FR2949466A1 - Derives de 2-pyridin-2-yl-pyrazol-3(2h)-one, leur preparation et leur application en therapeutique comme activateurs de hif - Google Patents

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Abstract

L'invention concerne des composés répondant à la formule (1) : R représente un groupe -SO -NR3R4 ou un groupe R' choisi parmi un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe halogéno(C1-C5)alkyle, -CO R5, un groupe-SO -R4, un groupe (C1-C5)alcoxy, -O-(C1-C5)alkyle-hétéroaryle, ou O-(C1-C5)alkyl-NR5R6 ; R1 représente un groupe (C3-C6)cycloalkyle, un groupe hétérocycloalkyle ne contenant pas d'atome d'azote ou un groupe -W-(C3-C6)cycloalkyle, -W-aryle, -W-hétéroaryle, -W-hétérocycloalkyle, -W-COOR5, -W-CONR5R6, lesdits groupes aryle, hétéroaryle et hétérocycloakyle étant éventuellement substitués; où W est un groupe (C1-C5)alkylène, un groupe (C3-C6)cycloalkylène, ou un groupe -C(O)-NH- ; n représente 0, 1 ou 2 ; R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C5)alkyle,-(C1-C5)alkyl-(C1-C5)alcoxy, halogéno(C1-C5)alkyle, un groupe -W-COOR5, -W-NCOR5 ou -W-C(O)-NR5R6, dans lequel W est tel que précedémment défini ; R3 et R4 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C5)alkyle, (C3-C6)cycloalkyle, -(C1-C5)alkyl-(C1-C5)alcoxy, aryle, -CH -aryle, hétéroaryle, hétérocycloalkyle, -W-OH, -W-CHOH-CH OH, -W-CO R5, W-NR5R6, W-OH-(CH )n-aryle où W est tel que précédemment défini, lesdits groupes (C3-C6)cycloalkyle et hétérocycloalkyle étant éventuellement substitués ou bien R3 et R4 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un groupe hétérocycloalkyle éventuellement substitué sur un atome de carbone ou un hétéroatome par un ou plusieurs substituants choisis parmi un groupe (C1-C5)alkyle, -CH -aryle ; R5 et R6 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C5)alkyle. Procédé de préparation et application en thérapeutique.

Description

DÉRIVÉS DE 2-PYRIDIN-2-YL-PYRAZOL-3(2H)-ONE, LEUR PRÉPARATION ET LEUR APPLICATION EN THÉRAPEUTIQUE COMME ACTIVATEURS de HIF
La présente invention a pour objet des nouveaux dérivés de dihydropyrazolones substituées, leur préparation et leur application en thérapeutique en tant qu'activateurs du facteur de transcription HIF. Le facteur induit par l'hypoxie (HIF pour Hypoxia Inducible Factor ) (HIF1a) est un facteur de transcription exprimé de façon constitutive dans tous les tissus. Cette protéine a été découverte en 1994 par Gregg Semenza lors de l'étude des séquences régulatrices du gène de l'EPO. Il a identifié une séquence située en position 3' non-codante dans le promoteur de l'EPO, qui porte le nom d' hypoxia response element (HRE) et qui est un site de fixation de la protéine HIF1a permettant l'activation transcriptionnelle de l'EPO. Par la suite, la séquence HRE a aussi été localisée sur plus de 70 autres gènes, tels que le VEGF (vascular endothelial growth factor) ou GIut1 (glucose transporter 1). Le complexe transcriptionnel HIF-1 est à minima un hétérodimère constitué de la protéine HIF1a ou HIF2a et d'un autre facteur de transcrition ARNT (anciennement nommé HIF1(3). ARNT est exprimé de façon constitutive et stable dans les cellules et l'essentiel de la régulation du complexe transcriptionnel est lié à la quantité de HIF1a présent dans les cellules et qui est donc le facteur limitant.
Dans des conditions normales en oxygène la protéine HIF1a est rapidement dégradée (demi-vie de 5 minutes). Cette dégradation est consécutive à l'hydroxylation de HIF1a ou de HlF2a respectivement sur les Prolines 402 et 563 et les Prolines 405 et 531 pour les formes humaines par les HIF Prolyl Hydroxylase (HIF_PHDs ou EGLNs). Cette hydroxylation permet la liaison de la protéine de Von Hippell Lindau (pVHL) associée à une ubiquitine ligase, ce qui va entrainer la dégradation de HIF1a ou HIF2a par le système ubiquitine protéasome. Lorsque la cellule ou le tissu sont soumis à une hypoxie/ischémie, HIF1a ou HIF2a ne sont plus dégradés par le système ubiquitinprotéasome et peuvent alors s'associer avec les autres facteurs de transcription du complexe HIF pour basculer dans le noyau et activer leurs gènes cibles.
Bien que l'hypoxie soit la principale cause de l'activation des protéines HIF1-a et HIF2a d'autres inducteurs, tels que l'insuline, les facteurs de croissance peuvent aussi jouer un rôle dans leur stabilisation notamment via sa phosphorylation sur les Serine 641 et 643.
Un screening phénotypique visant à mesurer la stabilisation de la protéine HIF1a et/ ou HIF2a a donc été établi pour identifier les composés de la présente invention. Les composés selon la présente invention répondent à la formule (I) : dans laquelle R représente un groupe ûSO2-NR3R4 ou un groupe R' choisi parmi un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe halogéno(C1-05)alkyle, -CO2R5, un groupe û SO2-R4, un groupe (C1-05)alcoxy, -0-(C1-05)alkyle-hétéroaryle, ou O-(CI-05)alkyl- 10 NR5R6 ;
RI représente un groupe (C3-C6)cycloalkyle, un groupe hétérocycloalkyle ne contenant pas d'atome d'azote ou un groupe ûW-(C3-C6)cycloalkyle, ûW-aryle, ûW-hétéroaryle, û W-hétérocycloalkyle, -W-COOR5, -W-CONR5R6, lesdits groupes aryle, hétéroaryle et 15 hétérocycloalkyle étant éventuellement substitués sur un atome de carbone ou un hétéroatome le cas échéant par un ou plusieurs substituants choisis parmi un ou plusieurs atomes d'halogène, un groupe (CI-05)alkyl, û(C1-05)alkyl-(CI-05)alcoxy, (Cl-05)alcoxy, hydroxy, halogéno(CI-05)alkyle, un groupe cyano, un groupe û(CIC5)alcoxy-(CI-05)alcoxy, -O-(CI-05)alkyl-NR5R6, SO2, -SO2-(C1-05)alkyl, -NR5R6, - 20 CO2R5 ; où W est un groupe (C1-05)alkylène, un groupe (C3-C6)cycloalkylène, ou un groupe û C(0)-NH- ; lorsque W est un groupe (CI-05)alkylène, W peut être substitué par un groupe Z où Z est un groupe (CH2)n-OH, (CH2)n-CO2R5, -(CH2)n-CO2NR5R6, -(CH2)n-CO2NH-hétéroaryle, -(CH2)n-NR5R6, -(CH2)n-NCOR5 ou -(CH2)n-O(CH2)-aryle ; 25 n représente 0, 1 ou 2 ;
R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-05)alkyle, -(C1-05)alkyl-(C1-05)alcoxy, halogéno(C1-05)alkyle, un groupe -W-COOR5, -W-NCOR5 ou ûW-C(0)-30 NR5R6, dans lequel W est tel que précedémment défini ;5 R3 et R4 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe (C1-05)alkyle, (C3-C6)cycloalkyle, -(C1-05)alkyl-(C1-05)alcoxy, aryle, -CH2-aryle, hétéroaryle, hétérocycloalkyle, -W-OH, -W-CHOH-CH2OH, -W-CO2R5, W-NR5R6, WOH-(CH2)n-aryle où W est tel que précédemment défini, lesdits groupes (C3- C6)cycloalkyle et hétérocycloalkyle étant éventuellement substitués sur un atome de carbone ou sur un hétéroatome par un ou plusieurs groupes (C1-05)alkyle, (Cl-05)alcoxy, hydroxy, -W-NR5R6, -W-CO2R5 où W est tel que précedemment défini;ou bien R3 et R4 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un groupe hétérocycloalkyle éventuellement substitué sur un atome de carbone ou un hétéroatome par un ou plusieurs substituants choisis parmi un groupe (C1-05)alkyle, -CH2-aryle ;
R5 et R6 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe (Cl-05)alkyle.
Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou salifiés par des acides ou des bases, notamment des acides ou des bases pharmaceutiquement acceptables. De tels sels d'addition font partie de l'invention. Ces sels sont avantageusement préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I), font également partie de l'invention.
Les composés de formule (I) peuvent également exister sous forme d'hydrates ou de solvates, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvates font également partie de l'invention.
Les différentes formes tautomériques des composés de formule (I) font également partie de l'invention.
Dans le cadre de la présente invention, et sauf mention différente dans le texte, on entend par : - un atome d'halogène : un fluor, un chlore, un brome ou un iode ; - un groupe alkyle : un groupe aliphatique saturé, linéaire ou ramifié comportant de 1 à 5 atomes de carbone. A titre d'exemples, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertbutyle, pentyle, isopentyle, etc ; - un groupe alkylène : un groupe alkyle tel que précédemment défini, divalent saturé, linéaire ou ramifié pouvant comporter de 1 à 5 atomes de carbone. A titre d'exemple, on peut citer les radicaux méthylène, éthylène, propylène ; - un groupe cycloalkyle : un groupe alkyle cyclique comportant de 3 à 6 atomes de carbone. A titre d'exemples, on peut citer les groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, etc ; - un groupe cycloalkylène : un groupe cycloalkyle tel que précédemment défini, divalent saturé, linéaire ou ramifié pouvant comporter de 3 à 6 atomes de carbone. A titre d'exemple, on peut citer les radicaux cyclopropylène ; - un groupe alcoxy : un radical -0-alkyle où le groupe alkyle est tel que précédemment défini ; - un groupe alcoxy-alkyle : un radical de formule alkyle-O-alkyle, où les groupes alkyles, identiques ou différents, sont tels que définis précédemment ; - un groupe alcoxy-alcoxy : un radical de formule -O-alkyl-O-alkyle, où les groupes alkyles, identiques ou différents, sont tels que définis précédemment ; - un groupe halogénoalkyle : un groupe alkyle tel que défini ci-dessus substitué par 1 à 5 atomes d'halogène, tels que définis précédemment. On citera par exemple le groupe trifluorométhyle ; - un groupe aryle : un groupe aromatique cyclique comprenant entre 5 et 6 4 atomes de carbone. A titre d'exemples de groupes aryles, on peut citer le groupe phényle ; - un groupe hétéroaryle : un groupe aromatique cyclique comprenant entre 5 et 6 atomes de carbone et comprenant entre 1 et 2 hétéroatomes, tels que l'azote, l'oxygène ou le soufre. A titre d'exemples de groupes hétéroaryles, on peut citer les groupes pyridyle, etc ; - un hétérocycloalkyle : un groupe alkyle cyclique éventuellement ponté comprenant entre 5 et 7 atomes de carbone et comprenant entre 1 et 3 hétéroatomes, tels que l'oxygène, l'azote ou le soufre. On peut notamment citer les groupes pipéridinyle, pipérazinyle, pyrrolidinyle, hexaméthylèneimino, morpholinyle, 1,1-dioxydotetrahydrothiényle, etc ; - les lettres a, 3, y et S autour de la pyridine des composés de formule (I) permettent d'identifier les positions des différents atomes de carbone.
Parmi les composés décrits dans la présente invention, on peut citer un premier groupe de composés répondant à la formule (I) dans laquelle : R représente un groupe S02-NR3R4 ou un groupe R' choisi parmi un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe halogéno(C1-05)alkyle, -CO2R5, un groupe ûS02-R4, un groupe (C1-05)alcoxy, -O-(C1-05)alkyle-heteroaryl, ou O-(CI-05)alkyl-NR5R6 et/ou R1 représente un groupe (C3-C6)cycloalkyle, un groupe hétérocycloalkyle ne contenant pas d'atome d'azote ou un groupe ûW-(C3-C6)cycloalkyle, ûW-aryle, ûW-hétéroaryle, û W-hétérocycloalkyle, -W-COOR5, -W-CONR5R6, lesdits groupes aryle, hétéroaryle et hétérocycloakyle étant éventuellement substitués sur un atome de carbone ou un hétéroatome le cas échéant par un ou plusieurs substituants choisis parmi un ou plusieurs atomes d'halogène, un groupe (C1-05)alkyl, û(C1-05)alkyl-(C1-05)alcoxy, (C1-05)alcoxy, hydroxy, halogéno(C1-05)alkyle, un groupe cyano, un groupe û(C1-05)alcoxy-(C1-05)alcoxy, -O-(C1-05)alkyl-NR5R6, -SO2, -SO2-(C1-05)alkyl, -NR5R6, - CO2R5, où W est un groupe (C1-05)alkylène, un groupe (C3-C6)cycloalkylène, ou un groupe û C(0)-NH- ; lorsque W est un groupe (C1-05)alkylène, W peut être substitué par un groupe Z où Z est un groupe (CH2)n-OH, (CH2)n-CO2R5, -(CH2)n-CO2NR5R6, -(CH2)n-CO2NH-hétéroaryle, -(CH2)n-NR5R6, -(CH2)n-NCOR5 ou -(CH2)n-O(CH2)-aryle ; et/ou n représente 0, 1 ou 2 ; et/ou R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe (Cl-05)alkyle, -(Cl-05)alkyl-(Cl-05)alcoxy, halogéno(C1-05)alkyle, un groupe -W-COOR5, -W-OH, -W-NR5R6, -WNCOR5 ou ùW-C(0)-NR5R6, dans lequel W est tel que précedémment défini ; et/ou R3 et R4 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe (C1-05)alkyle, (C3-C6)cycloalkyle, -(C1-05)alkyl-(C1-05)alcoxy, aryle, -CH2-aryle, hétéroaryle, hétérocycloalkyle, -W-OH, -W-CHOH-CH2OH, -W-CO2R5, W-NR5R6, WOH-(CH2)n-aryle où W est tel que précédemment défini, lesdits groupes (C3-C6)cycloalkyle et hétérocycloalkyle étant éventuellement substitués sur un atome de carbone ou sur un hétéroatome par un ou plusieurs groupes (C1-05)alkyle, (Cl-05)alcoxy, hydroxy, -W-NR5R6, -W-CO2R5 où W est tel que précedemment défini;ou bien R3 et R4 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un groupe hétérocycloalkyle éventuellement substitué sur un atome de carbone ou un hétéroatome par un ou plusieurs substituants choisis parmi un groupe (C1-05)alkyle, -CH2-aryle ; et/ou R5 et R6 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-05)alkyle.
Un premier sous-groupe de composés de l'invention est constitué par les composés de 20 formule (I) dans laquelle R représente un groupe ùSO2-NR3R4 avec R3 et R4 tel que définis précédemment.
Un deuxième sous-groupe de composés de l'invention est constitué par les composés de formule (I) dans laquelle R représente un groupe R' choisi parmi un atome d'hydrogène 25 ou d'halogène ou un groupe halogéno(C1-05)alkyle, -CO2R5, un groupe ùSO2-R4, un groupe (C1-05)alcoxy, -O-(C1-05)alkyle-heteroaryl, ou O-(C1-05)alkyl-NR5R6.
Un troisième sous-groupe de composés de l'invention est constitué par les composés de formule (I) dans laquelle R est un substituant de l'atome situé en position (3 de la pyridine. 30 Un quatrième sous-groupe de composés de l'invention est constitué par les composés de formule (I) dans laquelle R1 représente un groupe (C3-C6)cycloalkyle, un groupe hétérocycloalkyle ne contenant pas d'atome d'azote ou un groupe ùW-(C3-C6)cycloalkyle, ùW-aryle, ùW-hétéroaryle, ùW-hétérocycloalkyle, -W-COOR5, -W- 35 CONR5R6, lesdits groupes aryle, hétéroaryle et hétérocycloakyle étant éventuellement substitués sur un atome de carbone ou un hétéroatome le cas échéant par un ou plusieurs substituants choisis parmi un ou plusieurs atomes d'halogène, un groupe (Cl-05)alkyl, û(CI-05)alkyl-(C1-05)alcoxy, (C1-05)alcoxy, hydroxy, halogéno(C1-05)alkyle, un groupe cyano, un groupe û(C1-05)alcoxy-(C1-05)alcoxy, -O-(C1-05)alkyl-NR5R6, - SO2,-SO2-(C1-05)alkyl, -NR5R6, - CO2R5 ; où W est un groupe (C1-05)alkylène, un groupe (C3-C6)cycloalkylène, ou un groupe û C(0)-NH-. Avantageusement, le groupe hétérocycloalkyle représente un groupe pipéridinyle, le groupe aryle représente un groupe phényle, le groupe hétéroaryle représente un groupe pyridine.
Un cinquième sous-groupe de composés de l'invention est constitué par les composés de formule (I) dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe (Cl-05)alkyle, -(C1-05)alkyl-(CI-05)alcoxy, halogéno(C1-05)alkyle, un groupe -W-COOR5, - W-OH, -W-NR5R6, -W-NCOR5 ou ûW-C(0)-NR5R6, dans lequel W est tel que précedémment défini .
Un sixième sous-groupe de composés de l'invention est constitué par les composés de formule (I) dans laquelle R3 et R4 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe (C1-05)alkyle, (C3-C6)cycloalkyle, -(CI-05)alkyl-(C1-05)alcoxy, aryle, -CH2-aryle, hétéroaryle, hétérocycloalkyle, -W-OH, -W-CHOH-CH2OH, -W-CO2R5, W-NR5R6, W-OH-(CH2)n-aryle où W est tel que précédemment défini, lesdits groupes (C3-C6)cycloalkyle et hétérocycloalkyle étant éventuellement substitués sur un atome de carbone ou sur un hétéroatome par un ou plusieurs groupes (C1-05)alkyle, (Cl-05)alcoxy, hydroxy, -W-NR5R6, -W-0O2R5 où W est tel que précedemment défini. Avantageusement, le groupe aryle représente un groupe phényle, le groupe hétéroaryle représente un groupe pyridinyle.
Un septième sous-groupe de composés de l'invention est constitué par les composés de formule (I) dans laquelle R3 et R4 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un groupe hétérocycloalkyle éventuellement substitué sur un atome de carbone ou un hétéroatome par un ou plusieurs substituants choisis parmi un groupe (CI-05)alkyle, - CH2-aryle Avantageusement, le groupe hétérocycloalkyle représente un groupe choisi parmi un groupe pipéridinyle, pipérazinyle, morpholinyle, pyrrolidinyle, hexaméthylèneimino, et le groupe aryle représente un groupe phényle.
Un huitième sous-groupe de composés de l'invention est constitué par les composés de formule (I) dans laquelle R5, R6 représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe (C1-05)alkyle.
Les sous-groupes définis ci-dessus pris séparément ou en combinaison font également partie de l'invention.
On peut également citer le sous-groupe de composés de formule (I) selon l'invention dans lequel R représente un groupe ûSO2-NR3R4; R1 représente un groupe hétérocycloalkyle ne contenant pas d'atome d'azote ou un groupe ûW-aryle, ûW-hétéroaryle, ûW-hétérocycloalkyle, lesdits groupes aryle, hétéroaryle et hétérocycloakyle étant éventuellement substitués sur un atome de carbone ou un hétéroatome le cas échéant par un ou plusieurs substituants choisis parmi un ou plusieurs atomes d'halogène, un groupe (C1-05)alkyl, û(C1-05)alkyl-(C1-05)alcoxy, (C1-05)alcoxy, hydroxy, halogéno(C1-05)alkyle, un groupe cyano, un groupe û(C1-05)alcoxy-(C1-05)alcoxy, -O-(CI-05)alkyl-NR5R6, -SO2-(CI-05)alkyl, -NR5R6, où W est un groupe (C1-05)alkylène, un groupe (C3-C6)cycloalkylène, ou un groupe û C(0)-NH- ; lorsque W est un groupe (C1-05)alkylène, W peut être substitué par un groupe Z où Z est un groupe (CH2)n-OH, (CH2)n-CO2R5, -(CH2)n-CO2NR5R6, -(CH2)n-CO2NH-hétéroaryle, -(CH2)n-NR5R6, -(CH2)n-NCOR5 ou -(CH2)n-O(CH2)-aryle ; R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-05)alkyle, -(C1-05)alkyl-(C1-05)alcoxy, halogéno(CI-05)alkyle, -WûCOOR5, -W-C(0)-NR5R6 ou ûW-C(0)-NR5R6; R3 et R4 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-05)alkyle, un groupe -(C1-05)alkyl-(CI-05)alcoxy, un groupe (C3-C6)cycloalkyle, un groupe aryle , un groupe hétéroaryle, hétérocycloalkyle, -W-OH, -WCHOH-CH2OH, -W-CO2R5, W-NR5R6, où W-OH-(CH2)n-aryle, où W est tel que précédemment défini ; ou R3 et R4 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un groupe hétérocycloalkyle éventuellement substitué par un groupe (C1-05)alkyle ou -CH2-aryle ; R5, R6 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-05)alkyle.
Dans ce qui suit, on entend par groupe protecteur (Pg) un groupe qui permet, d'une part, de protéger une fonction réactive telle qu'un alcool ou une amine pendant une synthèse. Des exemples de groupes protecteurs ainsi que des méthodes de protection et de déprotection sont données dans Protective Groups in Organic Synthesis , Green et al., 3rd Edition (John Wiley & Sons, Inc., New York).
On entend par groupe partant (Lg), dans ce qui suit, un groupement nucléofuge pouvant être facilement clivé d'une molécule par rupture d'une liaison hétérolytique, avec départ d'une paire électronique. Ce groupement peut ainsi être remplacé facilement par un groupement nucléophile lors d'une réaction de substitution, par exemple. De tels groupes partants sont, par exemple, les halogènes ou un groupe hydroxy activé tel qu'un mésyle, tosyle, triflate, acétyle, etc. Des exemples de groupes partants ainsi que des références pour leur préparation sont donnés dans Advances in Organic Chemistry , J. March, 3rd Edition, Wiley Interscience, p. 310-316.
Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (I) selon les procédés ci-après.
