; 여기서, 반응은 일반적으로 +50℃ 내지 +200℃, 바람직하게는 +100℃ 내지 +180℃의 온도 범위에서 수행한다.
일부 경우, (I)로의 고리화는 또한, 각각 (IV) 또는 (IVA)의 제조 동안에 이미 일어나며, 임의로 반응 혼합물의 염기로의 동일계 처리에 의해 고리화를 완료시킬 수 있다.
통상적인 무기 염기 또는 유기 염기가 상기 개별적인 고리화 단계 (IV) → (I) 또는 (IVA) → (I)을 위해 염기로서 적합하다. 이들로는 특히, 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 탄산염, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘 또는 탄산세슘, 알칼리 금속 알콜레이트, 예컨대 나트륨 또는 칼륨 메탄올레이트, 나트륨 또는 칼륨 에탄올레이트, 또는 나트륨 또는 칼륨 tert-부틸레이트, 또는 알칼리 금속 수소화물, 예컨대 수소 화나트륨이 포함된다. 바람직하게는, 나트륨 메탄올레이트 또는 에탄올레이트가 사용된다.
염기-유도되는 반응 (IV) → (I) 또는 (IVA) → (I)은 일반적으로 0℃ 내지 +60℃, 바람직하게는 0℃ 내지 +30℃의 온도 범위에서 수행한다.
모든 공정 단계는 정상압, 승압 또는 감압 (예를 들어, 0.5 내지 5 bar) 하에 수행할 수 있다. 일반적으로는 대기압이 적용된다.
화학식 II의 화합물은 카르복실산 에스테르의 C-아실화에 대한 문헌으로부터의 통상의 방법에 의해 화학식 V의 화합물로부터 제조할 수 있다. 화학식 III, V 및 VI의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 문헌으로부터 공지되어 있거나, 또는 문헌에 기재된 방법과 유사하게 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 제조는 하기 반응식 2로써 설명될 수 있다.
[a): DMF, 16 h, +100℃; b): 에탄올, 촉매 캄포르-10-술폰산, 78℃; c): NaOEt, 에탄올, 1 h, RT].
본 발명에 따른 화합물은 예상치 못한 가치있는 약리학적 활성 범위를 보여준다. 따라서, 본 발명의 화합물은 인간 및 동물에서 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 약제로서 사용하기에 적합하다.
본 발명에 따른 화합물은 HIF 프롤릴 4-히드록실라제의 특정 억제제로서 구분된다.
본 발명에 따른 화합물은 이의 약리학적 특성을 기초로 하여 심혈관 질환, 특히 심부전증, 관상동맥 심질환, 협심증, 심근경색증, 뇌졸중, 동맥경화증, 본태성 폐 고혈압 및 악성 고혈압, 및 말초동맥 폐쇄성 질환의 치료 및/또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 추가로 혈액 형성 장애, 예를 들어 특발성 빈혈, 신 빈혈, 및 종양 질환을 수반하는 빈혈 (특히, 화학요법에 의해 유발되는 빈혈), 감염 (특히, HIV 감염) 또는 다른 염증성 질환, 예를 들어 류마티스 관절염의 치료 및/또는 예방에 적합하다. 본 발명에 따른 화합물은 또한 혈액 손실의 결과로서의 빈혈, 철 결핍성 빈혈, 비타민 결핍성 빈혈 (예를 들어, 비타민 B12 결핍의 결과로서 또는 엽산 결핍의 결과로서), 저형성 및 재생불량성 빈혈 또는 용혈 빈혈의 치료를 지지하거나, 또는 철 이용 장애의 결과로서의 빈혈 (철 이용불능성 빈혈) 또는 다른 내분비 장애의 결과로서의 빈혈 (예를 들어, 갑상선기능저하증)의 치료를 지지하는데 적합하다.
본 발명의 화합물은 추가로 수술 전에 자가수혈용 혈액 획득을 목표로 적혈구용적율을 증가시키는데 적합하다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 외과적 시술, 특히 인공 심폐기를 사용한 심장 상의 시술 (예를 들어, 우회로조성술, 심장 판막 이식술), 목동맥 상의 시술, 대동맥 상의 시술, 및 두개관의 기계적 구멍 또는 관통으로의 시술 후 허혈 및 이의 후유증의 수술-관련 상태의 치료 및/또는 예방을 위해 사용될 수 있다. 화합물은 추가로 상처 치유의 촉진 및 회복 시간의 단축을 목표로 하는 외과적 시술의 사례의 일반적인 치료 및/또는 예방에 적합하다.
화합물은 또한 뇌의 급성 및 지연성 허혈 상태의 후유증 (예를 들어, 뇌졸중, 출산 질식)의 치료 및 예방에 적합하다.
화합물은 추가로 암의 치료 및/또는 예방, 및 암의 치료 과정에서, 특히, 세포증식억제제, 항생제 및 방사선조사를 사용한 치료 후에 발생하는 건강 상태 손상의 치료 및/또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
화합물은 추가로 류마티스 유형의 질환 및 자가면역 질환으로서 간주되는 다른 질환 형태, 및 특히 이러한 질환의 약물 치료 과정에서 발생하는 건강 상태의 손상의 치료 및/또는 예방에 적합하다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 눈의 질환 (예를 들어, 녹내장), 뇌의 질환 (예를 들어, 파킨슨병, 알츠하이머병, 치매, 만성 통각), 만성 신장 질환, 신부전 및 급성 신부전의 치료 및/또는 예방, 및 상처 치유의 촉진을 위해 사용될 수 있다.
화합물은 또한, 특히 노인층에서 증가된 범주에서 발병하는 악액질 정도의 전반적인 신체적 무력증의 치료 및/또는 예방에 적합하다.
화합물은 추가로 성 기능장애의 치료 및/또는 예방에 적합하다.
화합물은 또한 진성 당뇨병 및 이의 후유증, 예를 들어 당뇨병성 거대- 및 미세혈관병증, 당뇨병성 신장병증 및 신경병증의 치료 및/또는 예방에 적합하다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 예를 들어 심장, 폐 및 간의 섬유증 질환의 치료 및/또는 예방에 적합하다.
특히, 본 발명에 따른 화합물은 또한 미숙아의 망막병증 (망막손상 미성숙아)의 예방 및 치료에 적합하다.
본 발명은 또한 질환, 특히 상기 언급된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한, 본 발명에 따른 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 질환, 특히 상기 언급된 질환의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 유효량의 1종 이상의 본 발명에 따른 화합물을 사용하여 질환, 특히 상기 언급된 질환의 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 화합물은 그 자체로, 또는 필요한 경우 다른 활성 화합물과의 조합으로 사용될 수 있다. 본 발명은 또한 1종 이상의 본 발명에 따른 화합물 및 1종 이상의 추가의 활성 화합물을 포함하는, 특히 상기 언급된 질환의 치료 및/또는 예방용 약제를 제공한다. 예로써 및 바람직하게 언급될 수 있는, 조합물 중 적합한 활성 화합물은 ACE 억제제, 안지오텐신 II 수용체 길항제, 베타 수용체 차 단제, 칼슘 길항제, PDE 억제제, 염류코르티코이드 수용체 길항제, 이뇨제, 아스피린, 철 보충제, 비타민 B12 및 엽산 보충제, 스타틴, 디기탈리스 (디곡신) 유도체, 종양 화학요법제 및 항생제이다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 ACE 억제제, 예컨대 예로써 및 바람직하게는 에날라프릴, 캅토프릴, 리시노프릴, 라미프릴, 델라프릴, 포시노프릴, 퀴노프롤, 페린도프릴 또는 트란도프릴과의 조합으로 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 안지오텐신 AII 길항제, 예컨대 예로써 및 바람직하게는 로사르탄, 칸데사르탄, 발사르탄, 텔미사르탄 또는 엠부사르탄과의 조합으로 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 베타 수용체 차단제, 예컨대 예로써 및 바람직하게는 프로프라놀롤, 아테놀롤, 티몰롤, 핀돌롤, 알프레놀롤, 옥스프레놀롤, 펜부톨롤, 부프라놀롤, 메티프라놀롤, 나돌롤, 메핀돌롤, 카라잘롤, 소탈롤, 메토프롤롤, 베탁솔롤, 셀리프롤롤, 비소프롤롤, 카르테올롤, 에스몰롤, 라베탈롤, 카르베딜롤, 아다프롤롤, 란디올롤, 네비볼롤, 에파놀롤 또는 부신돌롤과의 조합으로 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 칼슘 길항제, 예컨대 예로써 및 바람직하게는 니페디핀, 암로피딘, 베라파밀 또는 딜티아젬과의 조합으로 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 포스포디에스테라제 (PDE) 억제제, 예컨대 예로써 및 바람직하게는 밀리논, 암리논, 피모벤단, 실 로스타졸, 실데나필, 바르데나필 또는 타달라필과의 조합으로 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 염류코르티코이드 수용체 길항제, 예컨대 예로써 및 바람직하게는 스피로노락톤, 에플레레논, 칸레논 또는 칼륨 칸레노에이트와의 조합으로 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 이뇨제, 예컨대 예로써 및 바람직하게는 푸로세미드, 부메타니드, 토르세미드, 벤드로플루메티아지드, 클로르티아지드, 히드로클로르티아지드, 히드로플루메티아지드, 메티클로티아지드, 폴리티아지드, 트리클로르메티아지드, 클로르탈리돈, 인다파미드, 메톨라존, 퀴네타존, 아세타졸아미드, 디클로르펜아미드, 메타졸아미드, 글리세린, 이소소르비드, 만니톨, 아밀로리드 또는 트리암테렌과의 조합으로 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 스타틴 부류로부터의 HMG-CoA 리덕타제 억제제, 예컨대 예로써 및 바람직하게는 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴, 세리바스타틴 또는 피타바스타틴과의 조합으로 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 예로써 및 바람직하게는 백금 착물, 예를 들어 시스플라틴 및 카르보플라틴, 알킬화제, 예를 들어 시클로포스파미드 및 클로람부실, 항대사물질, 예를 들어 5-플루오로우라실 및 메토트렉세이트, 토포이소머라제 억제제, 예를 들어 에토포시드 및 캄토테신, 항생제, 예를 들어 독소루비신 및 다우노루비신, 또는 키나제 억제제, 예를 들어 소라페니브 및 수니티니브로 이루어진 군으로부터의 종양 화학요법제와의 조합으로 투 여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 예로써 및 바람직하게는 페니실린, 세팔로스포린 또는 퀴놀론, 예를 들어 시프로플록사신 및 목시플록사신으로 이루어진 군으로부터의 항생제와의 조합으로 투여된다.
본 발명은 또한 1종 이상의 본 발명에 따른 화합물을 통상적으로 1종 이상의 제약적으로 적합한 무독성의 불활성 보조제와 함께 포함하는 약제, 및 상기 언급된 목적을 위한 그의 용도를 제공한다.
본 발명에 따른 화합물은 전신으로 및/또는 국부로 작용할 수 있다. 이들은 예를 들어, 경구로, 비경구로, 폐로, 비내로, 설하로, 혀로, 구강으로, 직장으로, 피부로, 경피로, 결막내로, 귀로, 또는 이식편 또는 스텐트로서와 같은, 본 발명의 목적에 적합한 방식으로 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 이러한 투여 경로에 적합한 투여 형태로 투여될 수 있다.
종래 기술에 따라 본 발명에 따른 화합물을 신속하게 및/또는 변형된 방식으로 방출시키는 작용을 하며, 본 발명에 따른 화합물을 결정성 및/또는 무정형 및/또는 용해된 형태로 포함하는 투여 형태, 예를 들어, 정제 (비-코팅되거나 또는 코팅된 정제, 예를 들어 위액에 대해 저항성이거나 지연된 방식으로 용해되거나 또는 불용성이고 본 발명에 따른 화합물의 방출을 제어하는 코팅), 정제 또는 필름/오블레이트, 필름/동결건조제, 구강에서 빠르게 붕해되는 캡슐제 (예를 들어, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐제), 당의정, 과립제, 펠렛, 분말제, 유액제, 현탁액제, 에어 로졸 또는 용액제가 경구 투여에 대해 적합하다.
비경구 투여는 흡수 단계를 거치지 않으면서 (예를 들어, 정맥내, 동맥내, 심장내, 척수내 또는 요추내) 달성되거나, 또는 흡수를 포함하면서 (예를 들어, 근육내, 피하, 피내, 경피 또는 복강내) 달성될 수 있다. 비경구 투여에 대해 적합한 투여 형태는 특히, 용액제, 현탁액제, 유액제, 동결건조제 또는 멸균 분말제 형태의 주사 및 주입용 제제이다.
다른 투여 경로에 대해, 예를 들어, 흡입 약제 제형 (특히, 분말 흡입기, 분무기), 점비제, 용액제 또는 분무제, 혀, 설하 또는 구강 투여용 정제, 필름/오블레이트 또는 캡슐제, 좌제, 귀 또는 눈 제제, 질 캡슐제, 수성 현탁액제 (로션, 쉐이크 혼합물), 친지질성 현탁액제, 연고제, 크림제, 경피 치료 시스템 (예를 들어 패치제), 밀크제, 페이스트제, 폼, 살포 분말제, 이식편 또는 스텐트가 적합하다.
경구 및 비경구 투여, 특히 경구 및 정맥내 투여가 바람직하다.
본 발명에 따른 화합물은 상기 언급된 투여 형태로 전환될 수 있다. 이는 제약적으로 적합한 무독성의 불활성 보조제와 혼합함으로써 그 자체로 공지된 방식으로 달성될 수 있다. 그러한 보조제로는 특히, 담체 물질 (예를 들어, 미정질 셀룰로스, 락토스, 만니톨), 용매 (예를 들어, 액체 폴리에틸렌 글리콜), 유화제 및 분산화제 또는 습윤제 (예를 들어, 나트륨 도데실 술페이트, 폴리옥시소르비탄 올레에이트), 결합제 (예를 들어, 폴리비닐피롤리돈), 합성 및 천연 중합체 (예를 들어, 알부민), 안정화제 (예를 들어, 아스코르브산과 같은 항산화제), 착색제 (예를 들어, 산화철과 같은 무기 안료), 및 향미 및/또는 냄새 교정제가 포함된다.
일반적으로, 비경구 투여의 경우에는 체중 kg 당 약 0.001 내지 1 mg, 바람직하게는 약 0.01 내지 0.5 mg의 양을 투여하여 효과적인 결과를 달성하는 것이 유리한 것으로 입증되었다. 경구 투여의 경우, 투여량은 체중 kg 당 약 0.01 내지 100 mg, 바람직하게는 약 0.01 내지 20 mg, 매우 특히 바람직하게는 0.1 내지 10 mg이다.
그럼에도 불구하고, 체중, 투여 경로, 활성 화합물에 대한 개개인의 거동, 제제의 특성, 및 투여되는 시점 또는 간격에 따라 상기 언급된 양을 벗어나는 것이 필요할 수 있다. 따라서, 일부 경우, 상기 언급된 최소량 미만으로도 관리하기에 충분할 수 있는 반면, 다른 경우에는 언급된 상한을 초과해야만 한다. 비교적 다량이 투여되는 경우, 이를 하루에 걸쳐 다수의 개별적 투여량으로 분할하는 것이 타당할 수 있다.
하기 구체적인 실시예는 본 발명을 예시한다. 본 발명은 이들 실시예에 제한되지는 않는다.
달리 제시되지 않는다면, 하기 시험 및 실시예에서의 ％ 데이터는 중량％이며 부는 중량부이다. 액체/액체 용액의 용매비, 희석비 및 농도 데이터는 각각의 경우 부피에 대한 것이다.
A.
실시예
약어 및
두문자어
:
aq. 수용액
cat. 촉매
d 일(들)
DCI 직접 화학 이온화 (MS에서)
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
of th. 이론상 (수율)
EI 전자 충격 이온화 (MS에서)
ESI 전기분무 이온화 (MS에서)
Et 에틸
GC-MS 기체 크로마토그리패-커플링된 질량 분광계
h 시간(들)
HPLC 고압 고성능 액체 크로마토그래피
conc. 진한
LC-MS 액체 크로마토그래피-커플링된 질량 분광법
Meth. 방법
min 분(들)
MS 질량 분광법
NMR 핵 자기 공명 분광법
Rt 체류 시간 (HPLC에서)
RT 실온
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
LC
-
MS
,
GC
-
MS
및
HPLC
방법:
방법 1 (LC-MS):
기기: HPLC 아길렌트 시리즈(Agilent Series) 1100이 장착된 마이크로매스 플랫폼(Micromass Platform) LCZ; 컬럼: 써모 하이퍼실 골드(Thermo Hypersil GOLD) 3μ, 20 mm x 4 mm; 용출액 A: 물 1 l + 50％ 농도의 포름산 0.5 ml, 용출액 B: 아세토니트릴 1 l + 50％ 농도의 포름산 0.5 ml; 구배: 0.0분 100％ A → 0.2분 100％ A → 2.9분 30％ A → 3.1분 10％ A → 5.5분 10％ A; 오븐: 50℃; 유속: 0.8 ml/분; UV 검출: 210 nm.
방법 2 (LC-MS):
MS 기기 유형: 마이크로매스 ZQ; HPLC 기기 유형: HP 1100 시리즈; UV DAD; 컬럼: 페노메넥스 게미니(Phenomenex Gemini) 3μ 30 mm x 3.00 mm; 용출액 A: 물 1 l + 50％ 농도의 포름산 0.5 ml, 용출액 B: 아세토니트릴 1 l + 50％ 농도의 포름산 0.5 ml; 구배: 0.0분 90％ A → 2.5분 30％ A → 3.0분 5％ A → 4.5분 5％ A; 유속: 0.0분 1 ml/분 → 2.5분/3.0분/4.5분 2 ml/분; 오븐: 50℃; UV 검출: 210 nm.
방법 3 (LC-MS):
기기: HPLC 아길렌트 시리즈 1100이 장착된 마이크로매스 콰트로(Micromass Quattro) LCZ; 컬럼: 페노메넥스 시너지(Phenomenex Synergi) 2μ 하이드로-알피 머큐리(Hydro-RP Mercury) 20 mm x 4 mm; 용출액 A: 물 1 l + 50％ 농도의 포름산 0.5 ml, 용출액 B: 아세토니트릴 1 l + 50％ 농도의 포름산 0.5 ml; 구배: 0.0분 90％ A → 2.5분 30％ A → 3.0분 5％ A → 4.5분 5％ A; 유속: 0.0분 1 ml/분 → 2.5분/3.0분/4.5분 2 ml/분; 오븐: 50℃; UV 검출: 208-400 nm.
방법 4 (LC-MS):
MS 기기 유형: 마이크로매스 ZQ; HPLC 기기 유형: 워터스 알리언스(Waters Alliance) 2795; 컬럼: 페노메넥스 시너지 2μ 하이드로-알피 머큐리 20 mm x 4 mm; 용출액 A: 물 1 l + 50％ 농도의 포름산 0.5 ml, 용출액 B: 아세토니트릴 1 l + 50％ 농도의 포름산 0.5 ml; 구배: 0.0분 90％ A → 2.5분 30％ A → 3.0분 5％ A → 4.5분 5％ A; 유속: 0.0분 1 ml/분 → 2.5분/3.0분/4.5분 2 ml/분; 오븐: 50℃; UV 검출: 210 nm.
방법 5 (LC-MS):
MS 기기 유형: 마이크로매스 ZQ; HPLC 기기 유형: HP 1100 시리즈; UV DAD; 컬럼: 페노메넥스 시너지 2μ 하이드로-알피 머큐리 20 mm x 4 mm; 용출액 A: 물 1 l + 50％ 농도의 포름산 0.5 ml, 용출액 B: 아세토니트릴 1 l + 50％ 농도의 포름산 0.5 ml; 구배: 0.0분 90％ A → 2.5분 30％ A → 3.0분 5％ A → 4.5분 5％ A; 유속: 0.0분 1 ml/분 → 2.5분/3.0분/4.5분 2 ml/분; 오븐: 50℃; UV 검출: 210 nm.
방법 6 (LC-MS):
MS 기기 유형: 워터스 ZQ; HPLC 기기 유형: 아길렌트 1100 시리즈; UV DAD; 컬럼: 써모 하이퍼실 골드 3μ 20 mm x 4 mm; 용출액 A: 물 1 l + 50％ 농도의 포름산 0.5 ml, 용출액 B: 아세토니트릴 1 l + 50％ 농도의 포름산 0.5 ml; 구배: 0.0 분 100％ A → 3.0 분 10％ A → 4.0 분 10％ A → 4.1 분 100％ A; 유속: 2.5 ml/분; 오븐: 55℃; UV 검출: 210 nm.
방법 7 (LC-MS):
MS 기기 유형: 마이크로매스 ZQ; HPLC 기기 유형: 워터스 알리언스 2795; 컬럼: 페노메넥스 시너지 2.5μ 맥스-알피 100A 머큐리(MAX-RP 100A Mercury) 20 mm x 4 mm; 용출액 A: 물 1 l + 50％ 농도의 포름산 0.5 ml, 용출액 B: 아세토니트릴 1 l + 50％ 농도의 포름산 0.5 ml; 구배: 0.0분 90％ A → 0.1분 90％ A → 3.0분 5％ A → 4.0분 5％ A → 4.01분 90％ A; 유속: 2 ml/분; 오븐: 50℃; UV 검출: 210 nm.
방법 8 (LC-MS):
기기: HPLC 아길렌트 시리즈 1100기 장착된 마이크로매스 콰트로 마이크로 MS; 컬럼: 써모 하이퍼실 골드 3μ 20 mm x 4 mm; 용출액 A: 물 1 l + 50％ 농도의 포름산 0.5 ml, 용출액 B: 아세토니트릴 1 l + 50％ 농도의 포름산 0.5 ml; 구배: 0.0 분 100％ A → 3.0 분 10％ A → 4.0 분 10％ A → 4.01 분 10％ A (유속 2.5 ml/분) → 5.00 분 100％ A; 오븐: 50℃; 유속: 2 ml/분; UV 검출: 210 nm.
방법 9 (LC-MS):
기기: HPLC 아길렌트 시리즈 1100가 장착된 마이크로매스 콰트로 LCZ; 컬럼: 페노메넥스 시너지 2.5μ MAX-RP 100A 머큐리 20 mm x 4 mm; 용출액 A: 물 1 l + 50％ 농도의 포름산 0.5 ml, 용출액 B: 아세토니트릴 1 l + 50％ 농도의 포름산 0.5 ml; 구배: 0.0 분 90％ A → 0.1 분 90％ A → 3.0 분 5％ A → 4.0 분 5％ A → 4.1 분 90％ A; 유속: 2 ml/분; 오븐: 50℃; UV 검출: 208 - 400 nm.