Le schéma 1 décrit la synthèse des composés de formule (I) pour laquelle R représente un groupe ùSO2-NR3R4 ou un groupe R' choisi parmi un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe halogéno(C1-05)alkyle, -CO2R5, un groupe ùSO2-R4, un groupe (Cl-05)alcoxy, -O-(C1-05)alkyle-heteroaryl, ou O-(CI-05)alkyl-NR5R6 ; RI représente un groupe cycloalkyle, un groupe hétérocyclique ne contenant pas d'atome d'azote ou un groupe ùW-aryle, ùW-hétéroaryle, -W-CO2R5 lesdits groupes étant éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, un groupe alkyl, ùalkyl-alcoxy, alcoxy, hydroxy, halogénoalkyle, un groupe cyano, -CO2R5 , où W est un groupe (CI-05)alkylène, W peut être substitué par un groupe Z où Z est un groupe (CH2)n-OH, (CH2)n-CO2R5, -(CH2)n-CO2NR5R6, -(CH2)n CO2NH-heteroaryle, -(CH2)n-NR5R6 , (CH2)n-NCOR5 ; n peut être 0, 1 ou 2. Ces composés sont appelés ci-après composés de formule (la). 35 Schéma 1 R2 HN'NH2 EtOH/AcOH N (la) ou MeOH/AcOH \ puis MeONa/MeOH R ou pTsOH,toluene Dans le schéma 1, des composés de formule (II) pour laquelle RI et R2 sont tels que définis pour les composés de formule (la) et z représente un groupe alkyle tel qu'un groupe méthyle ou éthyle, réagissent avec les composés de formule (III) pour aboutir aux composés de formule (la) de préférence dans un solvant protique tel qu'un mélange éthanol ùacide acétique à une température de 80°C ou dans un solvant aprotique tel que le toluène, à une température comprise entre 80 et 110°C, en présence de quantités catalytiques d'acide organique tel que l'acide paratoluène sulfonique. Alternativement, ils peuvent être obtenus de manière séquentielle par réaction dans un mélange méthanol ù acide acétique pour obtenir l'hydrazone intermédiaire suivie d'une réaction de cyclisation dans du méthanol en présence de méthylate de sodium de préférence à une température de 40°C.
Les composés (I) obtenus sont optionnellement convertis avec l'acide ou la base correspondantes en leur sel. 25 Schéma 2 Oz O O + R1'CHO R2 hexane pTsOH. Py R1 Oz o (VI) (O H2, Pd sur C EtOH R1 Les composés de formule (II) peuvent être obtenus selon le schéma 2 par une réaction de type Knovenagel entre un betacétoester de formule (IV) R2000H2CO2z et un aldéhyde de formule (V) RI CHO, pour lequel R1 est défini tel que précédemment, et R2 est un groupe (C1-05)alkyle, -(C1-05)alkyl-(C1-05)alcoxy, halogéno(C1-05)alkyle, un groupe -W-COOR5, dans lequel W est tel que précedémment défini ; z représente un groupe alkyle tel qu'un groupe méthyle ou éthyle ,dans un solvant apolaire, de préférence du n-hexane, en présence de sel de pyridinium paratoluensulfonate en quantité catalytique pour conduire au composé de formule (VI), suivie d'une étape d'hydrogénation dans un solvant protique polaire, préférentiellement de l'éthanol en présence d'un catalyseur tel que du Palladium sur Charbon.
Schéma 3 R1 R2 z+ RI Lg R2 0, z O O (VII) 0 0 (IV) (II)
Alternativement les composés de formule (II) peuvent être obtenus selon le schéma 3 de manière séquentielle par déprotonation du betacétoester de formule (IV) R2000H2CO2z par une base organique de type alcoolate, préférentiellement du méthylate de sodium dans un solvant alcoolique, ou une base inorganique telle que la potasse ou une base forte telle que l'hydrure de sodium, suivie de l'addition d'un électrophile de formule (VII) R1-CH2-Lg, où RI est tel que défini précédemment et R2 est
12 un groupe (C1-05)alkyle, -(C1-05)alkyl-(CI-05)alcoxy, halogéno(C1-05)alkyle, un groupe -W-COOR5, dans lequel W est tel que précedémment défini et z est un groupe alkyle tel qu'un groupe méthyle ou éthyle et Lg est tel que décrit précédemment . La synthèse des composés de formule (II) pour laquelle R1 est de type W-Aryle ou W- Heteroaryle avec W représentant un groupe alkylène ramifié de formule ù CH(alkyle)(alkyle) est décrite dans le schéma 4. Ces composés sont appelés ci-après composés de formule (Ila).
Schéma 4 Oz O O O R2 + R7 R8 (IV) (VIII) Les composés de formule (IX) sont obtenus par condensation d'une cétone de formule (VIII) R7COR8, avec R7 et R8 pouvant être indépendamment ou ensemble un groupe alkyle de Cl à C4, sur un betacétoester de formule (IV) R2-CH2-0O2z où R2 est défini tel
15 que précédemment et z est un groupe alkyle tel qu'un groupe méthyle ou éthyle, en présence d'un acide de Lewis de préférence du chlorure de zinc dans un solvant tel que l'anhydride acétique à une température comprise entre 40°C et 80°C .Les composés de formule (Ila) sont ensuite obtenus par addition 1,4 d'un composé organométallique de formule (X) Aryle-Métal ( ArM ), de préférence un composé organomagnésien de type
20 Aryle-MgX, avec X représentant un atome d'halogène tel qu'un atome de brome ou de chlore, en présence d'une quantité catalytique d'iodure de cuivre sur le composé de formule (IX) dans un solvant anhydre, de préférence de l'éther éthylique. La synthèse des composés de formule (II) pour laquelle R2 est un hydrogène est décrite 25 dans le schéma 5. Ces composés sont appelés ci-après composés de formule (Ilb).10 Schéma 5 o H (V) Les composés de formule (Ilb) sont obtenus par formylation de l'ester (V) de formule R1-CH2-0O2z où RI est défini tel que précédemment et z est un groupe alkyle tel qu'un groupe méthyle ou éthyle. L'étape de formylation consiste à faire réagir préferentiellement le formiate de méthyle ou d'éthyle sur l'ester (V) en présence, soit de sodium métallique dans un solvant anhydre tel que l'éther éthylique, à une température comprise entre 0°C et 30°C, soit en présence d'un acide de Lewis tel que le tétrachlorure de titane, d'une base organique comme la tributylamine en présence de quantités catalytiques de triméthylsilyltrifluorométhanesulfonate dans un solvant aprotique tel que le toluène à une température comprise entre 50 °C et 60°C. Lorsqu'ils ne sont pas commerciaux, la synthèse des composés de formule (III) pour laquelle R représente un groupe halogénoalkyle ou -0O2R5 avec R5 tel que décrit précédemment est décrite dans le schéma 6. Ces composés sont appelés ci-après composés de formule (Illa).
Schéma 6 NH2-NH2.H20 EtOH (XI) (Illa) Les composés de formule (Illa) sont obtenus à partir du composé XI, avec Lg et R tels 20 que définis précédemment, par addition d'hydrazine hydrate, de préférence dans un solvant protique tel que l'EtOH à une température comprise entre 60 et 80°C.
La synthèse des composés de formule (III) pour laquelle R représente un groupe û SO2NR3R4 et R3 et R4 sont tels que décrits précédemment est décrite dans le schéma 7. Ces composés sont appelés ci-après composés de formule (Illb). Schéma 7 R3, ,SO2 1 R4 (XIV) NH2-NH2. H2O EtOH HN'NH2 H R3 R4 R3,N~SO2 (IIIb) R4 Les composés de formule (Illb) sont obtenus à partir du chlorure de 2-chloro-5-sulfonylpyridine de formule (XII), par réaction sur une amine de formule (X111) R3NHR4 avec R3 et R4 tels que définis précédemment, en présence d'une base organique, de préférence la triéthylamine, dans un solvant polaire, de préférence le dichlorométhane.
Le composé obtenu de formule (XIV) est ensuite traité par de l'hydrazine hydrate dans un solvant protique tel que l'éthanol à 70°C pour aboutir aux composés désirés. La synthèse des composés de formule (III) pour laquelle R représente R' qui est un groupe ûalkyle, ou alcoxy est décrite dans le schéma 8.
Ces composés sont appelés ci-après composés de formule (Illc). Les composés de formule (111c) sont obtenus à partir du composé de formule (XV), avec Lg et R tels que définis précédemment. La fonction hydrazine est introduite par une réaction de couplage entre la benzophénone hydrazone de formule (XVI) et le composé de formule (XV) en présence d'une quantité catalytique de palladium pour aboutir à l'intermédiaire de formule (XVII), dont la fonction hydrazine est libérée par traitement acide tel que l'acide chlorhydrique, dans un mélange binaire de solvants non miscibles tels que le toluène et l'eau à une température de 100°C. Schéma 8 R " Pd" XVII 'NH2 XVI XV HN'NH2 Le schéma 9 décrit la synthèse des composés (I) pour laquelle RI est un groupe ùW-aryle, ùW-hétéroaryle, lesdits groupes étant substitués par un ou plusieurs groupes - NR5R6 et où W est un groupe (Cl-05)alkylène. Ces composés sont appelés ci-après composés de formule (lb). 15 20 Schéma 9 R2 CHO O O + Ar NOz z (IV) (XVIII) R1 R2 R5 ,N-R6 Ar III 1. H2 Pd sur C 10% 2. amination réductrice HN'NH2 N Le composé de formule (XIX) est obtenu par réaction d'un composé betacétoester de formule (IV) R2000H2CO2z, R2 étant un groupe (C1-05)alkyle, -(C1-05)alkyl-(C1- C5)alcoxy, halogéno(C1-05)alkyle et z représentant un groupe alkyle tel qu'un groupe méthyle ou éthyle, et d'un composé benzaldéhyde de formule (XVIII) substitué par un ou plusieurs groupes nitro. Le composé de formule (XX) est ensuite obtenu par hydrogénation totale en présence de catalyseur tel que le palladium sur charbon dans un solvant protique tel que l'éthanol, suivi préférentiellement d'une amination réductrice, dans des conditions telles que, lorsque R5 et R6 sont un groupe méthyle, de l'acide formique en présence d'un agent de réduction tel que le triacétoxyborohydrure de sodium dans un solvant tel que l'acide acétique. Le composé (XX) est ensuite mis en réaction comme décrit dans le schéma 1, avec le composé de formule (III) pour conduire aux composés désirés de formule (lb). 5
17 Le schéma 10 décrit la synthèse des composés (I) pour laquelle RI est un groupe ùW-aryle, avec W est un groupe (CI-05)alkylène; ledit groupe aryle étant substitué par un ou plusieurs groupes, ùO-(CI-05)alkylùO-(C1-05)alkyl-(C1-05)alcoxy, -O-(C1-05)alkyl-NR5R6. Ces composés sont appelés ci-après composés de formule (Ic).
Schéma 10 R2 R2 CHO 1 pTsOHPy,hexane 0 O A; / O O (OH)n 2 Hydrogénation z (XXII) z (IV) (XXI) R9 Lg (XXIII) HN'NH2 N R1 R2 ÇOR8)n III Le composé de formule (XXII) est obtenu par réaction d'un composé betacétoester de 10 formule (IV) R2000H2CO2z avec R2 est tel que décrit précédemment et z représente un groupe alkyle tel qu'un groupe méthyle ou éthyle et d'un composé benzaldéhyde de formule (XXI), suivie d'une étape d'hydrogénation totale en présence de palladium sur charbon de préférence dans un solvant tel que l'éthanol. Le composé de formule (XXIV) est ensuite obtenu par une alkylation avec un composé de formule (XXIII) R9-Lg, avec 15 R9 représentant un groupe (C1-05)alkylène, -(C1-05)alkyl-(C1-05)alcoxy, -(C1-05)alkyl-NR5R6 et Lg tel que défini précédemment, en présence d'une base préférentiellement inorganique telle que le carbonate de potassium et dans un solvant polaire tel que le DMF; puis il est mis en réaction comme décrit dans le schéma 1 avec le composé de formule (III) pour conduire aux composés désirés de formule (Ic). 205 Le schéma 11 décrit la synthèse des composés de formule (I) pour laquelle R1 est un groupe ûCONH-R10, R,o étant un aryle ou hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, un groupe ûalkyle, -alcoxy, un groupe -0-alkyl-alcoxy. Ces composés sont appelés ci-après composés de formule (Id).
Schéma 11 O' I5'~0 R3 R4 (XXV) 0'5'0 R3 R4 R2 RIO (XXVI) R1oNCO Les composés de formule (Id) sont obtenus par addition sur le composé de 10 formule (XXV) avec R3 et R4 représentant indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe (C1-05)alkyle, (C3-C6)cycloalkyle, -(C1-05)alkyl-(C1-05)alcoxy, aryle, -CH2-aryle, hétéroaryle et R2 étant un groupe (C1-05)alkyle, -(C1-05)alkyl-(C1-05)alcoxy, halogéno(C1-05)alkyle, d'un isocyanate de formule (XXVI) R10NCO, avec R10 tel que défini précédemment dans un solvant polaire, de préférence du DMSO en 15 présence d'une base organique telle que la triéthylamine à température ambiante.
Dans les schémas suivants, les composés de départ, les intermédiaires et les réactifs, quand leur mode de préparation n'est pas décrit sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou bien peuvent être préparées selon des 20 méthodes qui sont connues de l'homme de métier.
L'invention, selon un autre de ses aspects, a également pour objet les composés de formule (XXV). Ces composés sont utiles comme intermédiaires de synthèse des composés de formule (I). Les exemples suivants illustrent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux du tableau donné 25 plus loin qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention.
Les abréviations et les formules suivantes sont utilisées : 5 AcOEt Acétate d'éthyle DCM Dichlorométhane DMF Diméthylformamide DMSO Diméthyle sulfoxide 10 DME 1,2 diméthoxyéthane EtOH Ethanol Et2O Ether diéthylique MeOH Méthanol iPrOH Isopropanol 15 AcOH Acide acétique CH3CN Acétonitrile Et2O Diéthyléther THF Tétrahydrofurane h Heure(s) 20 HCI Acide chlorhydrique H2SO4 Acide sulfurique K2CO3 Carbonate de potassium KOH Hydroxyde de potassium NH4CI Chlorure d'ammonium 25 NaHCO3 Hydrogénocarbonate de sodium Na2SO4 Sulfate de sodium Cs2CO3 Carbonate de césium TEA Triéthylamine TFA Acide trifluoroacétique 30 THF Tétrahydrofurane T.A. Temperature ambiante ZnCl2 Chlorure de zinc PPTS Pyridinium paratoluenesulfonique acide anh. anhydre 35 Pd ùC Palladium sur charbon Cu 1 Iodure de cuivre MeCN Acétonitrile Nal Iodure de sodium DIEA Diisopropyléthylamine TBTU O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium tétrafluoroborate DCC N,N-Dicyclohexylacarbodiimide NMM N-méthylmorpholine
Les spectres de résonnance magnétique du proton (RMN1H), tels que décrits ci-dessous, sont enregistrés à 400MHz dans du DMSO-d6, en utilisant le pic du DMSO-d5 comme référence. Les déplacements chimiques 8 sont exprimés en partie par million (ppm). Les signaux observés sont exprimés ainsi : s = singulet ; sl = singulet large; d = doublet ; dd = doublet de doublet ; dt = doublet de triplet ; t = triplet ; m = massif ; H = proton Les spectres de masse sont obtenus dans les conditions de couplage LC/MS suivantes : Méthode 1 : Colonne Jsphere33*2 mm ; 4pM ; éluants : A = H2O +0.05%TFA ; B = CH3CN +0.05 %TFA ; TO :98%A ; T1,0 à T5,0min :95%B ;
Méthode 2: Colonne : Acquity BEH C18 (50*2,1 mm ; 1,7 NM) ; éluants : A = H2O 20 +0.05% TFA ; B = CH3CN +0.035TFA ; TO :98%A ; T1,6 à T2,1min :100%B ; T2,5 à T3min: 98%A ;Débit 1.0mL/min- T°C=40°C, injection 2pL Méthode 3: Colonne Kromasil C18 (50*2,1mm ; 3,5pm) ; éluants : A CH3CO2NH4+ 3%CH3CN ; B= CH3CN ; TO :100%A ; T5,5 à T7min : 100%B ;T7,1 à Tl Omin :100%B ; Débit 0.8mL/min -T°=40°C - Injection 5pL 25 On note le temps de rétention par Tr.
Exemple 1 : N-éthyl-6-(3-méthyl-4-(1-methyl-1-phényléthyl)-5-oxo-2,5-dihydro-1 H-pyrazol-1-yl]-N-phénylpyridine-3-sulfonamide (Composé n°77 du tableau I) 30 1.1. 2-acétyl-3-méthylbut-2-ènoate de méthyle A un mélange de 9,54 g (70 mmoles) de ZnCl2 anh., de 53,9 mL (500 mmoles) de méthylacétoacétate, et de 55 mL (750 mmoles) d'acétone, on ajoute 64 mL d'anhydride acétique. Le milieu réactionnel est ensuite chauffé 3 jours à 50°C, puis dilué avec 1 L de DCM et lavé avec de l'eau (3X100 mL). La phase organique est séchée sur Na2SO4, filtrée, puis concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un gradient cyclohexane / AcOEt de 0 à 10 % d'AcOEt. Après concentration sous pression réduite, on obtient 51,5 g de 2-acétyl-3-méthylbut-2-ènoate de méthyle sous forme d'une huile incolore.
Rendement = 70 % RMN'H, CDCI3, 400MHz, b (ppm) : 3,79 (s,3H); 2,29 (s,3H); 2,12 (s,3H); 1,97 (s,3H).
1.2. 2-acétyl-3-méthyl-3-phénylbutanoate de méthyle A une suspension de 146 mg (0,8mmoles) de Cul (I) anh. dans 5 mL d'éther anh.est ajouté, à 0°C, sous flux d'argon, 3,6 mL (10,9 mmoles) d'une solution 3M dans l'Et2O de bromure de phénylmagnésium. Après 1/2h d'agitation à 0°C, 1 g (6,4 mmoles) de 2-acétyl-3-méthylbut-2-ènoate de méthyle est ajouté en une fois, à 0°C. On laisse revenir à TA et l'agitation est poursuivie 18h. Le mélange réactionnel est ensuite traité avec 100 mL d'une solution saturée en NH4CI, décanté, et la phase organique est à nouveau traitée par 100mL d'une solution saturée en NH4CI. Les phases aqueuses sont extraites par 4X100 mL de DCM. Les phases organiques sont réunies, séchées sur Na2SO4 anh. et concentrées sous pression réduite. Après purification sur gel de silice, en éluant avec un mélange de cyclohexane/AcOEt 95:5, on obtient 1 g de 2-acétyl-3-méthyl-3-phénylbutanoate de méthyle sous forme d'une huile incolore.
Rendement= 67%. RMN'H, CDCI3, 400MHz, b (ppm) : 7,4-7,2 (m, 5H); 3.9 (s,1H); 3,8 (s,3H); 1,90 (s,3H); 1,6 (s,3H), 1,55 (s,3H).
1.3. N-éthyl-6-f3-méthyl-4-(1-méthyl-1-phényléthyl)-5-oxo-2,5-dihydro-1 H-pyrazol-1-yll-N- phénylpyridine-3-sulfonamide A une solution de 200 mg (0,85 mmoles) de 2-acétyl-3-méthyl-3-phénylbutanoate de méthyle dans 2mL d'un mélange EtOH/AcOH (1 :1), on ajoute 249 mg (0,85 mmoles) de N-éthyl-6-hydrazino-N-phénylpyridine-3-sulfonamide puis on chauffe le mélange réactionnel pendant 2 h à 90°C. Après concentration sous pression réduite, le résidu est repris par 100 mL de DCM, lavé avec 2 X 30 mL d'une solution saturée en NaHCO3, séché sur Na2SO4, filtré, concentré sous pression réduite, puis purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un gradient cyclohexane/AcOEt de 0 à 20% d'AcOEt. Après concentration sous pression réduite, on obtient 312 mg d'une huile jaune qui est concrétisée dans 20 mL de pentane. Le solide obtenu est filtré, puis séché sous vide. On obtient 178 mg de N-éthyl-6-[3-methyl-4-(1- méthyl-1-phényléthyl)-5-oxo-2,5-dihydro-1 H-pyrazol-1-yl]-N-phénylpyridine-3-sulfonamide sous forme d'une poudre blanche. Rendement= 44% F(°C) =122 M = C26H28N4O3S = 476 ; M+H = 477; Méthode 2: Tr=1,54 min RMN 1H, d6-DMSO, 400MHz, b (ppm) : 12,0 (sl,1 H); 8,55 (sl,1 H); 8,45 (s,1 H); 8,1 (d,1 H); 7,5-7,3 (m,7H); 7,2 (m,1 H); 7,1 (d,2H); 3,65 (q,2H); 1,9 (s,3H); 1,7 (s,6H); 1,0 (t,3H).
Exemple 2 : N-éthyl-6-[3-methyl-5-oxo-4-(pyridin-3-ylméthyl)-2,5-dihydro-1 H-pyrazol-1-yl]-N-phénylpyridine-3-sulfonamide (Composé n°43 du tableau I) 2.1. (2E/Z)-3-oxo-2-(pyridin-3-ylméthylidène)butanoate de méthyle Un mélange de 10 g (86 mmoles) de 3-oxobutanoate de méthyle 9,2 g (86 mmoles) de 20 pyridine-2-carboxaldéhyde et de 70 mg (1,1 mmoles) de PPTS dans 27 mL d'hexane est chauffé à reflux dans un montage de Dean&Stark pendant 48h. Le milieu est ensuite concentré sous pression réduite, repris par 50 mL d'AcOEt, lavé successivement avec de l'eau (2X100 mL), de la saumure (100 mL), séché sur Na2SO4, filtré et concentré sous pression réduite. On obtient 17,6 g de 12E/Z)-3-oxo-2-(pyridin-3-ylméthylidène)butanoate 25 de méthyle sous forme d'une huile jaune qui est utilisée telle quelle à l'étape suivante. Rendement= 99%. RMN 1H, CDCI3, 400MHz, b (ppm) : 8,7 (s,1 H); 8,5 (d,1 H); 8,00 (d,1 H); 7,6 (s, 1H); 7,35 (dd,1H); 3,7 (s,3H); 2,3 (s,3H). 30 2.2. 3-oxo-2-(pyridin-3-ylméthyl)butanoate de méthyle Dans un appareillage de Parr, un mélange de 14 g (68 mmol) de (2E/Z)-3-oxo-2-(pyridin-3-ylméthylidène) butanoate de méthyle dans 200 mL de MeOH et 2,2 g de Pd/C 10% est15 hydrogéné sous 7 bars pendant 48h. Le mélange réactionnel est ensuite filtré sur papier whatman GF/F et concentré sous pression réduite. On obtient ainsi 14 g de 3-oxo-2-(pyridin-3-ylméthyl)butanoate de méthyle sous forme d'une huile jaune foncé utilisée telle quelle à l'étape suivante.
Rendement = 99%. RMN 1H, CDCI3, 400MHz, b (ppm) : 8,5 (m,2H); 7,28 (dl H); 7,21 (ddl H); 3,78 (t,1 H); 3,71 (s, 3H); 3,16 (dd,2H); 2,23 (s,3H).
2.3 Chlorhydrate de N-éthyl-6-[3-méthyl-5-oxo-4-(pyridin-3-ylméthyl)-2,5-dihydro-1 H- pyrazol-1 -yll-N-phénylpyridine-3-sulfonamide Une solution de 300 mg (1,45 mmoles) de 3-oxo-2-(pyridin-3-ylméthyl)butanoate de méthyle et de 423 mg (1,45 mmoles) de N-éthyl-6-hydrazino-N-phénylpyridine-3-sulfonamide dans 4 mL d'un mélange EtOH/AcOH (1 :1) est chauffée pendant 4 h à 85°C. Après retour à TA, le précipité obtenu, est filtré puis lavé successivement avec del' Et2O (20 mL) et du pentane (20 mL). On isole 210 mg d'un résidu qui est repris par 40 mL d'eau, 2 mL d'acétonitrile et 0,48 mL d'une solution d'HCI 0,2N puis qui est lyophilisé.On obtient ainsi 220 mg de chlorhydrate de N-éthyl-6-[3-méthyl-5-oxo-4- (pyridin-3-ylméthyl)-2,5-dihydro-1 H-pyrazol-1-yl]-N-phénylpyridine-3-sulfonamide sous forme d'un lyophilisat blanc.
Rendement = 33 % F(°C) =128 M = C23H23N5O3S = 449 ; M+H = 450; Méthode 2: Tr=0,85min RMN 1H, d6-DMSO, 400MHz, b (ppm) : 12,5 (sl,1 H); 8,90 (s,1 H) ; 8,8 (d,1 H); 8,6 (d,1 H); 8,5 (d,1H); 8,4 (s,1H); 8,2 (dd, 1H); 8,05 (dd,1H); 7,4 (m,3H); 7,1 (d,2H); 3,8 (s,2H); 3,65 25 (q,2H); 2,3 (s,3H); 1,0 (t,3H).
Exemple 3 : Chlorhydrate de 6-(4-{3-[2-(diméthylamino)éthoxy]benzyl}-3-méthyl-5-oxo-2,5-dihydro-1 H-pyrazol-1-yl)-N-éthyl-N-phénylpyridine-3-sulfonamide (Composé n°56 du tableau I) 30 3.1. Méthyl (2E/Z)-2-[(3-hydroxyphényl)méthvlidènel-3-oxobutanoate Selon le procédé décrit dans l'exemple 2.1, on obtient, à partir de 5 g de 3 hydroxybenzaldéhyde et 4,75g de 3-oxobutanoate de méthyle, 2,5 g de méthyl (2E/Z)-2-[(3-hydroxyphenyl)méthylidene]-3-oxobutanoate sous forme d'une poudre jaune clair.
Rendement = 27% RMN 'H (CDCI3, 400MHz, ô (ppm) : 7,4 (s,1 H); 7,2 (m,1 H); 6,9-6,8 (m,2H); 5,1 (s,1 H); 3,8 (s,3H); 2,4 (s,3H); 2,4(s,3H).
3.2 Méthyl 2-(3-hydroxybenzyl)-3-oxobutanoate Selon le procédé décrit dans l'exemple 2.2, on obtient, à partir de 2,5 g de méthyl (2E/Z)-2-[(3-hydroxyphényl)méthylidene]-3-oxobutanoate, 2,5 g. de méthyl 2-(3-hydroxybenzyl)-3-oxobutanoate sous forme d'une cire translucide. Rendement = 99% RMN 'H CDCI3, 400 MHz, ô (ppm) : 7,15 (t,1H); 6,7-6,85 (m,3H); 5,6 (s,1 H); 3.7 (s,3H); 15 3,15 (d,2H); 2.25 (s, 3H).
3.3. Méthyl 2-(3-[2-(diméthylamino) éthoxylbenzyl}-3-oxobutanoate Un mélange de 1,5 g (6,75 mmoles) de méthyl 2-(3-hydroxybenzyl)-3-oxobutanoate, de 6,6 g (20,25 mmoles) de Cs2CO3 anh, de 0,1 g (0,67 mmoles) de Nal et de 1 g 20 (7,1 mmoles) de chlorhydrate de chlorure de 2-diméthylaminoéthyle dans 20 mL de CH3CN anh. est chauffé pendant 4 h à 90°C, puis agité une nuit à TA. Le milieu réactionnel est ensuite filtré, puis concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris par du DCM (100 mL), lavé avec de la saumure (30 mL), séché sur Na2SO4, filtré, concentré sous pression réduite, puis purifié par chromatographie sur colonne de gel de 25 silice en éluant avec un gradient DCM/MeOH de 0 à 10 % de MeOH. Après concentration sous pression réduite, on obtient 409 mg de méthyl 2-{3-[2-(diméthylamino) éthoxy]benzyl}-3-oxobutanoate sous forme d'une cire marron. Rendement = 19,5 % RMN 'H, CDCI3, 400MHz, ô (ppm) :7,2 (t,1 H); 6,7-6,8 (m,3H); 4,1 (t,2H); 3,8 (t,1 H); 3.7 30 (s,3H); 3,15 (d,2H); 2,8 (t,2H); 2.4 (s, 6H); 2,3 (s,3H).
3.4. Chlorhydrate de 6-(443-[2-(diméthylamino)éthoxylbenzyl}-3-méthyl-5-oxo-2,5-dihydro-1 H-pyrazol-1-yl)-N-éthyl-N-phénylpyridine-3-sulfonamide Selon le procédé décrit dans l'exemple 2.3, on obtient, à partir de 195 mg de méthyl 2-35 {3-[2-(diméthylamino)éthoxy]benzyl}-3-oxobutanoate et de 194 mg de N-éthyl-6-hydrazino-N-phénylpyridine-3-sulfonamide, 70 mg de chlorhydrate de 6-(4-{3-[2- (diméthylamino)éthoxy]benzyl}-3-méthyl-5-oxo-2,5-dihydro-1 H-pyrazol-1-yl)-N-éthyl-N-phénylpyridine-3-sulfonamide sous forme d'une lyophilisat blanc. Rendement = 20 % F(°C) =124 M = C28H33N5O4S = 535 ; M+H = 536; Méthode 2: Tr=0,98 min RMN 1H, d6-DMSO, 400MHz, b (ppm) : 12,0 (sl,1 H); 10,0 (sl,1 H); 8,6 (d,1 H); 8,4 (s,1 H); 8,1 (d,1H); 7,4 (m,3H); 7,25 (t,1 H); 7,15 (d,2H); 6,9 (d,2H); 6,8 (d,1H); 4,3 (t,2H); 3,6 (q,2H); 3,5 (s,2H); 3,4 (t,2H); 2,8 (s,6H); 2,2 (s,3H); 1,0 (t,3H).
Exemple 4 : 6-{4-[3-(diméthylamino)benzyl]-3-méthyl-5-oxo-2,5-dihydro-1 H-pyrazol-1-yI}-N-éthyl-N-phenylpyridine-3-sulfonamide (Composé n°53 du tableau I) 1 4.1. Méthyl (2Z/E)-2-[(4-nitrophényl)méthylidenel-3-oxobutanoate Selon le procédé décrit dans l'exemple 2.1, on obtient, à partir de 6,18 g de 4 20 nitrobenzaldéhyde et 4,75 g de 3-oxobutanoate de méthyle, 4,2 g de méthyl (2Z/E)-2-[(4-nitrophényl)méthylidene]-3-oxobutanoate sous forme d'huile. Rendement =41% RMN 1HCDCI3, 400MHz, b (ppm) : 8,4 (s,1H); 8,3 (d,1H); 7,8 (d,1H); 7,6 (m,2H); 3.9 (s,3H); 2,5 (s,3H). 25 4.2. Méthyl 2-(4-aminobenzyl)-3-oxobutanoate Selon le procédé décrit dans l'exemple 2.2, on obtient, à partir de 4,2 g de méthyl (2ZIE)-2-[(4-nitrophényl)méthylidene]-3-oxobutanoate, 2 g de méthyl 2-(4-aminobenzyl)-3-oxobutanoate sous forme d'huile. 30 RMN 1H, CDCI3, 400MHz, b (ppm) : 7,1 (t,1 H); 6,6-6,5 (m,3H); 3.9 (t,1 H); 3,8 (s,3H); 3,7 (sl,2H); 3,1 (d,2H); 2,2 (s,3H). Rendement= 54%
4.3. Méthyl 2-[4-(diméthylamino)benzyll-3-oxobutanoate 35 A un mélange de 1,5 g (6,78 mmoles) de méthyl 2-(4-aminobenzyl)-3-oxobutanoate, de 40 pl (0,04 mmoles) d'AcOH et de 5,1 mL (67,8 mmoles) d'une solution aqueuse à 37% en formaldéhyde dans 13 mL de CH3CN, on ajoute à 0°C par petites portions, 4,3 g H o (20,34 mmoles) de triacétoxyborohydrure de sodium. On laisse ensuite le milieu réactionnel progressivement revenir à TA et l'agitation est poursuivie 12 h. Le mélange réactionnel est versé sur 50 mL d'une solution saturée en NaHCO3 et 30 g de glace, extrait avec AcOEt (2X100 mL), séché sur Na2SO4, filtré, et concentré sous pression réduite, puis purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un gradient cyclohexane / AcOEt de 0 à 50 % AcOEt. Après on obtient 344 mg de méthyl 2-[4-(diméthylamino)benzyl]-3-oxobutanoate sous forme d'une huile jaune. Rendement : 20% RMN 1H, CDCI3, 400MHz, b (ppm) : 7,1 (t,1 H); 6,65 (d,1 H); 6,55 (m,2H); 3.9 (t ,1 H); 3,8 (s,3H); 3,2 (d,2H); 3,0 (s,6H); 2,2 (s,3H).
4.4. 6-{4-f3-(diméthylamino)benzyll-3-méthyl-5-oxo-2,5-dihydro-1 H-pyrazol-1-yl}-N-éthyl-N-phénylpyridine-3-sulfonamide Selon le procédé décrit dans l'exemple 2.3, on obtient, à partir de 172 mg de methyl 2-[4- (diméthylamino)benzyl]-3-oxobutanoate et de 202 mg de N-éthyl-6-hydrazino-N-phénylpyridine-3-sulfonamide, 138 mg de 6-{4-[3-(diméthylamino)benzyl]-3-méthyl-5-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl} -N-éthyl-N-phénylpyridine-3-sulfonamide sous forme d'un solide blanc . Rendement= 41% F(°C) =122 M = C26H29N5O3S = 491 ; M+H = 492; Méthode 2: Tr=0,96 RMN 1H, d6-DMSO, 400MHz, b (ppm) : 12,0 (sl,1 H); 8,7 (sl,1 H); 8,45 (s,1 H); 8,1 (d,1 H); 7,4 (m,3H); 7,2 (d,2H); 7,1 (t,1H); 6,7 (s,1H); 6,5 (d,2H); 3,7 (q,2H); 3,5 (s,2H); 2,9 (s,6H); 2,15 (s,3H); 1,0 (t, 3H).
Exemple 5 : N,N-diméthyl-6-[3-méthyl-5-oxo-4-(pyridin-3-ylméthyl)-2,5-dihydro-1 H-pyrazol-1-yl]pyridine-3-sulfonamide (Composé n°66 du tableau I ) 5.1. 6-chloro-N,N-diméthylpyridine-3-sulfonamide A un mélange de 4,7 mL (9,43 mmoles) de diméthylamine (2N dans le THF) et de 2,6 mL (18,86 mmoles) de TEA dans 20 mL de THF, est ajouté, à 0°C, au goutte à goutte une solution de 2 g (9,43 mmoles) de chlorure de 6-chloropyridine-3-sulfonyle (préparé selon le document WO9840332) dans 5 mL de THF. Après 40 minutes d'agitation à 0°C, le milieu réactionnel est repris par 40 mL d'AcOEt, lavé avec de l'eau (2 X 40 mL) et de la saumure (40 mL), séché sur Na2SO4, filtré et concentré sous pression réduite. On obtient 1,93 g de 6-chloro-N,N-diméthylpyridine-3-sulfonamide sous forme d'un solide marron utilisé tel quel à l'étape suivante. Rendement = 93% RMN 'H CDCI3, 400MHz, b (ppm):8,8(s,1H) ; 8,0(d, 1H) ; 7,4 (d, 1H);2,7(s,6H).
5.2. 6-hydrazino-N,N-diméthylpyridine-3-sulfonamide Un mélange de 1,9 g (8,8 mmoles) de 6-chloro-N,N-diméthylpyridine-3-sulfonamide et de 4,6 mL (91,5 mmoles) d' hydrazine monohydrate dans 10 mL d'EtOH est chauffé pendant 2 h à 80°C. Le précipité obtenu, après retour à TA, est filtré puis lavé avec 10 mL d'EtOH et séché sous vide. On obtient 1,62 g de 6-hydrazino-N,N-diméthylpyridine-3-sulfonamide sous forme d'une poudre blanche.
RMN 'H, d6-DMSO, 400MHz, b (ppm) : 8,5 (sl,1H); 8,3 (s,1 H); 7,7 (d,1H); 6,85 (d,1 H); 4,4 (s,2H); 2,6 (s,6H).
5.3. N,N-diméthyl-6-[3-méthyl-5-oxo-4-(pyridin-3-ylméthyl)-2, 5-dihydro-1H-pyrazol-1-yllpyridine-3-sulfonamide Un mélange de 400 mg (1,85 mmoles) de 6-hydrazino-N,N-diméthylpyridine-3-sulfonamide et de 383 mg (1,85 mmoles) de 3-oxo-2-(pyridin-3-ylméthyl)butanoate de méthyle dans 4 mL d'un mélange EtOH/AcOH (1:1), est chauffé 4 h à 80°C puis concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris par 20 mL d'AcOEt, lavé successivement avec de l'eau (2 X20 mL), une solution saturée en NaHCO3 (20 mL), de la saumure (20 mL),séché sur Na2SO4, filtré, et concentré sous pression réduite. Le résidu est ensuite concrétisé dans 20 mL d'un mélange Et2O/pentane (1 :1), filtré et recristallisé dans un mélange cyclohexane /EtOH. On obtient 188 mg de N,N-diméthyl-6-[3-méthyl-5-oxo-4-(pyridin-3-ylméthyl)-2,5-dihydro-1 H-pyrazol-1-yl]pyridine-3-sulfonamide sous forme d'un cristaux blancs .
Rendement = 28 % F(°C) = 212 M = C17H19N5O3S = 373 ; M+H = 374; Méthode 2: Tr=0,58 min RMN 'H, d6-DMSO, 400MHz, 6 (ppm) : 12 (sl,1H); 8,7 (s,1 H); 8,65 (d,1H); 8,5 (s,1 H); 8,4 (d,1H); 8,35 (d,1H); 7,7 (d,1H); 7,3 (dd,1 H); 3,6 (s,2H); 2,7 (s,6H); 2,2 (s,3H).35 Exemple 6 : N-éthyl-6-{4-[3-(méthoxyméthyl)benzyl]-3-méthyl-5-oxo-2,5-dihydro-1 H-pyrazol-1-yl}-N-phénylpyridine-3-sulfonamide (Composé n°34 du tableau I) 6.1. Méthyl 3-(méthoxyméthyl)benzoate A une solution de 15 g (65,5 mmoles) de 3-(bromométhyl)benzoate de méthyle dans 20 mL de MeOH anh., on ajoute à TA, au goutte à goutte, une solution de méthylate de sodium dans du MeOH, préparée prélablement à partir de 2,25 g (98,2 mmoles) de sodium dans 65 mL de MeOH. Le milieu réactionnel est ensuite chauffé 4h à 65°C puis concentré sous pression réduite, repris par 500 mL de DCM, lavé avec de l'eau (100mL) et de la saumure (100 mL), séché sur Na2SO4, filtré et concentré sous pression réduite. On obtient 7,8 g de 3-(méthoxyméthyl)benzoate de méthyle sous forme d'une huile qui est engagée telle quelle à l'étape suivante. Rendement = 66% RMN 1H, CDCI3, 400MHz, b (ppm) : 8,1 (s,1 H); 8,0 (d,1 H); 7,5 (d,1 H); 7,4 (t,1 H); 4,5 (s,2H); 4,0 (s,3H); 3,4 (s,3H).
6.2. 2 (3-(méthoxyméthyl)phényllméthanol A une solution de 7,8 g (43,3 mmoles) de 3-(méthoxyméthyl) benzoate de méthyle dans 60 mL d'un mélange THF/dioxane (1:1) est ajouté 0,94 g (43,3 mmoles) de borohydrure de lithium. Le milieu réactionnel est alors chauffé 3 h à 80°C puis agité une nuit à TA. Le milieu réactionnel est repris par 500 mL de AcOEt, lavé avec de l'eau (2X100 mL), séché sur Na2SO4, filtré, et concentré sous pression réduite, on obtient 5,9 g de 2 [3-(méthoxymethyl)phényl]méthanol sous forme d'un liquide jaune qui est engagé tel quel à l'étape suivante. Rendement= 90% RMN 1H, CDCI3, 400MHz, i5 (ppm) : 7,4-7,2 (m,4H); 4,7 (s,2H); 4,5 (s,2H); 3,4 (s,3H); 2,4 (sl,1 H). 6.3. 1-(bromométhyl)-3-(méthoxyméthyl)benzène A une solution de 5,91 g (38,8 mmoles) de 2 [3-(méthoxymethyl)phényl]méthanol dans 75 mL d'Et2O, on ajoute à 0°C au goutte à goutte 9,1 mL (97,1 mmoles) de tribromure de phosphore. On laisse le mélange réactionnel remonter lentement à TA et l'agitation est maintenue 4 h. Le brut réactionnel est alors versé avec précaution sur un mélange de 100 g de glace et 100 mL de MeOH. Après évaporation du MeOH sous pression réduite, la phase aqueuse est extraite avec du DCM (2X200 mL). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur Na2SO4, filtrées puis concentrées sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un gradient cyclohexane / AcOEt de 0 à 20% d'AcOEt. On obtient ainsi 3,25 g del-(bromométhyl)-3-(méthoxyméthyl)benzène sous forme d'huile. Rendement= 39% RMN'H CDCI3, 400MHz, b (ppm):7,4-7,1( m,4H); 4,45(s,2H);4,35(s,2H); 3,3 (s,3H).
6.4. Méthyl 2-f3-(méthoxyméthyl)benzyll-3-oxobutanoate A une solution de 0,34 g (15,1 mmoles) de sodium dans 8 mL de MeOH anh., sous argon, on ajoute au goutte à goutte à TA 1,6 mL (15,1 mmoles) de méthylacetoacétate.
Après % h d'agitation, 3,25 g (15,11 mmoles) de 1-(bromométhyl)-3-(méthoxyméthyl) benzène sont ajoutés par un rapide goutte à goutte puis le milieu réactionnel est chauffé 2h30 à 70°C. Le milieu réactionnel est ensuite concentré sous pression réduite, le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un gradient cyclohexane / AcOEt de 0 à 20% d'AcOEt. On obtient 3,2 g de méthyl 2-[3- (méthoxyméthyl) benzyl]-3-oxobutanoate sous forme d'huile. Rendement = 85% RMN'H, CDCI3, 400MHz, b (ppm) : 7,4-7,1 (m,4H); 4,45 (s,2H); 3,8 (t,1 H); 3,7 (t,3H); 3,4 (t,3H); 3,2 (d,2H); 2,2 (s,3H). 6.5. N-éthyl-6-{4-f3-(méthoxyméthyl)benzyll-3-méthyl-5-oxo-2, 5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl}-N-phénylpyridine-3-sulfonamide Selon le procédé décrit dans l'exemple 2.3, on obtient, à partir de 300 mg de méthyl 2-[3-(méthoxyméthyl)benzyl]-3-oxobutanoate et de 350 mg de N-éthyl-6-hydrazino-N-phénylpyridine-3-sulfonamide, 341 mg de N-éthyl-6-{4-[3-(méthoxyméthyl)benzyl]-3- méthyl-5-oxo-2,5-dihydro-1 H-pyrazol-1-yl}-N-phénylpyridine-3-sulfonamide sous forme de poudre blanche. Rendement= 58% F(°C) =144 M = C26H28N4O4S = 492 ; M+H = 493; Méthode 2: Tr=1,29 min.
RMN 'H, d6-DMSO, 400MHz, b (ppm) : 12,0 (sl,1 H); 8,7 (sl,1 H); 8,45 (s,1 H); 8,1 (d,1 H); 7,4 (m,3H); 7,3-7,1 (m,6H); 4,35 (s,2H); 3,6 (q,2H); 3,5 (s,2H); 3,3 (s,3H); 2,15 (s,3H); 1,0 (t, 3H).
Exemple 7 : N-éthyl-6-[3-méthyl-5-oxo-4-(2-phényléthyl)-2,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl] -N-phénylpyridine-3-sulfonamide (Composé n°74 du tableau I) 7.1. 3-oxo-2-(2-phényléthyl)butanoate de méthyle Selon le procédé décrit dans l'exemple 6.4, on obtient, à partir de 5,16 g de (2-bromoéthyl)benzène et de 3,2 g de méthylacétoacétate, 1,9 g de 3-oxo-2-(2-phényléthyl)butanoate de méthyle sous forme d'une huile translucide. Rendement= 31%.
RMN 'H, CDCI3, 400MHz, b (ppm) : 7,2-7,35 (m,5H); 3,75 (s,3H); 3,5 (t,1H); 2,5-2,7 (m,2H); 2,2 (s,3H); 2,15-2,3 (m,2H).
7.2.N-éthyl-6-[3-méthyl-5-oxo-4-(2-phényléthyl)-2,5-dihydro-1 H-pyrazol-1-ylj-N-phénylpyridine-3-sulfonamide Selon le procédé décrit dans l'exemple 2.3, on obtient, à partir de 264 mg de 3-oxo-2-(2-phényléthyl)butanoate de méthyle et de 351 mg de N-éthyl-6-hydrazino-N-phénylpyridine-3-sulfonamide, 291 mg de N-éthyl-6-[3-méthyl-5-oxo-4-(2-phényléthyl)-2,5-dihydro-1 H-pyrazol-1-yl]-N-phénylpyridine-3-sulfonamide, sous forme de poudre blanche.