방법 10 (LC-MS):
기기: 워터스 UPLC 액퀴티(Acquity)가 장착된 마이크로매스 쿼트로프리미어(Micromass QuattroPremier); 컬럼: 써모 하이퍼실 골드 1.9μ 50 mm x 1 mm; 용출액 A: 물 1 l + 50％ 농도의 포름산 0.5 ml, 용출액 B: 아세토니트릴 1 l + 50％ 농도의 포름산 0.5 ml; 구배: 0.0 분 90％ A → 0.1 분 90％ A → 1.5 분 10％ A → 2.2 분 10％ A; 유속: 0.33 ml/분; 오븐: 50℃; UV 검출: 210 nm.
방법 11 (HPLC):
기기: DAD 검출기가 장착된 HP 1100 시리즈; 컬럼: 크로마실(Kromasil) 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 ㎛; 용출액 A: HClO4 (70％ 농도) 5 ml/물 1 리터, 용출액 B: 아세토니트릴; 구배: 0 분 2％ B → 0.5 분 2％ B → 4.5 분 90％ B → 6.5 분 90％ B → 6.7 분 2％ B → 7.5 분 2％ B; 유속: 0.75 ml/분; 컬럼 온도: 30 ℃; UV 검출: 210 nm.
방법 12 (HPLC):
컬럼: 크로마실 100 C18 5 ㎛, 250 mm x 20 mm; 용출액 A: 0.2％ 농도의 트리플루오로아세트산, 용출액 B: 아세토니트릴; 구배: 0.0 분 95％ A → 10 분 5％ A → 15 분 5％ A → 15.1 분 95％ A → 20 분 95％ A; 오븐: 30℃; 유속: 25 ml/분; UV 검출: 240 nm.
방법 13 (LC-MS):
기기: HPLC 아길렌트 시리즈 1100가 장착된 마이크로매스 콰트로 LCZ; 컬럼: 페노메넥스 오닉스 모놀리틱(Phenomenex Onyx Monolithic) C18, 100 mm x 3 mm; 용출액 A: 물 1 l + 50％ 농도의 포름산 0.5 ml, 용출액 B: 아세토니트릴 1 l + 50％ 농도의 포름산 0.5 ml; 구배: 0.0 분 90％ A → 2 분 65％ A → 4.5 분 5％ A → 6 분 5％ A; 유속: 2 ml/분; 오븐: 40℃; UV 검출: 208 - 400 nm.
방법 14 (GC-MS):
기기: 마이크로매스 GCT, GC6890; 컬럼: 레스텍(Restek) RTX-35, 15 m x 200 ㎛ x 0.33 ㎛; 헬륨을 사용한 일정 유속: 0.88 ml/분; 오븐: 70℃; 유입구: 25℃; 구배: 70℃, 30℃/분 → 310℃ (3 분 동안 유지).
방법 15 (정제용 HPLC):
컬럼: 크로마토렉스(Chromatorex) C18 5 ㎛, 250 mm x 20 mm; 용출액 A: 수성 0.1％ 농도의 디이소프로필에틸아민 용액, 용출액 B: 아세토니트릴; 구배: 0.0 분 60％ A → 4 분 60％ A; 오븐: 30℃; 유속: 25 ml/분; UV 검출: 260 nm.
방법 16 (정제용 LC-MS):
기기 MS: 워터스 ZQ 2000; 기기 HPLC: 아길렌트 1100, 2-컬럼 우회로; 자동샘플러: HTC PAL; 컬럼: YMC-ODS-AQ, 50 mm x 4.6 mm, 3.0 ㎛; 용출액 A: 물 + 0.1％ 포름산, 용출액 B: 아세토니트릴 + 0.1％ 포름산; 구배: 0.0 분 100％ A → 0.2 분 95％ A → 1.8 분 25％ A → 1.9 분 10％ A → 2.0 분 5％ A → 3.2 분 5％ A → 3.21 분 100％ A → 3.35 분 100％ A; 오븐: 40℃; 유속: 3.0 ml/분; UV 검출: 210 nm.
방법 17 (정제용 HPLC):
컬럼: 크로마실 100 C18 5 ㎛, 250 mm x 20 mm; 용출액 A: 수성 0.1％ 농도의 디이소프로필에틸아민 용액, 용출액 B: 아세토니트릴; 구배: 0.0 분 95％ A → 10 분 65％ A → 10.1 분 95％ A → 15 분 95％ A; 오븐: 40℃; 유속: 25 ml/분; UV 검출: 210 nm.
출발 물질 및 중간체:
실시예 1A:
2-히드라지노-4-메틸피리딘
2-플루오로-4-메틸피리딘 3.33 g (30.0 mmol)을 먼저 2-에톡시에탄올 40 ml내에 도입하고, 히드라진 수화물 14.6 ml (15.0 g, 300 mmol)를 상기 용액에 첨가하고, 혼합물을 비점 (150℃ 조 온도)에서 16시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 용액을 회전 증발기 상에서 농축하고, 잔류물을 물 100 ml에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (각각의 경우 100 ml 씩 3회)로 추출하였다. 합친 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 농축하였다. 얻어진 잔류물을 진공하에 건조 시켰다.
수율: 1.90 g (이론상 51％)
실시예 2A:
3-(디메틸아미노)-2-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]아크릴산 메틸 에스테르
5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일아세트산 에틸 에스테르 [제조를 위해 DE 42 40 168-A1 참조] 3.05 g (13.5 mmol)를 디메틸포름아미드 디에틸 아세탈 6.9 ml (40.5 mmol) 중에서 밤새 100℃에서 가열하였다. 냉각시킨 후에, 혼합물을 농축하고, 잔류물물 정제용 HPLC (RP18 컬럼; 이동상: 아세토니트릴/물 구배)로 정제하였다.
수율: 2.8 g (이론상 74％)
실시예 3A:
3-(디메틸아미노)-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아크릴산 에틸 에스테르
출발 화합물의 제조는 2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세트산 에틸 에스테르 1.00 g (6.45 mmol)으로부터 출발하여 2A와 유사하게 수행하였다.
수율: 1.4 g (이론상 100％)
실시예 4A
(6-히드라지노피리딘-3-일)메탄올
(6-클로로피리딘-3-일)메탄올 [Evans et al., Organic Letters 2001, 19, 3009-3012] 220.0 g (1.5 mol)을 우선 히드라진 수화물 746 ml (767.1 g, 15.3 mol) 내로 도입하고, 혼합물을 조 온도 150℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 잔류물을 물 500 ml 중에 용해시키고, 수산화칼륨 86.0 g (1.5 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반한 다음, 물을 회전 증발기 상에서 거의 완전히 제거하고, 물 잔류물을 수회 톨루엔과 공비적으로 증발시켰다. 오일성 잔류물을 에탄올 중에 교반하고, 혼합물을 대략 10℃로 냉각시키고, 침전된 염화칼륨을 여과하고, 여액을 농축하고, 디에틸 에테르를 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. 마지막으로, 생성물을 여과하고, 필터상의 잔류물을 디에틸 에테르로 세척하고, 결정을 진공하에 건조시켰다.
수율: 149.0 g (이론상 68％)
실시예 5A
1-(6-히드라지노피리딘-3-일)-N-메틸메탄아민
1-(6-클로로피리딘-3-일)-N-메틸메탄아민 [제조를 위해 EP 0 556 684-A1 참조] 1.0 g (6.4 mmol)을 우선 히드라진 수화물 1.5 ml (1.6 g, 31.9 mmol) 내로 도입하고, 혼합물을 비점인 조 온도 150℃에서 12시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 용액을 농축하고, 잔류물을 진공하에 건조시켰다. 표제 화합물 1.1 g을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.52분; MS (ESIpos): m/z = 153 [M+H]+.
실시예 6A
6-히드라지노니코틴산
6-클로로니코틴산 5.0 g (31.7 mmol) 및 히드라진 수화물 30.9 ml (31.8 g, 634.7 mmol)을 우선 에탄올 10 ml 내로 도입하고, 혼합물을 비점인 조 온도 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매 및 과량의 히드라진 수화물을 회전 증발기 상에서 증발시키고, 잔류물을 물 중에 용해시킨 다음, 수산화칼륨 1.8 g (31.7 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발기 상에서 완전히 제거하고, 잔류물을 진공하에 건조시키고, 조 생성물 7.5 g을 수득하고, 상기와 같이 더 반응시켰다.
실시예 7A
4-클로로-6-히드라지노피리미딘
히드라진 수화물 11.8 ml (12.1 g, 241.6 mmol)를 실온에서 에탄올 중 4,6-디클로로피리미딘 20.0 g (134.3 mmol)의 용액에 교반하면서 적가하였다. 히드라 진 수화물 중에 칭량하는 동안 용액이 흐려지면, 추가의 에탄올 (대략 400 ml)을 첨가하였다. 이후 반응 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 후처리하는 동안, 침전된 고체를 여과하고, 필터상의 잔류물을 각각 물 150 ml로 2회 및 각각 디에틸 에테르 100 ml로 2회 세척하고, 생성물을 진공하에 건조시켰다. 추가의 결정질 생성물 분획을 농축된 모액으로부터 수득하였다.
수율: 16.8 g (이론상 87％)
실시예 8A
4-히드라지노-6-피페리딘-1-일피리미딘
단계 a): 4-클로로-6-피페리딘-1-일피리미딘
물 100 ml 중 4,6-디클로로피리미딘 10.0 g (67.1 mmol) 및 피페리딘 5.7 g (67.1 mmol)의 혼합물을 조 온도 115℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉 각시킨 후에, 침전물을 여과하고 물로 세척하고 진공하에 건조시켰다.
수율: 6.4 g (이론상 47％)
단계 b) 4-히드라지노-6-피페리딘-1-일피리미딘
히드라진 수화물 17.7 ml (18.2 g, 364.2 mmol)를 에탄올 50 ml 중 4-클로로-6-피페리딘-1-일피리미딘 6.0 g (30.4 mmol)의 용액에 실온에서 교반하면서 적가하였다. 이후 반응 용액을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 후처리하는 동안, 혼합물을 진공하에 농축하고, 잔류물을 물 중에 교반하고, 침전된 고체를 여과하고, 필터상의 잔류물을 각각 물 150 ml로 2회 및 각각 디에틸 에테르 100 ml로 2회 세척하고, 생성물을 진공하에 건조시켰다.
수율: 4.0 g (이론상 69％)
실시예 9A
2-히드라지노-5-(메틸술포닐)피리딘
히드라진 수화물 1.7 ml (1.7 g, 34.0 mmol)를 에탄올 15 ml 중 2,5-비스(메틸술포닐)피리딘 [Woods et al., J. Heterocycl. Chem. 1984, 21, 97-101] 2.0 g (8.5 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 환류하에 4시간 동안 교반하였다. 후처리하는 동안, 반응 용액을 15℃로 냉각시키고, 침전된 고체를 여과하고, 필터상의 잔류물을 에탄올 및 디에틸 에테르로 세척하고, 생성물을 진공하에 건조시켰다.
수율: 1.4 g (이론상 89％)
실시예 10A
5-브로모-2-히드라지노피리딘
히드라진 수화물 9.3 ml (9.5 g, 190.2 mmol)를 에탄올 25 ml 중 5-브로모-2-클로로피리딘 1.8 g (9.5 mmol)의 용액에 실온에서 교반하면서 첨가한 다음, 혼합물을 90℃에서 46시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축한 후에, 잔류물을 물 중에 교반하고, 고체를 여과하고, 물 및 디에틸 에테르로 세척하고, 진공하에 건조시켰다.
수율: 0.8 g (이론상 44％)
실시예 11A
1-(6-히드라지노피리미딘-4-일)아제티딘-3-올
단계 a): 1-(6-클로로피리미딘-4-일)아제티딘-3-올
2,4-디클로로피리미딘 7.2 g (48.7 mmol)을 우선 물 140 ml 내로 도입하였다. 3-히드록시아제티딘 히드로클로라이드 5.3 g (48.7 mmol) 및 1 N 수산화나트륨 용액 48.7 ml를 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 72시간 동안 가열하였다 (2,4-디클로로피리미딘은 검출가능하게 휘발성이고, 컨덴서 상에서 결정질 형태로 침전됨). 용매를 진공하에 건조시키고, 잔류물을 건조시켜 조 생성물 10.4 g을 수득하 고, 이것을 추가 정제없이 반응시켰다.
단계 b) 1-(6-히드라지노피리미딘-4-일)아제티딘-3-올
1-(6-클로로피리미딘-4-일)아제티딘-3-올 960 mg (5.2 mmol) 및 히드라진 수화물 2.5 ml (51.7 mmol)를 우선 에탄올 10 ml와 THF 10 ml의 혼합물 내로 도입하였다. 단일 모드 마이크로파 (CEM 익스플로러(Explorer)) 하에 130℃에서 1시간 동안 반응을 수행하였다. 혼합물을 액체의 최초 부피의 대략 20-50％로 농축하고, 실온에서 48시간 동안 방치하였다. 상청액을 형성된 고체로부터 따라내고, 고체를 각각 저온 에탄올 1.5 ml로 3회 세척하였다. 이것을 고진공하에 건조시켰다.
수율: 300 mg (이론상 32％)
실시예 12A
5-(2,2-디메틸프로폭시)-2-히드라지노피리딘
단계 a): 2-클로로-5-(2,2-디메틸프로폭시)피리딘
6-클로로피리딘-3-올 5.2 g (40.0 mmol), 1-요오도-2,2-디메틸프로판 11.9 g (60.0 mmol), 탄산세슘 19.6 g (60.0 mmol) 및 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 120 ml를 동일 크기의 5개 부분으로 분할하고, 160℃에서 4시간 동안 단일 모드 마이크로파 (CEM 익스플로러) 하에 부분씩 반응시켰다. 이후, 얻어진 5개의 반응 혼합물을 합치고, 고체를 여과하고 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르로 세정하고, 여액 및 세척 용액을 합쳤다. 대부분의 용매를 제거하고, 물 300 ml를 농축 용액 (대략 50 ml)에 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 얻어진 고체를 여과하고, 물로 1회 세척하고, 고진공하에 건조시켰다.
수율: 7.0 g (이론상 88％)
단계 b) 5-(2,2-디메틸프로폭시)-2-히드라지노피리딘
히드라진 수화물 60 ml (1.2 mol)와 혼합된 2-클로로-5-(2,2-디메틸프로폭시)피리딘 6.2 g (30.8 mmol)을 동일 크기의 4개 부분으로 분할하고, 에탄올 10 ml를 각각의 부분에 첨가하였다. 각각의 부분을 단일 모드 마이크로파 (CEM 익스플로러) 하에 170℃ (200 watt)에서 각각의 경우 12시간 동안 반응시켰다. 이후, 4개의 혼합물을 합치고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 혼합물을 각각의 경우 포화 중탄산나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 1회씩 세척하였다. 혼합물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하였다.
수율: 6.0 g (이론상 76％)
실시예 13A
2-클로로-5-(메톡시메틸)피리딘
칼륨 tert-부틸레이트 2.6 g (23.0 mmol)을 THF 50 ml 중에 용해시켰다. (6-클로로피리딘-3-일)메탄올 3.0 g (20.9 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 요오도메탄 4.4 g (31.3 mmol)을 첨가하고, 약간 발열성 반응이 진정될 때까지 혼합물을 대략 30분 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드 중에 용해시키고, 혼합물을 물로 2회 세척하였다. 혼합물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축하고, 잔류물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (바이오티지(Biotage) 크로마토그래피, 이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 85:15)로 정제하였다.
수율: 2.2 g (이론상 68％)
실시예 14A
2-브로모-4,5-디메틸피리딘
2-(디메틸아미노)-에탄올 71.3 g (0.8 mol)을 우선 n-헥산 500 ml 내로 도입하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. n-부틸라튬 용액 (n-헥산 중 1.6 M) 1.0 리터 (1.6 mol)를 서서히 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, n-헥산 500 ml 중 3,4-루티딘 17.9 g (166.7 mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이후, 이것을 -78℃로 냉각시키고, THF 1.0 리터 중 테트라브로모메탄 331.7 g (1.0 mol) 용액을 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 이후 실온으로 가온시켰다. 이것을 0℃로 냉각시키고, 물 1.5 리터를 서서히 적가하였다. 상을 분리하고, 유기상을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 우선 대략 1 kg 실리카겔 상에서 미리 정제하였다 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 9:1, 이어서, 7:3). 생성물-함유 분획을 합치고 진공하에 농축하였다. 이어서, 잔류물을 실리카겔 상에서 다시 정제하였다 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 9:1). 이러한 방법으로 얻어진 생성물은 대략 10％의 위치이성질체 2-브로모-3,4-디메틸피리딘을 함유하였다.
수율: 6.7 g (이론상 20％)
실시예 15A
tert-부틸 [(6-클로로피리딘-3-일)메틸]카르바메이트
5-아미노메틸-2-클로로피리미딘 25.0 g (175.3 mmol)을 우선 메틸렌 클로라이드 175 ml 내로 도입하였다. 10％ 농도의 수산화나트륨 용액 175 ml를 첨가하고, 메틸렌 클로라이드 175 ml 중 디-tert-부틸 디카르보네이트 38.3 g (175.3 mmol) 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 메틸렌 클로라이드 175 ml로 희석시키고, 유기상을 분리하고, 수성상을 메틸렌 클로라이드 175 ml로 추출하였다. 합친 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 생성물을 고진공하에 건조시켰다.
수율: 42.0 g (이론상 99％)
실시예 16A
4-(6-히드라지노피리미딘-4-일)모르폴린
단계 a): 4-(6-클로로피리미딘-4-일)모르폴린
4,6-디클로로피리미딘 45.0 g (302.1 mmol)을 우선 물 450 ml 내로 도입하였다. 모르폴린 26.3 g (302.1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이후, 이것을 0℃로 냉각시키고, 형성된 침전물을 여과하였다. 침전 물을 물 50 ml로 1회 세척하고, 공기 중에서 건조시켰다.
수율: 51.0 g (이론상 85％)
단계 b) 4-(6-히드라지노피리미딘-4-일)모르폴린
4-(6-클로로피리미딘-4-일)모르폴린 53.0 g (2.7 mmol)을 우선 에탄올 260 ml 내로 도입하였다. 히드라진 수화물 132.9 g (2.7 mol)을 첨가하고, 혼합물을 환류하에 16시간 동안 교반하였다. 이후, 이것을 실온으로 냉각시키고, 대략 용매의 절반을 증발로 제거하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 형성된 고체를 여과하였다. 이것을 저온 에탄올로 세정하고, 고체를 먼저 공기 중에서 건조시킨 다음 진공하에 건조시켰다.
수율: 35.0 g (이론상 68％)
실시예 17A
2-히드라지노피라진
2-클로로피라진 20.0 g (174.6 mmol)을 히드라진 수화물 60.0 ml (61.7 g, 1.2 mol)에 적가하였다. 혼합물을 조 온도 120℃에서 45분 동안 교반하였다. 후처리하는 동안, 냉각된 반응 혼합물을 2℃에서 12시간 동안 방치하고, 침전된 결정을 여과하고, 필터상의 잔류물을 석유 에테르로 2회 세척하였다. 이어서, 잔류물을 톨루엔으로부터 재결정화하였다.
수율: 6.5 g (이론상 34％)
실시예 18A
5-(tert-부톡시메틸)-2-히드라지노피리딘
단계 a): 5-(tert-부톡시메틸)-2-클로로피리딘
(6-클로로피리딘-3-일)메탄올 7.2 g (50.0 mmol)을 우선 메틸렌 클로라이드 50 ml 내로 도입하였다. 디-tert-부틸 디카르보네이트 25.1 g (115.0 mmol) 및 마그네슘 퍼클로레이트 1.2 g (5.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 실온으로 냉각시키고, 디-tert-부틸 디카르보네이트 추가 12.5 g (87.1 mmol) 및 마그네슘 퍼클로레이트 600 mg (2.7 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2.5시간 동안 환류하에 다시 교반하였다. 디-tert-부틸 디카르보네이트 12.5 g (87.1 mol)을 다시 첨가하고, 혼합물을 추가 3시간 동안 환류하에 교반하였다. 이후, 이것을 메틸렌 클로라이드로 희석시키고, 물로 1회 및 포화 염화나트륨 용액으로 1회 세척하였다. 혼합물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축하고, 잔류물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 85:15)로 정제하였다.
수율: 7.9 g (이론상 79％)
단계 b) 5-(tert-부톡시메틸)-2-히드라지노피리딘
히드라진 수화물 19.8 g (395.6 mmol)과 혼합된 5-(tert-부톡시메틸)-2-클로로피리딘 7.9 g (39.6 mmol)을 동일 크기의 3부분으로 분할하고, 에탄올 15 ml를 각각의 부분에 첨가하였다. 각각의 부분을 단일 모드 마이크로파 (CEM 익스플로러) 하에 170℃에서 각각의 경우 4시간 동안 반응시켰다. 이후, 3개의 혼합물을 합치고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 1회 세척하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 1회 추출하였다. 2개의 에틸 아세테이트 상을 합치고, 포화 염화나트륨 용액으로 1회 세척하였다. 혼합물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물을 석유 에테르 중에 교반하고, 고체를 여과하였다.
수율: 1.6 g (이론상 21％)
실시예 19A
6-히드라지노피리딘-3-카르보니트릴
6-클로로니코틴산 니트릴 2.0 g (14.4 mmol)을 히드라진 수화물 7.0 ml (7.3 g, 144.4 mmol) 중 조 온도 100℃에서 15분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각된 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 분리된 침전물을 여과하고, 필터상의 잔류물을 물로 세척하고, 결정을 공기 중에서 밤새 건조시키고, 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켰다.
수율: 1.5 g (이론상 80％)
실시예 20A
2-히드라지노-5-메틸피리딘
2-클로로-5-메틸피리딘 1.0 g (7.8 mmol)을 히드라진 수화물 5.7 ml (5.9 g, 117.6 mmol) 중 12시간 동안 환류하에 교반하였다. 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 10 ml를 냉각된 반응 혼합물에 첨가한 다음, 용매를 회전 증발기 상에서 완전히 제거하였다. 상기 후처리 단계를 2회 반복한 다음, 메틸렌 클로라이드를 잔류물에 첨가하고, 침전물을 여과하고, 여액을 진공하에 농축하고, 잔류물을 진공하에 건조시켰다.