Rendement= 53% F(°C) =158 M = C25H26N4O3S = 462 ; M+H = 463; Méthode 2= 1,35 min RMN 'H, d6-DMSO, 400MHz, b (ppm) : 11,8 (sl,1 H); 8,6 (sl,1 H); 8,45 (s,1 H); 8,1 (d,1 H); 7,4 (m,3H); 7,3 (m,2H); 7,2 (d,3H); 7,1 (d,2H); 3,6 (q,2H); 2,8 (t,2H); 2,5 (t,2H); 1,9 30 (s,3H); 1,0 (t, 3H).
Exemple 8 : 6-(4-benzyl-5-oxo-3-propyl-2,5-dihydro-1 H-pyrazol-1-yl)-N-éthyl-N-phénylpyridine-3-sulfonamide (Composé n°68 du tableau I) 8.1. 2-benzyl-3-oxohéxanoate d'éthyle Selon le procédé décrit dans l'exemple 6.4, on obtient, à partir de 2,2 g de bromure de benzyle et 4 g d'éthylbutyrylacétate, 2,5 g de 2-benzyl-3-oxohéxanoate d'éthyle sous forme d'une huile translucide.
Rendement = 40% RMN 1H, CDCI3, 400MHz, b (ppm) : 7,15-7,30 (m,5H); 4,2 (q,2H); 3,8 (t,1 H); 3,2 (dd, 2H); 2,5-2,3 (m,2H); 1,55 (m, 2H); 1,2 (t,3H); 0,86 (t,3H). 8.2. 6-(4-benzyl-5-oxo-3-propyl-2,5-dihydro-1 H-pyrazol-1 -yl)-N-éthyl-N-phénylpyridine-3-sulfonamide Selon le procédé décrit dans l'exemple 2.3, on obtient, à partir de 300 mg de 2-benzyl-3-oxohéxanoate d'éthyle et de 353 mg de N-éthyl-6-hydrazino-N-phénylpyridine-3-sulfonamide, 400 mg de 6-(4-benzyl-5-oxo-3-propyl-2,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl) -N-éthyl-N-phénylpyridine-3-sulfonamide sous forme de poudre blanche.
Rendement= 69%
F(°C) =180 M = C26H28N403S = 476 ; M+H = 477; Méthode 2: Tr=1,45 min . RMN 1H, d6-DMSO, 400MHz, b (ppm) : 12,0 (sl,1 H); 8,6(sl,1 H); 8,45 (s,1 H); 8,1 (d,1 H); 7,45-7,1 (m,IOH); 3,65 (q,2H); 3,6 (s,2H); 2,5 (t,2H); 1,5(m,2H);1,0 (t,3H); 0,9 (t,3H).
Exemple 9 : N-éthyl-6-{4-[3-(2-méthoxyéthoxy)benzyl]-3-méthyl-5-oxo-2,5-dihydro- IH-pyrazol-1-yl}-N-phénylpyridine-3-sulfonamide (Composé n°38 du tableau I)
H O I I SùN 9.1. f3-(2-méthoxvéthoxy)phényllméthanol Un mélange de 10 g (80,6 mmoles) de 3-(hydroxyméthyl)phénol, de 78,4 g (241,7 mmoles) de Cs2CO3 et de 8,4 mL (88,6 mmoles) de bromoéthylméthyléther dans I I o 150 mL de CH3CN est chauffé 12h à 110°C. Après retour à TA, le milieu est filtré, concentré sous pression réduite, repris par 500 mL de DCM, lavé avec de la saumure (2 X100 mL) séché sur Na2SO4, filtré puis concentré sous pression réduite. On obtient 10,9 g de 3-(2-méthoxyéthoxy)phényl]méthanol sous forme d'huile jaune. 5 Rendement =75% RMN 'H, CDCI3, 400MHz, b (ppm) : 7,3 (t,1 H); 6,95 (m,2H); 6,85 (d,1 H); 4,6 (s,2H); 4,1 (t,2H); 3,8 (t,2H); 3,4 (s,3H); 2,1 (sil H)
9.2. 1-(bromométhyl)-3-(2-méthoxyéthoxy)benzene 10 Selon le procédé décrit dans l'exemple 6.3, on obtient, à partir de 10 g de [3-(2-m éthoxyéthoxy)phényl]méthanol, 11,8 g de 1-(bromométhyl)-3-(2-méthoxyéthoxy)benzene, sous forme d'une huile. Rendement= 87% RMN 1H, CDCI3, 400MHz, b (ppm) : 7,3 (m,1H); 7,0 (m,2H); 6,9 (d,1H ); 4,45 (s,2H); 4,15 15 (t,2H); 3,75 (t,2H); 3,4 (s,3H)
9.3. Méthyl 2-[3-(2-méthoxyéthoxy)benzyll-3-oxobutanoate Selon le procédé décrit dans l'exemple 6.4, on obtient à partir de 5,6 g de 1-(bromométhyl)-3-(2-méthoxyéthoxy)benzene et de 2,52g de méthylacétoacétate ,3,44 g 20 de méthyl 2-[3-(2-méthoxyéthoxy)benzyl]-3-oxobutanoate, sous forme d'une huile jaune. RMN 'H CDCI3, 400MHz, b (ppm) : 7,2 (t, 1H); 6,75(m,3H); 4,15(d,2H); 3,8(t,1H); 3,75(s,3H); 3,45(s,3H); 3,15(d,2H); 2,2(s,3H).
9.4. N-éthyl-6-M-[3-(2-méthoxyéthoxy)benzyll-3-méthyl-5-oxo-2,5-dihydro-1 H-pyrazol-1- 25 yl}-N-phénylpyridine-3-sulfonamide Selon le procédé décrit dans l'exemple 2.3, on obtient, à partir de 336 mg de méthyl 2-[3-(2-méthoxyéthoxy)benzyl]-3-oxobutanoate et de 351 mg de N-éthyl-6-hydrazino-N-phénylpyridi ne-3-sulfonamide, 441 mg de N-éthyl-6-{4-[3-(2-méthoxyéthoxy)benzyl]-3-méthyl-5-oxo-2,5-dihydro-1 H-pyrazol-1-yl}-N-phénylpyridine-3-sulfonamide sous forme de 30 poudre blanche. Rendement= 70% F(°C) =126 M = C27H30N4O5S = 522 ; M+H = 523; Méthode 2 : Tr= 1,27 min. RMN 'H, d6-DMSO, 400MHz, b (ppm) : 12,0 (sl,1 H); 8,6 (sl,1 H); 8,45 (s,1 H); 8,1 (d,1 H); 35 7,4 (m,3H); 7,3-7,1 (m,3H); 6,8 (d,2H); 7,1(d,1 H); 4,1 (d,2H); 3,6 (m,4H); 3,5 (s,2H); 3,3 (s,3H); 2,1 (s,3H); 1,0 (t, 3H).
Exemple 10: N-éthyl-6-[4-(4-méthoxybenzyl)-3-méthyl-5-oxo-2,5-dihydro-1 H-pyrazol-1-yl]-N-phénylpyridine-3-sulfonamide (Composé n°54 du tableau I ) 10.1. Méthyl 2-(4-méthoxybenzyl)-3-oxobutanoate Un mélange de 1,34 g (8,6 mmoles) de 1-(chlorométhyl)-4-méthoxybenzene, de 0,93 mL (8,6 mmoles) de méthylacétoacétate, de 0,24 g (0,86 mmoles) de chlorure de tétrabutylammonium et de 6,9 g d'un mélange massique de K2CO3/KOH (4 :1) dans 5 mL de toluène est chauffé 5 minutes à 110°C dans un micro-ondes. Le milieu réactionnel est repris par 80 mL d'AcOEt, lavé successivement avec de l'eau (2 X20 mL), une solution de NaHCO3 saturée (20 mL) de la saumure (20 mL), séché sur Na2SO4 puis concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un gradient cyclohexane / AcOEt de 0 à 30 % d'AcOEt.
On obtient ainsi 0,93 g de 2-(4-méthoxybenzyl)-3-oxobutanoate de méthyle sous forme d'huile jaune. Rendement = 48% RMN 1H, CDCI3, 400MHz, b (ppm) : 7,2 (d,1 H); 7,1 (d,1 H); 6,8 (m,2H); 3,8 (s,3H); 3,75 (t,1H); 3,7 (s,3H); 3,2 (m,2H); 2,2 (s,3H). 10.2. N-éthyl-6-[4-(4-méthoxybenzyl)-3-méthyl-5-oxo-2,5-dihydro-1 H-pyrazol-1-yll-N-phénylpyridine-3-sulfonamide Selon le procédé décrit dans l'exemple 2.3, on obtient, à partir de 300 mg de 2-(4-méthoxybenzyl)-3-oxobutanoate de méthyle et de 371 mg de N-éthyl-6-hydrazino-N- phénylpyridine-3-sulfonamide 338 mg de N-éthyl-6-[4-(4-méthoxybenzyl)-3-méthyl-5-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl] -N-phénylpyridine-3-sulfonamide sous forme d'une poudre blanche. Rendement= 56 % F(°C) =188 M = C25H26N4O4S = 478 ; M+H = 479; Méthode 2 : Tr= 1,29 min. RMN 1H, d6-DMSO, 400MHz, b (ppm) : 11,8 (sI,1 H); 8,6 (sI,1 H); 8,45 (s,1 H); 8,1 (d,1 H); 7,4 (m,3H); 7,3-7,1 (m,4H); 6,8 (d,2H); 3,75 (s,3H); 3,6 (s,2H); 3,5 (s,2H); 2,1(s,3H); 1,0 (t, 3H).
Exemple 11: 6-[4-(2-chloro-6-fluorobenzyl)-3-méthyl-5-oxo-2,5-dihydro-1 H-pyrazol-1-yl]-N-éthyl-N-phénylpyridine-3-sulfonamide (Composé n°20 du tableau I) ci Un mélange de 52 mg (0,2 mmoles) de 2-(2-chloro-6-fluorobenzyl)-3-oxobutanoate de méthyle, de 73 mg (0,25 mmoles) de N-éthyl-6-hydrazino-N-phénylpyridine-3-sulfonamide et 5 mg de pTsOH dans 2 mL de toluène est chauffé 12 h à 110°C puis concentré sous pression réduite. Le résidu est repris par 2 mL de DMF, filtré et le filtrat est chromatographié sur phase inverse RP18 en éluant avec un gradient H2O (à 2%TFA) /CH3CN de 0 à 100% en CH3CN.
On obtient 86mg de 6-[4-(2-chloro-6-fluorobenzyl)-3-méthyl-5-oxo-2,5-dihydro-1 H-pyrazol-1-yl]-N-éthyl-N-phénylpyridine-3-sulfonamide sous forme d'une poudre blanche ; Rendement = 99% F(°C) = 206 M = C24H22CIFN4O3S =501. Mi-H =502; Méthode 1 RMN 1H, d6-DMSO, 400MHz, i5 (ppm) : 11,9 (sil H); 8,6 (sl,1 H); 8,4 (s,1 H); 8,0 (d,1 H); 7,5-7,3 (m,5H); 7,2-7,0 (m,3H); 3,7 (s,2H); 3,6 (q,2H); 2,1 (s,3H);1,0 (t, 3H).
Exemple 12: N-éthyl-6-[3-méthyl-5-oxo-4-(1-phénylcyclopropyl)-2,5-dihydro-1 H-pyrazol-1-yl]-N-phénylpyridine-3-sulfonamide (Composé n°80 du tableau I) 12.1. 2-acétyl-3-phénylbut-3-ènoate de méthyle Une suspension de 3,2 g (27,5 mmoles) de 3-oxobutanoate de méthyle, de 5,6 g (55,0 mmoles) de phénylacétylène et de 700 mg (0,8 mmoles) de *[ReBr(CO)3(THF)]2 dans 55 mL de toluène anh. est agité 18 h à 50°C. Après retour à TA, le milieu est 25 concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris par 100 mL de DCM, lavé20 successivement avec de l'eau (100 mL) et de la saumure (100 mL), séché sur Na2SO4 puis concentré sous pression réduite et purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange DCM/MeOH 99:1. On obtient 5 g de 2-acétyl-3-phénylbut-3-ènoate de méthyle sous forme d'une huile jaune.
Rendement = 84% RMN 1H, CDCI3, 400MHz, b (ppm) : 12,6 (s,1 H); 7,3-7,2 (m,5H); 5,7 (s,1 H); 5,1 (s,1 H); 3,55 (s,3H); 1,9 (s,3H).
* :[ReBr(CO)3(THF)]2 est fraîchement préparé à partir de 2 g (4,9 mmoles) de ReBr(CO)5 agité à reflux dans 60 mL de THF pendant 16h. Après concentration sous pression réduite et recristallisation dans 5 mL de n-hexane/THF (1 :1) on obtient 700 mg de [ReBr(CO)3(THF)]2 sous forme d'une poudre blanche. Rendement = 35%. 12.2. 3-oxo-2(1-phénylcyclopropyl)butanoate de méthyle A une solution de 1 g (4,6 mmoles) de 2-acétyl-3-phénylbut-3-ènoate de méthyle dans 16 mL de DCM est ajouté successivement, au goutte à goutte, 20,8 mL (22,9 mmoles) d'une solution de diéthylzinc en solution 1,1M dans le toluène et 3,7 mL (45,8 mmoles) de diiodométhane. Le milieu réactionnel est chauffé 18 h au reflux. Après retour à TA, le mélange réactionnel est traité avec 100 mL d'eau, puis extrait avec du DCM (3X100 mL). Les phases organiques sont rassemblées, lavées successivement avec de l'eau (4X100 mL), de la saumure (100 mL), séchées sur Na2SO4, filtrées, puis concentrées sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange cyclohexane/ACOEt 95:5. On obtient 280 mg de 3-oxo-2(1-phénylcyclopropyl)butanoate de méthyle sous forme d'huile jaune. Rendement =26%. RMN 1H, CDCI3, 400MHz, b (ppm) : 7,3-6,9 (m,5H); 3,7 (s,1H); 3,6 (s,3H); 2,0 (s,3H); 1,4 (s,2H); 1,25 (s,2H) 12.3. N-éthyl-6-[3-méthyl-5-oxo-4-(1-phénylcyclopropyl)-2,5-dihydro-1 H-pyrazol-1-yll-N- phénylpyridine-3-sulfonamide Selon le procédé décrit dans l'exemple 2.3, on obtient, à partir de 280 mg 3-oxo-2(1-phénylcyclopropyl)butanoate de méthyle et de 352 mg de N-éthyl-6-hydrazino-N-phénylpyridine-3-sulfonamide, 110 mg de N-éthyl-6-[3-méthyl-5-oxo-4-(1- phénylcyclopropyl)-2,5-dihydro-1 H-pyrazol-1-yl]-N-phénylpyridine-3-sulfonamide sous forme de poudre blanche. 36 F(°C) =146 M = C26H26N4O3S =474, M+H=475; Méthode 2: Tr=1,44 min. RMN 'H, d6-DMSO, 400MHz, b (ppm) : 12,0 (sl,1 H); 8,6 (sl,1 H); 8,4 (s,1 H); 8,1 (d,1 H); 7,4-7,1 (m,10H); 3,6 (q,2H); 2,2 (s,3H); 1,15 (dd,4H); 1,0 (t, 3H). Exemple 13: 2-(5-([éthyl(phényl)amino]sulfonyl}pyridin-2-yl) -5-méthyl-3-oxo-N-phényl-2,3-dihydro-1 H-pyrazole-4-carboxamide (Composé n°84 du tableau I) 10 13.1 N-éthyl-6-(3-méthyl-5-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl) -N-phénylpyridine-3-sulfonamide Un mélange de 5 g (17,1 mmoles) de N-éthyl-6-hydrazino-N-phénylpyridine-3-sulfonamide et de 1,98 g (17,1 mmoles) de méthylacetoacétate dans 30 mL d'AcOH est 15 chauffé 12h à 80°C. Le milieu est ensuite concentré au 2/3. Le précipité ainsi formé est filtré, lavé avec 20 mL d'EtOH puis séché sous vide. On obtient 4,87 g de N-éthyl-6-(3-méthyl-5-oxo-2,5-dihydro-1 H-pyrazol-1-yl)-N-phénylpyridine-3-sulfonamide sous forme d'un solide, utilisé tel quel à l'étape suivante. Rendement = 80% 20 RMN 'H, d6-DMSO, 400MHz, b (ppm): 12,3 (si, 1H) ; 8,6 (sl,1 H) ; 8,4 (s,1 H) ; 8,1 (d, 1H) ; 7,4 (m,3H); 7.1 (d,2H); 5.2 (sl,1 H); 3,6 (q,2H); 2,2 (s,3H); 1,15; 1,0 (t, 3H).
13.2. 2-(5-{f éthyl(phényl)aminolsulfonyl}pyridin-2-yl)-5-méthyl-3-oxo-N-phényl-2, 3-dihydro-1 H-pyrazole-4-carboxamide 25 A un mélange de 0,4 g (1,12 mmoles) de N-éthyl-6-(3-méthyl-5-oxo-2,5-dihydro-1 H-pyrazol-1-yl)-N-phénylpyridine-3-sulfonamide, et de 0,15 mL (1,12 mmoles) de TEA dans 1 mL de DMSO, est ajouté 0,12 mL (1,12 mmoles) de phénylisocyanate. Après 1 h30 d'agitation à TA, 6 mL d'HCI 2,5N sont ajoutés et l'agitation est poursuivie 1h. Le précipité formé est filtré, lavé à l'eau (2X20 mL), repris par du DCM, séché sur Na2SO4. 30 Le résidu obtenu est recristallisé dans l'EtOH. On obtient 375 mg de 2-(5- 5 {[éthyl(phényl)amino]sulfonyl}pyridin-2-yl)-5-méthyl-3-oxo-N-phényl-2, 3-dihydro-1 H-pyrazole-4-carboxamide sous forme d'une poudre blanche. Rendement = 70% F(°C) =218°C M = C24H23N5O4S=477 ; M+H=478; Méthode 2: Tr= 1,29min. RMN 1H, d6-DMSO, 400MHz, b (ppm) :14,0(sl,1 H); 10,5 (s,1 H); 8,7 (d,1 H); 8,5 (s,1 H); 8,2 (d,1 H); 7,6 (d, 2H); 7,5-7,4 (m,5H); 7,2 (d,2H); 7,1 (t,1 H); 3,7(q,2H); 2,7 (s,3H); 1,0 (t, 3H).
Exemple 14: Acide (2-{5-[éthyl(phényl)sulfamoyl]pyridin-2-yl}-3-oxo-2,3-dihydro-1 H-pyrazol-4-yl)acétique (composé 104 du tableau I) 14.1 2-formylbutanedioate d'éthyle A une suspension de 1.32 g (57.41 mmoles) de sodium dans 35 mL d'Et2O, on ajoute au goutte à goutte, à 0°C, sous argon, un mélange de 10 g (57,41 mmoles) de butanedioate d'éthyle et de 4.62 mL (57,41 mmoles) de formiate d'éthyle. Le milieu est ensuite agité 12 h à T.A, repris par 100 mL d'eau et extrait avec 100 mL d l'Et2O. La phase aqueuse est acidifiée à pH=5 puis extraite avec 100 mL d'Et2O. La phase organique est alors séchée sur Na2SO4, filtrée, puis concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice sur gel de silice en éluant avec un mélange cyclohexane/ACOEt 7 :3. On obtient 4.3 g de 2-formylbutanediaote d'éthyle sour forme d'une huile incolore.
Rendement : 37% RMN 1H, RMN 1H, CDCI3, 400MHz, b (ppm): 10,0 (s, 1H) ; 7,1 (d,1 H) ; 4.4-4,2 (m,5H) ; 2,9 (dd, 2H) ; 1,3 (m,6H);
14.2 Acide (245-féthyl(phényl)sulfamoyllpyridin-2-yl}-3-oxo-2,3-dihydro-1 H-pyrazol-4- yl) acétique Un mélange de 2,17 g (7,42 mmoles) de N-éthyl-6-hydrazino-N-phénylpyridine-3-sulfonamide et de 1,5 g (7,42 mmoles) de 2-formylbutanedioate d'éthyle dans 15 mL d'EtOH est chauffé 5h à 80°C. Le milieu est ensuite concentré sous pression réduite. Le précipité obtenu est trituré dans l'Et2O, puis filtré et séché à la pompe. Les 4,1 g de poudre beige obtenus sont ajoutés à une solution de 212 mg (9,23 mmoles) de sodium dissous dans 17 mL de MeOH anh. à T.A. et l'agitation est poursuivie 2 h. Le milieu est concentré sous pression réduite, puis solubilisé dans 10 mL d'eau et 4 mL de soude 1 N puis agité 12 h à T.A. Le milieu est ensuite acidifié jusqu'à pH=5 par ajout d'HCI IN, extrait avec du DCM (2x100mL) .La phase organique est séchée sur Na2SO4, filtrée, puis concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est trituré dans du pentane, l'insoluble est filtré et séché à la pompe. On obtient 2,1g d'acide (2-{5- [éthyl(phényl)sulfamoyl]pyridin-2-yl}-3-oxo-2,3-dihydro-1 H-pyrazol-4-yl)acétique sous forme d'une poudre blanche. Rendement = 58% F(°C) =174°C M = C18H18N405S =402 ; M+H=403 ; Méthode Tr=1.02 min. RMN 1H, d6-DMSO, 400MHz, b (ppm) :12,0(sl,1 H); 8,6 (sl,1 H); 8,5 (sl,1 H); 8,2 (d,1 H); 7,9 (si, 1H); 7,4 (m,3H); 7,2 (d,2H); 3,7 (q,2H); 3,4(s,2H); 1,0 (t, 3H).