수율: 644 mg (이론상 67％)
LC-MS (방법 8): Rt = 0.35분; MS (ESIpos): m/z = 124 [M+H]+.
실시예 21A
4-시클로프로필-6-히드라지노피리미딘
4-클로로-6-시클로프로필피리미딘 [FR 1 519 069 (1966); Chem. Abstr. 71, 49965y, 1969] 1.6 g (6.9 mmol) 및 히드라진 수화물 3.4 ml (3.5 g, 69.0 mmol)를 조 온도 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 냉각된 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 진공하에 농축하였다. 이러한 작업을 1회 반복하였다. 이어서, 잔류물을 실리카겔 60 상에서 크로마토그래피하였다 (이동상: 아세토니트릴/물 8:2).
수율: 0.8 g (이론상 69％)
하기 표 1에 열거된 화합물은 하기 지시에 따라 언급된 유리체로부터 유사한 방식으로 제조하였다:
히드라진 수화물 또는 THF 중 히드라진 1 M 용액을 사용하였다. 또한, 단일 모드 마이크로파 (CEM 익스플로러 또는 엠리스 옵티마이저(Emrys Optimizer)) 하에 전형적으로 에탄올 또는 THF 중 150℃에서 약 15분 내지 4시간에 걸쳐 반응을 수행할 수 있다. 실시예 9A의 제법에 기재된 바와 같이 또는 유사한 방식으로, 예를 들어 침전된 고체를 물로 세척하고 에틸 아세테이트로부터 제결정화시킴으로써, 또 는 에틸 아세테이트 또는 석유 에테르와 교반함으로써 정제를 수행하였다. 조 생성물을, 예를 들어 에틸 아세테이트 중에 용해시키고 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척함으로써 잉여의 히드라진 수화물을 제거할 수 있다.
실시예 30A
4-히드라지노-6-(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일)피리미딘
실시예 7A로부터의 화합물 2.0 g (13.8 mmol) 및 4-피롤리딘-1-일피리딘 4.3 g (27.7 mmol)의 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 물 20 ml 중에 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 먼저 에탄올로 세척한 다음 디에틸 에테르로 세척하고, 진공하에 건조시켰다.
수율: 3.0 g (이론상 82％)
실시예 31A
4-히드라지노-6-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]피리미딘
물 10 ml 중 실시예 7A로부터의 화합물 1.0 g (6.9 mmol) 및 1-(2-메톡시에틸)피페라진 1.1 g (7.6 mmol)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 1-(2-메톡시에틸)피페라진 추가 0.9 g (6.2 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 더 교반하였다. 진공하에 농축한 후에, 잔류물을 아세토니트릴 중에 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 먼저 에탄올로 세척한 다음 디에틸 에테르로 세척하고. 진공하에 건조시켰다.
수율: 0.8 g (이론상 42％)
실시예 32A
[4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]아세트산 에틸 에스테르
4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸 2.0 g (14.7 mmol)을 우선 에탄올 중 21％ 농도의 나트륨 에틸레이트 용액 5.5 ml (4.7 g, 14.7 mmol) 내로 도입하고, 에틸 브로모아세테이트 1.8 ml (2.7 g, 16.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 후처리하는 동안, 침전된 고체를 여과하고, 필터상의 잔류물을 에탄올로 세척하고, 여액을 진공하에 농축하였다. 디이소프로필 에테르를 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 다시 여과하고, 여액을 회전 증발기 상에서 다시 농축하고, 잔류물을 진공하에 건조시켰다. 생성물을 2개의 위치이성질체의 9:1 혼합물로서 수득하고, 그대로 더 반응시켰다.
수율: 3.3 g (이론상 95％)
실시예 33A
[4-시아노-1H-이미다졸-1-일]아세트산 에틸 에스테르
1H-이미다졸-4-카르보니트릴 3.3 g (35.3 mmol) [Matthews et al., J. Org. Chem. 1986, 51, 3228-3231]을 우선 에탄올 중 21％ 농도의 나트륨 에틸레이트 용액 13.2 ml (11.5 g, 35.3 mmol) 내로 도입하고, 에틸 브로모아세테이트 4.3 ml (6.5 g, 38.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 후처리하는 동안, 침전된 고체를 여과하고, 필터상의 잔류물을 에탄올로 세척하고, 여액을 진공하에 농축하였다. 디이소프로필 에테르를 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 다시 여과하고, 여액을 회전 증발기 상에서 다시 농축하고, 잔류물을 진공하에 건조시켰다.
수율: 3.8 g (이론상 60％)
실시예 34A
(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)아세트산 에틸 에스테르
4-메틸-1H-이미다졸 4.4 g (53.6 mmol)을 우선 에탄올 중 21％ 농도의 나트륨 에틸레이트 용액 20.0 ml (17.4 g, 53.6 mmol) 내로 도입하고, 에틸 브로모아세테이트 6.5 ml (9.8 g, 58.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 후처리하는 동안, 침전된 고체를 여과하고, 필터상의 잔류물을 에탄올로 세척하고, 여액을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (이동상: 아세토니트릴/물 9:1). 생성물을 2개 위치이성질체 3:2 혼합물로서 수득하고, 그대로 더 반응시켰다.
수율: 1.8 g (이론상 20％)
실시예 35A
(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)아세트산 에틸 에스테르
2-메틸-1H-이미다졸 2.0 g (24.4 mmol)을 우선 에탄올 중 21％ 농도의 나트륨 에틸레이트 용액 9.1 ml (7.9 g, 24.4 mmol) 내로 도입하고, 에틸 브로모아세테이트 2.9 ml (4.5 g, 26.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 후처리하는 동안, 침전된 고체를 여과하고, 필터상의 잔류물을 에탄올로 세척하고, 여액을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 디이소프로필 에테르 중에 교반하고, 혼합물을 다시 여과하고, 여액을 진공하에 다시 농축하였다.
수율: 2.9 g (이론상 70％)
LC-MS (방법 1): Rt = 0.49분; MS (ESIpos): m/z = 169 [M+H]+.
실시예 36A
(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세트산 에틸 에스테르
(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세트산 2.0 g (14.2 mmol)을 에탄올 30 ml 중에 용해시키고, 진한 황산 10방울을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 후처리하는 동안, 혼합물을 진공하에 농축하고, 에틸 아세테이트 잔류물에 첨가하고, 현탁액을 절반으로 농축된 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 회전 증발기 상에서 완전히 제거하고, 고체를 진공하에 건조시켰다.
수율: 1.5 g (이론상 61％)
LC-MS (방법 1): Rt = 2.33분; MS (ESIpos): m/z = 170 [M+H]+;
하기 표 2에 열거된 화합물을 언급된 유리체로부터 실시예 36A와 유사하게 제조하였다:
실시예 39A
2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세트산 에틸 에스테르
나트륨 129.2 g (5.6 mol)을 에탄올 4.0 리터에 서서히 첨가하였다. 이어서, 1,2,3-1H-트리아졸 400.0 g (5.6 mol)을 첨가하고, 에틸 브로모아세테이트 623 ml (938.2 g, 5.6 mol)를 내부 온도 20 내지 25℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 에탄올을 진공하에 제거하고, 혼합물을 다시 여과하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 혼합물 여과하고 진공하에 다시 농축하고, 잔류물을 30 cm 컬럼 상에서 증류로 정제하였다. 생성물을 조 온도 140℃, 오버헤드 온도 60 내지 115℃ 및 압력 1 mbar에서 수득하였다.
수율: 440.0 g (이론상 50％)
HPLC (방법 11): Rt = 1.58분;
LC-MS (방법 1): Rt = 0.71분; MS (ESIpos): m/z = 156 [M+H]+.
실시예 40A
1H-이미다졸-1-일아세트산 에틸 에스테르
나트륨 118.2 g (5.1 mol)을 에탄올 2.5 리터에 서서히 첨가하였다. 이어서, 이미다졸 350.0 g (5.1 mol)을 첨가하고, 에틸 브로모아세테이트 570 ml (858.6 g, 5.1 mol)를 내부 온도 20 내지 25℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 에탄올을 진공하에 제거하고, 혼합물을 다시 여과하였다. 잔류물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (이동상: 에틸 아세테이트)로 정제하였다.
수율: 639.0 g (이론상 81％)
GC-MS (방법 14): Rt = 4.55분; MS (ESIpos): m/z = 155 [M+H]+.
실시예 41A
(4-시아노-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세트산 에틸 에스테르
아지도아세트산 에틸 에스테르 4.1 g (31.9 mmol) 및 2-클로로아크릴로니트릴 2.8 g (31.9 mmol)을 물 32 ml 중 조 온도 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 용액을 1 N 염산을 사용하여 산성이 되게하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 진공하에 농축하였다. 에탄올 50 ml 및 진한 황산 10방울을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 환류하에 16시간 동안 교반하였다. 후처리하는 동안, 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 에틸 아세테이트를 잔류물에 첨가하고, 현탁액을 절반으로 농축된 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 회전 증발기 상에서 완전히 제거하고, 고체를 진공하에 건조시켰다.
수율: 1.5 g (이론상 25％)
실시예 42A
3-(디메틸아미노)-2-(1H-이미다졸-1-일)아크릴산 에틸 에스테르
실시예 39A로부터의 화합물 38.0 g (244.9 mmol)을 디메틸포름아미드 디에틸 아세탈 126 ml (108.1 g, 734.7 mmol) 중 조 온도 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후에, 혼합물을 진공하에 농축하고, 잔류물을 디이소프로필 에테르와 함께 교반하고, 고체를 여과하고 마지막으로 디이소프로필 에테르로 세척하였다.
수율: 49.0 g (이론상 95％)
실시예 43A
3-(디메틸아미노)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아크릴산 에틸 에스테르
[1,2,4]-트리아졸-1-일아세트산 에틸 에스테르 [Ainsworth et al., J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 621-623] 1.9 g (9.8 mmol) 및 디메틸포름아미드 디에틸 아세탈 3.6 ml (2.9 g, 19.6 mmol)를 조 온도 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 후처리하는 동안, 냉각된 반응 용액을 회전 증발기 상에서 농축하고, 잔류물을 진공하에 건조시켰다.
수율: 2.3 g (90％ 순도, 이론상 100％)
실시예 44A
3-(디메틸아미노)-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]아크릴산 에틸 에스테르
실시예 32A로부터의 화합물 38.0 g (170.8 mmol) 및 디메틸포름아미드 디에틸 아세탈 58.5 ml (50.3 g, 341.6 mmol)를 조 온도 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 후처리하는 동안, 냉각된 반응 용액을 회전 증발기 상에서 농축하고, 잔류물을 진공하에 건조시켰다.
수율: 49.5 g (이론상 97％)
실시예 45A
3-(디메틸아미노)-2-[4-시아노-1H-이미다졸-1-일]아크릴산 에틸 에스테르
실시예 33A로부터의 화합물 3.8 g (21.4 mmol) 및 디메틸포름아미드 디에틸 아세탈 7.4 ml (6.3 g, 42.8 mmol)를 조 온도 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 후처리하는 동안, 냉각된 반응 용액을 회전 증발기 상에서 농축하고, 잔류물을 진공하에 건조시켰다.
수율: 5.0 g (73％ 순도, 이론상 73％)
LC-MS (방법 1): Rt = 2.69 분; MS (ESIpos): m/z = 235 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.13 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 4.03 (q, 2H), 2.69 (br. s, 6H), 1.12 (t, 3H).
실시예 46A
3-(디메틸아미노)-2-[4-메틸-1H-이미다졸-1-일]아크릴산 에틸 에스테르
실시예 34A로부터의 화합물 310 mg (1.5 mmol, 80％ 순도) 및 디메틸포름아미드 디에틸 아세탈 0.5 ml (434 mg, 3.0 mmol)를 조 온도 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 후처리하는 동안, 냉각된 반응 용액을 회전 증발기 상에서 농축하고, 잔류물을 진공하에 건조시켰다. 생성물을 2개의 위치이성질체의 3:2 혼합물로서 수득하고, 그대로 더 반응시켰다.
수율: 329 mg (이론상 99％)
하기 표 3에 열거된 화합물을 언급된 유리체 및 디메틸포름아미드 디에틸 아세탈로부터 실시예 43A와 유사하게 제조하였다:
실시예 52A
2-(6-클로로피리미딘-4-일)-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1,2-디히드로-3H-피라졸-3-온 히드로클로라이드
실시예 3A로부터의 화합물 10.0 g (47.7 mmol) 및 실시예 7A로부터의 화합물 8.3 g (57.1 mmol)을 우선 에탄올 100 ml 내로 도입하고, TFA 1.5 ml (2.2 g, 19.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 디옥산 중 염화수소 4 M 용액을 냉각된 반응 혼합물에 과량으로 첨가하고, 혼합물을 대략 1시간 동안 교반함으로써 추출하고, 침전된 결정을 여과하고, 필터상의 잔류물을 디옥산 및 에탄올로 세척하였다. 이러한 방법으로 얻어진 중간체 생성물을 에탄올 150 ml 중에 용해시키고, 25％ 농도의 메탄올계 나트륨 메틸레이트 용액 50 ml를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 1 N 염산을 사용하여 pH 5로 조정하고, 실온에서 추가 2시간 동안 교반함으로써 추출하고, 고체를 여과하고, 필터상의 잔류물을 에탄올로 세척하고, 생성물을 진공하에 건조시켰다.
수율: 7.0 g (이론상 49％)
LC-MS (방법 10): Rt = 1.20분; MS (ESIpos): m/z = 264 [M+H]+.
실시예 53A
2-(6-클로로피리미딘-4-일)-4-(1H-이미다졸-1-일)-1,2-디히드로-3H-피라졸-3-온 히드로클로라이드
실시예 42A로부터의 화합물 10.0 g (47.8 mmol) 및 실시예 7A로부터의 화합물 8.3 g (57.3 mmol)을 우선 에탄올 100 ml 내로 도입하고, TFA 1.5 ml (2.2 g, 19.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 12시간 동안 교반하였다. 침전된 결정을 여과하고, 필터상의 잔류물을 에탄올로 세정하고, 중간체 생성물을 밤새 진공하에 건조시켰다. 이어서, 이것을 메탄올 20 ml 중에 현탁시키고, 디옥산 중 염화수소 4 M 용액 100 ml를 첨가하고, 이후 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 필터상의 잔류물을 디옥산, 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르로 세척하고, 생성물을 진공하에 건조시켰다.
수율: 4.6 g (이론상 32％)
실시예 54A
2-(6-모르폴린-4-일피리미딘-4-일)-3-옥소-2,3-디히드로-1H-피라졸 4-에틸 에스테르
탄산칼륨 1.4 g (10.0 mmol)을 물 50 ml 중에 용해시켰다. 실시예 16A로부터의 화합물 2.0 g (10.0 mmol) 및 이어서, 에톡시메틸렌말론산 디에틸 에스테르 2.2 g (10.0 mmol)를 이 용액에 첨가한 다음, 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이것을 실온으로 냉각시키고, 고체를 여과하고, 물로 2회 세척하고, 고진공하에 건조시켰다.
수율: 2.4 g (이론상 75％)
실시양태 실시예:
실시예 1
2-피리딘-2-일-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1,2-디히드로-3H-피라졸-3-온
실시예 3A로부터의 화합물 250 mg (1.19 mmol), 2-히드라지노피리딘 108 mg (0.99 mmol) 및 캄포르-10-술폰산 23 mg (99 μmol)을 무수 에탄올 5 ml 중에 용해시키고, 혼합물을 환류하에 밤새 가열하였다. 각각의 경우 2-히드라지노피리딘 108 mg (0.99 mmol)을 총 4회 다시 첨가하고, 실시예 3A로부터의 화합물의 전환이 완결될 때까지 혼합물을 환류하에 추가로 가열하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 정제용 HPLC (RP18 컬럼; 이동상: 0.1％ 진한 염산이 첨가된 아세토니트릴/물 구배)로 수회 정제하고, 표제 화합물 6 mg (이론상 2％)을 수득하였다.
실시예 2
2-(4-메틸피리딘-2-일)-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1,2-디히드로-3H-피라졸-3-온
실시예 3A로부터의 화합물 250 mg (1.19 mmol), 실시예 1A로부터의 화합물 122 mg (0.99 mmol) 및 캄포르-10-술폰산 23 mg (99 μmol)을 무수 에탄올 5 ml 중에 용해시키고, 혼합물을 환류하에 밤새 가열하였다. 이후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 정제용 HPLC (RP18 컬럼; 이동상: 아세토니트릴/물 구배)로 미리 정제한 후에, 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (이동상: 메틸렌 클로라이드/메탄올 구배)로 정제하였다. 정제용 HPLC (RP18 컬럼; 이동상: 아세토니트릴/물 구배)로 계속 정제하여 마지막으로 표제 화합물 21 mg (이론상 9％)을 수득하였다.
실시예 3
2-(6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일)-4-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-1,2-디히드로-3H-피라졸-3-온
실시예 2A로부터의 화합물 2.43 g (8.62 mmol), 실시예 16A로부터의 화합물 1.53 g 및 캄포르-10-술폰산 182 mg (784 μmol)을 무수 메탄올 35 ml 중에 용해시키고, 혼합물을 환류하에 밤새 가열하였다. 냉각시킨 후에, 혼합물을 농축하고, 잔류물을 메탄올 325 ml 중에 다시 용해시키고, 25％ 농도의 메탄올계 나트륨 메틸레이트 용액 0.5 ml (8.62 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 환류하에 밤새 다시 가열하였다. 냉각시킨 후에, 형성된 침전물을 흡입으로 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 극소량의 물 중에 현탁시키고, 과량의 1 M 염산을 첨가하고, 현탁액을 다시 농축하였다. 잔류물을 물 및 디에틸 에테르로 세척하고 건조시켰다. 표제 화합물 1.34 g (4이론상 3％)을 수득하였다.
실시예 4
2-(6-피페리딘-1-일-피리미딘-4-일)-4-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-1,2-디히드로-3H-피라졸-3-온
실시예 2A로부터의 화합물 240 mg (854 μmol), 실시예 8A로부터의 화합물 150 mg (776 mmol) 및 캄포르-10-술폰산 18 mg (78 μmol)을 무수 에탄올 3 ml 중에 용해시키고, 혼합물을 환류하에 밤새 가열하였다. 냉각시킨 후에, 나트륨 에틸레이트 64 mg (931 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 더 교반하였다. 형성된 침전물을 흡입으로 여과하고, 에탄올 및 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켰다. 여액을 농축하고, 잔류물을 정제용 HPLC (RP18 컬럼; 이동상: 아세토니트릴/물 구배)로 정제하였다. 이러한 방법으로 얻어진 2개의 중간체 생성물 분획을 메탄올 5 ml 중에 함께 현탁시키고, 나트륨 메틸레이트 15 mg (278 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류하에 밤새 가열하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 정제용 HPLC (RP18 컬럼; 이동상: 아세토니트릴/물 구배)로 정제하고, 표제 화합물 26 mg (이론상 8％)을 수득하였다.
하기 표 4에 열거된 화합물을 상응하는 유리체로부터 실시예 4와 유사하게 제조하였다:
실시예 7
2-(4-메틸피리딘-2-일)-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1,2-디히드로-3H-피라졸-3-온 히드로클로라이드
실시예 3A로부터의 화합물 3.7 g (17.6 mmol) 및 실시예 1A로부터의 화합물 2.6 g (21.1 mmol)을 무수 에탄올 100 ml 중에 용해시키고, TFA 0.7 ml (1.0 g, 8.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 조 온도 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 아세토니트릴 35 ml 중에 용해시키고, 디옥산 중 염화수소 4 N 용액 9 ml (35.2 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 침전물을 분리하고, 아세토니트릴 35 ml로 세척하였다. 고체를 디이소프로필 에테르로 세척한 다음, 메탄올 10 ml 중에서 40℃로 가열하고, 에틸 아세테이트 10 ml를 첨가하고, 혼합물을 여과하고, 생성물을 메탄올 및 에틸 아세테이트 1:1 혼합물 5 ml 및 에틸 아세테이트 2 ml로 세척하였다.
수율: 2.0 g (이론상 40％)
실시예 8
6-[5-옥소-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2,5-디히드로-1H-피라졸-1-일]니코틴산 에틸 에스테르 히드로클로라이드
실시예 3A로부터의 화합물 227 mg (1.1 mmol), 6-히드라지노니코틴산 에틸 에스테르 [제조를 위해, WO 2006/114213 참조] 245 mg (1.1 mmol) 및 캄포르-10-술폰산 50 mg (0.2 mmol)을 환류하에 3시간 동안 에탄올 6 ml 중에서 교반하였다. 이후, 6-히드라지노니코틴산 에틸 에스테르 추가 490 mg (2.2 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 37 mg (0.2 mmol)을 냉각된 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 비점에서 1일 동안 교반하였다. 후처리하는 동안, 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 12)로 크로마토그래피하였다. 디옥산 중 염화수소 4 N 용액 4 ml를, HPLC 분리로부터 얻어진 동결건조된 트리플루오로아세테이트 염에 첨가하고, 현탁액을 부분 농축하고, 고체를 여과하고, 필터상의 잔류물을 디에틸 에테르로 세척하고, 생성물을 진공하에 건조시켰다.
수율: 139 mg (이론상 38％)
실시예 9
2-(6-피페리딘-1-일피리미딘-4-일)-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1,2-디히드로-3H-피라졸-3-온 히드로클로라이드
실시예 3A로부터의 화합물 400 mg (1.8 mmol), 실시예 8A로부터의 화합물 338 mg (1.8 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 60 mg (0.4 mmol)을 우선 THF 2 ml 및 에탄올 2 ml의 혼합물 내로 도입하고, 혼합물을 단일 모드 마이크로파 (엠리스 옵티마이저) 하에 140℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 냉각된 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 2 ml의 디옥산 중 염화수소 4 N 용액, 디에틸 에테르 및 아세토니트릴을 상기 잔류물에 첨가하여다. 분리된 침전물을 여과하고, 필터상의 잔류물을 정제용 HPLC (RP18 컬럼; 이동상: 물 중 0.1％ 포름산이 첨가된 아세토니트릴/물 구배)로 크로마토그래피하였다. 디옥산 중 염화수소 4 N 용액 4 ml를 상기로부터 얻어진 동결건조된 포르메이트 염에 첨가하고, 현탁액을 부분 농축시키고, 고체를 여과하고, 필터상의 잔류물을 디에틸 에테르로 세척하고, 생성물을 진공하에 건조시켰다.
수율: 75 mg (이론상 12％)
실시예 10
4-(1H-이미다졸-1-일)-2-(6-피페리딘-1-일피리미딘-4-일)-1,2-디히드로-3H-피라졸-3-온
실시예 42A로부터의 화합물 5.5 g (26.3 mmol) 및 실시예 8A로부터의 화합물 6.1 g (31.5 mmol)을 에틸 아세테이트 55 ml 중에 용해시키고, p-톨루엔술폰산 1.2 g (10.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류로 가열하고, 상기 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 침전물을 여과하고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 고체를 물 50 ml 중에 용해시키고, 용액을 1 N 염산을 사용하여 pH 7로 조정하였다. 침전물을 여과하고, 물 및 디이소프로필 에테르로 세척하고, 마지막으로 오산화인 상에서 건조시켰다.
수율: 7.8 g (이론상 95％)
실시예 11
4-(1H-이미다졸-1-일)-2-(4-메틸피리딘-2-일)-1,2-디히드로-3H-피라졸-3-온
실시예 42A로부터의 화합물 200 mg (1.0 mmol) 및 실시예 1A로부터의 화합물 118 mg (1.0 mmol)을 에탄올 2 ml 중에 용해시키고, 캄포르-10-술폰산 44 mg (0.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 16시간 동안 가열한 다음 농축하고, 잔류물을 정제용 HPLC (RP18 컬럼; 이동상: 물 중 0.1％ 포름산이 첨가된 아세토니트릴/물 구배)로 정제하였다.
수율: 4 mg (이론상 2％)
실시예 12
2-[5-(히드록시메틸)피리딘-2-일]-4-[4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]-1,2-디히드로-3H-피라졸-3-온
실시예 44A로부터의 화합물 1.0 g (3.6 mmol) 및 실시예 4A로부터의 화합물 502 mg (3.6 mmol)을 빙초산 1 ml 중에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이후, 실시예 4A로부터의 화합물 200 mg (1.4 mmol)을 다시 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 5 ml 중에 용해시키고, 혼합물을 희석된 수성 중탄산나트륨 용액을 사용하여 pH 7로 조정하였다. 수성상을 진공하에 농축하고, 21％ 농도의 에탄올계 나트륨 에틸레이트 용액 1.5 ml (4.0 mmol)를 상기 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고 에탄올로 세척하였다.
수율: 111 mg (이론상 9％)
실시예 13
2-[5-(히드록시메틸)피리딘-2-일]-4-[4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]-1,2-디히드로-3H-피라졸-3-온 히드로클로라이드
실시예 44A로부터의 화합물 7.5 g (27.0 mmol) 및 실시예 4A로부터의 화합물 3.9 g (27.0 mmol)를 에탄올 50 ml 중에 용해시키고, 캄포르-10-술폰산 1.3 g (5.4 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 실시예 44A로부터의 화합물 1.5 g (5.4 mmol) 및 실시예 4A로부터의 화합물 0.8 g (5.4 mmol)을 추가로 에탄올 10 ml 중에 용해시키고, p-톨루엔술폰산 0.2 g (1.1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이후, 2개의 혼합물을 합치고, 혼합물을 진공하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (이동상: 아세토니트릴/물 4:1)로 정제하였다. 용매를 제거한 후에, 디옥산 중 염화수소 4 N 용액 2 ml를 첨가하고, 혼합물을 진공하에 농축하고, 잔류물을 건조시켰다.
수율: 1.5 g (이론상 14％)
실시예 14
2-(4-메틸피리딘-2-일)-4-[4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]-1,2-디히드로-3H-피라졸-3-온 히드로클로라이드
실시예 44A로부터의 화합물 4.1 g (13.4 mmol), 실시예 1A로부터의 화합물 1.9 g (15.7 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 0.5 g (2.7 mmol)을 THF 8 ml와 에탄올 12 ml의 혼합물 중 단일 모드 마이크로파 (엠리스 옵티마이저) 하에 160℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 모든 휘발 성분을 진공하에 제거한 후에, 에틸 아세테이트 및 물을 상기 잔류물에 첨가하였다. 분리된 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 건조제를 여과하였다. 여액을 진공하에 농축하고, 조 생성물을 정제용 HPLC (방법 15)로 크로마토그래피하였다. 디옥산 중 염화수소 4 N 용액 5 ml를 얻어진 동결건조물에 첨가하고, 혼합물을 진공하에 부분 농축하고, 현탁액을 아세토니트릴 및 디에틸 에테르 중에 교반하고, 결정을 여과하고, 필터상의 잔류물을 n-펜탄으로 세척하고, 생성물을 진공하에 건조시켰다.
수율: 0.4 g (이론상 9％)
실시예 15
2-(6-피페리딘-1-일피리미딘-4-일)-4-[4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]-1,2-디히드로-3H-피라졸-3-온 히드로클로라이드
실시예 44A로부터의 화합물 200 mg (0.7 mmol), 실시예 8A로부터의 화합물 139 mg (0.7 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 24 mg (0.1 mmol)을 THF 3 ml 중에서 단일 모드 마이크로파 (엠리스 옵티마이저) 하에 160℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 모든 휘발 성분을 진공하에 제거한 후에, 잔류물을 정제용 HPLC (RP-18 컬럼; 용출액: 물 중 0.1％ 포름산이 첨가된 아세토니트릴/물 구배)로 크로마토그래피하였다. 디옥산과 디에틸 에테르 중 염화수소 4 N 용액 2 ml를 농축된 생성물 분획에 첨가하고, 침전된 결정을 여과하고, 필터상의 잔류물을 디에틸 에테르로 세척하고, 생성물을 진공하에 건조시켰다.
수율: 72 mg (이론상 24％)
실시예 16
1-[3-옥소-2-(6-피페리딘-1-일피리미딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-일]-1H-이미다졸-4-카르보니트릴 히드로클로라이드
실시예 45A로부터의 화합물 200 mg (0.9 mmol) 및 실시예 8A로부터의 화합물 165 mg (0.9 mmol)을 에탄올 2 ml 중에 용해시키고, p-톨루엔술폰산 29 mg (0.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 48시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 정제용 HPLC (RP18 컬럼; 이동상: 0.1％ 포름산을 첨가한 아세토니트릴/물 구배)로 정제하였다. 디옥산과 디에틸 에테르 중 염화수소 4 N 용액 과량을 농축된 생성물 분획에 첨가하고, 침전된 결정을 여과하고, 필터상의 잔류물을 디에틸 에테르로 세척하고, 생성물을 진공하에 건조시켰다.
수율: 18 mg (이론상 6％)
실시예 17
2-(6-시클로프로필피리미딘-4-일)-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1,2-디히드로-3H-피라졸-3-온 히드로클로라이드
실시예 3A로부터의 화합물 280 mg (1.3 mmol) 및 실시예 37A로부터의 화합물 200 mg (1.3 mmol)을 에탄올 2 ml 중에 용해시키고, TFA 21 ㎕ (30 g, 0.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 12시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 용액을 정제용 HPLC (RP18 컬럼; 이동상: 0.1％ 포름산을 첨가한 아세토니트릴/물 구배)로 직접 크로마토그래피하였다. 이에 따라 (유리 염기로서의) 표제 화합물이 생성물 분획 중에 침전되었다. 침전물을 여과하고, 필터상의 잔류물을 디에틸 에테르로 세척하고, 디옥산 중 염화수소 4 N 용액 과량을 여액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 교반함으로써 추출하고, 침전된 고체를 여과하고, 필터상의 잔류물을 디에틸 에테르로 세척하고, 생성물을 진공하에 건조시켰다.
수율: 16 mg (이론상 4％)
실시예 18
2-(6-시클로프로필피리미딘-4-일)-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1,2-디히드로-3H-피라졸-3-온
실시예 3A로부터의 화합물 280 mg (1.3 mmol) 및 실시예 37A로부터의 화합물 200 mg (1.3 mmol)을 에탄올 2 ml 중에 용해시키고, TFA 21 ㎕ (30 g, 0.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 12시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 용액을 정제용 HPLC (RP18 컬럼; 이동상: 0.1％ 포름산을 첨가한 아세토니트릴/물 구배)로 직접 크로마토그래피하였다. 이에 따라 표제 화합물이 생성물 분획 중에 부분적으로 침전되었다. 고체를 여과하고 진공하에 건조시켰다.
수율: 5 mg (이론상 1.3％)
실시예 19
2-[5-(히드록시메틸)피리딘-2-일]-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1,2-디히드로-3H-피라졸-3-온
실시예 3A로부터의 화합물 15.1 g (71.9 mmol) 및 실시예 4A로부터의 화합물 10.0 g (71.9 mmol)을 에탄올 375 ml 중에 용해시키고, 캄포르-10-술폰산 1.7 g (7.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (이동상: 메틸렌 클로라이드/메탄올 9:1, 이어서, 1:1)로 정제하였다. 생성물 분획을 진공하에 농축하고, 잔류물을 디이소프로필 에테르 중에 교반하고, 여과하고, 진공하에 건조시켰다.
수율: 1.0 g (이론상 5％)
실시예 20
1-[3-옥소-2-(6-피페리딘-1-일피리미딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-일]-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르보니트릴 히드로클로라이드
실시예 51A로부터의 화합물 400 mg (1.7 mmol) 및 실시예 8A로부터의 화합물 328 mg (1.7 mmol)을 에탄올 4 ml 중에 용해시키고, p-톨루엔술폰산 59 mg (0.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 단일 모드 마이크로파 (엠리스 옵티마이저) 하에 120℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 정제용 HPLC (RP18 컬럼; 이동상: 물 중 0.1％ 포름산이 첨가된 아세토니트릴/물 구배)로 정제하였다. 상기에 따라 얻어진 포르메이트 염을 디옥산 중 염화수소 4 N 용액 0.2 ml를 첨가함으로써 히드로클로라이드로 전환시켰다.
수율: 4 mg (이론상 1％)
실시예 21
2-[6-(디메틸아미노)피리미딘-4-일]-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1,2-디히드로-3H-피라졸-3-온
실시예 3A로부터의 화합물 3.7 g (16.5 mmol), 실시예 7A로부터의 화합물 2.4 g 및 p-톨루엔술폰산 0.6 g (3.3 mmol)을 에탄올 10 ml와 THF 5 ml의 혼합물 중에서 단일 모드 마이크로파 (엠리스 옵티마이저) 하에 140℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 이에 따라 분리된 침전물을 여과하고, 필터상의 잔류물을 에탄올과 디에틸 에테르의 혼합물로 세척하고, 생성물을 진공하에 건조시켰다.
수율: 0.8 g (이론상 17％)
실시예 22
2-(5-브로모피리딘-2-일)-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1,2-디히드로-3H-피라졸-3-온 히드로클로라이드
THF 5 ml 중 실시예 3A로부터의 화합물 280 mg (1.3 mmol), 실시예 10A로부터의 화합물 250 mg (1.3 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 46 mg (0.3 mmol)의 혼합물을 단일 모드 마이크로파 (엠리스 옵티마이저) 하에 170℃에서 30분 동안 반응시켰다. 포름산 2 ml를 반응 용액에 첨가한 후에, 침전된 고체를 여과하고, 디옥산 중 염화수소 4 N 용액 3 ml와 함께 교반하고, 다시 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 진공하에 건조시켰다.
수율: 181 mg (이론상 40％)
실시예 23
2-(5-브로모피리딘-2-일)-4-(1H-이미다졸-1-일)-1,2-디히드로-3H-피라졸-3-온 히드로클로라이드
THF 5 ml 중 실시예 42A로부터의 화합물 278 mg (1.3 mmol), 실시예 8A로부터의 화합물 250 mg (1.3 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 46 mg (0.3 mmol)의 혼합물을 단일 모드 마이크로파 (엠리스 옵티마이저) 하에 170℃에서 30분 동안 반응시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 정제용 HPLC (RP18 컬럼; 이동상: 물 중 0.1％ 포름산이 첨가된 아세토니트릴/물 구배)로 정제하였다. 상기에 따라 얻어진 포르메이트 염을 디옥산 중 염화수소 4 N 용액 2 ml를 첨가함으로써 히드로클로라이드로 전환시켰다. 생성물을 디에틸 에테르로 세척하고, 진공하에 건조시켰다.
수율: 60 mg (이론상 13％)
실시예 24
2-(6-클로로피리미딘-4-일)-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1,2-디히드로-3H-피라졸-3-온 히드로클로라이드
TFA 1.1 ml (1.6 g, 13.8 mmol)를 에탄올 70 ml 중 실시예 3A로부터의 화합물 7.3 g (34.6 mmol)과 실시예 7A로부터의 화합물 6.0 g (41.5 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 20시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 여액을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 에탄올 100 ml 중에 현탁시키고, 메탄올 중 30％ 농도의 나트륨 메탄올레이트 용액 30 ml를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 디옥산 중 염화수소 4 N 용액 (pH = 5-6) 42 ml를 첨가한 후에 및 30분 동안 교반한 후에, 고체를 여과하고, 먼저 에탄올로 세척한 다음 디에틸 에테르로 세척하고, 진공하에 건조시켰다. 에탄올 및 아세토니트릴 중에 수회 교반함으로써 추가 정제를 수행하였다. 이어서, 디옥산 중 염화수소 4 N 용액 10 ml를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과하고, 먼저 아세토니트릴로 세척한 다음 디에틸 에테르로 세척하고, 진공하에 건조시켰다.
수율: 7.9 g (이론상 76％)
실시예 25
2-[6-(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일)피리미딘-4-일]-4-[4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]-1,2-디히드로-3H-피라졸-3-온 히드로클로라이드
TFA 76 ㎕ (112 mg, 1.0 mmol)를 에탄올 10 ml 중 실시예 44A로부터의 화합물 683 mg (2.5 mmol)과 실시예 30A로부터의 화합물 711 mg (2.7 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 포름산 10 ml를 첨가한 후에, 반응 용액을 정제용 HPLC (RP18 컬럼; 이동상: 물 중 0.1％ 포름산이 첨가된 아세토니트릴/물 구배)로 정제하였다. 상기에 따라 얻어진 포르메이트 염을 디옥산 중 염화수소 4 N 용액 2 ml를 첨가함으로써 히드로클로라이드로 전환시켰다. 이것을 디에틸 에테르로 세척하고, 진공하에 건조시켰다.
수율: 315 mg (이론상 25％)
실시예 26
2-(5-브로모피리딘-2-일)-4-[4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]-1,2-디히드로-3H-피라졸-3-온 히드로클로라이드
THF 5 ml 중 실시예 44A로부터의 화합물 369 mg (1.3 mmol), 실시예 10A로부터의 화합물 250 mg (1.3 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 46 mg (0.3 mmol)의 혼합물을 단일 모드 마이크로파 (엠리스 옵티마이저) 하에 170℃에서 30분 동안 반응시켰다. 포름산 2 ml를 반응 용액에 첨가한 후에, 침전된 고체를 여과하고, 디옥산 중 염화수소 4 N 용액 3 ml와 함께 교반하고, 다시 여과하고, 먼저 아세토니트릴로 세척한 다음 디에틸 에테르로 세척하고, 진공하에 건조시켰다.
수율: 163 mg (이론상 30％)
실시예 27
2-[5-(히드록시메틸)피리딘-2-일]-4-(1H-이미다졸-1-일)-1,2-디히드로-3H-피라졸-3-온 히드로클로라이드
실시예 42A로부터의 화합물 200 mg (1.0 mmol) 및 실시예 4A로부터의 화합물 133 mg (1.0 mmol)을 에탄올 2 ml 중에 용해시키고, 캄포르-10-술폰산 44 mg (0.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 12시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 정제용 HPLC (RP18 컬럼; 이동상: 0.1％ 포름산이 첨가된 아세토니트릴/물 구배)로 2회 정제한 후에, 디옥산 중 염화수소 4 N 용액 1 ml를 생성물 분획에 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 용매를 회전 증발기 상에서 완전히 제거하고, 잔류물을 진공하에 건조시켰다.
수율: 86 mg (이론상 31％)
실시예 28
2-[6-(디메틸아미노)피리미딘-4-일]-4-[4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]-1,2-디히드로-3H-피라졸-3-온
실시예 44A로부터의 화합물 8.3 g (27.7 mmol), 실시예 7A로부터의 화합물 4.0 g (27.7 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 1.0 g (5.5 mmol)을 에탄올 10 ml와 THF 5 ml의 혼합물 중 단일 모드 마이크로파 (엠리스 옵티마이저) 하에 140℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 분리된 침전물을 여과하고, 필터상의 잔류물을 에탄올과 디에틸 에테르의 혼합물로 세척하고, 생성물을 진공하에 건조시켰다.
수율: 1.3 mg (이론상 14％)
하기 표 5에 열거된 화합물을 상응하는 유리체로부터 얻어진 실시예의 화합물과 유사하게 제조하였다:
실시예 62
6-[5-옥소-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2,5-디히드로-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 히드로클로라이드
실시예 3A로부터의 화합물 3.2 g (15.0 mmol)을 우선 에탄올 100 ml 내로 도입하였다. 실시예 22A로부터의 화합물 3.1 g (15.0 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 일수화물 571 mg (3.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류하에 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축하고, 잔류물을 정제용 HPLC (RP18 컬럼; 이동상: 0.1％ TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)로 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합치고, 대부분의 용매를 제거하고, 형성된 고체를 여과하였다. 이것을 고진공하에 건조시킨 다음, 디옥산 중 염화수소 4 N 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 고체를 여과하고 고진공하에 건조시켰다.
수율: 1.6 g (이론상 28％)
실시예 63
6-[4-(1H-이미다졸-1-일)-5-옥소-2,5-디히드로-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 히드로클로라이드
실시예 42A로부터의 화합물 3.1 g (15.0 mmol)을 우선 에탄올 100 ml 내로 도입하였다. 실시예 22A로부터의 화합물 3.1 g (15.0 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 일수화물 571 mg (3.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 먼저 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이후, 이것을 환류하에 추가 24시간 동안 교반한 다음, 용매를 제거하였다. 잔류물을 정제용 HPLC (RP18 컬럼; 이동상: 0.1％ TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)로 정제하였다. 생성물 분획을 합치고, 그안에 함유된 대부분의 아세토니트릴을 제거하였다. 남아있는 용액을 동결건조시켰다. 디옥산 중 염화수소 4 N 용액을 동결건조물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 고진공하에 건조시켰다.
수율: 1.3 g (이론상 23％)
실시예 64
6-{5-옥소-4-[4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]-2,5-디히드로-1H-피라졸-1-일}피리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 히드로클로라이드
실시예 44A로부터의 화합물 4.2 g (15.0 mmol)을 우선 에탄올 100 ml 내로 도입하였다. 실시예 22A로부터의 화합물 3.1 g (15.0 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 일수화물 571 mg (3.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (RP18 컬럼; 이동상: 0.1％ TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)로 정제하였다. 생성물 분획을 합치고, 그안에 함유된 대부분의 아세토니트릴 및 일부의 물을 제거하였다. 형성된 고체를 여과하고 공기 중에서 건조시켰다. 이어서, 디옥산 중 염화수소 4 N 용액 20 ml를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 정제용 HPLC (RP18 컬럼; 이동상: 0.1％ TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)로 다시 정제하였다. 생성물 분획을 합치고, 1 N 염산을 첨가하고, 혼합물을 동결건조시켰다.
수율: 750 mg (이론상 12％)
실시예 65
6-[5-옥소-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2,5-디히드로-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-카르복실산 히드로클로라이드
실시예 62로부터의 화합물 50 mg (0.1 mmol)을 메틸렌 클로라이드와 TFA 1:1 혼합물 1 ml 중에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 진공하에 농축하고, 잔류물을 1 N 염산 2 ml 중에 현탁시킨 다음, 현탁액을 동결건조시켰다.
수율: 42 mg (이론상 99％)
하기 표 6에 열거된 표적 화합물의 제조를 실시예 화합물 65과 유사하게 수행하였다:
실시예 68
6-[5-옥소-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2,5-디히드로-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-카르복실산
실시예 3A로부터의 화합물 491 mg (1.8 mmol, 80％ 순도) 및 6-히드라지노니코틴산 에틸 에스테르 [제조를 위해 WO 2006/114213 참조] 289 mg (1.6 mmol)를 아세트산 10 ml 중 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이후, 6-히드라지노니코틴산 에틸 에스테르 120 mg (0.7 mmol)을 반응 혼합물에 다시 첨가하고, 혼합물을 실온에서 13시간 동안 다시 교반하였다. 추가 2일 동안 실온에서 방치한 후에, 반응 용액을 진공하에 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 중성으로 세척하고, 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 회전 증발기 상에서 농축하였다. 이러한 방법으로 얻어진 중간체 생성물을 에탄올 10 ml 중에 용해시키고, 메탄올 중 30％ 농도의 나트륨 메틸레이트 용액 0.3 ml (1.8 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 1 N 염산을 사용하여 pH 5로 조정하고, 이후 실온에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 이것을 진공하에 농축하고, 아세토니트릴을 잔류물에 첨가하고, 분리된 침전물을 여과하고, 필터상의 잔류물을 디에틸 에테르로 세척하고, 진공하에 건조시켰다. 0.1 M 에탄올계 수산화칼륨 용액 9.4 ml를 이러한 방법으로 얻어진 에스테르에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 1 N 염산을 사용하여 pH 2로 조정하고, 용매를 회전 증발기 상에서 제거하고, 잔류물을 물 중에 용해시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성상으로부터 침전된 결정을 여과하고, 필터상의 잔류물을 디에틸 에테르로 세척하고, 생성물을 진공하에 건조시켰다.
수율: 32 mg (이론상 7％)
실시예 69
6-[5-옥소-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2,5-디히드로-1H-피라졸-1-일]니코틴산 에틸 에스테르
실시예 화합물 3A 2.7 g (13.1 mmol), 실시예 화합물 6A 2.0 g (13.1 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 1.1 g (6.5 mmol)을 환류하에 에탄올 50 ml 중에서 16시간 동안 교반하였다. DMF 50 ml를 냉각된 반응 혼합물에 첨가한 다음, 혼합물을 조 온도 130℃에서 추가 10시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 진공하에 농축하고, 에탄올 10 ml 및 진한 황산 1 ml를 상기 잔류물에 첨가하였다. 이후 혼합물을 비점에서 12시간 동안 교반하였다. 물을 냉각된 반응 혼합물에 첨가하고, 고체를 여과하고, 필터상의 잔류물을 에탄올로 세정하고, 생성물을 진공하에 건조시켰다.