Exemple 15: (2-(5-[éthyl(phényl)sulfamoyl]pyridin-2-yl}-3-oxo-2,3-dihydro-1 H- pyrazol-4-yl)acétate de méthyle (composé 107 du tableau I) 15.1 (2-{5-féthyl(phényl)sulfamoyljpyridin-2-yl}-3-oxo-2,3-dihydro-1 H-pyrazol-4-yl)acétate de méthyle Un mélange de 0.5 g (1.24 mmoles) d' acide (2-{5-[éthyl(phényl)sulfamoyl]pyridin-2-yl}-3- 25 oxo-2,3-dihydro-1 H-pyrazol-4-yl)acétique et de 0.256 g (1.24 mmoles) de DCC est agité 3h à T.A .Le précipité formé est filtré et le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange DCM/MeOH 9/1. On obtient 0.5 g de 2-{5-[éthyl(phényl)sulfamoyl]pyridin-2-yl}-3-oxo-2,3-dihydro-1 H-pyrazol-4-yl)acétate de méthyle sous forme d'une poudre 30 marron. Rendement= 96 % F(°C) =140°C M = C19H2ON4O5S =416 ; M+H=417 ; Méthode 2; Tr=1.44.20 RMN 'H, d6-DMSO, 400MHz, b (ppm) :12,0 (sl,1 H); 8,6 (s,1 H); 8,4 (s,1 H); 8,2 (d,1 H); 7,9 (s, 1H); 7,4 (m,3H); 7,2 (d, 2H); 5,6 (d,0.5H); 3,75 (q,2H); 3.7(s,3H); 3,3 (d,1.5H); 1,0 (t, 3H) Exemple 16: 2-(2-{5-[éthyl(phényl)sulfamoyl]pyridin-2-yl}-3-oxo-2,3-dihydro-1 H-pyrazol-4-yl)-N-méthylacétamide (composé 108 du tableau I) A un mélange de 0.28 g (0.7 mmoles) d'acide (2-{5-[éthyl(phényl)sulfamoyl]pyridin-2-yl}- 3-oxo-2,3-dihydro-IH-pyrazol-4-yl)acétique, de 0.61 mL (3.48 mmoles) de DIEA, et de 0.8 mL (1.4 mmoles) de méthylamine( 2N en solution dans le THF) dans 2 mL de DCM, est ajouté à 0°C 0.33 g ( 1.04 mmoles ) de TBTU .Après 3h d'agitation en T.A, le milieu est repris par 500 mL de DCM, lavé successivement avec HCI 0.1N (2x40 mL), une solution saturée en NaHCO3 (2*40mL) et de la saumure (30 mL), séché sur Na2SO4 puis concentré sous pression réduite et purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange DCM/MeOH 95:5 On obtient 18 mg de 2-(2-{5-[éthyl(phényl)sulfamoyl]pyridin-2-yl}-3-oxo-2,3-dihydro-1 H-pyrazol-4-yl)-N- méthylacétamide sous forme d'une poudre marron. Rendement = 6 % F(°C) =194°C M = C19H21N5O5S =415 ; M+H=416 ; Méthode 2 Tr=.0.98 RMN 'H, d6-DMSO, 400MHz, b (ppm) : 12,0(sl,1 H); 8,6 (sl,1 H); 8,5 (s,1 H); 8,2 (d,1 H); 7,8 (s, 1H); 7,5 (m,3H);7,2 (d,2H); 3,6 (q,2H); 3.1(s,2H); 2.6 (s,3H); 1,0 (t,3H) Exemple 17: (4-benzyl-1-{5-[éthyl(phényl)sulfamoyl]pyridin-2-yl}-5-oxo-2,5-dihydro-1 H-pyrazol-3-yl)acetate d'éthyle (composé 106 du tableau I)30 17.1 2 -benzyl-3-oxopentanedioate de diéthyle
Sous argon, 1.7 g (74.18 mmoles) de sodium sont dissous dans 75 mL d'EtOH anh. On ajoute ensuite, au goutte à goutte, et à T.A, 13.5 mL (74.2 mmoles) de 3- oxopentanedioate de diéthyle puis 8.8 mL (74.2 mmoles) de bromure de benzyle. Le milieu est ensuite chauffé 3h au reflux, concentré sous pression réduite et purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un gradient cyclohexane / AcOEt de 0 à 20 % d'AcOEt. 8.29 g de 2-benzyl-3-oxopentanedioate de diéthyle, sous forme d'une huile translucide, sont obtenus.
Rendement = 38% RMN 'H, RMN 1H, CDCI3, 400MHz, b (ppm): 7,4-7,2 (m, 5H) ; 4,2 (m,4H) ; 4,1 (t,1H) ; 3,2 (d, 2H) ; 1,2 (m,6H);
17.2. 4-benzyl-1-{5-réthyl(phényl)sulfamoyllpyridin-2-yl}-5-oxo-2,5-dihydro-1 H-pyrazol-3- VI) acétate d'éthyle Selon le procédé décrit dans l'exemple 2.3, on obtient, à partir de 5 g (17.1 mmoles) de 2-benzyl-3-oxopentanedioate de diéthyle et de 5 g (17.1 mmoles) de N-éthyl-6-hydrazino-N-phénylpyridine-3-sulfonamide, 3 g de 4-benzyl-1-{5-[éthyl(phényl)sulfamoyl] pyridin-2-yl}-5-oxo-2,5-dihydro-1 H-pyrazol-3-yl) acétate d'éthyle sous forme d'une poudre blanche. Rendement= 34% F(°C) =156 M = C27H28N4O5S =520 ; M+H=521 Méthode 2 : Tr=1.52 , RMN 1H, d6-DMSO, 400MHz, b (ppm) : 12.0 (sl,1 H); 8,5 (sl,2H); 8,15 (d,1 H); 7,4-7,1 (m,10 H); 4,1 (q,2H); 3,8-3,6 (m,6H); 1,2(t,3H); 1,0 (t, 3H).
Exemple 18: 6-{4-[(5-cyanopyridin-3-yl)méthyl]-3-méthyl-5-oxo-2,5-dihydro-1 H- pyrazol-1-yl}-N-éthyl-N-phenylpyridine-3-sulfonamide (composé 97 du tableau I) 18.1 (5-bromopvridin-3-vl)méthanol A une solution de 12 g (59.4 mmoles) d'acide 5-bromopyridine-3-carboxylique dans 300 mL de THF anh. sous argon, sont ajoutés à -10°C, 6.6 mL de NMM et puis 5.7 mL (59.430 mmoles) de chloroformiate d'éthyle. Après 20 min d'agitation à -10°C, 6.8 g (179.8 mmoles) de borohydrure de sodium sont ajoutés par petites portions. Le milieu est ensuite refroidi à -70°C et 400 mL de MeOH sont ajoutés en 1h30. On laisse ensuite remonter la température à TA et l'agitation est maintenue 12 h. Le milieu est ensuite concentré sous pression réduite, puis purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange DCM/MeOH 98:2. On obtient 8.4 g de (5-bromopyridin-3-yl)méthanol sous forme d'une huile jaune. Rendement = 75% RMN 1H, RMN 1H, CDCI3, 400MHz, ô (ppm): 8,5 (s, 1H) ;8,4 (s,1H); 7,9 (1 H,$); 4,6 (s,2H) ; 2,8 (sl,1H)
18.2 5-(hydroxyméthyl)pyridine-3-carbonitrile Un mélange de 4.2 g (22.34 mmoles) de (5-bromopyridin-3-yl)méthanol, de 5 g ( 55.84 mmoles) de cyanure de cuivre dans 22 mL de pyridine est chauffé 20 h dans un tube scellé à 160°C. Après retour à TA, le milieu est repris par 10 mL d'ammoniaque concentrée et 30 mL d'une solution saturée en NH4CI puis agité 2h. Le miileu est alors extrait avec 200 mL d'un mélange DCM/iPrOH (85:15), séché sur Na2SO4 puis concentré sous pression réduite et purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange DCM/MeOH 98:2. On obtient 2,13 g de 5- (hydroxyméthyl)pyridine-3-carbonitrile sous forme d'un solide blanc. Rendement = 51% RMN 1H, RMN 1H, CDCI3, 400MHz, ô (ppm): 8,9 (d, 2H) ;8,0 (s,1H); 4,9 (s,2H) ; 2,3 (sl,1 H) 18.3 5-(chloromethyl)pvridine-3-carbonitrile A 0.2 g (1.49 mmoles) de 5-(hydroxyméthyl)pyridine-3-carbonitrile dans 2 mL de DCM est ajouté 1 mL (4 mmoles) d'HCI 4N dans le dioxane. Le mélange est concentré sous pression réduite puis ajouté à 0.65 mL (8.95 mmoles) de chlorure de thionyle .puis chauffé 3h à 60°C. Après retour à T.A, le milieu est repris par 20 mL de toluène, le précipité formé est filtré puis repris dans 30 mL de DCM et 30 mL d'une solution saturée en NaHCO3. La phase organique est séchée sur Na2SO4 puis concentrée sous pression réduite.161 mg de 5-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile sous forme d'huile sont obtenus Rendement = 73% RMN 'H, RMN 1H, CDCI3, 400MHz, ô (ppm): 8,9 (d, 2H) ;8,0 (s,1H); 3.5 (s,2H)35 18.4 2-f(5-cyanopyridin-3-yl)méthyll-3-oxobutanoate de méthyle A une supension de 84 mg (2.11 mmoles) d'hydrure de sodium (60% dans l'huile) dans 3 ml de DME anh., est ajouté sous argon, à 0°C, 0.23 ml (2.11 mmoles) de méthylacétoacétate. Le milieu réactionnel est agité 1/2h à 0°C et 1/2h à T.A puis on ajoute 161 mg (1.06 mmoles) de 5-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile dilué dans 1 mL de DME et 29 mg (0.11 mmoles) d'iodure de tétrabutylammonium. Le milieu est ensuite chauffé à 65°C pendant 4h. Après retour à TA, le milieu est repris par 10mL d'eau, neutralisé par ajout d'HCI 0,1N, puis extrait à l'AcOEt (2x40 mL) , puis séché sur Na2SO4 concentré sous pression réduite et purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange cyclohexane /AcOEt (8 :2). On obtient 140 mg de 2-[(5-cyanopyridin-3-yl)méthyl]-3-oxobutanoate de méthyle sous forme d'une huile incolore. Rendement = 57% RMN 1H, RMN 1H, CDCI3, 400MHz, $5 (ppm): 8,8 (s, 1H) ;8,6 (s,1 H); 7,8 (s,1 H); 3.7(t,1 H) ; 3,65 (s,3H) ; 3,2 (d*d,2H); 2,2 (s,3H) 18.5 6-{4-f(5-cyanopyridin-3-yl)méthyl]-3-méthyl-5-oxo-2,5-dihydro-1 H-pyrazol-1-yl}-N- éthyl-N-phenylpyridine-3-sulfonamide Selon le procédé décrit dans l'exemple 2.3, on obtient, à partir de 125 mg ( 0.43 mmoles) de 2-[(5-cyanopyridin-3-yl)méthyl]-3-oxobutanoate de méthyle et de 99 mg (0.43 mmoles) de N-éthyl-6-hydrazino-N-phénylpyridine-3-sulfonamide, 103 mg de 6-{4-[(5-cyanopyridin-3-yl)méthyl]-3-méthyl-5-oxo-2,5-dihydro-1 H-pyrazol-1-yl}-N-éthyl-N-phenylpyridine-3-sulfonamide sous forme d'une poudre jaune. Rendement= 51% F(°C) =164 M = C24H22N6O3S =474 ; M+H = 475; Méthode 2 : Tr= 1.24min. RMN 1H, d6-DMSO, 400MHz, i5 (ppm) : 12,0 (sl,1 H); 8.9 (s,1 H); 8,8 (s,1 H); 8,6 (sl,1 H); 8,4 (s, 1H); 8,2 (s, 1H); 8,15 (d,1 H); 7,4 (m,3 H); 7,1 (d, 2H); 3,7 (s, 4 H); 2,2 (s, 3H); 1,0 (t, 3H).
Exemple 19: 5-méthyl-2-[5-(phénylsulfonyl)pyridin-2-yl]-4-(pyridin-3-ylméthyl)-1,2- dihydro-3H-pyrazol-3-one (composé 165 du tableau II) 19.1 2-chloro-5-(phénylsulfanyl)pyridine Un mélange de 3.4 g ( 14.3 mmoles) de 2-chloro-5 iodo- pyridine, de 1.9 g (17.2 mmoles) de thiophénol, de 0.93 g (17.2 mmoles) de méthylate de sodium et de 0.36 g (5.7 mmoles) de cuivre dans 18 mL de MeOH est chauffé 12 h à 80°C. Après retour à T.A, le milieu est repris par 100 mL de NaOH 1 N et le MeOH est évaporé sous pression réduite. Le milieu réactionnel est extrait avec de l'AcOEt (2x100mL), la phase organique est lavée avec NaOH 0.1N (2x30 mL), puis séchée sur Na2SO4, concentrée sous pression réduite et purifiée par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange cyclohexane /AcOEt (8 :2). On obtient 1.90 g de 2-chloro-5- (phénylsulfanyl)pyridine sous forme d'une poudre blanche. Rendement = 60% RMN 'H, RMN 'H, CDCI3, 400MHz, ô (ppm): 8,5 (d, 1H) ;8,3 (s,1 H); 7,9 (1 H,$) ; 7.5-7.4 (m,5H) 19.2 2-chloro-5-(phénylsulfonyl)pyridine A une solution de 1.9 g (8.57 mmoles) de 2-chloro-5-(phénylsulfanyl)pyridine dans 40 mL de DCM est ajouté à T.A en 1/4h une suspension de 4.8 g (21.42 mmoles) d'acide 3 -chloro perbenzoïque à 77% dans 20 mL de DCM. Après 1h d'agitation, le précipité formé est filtré, le filtrat est repris par 200 mL de DCM, lavé successivement avec 100 mL de soude 0.2N puis 100 mL d'une solution saturée en thiosulfate de sodium, séché sur Na2SO4, concentré sous pression réduite et purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange cyclohexane /AcOEt (8 :2). On obtient 0.67 g de 2-chloro-5-(phénylsulfonyl)pyridine sous forme d'une poudre blanche. Rendement = 31% RMN 'H, RMN 'H, CDCI3, 400MHz, b (ppm): 8,9 (s, 1H) ;8,1-7,9 (m,3H); 7,6-7,4 (3H,m) ; 7.3 (m,1 H)
19.3 2-hydrazinyl-5-(phénylsulfonyl)pyridine Selon le procédé décrit dans l'exemple 5.2, on obtient, à partir de 0.67g (2.64 mmoles) de 2-chloro-5-(phénylsulfonyl)pyridine, 340 mg de 2-hydrazinyl-5-(phénylsulfonyl)pyridine sous forme d'une poudre blanche. Rendement= 51% RMN 'H, d6-DMSO, 400MHz, b (ppm) : 9,0 (s,1 H); 8,6 (d,1 H); 8,5 (s,1 H); 8,4 (m, 2H); 8,0 ( d, 1H); 7,8-7,5 (m,3H); 7,3 (m,1 H); 3,3(sl, 1 H);35 19.4 5-méthyl-2-f5-(phénylsulfonyl)pyridin-2-yl]-4-(pyridin-3-ylméthyl)-1, 2-dihydro-3H- pyrazol-3-one Selon le procédé décrit dans l'exemple 2.3, on obtient, à partir de 340 mg ( 1.36 mmoles) de 2-hydrazinyl-5-(phénylsulfonyl)pyridine et de 283 mg (1.36 mmoles) de 3- oxo-2-(pyridin-3-ylméthyl)butanoate de méthyle, 130 mg de 5-méthyl-2-[5- (phénylsulfonyl)pyridin-2-yl]-4-(pyridin-3-ylméthyl)-1, 2-dihydro-3H-pyrazol-3-one sous forme d'une poudre blanche . Rendement=23% F(°C) =176 M = C21H18N4038= 406 ; M+H = 407; Méthode 2 : Tr=0.78 min,. RMN 1 H, d6-DMSO, 400MHz, b (ppm) 12,0 (sl,1 H); 9,0 (s,1 H); 8,6 (d,1 H); 8,5 (s,1 H); 8,4 (m, 2H); 8,0 (d,2 H); 7,8-7,6 (m,4H); 7,3 (m,1 H); 3,6 (s, 2H); 2,2 (s, 3H);
Exemple 20: Chlorhydrate de N-éthyl-6-{4-[(5-méthoxypyridin-3-yl)méthyl]-5-oxo- 2,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl}-N-phénylpyridine-3-sulfonamide (composé 101 du tableau I) 20.1 (2E)-3-(5-méthoxypyridin-3-yl)prop-2-énoate de méthyle A une suspension de 3.12 g (78.1 mmoles) d'hydrure de sodium (60% dans l'huile) dans 30 mL de THF anh. est ajouté, en 45 min, sous argon et à 0°C, 16.4 g (78.1 mmoles) de (diéthoxyphosphoryl)acétate de méthyle dans 10 mL de THF. L'agitation est maintenue 1/2h à 0°C puis 5.1 g (37.2 mmoles) de 5-méthoxypyridine-3-carbaldéhyde dans 20 mL de THF anh. sont additionnés au goutte à goutte à 0°C. Après retour à TA, le mélange réactionnel est traité avec 150 mL d'eau, puis extrait avec de l'AcOEt (3X100 mL). Les phases organiques sont rassemblées, lavées successivement avec de l'eau (2x20 mL), séchées sur Na2SO4, filtrées, puis concentrées sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un gradient cyclohexane / AcOEt de 0 à 40 % d'AcOEt. 1g de 1 (2E)-3-(5-méthoxypyridin-3-yl)prop-2-énoate de méthyle sous forme d'une poudre blanche est obtenu. Rendement = 14%. o~ S-N RMN 'H, CDCI3, 400MHz, b (ppm) : 8,4 (d,1 H); 7,7 (d,1 H); 7,4 (s, 1H); 6,5 (d,1 H); 3,9 (s, 3H); 3,8 (s, 3H)
20.2 3-(5-méthoxypyridin-3-yl)propanoate de méthyle Dans un appareillage de Parr, un mélange de 1 g (5.33 mmoles) de (2E)-3-(5-méthoxypyridin-3-yl)prop-2-énoate de méthyle dans 20 mL de MeOH et 0.1 g de Pd/C 10% est hydrogéné sous 7 bars pendant 5h . Le mélange réactionnel est ensuite filtré sur papier whatman GF/F et concentré sous pression réduite. On obtient ainsi 1 g de 3-(5-méthoxypyridin-3-yl)propanoate de méthyle sous forme de cire utilisée tel quel dans l'étape suivante. Rendement = 100% RMN 'H, CDCI3, 400MHz, b (ppm) :8,3 (s, 1H); 8,2 (s, 1H):; 7,1 (s, 1H); 3,85 (s,3H); 3,6 (s, 3H); 3,0 (t, 2H); 2,7 (t, 3H) . 20.3 2-formyl-3-(5-méthoxypyridin-3-yl)propanoate de méthyle Selon le procédé décrit dans l'exemple 14.1, on obtient, à partir de 1.04 g (5.33 mmoles) de 3-(5-méthoxypyridin-3-yl)propanoate de méthyle, 600 mg de 2-formyl-3-(5-méthoxypyridin-3-yl)propanoate de méthyle sous forme d'une cire utilisée telle quelle dans l'étape suivante.
Rendement= 51%
20.4 Chlorhydrate de N-éthyl-6-M-f (5-méthoxypyridin-3-yl)méthyll-5-oxo-2,5-dihydro-1 H-pyrazol-1-yl}-N-phénylpyridine-3-sulfonamide Selon le procédé décrit dans l'exemple 2.3, on obtient, à partir de 250 mg ( 1.12 mmoles) de 2-formyl-3-(5-méthoxypyridin-3-yl)propanoate de méthyle et de 327 mg (1.12 mmoles) de N-éthyl-6-hydrazino-N-phénylpyridine-3-sulfonamide, 131 mg de chlorhydrate de N-éthyl-6-{4-[(5-méthoxypyridin-3-yl)méthyl]-5-oxo-2,5-dihydro-1 H- pyrazol-1-yl}-N-phénylpyridine-3-sulfonamide sous forme d'un lyophilisat. Rendement= 25% F(°C) =136 M = C23H23N5O4S= 465 ; M+H = 466; Méthode 2 : Tr= 0.97 min,. RMN 'H, d6-DMSO, 400MHz, b (ppm) : 8.6 (s,2H); 8,4(d,2H); 8,2 (d,1 H); 8,1(s, 1H); 7,9 ( s, 1H); 7,4 (m,3H); 7,1 (d, 2H); 4,0 (s, 3 H); 3,8 (s, 2H); 3,6 (q, 2H); 1,0 (t,3H)35 Exemple 21: {2-[5-(tert-butylsulfamoyl)pyridin-2-yl]-3-oxo-2,3-dihydro-1 H-pyrazol-4-yl}(phényl)acétate de méthyle (composé 113 du tableau I) 21.1 3-cyano-3-phénylpropanoate d'éthyle Un mélange de 64 g (257.8 mmoles) de benzylidènepropanedioate de diéthyle, de 17 g (261 mmoles) de cyanure de potassium dans 750 mL d'EtOH et 75 ml d'eau est chauffé 18h à 60°C. Le milieu est ensuite concentré sous pression réduite et repris par 500 mL de saumure puis extrait à l'Et2O (2*500mL). Les phases organiques sont séchées sur Na2SO4, filtrées, puis concentrées sous pression réduite. 43.5 g de 3-cyano-3-phénylpropanoate d'éthyle sous forme d'un solide sont obtenus et engagés tel quel dans l'étape suivante. Rendement = 83% 21.2 Acide 2-phénylbutanedioique Un mélange de 43.5 g (214 mmoles) de 3-cyano-3-phénylpropanoate d'éthyle, de 52.2 g (930.4 mmoles) de potasse dans 670 ml d'EtOH est chauffé au reflux pendant 4h. Après retour à T.A, le milieu est concentré sous vide puis traité avec 1 L d'HCI 1 N, il se forme alors un précipité qui est filtré et rincé avec de l'eau (2x50 mL). Le solide obtenu est repris dans un mélange de 200 mL de toluene et 40 mL d'EtOH et concentré sous pression réduite puis séché à la pompe. 37 g d'acide 2-phénylbutanedioique sous forme d'un solide sont obtenus et engagés tel quel dans l'étape suivante. Rendement = 89% 21.3 2-phénylbutanedioate de diéthyle Dans un appareillage à Dean-Stark, un mélange de 37 g (190.5 mmoles) d'acide 2-phénylbutanedioique de 6 mL d'H2SO4 conc, de 80 mL de toluène et 80 mL d'EtOH est chauffé au reflux pendant 72h. Après retour à TA, le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite puis traité avec 300 mL d'eau, puis extrait avec de l'Et2O (2x400 mL). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur Na2SO4, filtrées, puis concentrées sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un gradient cyclohexane / AcOEt de 0 à 10 % d'AcOEt, 22 g de 2-phénylbutanedioate de diéthyle sous forme d'une huile sont obtenus.