수율: 0.14 g (이론상 3％)
실시예 70
2-[5-(아미노메틸)피리딘-2-일]-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1,2-디히드로-3H-피라졸-3-온 히드로클로라이드
실시예 화합물 32의 83 mg (0.2 mmol)을 디옥산 중 염화수소 4 M 용액 5 ml 중 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 진공하에 농축하고, 잔류물을 정제용 HPLC (RP18 컬럼; 구배: 0.1％ TFA가 첨가된 아세토니트릴/물)로 크로마토그래피하였다. 합친 생성물 분획을 농축하고, 1 N 염산 2 ml를 상기 잔류물에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 동결건조시켰다. 동결건조물을 에탄올 중에 교반하고, 고체를 여과하고, 결정을 진공하에 건조시켰다.
수율: 10 mg (이론상 14％)
실시예 71
2-(6-모르폴린-4-일피리미딘-4-일)-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1,2-디히드로-3H-피라졸-3-온
실시예 3A로부터의 화합물 1.9 g (8.8 mmol) 및 실시예 16A로부터의 화합물 1.9 g (9.7 mmol)을 우선 에틸 아세테이트 25 ml 내로 도입하고, TFA 504 mg (4.4 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 16시간 동안 교반한 다음 5℃로 냉각시키고, 이후 추가 2시간 동안 교반하였다. 형성된 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 먼저 공기 건조시킨 후 고진공하에 건조시켰다. 생성물 1.7 g을 수득하였다.
모액을 세척 용액과 합치고, 용매를 제거하였다. LC-MS에 따라, 잔류물 (2.4 g)은 여전히 중간체 3-[2-(6-모르폴린-4-일피리미딘-4-일)히드라지노]-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로프-2-엔산 에틸 에스테르 (고리화의 중간체 단계)를 함유하였고, 이것을 실시예 72의 제조를 위해 직접 사용하였다 (실시예 72 참조).
수율: 1.7 g (이론상 61％)
실시예 72
2-(6-모르폴린-4-일피리미딘-4-일)-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1,2-디히드로-3H-피라졸-3-온 히드로클로라이드
배치 1: 디옥산 중 염화수소 4 N 용액 7.5 ml를 실시예 71로부터의 화합물 1.7 g (5.4 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 교반하고, 디옥산 5 ml를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 디옥산 5 ml로 세척하였다. 혼합물을 고진공하에 16시간 동안 건조시킨 다음, 메탄올 10 ml를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 메탄올 4 ml로 세척하고, 고진공하에 건조시켰다. 표제 화합물 1.6 g을 수득하였다.
배치 2: 추가량의 표제 화합물을 하기와 같이 수득하였다: 실시예 화합물 71의 합성 동안 모액으로부터 얻어진 잔류물 (2.4 g) (이것은 고리화의 개환 중간체 단계인 3-[2-(6-모르폴린-4-일피리미딘-4-일)히드라지노]-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로프-2-엔산 에틸 에스테르를 함유함)을 에탄올 12 ml 중에 용해시키고, 메탄올 중 30％ 농도의 나트륨 메틸레이트 용액 1.5 ml를 실온에서 교반하면서 첨가하였다. 이후 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반한 다음, 2 N 염산을 사용하여 pH 5로 조정하고, 이후 실온에서 추가 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 10℃로 냉각시키고, 고체를 여과하고, 디옥산 3.5 ml로 세척하였다. 혼합물을 고진공에 16시간 동안 건조시킨 다음, 메탄올 5 ml를 첨가하고, 혼합물을 이후 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 메탄올 2 ml로 세척하고, 고진공하에 건조시켜 이러한 방법으로 표제 화합물 추가 997 mg을 수득하였다.
수율: 합산 2.6 g (이론상 83％)
실시예 73
4-(1H-이미다졸-1-일)-2-(6-모르폴린-4-일피리미딘-4-일)-1,2-디히드로-3H-피라졸-3-온 트리플루오로아세테이트
실시예 42A로부터의 화합물 209 mg (1.0 mmol)을 THF 7 ml 중에 용해시켰다. 실시예 16A로부터의 화합물 195 mg (1.0 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 일수화물 38 mg (0.2 mmol)을 실온에서 첨가한 다음, 혼합물을 단일 모드 마이크로파 (CEM 익스플로러) 하에 150℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 이어서, 얻어진 혼합물을 정제용 HPLC (RP18 컬럼; 이동상: 0.1％ TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)로 직접 정제하였다.
수율: 71 mg (이론상 17％)
실시예 74
4-(1H-이미다졸-1-일)-2-(6-모르폴린-4-일피리미딘-4-일)-1,2-디히드로-3H-피라졸-3-온 히드로클로라이드
디옥산 중 염화수소 4 N 용액 0.5 ml를 실시예 73으로부터의 화합물 60 mg (0.1 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 각각 디옥산 0.5 ml로 2회 세척하고, 이후 진공하에 건조시켰다.
수율: 46 mg (이론상 94％)
실시예 75
2-(6-모르폴린-4-일피리미딘-4-일)-4-[4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]-1,2-디히드로-3H-피라졸-3-온 히드로클로라이드
실시예 44A로부터의 화합물 309 mg (1.0 mmol)을 THF 7 ml 중에 용해시켰다. 실시예 16A로부터의 화합물 195 mg (1.0 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 일수화물 38 mg (0.2 mmol)을 실온에서 첨가한 다음, 혼합물을 단일 모드 마이크로파 (CEM 익스플로러) 하에 150℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 얻어진 혼합물을 이후 정제용 HPLC (RP18 컬럼; 이동상: 0.1％ TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)로 직접 정제하였다. 얻어진 생성물 분획을 합치고, 용매를 제거하였다. 디옥산 중 염화수소 4 N 용액을 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 고체를 여과하고, 고진공하에 건조시켰다.
수율: 77 mg (이론상 19％)
실시예 76
1-[2-(6-모르폴린-4-일피리미딘-4-일)-3-옥소-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-일]-1H-이미다졸-4-카르보니트릴 트리플루오로아세테이트
실시예 45A로부터의 화합물 976 mg (순도 72％, 3.0 mmol)을 우선 THF 20 ml 내로 도입하였다. 실시예 16A로부터의 화합물 586 mg (3.0 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 일수화물 114 mg (0.6 mmol)을 첨가한 다음, 혼합물을 단일 모드 마이크로파 (CEM 익스플로러) 하에 150℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 우선 실리카겔 상에서 크로마토그래피적으로 (바이오티지 크로마토그래피; 이동상: 약간의 수성 암모니아 용액가 첨가된 메틸렌 클로라이드/메탄올 10:1) 미리-정제하였다. 이어서, 이러한 방법으로 얻어진 조 생성물을 정제용 HPLC (RP18 컬럼; 이동상: 0.1％ TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)로 2회 더 정제하였다. HPLC 크로마토그래피의 생성물 분획을 합치고, 동일 부피의 물을 첨가하고, 동결건조를 수행하였다.
수율: 11 mg (이론상 1％)
실시예 77
1-[2-(6-모르폴린-4-일피리미딘-4-일)-3-옥소-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-일]-1H-이미다졸-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
실시예 45A로부터의 화합물 976 mg (순도 72％, 3.0 mmol)을 우선 THF 20 ml 내로 도입하였다. 실시예 16A로부터의 화합물 586 mg (3.0 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 일수화물 114 mg (0.6 mmol)을 첨가한 다음, 혼합물을 단일 모드 마이크로파 (CEM 익스플로러) 하에 150℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 우선 실리카겔 상에서 크로마토그래피적으로 (바이오티지 크로마토그래피; 이동상: 약간의 수성 암모니아 용액이 첨가된 메틸렌 클로라이드/메탄올 10:1) 미리-정제하였다. 이어서, 이러한 방법으로 얻어진 조 생성물을 HPLC (RP18 컬럼; 이동상: 0.1％ TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)로 2회 더 정제하였다. HPLC 크로마토그래피의 생성물 분획을 합치고, 혼합물을 진공하에 농축하고, 잔류물을 1 M 염산 중에 용해시키고, 용액을 동결건조시켰다.
수율: 14 mg (이론상 1.2％)
실시예 78
6-[4-(4-시아노-1H-이미다졸-1-일)-5-옥소-2,5-디히드로-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 히드로클로라이드
실시예 45A로부터의 화합물 500 mg (순도 72％, 1.5 mmol)을 우선 THF 11 ml 내로 도입하였다. 실시예 22A로부터의 화합물 322 mg (1.5 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 일수화물 58 mg (0.3 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 단일 모드 마이크로파 (CEM 익스플로러) 하에 150℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 이후, 혼합물을 정제용 HPLC (RP18 컬럼; 이동상: 0.1％ TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)로 직접 정제하였다. 생성물 분획을 합치고 농축하고, 디옥산 중 염화수소 1 N 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 각각 디옥산 0.5 ml로 2회 세척하고, 고진공하에 건조시켰다.
수율: 144 mg (이론상 24％)
하기 표 7에 열거된 화합물을 상응하는 유리체로부터 얻어진 실시예와 유사하게 제조하였다. 캄포르-10-술폰산 대신, 톨루엔-4-술폰산 일수화물을 또한 사용할 수 있다:
실시예 82
2-[5-(tert-부톡시메틸)피리딘-2-일]-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1,2-디히드로-3H-피라졸-3-온 히드로클로라이드
실시예 3A로부터의 화합물 631 mg (3.0 mmol) 및 실시예 18A로부터의 화합물 586 mg (3.0 mmol)을 우선 에탄올 10 ml 내로 도입하였다. p-톨루엔술폰산 일수화물 114 mg (0.6 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (RP18 컬럼; 이동상: 0.1％ TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)로 정제하였다. 생성물 분획을 합치고 농축하고, 잔류물을 고진공하에 건조시켰다. 디옥산 중 염화수소 4 N 용액 10 ml를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, tert-부틸 메틸 에테르로 세척하고, 고진공하에 건조시켰다.
수율: 260 mg (이론상 25％)
실시예 83
4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1,2-디히드로-3H-피라졸-3-온 히드로클로라이드
실시예 3A로부터의 화합물 631 mg (3.0 mmol) 및 실시예 25A로부터의 화합물 531 mg (3.0 mmol)을 우선 에탄올 10 ml 내로 도입하였다. p-톨루엔술폰산 일수화물 114 mg (0.6 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류하에 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 농축하고, 잔류물을 정제용 HPLC (RP18 컬럼; 이동상: 0.1％ TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)로 정제하였다. 생성물 분획을 합치고, 용매를 제거하고, 잔류물을 고진공하에 건조시켰다. 디옥산 중 염화수소 4 N 용액 20 ml를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, tert-부틸 메틸 에테르로 2회 세척하고, 고진공하에 건조시켰다.
수율: 231 mg (이론상 23％)
실시예 84
2-[5-(2,2-디메틸프로폭시)피리딘-2-일]-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1,2-디히드로-3H-피라졸-3-온
실시예 3A로부터의 화합물 171 mg (0.8 mmol) 및 실시예 12A로부터의 화합물 455 mg (순도 35％, 0.8 mmol)을 우선 에탄올 7 ml 내로 도입하였다. p-톨루엔술폰산 일수화물 31 mg (0.2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류하에 64시간 동안 교반하였다. 이후, 이것을 농축하고, 잔류물을 정제용 HPLC (RP18 컬럼; 이동상: 0.1％ TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)로 정제하였다. 생성물 분획을 합치고, 용매를 제거하고, 잔류물을 고진공하에 건조시켰다.
수율: 28 mg (이론상 11％)
실시예 85
2-[5-(2,2-디메틸프로폭시)피리딘-2-일]-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1,2-디히드로-3H-피라졸-3-온 히드로클로라이드
디옥산 중 염화수소 4 N 용액 2 ml를 실시예 84로부터의 화합물 22 mg (0.1 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 고진공하에 건조시켰다.
수율: 17 mg (이론상 97％)
실시예 86
1-[2-(6-모르폴린-4-일피리미딘-4-일)-3-옥소-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-일]-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르보니트릴 트리플루오로아세테이트
실시예 41A로부터의 화합물 250 mg (1.1 mmol), 실시예 16A로부터의 화합물 207 mg (1.1 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 일수화물 40 mg (0.2 mmol)을 우선 THF 10 ml 내로 도입하였다. 혼합물을 단일 모드 마이크로파 (CEM 익스플로러) 하에 먼저 120℃에서 3.5시간 동안 및 이어서, 130℃에서 4시간 동안 반응시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아세토니트릴 5 ml를 첨가하고, 혼합물을 24시간 동안 방치하였다. 상청액을 따라내고, 침전물을 아세토니트릴로 1회 세척하였다. 세척 용액을 따라낸 상청액과 합치고, 혼합물을 농축하였다. 이러한 방법으로 얻어진 잔류물을 정제용 HPLC (RP18 컬럼; 이동상: 0.1％ TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)로 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합치고 농축하였다. 고체 잔류물을 약간의 tert-부틸 메틸 에테르 및 아세토니트릴 몇방울의 혼합물 중에서 2회 교반하였다. 상청액을 각각 따라내고, 고체를 마지막으로 고진공하에 건조시켰다.
수율: 15 mg (이론상 3％)
실시예 87
1-[2-(6-모르폴린-4-일피리미딘-4-일)-3-옥소-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-일]-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르보니트릴 히드로클로라이드
디옥산 중 염화수소 4 N 용액 3 ml를 실시예 86으로부터의 화합물 18 mg (0.04 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, tert-부틸 메틸 에테르로 세척하고, 고진공하에 건조시켰다.
수율: 15 mg (이론상 97％)
실시예 88
2-[6-(3-히드록시아제티딘-1-일)피리미딘-4-일]-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1,2-디히드로-3H-피라졸-3-온
실시예 3A로부터의 화합물 348 mg (1.7 mmol) 및 실시예 11A로부터의 화합물 300 mg (1.7 mmol)을 우선 THF 6 ml와 에탄올 6 ml의 혼합물 내로 도입하였다. p-톨루엔술폰산 일수화물 63 mg (0.3 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 단일 모드 마이크로파 (CEM 익스플로러) 하에 130℃에서 1.5시간 동안 반응시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 실시예 3A로부터의 화합물 추가 50 mg 및 스패튤라-팁의 p-톨루엔술폰산 일수화물을 첨가하고, 혼합물을 150℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이것을 실온으로 냉각시키고, 고체로부터 따라내고, 고체를 THF로 수회 세척하였다 (고체 배치 1). 따라낸 상청액과 세척 용액을 합치고, 혼합물을 농축하고, 에탄올 5 ml 및 THF 5 ml 및 스패튤라-팁의 p-톨루엔술폰산 일수화물을 얻어진 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 다시 단일 모드 마이크로파 (CEM 익스플로러) 하에 150℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 이것을 실온으로 냉각시키고, 형성된 고체를 여과하였다 (고체 배치 2). 여액을 농축하고, DMSO 3 ml를 상기 잔류물에 첨가하고, 정제용 HPLC (RP18 컬럼; 이동상: 0.1％ TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)로 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합치고 농축하였다. 잔류물을 에탄올 중에 용해시키고, 약간의 THF를 첨가하고, 혼합물을 농축하면, 침전물이 형성되었다. 고체를 여과하고, THF로 세척하였다 (고체 배치 3). 얻어진 3개의 고체 배치를 합치고, 혼합물을 고진공하에 건조시켰다.
수율: 108 mg (이론상 22％)
실시예 89
2-[6-(3-히드록시아제티딘-1-일)피리미딘-4-일]-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1,2-디히드로-3H-피라졸-3-온 히드로클로라이드
디옥산 중 염화수소 4 N 용액 3 ml를 실시예 88로부터의 화합물 105 mg (0.4 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, tert-부틸 메틸 에테르로 세척하고, 고진공하에 건조시켰다.
수율: 117 mg (이론상 99％)
실시예 90
2-(4,5-디메틸피리딘-2-일)-4-(1H-이미다졸-1-일)-1,2-디히드로-3H-피라졸-3-온
실시예 42A로부터의 화합물 262 mg (1.3 mmol) 및 실시예 26A로부터의 화합물 172 mg (1.3 mmol)을 우선 에탄올 5 ml 내로 도입하였다. p-톨루엔술폰산 일수화물 48 mg (0.3 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류하에 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 그 동안 생성물은 결정화되었다. 결정을 여과하고, 각각의 경우 에탄올 및 석유 에테르로 1회씩 세척하였다. 생성물을 이후 고진공하에 건조시켰다.
수율: 65 mg (이론상 20％)
실시예 91
2-(4,5-디메틸피리딘-2-일)-4-(1H-이미다졸-1-일)-1,2-디히드로-3H-피라졸-3-온 히드로클로라이드
디옥산 중 염화수소 4 N 용액 5 ml를 실시예 90으로부터의 화합물 200 mg (0.5 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 고체를 여과하고, 각각의 경우 디옥산 및 tert-부틸 메틸 에테르로 1회씩 세척하고, 고진공하에 건조시켰다.
수율: 117 mg (이론상 74％)
실시예 92
2-[5-(2,2-디메틸프로폭시)피리딘-2-일]-4-(1H-이미다졸-1-일)-1,2-디히드로-3H-피라졸-3-온
실시예 42A로부터의 화합물 233 mg (1.0 mmol, 순도 90％)을 우선 에탄올 4 ml 내로 도입하였다. 실시예 12A로부터의 화합물 260 mg (1.0 mmol, 순도 75％) 및 p-톨루엔술폰산 일수화물 38 mg (0.2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류하에 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전된 고체를 여과하고, 약간의 에탄올로 세척하고, 고체를 고진공하에 건조시켰다. 추가량의 표적 화합물을 정제용 HPLC (RP18 컬럼; 이동상: 0.1％ TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)를 통한 여과로 모액을 정제함으로써 수득하였다.
수율: 264 mg (이론상 78％)
실시예 93
2-[5-(2,2-디메틸프로폭시)피리딘-2-일]-4-(1H-이미다졸-1-일)-1,2-디히드로-3H-피라졸-3-온 히드로클로라이드
디옥산 중 염화수소 4 N 용액 5 ml를 실시예 92로부터의 화합물 200 mg (0.638 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이후 고체를 여과하고, 디옥산으로 1회 및 with tert-부틸 메틸 에테르로 2회 세척하고, 이후 고진공하에 건조시켰다.
수율: 129 mg (이론상 64％)
실시예 94
2-(4,5-디메틸피리딘-2-일)-4-[4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]-1,2-디히드로-3H-피라졸-3-온 트리플루오로아세테이트
실시예 44A로부터의 화합물 347 mg (1.3 mmol) 및 실시예 26A로부터의 화합물 171 mg (1.3 mmol)을 우선 에탄올 5 ml 내로 도입하였다. p-톨루엔술폰산 일수화물 48 mg (0.3 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류하에 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 정제용 HPLC (RP18 컬럼; 이동상: 0.1％ TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)로 직접 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합치고, 부분 농축하였다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 고진공하에 건조시켰다.
수율: 84 mg (이론상 15％)
실시예 95
2-(4,5-디메틸피리딘-2-일)-4-[4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]-1,2-디히드로-3H-피라졸-3-온 히드로클로라이드
디옥산 중 염화수소 4 N 용액 2.5 ml를 실시에 94로부터의 화합물 80 mg (0.2 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 각각의 경우 디옥산 및 tert-부틸 메틸 에테르로 1회씩 세척하고, 이후 고진공하에 건조시켰다.
수율: 65 mg (이론상 99％)
실시예 96
2-[5-(2,2-디메틸프로폭시)피리딘-2-일]-4-[4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]-1,2-디히드로-3H-피라졸-3-온 히드로클로라이드
실시예 44A로부터의 화합물 308 mg (1.0 mmol, 순도 90％)을 우선 에탄올 4 ml 내로 도입하였다. 실시예 12A로부터의 화합물 260 mg (1.0 mmol, 순도 75％) 및 p-톨루엔술폰산 일수화물 38 mg (0.2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류하에 16시간 동안 교반하였다. 이후, 이것을 농축하고, 잔류물을 정제용 HPLC (RP18 컬럼; 이동상: 0.1％ TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)를 통해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합치고, 용매를 제거하였다. 디옥산 중 염화수소 4 N 용액 5 ml를 상기 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 고진공하에 건조시켰다.
수율: 140 mg (이론상 34％)
실시예 97
2-[6-(아제티딘-3-일옥시)피리미딘-4-일]-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1,2-디히드로-3H-피라졸-3-온 히드로클로라이드
단계 a):
3-({6-[5-옥소-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2,5-디히드로-1H-피라졸-1-일]피리미딘-4-일}옥시)아제티딘 1-tert-부틸 에스테르 트리플루오로아세테이트
3-히드록시아제티딘 1-tert-부틸 에스테르 345 mg (2.0 mmol)을 우선 디옥산 15 ml 내로 도입하였다. THF 중 포스파젠 염기 P2-tert-부틸 2 M 용액 1 ml (2.0 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 이후, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 실시예 52A로부터의 화합물 350 mg (1.3 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 단일 모드 마이크로파 (CEM 익스플로러) 하에 120℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 고체를 여과로 분리하고, 반응 용액을 농축하고, 잔류물을 이후 정제용 HPLC (RP18 컬럼; 이동상: 0.1％ TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)로 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합치고, 부분 농축하였다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 고진공하에 건조시켰다.
수율: 82 mg (이론상 12％)
단계 b)
2-[6-(아제티딘-3-일옥시)피리미딘-4-일]-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1,2-디히드로-3H-피라졸-3-온 히드로클로라이드
3-({6-[5-옥소-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2,5-디히드로-1H-피라졸-1-일]피리미딘-4-일}옥시)아제티딘 1-tert-부틸 에스테르 60 mg (0.2 mmol)을 메틸렌 클로라이드 2 ml 중에 현탁시켰다. TFA 1 ml를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 농축하고, 잔류물을 고진공하에 건조시켰다. 이어서, 디옥산 중 염화수소 4 N 용액 3 ml를 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 고체를 여과하고, 각각의 경우 디옥산 및 tert-부틸 메틸 에테르로 1회씩 세척하고, 고진공하에 건조시켰다.
수율: 54 mg (이론상 97％)
실시예 98
1-{2-[5-(2,2-디메틸프로폭시)피리딘-2-일]-3-옥소-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-일}-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르보니트릴 히드로클로라이드
실시예 41A로부터의 화합물 150 mg (0.6 mmol)을 우선 에탄올 2.5 ml 내로 도입하였다. 실시예 12A로부터의 화합물 166 mg (0.6 mmol, 순도 75％) 및 p-톨루엔술폰산 일수화물 24 mg (0.1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류하에 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 정제용 HPLC (RP18 컬럼; 이동상: 0.1％ TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)로 직접 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합치고 농축하였다. 디옥산 중 염화수소 4 N 용액 1 ml를 얻어진 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 고진공하에 건조시켰다.