Rendement =46%. RMN 1H, CDCI3, 400MHz, b (ppm) : 7,5 (m, 5H); 4,2 (m, 5H); 3,0 (dd,2H; 1,0 (t,6H)
21.4 2-formyl-3-phénylbutanedioate de diéthyle Selon le procédé décrit dans l'exemple 14.1, on obtient, à partir de 7.0 g (28 mmoles) de 2-phénylbutanedioate de diéthyle, 7.0 g de 2-formyl-3-phénylbutanedioate de diéthyle sous forme d'une huile. Rendement= 89% 21.5 {2-[5-(tert-butylsulfamoyl)pyridin-2-yll-3-oxo-2,3-dihydro-1 H-pyrazol-4-yl}(phenyl)acétate d'éthyle Selon le procédé décrit dans l'exemple 26.2, on obtient, à partir de 2 g (7.19 mmoles) de 2-formyl-3-phénylbutanedioate de diéthyle et de 1.75 g (7.19 mmoles) de N-tert-butyl-6-hydrazinylpyridine-3-sulfonamide, 3.1 g de {2-[5-(tert-butylsulfamoyl)pyridin-2-yl]-3-oxo- 2,3-dihydro-IH-pyrazol-4-yl}(phenyl)acétate de méthyle sous forme d'une poudre sont obtenus. Rendement= 93% RMN 1H, d6-DMSO, 400MHz, b (ppm) : 8.6 (s,1 H); 8,6 (d,1 H); 8,0 (d,1 H); 7,7(s, 2H); 7,3 (m , 5H); 4,6 (s, 1H); 4,1 (q, 2H); 1,0 (m,12H) ; 21.6 1-[5-(tert-butylsulfamoyl)pyridin-2-yl1-4-[carboxy(phényl)methyll-1 H-pyrazol-5-olate Un mélange de 2.8 g (5,8 mmoles de 2-[5-(tert-butylsulfamoyl)pyridin-2-yl]-3-oxo-2,3-dihydro-1 H-pyrazol-4-yl}(phenyl)acétate d'éthyle, de 5.8 mL (5.8 mmoles) de NaOH 1 N,dans 12 mL d'EtOH est agité 5h à T.A . 5.8 mL d'HCI 1 N sont ajoutés, et le milieu est extrait au DCM (2x100 mL). Les phases organiques sont séchées sur Na2SO4, filtrées, puis concentrées sous pression réduite. 2 g de -[5-(tert-butylsulfamoyl)pyridin-2-yl]-4-[carboxy(phényl)methyl]-1 H-pyrazol-5-olate sous forme de poudre beige sont obtenus et engagés tels quels dans l'étape suivante. 21.7 {2-[5-(tert-butylsulfamoyl)pyridin-2-yl1-3-oxo-2,3-dihydro-1 H-pyrazol-4-yl}(phényl)acetate de méthyle A un mélange de 0.3 g (0.66 mmoles) de 1-[5-(tert-butylsulfamoyl)pyridin-2-yl]-4-[carboxy(phényl)methyl]-1 H-pyrazol-5-olate dans 3 mL de MeOH anh. est ajouté à 0°C,0.11 mL(0.73 mmoles ) de chlorure de thionyle. Après retour à T.A, l'agitation est maintenue 12h. Le milieu est repris par 40 mL de DCM, lavé avec 20 mL d'une solution saturée en NaHCO3, séché sur Na2SO4 puis concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est trituré dans un mélange DCM/pentane puis filtré et séché sous vide. On obtient 0.67 g 2-[5-(tert-butylsulfamoyl)pyridin-2-yl]-3-oxo-2,3-dihydro-1 H-pyrazol-4-yl}(phényl)acetate de méthyle sous forme d'une poudre beige. Rendement= 73% PF(°C) =66 M = C21H24N4O5S= 444 ; M+H = 445; Méthode 2 : Tr= 1.21 min,. RMN 1H, d6-DMSO, 400MHz, b (ppm) :12,3 (sI,1 H); 8,8 (s,1 H); 8.6 (sl,1 H); 8,3 (d,1 H); 7,7 (d, 2H); 7,4 (m,5H); 4,9 (s, 1H); 3,7 (s, 3 H);1,0 (t,9H) Exemple 22: Chlorhydrate de N-cyclopentyl-N-({6-[5-oxo-4-(pyridin-3-ylméthyl)-2, 5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl]pyridin-3-yl}sulfonyl)glycinate de méthyle (composé 128 du tableau I) 22.1 6-chloro-N-cyclopentylpyridine-3-sulfonamide Selon le procédé décrit dans l'exemple 5.1, on obtient, à partir de 5 g ( 23.6 mmoles) de chlorure de 6 chloropyridine -3 sulfonyle et de 2 g (23.6 mmoles) de cyclopentylamine, 5.1 g de 6-chloro-N-cyclopentylpyridine-3-sulfonamide sous forme d'un solide marron.
Rendement= 84% RMN 1H, CDCI3, 400MHz, b (ppm) : 8,8 (s, 1H); 8,0 (d, 1H); 7,4 (d,1 H) ; 4.5 (d,1 H); 3,6 (m,1 H); 1,8 (m,2H);1,6 (m,4H); 1.3 (m,2H)
22.2 N-[(6-chloropyridin-3-yl)sulfonyll-N-cyclopentylglycinate de méthyle Un mélange de 2 g ( 7.67 mmoles) de 6-chloro-N-cyclopentylpyridine-3-sulfonamide, 0.7 mL( 7.67 mmoles) de bromoacétate de méthyle et de 1.2 g (8.4 mmoles) de K2CO3 dans 15 mL de CH3CN est chauffé 12 h à 80°C. Après retour à T.A, le miilieu est filtré et le filtrat est concentré. Le résidu est repris par 100 mL de DCM, lavé successivement avec 50 mL d'une solution saturée en NaHCO3, 50 mL d'eau puis la phase organique est séchée sur Na2SO4 , concentrée sous pression réduite et purifiée par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange heptane/AcOEt 8 :2 . 2.4 g de N-[(6-chloropyridin-3-yl)sulfonyl]-N-cyclopentylglycinate de méthyle sous forme d'huile sont obtenus. ç Rendement= 93% RMN 'H, CDCI3, 400MHz, b (ppm) 9,0 (s, 1H); 8,3 (d, 1H); 7,4 (d,1 H) ; 4,1 (s, 2H); 4.,05 (m,1H); 3,8 (s,3H); 1,9 (m,2H);1,6 (m,4H); 1.3 (m,2H) 22.3 N-cyclopentyl-N-f(6-hydrazinylpyridin-3-yl)sulfonylldlycinate de méthyle Selon le procédé décrit dans l'exemple 5.2, on obtient, à partir de 2.4 g (7.2 mmoles) de N-[(6-chloropyridin-3-yl)sulfonyl]-N-cyclopentylglycinate de méthyle 2 g de N-cyclopentyl-N-[(6-hydrazinylpyridin-3-yl)sulfonyl]glycinate de méthyle sous forme d'un solide jaune. Rendement= 85% RMN 1H, CDCI3, 400MHz, b (ppm) 8,6 (s, 1H); 8,0 (d, 1H); 6,8 (d,1 H) ; 6,6 (sl,1 H); 4.,05 (m,1H); 4,0 (s, 2H); 3,6 (s,3H); 1,8 (m,2H);1,6 (m,4H); 1.2 (m,2H)
22.4 Chlorhydrate de N-cyclopentyl-N-((6-f5-oxo-4-(pyridin-3-ylméthyl)-2,5-dihydro-1 H-pyrazol-1-yllpyridin-3-yl}sulfonyl)glycinate de méthyle Selon le procédé décrit dans l'exemple 2.3, on obtient, à partir de 200 mg ( 0.61 mmoles) de N-cyclopentyl-N-[(6-hydrazinylpyridin-3-yl)sulfonyl]glycinate de méthyle et de 117 mg (0.61 mmoles) de 3-oxo-2-(pyridin-3-ylméthyl)butanoate de méthyle, 130 mg de N-cyclopentyl-N-((6-[5-oxo-4-(pyridin-3-ylméthyl)-2,5-dihydro-1 H-pyrazol-1-yl]pyridin-3- yl}sulfonyl)glycinate de méthyle sous forme d'un lyophilisat blanc.
Rendement=34% F(°C) =100 M = C22H25N5O5S= 471 ; M+H = 472; Méthode 2 : Tr=0.87 min . RMN 'H, d6-DMSO, 400MHz, b (ppm) 8,7 (d,2H); 8,6 (d,1 H); 8,4 (d,2H); 8,3 (d,1 H); 7,8 (m, 1H); 7,7 (s,1 H); 5,0-4,0 (sl,2H); 3,9 (m,1 H); 3,8 (s, 2H); 3,6 (s, 2H); 3,4 (s,3H); 1,4- 1,0 (m, 8H).
Exemple 23: 6-[5-oxo-4-(pyridin-3-ylméthyl)-2,5-dihydro-1 H-pyrazol-1-yl]pyridine-3-carboxylate de 2,2-diméthylpropyle (composé 166 du tableau II) 23.1 6-chloropyridine-3-carboxylate de 2,2-diméthylpropyle A une solution de 10 g (56.8 mmoles) de chlorure de 6-chloropyridine-3-carbonyle dans 100 mL de toluène anh. sont ajoutés sous argon à T.A, 15 g (170.4 mmoles) de 2,2-30 diméthylpropanol. Le milieu réactionnel est chauffé ensuite 6h à 80°C. Après retour à T.A, le milieu est concentré et le résidu obtenu est repris par 800 mL d'AcOEt, lavé successivement avec de l'eau (2x200mL), une solution saturée en NaHCO3 (2x200mL) et de la saumure (100mL), séché sur Na2SO4, puis concentré sous pression réduite et purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un gradient cyclohexane / AcOEt de 0 à 5% d'AcOEt. 11,9 g de 6-chloropyridine-3-carboxylate de 2,2-diméthylpropyle sous forme d'une poudre blanche sont obtenus. Rendement= 92%. RMN 'H, CDCI3, 400MHz, b (ppm) : 7,5 (m, 5H); 4,2 (m, 5H); 3,0 (dd,2H; 1,0 (t,6H) 10 23.2 6-hydrazinylpyridine-3-carboxvlate de 2,2-diméthylpropyle Selon le procédé décrit dans l'exemple 5.2, on obtient, à partir de 11,9 g (52.26 mmoles) de 6-chloropyridine-3-carboxylate de 2,2-diméthylpropyle, 4.3 g de 6-hydrazinyipyridine-3-carboxylate de 2,2-diméthylpropyle sous forme d'une poudre 15 blanche. Rendement= 37% RMN 'H, d6-DMSO, 400MHz, i5 (ppm) : 8,7 (s, 1H) ; 8,15 (d,1H) ; 6,9 (d, 1H) ; 4,0 ( s,2H); 3.5 (si, 1H); 1,0 (s, 9H) .
20 23.3 6-[5-oxo-4-(pyridin-3-ylméthyl)-2, 5-dihydro-1H-pyrazol-1-yllpyridine-3-carboxylate de 2,2-diméthvlpropvle Selon le procédé décrit dans l'exemple 2.3, on obtient, à partir de 0.3 g ( 1.34 mmoles) de 6-hydrazinylpyridine-3-carboxylate de 2,2-diméthylpropyle et de 0.26 g (1.34 mmoles) de 3-oxo-2-(pyridin-3-ylméthyl)butanoate de méthyle, 185 mg de 6-[5-oxo-4-(pyridin-3- 25 ylméthyl)-2,5-dihydro-1 H-pyrazol-1-yl]pyridine-3-carboxylate de 2,2-diméthylpropyle sous forme d'un solide blanc. Rendement=38% F(°C) =160 M = C20H22N4O3= 366 ; M+H = 367; Méthode 2 : Tr=1.01 min . 30 RMN 'H, d6-DMSO, 400MHz, b (ppm) 12,0 (sl, 1H); 9,0 (s,1 H); 8,6 (s,1 H); 8,5 (s,1 H); 8,4 (d,1 H); 7,8 (s, 1H); 7,7 (d,1 H); 7,3 (m,1 H); 4,1 (s,2H); 3,6 (s, 2 H); 1,0 (s, 9H); 35 Exemple 24: 3-(2-{5-[cyclopentyl(méthyl)sulfamoyl]pyridin-2-yl}-3-oxo-2,3-dihydro-1 H-pyrazol-4-yl)-3-phénylpropanoate de méthyle (composé 121 du tableau I) 24.1 3-phénylpentanedioate de diéthyle Un mélange de 6 g (28.8 mmoles) d'acide 3-phénylpentanedioique et de 7,9 mL (109.5 moles) de chlorure de thionyle est chauffé à 80°C pendant 1 h. Le milieu est ensuite concentré et le solide obtenu est ajouté par petites portions à 8 mL d'EtOH à 0°C. Le 10 mileu est ensuite chauffé à 80°C pendant 1/2h. Après retour à T.A, le milieu est concentré et le résidu obtenu est repris par 400 mL de DCM, lavé successivement avec une solution saturée en NaHCO3 (2x100mL) et de la saumure (100mL), séché sur Na2SO4 puis concentré sous pression réduite. 6.97 g de 3-phénylpentanedioate de diéthyle sous forme d'une poudre sont obtenus et engagés tel quel dans l'étape suivante 15 Rendement =91.5%.
24.2 2-formyl-3-phénylpentanedioate de diéthyle Selon le procédé décrit dans l'exemple 14.1, on obtient, à partir de 3 g ( 11.35 mmoles) de 3-phénylpentanedioate de diéthyle, 0.23 g de 2-formyl-3-phenylpentanedioate de 20 diéthyle sous forme d'une huile jaune. Rendement= 7% RMN 1H, d6-DMSO, 400MHz, b (ppm) 10.9 (s, 1H); 7,7 (d, 1H); 7,3-7,1 (m,5H) ; 4,5 (t,1H); 4.,0 (q,4H); 3,0 (m, 2H); 1;0 (m,6H)
25 24.3 3-(2-f 5-[cyclopentyl(méthyl)sulfamoyllpyridin-2-yl}-3-oxo-2,3-dihydro-1 H-pyrazol-4-vI)-3-phénylpropanoate Selon le procédé décrit dans l'exemple 26.2 on obtient, à partir de 0.23 g (0.79 mmoles de2-formyl-3-phenylpentanedioate de diéthyle et de 0.21 g (0.79mmoles) de N-cyclopentyl-6-hydrazinyl-N-methylpyridine-3-sulfonamide, 0.38 g 3-(1-{5-[cyclopenty 30 I(méthyl)sulfamoyl] pyridin-2-yl}-5-oxido-1 H-pyrazol-4-yl)-3-phénylpropanoate sous forme d'une poudre. Rendement= 89% 24.4 3-(2-{5-[cyclopentyl(méthyl)sulfamoyl]pyridin-2-yl}-3-oxo-2,3-dihydro-1 H-pyrazol-4-yl)-3-phénylpropanoate de méthyle Selon le procédé décrit dans l'exemple 21.7, on obtient, à partir de 0.38 g (0.78 mmoles de 3-(2-{5-[cyclopentyl(méthyl)sulfamoyl]pyridin-2-yl}-3-oxo-2,3-dihydro-1 H-pyrazol-4-yl)- 3-phénylpropanoate, 0.34 g de 3-(1-{5-[cyclopentyl(methyl)sulfamoyl]pyridin-2-yl}-5-oxido-1 H-pyrazol-4-yl)-3-phénylpropanoate de méthyle. F(°C) =80 M = C24H28N4O5S= 484 ; M+H = 485 ; Méthode 3 : Tr=4.4 min . RMN 1H, d6-DMSO, 400MHz, b (ppm) : 8,7 (s, 1H); 8,5 (sl,1 H); 8,2 (d,1 H); 7,7 (s, 1H); 7,3( d,2H); 7,2 (m,2H); 7,1 (t, 1H); 4,3 (t,1H); 4,2 (t, 1H); 3,6 (s, 3 H); 3,1 (d*d*d, 2H); 2,7 (s, 3H); 1,8-1,4 (m, 8H)
Exemple 25: Chlorhydrate de 6-(4-benzyl-5-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl)-N-cyclopentyl-N-[3- (diméthylamino)propyl]pyridine-3-sulfonamide (composé 123 du tableau I) 25.1 N-[3-(benzyloxy)propyll-6-chloro-N-cyclopentylpyridine-3-sulfonamide Un mélange de 1 g (3.84 mmoles) de 6-chloro-N-cyclopentylpyridine-3-sulfonamide, 1.32 g (9.59 mmoles) de K2CO3 et de 0.88 mL (4.99 mmoles) de [(3- bromopropoxy)méthyl]benzene dans 8 mL de DMF anh. est chauffé 12 h à 40°C. Après retour à T.A, le milieu est repris par 300 mL de d'AcOEt, lavé successivement avec de l'eau (2x100mL) ; une solution saturée en NaHCO3 (100mL) et de la saumure (100mL), séchée sur Na2SO4 puis concentrée sous pression réduite est purifiée par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un gradient cyclohexane / AcOEt de 0 à 10 % d'AcOEt. 1.65 g de N-[3-(benzyloxy)propyl]-6-chloro-N-cyclopentylpyridine-3-sulfonamide sous forme d'huile sont obtenus. Rendement = 99%. Iwo ~td~N~s~o RMN 1H, CDCI3, 400MHz, 6 (ppm) : 8.85 (s, 1H); 8.1 (d,1 H); 7,5 (d, 1H); 7,4-7,3 (m, 5H); 4,5 (s, 2H); 4,2 (m,1H); 3,6 (t,2H); 3,2 (d*d,2H) ;2,1 (m, 2H); 1,6-1.3 (m,8H)
25.2 N-[3-(benzyloxy)propyll-N-cyclopentyl-6-hvdrazinylpvridine-3-sulfonamide Selon le procédé décrit dans l'exemple 5.2, on obtient, à partir de 1.55 g (3.79 mmoles) de N-[3-(benzyloxy)propyl]-6-chloro-N-cyclopentylpyridine-3-sulfonamide, 1.5 g de N-[3-(benzyloxy)propyl]-N-cyclopentyl-6-hydrazinylpyridine-3-sulfonamide sous forme d'un solide jaune. Rendement= 90% RMN 1H, CDCI3, 400MHz, b (ppm) : 8.6 (s, 1H); 8,4 (si, 1H); 7,95 (d,1 H); 7,85 (d, 1H); 7,5-7,3 (m, 5H); 6,9 (d, 1H); 6,6 (si, 1H); 4,5 (s, 2H); 4,2 (m,1H); 3,6 (t,2H); 3,2 (dd,2H) ;2,1 (m, 2H); 1,6-1.3 (m,8H)
25.3 6-(4-benzyl-5-oxo-2,5-dihydro-1 H-pyrazol-l-yl)-N-[3-(benzvloxy)propvll-N- cvclopentylpvridine-3-sulfonamide Selon le procédé décrit dans l'exemple 2.3, on obtient, à partir de 0.19 g de 2-benzyl-3-oxopropanoate de méthyle et de 0.4 g de N-[3-(benzyloxy)propyl]-N-cyclopentyl-6-hydrazinylpyridine-3-sulfonamide, 0.29 g de 6-(4-benzyl-5-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl)-N-[3-(benzyloxy)propyl] -N-cyclopentylpyridine-3-sulfonamide sous forme d'un solide beige. Rendement= 55% RMN 1H, d6-DMSO, 400MHz, Ô (ppm) : 12,0 (sl, l H); 8,8 (s,1 H); 8,6 (sl,1 H); 8,4 (d,1 H); 7,7 (s,1H); 7,4-7,1 (m,1 0H); 4,5 (s, 2H); 4,2 (m, 1H);3,6 (s, 2H); 3.5(t,2H); 3,2 (t, 2H); 2,0 (m,2H); 1,6-1,2 (6H). 25.4 6-(4-benzvl-5-oxo-2,5-dihydro-1 H-pyrazol-1 -yl)-N-cyclopentyl-N-(3- hvdroxvpropvl)pvridine-3-sulfonamide A une solution de 150 mg (0.27 mmoles de 6-(4-benzyl-5-oxo-2,5-dihydro-1 H-pyrazol-1-yl)-N-[3-(benzyloxy)propyl] -N-cyclopentylpyridine-3-sulfonamide dans 2 mL DCM, on ajoute à -78 °C, sous argon, au goutte à goutte , 0.82 mL (0.82 mmoles) de tribromure de bore (1M dans le DCM). L'agitation est maintenue 1H à -78°C puis 2mL de MeOH sont additionnés à 0°C.Le milieu est repris par 40 mL de de DCM, lavé successivement avec une solution saturée en NaHCO3 (30mL) et de la saumure (30 mL), séché sur Na2SO4 puis concentré sous pression réduite et purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange DCM/MeOH 9 :1. 106 mg de 6-(4-benzyl-5-oxo-2,5- dihydro-1 H-pyrazol-1-yl)-N-cyclopentyl-N-(3-hydroxypropyl)pyridine-3-sulfonamide sous forme de poudre sont obtenus. Rendement= 85% RMN 1H, d6-DMSO, 400MHz, b (ppm) : 8,8 (s,1 H); 8,6 (sl,1 H); 8,4 (d,1 H); 7,7 (s,1 H); 7,4 (m,5H); 7,3 (m, 1H); 4,5 (t, 1H); 4,2 (m, 1H);3,6 (s, 2H); 3.5( q,2H); 3,2 (t, 2H); 1,8 (m,2H); 1,5-1,2 (6H).
25.4 Chlorhydrate de 6-(4-benzyl-5-oxo-2,5-dihydro-1 H-pyrazol-l-yl)-N-cyclopentyl-N-f3-(diméthylamino)propyl] pyridine-3-sulfonamide A une solution de 82 mg (0.18 mmoles) de 6-(4-benzyl-5-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl)-N-cyclopentyl-N- (3-hydroxypropyl)pyridine-3-sulfonamide, 50pL ( 0.36 mmoles) de NEt3 dans 0.5 mL de DCM anh. sont ajoutés, sous argon, à 0°C, 27pL(0.36 mmoles) de chlorure de mésyle; on laisse progressivement remonter la température jusqu'à T.A et l'agitation est poursuivie 1h. Le milieu est repris par 20 mL de de DCM, lavé successivement avec de l'eau (2xlOmL) et de la saumure (20 mL), séché sur Na2SO4 puis concentré sous pression réduite. Les110 mg d'huile jaune obtenus sont dilués dans 2 mL de DCM. La diméthylamine est mise à barboter dans la solution pendant 1 min. Le milieu est ensuite scellé et chauffé 11 h à 60°C. Après retour à T.A, le milieu est concentré, le résidu obtenu est trituré dans un mélange Et2O/CH3CN. Le précipité formé est filtré, rincé au pentane séché à la pompe puis lyophilisé après ajout d'leq d'HCI IN. 57 mg de chlorhydrate de 6-(4-benzyl-5-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl)-N-cyclopentyl-N-[3- (diméthylamino)propyl]pyridine-3-sulfonamide sous forme de lyophilisat sont obtenus. Rendement= 88% F(°C) =230 M = C25H33N5O3S= 483; M+H = 484 ; Méthode 2 : Tr =1.1 min RMN 1H, d6-DMSO, 400MHz, Ô (ppm) :12,0 (sl,1 H); 10,8 (sl,1 H); 8,9 (s,1 H); 8,8 (s, 1H); 8,5 (d,1 H); 7,8 (s,1 H); 7,4 (m, 5H); 7,3 (m, 1H); 4,5 ( m,1 H); 4,2 (m,1 H); 3,6 (s, 2H); 3.3(t,2H); 3,2 (q, 2H); 2,7 t(s, 6H) ; 2,0 (m,2H); 1,6-1,3 (6H). 35 Exemple 26: 6-(4-benzyl-5-oxo-2,5-dihydro-1 H-pyrazol-1-yl)-N-éthyl-N-phénylpyridine-3-sulfonamide (Composé n°93 du tableau I) 26.1. 2-benzyl-3-oxopropanoate de méthyle A un mélange de 3 g (18,3 mmoles) de 3-phénylpropanoate de méthyle et de 3,57 mL (54,8 mmoles) de formiate de méthyle dans 36 mL de toluène, sous argon sont ajoutés successivement au goutte à goutte 54,8 mL (54,8 mmoles) d'une solution 1 M de TiCI4 dans le toluène, 0,17 mL (0,91 mmoles) de triméthylsilyltrifluorométhanesuifonate et 19,6 mL (82,2 mmoles) de tributylamine. Le milieu est ensuite chauffé 2h30 à 60°C puis agité 12 h à T.A. Le milieu réactionnel est hydrolysé avec 200 mL d'eau, extrait avec 200 mL d'Et2O. La phase organique est séchée sur Na2SO4i filtrée et concentrée sous pression réduite. On obtient 3,12 g de 2-benzyl-3-oxopropanoate de méthyle sous forme d'huile utilisée telle quelle à l'étape suivante.