수율: 3 mg (이론상 1％)
실시예 99
6-[4-(4-시아노-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-옥소-2,5-디히드로-1H-피라졸-1-일]피리딘 3-tert-부틸 에스테르 히드로클로라이드
실시예 41A로부터의 화합물 150 mg (0.6 mmol)을 우선 에탄올 2.5 ml 내로 도입하였다. 실시예 22A로부터의 화합물 178 mg (0.6 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 일수화물 24 mg (0.1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류하에 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 정제용 HPLC (RP18 컬럼; 이동상: 0.1％ TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)로 직접 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합치고, 혼합물을 농축하고, 잔류물을 고진공하에 건조시켰다. 디옥산 중 염화수소 4 N 용액 5 ml를 얻어진 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, tert-부틸 메틸 에테르로 세척하고, 고진공하에 건조시켰다.
수율: 21 mg (이론상 8％)
실시예 100
2-[6-(3-히드록시아제티딘-1-일)피리미딘-4-일]-4-(1H-이미다졸-1-일)-1,2-디히드로-3H-피라졸-3-온 트리플루오로아세테이트
실시예 53A로부터의 화합물 400 mg (1.3 mmol), N,N-디이소프로필아민 518 mg (4.0 mmol) 및 아제티딘-3-올 히드로클로라이드 293 mg (2.6 mmol)을 에탄올 8 ml 중에 현탁시켰다. 혼합물을 단일 모드 마이크로파 (CEM 익스플로러) 하에 120℃에서 30분 동안 반응시켰다. 여과 후에, 반응 용액을 정제용 HPLC (RP18 컬럼; 이동상: 0.1％ TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)를 통해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 농축하고, 잔류물을 tert-부틸 메틸 에테르 5 ml와 메탄올 10 ml의 혼합물 중에 교반한 다음, 흡입으로 여과하였다. 이후, 이것을 정제용 HPLC (RP18 컬럼; 이동상: 0.1％ TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)로 다시 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합치고, 혼합물을 농축하고, 잔류물을 고진공하에 건조시켰다.
수율: 115 mg (이론상 21％)
실시예 101
2-[6-(3-히드록시아제티딘-1-일)피리미딘-4-일]-4-(1H-이미다졸-1-일)-1,2-디히드로-3H-피라졸-3-온 히드로클로라이드
실시예 100으로부터의 화합물 100 mg (0.2 mmol)을 디옥산 중 염화수소 4 N 용액 3 ml와 함께 교반하였다. 고체를 여과하고, tert-부틸 메틸 에테르로 2회 세척하고, 고진공하에 건조시켰다.
수율: 78 mg (이론상 96％)
실시예 102
2-[6-(에틸술파닐)피리미딘-4-일]-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1,2-디히드로-3H-피라졸-3-온
실시예 52A로부터의 화합물 200 mg (0.7 mmol)을 DMF 1.1 ml 중에 아르곤하에 현탁시켰다. 에탄티올 61 mg (1.0 mmol)을 첨가하였다. 얼음으로 냉각시키면서 수소화나트륨 35 mg (0.8 mmol, 광유 중 60％ 농도)을 조심스럽게 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 이후, 물 1 ml를 적가하고, 혼합물을 이후 실온에서 15분 동안 교반하였다. 얻어진 투명한 반응 용액을 정제용 HPLC (RP18 컬럼; 이동상: 0.1％ TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)로 직접 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합치고, 혼합물을 농축하고, 잔류물을 고진공하에 건조시켰다.
수율: 39 mg (이론상 18％)
실시예 103
2-[6-(에틸술파닐)피리미딘-4-일]-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1,2-디히드로-3H-피라졸-3-온 히드로클로라이드
실시예 102로부터의 화합물 35 mg (0.1 mmol)을 디옥산 중 염화수소 4 N 용액 1.5 ml와 함께 교반하였다. 고체를 여과하고, tert-부틸 메틸 에테르로 2회 세척하고, 고진공하에 건조시켰다.
수율: 36 mg (이론상 90％)
실시예 104
2-(6-{[2-(디에틸아미노)에틸]술파닐}피리미딘-4-일)-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1,2-디히드로-3H-피라졸-3-온 트리플루오로아세테이트
실시예 52A로부터의 화합물 200 mg (0.7 mmol)을 DMF 2 ml 중에 아르곤하에 용해시켰다. 2-(디에틸아미노)에탄티올 131 mg (1.0 mmol)을 적가한 다음, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 수소화나트륨 35 mg (0.8 mmol, 광유 중 60％ 농도)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 이후 물 3 ml를 서서히 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 여액을 농축하였다. 이러한 방법으로 얻어진 잔류물을 정제용 HPLC (RP18 컬럼; 이동상: 0.1％ TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)를 통해 정제하였다.
수율: 129 mg (이론상 41％)
실시예 105
2-{6-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]피리미딘-4-일}-4-(1H-,2,3-트리아졸-1-일)-1,2-디히드로-3H-피라졸-3-온 히드로클로라이드
실시예 3A로부터의 화합물 500 mg (2.4 mmol), 실시예 31A로부터의 화합물 600 mg (2.4 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 82 mg (0.5 mmol)을 우선 THF 8 ml 내로 도입하고, 혼합물을 단일 모드 마이크로파 (엠리스 옵티마이저) 하에 170℃에서 30분 동안 반응시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 잔류물을 정제용 HPLC (RP18 컬럼; 이동상: 물 중 0.1％ 포름산이 첨가된 아세토니트릴/물 구배)로 직접 정제하였다. 상기에 따라 얻어진 포르메이트 염을 디옥산 중 염화수소 4 N 용액 4 ml를 첨가함으로써 히드로클로라이드로 전환시켰다. 생성물을 디에틸 에테르로 세척하고, 진공하에 건조시켰다.
수율: 212 mg (이론상 20％)
실시예 106
2-[6-(3,5-디메틸피페리딘-1-일)피리미딘-4-일]-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1,2-디히드로-3H-피라졸-3-온
실시예 화합물 52A 2.9 g (9.6 mmol)을 DMF 40 ml 중에 용해시키고, 원액 용액으로서 제공하였다.
3,5-디메틸피페리딘 23 mg (0.1 mmol)을 우선 DMF 200 ㎕ 내로 도입하고, 실시예 화합물 52A로부터의 원액 용액 400 ㎕ (0.1 mmol) 및 탄산칼륨 35 mg (0.3 mmol)을 순서대로 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 후처리하는 동안, 현탁액을 여과하고, 여액을 정제용 LC-MS (방법 16)에 의해 크로마토그래피하였다. 생성물 분획을 진공하에 농축하고, 잔류물을 건조시켰다.
수율: 3 mg (이론상 10％)
LC-MS (방법 16): Rt = 1.90분; MS (ESIpos): m/z = 341 [M+H]+.
하기 표 8에 열거된 화합물을 실시예 화합물 52A 0.1 mmol 및 상응하는 2급 아민 0.1 mmol로부터 실시예 106로부터의 처리 지침과 유사하게 제조하였다:
실시예 138
2-[6-(2,5-디메틸-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)피리미딘-4-일]-4-(1H-이미다졸-1-일)-1,2-디히드로-3H-피라졸-3-온
실시예 화합물 53A 2.9 g (9.6 mmol)을 DMF 40 ml 중에 용해시키고, 원액 용액으로서 제공하였다.
2,5-디메틸-2,5-디히드로-1H-피롤 19 mg (0.1 mmol)을 우선 DMF 200 ㎕ 내로 도입하고, 실시예 화합물 53A로부터의 원액 용액 400 ㎕ (0.1 mmol) 및 탄산칼륨 35 mg (0.3 mmol)을 순서대로 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 후처리하는 동안, 현탁액을 여과하고, 여액을 정제용 LC-MS (방법 16)로 크로마토그래피하였다. 생성물 분획을 진공하에 농축하고, 잔류물을 건조시켰다.
수율: 5 mg (이론상 16％)
LC-MS (방법 16): Rt = 1.42분; MS (ESIpos): m/z = 324 [M+H]+.
하기 표 9에 열거된 화합물을 실시예 화합물 53A 0.1 mmol 및 상응하는 2급 아민 0.1 mmol로부터 실시예 140의 처리 지침과 유사하게 제조하였다:
실시예 177
4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-(6-모르폴린-4-일피리미딘-4-일)-1,2-디히드로-3H-피라졸-3-온 트리플루오로아세테이트
수소화나트륨 22 mg (0.5 mmol, 광유 중 60％ 농도)을 DMF 1 ml 중에 아르곤하에 현탁시켰다. 1-N'-히드록시에탄이미드아미드 ("아세트아미드 옥심") 38 mg (0.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 교반하면서 50℃에서 가열하였다. 1시간 후에, 실시예 54A로부터의 화합물 50 mg (0.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. DMF 1 ml 중 각각의 경우 수소화나트륨 22 mg (0.5 mmol, 광유 중 60％ 농도)와 1-N'-히드록시에탄이미드아미드 38 mg (0.5 mmol)의 혼합물 (이를 먼저 30분 동안 교반하면서 50℃에서 가열함)을 이후 순서대로 2회 다시 첨가하고, 반응 혼합물을 각각의 첨가 후에 80℃에서 추가 30분 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 냉각시키고 농축하였다. 잔류물을 각각의 경우 2 ml 물, 메탄올 및 1 N 염산의 혼합물 중에 용해시키고, 정제용 HPLC (RP18 컬럼; 이동상: 0.1％ TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)를 통해 정제하였다.
수율: 12 mg (이론상 17％)
실시예 178
4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-(6-모르폴린-4-일피리미딘-4-일)-1,2-디히드로-3H-피라졸-3-온 히드로클로라이드
실시예 177로부터의 화합물 10 mg (0.02 mmol)을 디옥산 중 염화수소 4 N 용액과 함께 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이후, 용매를 따라내고, 고체를 tert-부틸 메틸 에테르 중에 순서대로 3회 교반하고, 용매를 각각 따라냈다. 남아잇는 고체를 고진공하에 건조시켰다.
수율: 7 mg (이론상 86％)
실시예 179
2-(6-메톡시피리미딘-4-일)-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1,2-디히드로-3H-피라졸-3-온 히드로클로라이드
메탄올 0.3 ml (6.6 mmol)을 우선 디옥산 15 ml 내로 도입하였다. THF 중 포스파젠 염기 P2-tert-부틸 2 M 용액 1.3 ml (2.7 mmol)를 교반하면서 서서히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이후, 실시예 52A로부터의 화합물 350 mg (1.3 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 단일 모드 마이크로파 (CEM 익스플로러) 하에 150℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 이어서, 메탄올 추가 2 ml (49.2 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 단일 모드 마이크로파 (CEM 익스플로러) 하에 동일조건하에서 2시간 동안 반응시켰다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 정제용 HPLC (RP18 컬럼; 이동상: 0.1％ TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)를 통해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합치고, 혼합물을 회전 증발기 상에서 농축하였다. 잔류물을 고진공하에 건조시키고, 이후 디옥산 중 염화수소 4 N 용액 3 ml를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 고체를 여과하고, 고진공하에 건조시켰다.
수율: 60 mg (이론상 15％)
실시예 180
2-[6-(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일)피리미딘-4-일]-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1,2-디히드로-3H-피라졸-3-온
실시예 3A로부터의 화합물 481 mg (2.3 mmol), 실시예 30A로부터의 화합물 600 mg (2.3 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 79 mg (0.5 mmol)을 우선 THF 8 ml 내로 도입하고, 혼합물을 단일 모드 마이크로파 (엠리스 옵티마이저) 하에 170℃에서 30분 동안 반응시켰다. 후처리하는 동안, 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 17)를 통해 크로마토그래피하였다. 생성물 분획을 동결건조시키고, 이후 물/아세토니트릴 (5:1)을 첨가하였다. 용액을 가열하고 초음파처리하고, 필리포어(Millipore) 필터 (0.45 ㎛) 상에서 여과하였다. 여액 진공하에 농축 건조시켰다.
수율: 17 mg (이론상 2％)
B. 약리 활성의 평가
본 발명에 따른 화합물의 약리학적 특성은 하기 검정법으로 입증될 수 있다:
약어:
DMEM 둘베코 변형 이글 배지(Dulbecco's modified Eagle medium)
FCS 소태아 혈청
TMB 3,3',5,5'-테트라메틸벤지딘
Tris 트리스(히드록시메틸)아미노메탄
1.
HIF
프롤릴
4-
히드록실라제
억제제의 활성 및 선택성을 측정하기 위한
시험관내
시험
1.a) HIF 프롤릴 히드록실라제 활성의 억제:
히드록실화된 HIF는 폰 힙펠-린다우(von Hippel-Lindau) 단백질-엘론긴 B-엘론긴 C 복합체 (VBC 복합체)에 특이적으로 결합한다. 이러한 상호작용은 HIF가 보존 프롤릴 라디칼 상에서 히드록실화된 경우에만 일어난다. 이것이 HIF 프롤릴 히드록실라제 활성의 생화학적 측정에 대한 원리이다. 상기 시험은 문헌 [Oehme F., Jonghaus W., Narouz-Ott L., Huetter J., Flamme I., Anal. Biochem. 330 (1), 74-80 (2004)]에 기재된 바와 같이 수행하였다:
뉴트라비딘(NeutrAvidin) HBC (피어스(Pierce))로 코팅된 투명한 96-웰 미세적정 플레이트를 차단제 카세인과 함께 30분 동안 인큐베이션시켰다. 이어서, 플레이트를 웰 당 각각 세척 완충액 (50 mM Tris, pH 7.5, 100 mM NaCl, 10％ (v/v) 차단제 카세인, 0.05％ (v/v) 트윈(Tween) 20) 200 ㎕로 3회 세척하였다. 펩티드 바이오틴-DLDLEMLAPYIPMDDDFQL (벨기에 4102 세랭에 소재한 유로젠텍(Eurogentec))을 세척 완충액 100 ㎕ 중 400 nM의 농도로 첨가하였다. 상기 펩티드는 프롤릴 히드록실화에 대한 기질로서 작용하며, 미세적정 플레이트에 결합한다. 60분 동안 인큐베이션시킨 후, 플레이트를 세척 완충액으로 3회 세척하고 차단제 카세인 중의 1 mM 바이오틴과 함께 30분 동안 인큐베이션시킨 다음, 세척 완충액으로 다시 3회 세척하였다.
프롤릴 히드록실라제 반응을 수행하기 위해, 플레이트에 결합된 펩티드 기질을 프롤릴 히드록실라제를 함유하는 세포 용해물과 함께 1 내지 60분 동안 인큐베이션시켰다. 반응은 실온에서 반응 완충액 (20 mM Tris, pH 7.5, 5 mM KCl, 1.5 mM MgCl2, 1 μM 내지 1 mM 2-옥소글루타레이트, 10 μM FeSO4, 2 mM 아스코르베이트) 100 ㎕ 중에서 일어났다. 반응 혼합물은 또한 다양한 농도의 시험하고자 하는 프롤릴 히드록실라제 억제제를 함유하였다. 시험 물질은 바람직하게는 1 nM 내지 100 μM의 농도로 사용되나 이에 제한되지 않는다. 플레이트를 세척 완충액으로 3회 세척하여 반응을 중지시켰다.
프롤릴 히드록실화의 정량적 측정을 위해, 결합 완충액 (50 mM Tris, pH 7.5, 120 mM NaCl) 80 ㎕ 중 이. 콜라이(E. coli)로부터의 티오레독신 및 VBC 복합체 둘다를 함유하는 융합 단백질을 첨가하였다. 15분 후, 결합 완충액 중 래빗으로부터의 다클론성 항-티오레독신 항체의 용액 10 ㎕를 첨가하였다. 추가 30분 후, 결합 완충액 중 호스래디시 페록시다제에 커플링된 항-래빗 면역글로불린의 용액 10 ㎕를 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 인큐베이션시킨 후, 플레이트를 세척 완충액으로 3회 세척하여 비-결합된 VBC 복합체 및 항체를 제거하였다. 결합된 VBC 복합체의 양을 측정하기 위해, 플레이트를 TMB와 함께 15분 동안 인큐베이션시켰다. 1 M 황산 100 ㎕를 첨가하여 발색 반응을 종료시켰다. 450 nm에서 광학 밀도를 측정함으로써 결합된 VBC 복합체의 양을 측정하였다. 이는 펩티드 기질 중의 히드록실화된 프롤린의 양에 비례한다.
별법으로, 프롤릴 히드록실화의 검출을 위해 유로퓸 (퍼킨 엘머(Perkin Elmer))에 커플링된 VBC 복합체를 사용할 수 있다. 이 경우, 결합된 VBC 복합체의 양은 시간에 대한 형광으로써 측정된다. [35S]-메티오닌으로 표지된 VBC 복합체의 사용이 또한 가능하다. 이를 위해, 방사성 표지된 VBC 복합체는 망상적혈구 용해물의 시험관내 전사-번역에 의해 제조될 수 있다.
구체적인 실시예는 이 시험에서 HIF 프롤릴 히드록실라제의 활성을 억제하며 30 μM 이하의 IC50 값을 갖는다. 구체적인 실시예에 대한 대표적인 IC50 값은 하기 표 1에 나타냈다.
[표 1]
1.b) 세포의 기능적 시험관내 시험:
본 발명에 따른 화합물의 활성은 재조합 세포주의 도움으로 정량화하였다. 세포는 인간 폐암종 세포주 (A549, ATCC: 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(American Type Culture Collection), 미국 20108 버지니아주 매너사스에 소재함)로부터 최초 유래하였다. 시험 세포주를 인공 최소 프로모터의 제어 하에 포티누스 피랄리스 루시페라제(Photinus pyralis luciferase) (이하 루시페라제라고 함)의 리포터 유전자를 함유하는 벡터로 안정한 방식으로 형질감염시켰다. 최소 프로모터는 TATA 박스의 상류에 2개의 저산소증-유발 요소를 포함한다 [Oehme F., Ellinghaus P., Kolkhof P., Smith T.J., Ramakrishnan S., Huetter J., Schramm M., Flamme I., Biochem. Biophys. Res. Commun. 296 (2), 343-9 (2002)]. 저산소증의 영향 하에 (예를 들어, 1％ 산소의 존재 하에 24시간 동안 배양시킴) 또는 비-선택적 디옥시게나제 억제제 (예를 들어, 100 μM 농도의 데스페록사민, 100 μM 농도의 염화코발트 또는 1 mM 농도의 N-옥살릴글리신 디에틸 에스테르)의 작용 하에, 시험 세포주는 루시페라제를 생성하며, 이는 적합한 생체발광 시약 (예를 들어, 스테디-글로(Steady-Glo, 등록상표) 루시페라제 검정 시스템, 미국 53711 위스콘신주 매디슨에 소재한 프로메가 코포레이션(Promega Corporation)) 및 적합한 발광분석기의 도움으로 검출 및 정량화할 수 있다.
시험 절차: 시험 전날, 세포를 384-웰 또는 1536-웰 미세적정 플레이트에 정확하게 계산된 양의 배양 배지 (DMEM, 10％ FCS, 2 mM 글루타민) 중에 플레이팅하고, 세포 인큐베이터 (96％ 대기 습도, 5％ v/v CO2, 37℃)에 두었다. 시험 날에, 시험 물질을 점진적인 농도로 상기 배양 배지에 첨가하였다. 음성 대조군으로서 작용하는 배치의 경우 세포에 시험 물질을 첨가하지 않았다. 억제제에 대한 세포의 민감도를 측정하기 위한 양성 대조군으로서, 예를 들어 데스페록사민을 100 μM의 최종 농도로 첨가하였다. 미세적정 플레이트의 웰에 시험 물질을 이동시킨지 6 내지 24시간 후, 생성된 광 신호를 발광분석기로 측정하였다. 측정값의 도움으로 선량/효과 관계를 플롯팅하고, 이는 최대 활성 농도의 절반 (EC50 값으로 일컬어짐)을 측정하기 위한 기초로서 작용한다.
1.c) 유전자 발현의 변형에 대한 세포의 기능적 시험관내 시험:
시험 물질로의 처치 후 인간 세포주에서 특이적 mRNA의 발현의 변형을 조사하기 위해, 세포주인 인간 간암 세포 (HUH, 일본에 소재한 JCRB 세포 은행), 인간 배아 신장 섬유모세포 (HEK/293, 미국 20108 버지니아주 매너사스에 소재한 ATCC), 인간 자궁경부암종 세포 (HeLa, 미국 20108 버지니아주 매너사스에 소재한 ATCC), 인간 배꼽정맥 내피세포 (HUVEC, 미국 07073 뉴저지주 이스트 러더포드에 소재한 캄브렉스(Cambrex))를 6-웰 또는 24-웰 플레이트 상에서 배양시켰다. 시험 물질을 첨가한 지 24시간 후, 세포를 인산염 완충 염수로 세척하고, 이들로부터 적합한 방법 (예를 들어, 트리졸(Trizol, 등록상표) 시약, 독일 76131 칼스루헤에 소재한 인비트로겐 게엠베하(Invitrogen GmbH))을 사용하여 전체 RNA를 수득하였다.
통상적인 분석 실험을 위해, 이러한 방식으로 수득한 전체 RNA 각각 1 ㎍을 DNase I로 분해하고, 적합한 역전사효소 반응 (임프롬(ImProm)-II 역전사 시스템, 미국 53711 위스콘신주 매디슨에 소재한 프로메가 코포레이션)을 사용하여 상보적 DNA (cDNA)로 번역하였다. 이러한 방식으로 수득한 cDNA 배치의 2.5％를 각각의 경우 중합효소 연쇄 반응에 사용하였다. 조사하고자 하는 유전자의 mRNA의 발현 수준은 ABI 프리즘(Prism) 7700 연속 검출기 (어플라이드 바이오시스템즈, 인코포레이티드(Applied Biosystems, Inc.))를 이용한 실시간 정량적 중합효소 연쇄 반응(real time quantitative polymerase chain reaction) (TaqMan-PCR; 문헌 [Heid C.A., Stevens J., Livak K.J., Williams P.M., Genome Res. 6 (10), 986-94 (1996)])에 의해 조사하였다. 여기서 사용된 프라이머-프로브 조합은 프라이머 익스프레스(Primer Express) 1.5 소프트웨어 (어플라이드 바이오시스템즈, 인코포레이티드)에 의해 생성되었다. 구체적으로, 에리트로포이에틴, 탄산탈수효소 IX, 락테이트 데히드로게나제 A 및 혈관 내피세포 성장 인자의 mRNA를 조사하였다.
본 발명에 따른 물질은 인간 유래 세포에서 저산소증-유도 유전자의 mRNA의 상당한 용량-의존적인 증가를 유도한다.
2. 심혈관계에서의 작용 검출을 위한
생체내
시험
2.a) 유전자 발현 변형의 생체내 시험:
적합한 용매 중에 용해된 시험 화합물을 마우스 또는 래트에게 위관 투여에 의해 경구로, 또는 복강내 또는 정맥내 투여하였다. 통상적인 투여량은 체중 kg 및 투여 당 물질 0.1, 0.5, 1, 5, 10, 20, 50, 100 및 300 mg이었다. 대조군 동물에게는 용매만 투여하였다. 시험 물질을 투여한 지 4, 8 또는 24시간 후, 과량의 이소플루란 및 후속적인 목의 골절로 동물을 희생시키고, 조사하고자 하는 기관을 수거하였다. 기관의 부분을 액체 질소로 마비-동결시켰다. B.1.a) 하에 기재된 바와 같이 기관부로부터 전체 RNA를 수득하고, 이를 cDNA로 번역하였다. 조사하고자 하는 유전자의 mRNA의 발현 수준은 ABI 프리즘 7700 연속 검출기 (어플라이드 바이오시스템즈, 인코포레이티드)를 이용한 실시간 정량적 중합효소 연쇄 반응 (TaqMan-PCR; 문헌 [Heid C.A., Stevens J., Livak K.J., Williams P.M., Genome Res. 6 (10), 986-94 (1996)])에 의해 조사하였다.
본 발명에 따른 물질은 플라시보 대조군과 비교하여 경구 또는 비경구 투여 후에 신장에서 에리트로포이에틴의 mRNA의 상당한 용량-의존적인 증가를 유도한다.
2.b) 혈청에서의 에리트로포이에틴 수준의 측정:
적합한 용매 중의 시험 물질을 마우스 또는 래트에게 일일 1회 또는 2회 복강내 또는 경구 투여하였다. 통상적인 투여량은 체중 kg 및 투여 당 물질 0.1, 0.5, 1, 5, 10, 20, 50, 100 및 300 mg이었다. 플라시보 대조군 동물에게는 용매만 투여하였다. 물질을 투여하기 전 및 마지막 투여 4시간 후, 단시간 마취 하에 동물로부터 안와후 정맥 얼기 또는 꼬리 정맥으로부터 혈액 50 ㎕를 취하였다. 리튬 헤파린을 첨가하여 혈액이 응고되지 않도록 하였다. 원심분리에 의해 혈장을 수득하였다. 혈장 내 에리트로포이에틴의 함량을 제조자의 지침에 따라 에리트로포이에틴-ELISA (콴티킨(Quantikine, 등록상표) 마우스 에포 면역분석법, 미국 미네아폴리스에 소재한 알앤디 시스템즈, 인코포레이티드(R&D Systems, Inc.))의 도움으로 측정하였다. 측정값을 마우스 에리트로포이에틴에 대해 기록된 표준 측정값의 도움으로 pg/ml로 전환시켰다.
본 발명에 따른 물질은 출발값 및 플라시보 대조군과 비교하여 경구 및 비경구 투여 후에 혈장 에리트로포이에틴의 상당한 용량-의존적인 증가를 유도한다.
2.c) 말초 혈액의 세포 조성의 측정:
적합한 용매 중의 시험 물질을 마우스 또는 래트에게 수일 동안 일일 1회 또는 2회 복강내 또는 경구 투여하였다. 통상적인 투여량은 예를 들어, 체중 kg 및 투여 당 물질 0.1, 0.5, 1, 5, 10, 20, 50, 100 및 300 mg이었다. 대조군 동물에게는 용매만 투여하였다. 연구 종료시, 단시간 마취 하에 동물로부터 눈 모서리의 정맥 얼기 또는 꼬리 정맥으로부터 혈액을 취하고, 나트륨 시트레이트를 첨가하여 혈액이 응고되지 않도록 하였다. 적합한 전자 측정 장치 안의 혈액 샘플에서 적혈구, 백혈구 및 혈소판의 농도를 측정하였다. 망상적혈구의 농도는 상기 목적상 적합한 염색 용액 (늄브레흐트에 소재한 카베 라보르테크닉(KABE Labortechnik))으로 염색된 혈액 도말표본의 도움으로 각각의 경우 1000개 적혈구를 현미경 스크리닝에 의해 측정하였다. 적혈구용적율의 측정을 위해, 적혈구용적율용 모세관에 의해 안와후 정맥 얼기로부터 혈액을 취한 다음, 상기 목적상 적합한 원심분리기에서 모세관을 원심분리한 후 적혈구용적율 값을 수동으로 판독하였다.
본 발명에 따른 물질은 출발값 및 플라시보 대조군과 비교하여 경구 및 비경구 투여 후에 적혈구용적율, 적혈구 총수 및 망상적혈구의 상당한 용량-의존적인 증가를 유도한다.
3. 용해도 측정
출발 용액 (초기 용액)의 제조:
시험 물질 적어도 1.5 mg을 적합한 스크류캡 및 격막이 장착된 와이드 마우쓰(Wide Mouth) 10 mm 스크류(Screw) V-바이알 (글라스테크닉 그롸펜로다 게엠바하(from Glastechnik Graefenroda GmbH), 품목 번호 8004-WM-H/V 15μ) 내로 정확하게 칭량하고, DMSO를 첨가하여 50 mg/ml의 농도를 얻고, 혼합물을 30분 동안 와동시켰다.
검정 용액의 제조:
필요한 피페팅 단계는 액체 취급 로봇을 이용하여 96웰을 가진 1.2 ml DWP (Deep Well Plate)에서 수행하였다. 아세토니트릴/물 8:2의 혼합물을 용매로서 사용하였다.
검정 용액 (원액 용액)을 위한 출발 용액의 제조: 용매 혼합물 833 ㎕를 개시 용액 (농도 = 600 ㎍/ml) 10 ㎕에 첨가하고, 혼합물을 균질화시켰다. 각각의 시험 성분에 대하여, 1:100 희석액을 별도의 DWP에서 제조하고, 이들 부분의 희석액을 균질화시켰다.
검정 용액 5 (600 ng/ml): 용매 혼합물 270 ㎕를 30 ㎕의 원액 용액에 첨가하고, 혼합물을 균질화시켰다.
검정 용액 4 (60 ng/ml): 용매 혼합물 270 ㎕를 30 ㎕의 검정 용액 5에 첨가하고, 혼합물을 균질화시켰다.
검정 용액 3 (12 ng/ml): 용매 혼합물 400 ㎕를 100 ㎕의 검정 용액 4에 첨가하고, 혼합물을 균질화시켰다.
검정 용액 2 (1.2 ng/ml): 용매 혼합물 270 ㎕를 30 ㎕의 검정 용액 3에 첨가하고, 혼합물을 균질화시켰다.
검정 용액 1 (0.6 ng/ml): 용매 혼합물 150 ㎕를 150 ㎕의 검정 용액 2에 처가하고, 혼합물을 균질화시켰다.
샘플 용액의 제조:
필요한 피페팅 단계는 액체 취급 로봇을 이용하여 96웰을 가진 1.2 ml DWP에서 수행하였다. PBS 완충액 (pH 6.5) 1000 ㎕를 원액 용액 10.1 ㎕에 첨가하였다. (PBS 완충액 (pH 6.5): 염화나트륨 61.86 ㎍, 나트륨 이수소 포스페이트 39.54 ㎍ 및 1N 수성 수산화나트륨 용액 83.35 ㎍을 1 리터 들이 플라스크에 칭량하고, 상기 플라스크에 물을 채우고, 혼합물을 약 1시간 동안 교반하였다. 이 용액으로부터, 500 ml를 5 리터 들이 플라스크에 첨가하고, 상기 플라스크에 물을 채웠다. 1N 수성 수산화나트륨 용액을 사용하여, pH를 6.5로 조정하엿다.)
수행:
필요한 피페팅 단계는 액체 취급 로봇을 이용하여 96웰을 가진 1.2 ml DWP에서 수행하였다. 온도-적합화가능한 진탕기를 이용하여, 상기 방식으로 제조된 샘플 용액을 24시간 동안 20℃ 및 1400 rpm에서 진탕시켰다. 이들 용액으로부터, 각각의 경우 180 ㎕를 제거하고, 벡맨 폴리알로머(Beckman polyallomer) 원심분리 튜브로 옮겼다. 이들 용액을 1시간 동안 약 223 000 x g에서 원심분리하였다. 각각의 샘플 용액으로부터, 상층액 100 ㎕를 제거하고, PBS 완충액 (6.5)을 사용하여 1:10 및 1:1000로 희석시켰다.
분석:
상기 샘플을 HPLC/MS-MS로 분석하였다. 시험 화합물의 5개 지점 검정 곡선을 이용하여 정량화하였다. 용해도를 mg/l로 표현하였다. 분석 순서: 1) 블랭크(blank) (용매 혼합물); 2) 검정 용액 0.6 ng/ml; 3) 검정 용액 1.2 ng/ml; 4) 검정 용액 12 ng/ml; 5) 검정 용액 60 ng/ml; 6) 검정 용액 600 ng/ml; 7) 블랭크 (용매 혼합물); 8) 샘플 용액 1:1000; 7) 샘플 용액 1:10.
HPLC
/
MS
-
MS
방법
HPLC: 아길렌트 1100, 4중 펌프 (G1311A), 자동샘플링기 CTC HTS PAL, 탈기장치 (G1322A) 및 컬럼 자동온도조절장치 (G1316A); 컬럼: 오아시스(Oasis) HLB 20 mm x 2.1 mm, 25μ; 온도: 40℃; 이동상 A: 물 + 포름산 0.5 ml/l; 이동상 B: 아세토니트릴 + 포름산 0.5 ml/l; 유속: 2.5 ml/분; 중단 시간 1.5분; 구배: 0 분 95％ A, 5％ B; 램프: 0-0.5 분 5％ A, 95％ B; 0.5-0.84 분 5％ A, 95％ B; 램프: 0.84-0.85 분 95％ A, 5％ B; 0.85-1.5 분 95％ A, 5％ B.
MS/MS: 워터스 콰트로 마이크로 탠덤 (Waters Quattro Micro Tandem) MS/MS; Z-분무 API 접점; HPLC-MS 초기 스플리터 1:20; ESI 모드에서의 측정.
C. 제약 조성물에 대한 구체적인 예
본 발명에 따른 화합물은 하기와 같은 제약 제제로 전환될 수 있다:
정제:
조성:
본 발명에 따른 화합물 100 mg, 락토스 (일수화물) 50 mg, 옥수수 전분 (천연) 50 mg, 폴리비닐피롤리돈 (PVP 25) (독일 루드빅샤펜에 소재한 바스프(BASF)) 10 mg 및 마그네슘 스테아레이트 2 mg.
정제 중량: 212 mg, 직경: 8 mm, 곡률 반경: 12 mm.
제조:
본 발명에 따른 화합물, 락토스 및 전분의 혼합물을 물 중 5％ (w/w) 농도의 PVP 용액과 함께 과립화하였다. 건조시킨 후, 과립을 마그네슘 스테아레이트와 함께 5분 동안 혼합하였다. 상기 혼합물을 통상의 정제 프레스를 사용하여 압착시켰다 (정제의 형태에 대해서는 상기를 참조). 15 kN의 압착력이 압착에 대한 권장된 값으로 사용되었다.
경구 투여용
현탁액제
:
조성:
본 발명에 따른 화합물 1000 mg, 에탄올 (96％) 1000 mg, 로디겔(Rhodigel, 등록상표) (미국 펜실바니아주에 소재한 FMC로부터의 잔탄 고무) 400 mg 및 물 99 g.
경구용 현탁액제 10 ml는 본 발명에 따른 화합물 100 mg의 개별 투여량에 상응한다.
제조:
로디겔을 에탄올 중에 현탁시키고, 본 발명에 따른 화합물을 상기 현탁액에 첨가하였다. 교반하면서 물을 첨가하였다. 로디겔의 팽창이 종료될 때까지 상기 혼합물을 대략 6시간 동안 교반하였다.
경구 투여용
용액제
:
조성:
본 발명에 따른 화합물 500 mg, 폴리소르베이트 2.5 g 및 폴리에틸렌 글리콜 400의 97 g. 경구용 용액제 20 g은 본 발명에 따른 화합물 100 mg의 개별 투여량에 상응한다.
제조:
본 발명에 따른 화합물을 폴리에틸렌 글리콜과 폴리소르베이트의 혼합물 중에 교반하면서 현탁시켰다. 본 발명에 따른 화합물의 용해가 완료될 때까지 교반 조작을 계속하였다.
i.v.
용액제
:
본 발명에 따른 화합물을 생리적으로 허용가능한 용매 (예를 들어, 등장성 염수 용액, 5％의 글루코스 용액 및/또는 30％의 PEG 400 용액) 중에 포화 용해도 미만의 농도로 용해시켰다. 상기 용액을 멸균 여과하여 멸균 및 발열원 제거 주사 용기 내로 옮겼다.
Claims (13)
- 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이들의 염, 용매화물 및 염의 용매화물:<화학식 I>
상기 식 중,R1은 화학식의 헤테로아릴기를 나타내고,
여기서,*는 디히드로피라졸론 고리와의 연결 지점을 나타내고,A는 각각의 개별 경우 C-R4 또는 N을 나타내고, 여기서 최대 2개의 고리원 A는 동시에 N을 나타내고,E는 O, S 또는 N-R5를 나타내고,R2는 화학식의 헤테로아릴기를 나타내고,
여기서,#은 디히드로피라졸론 고리와의 연결 지점을 나타내고,G는 각각의 개별 경우 C-R6 또는 N을 나타내고, 여기서 최대 2개의 고리원 G는 동시에 N을 나타내고,J는 O, S 또는 N-R7을 나타내고,L은 각각의 개별 경우 C-R8 또는 N을 나타내고, 여기서 최대 2개의 고리원 L은 동시에 N을 나타내고,여기서,R4, R6 및 R8은 동일하거나 상이하고, 각각의 개별 경우 서로 독립적으로 수소를 나타내거나 또는 할로겐, 시아노, 니트로, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-시클로알킬, 4- 내지 10-원의 헤테로시클로알킬, 페닐, 5- 또는 6-원의 헤테로아릴, -C(=O)-R9, -C(=O)-OR10, -C(=O)-NR11R12, -O-C(=O)-R13, -O-C(=O)-NR14R15, -NR16-C(=O)-R17, -NR18-C(=O)-OR19, -NR20-C(=O)-NR21R22, -NR23-SO2-R24, SO2-R25, -SO2-NR26R27, -OR28, SR29 및 -NR30R31로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기를 나타내고, 여기서(i) (C1-C6)-알킬은 이의 부분에 대해 할로겐, 시아노, 옥소, (C3-C7)-시클로알킬, 4- 내지 10-원의 헤테로시클로알킬, 페닐, 5- 또는 6-원의 헤테로아릴, -C(=O)-R9, -C(=O)-OR10, -C(=O)-NR11R12, -O-C(=O)-R13, -O-C(=O)-NR14R15, -NR16-C(=O)-R17, -NR18-C(=O)-OR19, -NR20-C(=O)-NR21R22, -NR23-SO2-R24, -SO2-R25, -SO2-NR26R27, -OR28, SR29 및 -NR30R31로 이루어진 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 1회 내지 3회 치환될 수 있고,여기서 상기 언급된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 페닐 및 헤테로아릴 라디칼은 이들의 부분에 대해 각각의 경우 할로겐, 시아노, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 트리플루오로메톡시, 옥소, 아미노, 모노-(C1- C4)-알킬아미노, 디-(C1-C4)-알킬아미노, 히드록시카르보닐 및/또는 (C1-C4)-알콕시카르보닐에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 3회 이하 치환될 수 있고/거나,(ii) (C3-C7)-시클로알킬, 4- 내지 10-원의 헤테로시클로알킬, 페닐 및 5- 또는 6-원의 헤테로아릴은 이들의 부분에 대해 각각의 경우 (C1-C6)-알킬, 할로겐, 시아노, 옥소, -C(=O)-R9, -C(=O)-OR10, -C(=O)-NR11R12, -O-C(=O)-R13, -O-C(=O)-NR14R15, -NR16-C(=O)-R17, -NR18-C(=O)-OR19, -NR20-C(=O)-NR21R22, -NR23-SO2-R24, -SO2-R25, -SO2-NR26R27, -OR28, -SR29 및 -NR30R31로 이루어진 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 1회 내지 3회 치환될 수 있고,여기서 상기 언급된 알킬 라디칼은 이의 부분에 대해 할로겐, 시아노, 히드록실, 트리플루오로메톡시, (C1-C4)-알콕시, 아미노, 모노-(C1-C4)-알킬아미노, 디-(C1-C4)-알킬아미노, 히드록시카르보닐, (C1-C4)-알콕시카르보닐, (C3-C7)-시클로알킬, 4- 내지 7-원의 헤테로시클로알킬, 페닐 및/또는 5- 또는 6-원의 헤테로아릴에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 3회 이하 치환될 수 있고/거나,(iii) R9, R10, R11, R13, R14, R17, R19, R21, R24, R25, R26, R28, R29 및 R30은 각각의 개별 경우 서로 독립적으로 수소, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-시클로알킬, 4- 내지 10-원의 헤테로시클로알킬, 페닐 및 5- 또는 6-원의 헤테로아릴로 이루어진 군으로 부터 선택된 라디칼을 나타내고,여기서 (C3-C7)-시클로알킬, 4- 내지 10-원의 헤테로시클로알킬, 페닐 및 5- 또는 6-원의 헤테로아릴은 이들의 부분에 대해 각각의 경우 할로겐, 시아노, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 트리플루오로메톡시, 옥소, 아미노, 모노-(C1-C4)-알킬아미노, 디-(C1-C4)-알킬아미노, 히드록시카르보닐 및/또는 (C1-C4)-알콕시카르보닐에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 3회 이하 치환될 수 있고,(C1-C6)-알킬은 할로겐, 시아노, 히드록실, 트리플루오로메톡시, (C1-C4)-알콕시, 아미노, 모노-(C1-C4)-알킬아미노, 디-(C1-C4)-알킬아미노, 히드록시카르보닐, (C1-C4)-알콕시카르보닐, (C3-C7)-시클로알킬, 4- 내지 7-원의 헤테로시클로알킬, 페닐 및/또는 5- 또는 6-원의 헤테로아릴에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 1회 내지 3회 치환될 수 있고/거나,(iv) R12, R15, R16, R18, R20, R22, R23, R27 및 R31은 각각의 개별 경우 서로 독립적으로 수소 및 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 라디칼을 나타내고,여기서 (C1-C6)-알킬은 할로겐, 시아노, 히드록실, 트리플루오로메톡시, (C1-C4)-알콕시, 아미노, 모노-(C1-C4)-알킬아미노, 디-(C1-C4)-알킬아미노, 히드록시카 르보닐 및/또는 (C1-C4)-알콕시카르보닐에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 1회 내지 3회 치환될 수 있고/거나,(v) R11 및 R12, R14 및 R15, R16 및 R17, R18 및 R19, R20 및 R21, R21 및 R22, R23 및 R24, R26 및 R27, 및 R30 및 R31은 각각의 경우 이들이 결합된 원자와 함께 한 쌍으로 할로겐, 시아노, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 트리플루오로메톡시, 옥소, 아미노, 모노-(C1-C4)-알킬아미노, 디-(C1-C4)-알킬아미노, 히드록시카르보닐 및/또는 (C1-C4)-알콕시카르보닐에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 1회 내지 3회 치환될 수 있는 5- 또는 6-원의 헤테로시클로알킬 고리를 형성할 수 있고,R5 및 R7은 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 수소를 나타내거나 또는 (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-시클로알킬, 4- 내지 7-원의 헤테로시클로알킬, 페닐 및 5- 또는 6-원의 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기를 나타내고, 여기서(i) (C1-C6)-알킬은 이의 부분에 대해 할로겐, 시아노, 옥소, (C3-C7)-시클로알킬, 4- 내지 7-원의 헤테로시클로알킬, 페닐, 5- 또는 6-원의 헤테로아릴, -C(=O)-R9, -C(=O)-OR10, -C(=O)-NR11R12, -O-C(=O)-R13, -O-C(=O)-NR14R15, -NR16-C(=O)-R17, -NR18-C(=O)-OR19, -NR20-C(=O)-NR21R22, -NR23-SO2-R24, -SO2-R25, -SO2- NR26R27, -OR28, -SR29 및 -NR30R31로 이루어진 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 1회 내지 3회 치환될 수 있고,여기서 상기 언급된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 페닐 및 헤테로아릴 라디칼은 이들의 부분에 대해 각각의 경우 할로겐, 시아노, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 트리플루오로메톡시, 옥소, 아미노, 모노-(C1-C4)-알킬아미노, 디-(C1-C4)-알킬아미노, 히드록시카르보닐 및/또는 (C1-C4)-알콕시카르보닐에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 3회 이하 치환될 수 있고,(ii) (C3-C7)-시클로알킬, 4- 내지 7-원의 헤테로시클로알킬, 페닐 및 5- 또는 6-원의 헤테로아릴은 이들의 부분에 대해 각각의 경우 (C1-C6)-알킬, 할로겐, 시아노, 옥소, -C(=O)-R9, -C(=O)-OR10, -C(=O)-NR11R12, -O-C(=O)-R13, -O-C(=O)-NR14R15, -NR16-C(=O)-R17, -NR18-C(=O)-OR19, -NR20-C(=O)-NR21R22, -NR23-SO2-R24, -SO2-R25, -SO2-NR26R27, -OR28, -SR29 및 -NR30R31로 이루어진 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 1회 내지 3회 치환될 수 있고,여기서 상기 언급된 알킬 라디칼은 이의 부분에 대해 할로겐, 시아노, 히드록실, 트리플루오로메톡시, (C1-C4)-알콕시, 아미노, 모노-(C1-C4)-알킬아미노, 디-(C1-C4)-알킬아미노, 히드록시카르보닐, (C1-C4)-알콕시카르보닐, (C3-C7)-시클로알 킬, 4- 내지 7-원의 헤테로시클로알킬, 페닐 및/또는 5- 또는 6-원의 헤테로아릴에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 3회 이하 치환될 수 있고,여기서,(a) R9, R10, R11, R13, R14, R17, R19, R21, R24, R25, R26, R28, R29 및 R30은 각각의 개별 경우 서로 독립적으로 수소, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-시클로알킬, 4- 내지 7-원의 헤테로시클로알킬, 페닐 및 5- 또는 6-원의 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 라디칼을 나타내고,여기서 (C3-C7)-시클로알킬, 4- 내지 7-원의 헤테로시클로알킬, 페닐 및 5- 또는 6-원의 헤테로아릴은 이들의 부분에 대해 각각의 경우 할로겐, 시아노, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 트리플루오로메톡시, 옥소, 아미노, 모노-(C1-C4)-알킬아미노, 디-(C1-C4)-알킬아미노, 히드록시카르보닐 및/또는 (C1-C4)-알콕시카르보닐에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 3회 이하 치환될 수 있고,(C1-C6)-알킬은 할로겐, 시아노, 히드록실, 트리플루오로메톡시, (C1-C4)-알콕시, 아미노, 모노-(C1-C4)-알킬아미노, 디-(C1-C4)-알킬아미노, 히드록시카르보닐, (C1-C4)-알콕시카르보닐, (C3-C7)-시클로알킬, 4- 내지 7-원의 헤테로시클로알킬, 페닐 및/또는 5- 또는 6-원의 헤테로아릴에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 1회 내 지 3회 치환될 수 있고/거나,(b) R12, R15, R16, R18, R20, R22, R23, R27 및 R31은 각각의 개별 경우 서로 독립적으로 수소 및 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 라디칼을 나타내고,여기서 (C1-C6)-알킬은 할로겐, 시아노, 히드록실, 트리플루오로메톡시, (C1-C4)-알콕시, 아미노, 모노-(C1-C4)-알킬아미노, 디-(C1-C4)-알킬아미노, 히드록시카르보닐 및/또는 (C1-C4)-알콕시카르보닐에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 1회 내지 3회 치환될 수 있고/거나,(c) R11 및 R12, R14 및 R15, R16 및 R17, R18 및 R19, R20 및 R21, R21 및 R22, R23 및 R24, R26 및 R27, 및 R30 및 R31은 각각의 경우 이들이 결합된 원자와 함께 한 쌍으로 할로겐, 시아노, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 트리플루오로메톡시, 옥소, 아미노, 모노-(C1-C4)-알킬아미노, 디-(C1-C4)-알킬아미노, 히드록시카르보닐 및/또는 (C1-C4)-알콕시카르보닐에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 1회 내지 3회 치환될 수 있는 5- 또는 6-원의 헤테로시클로알킬 고리를 형성할 수 있고,R3은 수소, (C1-C6)-알킬 또는 (C3-C7)-시클로알킬을 나타내되,단,3-메틸-1-(피리딘-2-일)-4-(1-피리딘-2-일-3-메틸-1H-피라졸-5-일)-2H-3-피라졸린-5(1H)-온,3',5-디메틸-2-페닐-1'-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)-1'H,2H-3,4'-바이피라졸-5'-올,3',5-디메틸-2-페닐-1'-(4-티오펜-2-일-1,3-티아졸-2-일)-1'H,2H-3,4'-바이피라졸-5'-올,3',5-디메틸-1'-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-2-페닐-1'H,2H-3,4'-바이피라졸-5'-올,2-(4-클로로페닐)-3',5-디메틸-1'-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)-1'H,2H-3,4'-바이피라졸-5'-올및2-tert-부틸-1'-[4-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-3',5-디메틸-1'H,2H-3,4'-바이피라졸-5'-올을 제외한다. - 제1항에 있어서,R1이 화학식의 헤테로아릴기를 나타내고,