Rendement = 87%
26.2. 6-(4-benzyl-5-oxo-2,5-dihydro-1 H-pyrazol-1 -yl)-N-éthyl-N-phénylpyridine-3-sulfonamide Un mélange de 0,38 g (1,3 mmoles) de N-éthyl-6-hydrazino-N-phénylpyridine-3- sulfonamide et de 0,25 g (1,3 mmoles) de 2-benzyl-3-oxopropanoate de méthyle dans 2 mL d'un mélange AcOH/MeOH (1 :1) est chauffé 4h à 80°C. Le milieu est ensuite concentré sous pression réduite, le résidu obtenu est trituré dans un mélange Et2O/pentane (1 :1), puis filtré et séché sous vide. A TA, les 440 mg de solide obtenus sont ensuite ajoutés par petites portions à une solution de 22 mg (0,96 mmoles) de sodium dans 1 mL de MeOH. Le milieu est agité 3h à TA. Le mélange réactionnel est ensuite concentré sous pression réduite, repris par 10 mL d'eau puis acidifié jusqu'à pH 3-4 par ajout d'AcOH. Le précipité obtenu est alors filtré, lavé au pentane puis recristallisé dans l'EtOH et séché. On obtient 245 mg de 6-(4-benzyl-5-oxo-2,5-dihydro-IH-pyrazol-1-yl) -N-éthyl-N-phénylpyridine-3-sulfonamide sous forme de poudre blanche.
Rendement = 59% F(°C) =180 M = C23H22N4O3S = 434 ; M+H = 435; Méthode 2: Tr=1,35 min. RMN 1H, d6-DMSO, 400MHz, b (ppm): 12 (sl,1 H); 8,6 (sl,1H); 8,5 (s,1 H); 8,1 (d,1 H) 7,7 (s,1 H); 7,5-7,1 (m,10H); 3,7 (q,2H); 3,6(s,2H); 1,0 (t,3H). Exemple 27: 6-(4-benzyl-5-oxo-3-trifluorométhyl-2,5-dihydro-1 H-pyrazol-1-yl)-N-éthyl-N-phénylpyridine-3-sulfonamide (Composé n°83 du tableau I) 27.1. 2-benzyl-4,4,4-trifluoro-3,3-dihydroxybutanoate de méthyle 10 A une solution de 675 mg (29,4 mmoles) de sodium dans 15 mL de MeOH anh, sous argon, est ajouté au goutte à goutte, 3,73 mL (29,4 mmoles) de 3,3,3-trifluoropropanoate de méthyle Après % h d'agitation à TA, on ajoute 3,5 mL de bromure de benzyle et le milieu est chauffé 12 h à 70°C. Le mélange réactionnel est ensuite concentré sous pression réduite, le résidu obtenu est repris par 100 mL d'AcOEt, lavé avec 50 mL de 15 saumure, séché sur Na2SO4, filtré et concentré sous pression réduite. Après purification par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange cyclohexane/ACOEt (85 :15), on obtient 3,4 g 2-benzyl-4,4,4-trifluoro-3,3- dihydroxybutanoate de méthyle sous forme d'huile utilisée telle quelle à l'étape suivante. Rendement= 37%. 20 27.2. 6-(4-benzyl-5-oxo-3-trifluorométhyl-2,5-dihydro-1 H-pyrazol-1-yl)-N-éthyl-N- phénylpvridine-3-sulfonamide Un mélange de 1g (3,59 mmoles) de 2-benzyl-4,4,4-trifluoro-3,3-dihydroxybutanoate de méthyle, de 1,05 g (3,59 mmoles) de N-éthyl-6-hydrazino-N-phénylpyridine-3- 25 sulfonamide et de 1 g de tamis 4A dans 8 mL de MeOH est chauffé 12 h à 90°C. A TA, le milieu réactionnel est repris par 30 mL de toluène, chauffé 12h dans un montage de Dean&Stark au reflux. Le milieu réactionnel est ensuite filtré, concentré sous pression réduite, puis le résidu obtenu est repris par 50 mL de DCM, lavé avec une solution d'HCI 1 N (2 X 50 mL), séché sur Na2SO4, filtré et concentré sous pression réduite. Le solide 30 ainsi obtenu est recristallisé dans l'EtOH. On obtient 224mg de 6-(4-benzyl-5-oxo-3-5 trifluorométhyl-2,5-dihydro-1 H-pyrazol-1-yl)-N-éthyl-N-phénylpyridine-3-sulfonamide sous forme de cristaux blancs. Rendement = 12% F(°C) =186 M = C24H21F3N4O3S = 502 ; M+H = 503; Méthode 3: Tr= 4,4min . RMN 'H, d6-DMSO, 400MHz, b (ppm): 12 (sl,1 H); 8,7 (s,1 H); 8,25 (d,1 H); 8,0 (d,1 H); 7,5-7,1 (m,1 0H); 3,9 (s,2H); 3,7 (q,2H); 1,0 (t,3H).
Les tableaux qui suivent illustrent les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques exemples de composés selon l'invention.
Le tableau I illustre des composés de formule (I) selon l'invention dans laquelle R représente -SO2-NR3R4, ces composés sont appelés ci-après composés de formule (I').
Le tableau Il illustre des composés de formule (I) selon l'invention dans laquelle R représente R', ces composés sont appelés ci-après composés de formule (I").
Dans ces tableaux : Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu et i-Bu représentent respectivement des groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle et isobutyle, et Ph et Bn représentent respectivement des groupes phényle et benzyle. la colonne PF indique le point de fusion, en °C, du composé, et - dans la colonne CL/SM, sont indiqués successivement, la méthode analytique de chromatographie liquide haute performance utilisée détaillée précédemment et le pic MH+ identifié par spectrométrie de masse. Méthode 1 : Colonne Jsphere33X2 4u, H20+0.05%TFA /CH3CN+0.05%TFA ES+ Méthode 2 : Colonne Acquity BEH C18 50X2; 220nm UPLC/TOF gradient 3 min H20/CH3CN/0.05%TFA TABLEAU I DES COMPOSES O R3
SùN Il \ O R4 N° R1 R2 R3 R4 Sel PF L méthode MH+S 1 ci Ô Me /Nù CF3CO2H 202 463 1 2 1 Me ~ - 170 476 1 ci Ô \ 3 ci Ô Me Et Et - 58 436 1 4 ci Me Et - 260 484 1 N° RI R2 R3 R4 Sel PF L méthode MH+S 5 ci Ô Me iPr iPr - 212 464 1 6 ci Ô Me ùN/ - 190 448 1 7 F Me Et Et - 158 420 1 8 F MeCF3COZH 210 447 1 9 F Me ~ - 230 460 1 \ 10 F Me Et - 215 468 1 N° R1 R2 R3 R4 Sel PF L méthode MH+S 11 F Me / - 198 432 1 ùN 12 Cl Ô Me ùN/ / \Nù CF3CO2H 176 496 1 ci 13 ci Ô Me ~ù - 212 509 1 ci 14 Cl Me Et - 178 517 1 ci 15 Cl Me iPr iPr - 226 497 1 Cl N° R1 R2 R3 R4 Sel PF L méthode MH+S 16 cl Ô Me ~ù % - 212 481 1 ci 17 ci Ô F Me ù/ / \Nù CF3CO2H 172 481 1 18 ci MeùN\ - 240 494 1 19 ci Ô F Me Et Et - 170 454 1 20 ci Ô F Me Et - 206 502 1 21 ci F Me iPr iPr - 80 482 1 N° R1 R2 R3 R4 Sel PF L méthode MH+S 22 1 Me / - 60 466 1 ci Ô F ùN 23 cl Me / \N CF3CO2H 158 463 1 /- 24 ci Me- 252 476 1 25 ci Me Et Et - 196 436 1 26 cl Me Et - 202 484 1 N° RI R2 R3 R4 Sel PF LMH MS méthode 27 et Me iPr iPr - 220 464 1 28 CI Me- 228 448 1 29 F Me iPr iPr - 82 448 1 30 0' \\ Me ù N/ - 250 442 1 0 31 0 /SO Me Et - 264 478 1 N° RI R2 R3 R4 Sel PF LMH MS méthode 32 0- \ Me iPr iPr - 200 458 1 33 o Me Et - 177 494 2 34 -o Me Et - 144 494 2 NC Me Et - 198 475 2 N° RI R2 R3 R4 Sel PF L méthode MH+S 36 CN Me Et - 218 475 2 37 NC Me Et - 112 475 2 38 0 Me Et -- 126 523 2 -o 39 l Me Et - 224 527 2 SO2Me I Me Et HCI 192 451 2 N N° RI R2 R3 R4 Sel PF L méthode MH+S 41 N Me Et - 150 451 2 42 Me Et - 212 449 2 43 ,N Me Et HCI 128 451 2 44 Me Et - 140 509 2 CF, Me Et - 222 518 2 N° RI R2 R3 R4 Sel PF L méthode MH+S 46 CF Me Et - 178 518 2 3 47 0 Me Et - 162 509 2 48 OH Me Et - 208 465 2 49 Me Et - 178 536 2 N 1 N° RI R2 R3 R4 Sel PF L méthode MH+S Me Et - 182 492 2 51 CF3 Me Et .. 172 480 2 52 Me H -CH2- HCI 100 416 2 CH(CH3CH)22 - 53 N~ Me Et - 122 491 2 54 o~ Me Et - 188 479 2 Me Et - 146 479 2 N° RI R2 R3 R4 Sel PF L méthode MH+S 56 I Me Et HCI 124 537 2 57 o~ Me Et - 108 479 2 58 Me ùNO / - 196 416 59 00H Me Et - 202 466 2 Et Et - 194 464 2 N° RI R2 R3 R4 Sel PF L méthode MH+S 61 lI Me Et - 176 523 2 62 Me 111 HCI 195 400 2 63 MeHCI 182 428 2 64 ,N Me Et Et - 166 403 2 N Me Et Et HCI 154 403 2 N° RI R2 R3 R4 Sel PF LMH+S méthode 66 N Me Me Me - 212 375 2 67 Me Me Me HCI 170 375 2 68 Pr Et - 180 477 2 69 A Me H iPr HCI 228 389 2 N I /N Me ùN~ HCI 180 401 2 71 N Me H t-Bu HCI 230 403 2 N° R1 R2 R3 R4 Sel PF LMH MS méthode 72 I ,N Me H > HCI 206 387 2 73 N Me H /-/-jb HCI 242 415 2 74 Me Et - 158 463 2 Me Me Iù HCI 106 438 2 76 Me ~ùN HCI 160 505 2 77 Me Et - 122 477 2 N° RI R2 R3 R4 Sel PF L méthode MH+S 78 N Me Et - 174 480 2 79 Me H HCI 174 424 2 Me Et - 146 475 2 81 N Me Et - 130 480 2 82 OMe Et - 158 479 2 83 -CF3 Et - 186 503 3 N° RI R2 R3 R4 Sel PF LC-MS méthode MH+ 84 HN Me Et - 218 478 2 J Me Et - 188 464 2 N Î 86 N OMe Me Et - 138 480 2 87 Nom% Me Me -(CH2)2-OMe - 136 418 2 88 i-Bu Et - 138 491 2 N° RI R2 R3 R4 Sel PF L méthode MH+S 89 Me H Et HCI 196 374 2 Nom/ Me H HCI 154 422 2 92 Me Et - 158 477 2 93 H Et - 180 435 2 94 Me Me Et HCI 150 470 2 N° RI R2 R3 R4 Sel PF LMH+S méthode 995 N / Me Me HCI 138 400 2 96 N / o Me H tBu HCI 150 432 2 97 N Me Et 164 475 2 98 Nom/ H H tBu HCI 140 388 2 99 N ~/ H Et HCI 142 436 2 N° RI R2 R3 R4 Sel PF L méthode MH+S 100 H Me tBu 186 401 2 101 N iw O H Et HCI 136 466 2 / 102 N O Me Me tBu 84 446 2 103 III Me Et 120 475 2 N 104 0 OH H Et 174 403 2 N° RI R2 R3 R4 Sel PF L méthode MH+S 105 O N H Et 168 430 2 106 0o Et 156 521 2 107 O H Et 140 417 2 108 oN H Et 194 416 2 1 109 oN Et 163 520 2 1 110 OH H Et 214 417 2 N° R1 R2 R3 R4 Sel PF LMH+S méthode 111 Me Et 172 507 2 112 O H Et 128 431 2 113 H H tBu 66 445 2 114 O O H Me /-rjb 80 485 3 N° RI R2 R3 R4 Sel PF LMH+S méthode 115 Nom/ H Et HCI 110 428 2 116 o Me Et 146 507 2 117 I / H Me HCI 124 414 2 N 118 o Me Et 2 Na >260 491 2 119 N H Et /-/-b HCI 115 428 2 N° RI R2 R3 R4 Sel PF L méthode MH+S 120 iw H Me HCI 130 414 2 121 O O H Me /-/--/b 80 485 2 122 H Me -CH2-tBu 175 416 2 123 H -(CH2)3- HCI 230 484 2 N(Me)2 124 H -(CH2)2- 152 443 2 OH N° RI R2 R3 R4 Sel PF L méthode MH+S 125 H -(CH2)3- 138 457 2 OH 126 H CH2-Ph -(CH2)3-0-/-/--/b 116 547 2 127 H CH2-Ph -(CH2)2-0-/-r-/b 100 533 2 128 Nom/ H CH2CO2Et /-rjb HCI 110 472 2 129 I iw H N 190 414 2 N Tableau II des composés R2N\ N_ N R' (I") R1 O N° R1 R2 R' Sel PF L méthode MH+S 130 ci Me -CF3 - 368 1 130 c Me -C(0)OH HCI 246 381 2 132 ,CI Me H - 300 1 133 F Me H .. 284 1 N° RI R2 R' Sel PF LMH+S méthode 134 Me -CF3 - 352 1 135 c~ Me H - 334 1 ci 136 cl Me -CF3 - 402 1 ci 137 F Ô ~w Me -CF3 - 386 1 ci 138 $CI Me -C(0)OMe HCI 258 358 2 139 ci Me H - 300 1 N° R1 R2 R' Sel PF ~MH+S méthode 140 CN Me H - 157 291 2 141 CN Me H - 154 291 2 142 'w Me H - 55 493 2 ÔCH2-0me 143 'w Me H - 162 267 2 N 144 N 'w Me H HCI 208 267 2 145 CN Me H - 90 291 2 N° R1 R2 R' Sel PF LMH+S méthode 146 Me -Br - 164 345 2 147 MeO OMe Me H - 96 326 2 148 sot Me H - 144 344 2 1490 Me H - 68 340 2 O-CHZ CHZ OMe 150 Me H - 110 266 2 151 N Me H - 80 267 2 N° R1 R2 R' Sel PF LC-MS méthode MH+ 152 MeO OMe Me H - 62 326 2 153 nni Me H - 78 334 2 CF3 154 CF3 Me H - 94 334 2 155 OH Me H - 212 465 2 156 CF3 Me H - 106 334 2 N° R1 R2 R' Sel PF LMH MS méthode 157 NMe2 Me H - 110 309 2 158 NMe2 Me H HCI 132 309 2 159 OMe Me H - 96 296 2 160 OMe Me H - 254 296 2 161 OMe Me H - 120 296 2 N° RI R2 R' Sel PF LC-MS méthode MH+ 162 OH Me H - 150 281 2 163 Et H - 76 280 2 164 ,w Me H - 128 280 2 165 \ N Me o=s 1 =o 176 407 2 166 0 H -0O2-CH2-tBu 160 367 2 N° R1 R2 R' Sel PF L méthode MH+S 167 N./ Me COO t-Bu HCI 156 367 2 Les composés selon l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques en vue de déterminer leurs propriétés, avec en particulier : -Un test in vitro de mesure directe de stabilisation de la protéine HIF1a, facteur de transcription exprimé de façon constitutive dans le cellules mais dégradé dans les conditions normales en oxygène par le système ubiquitin/protéasome.
-Un test fonctionnel permettant la mesure dans des cellules He3pB de la sécrétion de VEGF et d'EPO qui sont deux marqueurs de l'activation de HIF1a dans les hépatocytes.
Ces deux tests sont décrits ci-dessous: 1. Mesure de la stabilisation de HIF1a dans les cellules HEKEA 1.1 Objectif HIF est un facteur de transcription impliqué dans l'adaptation des cellules à l'hypoxie. Ce facteur de transcription est à minima un hétéro-dimère constitué de 2 protéines, ARNT et HlFla. ARNT est exprimé de façon constitutive par les cellules et l'essentiel de la régulation du complexe s'effectue via la stabilisation de la protéine HIF1a. En effet cette protéine, dans les conditions normales en oxygène (20% équivalents approximativement à la valeur de l'oxygène ambiant), est hydroxylée spécifiquement sur 2 prolines (proline 402 et 564 pour la protéine humaine) par des HIF prolyl-hydroxylases entrainant la liaison de la protéine de von Hippel Lindau (VHL). Cette liaison de VHL sur HIF1a provoque alors la dégradation de HIF1a par le système ubiquitine/protéasome. En hypoxie (02 < 5% dans les tests cellulaires) les HIF prolyl-hydroxylases sont inhibées ce qui se traduit par une augmentation de la quantité de la protéine HIF1a dans les cellules. Ce dernier peut alors s'associer à ARNT pour basculer dans le noyau et activer ses gènes cibles. Les gènes activés par HIF étant impliqués dans la réponse adaptative des cellules à l'hypoxie et des tissus à l'ischémie, l'objectif est d'identifier et de caractériser des composés qui stabilisent HIF1a dans les cellules afin d'amplifier ou de mimer son activité bénéfique. Il existe de nombreux tests décrivant la mesure indirecte de l'activité de HIF via des systèmes de gènes rapporteur (HRE_luciférase) ou via la mesure de protéines induites par HIF (exemple VEGF ou EPO). De plus les seuls tests permettant de mesurer directement la quantité de la protéine HIF1a dans les cellules sont des tests utilisant des anticorps comme le Western Blot comprenant des phases d'extraction des cellules (lysats totaux ou extraits nucléaires) qui sont consommatrices en terme de cellules, de temps en limitant ainsi la capacité de screening de composés. L'objectif était donc de développer un test de screening sensible adaptable en plaques 384 puits permettant de mesurer directement la quantité de la protéine HIF1a dans les cellules. Ce test a été établi dans des cellules HEK (Cellules humaines épithéliales issues d'adénocarcinome rénal).
1.2 Principe du Test
Le test est un test cellulaire basé sur le principe de complémentation d'enzyme, l'enzyme utilisée ici étant la beta galactosidase. Les cellules HEKEA sont des cellules HEK exprimant de façon stable et restreinte dans leur noyau, la beta galactosidase mutante (fragment omega aussi appelé EA) (lignée vendue par DiscoverX). Cette construction permet d'avoir une activité beta galactosidase uniquement quand la protéine comportant le fragment de complémentation Prolabel a migré dans le noyau.
La protéine d'intérêt comportant le fragment Prolabel est ici un HIF1a ou HIF1a muté sur les 2 Prolines 402 et 564 remplacées par des Alanines, est fusionné coté C_terminal par biologie moléculaire (vecteur DiscoverX vendu par Clontech) avec le petit fragment peptidique de complémentation (Prolabel ou ED, 4 kDa environ). Le vecteur codant ensuite pour la protéine chimère HIF1a_Prolabel est ensuite transfecté dans des cellules HEKEA pour l'obtention de clones stables (HEKEA HIF1aPLBL) La quantité de protéine HIF1a taggué Prolabel en position C-terminale obtenue après traitement des cellules à l'hypoxie ou des composés potentiellement activateurs de HIF est mesurée par ajout aux cellules d'un tampon de lyse contenant un substrat chemiluminescent de la beta galactosidase.
La mesure de l'activité beta galactosidase sera proportionnelle à la quantité de Prolabel donc de HIF1a ayant migré dans le noyau des cellules. Des expériences on été réalisées en interne en parallèle pour valider que le fragment Prolabel seul n'était pas stable dans les cellules et ne permettait donc pas la mesure d'une activité. 1.3 Protocole
1.3.1 Plan de l'expérience35 1) Ensemencement des cellules à J 0 2) Adhérence 24 heures en normoxie 3) Préparation et ajout des produits (Biomek 2000 et FX) J+1 4) Incubation en Normoxie pendant 6h 5) Lecture des plaques (en luminescence)
1.3.2 Ensemencement des cellules Les cellules sont ensemencées avec le Multidrop en plaques 384 puits blanches à fond opaque (Greiner ref 3704), dans 30pl de milieu de culture (1% SVF) à 10.000cellules/puits (plaque cellules).