여기서,*가 디히드로피라졸론 고리와의 연결 지점을 나타내고,A가 각각의 개별 경우 C-R4 또는 N을 나타내고, 여기서 최대 2개의 고리원 A가 동시에 N을 나타내고, 여기서R4가 각각의 개별 경우 서로 독립적으로 수소를 나타내거나 또는 불소, 염소, 브롬, 시아노, 니트로, (C1-C6)-알킬, 히드록실, (C1-C6)-알콕시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 모노-(C1-C6)-알킬아민, 디-(C1-C6)-알킬아미노, 히드록시카르보닐 및 (C1-C6)-알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기를 나타내고,여기서 상기 언급된 (C1-C6)-알킬 라디칼이 이의 부분에 대해 불소, 염소, 브롬, 시아노, 히드록실, 트리플루오로메톡시, (C1-C4)-알콕시, 아미노, 모노-(C1-C4)-알킬아미노, 디-(C1-C4)-알킬아미노, 히드록시카르보닐 및/또는 (C1-C4)-알콕시카르보닐에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 3회 이하 치환될 수 있고,E가 O, S 또는 N-R5를 나타내고, 여기서R5가 수소 또는 (C1-C6)-알킬을 나타내고,R2가 화학식의 헤테로아릴기를 나타내고,
여기서,#이 디히드로피라졸론 고리와의 연결 지점을 나타내고,G가 각각의 경우 C-R6 또는 N을 나타내고, 여기서 2개의 고리원 G 중 하나 이하가 N을 나타내고, 여기서R6이 각각의 개별 경우 서로 독립적으로 수소를 나타내거나 또는 불소, 염소, 브롬, 시아노, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-시클로알킬, 4- 내지 6-원의 헤테로시클로알킬, 페닐, 5- 또는 6-원의 헤테로아릴, -C(=O)-OR10, -C(=O)-NR11R12, -O-C(=O)-R13, -O-C(=O)-NR14R15, -NR16-C(=O)-R17, -NR18-C(=O)-OR19, -NR20-C(=O)-NR21R22, -NR23-SO2-R24, -OR28 및 -NR30R31로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기를 나타내고, 여기서(i) (C1-C6)-알킬이 이의 부분에 대해 불소, 염소, 브롬, 시아노, (C3-C6)-시클로알킬, 4- 내지 6-원의 헤테로시클로알킬, 페닐, 5- 또는 6-원의 헤테로아릴, -C(=O)-OR10, -C(=O)-NR11R12, -O-C(=O)-R13, -O-C(=O)-NR14R15, -NR16-C(=O)-R17, -NR18-C(=O)-OR19, -NR20-C(=O)-NR21R22, -NR23-SO2-R24, -OR28 및 -NR30R31로 이루어진 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 1회 내지 3회 치환될 수 있고,여기서 상기 언급된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 페닐 및 헤테로아릴 라디칼이 이의 부분에 대해 각각의 경우 불소, 염소, 브롬, 시아노, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 트리플루오로메톡시, 옥소, 아미노, 모노-(C1-C4)-알킬아미노, 디-(C1-C4)-알킬아미노, 히드록시카르보닐 및/또는 (C1-C4)-알콕시카르보닐에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 2회 이하 치환될 수 있고/있거나,(ii) (C3-C6)-시클로알킬, 4- 내지 6-원의 헤테로시클로알킬, 페닐 및 5- 또는 6-원의 헤테로아릴이 이들의 부분에 대해 각각의 경우 불소, 염소, 브롬, 시아노, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 트리플루오로메톡시, 옥소, 아미노, 모노-(C1-C4)-알킬아미노, 디-(C1-C4)-알킬아미노, 히드록시카르보닐 및/또는 (C1-C4)-알콕시카르보닐에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 1회 또는 2회 치환될 수 있고/있거나,(iii) R10, R11, R13, R14, R17, R19, R21, R24, R28 및 R30이 각각의 개별 경우 서로 독립적으로 수소, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-시클로알킬, 4- 내지 6-원의 헤테로시클로알킬, 페닐 및 5- 또는 6-원의 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 라디칼을 나타내고,여기서 (C3-C6)-시클로알킬, 4- 내지 6-원의 헤테로시클로알킬, 페닐 및 5- 또는 6-원의 헤테로아릴이 이들의 부분에 대해 각각의 경우 불소, 염소, 브롬, 시아노, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 트리플루오로메톡시, 옥소, 아미노, 모노-(C1-C4)-알킬아미노, 디-(C1-C4)-알킬아미노, 히드록시카르보닐 및/또는 (C1-C4)-알콕시카르보닐에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 3회 이하 치환될 수 있고,(C1-C6)-알킬이 불소, 염소, 브롬, 시아노, 히드록실, 트리플루오로메톡시, (C1-C4)-알콕시, 아미노, 모노-(C1-C4)-알킬아미노, 디-(C1-C4)-알킬아미노, 히드록시카르보닐, (C1-C4)-알콕시카르보닐, (C3-C6)-시클로알킬, 4- 내지 6-원의 헤테로시클로알킬, 페닐 및/또는 5- 또는 6-원의 헤테로아릴에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 1회 내지 3회 치환될 수 있고/있거나,(iv) R12, R15, R16, R18, R20, R22, R23 및 R31이 각각의 개별 경우 서로 독립적으로 수소 및 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 라디칼을 나타내고,여기서 (C1-C6)-알킬이 불소, 염소, 브롬, 시아노, 히드록실, 트리플루오로메톡시, (C1-C4)-알콕시, 아미노, 모노-(C1-C4)-알킬아미노, 디-(C1-C4)-알킬아미노, 히드록시카르보닐 및/또는 (C1-C4)-알콕시카르보닐에 의해 동일하거나 상이한 방식 으로 1회 또는 2회 치환될 수 있고/있거나,(v) R11 및 R12, R14 및 R15, R16 및 R17, R18 및 R19, R20 및 R21, R21 및 R22, R23 및 R24, 및 R30 및 R31이 각각의 개별 경우 이들이 결합된 원자와 함께 한 쌍으로 불소, 염소, 브롬, 시아노, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 트리플루오로메톡시, 옥소, 아미노, 모노-(C1-C4)-알킬아미노, 디-(C1-C4)-알킬아미노, 히드록시카르보닐 및/또는 (C1-C4)-알콕시카르보닐에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 1회 또는 2회 치환될 수 있는 5- 또는 6-원의 헤테로시클로알킬 고리를 형성할 수 있고,J가 O 또는 S를 나타내고,R3이 수소 또는 메틸을 나타내는 화학식 I의 화합물, 또는 이들의 염, 용매화물 및 염의 용매화물. - 제1항에 있어서,R1이 화학식의 헤테로아릴기를 나타내고,
여기서,*이 디히드로피라졸론 고리와의 연결 지점을 나타내고,A가 각각의 개별 경우 C-R4 또는 N를 나타내고, 여기서 최대 1개의 고리 원자 A가 N을 나타내고, 여기서R4가 각각의 개별 경우 서로 독립적으로 수소를 나타내거나 또는 불소, 염소, 브롬, 시아노, 니트로, (C1-C6)-알킬, 히드록실, (C1-C6)-알콕시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 모노-(C1-C6)-알킬아민, 디-(C1-C6)-알킬아미노, 히드록시카르보닐 및 (C1-C6)-알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기를 나타내고,여기서 상기 언급된 (C1-C6)-알킬 라디칼이 이의 부분에 대해 불소, 히드록실, 트리플루오로메톡시, (C1-C4)-알콕시, 아미노, 모노-(C1-C4)-알킬아미노, 디-(C1-C4)-알킬아미노, 히드록시카르보닐 및/또는 (C1-C4)-알콕시카르보닐에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 3회 이하 치환될 수 있고,E가 O 또는 S를 나타내고,R2가 화학식의 헤테로아릴기를 나타내고,
여기서,#이 디히드로피라졸론 고리와의 연결 지점을 나타내고,G가 각각의 경우 C-R6 또는 N을 나타내고, 2개의 고리 원 G 중 1개 이하가 N을 나타내고, 여기서R6이 각각의 개별 경우 서로 독립적으로 수소를 나타내거나 또는 불소, 염소, 브롬, 시아노, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-시클로알킬, 4- 내지 6-원의 헤테로시클로알킬, 페닐, 5- 또는 6-원의 헤테로아릴, -C(=O)-OR10, -C(=O)-NR11R12, -NR16-C(=O)-R17, -NR18-C(=O)-ONR19, -OR28 및 -NR30R31로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기를 나타내고, 여기서(i) (C1-C6)-알킬이 이의 부분에 대해 불소, (C3-C6)-시클로알킬, 4- 내지 6-원의 헤테로시클로알킬, 5- 또는 6-원의 헤테로아릴, -C(=O)-OR10, -C(=O)-NR11R12, -NR16-C(=O)-R17, -NR18-C(=O)-OR19, -OR28 및 -NR30R31로 이루어진 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 1회 내지 3회 치환될 수 있고,여기서 상기 언급된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴 라디칼이 이들의 부분에 대해 각각의 경우 불소, 염소, 브롬, 시아노, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 트리플루오로메톡시, 옥소, 아미노, 모노-(C1-C4)-알킬아미노, 디-(C1-C4)-알킬아미노, 히드록시카르보닐 및/또는 (C1-C4)-알콕시카르보닐에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 2회 이하 치환될 수 있고/있거나,(ii) (C3-C6)-시클로알킬, 4- 내지 6-원의 헤테로시클로알킬, 페닐 및 5- 또는 6-원의 헤테로아릴이 이들의 부분에 대해 각각의 경우 불소, 염소, 브롬, 시아노, (C1-C6)-알킬, 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 트리플루오로메톡시, 옥소, 아미노, 모노-(C1-C4)-알킬아미노, 디-(C1-C4)-알킬아미노, 히드록시카르보닐 및/또는 (C1-C4)-알콕시카르보닐에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 1회 또는 2회 치환될 수 있고,여기서 (C1-C6)-알킬이 이의 부분에 대해 불소, 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 아미노, 모노-(C1-C4)-알킬아미노, 디-(C1-C4)-알킬아미노, 히드록시카르보닐, (C1-C4)-알콕시카르보닐, (C3-C6)-시클로알킬, 4- 내지 6-원의 헤테로시클로알킬, 페닐 및/또는 5- 또는 6-원의 헤테로아릴에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 3회 이하 치환될 수 있고/있거나,(iii) R10, R11, R17, R19, R28 및 R30이 각각의 개별 경우 서로 독립적으로 수소, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-시클로알킬 및 4- 내지 6-원의 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 라디칼을 나타내고,여기서 (C3-C6)-시클로알킬 및 4- 내지 6-원의 헤테로시클로알킬이 이들의 부분에 대해 각각의 경우 불소, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, 히드록실, (C1- C4)-알콕시, 옥소, 아미노, 모노-(C1-C4)-알킬아미노, 디-(C1-C4)-알킬아미노, 히드록시카르보닐 및/또는 (C1-C4)-알콕시카르보닐에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 3회 이하 치환될 수 있고,(C1-C6)-알킬이 불소, 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 아미노, 모노-(C1-C4)-알킬아미노, 디-(C1-C4)-알킬아미노, 히드록시카르보닐, (C1-C4)-알콕시카르보닐, (C3-C6)-시클로알킬, 4- 내지 6-원의 헤테로시클로알킬, 페닐 및/또는 5- 또는 6-원의 헤테로아릴에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 1회 내지 3회 치환될 수 있고/있거나,(iv) R12, R16, R18 및 R31이 각각의 개별 경우 서로 독립적으로 수소 및 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 라디칼을 나타내고,여기서 (C1-C6)-알킬이 불소, 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 아미노, 모노-(C1-C4)-알킬아미노, 디-(C1-C4)-알킬아미노, 히드록시카르보닐 및/또는 (C1-C4)-알콕시카르보닐에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 1회 또는 2회 치환될 수 있고/있거나,(v) R11 및 R12, R16 및 R17, R18 및 R19, 및 R30 및 R31이 각각의 개별 경우 이들이 결합된 원자와 함께 한 쌍으로 불소, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, 히드록 실, (C1-C4)-알콕시, 옥소, 아미노, 모노-(C1-C4)-알킬아미노, 디-(C1-C4)-알킬아미노, 히드록시카르보닐 및/또는 (C1-C4)-알콕시카르보닐에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 1회 또는 2회 치환될 수 있는 5- 또는 6-원의 헤테로시클로알킬 고리를 형성할 수 있고,J가 O 또는 S를 나타내고,R3이 수소를 나타내는 화학식 I의 화합물, 또는 이들의 염, 용매화물 및 염의 용매화물. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,R1이 화학식의 헤테로아릴기를 나타내고,
여기서,*이 디히드로피라졸론 고리와의 연결 지점을 나타내고R4가 수소, 불소, 염소, 브롬, 시아노, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, 히드록시메틸, (C1-C4)-알콕시, 트리플루오로메톡시, 히드록시카르보닐 또는 (C1-C4)-알콕시카르보닐을 나타내고,R2가 화학식의 헤테로아릴기를 나타내고,
여기서,#이 디히드로피라졸론 고리와의 연결 지점을 나타내고R6, R6A 및 R6B가 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 수소를 나타내거나 또는 불소, 염소, 브롬, 시아노, (C1-C6)-알킬, 트리플루오로메틸, 히드록실, (C1-C6)-알콕시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 모노-(C1-C4)-알킬아미노, 디-(C1-C4)-알킬아미노, 히드록시카르보닐, (C1-C4)-알콕시카르보닐, 4- 내지 6-원의 헤테로시클로알킬, 페닐 및 5- 또는 6-원의 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기를 나타내고,여기서 (C1-C6)-알킬이 이의 부분에 대해 히드록실, (C1-C4)-알콕시 또는 아미노에 의해 치환될 수 있고,4- 내지 6-원의 헤테로시클로알킬, 페닐 및 5- 또는 6-원의 헤테로아릴이 이들의 부분에 대해 각각의 경우 불소, 염소, 브롬, 시아노, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 트리플루오로메톡시, 옥소, 아미노, 모노-(C1-C4)-알킬아미노, 디-(C1-C4)-알킬아미노, 히드록시카르보닐 및/또는 (C1-C4)-알콕 시카르보닐에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 1회 또는 2회 치환될 수 있고,R3이 수소를 나타내는 화학식 I의 화합물, 또는 이들의 염, 용매화물 및 염의 용매화물. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,R1이 화학식의 헤테로아릴기를 나타내고,
여기서,*이 디히드로피라졸론 고리와의 연결 지점을 나타내고R4가 수소, 불소, 염소, 브롬, 시아노, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, 히드록시메틸, (C1-C4)-알콕시, 트리플루오로메톡시, 히드록시카르보닐 또는 (C1-C4)-알콕시카르보닐을 나타내고,R2가 화학식의 헤테로아릴기를 나타내고,
여기서,#이 디히드로피라졸론 고리와의 연결 지점을 나타내고,R6, R6A 및 R6B가 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 수소를 나타내거나 또는 불소, 염소, 브롬, 시아노, (C1-C6)-알킬, 트리플루오로메틸, 히드록실, (C1-C6)-알콕시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 모노-(C1-C4)-알킬아미노, 디-(C1-C4)-알킬아미노, 히드록시카르보닐, (C1-C4)-알콕시카르보닐 및 4- 내지 6-원의 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기를 나타내고,여기서 (C1-C6)-알킬이 이의 부분에 대해 히드록실, (C1-C4)-알콕시 또는 아미노에 의해 치환될 수 있고,4- 내지 6-원의 헤테로시클로알킬이 이의 부분에 대해 불소, 시아노, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 옥소, 아미노, 모노-(C1-C4)-알킬아미노, 디-(C1-C4)-알킬아미노, 히드록시카르보닐 및/또는 (C1-C4)-알콕시카르보닐에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 1회 또는 2회 치환될 수 있고,R3이 수소를 나타내는 화학식 I의 화합물, 또는 이들의 염, 용매화물 및 염의 용매화물. - 하기 화학식 II의 화합물을 임의로는 산의 존재 하에 불활성 용매 중에서 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IV의 화합물을 수득하고, 이 화합 물을 이미 상기 반응 조건 하에서 또는 염기의 영향 하의 후속 반응 단계에서 고리화시켜 화학식 I의 화합물을 수득하고, 상기 화학식 I의 화합물을 임의로는 상응하는 (i) 용매 및/또는 (ii) 염기 또는 산을 사용하여 이들의 용매화물, 염 및/또는 염의 용매화물로 전환시키는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제5항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법:<화학식 II>
(식 중, R1 및 R3은 각각의 경우 제1항 내지 제5항에 정의된 의미를 갖고,Z1은 메틸 또는 에틸을 나타냄)<화학식 III>
(식 중, R2는 제1항 내지 제5항에 정의된 의미를 가짐)<화학식 IV>
(식 중, Z1, R1, R2 및 R3은 상기 제시된 의미를 가짐) - 하기 화학식 V의 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물과 축합 반응시켜 하기 화학식 VII의 화합물을 수득한 다음, 산의 존재 하에 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 IVA의 화합물을 수득하고, 이 화합물을 이미 상기 반응 조건 하에서 또는 염기의 영향 하의 후속 반응 단계에서 고리화시켜 R3이 수소를 나타내는 화학식 I의 화합물을 수득하는 것을 특징으로 하는, R3이 수소를 나타내는 제1항 내지 제5항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법:<화학식 V>
(식 중, R1은 제1항 내지 제5항에 정의된 의미를 갖고,Z1은 메틸 또는 에틸을 나타냄)<화학식 VI>
(식 중, Z2는 메틸 또는 에틸을 나타냄)<화학식 VII>
(식 중, Z1 및 R1은 상기 제시된 의미를 가짐)<화학식 III>
(식 중, R2는 제1항 내지 제5항에 정의된 의미를 가짐)<화학식 IVA>
(식 중, Z1, R1 및 R2는 상기 제시된 의미를 가짐) - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 질환의 치료 및/또는 예방용 화합물.
- 심혈관 질환, 심부전증, 빈혈, 만성 신장 질환 및 신부전증의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 정의된 화합물의 용도.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 정의된 화합물을 불활성 무독성의 제약상 적합한 보조 성분과의 조합으로 포함하는 약제.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 정의된 화합물을 ACE 억제제, 안지오텐신 II 수용체 길항제, 베타 수용체 차단제, 칼슘 길항제, PDE 억제제, 염류코르티코이드 수용체 길항제, 이뇨제, 아스피린, 철 보충제, 비타민 B12 및 엽산 보충제, 스타틴, 디기탈리스 (디곡신) 유도체, 종양 화학요법제 및 항생제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 추가의 활성 화합물과의 조합으로 포함하는 약제.
- 제10항 또는 제11항에 있어서, 심혈관 질환, 심부전증, 빈혈, 만성 신장 질환 및 신부전증의 치료 및/또는 예방용 약제.
- 유효량의 1종 이상의 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물 또는 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 약제를 사용하여 인간 및 동물에서 심혈관 질환, 심부전증, 빈혈, 만성 신장 질환 및 신부전증을 치료 및/또는 예방하는 방법.
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