1.3.3 Traitement Préparation de la plaque de dilution (plaque DL) Les produits à tester sont préparés à 3 x 10"2 M dans 100% DMSO puis dilués à 3x10-4M dans le milieu à al % SVF (10pI dans 990pl MEM) Ils sont ensuite déposés à la main dans la colonne 12 d'une plaque 96 puits à fond rond (200p1 de chaque composé) appelée plaque de dilution (dl) La plaque dl complète de 3x 10-4M à 10"9M est alors réalisée par le Biomek 2000 (programme : Gamme 10 points en série). Pour les références et contrôles, 100p1 de DMEM 0.1% SVF sont ajoutés en colonne 1, 100p1 de Deferoxamine 10"3M en colonne 2, puits A B C D et 100 pl de Deferoxamine 5x10-3 M colonne 2, puits E F G H. Distribution plaque DL dans plaques cellules 3.3pL sont prélevés de la plaque DL par pipetage avec le Biomek FX 96 pour être déposés en duplicate horizontaux (colonne 1 à 24).dans chaque plaque cellules 384 puits (plaque cellules HEKEA_HIFIaPLBL) Les cellules sont alors déposées pendant 6h dans un incubateur à 37°C (02 ambiant, 6% CO2).
1.3.4 Mesure de l'activité beta qalactosidase.
Le Kit utilisé est le Kit chemiluminescent PROLABEL(Ref 93-0001 DiscoverX) Après les 6h d'incubation à 37°C les cellules sont lysées avec ajout del5pl de tampon de lyse contenant le substrat de la beta galactosidase (19 volumes de Path hunter cell assay buffer + 5 volumes de Emarald II solution +1 volume de Galacton star) directement rajouté au 30 pl de milieu dans la plaque.Les plaques sont incubées 60 minutes à l'abri de la lumière avant lecture de la luminescence au Top Count. Les EC50 des composés sont ensuite calculés avec un logiciel de fitting approprié.
L'activité activatrice d'un composé vis à vis de HIF est donnée par la concentration qui produit 50% de la réponse maximale de ce même composé. N°composé HEK (M) 14 3,8E-06 31 3,0E-06 37 3,2E-06 38 4,7E-06 39 1,8E-06 42 4,8E-06 43 3,1E-06 44 3,1E-06 46 9,6E-06 47 1,1E-06 48 4,3E-06 51 4,4E-06 53 2,6E-06 54 6,4E-06 56 2,1E-06 58 5,7E-06 59 1,7E-06 62 1,6E-05 63 9,2E-06 64 4,3E-06 68 1,5E-06 70 3,5E-06 71 5,0E-06 72 7,5E-06 74 3,7E-06 76 2,0E-06 77 4,8E-06 80 3,3E-06 81 7,5E-06 82 1,5E-06 83 3,3E-06 84 9,9E-06 85 1,8E-06 87 9,8E-06 88 8,8E-07 92 8,6E-07 93 3,5E-075 1.5 Annexe
Entretien des cellules HEKEA HIF1 aPLBL.
Les cellules sont cultivées en milieu complet (cf ci dessous) en Flask T225 à 37°C dans un incubateur à CO2
Milieu de culture des cellules HEKEA HIF1 aPLBL DMEM 500 mL +SVF10%(GIBCO 10500-056) 50 mL +Glutamine (2mM final) 5 mL +Penicillline + streptomycine (200mg/mL) 5 mL +Hygromycine B (100pg/mL) 1.1 mL +Geneticine (400pg/mL final) 4.4 mL 2. Mesure de la sécrétion de VEGF et d'EPO par les hépatocvtes Hep3B 2.1 Objectif 20 HIF est un facteur de transcription impliqué dans l'adaptation des cellules à l'hypoxie Les gènes activés par HIF étant impliqués dans la réponse adaptative des cellules à l'hypoxie et des tissus à l'ischémie, l'objectif est d'identifier et de caractériser des composés qui stabilisent HIFIa dans les cellules afin d'amplifier ou de mimer son activité 25 bénéfique. HIF1a a été identifié suite à l'analyse du promoteur du gène de l'EPO, ce qui fait de cette protéine un des marqueurs princeps de l'activation de HIF1a. D'autre part, le VEGF est également identifié dans la littérature comme un des principaux marqueurs de l'activation de HIF. C'est la raison pour laquelle la mesure de ces deux protéines a été retenue pour caractériser les composés activateurs de HIF dans les Hep3B. 30 L'objectif était donc de développer un test de screening sensible adaptable en plaques 96 puits permettant de mesurer directement la quantité de VEGF et d'EPO dans le surnageant des Hep3B. (Cellules issues d'hepato-carcinome humain) en réponse aux potentiels activateurs de HIF. 35 .2 Principe du Test
Le test est un test ELISA permettant la mesure du VEGF et de l'EPO dans le surnageant des cellules Hep3B traitées par l'hypoxie ou la deferoxamine en contrôles ou les potentiels activateurs de HIF. Le test a été adapté en 96 puits permettant une plus grande capacité de screening des composés.
2.3 Protocole 2.3.1 Plan de l'expérience
1) Ensemencement des cellules à J 0 2) Adhérence 6heures en normoxie 3) Préparation et ajout des produits (Biomek 2000 et FX) 4) Incubation en normoxie pendant 18h 5) Dosage EPO et VEGF dans le surnageant à J+1
2.3.2 Ensemencement des cellules Les cellules sont repiquées dans 100pI de milieu de culture (10% SVF) en plaques 96 puits noires à fond opaque (référence Costar 3916) à 30.000cellules/puits, avec le multidrop.
2.3.3 Traitement des cellules Préparation de la plaque de dilution (plaque DL) Les produits à tester sont préparés à 10-2 M dans 100% DMSO puis dilués à 310-4M dans le milieu à 0.1 % SVF (6 pl dans 194 pl MEM). On dépose 200p1 de chaque composé dans la colonne 12 d'une plaque dilution 96 puits. Les gammes de dilution de 3x10-4M à 3x10-8M sont réalisées par le Biomek 2000 (programme : Gamme 9 points en série).100pl de MEM 0.1% SVF et de Deferoxamine 5x10-3M sont ajoutés comme contrôles en colonne 3 respectivement puits A,B,C,D et puits E,F,G,H. Distribution plaque DL dans plaques cellules Le milieu des cellules ensemencées la veille en plaques 96 puits est changé pour 90 pl de milieu 0.1% SVF et 10p1 sont distribués avec le FX 96 à partir des plaques DL 96 vers les plaques cellules. 96 Les plaques cellules ainsi traitées sont déposées pendant 18h dans un incubateur à 37°C (02 ambiant, 6% CO2).
2.3.4 Dosage EPO et VEGF Les surnageants (80 pl) des Hep3B en plaques 96 puits traitées avec les potentiels activateurs de HIF sont récupérés à la pipette multicanaux pour dosage simultané du VEGF et de l'EPO en ELISA selon les instructions du fournisseur (Kit EPO Mesoscale (ref K15122B-2)) Les EC50 des composés sont ensuite calculés avec un logiciel de fitting approprié. 2.4 Annexe
Milieu de culture des cellules Hep3B: MEM + Earles (GIBCO 310095) 500mL + 10% SVF (GIBCO 10500-056) 50mL + Glutamine 2mM final 5mL + Acides aminés non essentiels 1% 5mL 3. Résultats
L'activité activatrice d'un composé vis à vis de HIF est donnée par la concentration qui produit 50% de la réponse maximale de ce même composé.
L'activité activatrice d'un composé vis à vis de HIF est donnée par la concentration qui produit 50% de la réponse maximale de ce même composé.
N°composé EPO (M) VEGF (M) 14 3,0E-07 - 20 1 E-06 1.1E-06 31 2,1E-06 - 34 9 E-07 - 37 1,0E-06 - 38 1,0E-06 - 39 2,0E-06 - 42 1,1E-06 1,3E-06 43 1,5E-06 1,7E-06 44 1,9E-06 2,1E-06 46 7,0E-07 1,2E-06 47 2,0E-06 2,8E-06 48 1,1E-06 1,9E-06 51 3,0E-07 4,0E-07 53 9,0E-07 3,2E-06 54 4,5E-07 3,0E-07 56 2E-06 2,5E-06 58 3,2E-06 3,6E-06 59 8,1E-07 6,8E-07 62 9,0E-07 1,0E-06 64 1,4E-06 2,4E-06 68 4,0E-07 5,0E-07 70 2,7E-06 2,9E-06 71 1,6E-06 1,6E-06 72 1,0E-06 1,7E-06 74 3E-07 76 2,0E-07 2,0E-07 77 1,4E-06 1,3E-06 80 4,0E-07 9,0E-07 81 1,2E-06 1,9E-06 82 1E-06 1,2E-06 83 1,4E-06 1,3E-06 84 2,9E-06 3,3E-06 85 2,5E-06 2,5E-06 88 3,0E-07 4,0E-07 92 5,0E-07 5,0E-07 93 4,0E-07 4,0E-07 Les composés selon l'invention peuvent donc être utilisés pour la préparation de médicaments, en particulier de médicaments activateurs du facteur de transcription HIF.
Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet des médicaments qui comprennent un composé de formule (I), ou un sel d'addition de ce dernier à un acide pharmaceutiquement acceptable du composé de formule (I).
Ces médicaments trouvent leur emploi en thérapeutique, notamment dans le traitement/la prophylaxie en particulier de maladies cardiovasculaires, l'ischémie des membres inférieurs, l'insuffisance cardiaque, les maladies coronariennes d'origine ischémique comme l'angine de poitrine ou l'infarctus du myocarde, l'arterosclérose, les accidents vasculaires cérébraux d'origine ischémique, l'hypertension pulmonaire et toutes les pathologies provoquée par une occlusion vasculaire partielle ou totale chez l'homme et l'animal.
Ces composés trouvent leur emploi en thérapeutique, notamment dans le traitement/la prophylaxie des anémies.
Ces composés sont également utilisables chez l'homme et l'animal dans le but d'obtenir du sang dans le cadre d'autotransfusions nécessaires à la suite d'intervention chirurgicales lourdes telles que la chirurgie cranienne ou thoracique ou comme les opérations cardiaques ou au niveau carotidien ou aortique Ces composés sont potentiellement utilisables chez l'homme et l'animal en tant qu'agents favorisant la cicatrisation ou agents permettant de racourcir la période de reconvalescence post opératoire.
Ces composés sont potentiellement utilisables chez l'homme et l'animal dans le traitement des états de fatigue générale allant jusqu'à la cachexie apparaissant en particulier chez les sujets agés.
Ces composés sont potentiellement utilisables chez l'homme et l'animal dans le traitement des glaucones, des maladies rénales ou dans les maladies cérébrales d'origine neurodégénératives ou pas.
Enfin les composés décrits dans l'invention sont potentiellement utilisables chez l'homme et l'animal pour le traitement de maladies cardiaques ou périphériques d'origine ischémique via une médecine régénérative dans des approches autologues et hétérologues utilisant des cellules souches non embryonnaires ou de cellules myoblastiques à des fins thérapeutiques que ce soit en traitement de ces cellules avant administration ou en traitement simultané à l'administration locale de ces cellules.
D'autre part les composés décrits dans l'invention peuvent être utilisé seuls ou si nécessaire en combinaison avec un ou des autres composé(s) actif(s) utiles dans le 2949466 100 traitement de l'hypertension, de l'insuffisance cardiaque, du diabète et de l'anémie. Par exemple, on peut citer l'association d'un composé selon l'invention avec un ou plusieurs composés choisis parmi des inhibiteurs de l'enzyme de conversion, des antagonistes du récepteur de l'angiotensine II, des beta blockants, des antagonistes du 5 récepteur aux mineralocorticoides, des diurétiques, des antagonistes calciques, des statines et des dérivés de la digitaline.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé selon l'invention. 10 Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable dudit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'homme du métier. 15 Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son sel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en 20 mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus.
Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les 25 solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions. 30 A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants :
35 Composé selon l'invention 50,0 mg Mannitol 223,75 mg Croscaramellose sodique 6,0 mg Amidon de maïs 15,0 mg 101 Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg Stéarate de magnésium 3,0 mg II peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient.
La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.

Claims (12)

  1. REVENDICATIONS1. Composé répondant à la formule (I) : dans laquelle R représente un groupe ùSO2-NR3R4 ou un groupe R' choisi parmi un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe halogéno(C1-05)alkyle, -CO2R5, un groupe ù 10 SO2-R4, un groupe (C1-05)alcoxy, -O-(C1-05)alkyle-hétéroaryle, ou O-(C1-05)alkyl-NR5R6 ; R1 représente un groupe (C3-C6)cycloalkyle, un groupe hétérocycloalkyle ne contenant pas d'atome d'azote ou un groupe ùW-(C3-C6)cycloalkyle, ùW-aryle, ùW-hétéroaryle, ù W-hétérocycloalkyle, -W-COOR5, -W-CONR5R6, lesdits groupes aryle, hétéroaryle et 15 hétérocycloakyle étant éventuellement substitués sur un atome de carbone ou un hétéroatome le cas échéant par un ou plusieurs substituants choisis parmi un ou plusieurs atomes d'halogène, un groupe (C1-05)alkyl, ù(C1-05)alkyl-(C1-05)alcoxy, (C1-05)alcoxy, hydroxy, halogéno(C1-05)alkyle, un groupe cyano, un groupe ù(C1-05)alcoxy-(C1-05)alcoxy, -O-(C1-05)alkyl-NR5R6, -SO2, -SO2-(C1-05)alkyl, -NR5R6, - 20 CO2R5 ; où W est un groupe (C1-05)alkylène, un groupe (C3-C6)cycloalkylène, ou un groupe ù C(0)-NH- ; lorsque W est un groupe (C1-05)alkylène, W peut être substitué par un groupe Z où Z est un groupe (CH2)n-OH, (CH2)n-CO2R5, -(CH2)n-CO2NR5R6, -(CH2)n-CO2NH-hétéroaryle, -(CH2)n-NR5R6, -(CH2)n-NCOR5 ou -(CH2)n-O(CH2)-aryle ; 25 n représente 0, 1 ou 2 ; R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-05)alkyle, -(C1-05)alkyl-(C1-05)alcoxy, halogéno(C1-05)alkyle, un groupe -W-COOR5, -W-OH, -W-NR5R6, -WNCOR5 ou ùW-C(0)-NR5R6, dans lequel W est tel que précedémment défini ; R3 et R4 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe 30 (C1-05)alkyle, (C3-C6)cycloalkyle, -(C1-05)alkyl-(CI-05)alcoxy, aryle, -CH2-aryle, hétéroaryle, hétérocycloalkyle, -W-OH, -W-CHOH-CH2OH, -W-CO2R5, W-NR5R6, WOH-(CH2)n-aryle où W est tel que précédemment défini, lesdits groupes (C3-C6)cycloalkyle et hétérocycloalkyle étant éventuellement substitués sur un atome de carbone ou sur un hétéroatome par un ou plusieurs groupes (C1-05)alkyle, (C1- 2949466 103 C5)alcoxy, hydroxy, -W-NR5R6, -W-CO2R5 où W est tel que précedemment défini;ou bien R3 et R4 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un groupe hétérocycloalkyle éventuellement substitué sur un atome de carbone ou un hétéroatome par un ou plusieurs substituants choisis parmi un groupe (C1-05)alkyle, -CH2-aryle ; 5 R5 et R6 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe (Cl-05)alkyle, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
  2. 2. Composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que R représente un groupe SO2-NR3R4 ou un groupe R' choisi parmi un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe halogéno(C1-05)alkyle, -CO2R5, un groupe ùSO2-R4, un groupe (C1-05)alcoxy, -O-(C1-05)alkyle-heteroaryl, ou O-(C1-05)alkyl-NR5R6 et/ou RI représente un groupe (C3-C6)cycloalkyle, un groupe hétérocycloalkyle ne contenant pas d'atome d'azote ou un groupe ùW-(C3-C6)cycloalkyle, ùW-aryle, ùW-hétéroaryle, ù W-hétérocycloalkyle, -W-COOR5, -W-CONR5R6, lesdits groupes aryle, hétéroaryle et hétérocycloakyle étant éventuellement substitués sur un atome de carbone ou un hétéroatome le cas échéant par un ou plusieurs substituants choisis parmi un ou plusieurs atomes d'halogène, un groupe (C1-05)alkyl, ù(C1-05)alkyl-(C1-05)alcoxy, (C1-05)alcoxy, hydroxy, halogéno(C1-05)alkyle, un groupe cyano, un groupe ù(Cl- C5)alcoxy-(C1-05)alcoxy, -O-(CI-05)alkyl-NR5R6, -SO2, -SO2-(C1-05)alkyl, -NR5R6, - CO2R5, où W est un groupe (C1-05)alkylène, un groupe (C3-C6)cycloalkylène, ou un groupe ù C(0)-NH- ; lorsque W est un groupe (C1-05)alkylène, W peut être substitué par un groupe Z où Z est un groupe (CH2)n-OH, (CH2)n-CO2R5, -(CH2)n-CO2NR5R6, -(CH2)n- CO2NH-hétéroaryle, -(CH2)n-NR5R6, -(CH2)n-NCOR5 ou -(CH2)n-O(CH2)-aryle ; et/ou n représente 0, 1 ou 2 ; et/ou R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-05)alkyle, -(C1-05)alkyl-(C1- C5)alcoxy, halogéno(C1-05)alkyle, un groupe -W-COOR5, -W-OH, -W-NR5R6, -WNCOR5 ou ùW-C(0)-NR5R6, dans lequel W est tel que précedémment défini ; et/ou R3 et R4 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe (C1-05)alkyle, (C3-C6)cycloalkyle, -(C1-05)alkyl-(C1-05)alcoxy, aryle, -CH2-aryle, hétéroaryle, hétérocycloalkyle, -W-OH, -W-CHOH-CH2OH, -W-CO2R5, W-NR5R6, W- OH-(CH2)n-aryle où W est tel que précédemment défini, lesdits groupes (C3-4 C6)cycloalkyle et hétérocycloalkyle étant éventuellement substitués sur un atome de carbone ou sur un hétéroatome par un ou plusieurs groupes (C1-05)alkyle, (Cl-05)alcoxy, hydroxy, -W-NR5R6, -W-CO2R5 où W est tel que précedemment défini;ou bien R3 et R4 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un groupe hétérocycloalkyle éventuellement substitué sur un atome de carbone ou un hétéroatome par un ou plusieurs substituants choisis parmi un groupe (C1-05)alkyle, -CH2-aryle ; et/ou R5 et R6 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-05)alkyle, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
  3. 3. Composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que R représente un groupe ùSO2-NR3R4; RI représente un groupe hétérocycloalkyle ne contenant pas d'atome d'azote ou un groupe ùW-aryle, ùW-hétéroaryle, ùW-hétérocycloalkyle, lesdits groupes aryle, hétéroaryle et hétérocycloakyle étant éventuellement substitués sur un atome de carbone ou un hétéroatome le cas échéant par un ou plusieurs substituants choisis parmi un ou plusieurs atomes d'halogène, un groupe (CI-05)alkyl, ù(CI-05)alkyl-(C1-05)alcoxy, (Cl-05)alcoxy, hydroxy, halogéno(C1-05)alkyle, un groupe cyano, un groupe ù(C1-05)alcoxy-(C1-05)alcoxy, -O-(CI-05)alkyl-NR5R6, -SO2-(CI-05)alkyl, -NR5R6, où W est un groupe (C1-05)alkylène, un groupe (C3-C6)cycloalkylène, ou un groupe ù C(0)-NH- ; lorsque W est un groupe (C1-05)alkylène, W peut être substitué par un groupe Z où Z est un groupe (CH2)n-OH, (CH2)n-CO2R5, -(CH2)n-CO2NR5R6, -(CH2)n-CO2NH-hétéroaryle, -(CH2)n-NR5R6, -(CH2)n-NCOR5 ou -(CH2)n-O(CH2)-aryle ; R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-05)alkyle, -(C1-05)alkyl-(C1- C5)alcoxy, halogéno(C1-05)alkyle, -WùCOOR5, -W-C(0)-NR5R6 ou ùW-C(0)-NR5R6; R3 et R4 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-05)alkyle, un groupe -(C1-05)alkyl-(C1-05)alcoxy, un groupe (C3-C6)cycloalkyle, un groupe aryle , un groupe hétéroaryle, hétérocycloalkyle, -W-OH, -WCHOH-CH2OH, -W-CO2R5, W-NR5R6, où W-OH-(CH2)n-aryle, où W est tel que précédemment défini ; ou R3 et R4 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un groupe hétérocycloalkyle éventuellement substitué par un groupe (C1-05)alkyle ou -CH2-aryle ; R5, R6 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (CI-05)alkyle, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide. r 2949466 105
  4. 4. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (II) R1 Oz O O (II) dans laquelle R1, R2 sont tels que definis dans la revendication 1 et z représente un 5 groupe alkyle, avec un composé de formule (III) HN-NH2 JN YI R (III) dans laquelle R est tel que défini dans la revendication 1. 10
  5. 5. Composé de formule (XXV) R2 0-1-0 ,N, R3 R4 (XXV) dans laquelle R3 et R4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe (C1-05)alkyle, (C3-C6)cycloalkyle, -(C1-05)alkyl-(CI-05)alcoxy, aryle, -CH2-aryle, hétéroaryle et R2 étant un groupe (C1-05)alkyle, -(C1-05)alkyl-(C1- 15 C5)alcoxy ou halogéno(C1-05)alkyle. R2 2949466 106
  6. 6. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, ou un sel d'addition de ce composé à un acide pharmaceutiquement acceptable du composé de formule (I). 5
  7. 7. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. 10
  8. 8. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement/la prophylaxie de maladies cardiovasculaires.
  9. 9. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 15 3 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement/la prophylaxie de l'ischémie des membres inférieurs, l'insuffisance cardiaque, les maladies coronariennes d'origine ischémique comme l'angine de poitrine ou l'infarctus du myocarde, l'arterosclérose, les accidents vasculaires cérébraux d'origine ischémique, l'hypertension pulmonaire et toutes les pathologies provoquées par une occlusion vasculaire partielle ou totale. 20
  10. 10. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement/la prophylaxie des glaucomes, des maladies rénales ou dans les maladies cérébrales d'origine neurodégénératives ou pas, des anémies ou d'un médicament destiné à favoriser la 25 cicatrisation ou agents ou à raccourcir la période de reconvalescence post-opératoire ou d'un médicament destiné au traitement des états de fatigue générale ou encore d'un médicament utilisé dans le but d'obtenir du sang dans le cadre d'autotransfusions nécessaires à la suite d'interventions chirurgicales lourdes telles que la chirurgie cranienne ou thoracique ou comme les opérations cardiaques ou au niveau carotidien ou 30 aortique.
  11. 11. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement/la prophylaxie de maladies cardiaques ou périphériques d'origine ischémique via une médecine régénérative utilisant 35 des cellules souches. 2949466 107
  12. 12. Association d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 avec un ou des autres composé(s) actif(s) utiles dans le traitement de l'hypertension, de l'insuffisance cardiaque, du diabète et de l'anémie.
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